TW542834B

TW542834B - Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds

Info

Publication number: TW542834B
Application number: TW088109933A
Authority: TW
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Matthew Frank Brown; Paul Steven Changelian
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2003-07-21
Also published as: IL139598A; HUP0103472A2; EG23758A; HK1036800A1; AR016498A1; GEP20084336B; EP1087971B1; AP1157A; JP3497823B2; DE69918552D1; AU4054599A; PL345118A1; IS2461B; DE69918552T2; EA006034B1; MY125802A; PA8474101A1; SA99200285B1; CA2335186C; IS2395B

Description

542834 A7

五、發明說明（1 ) 發明背景本發明係關於吡咯並〔2，3 - d〕嘧d定化合物，其爲蛋白質酪胺酸激酶，如Janus激酶3 (下文中稱爲 J A K 3 )，之抑制劑，故可用於器官移植，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬，第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病及其他需要免疫抑制之處方中作爲免疫抑制劑。本發明亦關於使用此化合物治療哺乳類，特別是人類，上述疾病之方法，以及所用醫藥組成物。 J A K 3爲Janus蛋白質酪胺酸激酶一族中的一員。雖然此族中的其他成員幾乎爲所有的組織所表現，J A K 3 的表現僅限於造血細胞。此點與其基本角色相符，其基本角色在於透過 IL — 2，IL — 4，IL — 7，IL — 9 與I L 一 1 5之受體發出訊息（藉由JAK3與這些多鏈受體均具有之γ鏈的非共價結合）。X S C I D病患顯示嚴重的J A Κ 3蛋白質降低或是γ鏈的基因缺陷，此現象建議免疫抑制係經由J A Κ 3途徑阻斷訊息而來。動物硏究建議J A K 3不僅於B與T淋巴細胞成熟中扮演重要角色， J A K 3同時亦爲維持T淋巴細胞功能所需。經由此新穎機制調節免疫活性能證明治療T細胞增生疾病（如移植排斥與自體免疫疾病）爲有效。發明簡述 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 542834 A7 B7 五、發明說明（2 ) 本發明係關於如下式之化合物

或其藥學可接受鹽；其中 R 1爲如下式之基團 y

IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中虛線爲任意之雙鍵； m爲〇，1 ，2或3 ; η爲〇，1 ，2或3 ; X，Β與D各爲氧，S (〇）d，其中d爲，N R 6 或 C R 7 R 8 ; A與E各爲CR7R8 ; R6係選自氫，（Ci—Ce)烷基，三氟甲基 (Ci—Cs)烷基，（Ci—Ce)烷基（二氟 (Ci— Cs)烷基（二氟伸甲基）（Ci — C3 Cl— C6)院氧基（Cl 一 C6)酸基’ （Cl

胺基（C i 一 C 6 )醯基 C ! — C 6 )醯基，（C 或2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製三氟甲基甲基），烷基，（ C 6 )烷 :(C i 一 C 6 )烷基）2胺基（ Ch)芳基，（C5—C9)雜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五 ' 發明說明（3 ) 方基’ （C6 一 Ci〇)芳基（Cl— c6)烷基，（C5 — Ο雜芳基（Cl— c6)烷基，（c6 — c1Q)芳基（ ClQ)方基’ （C6 - ClQ)芳基（C6— Cio) 方基（Cl— C6)烷基，（c3 - c6)環烷基，（c3 — C 6 )環烷基（C i 一 C 6 )烷基，羥（C 2 一 C 6 )烷基， (Cl〜c6)醯氧基（c2— c6)烷基，（Cl — c6) 丈兀氧基（c 2 - C 6 )烷基，六氫吡畊基（c i 一 c 6 )烷基 (Ci — C6)釀肢基（Cl — C6)院基，（C6— Cio )方基（Cl 一 C6)烷氧基（Cl 一 Ce)烷基，（C5 — C9)雜芳基（Cl—C6)烷氧基（Ci — Cs)烷基，（ Cl— c6)烷硫基（Ci—Ce)烷基，（c6— ClQ)芳硫基（Ci— c6)烷基，（Ci-Ce)烷基亞磺醯基（ Cl—c6)烷基，（C6—C1Q)芳基亞磺醯基（Ci — Ce)院基’ （Cl 一 c6)院基磺醯基（Cl 一 C6)院基 ’ （Ce 一 ClQ)芳基磺醯基（Cl 一 c6)烷基，胺基（ Ci—C6)院基’ （Cl 一 Ce)院胺基（Ci-Ce)院基’ （（〇1-〇6)烷基）2胺基（〇1一〇6)烷基， R13C〇（Ci— c6)烷基，其中R13爲R2 ◦◦或 R2°R21N，其中R2 ◦與RU各選自氫，（Cl — c6) 上兀基’ （C6— ClQ)方基（Cl—C6)院基或（C5 — c9)雜芳基（Ci—Ce)烷基；或R14 (C2 - C6)烷基’其中R14爲（Cl 一 c6)醯基六氫吡畊基，（C6 — C ")芳基六氫吡畊，（C 5 — C 9 )雜芳基六氫吡畊基， (Ci— C6)烷基六氫吡畊基，（C6 - Ci。）芳基（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -0 - ^----•裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542834 A7 B7 五、發明說明（4

Ci 一 c 烷基六氫吡哄基

C

雜芳基（C 一 c 6 )烷基六氫吡畊基，嗎啉基，硫代嗎啉基，N -六氫口比D疋基’吼略D定基，六氫D[；t D定基，（C 1 一 C 6 )院基六氫吼旋基，（C 6 — C i Q )芳基六氫吡啶基，（C 5 — C 9 ) 雑芳基六氫吡啶基，（C 6 - C 1 Q )芳基（C 1 — C 6 )烷基六氫吼啶基，（c5 — c9)雜芳基（Ci—Ce)烷基六氫吡啶基，（C i 一 C 6 )烷氧基醯基，（c i 一 C 6 )烷胺基芳基，（（Ci— c6)烷基）2胺基醯基或（Cl— c6 )醯基六氫吡啶基； R7與R8各選自氫，氘，（Ci—Ce)烷基，胺基，經基’ （C 1 — C 6 )烷氧基，（C i — C 6 )烷胺基，（（ Ci—C6)院基）2胺基’ （Ci—Ce)醯胺基，（Ci 一 Ce)醯基（Ci—C6)院胺基，竣基，（c!—C6)

院氧醯基’（C 1— C6)烷胺醯基，（（C C 6 )烷基）2胺醯基，胺醯基，三氟甲基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製三氟甲基（Cl — c6)烷基 (Ci—Ce)烷基（二氟伸甲基），（c 一截伸甲基）（Cl— C3)院基，（C6 (c5— c9)雜芳基，（C6— CiQ)芳基（Ci — C6 院基’ （C 5 — C 9 )雜芳基（C i〜c 6 )烷基，（C 6 - C 3 )院基 C 1 Q )方基 1—.---^----Μ--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 1 0 )芳基

C

C ) 方基 C6— C1Q)芳基（Ci — c6)烷基，（C3 - c6)環院基，（C3 一 Ce)環烷基（Cl— C6)烷基，羥（Ci — C6)院基，（Cl 一 C6)醯氧基（Ci— C6)院基，（ C 1 — C 6 )烷氧基（C 1 — C 6 )烷基，六氫吡畊基（c i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542834 A7 B7 五、發明說明（5 ) 一 C6)烷基，（Ci—Cs)醯胺基（Ci—Ce)烷基，六氯吼D定基，（C 1 一 C 6 )院基六氨吼D定基’ （C 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ClQ)芳基（Cl—C6)垸氧基（Cl—C6)院基’（ C5— C9)雜芳基（c! — c6)烷氧基（Ci — Ce)垸基，（C i 一 C 6 )烷硫基（C i — C 6 )烷基，（C 6 -ClQ)芳硫基（Cl 一 Ce)院基，（Cl— C6)院基亞磺醯基（Ci—Ce)烷基，（Ce-Ci。）芳基亞磺醯基 (Cl 一 C6)院基，（Cl 一 C6)院基擴酸基（Cl 一 C6)院基，（C6 - Cl。）芳基礦薩基（Cl— C6)院基，胺基（Cl — C6)院基，（Cl — C6)院胺基（Cl —C6)院基，（（Cl—C6)院基）2 胺基（Cl— C6 ) 烷基，R 1 • 3 C 〇 ( C 1 — -C 6 )烷基或R 1 3 C〇（ C 3 — C 1 C 丨）環烷基，其中 R 1 3 爲R 2 ◦〇或R 2 G 1 R 2 1 N ，其中 R 2 0 丨與 R 2 1 各選 :白氫 ( Cl - -C 6 ) 院基，（C 6 - C 1 ( 芳基 (C 1 — C 6 ) 烷基或（C 5 — C 9 )雜芳基 ( C 1 - -C 6 ) 烷基 > R 1 4 R 1 4 (C 1 — C 6 )烷基或 R 1 1 4 ( C 3 -C 1 0 ) 環烷基，其中R 1 4爲 (C 1 - C 6 ) 醯基六氫吡畊基 5 (I C 1 C 1 C > )芳基六氫吡畊，（ C 5 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 9 )雜芳基六氫吡畊基，（C i 一 C 6 )烷基六氫吡畊基，（C6 - ClQ)芳基（Cl — C6)院基六氯吼哄基，（ C 5 - C 9 )雑芳基（C 1 一 C 6 )院基六氣吼哄基’嗎琳基，硫代嗎啉基，N -六氫吡啶基，吡咯啶基，六氫吡啶基，（Cl 一 C6)院基六氫吼陡基，（C6 - ClQ)芳基六氫吡啶基，（C 5 — C 9 )雜芳基六氫吡啶基，（C 6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 542834 A7 __ B7 五、發明說明（6 ) 基芳基 ( 啶基吡 }芳氫 10雜六 C } 基

C

C 基C 啶 ’ 吡基«¥ 六Dth團基氫基院:/之式下如爲或

C

六基烷 Ay 6 C

C

C 醯

(CH ο 爲 P 中其 3 或 2

C氫 Γ\ 白孩Η選 # 各爲 CVJ z R

c C R 1 R N 或基氧烷

C 基啶吼氫六基烷與 I τ-Η τ-Η R C 中 C 其 ’

C

I 基C 6 Α^/Ε， C 吡基 {氫陡，六吡基基氫 Ϊ芳六吧雜基氫}院六 9 } 基 C 6 烷 -C

C

基基e 啶芳{ Dtb> 基氫D芳六1雜 J/ C 基 -} _ 9 芳 6 ) C

C ------1---_----裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C C /{V 基啶吼氫六基烷

C 基啶吼氫六基醯

C

C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c C 基 C /IV 基芳

基 C 芳 I

C 基烷基 9 芳 C 雜 - 5 9 C C (

C 基芳雜

C

C 基烷

C

C 基芳 r-Η c〇 c C I ( C /(\ 基芳 ο 芳 R 基烷 \)y 6 C - 一—t c

C

C 基芳

C

C 基.烷 6 C 基1-烷C 環C

C

基院1' 環 C

C ,基基畊羥吡 C 爲氫彳 5 丄八， R 中，基 WS硫其氧烷 I 院} 基} e 院 CO C \)y c I 6 I 1 c 1 c I c ( 1 ( >c ，基 {基胺 }氧醯 R5醯- 6 Η ) 6 c c c C 基硫芳

