SK287996B6 - Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound - Google Patents

Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound Download PDF

Info

Publication number
SK287996B6
SK287996B6 SK1406-2000A SK14062000A SK287996B6 SK 287996 B6 SK287996 B6 SK 287996B6 SK 14062000 A SK14062000 A SK 14062000A SK 287996 B6 SK287996 B6 SK 287996B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
pyrimidinyl
alkyl
group
benzonitrile
Prior art date
Application number
SK1406-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14062000A3 (sk
Inventor
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Corte Bart De
Jonge Marc Rene De
Jan Heeres
Chih Yung Ho
Marcel August Constant Janssen
Paul Adriaan Jan Janssen
Lucien Maria Henricus Koymans
Michael Joseph Kukla
Donald William Ludovici
Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27239326&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287996(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98201587A external-priority patent/EP0945442A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK14062000A3 publication Critical patent/SK14062000A3/sk
Publication of SK287996B6 publication Critical patent/SK287996B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

It is described use of the pyrimidine compounds for preparation the medicament intended for the treatment of HIV and pyrimidine compound of the general formula (I), which having HIV replication inhibiting properties, the process for preparing said compound and said pharmaceutical composition as well as a combination and product containing.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrimidínových derivátov, ktoré sú schopné inhibovať replikáciu HIV. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Vynález sa tiež týka použitia uvedených zlúčenín pri príprave liečiva užitočného na liečbu subjektov, ktorí trpia infekciou HIV (Human Immunodeficiency Vírus). .
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny štrukturálne blízke zlúčeninám podľa vynálezu sú opísané v stave techniky.
JP-2 052 360, JP-2 308 248, JP-9 080 676 a JP-9 068 784 opisujú celý rad trisubstituovaných pyrimidínov, ktoré sú užitočné vo fotografickom materiáli. JP-8 199 163 opisuje trisubstituované pyrimidíny užitočné v organickom elektroluminescentnom zariadení. JP-2 300 264 a GB-1 477 349 opisujú pyrimidíntriamíny a ich použitie vo farbiarskom priemysle.
J. Indián Chem. Soc. (1975), 52(8), 774 - 775 opisuje prípravu niektorých bis(arylamino)pyrimidínov. J. Heterocycl. Chem. (1973), 10 (2), 167 - 171 opisuje kondenzáciu rôznych aminopyridínov s pikrylhalogenidmi. J. Org. Chem. (1961), 26, 4443 - 4470 opisuje niektoré triaminopyrimídiny ako medziprodukty v syntéze triazolo[4,5-d]pyrimidínov.
WO 91/18887 opisuje diaminopyrimidíny ako inhibítory sekrécie žalúdočnej kyseliny.
Teraz sa neočakávane zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinne inhibujú replikáciu HIV a následne môžu byť užitočné pri liečbe jednotlivcov infikovaných HIV.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je použitie pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
A znamená CH, CR4 alebo N;
n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4;
Q znamená atóm vodíka alebo -NR1 R2;
R1 a R2 každý nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci.i2-alkylovú skupinu, Ci_i2-alkyloxyskupinu, Ci.i2-alkylkarbonylovú skupinu, C|.i2-alkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci.i2-alkyl)aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_i2-alkyl)amínokarbonylovú skupinu, pričom každá z predchádzajúcich C[.12-alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, Ci.6-alkyoxyskupinu, hydroxy-C).6-alkyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, C[.6-alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminovú skupinu, mono- alebo di(Ci.6-alkyl)aminoskupinu, arylovú skupinu a Het; alebo
R1 a R2 môžu dohromady tvoriť pyrolidynylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di(Ci.12-alkyl)amino-Ci.4-alkylidénovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, Ci.6-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.6-alkylovú skupinu, C^e-alkyloxykarbonylovú skupinu, C|.6-alkylovú skupinu substituovanú alkyloxykarbonylovou skupinou; a každý R4 nezávisle znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, C^-alkylovú skupinu, Ci.6-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo Ci.6-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou;
R5 znamená atóm vodíka alebo Ci.4-alkylovú skupinu;
L znamená Ci.10-alkylovú skupinu, C3.i0-alkenylovú skupinu, C3.i0-älkynylovú skupinu, C3.7-cykloalkylovú skupinu alebo C^o-alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C3.7-cykloalkylovú skupinu, indanylovú skupinu, indolylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová, indanylová a indolylová skupina môže byť substituovaná jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo v prípade, že je to možné, piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajú2 ceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci_6-alkylovú skupinu, C).6-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, Ci_6-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a C ^-alkylkarbonylovú skupinu; alebo L znamená -Xl-R6 alebo -X2-Alk-R7, kde
R6 a R7 každý nezávisle znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, C^-alkylovú skupinu, Ci_6-alkyloxyskupinu, C^-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.6-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a trihalogénmetylovú skupinu; a
X1 a X2 každý nezávisle znamená -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- alebo -S(=O)2-;
Alk znamená CM-alkándiyl;
arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, Cj_6-alkylovú skupinu, Ci.6-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu;
Het znamená alifatickú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu; pričom alifatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a tetrahydrotienylovú skupinu a každá z uvedených alifatických heterocyklických skupín môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou; a uvedená aromatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrolylovú skupinu, íúranylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu a pyridazinylovú skupinu a každá uvedená aromatická heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou;
jej N-oxidu, jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej sterochemicky izomérnej formy, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
Výhodne sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom n sa aspoň rovná 1 a aspoň jeden R4 znamená kyanoskupinu.
Výhodne sa použije zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec
v ktorom A, L, Q, R3, R4, R5 á n majú uvedené významy. Výhodne sa použije zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec xVeC v ktorom A, L, Q, R3, R4, R5 majú uvedené významy, R4 znamená atóm halogénu, Ci.6-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo C,.6-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou a n znamená 0, 1, 2 alebo 3.
Výhodne sa zlúčenina použije na výrobu liečiva na liečenie multirezistentnej infekcie HIV.
Výhodne sa zlúčenina použije na výrobu liečiva na liečenie infekcie HIV rezistentnej proti nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy.
Výhodne sa zlúčenina použije na výrobu liečiva na liečenie infekcie HIV 1 rezistentnej proti nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy.
Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina všeobecného vzorca (I)
v ktorom
A CH, CR4 alebo N;
n' O, 1, 2 alebo 3;
Q znamená atóm vodíka alebo-N R1 R2;
R1 a R2 každý nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, (J.^-alkylovú skupinu, C1.l2-alkyloxyskupinu, Ci_|2-alkylkarbonylovú skupinu, Ci_i2-alkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_12-alkyl)aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_i2-alkyl)aminokarbonylovú skupinu, pričom každá z predchádzajúcich C1.l2-alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, Ci.6-alkyoxyskupinu, hydroxy-Ci.6-alkyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, C|.6-alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminovú skupinu, mono- alebo di(Ci.6-alkyl)aminoskupinu, arylovú skupinu a Het; alebo
R1 a R2 môžu dohromady tvoriť pyrolidynylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di(Ci.i2-alkyl)amino-Ci.4-alkylidénovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, C,.6-alkylkarbonylovú skupinu, Ci_6-alkylovú skupinu, C).6-alkyloxykarbonylovú skupinu, Ci.6-alkylovú skupinu substituovanú Ci_6-alkyloxykarbonylovou skupinou; a každý R4 nezávisle znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, C,.6-alkylovú skupinu, alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo C^-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou;
R5 znamená atóm vodíka alebo C[.4-alkylovú skupinu;
L znamená C3.i0-alkenylovú skupinu, C3.,o-alkynylovú skupinu, C3.i0-cykloalkylovú skupinu alebo Ci_i0-alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C3.7-cykloalkylovú skupinu, indanylovú skupinu, indolylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová, indanylová a indolylová skupina môže byť substituovaná jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo v prípade, že je to možné, piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, C^-alkylovú skupinu, C^ô-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, C^-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a C ^-alkylkarbonylovú skupinu; alebo
L znamená -X‘-R6 alebo -X2-Alk-R7, kde
R6 a R7 každý nezávisle znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci.6-alkylovú skupinu, C1.6-alkyloxyskupinu, Ci.6-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.6-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a trihalogénmetylovú skupinu; a
X1 a X2 každý nezávisle znamená -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O) alebo -S(=O)2-;
Alk znamená C[_4-alkándiyl;
arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, C^-alkylovú skupinu, C|.6-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluormetylovú skupinu;
Het znamená alifatickú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu; pričom alifatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a tetrahydrotienylovú skupinu a každá z uvedených alifatických heterocyklických skupín môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou; a uvedená aromatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrolylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skypinu, pyrazinylovú skupinu a pyridazinylovú skupinu a každá uvedená aromatická heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou; a
R4 znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo C[.6-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou, s výhradou, že Q a L neznamenajú anilonoskupinu, 2,4,6-trinitroanilinoskupinu, 3-metoxyanilinoskupinu, 450 -metoxyanilinoskupinu, 3,4-dimetoxyanilinoskupinu, 3-chlór-4-fluóranilinoskupinu, 4-kyanoanilinoskupinu, 2-(C1_6-alkyl)anilinoskupinu, 4-(C1.6-alkyl)-anilinoskupinu, 3-chlóranilinoskupinu, 4-brómanilinoskupinu, 4-nitroanilinoskupinu a 4-chíóranilinoskupinu, jej N-oxid, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej stereochemicky izomérna forma.
Výhodne má zlúčenina všeobecný vzorec (ľ-1)
v ktorom A, L, Q, R3, R4', R4 R5 a n majú predchádzajúco uvedené významy.
Výhodná je zlúčenina, v ktorej L znamená 2,6-dichlórbenzylovú skupinu; alebo L znamená skupinu -X1-R6, v ktorej X1 znamená -NR3-, -S- alebo -O- a R6 znamená 2,4,6-trichlórfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4-dichlór-6-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-izopropylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-kyanofenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyIovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dimety 1-4-(l,l-dimetyletyl)fenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenylovú skupinu, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 4-bróm-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-chlór-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu; alebo L znamená skupinu -X2-Alk-R7, v ktorom -X2-Alk- znamená -NH-CH2- a R7 znamená fenylovú skupinu.
Výhodná je zlúčenina, v ktorej Q znamená atóm vodíka, L znamená -X‘-R6, kde X1 znamená -NH- a R6 znamená 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu a zvyšok NR3, ktorý je prípadne substituovaný fenylovou alebo pyridylovou skupinou, znamená p-kyanoanilínový zvyšok, ktorý je v polohe 2-pyrimidínového kruhu.
Výhodná je zlúčenina, v ktorej R4 znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo kyano-C,.6-alkylovú skupinu, n' znamená nulu, A znamená CH, R3 znamená atóm vodíka, R5 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, Q znamená atóm vodíka alebo NHR1 a L znamená fenylovú skupinu, 2,4,6-trichlórfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4-dichlór-6-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-izopropylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-kyanofenyiovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dimetyl-4-(l,l-dimetyletyl)-fenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 2-bróm-4-fluór-6-metyIfenylovú skupinu, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 4-bróm-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-chlór-2,6-dimetylfenylovú skupinu alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu.
Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-N2-(4-fluórfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
4-[[4-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;
N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-díchlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butánamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlórfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2-kyanoetyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrolidinyl)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N2-(4-brómfenyl)-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-pyrimidmdiamín;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dichlór-6-metylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibróm-6-fluórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitril;
4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-(2-bróm-4-chlór-6-metylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
3,5-dichlór-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetoxy)fenyI]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibróm-3,6-dichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;
4-[[4-(4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[[4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl] amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[5-metyI-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propytfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid;
N2-(4-chlórfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2-pyrirnidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
jej N-oxid, jej farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo jej stereochemicky izomérna forma.
Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril, jeho N-oxid alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ.
Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[4-[(2,4,6-trifluórmetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, jeho N-oxid alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ.
Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril.
Výhodná je zlúčenina, ktorou je 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-amino]-3,5-dimetylbenzonitril.
Predmetom vynálezu je rovnako farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo uvedenej zlúčeniny.
Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy uvedenej farmaceutickej kompozície, ktorého podstata spočíva v tom, že sa terapeuticky účinné množstvo uvedenej zlúčeniny homogénne zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.
Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy uvedenej zlúčeniny, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) uvedie do reakcie medziprodukt vzorca (II-A) s aminoderivátom vzorca (III), prípadne v rozpúšťadle pod reakčne inertnou atmosférou, a prípadne za prítomnosti kyseliny
kde Q, R3, R4, R4', R3, A, L a n majú uvedené významy a W1 znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu;
b) uvedie do reakcie medziprodukt vzorca (II-B) s aminoderivátom vzorca (VI), prípadne v rozpúšťadle pod reakčne inertnou atmosférou, a prípadne za prítomnosti kyseliny
kde Q, R1, R2, R3, R4, R4', R5, A, L a n' majú uvedené významy a W1 znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu;
c) uvedie do reakcie medziprodukt H-X‘-R6 s medziproduktom vzorca (II-C) vo vhodnom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti vhodnej kyseliny alebo bázy; čím sa získajú zlúčeniny vzorca (ľ), v ktorom L znamená -X‘-R6, pričom uvedené zlúčeniny majú vzorec (ľ-c).
kde Q, R3, R4, R4', R5, A, n', X1 a R6 majú uvedené významy a W1 znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu, alebo sa prípadne zlúčeniny vzorca (ľ) premenia známymi transformáciami na ľubovoľnú inú zlúčeninu vzorca (ľ), a ďalej sa prípadne zlúčenina vzorca (ľ) premení na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou pôsobením kyseliny, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s bázou pôsobením bázy, alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou premení na voľnú bázu pôsobením alkálie alebo sa premení adičná soľ s bázou na voľnú kyselinu pôsobením kyseliny, a prípadne sa pripravia stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidy uvedených zlúčenín.
