MX2014011182A - Sal de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranosil) citosina. - Google Patents

Sal de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranosil) citosina.

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Abstract

El problema de la presente invención es proporcionar un agente anti-tumor superior. Una sal de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-ß-D-ara binofuranosil)citosina es útil como el ingrediente activo de una medicina porque tiene por lo menos una de las características tales como las siguientes (1) excelente actividad antitumoral, (2) excelente cristalinidad, (3) una alta solubilidad en agua, (4) no es delicuescente, (5) tiene excelente fluidez, (6) tiene excelentes propiedades de formación de tabletas, (7) es producida bajo condiciones ambientales amigables y (8) es producida en masa.

Description

SAL DE 1- (2-DESOXI-2-FLUORO-4-TIO-BETA-D- ARABINOFURA OSIL) CITOSINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una sal de l-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-p-D-arabinofuranosil) citosina, que es útil como un agente antitumoral.
Antecedentes de la Invención Es conocido que 1 - ( 2 -de s ox i - 2 - f luo r o- 4 - 1 i o - ß - D-arabinof uranosil ) citosina (es decir, también referido en adelante como "Compuesto A") tiene una actividad antitumoral superior, y es útil como un agente terapéutico para tumores (Documento de Patente 1) .
También es conocido que el compuesto A muestra una potente actividad antitumoral incluso cuando se administra por vía oral a ratones (documentos no de patente 1 y 2 ) .
Documento de Patente Documento de Patente 1: Publicación de Patente Internacional W097/038001 Documentos sin patentes Documento no de patente 1: Cáncer Letters, Vol . 144, pp . 177-182, 1997 Documento no de patente 2: Oncology Reports, Vol. 9, pp . 1319-1322, 2002 Ref.: 249617 Sumario de la Invención Objeto a ser logrado por la invención El compuesto ? sufre de baja solubilidad en agua, y por tanto es necesario mejorar la solubilidad para su uso como un medicamento para los seres humanos. El compuesto A también sufre de la capacidad de flujo y la propiedad de formación de tabletas pobres, y por lo tanto tiene un problema relativo a la fabricación de productos farmacéuticos que lo usan.
Por lo tanto, es altamente deseado que el compuesto A muestre alta solubilidad en agua, estabilidad de almacenamiento superior, capacidad de flujo, y/o la propiedad de formación de tabletas.
Medios para lograr el Objeto Los inventores de la presente invención condujeron diversas investigaciones en una situación como se mencionó anteriormente. Como resultado, encontraron que una sal del Compuesto A tiene por lo menos una o más de tales características como (1) tiene actividad antitumoral superior, (2) muestra cristalinidad superior, (3) muestra una alta solubilidad en agua, (4) no muestra propiedad delicuescente, (5) muestra capacidad de flujo superior, (6) muestra la propiedad de formación de tabletas superior, (7) se puede fabricar con menos carga ambiental, y (8) se puede fabricar a gran escala, y por lo tanto es útil como un fármaco a granel para medicamentos, y por lo tanto lograron la presente invención.
La presente invención proporciona lo siguiente. [1] Una sal farmacéuticamente aceptable de l-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-p-D-arabinofuranosil) citosina . [2] La sal de acuerdo con [1] , que es una sal de ácido mineral o un sulfonato. [3] La sal de acuerdo con [2] , en donde la sal de ácido mineral es hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, fosfato, o sulfato; y el sulfonato es metanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato, mesitilenosulfonato o naftalenosulfonato . [4] La sal de acuerdo con [2] , en donde la sal de ácido mineral es hidrocloruro, hidroyoduro, nitrato, o sulfato; y el sulfonato es metanosulfonato. [5] La sal de acuerdo con [2] , en donde la sal de ácido mineral es hidrocloruro; y el sulfonato es metanosulfonato. [6] Un cristal de metanosulfonato de 1- (2 -desoxi-2-fluoro-4-tio- -D-arabinofuranosil) citosina que muestran picos característicos en ángulos de difracción (2T) de 19.8, 21.8, 27.5, 28.4, y 29.9 grados en difractometría de rayos X en polvo, o un cristal de hidrocloruro de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4-tio^-D-arabinofuranosil) citosina que muestra picos característicos en ángulos de difracción (2T) , de 9.2 14.7, 15.7,22.9 y 27.3 grados en difractomet ía de rayos X en polvo. [7] Una composición farmacéutica que contiene la sal de acuerdo a cualquiera de [1] a [5] , o el cristal de acuerdo a [6] . [8] La composición farmacéutica de acuerdo a [7] , que es para uso en un tratamiento de un tumor. [9] Un método para preparar la sal de acuerdo a cualquiera de [1] a [5] , que comprende el paso de convertir 1- (2-desoxi-2-fluoro-4-tio-p-d-arabinofuranosil) citosina en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención además proporciona lo siguiente. Una sal de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4 -tio- ß-D-arabinofuranosil) citosina que tiene actividad antitumoral.
