JP3138834B2 - フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフコピラノース類縁体の
新規製造方法およびその製造方法において得られる新規
な合成中間化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、Ｌ−フコシターゼ阻害剤などとし
て有用な５−デオキシ−５−チオ−Ｌ−フコピラノー
ス、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フシト
ールなどのフコピラノース類縁体の合成方法が知られて
いる（例えば［Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，
９巻，６８３頁，（１９９０年）］、［Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，８４１〜８４２
頁，（１９８５年）］、［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐ
ｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ，，６６５〜６６７頁，
（１９８９年）］など）。

【０００３】しかしながら、前記従来の合成方法は数多
くの工程を要し、或いは原料の入手が困難であったり解
決すべき問題点を有していた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、従来知られているフコピラノース類縁体の
合成方法は数多くの工程を要し、或いは原料の入手が困
難である、という点である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明であるフコピラノ
ース類縁体の製造方法は、下記一般式（Ｉ）で示される
Ｄ−アラビノフラノシド誘導体

【０００６】

【化８】

【０００７】下記一般式（ＩＩ）

【０００８】

【化９】 （式中、Ｒ₃は低級アルキル基を意味する。以下同
様。）で示されるフラノシド誘導体とした後、５位水酸
基をスルホニル化して脱離基ヘ変換し、次いでチオカル
ボン酸塩またはアジド化合物と反応させて、

【０００９】下記一般式（ＩＩＩ）

【００１０】一般式

【化１０】 （式中、Ｘは低級アシルチオ基またはアジド基を意味す
る。以下同様。）で示される化合物とした後、加酢酸分
解して保護基の除去と生成水酸基のアセチル化を行な
い、得られたアセチル化合物を脱アセチル化し、或るい
は脱アセチル化後に還元することを特徴とする下記一般
式（ＩＶ）

【００１１】一般式

【化１１】 （式中、Ｒ₄は水素原子または水酸基を、Ｙは硫黄原子
（Ｓ） またはイミノ基（ＮＨ）を意味する。以下同
様。）で示されるフコピラノース類縁体の製造方法であ
る。

【００１２】ここで、本明細書の記載中、一般式の基の
定義において、「低級」とは炭素数１乃至６個の直鎖状
または分枝状の炭素鎖を意味する。

【００１３】従って、「低級アルキル基」として、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基など、「チオ低級アシル基」と
して、例えば、チオアセチル基、チオプロピオニル基、
チオバレリル基など、「トリアルキルシリル基」とし
て、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基などが用いられる。

【００１３】以下、本発明の製造方法について説明す
る。

【００１４】本発明であるフコピラノース類縁体の製造
方法は以下の工程で示される。

【００１５】

【化１２】

【００１６】本発明である製造方法の出発物質として用
いられる一般式（Ｉ）で示されるＤ−アラビノフラノシ
ド誘導体は下記の一般式（ＶＩ）で示されるアラビノフ
ラノシド誘導体を原料として下記一般式（ＶＩＩ）で示
される化合物を経由して以下のスキームで示される製造
工程により得ることができる。

【００１７】

【化１３】

【００１８】尚、上記一般式（ＶＩ）および一般式（Ｖ
ＩＩ）中、Ｒ₁はトリアルキルシリル基を、Ｒ₂は低級ア
ルキル基、Ｒ₅はアシル基を意味する。

【００１９】ここで、「アシル基」として、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピ
バロイル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル
基などが挙げられる

【００２０】原料の製造方法の一例を更に詳しく説明す
ると、最初に一般式（ＶＩ）で示されるアラビノフラノ
シド誘導体をナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムエトキシドなどのアルコキシドによるア
ルカリ条件下に、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で加水分解して
２，３，５位の水酸基の保護基（アシル基）を除去し、
次いで例えば塩化ピバロイル、塩化ベンゾイルなどのア
シルハロゲン化物のような５位水酸基に対する選択性の
高いアシル化剤を例えば反応に不活性なベンゼン、トル
エン、塩化メチレン、クロロフォルムなどの適当な反応
溶媒を用いて反応させて５位水酸基に保護基（アシル
基）を導入する。

【００２１】次いで、前記置換基Ｒ₁で示されるトリア
ルキルシリル基に対応するシリル化剤（例えば塩化ｔ−
ブチルジメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルなど）を、例えばベンゼン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサンなど
の適当な反応溶媒を用いて反応させて２，３位の水酸基
をシリル化し、これを例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムなどにより還元して５位の
保護基（アシル基）を除去することで一般式（ＶＩＩ）
で示される化合物が製造される（Ａ工程）が、この方法
に限ることなく、他の公知の製造方法によってもよい。

