CN103788071A - N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途 - Google Patents

N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类如式(1)所示的各种不同类型取代的N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物(各基团具体定义见说明书)。本发明的化合物对人肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、脑星形胶质母细胞瘤等多种肿瘤均表现出良好的抗肿瘤活性，这为开发为高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物奠定了基础，具有很好的开发价值。本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一类各种不同类型取代的N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物、制备方法、组合物。本发明还涉及该类化合物在用于制备下述一种或多种疾病的治疗药物中的用途：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、***活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，特别是癌症。该类化合物对人肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤细胞均表现出良好的广谱抑制活性。
背景技术
磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使PI3K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化。PI3K的异常激活可以引起一系列的反应，包括细胞的生长、增殖或转移、上皮细胞向问叶细胞的转变以及血管的生成。
真核生物对诸如生长因子受体、激素、细胞因子等刺激产生应答，激活细胞内不同信号转导通路，其中PI3K/mTOR就是一个重要的参与细胞增殖和细胞凋亡的信号转导通路。研究表明，该通路控制着常见的肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、***癌、卵巢癌、肝癌以及淋巴癌的生物学过程，包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控，并提供了一个新的靶点。因此抑制该信号通路已成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点，对于该信号通路的各个激酶，均有多种抑制剂处于临床前和临床研究阶段。
PI3K可被分为I类和II类激酶，而I类PI3K又可根据其结构和使其活化的受体再次分为两组，即IA和IB，前者又分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，它们均可以与受体酪氨酸激酶偶合，而后者中仅有一个成员PI3Kγ可被G蛋白偶合受体活化。最近研究表明，PI3Kα的抑制作用对恶性细胞系的生长抑制有着不可或缺的影响。此外，非PI3Kα的I类PI3K异构体(PI3Kβ和γ)能够诱导细胞发生致癌性转化，这表明非特异性异构体抑制剂可能会增强特异性抑制剂的治疗效果。在这一点上还应提示，已发现PI3Kδ的选择性抑制剂可增强放射作用对肿瘤生长的影响。
PI3K抑制剂可以避免由于抑制mTOR而产生的Akt的反馈性激活，因而具有重要的临床应用价值。现阶段PI3K抑制剂主要针对催化亚基p110，根据其作用的特异性可分为三大类，靶向PI3K催化亚基p110的非特异性抑制剂、p110亚型特异性抑制剂和其它类型抑制剂。
渥曼青霉素(wortmannin)和LY294002是第一代PI3K抑制剂，这两种抑制剂对PI3K同工酶没有或很少有选择性，因而毒性较大。许多靶向PI3K的化合物已进入临床，其中大部分是PI3K/mTOR双重抑制剂，显示了良好的治疗潜力。
近年来，恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首位死因，死亡率呈增长趋势，当今化疗药物是***的主要方法。而传统的细胞毒类抗肿瘤药物存在选择性低，副作用大等严重的缺点，PI3K抑制剂可以靶向作用于肿瘤细胞，有望减少上述缺点。
发明内容
本发明首先涉及一类如式(1)所示的各种不同类型取代的N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物或其溶剂化物、药学上的盐、前体药物或多晶型物：
Figure BSA00000798591600021
式(1)
其中：
R1基团可分别独立地选自：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-8酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基，可以为单、双或多取代；
R2基团可分别独立地选自：氢、取代或未取代的C1-8烷氧基、卤素；
R3基团选自下列基团中的任一种：
Figure BSA00000798591600022
其中，R4、R5、R6可分别选自氢、取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基，R5、R6也可以成环，但R5、R6不同时为氢；R4、R5也可为-(CH2)nNR7R8，其中n为1-8，R7、R8可分别选自氢、取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基，R7、R8也可以成环；
R5、R6可以成环或R7、R8成环时，可以与所连接的氮共同成为含氮的饱和杂环或芳香杂环，所述的杂环上可以有取代；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。
优选地，式(I)所示的化合物，其中R1基团为卤素的单、双或多取代。更优选地，R1基团为2，4-二氟、4-氟或2-氟取代。
优选地，式(I)所示的化合物，其中R2基团为甲氧基或卤素。
优选地，式(I)所示的化合物，R5、R6可以成环或R7、R8成环时，与所连接的氮共同成为含氮的饱和杂环或芳香杂环，所述的饱和杂环或芳香杂环包括：吡咯烷、哌啶、哌嗪，吗啉，咪唑，2-甲基咪唑，吡唑，1H-1，2，4-三氮唑。
本发明还提供了一种如式(IV)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure BSA00000798591600031
(1)制备中间体(III)
将6-溴-4-氯喹啉(II)溶解于DMF中，加入各种取代胺，加热反应得到中间体(III)；(2)制备目标产物(IV)
中间体(III)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在惰性气体保护条件下加热回流至TLC检测原料点已消失，停止反应；加入各种取代的溴代芳香化合物(I)和另一部分的钯催化剂和K2CO3溶液，在惰性气体保护条件下加热回流得到目标产物(IV)。
本发明还提供了一种如式(VIII)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure BSA00000798591600032
(1)制备化合物(VI)
对溴溴苄(V)溶解于DMF中，加入各种氮取代化合物，氮气保护室温搅拌过夜生成化合物(VI)；
(2)制备中间体(VII)
将对各种氮取代的苄基衍生物(VI)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在氩气保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入6-溴-4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及K2CO3溶液，在氩气保护条件下加热回流数小时停止反应得中间体(VII)；
(3)制备目标产物(VIII)
中间体(VII)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在氩气保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入溴代芳香化合物(I)和钯催化剂以及K2CO3溶液，在氩气保护条件下加热回流数小时得到目标产物(VIII)。
本发明还提供了一种如式(XII)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure BSA00000798591600041
