MX2008016007A - 2-anilino-4-aminoalquilenoaminopirimidinas. - Google Patents

2-anilino-4-aminoalquilenoaminopirimidinas.

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Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores de 2-arilamino-4-(aminoalquileno) aminopirimidinas que son inhibidores y por lo tanto inhiben la Proteína Quinasa C-alfa (PKC-a. Los inhibidores de PKC-a de la presente invención son importantes para mejorar el ciclo de calcio intracelular del miocardio, mejorando la función de contracción y relajación del miocardio y retardando por lo tanto el progreso de la insuficiencia cardiaca. La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden dichas 2-arilamino-4-(aminoalquileno) amino-pirimidinas y a métodos para controlar, disminuir o retardar de otra manera el progreso de la insuficiencia cardiaca.

Description

2-ANILINO-4-AMINOALQUILENOAMINOPIRIMIDINAS CASOS RELACIONADOS Se reivindica el beneficio de la Solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/813.875 presentada el 15 de junio de 2006, cuyo contenido se incorpora en este documento.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a 2-arilamino-4-(aminoalquileno) aminopirimidinas que son inhibidores de la Proteína Quinasa C-alfa (PKC-a. Los inhibidores de PKC-a de la presente invención son importantes para mejorar el ciclo de calcio intracelular del miocardio, mejorando la función de contracción y relajación del miocardio y retardando por lo tanto el progreso de la insuficiencia cardiaca. La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden dichas 2-arilamino-4-(aminoalquileno) amino-pirimidinas y a métodos para controlar, disminuir o retardar de otra manera el progreso de la insuficiencia cardiaca. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que muchas sustancias biológicamente activas, por ejemplo, hormonas, neurotransmisores y péptidos ejercen sus funciones a través de mediadores intracelulares tales como adenosina monofosfato cíclico (AMPc), guanosina monofosfato cíclico (GMPc), diacilglicerol (DAG) y calcio. En muchos casos, estos mediadores activan o inactivan quinasas o fosfatasas intracelulares que son importantes en la fosforilación/desfosforilación de proteínas, y de esta manera, juegan papeles importantes en la regulación de procesos y funciones celulares. La familia proteína quinasa C (PKC) de serina-treonina quinasas activadas por calcio y por lípidos funcionan corriente abajo de casi todas las rutas de transducción de señales asociadas con la membrana.1 La familia PKC comprende aproximadamente 12 isozimas diferentes, que se clasifican en general por sus características de activación. Las isozimas PKC convencionales (PKCa, ß?, ß?? y ?) se activan por calcio y/o lípidos, mientras que las nuevas isozimas (e, ?, ?, y d) e isozimas atípicas (?, i, u, y µ) son independientes de calcio pero se activan por distintos lípidos.2 Por ejemplo, la estimulación de receptores acoplados a proteínas G acoplados a Gaq (GPCR) puede activar la fosfolipasa C (PLC) que, a su vez, media la hidrólisis de fosfolípidos de inositol dando como resultado la generación de inositol 1 ,4,5-trifosfato (IP3) y DAG. El IP3 y el DAG pueden activar las diferentes isoformas de PKC movilizando el calcio (enzimas sensibles a calcio) o activando directamente PKC, respectivamente. Una vez activadas, las isozimas PKC se translocan a localizaciones subcelulares discretas a través de interacciones directas con proteínas de acoplamiento denominadas RACK (Receptor for Activated C Kinases) (Receptor para Quinasas C Activadas), que permiten un reconocimiento de sustratos específicos y la posterior transducción de señales.3 Se ha sugerido que las alteraciones en la actividad PKC contribuyen a ciertas enfermedades humanas, entre otras, numerosas formas de cáncer, microalbuminuria, disfunción endotelial, enfermedad cerebrovascular, apoplejía, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cardiovascular y secuelas (por ejemplo, arritmia, muerte súbita, aumento del tamaño del infarto, insuficiencia cardiaca congestiva, angina), estados isquémicos de miocardio, hipertensión, trastornos de lípidos, lesión de isquemia-reperfusión, aterosclerosis, enfermedad de arterias periféricas/vascular, complicaciones microvasculares de la diabetes (neuropatía, nefropatía, retinopatía), reestenosis, enfermedad renal, trastornos de la coagulación sanguínea, enfermedades inflamatorias e insuficiencia cardiaca y en estas situaciones podría usarse la inhibición de PKC para tratar o prevenir estas enfermedades en seres humanos. Apoyando a la modulación de PKC en la enfermedad cardiaca, la activación de PKC se ha asociado con hipertrofia cardiaca, cardiomiopatía dilatada, lesión isquémica y estimulación de mitógenos.
La enfermedad cardiaca es la causa principal de muerte en los países industrializados. Históricamente, la insuficiencia cardiaca (HF) ha sido el resultado de hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos genéticos, deformidades valvulares, diabetes o cardiomiopatía. Aunque la causa primordial de insuficiencia cardiaca tiene múltiples facetas, en general se caracteriza por una alteración de la función diastólica y/o sistólica y puede ir acompañada de un aumento de la cámara que finalmente se manifiesta como una insuficiencia cardiaca sintomática (fatiga, edema pulmonar, congestión circulatoria, etc.) El riesgo de muerte debida a insuficiencia cardiaca es de 5-10% anualmente en pacientes con síntomas leves de insuficiencia cardiaca, y aumenta a 30-40% anualmente en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, con una tasa de mortalidad global de 50% a los 5 años. El pilar actual de la terapia de la insuficiencia cardiaca son fármacos que actúan sobre el sistema de renina-angiotensina-aldosterona (ACEI, ARB, inhibidor de aldosterona), diuréticos, digoxina y bloqueantes de receptores ß-adrenérgicos. A pesar del hecho de que se usan múltiples clases de fármacos para tratar a los pacientes con insuficiencia cardiaca, están apareciendo nuevos casos de insuficiencia cardiaca en una proporción mayor de 10% al año.
Los pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada aguda (ADHF) son un desafío de tratamiento para los médicos y pueden presentarse con sobrecarga de volumen y/o reducción del rendimiento cardiaco. Los tratamientos iniciales para los pacientes de ADHF incluyen diuréticos intravenosos, vasodilatadores, péptidos natriuréticos y agentes inotrópicos. A pesar el uso generalizado de estos agentes, se han cuestionado la seguridad a largo plazo y los efectos beneficiosos de estos fármacos. En el caso de inótropos, se desean fármacos que aumenten el rendimiento cardiaco y la contractilidad cardiaca sin aumentar el consumo de oxígeno en el miocardio o el ritmo cardiaco. A pesar de los tratamientos disponibles para pacientes con ADHF, las tasas de readmisión en el hospital son de aproximadamente 50% en un periodo de 6 meses y la mortalidad es de aproximadamente 20-40% a 1 año. La función principal del corazón es generar y mantener una presión sanguínea arterial necesaria para proporcionar una perfusión adecuada de los órganos. Por lo tanto, se ha vuelto un área de intensa investigación descifrar el mecanismo o mecanismos que inician y contribuyen al desarrollo de la insuficiencia cardiaca en lugar de basarse en un medio para el tratamiento de los síntomas de insuficiencia cardiaca sola. A nivel del cardiomiocito (células contráctiles cardiacas), la alteración del ciclo de calcio es un rasgo característico de la insuficiencia cardiaca, ya que es la base de las anomalías contráctiles. El calcio juega un papel clave en la regulación de las quinasas, fosfatasas y factores de transcripción que se cree que influyen en el proceso de remodelación, lo cual indica que las alteraciones tanto agudas como sostenidas en los niveles de calcio intracelular pueden tener un efecto profundo sobre la función y remodelación cardiaca (es decir, cambios en el espesor de la pared o el volumen de la cámara).
Esta teoría confirmaría la propuesta de que el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la ralentización y prevención de la progresión de la enfermedad, quizás sería más eficaz contra la insuficiencia cardiaca que la paliación de la insuficiencia cardiaca. Por lo tanto, existen medios limitados para tratar a los pacientes con diversas formas y fases de insuficiencia cardiaca y hay incentivos para desarrollar tratamientos nuevos, seguros y eficaces para prevenir o tratar pacientes con síntomas de insuficiencia cardiaca, exacerbación aguda de insuficiencia cardiaca e insuficiencia cardiaca crónica y otras enfermedades cardiovasculares. Se desea un agente que sea beneficioso para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la insuficiencia cardiaca además de tratar la insuficiencia cardiaca crónica. 1 , Molkentin et al. (2001 ) Annu. Rev. Physiol. 63:391-426, 2, Dempsey er al. (2000) Am. J. Physiol. Lung Mol. Physiol. 279:247-251 , 3, Mochly-Rosen, D. (1995) Science 268:247-251 , COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención satisface las necesidades mencionadas anteriormente puesto que se ha descubierto que ciertas 2-arilamino-4-(aminoalquileno) aminopirimidinas son eficaces para inhibir la Proteína Quinasa C-alfa (PKC-a, potenciando de esta manera la función de contracción y relajación del miocardio y retardando el progreso de la insuficiencia cardiaca. La presente invención incluye tres aspectos principales, teniendo cada uno de ellos sus propias categorías, aspectos, iteraciones y ejemplos iterativos específicos separados. Los aspectos principales de la presente invención incluyen: i) nuevas composiciones de materia que son eficaces para inhibir PKC-a; composiciones o composiciones farmacéuticas (matrices) que comprenden dichas composiciones de materia; iii) métodos para controlar, disminuir o aliviar una o más de las causas de la insuficiencia cardiaca progresiva afectada por la administración inhibidores de PKC-a tanto si se administran solos como si se administran en composición o dentro de una composición farmacéutica (matriz); y iv) un proceso para preparar los inhibidores de PKC-a de la presente invención. El primer aspecto de la presente invención, como un todo, se refiere a compuestos que incluyen todas las formas enantioméricas y diastereoméricas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, teniendo dichos compuestos la fórmula: en la que R es una unidad que tiene la fórmula: cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclica, sustituido o sin sustituir; L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R4aR4b)]n- cada R4 se elige independientemente entre i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4; el índice n es de 1 a 4; y R1 es arilo sustituido o sin sustituir. El segundo aspecto principal de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden: a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención; y b) uno o más excipientes aceptables. El tercer aspecto principal de la presente invención se refiere a métodos de uso. Como se describe a continuación en este documento, los inhibidores de PKC-a de la presente invención son importantes para mejorar la función de contracción y relajación del miocardio y, por lo tanto, para retardar el progreso de la insuficiencia cardiaca, y su administración a seres humanos es, por lo tanto, un tratamiento eficaz para seres humanos que padecen insuficiencia cardiaca aguda. Estos y otros objetos, características y ventajas serán evidentes para los especialistas en la técnica a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones adjuntas. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones de este documento están en peso, a menos que se especifique otra cosa. Todas las temperaturas están en grados centígrados (°C) a menos que se especifique otra cosa. Todos los documentos citados están en la parte pertinente, incorporados en este documento como referencia; la cita de cualquier documento no pretende ser una admisión de que es técnica anterior con respecto a la presente invención. LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a diversas necesidades médicas insatisfechas, entre otras: 1 ) mejorar los parámetros cardiacos de contracción/relajación en pacientes con insuficiencia cardiaca, conduciendo a una reducción de los síntomas; y 2) atenuar la remodelación cardiaca adversa en pacientes con insuficiencia cardiaca, prolongando finalmente la supervivencia del paciente. Éstas y otras necesidades médicas insatisfechas se resuelven por los inhibidores de PKC-a de la presente invención, que son capaces de bloquear la Proteína Quinasa C-alfa para que no afecte a la captación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. Proporcionando un inhibidor de PKC-a a pacientes con insuficiencia cardiaca, se cree que los pacientes obtendrán una mejora en la función cardiaca, consiguiéndose de esta manera una función mejorada de contracción y relajación del miocardio y se podría conseguir el retardo del progreso de la insuficiencia cardiaca. La siguiente jerarquía química se usa a lo largo de la memoria descriptiva para describir y posibilitar el alcance de la presente invención y para señalar particularmente y reivindicar claramente las unidades que comprenden los compuestos de la presente invención. El término "hidrocarbilo" se refiere a cualquier unidad basada en átomos de carbono (molécula orgánica), conteniendo dichas unidades opcionalmente uno o más grupos funcionales orgánicos, incluyendo sales que comprenden átomos inorgánicos, ínter alia, sales carboxilato y sales de amonio cuaternario. Dentro del amplio significado del término "hidrocarbilo" están las clases "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico", cuyos términos se usan para dividir las unidades de hidrocarbilo en clases cíclica y no cíclica. En lo que se refiere a las siguientes definiciones, las unidades "hidrocarbilo cíclicas" pueden comprender sólo átomos de carbono en el anillo (anillos hidrocarbilo y arilo) o pueden comprender uno o más heteroátomos en el anillo (heterociclilo y heteroarilo). Para los anillos "hidrocarbilo", el número mínimo de átomos de carbono en un anillo son 3 átomos de carbono; ciclopropilo. Para los anillos "arilo", el número mínimo de átomos de carbono en un anillo son 6 átomos de carbono; fenilo. Para los anillos "heterocíclicos", el número mínimo de átomos de carbono en un anillo es 1 átomo de carbono; diazirinilo, epoxi. Para los anillos "heteroarilo", el número mínimo de átomos de carbono en un anillo es 1 átomo de carbono; 1 ,2,3,4-tetrazolilo. Lo siguiente es una descripción no limitante de las expresiones "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico", como se usan en este documento. A. Hidrocarbilo acíclico C1-C20 sustituido y sin sustituir: Para los propósitos de la presente invención, la expresión "hidrocarbilo acíclico C C2o sustituido y sin sustituir" incluye 3 categorías de unidades: 1 ) alquilo C1-C20 lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4) y similares; alquilo C1-C20 lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen hidroximetilo (Ci), clorometilo (C1), trifluorometilo (C1), aminometilo (C-i), 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2- difluoroetilo (C2), 3-carboxipropilo (C3) y similares. 2) alquenilo C2-C20 lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo {también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-met¡leten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4) y similares; alquenilo C2-C20 lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), 7-hidroxi-7- metiloct-4-en-2-ilo (C9), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (Cg) y similares. 3) alquinilo C2-C20 lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3) y 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); alquinilo C2-C2o lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (Ce), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (Cg) y similares. B. Hidrocarbilo cíclico C1-C20 sustituido y sin sustituir: Para los propósitos de la presente invención, la expresión "hidrocarbilo C C20 cíclico, sustituido y sin sustituir" incluye 5 categorías de unidades: 1 ) El término "carbocíclico" se define en este documento como "que incluye anillos que comprenden de 3 a 20 átomos de carbono, donde los átomos que comprenden dichos anillos están limitados a átomos de carbono, y además cada anillo puede estar sustituido independientemente con uno o más restos capaces de reemplazar a uno o más átomos de hidrógeno." Lo siguiente son ejemplos no limitantes de "anillos carbocíclicos C3-C20 sustituidos y sin sustituir" que incluyen las siguientes categorías de unidades: i) anillos carbocíclicos que tienen un anillo de hidrocarburo unitario, sustituido o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C- , ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), cicloheptilo (C7), ciclooctanilo (C8), decalinilo (C10), 2,5-dimetilciclopentilo (C5), 3,5-diclorociclohexilo (C6), 4-hidroxiciclohexilo (Ce) y 3,3,5-trimetilciclohex-l -ilo (Ce). ii) anillos carbocíclicos que tienen dos o más anillos de hidrocarburo condensados, sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen octahidropentalenilo (C8), octahidro-1 H-indenilo (C9), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-ilo (Cg), decahidroazulenilo (C10); biciclo[6.2.0]decanilo (C10), decahidronaftalenilo (C10) y dodecahidro-1 H-fluorenilo (C13). ¡ii) anillos carbocíclicos que son anillos de hidrocarburo bicíclicos, sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen biciclo-[2.1 .1]hexanilo, b¡ciclo[2.2.1 ]heptanilo, biciclo[3.1.1 ]heptanilo, 1 ,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.3.3]undecanilo. 2) El término "arilo" se define en este documento como "unidades que incluyen al menos un anillo fenilo o naftilo y donde no hay ningún anillo heteroarilo o heterocíclico condensado con el anillo fenilo o naftilo y además cada anillo puede estar sustituido independientemente con uno o más restos capaces de reemplazar a uno o más átomos de hidrógeno." Lo siguiente son ejemplos no limitantes de "anillos arilo C6-Ci4 sustituidos o sin sustituir" que incluyen las siguientes categorías de unidades: i) anillos arilo Ce o C10 sustituidos o sin sustituir; anillos fenilo y naftilo sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen fenilo (Ce), naftilen-1 -ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (Ce), 3-metilfenilo (C6), 2-amíno-4-fluorofenilo (C6), 2-(/V,A/-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-terc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidrox¡naftilen-2- ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-l-ilo (C10) y 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10). ii) anillos arilo C6 o C10 condensados con 1 ó 2 anillos saturados, cuyos ejemplos no limitantes incluyen biciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trienilo (C8) e indanilo (Cg). 3) Los términos "heterocíclico" y/o "heterociclo" se definen en este documento como "unidades que comprenden uno o más anillos C1-C20 que tienen de 3 a 20 átomos donde al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo elegido entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y donde además el anillo que comprende el heteroátomo tampoco es un anillo aromático." Lo siguiente son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos C C2o sustituidos y sin sustituir" que incluyen las siguientes categorías de unidades: i) unidades heterocíclicas que tienen un anillo unitario que contiene uno o más heteroátomos, cuyos ejemplos no limitantes incluyen diazirinilo (C1), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranoilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-azepinilo (C6), 2,3-dihidro-1 H-indol (C8) y 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (C9). ii) unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos, siendo uno de ellos un anillo heterocíclico, cuyos ejemplos no limitantes incluyen hexahidro-1H-pirrolizinilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indolilo (C8), 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo (C9) y decah¡dro-1 H-cicloocta[b]pirrolilo (Ci0). 4) El término "heteroarilo" se define en este documento como "que incluye uno o más anillos C1-C20 que comprenden de 5 a 20 átomos, donde al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo elegido entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y donde además al menos uno de los anillos que comprende un heteroátomo es un anillo aromático." Lo siguiente son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos C1-C20 sustituidos y sin sustituir" que incluyen las siguientes categorías de unidades: i) anillos heteroarilo que contienen un anillo unitario, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 1 ,2,3,4-tetrazolilo (d), [1 .2.3]triazolilo (C2), [1.2.4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1/-/-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), tiofenoílo (C4), pirimidinilo (C4), 2-fenilpirimidinilo (C4), piridinilo (C5), 3-metilpiridinilo (C5) y 4-dimetilaminópiridinilo (C5). ii) anillos heteroarilo que contienen 2 o más anillos condensados, siendo uno de ellos un anillo heteroarilo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen: 7H-purinilo (C5), 9H-purinilo (C5), 6-amino-9H-purinilo (C5), 5H-pirrolo[3,2-afjpirimidinilo (C6), 7H-pirrolo[2,3-c/Ipirimidinilo (C6), pirido[2,3-tf]pirim¡dinilo (C7), 2-fenilbenzo[d]tiazolilo (C7), 1 H-indolilo (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-l-H-indolilo (C8), quinoxalinilo (Ce), 5-metilquinoxalinilo (Ce), quinazolinilo (Cs), quinolinilo (Cg), 8-hidroxi-quinolinilo (C9) y isoquinolinilo (C9). 5) unidades hidrocarbilo cíclico CrC6 enlazado (unidades carbocíclicas C3-C10, unidades arilo Ce o C10, unidades heterocíclicas C1-C10 o unidades heteroarilo C1-C10) que están conectadas a otro resto, unidad o núcleo de la molécula por medio de una unidad alquileno C Ce. Los ejemplos no limitantes de unidades hidrocarbilo cíclico enlazado incluyen bencilo C (C6) que tiene la fórmula: en la que Ra es opcionalmente una o más sustituciones elegidas independientemente para hidrógeno. Otros ejemplos incluyen otras unidades arilo, ínter alia, (2-hidroxifenil)hexilo C6-(Ce); naftalen-2-ilmetilo Cr(Cio)> 4-fluorobencilo C (C6), 2-( 3-hid roxi-f eni I )eti lo C2-(C6), así como unidades alquilenocarbocíclicas C3-C10 sustituidas y sin sustituir, por ejemplo, ciclopropilmetilo Cr(C3), ciclopentiletilo C2-(C5) o ciclohexilmetilo Cr(C6). Dentro de esta categoría se incluyen unidades alquileno-heteroarilo C1-C10 sustituidas y sin sustituir, por ejemplo una unidad 2-picolilo Cr(C6) que tiene la fórmula: la que Ra es como se ha definido anteriormente. Además, las unidades hidrocarbilo cíclico C Ci2 enlazado incluyen unidades alquilenoheterocíclicas C1-C10 y unidades alquileno-heteroarilo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen aziridinilmetilo C (C2) y oxazol-2-ilmetilo Ci-(C3). Para los propósitos de la presente invención, se considerará que las unidades de anillos condensados, así como los anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un heteroátomo unitario, pertenecen a la familia cíclica correspondiente al anillo que contiene heteroátomos. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula: se considera, para los propósitos de la presente invención, una unidad heterocíclica. 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula: se considera, para los propósitos de la presente invención, una unidad heteroarilo. Cuando una unidad de anillo condensado contiene heteroátomos tanto en el anillo saturado como en el anillo arilo, el anillo arilo predominará y determinará el tipo de categoría que se asigna al anillo. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1.8]naftiridina que tiene la fórmula: se considera, para los propósitos de la presente invención, una unidad heteroarilo. El término "sustituido" se usa a lo largo de la memoria descriptiva. El término "sustituido" se define en este documento como "un resto hidrocarbilo, acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyentes, como se define a continuación en este documento." Las unidades, cuando sustituyen a átomos de hidrógeno, son capaces de reemplazar a un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de un resto hidrocarbilo a la vez. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar a dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, nuevo resto o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere reemplazo con un átomo de hidrógeno unitario incluye halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo con dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo con dos átomos de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. Un reemplazo con tres hidrógenos incluye ciano y similares. El término "sustituido" se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva para indicar que un resto hidrocarbilo, ínter alia, anillo aromático, cadena alquilo; puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando un resto se describe como "sustituido", puede reemplazarse cualquier número de átomos de hidrógeno. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico, aromático, sustituido", (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es una "unidad alquilo Cs sustituido", 3-guanidinopropilo es una "unidad alquilo C3 sustituido", y 2-carboxipiridinilo es una "unidad heteroarilo sustituido". A continuación se proporcionan ejemplos no limitantes de categorías y ejemplos asociados de unidades que pueden sustituir adecuadamente a átomos de hidrógeno en una unidad hidrocarbilo cíclica o acíclica, descritas a continuación en este documento como R5, donde en los ejemplos no limitantes proporcionados a continuación en este documento, R6 es hidrógeno, alquilo C C-io lineal o ramificado, alquenilo C2-Cio lineal o ramificado, alquinilo C2-C10 lineal o ramificado y arilo C6 o Ci0. Las unidades R5 de acuerdo con la presente invención incluyen las siguientes: i) -NHCOR6; por ejemplo, -NHCOCH3> -NHCOCH2CH3, -NHCOC6H5; ii) -COR6; por ejemplo, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3; iii) -CO2R6; por ejemplo, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3; iv) -OCOR6; por ejemplo, -OCOCH3, -OCOCH2CH3, -OCOCH2CH2CH3; v) -C(=NH)NH2; vi) -NHC(=NH)NH2; vii) -N(R6)2; por ejemplo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3); 5 viii) -NHC6H5; ix) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; por ejemplo, metilo o etilo; x) -CON(R6)2; por ejemplo, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2; xi) -CONHNH2; xii) -NHCN; 10 xiü) -CN; xiv) halógeno: -F, -Cl, -Br e -I; xv) -NHN(R6)2; por ejemplo, -NHNH2, -NHNHCH3, -NHN(CH3)2; xvi) -OR6; por ejemplo, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3; xvii) -NO2; l¾v¡¡¡) -CHmXn; donde X es halógeno, m es de 0 a 2, m+n = 3; por ejemplo, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CCI3 o -CBr3; y xix) -SO2N(R6)2; por ejemplo, -SO2NH2; -SO2NHCH3; -SO2NHC6H5. Para los propósitos de la presente invención, los términos "compuesto" y "análogo" representan igualmente bien las nuevas composiciones de materia 0 descritas en este documento, incluyendo todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales y similares, y los términos "compuesto" y "análogo" se usan de forma intercambiable a lo largo de la presente memoria descriptiva. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta 5 invención incluyen los derivados de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Pueden emplearse otros ácidos que en si mismos no son farmacéuticamente aceptables, tales como el ácido oxálico, en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales obtenidas a partir de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y A/-(alquilo C^ -C^ . Los compuestos de la presente invención son 2-arilamino-4-(aminoalquileno)-aminopirimidinas que tienen la estructura de núcleo: Las unidades R son unidades amino que tienen la fórmula: en la que cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre: ¡) hidrógeno; o alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o sin sustituir. El primer aspecto de las unidades R se refiere a unidades amino en las que R2 y R3 se eligen independientemente entre hidrógeno, metilo (Ci) o etilo (C2), donde dichas unidades tienen la fórmula: i) -NH2; ¡i) -NHCH3; iii) -N(CH3)2; iv) -NH(CH2CH3); v) -N(CH2CH3)2; y vi) -N(CH3)(CH2CH3). El segundo aspecto de las unidades R se refiere a unidades amino en las que R2 y R3 se eligen independientemente entre hidrógeno, n-propilo (C3) o /'so-propilo (C3), donde dichas unidades tienen la fórmula: i) -NH(CH2CH2CH3); ii) -N(CH2CH2CH3)2; iii) -NH[CH(CH3)2]; iv) -N[CH(CH3)2]2; y v) -N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2]. El tercer aspecto de las unidades R se refiere a unidades amino en las que R2 se elige entre metilo (Ci) o etilo (C2), y R3 se elige entre n-propilo (C3) o /so-propilo (C3), donde dichas unidades tienen la fórmula: ¡) -N(CH3)(CH2CH2CH3); ii) -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3); iii) -N(CH3)[CH(CH3)2]; y iv) -N(CH2CH3)[CH(CH3)2]2. El cuarto aspecto de las unidades R se refiere a unidades amino en las que R2 y R3 se eligen independientemente entre hidrógeno, n-butilo (C4), /so- butilo (C4), sec-butilo (C4) y tere-butilo (C4), donde los ejemplos no limitantes de dichas unidades tienen la fórmula: «) -NH(CH2CH2CH2CH3); ii) -N(CH2CH2CH2CH3)2; iii) -NH[CH2CH(CH3)2]; iv) -N[CH2CH(CH3)2]2; v) -NH[CH(CH3)CH2CH3]; vi) -N[CH(CH3)CH2CH3]2; vii) -NH[C(CH3)3]; viii) -N[C(CH3)3]2 ix) -N(CH2CH2CH2CH3)[CH2CH(CH3)2]; x) -N(CH2CH2CH2CH3)[CH(CH3)CH2CH3]; y xi) -N(CH2CH2CH2CH3)[C(CH3)3]. R1 es arilo sustituido o sin sustituir que tiene la fórmula: en la que R5 representa uno o más sustituyentes (de 1 a 5) para el hidrógeno opcionalmente presentes, y seleccionados independientemente, como se ha indicado anteriormente en este documento y como se describe en las categorías, aspectos, detalles, ejemplos y tablas que se muestran a continuación en este documento. La primera categoría de unidades R1 se refiere a unidades arilo que están sustituidas con una o más unidades R5 elegidas entre: i) alquilo CrC4 lineal, ramificado o cíclico; por ejemplo, metilo (C-i), etilo (C2), n- propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4) y similares; ii) halógeno; por ejemplo, -F, -Cl, -Br y -I; iii) -OR6; por ejemplo, -OCH3 (C-,), -OCH2CH3 (C2), -OCH2CH2CH3 (C3), - OCH(CH3)2 (C3) y similares; iv) -S02N(R6)2; por ejemplo, -S02NH2, -SO2NHCH3, -S02NHC6H5 y similares; v) -CHmXn; donde cada X es independientemente F, Cl, Br o I, m es de 0 a 2, m+n = 3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, -CBr3 y similares; y vi) -NO2; donde cada R6 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico. El primer aspecto de la primera categoría de unidades R1 se refiere a unidades fenilo sustituido elegidas entre: 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-trifluoro-metil-4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo y 3-iso-propilfenilo. El segundo aspecto de la primera categoría de unidades R1 se refiere a unidades fenilo sustituido elegidas entre: 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-tri-clorofenilo y 2,4,6-triclorofenilo. El tercer aspecto de la primera categoría de unidades R1 se refiere a unidades fenilo sustituido elegidas entre: 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetil- fenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetil-fenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetil-fenilo, 2-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietil-fenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo y 2,4,6-trietilfenilo. El cuarto aspecto de la primera categoría de unidades R se refiere a unidades fenilo sustituido elegidas entre: 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxi-fenilo, 2.4.5- tri-metoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxi-fenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxi-fenilo, 3,4-dihidroxi-fenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2,3,5-trihidroxi-fenilo, 2.3.6- trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo y 2,4,6-trihidroxifenilo. Sin embargo, otras combinaciones de unidades R5 no ejemplificadas específicamente se incluyen dentro de la primera categoría de R1. La segunda categoría de unidades R1 se refiere a unidades arilo que están sustituidas con una o más unidades R5 que son unidades arilo C6 (fenilo) o C-io (naftilo) sustituidas o sin sustituir. El primer aspecto de esta categoría se refiere a unidades R1 que son bifenilo donde R5 es fenilo, por ejemplo, un compuesto que tiene la fórmula: El segundo aspecto de esta categoría se refiere a unidades R1 que son bifenilo sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 2'-fluoro-bifenil-2-ilo, 2'-fluoro-bifenil-3-ilo, 2'-fluoro-bifenil-4-ilo, 3'-fluoro-bifenil-2-ilo, 3'-fluoro-bifenil-3-ilo, 3'-fluoro-bifenil-4-ilo, 4'-fluoro-bifenil-2-ilo, 4'-fluoro-bifenil-3-ilo, 4'-fluoro-bifenil-4- ilo, 2'-cloro-bifenil-2-ilo, 2'-cloro-bifenil-3-ilo, 2'-cloro-bifenil-4-ilo, 3'-cloro-bifenil-2-ilo, 3'-cloro-bifenil-3-ilo, 3'-cloro-bifenil-4-ilo, 4'-cloro-bifenil-2-ilo, 4'-cloro-bifenil-3-ilo, 4'-cloro-bifenil-4-ilo, 2'-metil-bifenil-2-ilo, 2'-metil-bifenil-3-ilo, 2'-metil-bifenil-4-ilo, 3'-metil-bifenil-2-ilo, 3'-metil-bifenil-3-ilo, 3'-metil-bifenil-4-¡lo, 4'-metil-bifenil-2-ilo, 4'-metil-bifenil-3-ilo y 4'-metil-bifenil-4-ilo. Sin embargo, otras combinaciones de unidades R5 no ejemplificadas específicamente se incluyen dentro de la segunda categoría de R1. La tercera categoría de unidades R1 se refiere a unidades fenilo que están sustituidas con una o más unidades R5 que son unidades heteroarilo C3, C4 o C5 sustituidas o sin sustituir. El primer aspecto de esta categoría se refiere a unidades R que son unidades fenilo sustituido con heteroarilo C4 o C5 donde R5 es, por ejemplo, piridin-2-ilo, formando de esta manera un compuesto que tiene la fórmula: Los ejemplos no limitantes de esta categoría de R1 incluyen 2-pirid¡n-2-il-fenilo, 3-piridin-2-il-fenilo, 4-piridin-2-il-fenilo, 2-piridin-3-il-fenilo, 3-piridin-3-il- fenilo, 4-piridin-3-il-fenilo, 2-piridin-4-il-fenilo, 3-piridin-4-il-fenilo, 4-piridin-4-il- fenilo, 2-pir¡m¡din-2-il-fen¡lo, 3-pir¡m¡d¡n-2-il-fen¡lo, 4-pirimidin-2-il-fenilo, 2-pirimidin-3-il-fenilo, 3-pirimidin-3-il-fenilo, 4-pirimidin-3-il-fenilo, 2-pirimidin-4-il-fenilo, 3-pirim¡din-4-il-fen¡lo y 4-pirimidin-4-il-fenilo. El segundo aspecto de esta categoría se refiere a unidades R1 que son fenilo sustituido con heteroarilo C3 donde R5 es, por ejemplo, 2-metil-tiazol-4-ilo, formando de esta manera un compuesto que tiene la fórmula: Los ejemplos no limitantes de este aspecto de la tercera categoría de R1 incluyen imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y similares. L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R4aR4b)]n-en la que cada unidad R4a y R b se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; por ejemplo, metilo (C-i), etilo (C2), n-propil(C3), /'so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), /'so-butilo (C4), sec-butilo (C4) y íerc-butilo (C4); el índice n es de 1 a 4. El índice n indica el número de unidades que comprenden unidades de unión L, por ejemplo, una unidad de unión que tiene la fórmula -CH2- (metileno) tiene un índice n igual a 1. Una unidad de unión que tiene la fórmula -CH2CH2- (etileno) o la unidad que tiene la fórmula -CH(CH3)CH2-(2-propileno) tienen un índice n igual a 2. La primera categoría de unidades L se refiere a unidades alquileno sin sustituir elegidas entre: -CH2-, metileno; -CH2CH2-, etileno; -CH2CH2CH2-, propileno; y -CH2CH2CH2CH2-, butileno. El primer aspecto de la primera categoría de unidades L incluye grupos de unión que son -CH2CH2CH2-, propileno; como se ejemplifica en la fórmula genérica: El segundo aspecto de la primera categoría de unidades L incluye grupos de unión que son -CH2CH2-, etileno. La segunda categoría de unidades L se refiere a unidades alquileno sustituido con alquilo elegidas entre: -CH(CH3)CH2-, 1-metiletileno; -CH2CH(CH3)-, 2-metiletileno; -CH(CH3)CH2CH2-, 1 -metilpropileno; -CH2CH(CH3)CH2-, 2-metilpropileno; y v) -CH2C(CH3)2CH2-, 2,2-dimetilpropileno. El primer aspecto de la segunda categoría de unidades L incluye grupos de unión que son -CH (CH3)CH2CH2-, 1-metilpropileno; como se ejemplifica en la fórmula genérica: en la que la fórmula anterior incluye los enantiómeros R y S de la unidad de unión. PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento general, ajustando el formulador las condiciones de reacción cuando sea necesario y siempre que un especialista en la técnica sea capaz de realizarlo sin experimentación excesiva. Etapa 1 : Preparación del intermedio 2-(metiltio) pirimidina-4(3H)-ona. Este compuesto puede usarse en la preparación de cada análogo incluido por la presente invención. El procedimiento general es el siguiente.
A una solución de hidróxido sódico (8 g, 200 mmol) en H20 (75 mi) a temperatura ambiente se le añade tiouridina (14.2 g, 100 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añade gota a gota lentamente yoduro de metilo (6.86 mi, 110 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se forma un sólido blanco después de acidificar la mezcla a un valor de pH de 5 con ácido acético glacial.