El uso de una sal de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4-tio-p-D-arabinofuranosil) citosina para la fabricación de un agente antitumoral o la fabricación de un medicamento para uso en un tratamiento de un tumor.
Un método para un tratamiento de un tumor, que comprende el paso de administrar una sal de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4-tio-ß-D-arabinofuranosil) citosina a un objeto.
Una sal de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4-tio- -D-arabinofuranosil ) citosina para su uso en un método para un tratamiento de un tumor.
Efecto de la invención La sal de la presente invención tiene por lo menos una o más de tales características como (1) tiene actividad antitumoral superior, (2) muestra cristalinidad superior, (3) muestra alta solubilidad en agua, (4) no muestra propiedad delicuescente, (5) muestra la capacidad de flujo superior, (6) muestra la propiedad de formación de tabletas superior, (7) se puede fabricar con menos carga ambiental y (8) se puede fabricar a una gran escala, y por lo tanto es útil como un fármaco a granel para medicamentos .
La sal de la presente invención muestra, en particular, solubilidad en agua superior.
La sal de la presente invención no muestra la propiedad delicuescente, y muestra, en particular, estabilidad de almacenamiento superior.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el resultado de espectrometría de absorción de infrarrojos de metanosulfonato de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4-tio- ß-D-arabinofuranosil) citosina .
La Figura 2 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo de metanosulfonato de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4 -tio- ß-D-arabinofuranosil) citosin .
La Figura 3 muestra el resultado de la espectrometría de absorción de infrarrojos de hidrocloruro de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4 -tio- ß-D-arabinofuranosil) citosina .
La Figura 4 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo de hidrocloruro de 1- ( 2 -desoxi - 2 - fluoro-4-tio^-D-arabinofuranosil) citosina.
Descripción Detallada de la Invención En lo sucesivo, la presente invención se explicará en detalle. En la presente invención, los valores acompañados por "%" se utilizan sobre la base de masa , a menos que sea específicamente indicado, y los intervalos indicados con " -" son intervalos que incluyen los valores en ambos lados de " -" a menos que se indique específicamente .
La presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A. Ej emplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido mineral, un carboxilato orgánico y un sulfonato. Ejemplos preferidos de la sal incluyen una sal de ácido mineral y un sulfonato.
Ejemplos de la sal de ácido mineral incluyen, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidrcyoduro, nitrato, fosfato y sulfato, hidrocloruro, hi royoduro, nitrato y sulfato son preferidos, e hidrocloruro es más preferido. Ejemplos de los carboxilatos orgánicos incluyen, por ejemplo, formiato, acetato, citrato, oxalato, fumarato, maleato, succinato, malato, tartrato, aspartato, tricloroacetato, y trifluoroacetato. Ejemplos de los sulfonatos incluyen, por ejemplo, metanosulfonato, bencenosulfonate, p-toluenOsulfonato, mesitilenosulfonato y naftalenosulfonato, y metanosulfonato es preferido .
La sal de la presente invención puede ser un anhídrido, un hidrato , o un solvato . Cuando el término "sal" se utiliza simplemente en la presente invención, puede estar en forma de anhídrido , hidrato o solvato . En cuanto al término "anhídrido" utilizado en la presente invención, se ref iere a la sal en un estado que no es hidrato ni solvato , e incluso una sustancia que originalmente no forma hidrato ni solvato es también incluida en el "anhídrido" referido en la presente invención, siempre que no tenga agua cristalina, agua de hidratación, o solvente de interacción. El anhídrido también puede ser llamado "anhidrato" . Cuando la sal es un hidrato, el número molecular del agua de hidratación no está particularmente limitado, y puede ser monohidrato, dihidrato o similares. Ejemplos de solvato incluyen, por ejemplo, solvato de metanol, solvato de etanol, solvato de propanol, y solvato de 2 -propanol.
