BR112016002770B1 - Sal de hemissulfato de ácido 5,10-metileno-(6r)-tetra-hidrofólico, sua composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

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Abstract

SAL DE HEMISSULFATO DE ÁCIDO 5,10- METILENO-(6R)-TETRA-HIDROFÓLICO, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO. A presente invenção está direcionada ao sal de hemissulfato de ácido 5,10-metileno-(6R)-tetra- hidrofólico, preferivelmente em forma substancialmente cristalina, bem como composições farmacêuticas e usos deste em terapia, preferivelmente quimioterapia.

Description

Campo da Tecnologia
[001] A presente invenção está direcionada ao sal de hemissulfato de ácido 5,10-metileno-(6R)-tetra-hidrofólico, preferivelmente em forma substancialmente cristalina, bem como composições farmacêuticas e usos destes em terapia, preferivelmente quimioterapia.
Antecedentes da Invenção
[002] O folato reduzido de 5,10-metileno-5,6,7,8-tetra-hidrofolato (5,10-CH2-THF) é conhecido por sua eficiência como um agente citos- tático e tem sido preferivelmente administrado em combinação com pi- rimidinas fluoradas como, por exemplo, 5-fluorouracil (5-FU), no tratamento de tumores sólidos (Seley, K. L. IDrugs 4 (1), 99, 2001). O 5,10- CH2-THF alcança seu efeito terapêutico junto com seu análogo básico e o metabólito de 5-FU, 5-FdUMP, pela inibição da enzima timidilato sintase (TS). A TS catalisa a conversão de desoxiuridilato (dUMP) para desoxitimidilato (dTMP), que é um bloco de construção essencial para a síntese de DNA. A desativação de TS ocorre pela formação de um complexo de inibição ternário covalente entre TS, o análogo básico 5- FdUMP, que é um metabólito de 5-FU, e 5,10-CH2-THF. Um aprimoramento do efeito citotóxico de 5-FU pode ser alcançado pelo aumento da concentração intracelular de 5,10-CH2-THF, pelo qual a estabilidade do complexo ternário é alcançada. Isto causa inibição direta de síntese e reparo de DNA, o que finalmente resulta em morte celular e atraso de crescimento de tumor.
[003] Entretanto, há propriedades indesejadas associadas a 5,10- CH2-THF, o que até agora limitou seu uso farmacêutico. É bem-conhe- cido que, para o uso farmacêutico ser ameno, um ingrediente ativo (como, por exemplo, 5,10-CH2-THF) necessita preencher vários requerimentos incluindo (i) alta estabilidade (química, isomérica, cristalina) do próprio agente ativo bem como da composição farmacêutica deste, tal que o armazenamento eficaz por um período de tempo aceitável possa ser alcançado, sem exibir uma mudança significante nas características físico-químicas do agente ativo, (ii) alta pureza (química, isomérica, cristalina) do agente ativo, e (iii) facilidade de manuseio e processamento do agente ativo para permitir a transferência do agente ativo em formulações apropriadas, etc.
[004] 5,10-CH2-THF é um produto de adição de ácido tetra-hidro- fólico (THF) e formaldeído (veja, por exemplo, em Poe, M. et al. Bioche-mistry 18 (24), 5527, 1979; Kallen, R. G., Methods in Enzymology 18B, 705, 1971) e é conhecido por sua sensibilidade extremamente alta à oxidação por ar bem como sua instabilidade em ambientes neutros e/ou ácidos, levando potencialmente à degradação e/ou hidrólise química (veja, por exemplo, em Odin, E. et al., Cancer Investigation 16 (7), 447, 1998; Osborn, M. J. et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 4921, 1960; Hawkes, J., e Villota, R. Food Sci. Nutr. 28, 439, 1989). As tentativas de estabilizar 5,10-CH2-THF incluíram, por exemplo, (i) exclusão rigorosa de oxigênio atmosférico pelo uso de dispositivos técnicos especiais para a reconstituição de formulações sólidas e a injeção de 5,10-CH2-THF em um ambiente livre de ar (veja, por exemplo, em Odin, E. et al., Cancer Investigation 16 (7), 447, 1998; Pat. Norte-Americana No. 4,564,054); (ii) adição de um agente redutor como, por exemplo, ácido L(+)-ascór- bico ou sais destes, gama glutationa reduzida, beta-mercaptoetanol, ti- oglicerol, N-acetil-L-cisteína, etc., como um antioxidante para o 5,10- CH2-THF altamente sensível e para THF em particular; (iii) estabilização por meio de compostos de inclusão de ciclodextrina (veja, por exemplo, em EP 0 579 996 B1); (iv) adição de citrato com o ajuste do pH a um valor básico (veja, por exemplo, em EP 1 641 460 B1); ou (v) formação de vários sais como, por exemplo, o sal de sulfato (veja, por exemplo, em EP 0 537 492 B1).
[005] Apesar disso, ainda existe uma grande necessidade de com postos de 5,10-CH2-THF estabilizados que mostram alta pureza (química, isomérica e/ou cristalina) e/ou possuem alta estabilidade tanto como compostos bem como quando formulados em composições farmacêuticas, e que também possam ser eficientemente preparados, purificados e isolados e/ou sejam de manipulação amena (por exemplo, solubilidade aceitável em solventes farmaceuticamente aceitáveis, capacidade de fluir e tamanho de partícula) e/ou formulação com decomposição ou mudança das características físicas e químicas do composto desprezível, preferivelmente formulado em uma alta porcentagem molar (a fim de minimizar a quantidade de material que deve ser formulado e administrado para produzir uma dose terapeuticamente eficaz).
[006] Além disso, a existência de um sólido estável (polimórfico) de um composto químico (conhecido) com estas propriedades apropriadas não pode ser prevista. Também não é previsto qual a natureza de tal forma sólida, ou seja, se ela é um sal, anidra, uma forma hidratada ou solvatada, muito menos as condições específicas em que um polimorfo específico pode ser isolado (por exemplo, condições e variáveis de cristalização, como, por exemplo, solvente, temperatura, pH, etc.). A escolha e o controle de tais parâmetros são cruciais para a obtenção da sólida forma desejada em alta pureza, estabilidade e processabilidade. Estes são fatores importante, que afetam diretamente as propriedades e o desempenho dos produtos e seu uso posterior. É impossível predizer quais das muitas variáveis (ou seja, pH da solução, temperatura, pressão, tempo, composição da solução, tipo e concentração de aditivos) será o fator determinante.
[007] Foi descoberto agora que, surpreendentemente, a transfor mação do isômero (6R) de 5,10-CH2-THF [(6R)-5,10-CH2-THF] em seu sal de hemissulfato fornece estabilidade excelente ao composto bem como a composições farmacêuticas deste, superando, através disto, as desvantagens conhecidas discutidas anteriormente. As características de estabilidade vantajosas do sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2- THF permitirá o uso eficaz deste composto em aplicações médicas.