En este momento, la mezcla se enfría en un baño de hielo y se deja en reposo durante aproximadamente 2 horas, después del o cual el producto final se separa en forma de un sólido blanco y puede recogerse por filtración. Típicamente, el primer cultivo de cristales produce el producto deseado en un exceso de rendimiento de 60%. RMN H (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.45 (s, 3H), 6.07 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 H). Etapa 2: Formación del intermedio 2-anilino. 2-(Fenilamino sustituido o sin sustituir) pirimid¡n-4(3 -/)-ona: A una 2-(metil-tio) pirimidina-4(3/-/)-ona (14.2 g, 100 mmol) en diglime (60 mi) se le añade la anilina sustituida o sin sustituir deseada (200 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo y se agita durante aproximadamente 18 horas. El producto que se forma típicamente en forma de un sólido después de la refrigeración de la mezcla a temperatura ambiente se lava con disolvente (pentano, hexano o isopentano). Sin embargo, a la mezcla de reacción se le puede añadir disolvente para inducir la cristalización, si es necesario. Etapa 3: Formación del intermedio 4-cloro-2-anilino. 2-(Fenilam¡no sustituido o sin sustituir)-4-cloro-pirimidina: A una mezcla de 2-(fenilamino sustituido o sin sustituir) p¡rimidin-4(3H)-ona (5.02 g, 22.6 mmol) y A/,A/-dimetil-anilina (450 mi) se le añade oxicloruro de fósforo (450 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se neutraliza a un valor de pH de 7 con NaOH 1 M (acuoso). La capa orgánica se extrae con EtOAc (3 x 250 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo puede purificarse convenientemente sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir el compuesto deseado. Como alternativa, el intermedio 4-cloro-2-anilino puede sintetizarse de la siguiente manera: 2-(Fenilamino sustituido o sin sustituir)-4-cloro-pirimidina: A una 2-(Fenilamino sustituido o sin sustituir) pirimidin-4(3 -/)-ona (3.00 g, 13.5 mmol) en tolueno (30 mi) se le añaden ?/,/V-dimetil-anilina (3.57 mi, 28.4 mmol) y oxicloruro de fósforo (1.24 mi, 13.5 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 5 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza a un valor de pH de 7 con NaOH 1 M (acuoso). La capa orgánica se extrae con EtOAc (3 x 250 mi).
Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo puede purificarse convenientemente sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir el compuesto deseado. Etapa 4: Formación de los compuestos finales (análogos) de la presente invención.
A la 2-(fenilamino sustituido o sin sustituir) pirimidin-4(3 - )-ona formada en la Etapa (2) (100 mmol) en THF (500 mi) se le añade diisopropiletilamina (200 mmol) seguido de la diamina deseada (200 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente 18 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo que se forma se diluye con agua y se extrae con disolvente. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. Este residuo puede cristalizarse o purificarse sobre sílice para producir el compuesto final. Los Esquemas l-IV que se muestran a continuación en este documento proporcionan ejemplos ilustrativos de la preparación de compuestos incluidos en las diversas categorías de la presente invención. Los análogos (compuestos) de la presente invención se ordenan en diversas categorías para facilitar al formulador la aplicación de una estrategia sintética racional para la preparación de análogos que no se ejemplifican expresamente en este documento. La ordenación en categorías no implica una eficacia aumentada o reducida para ninguna de las composiciones de materia descritas en este documento. CATEGORÍAS DE ANÁLOGOS Los compuestos que componen la Categoría I de la presente invención son 2-(fenilamino sustituido)-4-(amino- o amino-propileno sustituido) aminopirimidinas que tienen la fórmula: la que R, R1, y R2 se definen a continuación en este documento en la Tabla I. TABLA I 3-cIoro-4-metilfenilo -CH3 -CH3 3-cloro-4-metilfenilo " -CH2CH3 H 3-cloro-4-metilfenilo -CH2CH3 -CH3 3-cloro-4-metilfenilo -CH2CH3 -CH2CH3 3-cloro-2-fluorofenilo -CH3 -CH3 3-cloro-2-fluorofenilo -CH2CH3 -CH3 3-cloro-2-fluorofenilo -CH2CH3 -CH2CH3 3-cloro-4-fluorofenilo -CH3 -CH3 3-cloro-4-fluorofenilo -CH2CH3 -CH3 3-cloro-4-fluorofenilo -CH2CH3 -CH2CH3 3,4-difluorofenilo H H 3,4-difluorofenilo -CH3 H 3,4-difluorofenilo -CH3 -CH3 3,4-difluorofenilo -CH2CH3 H 3,4-difluorofenilo -CH2CH3 -CH3 3,4-difluorofenilo -CH2CH3 -CH2CH3 3-trifluorometilfenilo H H 3-trifluorometilfenilo -CH3 H 3-trifluorometilfenilo -CH3 -CH3 3-trifluorometilfenilo -CH2CH3 H 3-trifluorometilfenilo -CH2CH3 -CH3 3-trifluorometilfenilo -CH2CH3 -CH2CH3 3-trifluorometil-4-clorofenilo H H 3-trifluorometil-4-clorofenilo -CH3 H 3-trifluorometil-4-clorofenilo -CH3 -CH3 3-trifluorometil-4-clorofenilo -CH2CH3 H 3-trifluorometil-4-clorofenilo -CH2CH3 -CH3 3-trifluorometil-4-clorofenilo -CH2CH3 -CH2CH3 3-metoxifenilo H H 3-metoxifenilo -CH3 H 3-metoxifenilo -CH3 -CH3 3-metoxifenilo -CH2CH3 H 53 3-metoxifenilo -CH2CH3 -CH3 54 3-metoxifenilo -CH2CH3 -CH2CH3 55 3-metilfenilo -CH3 -CH3 56 3-metilfenilo -CH2CH3 -CH3 57 3-metilfenilo -CH2CH3 -CH2CH3 58 3-etilfenilo -CH3 -CH3 59 3-etilfenilo -CH2CH3 -CH3 60 3-etilfenilo -CH2CH3 -CH2CH3 Los compuestos que componen la Categoría I de la presente invención pueden prepararse por el procedimiento que se indica a continuación en este documento en el Esquema I.
Esquema I Reactivos y condiciones: (a) NaOH, THF, H2O, Mel, ta, 18 h.
Reactivos y condiciones: (b) diglime, temperatura de reflujo, 18 .
Reactivos y condiciones (c): POCI3, A/,A/-dimetilan¡l¡na, temperatura de reflujo, 15 min.
Reactivos y condiciones (d): DIPEA, THF, temperatura de reflujo, 18 h EJEMPLO 1 /^-(S-clorofenilJ-A^-ÍS-ídimetilaminoJpropi pirimidina^^-diamina (4) Preparación de 2-(metiltio) pirimidina-4(3/- )-ona (1 ): A una solución de hidróxido sódico (6.24 g, 156.07 mmol) en H2O (55 mi) a temperatura ambiente se le añade tiouridina (10 g, 78.03 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se añade gota a gota lentamente yoduro de metilo (5.45 mi, 87.40 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se forma un sólido blanco después de acidificar la mezcla a un valor de pH de 5 con ácido acético glacial. La mezcla se deja en reposo a 0°C (baño de hielo) durante 2 horas y se filtra para producir 7.4 g (rendimiento de 67%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): d 2.45 (s, 3H), 6.07 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 H). Preparación de 2-(3-clorofenilamino) pirimidin-4(3 - )-ona (2): A 2-(metil-tio) pirimidina-4(3/-/)-ona, 1 , (4.88 g, 34.37 mmol) en diglime (20 mi) se le añade 3- cloroanilina (4.3 mi, 68.74 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo y se agita durante 18 horas. Se forma un sólido después de la refrigeración de la mezcla a temperatura ambiente. El sólido se lava con hexanos para producir 5.0 g (rendimiento de 66%) del compuesto deseado. RMN H (DMSO-d6, 300 MHz): d 5.91 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.1 1 (s a, 1 H), 7.32 (t, J = 7.8, 15.9 Hz, H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H). Preparación de 4-cloro-/V-(3-clorofenil) pirimidin-2-amina (3): A 2-(3-clorofenilamino) pirimidin-4(3 - )-ona, 2, (3.00 g, 13.5 mmol) en tolueno (30 mi) se le añaden ?/,/V-dimetil-anilina (3.57 mi, 28.4 mmol) y oxicloruro de fósforo (1.24 mi, 13.5 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza a un valor de pH de 7 con NaOH 1 M (acuoso). La capa orgánica se extrae con EtOAc (3 x 250 mi).
Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir 2.0 g (rendimiento de 61 %) del compuesto deseado. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.06-7.04 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.1 , 1 H), 7.65-7.61 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.50 (d, J = 5A Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H). Preparación de /^-(S-clorofeni -A^-ÍS-ídimetilamino) propil) pirimidina-2,4-diamina (4): A 4-cloro- V-(3-clorofenil) pirimidin-2-amina, 3, (0.517 g, 2.16 mmol) en THF (10 mi) se le añade diisopropiletilamina (0.754 mi, 4.32 mmol) seguido de 3-dimetil-aminopropilamina (0.544 mi, 4.32 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con 10 mi de agua y se extrae con EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. Este residuo se purifica sobre sílice (MeOH al 5% en CH2CI2 con Et,3N al 0.7%) para producir el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo. El compuesto puede recristalizarse convenientemente en CH2CI2 y MeOH para producir 0.206 g (rendimiento de 40%) de un sólido blanco. H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 1.85-1.95 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.59-2.65 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 5.99 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 306 (M+1 ). Lo siguiente son ejemplos no limitantes de compuestos que componen la Categoría I de la presente invención, cuya caracterización facilitará al formulador el establecimiento de las fórmulas químicas de compuestos que no se ejemplifican específicamente en este documento. ^-(S-clorofeniO-A^-ÍS-ídietilaminoÍpropi pirimidina^^-diamina: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.15 (m, 2H), 3.18 (m, 6H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.1 , 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.81 (d a, J = 5.7, 1 H), 8.15 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 334 (M+1 ). hidrocloruro de A/4-(3-(dimetilamino)propil)-/V2-(3-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (s, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 302 (M+1 ). hidrocloruro de /^-(S-ídimetilaminoJpropi -A^-ÍS-metilfeni pirimidina^^- diamina: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.98 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.43, (m, 4H), 7.84 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 9.17 (s a, 1 H), 10.47 (s a, 2H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 286 (M+1 ). ^-(S-ídimetilamino^ropi -A/2-^^ 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz): d 1.63-1.72 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.26-2.31 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 2H), 5.98 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30 (s a, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.83 (s a, 1 H), 8.48 (s a, 1 H), 9.35 (s a, 1 H). 19F 101.76 (s, 3F). MS (ESI, ion pos.) m/z: 340 (M+1 ). ^-(S-clorofenilJ-A^-ÍS-ímetilaminoJpropi pirimidina^^-diamina: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 2.02-2.11 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.06-3.11 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 6.32-6.34 (m, 1 H), 7.29-7.51 (m, 3H), 7.72-7.79 (m, 2H) . MS (ESI, ion pos.) m/z: 292 (M+1 ). /^-(S-aminopropi -A^-ÍS-clorofeni pirimidina^^-diamina: H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.90-1.97 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.12 (s a, 3H), 9.62 (s a, 1 H), 11.15 (s a, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 278 (M+1 ).
/^-(S^-difluorofeni -A/^S-ídimeti^^ 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.68 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.27 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 5.95 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.79 (m, 1 H), 8.07-8.14 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H). 19F (DMSO-ck, 300 MHz): d 13.61 (m, 1 F), 24.856 (m, 1 F). MS (ESI, ion pos.) m/z: 308.27 (M+1 ). A/2-(3-cloro-4-metilfenil)-/V -(3-(dimetilamino)propil)pirimidina-2,4-diamina: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 1.85 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 5.96 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = .4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 320 (M+1 ). ^-(S^-diclorofeni -A^-ÍS-ídimetilaminoJpropi pirimidina^^-diamina: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.85 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 5.91 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 340 (M+1 ).