(1)制备对溴苯甲酸酯衍生物(X)
对溴苯甲酸(IX)溶解于各种醇中，滴加数滴浓硫酸，搅拌回流加热生成化合物(X)；
(2)制备中间体(XI)
将对各种对溴苯甲酸酯衍生物(X)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在氩气保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入6-溴-4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及K2CO3溶液，在氩气保护条件下加热回流数小时停止反应得中间体(XI)；
(3)制备制备目标产物(XII)
中间体(XI)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在氩气保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入溴代芳香化合物(I)和钯催化剂以及K2CO3溶液，在氩气保护条件下加热回流数小时得到目标产物(XII)。
本发明还提供了一种如式(XVI)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure BSA00000798591600051
(1)制备对溴苯甲酰胺衍生物(XIV)
对溴苯甲酸(XIII)溶解于二氯甲烷中，加入EDC/HCl和DMAP，反应两小时后加入另一个原料各种胺，室温过夜加热得到对溴苯甲酰胺衍生物(XIV)；
(2)制备中间体(XV)
将对各种对溴苯甲酰胺衍生物(XIV)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在氩气保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入6-溴-4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及K2CO3溶液，在氩气保护条件下加热回流数小时停止反应得中间体(XV)；
(3)制备制备目标产物(XVI)
中间体(XV)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在氩气保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入溴代芳香化合物(I)和钯催化剂以及K2CO3溶液，在氩气保护条件下加热回流数小时得到目标产物(XVI)。
更具体地，本发明涉及化合物如下：
(1).N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(2).N-(2-甲氧基-5-(4-(吡啶-1-基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(3).N-(2-甲氧基-5-(4-***啉喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(4).N-(5-(4-氯喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(5).N-(5-(4-(4-((二乙胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(6).N-(2-甲氧基-5(4-(p-甲苯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(7).4-(6-(5-(2，4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)苯甲酸甲酯
(8).4-(6-(5-(2，4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)苯甲酸乙酯
(9).N-(5-(4-(4-((二甲胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(10).N-(5-(4-(4-((1-H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(11).N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(吡咯烷基-1-羰基)苯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(12).N-(5-(4-(4-((四氢吡啶基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(13).N-(5-(4-(4-((***啉基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(14).N-(5-(4-(4-((哌啶-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(15).N-(5-(4-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(16).N-(5-(4-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(17).N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(18).N-(5-(4-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(19).N-(5-(4-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(20).N-(5-(4-(4-((双(2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(21).N-(5-(4-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(22).N-(5-(4-(4-((环己基(乙基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(23).N-(5-(4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(24).N-(5-(4-(4-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基))甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(25).N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
(26).N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(27).N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
(28).N-(5-(4-(4-((***啉基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
(29).N-(5-(4-(4-((***啉基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
(30).N-(5-(4-(4-((***啉基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(31).N-(5-(4-(4-((二甲胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
(32).N-(5-(4-(4-((二甲胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(33).N-(5-(4-(4-((1-H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
(34).N-(5-(4-(4-((1-H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
(35).N-(5-(4-(4-((1-H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(36).N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
(37).N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