Predmetom vynálezu je rovnako kombinácia zlúčeniny vzorca (I) alebo (ľ) a iné antiretrovirálne zlúčeniny.
Výhodne je táto kombinácia určená na použitie ako liečivo.
Predmetom vynálezu je rovnako produkt, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) uvedenú zlúčeninu vzorca (1) alebo (ľ) a (b) a inú antiretrovirálnu zlúčeninu ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri anti-HIV liečení.
Predmetom vynálezu je rovnako farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu látku obsahuje (a) uvedenú zlúčeninu vzorca (I) alebo (ľ) a (b) inú antiretrovirálnu zlúčeninu.
Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina vzorca (Iľ-B)
v ktorom R3, R4, R4, R5, A, L a n majú uvedený význam a W1 znamená atóm halogénu. Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina vzorca (II-c)
v ktorom R3, R4, R4, R5, Q, A a n' majú uvedené významy a W1 znamená atóm halogénu. Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina, ktorou je zlúčenina
Cl
Uvedené a nasledujúce výrazy majú tento význam: Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód; Ci.4alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a podobne; Ci.6alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované pre C^^lkyl a rovnako ich vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyi alebo hexyl; Ci.10alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované pre C|.6alkyl a rovnako ich vyššie homológy obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl, oktyl, nonyl alebo decyl;
C|.|2alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované pre Ci_iOalkyl a rovnako ich vyššie homológy obsahujúce 11 alebo 12 atómov uhlíka, ako je napríklad undecyl, dodecyl a podobne; C,.4alkylidén ako skupina alebo časť skupiny znamená dvojmocné uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylén, etylidén, propylidén, butylidén a podobne; C!.4alkándiyl ako skupina alebo časť skupiny znamená skupiny uvedené vyššie pre Ci.4alkylidén a rovnako ďalšie dvojmocné uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy, ako je napríklad 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl a podobne; C3.7cykloalkyl ako skupina alebo časť skupiny je všeobecný výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C3_iOalkenyl ako skupina alebo časť skupiny predstavuje priame alebo rozvetvené uhľovodíkové skupiny obsahujúce jednu dvojnú väzbu a majúce 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 3-heptenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl a podobne, pričom atóm uhlíka viazaný k pyrimidínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka; C3.10alkinyl ako skupina alebo časť skupiny predstavuje priame alebo rozvetvené uhľovodíkové skupiny obsahujúce jednu trojnú väzbu a majúce 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 3-metyl-2-butinyl, 3-hexinyl, 3-heptinyl, 2-oktinyl, 2-noninyl, 2-decinyl a podobne, pričom atóm uhlíka viazaný k pyrimidínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka.
Je nutné vziať do úvahy, že tri substituenty [L, Q a NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl)] na pyrimidínovom kruhu môžu byť v ktorejkoľvek polohe pyrimidínového kruhu. Pre pyrimidinový kruh platí nasledujúce číslovanie
Rs pričom tri substituenty môžu byť viazané ku kruhu tromi rôznymi spôsobmi:
2-L, 4-Q, 6-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl) alebo
4-Ľ, 2-Q, 6-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl); alebo
6-L, 4-Q, 2-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl).
Polohy 4 a 6 sú navzájom ekvivalentné. Napríklad substitučný model 6-L, 4-Q, 2-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl), čo je výhodný substitučný model, je ekvivalentný substitučnému modelu 4-L, 6-Q, 2-NR3 (prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl). Uvedená podskupina zlúčenín je predstavovaná vzorcom
Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca
(ľ-1).
Zvlášť zaujímavé sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ-1), kde L a Q sú iné ako anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 4-(C[.6alkyl)anilino, 4-brómanilino, 4-nitroanilino a 4-chlóranilino; zaujímavejšie sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ-1), kde R4'je kyano, aminokarbonyl alebo C[_6alkyl substituovaný kyano alebo aminokarbonylom.
Výraz farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli, ako sa tu používa, zahŕňa terapeuticky účinné netoxické formy adičných solí, ktoré sú schopné zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť s vhodnými kyselinami. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, akými sú kyseliny halogénovodíkové, napríklad kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxálová, kyselina malónová, kyselina jantárová (t. j. kyselina butándiová), kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceutický prijateľné adičné soli, ako sa uvádza, tiež zahŕňajú terapeuticky aktívnu netoxickú bázu, najmä adičné soli s kovom alebo amínom, ktoré sú schopné zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť. Uvedené soli sa výhodne získajú spracovaním zlúčenín podľa vynálezu obsahujúcich kyslý atóm vodíka s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou, ako sú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobne, soli s organickými bázami, napríklad benzatienové, N-metyl-D-glukaminové, hydrabaminové, soli s aminokyselinami, ako sú napríklad arginín, lyzín a podobne.
Opačne, uvedené soľné formy sa môžu pripraviť spracovaním vhodnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázu.
Výraz adičné soli rovnako zahŕňa hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú zlúčeniny podľa vynálezu schopné tvoriť. Príkladom takýchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
Výraz stereochemický izomérne formy zlúčenín podľa vynálezu, ako sa tu používa, definuje všetky možné zlúčeniny, tvorené rovnakými atómami naviazanými rovnakým sledom väzieb, ale majúce rozdielne trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú zameniteľné, a ktoré môžu zlúčeniny podľa vynálezu mať. Ak nie je uvedené inak, zahŕňa chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemický izomérnych foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina mať. Táto zmes môže obsahovať všetky diastereoméry a/alebo enantioméry základnej molekuly uvedenej štruktúry. Všetky stereochemický izomérne formy zlúčenín podľa vynálezu, tak vo svojej čistej forme, ako vo vzájomnej zmesi, patria do rozsahu vynálezu.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu rovnako existovať vo svojich tautomémych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne vyznačené v uvedenom všeobecnom vzorci, rovnako patria do rozsahu vynálezu.
Výraz „zlúčeniny podľa vynálezu“ zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (1), (1-1), (ľ), (ľ-1) alebo akúkoľvek ich podskupinu, rovnako zahŕňa ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné soli a všetky stereoizomérne formy.
Zaujímavé zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny, kde Q je NR’R2, každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, Ci.6alkyl, Ci.6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometyloxy; L je Ci.10alkyl, C3.iOalkenyl, C3.iOalkinyl, C3.7cykloalkyl alebo Ci_iOalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa C3.7cykloalkyl, indolyl alebo indolyl substituovaný jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, Ci.6alkyl, C|. 6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, trihalometyl, trihalometyloxy a C ^alkylkarbonyl, fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými z halo, hydroxy, Ci.6alkyl, C[.6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a C[_6alkylkarbonyl; alebo L je -X1 R6, kde R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi vždy nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, C,.6alkyl, Ct.6alkyloxy, C]. 6alkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluórmetyl.
Rovnako zaujímavé sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde Q je NR1 R2; každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, Ci.6alkyl, C^alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometyloxy; L je Ci.ioalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, hydroxy, C^alkyl, Ci.6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci_6alkylkarbonyl; alebo L je -X*-R6, kde R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi vždy nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, Ci.6alkyl, C^alkyloxy, Ci.6alkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluórmetyl s výnimkou, že nasledujúce zlúčeniny nie sú zahrnuté:
a) N2-hydroxy-N2-metyi-N4,N6-difenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;
b) N,N,N',N',N,N-hexakis(3-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
c) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;
d) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-6-(metylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
e) N4-(2-metylfenyl)-6-(fenylmetyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
f) N,N',Ntris(4-metoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
g) N,N'-bis(4-hexylfenyl)-6-(4-metoxyfenoxy)-2,4-pyrimidíndiamín;
h) N2,N4-bis(4-hexylfenyl)-N6,N6-dimetyl-2,4,b-pyrímidíntriamín;
i) N,N',N-tris(4-hexylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(j) N2,N2-dimetyl-N4,N6-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(k) N,N',N-tris(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(l) N,N',N-trifenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(m) N,N,N',N',N,N-hexakis(4-etoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(n) N4,N6-bis(2-chlórfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(o) N4,N6-bis(3-chlórfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(p) N4,N6-bis(2-etoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(q) N4,N6-bis(4-etoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(r) N4,N6-bis(2-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(s) N4,N6-bis(4-brómfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(t) N4,N6-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(u) N2,N4-bis(4-metoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(v) N2,N4-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(w) N,N',N-tris(2,4,6-trinitrofenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(x) N4,N6-bis(4-chlórfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(y) N4,N6-bis(4-metoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(z) N2,N4,N6-trimetyl-N2,N4,N6-trifenylpyrimidin-2,4,6-triyltriamín;
(aa) N4,N4-dimetyl-N2,N6-di-p-tolylpyrimidín-2,4,6-triyltriamín a (bb) N2,N4-difenylpyrimidín-2,4,6-triyltriamín.
Výhodne, ak je to žiaduce, Q môže byť v uvedených skupinách vodík.
Zvláštna skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo (ľ), kde n je aspoň 1 a aspoň jedno R4 je kyano; výhodne, n je 1 a R4 je kyanosubstituent v para polohe k časti NR3.
Ďalšia zvláštna skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), ktoré sú iné ako (c) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín;
(d) N4-metyl-N2-(2-metylfenyl)-N4-fenyl-6-(fenylmetyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
(e) N4-(2-metylfenyl)-6-(fenylmetyl)-2,4-pyrimidíndiamín; ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy.
Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny podľa vynálezu, kde NR3 (substituovaný fenyl alebo pyridyl) časť je v 4- alebo 6-polohe pyrimidínového kruhu.
Ďalšou zaujímavou skupinou sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, Ci_6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalometyl alebo trihalometoxy; R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, Ci_6alkyloxy, C[.6alkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluórmetyl; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci.6alkyloxy, kyano, nitro a trifluórmetyl.
Výhodne Q je NR1 R2, kde R1 je vodík, hydroxy, Ci.|2alkyl, Q.^alkyloxy, Q.^alkylkarbonyl, CM2alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di (C|.|2alkyl)amino, mono- alebo di (Ci_12alkyl) aminokarbonyl; a R'je hydroxy, Ci.)2alkyl, Ci.i2alkyloxy, Ci_i2alkylkarbonyl, C|.12alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- alebo di (Ci_j2alkyl) amino, mono- alebo di (Ci.12alkyl) aminokarbonyl; kde každá z uvedených Ci.12alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná s jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxy, C^alkyloxy, hydroxyCi_6alkyloxy, karboxyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- alebo di(Ci_6alkyl)amino, aryl a Het; alebo R1 a R2 spoločne môžu tvoriť pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido alebo mono-, alebo di (Ci_i2alkyl) aminoCi.4alkylidén.
Výhodne L je C^oalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa C3.7cykloalkyl, indanyl, indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl a indolyl môže byť substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi, alebo kde je to možné, piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, hydroxy, Ci.6alkyl, Ci_6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, Ci.6alkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a C^alkylkarbonyl; alebo L je -X*R6 alebo -X2-Alk-R7 a keď X1 je NR3, potom R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi vždy nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci.6alkyloxykarbonyl, formyl, nitro a trihalometyloxy.
Výhodne R4 alebo R4'je nitro, trihalometyloxy alebo C^alkyl substituovaný kyano alebo aminokarbonylom.
Výhodne R6 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, C(.6alkyl, Ci_6alkyloxy, C^alkylkarbonyl, formyl, kyano, aminokoarbonyl, nitro, amino, trihalometyloxy a trihalometyl.
Výhodne Q a R5 sú vodik.
Výhodne L je C^ioalkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa C3.7cykloalkyl, indanyl alebo indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl a indolyl môže byť substituovaný jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo, kde je to možné, piatimi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halo, hydroxy, Ci.6alkyl, Ci_6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, Ci.6alkyloxykarbo10 nyl, formyl, nitro, amino, trihalometyl, trihalometyloxy a Ci.6alkylkarbonyl; alebo L je -Xi-R6 alebo -X2-Alk-R7); a R5 je vodík.