Ejemplos específicos particularmente preferidos de la sal de la presente invención son los siguientes: metanosulfonato de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4-tio- -D-arabinofuranosil ) citosina,- hidrocloruro de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4 -tio- ß-D-arabinofuranosil) citosina; 1/2 de sulfato de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4-tio^-D-arabinofuranosil ) citosina; nitrato de 1- (2 -desoxi -2 -fluoro-4-tio-p-D-arabinofuranosil ) citosina; e hidroyoduro de 1- (2 -desoxi-2 - fluoro-4 -tio- ß-D-arabinofuranosil ) citosina; así como anhídridos de las sales mencionadas anteriormente.
La sal de la presente invención puede estar en forma de un cristal. Una de las modalidades preferidas de la presente invención es un cristal de metanosulfonato de 1- (2-desoxi-2-f luoro-4 - tio- ß-D-arabinofuranosil ) citosina que muestra picos característicos en ángulos de difracción (2T) de 19.8, 21.8, 27.5, 28.4, y 29.9 grados en dif ractometría de rayos X en polvo. Otro ejemplo preferido es un cristal de drocloruro de 1- (2-desoxi -2 - f luoro-4 -tio- ß-D-arabinofuranosil) citosina que muestra picos característicos en ángulos de difracción (2T) de 9.2, 14.7, 15.7, 22.9 y 27.3 grados de dif ractometría de rayos X en polvo.
Los resultados de la dif ractometría de rayos X en polvo del cristal del hidrocloruro y el cristal de metanosulfonato se muestran en las Figs . 1 y 2. Ángulos de difracción en los que un cristal muestra picos característicos de dif ractometría de rayos X en polvo pueden variar dependiendo de las condiciones de medición. En general, 2T puede incluir un error en el intervalo de + 0.2 grados. Por lo tanto, "ángulo de difracción de grados X como 2T" referido en la presente invención significa un "ángulo de difracción de ( (X-0.2) a (X + 0.2)) grados como 2T," a menos que se indique específicamente. En consecuencia, no solamente cristales que muestran picos característicos en dif ractometría de rayos X en polvo en ángulos de difracción completamente de acuerdo con los ángulos definidos, sino también un cristal que muestra picos característicos en ángulos de difracción de acuerdo con los ángulos definidos con un error en el intervalo ± 0.2 grados cae dentro del alcance de la presente invención.
En adelante, se explicará el método para preparar la sal de la presente invención. El compuesto A se puede preparar por el método descrito en el documento de Patente 1 o Journal of Organic Chemistry, Vol . 64, pp 7912-7920, 1999. Una sal del compuesto A, y un hidrato o un solvato de la misma pueden ser preparados por una combinación de métodos conocidos, y pueden prepararse por ejemplo por los siguientes métodos de preparación.
Una sal del Compuesto A se puede preparar suspendiendo el Compuesto A en un solvente pobre, agregando un ácido para disolver el compuesto, y después eliminar el solvente, o agregar un disolvente en el que la sal disuelta del Compuesto A es insoluble para depositar la sal. Más específicamente, una sal del Compuesto A se puede preparar suspendiendo un compuesto A en agua, agregando un ácido para disolver el compuesto, y después evaporar el agua. Alternativamente, una sal del Compuesto A puede ser producida suspendiendo el compuesto A en agua, agregando un ácido para disolver el compuesto, y después agregar acetona para depositar la sal.
Ejemplos del solvente pobre incluyen, por ejemplo, agua, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol, propanol, y 2-propanol, y estos pueden utilizarse como una mezcla. La cantidad del solvente pobre para ser utilizada es una cantidad de 2.5 a 120 veces, preferiblemente una cantidad de 5 a 60 veces, más preferiblemente una cantidad de 10 a 30 veces, con relación al compuesto A (volumen/peso) . La cantidad del ácido a ser utilizada es, aunque depende del tipo de ácido, 0.5 hasta 4.0 equivalentes, preferiblemente de 1.0 hasta 2.0 equivalentes, más preferiblemente 1.0 hasta 1.5 equivalentes, del Compuesto A.