(38).N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
本发明以合成的部分化合物化学结构和1H-NMR数据见表1，质谱、熔点、红外数据见表2。
表1部分化合物的化学结构和1H-NMR数据
Figure BSA00000798591600081
Figure BSA00000798591600091
Figure BSA00000798591600101
Figure BSA00000798591600111
Figure BSA00000798591600121
Figure BSA00000798591600141
Figure BSA00000798591600151
Figure BSA00000798591600161
表2部分化合物的化学结构和质谱、熔点数据
Figure BSA00000798591600172
Figure BSA00000798591600181
Figure BSA00000798591600201
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本发明还涉及一种药用组合物，含有如上任一项所述的化合物及药学上可接受的载体。可以是固体形式或是液体形式，所述的药物剂型可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。当本发明化合物用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约0.01-99％，更佳地约为0.1％-90％(重量)的活性成分。
本发明还涉及一种药物组合物，包括如上任一项所述的化合物和至少一种选自下述的抗肿瘤化合物：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫抑制剂、促细胞凋亡抑制剂和细胞周期信号转导抑制剂。优选地，所述的抗肿瘤化合物为目前已经用于临床的抗肿瘤药物。
由于本发明药物活性的化合物具有作为PI3K抑制剂的活性，特别是调节/抑制PI3Kα的化合物用于治疗癌症。由于本发明的药物活性化合物也对PI3Kα、PI3Kβ、PI3δ和PI3Kγ的一种或多种具有活性，因此他们在治疗下列疾病中显示治疗价值：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、***活动力、移植排斥、移植物排除和肺损伤。
本发明还涉及任一项所述的化合物在用于制备抑制磷脂酰肌醇3激酶的药物中的应用。优选地，所述的药物为抗肿瘤药物或免疫抑制药物。更优选地，所述的肿瘤为肺癌、白血病、结肠癌、肾癌、***癌、黑色素瘤、肝癌、卵巢癌、乳腺癌或脑癌。
本发明的式(1)化合物有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.25-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg/kg，较佳地约为2-80mg/kg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.25-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
这些活性化合物可通过口服以及瘤内、静脉内、肌内或皮下等途径给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的瘤内和口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
“安全有效量”指的是：化合物的量足以改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指代是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的疗效。药学上可接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石粉，固体润滑剂(如硬脂酸钠、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温类)、润湿剂(如十二烷基磺酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
附图说明
图1是本发明的化合物的结构通式(1)，各基团的具体说明见说明书正文。
图2为化合物10活性结果。
图3为化合物17活性结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。实验所用的试剂均来自市场销售的分析纯试剂。
实施例1：
N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(IV，表中的化合物编号1)的制备：
Figure BSA00000798591600291
a)6-溴-4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉(III)的制备：
25ml单颈瓶中加入6-溴-4-氯喹啉(0.5g，2.06mmol)，三氮唑(0.71g，10.30mmol)，溶解于1，4二氧六环4mL中，90℃条件下回流搅拌加热4小时，冷却至室温，加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机层分别用清水和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，以***结晶的固体产物0.24g，产率42.9％。MS(ESI)m/z：275.16(M+H+)。
b)N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(IV，表中的化合物编号1)的制备：
取6-溴-4-(1H-1，2，4三氮唑-1基)喹啉(III)(0.20g，0.73mmol)溶解于无水二氧六环(6mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(0.20g，0.80mmol)，催化剂[1，1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.021g，0.03mmol)氮气保护条件下100℃回流搅拌加热反应3小时。向混合体系中加入N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3基)-2，4-二氟苯磺酰氯(IV)(0.30g，0.77mmol)，饱和碳酸钠(1.3mL)，另一部分的催化剂[1，1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.021g，0.03mmol)，110℃回流搅拌加热反应12小时得浅黄色固体0.15g，收率41.7％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.48(s，1H)，9.36(s，1H)，9.10(d，J＝4.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.44(d，J＝2.3Hz，1H)，8.31(d，J＝1.9Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.20(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.86(d，J＝4.7Hz，1H)，7.88-7.69(m，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.21(td，J＝8.4，2.2Hz，1H)，3.67(s，3H).MS(ESI)m/z：495.84(M+H+)。
实施例2-3：
表1中化合物2、3可以相应的原料，参照制备实施例1化合物的一般方法制备得到。
实施例4：
N-(5-(4-氯喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(IV，表中的化合物编号4)
a)4-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)喹啉(HI)的制备：
50ml茄形瓶中加入原料(II)(0.50g，2.06mmol)，以13mL的二氧六环溶解，向体系中加入联硼酸频哪醇酯(0.79g，3.10mmol)和乙酸钾(0.81g，8.25mmol)以及以及钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.128g，0.157mmol)，在氮气保护条件下90摄氏度加热反应3小时。冷却至室温，蒸干溶剂，得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)和水萃取(20mL)。水层用少量乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品1.15g(PH＝6)，用硅胶色谱柱纯化(在石油醚中二氯甲烷的含量有30％-50％梯度洗脱)得到黄白色固体0.40g，收率68.7％。
