KR101770246B1 - 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염 - Google Patents

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Abstract

뛰어난 항종양제를 제공하는 것을 과제로 한다. 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염은 (1)뛰어난 항종양 활성을 갖는다, (2)결정성이 우수하다, (3)물에 대한 용해도가 높다, (4)조해성을 나타내지 않는다, (5)유동성이 우수하다, (6)타정성이 우수하다, (7)환경 부하가 적은 조건에서 제조되거나 또는 (8)대량으로 제조된다, 등 적어도 1개 이상의 특징을 가지므로 의약의 원약으로서 유용하다.

Description

1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염{SALT OF 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINE}
본 발명은 항종양제로서 유용한 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염에 관한 것이다.
1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신(이하, 「화합물A」라고 칭하는 경우가 있다.)은 뛰어난 항종양 활성을 갖고, 종양 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 또한, 화합물A는 마우스에의 경구 투여에서도 강한 항종양 활성을 갖는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).
국제공개 제1997/038001호 팸플릿
캔서 레터즈, 1999년, 제 144권, p177-182 온컬러지 레포트, 2002년, 제 9권, p1319-1322
화합물A는 물에 대한 용해도가 낮아 의약으로서 인간에게 사용하기 위해서는 용해도를 향상시킬 필요가 있다. 또한, 화합물A는 유동성이나 타정성이 나빠 제제화에 문제가 있다.
물에 대한 용해도가 높고, 보존 안정성, 유동성 및/또는 타정성이 우수한 화합물A가 강하게 기대되고 있다.
이러한 상황 하에서 본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 화합물A의 염이 (1)뛰어난 항종양 활성을 갖는다, (2)결정성이 우수하다, (3)물에 대한 용해도가 높다, (4)조해성을 나타내지 않는다, (5)유동성이 우수하다, (6)타정성이 우수하다, (7)환경 부하가 적은 조건에서 제조되거나 또는 (8)대량으로 제조된다, 등 적어도 1개 이상의 특징을 갖고, 의약의 원약으로서 유용한 것을 찾아내어 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 이하를 제공한다.
[1] 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 의약으로서 허용할 수 있는 염.
[2] 염이 광산염 또는 술폰산염인 [1]에 기재된 염.
[3] 광산염이 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 또는 황산염; 술폰산염이 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 메시틸렌술폰산염 또는 나프탈렌술폰산염인 [2]에 기재된 염.
[4] 광산염이 염산염, 요오드화수소산염, 질산염 또는 황산염; 술폰산염이 메탄술폰산염인 [2]에 기재된 염.
[5] 광산염이 염산염; 술폰산염이 메탄술폰산염인 [2]에 기재된 염.
[6] 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서 19.8, 21.8, 27.5, 28.4 및 29.9에 특징적 피크를 갖는 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 메탄술폰산염의 결정 또는 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서 9.2, 14.7, 15.7, 22.9 및 27.3에 특징적 피크를 갖는 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염산염의 결정.
[7] [1]~[5] 중 어느 하나에 기재된 염 또는 [6]에 기재된 결정을 함유하는 의약 조성물.
[8] 종양의 처치에 사용하기 위한 [7]에 기재된 의약 조성물.
[9] 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신을 의약으로서 허용할 수 있는 염으로 변환하는 공정을 포함하는 [1]~[5] 중 어느 하나에 기재된 염의 제조 방법.
본 발명은 이하를 더 제공한다.
항종양 활성을 갖는 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염.
항종양제의 제조에 있어서의, 또는 종양의 처치에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염의 사용.
1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염을 대상에 투여하는 공정을 포함하는 종양의 처치를 위한 방법.
종양의 처치를 위한 방법에 있어서 사용하기 위한 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염.
(발명의 효과)
본 발명의 염은 (1)뛰어난 항종양 활성을 갖는다, (2)결정성이 우수하다, (3)물에 대한 용해도가 높다, (4)조해성을 나타내지 않는다, (5)유동성이 우수하다, (6)타정성이 우수하다, (7)환경 부하가 적은 조건에서 제조되거나 또는 (8)대량으로 제조된다, 등 적어도 1개 이상의 특징을 가지므로, 의약의 원약으로서 유용하다.
