JPH0853490A - ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 糖部２’位に特定の置換基を有する４’−チ
オヌクレオシド類の合成法を確立するとともに、該方法
によって得られる新規で有用な化合物を提供する。 【構成】 式［Ｉ］で表される２’−デオキシ−２’，
２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド、その製造
法ならびに当該化合物を含有する抗腫瘍用途に用いられ
る医薬組成物。 〔式中、Ｂはピリミジン塩基またはプリン塩基を示し、
Ｒ₁およびＲ₂はハロゲンを示し、Ｒ₃は水素、アシル基
またはリン酸残基を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２’−デオキシ−
２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシドに関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、４’−チオヌクレオシドの合成ま
たは生物活性関しては、ロスウェル記念研究所及び／ま
たはパデュー大学のグループ（J.Org.Chem.,36,108-110
(1971)、J.Med.Chem.,17,535-537(1974)、J.Med.Chem.,
18,784-787(1975)、J.Org.Chem.,41,3831-3834(1976)、
Nucleic Acid Chemistry,1,317-323(1978)）、サザン・
リサーチ研究所のグループ（J.Med.Chem.,34,2361-2366
(1991)、Nucleosides &nucleotides,12,841-846(199
3)）、バーミンガム大学のグループ（J.Chem.Soc.Commu
n.,741-742(1991)、J.Med.Chem.,34,2782-2786(199
1)）、岡山大学のグループ（J.Chem.Soc.Commun.,1421-
1422(1991)、Nucleic Acids Symposium Series,27,77-7
8(1992)、Nucleic Acids Symposium Series,29,37-39(1
993)、ChemistryLetters,255-256(1993)、日本薬学会第
１１３会講演要旨集、８２頁、１９９３年）、モントペ
リール大学（Nucleosides & nucleotides,11,1467-1479
(1992)、Nucleosides & nucleotides,12,847-852(199
3)）から報告がなされている。

【０００３】また、上記の報告に加え、サザン・リサー
チ研究所からは特表平５ー５００６６６号（ＷＯ９１／
０４０３３）およびＷＯ９１／１６３３３の二つの特許
出願が、バーミンガム大学および／またはザ・ウエルカ
ム・ファンデーション・リミテッドからは特表平４ー５
０６６６１号（ＷＯ９１／０１３２６）、特表平５ー５
０５７９１号（ＷＯ９１／０４９８２）、特開平５ー１
７０７６０号およびＷＯ９４／０５６８７の４つの特許
出願がなされている。

【０００４】さらに、上記以外のグループからも以下の
報告がなされている。 ・J.Am.Chem.Soc.,86,5658-5663(1964) ・J.Org.Chem.,33,189-192(1968) ・Can.J.Chem.,56,794-802(1978) ・Nucleosides & nucleotides,12,139-147(1993) ・ＷＯ９２／０６９９３ ・ＷＯ９２／０６１０２

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記報告書で報告され
ている４’−チオヌクレオシドの抗腫瘍活性は、抗腫瘍
剤として臨床上用いるためには必ずしも満足できるもの
ではなく、より優れた抗腫瘍活性を有する化合物を見い
だすことが要望されていた。最近、２’，２’−ジフル
オロデオキシシチジン（特公平５ー４２４３８号、米国
特許４５２６９９８号、Cancer Research,48,4024-4031
(1988)）が固形癌に対して優れた生物活性を示すことか
ら、その開発動向が注目されている。そこで、本発明者
らは、糖部２’位に特定の置換基を有する４’−チオヌ
クレオシド類の合成法を確立するとともに、該方法によ
って得られる新規で有用な化合物を提供することを目的
とするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、本発明者らに
よって見いだされた新規な合成法により下記式［Ｉ］で
表される２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−
４’−チオヌクレオシドを取得することに成功し、当該
化合物が優れた生物活性を有することを確認し、本願発
明を完成させた。すなわち、本発明は、下記式［Ｉ］で
表される２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−
４’−チオヌクレオシドに関するものである。

【０００７】

【化７】

【０００８】〔式中、Ｂはピリミジン塩基またはプリン
塩基を示し、Ｒ₁およびＲ₂はハロゲンを示し、Ｒ₃は水
素、アシル基またはリン酸残基を示す。〕 また、本発明は、上記式［Ｉ］で表される２’−デオキ
シ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド
と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物
に関するものである。

【０００９】さらに、本願発明は、下記の第１工程〜第
４工程よりなる、上記式［Ｉ］で表される２’−デオキ
シ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド
の製造法に関するものである。 第１工程；式［ＩＩ］で表される化合物の２位および５
位の水酸基にスルホニル基を導入後、硫化物と反応させ
て式［ＩＩＩ］で表される化合物を得る工程。