【００２２】そして、前記Ａ工程により得られた一般式
（ＶＩＩ）で示される化合物を酸化して本発明である製
造方法の出発物質である一般式（Ｉ）で示されるＤ−ア
ラビノフラノシド誘導体を製造する（Ｂ工程）。

【００２３】Ｂ工程における一般式（ＶＩＩ）で示され
る化合物の酸化は、例えば二塩化オキザリルなどの存在
下にジメチルスルホキシドなどを用いて行なう（いわゆ
るスワン酸化）ことができる。

【００２４】前記の例示した酸化は一般式（ＶＩＩ）で
示される化合物１当量に対して二塩化オキザリル２〜３
当量およびジメチルスルホキシド４〜６当量を使用し、
−７０℃で３０〜４０分反応させることによって一般式
（Ｉ）で示されるＤ−アラビノフラノシド誘導体を得る
ことができる。

【００２５】また、前記酸化は、ピリジニウムクロロク
ロメートを用いる酸化方法、ジメチルスルホキシドとジ
シクロヘキシルカルボジイミドを使用する酸化方法を用
いることもできる。

【００２６】尚、前記一般式（ＶＩ）で示されるアラビ
ノフラノシド誘導体は、Ｄ−アラビノースを原料として
１位水酸基をメチル化するとともに２，３，５位水酸基
をベンゾイル化することで一般式（ＶＩ）においてＲ₂
がメチル基で、Ｒ₅がベンゾイル基である化合物を製造
することができる［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８
０巻，２００７頁，（１９５８年）］ように、公知の原
料を用いて公知の方法により製造することができる。

【００２７】第１工程および第１−１工程は出発物質で
ある一般式（Ｉ）で示されるＤ−アラビノフラノシド誘
導体に低級アルキル金属化合物を反応させ５位にＲ３で
表される低級アルキル基を導入する工程である。

【００２８】ここで使用する低級アルキル金属化合物の
種類を選択することによって、一般式（ＩＩ）で示され
るフラノシド誘導体を優先的に生成させることができ
（第１工程）、また、他の種類の低級アルキル金属化合
物を選択することによって前記一般式（Ｖ）で示される
フラノシド誘導体を優先的に生成させることができる
（第１−１工程）。更に、両化合物を併わせて生成させ
ることもでき、これをシリカゲルなどを用いるクロマト
グラフィーなどによって分離することもできる。

【００２９】一般式（ＩＩ）で示されるフラノシド誘導
体を優先的に生成させる場合（第１工程）に適した低級
アルキル金属化合物としては、Ｒ₃で表されるアルキル
基を有するアルキルリチウム、トリアルキルアルミニウ
ム、アルキルジクロロセシウム、アルキルトリイソプロ
ポキシチタニウムなどが挙げられ、殊に、トリアルキル
アルミニウムが好ましく、一般式（Ｖ）で示されるフラ
ノシド誘導体を優先的に生成させる場合（第１−１工
程）に適した低級アルキル金属化合物としては、例えば
臭化アルキルマグネシウム、ヨウ化アルキルマグネシウ
ムなどのグリニャール試薬またはリチウムジアルキルキ
ュープレートが挙げられる。

【００３０】反応は一般式（Ｉ）で示されるＤ−アラビ
ノフラノシド誘導体１当量に対して低級アルキル金属化
合物３〜５当量を使用して反応に不活性な反応溶媒（例
えばエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサンな
ど）を用いて冷却下で行なうのが好ましい。

【００３１】第２工程は前記第１工程で得られた前記一
般式（ＩＩ）で示されるフラノシド誘導体の５位水酸基
にメタンスルホニル化（メシル化）、ｐ−トルエンスル
ホニル化（トシル化）、トリフルオロメタンスルホニル
化などスルホニル化を行なって脱離基へ変換し、次いで
チオカルボン酸塩またはアジド化合物と反応させて、前
記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物とするものであ
り、先ず、メシルクロリド、トシルクロリド、トリフル
オロメタンスルホニルクロリドなどのスルホン酸ハロゲ
ン化物をピリジン、ルチジンなどの溶媒下で反応させ、
更にカリウムチオ酢酸などのチオカルボン酸塩またはナ
トリウムアジトなどのアジド化合物と反応させて前記一
般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る。

