SK18992000A3

SK18992000A3 - Pyrol [2,3-d]pyrimidínové zlúčeniny a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Info

Publication number: SK18992000A3
Application number: SK1899-2000A
Authority: SK
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Matthew Frank Brown; Paul Steven Changelian
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2002-08-06
Also published as: IL139598A; HUP0103472A2; EG23758A; HK1036800A1; AR016498A1; GEP20084336B; EP1087971B1; AP1157A; JP3497823B2; DE69918552D1; AU4054599A; PL345118A1; IS2461B; DE69918552T2; EA006034B1; MY125802A; PA8474101A1; SA99200285B1; CA2335186C; IS2395B

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka pyrol[2,3-d]pyrimidínových zlúčenín, ktoré predstavujú inhibítory proteínu tyrozín kinázy, akými je napríklad enzým kinázy JAK3 (Janus Kinase), a ako také sú ako imunosupresívne látky použiteľné pri liečbe orgánových transplantátov, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií vyvolaných diabetes, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších indikácií, kde sa predpokladá, že bude žiadúca imunosupresia.

Vynález sa rovnako týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečení hore uvedených indikácií u cicavcov, a predovšetkým ľudí, a farmaceutických kompozícií použiteľných pri tejto liečbe.

JAK3 je člen Janusovej rodiny proteín tyrozín kináz. Hoci sa ostatné členy tejto rodiny exprimujú v podstate všetkými tkanivami, je expresia JAK3 Obmedzená iba na krv tvoriace bunky. To zodpovedá ich základnej úlohe pri signalizácii realizovanej prostredníctvom receptorov pre IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 nekovalentnou asociáciou JAK3 s gama reťazcom, ktorý je spoločný pre tieto viacreťazcové receptory. Pri populácii XSCID pacientov bola identifikovaná vážne znížená hladina JAK3 proteínu alebo genetické defekty spoločného gama reťazca a z toho je možné usúdiť, že imunosupresia bude mať za následok blokáciu signálov generovaných JAK3 dráhou. Štúdie zvierat

01-3271-00-Ma naznačili, že JAK3 nehrá významnú úlohu iba pri zreti B a T lymfocitov, ale rovnako má vysoko dôležitú úlohu pri zachovaní funkcie T buniek. Moduláciu imunitnej aktivity týmto novým mechanizmom je možné použiť pri liečení porúch T bunkovej proliferácie, napríklad pri odhojení transplantátov a autoimunitných ochoreniach.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca

alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, kde

R¹ znamená zlúčeninu všeobecného vzorca

IV v ktorom bodkovaná čara reprezentuje prípadné dvojné väzby;

znamená 0, 1, 2 alebo 3;

01-3271-00-Ma

X, B a D každý nezávisle znamená atóm kyslíka, S(0)_d, kde d znamená O, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸;

A i E každý znamená CR⁷R⁸; a

R⁶ sa zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; trifluórmetylovej skupiny; trifluórmetylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkyldifluórmetylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkyl(difluórmetylén)alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku i alkoxyzvyšku; alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku; dialkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku i v acylovom zvyšku; arylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka; heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka; arylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylarylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku; arylarylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; hydroxyalkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxy

01-3271-00-Ma alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkoxyalkylovej skupiny s 6 až 10 atómov uhlíka v arylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkoxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; aryltioalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a sl až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfinylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfonylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

alkylaminoalkylovej skupiny s až 6 atómami uhlíka každom alkylovom zvyšku;

dialkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka každom alkylovom zvyšku;

R¹³CO-alkylove j skupiny s až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku R¹³ znamená R²⁰O alebo , v ktorej

R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až atómami uhlíka; arylalkylovej skupiny s 6 až atómami

01-3271-00-Ma uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo R¹⁴-alkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v ktorej

R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; arylpiparazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkylpiparazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; morfolinoskupinu; tiomorfolinoskupinu; piperidinoskupinu; pyrolidinoskupinu; piperidylovú skupinu; alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylpiperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroaralpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; arylalkyl-piperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku asi až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkoxyacylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkylaminoarylovú skupinu s 1 až 6

01-3271-00-Ma atómami uhlíka v arylovom zvyšku; dialkylaminoacylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alebo acylpiperidylovú skupinu s ľ až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku;

R⁷ a R⁸ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; deutéria; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; aminoskupiny; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; acylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; karboxylové skupiny; alkoxyacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; dialkylaminoacylovej skupiny s 1 až alkylovom zvyšku; aminoacylovej atómami skupiny;

skupiny;

uhlíka v s 1 až uhlíka v každom trifluórmetylovej atómami skupiny s 1 až 6 trifluórmetylalkýlovéj alkylovom zvyšku; alkyldifluórmetylénovej atómami uhlíka v každom alkylovom až 3 alkyldifluórmetylénalkylovej skupiny s 1 skupiny zvyšku; atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylovej atómami uhlíka; heteroarylovej skupiny uhlíka; arylalkylovej skupiny s arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami heteroarylalkylovej skupiny s heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v až 10 uhlíka v až 9 skupiny s 6 až až 9 atómami atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

atómami uhlíka v zvyšku; arylarylovej skupiny s 6 až 10 každom arylovom zvyšku; arylarylalkýlovéj atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku atómami skupiny a 1 až uhlíka v alkylovom zvyšku; cykloalkylovej alkylovom uhlíka v až 10 atómami skupiny s až 6

01-3271-00-Ma atómami uhlíka; cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; hydroxyalkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine; piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; piperidylovej skupiny; alkylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkoxyalkylovej skupiny s 6 až 10 atómov uhlíka v arylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkoxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; aryltioalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfinylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfonylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; dialkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v

01-3271-00-Ma každom alkylovom zvyšku; alebo R¹³CO-cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, v ktorej

R¹³ znamená R²⁰O alebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo R¹⁴; R¹⁴-alkylove j skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R¹⁴-cykloalkylove j skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, v ktorých

R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; arylpiparazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkylpiparazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; morfolinoskupinu; tiomorfolinoskupinu; piperidinoskupinu; pyrolidinoskupinu; piperidylovú skupinu; alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylpiperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroaralpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka

01-3271-00-Ma v heteroarylovom zvyšku; arylalkylpiperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku asi

až 6 atómami uhlíka v	alkylovom	zvyšku;	alebo
acylpiperidylovú skupinu	s 1 až 6	atómami	uhlíka
v acylovom zvyšku; alebo
skupiny všeobecného vzorca

v ktorom p znamená 1, 2 alebo 3; a

Z znamená hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo NR¹R², v ktorej sa

R¹ a R² každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; piperidylovej skupiny; alkylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;arylpiperidylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroarylpiperidylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; arylalkylpiperidylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až atómami uhlíka piperidylovom heteroarylovom zvyšku;

až 9 až 6 heteroarylalkylatómami atómami uhlíka uhlíka s kupiny s 1 až alkylovom zvyšku s zvyšku a alkylovom' zvyšku; acylpiperidylovej atómami uhlíka v acylovom zvyšku; arylovej skupiny s

01-3271-00-Ma až 10 atómami uhlíka; heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka; arylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku asi až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylarylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku; arylarylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R⁵-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkyl (CHR⁵) alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, v ktorých

R⁵ znamená hydroxyskupinu; acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; piperazinoskupinu; acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylsulfinylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylsulfonylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkylpiperazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v

01-3271-00-Ma alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiperazino-

skupinu

s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom

zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom

zvyšku;

morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu,

piperidínoskupinu alebo pyrolidinoskupinu;

R⁶-alkylove j

skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo

alkyl(CHR⁶) alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v prvnim alkylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v druhém alkylovom zvyšku, v ktorých

R⁶ znamená	piperidylovú skupinu; alkylpiperidylovú
skupinu	s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom
zvyšku;	arylpiperidylovú skupinu s 6 až 10
atómami	uhlíka v arylovom zvyšku; heteroaryl-

piperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; arylalkylpiperidylovú

skupinu

s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom

zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo pokiaľ n znamená aspoň 1, potom D a E, alebo D a X znamenajú každý CR⁷R⁸ a susediace R⁷ skupiny môžu spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť skupiny všeobecného vzorca

V

VI

01-3271-00-Ma kde bodkované čary reprezentujú prípadné dvojné väzby;

a znamená 0, 1 alebo 2;

m, A, B a X majú hore definované významy; a

G, J, L a M znamenajú každý nezávisle atóm kyslíka, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸, kde majú R⁷ a R⁸ hore definované významy;

alebo pokiaľ n znamená 1, potom D i E znamená CR⁷R⁸ a m znamená 1, A i B znamená CR⁷R⁸, susediace R⁷ skupiny môžu spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť skupinu všeobecného vzorca

kde bodkované väzby znamenajú prípadné dvojné väzby;

a, G, J, L a M majú hore definované významy; r znamená 0 alebo 1;

znamená 0, 1 alebo 2; a

R, W, Y a S znamenajú každý nezávisle atóm kyslíka, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸, kde majú R⁶, R⁷ a R⁸', hore definované významy;

R² a R³ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; deutéria, aminoskupiny; atómu halogénu;

hydroxyskupiny; nitroskupiny; karboxyskupiny; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; alkynylovej skupiny s 2 až

01-3271-00-Ma atómami uhlíka;trifluórmetylovej skupiny; trifluórmetoxyskupiny; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová skupina a alkoxyskupina je pripadne substituovaná jednou až tromi skupinami zvolenými z atómu halogénu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoalkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, heterocykloalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 9 atómami uhlíka alebo arylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka; alebo R² a R³ znamená každý nezávisle cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka; cykioalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylsulfinylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylsulfonylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxy-CONH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine; alkylamino-COs 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka; heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka; arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; pričom heteroarylová, heterocykloalkylová a arylová skupina sú prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylCO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka; alkyl-CO-NH-alkylovými skupinami s 1

01-3271-00-Ma až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkoxyCO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami v alkylovom i alkoxyzvyšku; alkoxy-CO-NH-alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkoxyzvyšku; karboxyskupinami; karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; karboxyalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; benzyloxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkoxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; arylovými skupinami s 6 až 10 atómami uhlíka; aminoskupinami; aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxykarbonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; arylalkoxykarbonylaminoskupinami s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; dialkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; hydroxyskupinami; alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyskupinami; karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkoxykarbonylalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; kyanoskupinami; heterocykloalkylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka; amino-CO-NH-; alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; dialkylamino-CONH- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;

01-3271-00-Ma arylamino-CO-NH- s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroarylamino-CO-NH- s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; alkylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; dialkylamino-CO-NH-alkylovom zvyšku s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylaminoCO-NH-alkylovými skupinami s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfonylovými skupinami s 6 až 10 atómami uhlíka; arylsulfonylaminoskupinami s 6 až 10 atómami uhlíka; arylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až S atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; heteroarylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka; alebo heterocykloalkylovými skupinami s 2 až 9 atómami uhlíka;

pod podmienkou, že pokiaľ A, B alebo X znamenajú v všeobecných vzorcoch V alebo VI NR⁶neo CR⁷R⁸, potom R²a/alebo R³ musí znamenať atóm halogénu;

pod podmienkou, že, pokiaľ R² a R³ každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami

01-3271-00-Ma uhlíka, potom R¹ nemôže znamenať nenasýtenú piperidinylovú skupinu;

pod podmienkou, že pokial R² i R³ znamená atóm vodíka, potom R¹ nemôže znamenať nesubstituovanú morfolinylovú alebo pyrolidinylovú skupinu;

pod podmienkou, že pokiaľ R² i R³ znamená atóm vodíka, potom R¹ nemôže znamenať piperazinylovú skupinu; a pod podmienkou, že skupiny všeobecných vzorcov IV, V, VI alebo XIII neobsahujú dva alebo viac atómov kyslíka, alebo síry alebo ich kombinácie v susedných polohách.