【００１０】

【化８】

【００１１】〔式中、Ｒ₄はアルキル基、Ｒ₅は水酸基の
保護基を示す。〕 第２工程；式［ＩＩＩ］で表される化合物のラクトール
環を加水分解後、還元して式［ＩＶ］で表される化合物
を得る工程。

【００１２】

【化９】

【００１３】〔式中、Ｒ₅は前記と同意義。〕 第３工程；式［ＩＶ］で表される化合物の５位水酸基を
保護した後、２位水酸基を酸化し、さらにハロゲン化剤
と反応させて式［Ｖ］で表される化合物を得る工程。

【００１４】

【化１０】

【００１５】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は前記と同意
義、Ｒ₆は水酸基の保護基を示す。〕 第４工程；式［Ｖ］で表される化合物とＢで表される塩
基類とを縮合反応に付し、糖部水酸基の保護基を除去
後、所望により糖部５’位水酸基にＲ₃で表されるアシ
ルまたはリン酸残基を導入して式［Ｉ］で表される化合
物を得る工程。

【００１６】

【化１１】

【００１７】〔式中、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ
₆は前記と同意義。〕 以下、本発明について詳述する。

【００１８】（１）本発明の化合物 本発明化合物は、前記式［Ｉ］で表されるものであり、
式中のＢ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前記定義のとおりであ
る。Ｂで表されるピリミジン塩基としては、ウラシル、
チミン、シトシンなどの天然の核酸塩基はもとより、ア
ザピリミジン塩基（５−アザピリミジン、６−アザピリ
ミジンなど）およびデアザピリミジン塩基（３−デアザ
ピリミジンなど）も包含するものであり、さらにこれら
塩基の任意の箇所に１つまたは複数個の置換基〔低級ア
ルキル（炭素数１〜５）、ハロゲン、ハロゲン化低級ア
ルキル、アミノ、アシル（炭素数１〜２０、好ましくは
炭素数１０〜２０）など〕が導入されたものであっても
よい。また、Ｂで表されるプリン塩基としては、アデニ
ン、グアニン、ヒポキサンチンなどの天然の核酸塩基は
もとより、アザプリン塩基（８−アザプリン、２−アザ
プリンなど）およびデアザプリン塩基（３−デアザプリ
ン、７−デアザプリンなど）も包含するものであり、さ
らにこれら塩基の任意の箇所に１つまたは複数個の置換
基〔低級アルキル（炭素数１〜５）、ハロゲン、アミ
ノ、アシル（炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１０〜
２０）など〕が導入されたものであってもよい。

【００１９】Ｒ₁およびＲ₂で表されるハロゲンとして
は、同一でも相違していてもよく、フッ素、ヨウ素、臭
素、塩素を挙げることができる。Ｒ₃で表されるアシル
基としては、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイ
ル、ステアロイルなどの炭素数１〜２０（好ましくは炭
素数１０〜２０）のアシルを例示することができ、この
アシル基は直鎖状、分岐状のいずれのものであってもよ
く、さらに不飽和結合を有するものであってもよい。ま
た、Ｒ₃で表されるリン酸残基としては、通常のモノリ
ン酸残基、ジリン酸残基、トリリン酸残基はもとより、
ミリスチルリン酸残基、パルミチルリン酸残基、ステア
リルリン酸残基などの炭素数１〜２０（好ましくは炭素
数１０〜２０）のアルキルを有するアルキルリン酸残
基、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロー３ーリ
ン酸残基などの炭素数１〜２０（好ましくは炭素数１０
〜２０）のアシルを有するホスファチジル残基をも包含
するものである。

【００２０】本発明の化合物は、塩、水和物または溶媒
和物の形態であってもよい。そのような塩としては、無
機酸（塩酸、硫酸、リン酸など）または有機酸（フマル
酸、酒石酸、コハク酸など）との酸付加塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩、またはアンモニウム塩などを例示することができ
る。このような塩を医薬組成物の使用する場合には、薬
学的に許容される塩が好ましい。また、水和物または溶
媒和物としては、本発明の化合物またはその塩１分子に
対し、０．１〜３．０分子の水または溶媒が付着したも
のを例示することができる。さらに、本発明の化合物に
は、α体、β体、互変異性体などの各種異性体も包含さ
れうる。

【００２１】このような本発明の化合物のうち、以下の
ａ〜ｉの条件の少なくとも１つを満足する化合物が好ま
しい化合物として例示される。 ａ：Ｂがピリミジン塩基である ｂ：Ｂがシトシンである ｃ：ＢがＮ⁴−アシルシトシンである ｄ：Ｒ₁およびＲ₂がフッ素である ｅ：Ｒ₃が水素である ｆ：Ｒ₃がアシルである ｇ：Ｒ₃がリン酸残基である ｈ：塩の形態である ｉ：水和物の形態である ｊ：β体である