Sumário da Invenção
[008] A presente invenção está direcionada em um primeiro as pecto para o sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (de aqui em diante, também chamado sal de hemissulfato da invenção ou composto da invenção).
[009] Preferivelmente, o sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2- THF está em forma quimicamente e/ou isometicamente e/ou cristalina pura, mais preferivelmente, o sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF está em forma substancialmente cristalina.
[0010] Em modalidades específicas, o sal de hemissulfato de (6R)- 5,10-CH2-THF está em forma anidra, logo, em uma modalidade preferida, o sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF está em forma cristalina anidra.
[0011] Preferivelmente, o sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2- THF está em uma forma cristalina caracterizada por uma ou mais posições de pico de padrão de raios X em um ângulo de difração 2-teta (2θ) de 4,7°, 17,9°, e 23,3° expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα).
[0012] Em modalidades específicas, o sal de hemissulfato de (6R)- 5,10-CH2-THF é caracterizado pelo fato de que ele fornece um espectro de FT-Raman contendo picos nos números de onda (expressos em ± 2 cm-1) de 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 e 363 cm-1.
[0013] Em um aspecto adicional, a presente invenção está direcio nada a composições farmacêuticas incluindo um sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, incluindo adicional e opcionalmente pelo menos um agente terapêutico adicional incluindo, mas não limitado a herbicidas, antibióticos, antivirais, antissépticos, antineoplásticos, compostos anticâncer como, por exemplo, agentes de quimioterapia, antifúngicos, e/ou agentes anti- inflamatórios ou outros agentes bioativos ou terapêuticos que sejam apropriados para uso humano, em particular, compostos anticâncer como, por exemplo, agentes de quimioterapia, por exemplo, 5-FU e derivados, e antifolatos, por exemplo, metotrexato, e Pemetrexed.
[0014] Em um aspecto adicional, a presente invenção está direcio nada ao uso de um sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (ou com-posições farmacêuticas deste) em terapia, preferivelmente em quimioterapia para câncer.
Breve Descrição das Figuras
[0015] Figura 1: Espectro de Raman do sal de hemissulfato de (6R)- 5,10-CH2-THF (Tipo 1), gravado usando um nível de potência nominal de laser de 300 mW e 64 varreduras.
[0016] Figura 2 (a): Difratograma de Raios X de Pó do sal de hemis- sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (Tipo 1) gravado em modo de reflexão; 2 (b): Difratograma de Raios X de Pó do sal de hemissulfato de (6R)-5,10- CH2-THF (Tipo 1) gravado em modo de transmissão; 2 (c): Comparação do padrão de difração de raios X do sal de hemissulfato de (6R)-5,10- CH2-THF (Tipo 1) gravado em modo de transmissão (curva superior A) com uma gravação do mesmo composto gravado em modo de reflexão (curva inferior B); 2 (d): Comparação de padrão de difração de raios X do sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (Tipo 1) (curva superior A) com um padrão de difração de raios X do sal de sulfato de (6R)-5,10- CH2-THF (curva inferior B) gravado no modo de transmissão.
[0017] Figura 3: Termograma de TG-FTIR do sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (Tipo 1). "A" indica uma mudança em massa de - 0,5% (devido à perda de água) e "B" indica uma mudança em massa de -14,53% (devido à decomposição).
[0018] Figura 4: Termograma de DSC do sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (Tipo 1; primeira varredura: linha sólida; segunda varredura (após resfriamento com extinção): linha pontilhada).
Descrição Detalhada
[0019] A presente invenção está direcionada em um primeiro as pecto a um sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (também referido como o composto da invenção ou o sal de hemissulfato da invenção). Em uma modalidade, o sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF está em forma substancialmente cristalina, mais especificamente em forma cristalina anidra.
[0020] Como usado aqui, (6R)-5,10-CH2-THF refere-se a 5,10-CH2- THF em sua forma isomérica naturalmente ocorrente ácido (5,10-meti- leno-(6R)-tetra-hidrofólico, ácido N-[4-[(6aR)-3-amino-1,2,5,6,6a,7-hexa- hidro-1-oxoimidazo[1,5-f]pteridin-8(9H)-il]benzoil]-L- glutâmico), em que os centros quirais em C6 do anel de pteridina e o carbono-α da porção de ácido glutâmico estejam em sua configuração naturalmente ocorrente. Logo, os termos "pureza isomérica" e "pureza estereoisomérica", como usado aqui, referem-se à quantidade de (6R)-5,10-CH2-THF em uma amostra, que pode conter um ou mais outros isômeros do mesmo composto. Os termos "isomericamente puros" e "estereoisomericamente puros", como usados aqui, significam que o composto da invenção possuem um excesso isomérico do isômero de (6R)-5,10-CH2-THF desejado maior que cerca de 80%, preferivelmente maior que cerca de 90%, preferivelmente maior que cerca de 95%, mais preferivelmente maior que cerca de 97%, ainda mais preferivelmente maior que cerca de 99% ou mais, e o mais preferivelmente até 100%, em que o remanescente pode ser um ou mais de outros isômeros.
[0021] O termo "forma cristalina" (ou "polimorfo" ou "forma de cris tal") como usado aqui se refere a uma forma de estado sólido que consiste em um arranjo tridimensional ordenado específico de unidades estruturais. Logo, diferentes formas cristalinas do mesmo composto surgem de diferentes empacotamentos de moléculas no estado sólido, o que resulta em diferentes simetrias de cristal e/ou parâmetros celulares unitários. Tipicamente, diferentes formas de cristal ou sólido possuem uma ou mais propriedades físicas e/ou químicas diferentes como, por exemplo, diferentes perfis de solubilidade, diferentes estabilidades termodinâmicas e químicas, diferentes temperaturas de ponto de fusão e/ou diferentes padrões de difração de raios X, e, logo, podem ser distintas por difração de raios X, espectroscopia infravermelha (IV), Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC), espectroscopia de Raman, RMN de estado sólido bem como pontos de fusão, densidade, dureza, propriedades óticas e elétricas, estabilidade e/ou perfil de solubilidade, etc. Um arranjo tridimensional regular fraco ou irregular é tipicamente descrito pelo termo "amorfo".
[0022] O termo "composto cristalino" (da invenção) refere-se a uma forma sólida do composto da invenção incluindo quantidades discerní- veis de forma(s) cristalina(s) ou polimorfo(s) do composto da invenção, preferivelmente quantidades maiores que 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% de um (ou mais) forma(s) cristalina(s) ou polimorfo(s) do composto da invenção. A quantidade, grau e natureza da cristalinidade do composto cristalino da invenção podem ser determinados por um ou mais meios técnicos, incluindo microscopia óptica, microscopia eletrônica, difração em raios X de pó, espectroscopia de RMN de estado sólido ou microscopia polarizadora.