b)N-(5-(4-氯喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(IV)的制备：
50ml茄形瓶中将原料(III)(0.40g，1.38mmol)溶解于二氧六环(12mL)中，加入原料(I)(0.526g，1.38mmol)以及以及钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.056g，0.069mmol)和碳酸钾溶液(4mL)，110摄氏度条件下氮气保护回流加热。冷却至室温，蒸干溶剂，得到的混合物用二氯甲烷(20mL)和水萃取(20mL)。水层用少量二氯甲烷萃取(15mL×3)，在有机层和水层中出现大量沉淀，过滤得到灰色产物0.28g。收率44.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝4.8Hz，1H)，8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.58(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.98(m，2H)，4.00(s，3H)，MS(ESI)m/z：462.56(M+H+)。
实施例5：
N-(5-(4-(4-((二乙胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(V，表中的化合物编号5)
Figure BSA00000798591600311
a)N-(4-溴苄基)-N-二乙胺(III)的制备：
将对溴溴苄(0.6g，2.4mmol)和碳酸钾(1.0g，7.2mmol)的混合物溶解于15mL乙腈中，取二乙胺(0.99mL，9.6mmol)于2分钟内缓慢滴加到混合体系中，室温搅拌两小时，将混合物真空浓缩，加入水(15mL)溶解，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到产物0.56g，产率96.6％。
b)N-(4-(6-溴喹啉-4-基)苯基)-N-二胺(IV)的制备：
将N-(4-溴苄基)-N-二乙胺(0.56g，2.31mmol)溶解于二氧六环(15mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(0.647g，2.55mmol)和乙酸钾(0.452g，4.62mmol)以及钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.057g，0.069mmol)，在氮气保护条件下100℃加热回流3h，检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入6-溴-4-碘喹啉(0.694g，2.079mmol)和另一部分的钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.057g，0.069mmol)以及1M的K2CO3溶液(5.00mL)，在氮气保护条件下110℃加热回流10h停止反应。蒸干溶剂，加入清水(50mL)，用二氯甲烷(4×15mL)萃取，合并有机层，食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂。用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得产品0.36g，收率42.35％。MS(ESI)m/z：369.71/371.71(M+H+)
c)N-(5-(4-(4-((二乙胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(V，表中的化合物编号5)的制备：
将N-(4-(6-溴喹啉-4-基)苯基)-N-乙二胺(0.36g，1.00mmol)溶解于二氧六环(10mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(0.28g，1.10mmol)和乙酸钾(0.30g，3.00mmol)以及钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.024g，0.03mmol)，在氮气保护条件下100℃加热回流3h，检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3基)-2，4-二氟苯磺酰氯(IV)(0.37g，0.96mmol)和另一部分的钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.024g，0.03mmol)以及1M的K2CO3溶液(3.00mL)，在氮气保护条件下110℃加热回流10h停止反应。蒸干溶剂，加入清水(50mL)，用二氯甲烷(4×15mL)萃取，合并有机层，食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂。用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得产品0.17mg，收率26.2％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.96(d，J＝4.5Hz，1H)，8.28-8.16(m，2H)，8.09-7.99(m，2H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76-7.55(m，6H)，7.52(d，J＝4.1Hz，1H)，7.12(t，J＝8.7Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.68(s，3H)，2.67(q，J＝7.1Hz，4H)，1.07(t，J＝7.1Hz，6H)，MS(ESI)m/z：590.00(M+H+)
实施例6：
N-(2-甲氧基-5-(4-(对甲苯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(表中的化合物编号6)
Figure BSA00000798591600321
a)6-溴-4-(对甲苯基)喹啉(HI)的制备：
50ml茄型瓶中将对溴甲苯(0.5g，2.92mmol)溶解于二氧六环(20ml)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(0.80g，3.21mmol)和乙酸钾(0.57g，5.84mmol)以及钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.07g，0.09mmol)，在氩气保护条件下100℃加热回流3h，检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入6-溴-4-碘喹啉(1.03g，3.07mmol)和另一部分的钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.07g，0.09mmol)以及1M的K2CO3溶液(5.20mL)，在氩气保护条件下110℃加热回流10h停止反应。蒸干溶剂，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)得产品0.36g，收率41.4％。
b)N-(2-甲氧基-5-(4-(p-甲苯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(IV，表中的化合物编号6)的制备：
将6-溴-4-(对甲苯基)喹啉(III)(0.36g，1.21mmol)溶解于二氧六环(6mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(0.34g，1.33mmol)和乙酸钾(0.36g，3.63mmol)以及钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.05g，0.06mmol)，在氮气保护条件下100℃加热回流3h，检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3基)-2，4-二氟苯磺酰氯(I)(0.46g，1.21mmol)和另一部分的钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.05g，0.06mmol)以及1M的K2CO3溶液(2.00mL)，在氮气保护条件下110℃加热回流10h停止反应。硅藻土过滤，蒸干溶剂，。用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得产品0.11g，收率16.5％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，8.94(d，J＝4.4Hz，1H)，8.31(m，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(m，2H)，7.83(m，1H)，7.70(dd，J＝15.5，8.3Hz，1H)，7.58-7.40(m，6H)，7.14(m，1H)，3.65(s，3H)，2.43(s，3H)，MS(ESI)m/z：518.14(M+H+)