C c /IV 基醯磺亞基烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 9 _ L _ 542834 A7 B7 五、發明說明（7 )

CiQ)芳基亞磺醯基，（Ci— C6)烷基磺醯基’ （C6 一 ClQ)芳基磺釀基，胺基，（Cl— C6)院基肢基’（ (C i 一 C 6 )烷基）2胺基，（C i — C 6 )醯基六氫D比畊基’ （Ci — Ce)院基六氯D比哄基，（C6 - C1。）方基 (C i — C 6 )烷基六氫吡畊基，（C 5 - C 9 )雜芳基（

C 1 一 C 6 )院基六氯D[t畊基，嗎啉基，硫代嗎琳基’ N 六氫吡啶基，吡咯啶基；R 6 ( C ! — C 6 )烷基，（C i 一 C5)烷基（CHR6) (Ci— C6)烷基，其中R6爲六氫吡啶基，（c 1 一 C 6 )院基六氫吡D定基，（C 6 - C 1 〇 )芳基六氫吡啶基，（C 6 — C i ◦)芳基（C i — C 6 )烷基六氫吡啶基，（C 5 - C 9 )雜芳基六氫吡啶基，或（ C 5 - C 9 )雜芳基（C i 一 C 6 )烷基六氫吡啶基，或當η爲至少1 ，D與E，或D與X各爲CR7R8，相鄰的R 7可與其所接碳原子合倂形成如下式之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (J), (B)n 人、

If 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 'Ν’

V Μ 或

G

其中虛線爲任意之雙鍵； a爲〇，1或2 ; 〇1，八，8與乂各如上定義； 0，：1，七與1^各爲氧，3(〇）其中d爲〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 1 〇 _ 542834 A7 B7 五、發明說明（8 ) 或2，NR6或CR7R8，其中R6，R7與R8如上定義，或當η爲1 ，D與E各爲CR7R8，m爲1 ，A與B 各爲C R 7 R 8，相鄰的R 7與其所接碳原子合倂形成如下式之基團

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

XIII 其中虛線爲任意之雙鍵； a，G，J，L與Μ各如上定義； r爲〇或1 ; c爲〇，1或2 ; R，W，Y與S各爲氧，S (〇）d，其中d爲0 ，1 或2，NR6或CR7R8，其中R6，R7與R8如上定義，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2與R3各選自氫，氘，胺基，鹵素，羥基，硝基，羧基，（C2—C6)烯基，（C2—C6)炔基，三氟甲基，二氟甲氧基，（Cl—C6)院基，（Cl—C6)院氧基，其中之烷基或烷氧基任意被一至三個下述基團取代：鹵素，羥基，羧基，胺基（c i 一 C 6 )烷硫基，（C i 一 C 6 )院胺基’ （（Cl 一 C6)院基）2胺基’ （C5 — C9) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 11 _ 542834 A7 _B7 五、發明說明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製雜芳基 (C 2 - -C 9 )雜環烷基，（ C 3 — C 9 ) i哀烷基或 ( C 6 -C 1 0 ) 芳基；或是R 2與R 3 各，選自 (C 3 ' —C 1 0 ) 環烷基，(c 3 — C 1 0 )環: 院氧基 (c 1 一 C 6 )院胺基， ( ( C 1 - C 6 )院基）2 胺基， ( C 6 - —C 1 0 )芳胺基 ( C : L — C 6 )烷硫基，（ C 6 — Cl 0 )芳硫基， C 1 — C 6 )烷基亞磺醯基，（ C 6 - C 10) 芳基亞磺醯基 5 ( C 1 — -C 6 ) 院基礦釀基7 (C 6 — C 1 0 )芳基磺醯基 ( C 1 — -C 6 ) 醯基，（C 1 - -C 6 ) 烷氧基一 C〇 -Ν Η — ( C 1 一 C 6 )院胺基一 C 〇一， ( C 5 - -C 9 ) 雜芳基 ( C 2 - -C 9 ) 雜環院基，或 (C 6 — C 1 0 )芳基，其中之雜芳基，雜環烷基，或芳基任意被一至三個下述基團取代 ; 鹵素，(C 1 — C 6 ) 院基，(C 1 — -C 6 )烷基 -C 〇一 NH —，（Ci— C6)垸氧基一C〇一NH — ’ （Ci C I Η Ν- 〇 c- 基烷 \)y 6 c 基基 1 氧氧C 烷烷彳 ;}基 XMy 6 CO羧 c c ，

基 c 羰 -氧 1 甲 C

c C

基胺基 C

C /(V 〇 c 〇 c

C

H N

H N c c 基羧基烷 IX 1±

c C 6 6 c 基院

C C Γ\ 基烷 IX 1± c c 基氧烷

， C 基 I 氧 6 烷 C Γν Γν

c C

c C 6 6 基苯羧， , 基基氧氧烷烷} /f\ /IV 基基羰胺 Ϊ 二 h 氧 ’ 烷基 } 胺基芳 I JII^I — Ί---·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

基C 烷C )基 6芳 C 基胺羰氧烷

基胺羰 6)氧 C 烷 I ) 1 6 c C c

C

C 烷

C

C 基烷

C 烷，基基羥基烷

c C

C 胺， 1-)2基 C基氧 {烷烷， ) ) «C6C6 胺 -I 胺烷基基羧 V3/ 羧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 542834 A7 B7 五、發明說明（1〇 ) 基 ( Cl 一 C6)垸基，( C 1 -C 6 ) 烷氧羰基，( C 1 — C 6 : )院氧鑛基 6 ) 烷基， (C 1 — C 6 ) 烷氧基 — C 〇一 N Η —，( C !- -C 6 )烷基 -C 〇- Ν Η —— ，氰基 5 (C5 - C9)雜環院基胺基- C〇一 Ν Η ;—， ( C 1 〜c6)院胺基〜c〇 — Ν Η —， (C 1 — C 6 )院 :基） 2 胺基 —C〇—NH 〜，（Ce 'C 1 0 ) 芳胺基 — C〇 — N Η —，（c 5 - C 9 )雜 :芳胺基一 C 〇- -Ν Η — ， (C 1 — C 6 )烷胺基一 c 0 - N Η - -(Cl 一 C 6 ) 院基， (C 1 — C 6 )烷基）2胺基〜C 〇 — Ν Η — (C 1 — C 6 ) 烷基 5 ( C 6 — ClQ)方胺基一 C 〇 -Ν Η —( C 1 — C 6 )院基 ( C5 — C9)雜方胺基 — C 〇一 Ν Η - (C 1 -C 6 ) 院基 (C i — C 6 )烷磺醯基 (C 1 - - C 6 ，）院i 廣醯胺基 y ( C 1 一 C 6 )院擴釀胺基 ( C 1 — C 6 )院基， (C , C 1 〇 )芳磺醯基，（C 6 — C 1 〇 )芳 :磺醯胺: 基，( C 6 — C 1 0 )芳擴醯胺基（C 1 — C 6 )烷基， (C 1 -C 6 ) 院磺醯胺基，（C 1 一 C 6 ) 烷磺醯胺基 (C 1 — C 6 ) 烷基 ’ ( C 5 - C 9 )雜芳基或（ C 2 - -C 9 ) 雜環烷基 9 ------^----：---裝--------訂---(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

惟當A，B或X在式V或V I中爲NR6或CR7R ，R2及/或R3必爲鹵素；惟當R2與R3各爲氯或（Ci—C6)院基’ R1不爲未取代六氫吡啶基；惟當R 2與R 3各爲氫，R 1不爲未取代嗎啉基或吡咯啶基；惟當R 2與R 3各爲氫，R 1不爲六氫吡畊基；以及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 542834 A7 B7 五、發明說明（n ) 惟式I V ’ V，V I或X I I I中相鄰位置不含兩個或以上之氧，硫，或其組合。本發明亦關於式I化合物之藥學可接受酸加成鹽。用於製備前述本發明鹼化合物之藥學可接受酸加成鹽的酸爲那些可形成無毒酸加成鹽者，即，含藥學可接受陰離子之鹽，如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽 ’硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，丁二酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡糖酸鹽，蔗糖鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，帕末酸鹽（pamoate)〔即，1 ，1-伸甲基一二（2 一羥基一 3 -萘酸鹽）〕。本發明亦關於式I化合物之鹼加成鹽。可用於製備本發明酸性化合物之藥學可接受鹼加成鹽的化學鹼性試劑爲那些可形成無毒鹼鹽者。此等無毒鹼鹽包括，但不限於，衍生自如下藥學可接受陽離子者：如，鹼金屬陽離子（如鉀與鈉）與鹼土金屬陽離子（如錦與鎂），錢或水溶性胺加成鹽（如N —甲基葡糖胺（meglumine))，以及低院酉享銨與其他藥學可接受有機胺之鹼鹽。文中所用「烷基」一詞，除非另有指示，包括具有直鏈，分支或環狀部分或其組合的飽合單價基。文中所用「烷氧基」一詞，包括〇-烷基，其中的「烷基」如上定義。文中所用「鹵」一詞，除非另有指示，包括氟，氯，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝 1_| ·ϋ ϋ 一一OJβ I ϋ ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 ---B7 五、發明說明（12 ) 溴或碘。本發明化合物亦可包含雙鍵。當此雙鍵存在時，本發明化合物可爲順或反式組態以及爲其混合物。除非另有指不’文中所用院基與燔基以及其他基團（如烷氧基）中之烷基部分可爲直鏈或分支，亦可爲環狀（如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基）或含環狀部分之直鏈或分支。除非另有指示，鹵素包括氟，氯，溴或碘。文中所用（C 3 - C 1 Q )環院基指含零級或二級不飽合度之環烷基，如，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，1，3 -環己基二烯，環庚基，環庚烯基，二環〔3 · 2 · 1〕辛烷，原冰片基等。文中所用（C 2 - C 9 )雜環烷基指吡咯啶基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫哌喃基，哌喃基，硫哌喃基，氮丙啶基，環氧乙烷基，伸甲二氧基，晛烯基，異噁唑啶基，1 ，3 -噁唑啶一 3 -基，異噻唑啶基，1 ，3 -噻唑啶—3 -基，1 ，2 -吡唑啶—2 -基，1 ，3 —吡唑啶一 1 一基，六氫吡啶基，硫嗎啉基，1 ，2 —四氫噻畊— 2 —基，1 ，3 -四氫噻畊—3 —基，四氫噻二畊基，嗎啉基，1 ，2 —四氫二畊—2 —基，1 ，3 —四氫二畊一 1 -基，四氫吖呼基（tetrahydroazepinyl ) ’六氫吡畊基，晛基等。熟悉此技藝人士將可了解該（C 2 - C 9 )雜環烷基之連結係經由碳或s p 3混成氮雜原子。文中所用（C 2 - C 9 )雜芳基指呋喃基，噻吩基，噻 11 —:----:----裳--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 — B7 五、發明說明（13 ) 唑基，吡唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基， ***基，四唑基，咪唑基，1，3，5 —噁二唑基，1， 2，4 —噁二唑基，1，2，3 -噁二唑基，1，3，5 —噻二唑基，1，2，3 -噻二唑基，1，2，4 一噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒哄基，1，2 ’ 4 一三畊基，1 ，2，3 —三畊基，1 ，3，5 —三畊基，吼唑並〔3，4 一 b〕吡啶基，哮啉基，喋啶基，嘌呤基， 6，7 -二氫一 5H -〔1〕吡啶基，苯並〔b〕硫苯基，5，6，7，8 —四氫喹啉一 3 —基，苯並噁唑基，苯並噻唑基，苯並異噻唑基，苯並異噁唑基，苯並咪唑基，硫茚基，異硫茚基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，異吲哚基，吲哚基，吲哚啉基，吲唑基，異喹啉基，喹啉基，呔畊基，喹喏啉基，喹唑啉基，苯並噁哄基等。熟悉此技藝人士將可了解該（C 2 - C 9 )雜芳基之連結係經由碳或 s p 3混成氮雜原子。文中所用（C6 — Ci。）芳基指苯基或萘基。式（I )化合物可以其藥學可接受型式單獨使用或與一或多種其他能調節哺乳類免疫系統之藥劑或消炎劑倂用。這些藥劑包括，但不限於，環絲波靈A (cyclosporin A)( 如 Sandimmune ® 或 Neoral ®),瑞帕黴素（rapamycin)，FK-506 (tacrolimus),列夫邁（leflunomide)，去氧司波高靈（ deoxyspergualin)，黴酚酸鹽（mycophenolate)(如 Cellcept®)，口丫硫苹（azathioprine)(如 Imuran®)，代克潤巴（daclizumab)(如 Zenapax ®)，〇KT3 (如 Orthoclone ®)，ATGam，阿斯匹靈（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- —,—：----„------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #· 542834 A7 ----------B7 五、發明說明（彳4 ) aspirin)，乙醯替本肢，依標波芬（ibUpr〇fen)，那普森（napr〇xen)，波斯肯（Piroucam)，與消炎性類固醇（如皮尼梭隆（ prednisolone)或代美薩松（deumethasone))。這些藥劑可爲同一劑型的一部份或是分開的劑型，而依標準用藥實務經由相同或不同的用藥途徑投予，且經由相同或不同的用藥時程。本發明化合物包括式I化合物之所有組態異構物（如順反異構物）與所有光學異構物，以及消旋物，非鏡像異構物與這些異構物的其他混合物。本發明亦包括式I化合物之所有旋轉異構物（rotamers)與 s c e 1 e m i c混合物。較佳式I化合物爲其R 1爲如下式之基團 —.—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇 •， ( 鍵.，； S 雙 3 3 ，之或或氧意 2 2 爲任，，各爲 1—It—ID 線，，與 0 ο ο β 中爲爲，其mη X R Ν 或