【００３２】第３工程は前記第２工程で得られた一般式
（ＩＩＩ）で示されるフラノシド誘導体をアセチル化
し、得られたアセチル化合物を加水分解し、或いは加水
分解後に還元して本発明の製造方法における最終製造物
である前記一般式（ＩＶ）で示されるフコピラノース類
縁体を製造する工程である。

【００３３】アセチル化は酢酸の反応性誘導体などを用
いる常法により、例えば無水酢酸、塩化アセチルなどに
より、酢酸などの溶媒中で行なわれ（好ましくは塩酸、
硫酸などの強酸存在下で）、トリアルキルシリル基、ア
ルキル基などのエーテル型保護基の除去と新保護基（ア
セチル基）の導入が行なわれ、下記一般式（ＶＩＩＩ）
で示されるアセチル化合物を得る。尚、式中、Ａｃはア
セチル基を意味する。

【００３４】一般式（ＶＩＩＩ）

【００３５】

【化１４】

【００３６】次に前記一般式（ＶＩＩＩ）のＸが低級ア
シルチオ基の場合には例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムエトキシドなどのアルコ
キシドによるアルカリ条件下に、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中でア
ルカリ加水分解し、Ｘがアジド基の場合には同様に加水
分解した後、例えばパラジウム−炭素、パラジウムブラ
ック、ラネーニッケルなどの触媒を用いて常法による接
触還元により前記一般式（ＩＶ）で示されるフコピラノ
ース類縁体を得る。

【００３７】以上の製造工程で得られた前記一般式（Ｉ
Ｖ）示されるフコピラノース類縁体は、例えば有機溶媒
による抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを用いて
常法により単離される。

【００３８】

【発明の効果】本発明によると、従来、Ｌ−フコシター
ゼ阻害剤などとして有用な５−デオキシ−５−チオ−Ｌ
−フコピラノース、１，５−ジデオキシ−１，５−イミ
ノ−Ｌ−フシトールなどのフコピラノース類縁体を少な
い工程で且つ入手しやすい原料を用いて製造することが
できるものである。

【００３９】

【実施例】次に本発明の実施例により更に詳細に説明す
る。尚、本発明はこれらの実施例により何等制限される
ものではない。

【００４０】［実施例１］ 本実施例は［５−デオキシ
−５−チオ−Ｌ−フコピラノース］の製造工程の一例を
示すものであり、以下の工程による。 尚、式中Ｂｚは
ベンゾイル基、Ｍｅはメチル基を、ＴＢＤＭＳはｔ−ブ
チルジメチルシリル基をそれぞれ示す。

【００４１】

【化１５】

【００４２】化合物（２）の生成 混合溶媒［テトラヒドロフラン−メチルアルコール
（１：１）］９０ｍｌに前記化合物（１）［メチル
２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノ
フラノシド］１４．３ｇ（３０ミリモル）を溶解し、こ
れにナトリウムメトキシド５４０ｍｇ（１０ミリモル）
を加えて室温で一晩攪拌後、酸性イオン交換樹脂（Ｄｏ
ｗｅｘ−５０ｗ，Ｘ−８，ダウケミカル社製）を加えて
中和し、これを濾過して、濾液を濃縮してメチル α−
Ｄ−アラビノフラノシド４．９０ｇを得た。

【００４３】次に、これを混合溶媒［ピリジン−塩化メ
チレン（１：１）］１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下
で攪拌、氷冷しながら塩化メチレンに塩化ピバロイル
３．６１ｇ（３０ミリモル）を加えた溶液を徐々に滴下
した。これを３時間放置した後、更に塩化メチレンに塩
化ピバロイル１．２０ｇ（１０ミリモル）を加えた溶液
を加えて一晩攪拌を行なった。この反応液に氷と水とを
加えて暫く攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、残査
に水と塩化メチレンとを加えて、水層は更に塩化メチレ
ンで抽出を行ない、抽出液を塩化メチレン層に合わせた
後、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水
にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
た。