实施例7：
4-(6-(5-(2，4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)苯甲酸乙酯(表中的化合物编号8)
Figure BSA00000798591600331
a)对溴苯甲酸乙酯(HI)的制备：
100ml圆底烧瓶中加入对溴苯甲酸(0.5g，2.5mmol)溶解于30ml乙醇中，滴加数滴浓硫酸。80度条件下回流搅拌12小时。冷却至室温，蒸干溶剂，加入少量乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤(×2)，硫酸镁干燥，减压蒸干得产品0.5g，收率为87.4％。
b)4-(6-溴喹啉-4-基)苯甲酸乙酯(IV)的制备：
将对溴苯甲酸乙酯(0.53g，2.48mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(0.70g，2.72mmol)和乙酸钾(0.49g，4.96mmol)以及钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.06g，0.074mmol)，在氩气保护条件下100℃加热回流4h，检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入6-溴-4-碘喹啉(0.87g，2.60mmol)和另一部分的钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.06g，0.074mmol)以及1M的K2CO3溶液(4.40mL)，在氩气保护条件下110℃加热回流10h停止反应。蒸干溶剂，加入清水(60mL)，用二氯甲烷(4×20mL)萃取，合并有机层，食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂。用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品0.46g，收率54.4％。
c)4-(6-(5-(2，4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)苯甲酸乙酯(V，表中的化合物8)的制备：
将4-(6-溴喹啉-4-基)苯甲酸乙酯(0.34g，1.00mmol)溶解于二氧六环(10mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(0.28g，1.10mmol)和乙酸钾(0.30g，3.00mmol)以及钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.045g，0.05mmol)，在氮气保护条件下100℃加热回流3h，检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3基)-2，4-二氟苯磺酰氯(IV)(0.40g，1.00mmol)和另一部分的钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.045g，0.05mmol)以及1M的K2CO3溶液(3.00mL)，在氮气保护条件下110℃加热回流10h停止反应。蒸干溶剂，加入清水(50mL)，用二氯甲烷(4×15mL)萃取，合并有机层，食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂。用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得产品210mg，收率37.5％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝4.3Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.27(d，J＝8.2Hz，2H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝6.3，1.9Hz，2H)，7.78(td，J＝8.4，5.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝4.3Hz，1H)，6.91(m，2H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.45(t，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI)m/z：576.80(M+H+)
实施例8：
表1中化合物7可以相应的原料，参照制备实施例7化合物的一般方法制备得到。
实施例9-10：
表1中化合物9-10可以相应的原料，参照制备实施例5化合物的一般方法制备得到。
实施例11：
表1中化合物11可以相应的原料，参照制备实施例7化合物的一般方法制备得到。
实施例12-24：
表1中化合物12-24可以相应的原料，参照制备实施例5化合物的一般方法制备得到。
实施例25-27：
表1中化合物25-27可以相应的原料，参照制备实施例1化合物的一般方法制备得到。
实施例28-38：
表1中化合物28-38可以相应的原料，参照制备实施例4化合物的一般方法制备得到。
实施例39：该系列化合物的抑酶活性生物测定：
对上述化合物抑酶活性的测试一共采取了三种方法：
利用LanceUltraAssay的方法在KmATP的情况下，测试mTOR的IC50值。
利用ADP-Glo Luminescent Kinase Assay的方法在Km ATP的情况下，测试PI3Kβ和PI3Kγ的IC50值。
利用Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay的方法在Km ATP的情况下，测试PI3Kα和PI3Kδ的IC50值。
实验方法：
I.mTOR激酶反应
1.配制1x的激酶缓冲液
1x Kinase base buffer、50mM HEPES，pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、3mM MnCl、0.01％Tween-20、2mM DTT。
2.化合物配制
1)化合物检测终浓度为500nM，首先配置成100倍浓度，即50uM。在96孔板的第一行孔中分别加入10μl的10mM化合物，加入90μl的100％DMSO，配成100μl的1mM化合物。在96孔板的第二行孔中分别加入5μl的1mM化合物，加入95μl的100％DMSO，配成100μl的50uM化合物。3倍稀释化合物，10个浓度。
2)第一孔和第十二孔中分别加入100μl 100％DMSO。
3)化合物中间稀释。转移4μl化合物到一个新的96孔板中，加入96μl的1x的激酶缓冲液，在振板机上振荡混匀10分钟。
3.配制4x激酶溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配置4倍mTOR溶液，激酶溶液终浓度为2.5nM。
2)转移2.5μl 4倍酶溶液到384孔板反应孔中，阴性对照孔加入1倍激酶缓冲液。
3)振荡，混匀，室温下静置。
4.配制2x底物溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配置2倍底物溶液。
底物溶液终浓度为ULight-4E-BP150nM；ATP 10.8uM。
2)转移5μl 2倍底物溶液到384孔板反应孔中起始反应。
3)振荡，混匀。
5.激酶反应
将96孔板盖上盖子，于室温下孵育1小时。
6.反应结果的检测。
1)将检测试剂平衡到室温。
2)转移10μl检测试剂到384孔板反应孔中终止反应。
3)在振板机上轻轻振荡15分钟。室温下平衡1小时。
7.数据读取
在Envision读取样品发光数值。
8.曲线拟合
1)从Envision程序上复制发光读数的数据。
2)将发光读数的值通过公式转换为抑制百分率。
Percent inhibition＝(Lance signal-min)/(max-min)*100.