R

R N 或 8 R 7 R c 爲各 E 與 A 爲 η 當或

爲各 E 與 D

R 7 R 爲 d 中其或

R 7 R 爲 m

爲各 Β 與 A 之式下如成形倂合子原碳接所其與 7 R 的鄰相

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17 - 542834 A7 B7 五、發明說明（15 ) 基團 (W)c 、s' XX)r

,G

XIII Μ 其中虛線爲任意之雙鍵； a，G，J，L與Μ各如上定義； r爲〇或1 ; c爲0，1或2 ; R，W，Y與S各爲氧，S (〇）d，其中d爲0 ，或2，NR6或CR7R8，其中R6，R7與R8如上定義請先閱讀背面之注意事項賣

C 其他較佳式I化合物爲其R 2與R 3各選自氫 C 6 ) 院基

C

C 院氧基

C 3 - C 烷基

C

C 環院氧基

C

C 雜環院基

C

C 雜芳基，或（C6 - ClQ)芳基特定較佳式I化合物如下：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —氟—4 一六氫吼D定一 1 一基—7H — D比咯並〔2，3 一 d〕嘧啶； 4 一六氫吡啶一 1 一基一 5 —三氟甲基一 7H —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶； 2 — {3 —乙基—4 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 - d〕喃D定一 4 一基）一胺基〕一環戊基} 一丙一 2 醇；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 B7 五、發明說明（16 ) 2— {3 —乙基—4 —〔（2 —羥乙基）—（7H — 口比咯並〔2，3 - d〕嚼D定一 4 一基）一胺基〕一環戊基 }—丙一 2 —醇； N，N —二甲基一 N —〔 3 — (4 —六氯口比D定一 1 一基一 7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 5 —基）苯甲基〕一乙院—1，2 — 一胺； 2 —〔1— (5 —間甲苯基一7H —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧D定一 4 一基）—六氫1:1比陡一 4 —基〕乙醇； 5 -（3 -異丙苯基）一 4 一六氫吡啶—1 一基一 7H — 吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶； 5 — (3 —甲基一 3H —味口坐一4 —基）一4 一六氨吡啶一 1 一基一（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶； 5— (1 —甲基—1H —咪唑一 4 —基）一4 —六氫吡啶一 1 一基一（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶； 5 — (2 —甲基一口比陡一 4 一基）一 4 一六氫口比卩定一 1 —基—7 Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶； 5 —氯一 4 一六氫吼陡—1 一基一 7 Η -吼略並〔2 ，3 - d〕嘧啶； 5 —氯—4 一（八氫吲哚一 1 一基）一 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶； 5 —乙快基一 4 一六氯吼π定一 1 一基一 7 Η —吼咯並〔2，3 — d〕嘧啶； 4 一六氫吡啶一 1 一基一 5 —間甲苯基—7 Η —吡略並〔2，3 - d〕嘧啶；與本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- —.—：—-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542834 A7 --- B7 五、發明說明（17 ) 4— (3，3 —二甲基一六氫吡啶—1—基）一 7H 一吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於如下醫藥組成物，其係用於在哺乳類，包括人類，中（a )治療或預防選自下列之疾病或狀況：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬，第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病及其他自體免疫疾病或（b )抑制蛋白質酪胺酸激酶或janus激酶3 ( J A K 3 )’其包括於此疾病或狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽；以及藥學可接受載體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於如下醫藥組成物，其用於在哺乳類，包括人類，中（a )治療或預防選自下列之疾病或狀況：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬，第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病及其他自體免疫疾病或 (b )抑制蛋白質酪胺酸激酶或Janus激酶3 ( J A K 3 ) ，其包括於此疾病或狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽；其係單獨存在或與T -細胞免疫抑制劑或消炎劑並存，以及藥學可接受載體。本發明亦關於在哺乳類，包括人類，中抑制蛋白質酪胺酸激酶或Janus激酶3 ( J A K 3 )的方法，包括投予該哺乳類有效含量之式I化合物，或其藥學可接受鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-2〇 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 -- B7 五、發明說明（18 ) 本發明亦關於治療或預防哺乳類，包括人類，選自下列之疾病或狀況的方法：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化’類風濕性關節炎，牛皮癬，第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病及其他自體免疫疾病，其包括投予該哺乳類於此狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽。本發明亦關於抑制哺乳類，包括人類，蛋白質酪胺酸激酶或Janus激酶3 ( J A K 3 )的方法，其包括單獨投予該哺乳類於此狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽或與T -細胞免疫抑制劑或消炎劑倂用。本發明亦關於治療或預防哺乳類，包括人類，選自下列之疾病或狀況的方法：器官移植排斥，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬，第I型糖尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病及其他自體免疫疾病，其包括單獨投予該哺乳類於此狀況中有效量之式I化合物，或其藥學可接受鹽或與T -細胞免疫抑制劑或消炎劑倂用。發明詳細說明下列反應流程圖說明本發明化合物之製備。除非另有指示，反應流程圖與討論中的R 1，R 2，R 3與R 9如上定義。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - —*—Ί —；------------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542834 A7 B7 五、發明說明（19 ) 1± 圖程流

3 R

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3 R 2

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3 R ---.---r—-----ΛΜ--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 542834 A7 B7 五、發明說明（20 ) 流程圖2

VI

If

IX X 1 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -τ- I I -Γ · tr---------華經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 542834 A7 B7 五、發明說明) 流程圖

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3 R

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 y

3 R

R

n ϋ I 一^* a— I i>— ϋ n ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 542834 A7 B7 五、發明說明（22 流程圖4