본 발명의 염은 특히, 물에 대한 용해성이 우수하다.
본 발명의 염은 조해성을 나타내지 않고, 특히 보존 안정성이 우수하다.
도 1은 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 메탄술폰산염의 적외 흡수 스펙트럼 측정 결과이다.
도 2는 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 메탄술폰산염의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 3은 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염산염의 적외 흡수 스펙트럼 측정 결과이다.
도 4는 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염산염의 분말 X선 회절 패턴이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명에 있어서 「%」로 나타내는 수치는 특별히 기재했을 경우를 제외하고 질량을 기준으로 하고 있고, 또한 「~」로 나타내는 범위는 특별히 기재했을 경우를 제외하고 양단의 값을 포함한다.
본 발명은 화합물A의 의약으로서 허용할 수 있는 염을 제공한다. 의약으로서 허용할 수 있는 염으로서는 광산염, 유기 카르복실산염 및 술폰산염을 들 수 있다. 바람직한 염으로서는 광산염 및 술폰산염을 들 수 있다.
광산염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 및 황산염을 들 수 있고, 염산염, 요오드화수소산염, 질산염 또는 황산염이 바람직하고, 염산염이 보다 바람직하다. 유기 카르복실산염으로서는, 예를 들면 포름산염, 아세트산염, 구연산염, 옥살산염, 푸말산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 주석산염, 아스파라긴산염, 트리클로로아세트산염 및 트리플루오로아세트산염을 들 수 있다. 술폰산염으로서는, 예를 들면 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술포산염, 메시틸렌술폰산염 및 나프탈렌술폰산염을 들 수 있고, 메탄술폰산염이 바람직하다.
본 발명의 염은 무수물, 수화물 또는 용매화물이어도 된다. 본 발명에서 단지 「염」이라고 할 때, 그 형태는 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다. 본 발명에서 「무수물」이라고 할 때는 특별히 기재했을 경우를 제외하고 수화물도 용매화물도 아닌 상태에 있을 경우를 말하고, 원래 수화물이나 용매화물을 형성하지 않는 물질이어도 결정수, 수화수 및 상호 작용하는 용매를 가지지 않는 한, 본 발명에서 말하는 「무수물」에 포함된다. 무수물은 「무수화물」이라고 하는 경우도 있다. 수화물일 때, 수화수의 수는 특별히 한정되지 않고, 1수화물, 2수화물 등일 수 있다. 용매화물의 예로서는 예를 들면 메탄올 용매화물, 에탄올 용매화물, 프로판올 용매화물, 및 2-프로판올 용매화물을 들 수 있다.
특히 바람직한 본 발명의 염의 구체적인 예는 하기이다.
1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 메탄술폰산염;
1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염산염;
1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 1/2 황산염;
1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 질산염; 및
1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 요오드화수소산염; 및
상기 염 중 어느 하나의 무수물.
본 발명의 염은 결정이어도 된다. 본 발명의 바람직한 형태의 하나는, 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서 19.8, 21.8, 27.5, 28.4 및 29.9에 특징적 피크를 갖는 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 메탄술폰산염의 결정이다. 다른 바람직한 예는, 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서 9.2, 14.7, 15.7, 22.9 및 27.3에 특징적 피크를 갖는 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염산염의 결정이다.
염산염의 결정 및 메탄술폰산염의 결정의 분말 X선 회절의 측정 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다.