“max”为不加酶进行反应的对照样荧光读数；“min”为加入DMSO作为对照的样品荧光读数。
3)将数据导入MS Excel并使用Graphpad 5.0进行曲线拟合。
II.PI3Kα和PI3Kδ激酶反应
1.配制1x的激酶缓冲液
1x kinas buffer、50mM HEPES，pH 7.5、3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03％CHAPS、2mMDTT。
2.化合物配制
1)化合物检测终浓度为500nM，首先配置成100倍浓度，即50uM。在96孔板的第一行孔中分别加入10μl的10mM化合物，加入90μl的100％DMSO，配成100μl的1mM化合物。在96孔板的第二行孔中分别加入5μl的1mM化合物，加入95μl的100％DMSO，配成100μl的50uM化合物。3倍稀释化合物，10个浓度。
2)第一孔和第十二孔中分别加入100μl 100％DMSO。
3)化合物中间稀释。转移4μl化合物到一个新的96孔板中，加入96μl的1x的激酶缓冲液，在振板机上振荡混匀10分钟。
3.配制4x激酶溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配置4倍PI3Kδ，PI3Ka溶液，激酶溶液终浓度为PI3Kδ5.7nM。
2)转移2.5μl4倍酶溶液到384孔板反应孔中，阴性对照孔加入1倍激酶缓冲液。
3)振荡，混匀，室温下静置。
4.配制2x底物溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配置2倍底物溶液。
底物溶液终浓度为PIP250uM；ATP 25uM。
2)转移5μl2倍底物溶液到384孔板反应孔中起始反应。
3)振荡，混匀。
5.激酶反应
将96孔板盖上盖子，于室温下孵育2小时。
6.反应结果的检测
1)将Kinase-Glo检测试剂平衡到室温。
2)转移10μl Kinase-Glo检测试剂到384孔板反应孔中终止反应。
3)在振板机上轻轻振荡15分钟。
7.数据读取
在Flexstation读取样品发光数值。
8.曲线拟合
1)从Flexstation程序上复制发光读数的数据
2)将发光读数的值通过公式转换为抑制百分率。
Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100.
“max”为不加酶进行反应的对照样荧光读数；“min”为加入DMSO作为对照的样品荧光读数。
3)将数据导入MS Excel并使用Graphpad 5.0进行曲线拟合。
III.Kinase PI3Kβ和PI3Kγ激酶反应
1.配制1x的激酶缓冲液
1x kinas buffer、50mM HEPES，pH 7.5、3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03％CHAPS、2mMDTF。
2.化合物配制
1)化合物检测终浓度为500nM，首先配置成100倍浓度，即50uM。在96孔板的第一行孔中分别加入10μl的10mM化合物，加入90μl的100％DMSO，配成100μl的1mM化合物。在96孔板的第二行孔中分别加入5μl的1mM化合物，加入95μl的100％DMSO，配成100μl的50uM化合物。3倍稀释化合物，10个浓度。
2)第一孔和第十二孔中分别加入100μl 100％DMSO。
3)化合物中间稀释。转移4μl 化合物到一个新的96孔板中，加入96μl的1x的激酶缓冲液，在振板机上振荡混匀10分钟。
3.配制4x激酶溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配置4倍PI3Kβ溶液和4倍PI3Kγ溶液。
激酶溶液终浓度为PI3Kβ4.8nM；PI3Kγ7.6nM。
2)转移2.5μl 4倍酶溶液到384孔板反应孔中，阴性对照孔加入1倍激酶缓冲液。
3)振荡，混匀，室温下静置。
4.配制2x底物溶液
1)使用1倍激酶缓冲液配置2倍底物溶液。
底物溶液终浓度为PIP250uM；ATP 25uM。
2)转移5μl 2倍底物溶液到384孔板反应孔中起始反应。
3)振荡，混匀。
5.激酶反应
将96孔板盖上盖子，于室温下孵育1小时。
6.反应结果的检测
1)将ADP-Glo试剂平衡到室温。
2)转移5μl反应液到一块新的384孔板反应孔中。
3)转移5μlADP-Glo试剂到384孔板反应孔中终止反应。
4)在振板机上轻轻振荡40分钟。
5)转移10μl激酶检测试剂到每个反应孔中，振荡1分钟，室温静置30分钟至1小时。
7.数据读取
在Flexstation读取样品发光数值。
8.曲线拟合
1)从Flexstation程序上复制发光读数的数据。
2)将发光读数的值通过公式转换为抑制百分率。
Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100.
