JP3507917B2 - Ｈｉｖを阻害するピリミジン誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖを阻害するピリミジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はＨＩＶ複製阻害特性を有するピリ
ミジン誘導体に関する。本発明はさらにそれらの製造方
法及びそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。ま
た、本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染を患
っている患者の処置のために有用な薬剤の製造における
該化合物の使用にも関する。
【０００２】本化合物に構造的に関連した化合物は先行
類似技術において開示されている。
【０００３】ＪＰ−２，０５２，３６０、ＪＰ−２，３
０８，２４８、ＪＰ−９，０８０，６７６及びＪＰ−
９，０６８，７８４は、写真原料において有用な多数の
三基置換のピリミジンを開示している。ＪＰ−８，１９
９，１６３は、有機エレクトロルミネッセンス装置にお
いて有用な三基置換のピリミジンを開示している。ＪＰ
−２，３００，２６４及びＧＢ−１，４７７，３４９
は、染料産業における使用のためのピリミジントリアミ
ンを開示している。
【０００４】Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（１９７５）、５２（８）、７７４−７７５は、いくつ
かのビス（アリールアミノ）ピリミジンの合成を開示し
ている。Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９
７３）、１０（２）、１６７−１７１は、ハロゲン化ピ
クリルと様々なアミノピリミジンとの縮合を開示してい
る。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６１）、２６、４４
３３−４４４０は、トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ
ンの合成における中間体としていくつかのトリアミノピ
リミジンを開示している。
【０００５】ＷＯ ９１／１８８８７は、胃酸分泌イン
ヒビターとしてジアミノピリミジンを開示している。
【０００６】予期せず、今回、式（Ｉ）の化合物がヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を効果的に阻害し、
従って、ＨＩＶに感染した個体の処置のために有用な可
能性があることが見いだされた。
【０００７】本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）
を患っている患者を処置するための薬剤の製造のための
式
【０００８】
【化１０】
【０００９】式中、ＡはＣＨ、ＣＲ4またはＮであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；Ｑは水素または−
ＮＲ1Ｒ2であり；Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素、ヒド
ロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ
1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボ
ニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12ア
ルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）
アミノカルボニルから選択され、その場合、上記のＣ
1-12アルキル基の各々は場合によりそして各々別々にヒ
ドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アル
キルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、
アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6ア
ルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔから各々独立して
選択される１または２置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ1及びＲ2は一緒になってピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくは
ジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成
してもよく；Ｒ3は水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカル
ボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6
アルキルであり；そして各Ｒ4は独立してヒドロキシ、
ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、
アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、
トリハロメチルオキシまたはシアノもしくはアミノカル
ボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；Ｒ5は水素ま
たはＣ1-4アルキルであり；ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ
3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアル
キル、またはＣ3-7シクロアルキル、インダニル、イン
ドリル及びフェニルから独立して選択される１もしくは
２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり、その場
合、該フェニル、インダニル及びインドリルはハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シア
ノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリ
ハロメチルオキシ及びＣ1-6アルキルカルボニルから各
々独立して選択される１、２、３、４または可能な場合
５置換基で置換されていてもよく；あるいはＬは−Ｘ1
−Ｒ6または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、Ｒ6及
びＲ7は各々独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アル
キルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホ
ルミル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、
トリハロメチルオキシ及びトリハロメチルから各々独立
して選択される１、２、３、４または５置換基で置換さ
れたフェニルであり；そしてＸ1及びＸ2は各々独立して
−ＮＲ3−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−
Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり；アリールはフェ
ニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキ
シ、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから各々独
立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換
されたフェニルであり；Ｈｅｔは脂肪族または芳香族複
素環式残基であり；該脂肪族複素環式残基はピロリジニ
ル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、
モルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ
チエニルから選択され、その場合、該脂肪族複素環式残
基の各々は場合によりオキソ基で置換されていてもよ
く；そして該芳香族複素環式残基はピロリル、フラニ
ル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及
びピリダジニルから選択され、その場合、該芳香族複素
環式残基の各々は場合によりヒドロキシで置換されてい
てもよい；の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的
に許容しうる付加塩及び立体化学的異性体の使用に関す
る。
【００１０】また、本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイ
ルス）感染を患っている温血動物を処置する方法にも関
する。該方法は、製薬学的担体と混合した式（Ｉ）の化
合物もしくはそのいずれかの亜群、そのＮ−オキシド
形、製薬学的に許容しうる付加塩または立体化学的異性
体の治療的に有効な量の投与を含んでなる。
【００１１】また、本発明は式
【００１２】
【化１１】
【００１３】式中、Ｌ、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは式
（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＲ4’はハロ、
Ｃ1-6アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、
トリハロメチル、トリハロメチルオキシまたはシアノも
しくはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルで
あり；ｎ’は０、１、２または３であり；ただし、Ｑ及
びＬはアニリノ、２，４，６−トリニトロ−アニリノ、
３−メトキシ−アニリノ、４−メトキシ−アニリノ、
３，４−ジメトキシ−アニリノ、３−クロロ−４−フル
オロ−アニリノ、４−シアノ−アニリノ、２−（Ｃ1-6
アルキル）−アニリノ、４−（Ｃ1-6アルキル）−アニ
リノ、３−クロロ−アニリノ、４−ブロモ−アニリノ、
４−ニトロ−アニリノ及び４−クロロ−アニリノ以外で
ある、の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許
容しうる付加塩及び立体化学的異性体にも関する。
【００１４】前述の定義及び以下に用いられる場合、ハ
ロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを定義し；基
または基の一部としてのＣ1-4アルキルは、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル等のような１個から４
個までの炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和し
た炭化水素残基を包含し；基または基の一部としてのＣ
1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルにおいて定義したような
直鎖状及び分枝鎖状の飽和した炭化水素残基並びに例え
ばペンチルまたはヘキシルのような５または６個の炭素
原子を含有するそれらの高級同族体を包含し；基または
基の一部としてのＣ1-10アルキルは、Ｃ1-6アルキルに
おいて定義したような直鎖状及び分枝鎖状の飽和した炭
化水素残基並びに例えばヘプチル、オクチル、ノニルま
たはデシルのような７〜１０個の炭素原子を含有するそ
れらの高級同族体を包含し；基または基の一部としての
Ｃ1-12アルキルは、Ｃ1-10アルキルにおいて定義したよ
うな直鎖状及び分枝鎖状の飽和した炭化水素残基並びに
例えばウンデシル、ドデシル等のような１１または１２
個の炭素原子を含有するそれらの高級同族体を包含し；
基または基の一部としてのＣ1-4アルキリデンは、例え
ば、メチレン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン
等のような１個から４個までの炭素原子を有する二価の
直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素を定義し；基または基の
一部としてのＣ1-4アルカンジイルは、Ｃ1-4アルキリデ
ンで定義した残基並びに例えば１，２−エタンジイル、
１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のよ
うな１個から４個までの炭素原子を有する他の二価の直
鎖状及び分枝鎖状の炭化水素を包含し；基または基の一
部としてのＣ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシ
クロヘプチルの総称であり；基または基の一部としての
Ｃ3-10アルケニルは、例えば、２−プロペニル、２−ブ
テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル
−２−ブテニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、２
−オクテニル、２−ノネニル、２−デセニル等のような
１個の二重結合を含有し且つ３個から１０個までの炭素
原子を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素残基を定義
し、それによりピリミジン環に結合した炭素原子は好ま
しくは脂肪族炭素原子であり；基または基の一部として
のＣ3-10アルキニルは、例えば、２−プロピニル、２−
ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチ
ル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、
２−オクチニル、２−ノニニル、２−デシニル等のよう
な１個の三重結合を含有し且つ３個から１０個までの炭
素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素残基を定
義し、それによりピリミジン環に結合した炭素原子は好
ましくは脂肪族炭素原子である。
【００１５】ピリミジン上の３置換基［Ｌ、Ｑ及びＮＲ
3（場合により置換されていてもよいフェニルまたはピ
リジル）］はピリミジン環のいかなる遊離部位上であっ
てもよいと理解される。従って、ピリミジン環の以下の
番号づけを仮定すると、
【００１６】
【化１２】
【００１７】それらの３置換基を３種の異なるようにピ
リミジン環に連結することができる：２−Ｌ，４−Ｑ，
６−ＮＲ3（場合により置換されていてもよいフェニル
もしくはピリジル）；または４−Ｌ，２−Ｑ，６−ＮＲ
3（場合により置換されていてもよいフェニルもしくは
ピリジル）；または６−Ｌ，４−Ｑ，２−ＮＲ3（場合
により置換されていてもよいフェニルもしくはピリジ
ル）。
【００１８】４及び６位は相互に同等である。例えば、
好ましい置換型である置換型６−Ｌ，４−Ｑ，２−ＮＲ
3（場合により置換されていてもよいフェニルもしくは
ピリジル）は置換型４−Ｌ，６−Ｑ，２−ＮＲ3（場合
により置換されていてもよいフェニルもしくはピリジ
ル）と同等である。化合物の該亜群を式
【００１９】
【化１３】
【００２０】により表す。
【００２１】化合物の目的の群は式
【００２２】
【化１４】
【００２３】の化合物である。
【００２４】特に目的のものは、Ｌ及びＱがアニリノ、
２，４，６−トリニトロ−アニリノ、４−（Ｃ1-6アル
キル）−アニリノ、４−ブロモ−アニリノ、４−ニトロ
−アニリノ及び４−クロローアニリノ以外である式
（Ｉ’−１）の化合物であり；そしてより特に目的のも
のは、Ｒ4’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノ
もしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル
である式（Ｉ’−１）の化合物である。
【００２５】本明細書に記載する付加塩は、本発明の化
合物が例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭
化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；また
は例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピ
ルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ
−アミノ−サリチル酸、パモン酸等のような有機酸のよ
うな適切な酸と形成することができる治療的に有効な付
加塩形態を含んでなることを意味する。
【００２６】また、上記の製薬学的に許容しうる付加塩
は、本発明の化合物が形成することができる治療的に有
効な無毒の塩基、特に、金属またはアミン付加塩形態を
含んでなることも意味する。酸性の水素原子を含有する
本発明の化合物を例えばアンモニウム塩、アルカリ及び
アルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との
塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、
ハイドラバミン塩並びに例えばアルギニン、リシン等の
ようなアミノ酸との塩のような適切な有機及び無機塩基
で処理することにより該塩を都合よく得ることができ
る。逆に、該塩形態を適切な塩基または酸での処理によ
り遊離酸または塩基形態に転化することができる。
【００２７】また、付加塩という用語は、本発明の化合
物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含
んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコ
ラート等である。
【００２８】先に用いたような、本発明の化合物の立体
化学的異性体という用語は、本発明の化合物が保有する
ことができる、同じ順序の結合によりつながれた同じ原
子からなるが互いに交換できない異なる三次元構造を有
する全ての可能な化合物を定義する。他に記載されない
かまたは示されないかぎり、化合物の化学名称は、該化
合物が保有することができる全ての可能な立体化学的異
性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本分
子構造の全てのジアステレオマー及び／または鏡像異性
体を含むことができる。純粋形態または相互に混合した
両方の本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、本
発明の範囲内に含まれると考えられる。
【００２９】また、本発明の化合物のいくつかはそれら
の互変異性体形態でも存在することができる。そのよう
な形態は上記の式に明白に示されないが、本発明の範囲
内に含まれると考えられる。
【００３０】以下に用いられる場合はいつも、「本発明
の化合物」という用語は式（Ｉ）、（Ｉ−１）、
（Ｉ’）、（Ｉ’−１）の化合物またはそれらのあらゆ
る亜群、並びにＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付
加塩及び全ての立体異性体を含むことを意味する。
【００３１】ＱがＮＲ1Ｒ2であり、各Ｒ4が独立してヒ
ドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキ
シ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリ
ハロメチルまたはトリハロメチルオキシであり；ＬがＣ
1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、
Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキル、イ
ンドリルもしくはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル
オキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、
トリハロメチル、トリハロメチルオキシ及びＣ1-6アル
キルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３
もしくは４置換基で置換されたインドリル、フェニルも
しくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミ
ノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ及びＣ1-6
アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、
２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルから
独立して選択される１または２置換基で置換されたＣ
1-10アルキルであるか；あるいはＬが−Ｘ1−Ｒ6であ
り、ここで、Ｒ6がフェニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、
シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから各々独立し
て選択される１、２、３、４もしくは５置換基で置換さ
れたフェニルである本発明の化合物を含有する群が重要
なものである。
【００３２】また、重要なものは、ＱがＮＲ1Ｒ2であ
り；各Ｒ4が独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニ
ル、ニトロ、アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメ
チルオキシであり；Ｌがフェニルまたはハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ア
ミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、ト
リハロメチルオキシ及びＣ1-6アルキルカルボニルから
各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５置換
基で置換されたフェニルから独立して選択される１また
は２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであるか；ある
いはＬが−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｒ6がフェニルま
たはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ
1-6アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ及びトリフル
オロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４
もしくは５置換基で置換されたフェニルであり；ただ
し、化合物 （ａ）Ｎ２−ヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ４，Ｎ６−
ジフェニル−２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ヘキサキス
（３−メチルフェニル）−２，４，６−ピリミジントリ
アミン； （ｃ）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−メチルフェニル）−
Ｎ４−フェニル−２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｄ）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−メチルフェニル）−
Ｎ４−フェニル−６−（フェニルメチル）−２，４−ピ
リミジンジアミン； （ｅ）Ｎ４−（２−メチルフェニル）−６−（フェニル
メチル）−２，４−ピリミジンジアミン； （ｆ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（４−メトキシフェニ
ル）−２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｇ）Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ヘキシルフェニル）−６−