[0023] Como usado aqui, a expressão "sal de hemissulfato" (da in venção) inclui todas suas modalidades específicas e é preferivelmente fornecida em forma quimicamente e/ou (estereo)isomericamente e/ou cristalina pura. Em uma modalidade específica, ele está em forma subs-tancialmente cristalina, mais especificamente em forma cristalina anidra (de aqui em diante, também chamada forma cristalina Tipo 1).
[0024] O termo "pureza cristalina", como usado aqui, significa uma porcentagem de uma forma cristalina particular de um composto em uma amostra, que pode conter a forma amorfa do composto, uma ou mais outras formas cristalinas do composto (diferentes da forma cristalina particular do composto), ou uma mistura destes. O termo "forma substancialmente cristalina", como usado aqui, refere-se a pelo menos cerca de 80%, preferivelmente pelo menos cerca de 90%, preferivelmente pelo menos cerca de 95% de pureza cristalina, preferivelmente pelo menos cerca de 97% de pureza cristalina, mais preferivelmente cerca de 99% ou mais de pureza cristalina, e o mais preferivelmente cerca de 100% de pureza cristalina. A pureza cristalina é determinada por difração de raios X de pó (XRPD), espectroscopia de Raman Infravermelha e outros métodos de estado sólido.
[0025] O termo "pureza química", como usado aqui, significa a por centagem de um composto particular em uma amostra. O termo "pureza química substancial", como usado aqui, refere-se a um composto da in-venção em cerca de 80% de pureza química, preferivelmente cerca de 90%, mais preferivelmente cerca de 95%, mais preferivelmente cerca de 97%, mais preferivelmente cerca de 98% de pureza química, e o mais preferivelmente 99% ou mais de 99% até 100% de pureza química, como determinado por HPLC. Impurezas químicas podem incluir matéria-prima não reagida (incluindo solventes), produtos de degradação de (6R)-5,10-CH2-THF (como, por exemplo, THF), etc.
[0026] Como indicado acima, a forma cristalina do sal de hemissul- fato da invenção (e sua pureza) pode ser identificada, caracterizada e distinta de outras formas de sal, como, por exemplo, outras formas de sal de sulfato, por assinaturas de estado sólido únicas com respeito a, por exemplo, difração de raios X de pós (XRPD), espectroscopia de Raman Infravermelha e outros métodos de estado sólido, como mostrado pelos dados fornecidos aqui.
[0027] Logo, em uma modalidade específica, a presente invenção fornece uma forma cristalina do sal de hemissulfato anidro de (6R)-5,10- CH2-THF (de aqui em diante, também chamado forma cristalina Tipo 1), caracterizado pelo fato de que seja fornecido: (i) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que gera espaçamentos de cristal calculados (expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα)) em 4,7°, 17,9°, e 23,3°, preferivelmente 4,7°, 16,6°, 17,9°, 18,4°, 18,9°, 20,2°, 23,3°, 23,5°, 24,3° e 24,7°; e/ou (ii) um espectro de FT-Raman contendo picos em números do onda (expressos em ± 2 cm-1) em 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 e 363 e/ou (iii) um espectro de IV possuindo uma ou mais bandas de absorção de acordo com a Tabela 3.
[0028] Em modalidades preferidas, o sal de hemissulfato (Tipo 1) da presente invenção é caracterizado por pelo menos 2 dos seguintes 10 picos de XRPD (expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα)) em 4,7°, 16,6°, 17,9°, 18,4°, 18,9°, 20,2°, 23,3°, 23,5°, 24,3° e 24,7°, preferivelmente 4,7°, 17,9°, e 23,3° e pelo menos 2 dos seguintes 9 picos de FT-Raman (expressos em ± 2 cm-1) em 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 e 363.
[0029] Em outras modalidades preferidas, o sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (Tipo 1) da presente invenção fornece um espectro de FT-Raman substancialmente de acordo com a Figura 1 e/ou picos como reportados na Tabela 1 e/ou um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 2(a) e/ou picos como reportados na Tabela 2.
[0030] Tabela 1: Tabela de pico de Raman (intensidade vs = muito forte, s = forte, m = média, w = fraca, vw = muito fraca).
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[0031] Tabela 2: Tabela de picos de difração de raios X de pó ex pressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα) (intensidade vs = muito forte, s = forte, m = média, w = fraca, vw = muito fraca).
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[0032] Tabela 3: Espectro de IV do sal de hemissulfato de (6R)- 5,10-CH2-THF (Tipo 1) com bandas de absorção em cm-1 e suas desig-nações
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[0033] O composto desta invenção é mais eficientemente caracteri zado e distinto de compostos relacionados pelo padrão de difração de raios X de pó como determinado de acordo com procedimentos, que são conhecidos na técnica (veja, por exemplo, em J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64:1269, 1975; J. Haleblain e W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58:911, 1969). A Figura 2(d), que mostra um padrão de difração de raios X de um sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF como preparado nos Exemplos em comparação com um padrão de difração de raios X do sal de sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF, ilustra claramente o padrão distinto destes dois sais.
[0034] Enquanto é conhecido que as intensidades relativas dos pi cos possam variar, dependendo da técnica de preparação de amostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento particular empregado, o composto da invenção pode ser identificado por picos distintos e localizações de pico características para o polimorfo específico (com uma pequena variação nas designações de pico de cerca de ± 0,5 graus 2-teta (2θ), preferivelmente ± 0,2 graus 2-teta (2θ) (radiação CuKα).
[0035] Os compostos da invenção estão em forma anidra não sol- vatada, incluindo compostos que estão totalmente livres de água e com-postos que possam conter traços de água. Tal possível conteúdo de água residual (não estequiométrico) pode ser qualquer quantidade de água, mas tipicamente varia de 0% em peso de H2O a 3% em peso de H2O, preferivelmente entre 0% em peso de H2O e 1% em peso de H2O.
[0036] O composto de hemissulfato da invenção pode ser armaze nado em forma sólida, como, por exemplo, em forma de um pó, liofili- zado, ou de um líquido.