Vynález sa rovnako týka farmaceutický prijatelných adičných solí kyselín a zlúčenín všeobecného vzorca I. Kyselinami, ktoré je možné použiť na prípravu farmaceutický prijatelných adičných solí kyselín hore uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu sú tie kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli kyselín, tzn. soli obsahujúce farmakologicky prij atelné hydrobromid, anión, ako sú napríklad hydrochlorid, hydrogensíran, laktát, citrát, kyslý fosforečnan, hydrojodid, dusičnan, hydrogenfosforečnan, citrát, kyslý citrát, síran, octan, vínan, hydrogenvínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát (tzn. 1,1'metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové) soli.

Vynález sa rovnako týka bázických adičných solí všeobecného vzorca I. Chemické bázy, ktoré je možné použiť ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijatelných bázických solí týchto zlúčenín všeobecného vzorca I s kyslou povahy sú tie, ktoré tvoria s týmito zlúčeninami netoxické bázické soli. Také netoxické bázické soli

01-3271-00-Ma zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom soli odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, ako sú napríklad katióny alkalických kovov (napr.

draslíka a sodíka) katióny kovov alkalických zemín (napr. vápnika a horčíka), amóniové alebo vodou rozpustné amónne adičné soli, ako sú napríklad N-metylglukamín (meglumín) a nižšie alkanol amóniové a ďalšie bázické soli farmaceutický prijateľných organických amínov.

Výraz alkylová skupina, ako sa tu používa, keď to nie je stanovené inak, zahŕňa nenasýtené- uhľovodíkové radikály majúce priame alebo vetvené alebo cyklické skupiny alebo ich kombinácie.

Výraz alkoxyskupina, ako sa tu používa, zahŕňa 0alkylové skupiny, v ktorých má alkylový zvyšok hore definovaný význam.

Výraz atóm halogénu, ako sa tu používa, zahŕňa, keď to nie je stanovené inak, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať dvojné väzby. Pokiaľ, sú tieto väzby prítomné, potom existujú zlúčeniny podľa vynálezu ako cis a trans konfigurácie a ako ich zmesi.

Keď to nie je stanovené inak, môžu byť tu uvedené alkylové a alkenylové skupiny, a rovnako tak alkylové časti ďalších skupín (napr. alkoxyzvyšok), lineárne alebo vetvené a rovnako môžu byť cyklické (napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová) alebo môžu byť lineárne alebo vetvené a môžu obsahovať cyklické časti. Keď to nie je stanovené inak, rozumie sa výrazom halogén fluór, chlór, bróm a jód.

01-3271-00-Ma

Pokial sa tu používa výraz cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, potom označuje cykloalkylové skupiny obsahujúce 0 až 2 úrovne nenasýtenosti, ako napr. cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklopentenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, 1,3-cyklohexadienylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cykloheptenylovú skupinu, bicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, norbornanylovú skupinu, apod.

Výrazom heterocykloalkylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, ako sa tu používa, sa rozumie pyrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, tiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, metyléndioxylová skupina, chromenylová skupina, izoxazolidinylová skupina, 1,3-oxazolidin-3-ylová skupina, izotiazolidinylová skupina, 1,3-tiazolidin-3-ylová skupina,

1.2- pyrazolidin-2-ylová skupina, 1,3-pyrazolidin-3-ylová skupina, piperidinylová skupina, tiomorfolinylová skupina,

1.2- tetrahydrotiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetra-hydrotiazin -3-ylová skupina, tetrahydrotiadiazinylová skupina, morfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrodiazin-l-ylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, chromanylová skupina, apod. Odborník v danom odbore je zoznámený s tým, že uvedené heterocykloalkylové kruhy s 2 až 9 atómami uhlíka sú prepojené cez uhlík alebo cez sp³ hybridizovaný dusíkový heteroatóm.

Pokial sa tu používa výraz arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, potom označuje fenylovú alebo naftylovú skupinu.

01-3271-00-Ma

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať vo farmaceutický prijateľnej forme buď samotné, alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími látkami, ktoré modulujú cicavčí' imunitný systém alebo s protizápalovými látkami. Tieto látky môžu zahŕňať neobmedzujúcim spôsobom cyclosporin A (napr. Sandimmune alebo Neoral, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomide, deoxyspergualin, mycofenolat (napr. Cellcept), azatioprin (napr. Imuran), daclizumab (napr. Zenapax), OKT3 (napr. Ortoclone), AtGam, aspirín, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizápalové steroidy (napr. prednizolone alebo dexametasone) . Tieto látky je možné podávať ako súčasť rovnakej dávkovej formy alebo v samostatnej dávkovej forme, a to rovnakým alebo odlišným spôsobom podania a podľa rovnakého alebo odlišného režimu podania daného štandardnou farmaceutickou praxou.

Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú všetky izoméry (napr. cis a trans izoméry) a všetky optické zlúčeniny všeobecného vzorca I (napr. enantioméry a diastereoméry), a rovnako tak racemické, diastereomérne a ďalšie zmesi týchto zlúčenín všeobecného vzorca I a i scelemické zmesi.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca

IV t

01-3271-00-Ma v ktorom bodkovaná čara reprezentuje prípadné dvojné väzby;

m znamená 0, 1, 2 alebo 3;

n znamená 0, 1, 2 alebo 3;

X, B a D znamená každý nezávisle atóm kyslíka, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸;

A a E každý nezávisle znamená NR⁶ alebo CR⁷R⁸;

alebo pokiaľ n znamená 1, potom D a E každý znamená CR⁷R⁸ a m znamená 1, A a B každý znamená CR⁷R⁸, príslušné susedné R⁷ skupiny môžu spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť skupinu všeobecného vzorca

kde bodkované väzby reprezentujú prípadné dvojné väzby;

a, G, J, L a M majú hore definované významy;

r znamená 0 alebo 1;

c znamená 0, 1 alebo 2; a

R, W, Y a S každý nezávisle znamená atóm kyslíka, S (O) ď kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸, kde R⁶, R⁷a R⁸ majú hore definované významy.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, v ktorých R² a R³ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s .1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocyklo01-3271-00-Ma alkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka alebo arylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka.

Konkrétne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú:

5-fluór-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín;

4- piperidin-l-yl-5-trifluórmetyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín;

2-{3-etyl-4-[metyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

2- { 3-etyl-4[(2-hydroxyetyl) (7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amino]cyklopentyl}propan-2-ol;

N,N-dimetyl-N'-[3-(4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzyl]etán-1,2-diamín;

2-[1-(5-m-tolyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4yl]etanol;

5- (3-izopropylfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín;

5-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín;

5-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín;

5-(2-metyl-pyridin-4-yl)-4-piperidin~l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín;

5-chlór-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol-[2,3-d]pyrimidín;

5-chlór-4-(oktahydroindol-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín;

01-3271-00-Ma

5-etynyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín;

4-piperidin-l-yl-5-m-tolyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín; a

4-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol-[2,3-d] pyrimidín.

Vynález sa rovnako týka farmaceutickej kompozície určenej na (a) liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného z orgánových transplantátov, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií vyvolaných diabetes, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení alebo (b) inhibíciu proteín tyrozín kináz alebo JAK3 (Janus Kinase) u cicavca, vrátane človeka, ktorá obsahuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe týchto porúch a stavov, a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález sa rovnako týka farmaceutickej kompozície určenej na (a) liečenie alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného z orgánových transplantátov, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií vyvolaných diabetes, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení alebo (b) inhibíciu proteín tyrozín kináz alebo JAK3 (Janus Kinase) u cicavca, vrátane človeka, ktorá obsahuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli samotnej alebo v kombinácii s T-bunkovým imunosupresorom alebo proti01-3271-00-Ma zápalovými látkami, ktoré je účinné pri liečbe týchto porúch a stavov, a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález sa rovnako týka spôsobu inhibície proteín tyrozín kinázy alebo JAK3 (Janus Kinase) u cicavca, vrátane človeka, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému cicavcovi.

Vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia alebo prevencie porúch alebo stavov zvolených z odhojenia orgánového transplantátu, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií vyvolaných diabetes, rakoviny, astmy, atopickej dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení u cicavca, vrátane človeka, ktorý zahŕňa podanie množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečení tohto stavu, uvedenému cicavcovi.

Vynález sa rovnako týka spôsobu inhibície proteín tyrozín kinázy alebo JAK3 (Janus Kinase) u cicavca, vrátane človeka, ktorý zahŕňa podanie množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré je účinné pri liečení tohto stavu, uvedenému cicavcovi.

Vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia alebo prevencie porúch alebo stavov zvolených z odhojenia orgánového transplantátu, zožierajúceho vredu, roztrúsenej sklerózy, kĺbového reumatizmu, psoriázy, diabetes typu I a komplikácií vyvolaných diabetes, rakoviny, astmy, atopickej

01-3271-00-Ma dermatitídy, autoimunitných porúch štítnej žľazy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, Alzheimerovej choroby, leukémie a ďalších autoimunitných ochorení u cicavca, vrátane človeka, ktorý zahŕňa podanie množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli samotnej alebo v kombinácii s T-bunkovým imunosupresorom alebo protizápalovými látkami, ktoré je účinné pri liečbe tohto stavu, uvedenému cicavcovi.