【００４４】次いで、溶媒を留去させた残査をジメチル
ホルムアミド１００ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド９．００ｇ（６０ミリモル）およびイミ
ダゾール８．２０ｇ（１２０ミリモル）を加えて室温で
一晩攪拌した。この反応液を減圧下で濃縮し、残査に水
を加えてエーテルで抽出を行ない、抽出液を水、飽和食
塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥した。溶媒を留去させた残査をエーテル１５０ｍｌに
溶解し、アルゴン雰囲気下で攪拌、氷冷しながら水素化
リチウムアルミニウム１．３０ｇ（３４ミリモル）を加
え、３時間攪拌して反応させた。更に、この反応液に冷
却させた飽和塩化アンモニウム溶液を加え、過剰の還元
剤を分解した。

【００４５】そして、セライトを用いて濾過した後、濾
液を減圧下で濃縮し、化合物（２）［メチル ２，３−
ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−アラビノ
フラノシド］１１．６ｇを得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：
１）の混合溶出液］に付すことによって精製物６．２０
ｇを得た（収率５３％）。

【００４６】本実施例により得られた化合物（２）の物
理的性質は以下の表１に示す通りである。

【００４７】

【表１】

【００４８】化合物（３）の生成 塩化メチレン７５ｍｌに二塩化オキサリル４．３７ｇ
（３４ミリモル）を溶解し、これをアルゴン雰囲気下で
−７８℃で攪拌しながら、ジメチルスルホキシド４．９
５ｇ（６８ミリモル）を塩化メチレン１５ｍｌに溶解し
たものを滴下し、２０分間攪拌した後、−７０℃にて前
記化合物（２）［メチル ２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−α−Ｄ−アラビノフラノシド］４．５
０ｇ（１２ミリモル）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）
を滴下した。

【００４９】３０分間攪拌した後、トリエチルアミン１
３．９ｇ（１３６ミリモル）を加えて徐々に室温まで昇
温させた。この反応液を氷水内へ放出した後、エーテル
抽出を行ない、抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液、
水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥した。

【００５０】次いで、溶媒を留去して化合物（３）［メ
チル ２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−α
−Ｄ−アラビノペントジアルドフラノシド−（１，
４）］４．４６ｇを得た。

【００５１】本実施例により得られた化合物（３）の赤
外線吸収スペクトル分析の結果は以下の通りである。

【００５２】ＩＲ ν_max ^film ｃｍ^-1：１７３０．

【００５３】化合物（４）の生成 −７８℃、アルゴン雰囲気下でトリメチルアルミニウム
５０ミリモルのヘキサン溶液２５０ｍｌに、化合物
（３）５．００ｇ（１３ミリモル）をヘキサンに溶解し
たものを滴下した。

【００５４】その後、４時間激しく攪拌を続けた後、反
応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、再び、暫く激
しく攪拌を続けた後、反応液を氷水中に移し、不溶物を
セライトを用いて濾別除去したした後、濾液について有
機層を分離した後ベンゼンを用いて抽出を行なった。

【００５５】抽出液を先に分離した有機層と合せて、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、溶媒を留去して残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ベンゼン−酢酸エチル（５０：
１）］にて精製し、化合物（４）［メチル ６−デオキ
シ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−α−
Ｄ−アルトロフラノシド］と後述の［実施例３］に示し
た化合物（１１）［メチル６−デオキシ−２，３−ジ−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−ガラクトフラ
ノシド」との混合物３．７０ｇ（収率７０％）を得た。
その生成比は５００ｍＨｚの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル分
析によると化合物（１１）：化合物（４）＝４：９６で
あると決定された。

【００５６】化合物（４）［メチル ６−デオキシ−
２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−
アルトロフラノシド］は、上記混合物を更にシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１
０：１）］に付すことによってて分離、精製された。

【００５７】本実施例により得られた化合物（４）の物
理的性質は以下の表２に示す通りである。

【００５８】

【表２】

【００５９】化合物（５）の生成 ピリジン５ｍｌに溶解させた前記化合物（４）［メチル
６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−α−Ｄ−アルトロフラノシド］２６８ｍｇ
（０．６６ミリモル）にｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（トシルクロリド）２５０ｍｇ（１．３ミリモル）を
加え、室温でほぼ２００時間攪拌を行なった。次に、こ
の反応液に氷水を加えて暫く攪拌した後、エーテルを用
いて抽出した。抽出液を水、飽和炭酸カリウム溶液、
水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥し、溶媒を留去してモノトシレート３７０
ｍｇ（定量的）を得た。

