TW201343665A - １－（２－脫氧－２－氟－４－硫－β－Ｄ－***呋喃糖基）胞嘧啶之鹽 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供一種優異之抗腫瘤劑作為課題。1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽，係因具有：(1)具有優異之抗腫瘤活性、(2)結晶性優異、(3)對於水之溶解度高、(4)不顯示潮解性、(5)流動性優異、(6)打錠性優異、(7)以環境負荷少之條件製造、或(8)大量製造等之至少1個以上之特徵，而有用於作為醫藥品之前藥。

Description

1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽
本發明係關於有用於作為抗腫瘤劑之1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽。
已知1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶(以下有時稱為「化合物A」)，係具有優異之抗腫瘤活性，而有用於作為腫瘤治療劑(專利文獻1)。又，已知化合物A，係於對小鼠之經口投予，亦具有強抗腫瘤活性(非專利文獻1、2)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第1997/038001號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Cancer Letters、1997年、第144卷、p177-182
[非專利文獻2]Oncology Reports、2002年、第9卷、p1319-1322
化合物A對於水之溶解度低，為了作為醫藥品使用於人類時，必須提升溶解度。又，化合物A係流動性、打錠性差，有製劑化之問題。
而強烈期待對於水之溶解度高、保存安定性、流動性及/或打錠性優異之化合物A。
於如此之狀況下，本發明人等戮力進行研究之結果，發現化合物A之鹽係具有(1)具有優異之抗腫瘤活性、(2)結晶性優異、(3)對於水之溶解度高、(4)不顯示潮解性、(5)流動性優異、(6)打錠性優異、(7)以環境負荷少之條件製造、或(8)大量製造等之至少1個以上之特徵，有用於作為醫藥品之前藥，而完成了本發明。
本發明提供以下：
[1]一種鹽，其係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之醫藥容許鹽。
[2]如[1]記載之鹽，該鹽係無機酸鹽或磺酸鹽。
[3]如[2]記載之鹽，其中無機酸鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽；磺酸鹽係甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽或萘磺酸鹽。
[4]如[2]記載之鹽，其中無機酸鹽係鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽；磺酸鹽係甲磺酸鹽。
[5]如[2]記載之鹽，其中無機酸鹽係鹽酸鹽；磺酸鹽 係甲磺酸鹽。
[6]一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽之結晶，其作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ)，係於19.8、21.8、27.5、28.4、及29.9具有特徵波峰；或一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽之結晶，其作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ)，係於9.2、14.7、15.7、22.9、及27.3具有特徵波峰。
[7]一種醫藥組成物，其係含有如[1]至[5]中任一項記載之鹽或如[6]記載之結晶。
[8]如[7]記載之醫藥組成物，其係用於腫瘤之處置。
[9]一種如[1]至[5]中任一項記載之鹽之製造方法，其係包含將1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶轉換為醫藥容許鹽之步驟。
本發明更進一步提供以下：一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽，其係具有抗腫瘤活性。
一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽之使用，其係用於抗腫瘤劑之製造、或用於腫瘤處置用之醫藥品之製造。