01-3271-00-Ma

Nasledujúce reakčné schémy ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Pokiaľ to nie je stanovené inak, majú R¹, R², R³ a R⁹ v reakčných schémach a diskusii, ktorá nasleduje, hore definované významy.

REAKČNÁ SCHÉMA 1

01-3271-00-Ma

REAKČNÁ SCHÉMA 2

01-3271-00-Ma

REAKČNÁ SCHÉMA 3

XVI

01-3271-00-Ma

REAKČNÁ SCHÉMA 4

XX

XXIV

XV

01-3271-00-Ma reakčnej schémy 1 sa 4-chlórpyrol[2,3zlúčenina všeobecného vzorca XVII premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XVI, kde R

V reakcii

d]pyrimidínová zodpovedajúcu znamená benzénsulfonylovú alebo benzylovú skupinu, uvedením

4-chlórpyrol[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného

XVII do reakcie s benzénsulfonylchloridom, vzorca benzylchloridom alebo je napríklad hydrid polárneho aprotického benzylbromidom v prítomnosti bázy, ak sodný alebo uhličitan draselný, a rozpúšťadla, napríklad v prítomnosti dimetylformamidu alebo tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote približne 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote približne 30 °C, približne 1 až 3 hodiny, výhodne približne 2 hodiny.

V reakcii 2 reakčnej schémy 1 sa 4-chlórpyrol[2,3d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca XVI premení na zodpovedajúcu 4-aminopyrol[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca XV zlúčením zlúčeniny všeobecného vzorca XVI so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹!!. Táto reakcia sa uskutočňuje napríklad terc-butanol, : organickom rozpúšťadle napr. dimetylformamid, pri teplote približne 60 približne 80 °C. Reakcia spravidla v alkoholovom rozpúšťadle, metanol alebo etanol, alebo s vysokou

1,4-dioxán °C až 120 teplotou varu, ako je v inom ako je alebo 1,2-dichlóretán, °C, výhodne pri teplote trvá približne 2 hodiny až 48 hodín, výhodne približne 16 hodín.

V reakcii 3 reakčnej schémy 1 poskytne odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca XV, kde R znamená benzénsulfonylovú skupinu, zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, pričom toto odstránenie ochrannej skupiny sa dosiahne uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XV do reakcie s alkalickou bázou, ako je napríklad

01-3271-00-Ma hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, v alkoholovom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol, alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad zmes alkoholu a tetrahydrofuránu alebo alkoholu a vody. Reakcia sa uskutočňuje pri izbovej teplote približne 15 minút až 1 hodinu, výhodne 30 minút. Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca XV, kde R znamená benzylovú skupinu, sa vykoná uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XV do reakcie so sodíkom v amoniaku pri teplote približne -78 °C, pričom reakcia trvá približne 15 minút až 1 hodinu.

V reakcii 1 reakčnej schémy 2 sa 4-chlórpyrol[2,3d]pyrimidinová zlúčenina všeobecného vzorca XXI, kde R znamená atóm vodíka alebo benzénsulfonát, premení na 4chlór-5-halogénpyrol[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca XX, kde Y znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XXI do reakcie s N-chlórsukcínimidom, N-brómsukcínimidom alebo N-jódsukcínimidom. Reakčná zmes sa varí približne 1 hodinu až približne 3 hodiny, výhodne približne 1 hodinu, v chloroforme pod spätným chladičom. Alternatívne sa v reakcii 1 reakčnej schémy 2 4-chlórpyrol[2,3-d]pyrimidinová zlúčenina všeobecného vzorca XXI, kde R znamená atóm vodíka, premení na zodpovedajúcu 4-chlór-5-nitropyrol[2,3d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca XX, kde Y znamená nitroskupinu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XXI do reakcie s kyselinou dusičnou v kyseline sírovej pri teplote približne -10 °C až 10 °C, výhodne približne pri 0 ’C, pričom reakčný čas dosahuje približne 5 minút až 15 minút, výhodne približne 10 minút. Zlúčenina všeobecného vzorca XXI, kde Y znamená nitroskupinu, sa premení na zodpovedajúcu 4-chlór-5-aminopyrol[2,3-d]pyrimidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca XX, kde Y znamená

01-3271-00-Ma aminoskupinu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XXI do reakcie, ktorá je odborníkom v danom odbore známa napr. ako hydrogenolýza paládiom alebo chloridom cíničitým a kyselinou chlorovodíkovou.

V reakcii 2 reakčnej schémy 2 sa 4-chlór-5-halogénpyrol[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca XX, kde R znamená atóm vodíka, premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XIX, kde R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XX do reakcie s Nbutyllítiom pri teplote približne -78 °C a následným uvedením takto pripraveného dianiónového medziproduktu do reakcie s alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od približne -78 °C do izbovej teploty, a výhodne pri izbovej teplote. Alternatívne sa dianión uvedie do reakcie s molekulárnym kyslíkom za vzniku zodpovedajúcej 4-chlór-5-hydroxypyrol[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca XIX, kde R² znamená hydroxyskupinu. Zlúčenina všeobecného vzorca XX, kde Y znamená atóm brómu alebo jódu a R znamená benzénsulfonát, sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XIX, kde R² znamená arylovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka alebo vinylovú skupinu, uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XX do reakcie s N-butyllítiom pri teplote -78 °C a následným pridaním chloridu zinočnatého rovnako pri teplote -78 ’C. Takto pripravený medziprodukt na báze organického zinku sa následne uvedie do reakcie s aryljodidom alebo vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Reakčná zmes sa mieša pri teplote približne 50 °C až 80 °C približne 1 hodinu až 3 hodiny, výhodne približne 1 hodinu.

01-3271-00-Ma

V reakcii 3 reakčnej schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVI uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XIX do reakcie s N-butyllítiom, lítiumdiizopropylamínom alebo hydridom sodným pri teplote približne -78 °C v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. Takto pripravený aniónový medziprodukt sa ďalej uvedie do reakcie s (a) alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom pri teplote približne -78 °C až teplota okolia, výhodne -78 °C, pokiaľ R³ znamená alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu; (b) aldehydom alebo ketónom pri teplote približne -78 °C až izbovej teplote, výhodne -78 °C, pokiaľ R³ znamená alkoxyskupinu; a (c) chloridom zinočnatým pri teplote približne -78 °C až izbovej teplote, výhodne -78 °C, a takto pripravený zodpovedajúci organozinočnatý medziprodukt sa následne uvedie do reakcie s aryljodidom alebo vinyljodidom v prítomnosti katalytického množstva paládia. Výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote približne 50 °C až 80 °C, výhodne približne 70 °C, približne 1 hodinu až 3 hodiny, výhodne približne 1 hodinu. Alternatívne sa vytvorený anión uvedie do reakcie s molekulárnym kyslíkom za vzniku zodpovedajúcej 4-chlór-6hydroxypyrol[2,3-d]pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca XVI, kde R³ znamená hydroxyskupinu.

V reakcii 1 reakčnej schémy 3 sa 4-chlórpyrol [2,3d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca XXI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXII postupom opísaným hore v súvislosti s reakciou 3 reakčnej schémy 2.

V reakcii 2 reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVI postupmi opísanými hore v reakciách 1 a 2 všeobecného vzorca 3.

01-3271-00-Ma

V reakcii 1 reakčnej schémy 4 sa 4-chlórpyrol[2,3d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca XX premení na zodpovedajúcu 4-aminopyrol[2,3-d]pyrimidinovú zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV postupom opísaným hore v reakcii 2 reakčnej schémy 1.

V reakcii 2 reakčnej schémy 4 sa 4-amino-5-halogénpyrol[2,3-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca XXIV, kde R znamená benzénsulfonát a Z znamená atóm brómu alebo jódu, premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIII uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV do reakcie s (a) arylbórovou kyselinou, pokiaľ R² znamená arylovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, v prítomnosti katalytického množstva paládia pri teplote približne 50 °C až 100 °C, výhodne približne 70 °C, pričom reakčný čas dosahuje približne 2 hodín až 48 hodín, výhodne približne 12 hodín; (b) alkinmi, pokiaľ R² znamená alkynylovú skupinu, v prítomnosti katalytického množstva jodidu meďného a paládia a polárneho rozpúšťadla, ako je napríklad dimetylformamid, pri izbovej teplote, pričom reakčný čas dosahuje približne 1 hodinu až 5 hodín, výhodne približne 3 hodiny; a (c) alkénmi alebo styrénmi, pokiaľ R² znamená vinylovú skupinu alebo styrenylovú skupinu, v prítomnosti katalytického množstva paládia v dimetylformamide, dioxáne alebo tetrahydrofuráne pri teplote približne 80 °C až 100 °C, výhodne pri 100 °C, pričom reakcia trvá približne 2 hodiny až 48 hodín, výhodne približne 48 hodín.

V reakcii 3 reakčnej schémy 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XV postupom opísaným hore v reakcii 3 reakčnej schémy 2.

01-3271-00-Ma

Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť širokú škálu rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Hoci musia byť tieto soli farmaceutický prijateľné pri podaní živočíchom, je v praxe často žiadúce najskôr izolovať zlúčeninu podľa vynálezu z reakčnej zmesi ako farmaceutický neprijateľnú soľ a tu následne jednoducho premeniť späť na voľnú bázickú zlúčeninu uvedením do styku s alkalickým reakčným činidlom a na záver túto voľnú bázu premeniť na farmaceutický prijateľnú adičnú sol kyseliny. Adičné soli kyseliny a bázických zlúčenín podľa vynálezu je možné ľahko pripraviť uvedením bázickej zlúčeniny do styku s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa ľahko získa požadovaná pevná soľ. Požadovanú soľ kyseliny je možné rovnako vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle pridaním do roztoku vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny. Tie zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady takých solí zahŕňajú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a predovšetkým sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa pripravia konvenčnými technikami. Chemickými bázami, ktoré sa používajú ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí zlúčenín podľa vynálezu, sú tie bázy, ktoré s kyselinovými zlúčeninami podľa vynálezu tvoria netoxické bázické soli.