【００６０】得られたモノトシレート２５３ｍｇ（０．
４５ミリモル）をヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭ
ＰＡ）５ｍｌに溶解し、チオ酢酸カリウム２０６ｍｇ
（１．８ミリモル）を加え、アルゴン雰囲気下、８０〜
８５℃で４時間、攪拌した。この反応液を放冷後に水中
へ移し、エーテルを用いて抽出した。

【００６１】抽出液を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去さ
せた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキ
サン−酢酸エチル（１０：１）の混合溶出液］に付すこ
とによって化合物（５）［メチル ５−Ｓ−アセチル−
６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−５−チオ−β−Ｌ−ガラクトフラノシド］の精製
物１５５ｍｇを得た（収率７４％）。

【００６２】本実施例により得られた化合物（５）の物
理的性質は以下の表３に示す通りである。

【００６３】

【表３】

【００６４】化合物（７）の生成 前記化合物（５）［メチル ５−Ｓ−アセチル−６−デ
オキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
５−チオ−β−Ｌ−ガラクトフラノシド］８０ｍｇ
（０．１７ミリモル）を混合溶媒［酢酸−無水酢酸−濃
硫酸（１５：１５：１（体積比））］１ｍｌに溶解し、
アルゴン雰囲気下で０℃乃至室温で一晩攪拌を行なっ
た。この反応液に、酢酸ナトリウム粉末および氷水を加
えて暫く激しく攪拌した後、反応混合液を水中に移して
塩化メチレンを用いて抽出した。

【００６５】抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥し、次いで、溶媒を留去して残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル ４：１）にて精製し、化合物（６）［１，２，３
−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｓ−アセチル−６−デオキ
シ−５−チオ−Ｌ−ガラクトフラノース］５８ｍｇを得
た（収率９７％）。

【００６６】次にこれをメチルアルコール２ｍｌに溶解
し、アルゴン雰囲気下で０℃にて攪拌しながらナトリウ
ムメトキシド２ｍｇを加えて、５時間攪拌を続け、この
反応液にイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ−５０ｗ，Ｘ−
８）を加えて中和後、イオン交換樹脂を濾別して濾液を
減圧下で濃縮して目的とする化合物（７）［５−デオキ
シ−５−チオ−Ｌ−フコピラノース］１２ｍｇ（定量
的）を合成した。

【００６７】前記実施例により得られた化合物（７）の
物理的性質は以下の通りである。 ｍ．ｐ． １５２℃［メタノール］ 比旋光度 ［α］_D ²² −２２７°［Ｈ₂Ｏ］

【００６８】［実施例２］ 本実施例は［１，５−ジ
デオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フチトール］の製造工
程の一例を示すものであり、以下の工程による。

【化１６】

【００６９】化合物（８）の生成 前記［実施例１］と同様の方法により得られた化合物
（４）［メチル ６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−アルトロフラノシド］
６４４ｍｇ（１．５９ミリモル）をピリジン５ｍｌに溶
解させ、これに氷冷下で攪拌しながらメタスルホニルク
ロリド（メシルクロリド）２７３ｍｇ（２．３８ミリモ
ル）を滴下し、一晩攪拌した。この反応液に氷水を加え
て暫く攪拌した後、エーテルを用いて抽出した。

【００７０】抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥し、溶媒を留去してモノメシレート７
６２ｍｇ（定量的）を得た。

【００７１】得られたモノメシレートをジメチルスルホ
キシド５ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム３０８ｍｇ
（４．７４ミリモル）を加え、アルゴン雰囲気下、８０
℃で５．５時間、攪拌した。この反応液を放冷後に水中
へ移し、トルエンを用いて抽出した。

【００７２】抽出液を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去さ
せた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキ
サン−酢酸エチル（１００：１）の混合溶出液］に付す
ことによって化合物（８）［メチル ５−アジド−５，
６−ジデオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−β−Ｌ−ガラクトフラノシド］の精製物５８３
ｍｇを得た（収率８５％）。

【００７３】本実施例により得られた化合物（８）の物
理的性質は以下の表４に示す通りである。

【００７４】

【表４】

【００７５】化合物（１０）の生成 得られた化合物（８）［メチル ５−アジド−５，６−
ジデオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−β−Ｌ−ガラクトフラノシド］５．４９ｇ（１２．
７ミリモル）から前記［実施例１］と同様の方法によ
り化合物（９）［１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５
−アジド−５，６−ジデオキシ−Ｌ−ガラクトフラノー
ス］３．９０ｇ（収率９８％）を得た、この化合物
（９）３１５ｍｇ（１．０ミリモル）をナトリウムメト
キシドで処理することにより得られたトリオール誘導体
を９５％メチルアルコールに溶解し、１０％パラジウム
炭素２０ｍｇ存在させた水素雰囲気下で、常温常圧にて
７時間、接触還元を行なった。