XX

IV X X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 R

Y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 25- 542834 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23 ) 在流程圖1的反應1中，式X V I I化合物4 一氯一口比D各並〔2，3 - d〕嘧啶被轉化爲對應式X v I化合物 ’其中R爲苯磺醯基或苯甲基，即藉由以苯磺醯氯、苯甲基氯或苯甲基溴處理x V I I ，且係於鹼（如氫化鈉或碳酸鉀）及極性非質子溶劑（如二甲基甲醯胺或四氫呋喃）中進行。反應混合物於約〇 °C - 7 0 〇C，較好爲約3 0 °C ’攪拌約1至3小時，較好爲約2小時。在流程圖1的反應2中，式X V I化合物4 —氯—吡口各並〔2，3 - d〕嘧啶被轉化爲對應式X V化合物4 一胺基一吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶，即藉由X V I與式 R 1 Η化合物偶合。反應於醇溶劑（如第三丁醇，甲醇或乙醇）或其他高沸點有機溶劑（如二甲基甲醯胺，1，4 一二噁烷或1 ，2 —二氯乙烷）中，約6 0 °C — 1 2 0 °C，較好爲約8 0 °C進行。典型反應時間爲約2至4 8小時，較好爲約1 6小時。在流程圖1的反應3中，將式X V化合物（其中R爲苯磺醯基）之保護基移除得出對應式I化合物，即藉由以鹼（如氫氧化鈉或氫氧化鉀）處理X V，且係於醇溶劑（如甲醇或乙醇）或混合溶劑（如醇/四氫呋喃或醇/水）中進行。反應於室溫進行約1 5分鐘至1小時，較好爲約 3 0分鐘。式XV化合物（其中R爲苯甲基）之保護基移除係令X V以鈉/氨水處理，且溫度爲約—7 8 °C，進行約1 5分鐘至1小時。在流程圖2的反應1中，式X X 1化合物4 —氯一吡 -----T----!----裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 542834 A7 ___ B7 五、發明說明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咯並〔2，3 - d〕嘧啶（其中R爲氫或苯磺酸根）被轉化爲式XX化合物4 一氯一 5 —鹵吡咯並〔2，3-d〕嘧啶（其中Y爲氯，溴或碘），即藉由XXI與N —氯丁二醯亞胺，N -溴丁二醯亞胺或n -碘丁二醯亞胺反應。反應混合物於氯仿中加熱回流約1至3小時，較好爲約1 小時。或是在流程圖2的反應1中，式X X I化合物4 一氯一吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶（其中R爲氫）被轉化爲對應式X X化合物4 一氯—5 -硝基吡咯並〔2，3 - d 〕嘧啶（其中Y爲硝基），即藉由X X I於硫酸中與硝酸反應，且溫度爲約一 1 0 °C至1 〇 °C，較好爲約〇 °C，進行約5分鐘至1 5分鐘，較好爲約1 〇分鐘。式X X I化合物，其中Y爲硝基，被轉化爲對應式X X化合物4 -氯 —5 -胺基吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶（其中Y爲胺基），即藉由許多此技藝人士已知條件令X X I反應，如鈀氫解或氯化錫（I V )與鹽酸。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在流程圖2的反應2中，式X X化合物4 一氯一吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（其中R爲氫）被轉化爲對應式 X I X化合物（其中R2爲（Ci— C6)烷基或苯甲基），即藉由XX與正丁基鋰反應，且溫度爲約一 7 8 °C，然後令形成的二陰離子中間物與烷基鹵或苯甲基鹵於約 - 7 8 °C至室溫，較好爲室溫反應。或是令形成的二陰離子中間物與氧分子反應形成對應式X I X化合物4 一氯-5 -羥基吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶（其中R 2爲羥基）。式X X化合物（其中Y爲溴或碘，R爲苯磺酸根）被轉化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 27 - 542834 A7 _______ B7 五、發明說明（25 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲式X I X化合物（其中R2爲（C6 — C12)芳基或乙嫌基），即藉由X X與正丁基鋰於約一 7 8 °C反應，接著於約- 7 8 °C加入氯化鋅。形成的對應有機鋅中間物再與芳基碘或乙烯基碘於催化量鈀存在時反應。反應混合物於約 5 0 °C至8 Ο X：，較好爲約7 0 t，攪拌約1至3小時，較好爲約1小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在流程圖2的反應3中，式X I X化合物被轉化爲對應式X V I化合物，即令X I X與正丁基鋰，二異丙胺鋰或氫化鈉於約- 7 8 °C，極性非質子溶劑（如四氫呋喃）存在時反應。形成的陰離子中間物再與（a )烷基鹵或苯甲基鹵於約一 7 8 °C至室溫，較好爲一 7 8 X：，反應〔當 R3爲烷基或苯甲基〕；（b)醛或酮於約一 78 °C至室溫，較好爲一 78 °C，反應〔當R3爲烷氧基〕;(c)氯化鋅於約一 7 8 t：至室溫，較好爲一 7 8 °C，反應，形成的對應有機鋅中間物再與芳基碘或乙烯基碘於催化量鈀存在時反應，所得反應混合物於約5 0 °C至8 0 °C，較好爲約 7 0 °C，攪拌約1至3小時，較好爲約1小時。或是令形成的陰離子中間物與氧分子反應形成對應式X V I化合物 4 一氯一 6 —羥基吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（其中R3爲羥基）。在流程圖3的反應1中，式X X I化合物4 一氯吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶依上述流程圖2的反應3步驟被轉化爲對應式X X I I化合物。在流程圖3的反應2中，式X X I I化合物依上述流本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 __-___ B7 五、發明說明（26 ) 程圖3的反應1與2步驟被轉化爲對應式X v I化合物。在流程圖4的反應1中，式X X化合物4 一氯吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶依上述流程圖1的反應2步驟被轉化爲對應式X X I V化合物4 一胺基吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶。在流程圖4的反應2中，式X X I V化合物4 一胺基一 5 —鹵吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶（其中r爲苯磺酸根 ’ Z爲溴或碘））被轉化爲對應式X X I I I化合物，即令X X I V與（a )烷基硼酸〔當R 2爲芳基〕於非質子溶劑（如四氫呋喃或二噁烷）中，催化量鈀（〇 )存在時，於約5 0 t：至1 0 0 °C，較好爲約7 0 t：，反應約2至 4 8小時，較好爲約1 2小時；（b )炔〔當R 2爲炔基〕於催化量碘化亞銅（I )與鈀（0 )存在時，極性溶劑（如二甲基甲醯胺）中，室溫下反應約1至5小時，較好爲約3小時；（c )烯或苯乙烯〔當R 2爲乙烯基或苯乙烯基〕於催化量鈀存在時，二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃中，約8〇°C至1 0 0 °C，較好爲約1 0 〇 °C，反應約2 至4 8小時，較好爲約4 8小時。在流程圖4的反應3中，式X X I I I化合物依上述流程圖2的反應3步驟被轉化爲對應式X V化合物。本發明鹼性化合物可與各種無機及有機酸形成各種不同的鹽。雖然這些鹽必須爲藥學可接受以投予動物，實務上亦通常會以藥學不可接受鹽形式使本發明化合物自反應混合物單離出，然後再以鹼試劑處理成自由鹼’接著再轉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) . 29- -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542834 A7 ______ B7 五、發明說明（27 ) 化成藥學可接受酸加成鹽。本發明鹼性化合物之酸加成鹽可如下輕易製成：令鹼性化合物以約等量之選定的無機或有機酸於水性溶劑或有機溶劑（如甲醇或乙醇）中處理。亦可將自由鹼於有機溶劑中的溶液加入適當無機或有機酸溶液中而使所需酸鹽析出。本發明酸性化合物可與各種藥學可接受陽離子形成各種不同的鹼鹽。此等鹽包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，特別是鈉與鉀鹽。這些鹽均以技藝人士已知技術製成。可用於製備本發明藥學可接受鹼鹽的化學鹼性試劑爲那些可與本發明酸性化合物形成無毒鹼鹽者。此等無毒鹼鹽包括衍生自如鈉、鉀、鈣與鎂等之藥學可接受陽離子。這些鹽可如下輕易製成：以含有所需藥學可接受陽離子之水溶液處理對應酸性化合物，然後將所得溶液蒸乾，較好於減壓下。或者，令酸性化合物的低烷醇溶液與所需鹼金屬醇鹽混合，如上述方式將所得溶液蒸乾。二例中較好使用化學計量之試劑以確保反應完全與預期產物的最大產量。本發明組合物可以習用方式使用一或多種藥學可接受載體來調配。故，本發明活性化合物可被調配成適合經口、經頰、經鼻、經胃腸外（如靜脈，肌內，皮下）、或經直腸投予，或是調配成適合吸入或吹入投予之形式。本發明活性化合物亦可調配成緩慢釋出。用於經口投予時，醫藥組成物可呈，例如，以習用方式使用如下藥學可接受賦形劑製成之錠片或膠囊：結合劑 (如預膠化玉米澱粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝·—I----訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -30- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 __ B7 五、發明說明（28 ) 素）；塡料（如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（如硬脂酸鎂，滑石或矽石）；崩散劑（如洋芋澱粉或葡糖酸鈉）；或溼潤劑（如月桂基硫酸鈉）。錠片亦以習用方式包衣。口服液體製劑可呈，例如，溶液，漿液或懸浮液 ’或是可呈乾燥產物，而可於用前以水或其他適宜載體重建。此液體製劑可以習用方式使用如下藥學可接受添加劑製成=懸浮劑（如山梨糖醇漿，甲基纖維素或氫化可食性脂肪）；乳化劑（如卵磷脂或***樹膠）；非水性載體 (如杏仁油，油狀酯或乙醇）；與防腐劑（如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨糖酸）。用於經頰投予時，組成物可呈以習用方式製成之錠片或喉糖。本發明活性化合物可被調配成適合經胃腸外注射投予，包括使用習知導管技術或灌注。注射配方可製成加有防腐劑之單位劑型，如安瓿或多劑量容器。此組成物可於油性或水性載體呈懸浮液，溶液或乳液形式，且可含有如懸浮劑，安定劑及/或分散劑。或此活性成分可呈粉末，而可於用前以適宜載體（如滅菌之無熱源水）重建。本發明活性化合物可被調配成適合經直胃投予，如栓劑或滯留灌腸劑，如含有習知栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯。用於經鼻或吸入投予時，本發明活性化合物一般係可呈溶液或懸浮液形式以幫浦噴灑容器（由患者來擠壓或唧出）來傳送，或以氣溶膠形式裝在加壓容器或霧化器來傳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 31 - ~—J—裝-------- 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 _ B7 五、發明說明（29 ) 送’同時並使用適宜推進劑，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其他適宜氣體。在加壓氣溶膠中，劑量可由閥來傳送一定的量。加壓容器或霧化器中可含有活性化合物之溶液或懸浮液。適合吸入器或吹入器所用之膠囊或套匣（例如由明膠製成）可調配含有本發明化合物與適宜粉末基質（如乳糖或丨殿粉）之粉末混合物。本發明活性化合物經口、經胃腸外、經頰投予至一般成人來治療上述狀況（如類風濕性關節炎）時之劑量爲 0 · 1至1 0 0 0 m g活性成分/單位劑量，且可例如每天投予1至4次。治療上述狀況（如氣喘）之氣溶膠配方，對一般成人之每次劑量或每”噴”中較好含2 0至1 0 0 Opg本發明化合物。氣溶膠之每天總劑量在0 · 1至1 0 0 0 m g範圍內。每天可投予數次，如2，3，4或8次，每次1，2 或3劑。式（I )化合物可以其藥學可接受型式單獨使用或與一或多種其他能調節哺乳類免疫系統之藥劑或消炎劑倂用，這些藥劑包括，但不限於，環絲波靈A (cyclosporin A)( 如 Sandimmune® 或 Neoral®)，瑞帕黴素（rapamycin)，FK-506 (tacrolimus),列夫邁（leflunomide)，去氧司波高靈（ deoxyspergualin),黴酚酸鹽（mycophenolate)(如 Cellcept ⑧），口丫硫苹（azathioprine)(如 Imuran®)，代克潤巴（daclizumab)(如 Zenapax®)，〇KT3 (如〇rthoclone®)，ATGam，阿斯匹靈（ —2—,—-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 _ B7 五、發明說明（30 ) aspirin)，乙醯替苯胺，依標波芬（ibuprofen)，那普森（ naproxen)，波斯肯（piroxicam),與消炎性類固醇（如皮尼梭隆 (prednisolone)或代美薩松（dexamethasone))。這些藥劑可爲同一劑型的一部份或是分開的劑型，而依標準用藥實務經由相同或不同的用藥途徑投予，且經由相同或不同的用藥時程。 F K - 5 0 6 ( tacrolimus )係於手術後4 8小時內的每12小時口服投予〇 · 10 — 〇 · 15mg/kg體重。以血淸tacrolimus最低濃度監測劑量。環絲波靈A ( S a n d i m m u n e 口服或靜脈注射配方，或 Neoral 口服溶液或膠囊）係於手術後4 8小時內的每1 2 小時投予5 m g / k g體重。以血中環絲波靈A最低濃度監測劑量。活性成分亦可依此技藝人士已知方法調配成緩慢釋出。此類配方的例子可參考US 3 5 3 8 2 1 4、 406 0 598、 4173626、 3119742 與 3 4 9 2 3 9 7。式I化合物或其藥學可接受鹽抑制Janus激酶3的能力，以及因此治療以；fanus激酶3爲特徵之狀況的有效性由下述體外分析測試展現。生物分析 JAK3 (JH1 ·· GST)酵素分析本J A K 3激酶分析利用受竿狀病毒感染之S F 9細本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 ____B7 五、發明說明（31 ) 胞所表現之蛋白質（G S T與人類J A K 3催化區域之融合蛋白質），且其經親和性層析（穀胱甘肽-瓊脂糖）純化。反應基質爲聚榖胺酸一酪胺酸（P G T ( 4 ·· 1 )， Sigma型錄#P〇275)，以l〇〇pg/mL的量塗覆在Nunc Maxi Sorp盤上，並於3 7 °C過夜。塗覆後之早上 ’盤子淸洗三次後將J A K 3加入含1 0 0 μ L激酶緩衝液〔（50mM HEPES，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2) + 0 . 2μΜ ATP + 1 m M原釩酸鈉〕之孔中。反應於室溫進行3 0分鐘，再將盤子淸洗三次。孔中的磷醯化酪胺酸的量以標準之 E L I S A分析〔利用抗磷醯酪胺酸抗體（I C N PY20，型錄 #69 — 151 — 1)〕定量。 J A K 3激酶抑制劑之D N D 3 9 / I L· — 4細胞分析 DND39/IL-4分析係設計用來找出JAK3 激酶活性的抑制劑，此抑制劑爲免疫抑制及/或過敏之首要候選者。此分析使用稱爲D N D 3 9之B —細胞系，其具有安定地***其染色體中的由細菌系I g E啓動子引導之蟲螢光素酶基因。當這些細胞以I L - 4刺激時， J A K 3激酶（已與I L 一 4受體結合）會將訊息傳導子 S T A T 6磷醯化。然後S T A T 6就結合至細菌系 I g E啓動子而開始轉錄蟲螢光素酶基因。以promega蟲螢光素酶分析試劑系統測量這些細胞的溶胞產物中之蟲螢光素酶。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 B7 五、發明說明（32 ) 註：D N D 3 9細胞係於R Ρ Μ I 1 6 4 0 (增補有 1 0%熱鈍化FCS，2mM L -榖胺酸與1 〇〇單位 /mL青黴素/鏈黴素）中生長。這些細胞由1 X 1 〇5變爲1 X 1 0 6細胞/ m L。於星期五分成1 X 1 〇 5，而於星期一細胞將有約1 X 1 〇 6。然後於這個星期中以1 : 2 的比例分離，保留2 0 〇 m L於燒瓶中以備所需。於96孔V型底盤（Nunc)中，將3X105 DND39 細胞置於 1〇〇mL RPMI 1640 (增補有1%熱鈍化FCS，2mM L -穀胺酸與1 〇〇單位 /m L青黴素/鏈黴素）中。化合物則以1 : 2的比例由 4mM以DMS0依序稀釋至1 · 9μΜ，並置於9 6孔聚丙烯盤中，且在每次稀釋後更換移液管頭。將5pL各稀釋液加入置於9 6管架內的5 0 OkL RPMI/1%血淸中，然後取1 2 5 μ L加入細胞中，於3 7 ° C，5 % C〇2中培養1小時。1小時後將2 5 μ L之2 5 n g /m L I L — 4加入細胞中並混合。I L — 4的終濃度爲2 · 5 n g /m L，化合物的終濃度爲2 0 μ M至 1 5 6 η Μ。然後令這些細胞培養過夜歷1 6 - 1 8小時。接著令此盤於桌上型離心機中離心（2 5 0 0 — 3 0 0 0 R Ρ Μ ) 5分鐘。培養物的上淸液小心地以8孔定量移液管吸出。將1 0 OpL含鈣與鎂之P B S加至九粒化的細胞中，再次懸浮後移至Packard白色光學盤（ OptiPlate )。將 1 0 0 μ L Packard 之 LucLite 試劑加至光學盤各孔中。 —-—J—--------^—------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 542834 A7 B7 —^. 五、發明說明（33 ) Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下述實例例示本發明化合物的製備，但不受其細節所限。熔點未經校正。N M R數據表爲ρ p m ( δ )，且以試樣溶劑（C D C 1 3，除非另有標明）之氘鎖定訊號爲參考。市售試劑無純化便使用。T H F指四氫呋喃。D M F指 Ν，Ν —二甲基甲醯胺。低解析質譜（LRMS)如下二法之一測得：Hewlett Packard 5989®以化學游離（銨離子）測得或是？15〇113 (或Micro Mass)常壓化學游離（ APCI)平臺以含〇·1%甲酸之50/50乙腈/水混合物作爲游離劑而測得。室溫指2 0 - 2 5 ° C。實例] 環己基—甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶- 4