Tieto netoxické bázické soli zahŕňajú soli odvodené z týchto farmakologicky prijateľných katiónov, napríklad katiónov sodíka, draslíka, vápnika a horčíka, apod. Tieto soli je možné ľahko pripraviť uvedením zodpovedajúcich kyselinových

01-3271-00-Ma zlúčenín do reakcie s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny a následným odparením získaného roztoku do sucha, výhodne pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné tieto soli pripraviť zmiešaním roztokov kyselinových zlúčenín v nižších alkoholoch s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a následným odparením výsledného roztoku do suchá rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcom prípade. V obidvoch prípadoch sa na zaistenie kompletnosti reakcie a na dosiahnutie maximálnych výťažkov požadovaného finálneho produktu výhodne použijú stechiometrické množstvá reakčných zložiek.

Kompozície podľa vynálezu je možné formulovať bežným spôsobom pri použití jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné teda formulovať na orálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napr. intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podanie alebo vo forme vhodnej na inhaláciu alebo insufláciu. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné rovnako formulovať na dlhodobé uvoľňovanie.

Farmaceutické kompozície určené na orálne podanie môžu mať napríklad formu tabliet alebo kapsúl, pripravených bežným spôsobom s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako sú napríklad väzbové činidlá (napr. predželatinovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napr. laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (napr. stearát horečnatý, mastenec alebo silikaj; dezintegračné činidlá (napr. zemiakový škrob alebo nátrium-škrobglykolát); alebo namáčacie činidlá (napr. nátriumlaurylsulfát). Tablety je možné poťahovať v danom odbore známymi spôsobmi. Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu mať

01-3271-00-Ma napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť prítomné ako suché produkty, ktoré sa bezprostredne pred použitím zmiešajú s vodou alebo iným vhodným vehikulom. Tieto kvapalné prípravky je možné pripraviť bežným spôsobom pomocou farmaceutický prijateľných aditiv, ako sú napríklad suspenzačné činidlá (napr. sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačné činidlá (napr. lecitín alebo živica); bezvodé vehikulá (napr. mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol); a konzervačné činidlá (napr. metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).

Kompozícia určená na bukálne podanie môže mať formu tabliet alebo pastiliek formulovaných bežným spôsobom.

Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné formulovať na parenterálne podanie formou injekcie, zahŕňajúcej bežné kateterizačné techniky alebo infúziu. Formulácia pre injekcie môže mať formu jednotkovej dávkovej formy, napr. ampúl alebo viacdávkových zásobníkov, a môžu byť formulované s pridaným konzervačným činidlom. Tieto kompozície môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom vehikule a môžu obsahovať formulačné činidlá, ako sú napríklad suspenzačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže mať účinná zložka formu prášku, ktorá sa bezprostredne pred použitím zmieša s vhodným vehikulom, napr. sterilnou vodou bez choroboplodných zárodkov.

Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné rovnako formulovať vo forme rektálnych kompozícií, ako sú napríklad čapíky alebo retenčné klystíry, napr. obsahujúce bežné bázy

01-3271-00-Ma používané pri čapíkoch, napr. kakaové maslo alebo ďalšie glyceridy.

Na účely intranazálneho podania alebo podania inhaláciou sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu spravidla dopravujú vo forme roztoku alebo suspenzie zo zásobníka opatreného pumpičkou, ktorý je čerpaný pacientom z natlakovaného zásobníka alebo nebulizéru vo forme spreja, pri použití vhodnej hnacej látky, napr. dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhoľnatého alebo iného vhodného plynu. V prípade natlakovaného aerosólu, je možné jednotkovú dávku určiť zavedením ventilu na dopravu odmeraného množstva. Natlakovaný zásobník alebo nebulizér môže obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsuly a patróny (vyrobené napr. z želatíny) na použitie v inhalátore alebo ínsuflátore môžu obsahovať práškovú formu zlúčeniny podľa vynálezu a vhodnú práškovú bázu, ako je napríklad laktóza alebo škrob.

Navrhnutá dávka účinných zlúčenín podľa vynálezu na orálne, parenterálne alebo bukálne podanie priemernej dospelej osobe pri liečení hore uvedených stavov (napr. astme) je 0,1 až 1000 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku, ktorú by bolo možné podávať napríklad 1 až 4x denne.

Aerosólové formulácie na liečenie stavov uvedených hore (napr. kĺbového reumatizmu) u priemerného dospelého človeka sú výhodne formulované tak, aby každá odmeraná dávka čiže vdych aerosólu obsahovala 20 μg až 1000 pg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka s aerosolom bude 0,1 mg až 1000 mg. Podanie je možné realizovať niekoľkokrát denne, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 krát,

01-3271-00-Ma napríklad za predpokladu, že sa vždy aplikujú 1, 2 alebo 3 dávky.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podaná vo farmaceutický prijateľnej forme buď samotná alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími reakčnými činidlami, ktoré modulujú cicavčí imunitný systém, alebo s protizápalovými činidlami, činidlami, ktoré môžu zahŕňať neobmedzujúcim spôsobom cyclosporin A (napr. Sandimmune alebo Neoral, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomide, deoxyspergualin, mycofenolat (napr. Cellcept), azatioprin (napr. Imuran), daclizumab (napr. Zenapax), OKT3 (napr. Ortoclone), AtGam, aspirín, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam a protizápalové steroidy (napr. prednizolone alebo dexametasone) . Tieto látky je možné podávať ako súčasť rovnakej dávkovej formy alebo v samostatnej dávkovej forme, a to rovnakým alebo odlišným spôsobom podania a podľa rovnakého alebo odlišného režimu podania daného štandardnou farmaceutickou praxou.

FK506 (Tacrolimus) sa podáva orálne pri dávkovaní 0,10 - 0,15 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín počas prvých 48 hodín po operácii. Dávka sa monitoruje na základe spodnej hladiny Tacrolimu v sére.

Cyclosporin A (Sandimmun orálna alebo intravenózna formulácia, alebo Neoral orálny roztok alebo kapsuly) sa podávajú orálne denne pri dávkovaní 5 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín počas 48 hodín po operácii. Dávka sa monitoruje na základe spodnej hladiny Cyclosporinu A v krvi.

Účinné látky je možné odborníkom v oblasti farmaceutického priemyslu známymi spôsobmi formulovať ako

01-3271-00-Ma prostriedky určené na dlhodobé uvoľňovanie účinnej látky. Príklady takých prostriedkov je možné nájsť v patentoch US 3,538,214, US 4,060,598, US 4,173,626, US 3,119,742 a 3,492,397.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí inhibovať kinázy JAK3 (Janus kináza 3) a v dôsledku toho vykazovať svoju účinnosť pri liečení porúch alebo stavov spojovaných s kinázou JAK 3 dokazujú výsledky nasledujúcich in vitro biologických testov.

Biologické testy

JAK3 (JH1:GST) Enzymatický test

Pri teste na kinázu JAK3 sa použil proteín exprimovaný v bakulovírusom infikovaných bunkách SF9 (fúzny proteín GST a katalytické domény ľudskej JAK3) a purifikovaný afinitnou chromatografiou glutation-sepharosy. Ako substrát na reakciu sa použil poly-glutamínová kyselina-tyrozín (PGT (4:1), Sigma katalóg, č. P0275), nanesený na platniach Nunc Maxi Sorp pri. koncentrácii 100 pg/ml cez noc pri teplote 37 °C. Nasledujúce ráno sa platne trikrát prepláchli a do jamiek obsahujúcich 100 pg kinázového tlmivého roztoku (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl₂) + 0,2 pM ATP + 1 mM Na ortovanadátu) sa pridala JAK3. Reakcia prebiehala 30 minút pri teplote okolia a platne sa opäť trikrát prepláchli. Hladina fosforylovaného tyrozínu v danej jamke sa kvantifikovala štandardnou ELISA, a to pri použití antifosfotyrozínovej protilátky (ICN PY20, kat. č. 69-151-1).

01-3271-00-Ma

DND 39/IL-4 Bunkový test pre inhibítory kinázy JAK3

DND 39/IL-4 test je navrhnutý na vyhľadávanie inhibítorov aktivity kinázy JAK3, ktoré by mohli predstavovať základné kandidáty pre imunosupresiu a/alebo alergiu. Pri teste sa použila B-bunková línia označená ako DND39, ktorá mala luciferázový gén riadený promotorom IgE bakteriálnej línie stabilne integrovaným do jedného z chromozómov. Pokial sa tieto bunky stimulujú IL-4, potom kináza JAK3, ktorá je spojená s receptorom IL-4, fosforyluje snímač signálu STAT6. STATS6 následne oslepí IgE promotor bakteriálnej línie a zaháji transkripciu luciferázového génu. Luciferáza sa merí v lyzáte týchto buniek pomocou luciferázového testu reakčného systému Promega.

Poznámka: Bunky DND39 sa nechajú rásť v RPMI 1940 obohatenom 10% tepelne inaktivovaného FCS, 2 mM Lglutamínom a 100 jednotkami/ml Pen./Sterp. Bunky sa udržujú v rozmedzí koncentrácií lxlO⁵ až lxlO⁶ buniek/ml. Piatkové rozdelenie na lxlO⁵ buniek/ml poskytlo v pondelok približne lxlO⁶ buniek/ml. Následne sa počas týždňa vykonalo rozdelenie v pomere 1:2 a v banke sa udržovalo 200 ml podľa potreby.

3xl0⁵ buniek DND39 sa umiestnilo do 100 μΐ RPMI 1640 obohateného 1 % tepelne inaktivovaného FCS, 2 mM Lglutaminu a 100 jednotkami/ml Pen/Step v 96jamkovej platne s dnom v tvare V (Nunc.). Zlúčeniny sa postupne nariedili v pomere 1:2, pričom sa vychádzalo z počiatočnej koncentrácie 4 mM a končilo sa na koncentrácii 1,9 μΜ. V 96jamkovej polypropylénovej platne sa po každom nariedeni vymenia hroty (tips) . Potom sa do 500 μΐ RPMI/1% séra v 96skúmavkovom stojane pridá 5 μΐ každého nariedenia. 125 μΐ

01-3271-00-Ma zlúčenín sa pridalo k bunkám a inkubovalo jednu teplote 37 °C v prítomnosti bunkám pridalo a vmiešalo neriedených hodinu pri hodine sa k

5% C0₂. Po jednej μΐ 25 ng/ml IL-4.