또한, 결정의 분말 X선 회절에 의한 특징적인 피크는 측정 조건에 의해 변동되는 경우가 있다. 일반적으로 2θ는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 발생한다. 따라서, 본 발명에서 「2θ로 나타내어지는 X°의 회절 각도」라고 할 때는 특별히 기재했을 경우를 제외하고, 「2θ로 나타내어지는 ((X-0.2)~ (X+0.2))°의 회절 각도」를 의미한다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 회절 각도가 ±0.2°의 오차 범위 내에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
이어서, 본 발명의 염의 제조법에 대하여 설명한다. 화합물A는 특허문헌 1 및 저널 오브 오가닉 케미스트리, 1999년, 제 64권, p7912-7920에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물A의 염 또는 그 수화물 또는 용매화물은 공지의 방법을 조합함으로써 제조되지만, 예를 들면, 이어서 나타내는 제조법에 의해 제조할 수 있다.
화합물A를 빈용매에 현탁하고, 이어서 산을 첨가해서 용해시킨 후, 용매를 제거하거나, 또는 용해시킨 화합물A의 염에 대한 불용성의 용매를 첨가해서 염을 석출시킴으로써 화합물A의 염을 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물A를 물에 현탁시킨 후 산을 첨가해서 용해시키고, 이어서 물을 증류 제거함으로써 화합물A의 염을 제조할 수 있다. 또는, 화합물A를 물에 현탁시킨 후 산을 첨가해서 용해시키고, 이어서 아세톤을 첨가해서 염을 석출시킴으로써 화합물A의 염을 제조할 수 있다.
빈용매로서는 예를 들면 물, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 2-프로판올을 들 수 있고, 이것들은 혼합해서 사용해도 된다. 빈용매의 사용량은 화합물A에 대하여 2.5~120배량이면 되고, 5~60배량이 바람직하고, 10~30배량(v/w)이 보다 바람직하다. 산의 사용량은 산의 종류에도 따르지만, 화합물A에 대하여 0.5~4.0당량이면 되고, 1.0~2.0배 당량이 바람직하며, 1.0~1.5배 당량이 보다 바람직하다.
불용성의 용매로서는, 예를 들면 아세톤, 아세트산 이소프로필, 에탄올, 프로판올 및 2-프로판올을 들 수 있고, 이것들은 혼합해서 사용해도 된다. 불용성의 용매의 사용량은 화합물A에 대하여 2.5~120배량이면 되고, 5~60배량이 바람직하며, 10~30배량(v/w)이 보다 바람직하다.
본 발명에 의해 얻어지는 염은 용해성, 물리적 및 화학적 안정성(조해성, 풍해성, 휘산성, 증발성, 고화성, 응고성, 광에 의한 변화, 색의 변화, 분해, 또는 불용물의 생성) 및 제조성(제조상의 취급 용이함)에 뛰어나 의약의 원약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물A의 염은 항종양제로서, 또한 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서 「처치」는 예방과 치료를 포함한다.
본 발명의 의약 조성물은 종양의 처치를 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 흑색종, 간암, 신경교종, 신경아세포종, 육종 및 폐, 결장, 유방, 방광, 난소, 정소, 전립선, 경부, 췌장, 위, 소장, 기타 기관의 종양을 포함하는 다양한 타입의 종양의 처치에 유효하게 사용할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 화합물A의 여러 가지의 염 중 1종만을 이용해도 되고, 또는 2종 이상을 함유해도 된다. 본 발명의 의약 조성물은 상기 기술 분야에 있어서 종래부터 사용되고 있는 공지의 항종양제를 포함하는 다른 치료약과 조합시켜서 사용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물은 통상 제제화에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수 촉진제 등의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여 경로로서는, 예를 들면 정맥 내, 동맥 내, 직장 내, 복강 내, 근육 내, 종양 내 또는 방광 내 주사하는 방법, 경구투여, 경피투여, 좌제 등의 방법을 들 수 있다. 투여량 및 투여 횟수는, 예를 들면 성인에 대하여는 경구 또는 비경구(예를 들면 주사, 점적 및 직장 부위로의 투여 등) 투여에 의해, 1일당 예를 들면 0.01~1000㎎/㎏을 1회에서 수회로 분할해서 투여할 수 있다. 제형의 예로서는 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첨부제, 연고제 및 주사제를 들 수 있다.