Zvláštne skupiny zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde je aspoň jedna z nasledujúcich podmienok splnená:
i) n je 0, 1, 2 alebo 3;
ii) Q je vodík;
iii) Q je NR’R2, kde R1 a R2 sú vždy nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, hydroxy, Ci.^alkyl, Ci.i2alkyloxy, Ci.]2alkylkarbonyl, CJnalkyloxykarbonyl, kyano, kde každá z uvedených Ci.12alkylových skupín môže byť prípadne a každá individuálne substituovaná s jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxy, kyano, C[.6alkyloxy, hydroxyCi.6alkyloxy, aryl a Het; alebo R1 a R2 spoločne môžu tvoriť mono- alebo di (Ci.12alkyl) aminoCi.4alkylidén;
iv) R3 je vodík alebo Ci.6alkyl;
v) R4 je kyano, aminokarbonyl, amino, nitro, hydroxy, halo, C^alkyl alebo kyanoC|.6alkyl;
vi) R4 je kyano, aminokarbonyl, halo, C,_6alkyl alebo kyanoCi_6alkyl;
vii) R5 je vodík alebo metyl;
viii) L je Ci.iOalkyl substituovaný fenylom substituovaným jedným alebo dvomi halogénmi; alebo L je -X1-R6, kde R6 je fenyi substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj.ealkyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, kyano a halogén a X1 je -S-, -O- alebo -NR3-; alebo L je -X2-Alk-R7, kde R7 je fenyi substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentmi vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci_6alkyl, kyano a halogén a X je NH.
Ďalšie zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde L obsahuje fenyi, 2,6-disubstituovaný fenyl, 2,4,6-trisubstituovaný fenyi alebo 2,3,4,5-tetrasubstituovaný fenyi;
najmä L obsahuje fenyi, 2,4,6-trihalofenyl, 2,4,6-triCi.4alkylfenyl, 2,3,4,5-tetrahalofenyl, 2,4-dihalo-6-Ci_4alkylfenyl, 2,6-dihalo-4-Ci.4alkylfenyl, 2,6-dihalo-4-kyanofenyl, 2,6-dihalo-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dihalo-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-diCi_4alkyl-4-halofenyl, 2,6-diC!.4alkyl-4-kyanofenyl, 2,6-dihalofenyl alebo 2,6-diCi.4alkylfenyl;
obzvlášť L obsahuje fenyi, 2,4,6-trichlórfenyl,
2.4.6- trimetylfenyl, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenyl, 2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl,
2.6- dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-( 1,1-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl.
Ešte zaujímavejšie zlúčeniny sú zlúčeniny podľa vynálezu, kde L je 2,6-dichlórbenzyl alebo L je -X'-R6, kde X1 je -NR3-, -S- alebo -O- a R6 je 2,4,6-trichlórfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenyl, 2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl,
2.6- dibróm-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-(l,l-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl, 4-kyano-2,6-dimetylfenyl; alebo L je -X2-Alk-R7, kde -X2-Alk-je -NH-CH2- a R7 je fenyi.
Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je vodík, A je CH, n je 1 a R4je halo, metyl alebo kyano a je umiestnený v 4 polohe fenylového kruhu.
Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde L je 2,6-dichlórbenzyl a NR3 (prípadne substituovaný fenyi alebo pyridyl) časť predstavuje p-kyanoanilino a je v 2 polohe pyrimidínového kruhu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde Q je vodík, L je -X*-R6, kde X1 je -NH- a R6 je 2,4,6-trimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl, časť NR3 (prípadne substituovaný fenyi alebo pyridyl) predstavuje p-kyanoanilino a je v 2 polohe pyrimidínového kruhu.
Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde L je -X2-Alk-R7, kde X2 je -NH-, Alk je metylén a R7 je fenyi, 2,6-dichlórfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyI.
Výhodnejšie sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ-1), kde R4'je halo, kyano, aminokarbonyl alebo kyanoCi_6alkyl; nje nula, A je CH, R3 je vodík; R5 je vodík alebo metyl; Q je vodík alebo NHR1; a L zahŕňa fenyl, 2,4,6-trichlórfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenyl, 2,4-dibróm-6-fluórfenyl, 2,4-dichlór-6-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-izopropylfenyl, 2,6-dibróm-4-metylfenyl, 2,6-dibróm-4-prop-1 -ylfenyl,
2.6- dichlór-4-kyanofenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dimetyl-4-( 1,1-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenyl, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenyl, 4-bróm-2,6-dimetylfenyl, 4-chlór-2,6-dimetylfenyl alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenyl.
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú:
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-N2-(4-fluórfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
4-[[4-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N-[2-[(4-kyanofenyI)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;
N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butánamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlórfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril-monohydrochlorid;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2-kyanoetyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N2-(4-brómfenyl)-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-pyrimidíndiamín;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dichlór-6-metylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibróm-6-fluórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitril;
4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amÍno]benzonÍtril;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-(2-bróm-4-chlór-6-metylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
3,5-dichlór-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibróm-3,6-dichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;
4-[[4-[(4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyí)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[[4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyľ|amino]benzamid, N3-oxid;
N2-(4-chlórfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť podľa známych postupov.
Predovšetkým sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (1I-A), kde W1 je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s amínovým derivátom všeobecného vzorca (III), prípadne v rozpúšťadle, ako je napríklad voda, 2-propanol, dietyléter, l-metyl-2-pyrrolidinón a podobne, prípadne v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad 1 N kyselina chlorovodíková v dietyléteri. Môže byť výhodné uskutočniť reakciu v inertnej atmosfére pre reakciu, ako je napríklad argón alebo dusík bez kyslíka.
V tejto a v nasledujúcich prípravách môžu byť reakčné produkty izolované z reakčného prostredia a ak je to nevyhnutné, môžu byť čistené podľa metodológií všeobecne známych v stave techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, destilácia, triturácia a chromatografia.
Analogicky k opísanému reakčnému postupu, môže H-NR‘R2 (VI) tiež reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (II-B).
Vhodné rozpúšťadlá pre uvedenú reakciu zahŕňajú napríklad 2-propanoI alebo 1,4-dioxán.
V prípade, že Q je NR’R2 a R2 obsahuje hydroxylovú časť, môže byť výhodné uskutočniť uvedenú reakciu s chránenou formou medziproduktu VI, keď hydroxylová časť nesie vhodnú chrániacu skupinu P, ktorá je napríklad benzylová skupina a nasleduje odstránenie chrániacej skupiny podľa metodológií známych v stave techniky, ako je napríklad reakcia s BBr3 v dichlórmetáne pod atmosférou dusíka.
Je tiež možné nechať reagovať H-X*-R6 s medziproduktom všeobecného vzorca (1I-C) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,4-dioxán, pri získaní zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), kde L je -X'R6, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom (ľ-c).
V závislosti od povahy X1 sa môže použiť na účely zvýšenia reakčnej rýchlosti vhodná kyselina alebo báza. Napríklad v prípade, že X1 je -O-, môže sa použiť ako vhodná báza hydrid sodný; alebo v prípade, že X1 je NR3, môže sa použiť ako vhodná kyselina HCI.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) sa ďalej môžu pripraviť konverziou zlúčenín všeobecného vzorca (ľ) na iné podľa transformačných reakcií márnych v stave techniky.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), kde Q je NR*R a R1 a R“ spolu tvoria mono- alebo di(Ci.i2alkyl)amino-Ci_4alkylidén, kde uvedená zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom (ľ-a) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), kde R1 a R2 sú vodík s medziproduktom všeobecného vzorca (IV) alebo jeho funkčným derivátom.
4’
H
CH2a)ky\ zO-Cu«lkyl
N-r{Cj.3alkandiyl}-CH
Cj.^alkyl' O-CMalkyI (W)
Ci-n^yQ V 'N-ÍCtoalkandiyl)—C—N
C,.12alkyl 1ľ oórf
R4
(ľ-a)
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), kde Q je NR*R2 a R1 a R2 sú vodík, môžu reagovať s acylhalogenidom alebo alkylchlórformiátom v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu, ako je napríklad dichlórmetán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad pyridín, za vzniku zodpovedajúceho amidového respektíve karbamátového derivátu.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) a niektoré medziprodukty podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíka. Čisté stereochemicky izomérne formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov sa môžu získať s použitím postupov známych v stave techniky. Napríklad diastereoizoméry sa môžu oddeliť fyzikálnymi spôsobmi, ako je selektívna kryštalizácia alebo chromatografické techniky, napríklad protiprúdová separácia, kvapalinová chromatografia a podobne. Enantioméry sa môžu získať z racemických zmesí najprv prevedením uvedených racemických zmesí vhodným štiepiacim činidlom, napríklad chirálnymi kyselinami na zmesi diastereomérnych solí alebo zlúčenín; potom fyzikálnym oddelením uvedených zmesí diastereomérnych solí alebo zlúčenín, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickými technikami, napríklad kvapalinovou chromatografiou a podobnými metódami; a konečne premenou oddelených diastereomérnych solí alebo zlúčenín na zodpovedajúce enantioméry. Čisté stereochemicky izomérne formy sa môžu tiež získať z čistých stereochemicky izomérnych foriem výhodných medziproduktov a východiskových materiálov, s tým, že reakcie prebiehajú stereošpecificky.
Alternatívny spôsob oddeľovania enantiomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (ľ) a medziproduktov zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, najmä kvapalinovú chromatografiu s použitím chirálnej stacionárnej fázy.
Uvedené reakčné postupy na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (ľ) alebo ich podskupín môžu tiež byť aplikované na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1).
Niektoré uvedené medziprodukty sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa postupov známych v stave techniky.
Medziprodukty všeobecného vzorca (II-A), kde Q je NR*R2, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (II-A-1), sa môžu pripraviť reakciou pyrimidínového derivátu všeobecného vzorca (V), kde W2 je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s HNR*R2 (VI) v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu, napríklad 1,4-dioxáne, 2-propanole alebo podobne. Môžu vzniknúť rôzne regiošpecifické izoméry, ktoré môžu byť navzájom oddelené pri použití rôznych separačných techník, ako je napríklad chromatografia.
Medziprodukty všeobecného vzorca (1I-B) sa môžu pripraviť analogickým spôsobom, ako je v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), vychádzajúc z medziproduktov II-A a III.
Zvláštna podskupina medziproduktov všeobecného vzorca (Il-B) je predstavovaná všeobecným vzorcom
Zvláštne medziprodukty všeobecného vzorca (Iľ-B) sú tie, kde W1 je halogén, výhodnejšie atóm chlóru. Medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde Q je NR*R2 a L je Ľ-CH2 a je viazané v 2 polohe pyrimidínového kruhu a W2 je chlór, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (V-a), sa môžu pripraviť reakciou imidamidu všeobecného vzorca (VII) s vhodným esterom propándiovej kyseliny všeobecného vzorca (VIII) v rozpúšťadle inertnom pre reakciu, ako je napríklad etanol a v prítomnosti napríklad sodíka, a následne reakciou takto vzniknutého medziproduktu všeobecného vzorca (IX) s vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad fosforylchlorid.
NH
Ľ-CH2-c—NH, ♦ (VII) (Vili)
O O z- N II
C,.*»lkyl-O—C—CH-C—O—c,.4ílkyl
Ŕ1
Medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde Q je NR‘R2 a L je Ľ-CH2 a je viazané v 4 alebo 6 polohe pyrimidínového kruhu a W je chlór, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (V-b), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (X) s močovinou alebo jej funkčným derivátom v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a v prítomnosti napríklad sodíka, a následne reakciou takto vzniknutého medziproduktu všeobecného vzorca (XI) s vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad fosforylchlorid.
O
H
-c-C»
O
II c—o—
CMalkyl (X)
Medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde Q je NR’R2 a L je Ľ-CH2 a je viazané v ktorejkoľvek polohe pyrimidínového kruhu, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (V-c), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XII-1) pre prípad, keď Q je NR’R2 a všeobecného vzorca (XII-2) pre prípad, keď Q je vodík, kde W2 je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, s medziproduktom všeobecného vzorca (XIII), kde W3 je vhodná odštepujúca sa skupina, napríklad halogén, podľa postupu Grignardovej reakcie.
Mg + Ľ—CHj-W3 -► (XID) ľ-CH2
N 2. I
-W
R5 (V-c)
Medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde Q je NR’R2 a L je -O-R6 alebo -NH-R6 a je viazané v polohe 4 alebo 6 pyrimidínového kruhu, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (V-d), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XIV) s medziproduktom všeobecného vzorca (XII), kde W2 je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydroxid draselný alebo diizopropyletánamín alebo hydrid sodný.