【００７６】次いで触媒を濾過した後、濾液を濃縮して
残査をイオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ−５
０ｗ，Ｘ−８：１Ｎアンモニア水）に付すことより目的
物である化合物（１０）［１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｌ−フチトール］１５６ｍｇ（収率８３％）
を得た。

【００７７】前記実施例により得られた化合物（１０）
の比旋光度は以下の通りである。

【００７８】比旋光度 ［α］_D ²⁵ −４８°［Ｃ＝０．
２，Ｈ₂Ｏ］

【００７９】［実施例３］ 本実施例は本発明の製造方
法において副次的に製造される化合物［メチル ６−デ
オキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
β−Ｌ−ガラクトフラノシド］の製造工程の一例を示す
ものであり、以下の工程による。

【００８０】

【化１７】

【００８１】エーテル１３ｍｌ中、メチルリチウム８ｍ
ｌ（１．１Ｍエーテル溶液）とヨウ化銅８３５ｍｇ
（４．４ミリモル）から調製したリチウムジメチルキュ
ープレート（Ｍｅ₂ＣｕＬｉ）のエーテル溶液に、アル
ゴン雰囲気下で−７８℃で攪拌しながら、前記［実施例
１］で得られた化合物（３）［メチル ２，３−ジ−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−アラビノペン
トジアルドフラノシド−（１，４）］２５３ｍｇ（０．
６５ミリモル）のエーテル溶液を滴下し、そのまま２時
間３０分攪拌を続けた。

【０１８２】次いで、反応液に飽和塩化アンモニウム溶
液を加えた後、反応混合物をベンゼンを用いて抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥し、次いで、溶媒を留去して
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ベンゼ−
酢酸エチル（５０：１）］にて精製し、化合物（１１）
［メチル ６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−β−Ｌ−ガラクトフラノシド］と前述
の化合物（４）［メチル ６−デオキシ−２，３−ジ−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−アルトロフラ
ノシド］との混合物１８３ｍｇ（収率７０％）を得た。
その生成比は５００ｍＨｚの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル分
析によると化合物（１１）：化合物（４）＝９２：８で
あると決定された。

【００８３】得られた化合物（１１）［メチル ６−デ
オキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
β−Ｌ−ガラクトフラノシド］は、上記混合物を更にシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エ
チル（１０：１）］に付すことによって分離、精製され
た。

【００８４】本実施例により得られた化合物（１１）の
物理的性質は以下の表５に示す通りである。

【００８５】

【表５】

【００８６】尚、本実施例により得られた化合物（１
１）［メチル ６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−β−Ｌ−ガラクトフラノシド］を
用いて例えば次の［参考例１］に示すように［Ｌ−フコ
ピラノース］を製造することができる。

【００８７】［参考例１］前記化合物（１１）［メチル
６−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−β−Ｌ−ガラクトフラノシド］３７ｍｇ（０．
０９ミリモル）を混合溶媒［酢酸−無水酢酸−濃硫酸
（１５：１５：１（体積比））］１ｍｌに溶解し、アル
ゴン雰囲気下で０℃乃至室温で一晩攪拌を行なった。こ
の反応液に、酢酸ナトリウム粉末および氷水を加えて暫
く激しく攪拌した後、反応混合液を水中に移して塩化メ
チレンを用いて抽出し、この抽出液を水、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去して残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢
酸エチル（４：１）］にて精製し、化合物［１，２，
３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−フコフラノース］
２７ｍｇ（収率９０％）を得た。

【００８８】次にこれをメチルアルコール２ｍｌに溶解
し、アルゴン雰囲気下で０℃にて攪拌しながらナトリウ
ムメトキシド２ｍｇを加えて、５時間攪拌を続け、この
反応液にイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ−５０ｗ，Ｘ−
８）を加えて中和後、イオン交換樹脂を濾別して濾液を
減圧下で濃縮して［Ｌ−フコピラノース］１０ｍｇ（収
率７５％）を得た。