^-(S-cloro^-fluorofenilJ-A^-ÍS-ídimetilaminoJpropi pirimidina^^-diamina: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.79-1.86 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.46 (m, J = 6.0 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1 H). HRMS cale, para C15H19CIFN5 324,1391 m/z (M+1 )+; observado 324,1399 m/z. A/2-(4-cloro-3-(trifluoromet¡l)fenil)-A/ -(3-(dimet¡lamino)prop¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-diamina: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.80 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (s a, 2H), 5.91 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H)), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 1 H), 8.34 (s a, 2H). HRMS cale, para Ci6Hi9CIF3N5 374,1359 m/z (M+H)+; observado 374.1357 m/z. A/ -(3-(dimetilamino)propil)-/v2-(3-etilfen¡l)pirimidina-2,4-d¡amina: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 1.29 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.71 (c, J = 7.8 Hz, 2H)), 2.85 (s, 6H), 3.16 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H). HRMS cale, para C 7H25N5 300.2188 m/z (M+1 )+; observado 300.2194 m/z. A/2-(2-fluoro-3-clorofenil)- v4-(3-(dimet¡lamino)prop¡l)pir¡m¡dina-2,4-d¡am 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): .d 1.75-1.82 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.02 (s a, 1 H), 6.97-7.08, (m, 3H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.49 (t, J = 7.8 Hz, 1 H). HRMS cale, para C15Hi9N5FCI, 324.1391 m/z (M+H)+; observado 324.1394 m/z. Otros compuestos que se incluyen dentro de la Categoría I de la presente invención pero que no se ejemplifican totalmente incluyen: A/4-(3-(dimetilamino)propil)-/\/2-(2-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /v4-(3-(dimetilamino)propil)-/\/2-(3-fluorofenil)pirimidina-214-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJpropi -^^-fluorofeni pirimidina^^-diamina; V4-(3-(dimetilamino)propil)-Ay2-(2,3-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; Ay4-(3-(dimetilamino)propil)-A/2-(2,4-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A/ -(3-(dimetilamino)propil)-A/2-(215-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A/4-(3-(dimetilamino)propil)-A/ -(2,6-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /v4-(3-(dimetilamino)propil)-A/2-(2-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A/4-(3-(dimetilamino)propil)-/V2-(2,3-diclorofenil)pirimidina-2)4-diamina; A/ -(3-(dimetilamino)propil)-A/2-(2>4-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A/ -(3-(dimetilamino)propil)-/ví-(2,5-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /V4-(3-(dimetilamino)propil)-A/2-(2,6-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A/4-(3-(dimetilamino)propil)-Ay2-(2-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina; /v4-(3-(dimet??amino)prop??)-?/2-(4-met??fen??)pirimidina-2,4-diamina; A/4-(3-(dimetilamino)propil)-A/2-(2,3-dimetilfenil)pirimid¡na-2,4-diamina; A/4-(3-(dimetilam¡no)propil)-/S/ -(2,4-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; /v4-(3-(dimetilamino)propil)- í-(2,5-dimetilfenil)pirimidina-214-diamina; /v4-(3-(dimetilamino)propil)-Ay2-(2,6-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; y /^-(S-ídimetilaminoJpropi -A^-ÍS^-dimetilfeni pirimidina^^-diamina. Los compuestos que componen la Categoría ll.de la presente invención son 2-(fen¡lamino sustituido)-4-(amino- o amino-etileno sustituido, o amino- butileno sustituido)-aminopirimidinas que tienen la fórmula: en la que R2, R3, R5, y L se definen a continuación en este documento en la Tabla TABLA 80 -CH2CH2CH2CH2- -CH3 H 3-cloro 81 -CH2CH2CH2CH - -CH3 -CH3 3-cloro 82 -CH2CH2CH2CH2- -CH2CH3 H 3-cloro 83 -CH2CH2CH2CH2- -CH2CH3 -CH3 3-cloro 84 -CH2CH2CH2CH2- -CH2CH3 -CH2CH3 3-cloro Los compuestos que componen la Categoría II de la presente invención pueden prepararse por el procedimiento que se indica a continuación en este documento en los Esquemas II y III y en los Ejemplos 3 y 4. Esquema II Reactivos y condiciones: (a) diglime, temperatura de reflujo, 18 h. 6 Reactivos y condiciones (b): POCI3, ? ,/V-dimetilanilina, temperatura de reflujo, 15 min. 6 7 Reactivos y condiciones (c): DIPEA, THF, temperatura de reflujo, 20 h EJEMPLO 2 Hidrocloruro de ^-[S-ídimetilamino^^-dimetilpropilJ-A/^p-ítrifluorometil) fenil] pirimidina-2,4-diamina (7) Preparación de 2-(3-trifluorometilfenilamino) pirimidin-4(3/-/)-ona (5): A 2-(metil-tio) pirimidina-4(3 - )-ona, 1 , (5 g, 35.21 mmol) en diglime (25 mi) se le añade 3-trifluorometilanilina (5.26 mi, 42.25 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo y se agita durante 18 horas. Se forma un sólido después de la refrigeración de la mezcla a temperatura ambiente. El sólido se lava con hexanos para producir 1.9 g (rendimiento de 21 %) del compuesto deseado. MS (ESI, ion pos.) m/z: 256 (M+1 ). Preparación de 4-cloro-A/-(3-trifluorometilfenil) pirimidin-2-amina (6): A 2-(3-cloro-fenilamino) pirimidin-4(3/-/)-ona, 5, (1.9 g, 7.4 mmol) y ?/,/V-dimetil-anilina (2 mi) se le añade oxicloruro de fósforo (20 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se neutraliza a un valor de pH de 7 con NaOH 1 M (acuoso). La capa orgánica se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir 0.62 g (rendimiento de 31%) del compuesto deseado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.07 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H). 19F RMN (DMSO-d6, 282 MHz): d 101.67 (s, 3F). Preparación de hidrocloruro de /v^-fS-ídimetilamino^^-dimetilpropilj-A/2- [3-(trifluoro-metil)fenil]pirimidina-2,4-diamina (7): Se disuelven 4-cloro-A/-(3-(trifluoro-metil)fenil)pirimidin-2-amina, 6, (200 mg, 0.73 mmol), N N 2,2-tetrametil-propano-1 ,3-diamina (0.232 mi, 1.46 mmol) y diisopropiletilamina (0.254 mi, 1.46 mmol) en THF (5 mi) y la mezcla se calienta a reflujo durante 20 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc y agua. La capa orgánica se seca (MgSO4), se concentra al vacío y se purifica sobre sílice (MeOH al 5% aumentando a MeOH al 6% en CH2CI2 con trietilamina añadida al 0.7%) para dar un aceite. El aceite se disuelve en MeOH (0.5 mi) y Et.2O (20 mi) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade en una porción una solución de HCI 4 M en dioxano (0.25 mi). El precipitado blanco que se forma se recoge por filtración y se seca a presión reducida para producir el compuesto deseado en forma de un sólido blanco: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1 .09 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.11 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 9.67 (s a, 1 H), 10.80 (s a, 1 H); HRMS cale, para C18H24F3N5, 368.2062 m/z (M+H)+; observado 368.2072 m/z. Esquema III 3 8 Reactivos y condiciones (a): DIPEA, THF, temperatura de reflujo, 18 h EJEMPLO 3 /^-(S-clorofeni -A^-i^dimetilamino) butil) pirimidina-2,4-d¡amina (8) Preparación de /^-(S-clorofeni -A^-í^dimetilamino) butil) pirimidina-2,4-diamina (8): A 4-cloro-A/-(3-clorofenil) pirimidin-2-amina (0.2 g, 0.84 mmol) en THF (4 mi) se le añade diisopropiletilamina (0.29 mi, 1.67 mmol) seguido de 4-dimetilaminobutilamina (0.2 g, 1.67 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 6 horas. Se añaden 2 equivalentes más de 4-dimetilaminobutilamina (0.2 g, 1.67 mmol) y la reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con agua (5 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran al vacío. Este residuo se purifica sobre sílice (MeOH al 5% en CH2CI2 con Et3N al 0.7%) para producir 7 mg (rendimiento de 3%) del compuesto deseado. 1H RMN (CD3OD, 300 Hz): d 1.62-1.66 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.39-2.44 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 2H), 5.97 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.06 (s. 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 320 (M+1 ). Lo siguiente son ejemplos no limitantes de compuestos que componen la Categoría II de la presente invención, cuya caracterización facilitará al formulador el establecimiento de las fórmulas químicas de compuestos que no se ejemplifican específicamente en este documento. A/2-(3-clorofenil)-A/4-(2-(dimetilamino) etil) pirimidina-2,4-diamina. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 2.33 (s, 6H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 292 (M+1 ). /^-(S-aminopropi -A/^S-clorof^ 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 1.88-1.92 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.43 (s a, 1 H), 7.06-7.08 (m, 1 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.93-8.04 (m, 4H), 10.25 (s a, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z 292 (M+1 ). Otros compuestos que se incluyen dentro de la Categoría II de la presente invención pero que no se ejemplifican totalmente incluyen: N2- (3-clorofenil)-A 4-(4-(dimetilamino)butil)pirimidina-2,4-diamina; ?/4- (2- (dimetilamino)etil )-A/2-(2-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ?? (2- ¡dimetilamino)etil )-A/2-(3-fluorofenil)pirim¡dina-2,4-d¡amina; ?/4- (2- [dimetilamino)etil )-/V2-(4-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ?/ - (2- dimetilamino)etil )-A/2-(2,3-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ?/ - (2- ¡dimetilam¡no)etil )-A/2-(2,4-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ?/4- (2- ;dimetilamino)etil )-A/2-(2,5-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ?/4- (2- ;dimetilamino)etil )-/V -(2,6-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ?/4- (2- ;dimetilamino)etil )-A/ -(2-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ?/4- (2- (dimetilamino)etil )-A/ -(4-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ?? (2- [dimetilam¡no)etil )-A/2-(2,3-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /V4- (2- (dimetilamino)etil )-A/2-(2,4-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /V4- (2- ^dimetilamino)etil )-A/2-(2,5-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ?/4- (2- ;dimetilamino)etil )-A/2-(2,6-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /v4- (2- dimetilamino)etil )-/V2-(2-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina; /V4- (2- 'dimetilamino)etil )-A/2-(3-metilfenil)pirim¡dina-2,4-diamina; /v4-! [2- dimet¡lamino)etil l-A/2-(4-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina; A/ -(2-(dimetilamino)etil)-A/2-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-di \*-(2-(dimetilamino)etil)-A/2-(2,4-dimetilfenil)pirimidina-2)4-diamina; A 4-(2-(d¡metilamino)etil)-/\/2-(2>5-dimetilfen¡l)p¡r¡midina-2,4-di^ A 4-(2-(dimetilam¡no)etil)-A/2-(2,6-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡mid¡na-2,4-d¡am A 4-(2-(dimetilamino)etil)-A^-(3,4-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; /V2-(3-clorofenil)-A 4-(4-(dimetilamino)butil)pirimidina-2,4-diamina; A 4-(4-(dimetilamino)butil)-A/2-(2-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /^^-(dimetilaminoJbuti -N^S-fluorofeni pirimidina^^-diamina; A/4-(4-(dimetilamino)butil)-A/2-(4-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A 4-(4-(dimetilamino)butil)-/V2-(2,3-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A 4-(4-(dimetilamino)butil)-A/2-(2,4-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; V -(4-(dimetilamino)butil)-/V2-(2,5-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A/4-(4-(dimetilamino)butil)-A/2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamin A/4-(4-(dimetNamino)butil)-/V2-(2-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A/4-(4-(dimetilamino)butil)- V2-(4-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A/4-(4-(dimetilamino)butil)-A^-(2,3-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /\^(4-(dimetilamino)butil)-A^^ A/4-(4-(dimetilamino)butil)- V2-(2,5-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /V -(4-(dimetilamino)butil)-A/2-(2,6-diclorofenil)pirimidina-214-diamin A 4-(4-(dimetilamino)butil)- V2-(2-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina; A -(4-(dimetilamino)butil)-/V2-(4-metilfenil)pirimidina-2,4-diamm A/ -(4-(dimetilamino)butil)-A^-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diam /V4-(4-(dimetilamino)butil)-/V2-(2,4-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamin A/4-(4-(dimetilamino)butil)-A/2-(2,5-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diam V4-(4-(dimetilamino)but¡l)-y\/2-(2)6-d¡met¡lfen¡l)pirim¡d¡n y A/4-(4-(dimetilamino)butil)-/V2-(3,4-d^ Los compuestos que componen la Categoría III de la presente invención son 2-(fenilamino sustituido)-4-(amino- o amino-propileno sustituido)aminopirimidinas que tienen la fórmula: en la que R5 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclilo sustituido o sin sustituir, y R , y R2 se definen a continuación en este documento en la Tabla Mil. TABLA III 98 tiazol-4-ilo -CH3 H 99 tiazol-4-ilo -CH3 -CH3 100 tiazol-4-ilo -CH2CH3 H 101 tiazol-4-ilo -CH2CH3 -CH3 102 tiazol-4-ilo -CH2CH3 -CH2CH3 103 2-metiltiazol-4-ilo H H 104 2-metilt¡azol-4-ilo -CH3 H 105 2-metiltiazol-4-ilo -CH3 -CH3 106 2-metiltiazol-4-ilo -CH2CH3 H 107 2-metiltiazol-4-ilo -CH2CH3 -CH3 108 2-metiltiazol-4-ilo -CH2CH3 -CH2CH3 109 imidazol-2-ilo H H 110 imidazol-2-ilo -CH3 H 111 imidazol-2-ilo -CH3 -CH3 112 ¡midazol-2-ilo -CH2CH3 H 113 imidazol-2-ilo -CH2CH3 -CH3 114 ¡midazol-2-ilo -CH2CH3 -CH2CH3 115 imidazol-4-ilo H H 116 imidazol-4-ilo -CH3 H 117 imidazol-4-ilo -CH3 -CH3 118 imidazol-4-ilo -CH2CH3 H 119 imidazol-4-ilo -CH2CH3 -CH3 120 imidazol-4-ilo -CH2CH3 -CH2CH3 121 2-metilimidazol-4-ilo H H 122 2-metilimidazol-4-ilo -CH3 H 123 2-metilimidazol-4-ilo -CH3 -CH3 124 2-metilimidazol-4-ilo -CH2CH3 H 125 2-metilimidazol-4-ilo -CH2CH3 -CH3 126 2-metilimidazol-4-ilo -CH2CH3 -CH2CH3 Los compuestos que componen la Categoría III de la presente invención pueden prepararse por los procedimientos que se indican a continuación en este documento en los Esquemas IV y V y en los Ejemplos 4 y 5. Esquema IV 1 Reactivos y condiciones: (a) digiime, temperatura de reflujo, 18 h. 9 10 Reactivos y condiciones (b): POCI3, A/,A/-dimetilanilina, temperatura de reflujo, 1 h.