【００２２】さらに好ましい化合物としては、以下のｋ
〜ｎの条件のいずれか１つを満足するものである。 ｋ：Ｂがシトシンで、Ｒ₁およびＲ₂はフッ素であり、Ｒ
₃は水素である ｌ：Ｂがシトシンで、Ｒ₁およびＲ₂はフッ素であり、Ｒ
₃はアシルである ｍ：Ｂがシトシンで、Ｒ₁およびＲ₂はフッ素であり、Ｒ
₃はリン酸残基である ｎ：ＢがＮ⁴−アシルシトシンで、Ｒ₁およびＲ₂はフッ
素であり、Ｒ₃は水素である

【００２３】（２）本発明化合物の製造法 本発明の化合物は、以下に説明する４工程により製造す
ることができる。 第１工程；本発明の第１工程は、式［ＩＩ］で表される
化合物の２位および５位の水酸基にスルホニル基を導入
後、硫化物と反応させて式［ＩＩＩ］で表される化合物
を得る工程である。

【００２４】

【化１２】

【００２５】〔式中、Ｒ₄はアルキル基、Ｒ₅は水酸基の
保護基を示す。〕 本発明方法における原料化合物は、式［ＩＩ］で表され
るキシロース誘導体（以下、原料化合物と称することも
ある）である。Ｒ₄で表されるアルキル基としては、メ
チル、エチルなどの炭素数１〜３程度の低級アルキル基
およびベンジル、メトキシベンジルなどの置換もしくは
非置換のベンジル基を挙げることができる。Ｒ₅で表さ
れる水酸基の保護基としては、通常使用されるものであ
ればよく、アルキル基、シリル基、アシル基などを例示
することができる。より具体的に、アルキル基としては
Ｒ₄と同様なものを挙げることができる。また、シリル
基としてはｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルなどを、アシル基としてはアセチル、ベン
ゾイル、ピバロイルなどをそれぞれ例示することができ
る。このような原料化合物は、公知の方法（Tetrahedro
n, 37, 2379-2382 (1981)）により調製することができ
る。

【００２６】式［ＩＩ］で表される化合物の２位および
５位の水酸基に導入するスルホニル基としては、メシル
基またはトシル基を例示することができる。メシル化お
よびトシル化反応は、常法に従って行えばよい。たとえ
ば、メシル化反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在
下、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ピリジンなどの有機溶媒中（ただし、ピリジンを
使用する場合には、必ずしもトリエチルアミンなどの塩
基を共存させなくてもよい。）、原料化合物１モルに対
して２〜１０モル、好ましくは２〜４モルのハロゲン化
メシル（たとえば、塩化メシルなど）を用い、原料化合
物とハロゲン化メシルとを０〜１００℃で０．５〜５時
間程度攪拌反応させることにより実施することができ
る。また、反応は、アルゴン、窒素などの不活性ガス雰
囲気下で行うのが好ましい。

【００２７】引き続き、このようにして得られた化合物
と硫化物とを反応させ、式［ＩＩＩ］で表される化合物
を得る。反応に使用する硫化物としては、硫化ナトリウ
ム、硫化カリウム等の硫化金属（好ましくは、硫化アル
カリ金属）であれば特に限定されない。反応は、必要に
応じてアルゴンまたは窒素などの不活性ガス雰囲気下、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの有
機溶媒中、原料化合物１モルに対して１〜２０モルの硫
化物を使用し、室温〜１５０℃で０．５〜５時間程度攪
拌反応させることにより実施することができる。このよ
うにして得られた式［ＩＩＩ］の化合物の単離精製は、
通常の糖類の分離精製手段を適宜選択して用いればよ
く、たとえば酢酸エチルと水で分配後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ルなどの混合有機溶媒で溶出することにより単離精製す
ることができる。

【００２８】第２工程；本発明の第２工程は、式［ＩＩ
Ｉ］で表される化合物のラクトール環を加水分解後、還
元して式［ＩＶ］で表される化合物を得る工程である。

【００２９】

【化１３】

【００３０】〔式中、Ｒ₅は前記と同意義。〕 加水分解法としては、式［ＩＩＩ］で表される化合物の
ラクトール環を加水分解できる方法であれば特に制限さ
れるものではないが、特に、酸触媒を用いる加水分解法
が好ましい。酸触媒としては、塩酸、硫酸等の無機酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を使用することがで
きる。加水分解反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどの水溶性エーテル系溶媒中、上記酸触媒存在下、
室温〜１００℃で０．５〜５時間程度攪拌反応させるこ
とにより実施することができる。