一種腫瘤處置用之方法，其係包含將1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽投予對象之步驟。
一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽，其係為了在腫瘤處置用之方法使用。
本發明之鹽，係因具有：(1)具有優異之抗腫瘤活性、(2)結晶性優異、(3)對於水之溶解度高、(4)不顯示潮解性、(5)流動性優異、(6)打錠性優異、(7)以環境負荷少之條件製造、或(8)大量製造等之至少1個以上之特徵，而有用於作為醫藥品之前藥。
本發明之鹽，對於水之溶解性特別優異。
本發明之鹽，不顯示潮解性，保存安定性特別優異。
第1圖係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽的紅外線吸收光譜測定結果。
第2圖係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽的X射線粉末繞射譜圖。
第3圖係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽的紅外線吸收光譜測定結果。
第4圖係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽的X射線粉末繞射譜圖。
[實施發明之形態]
以下，詳細說明本發明。此外，於本發明中以「%」表示之數值，除有特別記載之情形，係以質量作為基準；又，以「~」表示之範圍，除有特別記載之情形，係包含兩端之值。
本發明係提供化合物A之醫藥容許鹽。作為醫藥容許鹽，可列舉無機酸鹽、有機羧酸鹽、及磺酸鹽。作為較佳之鹽，可列舉無機酸鹽及磺酸鹽。
作為無機酸鹽，可列舉例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、及硫酸鹽，而較佳為鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽，更佳為鹽酸鹽。作為有機羧酸鹽，可列舉例如：蟻酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬胺酸鹽、三氯乙酸鹽、及三氟乙酸鹽。作為磺酸鹽，可列舉例如：甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、及萘磺酸鹽，而較佳為甲磺酸鹽。
本發明之鹽亦可為酐、水合物或溶劑合物。本發明中僅稱作「鹽」時，其形態可為酐、水合物或溶劑合物。本發明中稱作「酐」時，除有特別記載之情形，係指稱處於非水合物且非溶劑合物之狀態的情形，而原來係即使為不形成水合物或溶劑合物之物質，只要不具有結晶水、水合水及相互作用之溶劑，即包含於本發明所謂之「酐」。酐有時亦稱作「無水合物」。為水合物時，水合水之數目並無特別限定，可為一水合物、二水合物等。作為溶劑合物的例子，可列舉例如：甲醇合物、乙醇合物、丙醇合物、及2-丙醇合物。
特佳之本發明之鹽的具體例如下：1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽； 1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽；1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之1/2硫酸鹽；1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之硝酸鹽；及1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之氫碘酸鹽；以及上述鹽之任一者之酐。
本發明之鹽亦可為結晶。本發明之較佳態樣之一，係作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ)，於19.8、21.8、27.5、28.4、及29.9具有特徵波峰之1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽的結晶。其他較佳例，係作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ)，於9.2、14.7、15.7、22.9、及27.3具有特徵波峰之1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽之鹽酸鹽的結晶。
將鹽酸鹽之結晶及甲磺酸鹽之結晶的X射線粉末繞射之測定結果示於第1圖及第2圖。
此外，結晶之來自X射線粉末繞射之特徵波峰，有時因測定條件而有所變動。一般而言，2θ會產生±0.2°之範圍內的誤差。因此，於本發明稱「2θ所表示之X°繞射角度」之際，除有特別記載之情形，意指「2θ所表示之((X-0.2)~(X+0.2))°繞射角度」。是故，非僅為X射線粉末繞射中之繞射角度完全一致之結晶，繞射角度 於±0.2°之誤差範圍內一致之結晶亦包含於本發明。