-基）一胺方法A 環己基一甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200mg (1 · 30mmo 1) 4 —氯—7H —吼略並〔2，3 — d〕嘧D定（由 Davoll，J. Am. Chem. Soc·， ( 1 9 6 0 ) ，8 2 ，131，之方法製成），環己基甲胺（589mg/5 · 21mmo 1)與 3ml 第三丁醇所成混合物在密封管中，1 0 0 ° C攪拌2 4小時。將此反應混合物加入水中，以1 N鹽酸（a q )酸化至ρ Η 1 ， ***淸洗二次後，以1 Ν氫氧化鈉（N a 0 Η )鹼化至 ρ Η 1 4。過濾出析出物，真空乾燥得出2 6 3 m g ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 36- 542834 A7 B7 五、發明說明（34 ) 88%)之標題化合物，mp 1 77 — 1 80°C。 1 H NMR(400MHz，CDC13): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.11 — 1.22(mM，lH)， 1.43 — 1.63(m，4H)， 1 . 7 3 ( b r d，lH，J = 13.3Hz)， 1.83 — 1.90(m，4H)， 3 · 2 3 ( s，3 H )， 4.69(br，lH)， 6.53(d，lH，J = 3.5Hz)， 7.〇3(d，lH，J = 3.5Hz)， 8 · 3 〇（s，1 H )， 1 0 . 6 ( b r ^ 1 H )， LPMS:231(M+1)。類似實例1所述方法，製成實例2 - 5 1之標題化合物。實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 — (7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—2 ，3，4，4a ，9，9 a —六氫—1H —咔唑實例3 4一（2，6 —二甲基—嗎啉—4 —基）一7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 2 ，6 —二甲基嗎啉。LRMS : 2 3 3 . 3。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 B7 五、發明說明（35 ) 實例4 4 —嗎琳—4 —基—7 Η — 口比略並〔2 ’ 3 — d〕赠π疋 4 —嗎啉。L R M S : 2 〇 5 。實例5 4 — (2 ，5 —二甲基—吡咯啶一 1 一基）一7Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶 2 ，5 —二甲基吡咯啶。熔點：2 2 7 — 2 2 9 °C ; LRMS:216.3。實例6 4 (4 一苯甲基一六fi；口比π定一 1—基）一 7H — 口比π各並〔2，3 - d〕嘧啶 4 一苯甲基六氫吡啶。熔點：1 8 8 - 1 9 0 °C ; LRMS:292.4。實例7 4 —苯基一 1— (7H -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 —基）—六氫d比陡一 4 —酉学 4 一苯基六氫吡啶一 4 一醇。熔點：2 0 1 — 2 0 2 〇C;LRMS: 294.4。實例8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- —一—J—ρ—---------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542834 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（36 ) 1—〔1— (7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基 )一六氫吡啶一 4 一基〕一1 ，3 -二氫一苯並咪唑一 2 一酮六氫吡啶一 4 一基一 1 ，3 —二氫一苯並咪唑。熔點 :182 — 184°C;LRMS: 334.4。實例9 1 一苯基—8-（7H -吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）—1，3，8 -三氮雜螺〔4，5〕癸一 4 —酮 1 一苯基一 1 ，3，8 —三氮雜螺〔4，5〕癸—4 —酮。熔點：232 — 234 °C。實例1 0 4 — (3 —甲基一六氨口比d定一1—基）一7ίί — 口比D各並〔 2，3 — d〕嘧啶 3 —甲基六氫吡啶。熔點：1 7 6 — 1 7 8 ° C ; LRMS: 217.1。實例1 1 4 一（3 ，5 —二甲基一六氫吡啶一1—基）一7H —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶 3 ，5 —二甲基六氫吡啶。熔點：2 5 8 — 2 6〇°C ;L R M S : 2 3 1 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39 - —J----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 Α7 Β7 五、發明說明（37 ) 實例1 2 4 — ( 2 一甲基一六氯d比D定一 1 一基）—71^ — 〇比口各並〔 2，3 - d〕嘧啶 2 —甲基六氫吡啶。熔點：1 4 4 — 1 4 6 °C ; LRMS:217.1。實例1 3 4 — (2 —乙基—六氫吡啶一 1 一基）一 7H —吡咯並〔 2，3 — d〕嘧啶 2 —乙基六氫吡啶。熔點：1 1 2 — 1 1 4 °C ; L R M S : 2 3 1。實例1 4 〔1一（7Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一六氯d比口定—2 -基〕—甲酉学六氫d比u定一 2 —基一甲醇。溶點：1 3 5 — 1 3 6 C ;LRMS: 232.9。實例1 5 1— (7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）—六氫吼卩定一3 —羧酸二乙醯胺六氫吡啶一 3 —羧酸二乙醯胺。L R M S : 3 0 2.1° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂----- 蠢· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 B7 五、發明說明（39 ) 實例2 0 N —乙基—N —〔1— (7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一吡咯啶一 3 —基〕一乙醯胺 N —乙基吡咯啶一 3 —基一乙醯胺。熔點：1 9 7 — 199〇C;LRMS:274.3。實例2 1 4 一（ 2 —甲氧甲基一吡咯啶一1 —基）一 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 2 —甲氧甲基吡略啶。熔點：1 3 4 — 1 3 5 °C ; LRMS:233.2。實例2 2 〔1一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）— 吡咯啶一 2 —基〕一甲醇吡咯啶一 2 —基一甲醇。熔點：1 8 8 — 1 8 9 °C ; LRMS:219.3。實例2 3 N —〔1一（7H—吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 —基 )一吡咯啶一 3 —基〕一乙醯胺