Reactivos y condiciones (c): DI PEA, THF, temperatura de reflujo, 48 h EJEMPLO 4 Hidrocloruro de N4-(3-(dimetilamino) propil)-N2-m-bifenilpir¡mid¡na-2,4- diamina (11 ) Preparación de 2-(3-bifenilamino) pirimidin-4(3 -/)-ona (9): A 2-(metiltio)- pirimidina-4(3 - )-ona, 1 , (790 mg, 5.5 mmol) en diglime (5 mi) se le añade 3- amino-bifenilo (1.91 g, 11.2 mmol). La mezcla resultante se agita a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añade hexano y se forma un precipitado que se recoge por filtración para producir 1.34 g (rendimiento de 92%) del compuesto deseado que se usa sin purificación adicional. MS (ESI, ion pos.) m/z: 264 (M+1 ). Preparación de 4-cloro-/V-(3-bifenil) pirimidin-2-amina (10): A 2-(3-bifenil-amino) pirimidin-4(3/-/)-ona, 9, (1.34 g, 5.0 mmol) y A/,A -dimetilanilina (1.5 mi) se les añade oxicloruro de fósforo (10 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo, se agita durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se neutraliza a un valor de pH de 7 con NaOH 1 M (acuoso). La capa orgánica se extrae con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan una vez con salmuera, se secan (MgSO ), y se concentran al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir 780 mg (rendimiento de 54%) del compuesto deseado. MS (ESI, ion pos.) m/z: 282 (M+1 ). Preparación de hidrocloruro de /^-(S-bifenilJ-Zv^S-ídimetilamino) propil) pirimidina-2,4-diamina (11 ): A 4-cloro-/V-(3-bifenil) pirimidin-2-amina, 10, (102 mg, 0.38 mmol) en THF (5 mi) se le añade N,N-diisopropiletilamina (0.15 mi, 0.84 mmol) seguido de 3-(dimetilamino)propilamina (0.15 mi, 1.2 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 48 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío para producir un residuo que se purifica sobre sílice (95:3:2 de CH2CI2/ MeOH/7N NH3 en MeOH) para producir 61 mg (rendimiento de 48%) del compuesto deseado. La sal hidrocloruro puede formarse por tratamiento del compuesto neutro con HCI en dioxano (4 M). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d (ppm) 1.74 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 348 (M+1 ). Esquema V Reactivos y condiciones: (a) diglime, temperatura de reflujo, 18 h. 11 12 Reactivos y condiciones (b): POCI3, ?/,/V-dimetilanilina, temperatura de reflujo, 15 min.
Reactivos y condiciones (c): DIPEA, THF, temperatura de reflujo, 20 h. EJEMPLO 5 Hidrocloruro de ^-(S-ídimetilamino) propil)-A/2-(3-(2-metiltiazol-4-il) fenil) pirimidina-2,4-diamina (13) Preparación de 2-(3-(2-metiltiazol-4-il) fenilamino) pirimidin-4(3H)-ona (11 ): A 2-(metil-tio) pirimidina-4(3H)-ona, 1 , (1 g, 14.08 mmol) en diglime (9 mi) se le añade 3-(2-metiltiazol-4-il) bencenamina (3.20 g, 16.90 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo y se agita durante 18 horas. Se forma un sólido después de la refrigeración de la mezcla a temperatura ambiente. El sólido se lava con hexanos para producir 1.0 g (rendimiento de 25%) del compuesto deseado. MS (ESI, ion pos.) m/z: 285 ( +1). Preparación de 4-cloro-A/-(3-(2-metiltiazol-4-il) fenil) pirimidin-2-amina (12): A 2-(3-(2-metiltiazol-4-il) fenilamino) pirimidin-4 (3H)-ona, 11 , (1.0 g, 3.5 mmol) y N, /V-dimetil-anilina (1 mi) se les añade oxicloruro de fósforo (9.5 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se neutraliza a un valor de pH de 7 con NaOH 1 M (acuoso). La capa orgánica se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir 0.50 g (rendimiento de 47%) del compuesto deseado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.73 (s, 3H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz , 1 H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 10.08 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 303 (M+1 ). Preparación de hidrocloruro de A -(3-(dimetilamino)propil)-/V2-(3-(2- metiltiazol-4-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina (13): Se disuelven 4-cloro-/V-(3-(2-metiltiazol-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, 12, (400 mg, 1.30 mmol), ?/1,?/1-dimetilpropano-1 ,3-diamina (0.25 mi, 2.0 mmol) y diisopropiletilamína (0.46 mi, 2.6 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se calienta a reflujo durante 20 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc y agua. La capa orgánica se seca (MgS04), se concentra al vacío y se purifica sobre sílice (MeOH al 5% aumentando a MeOH al 6% en CH2CI2 con trietilamina añadida al 0.7%) para dar un aceite. El aceite se disuelve en MeOH (0.5 mi) y Et2O (20 mi) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade en una porción una solución de HCI 4 M en dioxano (0.25 mi). El precipitado blanco que se forma se recoge por filtración y se seca a presión reducida para producir el compuesto deseado en forma de un sólido blanco: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 2.03-2.08 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H); HRMS cale, para C19H24N6S, 369.1861 m/z (M+H)+; observado 369.1855 m/z. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la Proteína Quinasa C-alfa (PKC-a, por lo tanto, son inhibidores de PKC-a que son capaces de mejorar la función de contracción y relajación del miocardio y retardar el progreso de la insuficiencia cardiaca. Los compuestos inhiben potencialmente las isoformas adicionales de PKC convencionales, tales como PKC o PKcy. Esto no es indeseable y puede producir mayores efectos farmacológicos. El nivel de enfermedad, por ejemplo, el grado relativo de insuficiencia cardiaca debido a la actividad de PKC-a variará de paciente a paciente y puede predecirse por otras circunstancias de empeoramiento, entre otras, la presencia de otras patologías (diabetes, presión sanguínea elevada y similares) o los pacientes pueden padecer otras afecciones tales como obesidad. Por lo tanto, el formulador puede requerir el empleo de diferentes niveles o cantidades de los compuestos descritos en este documento para obtener un nivel terapéutico. El formulador puede determinar esta cantidad mediante cualquiera de los procedimientos de ensayo conocidos por el especialista. FORMULACIONES La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden los inhibidores de PKC-a de acuerdo con la presente invención.
En general, las composiciones de la presente invención comprenden: a) una cantidad eficaz de una o más 2-arilamino-4-(aminoalquileno)amino-pirimidinas o sales de las mismas de acuerdo con la presente invención, que son eficaces para inhibir la PKC-a; y b) uno o más excipientes. Para los propósitos de la presente invención, los términos "excipiente" y "vehículo" se usan indistintamente a lo largo de la descripción de la presente invención. Un aspecto del excipiente y el vehículo se refieren a su definición en términos de un medicamento, definiéndose dichos términos a este respecto como "ingredientes que se usan en la práctica de la formulación de una composición farmacéutica segura y eficaz." El formulador entenderá que los excipientes se usan principalmente para administrar un agente farmacéutico seguro, estable y funcional, utilizándose no sólo como parte del vehículo total para la administración, sino también como un medio para conseguir la absorción eficaz por el receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede tener un papel tan sencillo y directo como ser una carga inerte, o un excipiente como se usa en este documento puede ser parte de un sistema estabilizador del pH o recubrimiento para asegurar la liberación de los ingredientes de manera segura en el estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención tengan mejor potencia celular, propiedades farmacocinéticas, así como mejor biodisponibilidad oral. Los ejemplos no limitantes de composiciones de acuerdo con la presente invención incluyen: a) de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más inhibidores de PKC-a de acuerdo con la presente invención; y b) uno o más excipientes. Otra realización de acuerdo con la presente invención se refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más inhibidores de PKC-a de acuerdo con la presente invención; y b) uno o más excipientes. Una realización adicional de acuerdo con la presente invención, se refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más inhibidores de PKC-a de acuerdo con ia presente invención; y b) uno o más excipientes. La expresión "cantidad eficaz", como se usa en este documento, significa "una cantidad de uno o más inhibidores de PKC-a, eficaz a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios para conseguir el resultado deseado." Una cantidad eficaz puede variar de acuerdo con factores conocidos en la técnica tales como la patología, la edad, el sexo y el peso del ser humano o animal que se está tratando. Aunque en los ejemplos de este documento pueden describirse regímenes de dosificación particulares, una persona especialista en la técnica apreciará que los regímenes de dosificación pueden alterarse para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas diariamente o la dosis puede reducirse proporcionalmente cuando lo indican las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de la presente invención pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario para conseguir una cantidad terapéutica. MÉTODO DE USO La presente invención también se refiere a un método para mejorar los parámetros de contracción/relajación cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca y/o para atenuar la remodelación cardiaca adversa y prevenir o ralentizar la progresión del empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. El presente método comprende la etapa de administrar a un ser humano o mamífero superior una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores de PKC-a de acuerdo con la presente invención. La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca aguda o crónica, comprendiendo dicho método la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, junto con un fármaco seleccionado que actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, un diurético, digoxina o un bloqueante del receptor ß-adrenérgico, péptidos natriuréticos y agentes inotrópicos. La presente invención también se refiere al uso de las 2-arilamino-4-(amino-alquileno) amino-pirimidinas o sales de las mismas de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiacas en las que proporciona un beneficio la inhibición de PKC-a.