N^N
Rs (XII) w1 + Rs-OH (XIV)
Medziprodukty všeobecného vzorca (V-a) až (V-d) sa môžu pripraviť analogicky ako v prípade zlúčenín ľ, kde Q je vodík. K dosiahnutiu tohto účinkuje o jednu odchádzajúcu skupinu W2 menej na pyrimidínovom kruhu príslušného východiskového materiálu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) a niektoré medziprodukty majú vo svojej štruktúre jeden alebo niekoľko stereogenických stredov, prítomných v R alebo S konfigurácii.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), pripravené opísanými postupmi, možno syntetizovať ako zmes stereoizomérnych foriem, predovšetkým vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktoré od seba možno separovať ďalšími, v danom odbore známymi, rezolučnými procesmi. Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou prevedené na zodpovedajúce diastereomérické soľné formy. Uvedené diastereomérické soľné formy sa potom separujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa následne uvoľnia pomocou zásady. Alternatívne spôsoby separácie enantiomerických foriem zlúčenín všeobecného vzorca (1) zahŕňajú kvapalinovú chromatografiu, využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvedené čisté sterochemicky izomérne formy môžu byť rovnako odvodené zo zodpovedajúcich čistých sterochemických izomérnych foriem príslušných východiskových materiálov, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. V prípade, že je žiadaný stereoizomér, je výhodné uvedenú zlúčeninu syntetizovať stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a medziprodukty všeobecného vzorca (Iľ-B) majú antiretrovírusové vlastnosti, najmä proti vírusu HIV (Human Immunodeficiency Virus), ktorý je aetiologickým činidlom AIDS (Acquired Immune Deficiency Sindrome) u ľudí. HIV vírus prednostne infikuje ľudské T-4 bunky a ničí ich alebo mení ich normálnu funkciu, predovšetkým koordináciu imunitného systému. To vždy vedie k zníženiu počtu T-4 buniek u infikovaného pacienta, pričom tieto bunky sa navyše chovajú abnormálne. Takže imunologický obranný systém nie je schopný bojovať s infekciami a novotvarmi a subjekt, infikovaný HIV, spravidla umiera na bežné choroby, ktoré využijú stratu imunity pacienta, napríklad na zápal pľúc alebo na rakovinu. Ďalšie príznaky súvisiace s HIV infekciou zahŕňajú trombocytopéniu, Kaposiho sarkóm a infekciu centrálnej nervovej sústavy, ktorá je charakteristická progresívnou demyelinizáciou, ktorá spôsobuje demenciu a príznaky progresívnej dysartrie, ataxie a dezorientácie. HIV infekcia ďalej súvisí s periférnou neuropatiou, progresívnou celkovou lynfadenopatiou (PGL) a komplexom odvodeným z AIDS (ARC).
Zlúčeniny podľa vynálezu rovnako vykazujú aktivitu proti reťazcom HIV-1, ktoré majú nekongenitálnu rezistenciu proti v danom odbore známym nenukleosidovým reverzným transkripčným inhibítorom. Rovnako majú len malú alebo nemajú vôbec žiadnu afinitu k ľudskému α-l kyselinovému glykoproteínu.
Vďaka ich antiretrovírusovým vlastnostiam, predovšetkým ich anti-HIV vlastnostiam, najmä vďaka ich anti-HIV-1 aktivite, sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné pri liečbe jedincov infikovaných HIV a rovnako môžu byť u týchto jedincov použité ako prevencia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne použité pri liečení teplokrvných zvierat infikovaných vírusmi, ktorých existencia je mediovaná, alebo závisí od enzýmovej reverznej transkriptázy. Stavy, ktorým možno predchádzať, alebo ktoré možno liečiť pomocou zlúčenín podľa vynálezu, najmä stavy súvisiace s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahŕňajú AIDS, komplex odvodený z AIDS (ARC), progresívnu celkovú lymfadenopatiu (PGL) a rovnako chronické poruchy CNS spôsobené retrovírusmi, napríklad demenciu, mediovanú HIV, a multiplexnú sklerózu.
Zlúčeniny podľa vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina môžu byť teda použité ako liečivo proti zmieneným stavom. Uvedené použitie ako liečivo alebo spôsob liečenia zahŕňa systematické podávanie zlúčeniny podľa vynálezu v množstve účinnom na boj so stavmi súvisiacimi s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, predovšetkým HIV-1, subjektom infikovaným HIV.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno na účely podania formulovať do rôznych farmaceutických foriem. Ako vhodné kompozície možno citovať všetky kompozície, ktoré sa spravidla používajú na systematické podávanie účinných látok. Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, prípadne v kyselinovej adičnej soľnej forme, predstavujúcej účinnú zložku, zmiesi v dokonale premiesené zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať celý rad foriem, pričom konkrétna forma sa zvolí v závislosti od zamýšľanej formy prípravku. Tieto farmaceutické kompozície sa podávajú v jednotkových dávkových formách, vhodných predovšetkým na orálne, rektálne, perkutánne podanie alebo na podanie pomocou parenterálnej injekcie. Napríklad pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme možno použiť akékoľvek obvykle používané farmaceutické médium. V prípade orálnych kvapalných prípravkov, napríklad suspenzií, sirupov, elixírov a roztokov, možno použiť napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy a pod.; alebo v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet možno použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mazivá, spojivá, dezintegračné činidlá. Vzhľadom na ich ľahké podanie predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšie orálne dávkové jednotkové formy, pri ktorých sú evidentne použité pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude predstavovať minimálne väčšinu objemu nosiča, a prípadne ďalšie zložky, napríklad prostriedky uľahčujúce rozpustnosť. Môžu byť napríklad pripravené injektovateľné formy, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukózový roztok alebo zmes soľného roztoku a glukózového roztoku. Rovnako možno pripraviť injektovateľné suspenzie, v ktorých sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a ďalšie zložky. Ďalšími použiteľnými formami sú pevné formy prípravkov, ktoré majú byť krátko pred použitím prevedené na kvapalnú formu prípravku. V kompozíciách, vhodných na perkutánne podanie, môže nosič prípadne obsahovať činidlo na zlepšenie prenikania a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne v kombinácii s malým množstvom ďalších vhodných aditív akejkoľvek povahy za predpokladu, že tieto aditíva nebudú spôsobovať podstatnejšie podráždenie pokožky.
Na uľahčenie podania a jednotnosť dávky je zvlášť výhodné formulovať opísané farmaceutické kompozície v jednotkovej dávkovej forme. Výraz Jednotková dávková forma“, ako je tu použitý, označuje fyzikálne diskrétne jednotky, vhodné ako unitárne dávky, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, vypočítanej tak, aby v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom poskytlo požadovaný terapeutický účinok. Príkladom takýchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (včítane drážkami vybavených alebo potiahnutých tabliet), piluly, práškové balenia, vafle, injektovateľné roztoky alebo suspenzie a pod. a ich segregované množiny.
Odborníci, zaoberajúci sa liečením infekcie HIV, sú na základe výsledkov testov, ktoré obsahuje táto prihláška vynálezu, schopní určiť účinné denné dávky zlúčeniny podľa vynálezu. Všeobecne sa za účinné denné množstvo považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je vhodné dennú dávku rozdeliť na dve, tri, štyri alebo viacero čiastkových dávok, ktoré budú podané vo vhodných časových intervaloch v priebehu celého dňa. Uvedené čiastkové dávky môžu byť formulované napríklad tak, aby obsahovali 1 až 1 000 mg a výhodne 5 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
Konkrétna dávka a počet podaní závisí od voľby príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), konkrétneho ochorenia, ktoré má byť liečené, vážnosti ochorenia, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta a rovnako tak od ďalšej aplikovanej medikácie, ktorá je odborníkovi v danom odbore známa. Navyše je evidentné, že uvedené účinné denné množstvo možno zvýšiť alebo znížiť v závislosti od odozvy ošetrovaného subjektu a/alebo v závislosti od zhodnotenia ošetrujúceho lekára, predpisujúceho zlúčeniny podľa vynálezu. Účinné denné množstvo, ktoré sa pohybuje v zmienených rozmedziach, je teda len všeobecným návodom a nijako neobmedzuje rozsah použitia vynálezu.
Ako liečivo možno rovnako použiť kombináciu antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny podľa vynálezu. Vynález sa teda rovnako týka produktu, obsahujúceho (a) zlúčeninu podľa vynálezu a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ktorý predstavuje kombinovaný prípravok na súčasné, samostatné alebo postupné použitie pri liečení, smerovanom proti HIV. Tieto odlišné účinné látky môžu byť zlúčené v jedinom prípravku spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Uvedenými ďalšími antiretrovírusovými zlúčeninami môžu byť známe antiretrovírusové zlúčeniny, napríklad inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy, napr. zidovudin (3'-azido-3'-deoxytimidín, AZT), didanosin (dideoxyinozín, ddl), zalcitabin (dideoxycitidín, ddC) alebo lami17 vudin (3'-tia-2'-3'-dideoxycitidín, 3TC) a podobne; inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy, napríklad suramin, foscarnet-nátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (1 l-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6//-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepín-6-ón, sustiva (efavirenz), tacrine (tetrahydroaminoakridín) a podobne; zlúčeniny typu T1BO (tetrahydrimidazo[4,5,l-jk [l,4]benzodiazepín-2(lH)-ón a tión), napríklad (S)-8-chlór-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepín-2-(lH)-tión; zlúčeniny typu α-APA (a-anilinofenylacetamid), napríklad a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzacetamid a podobne; TAT inhibítory, napríklad RO-5-3335 a podobne; proteázové inhibítory, napríklad indinavir, ritanovir, saquinovir a podobne; NMDA receptorové inhibítory, napríklad pentamidin; inhibítor a-glykosidázy, napríklad castanospermin a podobne; inhibítory Rnázy H, napríklad dextrán (dextransulfát) a podobne; alebo imunomodulačné činidlá, napríklad levamisol, tymopentin a podobne.
Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustráciu predkladaného vynálezu. Je treba upozorniť, že nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad Al
a) Roztok 2,6-dichlórbenzoylchloridu (0,102 mol) v 1,1-dietyléteri (10 ml) sa pridá po kvapkách k horčíku (0,102 mol) v 1,1-dietyléteri (60 ml). Reakcia sa vyvolá pridaním 2 kvapiek 1,2-dibrómetánu. Len čo väčšina horčíka zmizne, pridá sa 2,4,6-trichlórpyrimidín (0,051 mol) v 1,1-dietyléteri (30 ml). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2Cl2/hexán 1/2). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,3 g (21 %) 2,4-dichlór-6- -[(2,6-dichlórfenyl)metyl]pyrimidínu (medziprodukt 1; teplota topenia 106 až 107 °C).
b) Medziprodukt 1 (0, 0081 mol) v 2-propanole (100 ml) sa zahrieva, dokiaľ sa úplne nerozpustí. Roztok sa potom prevedie do tlakovej skúmavky a plynným NH3 sa prebubláva počas 20 minút. Zmes sa zahrieva na 80 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa zvyšok dvoch zlúčenín: 2-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyridínamínu (medziprodukt 2) a 4-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidínamínu (medziprodukt 3).
Príklad A2
a) Močovina (0,03 mol) sa pridá k zmesi (+)-etyl 2,6-dichlórfenyl-a-metyl-P-oxobutanoátu (0,02 mol) v NaOC2H5 v etanole (IM; 0,040 mol; 40 ml). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa voda a zmes sa neutralizuje 0,3 N HOAc. Zrazenina sa odfiltruje a ďalej sa trituruje s éterom a potom s H2O, potom sa odfiltruje, suší a získa sa 2,2 g (39 %) 6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4(lH, 3H)-pyrimidíndiónu (medziprodukt 4).
b) Zmes medziproduktu 4 (0,0095 mol) vo fosforylchloride (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Potom sa odparí prebytok fosforylchloridu. K zvyšku sa pridá ľadová voda. Vytvorená biela zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12). Požadované frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,06 g (67 %) 2,4-dichlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metylpyrimidínu (medziprodukt 5).
c) 4-Chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidínamín (medziprodukt 6) a
2-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-4-pyrimidínamín (medziprodukt 7) sa pripravia z medziproduktu 5 podľa postupu opísaného v príklade Al.b.
Príklad A3
a) K miešanému roztoku 2,6-dichlórbenzénetánimidamidu HCI (1 : 1), (0,0042 mol) v etanole (20 ml) sa pridá po kvapkách najprv roztok sodíka (0,013 mol) v etanole (10 ml) a potom sa pridá diétylester kyseliny propándiovej(0,0109 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva sa pri spätnom toku 4 hodiny, a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po pridaní ďalšieho ekvivalentu dietylesteru propándiovej kyseliny (miešanie a zahrievanie pri spätnom toku cez noc) sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí sa 1 N HCI. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, suší a získa sa 0,87 g (76,4 %) 2-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4,6-pyrimidíndiolu (medziprodukt 8).
b) 6-Chlór-2-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidínamín (medziprodukt 9) sa pripraví vychádzajúc z medziproduktu 8 podľa postupu opísaného v príklade Al.b, A2.b a A2.c.
Príklad A4
4-Amino-1-butanol (1,57 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 1 (0,008 mol) v 1,4-dioxáne (20 ml) pod argónom. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH2C12/CH3OH od 100/0 do 98/2). Čisté frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,05 g zmesi 4-[[2-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]amino]-l-butanolu (medziprodukt 10) a 4-[[4-chlór-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]-l-butanolu (medziprodukt 11).
Príklad A5
Hydroxid draselný/etanol (10 %; 0,035 mol) sa pridá k roztoku 2,6-dichlórfenolu (0,035 mol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Zmes sa mieša a pridá sa 2,4,6-trichlórpyrimidín (0,044 mol). Zmes sa mieša cez noc pri 60 °C. Reakcia sa ochladí s 1 N roztokom NaOH. Vodné vrstvy sa extrahujú s EtOAc niekoľkokrát a potom sa organické vrstvy spoja a premyjú sa s 3 N NaOH a nasýteným NaCl a sušia sa a koncentrujú. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi CH2Cl2/hexán. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 5,98 g 2,4-dichlór-6-(2,6-dichlórfenoxypyrimidínu (55 %) (medziprodukt 12).