吡咯啶一3 —基一乙醯胺。熔點：2 6 0 — 2 6 1 °C ;LRMS:246.3。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- --.-------*----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542834 A7 B7_ 五、發明說明（40 ) 實例2 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4一（2 -丙基一六氫吡啶一 1—基）—7H —吡咯並〔 2，3 — d〕嘧啶丙基六氫吡啶。熔點：1 0 6 - 1 0 7 °C ; L R M S :2 4 5 · 3。實例2 5 4—(4一甲基一六氫吡畊一1一基）一7Η—吡咯並〔 2，3 — d〕嘧啶 4 一甲基一六氫吡畊。熔點：1 4 1 一 1 4 2 °C。實例2 6 4 一六氫吡畊一 1 一基—7 Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧陡六氫吡哄。熔點：1 6 4 — 1 6 6 °C。實例2 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 一吖苹一 1 一基一 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（ 4 — azepan — 1 — y 1 — 7 Η — pyrrolo 〔2 ，3 — d〕 pyrimidine ) 口丫苹（azapane)。熔點：2 1 〇°C ; LRMS : 2 17.3° 實例2 8 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 B7 五、發明說明（41 ) 1 一（ 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）一吡咯啶一 3 -醇吡咯啶一 3 —醇。熔點：2 2〇一 2 2 5 °C ; LRMS:2〇5.2。實例2 9 〔1— (7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）— 六氫吡啶一 3 —基〕一甲醇六氫吡啶一 3 —基—甲醇。熔點：1 6 1 · 5 — 163.5 〇C;LRMS:234.3。實例3〇 1— (7H-吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）—六氫吡啶一 4 一羧酸乙酯六氫吡啶一 4 一羧酸乙酯。熔點：1 3 9 — 1 4 1 °C ;LRMS:275.3。實例3 1 1— (7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—六氫吡啶一 3 —羧酸乙酯六氫吡啶一 3 —羧酸乙酯。熔點：1 3 9 · 5 — 141.5t：;LRMS:275.3。實例3 2 ---------1---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 Α7 Β7 五、發明說明（42 ) 2 —〔1一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基 )—六氫吼π定一4 —基〕一乙醇六氫吡啶一 4 一基一乙醇。熔點：1 2 9 — 1 3 1 t： ;LRMS:265.3。實例3 3 4 一（4 一苯基—六氫吡啶一 1—基）一 7H —吡咯並〔 2，3 — d〕嘧啶 4 —苯基六氫吡啶。熔點：1 9 5 °C ; L R M S : 2 7 9° 實例3 4 4 一（4 一三氟甲基一六氫吡啶一 1 一基）一7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 4 —三氟甲基六氫吡啶。熔點：1 9 8 °C ; L R M S :2 7 1。實例3 5 4 一〔4 一（3 -苯丙基）—六氫D比D定—1 一基）~ 7 Η 一吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶 4 一（ 3 —苯丙基）六氫吡啶。熔點：1 3 4 °C ; L R M S : 3 2 1。實例3 6 ’--J----!----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 542834 A7 _B7_ 五、發明說明（43 ) 4 (3 ， 3 —二甲基一六 fij 口比 D定一1 一基）一 — Ρ比咯並〔2，3 - d〕嘧啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ，3 —二甲基六氫吡啶。熔點：2 0 4 °C ; L R M S : 2 3 1。實例3 7 1一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）一六氫吼D定—3 —竣酸六氫吡啶一 3 —羧酸。熔點：1 5 9 — 1 6 0 t：; LRMS:307.3。實例3 8 1—甲基—4 — (7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）—10 —氧雑—4 —氣雑—二王哀〔5 · 2 · 1〕癸 1 一甲基—1 0 —氧雜一 4 一氮雜一三環〔

5 · 2 · 1〕癸烷。熔點：2 5 1 — 2 5 2 t： ; L R M S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基 7 2 3

9 3 例I 4 I 啶嘧 i—\ d 一 3 2 \_/ 並咯I- Η 7 I 氯- 5

啉I 喹 I 氫I 9 2 啉。喹 8 氫 · 點熔 S Μ R L OC 2 9 IX - 〇 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 46 - 542834 A7 B7 五、發明說明（44 ) 實例4 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔1一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基 )—六氫口比口定—3 —基〕—丙酉変乙酉旨六氫吡啶一 3 —基一丙酸乙酯。熔點：1 0 1 — 1〇3°C;LRMS:3〇3.4。實例4 1 3 —〔1— (7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基 )—六氫吼D定—3 —基〕一丙酉変

六氫吡啶一 3 -基—丙酸。熔點：2 1 7 — 2 1 9 °C ;LRMS: 275.3。實例4 2 1— (7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一六氫d比口定一 3 —酉学經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六氫吡啶一 3 —醇。熔點：1 5 2 — 1 5 4 °C ; LRMS: 219.3。實例4 3 3 -〔1— (7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 —基 )一六氫吡啶一 3 -基〕一丙醯胺六氫吡啶一 3 -基—丙醯胺。熔點：212 — 214 °C;LRMS:274.3。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542834 A7 __B7__ 五、發明說明（45 ) 實例4 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4一（2 ，6 —二甲基一六氫吡啶一1—基）—7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 2，6 —二甲基六氫吡啶。LRMS : 231。實例4 5 2 -〔1— (7H - 吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基 )一六氫吡啶一 3 —基〕丙一 2 —醇六氫吡啶一 3 -基一丙一 2 -醇。熔點：1 8 2 · 8 —183.6°C;LRMS:261。實例4 6 2 〔1— (7H — 〇比略並〔2 ’ 3 — d〕嘧D定—4 一基 )一六氫D比D定—4 一基〕丙一 2 -酉字六氫吡啶一 4 —基一丙一 2 -醇。熔點：170 · 1 —171.3〇C;LRMS:261。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例4 7 4 —甲基—1— (7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）一六氫D比π定一4 —醇 4 一甲基一六氯吼π定—4 一醇。溶點：163 · 8 -165.1 °C;LRMS:233.1。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 B7 五、發明說明（46 ) 實例4 8 3 —甲基一8 — (7H —吡略並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一 8 -氮雜一二環〔3 · 2 · 1〕辛一 3 —醇 3 —甲基—8 —氮雜一二環〔3 · 2 · 1〕辛一3 — 醇。熔點：142. 1 — 143.8°C;LRMS: 2 5 9.1° 實例4 9 2 —〔1— (7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基 )一吡咯啶一 2 -基〕丙一 2 -醇吡咯啶一 2 -基—丙—2 —醇。熔點：1 7 3 t：(分解）；LRMS:247.1。實例5 0 3 —甲基—1— (7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 一基）一吡咯啶一 3 -醇 3 —甲基一吼略D定—3 —醇。LRMS : 2 1 9。實例5 1 4 一吡唑一 1 一基—7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶吼唑。L R M S : 1 8 6 · 2 。實例5 2 環己基—甲基一（6 —苯基一 7Η-吡咯並〔2 ，3 — d .-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 49- 542834 A7 Β7 五、發明說明（47 ) ϋ—D定—4 —某）—胺環己基甲胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法 _Z二本細釀基一 4 —氯—7H—D比略並〔2 ，3 — d〕嚼

I 氮氣下，於經火焰乾燥之燒瓶中，將7 8 0 m g 60%氫化鈉（19 · 5mmo 1 ，礦油）加入30mL 二甲基甲醯胺（DMF)中，然後冷卻至〇°C ◦於5分鐘期間緩慢加入2 · 0 g ( 1 3 ·〇m m ο 1 ) 4 —氯一 7H -吡咯並〔2，3_d〕嘧啶之 DMF (l〇mL) 溶液。攪拌1 0分鐘後氫氣（Η 2 )停止產生。加入苯磺醯氯（1 · 7mL/13mmo 1)，溫熱至室溫並攪拌1 小時。加入水，濾出析出物，真空乾燥得出3 . 4 g (

8 9 % )晶狀固體之標題化合物，m p 1 6 3 — 1 6 7 °C 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

方法L J 一苯磺醯基一 4 _氯—6 —苯基一 7 Η —吡咯並〔，一 d〕嘧啶氮氣下，於經火焰乾燥之燒瓶中，將〇 · 5 3 m L ( 3 . 7 9mmo 1 )二異丙胺溶於5mL四氫呋喃（ THF)中，然後冷卻至一 7 8°C。加入正丁基鋰（ 3 · 7 5 m m ο 1 ，2 · 5 Μ己烷溶液），冷卻至〇。〇並 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542834 Α7 -^----- Β7 五 '發明說明（48 ) 擾枠1 0分鐘。將反應混合物再次冷卻至—7 8 °C，1〇力金里期間內加入1 · Og (3 · 4〇mmo 1 )方法B產物之T H F ( 1 〇 m L )溶液，於—7 8 °C攪拌1小時，其間加入8 · 2mL (4 · l〇mmo 1 )〇· 5M氯化鉢之T H F溶液，然後於室溫下攪拌1小時。加入碘基苯 (〇 · 46mL/4 · llmmo 1)與 197mg 四（一本膦）鈀之T H F ( 2 m L )懸浮液。所得混合物回流擾拌3小時，冷卻至室溫，然後分布於二氯甲烷與水中。水層以1 N H C 1酸化，二氯甲烷萃取兩次。合倂二氯甲院層，以1 N H C 1與鹽水淸洗，硫酸鎂（M g S〇4 )乾燥，過濾後真空濃縮得出標題化合物。L R M S : 37〇，372 (M+2)。方法l 二6 —苯基—7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶將方法C產物溶於1 〇 m L T H F中，於此溶液中加入5 · 〇mL甲醇與1 · 〇g N a〇Η。反應混合物攪拌1 5分鐘後真空濃縮，然後分布於飽和氯化銨（ Ν Η 4 C 1 )水溶液與乙酸乙酯中。水層以乙酸乙酯萃取兩次。合倂乙酸乙酯層，以鹽水淸洗，M g S〇4乾燥，過濾後真空濃縮。粗產物以矽膠層析純化（1 : 5乙酸乙酯/ 己烷沖提）得出淺黃色固體之標題化合物（〇 · 5 9 g， 76%) ，mpl45°C (分解）〇LRMS : 23〇， 2 3 2 ( Μ + 2 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝·---— — II 訂·---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 542834 A7 B7 五、發明說明（49 )

方法E (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環己基一甲基一（6 —苯基一 7H —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）胺令方法D產物（5〇mg/〇· 218mmo 1)與〇· 12mL N —甲基環己胺（Ο · 920mmo 1) 如方法A般反應。反應混合物真空濃縮後加入甲醇，過濾所得析出物，得出黃色固體之標題化合物（7 m g，1〇 % )。 1 H NMR(400MHz，CDCls)5: 1.18 — 1.25(m，lH)， 1.47-1.66(m，4H)， 1.75-1.9 0 (m，5H)， 3.30(s，3H) ，4.74(br，lH)， 6 · 7 9 ( s，1 H )， 7.32 — 7.36(m，lH)， 7.47 — 7.51 (m，2H)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.77(d，2H，J = 7.9Hz)， 8.33(s，lH) ，LRMS:3〇7(M+1)。類似實例5 2所述方法，製成實例5 3 - 5 8之標題化合物。實例5 3 1— (6 —苯基一7H — 口比略並〔2 ’ 3 — 己〕赠口疋一4 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542834 A7 B7 五、發明說明（50 ) —基）—十氫一喹啉十氫喹啉。LRMS:333.4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例5 4

4 一（2 —乙基一六氫吡啶—1 一基）一6 —苯基—7H 一吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 2 —乙基六氫吡啶。LRMS : 307 · 4。實例5 5 4 一（3 ，3 —二甲基—六氫吡啶一 1 一基）一6 —苯基一 7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 3，3 —二甲基六氫吡啶。LRMS : 307 · 4。實例5 6 6 一苯基一4 一六氯d比π定一 1 —基一 7 ϋ — 口比口各並〔2 ， 3 - d〕嘧啶六氫吡啶。LRMS:279.4。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例5 7 4 一六氫吡啶一 1 一基一 6 —噻吩一 3 —基一 7H —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶六氫吡啶。LRMS: 285 .4。實例5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53- 542834 A7 _______B7__ 五、發明說明（51 ) ——氣啦疏—1 一基—6 —喧吩一 2 -基—