其次，說明本發明之鹽的製造法。化合物A可利用專利文獻1及Journal of Organic Chemistry、1999年、第64卷、p7912-7920記載之方法而製造。化合物A之鹽或其水合物或溶劑合物，係藉由組合習知方法而製造，例如可藉由以下所示之製造法而製造。
將化合物A懸浮於不良溶劑，其次添加酸予以溶解後，或去除溶劑、或添加對於所溶解之化合物A之鹽為不溶性之溶劑使鹽析出，藉此可製造化合物A之鹽。更具體而言，將化合物A懸浮於水後，添加酸予以溶解，其次餾除水，藉此可製造化合物A之鹽。或將化合物A懸浮於水後，添加酸予以溶解，其次，添加丙酮使鹽析出，藉此可製造化合物A之鹽。
作為不良溶劑，可列舉例如：水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、及2-丙醇，此等亦可混合使用。不良溶劑之使用量，只要相對於化合物A為2.5~120倍量即可，較佳為5~60倍量，更佳為10~30倍量(v/w)。酸之使用量，雖因酸之種類而異，只要相對於化合物A為0.5~4.0當量即可，較佳為1.0~2.0倍當量，更佳為1.0~1.5倍當量。
作為不溶性之溶劑，可列舉例如：丙酮、乙酸異丙酯、乙醇、丙醇、及2-丙醇，此等亦可混合使用。不溶性溶劑之使用量，只要相對於化合物A為2.5~120倍量即可，較佳為5~60倍量，更佳為10~30倍量(v/w)。
藉由本發明而得到之鹽，溶解性、物理及化 學安定性(潮解性、風解性、揮發性、蒸發性、固化性、凝固性、因光照之變化、顏色變化、分解、或不溶解物之生成)、以及製造性(製造上之操作簡易性)優異，有用於作為醫藥品之前藥。
本發明之化合物A之鹽，可使用作為抗腫瘤劑、或醫藥組成物之有效成分。此外，本發明中之「處置」係包含預防與治療。
本發明之醫藥組成物可用於腫瘤之處置用。本發明之醫藥組成物，可有效使用於黑色素瘤、肝癌、神經膠原細胞瘤、神經母細胞瘤、肉瘤及包含肺、結腸、***、膀胱、卵巢、睪丸、***、頸部、胰臟、胃、小腸、其他器官之腫瘤之多種型態之腫瘤的處置。本發明之醫藥組成物，於化合物A之各種的鹽中，亦可僅使用一種、或亦可含有二種以上。本發明之醫藥組成物，亦可與包含以往於該技術領域所使用之習知抗腫瘤劑的其他治療藥組合使用。
本發明之醫藥組成物可添加通常使用於製劑化之賦形劑、螯合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、助溶劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑、吸收促進劑等之添加劑。
作為本發明之醫藥組成物之投予途徑，可列舉例如：靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔內、肌肉內、腫瘤內或膀胱內注射之方法、經口投予、經皮投予、塞劑等之方法。投予量及投予次數，例如對於成人，可藉 由經口或非經口(例如：注射、點滴及對直腸部位之投予等)投予，每日例如將0.01~1000mg/kg以由1次至分成數次投予。作為劑形的例子，可列舉：錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體製劑、塞劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼劑、軟膏劑、及注射劑。
[實施例]
為闡明本發明化合物之有用性，藉由以下試驗例進行說明。
試驗例1 抗腫瘤活性
選擇實施例1及2之化合物作為試驗化合物。
選擇化合物A作為比較化合物。
將對數增殖期之細胞以1000cells/well(BxPC-3,MIA PaCa-2)或3000cells/well(Capan-1)接種於96孔盤，並於37℃、CO2培養箱進行培養1晚。翌日添加經階梯稀釋之試驗化合物溶液，並於培養箱進行培養3天。培養結束後，使用細胞增殖測定套組ATP lite(Perkin Elmer公司)、微盤分析儀Envision(Perkin Elmer公司)測定發光量。藉由進行S曲線回歸(Sigmoidal Function Fitting)算出表示細胞增殖抑制率50%之試驗化合物的濃度(IC50)。此外，試驗化合物之溶液，係以PBS pH7.4溶解而成為10mM，並將此進一步以PBS pH7.4稀釋而供予試驗之用。
結果示於表1
本發明之化合物顯示優異之抗腫瘤活性。
試驗例2 溶解性試驗
選擇實施例1~5之化合物作為試驗化合物。
選擇化合物A作為比較化合物。
添加試驗化合物或比較化合物於水後，於室溫下攪拌24小時。使用膜濾器(0.2μm)濾除不溶解物。以高效能液相層析術(HPLC)分析濾液，求取溶解度。