[0037] Em uma modalidade específica, os compostos da invenção são preparados pela adição de uma solução de formaldeído aquosa de (6S)-THF a uma solução aquosa de ácido sulfúrico (ou uma solução aquosa de ácido acético e ácido sulfúrico) permitindo que ocorra a cris-talização do sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF. Esta reação de cristalização é realizada em temperaturas elevadas, por exemplo, em uma temperatura de mais de 35°C. Em particular, os métodos de pre-paro do sal de hemissulfato cristalino de (6R)-5,10-CH2-THF incluem as etapas de (i) reação de uma solução de ácido (6S)-tetra-hidrofólico com uma solução de formaldeído para obter (6R)-5,10-CH2-THF em solução (de acordo com procedimentos conhecidos), (ii) adição do (6R)-5,10- CH2-THF obtido em solução em uma solução aquosa de ácido sulfúrico (ou, alternativamente, em uma solução aquosa de ácido acético e ácido sulfúrico) a uma temperatura de mais de 35°C, preferivelmente entre 35°C e 70°C, mais preferivelmente entre 40°C e 60°C, o mais preferivelmente entre 40°C e 50°C para permitir que ocorra a cristalização do he- missulfato de (6R)-5,10-CH2-THF, e (iii) isolamento do sal de hemissul- fato cristalino obtido de (6R)-5,10-CH2-THF por, por exemplo, filtração.
[0038] A etapa (i) pode ser realizada de acordo com procedimentos conhecidos como descrito nos Exemplos.
[0039] Na etapa (ii), a solução clara obtida pode ser adicionada a uma solução de ácido sulfúrico (ou uma solução aquosa de ácido acé-tico e ácido sulfúrico) em uma temperatura de cerca de 40 a 50°C, per-mitindo a cristalização seletiva do produto desejado. Opcionalmente, após a adição ter sido concluída, a mistura de reação obtida pode ser agitada a uma temperatura de cerca de 40 a 50°C, por até 5 horas, e subsequentemente o produto cristalizado é então filtrado ou centrifu-gado na mesma temperatura, opcionalmente lavado com água, e seco.
[0040] Em um aspecto adicional, a presente invenção está direcio nada a uma composição farmacêutica incluindo (uma quantidade tera- peuticamente eficaz de) sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF de acordo com a presente invenção e um veículo farmaceuticamente acei-tável (também chamado de composição farmacêutica da invenção) para administração a um paciente. O termo "farmaceuticamente aceitável" como usado aqui indica que o veículo é aprovado ou reconhecido para uso em animais, e mais particularmente em humanos, ou seja, não é tóxico para o hospedeiro ou paciente. Em adição a isto, o veículo esco-lhido não interferirá com a eficiência da atividade biológica do ingredi-ente ativo. O termo "veículo" refere-se a qualquer material auxiliar ne-cessário para o modo particular de administração de escolha e inclui, por exemplo, solventes (diluentes), excipientes, ou outros aditivos com os quais o composto da invenção é administrado. Veículoes farmacêu-ticos diluentes tipicamente usados incluem líquidos estéreis, como, por exemplo, soluções aquosas e óleos (por exemplo, origem fóssil, animal, vegetal ou sintética), por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. Líquidos aquosos tipicamente usados incluem água, soluções salinas, soluções aquosas de dextrose e glicerol e similares. Excipientes farmacêuticos apropriados incluem ácido cítrico, ácido ascórbico, amido, glicose, lactose, sacarose, gela-tina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoeste- arato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. Opcionalmente, a composição pode incluir aditivos, como, por exemplo, agentes de umectação ou emulsificação, agentes de tamponamento de pH ou ligantes. Exemplos de veículoes farmacêuticos apropriados são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin (18a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).
[0041] Opcionalmente, uma composição farmacêutica da invenção pode adicionalmente incluir pelo menos um agente terapêutico adicio-nal. Em modalidades específicas, pelo menos um agente terapêutico pode ser selecionado de bactericidas, antibióticos, antivirais, antissépti-cos, antineoplásticos, compostos anticâncer como, por exemplo, agen-tes de quimioterapia, antifúngicos e/ou agentes anti-inflamatórios ou ou-tros agentes bioativos ou terapêuticos que sejam apropriados para uso humano, em particular compostos anticâncer como, por exemplo, agen-tes de quimioterapia. Um fármaco anticâncer como, por exemplo, um agente de quimioterapia, pode incluir, mas não está limitado a, agentes de quimioterapia que incluam membros de ligação específicos, proteí-nas, ácidos nucleicos ou análogos de ácido nucleico (como, por exem-plo, mas não limitado a, moléculas antissenso, ribozimas, e siRNAs), lipídeos, esteroides, moléculas grandes, moléculas pequenas, ou me-tais. Os (um ou mais) fármacos anticâncer podem incluir um ou mais agentes de quimioterapia, como, por exemplo, mas não limitado a: áci-dos nucleicos, em particular, ácidos nucleicos fluorados (por exemplo, 5-fluoroacil ou um análogo ou profármaco deste), antifolatos (por exem-plo, pemetrexed, raltitrexed, lometrexol), inibidores de topoisomerase (por exemplo, irinotecan, topotecan), fármacos antimetabólito (por exemplo, metotrexato, gemcitabina, tezacitabina), moduladores de 5- FU, agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, carmustina), inibidores de biossíntese de ácido nucleico (como, por exemplo, mitomi- cina, antraciclinas (por exemplo, epirubicina, doxorubicina), derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina), fármacos de perturbação de microtúbulo (por exemplo, paclitaxel, docetaxel, vi- nolrebina, vincristina), fármacos de bloqueio de hormônio (por exemplo, tamoxifeno), inibidores de quinases, incluindo, mas não limitado a, tirosina quinases receptoras e não receptoras (por exemplo, Iressa, Tar- ceva, SU5416, PTK787, Gleevec), inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomib), moduladores imunes (por exemplo, levamisola), fármacos anti-inflamatórios, inibidores de vascularização, citocinas (por exemplo, interleucinas, fatores de necrose de tumor) e fármacos que inibem a atividade de citocinas, hormônios, ou receptores para citocinas ou hormônios (por exemplo, o anticorpo anti-VEGF bevacizumab ou "Avastin"). Fármacos anticâncer podem também incluir anticorpos mo- noclonais, como, por exemplo, mas não limitados a, anticorpos mono- clonais que ligam citocinas, hormônios ou receptores de hormônios (por exemplo, anticorpos que bloqueiam a ativação dos fatores de cresci-mento EGF ou VEGF como, por exemplo, Avastin, Erbitux, herceptina), etc.
[0042] Os compostos da invenção ou composições farmacêuticas destes podem ser usados para terapia, especificamente na terapia de câncer, ou seja, em um método para tratamento de câncer, que inclua a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de hemissulfato da invenção ou composições farmacêuticas deste a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.
[0043] Logo, em um aspecto adicional, a presente invenção está adicionalmente direcionada ao uso de um sal de hemissulfato da inven-ção (ou composição farmacêutica deste) em terapia, preferivelmente em quimioterapia, ou seja, no tratamento de câncer. Exemplos de cânceres a serem tratados de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer de mama, câncer de esôfago, câncer gástrico, cân-cer de bexiga, câncer de duto biliar, câncer de cólon, câncer retal, cân-cer de fígado, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer de cabeça e pescoço, e câncer de mesoteolioma.