【００３１】次に、このようにして得られた化合物を還
元反応に付して式［ＩＶ］で表される化合物を得る。還
元剤としては、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（水素化
ホウ素ナトリウム）、テトラヒドロホウ酸カリウムなど
のテトラヒドロホウ酸塩を使用することができる。還元
反応は、メタノールなどのアルコール溶媒中、式［ＩＩ
Ｉ］で表される化合物１モルに対し、還元剤０．２〜１
０モルを用い、０〜１００℃で０．５〜３時間程度攪拌
反応させることにより実施できる。

【００３２】このようにして得られた式［ＩＶ］の化合
物の単離精製は、通常の糖の単離精製手段を適宜応用す
ればよく、たとえば反応終了後の反応液を中和し、有機
溶媒を留去後、クロロホルムで抽出し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで処理することにより目的化合物
を単離精製することができる。

【００３３】第３工程；本発明の第３工程は、式［Ｉ
Ｖ］で表される化合物の５位水酸基を保護した後、２位
水酸基を酸化し、さらにハロゲン化剤と反応させて式
［Ｖ］で表される化合物を得る工程である。

【００３４】

【化１４】

【００３５】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は前記と同意
義、Ｒ₆は水酸基の保護基を示す。〕 ５位水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として常
用されているものであれば特に限定されない。たとえ
ば、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル
などのベンジル系保護基、ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリルなどの
シリル系保護基、メトキシメチル、メトキシエトキシエ
チル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの
エーテル系保護基、トリチル、モノメトキシトリチル、
ジメトキシトリチルなどのトリチル系保護基、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイルなどのアシル基などが例示
される。また、３位水酸基の保護基を除去し、テトライ
ソプロピルジシロキシル基などの２つの水酸基を同時に
保護できる保護基を用いての３位および５位の水酸基を
保護してもかまわない。

【００３６】保護基の導入は、使用する保護基で汎用さ
れている方法に準じて行えばよい。たとえば、シリル系
保護基を導入する場合、ピリジン、ピコリン、ジメチル
アミノピリジン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、塩化メチレンなどの単独または混合溶媒中、式［Ｉ
Ｖ］の化合物１モルに対し、t−ブチルジフェニルシリ
ルクロリドなどのシリル化剤を１〜１０モル、必要に応
じてイミダゾールなどの塩基触媒を１〜５モル加え、−
１０〜５０℃で１〜３６時間反応させることにより保護
基を導入することができる。

【００３７】このようにして得られた化合物を酸化反応
及びハロゲン化反応に付して式［Ｖ］で表される化合物
を得る。酸化反応に使用する酸化剤としては、無水クロ
ム酸、ピリジンおよび無水酢酸の複合試薬、ピリジウム
クロロクロメート、ピリジウムジクロメートなどのクロ
ム系酸化剤、デス−マーチン（Dess−Martin）試薬など
の高原子価ヨウ素酸化剤、ジメチルスルホキシドと無水
酢酸、塩化オキザリルまたはジシクロヘキシカルボジイ
ミドとを組み合わせて用いるジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）系酸化剤などを列挙することができる。酸化反
応は、たとえば、ジメチルスルホキシドと無水酢酸とを
用いて行なう場合、ジメチルスルホキシド中、必要によ
りアルゴンまたは窒素などの不活性ガス気流下、式［Ｉ
Ｖ］で表される化合物１モルに対して無水酢酸２〜５０
０モル、好ましくは５〜５０モルを用い、反応温度０〜
５０℃で１〜２４時間程度攪拌反応させることにより実
施できる。

【００３８】ハロゲン化反応に使用するハロゲン化剤と
しては、導入するハロゲンに応じ、通常の入手可能なハ
ロゲン化剤の中から適宜選択して使用すればよい。その
中でも、特にＲ₁およびＲ₂がフッ素である化合物を合成
する場合には、ハロゲン化剤としてはジエチルアミノサ
ルファ−トリフルオリドなどのジアルキルアミノサルフ
ァ−トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を使用するのが好まし
い。ＤＡＳＴを用いる場合の反応は、ベンゼン、トルエ
ン、塩化メチレンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、
必要によりアルゴンまたは窒素などの不活性ガス気流
下、式［ＩＶ］で表される化合物１モルに対してＤＡＳ
Ｔ１〜５０モル、好ましくは２〜１０モルを用い、反応
温度−２０〜５０℃で１〜２４時間程度攪拌反応させる
ことにより実施できる。

【００３９】このようにして得られた式［Ｖ］の化合物
は、通常の糖の単離精製手段を適宜選択して行えばよ
く、例えば、反応終了後の反応液を中和後、酢酸エチル
により抽出し、溶媒を留去してからシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付すことにより目的化合物を単離精
製することができる。