Ejemplos del solvente en el que la sal es insoluble incluyen, por ejemplo, acetona, acetato de isopropilo, etanol, propanol, y 2 -propanol, y estos pueden ser utilizados como una mezcla. La cantidad del solvente en el que la sal es insoluble para ser usado es la cantidad de 2.5 a 120 veces, preferiblemente una cantidad de 5 a 60 veces, más preferiblemente una cantidad de 10 hasta 30 veces, con relación al compuesto A (volumen/peso) .
La sal proporcionada por la presente invención muestra una solubilidad superior, estabilidades físicas y químicas (propiedad delicuescente, propiedad eflorescente, propiedad de vaporización, propiedad de evaporación, propiedad de solidificación, propiedad de coagulación, cambio con luz, cambio de color, descomposición, generación de la materia insoluble) , y capacidad de fabricación (fácil de manejar en la fabricación) , y por lo tanto es útil como un fármaco a granel para medicamentos.
La sal del Compuesto A de la presente invención se puede utilizar como agente antitumoral, o un ingrediente activo de una composición farmacéutica. En la presente invención, el término "tratamiento" incluye tratamiento profiláctico y tratamiento terapéutico.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede usar para un tratamiento de un tumor. La composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse eficazmente para un tratamiento de tumores de diversos tipos, incluyendo melanoma, hepatoma, neuroglioma, sarcoma neuroblastorna, tumores de colon, colon, vejiga, ovario, testículo, glándula prostética, parte cervical, páncreas, estómago, intestino delgado y otros órganos. Entre los diversos tipos de las sales del Compuesto A, solamente una clase puede ser utilizada para la composición farmacéutica de la presente invención, o dos o más clases de las sales pueden estar contenidas. La composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar en combinación con otros fármacos terapéuticos que contienen un agente antitumoral conocido usado convencionalmente en este campo.
La composición farmacéutica de la presente invención usualmente puede contener aditivos utilizados para la fabricación de medicamentos, tales como excipiente, aglutinante, lubricante, agente desintegrante, colorante, correctivo, emulsionante, agente tensioactivo, adyuvante de disolución, agente de suspensión, agente isotónico, agente de amortiguamiento, conservante, antioxidante, estabilizador, y potenciador de absorción.
En cuanto a la vía de administración de la composición farmacéutica de la presente invención, ejemplos del método de administración incluyen, por ejemplo, intravenosa, intraarterial , intrarrectal , intraperitoneal , intramuscular, intratumoral e inyecciones intraquísticas , administración oral, administración dérmica, uso de supositorios, y similares. En cuanto a la dosis y frecuencia de administración, por ejemplo, 0.01 hasta 1.000 mg/kg por día de la sal de la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, inyección, infusión por goteo, administración a parte rectal, etc.) a un adulto una vez al día, o varias veces al día con la división de la dosis anterior. Ejemplos de la forma de la composición farmacéutica como una preparación farmacéutica incluyen tableta, cápsula, polvo, jarabe, granulo, pildora, suspensión, emulsión, solución, preparación en polvo, supositorio, gotas para los ojos, gotas nasales, gotas para el oído, parche, pomada, e inyección.
Ej emplos Con el fin de aclarar la utilidad del compuesto de la presente invención, la presente invención se explicará con referencia a los ejemplos de prueba siguientes.
Ejemplo de prueba 1: actividad antitumoral Los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 fueron elegidos como compuestos de prueba.
El compuesto A fue elegido como un compuesto comparativo .
Las células en la fase logarítmica fueron inoculadas en una placa de 96 pozos a una densidad de 1000 células/pozo (BxPC-3, MIA PaCa-2) o 3000 células/pozo (Capan-1) , y cultivadas durante la noche a 37°C en una incubadora de Q¾. Al día siguiente, las soluciones diluidas en serie de cada compuesto de prueba fueran agregadas, y el cultivo fue realizado durante 3 días en una incubadora. Después de la terminación del cultivo, mediante el uso de un kit de prueba de proliferación celular ATPlite (Perkin Elmer) , y un lector de placas Envision (Perkin Elmer) , la emisión fue medida. Las concentraciones de los compuestos de prueba que proporcionan 50 % de inhibición de la proliferación celular (IC50) fueron calculadas mediante ajuste utilizando una función sigmoidal. Las soluciones de los compuestos de prueba fueron preparadas diluyéndolas con PBS (pH 7.4) a 10 mM, y diluyendo adicionalmente las soluciones 10 mM con PBS (pH 7.4), y utilizadas en la prueba.