PROCEDIMIENTOS Evaluación de la Actividad Inhibidora de PKC-a La medición de la actividad enzimática PKCa se realiza usando enzima PKCa humana de longitud completa (Upstate Biotechnology) a una concentración final de 0.12 pg/ml en un tampón de ensayo quinasa (0.09 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA), ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) 210 µ?, CaCI2 360µ?, Tris-HCI 1 mM, pH=7.5, MgCI2 0.5 mM, 0.015 mg/ml de fosfatidilserina y 0.015 mg/ml de diacilglicerol). La reacción se inicia mediante la adición de adenosina trifosfato (ATP; concentración final 45 µ?) y un sustrato peptídico consistente en los aminoácidos 28-43 (Ala-Ala-Lys-lle-GIn-Ala-Ser-Phe-Arg-Gly-His-Met-Ala-Arg-Lys-Lys) de neurogranina (Promega; concentración final 22 µ?). Después de una incubación de 30 minutos a 24°C, la reacción se termina añadiendo 5 µ? de la mezcla de reacción en 50 µ? de solución de matriz MALDI (5 mg/ml de ácido a-ciano-4-hidroxicinámico en acetonitrilo al 50%/H2O, TFA al 0.1 %, fosfato amónico 5 mM). Se transfieren dos microlitros de la mezcla de reacción interrumpida a la placa diana de un espectrómetro de masas MALDI- TOF. Todos los espectros se recogen en un Applied Biosystems 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS equipado con un láser Nd: YAG (355 nm, amplitud de pulso de 3 ns, velocidad de repetición 200 Hz) en modo reflector de ion negativo. El sistema se hace funcionar con el software 4700 Explorer, versión 3.0. Los parámetros de adquisición automáticos se ajustan para capturar y promediar sólo los espectros individuales dentro de criterios de éxito definidos. Específicamente, las intensidades de las señales para el sustrato peptídico se fijan a un umbral mínimo de 3000 cuentas y una intensidad máxima de 65.000 cuentas. Con esto se aseguraba que en la lectura final no se promediaban ni los espectros nulos ni los espectros saturados. Para cada muestra se promedian entre 1000 y 1500 disparos láser. Los datos se recogen por triplicado en 3 días sucesivos para capturar la variabilidad máxima relacionada con la preparación de la reacción enzimática, transferencia de muestras a placas diana MALDI, recogida de datos y extracción de datos. Las áreas de agrupamiento de isótopos para cada pico de sustrato peptídico y producto se extraen en una hoja de cálculo Microsoft Excel a partir de la serie 10 x 10 de datos espectrales simultáneamente usando la función de análisis automático proporcionada dentro del software 4700 Explore. El área de agrupamiento de isótopos se define por el algoritmo del software basándose en el peso molecular y la composición elemental general de los péptidos. El porcentaje de conversión (%C) de sustrato en producto se calcula como el área de agrupamiento del producto (P) dividida por la suma de las áreas de agrupamiento del sustrato (S) y el producto multiplicado por 100 como se representa en la siguiente ecuación: % C = — x 100 P + S Para los estudios de inhibición dependientes de la dosis, la inhibición se representa como % de Actividad Máxima (% MA). La ecuación uno es una medida de la relación entre producto y sustrato que resuelve %C. Sin embargo, para medir la inhibición de la actividad enzimática, se debe medir el grado en el que se reduce la actividad (%C). De esta manera, los datos de inhibición dependiente de la dosis se representan como % MA cuando la actividad máxima es %C medido en reacciones de control sin inhibidor como se representa por la siguiente ecuación: . . . %% ( C con inhibidor . ?? MA = x 100 % C sin inhibidor Evaluación de Inhibidores de PKCa en Cardiomiocitos. La determinación de la actividad PKCa en las células se realiza usando células de músculo cardiaco auricular HL-1 murinas. El día 1 , se cultivan células HL-1 en placas a 18.000 células/pocilio en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocilios. Las células se cultivan en 0.1 mi de medio de crecimiento Claycomb (sin norepinefrina) suplementado con suero bovino fetal al 10%, glutamina 200 mM y antibiótico/antimicótico al 1 %. El día 2, las células se lavan 1x con 100 µ? de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y el medio se reemplaza con 100 µ? de medio Claycomb sin suero suplementado con glutamina 200 mM. Para el ensayo del compuesto, se retira el medio y se reemplaza por medio Claycomb sin suero suplementado con glutamina 200 mM que contenía diferentes concentraciones de compuesto a un volumen final de 50 µ?. Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) y se mantienen concentraciones finales de DMSO a 0.5%. Después, las placas se incuban durante 30 minutos a 37°C en un incubador con 5% de CO2. El medio después se retira y las placas se aclaran 1x con 100 µ? de PBS enfriada con hielo. La PBS se retira y se reemplaza por 10 µ? de tampón de lisis enfriado con hielo que consiste en detergente B-PERII (Pierce) diluido 1 :1 en agua destilada y que incluye una concentración final de ß-mercaptoetanol al 0.3%, 50 pg/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), benzamidina 10 mM, ácido okadaico 10 nM, 20 pg/ml de leupeptina y 20 g/ml de inhibidor de tripsina de soja. Las placas se mezclan suavemente durante 10-20 minutos a 4°C. Después se añaden a cada pocilio 90 µ? de tampón de coactivación, que consiste en 0.1 mg/ml de BSA, EDTA 250 µ?, CaCI2 400 µ?. Se retiran veinticinco microlitros del lisado celular/solución de tampón de coactivación de cada pocilio y la actividad enzimática se mide mediante la adición de 25 µ? de solución de sustrato, que consiste en 0.1 mg/ml de albúmina de suero bovino, EDTA 235 µ?, CaCI2 400 µ?, Tris-HCI 1 mM, pH=7.5, MgC 0.5 mM, 0.015 mg/ml de fosfatidilserina y 0.015 mg/ml de diacilglicerol, ATP 20 µ? y una concentración 2 µ? de un fragmento octapeptídico del receptor de EGF (Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-Leu). Después de una incubación de 30 minutos a 24°C, la reacción se termina añadiendo 5 µ? de la mezcla de reacción en 50 µ? de solución de matriz MALDI (5 mg/ml de ácido a-ciano-4-hidroxicinámico en acetonitrilo al 50%/H2O, TFA al 0.1 %, fosfato amónico 5 mM). Se transfieren dos microlitros de la mezcla de reacción interrumpida a la placa diana de un espectrómetro de masas MALDI-TOF. Se mide la inhibición dependiente de la dosis por espectrometría de masas como % de actividad máxima como se ha descrito anteriormente para los ensayos de inhibición de PKCa aislada. Evaluación In Vivo de Inhibidores de PKCa en Rata Anestesiada. Se evalúan inhibidores de PKCa seleccionados en ratas con insuficiencia cardiaca (HF) aguda después de un infarto de miocardio (MI) para determinar los efectos sobre la contractilidad cardiaca y la hemodinámica. Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho con isoflurano, se intuban, se ponen en ventiladores y se mantienen en un plano quirúrgico de anestesia durante el transcurso del experimento. A los animales se les ponen los instrumentos necesarios para medir la función del ventrículo izquierdo (+dP/dt, LVDP) y la presión sanguínea arterial y se controla el ECG para determinar la incidencia de arritmias. Se realiza una toracotomía en el cuatro espacio intercostal para visualizar el corazón, se abre el pericardio y se realiza una sutura alrededor de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) aproximadamente a 3÷4 mm de su origen. Cuando se estabilizan los valores hemodinámicos, la LAD se liga permanentemente para inducir un infarto de miocardio. Las arritmias severas se tratan con la administración de lidocaína. Típicamente, la función cardiaca se estabiliza aproximadamente 40-60 min después del ligamiento y se miden los valores hemodinámicos básales. Se administra /^-(S-clorofeniO-A/^S-ídimetilamino) propil) pirimidina-2,4-diamina, 100 y 300 nmol/kg/min durante 10 min en cada dosis, y se miden los parámetros hemodinámicos para cada dosis. Los efectos del tratamiento se normalizan a los valores básales antes del tratamiento y se expresan como un porcentaje. El significado estadístico (p<0.05) se evalúa usando ANOVA de una vía y un ensayo de comparación múltiple de Dunnett.
Evaluación ln Vivo de Inhibidores de PKCa en Rata Anestesiada. Los inhibidores de PKCa seleccionados se evalúan en ratas con infarto de miocardio (MI) para determinar los efectos sobre la contractilidad cardiaca y la hemodinámica. Se anestesian con isoflurano ratas Sprague-Dawley o Lewis macho que pesan entre 225 y 500 g y se induce un MI como se indica a continuación. Se realiza una toracotomía en el cuatro espacio intercostal para visualizar el corazón, se abre el pericardio y se realiza una sutura alrededor de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) aproximadamente a 3-4 mm de su origen. Cuando se estabilizan los valores hemodinámicos, la LAD se liga permanentemente para inducir un infarto de miocardio. Las arritmias severas se tratan con la administración de lidocaína. Típicamente, la función cardiaca se estabiliza aproximadamente 40-60 min después del ligamiento y se miden los valores hemodinámicos básales. Los efectos de los inhibidores sobre la contractilidad cardiaca y la hemodinámica se evalúan en ratas MI como se indica a continuación. Los animales se anestesian con isoflurano. Se aisla una arteria femoral y se cánula para medir la presión sanguínea sistémica. Se aisla una vena yugular y se cánula para la infusión intravenosa de inhibidor. Se aisla la arteria carótida derecha y se inserta un catéter de conductancia Millar en el ventrículo izquierdo (LV) del corazón. La presión sistólica del LV, la presión diastólica final, + dP/dtmax> -dP/dtmin, y el ritmo cardiaco se obtienen a partir de la forma de onda de la presión LV. La presión sanguínea arterial media se obtiene a partir de la forma de onda de la presión sanguínea sistémica. Los datos se registran de manera continua y se obtienen usando un software de adquisición de datos computarizado (Notocord o Powerlab). Después de un periodo de estabilización, se infunden inhibidores de PKC- a a las siguientes dosis de infusión en ratas MI: 10, 30, 100, 300 y 1000 nmol/kg/min. Se deja que la infusión de cada dosis continúe durante al menos cinco minutos. Al final de las infusiones de ensayo, se infunden 5.0 pg/kg/min de dobutamina. Los efectos del tratamiento se normalizan a los valores básales antes del tratamiento y se expresan como un porcentaje. El significado estadístico (p<0.05) se evalúa usando un ANOVA de una vía y un ensayo de comparación múltiple de Dunnett. La Tabla IV proporciona ejemplos no limitantes de valores de Cl50 de PKC-a para compuestos representativos de la presente invención. TABLA IV Aunque se han ilustrado y descrito realizaciones particulares de la presente invención, será obvio para los especialistas en la técnica que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, en las reivindicaciones adjuntas pretenden incluirse todos estos cambios y modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Compuesto que tiene la fórmula: en la que R es una unidad que tiene la fórmula:
  2. R3 cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o sin sustituir; L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R4aR4b)]n- cada R4a y R b se elige independientemente entre: i)hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; el índice n es de 1 a 4; y R1 es arilo sustituido o sin sustituir; excluyendo los compuestos A/2-(4-clorofenil)-/V4-[(2-dietilamino)etil]-pirimidina-2,4-diamina, /V2-(4-clorofenil)-/V4-[(3-dietilamino)propil]-pirimidina-2,4-diamina y N2-(4-metilfenil)-A/4-[(2-dietilamino)etil]-pirimidina-2,4-diamina. 2. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y tere-butilo. 3. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R es una unidad elegida entre -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3),
  3. N(CH2CH3)(CH2CH2CH3) y -N(CH2CH2CH3)2.
  4. 4. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R es una unidad elegida entre -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3) -N(CH2CH3)2.
  5. 5. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 es una unidad fenilo sustituida con una o más unidades elegidas entre: i) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; ii) halógeno; iii) -OR6; iv) -S02N(R6)2; v) -CHmXn; donde cada X es independientemente F, Cl, Br o I, m es de 0 a 2, m+n = 3; y vi) -NO2; cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C C4 lineal, ramificado o cíclico o fenilo.
  6. 6. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 se elige entre 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-d ¡clorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo y 3-isopropilfenilo.
  7. 7. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R se elige entre 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo y 2,4,6-triclorofenilo.
  8. 8. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 se elige entre 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetil-fenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5rdietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4- trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo y 2,4,6-tr¡etilfen¡lo.
  9. 9. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 se elige entre 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxi-fenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxi-fenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2,3,5-trihidroxi-fenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo y 2,4,6-trihidroxifenilo.