【００４０】第４工程；本発明の第４工程は、式［Ｖ］
で表される化合物とＢで表される塩基類とを縮合反応に
付し、糖部水酸基の保護基を除去後、所望により糖部
５’位水酸基にＲ₃で表されるアシルまたはリン酸残基
を導入して式［Ｉ］で表される化合物を得る工程であ
る。

【００４１】

【化１５】

【００４２】〔式中、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ
₆は前記と同意義。〕 式［Ｖ］で表される化合物とＢで表される塩基類との縮
合は、式［Ｖ］の化合物を適当な酸化剤を用いてスルホ
キシドに誘導後、ルイス酸触媒存在下、これをシリル化
したＢで表される塩基類とのプンメラー（Pummere）型
転移反応に付すことにより行うことができる。スルホキ
シドへの誘導は常法に従って行えばよく、たとえば、塩
化メチレン、アルコール（たとえば、メタノールなど）
などの有機溶媒中、必要によりアルゴンあるいは窒素な
どの不活性ガス気流下、式［Ｖ］で表される化合物１モ
ルに対してｍ−クロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナト
リウムなどの酸化剤０．５〜５モル使用し、−１００〜
１０℃で１０分〜２時間程度反応させることにより実施
できる。

【００４３】プンメラー型転移反応に使用するルイス酸
としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル（トリメチルシリルトリフラート）、四塩化すず、
四塩化チタン、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素などが例示さ
れる。プンメラー型転移反応によるグリコシル化は、塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、必要
によりアルゴンあるいは窒素などの不活性ガス気流下、
上記スルホキシド１モルに対して常法によりシリル化し
たＢで表される塩基類１〜１０モルとルイス酸０.１〜
１０モルとを用い、−５０〜１００℃で１０分〜２時間
程度反応させることにより実施することができる。

【００４４】次に、このようにして得られたヌクレオシ
ドの糖部３’位および５’位水酸基の保護基を除去して
Ｒ₃が水素の化合物を得る。水酸基の保護基の脱保護
は、使用した保護基に応じて酸性加水分解、アルカリ性
加水分解、フッ化テトラブチルアンモニウム処理、接触
還元などの通常の処理方法から適宜選択して行なえばよ
い。特に、保護基がベンジル系保護基の場合には、三塩
化ホウ素を用いる脱保護法が好ましく、たとえば、塩化
メチレンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴンまたは
窒素などの不活性ガス気流下、−１００℃〜室温で１０
分〜２時間程度反応させればよい。なお、Ｒ₅で表され
る保護基はプンメラー型転移反応においては必ずしも必
要ではないため、該反応を行なう前、たとえば式［Ｖ］
の化合物をスルホキシドに誘導する前に脱保護しておい
ても差し支えない。

【００４５】また、Ｒ₃がアシル基である化合物、また
は塩基部にアシル基を導入した化合物を得る場合には、
上記で得られたＲ₃が水素の化合物（このものは塩基部
にアシル基を有していない）とアシル化剤とを常法によ
り反応させることにより調製することができる（特開平
２ー２５６６９８号参照）。さらに、Ｒ₃がモノリン酸
残基、ジリン酸残基などのリン酸残基である化合物を得
る場合、上記で得られたＲ₃が水素の化合物とオキシ塩
化リン、テトラクロロピロリン酸などのヌクレオシドの
５’位の選択的なリン酸化に使用されるリン酸化剤とを
反応させて、常法により遊離酸型または塩型の目的化合
物を得ることができる。

【００４６】さらにまた、Ｒ₃がアルキルリン酸残基ま
たはホスファチジル残基である化合物を得る場合には、
上記で得られたＲ₃が水素の化合物もしくはＲ₃がモノリ
ン酸残基またはジリン酸残基の化合物を用い、公知の方
法（特開昭５５ー２６０１号、特開昭６３ー８３０９３
号、特開平２ー１５７２９２号、特開平４ー２１６９４
号など参照）に準じて行えばよい。

【００４７】このようにして得られた本発明の化合物
は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離精製に使
用されている方法（たとえば、再結晶法、イオン交換カ
ラムクロマトグラフィー、吸着カラムクロマトグラフィ
ーなど）を適宜組み合せて分離精製することができる。
このようにして得られた化合物は、必要に応じて塩型と
することもできる。

【００４８】（３）本発明の化合物の用途 本発明の化合物は、腫瘍、特に癌の予防または治療に有
用であり、各種腫瘍の予防または治療のために、ヒトに
経口、非経口、経腸、局所投与などのいずれの経路によ
っても投与することができる。投与量は、患者の年齢、
病態、体重などによって適宜決定されるが、通常は１日
当たり０．０００１〜１００００ｍｇ／ｋｇ体重、好ま
しくは０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から
選ばれ、一回または複数回に分けて投与される。