Finálna koncentrácia IL-4 dosahovala

2,5 ng/ml a finálna koncentrácia zlúčeniny sa pohybovala v rozmedzí od μΜ do

156 nM. Bunky sa následne inkubovali cez noc až hodín. Platňa sa následne 5 minút odstredila pri frekvencii otáčok

2500 min¹ až

3000 min'¹ na stolnej odstredivke. Supernatant kultúry sa opatrne odstránil odsávaním. Do poletovaných buniek sa pridalo 100 μΐ PBS spoločne s vápnikom a horčíkom. Bunky sa resuspendovali v

PBS a premiestnili do zariadenia Packard white OptiPlate.

Do jamiek OptiPlate sa pridalo 100 μΐ reakčného činidla

Packard LucLite.

Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Teploty topenia nie sú upravované. NMR údaje sú zaznamenané v dieloch na milión dielov (δ) a sú vztiahnuté k deutériovému základnému signálu vzorky rozpúšťadla (deutériochloroform, pokiaľ to nie je stanovené inak). Komerčné reakčné činidlá sa použili bez ďalšieho čistenia. THF označuje tetrahydrofurán. DMF označuje Ν,Ν-dimetylformamid. Hmotnostné spektrá s nízkou rozlišovacou schopnosťou (LRMS) sa zaznamenali buď pomocou prístroja Hewlett-Packard 5989 a pri použití chemickej ionizácie (amónium) alebo prístroja Fizons (alebo Micro Mass) chemickej platformy pre ionizáciu za atmosférického tlaku (APCI), ktorá používa zmes 50:50 acetonitrilu a vody s 0,1% kyselinou mravčou ako ionizačným činidlom. Izbová teplota alebo teplota okolia označuje teplotu 20 °C až 25 °C. Na záver je potrebné upozorniť, že nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu,

01-3271-00-Ma ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Cyklohexylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Metóda A

Cyklohexylmetyl(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Zmes 200 mg (1,3 mmol) 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidinu (pripraveného spôsobom podlá Davolla, J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 131), produktu získaného pri použití metódy A (589 mg/5,21 mmol) a 3 ml terc-butanolu sa miešala 24 hodín v uzatvorenej skúmavke pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa pridala do vody, okyslila na pH 1 pridaním IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej (vodný roztok), dvakrát prepláchla dietyléterom (éter) a alkalizovala na pH 14

pridaním	IN roztoku hydroxidu	sodného (NaOH). Výsledná
zrazenina	sa odfiltrovala a po	vysušení za	vákua poskytla
263 mg (88% výťažok) titulnej	zlúčeniny,	t.t. 177 až
180 °C. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) :	δ 1,11-1,22	(m, 1H), 1,43-
1,63 (m,	4H) , 1,73 (br d, 1H, J = 13,3 Hz)	, 1,83-1,90 (m,
4H), 3,23	(s, 3H), 4,69 (br, 1H)	, 6,53 (d, 1H, J = 3,5 Hz) ,
7,03 (d,	1H, J = 3,5 Hz) , 8,30	(s, 1H) ,	10,6 (br, 1H).
LRMS: 231	(M+l).

Titulné zlúčeniny z príkladov 2 až sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 1.

01-3271-00-Ma

Príklad 2

9-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydrolH-karbazol

Príklad 3

4-(2,6-Dimetylmorŕolin-4-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

2, 6-Dimetylmorfolín. LRMS: 233,3.

Príklad 4

4-Morfolin-4-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

4-Morfolín. LRMS: 205.

Príklad 5

4-(2,5-Dimetylpyrolidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

2,5-Dimetylpyrolidín. Tavná teplota: 227 °C až 229 °C; LRMS: 216,3.

Príklad 6

4-(4-Benzylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

4-Benzylpiperidín. Tavná teplota: 188 °C až 190 °C;

LRMS: 292,4.

01-3271-00-Ma

Príklad 7

4-Fenyl-l-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ol

4-Fenylpiperidin-4-ol. Tavná teplota: 201 °C až 202 °C; LRMS: 294,4.

Príklad 8

1-[1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-y1)piperidin-4-yl]-1,3dihydrobenzoimidazol-2-on

Piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol.

Tavná teplota: 182 °C až 184 °C; LRMS: 334,4.

Príklad 9

1-Fenyl-8-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-y1)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on

1-Fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on.

Tavná teplota: 232 °C až 234 °C.

Príklad 10

4-(3-Metylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

3-Metylpiperidín. Tavná teplota: 176 °C až 178 °C;

LRMS: 217,1.

01-3271-00-Ma

Príklad 11

4-(3,5-Dimetylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

3,5-Dimetylpiperidín. Tavná teplota: 258 °C až 260 °C; LRMS: 231.

Príklad 12

4-(2-Metylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

2-Metylpiperidín. Tavná teplota: 144 °C až 146 °C; LRMS: 217,1.

Príklad 13

4-(2-Etylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

2-Etylpiperidín. Tavná teplota: 112 °C až 114 °C;

LRMS: 231.

Príklad 14 [1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-y1)piperidin-2-yl]metanol

Piperidin-2-yl-metanol. Tavná teplota: 135 °C až 136 °C; LRMS: 232,9.

Príklad 15

Dietylamid kyseliny [l-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-karboxylovej

Dietylamid kyseliny piperidín-3-karboxylovej. LRMS: 302,1.

01-3271-00-Ma

Príklad 16

2-[1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-2-yl]etanol Piperidin-2-yl]etanol. Tavná teplota: 139 °C až 140 °C.

Príklad 17

4-Azokan-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

Azapan. Tavná teplota: 225 °C až 226 °C; LRMS: 231,3.

Príklad 18

Amid kyseliny 1-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3karboxylovej

Amid kyseliny piperidín-3-karboxylovej. Tavná teplota

283 °C až 285 °C.

Príklad 19

Dimetyl-[1-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrolidin-3yl]amin

Dimetylpyrolidin-3-ylamín. Tavná teplota: 210 °C až 212 °C;

LRMS: 232,2.

Príklad 20

N-Etyl-N-[1-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrolidin-3yl]acetamid

01-3271-00-Ma

N-Etylpyrolidin-3-ylacetamid. Tavná teplota: 197 °C až

199 °C; LRMS: 274,3.

Príklad 21

4-(2-Metoxymetylpyrolidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

2-Metoxymetylpyrolidín. Tavná teplota: 134 °C až 135 °C;

LRMS: 233,2.

Príklad 22 [1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrolidin-2-yl]metanol

Pyrolidin-2-ylmetanol. Tavná teplota: 188 °C až 189 °C;

LRMS: 219,3.

Príklad 23

N-[1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrolidin-3-yl]amid

Pyrolidin-3-yl-acetamid. Tavná teplota: 260 °C až 261 °C;

LRMS: 246,3.

Príklad 24

4-(2-Propylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Propylpiperidín. Tavná teplota: 106 °C až 107 °C;

LRMS: 245,3.

01-3271-00-Ma

Príklad 25

4-(4-Metylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

4-Metylpiperidín. Tavná teplota: 141 ’C až 142 ’C.

Príklad 26

4-Piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Piperidín. Tavná teplota: 164 ’C až 166 °C.

Príklad 27

4-Azepan-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Azepan. Tavná teplota: 210 °C; LRMS: 217,3.

Príklad 28

1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrolidin-3-ol

Pyrolidin-3-ol. Tavná teplota: 220 °C až 225 °C;

LRMS: 205,2.

Príklad 29

1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-y1)piperidin-3-yl]metanol

Piperidin-3-yl]metanol. Tavná teplota: 161,5 °C až

163,5 ’C; LRMS: 234,3.

01-3271-00-Ma

Príklad 30

Etylester kyseliny 1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidín-4-karboxylovéj

Etylester kyseliny piperidín-4-karboxylovej. Tavná teplota:

139,5 °C až 141,5 °C; LRMS: 275,3.

Príklad 31

Etylester kyseliny l-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl.)piperidín-3-karboxylovej

Etylester kyseliny piperidín-3-karboxylovej. Tavná teplota:

139,5 °C až 141,5 °C; LRMS: 275,3.

Príklad 32

2-[1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-y1)piperidin-4-yl]etanol

Piperidin-4-yletanol. Tavná teplota: 129 °C až 131 °C; LRMS: 265,3.

Príklad 33

4-(4-Fenylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

4-Fenylpiperidín. Tavná teplota: 195 °C; LRMS: 279.

Príklad 34

4- (4-Trifluórmetylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

01-3271-00-Ma

4-Trifluórmetylpiperidín. Tavná teplota: 198 °C;

LRMS: 271.

Príklad 35

4-[4-(3-Fenylpropylpiperidin-l-yl]-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

4-(3-Fenylpropyl)piperidín. Tavná teplota: 134 °C;

LRMS: 321.

Príklad 36

4-(3,3-Dimetylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

3,3-Dimetylpiperidín. Tavná teplota: 204 °C; LRMS: 231.

Príklad 37

Kyselina 1-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-y1)piperidín-3karboxylová

Kyselina piperidín-3-karboxylová. Tavná teplota: 159 °C

160 °C; LRMS: 307,3.

Príklad 38

1-Mety1-10-oxa-4-azatricyklo[5.2.1]dekán až

01-3271-00-Ma l-Metyl-4-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-10-oxa-4azatricyklo[5.2.1]dekán. Tavná teplota: 251 °C až 252 °C; LRMS: 271,3.

Príklad 39

1-(5-Chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)dekahydrochinolin

Dekahydrochinolin. Tavná teplota: 190 °C až 192 °C;

LRMS: 291,8.

Príklad 40

Etylester kyseliny 3-[1-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]propiónovej

Etylester kyseliny piperidin-3-ylpropiónovej. Tavná teplota: 101 °C až 103 °C; LRMS: 303,4.

Príklad 41

Kyselina 3-[1-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3yl]propiónová

Kyselina piperidin-3-ylpropiónová. Tavná teplota: 217 °C až 219 °C; LRMS: 275,3.

Príklad 42

1- (7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-3-ol

01-3271-00-Ma

Piperidin-3-ol. Tavná teplota: 152 °C až 154 °C;

LRMS: 219,3.

Príklad 43

3- [1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-y1)piperidin-3-yl]propiónamid

Piperidin-3-ylpropiónamid. Tavná teplota: 212 °C až 214 °C; LRMS: 274,3.

Príklad 44

4- (2,6-Dimetylpiperidin-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

2,6-Dimetylpiperidín. LRMS: 275,3.

Príklad 45

2-[1-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]propan2-ol

Piperidin-3-ylpropan-2-ol. Tavná teplota: 182,8 °C až

183,6 °C; LRMS: 261.