Reakcia pod atmosférou argónu. 2,4,6-trimetylanilín (0,0678 mol) sa pridá k 2,4-dichlórpyrimidínu (0,0664 mol) v 1,4-dioxáne (100 ml). Potom sa pridá N,N-di(l-metyletyl)etánamín (0,0830 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 4 dní a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH2C12, premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3, potom sa suší (Na2SO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 17,1 g pevného zvyšku. Tento pevný zvyšok sa rozpustí v zmesi CH2C12: hexánu (1 : 1; 150 ml) a vzniknutý roztok sa koncentruje na 100 ml a potom sa filtruje. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na KP-Sil (eluent: CH2C12). Požadované frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Menej poláme frakcie sa miešajú v CH2C12 počas 3 hodín a filtrujú sa a získa sa 0,44 g 4-chlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-pyrimidínamínu (medziprodukt 48). Druhá frakcia sa rekryštalizuje z acetonitrilu, filtruje sa, suší a získa sa 2-chlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-4-pyrimidínamín (medziprodukt 49).
Príklad A6
Pyridín (1 ml) sa pridá k zmesi 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,00135 mol) v CH2C12 (19 ml). Potom sa pridá po kvapkách v ľadovom kúpeli roztok chlóretánoylchloridu (0,001375 mol) v CH2C12 (0,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa pridá ďalší chlóretánoylchlorid (0,00625 mol) v CH2C12 (0,5 ml). Zmes sa nechá stáť v mrazničke cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje nasýteným roztokom Na2CO3 a zmes sa extrahuje s CH2C12. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje sa a koncentruje. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,22 g (36,5 %) 2-chlór-N-[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[(4-kyanofenyI)amino]-4-pyrimidinyl]acetamidu (medziprodukt 13).
Príklad A7
Zmes 4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,005 mol) a nitryl tetrafluórborátu (0,0025 mol) v acetonitrile (5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Materiál sa ochladí nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (50 ml) na drvenom ľade. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a žltá pevná látka sa odfiltruje. Pevná látka sa adsorbuje na oxide kremičitom a čistí sa stĺpcovou chromatografiou (eluent: 30 %, 50 %, 60 %, 70 % CH2C12 v hexánoch). Rozpúšťadlo žiadanej frakcie sa odparí a zvyšok sa suší a získa sa 0,89 g (64 %) 3-nitro-4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (medziprodukt 51).
Príklad A8
Zmes 2,6-dichlór-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-4-pyrimidínamínu (0,00376 mol) v 2,0 M roztoku NH2 v 2-propanole (25 ml) a 0,5 M roztok NH3 v dioxáne (25 ml) sa zahrieva pod tlakom pri 110 až 115 °C počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na Biotagu (eluent: 1 : 1 CH2CI2: hexánu). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa zmes 0,523 g 2-chlór-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-4,6-pyrimidíndiamínu (medziprodukt 53) a 0,101 g 6-chlór-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamínu (medziprodukt 50).
Tabuľky 1 a 2 uvádzajú medziprodukty, ktoré sa pripravia analogicky podľa jedného z uvedených príkladov.
Tabuľka la
R
Mez. č. Pr. č. Ra Rb Rc x R5 R fyzikálne údaje teplota topenia
6 A2c Cl H Cl ch2 ch3 -nh2 -
15 Alb Cl H Cl CH, H -nh-ch3 -
16 Alb Cl H Cl 0 H -nh-ch3 152 - 155 °C
17 Alb Cl H Cl 0 H -NH, -
19 A4 Cl H Cl CH, H -NH-(CH,)3-OH -
20 A4 Cl H Cl CH, H -NH-(CH,),-OH 111 - 113 °C
21 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH,-CH(OH)-C6H5 133 - 134 °C
22 A4 Cl H Cl ch2 H 0
23 A4 Cl H Cl CH, H -NH-(CH2),-O-(CH2),OH 99- 107 °C
24 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2),-(4-OCH3-C6H4) 138 - 140 °C
25 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2),-(3-OCH3-C6H4) 132 - 135 °C
26 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH,-ČH(OH)-CH2OH 116- 118°C
27 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-ch,-c6h5 137- 139 °C
28 A4 Cl H Cl CH, H -NH-(CH,),-(2-tienyl) 113- 114 °C
29 A4 Cl H Cl CH, H -NH-(CH,),-(2-pyridyl) 113,5 - 114 °C
31 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH,),CN 151 - 153 °C
48 A5b CH, ch3 ch3 NH H -H 142 - 143 °C
50 A8 CHj ch3 ch3 NH H -NH,
Tabuľka lb
R5
Mez. č. Pr. č. Ra Rb Rc X R5 R fyzikálne údaje teplota topenia
14 A2b H CN H NH H H 211 -212 °C
18 A5b ch3 ch3 ch3 NH ch3 H
30 A2b H CN H NH ch3 H
51 A7 NO, CN H NH H H 142 - 144 °C
Tabuľka 2
Cl
Mez. č. Pr. č. Ra Rb Rc x R5 R fyzikálne údaje
7 A2c Cl H Cl ch2 ch3 -nh2 -
32 Alb Cl H Cl ch2 H -nh-ch3 -
33 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH?)2-( 1 -pyrrolidinyl) 134 - 135 °C
34 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH?)?-(2-pyridyl) 130 - 133 °C
35 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH?)2-(2-tienyl) 98 - 99 °C
36 A4 Cl H Cl ch2 H -N H-(CH?),-(3-OCH3-C6H4) 104- 109 °C
37 A4 Cl H Cl ch2 H -N H-(CH,)?-(4-OCH3-C6H4) 149- 150 °C
38 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2CN 137 - 139 °C
39 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH,)2-O-(CH,)2OH -
40 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2),OH 170- 173 °C
41 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH?)3-O-CH(CH3)2 -
42 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH?)3-OH -
43 A4 Cl H Cl CH? H -nh-ch,-c6h5 171 - 172 °C
45 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH,-CH(OH)-CH2OH >60 °C
46 A4 Cl H Cl CH? H -nh-o-ch2-c6h5 137-141 °C
47 A4 Cl H Cl CH, H ľ 1 -NH-(CH?)3—nJ O 55 - 60 °C
49 A5b ch3 ch3 ch3 NH H H 182 - 183 °C
52 A4 Cl H Cl CH, H -NH-CH?-CH(OH)-C6H5 75 - 83 °C
53 Alb ch3 ch3 ch3 NH H -N H,
54 A5b ch3 ch3 ch3 NH ch3 H
55 A5a Cl Cl Cl -O- H H 159- 161 °C
B. Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)
Príklad B1
Zmes medziproduktu 42 a medziproduktu 19 (0,004 mol) a 4-aminobenzonitrilu (0,0084 mol) sa zmiesi v zatavenej skúmavke a zahrieva sa 16 hodín pod argónom na 160 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpustí sa v CH?C12/CH3OH 90/10 (20 ml) a pridá sa 5 g silikagélu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH?C1?/CH3OH od 100/0 do 97/3). Žiadaná frakcia sa pozbiera a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,31 g (18,1 %) 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitrilu (zlúčenina 3).
Príklad B2
Medziprodukty 47 a 22 (0,00399 mol) a 4-aminobenzonitril (0,0012 mol) v 1-metyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) sa miešajú pod argónom 16 hodín pri teplote 130 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a schladí sa vodou (200 ml). Vzniknutá zrazenina sa mieša 16 hodín a oddelí sa filtráciou cez celit. Zvyšok sa rozpustí v zmesi CH3OH/CH2CI2 (10 %, 200 ml), suší sa nad K?CO3, filtruje sa a odparí. Vzniknutý materiál sa ďalej čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH2C12/CH3OH od 100/0 do 95/5). Žiadaná frakcia sa pozbiera, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,43 g (21,7 %) 4-[[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]-amino]-4-pyrimidinyl]amino]-benzonitrilu (zlúčenina 39; 104 až 114 °C).
Príklad B3
HCl/dietyléter (IN; 2,77 ml) sa vmieša pod atmosférou dusíka do roztoku medziproduktu 33 (0,00277 mol) v l-metyl-2-pyrrolidinonu (4 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 5 minút. Potom sa pridá 4-aminobenzonitril (0,0061 mol) a reakčná zmes sa zahrieva na 100 °C počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa etylacetátom (10 ml). Organická vrstva sa premyje s NaOH (1 N; 2 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml), soľankou (50 ml), suší sa, filtruje a filtrát sa odparí. Surový materiál sa čistí okamihovou chromatografiou (eluent: 2,5 až 7,5 % CH3OH obsahujúci 10 % NH4OH v CH2C12). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší a získa sa 0,160 g (12,0 %) 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 13; teplota topenia 80 až 85 °C).
Príklad B4
Kaša medziproduktu 14 (0, 005 mol) v CH2C12 (150 ml) sa rýchlo mieša a ochladí sa pod dusíkom na 0 °C. Injekčnou striekačkou sa pridá BBr3 (0,015 mol). Reakčná zmes sa rýchlo mieša počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa znova ochladí na 0 °C a schladí NaOH (vodný, 1 N, 25 ml). Dvojfázová, čiastočne ochladená zmes poskytuje zrazeninu, ktorá sa odfiltruje, suší a získa sa 2,5 g (91 %) 4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu, dihydrobromidu.pentahydrátu (zlúčenina 15; teplota topenia 240 až 244 °C).
Príklad B5 l,l-Dimetoxy-N,N-dimetylmetánamín (0,152 mol) sa pridá k 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinylj-aminojbenzonitrilu (0,0008 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 dni a potom sa koncentruje. Surový produkt sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Žiadaná frakcia sa pozbiera a rozpúšťadlo sa odparí. Vzniknutý zvyšok sa trituruje s hexánom a získa sa 0,15 g (42 %) N'-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]-N,N-dimetylmetánimidamidu (zlúčenina 26; teplota topenia 175 až 180 °C).
Príklad B6
Pyperidín (0,12 ml) sa pridá k zmesi medziproduktu 13 (0,00047 mol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Pridá sa ďalší piperidín (0,14 ml). Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (CH2C12/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,05 g (21,5 %) N-[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-l-piperidínacetamidu (zlúčenina 25; teplota topenia 175 až 180 °C).
Príklad B7
Pyridin (0,014 mol) sa pridá k zmesi 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,0013 mol) v CH2C12. Potom sa pridá po kvapkách roztok oktánoylchloridu (1,5 ekv.) v CH2C12 (0,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Po kvapkách sa pridá ďalší oktánoylchlorid (3,5 ekv.) v CH2C12 a zmes sa mieša. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a zmes sa extrahuje s CH2C12. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa surový produkt. Zvyšok sa rekryštalizuje z CHC13 a získa sa 0,443 g (68,6 %) N-[6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oktánamidu (zlúčenina 17; teplota topenia 135 až 137 °C).
Príklad B8
a) Zmes medziproduktu 49 (0, 082 mol) a 5,4 N HCI v 2-propanole (0,086 mol) vo vode (300 ml) sa mieša a zahrieva na 40 až 45 °C počas 30 minút. Pri teplote 40 až 45 °C sa pridá 4-aminobenzonitril (0,242 mol). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 4,5-hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa alkalizuje pridávaním po častiach NaHCO3. Táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Táto frakcia sa mieša v etanole p. a. (100 ml), filtruje sa, premyje sa etanolom (50 ml), suší sa a získa sa 23,1 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 52).
b) Zmes 4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,021 mol) a HCI v 2-propanole (0, 0095 mol) vo vode (30 ml) sa mieša jednu hodinu pri teplote 45 °C. Pridá sa 4-amino-3,5-dimetylbenzonitril (0,025 mol) a reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku cez noc. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a neutralizuje sa s NaHCO3. Táto zmes sa extrahuje s etylacetátom. Oddelená organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa a filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH3CN, filtruje sa a suší. Zvyšok sa mieša vo vriacom CH2C12 (20 ml), potom sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa kryštalizuje z metylizobutylketónu, odfiltruje sa a suší a získa sa 0,3 g 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitrilu (zlúčenina 69).
Príklad B9
a) 4-[(4-Chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,003 mol), 2,6-dibróm-4-metylbenzénamín (0,006 mol) a 1 M HCI v dietyléteri (4,5 ml) v 1,4-dioxáne (10 ml) sa zmiesi v skúmavke a zahrievajú sa pod argónom, dokiaľ sa všetok dietyléter neodparí. Skúmavka sa utesní a zahrieva na 170 °C počas 2,5 dňa. Pridá sa silikagél a rozpúšťadlo a odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH2C12: CH3ÓH : NH4OH 100 : 0 : 0 až 99 : 0,9 : 0,1). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu, odfiltruje sa, suší a získa sa 0,22 g (15,9 %) 4-[[4-[(2,6-dibróm-4-metylfenyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 61).
b) 4-[[4-[(4-Chlór-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,01541 mol), 4-amino-3,5-dimetylbenzonitril (0,00219 mol), l-metyl-2-pyrrolidinon (4 ml), 1,4-dioxán (15 ml) a diizopropyletylamín (0,0154 mol) sa zmiesia v nádobe pod prúdom argónu a zahrievajú sa na 160 až 230 °C počas 16 hodín. Pridá sa CH2C12 a IN NaOH a zmes sa mieša 1 hodinu a získa sa hnedá pevná látka (*). CH2C12 filtrát sa oddelí a odparí a čistí sa okamihovou stĺpcovou chromatografiou (eluent: 2 % CH3OH/CH2C12). Žiadané frakcie sa spoja, odparia sa do sucha a zvyšok sa mieša v CH2C12. Pevná zrazenina sa odfiltruje, spojí sa s hnedou pevnou látkou (*) a rekryštalizuje sa z CH3CN. Zrazenina sa odfiltruje, suší a získa sa 1,57 g (29 %) 4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitrilu (zlúčenina 89).
c) 2-[(4-Kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyltrifluórmetánsulfonát (0,0022 mol) a 2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl) benzénamín (0,0044 mol) sa zmiesi v 1,4-dioxáne (2,5 ml) a zahrieva sa v zatavenej skúmavke pod Ar na 170 °C počas 40 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa silikagél a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient : CH2C12 : : CH3OH : NH4OH 100 : 0 : 0 až 97 : 2,7 : 0,3). Požadované frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z CH3CN, odfiltruje sa, suší a získa sa 0,086 g (92 %) 4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 66).