“max”为不加酶进行反应的对照样荧光读数；“min”为加入DMSO作为对照的样品荧光读数。
3)将数据导入MS Excel并使用Graphpad 5.0进行曲线拟合。
表3部分化合物对PI3Kα的IC50
Figure BSA00000798591600381
从表中可以看出，所合成化合物均对PI3Kα具有良好的抑制活性，其中最好的为化合物1，为0.55nM。在此基础上，优选活性较好的四个化合物，测试其对mTOR和PI3K不同亚型的抑制活性，显示出对个别亚型的活性更优(表4)。
表4部分化合物对mTOR和PI3K不同亚型的活性研究结果
Figure BSA00000798591600401
实施例40：该系列化合物的体外抗肿瘤作用活性研究
(一)试验方法：
1.样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药采用阿霉素(DOX)。
2.细胞株
1)A549(人肺癌细胞)
2)HCT116(人结肠癌细胞)
3)HepG2(人肝癌细胞)
4)ZR-75-30(人乳腺癌细胞)
5)U87MG(人脑星形胶质母细胞瘤)
3.培养液
DMEM+5-10％FBS+双抗
4.其他材料
全自动酶标仪：
型号：WellscanMK-2
生产厂商：Labsystems
进口96孔培养板等
5.试验方法
MTT法。96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。
(二)试验结果：(见表1)
表5部分化合物对人体五种肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
Figure BSA00000798591600421
从表3可知，本发明的化合物对肺癌细胞A549、结肠癌细胞HCT116、肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞ZR-75-30、脑星形胶质母细胞瘤U87MG均表现出良好的抗肿瘤活性。特别值得指出的是，部分化合物如1、9、10及17显示了较高的体外增殖抑制作用，这为开发为高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物奠定了基础，具有很好的开发价值。
实施例41：该系列化合物中10和17对美国国立癌症研究所(NCI)人60种肿瘤细胞株的体外细胞毒活性测试结果
图2为化合物10活性结果。结果显示，化合物10显示了良好的广谱抗肿瘤活性，对其中36种肿瘤细胞株的平均半数生长抑制浓度(GI50)活性小于10nM，对NCI60种人肿瘤细胞的平均GI50为15.14nM。
图3为化合物17活性结果。结果显示，化合物17显示了良好的广谱抗肿瘤活性，对其中的38种肿瘤细胞株的GI50活性小于10nM，且对60种人肿瘤细胞活性的平均GI50为15.85nM。
表6化合物10和17对体外7种肿瘤细胞的活性研究结果(GI50值)
从表中可以看出，所选化合物对人体多种常见肿瘤细胞显示出优秀的生长抑制活性，其对60种人肿瘤细胞活性的平均GI50为15nM左右，是紫杉醇、喜树碱的细胞毒活性的两倍以上，作为靶向抗肿瘤药物，具有很好的药物开发前景。
实施例42胶囊组合物
用于给药本发明的口服剂型，通过使用下表I中所示的成分以所示比例填充到空胶囊中而制备得到。
表I
Figure BSA00000798591600431
实施例43可注射肠胃外组合物
用于给药本发明的注射液是通过将1.5％(重量百分比)的实施例I的化合物在10％(体积百分比)的丙二醇的水溶液中搅拌制备的。
实施例44片剂组合物
将下表II中所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和PI3K抑制剂以所示比例混合并使用10％凝胶溶液制粒。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛并压制成片剂。
表II
Figure BSA00000798591600432
尽管前面示例性地说明了本发明的优选实施方案，但是应该理解本发明并不局限于本文所公开的明确说明，在此保留对其进行落入所附权利要求书范围内的各种改变的权利。

Claims (15)

1.一种如式(1)所示的化合物或其溶剂化物、药学上的盐、前体药物或多晶型物：
Figure FSA00000798591500011
其中：
R1基团可分别独立地选自：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-8酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基，可以为单、双或多取代；
R2基团可分别独立地选自：氢、取代或未取代的C1-8烷氧基、卤素；
R3基团选自下列基团中的任一种：
Figure FSA00000798591500012
其中，R4、R5、R6可分别选自氢、取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基，R5、R6也可以成环，但R5、R6不同时为氢；R4、R5、R6也可为-(CH2)nNR7R8，其中n为1-8，R7、R8可分别选自氢、取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基，R7、R8也可以成环；
R5、R6可以成环或R7、R8成环时，可以与所连接的氮共同成为含氮的饱和杂环或芳香杂环，所述的杂环上可以有取代；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1基团为卤素的单、双或多取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1基团为2，4-二氟、4-氟或2-氟取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2基团为甲氧基或卤素。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5、R6可以成环或R7、R8成环时，与所连接的氮共同成为含氮的饱和杂环或芳香杂环，包括：吡咯烷、哌啶、哌嗪，吗啉，咪唑，2-甲基咪唑，吡唑，1H-1，2，4-三氮唑。
6.根据权利要求1所述的化合物，选自：
(1)N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(2)N-(2-甲氧基-5-(4-(吡啶-1-基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(3)N-(2-甲氧基-5-(4-***啉喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(4)N-(5-(4-氯喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(5)N-(5-(4-(4-((二乙胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(6)N-(2-甲氧基-5-(4-(p-甲苯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(7)4-(6-(5-(2，4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)苯甲酸甲酯；
(8)4-(6-(5-(2，4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)苯甲酸乙酯；
(9)N-(5-(4-(4-((二甲胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(10)N-(5-(4-(4-((1-H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(11)N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(吡咯烷基-1-羰基)苯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(12)N-(5-(4-(4-((四氢吡啶基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(13)N-(5-(4-(4-((***啉基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(14)N-(5-(4-(4-((哌啶-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(15)N-(5-(4-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(16)N-(5-(4-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(17)N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