I I I 並 2 4 5 8 2 S 啶一 Μ R L ο 啶氫六 3 d 嘧 9 5 例基甲I I 基己I 環 d I 3 21 N_t 並咯吼- Η 7- 基甲I 6 4 I 啶j 整基胺胺甲基己環 F 法方 CX \_i 並咯 nth- Η 7 I 基甲 I 6- 氯一 4 I 基醯磺苯 I 7 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) I裝-------- _3_ - d〕嘧啶

氮氣下，於經火焰乾燥之燒瓶中，置入0 . 5 7 m L (4 · 〇7mmo 1 )二異丙胺與 5 · OmL 無水 THF ，然後冷卻至—78°C。加入1 · 6 3mL正丁基鋰（ 4 · 08mmo 1 ，2 · 5M己烷溶液），冷卻至〇°c並經濟部智慧財產局員工消費合作社印製攪拌1 0分鐘。將反應混合物再次冷卻至一 7 8 t：，1〇分鐘期間內加入1 · 0 g ( 3 · 4 0 m m ο 1 )方法c粗產物之無水T H F ( 1 0 m L )溶液。所得混合物攪拌1 小時，其間加入〇 · 2 8 m L ( 4 · 5〇m m ο 1 )碘基甲烷。反應混合物攪拌2小時，以Ν Η 4 C 1飽和溶液中斷反應，溫熱至室溫。混合物攪拌5分鐘，以水稀釋，然後以乙酸乙酯萃取三次。合倂萃取液，以鹽水淸洗， M g S 0 4乾燥，過濾後真空濃縮得出標題化合物。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542834

五、發明說明（52 ) L R M S ： 3 0 8 3 1 〇（Μ + 2 ) 方 θ —甲基 η 吡咯並ί 2 d 嘧啶方法F產物如方法e般去保護。粗產物以己烷與二氯 ¥ @ 製而純化得出黃色固體之標題化合物（2 5 〇 m g ’44%) Qmp2〇5°C (分解）°LRMS: 1 ’ 1 7 〇 ( Μ + 2 )。 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法Η 環己基一甲基一（6 —甲某〕嘧啶一 4 一基）胺— 令方法G產物（5〇mg/〇.298mmo 1)與 lOOmg (〇 · 883mmmo 1) N —甲基環己胺如方法A般反應。反應混合物如方法a般單離純化，但將乙醚換成乙酸乙酯。得出白色固體之標題化合物（4 2 m g % 8 5 2 2 Ρ m C ο 解分經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

RΜ N N Z ΗΜ 〇〇 4

C D C 5 5 3 3 2 1 1 1 4 7 8 4 2 IX IX IX IX oo Γ b d s 2 6 9 3 3

5 2 s o H H r\ . ) Γ 3 zb 1 ^ H ( 二 } 8 3 Η H J H 6 14 5 4 0 · ， ’ H ， -I 4 mmlmJ ， 7 /(V ， Z Η 7

S

\)/ H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55 -

M2834 發明說明（53 )

ο 1 S 似 2 · Μ 類 • ο Ρ 6 1—/ L Η 8 Η 丄法 1 +方，麗述 co C 所 5 9 ， Γ 4 5 s b CXI 例 Η IX S /IV 2 2 成製物合化題標之 ο 6 例 6i

0 吼氫六 - 4 I 0基 6甲 I 2 >_f 並咯 ¾ - Η 7 I 基一 1 啶嘧 i— d I 3j 3 7 IX 2 s M R L o 啶吼氫六啶吼 0 六 I 4 I 氯 I 51 3 2 \_f 並咯吼一 Η 7 I 基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

二d〕嘧啶方法I A—，5 —二氯一 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於經火焰乾燥之燒瓶中，將4 一氯一 7 Η -吡咯並〔 2 ，3 — d〕嘧啶（1 5 4 m g / 1 . 〇 m m ο 1 )懸浮於6 · OmL無水二氯甲院中，一次加入N —氯丁二醯亞胺（1 4 7 m g，1 · 1 m m ο 1 )。令所得混合物於室溫攪拌1 8小時，然後於減壓下移去溶劑。殘留物以水碾製，過濾而單離出137mg (72%)灰色固體之標題化合物，mp224 — 227°C (分解）°LRMS: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 542834 A7 B7 五、發明說明（54 ) 1 8 8 ( Μ + 1 )

令方法I產物（5 7 m g / 〇 · 3 m m 〇 1 )懸浮於 3 · 0 m L第二丁醇’於此溶液中加入六氫吡啶（9 μ L ’ Ο · 9 m m ο 1 )，然後加熱回流1小時。冷卻至室溫 ’加入水（4 · OmL)。以IN HC1調整至pHl ’然後以***淸洗。移去水層，以2N N a OH調整至 Ρ Η 1 2。然後以二氯甲烷萃取（2 X 1 5 m L )，合倂有機層，以水與鹽水淸洗，M g S 0 4乾燥。蒸去溶劑得出 4 5 m g黃色固體，以矽膠層析純化（3 : 1乙酸乙酯/ 己院）23mg (32%)得出淺黃色固體之標題化合物 Μ p 1 7 0 - 1 7

°C ——.---Γ---Γ---Φ 裝--------訂---------mm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR (400MHz，CDC1 1.67-1.74 (m，6H)， 3.65 — 3.67(m，4H)， 7.1〇(s，1H)，8.31(s: LRMS:237 (M+l)。類似實例6 1所述方法化合物。 Η 製成實例6 2 之標題本紙張尺度適用中國國豕“準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 57- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 B7 五、發明說明（55 ) 實例6 2 5 —氯一 4 一（八氫吲哚一 1 一基）一 7 Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶八氫吲哚。熔點：1 9 3 °C ; L R M S : 2 7 7 · 8 〇實例6 3 1— (5 —氯—7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 — 基）一十氫一喹啉十氫喹啉。熔點：1 9〇一1 9 2 °C ; L R M S : 2 9 1.8° 實例6 4 5 -苯基一 4 一六氫吡啶一 1 一基一 7Η -吡咯並〔2 ， 3 - d〕嘧啶

方法K 5 —溴—4 —氯一 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 4 —氯一 7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶（3〇g /0 · 02mo 1)溶於75mL氯仿中，攪拌中加入N —溴丁二醯亞胺（3.5g，〇.〇2mol)，令所得混合物回流1小時。冷卻至室溫，過濾出析出物，減壓下乾燥得出4 · 1 g ( 8 9 % )標題化合物。 1 H NMR(400MHz ，CDCls) 5: 一---；----τ---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 542834 A7 '^—_____B7___ 五、發明說明（56 ) 7,93(d，lH，J = 2.8Hz)， 8 · 6 0 ( s，1 Η )。醯基一5 —溴—4 —氯—7H —吡咯並「9，q 於〇°C的方法K產物（4 · lg/〇 · 018m〇 1 )之 DMF(15mL)淤漿中加入 1 . Og (〇 · 025 m 〇 1 ) 6 0 %氫化鈉於礦油中，然後令所得混合物於〇 c攪样15分鐘。加入苯磺醯氯（3 · 2g/〇 . 〇18 m 0 1 )，混合物溫熱至室溫並且攪拌2小時。加入水（ 1 5 m L )，過濾出所得固體，真空乾燥得出5 · 9 g ( 8 9 % )標題化合物。 L.._—莖j黃醯基一 5 —溴—4 一六氫吡啶一 1 —某，3 — d〕嘧啶令方法L產物（2 · Og/5 · 37mmo 1)與六氫吡啶（1 · lg，13 · 4mm〇 1)於 i〇mL 第三丁醇中在6 0 °C加熱攪拌2小時。冷卻至室溫後，分布於二氯甲烷（2 5mL)與水（2 5mL)中。二氯甲烷層以硫酸鈉（N a 2 S〇4 )乾燥，真空濃縮至乾得出2 · 2 g (9 7 % )標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裳--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -59- 542834 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五 '發明說明（57 ) 1 Η NMR(400MHz，CDCl3)5: 1，63-1.72(m^6H)， 3·54- 3.57 (m，4H)， 7.53(t，2H，j = 2.〇Hz)， 7 · 6 〇 ( s，1 η )， 7.6l(t，lH，j = 2.〇Hz)， 8· 17-8.20 (m，2H)， 8 · 4 3 ( s，1 Η )， lRMs:422.7，420.7(M+1)。方法i — 4 —六氯 d 比 n定一1—基一7ίί — d 比略並〔2 ， 3..嘧啶於方法Μ產物（l〇〇mg/〇 · 237mmo 1) 溶於1 · 0 m L二噁烷之攪拌溶液中，加入3 2 m g ( 〇 · 261mmo 1)苯基硼酸與 75mg (〇 · 356 mmo 1)磷酸三鉀，然後加入7mg (〇 · 006 m m ο 1 )四（三苯膦）鈀。所得混合物以氮氣去氣，於 1 0 0 ° C攪拌4 8小時。冷卻至室溫，加入5 〇 m g N a〇Η，然後於室溫再攪拌1小時。所得混合物分布於二氯甲烷與水中，二氯甲烷層以M g S〇4乾燥，真空τ濃縮至乾。粗產物以矽膠層析純化（2 : 1乙酸乙酉旨/ Ξ院 )得出1 3 m g ( 2 0 % )標題化合物。 1 H NMR(400MHz ，CDC13) --.---1---.----裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 60 542834 A7 B7 五、發明說明（58 ) 1.33 — 1.34(m，4H)， 1.43 — 1.44(m，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.26 — 3.28 (m，4H)， 7 · 1 2 ( s，1 Η )， 7.27(t，lH，J = 7.2Hz)， 7.38(t，2H，J=8.〇Hz)， 7.45(d，2H，J = 〇.8Hz)， 8 · 4 2 ( s，1 H )， LRMS:279.2(M+1)。類似實例6 4所述方法，製成實例6 5 - 7 7之標題化合物。實例6 5 5 — (3 -氯一 4 —氟—苯基）一 4 一六氫吡啶—1 一基一 7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶六氫吡啶。LRMS:331.8。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例6 6 5 -（4 一氟一苯基）—4 —六氫批D定一 1 一基一 7H — 吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶六氫吡啶。L R M S : 2 9 7。實例6 7 5 — （4 一氯一苯基）一 4 一六氫D比卩定一1 一基一7Η — -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 B7 五、發明說明（59 ) 吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶六氫吡啶。L R M S : 3 1 3。實例6 8 5 — (3，5 —二—二氯甲基—苯基）—4 —六氨口比卩定— 1 一基一 7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶六氫吡啶。LRMS:415.4。實例6 9 4 一六氫吡啶一 1 一基一 5 —鄰甲苯基一 7H —吡咯並〔 2，3 — d〕嘧啶六氫吼陡。LRMS : 293 · 4。實例7〇 4 —六氯卩比D定一 1 —基一5 —對甲苯基一7 H! — d比口各並〔 2，3 — d〕嘧啶六氫吡啶。LRMS:293.4。實例7 1 5 (4 —甲氧苯基）—4 —六氫D比陡—1 一基一 7H — 吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶六氫吡啶。LRMS:309.4。實例7 2 --’---7---.---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 B7 五、發明說明（60 ) 4 一六氫d比口定一 1 一基一 5 -（3 —二Μ甲基一苯基）一 7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶六氫吡啶。LRMS:347.4。實例7 3 5 — (3 —氯苯基）一 4 —六氨^1比D定一1 一基一7Η — 口比咯並〔2，3 - d〕嘧啶六氫吡啶。LRMS:427.8。實例7 4 3 — (4 —六ft 口比D定一 1—基一 7H — d比卩各並〔2 ’ 3 — d〕嘧啶一 5 —基）一苯甲酸乙酯六氫吡啶。LRMS:465.4。實例7 5 2 -〔3 -（4 一六氫吡啶一 1—基—7H —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 5 -基）一苯基〕—丙一 2 —醇六氫吡啶。LRMS:451.4。實例7 6 4 — (2 —甲基一六氫口比D定一1 一基）一5 —間甲苯基一 7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶 2 —甲基六氫吼口定。LRMS : 3 07 · 2。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63 - --£---5---,--I --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542834 A7 ------ B7 五、發明說明（61 ) 苹一1—基一5 —間甲苯基一7H—吡咯並〔2 ，喃陡（4 - azepan - 1 — yl — 5 - m - tolyl — 7 ίί-^-SXrrolo〔 2，3 - d〕pyrimidine ) W 苹，Uzapane)。LrmS:307.2。實伊方法上氫吡啶一1—基—711-吡咯並〔2，3 —（1〕嘧 - ΨΜ 將六氫吡啶（5 9 μ L / 〇 · 6 0 m m o 1 )加入攪拌中之4 —氯—7H_吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧陡一 5 —甲腈（5 4mg/〇 · 3mmo 1 )(依 Townsend 等人， J· Am. Chem. Soc.，1 9 6 9，9 1，2 1 0 2，之方法製成）的第三丁醇（3 · 0 m L )懸浮液中。令所得混合物加熱回流2 · 5小時，冷卻至室溫後移至分液漏斗中，以 ***（20mL)稀釋。此溶液以IN HC 1萃取（2 X 1 0 m L )，合倂水層，以2N Na〇H將pH調爲 7，過濾收集析出物，水洗後減壓下乾燥，得出2 9 m g (4 2%)無色固體之標題化合物。