Príklad B10
K suspenzii NaH (0,006 mol) v 1,4-dioxáne (30 ml) sa pridá trimetylfenol (0,006 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút a vytvorí sa číry roztok. Pridá sa 4-[(4-chlór-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,004 mol) a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku pod argónom počas 15 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, pridá sa 0,5 ml vody a potom 4 g silikagélu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (elučný gradient: CH2C12 :CH3OH 100 : 0 až 97 : 3). Čisté frakcie sa pozbierajú, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,18 g (89,4 %) 4-[[-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (zlúčenina 58).
Príklad B11
Zlúčenina 52 (0,0015 mol) sa mieša vo vriacom etanole (8 ml). Pridá sa 6 M HCI v 2-propanole (0,0015 mol) a soľ sa nechá kryštalizovať cez noc pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa 2-propanolom, suší sa a získa sa 0,47 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyI)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilhydrochloridu (1 : 1) (zlúčenina 53).
Príklad B12
Zmes zlúčeniny 52 (0, 00303 mol) a NaBO3.4H2O (0, 00911 mol) v CH3OH (30 ml) a H2O (10 ml) sa mieša pri spätnom toku 4 dni. Reakčná zmes sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a zrazenina (*) sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/CH3OH gradient od 100/0 do 95/5). Žiadané frakcie sa pozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,586 g (56 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyljaminojbenzamidu (zlúčenina 100). Filtrát (*) sa čistí HPLC s reverznou fázou (elučný gradient: ((0,5 % amóniumacetát v H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 minút) 75/25/0, (44 minút) 0/50/50, (57 minút) 0/0/100, (61,1 až 70 minút) 75/25/0). Tri požadované frakčné skupiny sa pozbierajú a ich rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,18 g 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxidu (zlúčenina 106) a 0,030 g 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N1-oxidu (zlúčenina 107).
Tabuľky 3, 4, 5 a 6 uvádzajú zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa pripravia podľa jedného z uvedených príkladov.
Tabuľka 3
Stí. č. Pr. č. NR1 R2 fyzikálne údaje (teplota topenia v °C)
1 B2 -NH-(CH,)4-OH 161 - 163 °C
2 B2 -NH-(CH2)2-OH 207 -210 °C
3 B2 -NH-(CH,)3-OH 152 - 154 °C
4 B2 -NH-CH,-CHOH-C6H5 158 - 165 °C
5 B2 1 1 -NH-(CH2)j“N J 0 48 - 56 °C
6 B2 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH 162 - 175 °C;HC1(1 : 1)
7 B2 -NH-(CH,)3-O-CH(ČH3)2 181 - 182 °C;HC1(1 : 1)
8 B2 -NH-(CH,)2(3-OCH3-C6H4) 72 - 80 °C
9 B2 -nh-ch2-choh-ch2oh 189- 192°C
10 B2 -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 72 - 80 °C
11 B2 -nh-o-ch2-c6h5 -
12 B2 -nh-ch,-c6h5 -
13 B3 -NH-(CH2)2-( 1 -pyrrolidinyl) 80 - 85 °C
14 B2 -NH-(CH,),-(2-tienyl) -
15 B4 -NH-OH 240 - 244 °C
16 B2 -NH-(CH2),-(2-pyridyl) 75 - 80 °C
17 B7 -NH-CO-C7H15 135 - 137 °C
18 B7 -nh-co-c,,h23 130-135 °C
19 B2 -NH-(CH,)2-CŇ 255°C;HC1(1 : 1)
20 B7 -nh-co-o-c2h5 > 200 °C
21 B7 -NH-CO-CH, 128 - 130 °C
22 B7 -NH-CO-C3H7 > 200 °C
23 BI -NH, 94 - 97 °C
24 BI -NH-CH, 178 - 180 °C
25 B6 -NH-CO-CH2-( 1 -piperidinyl) 175 - 180 °C
26 B5 -N=CH-N(CH3), 175 - 180 °C
Tabuľka 4
Stí. č. Pr. č. R' R R5 fyzikálne údaje (tepl. topenia v °C)
27 BI 4-Br-C6H4 H H -
28 BI H 4-Br-C6H4 H -
29 BI 4-Cl-C6H4 H H -
30 BI H 4-lI-C6H4 H -
Stí. č. Pr. č. R' R R5 fyzikálne údaje (tepl. topenia v °C)
31 Bl H (3-Br-6-pyridyl) H -
32 Bl (3-Br-6-pyridyI) H H -
33 Bl 4-F-C6H4 H H 77 - 80 °C
34 Bl H 4-F-C6H4 H > 200 °C
35 Bl 4-CH3-C6H4 H H 76 - 79 °C
36 Bl H 4-CH3-C6H4 H 183 - 186 °C
37 Bl c6h5 H H 85 - 90 °C
38 Bl H c6h5 H 182 - 187 °C
39 B2 O 4-CN-C6H4 H 104- 114 °C
40 B2 (CH2)2-OH 4-CN-C6H4 H 247-250 °C; HC1(1 : 1)
41 Bl ch3 4-CN-C6H4 H > 200 °C
42 Bl (CH,)3-OH 4-CN-C6H4 H 91 - 105 °C
43 B2 (CH2)4-OH 4-CN-C6H4 H 161 - 163 °C
45 Bl H 4-CN-C6H4 H > 200 °C
46 Bl H 4-CN-C6H4 ch3 > 200 °C
47 Bl 4-CN-C6H4 H ch3 200 °C
48 Bl H 4-Br-C6H4 ch3 l> 200 °C
49 Bl 4-Br-C6H4 H ch3 168 - 170 °C
Tabuľka 5
Stí. č. Pr. č. R' R R' R5 fyzikálne údaje
50 Bl nh2 4-CN-C6H4 O-(2,6-diCl-C6H3) H > 200 °C
51 Bl CH2-(2,6-diCl-C6H3) H -NH-(4-CN-C6H4) H >200
90 B9a NH-(2-NO2-4-CN-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H 165 - 168 °C
91 NH-(3-OH-4-CN-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
92 B12 NH-(2,6-diCl-C6H3) 2,6-diCl-C6H3 H H 164 - 166 °C
93 B9a NH-(2,4,6-triCH3-C6H2) 4-CN-C6H4 H H 267 - 268 °C
94 Bl NH-(4-CN-C6H4) 2,4,6-triCH3-C6H2 NH, H 263 - 264 °C
95 Bl nh2 2,4,6-triCH3-C6H2 -NH-(4-CN-C6H4) H 233 - 234 °C
96 B8a NH-(4-Cl-C6H4) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
97 B8a NH-(2,4-diF-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
98 B8a '‘XX. 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
99 B9a NH-(2,4,6-triCH3-C6H,) 4-CN-C6H4 H ch3 200 -201 °C
100 Bil ϋ 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
101 B8a VY», 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
Stí. č. Pr. č. R' R R' R5 fyzikálne údaje
102 B8a Λχ 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
103 BI Ό H -CH2-(2,6-diCl-C6H3) ch3 > 200 °C
104 NH-(4-CN-C6H4) C6H5-CH2- H H
105 NH-(2,4,6-triCH3C6H2) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
Tabuľka 6
Stí. č. Pr. č. X R5 R6a R6b R6c R6d fyzikálne údaje (forma soli; tepl. topenia v °C)
52 B8a NH H ch3 H CH, ch3 217-218°C
53 Bil NH H ch3 H ch3 ch3 HCI (1 : 1)
54 Bil NH H ch3 H ch3 ch3 HBr(l : 1)
55 Bil NH H ch3 H ch3 ch3 L-tartarát
56 B9a NH H ch3 H Br ch3 HC1(1 : 1); 214 - 217 °C
57 B9a NH H ch3 H H ch3 HC1(1 : 1);>27O°C
58 B10 O H ch3 H ch3 ch3 220 - 222 °C
59 B10 S H Cl H H Cl 225 - 226 °C
60 B3 0 H Cl H Cl Cl 279 - 280 °C
61 B9a NH H Br H ch3 Br 230 - 233 °C
62 B9a NH H Br H CH(CH3)2 Br 198 -200 °C
63 B3 NH ch3 ch3 H ch3 ch3 236 - 237 °C
64 B10 O H Cl H Cl CH, 266 - 267 °C
65 B9a NH H Cl H H Cl 253 - 255 °C
66 B9c NH H Cl H CF, Cl 239 - 240 °C
67 B9c NH H Br H F Cl 244 - 245 °C
68 B9a NH H Cl H Cl ch3 217 °C
69 B8b alebo B9a NH H CH, H CN ch3 225 - 230 °C
70 B9c NH H Br H Br F 210-214 °C
71 B9c N(CH3) H ch3 H ch3 ch3 218-219°C
72 B9c NH H Cl H Cl Cl trifluóracetát (1 : 1) 225 - 230 °C
73 B10 S H ch3 H ch3 ch3 204,5 - 208 °C
74 B10 O H Br H Cl ch3 246 - 249 °C
75 B9c NH H ch3 H Cl ch3 206 - 207 °C
76 B9a NH H Cl H CN Cl > 180 °C
77 B9c NH H Cl H ocf3 Cl 185 - 190 °C
78 B9c NH H Br Cl Br Cl > 265 °C
79 B9c NH H Br H C3H7 Br 215-218°C
80 B9a NH H ch3 H C(CH3)3 CH3 203 - 205 °C
81 B10 O H ch3 H CN ch3 279 - 280 °C
82 B9c NH ch3 ch3 H Cl ch3 235 -237 °C
83 B9b NH ch3 ch3 H CN ch3 H2O (1:1) trifluóracetát (f: 1); 274 -275 °C
84 B9c NH ch3 ch3 H C(CH3)3 CH, 231 -232 °C
85 B9c NH ch3 ch3 H Br ch3 218-219°C
86 B9c S ch3 ch3 H ch3 ch3 229 - 230 °C
87 B9a NH ch3 Br H c3h7 Br 197- 198 °C
88 B9a NH ch3 Br H CH(CH3)2 Br 157 - 158 °C
89 B9b NH ch3 ch3 H CN ch3 > 300 °C
C. Farmakologický príklad
Príklad Cl
Pre in vitro vyhodnotenie anti-HIV činidiel sa použil rýchly, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-bunková línia, MT-4, pri ktorej sa už skôr zistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36, 445 až 451, 1985), že je vysoko citlivá a permisívna, pokiaľ ide o infekciu HIV, slúži ako cielená bunková línia. Inhibícia cytopatického účinku, indikovaného HIV, sa použila ako koncový bod. Životaschopnosť, tak HlV-infikovaných ako simulovane infikovaných buniek, sa stanovila spektrofotometricky cez in situ redukciu 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Päťdesiatpercentná cytotoxická koncentrácia (CC50 v μΜ) bola definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá z päťdesiatich percent redukovala absorbanciu simulovane infikovanej kontrolnej vzorky. Percentuálne vyjadrená ochrana, dosiahnutá pomocou testovanej zlúčeniny pri bunkách, infikovaných HIV, sa vypočítala pomocou nasledujúceho vzorca:
(OPT)H1V (ODc)h1v (ODc)mock ~(ODc)wv vyjadrené v % >
pričom (ODt)niv znamená optickú hustotu, meranú pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny v HlV-infi15 kovaných bunkách; (ODc)mV znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené HIV infikované bunky; (ODCt)Mock znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené simulovane infikované bunky; všetky hodnoty optickej hustoty sa stanovovali pri 540 nm. Dávka poskytuje päťdesiatpercentnú ochranu, pokiaľ sa podľa uvedeného vzorca vypočíta päťdesiatpercentná inhibičná koncentrácia (IC50 v μΜ). Pomer
CC50 až IC50 sa definuje ako index selektivity (SI). Ukázalo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinne 20 inhibujú HIV-1. Príslušné IC50, CC50 a SI hodnoty sú zhrnuté v uvedenej tabuľke 7.