將結果示於表2。
本發明之化合物對於水之溶解度高，顯示優異之溶解性。
試驗例3 安定性試驗
選擇實施例1及2之化合物作為試驗化合物。
將實施例1及2之化合物於60℃、相對濕度75%之條件下，在開放狀態保存2星期。肉眼觀察保存後之試驗化合物，檢查有無潮解性。其結果，實施例1及2之化合物 並未潮解而為安定狀態。
本發明之化合物不顯示潮解性，而顯示優異之安定性。
試驗例4 流動性試驗
選擇實施例1及2之化合物作為試驗化合物。
選擇化合物A作為比較化合物。
將試驗化合物及比較化合物分別使用篩孔177μm(80M)篩分而得到粉體試料。將所得到之粉體試料粗填充於玻璃製量筒(10cm3)，整平粉體層上面為水平，並讀取其容積值。將粉體試料之重量除以其容積，而求得鬆容積密度(g/cm3)。
其次，使用粉體特性綜合測定裝置(細川密客朗公司製Powdertester Type PT-E)，輕敲(tapping)已填充粉體試料之玻璃製量筒。於粉體層容積不再變化之時間點讀取其容積值。將粉體試料之重量除以其容積而求得硬容積密度(g/cm3)。
壓縮度(%)係根據以下算式求得。
壓縮度(%)=[(硬容積密度-鬆容積密度)/硬容積密度]×100
將結果示於表3。
本發明之化合物壓縮度小，顯示優異之流動性。本發明之化合物顯示優異之物性。
試驗例5 打錠性試驗
選擇實施例1及2之化合物作為試驗化合物。
選擇化合物A作為比較化合物。
將試驗化合物及比較化合物分別使用篩孔177μm(80M)篩分而得到粉體試料。將所得到之粉體試料使用打錠機(畑鐵工所製打錠機HT-P18A；打錠徑6.5mm；打錠壓1000kgf；錠劑重量100mg)壓縮成型而得到打錠物。肉眼觀察所得到之打錠物，並以以下之基準評分。
5分：表面具有光澤者
4分：表面些微粗糙者
3分：表面粗糙者
2分：表面些微缺損者
1分：表面缺損者
0分：錠劑附著於杵而無法取下者
打錠5次並算出所得到之打錠物之評分的平均值。將結果示於表4。
本發明之化合物評分高，顯示優異之打錠性。本發明之化合物顯示優異之物性。
其次，列舉實施例說明本發明，惟本發明非 限定於此等。
水分係以卡式(Karl Fischer)水分計所測定。
紅外線吸收光譜係根據紅外線吸收光譜全反射測定法(ATR法)而測定。
各實施例中之各縮寫具有以下之意義。
化合物A：1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶
DMSO-D6：氘化二甲亞碸
實施例1
以記載於Journal of Organic Chemistry、1999年、第64卷、p7912-7920之方法調製化合物A(以下之實施例中相同)。於化合物A(4.0g)之水(73mL)懸浮液中添加甲磺酸(0.99mL)，並於室溫攪拌35分鐘。以目視確認溶解後，在減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(75mL)，於室溫攪拌30分鐘。濾取固形物，以丙酮清洗並風乾，得到白色固體之化合物A之甲磺酸鹽(5.2g)。水分：1.3%(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.55(1H,s),8.56(1H,s),8.46(1H,d,J=7.9Hz),6.28(1H,dd,J=10.6,5.3Hz),6.14(1H,d,J=7.9Hz),5.06(1H,dt,J=50.2,5.9Hz),4.24-4.13(1H,m),3.80-3.61(2H,m),3.23(1H,q,J=5.7Hz),2.35(3H,s).
將所得到之化合物A之甲磺酸鹽之結晶的紅外線吸收光譜測定結果示於第1圖。
針對所得到之化合物A之甲磺酸鹽的結晶，測定X射線粉末繞射。
X射線粉末繞射之測定條件： 使用X射線：CuKα
加電壓：50kV
加電流：280mA
掃瞄軸：2θ
將所得到之X射線粉末繞射譜圖示於第2圖及表5。
實施例2
於化合物A(4.0g)之水(68mL)懸浮液中添加濃鹽酸(1.31mL)，並於室溫攪拌1小時。以目視確認溶解後，在減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(68mL)，於室溫攪拌1小時。濾取固形物，以丙酮清洗並風乾，得到白色固體之化合物A之鹽酸鹽(4.5g)。水分：0.9%(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.80(1H,s),8.71(1H,s),8.47(1H,d,J=7.9Hz),6.27(1H,dd,J=9.9,5.3Hz),6.21(1H,d,J=7.9Hz),5.07(1H,dt,J=50.4,6.1Hz),4.22-4.14(1H,m),3.8 0-3.61(2H,m),3.23(1H,q,J=5.7Hz).