[0044] Uma composição farmacêutica apropriada da invenção pode ser adaptada para administração oral, parenteral ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, liofilizados, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, ou solu-ções ou suspensões ou supositórios injetáveis ou insolúveis. Preferivel-mente, as composições farmacêuticas estão em uma forma apropriada para administração parenteral, como, por exemplo, intravenosamente ou intramuscularmente, subcutaneamente ou intra-arterialmente.
[0045] Para administração parenteral, formas de dosagem unitárias fluidas tipicamente incluem um composto da invenção, opcionalmente um agente terapêutico adicional, e um veículo ou diluente farmaceutica- mente aceitável para formar, por exemplo, soluções baseadas em água ou suspensões baseadas em óleo (ou liofilizados destes). O composto, dependendo da presença de outros agentes terapêuticos, o veículo, e a concentração usada podem ser ou suspensos ou dissolvidos em um ve-ículo. Para soluções parenterais, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado em filtro antes do preenchimento em um frasco ou ampola apropriada e selagem. Opcionalmente, adjuvantes como, por exemplo, um agente de estética local, preservativos e agentes de tam- ponamento são dissolvidos no veículo. Se desejado, as soluções obti-das podem estar sujeitas a liofilização (ou seja, a composição pode ser congelada após o preenchimento do frasco e a água pode ser removida sob vácuo). Para suspensões parenterais, o composto é suspenso no veículo (ao invés de ser dissolvido) e a esterilização preferida inclui a exposição a óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril (como, por exemplo, um frasco ou ampola). Opcionalmente, um tenso- ativo ou agente umectante pode estar incluído na composição para fa-cilitar a distribuição uniforme do composto.
[0046] Comprimidos e cápsulas para administração oral podem es tar um forma de dosagem unitária, e podem conter excipientes conven-cionais como, por exemplo, agentes de ligação, preenchedores, lubrifi-cantes de compressão, desintegrantes e agentes umectantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com méto-dos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.
[0047] Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões oleosas ou aquosas, soluções, emulsões, xaro-pes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para re-constituição com água ou outro veículo solúvel antes do uso. Tais pre-parações líquidas podem conter aditivos adicionais como, por exemplo, agentes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), preservativos e, se desejado, fla- vorizantes ou corantes convencionais.
[0048] No caso de uma terapia de combinação em que uma com posição farmacêutica da invenção inclua um composto da invenção e pelo menos um agente terapêutico adicional, os agentes ativos podem ser administrados como parte da mesma composição farmacêutica ou pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser administrado se-paradamente, ou seja, como uma composição farmacêutica separada (e possivelmente diferente), opcionalmente via diferentes rotas de ad-ministração, ou simultaneamente ou sequencialmente.
[0049] A(s) dose(s) do(s) agente(s) ativo(s), ou seja, do composto da invenção (e opcionalmente pelo menos um agente terapêutico adici-onal), usado em um tratamento como descrito acima, dependerá de vá-rios fatores, incluindo a idade e condição de saúde do indivíduo a ser tratado, tipo e severidade de doença a ser tratada, rota e frequência de administração, e similares. Aqueles versados na técnica de tratamento de câncer e quimioterapia seriam capazes de determinar quantidades terapeuticamente eficazes e regimes para o composto da invenção so-zinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adici-onal como definido acima, baseado em protocolos conhecidos para avaliação de toxicidade e eficiência.
[0050] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo que provoca a resposta biológica ou me-dicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que es-teja sendo almejada pelo praticante versado (por exemplo, pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, ou cuidador), que inclua (i) preven-ção da doença; e/ou (ii) inibição da doença (por exemplo, paralisando desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e/ou (iii) melhora da doença (por exemplo, reversão da patologia e/ou sintoma-tologia). De maneira similar, o termo "tratamento" como usado aqui se refere a (i) prevenção da doença e/ou (ii) inibição da doença (por exem-plo, paralisando desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintoma-tologia); e/ou (iii) melhora da doença (por exemplo, reversão da patolo-gia e/ou sintomatologia).
[0051] A composição farmacêutica escolhida poderá conter de 0,1% a 99% em peso, preferivelmente de 10 a 60% em peso, do ingrediente ativo (ou seja, composto da invenção opcionalmente em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional), dependendo do mé-todo de administração.
[0052] As faixas de dosagens típicas do composto da invenção a serem usadas no tratamento de câncer podem variar de 10 mg/m2 a 1 g/m2, preferivelmente de 50 mg/m2 a 500 mg/m2 (para tratamento de câncer colorretal) e de 10 mg/m2 a 200 mg/m2 (para terapia com Meto- trexato), e mais preferivelmente de cerca de 100 mg/m2 a 250 mg/m2 (para tratamento de câncer colorretal) e de 50 mg/m2 a 150 mg/m2 (para terapia com Metotrexato).
[0053] Os seguintes Exemplos servem como ilustração da presente invenção sem a intenção de limitar seu escopo.
Exemplos
[0054] Calorimetria de Varredura Diferencial (Thermal Analysis Q2000): cadinhos de ouro fechados (hermeticamente selados); amostra preenchida sob condições ambientais ou após 3 minutos de equilíbrio em um ambiente com N2; taxa de aquecimento de 10 K min-1; faixa de - 50°C a 254°C. Quando duas varreduras de aquecimento foram realiza-das, a amostra foi rapidamente resfriada a 50°C entre as varreduras. As temperaturas de transição listadas correspondem ao mínimo e máximo de pico, e não às temperaturas de início.
[0055] Espectroscopia de FT-Raman (Bruker RFS100; com sof tware OPUS 6.5; análise de dados off-line realizada com software OPUS 7.0): excitação de 1064 nm de Nd:YAG; potência nominal de laser de 300 mW; detector de Ge; 64-256 varreduras; faixa espectral de 3500100 cm-1 usada para análise; resolução de 2 cm-1.
[0056] 1H-RMN (Bruker DPX300): Espectros de 1H-RMN foram gra vados usando uma frequência de próton de 300,13 mHz, um pulso de excitação de 30°, e um atraso de reciclo de 1 s. Ou 16 ou 256 varreduras foram acumuladas, e DMSO desnaturado foi usado como o solvente. O pico de solvente foi usado para referência, e alterações químicas são reportadas na escala de TMS.
[0057] 13C-RMN (Bruker AMX 300): O espectro de 13C-RMN foi ob tido usando um espectrômetro de Bruker AMX equipado com uma ca-beça de sonda TXO de 5 mm. O hemissulfato foi dissolvido em NaOD 0,1N. O espectro foi medido a 303 K, com 4000 varreduras e resolução digital de 32768 pontos de dados. Alterações químicas são dadas em ppm relativas a um padrão de TSP interno ácido (((3-trimetilsilil)- 2,2’,3,3’-tetradeuteropropiônico, sal de sódio)).