【００４９】本発明の化合物の製剤化に際しては、通常
使用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む
組成物として使用するのが普通である。担体としては、
乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスタ
ーチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの
個体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリ
ドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、
プロピレングリコール、水などの液状担体を例示するこ
とができる。剤型としては任意の形態を採ることがで
き、たとえば個体状担体を使用する場合には錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、
液状担体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注
射などをそれぞれ例示することができる。

【００５０】

【発明の効果】本発明化合物は、優れた抗腫瘍作用を有
し、制ガン剤としての開発が期待されるものである。

【００５１】

【実施例】以下、本発明を実施例をあげて具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何等限定されるもので
はない。 実施例１：２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−
４’−チオシチジン［式［Ｉ］Ｂ＝シトシン、Ｒ₁＝Ｒ₂
＝Ｆ，Ｒ₃＝Ｈ］の合成 １）２，５−アンヒドロ−３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−
メチル−２−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノース［式
［ＩＩＩ］、Ｒ₄＝Ｍｅ、Ｒ₅＝Ｂｎ］の合成 ３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−メチル−β−Ｄ−キシロフ
ラノース［式［ＩＩ］、Ｒ₄＝Ｍｅ、Ｒ₅＝Ｂｎ］６．９
３ｇを溶解したピリジン溶液８０ｍｌに氷冷下、塩化メ
タンスルホニル６．３３ｍｌを加え、アルゴン気流下、
室温で１時間攪拌した。氷水を加えて反応を停止後、溶
媒を留去した。残渣を酢酸エチル−水により分配後、有
機層を乾燥した。溶媒を留去後、残渣をジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）１００ｍｌに溶解し、硫化ナトリウム
９．８４ｇを加え、アルゴン気流下、１００℃で１時間
攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−水で分配
し、有機層を更に水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、５〜１０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出
された部分を集めて濃縮し、目的物５．０５ｇ（収率７
３％）を得た。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３６−
７．２９（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ₂），４．８９（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−１），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆Ｈ₅ Ｃ
Ｈ₂ ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５２−４．４８（２
Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ₂ ａｎｄ Ｈ−３），４．３７−
４．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），３．３４（４Ｈ，ｓ，
ＯＭｅａｎｄ Ｈ−２），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
５ａ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｈ−５ｂ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ）

【００５３】２）２，５−アンヒドロ−３−Ｏ−ベンジ
ル−１−Ｏ−メチル−２−チオ−α−Ｄ−アラビノフラ
ノース［式［ＩＩＩ］、Ｒ₄＝Ｍｅ、Ｒ₅＝Ｂｎ］の合成 ３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−キシロフ
ラノース［式［ＩＩ］、Ｒ₄＝Ｍｅ、Ｒ₅＝Ｂｎ］６．１
３ｇを上記１）と同様の操作を行ない、目的物４．７５
ｇ（収率４２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３９−７．３０（５
Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ ₅ＣＨ₂），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
１，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆Ｈ₅ Ｃ
Ｈ₂ ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆Ｈ
₅ ＣＨ₂ ），４．３６−４．３５（１Ｈ，ｂｒｍ，Ｈ−
４），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝１０．５，２．２Ｈｚ），
２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５ｂ，Ｊ＝１０．５，１．
２Ｈｚ）

【００５４】３）３−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−４
−チオ−Ｄ−アラビノフラノース［式［ＩＶ］、Ｒ₅＝
Ｂｎ］の合成 ２，５−アンヒドロ−３−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−メチ
ル−２−チオ−Ｄ−アラビノフラノース９．５０ｇ
（α：β＝１：１）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２
００ｍｌに溶解し、これに４ＮＨＣｌ １００ｍｌを加
え、室温で１時間攪拌した。固体の炭酸水素ナトリウム
を用いて反応液を中和し、不溶物をろ去した後、減圧下
ＴＨＦを留去した。クロロホルムで３回抽出操作を行な
い、有機層を乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をメタ
ノール１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナト
リウム１．４３ｇを含むメタノール溶液を滴下、滴下後
氷冷下４５分攪拌した。反応液を酢酸により中和した
後、溶媒を留去し、クロロホルム−水で分配した。水層
をクロロホルムで２回抽出し、有機層を乾燥した。溶媒
を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、３３〜５０％酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンにより溶出された部分を濃縮し、３−Ｏ−ベンジ
ル−１−デオキシ−４−チオ−Ｄ−アラビノフラノース
８．１８ｇ（収率９０％）を得た。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−Ｄ₂Ｏ）δ７．
３８−７．２７（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ₂），４．６４
（２Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ ₂），４．３８（１Ｈ，ｄｔ，
Ｈ−２，Ｊ＝２．９，４．４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，
ｔ，Ｈ−３，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝２．９，１１．７Ｈｚ），３．６６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５ｂ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈ
ｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−４，Ｊ＝２．９，
３．９Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１ａ，Ｊ＝
４．４，１１．２Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
１ｂ，Ｊ＝２．９，１１．２Ｈｚ）