실시예
본 발명 화합물의 유용성을 밝히기 위해서 이하의 시험예로 설명한다.
시험예 1 항종양 활성
시험 화합물로서 실시예 1 및 실시예 2의 화합물을 선택했다.
비교 화합물로서 화합물A를 선택했다.
96웰 플레이트에 대수증식기의 세포를 1000cells/well(BxPC-3, MIA PaCa-2) 또는 3000cells/well(Capan-1)로 파종하고, 37℃, CO2 인큐베이터에서 하룻밤 배양을 행하였다. 다음날에 단계 희석한 시험 화합물의 용액을 첨가해, 인큐베이터에서 3일간 배양을 행하였다. 배양 종료 후, 세포 증식 어세이 키트 ATP lite(Perkin Elmer사), 플레이트 리더 Envision(Perkin Elmer사)을 사용하여 발광량을 측정했다. 세포 증식 억제율 50%를 나타내는 시험 화합물의 농도(IC50)를 시그모이드 함수에 의한 피팅을 행함으로써 산출했다. 또한, 시험 화합물의 용액은 10mM이 되도록 PBS pH7.4로 용해시켜, 이것을 PBS pH7.4로 더 희석함으로써 시험에 제공했다.
결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112014103347153-pct00001
본 발명의 화합물은 뛰어난 항종양 활성을 나타냈다.
시험예 2 용해성 시험
시험 화합물로서 실시예 1~5의 화합물을 선택했다.
비교 화합물로서 화합물A를 선택했다.
물에 시험 화합물 또는 비교 화합물을 첨가한 후, 실온에서 24시간 교반했다. 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 부용물을 여과해서 제거했다. 여과액을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 용해도를 구했다.
결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112014103347153-pct00002
본 발명의 화합물은 물에 대한 용해도가 높아 뛰어난 용해성을 나타냈다.
시험예 3 안정성 시험
시험 화합물로서 실시예 1 및 실시예 2의 화합물을 선택했다.
실시예 1 및 실시예 2의 화합물을 60℃, 상대습도 75%의 조건 하, 개방 상태로 2주간 보존했다. 보존 후의 시험 화합물을 육안 관찰하여 조해성의 유무를 조사했다. 그 결과, 실시예 1 및 실시예 2의 화합물은 조해되지 않고, 안정적이었다.
본 발명의 화합물은 조해성을 나타내지 않고, 뛰어난 안정성을 나타냈다.
시험예 4 유동성 시험
시험 화합물로서 실시예 1 및 실시예 2의 화합물을 선택했다.
비교 화합물로서 화합물A를 선택했다.
시험 화합물 및 비교 화합물을 각각 메쉬 개구 177㎛(80M)를 사용하여 체질하여 분체 시료를 얻었다. 얻어진 분체 시료를 유리제 메스실린더(10㎤)에 조충전하고, 분체층 상면을 수평이 되게 하여 그 용적의 값을 읽어냈다. 분체 시료의 중량을 그 용적으로 나누어 느슨한 벌크 밀도(g/㎤)를 구했다.
이어서, 분체 특성 종합 측정 장치(호소카와미클론사제 Powdertester Type PT-E)를 사용하여 분체 시료가 충전된 유리제 메스실린더를 태핑했다. 분체층의 용적이 변화하지 않게 된 시점에서 그 용적의 값을 읽어냈다. 분체 시료의 중량을 그 용적으로 나누어 단단한 벌크 밀도(g/㎤)를 구했다.
압축도(%)는 이하의 식으로 구했다.
압축도(%)= [(단단한 벌크 밀도 - 느슨한 벌크 밀도)/단단한 벌크 밀도]×100
결과를 표 3으로 나타낸다.
Figure 112014103347153-pct00003
본 발명의 화합물은 압축도가 작고, 뛰어난 유동성을 나타냈다. 본 발명의 화합물은 뛰어난 물성을 나타냈다.