  10. 10. - Compuesto elegido entre: ^-(S-clorofeni -A^-ÍS-ídimetilaminoJpropi pirimidina^^-diamina; /V2-(3-clorofenil)-/V4-(3-(dietilamino)propil)pirimidina-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJpropi -A/^S-metoxifeni pirimidina^^-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJpropi -A/^S-metilfeni pirimidina^^-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJpropi -A^-ÍS-ítrifluorometi feni pirimidina^^-diamina; /^-(S-clorofeni -A^-ÍS-ímetilaminoJpropi pirimidina^^-diamina; /^-(S-aminopropi -A/^S-clorofeni pirimidina^^-diamina; ^-(3, 4-difluorofenil)-/V4-(3-(dimetilamino)propil)pirimidina-2,4-diamina; A/^S-cloro^-metilfeni -A^-ÍS-ídimetilaminoJpropi pirimidina^^-diamina; /^-(S^-diclorofeni -A^-ÍS-ídimetilaminoJpropi pirimidina^^-diamina; A^-ÍS-cloro^-fluorofeni' -A^-ÍS-ídimetilaminoJpropi pirimidina^^-diamina; /V2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-A/4-(3-(dimetilamino)propil)pirimidi diamina; /^-(S-ídimetilaminoJpropi -A^-ÍS-etilfenilJpirimidina^^-diamina; A^-p-ídimetilamino^^-dimetilpro diamina; /^-(S-clorofeni -^ÍS-ídimetilami 2-(3-clorofenil)-A/4-(2-(dimetilamino)etil)pirimidina-2,4-diami y ^(S-aminopropi -A^-ÍS-clorofenil)-
  11. 11.- Compuesto elegido entre: /V*-(3-(d metilamino)prop -Ñ2 (2-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N -(3-(d metilamino)prop Ñ2- (3-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N*-(3-(d metilamino)prop yÑ2- (4-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N -(3-(d metilamino)prop -Ñ2- (2,3-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N*-(3-(d metilamino)prop -N2 (2,4-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A^-(3-(d metilamino)prop -Ñ2 (2,5-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; metilamino)prop -N2 (2,6-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina¡ /^-^-(d metilamino)prop -Ñ2- (2-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ^-^-(d metilamino)prop )-N2 (2,3-diclorofenil)pir¡midina-2,4-diamina; /^-(d metilamino)prop )-N2 (2,4-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N*-(3-(d metilamino)prop ?-?/2· (2,5-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N*-(3-(d metilamino)prop ¦/V2-, (2,6-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A^-(3-(d metilamino)prop ¦/V2-! (2-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina; metilamino)prop ¦Ñ2 (4-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina; / -(3-(d metilamino)prop )-Ñ (2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N*-(3-(d metilamino)prop ¦?2· (2,4-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N*-(3-(d metilamino)prop ¦?/2-! (2,5-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N*-{3-(d metilamino)prop ¦/V2-! (2,6-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; y N*-(3-(d metilamino)prop ?-?/2 (3,4-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina.
  12. 12.- Compuesto elegido entre: /^-(S-clorofeni -A/^S-idimeti^ ^-^-(dimetilaminojeti -/V2-! 3- fluorofen¡l)pir¡m¡dina-2,4-diam¡na; A^(3-(dimetilam¡no)et¡ TV2-! 4- fluorofenil)pir¡m¡dina-2,4-diam¡na; /^-(S-ídimetilaminoJet N2 2.3- difluorofen¡l)p¡r¡m¡dina-2,4-diamina; ^-(S-ídimetilaminoJet Ñ2 2.4- difluorofen¡l)p¡rimid¡na-2,4-diam¡na; ^-(S-ídimetilaminoJet /V2 2.5- difluorofenil)p¡rimid¡na-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJeti 2.6- d¡fluorofenil)pir¡mid¡na-2,4-diam¡na; /V^(3-(dimet¡lamino)et -N2- 2-clorofenil)p¡r¡mid¡na-2,4-d¡am¡na; A/ -(3-(d¡metilamino)et -?/2-? 4-fluorofen¡l)p¡r¡midina-2,4-diamina; /\^(3-(dimetilam¡no)et Ñ2 2.3- diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /\^(3-(dimetilamino)et Ñ2 2.4- diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ^(3-(dimet¡lam¡no)et¡ -Ñ2-, 2.5- diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; ^-(S-ídimetilaminoJet Ñ2 2.6- diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina; /\^(3-(dimet¡lamino)et ?/2- 2- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina; ^-(S-ídimetilaminoJet N2 3- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina; ^-(S-ídimetilaminoJet N2 4- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoíet Ñ2 2.3- dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; A^(3-(dimetilamino)et -/V2-! 2.4- dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJet ./V2-, 2.5- dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJet Ñ2 2.6- dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJet Ñ2 3,4-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina; /^-(S-clorofeni -A/4-^- dime ilamino)butil)pirimidina-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJbu ?)-?/2 (2-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; A/^(3-(dimet¡lamino)bu -/V2 -(3-fluorofenil)pirimidina-2,4 liamina; /^-(S-ídimetilaminoJbuti ¦?/2- 4-fluorofenil)p¡rimidina-2,4-diam¡na; /^-(S-ídimetilaminoJbuti •?/2- 2.3- difluorofenil)p¡rimidina-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJbuti ¦Ñ2- 2.4- d¡fluorofenil)pirim¡dina-2,4-diamina; ^-(S-ídimetilaminoJbuti ¦Ñ2- 2.5- d¡fluorofen¡l)pirimid¡na-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJbut ¦Ñ2- 2.6- d¡fluorofenil)p¡rimid¡na-2,4-diamina; /^-(S-ídimetilaminoJbut ¦N2- 2-clorofen¡l)pirimidina-2,4-diam na; ^-(S-ídimetilaminoJbut ¦Ñ2- 4-clorofenil)pir¡midina-2,4-diam na; /^-(S-ídimetilaminoJbuti ¦Ñ2- 2.3- diclorofen¡l)pirimidina-2,4-d amina; /^-(S-ídimetilaminoJbuti ¦Ñ2- 2.4- d¡clorofenil)p¡rimidina-2,4-d amina; /^-(S-ídimetilaminoJbut Ñ2 2.5- d¡clorofenil)pir¡midina-2,4-d amina; /^-(S-ídimetilaminoJbut N2- 2.6- d¡clorofenil)p¡rim¡dina-2,4-d amina; /V4-(3-(dimet¡lamino)but Ñ2 2-met¡lfen¡l)p¡rimidina-2,4-diam na; /^-(S-ídimetilaminoJbuti ¦Ñ2 4-met¡lfenil)pirimid¡na-2,4-diam na; A^- -ídimetilaminoJbut ¦Ñ2 2.3- d¡met¡lfenil)pir¡m¡d¡na-2,4-d amina; /^-(S-ídimetilaminoJbut N2 2.4- d¡metilfen¡l)p¡rimidina-2,4-d amina; ^-^-(dimetilamino^uti ¦Ñ 2.5- dimetilfen¡l)p¡rim¡dina-2,4-d amina; A^(3-(dimetilamino)but Ñ2^ 2.6- dimetilfen¡l)pirim¡dina-2,4-d amina; y /^-(S-ídimetilaminoJbut Ñ2 3,4-dimet¡lfen¡l)p¡r¡mid¡na-2,4-d amina.
  13. 13.- Compuesto que tiene la fórmula cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o i¡) alquilo C C4 lineal o ramificado; y R5 se elige entre: i) alquilo Cr C4 lineal, ramificado o cíclico; i¡) halógeno; iii) -OR6; iv) -S02N(R6)2; v) -CHmXn; donde cada X es independientemente F, Cl, Br o I, m es de 0 a 2, m+n = 3; vi) -NO2; y vii) fenilo; cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; excluyendo /^-(^clorofeni -A^-KS-dietilaminoJpropil]-pirimidina-2,4-diamina.
  14. 14. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo y etilo.
  15. 15. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R5 se elige entre 3-cloro, 4-cloro, 3,4-dicloro, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-4-fluoro, 3,4-difluoro, 3-trifluoro-metilo, 3-trifluorometil-4-cloro, 3-metoxi, 3-metilo, 3-etilo y 3-iso-propilo.
  16. 16. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R5 se elige entre 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2,3-difluoro, 2,4-difluoro, 2,5-difluoro, 2,6-difluoro, 2-cloro, 2,3-dicloro, 2,4-dicloro, 2,5-dicloro y 2,6-dicloro.
  17. 17. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R5 se elige entre 2-metox¡, 4-metoxi, 2,3-dimetoxi, 2,4-dimetoxi, 2,5-dimetoxi, 2,6-dimetoxi, 3,4-dimetoxi, 2-hidroxi, 3-hidroxi, 4-hidroxi, 2,3-dihidroxi, 2,4-dihidroxi, 2,5-dihidroxi, 2,6-dihidroxi y 3,4-dihidroxi.
  18. 18. - Compuesto que tiene la fórmula: cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado; y R5 se elige entre: i) alquilo d- C4 lineal, ramificado o cíclico; ii) halógeno; iii) -OR6; iv) -S02N(R6)2; v) -CHmXn; donde cada X es independientemente F, Cl, Br o I, m es de 0 a 2 y m+n = 3; vi) - NO2; y vii) fenilo; cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; y L se elige entre: i) -CH2-, metileno; ii) -CH2CH2-, etileno; iii) -CH(CH3)CH2-, 1-propileno; iv) -CH2CH(CH3)-, 2-propileno; v) -CH2CH2CH2CH2-, butileno. vi) -CH(CH3)CH2CH2-, 1-butileno; vii) -CH2CH(CH3)CH2-, 2-butileno; y viii) -CH2C(CH3)2CH2-, 2,2-dimetilpropileno; excluyendo A/2-(4-clorofenil)-A 4-[(2-dietilamino)etil]-pirimidina-2,4-diamina y A/2-(4-metilfenil)-/V4-[(2-dietilamino)etil]-pirimidina-2,4-diamina.
  19. 19.- Composición que comprende: A) un compuesto que tiene la fórmula: en la que R es una unidad que tiene la fórmula: R3 cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R4aR4b)]n- cada R4a y R4b se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; el índice n es de 1 a 4; y R1 es arilo; y B) el resto vehículos y excipientes.
  20. 20.- Método para mejorar los parámetros cardiacos de concentración/relajación en pacientes con insuficiencia cardiaca que comprende administrar a un ser humano que padece insuficiencia cardiaca una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula: en la que R es una unidad que tiene la fórmula: R2 R3 cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C-1-C4 lineal, ramificado o cíclico; L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R4aR4b)]n- cada R4a y R b se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; el índice n es de 1 a 4; y R1 es arilo.
  21. 21.- Método para tratar la insuficiencia cardiaca crónica o aguda que comprende administrar a un ser humano una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores de PKC-a que tienen la fórmula: en la que R es una unidad que tiene la fórmula: cada uno de R2 y R3 se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ¡i) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R4aR4b)]n- cada R4a y R4b se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; el índice n es de 1 a 4; y R1 es arilo.
  22. 22.- Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento, donde dicho compuestou tiene la fórmula: en la que R es una unidad que tiene la fórmula: cada uno de R y RJ se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R aR4b)]n- cada R4a y R4b se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; el índice n es de 1 a 4; y R1 es arilo.
  23. 23.- Método para tratar o prevenir una enfermedad o afección médica seleccionada entre diabetes, numerosas formas de cáncer, microaíbuminuria, disfunción endotelial, enfermedad cerebrovascular, apoplejía, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cardiovascular y secuelas (por ejemplo, arritmia, muerte súbita, aumento del tamaño del infarto, insuficiencia cardiaca congestiva, angina), estados isquémicos de miocardio, hipertensión, trastornos de lípidos, lesión de isquemia-reperfusión, aterosclerosis, enfermedad de arterias periféricas/vascular, complicaciones microvasculares de la diabetes (neuropatía, nefropatía, retínopatía), reestenosís, enfermedad renal, trastornos de la coagulación sanguínea, enfermedades inflamatorias, hipertrofia cardiaca, cardiomiopatía dilatada, lesión isquémica y estimulación de mitógenos subóptima, comprendiendo dicho método las etapas de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéutica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
  24. 24. - Método para tratar la insuficiencia cardiaca aguda, que comprende administrar a un ser humano una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores de PKC-a de acuerdo con la reivindicación 1.
  25. 25. - Método para tratar la insuficiencia cardiaca crónica, que comprende administrar a un ser humano una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores de PKC-a de acuerdo con la reivindicación 1.
  26. 26. - Método para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca crónica o aguda, comprendiendo dicho método la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo junto con un fármaco seleccionado que actúa en el sistema renina-angiotensina- aldosterona, un diurético, digoxina o bloqueantes de los receptores o> adrenérgicos, péptidos natriuréticos y agentes inotrópicos.
  27. 27.- Método de la reivindicación 26, en el que el fármaco usado junto con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es un sistema renina-angiotensina-aldosterona seleccionado entre un ACEI, un ARB o un inhibidor de aldosterona.
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