Príklad 46

2-[1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidín-4-y1)propan-2-o1

Piperidin-4-ylpropan-2-ol. Tavná teplota: 170,1 °C až

171,3 °C; LRMS: 261.

01-3271-00-Ma

Príklad 47

4-Metyl-l-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ol

4-Metylpiperidin-4-ol. Tavná teplota: 163,8 °C až 165,1 °C; LRMS: 233,1.

Príklad 48

3-Metyl-8-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-8-azabicyklo- [3.2.1]oktan-3-ol

3-Metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ol. Tavná teplota:

142,1 °C až 143,8 °C; LRMS: 259, 1..

Príklad 49

2-[1-(7H-Pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrolidin-2-yl]propan-

2- ol

Pyrolidin-2-ylpropan-2-ol. Tavná teplota: 173 °C;

LRMS: 247,1.

Príklad 50

3- Metyl-l-(7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrolidin-3-ol

3-Metylpyrolidin-3-ol. LRMS: 219.

01-3271-00-Ma

Príklad 51

4-Pyrazol-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Pyrazol. LRMS: 186,2.

Príklad 52

Cyklohexylmetyl(6-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín

Cyklohexylmetylamín

Metóda B

7-Benzénsulfonyl-4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

V banke vysušenej plameňom sa pod dusíkom pridalo do 30 ml dimetylformamidu (DMF) 780 mg 60% hydridu sodného (19,5 mmol) v minerálnom oleji a výsledná zmes sa ochladila na 0 °C. Počas 5 minút sa pomaly pridal roztok. 2.-0 g (13,0 mmol) 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidínu v 10 ml DMF. Reakčná zmes sa miešala 10 minút až ustal vývoj vodíka (H₂) . Pridal sa benzénsulfonylchlorid (1,7 ml/13,0 mmol) a reakčná zmes sa jednu hodinu ohrievala na teplotu okolia. Pridala sa voda a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení za vákua poskytla 3,4 g (89% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme kryštalickej pevnej látky, 1.1. 163 °C až 167 °C.

Metóda C

7-Benzénsulfonyl-4-chlór-6-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

01-3271-00-Ma

V banke vysušenej plameňom sa pod dusíkom rozpustilo 0,53 ml (3,79 mmol) diizopropylaminu v 5 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztok sa ochladil na -78 °C. Pridalo sa n-butyllítium (3,75 mmol vo forme 2,5M roztoku v hexánoch) a výsledná zmes sa počas lOminútového kontinuálneho miešania ohriala na 0 °C. Reakčná zmes sa opäť ochladila na -78 °C a do tejto zmesi sa počas 10 minút pridal 1,0 g (3,40 mmol) produktu získaného pomocou metódy B v 10 ml THF. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote -78 °C a v tomto čase sa pridalo 8,2 ml (4,10 mmol) 0,5M roztoku chloridu zinočnatého v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa počas 1 hodiny ohriala na izbovú teplotu. Pridali sa jódbenzén (0,46 ml, 4,11 mmol) a suspenzia 197 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia v 2 ml THF. Výsledná zmes sa miešala 3 hodiny za refluxu, ochladila na izbovú teplotu a frakcionalizovala medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa okyslila IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Dichlórmetánové vrstvy sa zlúčili, prepláchli IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou, vysušili nad síranom horečnatým (MgSO₄) , prefiltrovali a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu. LRMS: 370, 372 (M+2).

Metóda D

4-chlór-6-fenyl-7H-pyrol[2,3—d]pyrimidín

Produkt získaný pomocou metódy C sa rozpustil v 10 ml

THF a do tohto roztoku sa pridalo 5,0 ml metanolu a 1,0 g hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa 15 minút miešala, zahustila za vákua a frakcionalizovala medzi nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (NH₄C1) a etylacetát. Výsledná

01-3271-00-Ma vodná vrstva sa dvakrát extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstvy sa zlúčili, prepláchli solankou, vysušili nad síranom horečnatým (MgSO₄) , prefiltrovali a zahustili za vákua. Surový produkt sa purifikoval pomocou silikagélovej chromatografie (elučná sústava: zmes 1:5 etylacetátu a hexánu) a poskytol 0,59 g (76% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bledožltej pevnej látky, 1.1. 145 °C (rozkl.). LRMS: 230, 232 (M+2).

Metóda E

Cyklohexylmetyl-(6-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Produkt získaný pomocou metódy D (50 mg, 0,218 mmol) sa uviedol do reakcie s 0,12 ml N-metylcyklohexylamínu (0,920 mmol) spôsobom opísaným v rámci metódy A. Reakční zmes sa zahustila za vákua, pridal sa metanol a výsledná

zrazenina	sa odfiltrovala a	poskytla 7 mg	(10%	výťažok)
titulnej	zlúčeniny	vo forme	žltej pevnej	látky	. ^TH NMR
(400 MHz,	CDC1₃) δ:	1,18-1,25	(m, IH), 1,47-	1,66	(m, 4H) ,
1,75-1,90	(m, 5H),	3,30 (s,	3H) , 4,74 (br,	IH) ,	6,79 (s,
IH), 7,32	-7,36 (m,	IH), 7,47	-7,51 (m, 2H),	7,77	(d, 2H,

J = 7,9 Hz), 8,33 (s, IH). LRMS: 307 (M+l).

Príklad 53

1-(6-Fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-y1)dekahydrochinolin

Dekahydrochinolín. LRMS: 333,4.

01-3271-00-Ma

Príklad 54

4-(2-Etylpiperidin-l-yl)-6-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín 2-Etylpiperidín. LRMS: 307,4.

Príklad 55

4-(3,3-Dimetylpiperidin-l-yl)-6-fenyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

3, 3-Dimetylpiperidín. LRMS: 307,4.

Príklad 56

6-Fenyl-4-piperidín-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Piperidín. LRMS: 279,4.

Príklad 57

4-Piperidín-1-yl-6-tiofen-3-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín Piperidín. LRMS: 285,4.

Príklad 58

4-Piperidin-l-yl-6-tiofen-2-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Piperidín. LRMS: 285,4.

01-3271-00-Ma

Príklad 59

Cyklohexylmetyl(6-metyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amín Cyklohexylmetylamín.

Metóda F

7-Benzénsulfonyl-4-chlór-6-metyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do plameňom vysušenej banky sa pod dusíkom umiestnilo 0,57 ml (4,07 mmol) diizopropylamínu a 5,0 ml bezvodého THF. Roztok sa ochladil na -78 °C a pridalo sa 1,63 ml (4,08 mmol) 2,5M roztoku n-butyllitia v hexánoch. Výsledná zmes sa ohriala na 0 °C a 10 minút miešala. Potom sa zmes opäť ochladila na -78 °C a počas 10 minút sa pridal roztok 1,0 g (3,40 mmol) surového produktu získaného pomocou metódy C v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa jednu hodinu miešala a v tomto čase sa pridalo 0,28 ml (4,50 mmol) jódmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny miešala, ochladila nasýteným roztokom chloridu amónneho a ohriala na izbovú teplotu. Zmes sa 5 minút miešala, nariedila vodou a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené extrakty sa prepláchli solankou, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a po odparení rozpúšťadla za vákua poskytli titulnú zlúčeninu. LRMS: 308, 310 (M+2).

Metóda G

4-Chlór-6-metyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Produkt získaný metódou F sa zbavil ochrannej skupiny spôsobom opísaným v rámci metódy E. Surový produkt sa

01-3271-00-Ma purifikoval trituráciou s hexánmi a dichlórmetánom a poskytol 250 mg (44% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky. T.t. 205 °C (rozkl.) . LRMS: 168, 170 (M+2) .

Metóda H

Cyklohexylmetyl(6-metyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin

Produkt získaný metódou G (50 mg, 0,298 mmol) sa uviedol do reakcie so 100 mg (0,883 mmol) N-metylcyklohexylaminu spôsobom opísaným v rámci metódy A. Reakčná zmes sa spracovala spôsobom opísaným v rámci metódy A s tou výnimkou, že sa namiesto éteru použil etylacetát. Titulná zlúčenina (42 mg, 58% výťažok) sa získala vo forme bielej pevnej látky. T.t. 221 °C (rozkl.). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,15-1,25 (m, 1H) , 1,43-1, 62 (m, 4H) , 1,73 (br s, 1H, J = 13,7 Hz), 1,82-1, 90 (m, 4H) , 2,41 (d, 3H, J = 0,8 Hz), 3,21 (s, 3H), 4,63 (br s, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H). LRMS: 245 (M+l).

Titulná zlúčenina z príkladu 60 sa pripravila spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 59.

Príklad 60

6-Metyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

Piperidín. LRMS: 217,3.

01-3271-00-Ma

Príklad 61

5-chlór-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Metóda I

4,5-Dichlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín (154 mg, 1,0 mmol) sa suspendoval v 6,0 ml bezvodého dichlórmetánu v plameňom vysušenej banke a do tejto zmesi sa naraz pridal N-chlórsukcinimid (147 mg, 1,1 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín miešala pri izbovej teplote a v tomto čase sa pri zníženom tlaku odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa trituroval s vodou a po izolácii filtráciou poskytol 137 mg (72% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme šedej pevnej látky, t.t. 224 °C až 227 °C (rozkl.). LRMS: 188 (M+l).

Metóda J

5-Chlór-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Produkt získaný metódou I (57 mg, 0,3 mmol) sa suspendoval v 3,0 ml terc-butanolu a do tohto roztoku sa pridal piperidín (90 pl, 0,9 mmol) a výsledný systém sa 1 hodinu varil pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridala sa voda (4,0 ml) . Hodnota pH roztoku sa nastavila pridaním IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a zmes · sa následne prepláchla éterom. Vodná vrstva sa odstránila a pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného sa jej pH hodnota nastavila na pH

12. Roztok sa následne 2krát extrahoval vždy 15 ml dichlórmetánu a zlúčené organické extrakty sa prepláchli

01-3271-00-Ma vodou, potom solankou a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Odparenie rozpúšťadla poskytlo 45 mg žltej pevnej látky, ktorá sa purifikovala silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 3:1 etylacetát a hexány) a poskytla 23 mg (32% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky. T.t. 170 °C až 172 ’C. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1,67-1,74 (m, 6H) , 3, 65-3,67 (m,

4H), 7,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LRMS: 237 (M+l).

Titulné zlúčeniny z príkladov 62 a 63 sa pripravili spôsobom analogickým sa spôsobom opísaným v príklade 61.

Príklad 62

5-Chlór-4-(oktahydroindol-l-yl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Oktahydroindol. Tavná teplota: 193 °C, LRMS: 277,8.