Los resultados se muestran en la Tabla 1 Tabla 1 Los compuestos de la presente invención mostraron actividad antitumoral superior.
Ejemplo de Prueba 2: Prueba de Solubilidad Los compuestos de los Ejemplos 1 a 5 fueron elegidos como compuestos de prueba.
El Compuesto A fue elegido como un compuesto comparativo .
Cada uno de los compuestos de prueba y el compuesto comparativo fue agregado al agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El material insoluble se retiró por filtración usando un filtro de membrana (0.2 µt?) . El filtrado fue analizado mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) para obtener la solubilidad.
Los resultados se muestran en la Tabla 2 Los compuestos de la presente invención mostraron una alta solubilidad en agua, en este caso, solubilidad superior. Ejemplo de prueba 3: Prueba de estabilidad Los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 fueron elegidos como compuestos de prueba.
Los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 fueron almacenados durante 2 semanas en un estado abierto en condiciones de 60 °C y una humedad relativa del 75%. Los compuestos de prueba fueron observados macroscópicamente después del almacenamiento, y fue observada la presencia o ausencia de delicuescencia. Como resultado, los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 no eran delicuescentes, pero eran estables.
Los compuestos de la presente invención no mostraron propiedad delicuescente, pero mostraron una estabilidad superior.
Ejemplo de prueba 4: Prueba de Capacidad de Flujo Los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 fueron seleccionados como compuestos de prueba. El Compuesto A fue elegido como un compuesto comparativo.
Cada uno de los compuestos de prueba y el compuesto comparativo fue tamizado con malla de 177 µp? (80M) para obtener una muestra en polvo. La muestra en polvo obtenida fue llenada aproximadamente en una probeta graduada de vidrio (10 era3) , la superficie superior de la capa de polvo fue alisada horizontalmente , y el valor del volumen fue leído. El peso de la muestra en polvo fue dividido con el volumen para obtener la densidad aparente suelta (g/cm3).
Después, la probeta graduada de vidrio llenada con la muestra en polvo fue golpeada con un aparato de medición característico en polvo (PowderTester Type PT-E, Hosokawa Micron CORP) . Cuando el volumen de la capa de polvo ya no cambió, el valor del volumen fue leído. El peso de la muestra en polvo fue dividido con el volumen para obtener la densidad aparente compactada (g/cm3) .
El índice de compactación (%) fue obtenido de conformidad con la siguiente ecuación. índice de compactación (%) = [(densidad aparente compactada - densidad aparente suelta) /densidad aparente compactada] x 100 Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 Los compuestos de la presente invención mostraron pequeños índices de compactación, y por lo tanto mostraron la capacidad de flujo superior. Los compuestos de la presente invención mostraron propiedades físicas superiores.
Ejemplo de Prueba 5: Prueba de la propiedad de formación de tabletas Los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 fueron elegidos como compuestos de prueba. El Compuesto A fue elegido como un compuesto comparativo.
Cada uno de los compuestos comparativos y el compuesto comparativo fue tamizado con malla 177 µp? (80M) para obtener una muestra en polvo. La muestra en polvo obtenida fue moldeada por compresión usando una máquina de formación de tabletas (máquina de formación de tabletas HT-P18A, Hata Iron Works, Ltd; . diámetro de formación de tabletas, 6.5 mm; presión de tableteado, 1000 kgf, peso de la tableta, 100 mg) para obtener tabletas. Las tabletas obtenidas fueron observadas macroscópicamente, y calificadas de acuerdo a los criterios siguientes. 5 Puntos: la superficie tiene brillo. 4 Puntos: superficie ligeramente rugosa. 3 Puntos: la superficie es rugosa. 2 Puntos: la superficie es ligeramente astillada. 1 punto: la superficie es astillada. 0 puntos: las tabletas se pegan a la mano del mortero, y no pueden ser despegadas.