[0058] Difração de Raios X de Pó (Bruker D8 Advance): Radiação de Cobre Kα, 40 kV/40 mA, detector LynxEye, geometria de reflexão de Bragg-Brentano, tamanho de passo de 0,02° 2θ, tempo de passo de 37 s, faixa de 2,5-50° 2θ. As amostras de pó foram medidas em suportes de amostra de cristal único de silício de 0,1 mm ou 0,5 mm de profundi-dade. Nenhum tratamento especial foi usado na preparação das amos-tras além da aplicação de pressão leve para obter uma superfície plana. Uma atmosfera de ar ambiente foi usada para todas as medições, e as amostras foram giradas durante a medição. Qualquer informação au-sente contrária aos dados de Difração de Raios X é mostrada como da-dos de reflexão.
[0059] Difração de Raios X de Pó (Stoe Stadi P): Radiação de Co bre Kα, 40 kV/40 mA, detector Mythen1K, modo de transmissão, mono- cromador de Ge curvado, tamanho de passo de 0,02° 2θ, tempo de passo de 60 s, faixa de varredura de 1,5-50,5° 2θ com passo de detector de 1° 2θ em modo de passo-varredura. As amostras (10-20 mg de pó) foram medidas entre duas folhas de acetato. Nenhum tratamento especial foi usado na preparação das amostras. Uma atmosfera de ar ambiente foi usada para todas as medições, e cada amostra foi girada durante a medição.
[0060] TG-FTIR (Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 com Bruker FT-IR Spectrometer IFS 28): cadinho de Al (com micro fenda); atmosfera de N2; taxa de aquecimento de 10 K min-1; faixa de 25°C a 300°C.
[0061] IV (FT-IR Paragon 1000): O espectro de infravermelho foi gravado em 100 varreduras em um Sistema Infravermelho com Trans-formada de Fourier de Perkin Elmer de uma amostra de hemissulfato prensada em um disco de brometo.
Exemplo 1: Preparação de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF
[0062] Uma solução de ácido (6S)-tetra-hidrofólico (16 mmol, 7,93 g) em 78,0 g de água destilada foi fornecida em um balão de fundo re-dondo na temperatura ambiente sob N2. O pH desta solução foi ajustado para o pH 11 pela adição (lenta) de uma solução de 32% de NaOH. Assim que a solução se tornou clara, uma solução de HCl 1,00 M foi adicionada para ajustar o pH da solução para 8,3 a 25°C. A solução clara obtida foi resfriada até cerca de 0°C, mostrando um pH de 8,8 nesta temperatura. Pela adição de HCl 1M, o pH foi ajustado para o pH = 8,6 e 1,44 g de uma solução de 36,8% de HCHO (110% em mol) foram adicionados em uma porção. Após concluir a adição, a solução foi agitada a 0°C (banho de gelo) por 1 hora. Carvão ativo (0,2 g, Norit C Extra) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 0°C e então filtrada a frio em um filtro de sucção para se obter uma solução clara, que foi usada na etapa (b) sem purificação adicional. (b) Uma mistura de 55 mL de H2SO4 1M (0,055 mol; 344% em mol) foi fornecida em um balão de fundo redondo a 60°C sob N2. A esta solução foi adicionada por um período de tempo de 15 minutos a solução obtida na etapa (a) e a mistura de reação obtida foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi então filtrada a 50°C em um filtro com sucção, lavada duas vezes com 25 mL de água destilada na temperatura ambiente e seca a 30°C e 10 mbar por 12 horas (da noite para o dia) para obter o sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF na forma de cristais cinza claros (7,36 g, rendimento de 86%). O produto obtido tinha uma pureza de 98,4% como determinado por HPLC, uma pureza isométrica de 97,6% (isômero 6R). A análise por XRPD mostrou a forma de cristal Tipo 1 (para caracterização completa, veja os Exem-plos 2 e 3). Exemplo 2: Caracterização (a) O espectro de FT Raman de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF, gravado usando um nível de potência nominal de laser de 300 mW e 64 varreduras é mostrado na Figura 1. (b) O difratograma de raios X de pó correspondente, gra-vado em modo de transmissão, é mostrado na Figura 2. (c) O termograma de TG-FTIR de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF é mostrado na Figura 3. Este foi realizado sob fluxo de N2 (para evitar degradação oxidativa). A amostra mostra uma perda de 0,5% em peso de H2O de aproximadamente 40°C a 210°C, que é agua residual (devido ou a higroscopicidade ou secagem incompleta). A decomposição ocorre apenas acima de 210°C. (d) O termograma de DSC de sal de hemissulfato de (6R)- 5,10-CH2-THF é mostrado na Figura 4. Antes da primeira varredura de aquecimento, a amostra foi equilibrada por três minutos sob fluxo de nitrogênio gasoso e perdeu 0,6% em peso de sua massa durante este tempo. Isto é consistente com o conteúdo de água observado no ter- mograma de TG-FTIR (veja a Figura 3) e confirma que esta água está ligada de maneira fraca. A amostra foi subsequentemente aquecida em um cadinho de ouro fechado até 254°C a 10 K min-1, extinta com resfriamento a -50°C, e aquecida uma segunda vez a 10 K min-1. O único evento térmico na primeira varredura de aquecimento é uma en- doterma a aproximadamente 247,4 C (ΔH » 60,9 J g-1), que foi atribuível à fusão. Na segunda varredura de aquecimento, uma transição de vidro é observável a Tg ~ 104°C (ΔCp = 0,38 J g-1K1), que confirma a fusão ocorrida na primeira varredura. Nenhum outro evento térmico foi observado até 250°C. (e) O espectro de IV foi gravado em uma esfera de KBr prensada e as bandas de absorção características são mostradas na Tabela 3. (f) O espectro de 1H-RMN de sal de hemissulfato de (6R)- 5,10-CH2-THF foi gravado em DMSO-d6 e as alterações químicas (d) em ppm são mostradas na Tabela 8. Tabela 8: 1H-RMN do sal de hemissulfato de (6R)-5,10- CH2-THF com alterações químicas (d) em ppm (d = dupleto, m = multi- pleto, t = tripleto; com TSP a 0 ppm e solvente D2O/NaOD a 4,85 ppm)
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(g) O 13C- RMN foi gravado em NaOD a 0,1 N e as alterações químicas (d) em ppm relativas a TSP são mostradas na Tabela 9. Tabela 9: 13C-RMN do sal de hemissulfato de (6R)-5,10- CH2-THF com alterações químicas (d) em ppm (d = dupleto, m = multi- pleto, t = tripleto)
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(h) A análise do sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF por microscopia óptica confirmou sua cristalinidade. A amostra consistiu em aglomerados de partículas birrefrigentes pequenas. Exemplo 3: Teste de estabilidade de sal de hemissulfato de (6R)-5,10- CH2-THF (a) O equilíbrio de suspensão de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF como matéria-prima a temperaturas diferentes da temperatura ambiente em uma variedade de solventes e misturas é sumarizado na Tabela 10: Tabela 10: Estabilidade de equilíbrio de suspensão de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF
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(b) Estabilidade em 85% de etanol na temperatura ambiente
[0063] Sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (3,10 g) foi dis perso em 100 mL de 85% de EtOH na temperatura ambiente e agitado por 5 h, e depois filtrado e seco a 30°C e 8 mbar por 12 horas (da noite para o dia). A análise por XRPD mostrou que o padrão de raios X distinto para a forma de cristal Tipo 1 permaneceu inalterada.