Tabuľka 7
Co. No. ic50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
1 0,027 49,7 1860
2 0,035 > 100 >2890
3 0,016 37,4 2558
4 0,315 > 100 >317
5 0,094 56,2 598
6 0,020 24,4 1192
7 0,975 > 100 > 102
8 8,147 > 100 > 12
9 0,037 58,6 1587
10 2,529 > 100 >39
12 1,683 55,1 32
13 0,005 7,8 1557
14 2,183 89,0 40
15 0,003 9,0 2857
16 0,389 41,2 105
17 0,167 9,1 54
18 2,1 59,9 29
19 0,006 53,6 8642
20 0,026 36,5 1413
21 0,017 50,6 2910
22 0,035 12,2 346
23 0,001 47,9 59935
24 0,020 54,0 2667
Co. No. IC50 (μΜ) CC5o (μΜ) SI
25 0,079 > 100 > 1272
26 0,011 33,5 2990
27 0,017 >20 > 1169
28 0,079 >20 >253
29 0,015 >20 > 1324
30 0,088 >20 >228
31 0,024 86,8 3630
32 0,403 > 100 >248
33 0,042 43,4 1038
34 0,319 57,8 181
35 0,103 42,3 409
36 0,323 > 100 >309
37 0,443 33,4 75
38 2,449 32,4 13
39 1,531 > 100 >65
40 0,253 40,2 158
41 1,986 34,2 17
42 0,352 35,5 88
43 0,603 > 100 > 165
45 0,010 56,3 5688
46 45,2 > 100 >2
47 0,004 > 100 > 27027
48 44,2 > 100 > 1
49 0,058 45,2 786
50 0,518 52,0 100
51 0,452 > 100 >221
52 0,001 2,08 2314
53 0,0006 1,3 2111
56 0,0023 1,9 839
57 0,0007 0,8 1153
58 0,0029 > 100 > 34482
59 0,0012 > 100 > 83333
60 0,29 > 100 >350
61 0,0007 0,1 155
62 0,0032 8,7 2716
63 0,0017 0,3 198
64 0,12 > 100 >840
65 0,18 0,2 1
66 0,0055 19,9 2347
67 0,0024 0,4 152
68 0,001 1,4 1367
69 0,0004 4,7 11632
70 0,0006 5,8 9641
71 0,0063 45,8 7275
72 0,0007 0,5 705
73 0,0036 > 100 > 27777
74 0,010 > 100 > 9523
75 0,0021 1,9 911
76 0,0033 5,2 1580
77 0,0030 9,6 3188
78 0,0028 0,4 144
79 0,0031 4,8 1547
80 0,011 8,7 771
81 0,0011 > 100 > 90909
82 0,0026 0,4 151
83 0,0008 0,4 541
84 0,012 9,3 753
85 0,002 0,4 208
86 0,010 > 100 >9803
87 0,0031 2,2 711
88 0,0027 2,1 767
Co. No. 1C5O (μΜ) CC50 (μΜ) SI
89 0,0007 0,4 619
90 3,4 30,8 9
91 0,0025 4,9 1976
92 45,0 >90,0 >2
93 0,0035 48,1 13743
94 0,0022 11,1 5064
95 0,0006 7,7 12783
96 0,0031 5,8 1885
97 0,032 13,2 415
98 2,0 13,8 7
99 0,16 59,7 367
100 0,075 0,8 10
101 0,053 29,5 558
102 0,0082 0,5 63
103 0,022 > 100 4555
104 0,0034 18,6 5476
105 52,1 <52,1 < 1
D. Príklady kompozícií
Nasledujúce formulácie majú ilustrovať typické farmaceutické kompozície podľa vynálezu, vhodné pre systematické alebo topické podanie zvieratám a ľudským subjektom.
Výraz „účinná zložka“ (A. 1. - active ingredient), ako je tu uvedený, označuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ.
Príklad D. 1: tablety potiahnuté fóliou
Príprava jadra tablety
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premiešala a potom humidifikovala roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preosiala, vysušila a opäť preosiala. Potom sa pridalo 100 g mikrokryštalickej celulózy a 10 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Všetko sa dobre premiesilo a zlisovalo do tabliet. Týmto spôsobom sa získalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.
Poťah
Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridalo 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridalo 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlórmetánu. Posledne menovaný roztok sa pridal do skôr menovaného roztoku, a potom sa pridalo 2,5 g oktándekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko sa homogenizovalo. Jadrá tabliet sa potiahli takto získanou zmesou v poťahovacom zariadení.

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Použitie pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) (D, v ktorom
    A znamená CH, CR4 alebo N;
    n znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    Q znamená atóm vodíka alebo -N R1 R2;
    R1 a R2 každý nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci.^-alkylovú skupinu, CM2-alkyloxyskupinu, CM2-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.12-alkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di/CMj-alkyljaminoskupinu, mono- alebo di(Ci_12-alkyl)aminokarbonylovú skupinu, pričom každá z predchádzajúcich C,.12-alkylových skupín môže byť prípadne a každá inidividuálne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, Ci_6-alkyoxyskupinu, hydroxy-Ci_6-alkyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, Ci_6-alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminovú skupinu, mono- alebo di(Ci.6-alkyl)aminoskupinu, arylovú skupinu a Het; alebo
    R1 a R2 môžu dohromady tvoriť pyrrolidynylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di/C^^-alkyljamino-Ci^-alkylidenovú skupinu;
    R3 znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, Ci_6-alkylkarbonylovú skupinu, Ci_6-alkylovú skupinu, C[.6alkyloxykarbonylovú skupinu, C|_6-alkylovú skupinu substituovanú Ci_6alkyloxykarbonylovou skupinou; a každý R4 nezávisle znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, C|.6-alkylovú skupinu, Ci.6-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo Cj.é-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou;
    R5 znamená atóm vodíka alebo C|.4-alkylovú skupinu;
    L znamená Cuo-alkylovú skupinu, C3.10-alkenylovú skupinu, C3.|0-alkynylovú skupinu, C3.7-cykloalkylovú skupinu alebo Ci.i0alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C3.7-cykloalkylovú skupinu, indanylovú skupinu, indolylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová, indanylová a indolylová skupina môže byť substituovaná jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo v prípade, že je to možné, piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci.6-alkylovú skupinu, C|.(,-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, Ci_6-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a Ci_6-alkylkarbonylovú skupinu; alebo L znamená -X‘-R6 alebo -X2-Alk-R7, kde
    R6 a R7 každý nezávisle znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci_6-alkylovú skupinu, C|.6-alkyloxyskupinu, Cr6-alkylkarbonylovú skupinu, C,.6-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a trihalogénmetylovú skupinu; a
    X1 a X2 každý nezávisle znamená -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- alebo -S(=O)2-; Alk znamená Ci.4-alkandiyl;
    arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, Ci_6-alkylovú skupinu, C1.6-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu;
    Het znamená alifatickú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu; pričom alifatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidínylovú skupinu, piperazínylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a tetrahydrotienylovú skupinu a každá z uvedených alifatických heterocyklických skupín môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou; a uvedená aromatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrrolylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu a pyridazinylovú skupinu a každá uvedená aromatická heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou;
    jej N-oxidu, jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej stereochemicky izomérnej formy, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
  2. 2. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom n sa aspoň rovná 1 a aspoň jeden R4 znamená kyanoskupinu, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
  3. 3. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, ktorá má všeobecný vzorec v ktorom A, L, Q, R3, R4, R5 a n majú významy uvedené v nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
  4. 4. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3, ktorá má všeobecný vzorec v ktorom A, L, Q, R3, R4, R5 majú významy uvedené v nároku 1, R4 znamená atóm halogénu, Ci.6-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo Ci.6-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou a n' znamená 0, 1, 2 alebo 3, na výrobu liečiva na liečenie subjektov trpiacich infekciou HIV.
  5. 5. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie multirezistentnej infekcie HIV.
  6. 6. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie infekcie HIV rezistentnej proti nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie infekcie HIV 1 rezistentnej proti nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
    R1 a R2 každý nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci.l2-alkylovú skupinu, Ci.12-alkyloxyskupinu, Ci.12-alkylkarbonylovú skupinu, Cj.n-alkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo diíC^n-alkyljaminoskupinu, mono- alebo di(Ci.12-alkyl)aminokarbonylovú skupinu, pričom každá z predchádzajúcich C^^-alkylových skupín môže byť prípadne a každá inidividuálne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, C[.6-alkyoxyskupinu, hydroxy-Ci.6-alkyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, Ci.6-alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminovú skupinu, mono- alebo di(Ci.6-alkyl)aminoskupinu, arylovú skupinu a Het; alebo
    R1 a R2 môžu dohromady tvoriť pyrrolidynylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono-, alebo di(C1.i2-alkyl)amino-C1.4-alkylidenovú skupinu;
    R3 znamená atóm vodíka, arylovú skupinu, C|.6-alkylkarbonylovú skupinu, C^é-alkylovú skupinu, Ci.6alkyloxykarbonylovú skupinu, Ci.6-alkylovú skupinu substituovanú C^e-alkyloxykarbonylovou skupinou; a každý R4 nezávisle znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, Ci.6-alkylovú skupinu, Ci.6-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu alebo Cj^-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou;
    R5 znamená atóm vodíka alebo C,.4-alkylovú skupinu;
    L znamená C3.i0-alkenylovú skupinu, C3.i0-alkynylovú skupinu, C3.7-cykloalkylovú skupinu alebo Ct.ioalkylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C3.7-cykloalkylovú skupinu, indanylovú skupinu, indolylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová, indanylová a indolylová skupina môže byť substituovaná jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo v prípade, že je to možné, piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, C^-alkylovú skupinu, Ci.6-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, Cfe-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a Ci.6-alkylkarbonylovú skupinu; alebo
    L znamená -X*-R6 alebo -X2-Alk-R7, kde
    R6 a R7 každý nezávisle znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci.6-alkylovú skupinu, Ci.6-alkyloxyskupinu, Ci.6-alkylkarbonylovú skupinu, Ci.6-alkyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetyloxyskupinu a trihalogénmetylovú skupinu; a
    X1 a X2 každý nezávisle znamená -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- alebo -S(=O)2-;
    Alk znamená Ci.4-alkandiyl;
    arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, Ci.6-alkylovú skupinu, C|.6-alkyloxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluormetylovú skupinu;
    Het znamená alifatickú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu; pričom alifatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a tetrahydrotienylovú skupinu a každá z uvedených alifatických heterocyklických skupín môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou; a uvedená aromatická heterocyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho pyrrolylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu a pyridazinylovú skupinu a každá uvedená aromatická heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou; a
    R4' znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo C,.6-alkylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou alebo aminokarbonylovou skupinou, s výhradou, že Q a L neznamenajú anilinoskupinu, 2,4,6-trinitroanilinoskupinu, 3-metoxyanilinoskupinu, 4-metoxyanilinoskupinu, 3,4-dimetoxyanilinoskupinu, 3-chlór-4-fluóranilinoskupinu, 4-kyanoanilinoskupinu, 2-(C1.6-alkyl)anilinoskupinu, 4-(C,.6- alkyljanilinoskupinu, 3-chlóranilinoskupinu, 4-brómanilinoskupinu, 4-nitroanilinoskupinu a 4-chlóranilinoskupinu, jej N-oxid, jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej stereochemicky izomérna forma.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (ľ-1) v ktorom A, L, Q, R3, R4, R4, R5 a n' majú významy uvedené v nároku 8.
  10. 10. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 8 a 9, v ktorej L znamená 2,6-dichlórbenzylovú skupinu; alebo L znamená skupinu -X'-R6, v ktorej X1 znamená -NR3-, -S- alebo -O- a R6 znamená 2,4,6-trichlórfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4-dichlór-6-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-izopropylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-kyanofenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dimetyl-4-(l,l-dimetyletyl)fenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 2-bróm-4-fluo-6-metylfenylovú skupinu, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 4-bróm-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-chlór-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu; alebo L znamená skupinu -X2-Alk-R7, v ktorom -X2-Alk- znamená -NH-CH2- a R7 znamená fenylovú skupinu.
  11. 11. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 8 až 10, v ktorej Q znamená atóm vodíka, L znamená -X‘-R6, kde X1 znamená -NH- a R6 znamená 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu a zvyšok NR3, ktorý je prípadne substituovaný fenylovou alebo pyridylovou skupinou, znamená p.kyanoanilínový zvyšok, ktorý je v polohe 2 pyrimidínového kruhu.
  12. 12. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 8 až 11, v ktorej R4' znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo kyano-Ct.6-alkylovú skupinu, n' znamená nulu, A znamená CH, R3 znamená atóm vodíka, R5 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, Q znamená atóm vodíka alebo NHR1 a L znamená fenylovú skupinu, 2,4,6-trichlórfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-3,5-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dibróm-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4-dichlór-6-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-izopropylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-metylfenylovú skupinu, 2,6-dibróm-4-prop-l-ylfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-kyanofenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dimetyl-4-(l,l-dimetyletyl)fenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 2-bróm-4-fluór-6-metylfenylovú skupinu, 2-bróm-6-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 4-bróm-2,6-dimetylfenylovú skupinu, 4-chlór-2,6-dimetylfenyIovú skupinu alebo 4-kyano-2,6-dimetylfenylovú skupinu.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-N2-(4-fluórfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
    4-[[4-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidmyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(3-hydroxypropyl) amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;
    N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butánamid;
    4-[[2-amino-6-(2,6-dichlórfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroxyetoxy)-etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benžonitril;
    [[4-[(2-kyanoetyl)amino]-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)-etyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-amino-6-[(2,6-dichIórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    N2-(4-brómfenyl)-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-pyrimidíndiamín;
    4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyI]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dichlórfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitríl;
    4-[[4-[(2,4-dichlór-6-metylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
    4-[[4-[(2,4-dibróm-6-fluórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitril;
    4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-trichlórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-trimetyIfenyl)tio]-2-pyrimidíny l]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-(2-bróm-4-chlór-6-metylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    3, 5-dichlór-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-dichlór-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4-dibróm-3,6-dichIórfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;
    4-[[4-[(4-(l,l-dimetyletyI)-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimetylbenzonitril;
    4-[[4-t(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
    4-[[4-[[4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(4-bróm-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dibróm-4-propylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid;
    N2-(4-chlórfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín;
    4-[[4-[[2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril;
    4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    ich N-oxidy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli alebo ich stereochemicky izomérne formy.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyI]amino]-3,5-dimetylbenzonitril, jeho N-oxid alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 4-[[4-[(2,4,6-trifluórmetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]aminojbenzonitril, jeho N-oxid alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 14, ktorou je 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 8 až 17.