將所得到之化合物A之鹽酸鹽之結晶的紅外線吸收光譜測定結果示於第3圖。
針對所得到之化合物A之鹽酸鹽之結晶測定X射線粉末繞射。此外，測定條件與實施例1相同。將所得到之X射線粉末繞射譜圖示於第4圖及表6。
實施例3
於化合物A(50mg)之水(1.0mL)懸浮液中添加硫酸(5μL)，並於室溫攪拌10分鐘。以目視確認溶解後，減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(1.0mL)。濾取固形物並風乾，得到白色固體之化合物A之1/2硫酸鹽(50mg)。
1H-NMR(D2O)δ：8.56(1H,d,J=8.6Hz),6.40(1H,dd,J=8.9,5.6Hz),6.26(1H,d,J=7.9Hz),5.19(1H,dt,J=50.0,6.3Hz),4.42-4.34(1H,m),3.94-3.84(2H,m),3.44(1H,q,J=5.5Hz).
實施例4
於化合物A(50mg)之水(1.0mL)懸浮液中添加60%硝酸(0.014mL)，並於室溫攪拌10分鐘。以目視確認溶解後，減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(1.0mL)。濾取固形物並風乾，得到白色固體之化合物A之硝酸鹽(70mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.50(1H,s),8.45(1H,d,J=7.9Hz),8.35(1H,s),6.29(1H,dd,J=10.6,5.3Hz),6.13(1H,d,J==7.9Hz),5.06(1H,dt,J=50.2,5.9Hz),4.22-4.14(1H,m),3.71(2H,m),3.24(1H,q,J=5.6Hz).
實施例5
於化合物A(50mg)之水(1.0mL)懸浮液中添加57%氫碘酸(0.025mL)，並於室溫攪拌10分鐘。以目視確認溶解後，減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(1.0mL)。濾取固形物並風乾，得到白色固體之化合物A之氫碘酸鹽(50mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.51(1H,s),8.45(1H,d,J=7.9Hz),8.38(1H,s),6.29(1H,dd,J=10.6,5.3Hz),6.13(1H,d,J=7.9Hz),5.06(1H,dt,J=50.2,5.9Hz),4.22-4.14(1H,m),3.71(2H,m),3.24(1H,q,J=5.6Hz).
[產業上之可利用性]
本發明之1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽，因具有：(1)具有優異之抗腫瘤活性、(2)結晶性優異、(3)對於水之溶解度高、(4)不顯示潮解性、(5)流動性優異、(6)打錠性優異、(7)以環境負荷少之條件製造、或(8)大量製造等之至少1個以上之特徵 ，故有用於作為醫藥品之前藥。

Claims (9)

  1. 一種鹽，其係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之醫藥許容鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之鹽，該鹽係無機酸鹽或磺酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之鹽，其中無機酸鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽；磺酸鹽係甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽或萘磺酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第2項之鹽，其中無機酸鹽係鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽；磺酸鹽係甲磺酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第2項之鹽，其中無機酸鹽係鹽酸鹽；磺酸鹽係甲磺酸鹽。
  6. 一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽之結晶，其作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ)，係於19.8、21.8、27.5、28.4、及29.9具有特徵波峰；或一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽之結晶，其作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ)，係於9.2、14.7、15.7、22.9、及27.3具有特徵波峰。
  7. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至5項中任一項之鹽或如申請專利範圍第6項之結晶。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於腫瘤之處置。
  9. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之鹽之製造方 法，其係包含將1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶轉變為醫藥許容鹽之步驟。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2883866T3 (pl) 2012-08-13 2019-07-31 Fujifilm Corporation Produkt pośredni do syntezy 1-(2-deoksy-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranosylo)cytozyny, produkt pośredni do syntezy tionukleozydu i sposoby otrzymywania tych produktów pośrednich
JP6175553B2 (ja) 2014-02-18 2017-08-09 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
JP6450356B2 (ja) 2016-02-29 2019-01-09 富士フイルム株式会社 液状医薬製剤
MX2019002430A (es) 2016-08-31 2019-07-04 Fujifilm Corp Agente antitumoral, mejorador del efecto antitumoral, y kit antitumoral.