시험예 5 타정성 시험
시험 화합물로서 실시예 1 및 실시예 2의 화합물을 선택했다.
비교 화합물로서 화합물A를 선택했다.
시험 화합물 및 비교 화합물을 각각 메쉬 개구 177㎛(80M)를 사용하여 체질하여 분체 시료를 얻었다. 얻어진 분체 시료를 타정기(하타테츠코쇼제 타정기 HT-P18A; 타정 지름 6.5㎜; 타정압 1000㎏f; 정제 중량100㎎)를 사용하여 압축 성형하여 타정물을 얻었다. 얻어진 타정물을 육안 관찰하고, 이하의 기준으로 평점했다.
5점 : 표면에 윤기가 있는 것
4점 : 표면이 조금 거칠어져 있는 것
3점 : 표면이 거칠어져 있는 것
2점 : 표면이 조금 깨져 있는 것
1점 : 표면이 깨져 있는 것
0점 : 정제가 절굿공이에 붙어서 떨어지지 않는 것
5회 타정하고, 얻어진 타정물의 평점의 평균치를 산출했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure 112014103347153-pct00004
본 발명의 화합물은 평점이 높고, 뛰어난 타정성을 나타냈다. 본 발명의 화합물은 뛰어난 물성을 나타냈다.
이어서, 본 발명을 실시예를 들어서 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
수분은 컬 피셔 수분계로 측정했다.
적외 흡수 스펙트럼은 적외 흡수 스펙트럼 전반사 측정법(ATR법)에 따라 측정했다.
각 실시예에 있어서 각 약호는, 이하의 의미를 갖는다.
화합물A : 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신
DMSO-D6 : 중디메틸술폭시드
실시예 1
화합물A를 저널 어브 오거닉 케미스트리, 1999년, 제 64권, p7912-7920에 기재된 방법으로 조제했다(이하의 실시예에 있어서 같다.). 화합물A(4.0g)의 수(73㎖) 현탁액에 메탄술폰산(0.99㎖)을 첨가해 실온에서 35분간 교반했다. 육안으로 용해를 확인한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세톤(75㎖)을 첨가해 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여취하고, 아세톤으로 세정하고, 풍건하여 백색 고체 화합물A의 메탄술폰산염(5.2g)을 얻었다. 수분 : 1.3%(중량비)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.55(1H,s), 8.56(1H,s), 8.46(1H,d,J=7.9㎐), 6.28(1H,dd,J=10.6,5.3㎐), 6.14(1H,d,J=7.9㎐), 5.06(1H,dt,J=50.2,5.9㎐), 4.24-4.13(1H,m), 3.80-3.61(2H,m), 3.23(1H,q,J=5.7㎐), 2.35(3H,s).
얻어진 화합물A의 메탄술폰산염의 결정의 적외 흡수 스펙트럼 측정 결과를 도 1에 나타낸다.
얻어진 화합물A의 메탄술폰산염의 결정에 대해서 분말 X선 회절을 측정했다.
분말 X선 회절의 측정 조건 :
사용 X선 : Cukα
가전압 : 50kV
가전류 : 280mA
주사축 : 2θ
얻어진 분말 X선 회절 패턴을 도 2 및 표 5에 나타낸다.
Figure 112014103347153-pct00005
실시예 2
화합물A(4.0g)의 수(68㎖) 현탁액에 농염산(1.31㎖)을 첨가해 실온에서 1시간 교반했다. 육안으로 용해를 확인한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세톤(68㎖)을 첨가해 실온에서 1시간 교반했다. 고형물을 여취하고, 아세톤으로 세정하고, 풍건하여 백색 고체의 화합물A의 염산염(4.5g)을 얻었다. 수분 : 0.9%(중량비)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.80(1H,s), 8.71(1H,s), 8.47(1H,d,J=7.9㎐), 6.27(1H,dd,J=9.9,5.3㎐), 6.21(1H,d,J=7.9㎐), 5.07(1H,dt,J=50.4,6.1㎐), 4.22-4.14(1H,m), 3.80-3.61(2H,m), 3.23(1H,q,J=5.7㎐).