La formación de tabletas fue realizada cinco veces, y los promedios de los puntajes de las tabletas fueron calculados. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4 Los compuestos de la presente invención mostraron puntuaciones más altas, y así mostraron propiedad de tableteado superior. Los compuestos de la presente invención mostraron propiedades físicas superiores, En lo sucesivo, la presente invención se explicará con referencia a estos ejemplos.
Sin embargo, la presente invención no se limita a estos ej emplos .
El contenido de humedad fue medido con un medidor de humedad de Karl Fischer.
El espectro de absorción infrarrojo fue medido por la espectroscopia de reflectancia total atenuada por la absorción de infrarrojos (Método ATR) .
En los ejemplos, las abreviaturas tienen los siguientes significados .
Compuesto A: 1- (2-desoxi-2-f luoro-4-tio-p-D-arabinofuranosil) citosina DMS0-d6: sulfóxido de dimetilo pesado Ejemplo 1 El compuesto A fue preparado de acuerdo al método descrito en Journal of Organic Chemistry, Vol. 64, pp.7912-7920, 1999 (el mismo se aplicará a los siguientes ejemplos). Ácido metanosulfónico (0.99 mi.) se agregó a una suspensión de Compuesto A (4.0 g) en agua (73 mi) , y l mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Después de que la disolución que confirmó visualmente, el solvente se evaporó bajo presión reducida. Acetona (75 mi.) fue agregada al residuo obtenido, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La materia sólida se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó al aire para obtener metanosulf onato del Compuesto A (5.2 g) como un sólido blanco. Contenido de humedad: 1.3% (proporción en peso) .
¦"¦H-NMR (DMSO-D6) d: 9.55 (1H, s) , 8.56 (1H, s) , 8.46 (1H, d, J = 7.9Hz) , 6.28 (1H, dd, J= 10.6, 5.3 Hz) , 6.14 (1H, J = 7.9Hz) , 5.06 (1H, dt , J = 50.2, 5.9Hz) , 4.24-4.13 (1H, m) , 3.80-3.61 (2H, m) , 3.23 (1H, q, J = 5.7Hz) , 2.35 (3H, s) El resultado de la espectrometría de absorción infrarroja del cristal obtenido del metanosul f onato del Compuesto A se muestra en la Fig. 1.
La difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido del metanosul f onato del Compuesto A fue medida .
Condiciones de di frac tome tría de rayos X en polvo : Rayos X utilizados: CUKOÍ Tensión aplicada: 50 kV Corriente aplicada: 280 mA Eje de escaneado: 2T El espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido se muestra en la Fig. 2 y la Tabla 5.
Tabla 5 Ejemplo 2 Ácido clorhídrico concentrado (1.31 mi) se agregó a una suspensión de Compuesto A (4.0 g) en agua (68 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la disolución fue confirmada visualmente, el solvente se evaporó bajo presión reducida. La acetona (68 mi), fue agregada al residuo obtenido, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La materia sólida se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó al aire para obtener hidrocloruro del Compuesto A (4.5 g) como un sólido blanco. Contenido de humedad: 0.9% (proporción en peso) .
Hi-NMR (DMSO-D6) d: 9.80 (1H, s), 8.71 (1H, s) , 8.47 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.27 (1H, dd, J = 9.9, 5.3Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 5.07 (1H, dt, J = 50.4, 6.1 Hz) , 4.22-4.14 (1H, m) , 3.80 -3.61 (2H, m) , 3.23 (1H, q, J = 5.7 Hz) El resultado de la espectrometría de absorción infrarroja del cristal obtenido del hidrocloruro del Compuesto A se muestra en la Fig. 3.
La difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido del hidrocloruro del Compuesto A fue medida. Las condiciones de medición fueron las mismas que las utilizadas en el ejemplo 1. El espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido se muestra en la Fig. 4 y la tabla 6.
Tabla 6 Ejemplo 3 Ácido sulfúrico (5 ]ih) se agregó a una suspensión del Compuesto A (50 mg) en agua (1.0 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de que la disolución se confirmó visualmente, el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Acetona (1.0 mi.) fue agregada para obtener el residuo. La materia sólida se recogió por filtración, y se secó al aire para obtener 1/2 sulfato del Compuesto A (50 mg) como un sólido blanco.