【００５６】４）３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル−１，２−ジデオキシ−２，２−ジ
フルオロ−４−チオ−Ｄ−エリスロペントフラノース
［式［Ｖ］、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｆ、Ｒ₅＝Ｂｎ、Ｒ₆＝ｔ−Ｂｕ
（Ｐｈ）₂Ｓｉ］の合成 ３−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−４−チオ−Ｄ−アラ
ビノフラノース１．１１ｇとイミダゾール３３０ｍｇを
ＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、氷冷下、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）１．２６ｍｌを加
え、アルゴン気流下、０℃で一晩攪拌した。水を加えし
ばらく室温で攪拌した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チル−水で分配後、有機層を更に水で洗浄し、乾燥し
た。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、２〜４〜１０％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンにより溶出された部分を濃縮し、５−シリル
体１．９２ｇ（収率８６％）を得た。

【００５７】この５−シリル体２．００ｇをＤＭＳＯ
２２ｍｌに溶解し、これに無水酢酸１１ｍｌを加え、室
温で５．５時間攪拌した。この溶液を水で希釈し、エー
テルで抽出後、有機層を３回水洗し、更に飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で２回分配し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、６〜９％酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンにより要出された部分を濃縮し、２−ケ
ト体１．７５ｇ（８８％）を得た。２−ケト体１．７５
ｇをベンゼン１１ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、０℃
においてジエチルアミノサルファ−トリフルオリド２ｍ
ｌを含むベンゼン溶液（１１ｍｌ）中に滴下した。室温
で５時間攪拌した後、氷水上に注ぎエーテルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、０．３〜０．５％酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンにより溶出された部分を濃縮し、目的
物０．８７６ｇ（収率４８％）を得た。

【００５８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６６−
７．６０（４Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ₂），７．４７−７．
２７（１１Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ₂），４．８０（１Ｈ，
ｄ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ₂ａ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６２（１
Ｈ，ｄ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ₂ｂ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１２−
４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．７７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝１．５，７．０，１１．０Ｈｚ），
３．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−５ｂ，Ｊ＝１．０，７．
０，１１．０Ｈｚ），３．５５−３．４８（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−４），３．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−１ａ，Ｊ＝１
２．０，１６．０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
１ｂ，Ｊ＝１２．０，２５．０Ｈｚ），１．０４（９
Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）

【００５９】５）２’−デオキシ−２’，２’−ジフル
オロ−４’−チオシチジン［式［Ｉ］Ｂ＝シトシン、Ｒ
₁＝Ｒ₂＝Ｆ，Ｒ₃＝Ｈ］の合成 ３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル−１，２−ジデオキシ−２，２−ジフルオロ−４−チ
オ−Ｄ−エリスロペントフラノース０．２ｇを塩化メチ
レン４．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下−７８℃に冷
却し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸８７ｍｇを溶解した
塩化メチレン溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止後、室温
に戻しクロロホルムで抽出、有機層を乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をジクロロエタン７．５ｍｌに溶解し、シ
リル化したＮ⁴−アセチルシトシン（Ｎ⁴−アセチルシト
シン１８４ｍｇを触媒量の硫酸アンモニウムとともにヘ
キサメチルジシラザン中、５時間還流することにより調
製）、トリメチルシリルトリフレート０．１５５ｍｌを
加え０℃で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
溶液を加え、不溶物をセライトろ過し、クロロホルムで
３回抽出し有機層を乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、３３％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出した後、２
％メタノール−ｎ−クロロホルムで溶出された部分を集
め、濃縮し、グルコシル体１２１ｍｇ（収率４７％）を
得た。