얻어진 화합물A의 염산염의 결정의 적외 흡수 스펙트럼 측정 결과를 도 3에 나타낸다.
얻어진 화합물A의 염산염의 결정에 대해서 분말 X선 회절을 측정했다. 또한 측정 조건은 실시예 1과 마찬가지이다. 얻어진 분말 X선 회절 패턴을 도 4 및 표 6에 나타낸다.
Figure 112014103347153-pct00006
실시예 3
화합물A(50㎎)의 수(1.0㎖) 현탁액에 황산(5㎕)을 첨가해 실온에서 10분간 교반했다. 육안으로 용해를 확인한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세톤(1.0㎖)을 첨가했다. 고형물을 여취하고, 풍건하여 백색 고체의 화합물A의 1/2 황산염(50㎎)을 얻었다.
1H-NMR(D2O)δ:8.56(1H,d,J=8.6㎐), 6.40(1H,dd,J=8.9,5.6㎐), 6.26(1H,d,J=7.9㎐), 5.19(1H,dt,J=50.0,6.3㎐), 4.42-4.34(1H,m), 3.94-3.84(2H,m), 3.44(1H,q,J=5.5㎐).
실시예 4
화합물A(50㎎)의 수(1.0㎖) 현탁액에 60% 질산(0.014㎖)을 첨가해 실온에서 10분간 교반했다. 육안으로 용해를 확인한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세톤(1.0㎖)을 첨가했다. 고형물을 여취하고, 풍건하여 백색 고체의 화합물A의 질산염(70㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.50(1H,s), 8.45(1H,d,J=7.9㎐), 8.35(1H,s), 6.29(1H,dd,J=10.6,5.3㎐), 6.13(1H,d,J=7.9㎐), 5.06(1H,dt,J=50.2,5.9㎐), 4.22-4.14(1H,m), 3.71(2H,m), 3.24(1H,q,J=5.6㎐).
실시예 5
화합물A(50㎎)의 수(1.0㎖) 현탁액에 57% 요오드화수소산(0.025㎖)을 첨가해 실온에서 10분간 교반했다. 육안으로 용해를 확인한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세톤(1.0㎖)을 첨가했다. 고형물을 여취하고, 풍건하여 백색 고체의 화합물A의 요오드화수소산염(50㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.51(1H,s), 8.45(1H,d,J=7.9㎐), 8.38(1H,s), 6.29(1H,dd,J=10.6,5.3㎐), 6.13(1H,d,J=7.9㎐), 5.06(1H,dt,J=50.2,5.9㎐), 4.22-4.14(1H,m), 3.71(2H,m), 3.24(1H,q,J=5.6㎐).
<산업상의 이용 가능성>
본 발명의 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염은 (1)뛰어난 항종양 활성을 갖는다, (2)결정성이 우수하다, (3)물에 대한 용해도가 높다, (4)조해성을 나타내지 않는다, (5)유동성이 우수하다, (6)타정성이 우수하다, (7)환경 부하가 적은 조건에서 제조되거나 또는 (8)대량으로 제조된다, 등 적어도 1개 이상의 특징을 가지므로 의약의 원약으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서 19.8, 21.8, 27.5, 28.4 및 29.9에 특징적 피크를 갖는 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 메탄술폰산염의 결정.
  7. 삭제
  8. 제 6 항에 기재된 결정을 함유하는 것을 특징으로 하는 종양의 처치에 사용하기 위한 의약 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 종양은, 흑색종, 간암, 신경교종, 신경아세포종, 육종, 혹은 폐, 결장, 유방, 방광, 난소, 정소, 전립선, 경부, 췌장, 위, 또는 소장의 종양인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  10. 제 6 항에 기재된 메탄술폰산염의 결정을 제조하기 위한 방법으로서,
    1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신을 메탄술폰산염으로 변환하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 메탄술폰산염의 결정의 제조 방법.
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