  19. 19. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 8 až 17 sa homogénne zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.
  20. 20. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) uvedie do reakcie medziprodukt vzorca (II-A) s aminoderivátom vzorca (III), prípadne v rozpúšťadle pod reakčne inertnou atmosférou, a prípadne za prítomnosti kyseliny kde Q, R3, R4, R4, R5, A, n', X1 a R6 majú významy uvedené v nároku 8 a W1 znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu,
    b) uvedie do reakcie medziprodukt vzorca (II-B) s aminoderivátom vzorca (VI), prípadne v rozpúšťadle pod reakčne inertnou atmosférou, a prípadne za prítomnosti kyseliny kde Q, R1, R2, R3, R4, R4, R5, A, L a n' majú významy uvedené v nároku 8 a W1 znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu;
    d) uvedie do reakcie medziprodukt H-X‘-R6 s medziproduktom vzorca (1I-C) vo vhodnom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti vhodnej kyseliny alebo bázy; čím sa získajú zlúčeniny vzorca (ľ), v ktorom L znamená -X‘-R6, pričom uvedené zlúčeniny majú vzorec (ľ-c).
    (II-A) (ľ) kde Q, R3, R4, R4, R5, A, L a n' majú významy uvedené v nároku 8 a W1 znamená vhodnú odlúčiteľnú skupinu;
    alebo sa prípadne zlúčeniny vzorca (ľ) prevedú osebe známymi transformáciami na ľubovoľnú inú zlúčeninu vzorca (ľ), a ďalej sa prípadne zlúčenina vzorca (ľ) prevedie na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou pôsobením kyseliny, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s bázou pôsobením bázy, alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou premení na voľnú bázu pôsobením alkálie alebo sa premení adičná soľ s bázou na voľnú kyselinu pôsobením kyseliny, a prípadne sa pripravia stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidy uvedených zlúčenín.
  21. 21. Kombinácie zlúčeniny vzorca (I) definované v nároku 1 a ďalšie antiretrovirálne zlúčeniny.
  22. 22. Kombinácie zlúčeniny vzorca (ľ) definované v nároku 8 a ďalšie antiretrovirálne zlúčeniny.
  23. 23. Kombinácie podľa nároku 21 alebo 22 na použitie ako liečivo.
  24. 24. Produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) zlúčeninu vzorca (I) definovanú v nároku 1 a (b) ďalšiu antiretrovirálnu zlúčeninu ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri anti-HIV liečení.
  25. 25. Produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) zlúčeninu vzorca (ľ) podľa nároku 8 a (b) ďalšiu antiretrovirálnu zlúčeninu ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri anti-HIV liečení.
  26. 26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu látku obsahuje (a) zlúčeninu vzorca (1) definovanú v nároku 1 a (b) ďalšiu antiretrovirálnu zlúčeninu.
  27. 27. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu látku obsahuje (a) zlúčeninu vzorca (ľ) podľa nároku 8 a (b) ďalšiu antiretrovirálnu zlúčeninu.
  28. 28. Zlúčenina vzorca (II'-B)
    W1
    R*’
    OT-B), v ktorom R3, R4, R4', R5, A, L a n' majú význam definovaný v nároku 8 a W1 znamená atóm halogénu.
  29. 29. Zlúčenina podľa nároku 8 vzorca (II-c) (H-C), v ktorom R3, R4, R4', R5, Q, A a n' majú významy definované v nároku 8 a W1 znamená atóm halogénu.
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 29, ktorou je zlúčenina vzorca
SK1406-2000A 1998-03-27 1999-03-24 Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound SK287996B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963298P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201587A EP0945442A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted pyrimidine derivatives
EP98203948 1998-11-25
PCT/EP1999/002043 WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-03-24 Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14062000A3 SK14062000A3 (sk) 2001-06-11
SK287996B6 true SK287996B6 (sk) 2012-09-03

Family

ID=27239326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1406-2000A SK287996B6 (sk) 1998-03-27 1999-03-24 Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1245567B1 (sk)
JP (1) JP3507917B2 (sk)
KR (1) KR100699514B1 (sk)
CN (1) CN1214014C (sk)
AP (1) AP1468A (sk)
AT (1) ATE232521T1 (sk)
AU (1) AU751573C (sk)
BG (1) BG64702B1 (sk)
CA (1) CA2324919C (sk)
CZ (1) CZ299380B6 (sk)
DE (1) DE69905306T2 (sk)
DK (1) DK0945443T3 (sk)
EA (1) EA002973B1 (sk)
EE (1) EE04850B1 (sk)
ES (1) ES2193660T3 (sk)
HK (1) HK1035901A1 (sk)
HR (1) HRP20000620B1 (sk)
HU (1) HU230522B1 (sk)
ID (1) ID26291A (sk)
IL (1) IL138669A0 (sk)
MY (1) MY126493A (sk)
NO (1) NO317424B1 (sk)
NZ (1) NZ506679A (sk)
OA (1) OA11492A (sk)
PL (1) PL202675B1 (sk)
PT (1) PT945443E (sk)
SI (1) SI0945443T1 (sk)
SK (1) SK287996B6 (sk)
TR (1) TR200002760T2 (sk)
TW (1) TW531534B (sk)
UA (1) UA72458C2 (sk)
WO (1) WO1999050250A1 (sk)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
DE69900297T2 (de) * 1998-07-14 2002-05-02 Basf Ag Akarizid und insektizid wirksame, substituierte Pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
IL142257A0 (en) 1998-10-01 2002-03-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives, process for their preparation, compositions containing them and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of cytokine-mediated diseases
OA11674A (en) 1998-11-10 2005-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv HIV Replication inhibiting pyrimidines.
DE69927516T2 (de) 1998-11-17 2006-03-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidinylbenzimidazol- und triazinylbenzimidazol-derivate und fungizide für landwirtschaft/gartenbau
JP4535350B2 (ja) * 1998-11-17 2010-09-01 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジニルベンズイミダゾール誘導体及び農園芸用殺菌剤
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU3357700A (en) * 1999-02-16 2000-09-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenoxypyrimidine insecticides and acaricides
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1163237B1 (en) 1999-03-17 2004-05-06 AstraZeneca AB Amide derivatives
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
EA005423B1 (ru) * 1999-09-24 2005-02-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Противовирусные композиции
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DK1282607T3 (en) * 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0113165A (pt) * 2000-08-08 2003-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 4-pirimidinamina, composições farmacêuticas e métodos relacionados
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
US20040127502A1 (en) 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
US7081470B2 (en) 2001-01-31 2006-07-25 H. Lundbeck A/S Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60238847D1 (de) 2001-07-13 2011-02-17 Btg Internat Ltd Company No 2664412 Pyrimidinderivate enthaltendes medikament
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7183288B2 (en) 2001-11-01 2007-02-27 Herwig Josephus Margareta Janssen, legal representative Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-β inhibitors
MXPA04004176A (es) * 2001-11-01 2004-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de aminobenzamida como inhibidores de cinasa 3beta de glicogeno sintasa.
EP1448556A1 (en) 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
AU2002367172A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
MXPA04006614A (es) 2002-01-07 2004-10-04 Eisai Co Ltd Deazapurinas y usos de las mismas.
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
TW200302728A (en) 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20040094672A (ko) 2002-03-13 2004-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의설포닐아미노-유도체
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
CN101481356B (zh) * 2002-08-09 2012-07-11 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EP1597237B1 (en) * 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
MXPA05008368A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005011702A1 (en) 2003-07-17 2005-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing particles containing an antiviral
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
PL1660458T3 (pl) * 2003-08-15 2012-07-31 Novartis Ag 2,4-pirymidynodwuaminy stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, chorób zapalnych i zaburzeń układu immunologicznego
WO2005028479A2 (en) 2003-09-25 2005-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting purine derivatives
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1728186A2 (en) 2004-03-02 2006-12-06 Virco Bvba Estimation of clinical cut-offs
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
RU2401833C2 (ru) * 2004-08-10 2010-10-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 1, 2, 4-триазин-6-она, ингибирующие вич
CN101027288B (zh) 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
TW200626574A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
BRPI0515935B8 (pt) 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
BRPI0517272A (pt) 2004-10-29 2008-10-07 Tibotec Pharm Ltd derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
MX2007014881A (es) * 2005-05-26 2008-02-15 Tibotec Pharm Ltd Procedimiento para preparar 4-(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil) amino benzonitrilo.
CA2623374A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
CA2631232A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel vinylogous acids derivatives
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
EP2004641B1 (en) 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
MX2008016007A (es) 2006-06-15 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int 2-anilino-4-aminoalquilenoaminopirimidinas.
WO2007146981A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
US7705034B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vinylogous acid derivatives
TWI432427B (zh) * 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
EP3012249A1 (en) 2006-12-08 2016-04-27 Novartis AG Compounds and composition as protein kinase inhibitors
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
CA2674178C (en) 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
EP2214486A4 (en) 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8153790B2 (en) 2009-07-27 2012-04-10 Krizmanic Irena Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
CN101723904B (zh) * 2009-11-26 2012-02-08 复旦大学 4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CA2812109A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2013059572A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
WO2013123401A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
CN103483272B (zh) * 2013-09-29 2015-10-21 山东大学 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US9296727B2 (en) * 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
CN106478521A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
AU2022323509A1 (en) 2021-08-03 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
WO2023220645A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Vaccine for human t-lymphotropic virus-1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477349A (en) 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
JPH0784445B2 (ja) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
JPH02300264A (ja) 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
JP3691101B2 (ja) 1995-01-24 2005-08-31 三洋電機株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
JPH0968784A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0980676A (ja) 1995-09-13 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000532A (et) 2002-02-15
AU3599699A (en) 1999-10-18
EP1245567A1 (en) 2002-10-02
NZ506679A (en) 2002-11-26
HU230522B1 (hu) 2016-10-28
CZ299380B6 (cs) 2008-07-09
PL202675B1 (pl) 2009-07-31
AU751573B2 (en) 2002-08-22
EA200000990A1 (ru) 2001-02-26
NO20004810D0 (no) 2000-09-26
WO1999050250A1 (en) 1999-10-07
JP3507917B2 (ja) 2004-03-15
JP2002509920A (ja) 2002-04-02
EP0945443B1 (en) 2003-02-12
NO317424B1 (no) 2004-10-25
HUP0101204A2 (hu) 2001-10-28
CN1214014C (zh) 2005-08-10
EP0945443B9 (en) 2003-08-13
DE69905306T2 (de) 2003-11-27
CA2324919A1 (en) 1999-10-07
HRP20000620A2 (en) 2001-06-30
MY126493A (en) 2006-10-31
IL138669A0 (en) 2001-10-31
TW531534B (en) 2003-05-11
HUP0101204A3 (en) 2002-08-28
EA002973B1 (ru) 2002-12-26
EP1245567B1 (en) 2011-03-02
ID26291A (id) 2000-12-14
KR20060083440A (ko) 2006-07-20
ATE232521T1 (de) 2003-02-15
CZ20003425A3 (cs) 2001-02-14
BG64702B1 (bg) 2005-12-30
AP1468A (en) 2005-09-23
KR100699514B1 (ko) 2007-03-26
HK1035901A1 (en) 2001-12-14
DK0945443T3 (da) 2003-06-02
ES2193660T3 (es) 2003-11-01
TR200002760T2 (tr) 2000-12-21
NO20004810L (no) 2000-09-26
EP0945443A1 (en) 1999-09-29
CA2324919C (en) 2006-10-17
SI0945443T1 (en) 2003-08-31
SK14062000A3 (sk) 2001-06-11
UA72458C2 (uk) 2005-03-15
AP2000001912A0 (en) 2000-09-30
CN1295564A (zh) 2001-05-16
BG104738A (en) 2001-04-30
PT945443E (pt) 2003-06-30
OA11492A (en) 2004-05-06
PL343196A1 (en) 2001-07-30
EE04850B1 (et) 2007-06-15
HRP20000620B1 (en) 2009-07-31
AU751573C (en) 2003-10-09
DE69905306D1 (de) 2003-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287996B6 (sk) Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound
US6440986B2 (en) HIV Inhibiting pyrimidine derivatives
US7034019B2 (en) Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
BG106521A (bg) Антивирусни състави
SK287269B6 (sk) Derivát pyrimidínu, jeho použitie, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, kombinácia a produkt s jeho obsahom
EP0945442A1 (en) Trisubstituted pyrimidine derivatives
MXPA00009435A (en) Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20190324