Mp209 — 211〇C， 1 H NMR (400MHz)丙酮一d6) (5 : 1.72 — 1.74(m，6H)， 3.72 — 3.79 (m，4H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) .64 - --Γ--一---.------------訂--------- S. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542834 A7 B7 五、發明說明（62 ) 8.12(s，lH) ，8.29(s，lH)， LPMS:228 (M+1)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例7 9 5 —乙火希基一4 —六氯口比π定一1 —基一7 ίΐ — d比π各並〔2 ，3 — d〕嘧啶

方法P 4 一氯一 5 -碘一 7H -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 4 —氯—7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（30g /0 · 02mo 1 )溶於80mL氯仿中，攪拌中加入N —碘丁二醯亞胺（4.5g，0.02mol)，令所得混合物回流1小時。冷卻至室溫，過濾出析出物，減壓下乾燥得出4 · 6 g ( 8 2 % )標題化合物。

方法Q 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 -苯磺醯基一 4 一氯—5 —碘一 7H -吡咯並〔2，3 一 d〕嘧啶如方法L所述由方法0產物製成標題化合物（5 · 4 g，80%)°LRMS:419.6(M+l)， 2 7 9.7°

方法R 7 一苯磺醯基一 5 —碘一 4 一六氫吼D定一1 一基一7 H — -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542834 A7 _______ B7__ 五、發明說明（63 ) 〔 2，3 — d ]嘧啶如方法Μ所述由方法Q產物製成標題化合物。 LRMS ： 469 (Μ+1)，329.1。 1-^苯磺醯基一4 一六氫吡啶一 1 一基一 5 —三乙矽烷基棊一 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶於經火焰乾燥之燒瓶中，置入2 1 1 m g ( 〇 · 5 mmo 1)方法 r 產物，19mg (Ο · lmmo 1)碘化亞銅（I)與58mg (0 · 05mm〇 1)四（三苯膦）鈀。然後加入〇 · 14mL (1 · 〇mmo 1)三乙胺與0 · 27mL (1 · 5mmo 1)三乙矽烷基乙炔（溶於1 · 5 m L無水D M F中）。所得混合物於室溫攪拌 3小時，然後加入5 · 0 m L水，接著以乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯萃取液以M g S〇4乾燥，然後真空濃縮。粗產物以矽膠層析純化（7 : 1己烷/乙酸乙酯）得出標題化合物。LRMS : 481 (M+1) ，341。 ------.---,------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Τ 法I方一啶二氫丄 4 I 基炔I 乙 I 5

Η 7 I 基I 並一 2 啶嘧 /—\ d I 3 2 o 於 { 得溶 L 所 }]11令 lxΑ一， ο •液 mo 溶 m入 F ο 加 Η 4 滴 Τ .逐之 ο 中錢 \ 拌丁擾四 m ，化 4 中氟 9 F Μ 1 Η 1 ( T ) 物水 1 產無 ο s L m 法mm 方 o 4 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542834 A7 _ B7 五、發明說明（64 ) 混合物於室溫攪拌1 〇分鐘，然後移至含1 g Κ Ο Η之甲醇溶液（3 · 0 m L )，再於室溫攪拌1 5分鐘，真空下濃縮。令殘留物分布於水與乙酸乙酯中，乙酸乙酯層以水與鹽水淸洗，M g S〇4乾燥，過濾後真空濃縮至乾。粗產物以矽膠層析純化（2 : 1乙酸乙酯/己烷）得出7 2

m g ( 6 4 % )白色晶狀之固體標題化合物。 Mpl79-181〇C 1 H NMR(400MHz)，（CDCl3)d: 1 . 7 2 ( b r S，6H) ，3.20(s，lH)， 3.82 - 3.83 (m，4H)， 7.47(s，1H) ，8.35(s，1H)， LRMS ： 227 (M+l)。 —^—-—.—-------—訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

542834 A8 B8 C8 D8 補充附件2··第8 81 0 9 9 3 3號專利申請案 —~ 中文申請專利範圍無劃線替換本民國92年5月20日修正 .一種式I之化合物

R、 Η 或其藥學上可接受之鹽；其中 R 1爲式I V之基團 X、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Β) Α. (D)n E IV

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中虛線爲任意之雙鍵； ΓΠ 爲 1， η 爲〇，1，2 或 3 ; X 爲氧，NR6 或 CR7R8 ; A，B，D及E各爲CR7R R6爲氫或Ci-6烷基； R 7和R 8各別選自氫，C !- 烷基，苯基，苄基，羥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542834 A8 B8 C8 D8 •、申請專利範圍基’竣基’ Cl — 6院氧基，CF3，氨基甲釀基，Cl 一 6 烷基胺基，二（Ci — 6烷基）胺基，苯基—Ci — 6院基， (：1一6烷基羥基，（：1一6烷基羧基，或（〇1一6烷基） N H ( C i — 6 烷基）；或當η爲1 ，相鄰的R 7與其所接碳原子合倂形成如下式之基團

Μ 、'、队；>^L XIII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中虛線爲任意之雙鍵； a爲〇’ 1或2 ， 0，了，：1及“各別爲氧，8(〇） 1 或 2) ，NR6 或 CR7R8 (其中 R6 述所定義者）； r爲0或1 ; c爲0 ’ 1或2， 11，胥，¥及8各別爲氧，3(〇） 1 或 2) ，NR6 或 CR7R8 (其中 R6 述所定義者）；或下式之基團 (其中d爲〇， R 7及R 8係如上 (其中d爲〇， R 7及R 8係如上本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 542834 ABCD 六、申請專利範圍

其中R6爲如上述所定義者； R2爲氣’歯’苯基，気基或C=C ;且 R 3爲氫，C' - 6烷基或苯基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1爲如下式之基團

IV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中虛線爲任意之雙鍵； ΓΠ 爲 1， η爲〇，1 ，2或3 ; X爲氧，NR6或CR7R8; · A，B，D及E各別爲CR7R8; 或當η爲1 ，相鄰的R 7與其所接碳原子合倂形成如下式之基團 ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -3- 542834 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍

XIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中虛線爲任意之雙鍵； a，G，J，L及Μ各別如上述所定義者； r爲〇或1 ， c爲0，1或2 ; R，W，Υ及S各別爲氧，S (〇）d (其中d爲◦， 1或2) ，NR6或CR7R8(其中R6，R7及R8爲如上述所定義者）。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2和R 3 各別爲氫或苯基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 5 -氯一 4 —六氣吼陡一 1 —基一 7H — d比略並〔2， 3 — d〕嘧啶； 4 一六氫吡啶—1—基—5 —三氟甲基—7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕喃 n定； N，N —二甲基一N / —〔 3 — ( 4 —六氫吡啶—1 — 基一 7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—5 —基苯甲基〕 —乙烷—1 ，2 -二胺；本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 542834 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 —〔1 一（5 —間甲苯基—7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一六氫吡啶—4 一基〕乙醇； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 — (3 —異丙本基）—4 —六氯卩比卩定—1—基—7H 一批咯並〔2，3 - d〕π密b定； 5— (3 —甲基—3H —咪唑一4 一基）一4 —六氫吡啶—1 —基—（7 Η —吡略並〔2，3 — d〕嘧啶； 5 — (1—甲基—1 Η —味哩一4 —基）—4 一六氣口比啶—1 —基一（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶； 5 -（2 —甲基一吡啶一 4 —基）一 4 一六氫吡啶一 1 —基一 7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶； 5 -氯—4 一六氫吡啶一 1 一基一 7H —吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶； 5 —乙炔基一 4 一六氫吡啶—1 一基—7 Η —吡咯並〔 2，3 — d〕嘧啶； 4 一六氫吡啶—1 一基—5 -間甲苯基一 7H—吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶；及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4— (3 ，3 —二甲基一六氫吡啶一 1—基）一7H-吼咯並〔2，3 - d〕卩密啶。 5 . —種用於治療或預防哺乳動物（包括人類）與 Janus激酶3有關之疾病之藥學組成物，其包含抑制；ianus激酶3之活性的有效量之申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體。 6 ·如申請專利範圍第5項之藥學組成物，’其中該~ Janus激|母3有關之疾病係選自器官移植排斥，狼瘡，多許本紙張尺度適用巾國國家標準（〇叫八4胁（210父297公楚) ：^ -5- 542834 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬，第I型糠尿病與糖尿病倂發症，癌症，氣喘，遺傳性過敏皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，科隆氏疾病，阿滋海默氏疾病，白血病或其他自體免疫疾病。 ------、玎------Φ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -6 -