CA3089728C (en) 2018-01-29 2023-01-10 Fujifilm Corporation Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
WO2019176984A1 (ja) 2018-03-13 2019-09-19 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
US20220033387A1 (en) 2018-09-25 2022-02-03 The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 2'-halogenated-4'-thio-2'-deoxy-5-azacytidine analogs and use thereof
KR102106096B1 (ko) 2019-08-19 2020-04-29 이명준 경추 지압 마사지기
WO2023008511A1 (ja) 2021-07-29 2023-02-02 富士フイルム株式会社 Ｂａｐ１およびｐｂｒｍ１の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する医薬組成物および抗腫瘍剤
KR102454186B1 (ko) 2022-05-23 2022-10-14 이명준 경추 지압장치

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116282A (en) * 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US3243425A (en) 1962-10-29 1966-03-29 Purdue Research Foundation Novel sulfur-containing compounds
JPS5148682A (ja) * 1974-10-15 1976-04-26 Asahi Chemical Ind Nukureochidojudotainoseiho
JPS53119810A (en) 1977-03-25 1978-10-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of aldehyde chloride
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4220774A (en) 1978-10-26 1980-09-02 Omnium Chimique Vincadifformine synthesis process
JPS5692239A (en) 1979-12-27 1981-07-25 Sagami Chem Res Center Preparation of 5-oxohexyl compound
US4803272A (en) 1987-02-24 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives
IE74701B1 (en) 1989-10-04 1997-07-30 Univ Birmingham Further antiviral pyrimidine nucleosides
SE9003151D0 (sv) 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
CA2079413C (en) * 1991-09-30 2003-09-09 Masakatsu Kaneko Pyrimidine nucleoside derivatives having anti-tumor activity, their preparation and use
JP3138834B2 (ja) 1991-12-26 2001-02-26 生化学工業株式会社 フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物
GB9218810D0 (en) 1992-09-04 1992-10-21 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
GB9515279D0 (en) * 1995-07-25 1995-09-20 Norsk Hydro As Improved therapeutic agents
WO1996001834A1 (fr) 1994-07-12 1996-01-25 Yamasa Corporation 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside
JPH0853490A (ja) 1994-08-09 1996-02-27 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド
WO1997038001A1 (fr) 1996-04-09 1997-10-16 Yamasa Corporation 1-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINES
WO1997037993A1 (fr) 1996-04-09 1997-10-16 Yamasa Corporation DERIVES DE 9-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)PURINE
JP4202327B2 (ja) 1996-04-09 2008-12-24 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
US7875733B2 (en) 2003-09-18 2011-01-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising 4′-thionucleosides for use in gene modulation
HUP9601756A3 (en) 1996-06-25 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them
JP4087471B2 (ja) 1997-03-31 2008-05-21 大日本印刷株式会社 表面プラズモン共鳴バイオセンサー用測定チップ及びその製造方法
HUP9702348A3 (en) 1997-12-04 2000-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical conew anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them mpositions containing them
WO1999043690A1 (fr) 1998-02-25 1999-09-02 Rational Drug Design Laboratories Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant
ES2376862T3 (es) 1998-07-23 2012-03-20 Southern Research Institute Utilización de compuestos de tioarabinofuranosilo
AU2001240098A1 (en) 2000-03-08 2001-09-17 Southern Research Institute 4'-thio-l-xylo furanosyl nucleosides, precursors thereof, preparation and use thereof
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
TWI247609B (en) 2001-01-23 2006-01-21 Nihon Mediphysics Co Ltd Agent for diagnosis of tissue proliferation activity or the treatment of proliferative disease