Príklad 63

1-(5-Chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl)dekahydrochinolin

Dekahydrochinolín. Tavná teplota: 190 °C až 192 °C; LRMS:

291,8.

01-3271-00-Ma

Príklad 64

5-Fenyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Metóda K

5-Bróm-4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do miešaného roztoku 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidinu (30 mg, 0,02 mol) rozpusteného v 75 ml chloroformu sa pridalo 3,5 g (0,02 mol) N-brómsukcínamidu a výsledná zmes sa varila 1 hodinu pod spätných chladičom. Po ochladení na izbovú teplotu sa zrazenina odstránila filtráciou a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 4,1 g (89% výťažok) titulnej zlúčeniny. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,93 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,60 (s, 1H).

Metóda L

7-Benzénsulfonyl-5-bróm-4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do suspenzie produktu získaného metódou K (4,1 g, 0,018 mol) v DMF (15 ml) a ochladenej na 0 °C sa pridalo 1,0 g (0,025 mol) 60% roztoku hydridu sodného v minerálnom oleji a výsledná zmes sa miešala 15 minút pri 0 ’C. Pridal sa benzénsulfonylchlorid (3,2 g, 0,018 mol) a reakčná zmes sa ohriala na izbovú teplotu a 2 hodiny miešala. Následne sa pridala voda (15 ml) a výsledná pevná látka sa odfiltrovala a po vysušení za vákua poskytla 5,9 g (89% výťažok) titulnej zlúčeniny.

01-3271-00-Ma

Metóda M

7-Benzénsulfonyl-5-bróm-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

Zmes 2,0 g (5,37 mmol) produktu pripraveného metódou L a 1,1 g (13,4 mmol) piperidínu v 10 ml terc-butanolu sa 2 hodiny miešala pri 60 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes frakcionalizovala medzi dichlórmetán (25 ml) a vodu (25 ml). Dichlórmetánová vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným (Na2SC>4) a po zahustení do sucha za vákua poskytla 2,2 g (97% výťažok) titulnej zlúčeniny. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1, 63-1,72 (m, 6H) , 3,54-3,57 (m, 4H), 7,53 (t, 2H, J =2,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 8,17-8,20 (m, 2H) , 8,43 (s, 1H) . LRMS: 422,7, 420,7 (M+l).

Metóda N

5-Fenyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

Do miešaného roztoku produktu pripraveného metódou M (100 mg, 0,237 mmol) v 1,0 ml dioxánu sa pridalo mg (0,261 mmol) kyseliny fenylboritej a

5 mg (0,356 mmol) fosforečnanu draselného a následne mg (0,006 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia. Výsledná zmes

100 °C.

sa odplynila pomocou dusíka a miešala 48 hodín pri

Po ochladení na izbovú teplotu sa pridal 1,0 ml metanolu a následne mg hydroxidu sodného nová zmes sa miešala hodinu pri izbovej teplote, frakcionalizovala medzi

Výsledná zmes sa následne dichlórmetán a vodu, dichlórmetánová vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a za vákua zahustila do sucha. Surový produkt sa

01-3271-00-Ma purifikoval silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 2:1 etylacetátu a hexánov) a poskytol 13 mg (20%

výťažok) titulnej zlúčeniny.	^TH NMR (400 MHz,	CDC1₃)	δ:
1,33-1,34 (m, 4H) , 1,43-1,44	(m,	2H), 3,26-3,28	(m,	4H) ,
7,12 (s, 1H), 7,27 (t, 1H,	J	= 7,2 Hz) , 7,38	(t,	2H,
J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J LRMS: 279,2 (M+l).	= 0	,8 Hz) a 8,42	(s,	1H) .

Titulné zlúčeniny z príkladov 65 až 77 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 64.

Príklad 65

5-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Piperidin. LRMS: 331,8.

Príklad 66

5-(4-fluórfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín Piperidin. LRMS: 297.

Príklad 67

5-(4-Chlórfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Piperidin. LRMS: 313.

Príklad 68

01-3271-00-Ma

5-(3,5-Bistrifluórmetylfenyl)-4-piperidín-l-yl-7Hpyrol[2,3-d]pyrimidín

Piperidín. LRMS: 415,4.

Príklad 69

4-Piperidin-l-yl-5-o-tolyl-7H-pyrol[2, 3-d]pyrimidín Piperidín. LRMS: 293,4.

Príklad 70

4- Piperidin-l-yl-5-p-tolyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Piperidín. LRMS: 293,4.

Príklad 71

5- (4-Metoxyfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]- pyrimidín

Piperidín. LRMS: 309,4.

Príklad 72

4-Piperidin-l-yl-5-(3-trifluórmetylfenyl)-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Piperidín. LRMS: 347,4.

01-3271-00-Ma

Príklad 73

5-(3-Chlórfenyl)-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín Piperidín. LRMS: 427,8.

Príklad 74

Etylester kyseliny 3-(4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzoovej

Piperidín. LRMS: 465,4.

Príklad 75

2— [-3— (4-Piperidin-l-yl-7H-pyrol [2,3-d] -pyrimidin-5-yl) fenyl]propan-2-ol

Piperidín. LRMS: 451,4.

Príklad 76

4-(2-Metylpiperidin-l~yl)-5-m-tolyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

2-Metylpiperidín. LRMS: 307,2.

Príklad 77

4-Azepan-l-yl-5-m-tolyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Azepan. LRMS: 307,2.

01-3271-00-Ma

Príklad 78

Metóda O

4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin-5-karbonitril

Do miešaného roztoku 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín5-karbonitrolu (54 mg, 0,3 mmol) (pripraveného spôsobom podlá Townsenda a kol., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2102) suspendovaného v 3,0 ml terc-butanolu sa pridal piperidín (59 μΐ, 0,60 mmol). Výsledná zmes sa následne varila

2,5 hodiny pod spätným chladičom a po ochladení na izbovú teplotu sa premiestnila do deliaceho zariadenia a nariedila éterom (20 ml). Roztok sa dvakrát extrahoval vždy 10 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pH hodnota zlúčených vodných vrstiev sa pridaním 2N roztoku hydroxidu draselného upravila na pH 7 za vzniku zrazeniny, ktorá sa zberala filtráciou, prepláchla vodou a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 29 mg (42% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbej pevnej látky. T.t. 209 °C až 211 °C; ^XH NMR (400 MHz, acetón-d₆) δ: 1,72-1, 74 (m, 6H) , 3,72-3, 79 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). LRMS: 228 (M+l).

Príklad 79

5-Etynyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

Metóda P

4-Chlór-5-jód-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidin

Do miešaného roztoku 4-chlór-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidínu (30 g, 0,02 mol) rozpusteného v 80 ml chloroformu sa pridalo 4,5 g (0,02 mol) N-jódsukcínimidu a výsledná zmes

01-3271-00-Ma sa varila 1 hodinu pod spätným chladičom. Po ochladení na izbovú teplotu sa zrazenina odstránila filtráciou a po vysušení pri zníženom tlaku poskytla 4,6 g (82% výťažok) titulnej zlúčeniny.

Metóda Q

7-Benzénsulfonyl-4-chlór-5-jód-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Spôsobom opísaným v rámci metódy L a pri použití produktu pripraveného metódou 0 sa získalo 5,4 g (80% výťažok) titulnej zlúčeniny. LRMS: 419,6 (M+l), 279,7.

Metóda R

7-Benzénsulfonyl-5-jód-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Spôsobom opísaným v rámci metódy M a pri použití produktu z metódy Q sa pripravila titulná zlúčenina. LRMS: 469 (M+l), 329,1.

Metóda S

7-Benzénsulŕonyl-4-piperidin-l-yl-5-trietylsilanyletynyl7H-pyrol[2,3-d]-pyrimidín

Do plameňom vysušenej banky sa pod dusíkom umiestnilo 211 mg (0,5 mmol) produktu z metódy R, 19 mg (0,1 mmol) jodidu meďného a 58 mg (0,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia. Do zmesi sa následne pridalo 0,14 ml (1,0 mmol) trietylamínu a 0,27 ml (1,5 mmol) trietyl

01-3271-00-Ma silylcetylénu vo forme roztoku v 1,5 ml bezvodého DMF. Výsledná zmes sa miešala 3 hodiny za izbovej teploty a v tomto čase sa pridalo 5,0 ml vody a získaná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil za vákua. Výsledný surový produkt sa následne purifikoval silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 7:1 hexánov a etylacetátu) a poskytol 194 mg (89% výťažok) titulnej zlúčeniny. LRMS: 481 (M+l), 341.

Metóda T

5-Etynyl-4-piperidin-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidín

Do miešaného roztoku produktu z metódy S (194 mg, 0,40 mmol) rozpusteného v 2,0 ml bezvodého THF sa po kvapkách pridalo 0,4 ml (0,4 mmol) IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa miešala 10 minút pri izbovej teplote a následne preniesla do metanolového roztoku (3,0 ml) obsahujúceho 1 g hydroxidu draselného. Získaná zmes sa miešala 15 minút pri izbovej teplote a následne zahustila za vákua. Zvyšok sa frakcionalizoval medzi vodu a etylacetát, etylacetátová vrstva sa prepláchla vodou a solankou, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a za vákua zahustila do sucha. Surový produkt sa purifikoval silikagélovou chromatografiou (elučná sústava: zmes 2:1 etylacetátu a hexánov) a poskytol 72 mg (64% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. T.t. 179 °C až 181 °C. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1,72 (br s, 6H) , 3,20 (s, 1H) , 3,823,83 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LRMS: 227 (M+l).

f P tltf- Z0Od

01-3271-00-Ma

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde

R¹ znamená zlúčeninu všeobecného vzorca —

IV v ktorom bodkovaná čara reprezentuje prípadné dvojné väzby;

znamená 0, 1, 2 alebo 3;

znamená 0, 1, 2 alebo 3;

X, B a D každý nezávisle znamená atóm kyslíka, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸;

A i E každý znamená CR⁷R⁸; a

R⁶ sa zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka;

alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; trifluórmetylovej skupiny; trifluórmetylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

01-3271-00-Ma alkyldifluórmetylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkyl(difluórmetylén)alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku i alkoxyzvyšku; alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom i acylovom zvyšku; dialkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku i v acylovom zvyšku; arylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka; heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka; arylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylarylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku; arylarylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každom, arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; hydroxyalkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkoxyalkylovej skupiny s 6 až 10 atómov uhlíka v arylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami

01-3271-00-Ma uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkoxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; aryltioalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfinylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfonylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; dialkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; R¹³CO-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v ktorej

R¹³ znamená R²⁰O alebo R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo R¹⁴-alkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v ktorej

01-3271-00-Ma

R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; arylpiparazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkylpiparazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; morfolinoskupinu; tiomorfolinoskupinu; piperidinoskupinu; pyrolidinoskupinu; piperidylovú skupinu; alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylpiperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroaralpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; arylalkylpiperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku asi až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkoxyacylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkylaminoarylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; dialkylaminoacylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alebo acylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku;

R⁷ a R⁸ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; deutéria; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami

01-3271-00-Ma uhlíka; aminoskupiny; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; acylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; karboxylovej skupiny; alkoxyacylovej skupiny s 1 až

6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkylaminoacylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom aminoacylovej skupiny s 1 až zvyšku; dialkyluhlíka v každom

6 atómami alkylovom zvyšku; skupiny;

uhlíka v skupiny; · skupiny s 1 s 1 až aminoacylovej trifluórmetylalkýlovéj alkylovom zvyšku; alkyldifluórmetylénovej

6 atómami uhlíka v každom alkylovom trifluórmetylovej až 6 atómami skupiny alkyldifluórmetylénalkylovej skupiny s uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylovej 10 atómami uhlíka; heteroarylovej skupiny s až 3 zvyšku;

atómami skupiny

5 až 9 s 6 až atómami uhlíka; arylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylarylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku; arylarylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každom arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; hydroxyalkylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; acyloxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkoxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine; piperazinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami

01-3271-00-Ma uhlíka v alkylovom zvyšku; acylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; piperidylovej skupiny; alkylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkoxyalkylovej skupiny s 6 až 10 atómov uhlíka v arylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkoxyalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; aryltioalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfinylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfinylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfonylalkylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; dialkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alebo R¹³CO-cykloalkylovej skupiny s 3 až

10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, v ktorej

R²⁰R²¹N, kde R²⁰ a R²¹ sa každý

R¹³ znamená R²⁰O alebo nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka;

alkylovej skupiny s až atómami uhlíka;

arylalkylovej skupiny až atómami uhlíka v arylovom zvyšku a až atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo heteroarylalkylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v

01-3271-00-Ma heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo R¹⁴; R¹⁴-alkylove j skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo R¹⁴ -cykloalkýlovéj skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykl oalkylovom zvyšku, v ktorých R¹⁴ znamená acylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami

uhlíka v acylovom zvyšku; arylpiparazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroarylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; alkylpiparazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkylpiparazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiparazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; morfolinoskupinu; tiomorfolinoskupinu; piperidinoskupinu; pyrolidinoskupinu; piperidylovú skupinu; alkylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylpiperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; . heteroaralpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; arylalkylpiperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku asi až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo acylpiperidylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; alebo skupiny všeobecného vzorca

01-3271-00-Ma

III v ktorom p znamená 1, 2 alebo 3; a

Z znamená hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo NR¹!}², v ktorej sa

R¹ a R² každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; piperidylovej skupiny; alkylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylpiperidylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroarylpiperidylovej skupiny s 5 až 9 atómami . uhlíka v heteroarylovom zvyšku; arylalkylpiperidylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiperidylovom zvyšku s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka· v alkylovom zvyšku; acylpiperidylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; arylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka; heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka; arylalkylovej skupiny s 6 až 10 . atómami uhlíka v arylovom s 1 až 6 atómami zvyšku a heteroarylalkylovej skupiny heteroarylovom zvyšku a s arylarylovej uhlíka v alkylovom zvyšku; s 5 až 9 atómami

1 až

6 atómami uhlíka v uhlíka v alkylovom zvyšku;

skupiny s

6 až 10 atómami uhlíka v každom arylarylalkýlovéj každom arylovom skupiny s 6 až zvyšku a 1 až arylovom

10 atómami zvyšku;

uhlíka

6 atómami uhlíka alkylovom zvyšku; cykloalkylovej skupiny s atómami uhlíka; cykloalkylalkylovej skupiny

3 až s 3 až

01-3271-00-Ma atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R⁵-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkyl (CHR⁵) alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, v ktorých

R⁵ znamená hydroxyskupinu; acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; piperazinoskupinu; acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylsulfinylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylsulfonylovú skupinu s 6 až 10 arómami uhlíka; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylalkylpiperazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu alebo pyrolidinoskupinu;

R⁶-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl (CHR⁶) alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v prvním alkylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkylovom zvyšku, v ktorom

R⁶ znamená piperidylovú skupinu; alkylpiperidylovú

01-3271-00-Ma zvyšku; arylpiperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroarylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; arylalkylpiperidylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo heteroarylalkylpiperidylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

alebo pokial n znamená aspoň 1, potom D a E, alebo D a X znamenajú každý CR⁷R⁸ a susediace R⁷ skupiny môžu spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť skupiny všeobecného vzorca

VI kde bodkované čary reprezentujú prípadné dvojné väzby;

a znamená 0, 1 alebo 2;

m, A, B a X majú hore definované významy; a

G, J, L a M znamenajú každý nezávisle atóm kyslíka, S(O)_d;

kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸, kde majú

R⁷ a R⁸ hore definované významy;

01-3271-00-Ma alebo pokiaľ n znamená 1, potom D i E znamená CR⁷R⁸ a m znamená 1, A i B znamená CR⁷R⁸, susediace R⁷ skupiny môžu spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť skupinu všeobecného vzorca kde bodkované väzby znamenajú prípadné dvojné väzby;

a, G, J, L a M majú hore definované významy;

r znamená 0 alebo 1;

c znamená 0, 1 alebo 2; a

R, W, Y a S znamenajú každý nezávisle atóm kyslíka, S(O)a, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸, kde majú R⁶, R⁷ a R⁸ hore definované významy;

R² a R³ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka; deutéria, aminoskupiny; atómu halogénu; hydroxyskupiny; nitroskupiny; karboxyskupiny; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; trifluórmetylovej skupiny; trifluórmetoxyskupiny; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová skupina a alkoxyskupina je pripadne substituovaná jednou až tromi skupinami zvolenými.z atómu halogénu, hydroxyskupiny, karboxyskupiny, aminoalkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až . 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku,'heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka, heterocykloalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 9 atómami uhlíka

01-3271-00-Ma alebo arylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka; alebo R² a R³ znamená každý nezávisle cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylsulfinylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylsulfonylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxy-CONH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine; alkylamino-COs 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka; heterocykloalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka; arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka; pričom heteroarylové, heterocykloalkylová a arylová skupina sú prípadne substituované, 1 až 3 atómami halogénu, alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylCO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka; alkyl-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkoxyCO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami v alkylovom i alkoxyzvyšku; alkoxy-CO-NH-alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkoxyzvyšku; karboxyskupinami; karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; karboxyalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; benzyloxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkoxykarbonylalkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; arylovými skupinami s 6 až 10 atómami uhlíka; aminoskupinami;

01-3271-00-Ma aminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxykarbonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; arylalkoxykarbonylaminoskupinami s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; dialkylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; hydroxyskupinami; alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyskupinami; karboxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkoxykarbonylalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku; alkoxy-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku; alkyl-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; kyanoskupinami; heterocykloalkylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka; amino-CO-NH-; alkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; dialkylamino-CO-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylamino-CO-NH- s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku; heteroarylamino-CONH- s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku; alkylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; dialkylamino-CO-NHalkylovom zvyšku s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylamino-CO-NH-alkylovými skupinami s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; heteroarylamino-CONH-alkylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v

01-3271-00-Ma alkylovom zvyšku; alkylsulfonylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; arylsulfonylovými skupinami s 6 až 10 atómami uhlíka; arylsulfonylaminoskupinami s 6 až 10 atómami uhlíka; arylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; heteroarylovými skupinami s 5 až 9 atómami uhlíka; alebo heterocykloalkylovými skupinami s 2 až 9 atómami uhlíka;

pod podmienkou, že pokiaľ A, B alebo X znamenajú vo všeobecných vzorcoch V alebo VI NR⁶neo CR⁷R⁸, potom R²a/alebo R³ musí znamenať atóm halogénu;

pod podmienkou, že, pokiaľ R² a R³ každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, potom R¹ nemôže znamenať nenasýtenú piperidinylovú skupinu;

pod podmienkou, že pokiaľ R² i R³ znamená atóm vodíka, potom R¹ nemôže znamenať nesubstituovanú morfolinylovú alebo pyrolidinylovú skupinu;

pod podmienkou, že pokiaľ R² i R³ znamená atóm vodíka, potom R¹ nemôže znamenať piperazinylovú skupinu; a pod podmienkou, že skupiny všeobecných vzorcov IV, V,

VI alebo XIII neobsahujú dva alebo viac atómov kyslíka, alebo síry alebo ich kombinácie v susedných polohách.

01-3271-00-Ma
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde

R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca

IV

v ktorom bodkovaná čara reprezentuje prípadné dvojné väzby; m znamená 0, 1, 2 alebo 3; n znamená 0, 1, 2 alebo 3; X, B a D znamená každý nezávisle atóm kyslíka , S(0)_d, kde d

znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸;

A a E každý nezávisle znamená CR⁷R⁸ alebo NR⁶;

alebo pokiaľ n znamená 1, potom D a E každý znamená CR⁷R⁸ a m znamená 1, A a B každý znamená CR⁷R⁸, príslušné susedné R⁷ skupiny môžu spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť skupinu všeobecného vzorca kde bodkované väzby reprezentujú prípadné dvojné väzby;

a, G, J, L a M majú hore definované významy;

r znamená 0 alebo 1;

01-3271-00-Ma c znamená O, 1 alebo 2; a

R, W, Y a S každý nezávisle znamená atóm kyslíka, S(O)_d, kde d znamená 0, 1 alebo 2, NR⁶ alebo CR⁷R⁸, kde R⁶, R⁷a R⁸ majú hore definované významy.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R² a R³ sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylovej skupiny s 5 až 9 atómami uhlíka alebo arylovej skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá sa zvolí z množiny skladajúcej sa z:
5-fluór-4-piperidín-l-yl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidínu;

4-piperidin-l-yl-5-trifluórmetyl-7H-pyrol[2,3-d]pyrimidínu;