【００８９】前記参考例１により得られたＬ−フコピラ
ノースの比旋光度は以下の通りである。

【００９０】比旋光度 ［α］_D ²¹ −７３°［Ｃ＝１．
１，Ｈ₂Ｏ］

【００９１】［参考例２］実施例２で得られた化合物
（１０）［１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−
フチトール］と化合物（１２）［６−オキソヘキサン酸
メチル］とをパラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で
還元的縮合を行ない、化合物（１３）［１，５−ジデオ
キシ−１，５−イミノ−Ｎ−［５−（メトキシカルボニ
ル）ペンチル］−Ｌ−フシトール］を得た（例えば［Ｌ
ｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１２２１頁，（１
９８８年）］，［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５
巻，１６４７２頁，（１９９０年）］参照）。

【００９２】この化合物をフコシダーゼの阻害剤、アフ
ィニティー．クロマトグラフィ用のリガンドとして利用
することができる。

【００９３】［参考例３］参考例２で得られた化合物
（１３）および実施例１で得られた化合物（７）のα−
Ｌ−フコシダーゼに対する阻害活性を測定した。

【００９４】測定方法は次の通りである。 （１） 反応溶液 基質溶液：バラニトロフヱニル−α−Ｌ−フコース，１
ｍｇ／ｍｌ，０．２Ｍクエン酸−リン酸緩衝液，ｐＨ
４．０，０．５Ｍ食塩 酵素溶液：α−Ｌ−フコシダーゼ（ホラ貝；Ｃｈａｒｏ
ｎｉａ Ｌａｍｐａｓ由来）２００ｍＵ／ｍｌ，２０ｍ
Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液，ｐＨ４．０，１ｍＭＺｎＣ
ｌ₂ 化合物溶液：１０ｍｇ〜１０μｇ／ｍｌ，の各種濃度の
水溶液

【００９５】（２） 酵素反応 化合物溶液１０μｌと酵素溶液５０μｌを混合して３７
℃で５分間放置した後、この混合溶液に対して基質溶液
１００μｌを加えて３７℃で１５分間反応させ、１Ｍ炭
酸ナトリウム２ｍｌを加えて反応を停止した。遊離した
パラニトロフェノール濃度を４２０ｎｍの吸光度（Ａ
ｉ）で定量した。対照として化合物溶液の代わりに水を
入れた場合の吸光度（Ａｃ）および、更にこの反応系か
ら酵素溶液を酵素用緩衝液に代えた基質ブランクの吸光
度（Ａｂ）を求めた。

【００９６】前記測定方法により阻害活性を求めた。阻
害率Ｉ（％）は次の式に従って算出した。

【００９７】

【数１】

【００９８】前記測定系において、５０％の阻害率（Ｉ
₅₀）を与える化合物の前記酵素反応中の量は、前記化合
物（１３）においては５μｇ，化合物（７）においては
２６０μｇであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 211/46,335/02 C07H 15/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式で示されるＤ−アラビノフラ
   ノシド誘導体 【化１】 （式中、Ｒ１はトリアルキルシリル基を、Ｒ２は低級ア
   ルキル基を意味する。以下同様。）に低級アルキル金属
   化合物を反応させ、 一般式 【化２】 （式中、Ｒ３は低級アルキル基を意味する。以下同
   様。）で示されるフラノシド誘導体とした後、５位水酸
   基をスルホニル化して脱離基へ変換し、次いでチオカル
   ボン酸塩またはアジド化合物と反応させて、 一般式 【化３】 （式中、Ｘは低級アシルチオ基またはアジド基を意味す
   る。以下同様。）で示される化合物とした後、加酢酸分
   解して保護基の除去と生成水酸基のアセチル化を行な
   い、得られたアセチル化合物を脱アセチル化し、或いは
   脱アセチル化後に還元することを特徴とする 一般式 【化４】 （式中、Ｒ４は水素原子または水酸基を、Ｙは硫黄原子
   （Ｓ） またはイミノ基（ＮＨ）を意味する。以下同
   様。）で示されるフコピラノース類縁体の製造方法。
2. 【請求項２】 下記一般式で示されるＤ−アラビノフラ
   ノシド誘導体。 【化５】
3. 【請求項３】 下記一般式で示されるフラノシド誘導
   体。 【化６】 （式中、Ｒ₃は低級アルキル基を意味する。以下同
   様。）
4. 【請求項４】 下記一般式で示されるフラノシド誘導
   体。 【化７】 （式中、Ｒ₃は低級アルキル基を意味する。以下同
   様。）