BR0210594A (pt) 2001-06-22 2005-11-01 Pharmasset Ltd (beta)-d ou (beta)-l-3-halonucleosìdeo
JP2003172990A (ja) 2001-08-03 2003-06-20 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀乳剤及びハロゲン化銀写真感光材料
BR0310006A (pt) 2002-08-09 2005-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos
AU2003200960B2 (en) 2002-09-18 2005-01-06 Mackinnon, Sebastian Mr System for Ordering, Tracking and Payment of Goods and Services
CA2525099A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Purdue Research Foundation Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones
EP1630157A4 (en) 2003-05-28 2007-05-23 Japan Tobacco Inc ANTAGONIST OF CASR
JPWO2004106352A1 (ja) 2003-05-29 2006-07-20 大正製薬株式会社 アルドヘキソピラノース中間体の製造法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
JP2006335737A (ja) 2005-06-03 2006-12-14 Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法
WO2007068113A1 (en) 2005-12-16 2007-06-21 Mcgill University 4'-thioarabinonucleotide-containing oligonucleotides, compounds and methods for their preparation and uses thereof
CN100513395C (zh) 2006-04-17 2009-07-15 中国科学院化学研究所 一种制备多羟基环状硝酮的方法
JP5320284B2 (ja) 2006-05-03 2013-10-23 キメリクス，インコーポレーテッド 抗ウイルス性または抗増殖性のホスホネート、ヌクレオシドホスホネートおよびヌクレオシドホスフェートの代謝安定性アルコキシアルキルエステル
CN101200463B (zh) 2007-12-11 2011-06-22 复旦大学 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法
US8859589B2 (en) 2008-03-12 2014-10-14 Southern Research Institute Use of 4′-thio-2′-deoxynucleosides as anti orthopoxvirus agents
CN101880287B (zh) 2009-05-05 2012-07-25 上海医药工业研究院 一类四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法
CN102414216B (zh) * 2009-05-15 2015-01-21 德鲁塔负富莱制药股份有限公司 1-(2’-氰基-2’-脱氧-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶一盐酸盐的稳定型结晶
CN102656154B (zh) 2009-12-18 2014-04-09 天秤医药股份有限公司 用于制备取代的1-O-酰基-2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-***呋喃糖的方法
GB201016855D0 (en) 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
DE102010042013A1 (de) 2010-10-06 2012-04-12 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Einstellung einer Temperatur eines Sensorelements
JP5776564B2 (ja) 2012-01-20 2015-09-09 日本精工株式会社 ワーク処理装置、及びワーク処理方法
US20140029864A1 (en) 2012-07-30 2014-01-30 Dror Reif Compression encoding and decoding method and apparatus
PL2883866T3 (pl) 2012-08-13 2019-07-31 Fujifilm Corporation Produkt pośredni do syntezy 1-(2-deoksy-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranosylo)cytozyny, produkt pośredni do syntezy tionukleozydu i sposoby otrzymywania tych produktów pośrednich
JP6175553B2 (ja) 2014-02-18 2017-08-09 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
CN109553651B (zh) 2015-04-03 2021-08-06 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20150011499A1 (en) 2015-01-08
CN104203969A (zh) 2014-12-10
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IL234222A (en) 2017-11-30
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CN104203969B (zh) 2016-08-31
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CA2943998A1 (en) 2013-10-03
CA2865742A1 (en) 2013-10-03
KR20140139108A (ko) 2014-12-04
AU2013241341B2 (en) 2016-09-08
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MX2014011182A (es) 2014-11-13
SG11201406080VA (en) 2014-11-27
KR101770246B1 (ko) 2017-08-22
US9896471B2 (en) 2018-02-20
ES2730679T3 (es) 2019-11-12
RU2014143277A (ru) 2016-05-27
BR112014020416B1 (pt) 2022-03-29
RU2600734C2 (ru) 2016-10-27
NZ701245A (en) 2015-12-24
DK2832740T3 (da) 2019-07-15
BR112014020416A2 (pt) 2021-07-06

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