(c) Estabilidade em alta temperatura/baixa pressão
[0064] Sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (2,17 g) foi colo cado em uma câmara de secagem a 65°C e a 8 mbar por 21 h. A análise por XRPD mostrou que o padrão de raios X distinto para a forma de cristal Tipo 1 permaneceu inalterada.
(d) Estabilidade em longo prazo de sal de hemissulfato de (6R)-5,10- CH2-THF e composição farmacêutica deste
[0065] A fim de determinar as estabilidades a longo prazo de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF, os compostos da invenção foram armazenados em ar a 25°C e a 60% de umidade relativa. O conteúdo de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF restante foi medido por HPLC em intervalos periódicos e é dado em comparação ao valor inicial (% relativa). Os resultados são mostrados na Tabela 11. Tabela 11: Estabilidade a longo prazo de três bateladas de produção diferentes de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF
Figure img0011
[0066] A fim de determinar as estabilidades a longo prazo de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF como composições farmacêuticas, mais especificamente como liofilizados (como preparado de acordo com, por exemplo, o Exemplo 5), os liofilizados foram armazenados em ar a 25°C e a 60% de umidade relativa. O conteúdo de sal de hemissul- fato de (6R)-5,10-CH2-THF remanescente foi medido por HPLC em in-tervalos periódicos e é dado por comparação com o valor inicial (% re-lativa). Os resultados são mostrados na Tabela 12. Tabela 12: Estabilidade a longo prazo de cinco bateladas de produção diferentes de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF como um liofilizado
Figure img0012
1) Valor para 45 meses
[0067] A Tabela 11 e a Tabela 12 mostram claramente que hemis- sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF é estável por um longo período de tempo até mesmo na temperatura ambiente como um composto puro bem como na forma de uma composição farmacêutica como, por exemplo, um liofilizado.
Exemplo 4: Estabilidade comparativa de sal de sulfato de (6R)-5,10- CH2-THF
[0068] A fim de comparar as estabilidades a longo prazo de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF, os compostos da invenção, às es-tabilidades a longo prazo de sal de sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF pre-parado de acordo com EP 0 537 492 B1, dados de estabilidade para o sal de sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF foram gerados em várias tempera-turas e umidades.
(a) Estabilidade de sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF
[0069] O sal de sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF foi preparado de acordo com procedimentos da literatura (EP 0 537 492 B1) e armaze-nado por 15 meses a -20°C. Subsequentemente, amostras do produto foram armazenadas a 5°C e a 25°C e a 60% de umidade relativa, e a 40°C e 75% de umidade relativa. O conteúdo de sal de sulfato de (6R)- 5,10-CH2-THF remanescente na amostra foi medido por HPLC em in-tervalos periódicos. O conteúdo de sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF foi comparado com o valor inicial no tempo de preparação (% relativa). Os resultados são mostrados nas Tabelas 13 e 14. Tabela 13: Estabilidade a longo prazo de sal de sulfato de (6R)-5,10-
Figure img0013
Tabela 14: Estabilidade a longo prazo subsequente de sal de sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF a 5°C, 25°C/60% de u.r., e 40°C/75% de u.r.
Figure img0014
[0070] Uma comparação dos dados nas Tabelas 13 e 14 com os dados de estabilidade de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF como di-vulgado no Exemplo 3 claramente mostra que i) existe uma diferença notável na estabilidade do hemissul- fato de (6R)-5,10-CH2-THF quando comparado com o sulfato de (6R)- 5,10-CH2-THF e ii) o hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF é muito mais estável por um longo período de tempo que o sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF. (b) Conteúdo do produto de degradação de ácido 10-formil-(6R)-tetra- hidrofólico
[0071] O sal de sulfato de (6R)-5,10-CH2-THF foi preparado de acordo com procedimentos da literatura (EP 0 537 492 B1) e armaze-nado por 15 meses a -20°C. Subsequentemente, amostras do produto foram armazenadas a 5°C e a 25°C e a 60% de umidade relativa, e a 40°C e 75% de umidade relativa. O conteúdo de ácido 10-formil-tetra- hidrofólico, o produto principal de degradação, foi medido por HPLC em intervalos periódicos e divulgado como valores absolutos (% p/p). Os resultados são mostrados nas Tabelas 15 e 16.
[0072] Tabela 15: Conteúdo do produto de degradação de ácido 10- formil-tetra-hidrofólico quando armazenado a -20°C
Figure img0015
[0073] Tabela 16: Conteúdo subsequente do produto de degrada ção de ácido 10-formil-tetra-hidrofólico quando armazenado a 5°C, 25°C/60% de u.r., e 40°C/75% de u.r.
Figure img0016
Exemplo 5: Formas de dosagem farmacêuticas de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (a) Liofilizado para reconstituição a ser usado para aplicação intrave-nosa
[0074] A 18,480 kg de água a 4°C onde argônio foi pulverizado por 1 hora, 1,386 kg de NaOH 2 M e 968,9 g de citrato de sódio foram adi-cionados. A mistura foi agitada a 4°C sob argônio até dissolução com-pleta (pH 13,0). 473,9 g de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF foram então adicionados usando 210 g de água de lavagem saturada com ar- gônio em 4°C (dissolução lenta, pH 6,5). O pH foi então estabelecido com NaOH 2 M para 9,3 ± 0,1 (121,8 g). 203,6 g de água saturada em argônio em 4°C foi adicionada (21,844 kg de solução total).
[0075] A solução foi então filtrada através de um filtro estéril. Em cada frasco de 10 mL, 5,201 g (5 mL) de solução estéril filtrada foram adicionados e então liofilizados a -45°C.
[0076] Antes da injeção, 10 mL de água (WFI) foram adicionados em cada frasco (293 mosmol/kg).