(18)N-(5-(4-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(19)N-(5-(4-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(20)N-(5-(4-(4-((双(2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(21)N-(5-(4-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(22)N-(5-(4-(4-((环己基(乙基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(23)N-(5-(4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(24)N-(5-(4-(4-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基))甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(25)N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
(26)N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(27)N-(5-(4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
(28)N-(5-(4-(4-((***啉基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
(29)N-(5-(4-(4-((***啉基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
(30)N-(5-(4-(4-((***啉基-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(31)N-(5-(4-(4-((二甲胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
(32)N-(5-(4-(4-((二甲胺)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(33)N-(5-(4-(4-((1-H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
(34)N-(5-(4-(4-((1-H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
(35)N-(5-(4-(4-((1-H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(36)N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
(37)N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(38)N-(5-(4-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺。
7.一种如式(IV)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure FSA00000798591500041
(1)制备中间体(III)
将6-溴-4-氯喹啉(II)溶解于DMF中，加入各种取代胺，加热反应得到中间体(III)；
(2)制备目标产物(IV)
中间体(III)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在惰性气体保护条件下加热回流至TLC检测原料点已消失，停止反应；加入各种取代的溴代芳香化合物(I)和另一部分的钯催化剂和K2CO3溶液，在惰性气体保护条件下加热回流得目标产物(IV)。
8.一种如式(VIII)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure FSA00000798591500042
(1)制备化合物(VI)
对溴溴苄(V)溶解于DMF中，加入各种氮取代化合物，氮气保护室温搅拌过夜生成化合物(VI)；
(2)制备中间体(VII)
将对各种氮取代的苄基衍生物(VI)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在氩气保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入6-溴-4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及K2CO3溶液，在氩气保护条件下加热回流数小时停止反应得中间体(VII)；
(3)制备目标产物(VIII)
中间体(VII)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在惰性气体保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入溴代芳香化合物(I)和钯催化剂以及K2CO3溶液，在惰性气体保护条件下加热回流数小时得目标产物(VIII)。
9.一种如式(XII)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure FSA00000798591500051
(1)制备对溴苯甲酸酯衍生物(X)
对溴苯甲酸(IX)溶解于各种醇中，滴加数滴浓硫酸，搅拌回流加热生成化合物(X)；
(2)制备中间体(XI)
将对各种对溴苯甲酸酯衍生物(X)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在惰性气体保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入6-溴-4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及K2CO3溶液，在惰性气体保护条件下加热回流数小时停止反应得中间体(XI)；
(3)制备目标产物(XII)
中间体(XI)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在惰性气体保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入溴代芳香化合物(I)和钯催化剂以及K2CO3溶液，在惰性气体保护条件下加热回流数小时，得目标产物(XII)。
10.一种如式(XVI)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备对溴苯甲酰胺衍生物(XIV)
对溴苯甲酸(XIII)溶解于二氯甲烷中，加入EDC/HCl和DMAP，反应两小时后加入另一个原料各种胺，室温过夜加热得到对溴苯甲酰胺衍生物(XIV)；
(2)制备中间体(XV)
将对各种对溴苯甲酰胺衍生物(XIV)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在氩气保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入6-溴-4-碘喹啉和另一部分的钯催化剂以及K2CO3溶液，在氩气保护条件下加热回流数小时停止反应得中间体(XV)；
(3)制备制备目标产物(XVI)
中间体(XV)溶于二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯和乙酸钾以及钯催化剂，在氩气保护条件下加热回流数小时至TLC检测原料点已消失，停止反应。向混合体系中加入溴代芳香化合物(I)和钯催化剂以及K2CO3溶液，在氩气保护条件下加热回流数小时得到目标产物(XVI)。
11.一种药用组合物，含有权利要求1至6中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体。
12.一种药用组合物，含有权利要求1至6中任一项所述的化合物和至少一种选自下述的抗肿瘤化合物：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫抑制剂、促细胞凋亡抑制剂和细胞周期信号转导抑制剂。
13.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物在用于制备抑制磷脂酰肌醇3激酶的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述的药物为抗肿瘤药物或免疫抑制药物。
15.根据权利要求14所述的应用，其中所述的肿瘤为肺癌、白血病、结肠癌、肾癌、***癌、黑色素瘤、肝癌、卵巢癌、乳腺癌或脑癌。
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