【００６０】得られたグリコシル体５０ｍｇを塩化メチ
レン０．５４ｍｌに溶解し、これにアルゴン気流下、−
７８℃において１Ｍトリクロロボラン０．２３ｍｌを滴
下し、−７８℃で３時間攪拌した。更に、１Ｍトリクロ
ロボラン０．５４ｍｌを滴下し、−７８℃で５時間攪拌
した。ピリジン０．１８ｍｌ、メタノール０．３６ｍｌ
を加え、−７８℃で更に３０分間攪拌後、室温に戻し
た。溶媒を留去後、メタノールで３回共沸し、残渣をｐ
−ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール＝１５：１により
展開）により精製し、１９ｍｇ（４４％）の脱ベンジル
体を得た。脱ベンジル体９９ｍｇをＴＨＦ４ｍｌに溶解
し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド０．３
６ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、６％メタノール−クロロホルムで溶出された部
分を集め、濃縮し、得られた化合物をメタノール５ｍｌ
に溶解し、濃アンモニア水５ｍｌを加え、室温で一晩攪
拌した。溶媒を留去し、残渣をＯＤＳクロマトグラフィ
ーにより精製し、更に、α体とβ体をＨＰＬＣにより分
取し、精製したα体１９ｍｇ（３８％）、β体１０ｍｇ
（２０％）をそれぞれ得た。

【００６１】α体：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ
７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６，Ｊ＝２．５，８．０Ｈ
ｚ），７．３６（２Ｈ，ｂｄ，ＮＨ₂），６．５８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝９．５，１３．５Ｈｚ），
６．３８（１Ｈ，ｂｓ，３’−ＯＨ），５．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，
ｂｓ，５’−ＯＨ），４．２７−４．１６（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−３’），３．８４−３．４８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５’
ａｎｄ ４’）

【００６２】β体：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ
８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．
３５（２Ｈ，ｂｄ，ＮＨ₂），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｈ−１’，Ｊ＝３．５，１２．０Ｈｚ），６．３６（１
Ｈ，ｂｓ，３’−ＯＨ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
５，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｓ，５’−
ＯＨ），４．１６−４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），
３．８３−３．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），３．２５
−３．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’）

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［Ｉ］で表される２’−デオキシ−
   ２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド。 【化１】 〔式中、Ｂはピリミジン塩基またはプリン塩基を示し、
   Ｒ₁およびＲ₂はハロゲンを示し、Ｒ₃は水素、アシル基
   またはリン酸残基を示す。〕
2. 【請求項２】 Ｂがピリミジン塩基である、請求項１記
   載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｂがシトシンである、請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 ＢがＮ⁴−アシルシトシンである、請求
   項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁およびＲ₂がフッ素である、請求項１
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₃が水素である、請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｒ₃がアシルである、請求項１記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₃がリン酸残基である、請求項１記載
   の化合物。
9. 【請求項９】 Ｂがシトシンで、Ｒ₁およびＲ₂はフッ素
   であり、Ｒ₃は水素である、請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｂがシトシンで、Ｒ₁およびＲ₂はフッ
    素であり、Ｒ₃はアシルである、請求項１記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】 Ｂがシトシンで、Ｒ₁およびＲ₂はフッ
    素であり、Ｒ₃はリン酸残基である、請求項１記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】 ＢがＮ⁴−アシルシトシンで、Ｒ₁およ
    びＲ₂はフッ素であり、Ｒ₃は水素である、請求項１記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか一項に記載
    の２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チ
    オヌクレオシドと薬学的に許容される担体とを含有して
    なる医薬組成物。
14. 【請求項１４】 抗腫瘍用途に使用する、請求項１３記
    載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 下記の第１工程〜第４工程よりなる、
    式［Ｉ］で表される２’−デオキシ−２’，２’−ジハ
    ロゲノ−４’−チオヌクレオシドの製造法。 【化２】 〔式中、Ｂはピリミジン塩基またはプリン塩基を示し、
    Ｒ₁およびＲ₂はハロゲンを示し、Ｒ₃は水素、アシル基
    またはリン酸残基を示す。〕 第１工程；式［ＩＩ］で表される化合物の２位および５
    位の水酸基にスルホニル基を導入後、硫化物と反応させ
    て式［ＩＩＩ］で表される化合物を得る工程。 【化３】 〔式中、Ｒ₄はアルキル基、Ｒ₅は水酸基の保護基を示
    す。〕 第２工程；式［ＩＩＩ］で表される化合物のラクトール
    環を加水分解後、還元して式［ＩＶ］で表される化合物
    を得る工程。 【化４】 〔式中、Ｒ₅は前記と同意義。〕 第３工程；式［ＩＶ］で表される化合物の５位水酸基を
    保護した後、２位水酸基を酸化し、さらにハロゲン化剤
    と反応させて式［Ｖ］で表される化合物を得る工程。 【化５】 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は前記と同意義、Ｒ₆は水酸
    基の保護基を示す。〕 第４工程；式［Ｖ］で表される化合物とＢで表される塩
    基類とを縮合反応に付し、糖部水酸基の保護基を除去
    後、所望により糖部５’位水酸基にＲ₃で表されるアシ
    ルまたはリン酸残基を導入して式［Ｉ］で表される化合
    物を得る工程。 【化６】 〔式中、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は前記と同
    意義。〕