(b) Liofilizado para reconstituição a ser usado para aplicação intravenosa
[0077] Os seguintes materiais (mg/100 mL) e o seguinte procedi mento foram usados para a obtenção da composição liofilizada: Materiais (mg/100 mL): 5,530 g de sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF (equi-valente a 5,000 g de (6R)-5,10-CH2-THF 6,000 g de ácido cítrico, anidro, pó, USP 4,000 g de ácido ascórbico, granular, USP NaOH/HCl para ajuste de pH 100 mg de Água para Injeção (WFI), USP até qs (i) Procedimento: Pulverizar WFI com gás nitrogênio filtrado, NF por 30 min. (ii) Gravar o peso da tara de uma garrafa plástica de 100 mL. (iii) Pesar o ácido cítrico, ácido ascórbico e cerca de 90 g de água pulverizada com N2. (iv) Misture até a dissolução. (v) Ajuste o pH para 7,0 ± 0,1 com NaOH ou HCl 1 N. (vi) Resfrie a solução para 10°C. (vii) Adicione sal de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF, misture até a dissolução. (viii) Grave o pH (7,0 ± 0,2). (ix) Adicione mais água até um peso final de 110 g (ou 100 mL). Grave o peso. (x) Passe através de um filtro de 0,2 micra enquanto man-tendo a solução tão resfriada quanto possível. (xi) Preencha frascos (2 mL ou 100 mg de 5,10-CH2-THF por frasco) enquanto mantendo a solução tão resfriada quanto possível. (xii) Seque por congelamento. (xiii) Sele frascos sob vácuo leve com nitrogênio no espaço livre. (xiv) Aperte os frascos. Exemplo 6: Resultados clínicos/pré-clínicos (a) Resultados de investigações pré-clínicas em modelos animais, realizados de acordo com as orientações ICH S9, mostram que hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF é seguro em seus níveis de dose mais alta administrados a ratos (100 mg/kg/dia) e cachorros (50 mg/kg/dia). Dados clínicos mostram ainda que hemissulfato de (6R)- 5,10-CH2-THF administrado em doses de até 200 mg/m2 é seguro para pacientes. (b) Em um estudo I/II de fase aleatória duplo-cego (ISO-CC- 002) realizado em 32 pacientes diagnosticados com câncer de cólon, as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF quando comparadas com as de Levoleucovorin em tecido de tumor, mucosa adjacente e plasma sanguíneo foram investi-gadas. O estudo foi realizado no Sahlgrenska University Hospital em Goteborg, Suécia. A análise dos dados de teste completado mostraram que a administração de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2-THF gerou ex-posição e concentrações de pico de metilenotetra-hidrofolato no plasma substancialmente maiores que aquelas obtidas após administração de Levoleucovorin. As concentrações de metilenotetra-hidrofolato e tetra- hidrofolato tanto no tumor como na mucosa adjacente também foram bem maiores após a administração de hemissulfato de (6R)-5,10-CH2- THF que aquelas obtidas após administração de Levoleucovorin.

Claims (17)

1. Sal de hemissulfato, caracterizado pelo fato de que é ácido 5,10-metileno-(6R)-tetra-hidrofólico.
2. Sal de hemissulfato, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que está em uma forma cristalina.
3. Sal de hemissulfato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta pelo menos 80%, preferivelmente 90%, preferivelmente 95%, mais preferivelmente 97%, o mais preferivelmente 99% ou mais de pureza cristalina.
4. Sal de hemissulfato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta pelo menos 80%, preferivelmente 90%, preferivelmente 95%, mais preferivelmente 97%, mais preferivelmente 99% ou mais de pureza química.
5. Sal de hemissulfato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que está em forma anidra.
6. Sal de hemissulfato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que apresenta uma ou mais posições de pico de padrão de raios X em um ângulo de difração 2-teta de 4,7°, 17,9°, e 23,3°, expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα, reflexão).
7. Sal de hemissulfato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que apresenta uma ou mais posições de pico de padrão de raios X em um ângulo de difração 2 teta de 4,7°, 16,6°, 17,9°, 18,4°, 18,9°, 20,2°, 23,3°, 23,5°, 24,3° e 24,7°, expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα, reflexão).
8. Sal de hemissulfato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que apresenta um espectro de FT-Raman contendo um ou mais picos nos números de onda (expressos em ± 2 cm-1) de 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 e 363.
9. Sal de hemissulfato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que apresenta um espectro de FT-Raman substancialmente de acordo com os dados a seguir: Número de Onda [cm-1] Intensidade (qualitativa) 3019 w 2933 m 2880 m 1672 s 1656 s 1603 vs 1553 m 1474 m 1373 m 1337 m 1301 s 1207 m 1127 w 975 m 884 m 815 w 700 w 665 w 637 s 624 s 363 m e/ou apresenta um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) subs-tancialmente de acordo com os dados a seguir: Ângulo em 2θ° Espaçamentos-d em  Intensidade (qualitativa) 4,7 18,8 vs 9,4 9,4 vw 11,6 7,6 w 11,8 7,5 w 12,5 7,1 vw 13,6 6,5 vw 14,2 6,2 m 16,6 5,35 s 16,8 5,28 m 17,9 4,96 vs 18,4 4,83 s 18,9 4,68 s 20,2 4,38 s 21,0 4,23 w 21,7 4,09 w 23,3 3,82 vs 23,5 3,78 s 24,0 3,70 m 24,3 3,66 s 24,7 3,60 m 25,1 3,54 m 26,2 3,40 m 26,5 3,36 m 27,0 3,30 m 28,0 3,18 w 29,2 3,05 m 30,4 2,94 w 31,0 2,88 w 31,7 2,82 w 35,5 2,53 w
10. Sal de hemissulfato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que apresenta pelo me-nos 2 dos seguintes 10 picos de XRPD (expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (ra-diação CuKα)) em 4,7°, 16,6°, 17,9°, 18,4°, 18,9°, 20,2°, 23,3°, 23,5°, 24,3° e 24,7°, e pelo menos 2 dos seguintes 9 picos de FT-Raman (ex-pressos em ± 2 cm-1) em 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 e 363.
11. Sal de hemissulfato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que apresenta pelo menos 2 dos seguintes 3 picos de XRPD (expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα)) em 4,7°, 17,9°, e 23,3°, e pelo menos 2 dos seguintes 5 picos de FT-Raman (expressos em ± 2 cm-1) em 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 e 363.
12. Sal de hemissulfato de ácido 5,10-metileno-(6R)- tetra- hidrofólico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ca-racterizado pelo fato que é para uso em terapia, ou em terapia de cân-cer.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que inclui um sal de hemissulfato de ácido 5,10-metileno-(6R)-tetra-hi- drofólico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-ção 13, caracterizada pelo fato que está na forma de comprimidos, cáp-sulas, preparações líquidas orais, pós, liofilizados, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões ou supositórios injetáveis ou insolúveis, preferivelmente liofilizados.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-ção 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que é uma composição farma-cêutica para administração oral, parenteral ou retal.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato que é para uso em terapia, ou em terapia de câncer.
17. Uso de um sal de hemissulfato, como definido em qual-quer uma das reinvindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade de tal tratamento.
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