""¦H-NMR (?¾0) d: 8.56 (1 H, d, J = 8.6 Hz) , 6.40 (1H, dd, J= 8.9, 5.6Hz), 6.26 (lh, d, J = 7.9Hz), 5.19 (lh, dt, J = 50.0, 6.3 Hz) , 4.42-4.34 (1H, m) , 3.94-3.84 (2H, m) , 3.44 (1H, q, . J = 5.5Hz) Ejemplo 4 Ácido nítrico al 60% (0.014 mi) fue agregado a una suspensión del Compuesto A (50 mg) en agua (1.0 mi.), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de que la disolución se confirmó visualmente, el solvente se evaporó bajo presión reducida. Acetona (1.0 mi), fue agregada al residuo obtenido. La materia sólida se recogió por filtración, y se secó al aire para obtener nitrato del Compuesto A (70 mg) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMS0-D6) d: 9.50 (1H, s) 8.45 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.35 (1H, s) , 6.29 (1H, dd, J = 10.6, 5.3Hz), 6.13 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.06 (1H, dt, J = 50.2, 5.9Hz), 4.22-4.14 (1H, m) , 3.71 (2H, m) , 3.24 (1H, q, J = 5.6 Hz) Ejemplo 5 Acido yodhídrico al 57% (0.025 mi) se agregó a una suspensión del Compuesto A (50 mg) en agua (1.0 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de que la disolución fue confirmada visualmente, el solvente se evaporó bajo presión reducida. Acetona (1.0 mi), se agregó al residuo obtenido. La materia sólida fue recogida por filtración, y se secó al aire para obtener hidroyoduro del Compuesto A (50 mg) como un sólido blanco.
XH-NMR (DMS0-D6) d: 9.51 (1H, s) 8.45 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 8.38 (1H, s) , 6.29 (1H, dd J = 10.6, 5.3 Hz) , 6.13 (1H, d, J= 7.9Hz), 5.06 (1H, dt, J = 50.2, 5.9 Hz) , 4.22-4.14 (1H, m) , 3.71 (2H, m) , 3.24 (1H, q, J = 5.6 Hz) Aplicabilidad industrial La sal de la presente invención muestra por lo menos una o más de las características como (1) tiene actividad antitumoral superior, (2) muestra cristalinidad superior, (3) muestra alta solubilidad en agua, (4) no muestra propiedad delicuescente, (5) muestra la capacidad de flujo superior, (6) muestra la propiedad de formación de tabletas superior, (7) se puede fabricar con menos carga medioambiental, y (8) se puede fabricar en una gran escala, y por lo tanto es útil como fármaco a granel para medicamentos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una sal farmacéuticamente aceptable caracterizada porque es de 1- (2-desoxi-2-fluoro-4-tio- -d-arabinofuranosil) citosina.
2. La sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una sal de ácido mineral o un sulfonato.
3. La sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal de ácido mineral es hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, fosfato, o sulfato; y el sulfonato es metanosulfonato, bencenosulf onato, p-toluenosulf onato, mesitilenosulf onato o naf talenosulf onato.
4. La sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal de ácido mineral es hidrocloruro, hidroyoduro, nitrato, o sulfato; y el sulfonato es metanosulfonato .
5. La sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal de ácido mineral es hidrocloruro; y el sulfonato es metanosulfonato.
6. Un cristal de metanosulfonato de 1- (2-desoxi-2-f luoro-4-tio^-d-arábinofuranosil) citosina caracterizado porque muestra picos característicos en ángulos de difracción (2T) de 19.8, 21.8, 27.5, 28.4, y 29.9 grados en dif actometría de rayos X en polvo, o un cristal de hidrocloruro de 1- (2-desoxi-2-f luoro-4-tio-p-d- arabinofuranosil) citosina que muestra picos característicos en ángulos de difracción (2T) , de 9.2 14.7, 15.7,22.9 y 27.3 grados en di fractometría de rayos X en polvo.
7. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o el cristal de conformidad con la reivindicación 6.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, para usarse en un tratamiento de un tumor.
9. Un método para preparar la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende el paso de convertir 1- ( 2-desoxi-2-fluoro-4-tio-3-D-arabinofuranosil ) citosina en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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