（４−メトキシフェノキシ）−２，４−ピリミジンジア
ミン； （ｈ）Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ
６，Ｎ６−ジメチル−２，４，６−ピリミジントリアミ
ン； （ｉ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（４−ヘキシルフェニ
ル）−２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｊ）Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−
メチルフェニル）−２，４，６−ピリミジントリアミ
ン； （ｋ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（４−メチルフェニル）
−２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｌ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリフェニル−２，４，６−ピ
リミジントリアミン； （ｍ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ヘキサキス
（４−エトキシフェニル）−２，４，６−ピリミジント
リアミン； （ｎ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（２−クロロフェニル）−２，
４，６−ピリミジントリアミン； （ｏ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（３−クロロフェニル）−２，
４，６−ピリミジントリアミン； （ｐ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（２−エトキシフェニル）−
２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｑ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−エトキシフェニル）−
２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｒ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（２−メチルフェニル）−２，
４，６−ピリミジントリアミン； （ｓ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−ブロモフェニル）−２，
４，６−ピリミジントリアミン； （ｔ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−メチルフェニル）−２，
４，６−ピリミジントリアミン； （ｕ）Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−メトキシフェニル）−
２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｖ）Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−メチルフェニル）−２，
４，６−ピリミジントリアミン； （ｗ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（２，４，６−トリニト
ロフェニル）−２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｘ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−クロロフェニル）−２，
４，６−ピリミジントリアミン； （ｙ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−メトキシフェニル）−
２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｚ）Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリメチル−Ｎ２，Ｎ４，Ｎ
６−トリフェニルピリミジン−２，４，６−トリイルト
リアミン； （ａａ）Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２，Ｎ６−ジ−ｐ−
トリル−ピリミジン−２，４，６−トリイルトリアミ
ン；及び （ｂｂ）Ｎ２，Ｎ４−ジフェニル−ピリミジン−２，
４，６−トリイルトリアミンは含まれない、 本発明の化合物を含有する群である。
【００３３】好適には、重要な上記の２群においてＱが
水素であってもよい。
【００３４】化合物の特定の群は、ｎが少なくとも１で
あり、そして少なくとも１つのＲ4がシアノであり；好
ましくは、ｎが１であり、そしてＲ4がＮＲ3部分に対し
てパラ位で置換されたシアノである、式（Ｉ）または
（Ｉ’）の化合物である。
【００３５】化合物の別の特定の群は、 （ｃ）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−メチルフェニル）−
Ｎ４−フェニル−２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｄ）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−メチルフェニル）−
Ｎ４−フェニル−６−（フェニルメチル）−２，４−ピ
リミジンジアミン； （ｅ）Ｎ４−（２−メチルフェニル）−６−（フェニル
メチル）−２，４−ピリミジンジアミン以外である式
（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物；それらのＮ−オキシ
ド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的異性体
を含む。
【００３６】化合物の重要な群は、ＮＲ3（置換された
フェニルまたはピリジル）部分がピリミジン環の４また
は６位にある本発明の化合物である。
【００３７】別の重要な群は、各Ｒ4が独立してヒドロ
キシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチルまたはトリ
ハロメチルオキシであり；Ｒ6がフェニルまたはハロ、
Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、シア
ノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから各々独立して選
択される１、２または３、４または５個の置換基で置換
されたフェニルであり；そしてアリールがフェニルまた
はハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ及びト
リフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、
３、４または５個の置換基で置換されたフェニルである
本発明の化合物である。
【００３８】好適には、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、ここで、
Ｒ1が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アル
キルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキ
ルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしく
はジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ
1-12アルキル）アミノカルボニルであり；そしてＲ2が
ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、
Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカル
ボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12
アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキ
ル）アミノカルボニルであり；その場合、上記のＣ1-12
アルキル基の各々が場合によりそして各々別々にヒドロ
キシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル
オキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミ
ノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキ
ル）アミノ、アリール及びＨｅｔから各々独立して選択
される１または２置換基で置換されていてもよく；ある
いはＲ1及びＲ2が一緒になってピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくはジ
（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成す
ることができる。
【００３９】好適には、ＬがＣ3-7シクロアルキル、イ
ンダニル、インドリル及びフェニルから独立して選択さ
れる１または２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであ
り、その場合、該フェニル、インダニル及びインドリル
がハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオ
キシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキ
シカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメ
チル、トリハロメチルオキシ及びＣ1-6アルキルカルボ
ニルから各々独立して選択される１、２、３、４または
可能な場合５置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｌが−Ｘ1−Ｒ6または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、そし
てＸ1がＮＲ3である場合、Ｒ6がＣ1-6アルキルオキシカ
ルボニル、ホルミル、ニトロ及びトリハロメチルオキシ
から各々独立して選択される１、２、３、４または５置
換基で置換されたフェニルである。 好適には、Ｒ4ま
たはＲ4’がニトロ、トリハロメチルオキシまたはシア
ノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキ
ルである。
【００４０】好適には、Ｒ6がフェニルまたはハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ
1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ア
ミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチルオキ
シ及びトリハロメチルから各々独立して選択される１、
２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルであ
る。
【００４１】好適には、Ｑ及びＲ5の両方が水素であ
る。
【００４２】好適には、ＬがＣ3-7シクロアルキル、イ
ンダニル、インドリル及びフェニルから独立して選択さ
れる１または２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであ
り、その場合、該フェニル、インダニル及びインドリル
がハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオ
キシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキ
シカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメ
チル、トリハロメチルオキシ及びＣ1-6アルキルカルボ
ニルから各々独立して選択される１、２、３、４または
可能な場合５置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｌが−Ｘ1−Ｒ6または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり；そし
てＲ5が水素である。
【００４３】化合物の特定の群は、１つまたはそれ以上
の以下の条件： （ｉ）ｎが０、１、２または３である； （ii）Ｑが水素である； （iii）ＱがＮＲ1Ｒ2であり、ここで、Ｒ1及びＲ2が各
々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12
アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12ア
ルキルオキシカルボニル、シアノから選択され、その場
合、上記のＣ1-12アルキル基が場合によりそして各々別
々にヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒド
ロキシＣ1-6アルキルオキシ、アリール及びＨｅｔから
各々独立して選択される１または２置換基で置換されて
いてもよく；あるいはＲ1及びＲ2が一緒になってモノ−
もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデ
ンを形成することができる； （iv）Ｒ3が水素またはＣ1-6アルキルである； （v）Ｒ4がシアノ、アミノカルボニル、アミノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはシアノＣ
1-6アルキルである； （vi）Ｒ4がシアノ、アミノカルボニル、ハロ、Ｃ1-6ア
ルキルまたはシアノＣ1- 6アルキルである； （vii）Ｒ5が水素またはメチルである； （viii）Ｌが１または２個のハロゲンで置換されたフェ
ニルで置換されたＣ1-10アルキルであるか；あるいはＬ
が−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｒ6がＣ1-6アルキル、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及び
ハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置
換されたフェニルであり、そしてＸ1が−Ｓ−、−Ｏ−
または−ＮＲ3−であり；あるいはＬが−Ｘ2−Ａｌｋ−
Ｒ7であり、ここで、Ｒ7がＣ1-6アルキル、シアノ及び
ハロゲンから選択される１、２または３置換基で置換さ
れたフェニルであり、そしてＸ2がＮＨである、 が満たされる群である。
【００４４】他の特定の化合物は、Ｌがフェニル、２，
６−二基置換の−フェニル、２，４，６−三基置換の−
フェニルまたは２，３，４，５−四基置換の−フェニル
を含み；特に、Ｌがフェニル、２，４，６−トリハロ−
フェニル、２，４，６−トリＣ1-4アルキル−フェニ
ル、２，３，４，５−テトラハロ−フェニル、２，４−
ジハロ−６−Ｃ1-4アルキル−フェニル、２，６−ジハ
ロ−４−Ｃ1-4アルキル−フェニル、２，６−ジハロ−
４−シアノ−フェニル、２，６−ジハロ−４−トリフル
オロメトキシ−フェニル、２，６−ジハロ−４−トリフ
ルオロメチル−フェニル、２，６−ジＣ1-4アルキル−
４−ハロ−フェニル、２，６−ジＣ1-4アルキル−４−
シアノ−フェニル、２，６−ジハロ−フェニルまたは
２，６−ジＣ1-4アルキル−フェニルを含み；より特
に、Ｌがフェニル、２，４，６−トリクロロ−フェニ
ル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，４−ジブ
ロモ−３，５−ジクロロ−フェニル、２，４−ジブロモ
−６−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メ
チル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピル
−フェニル、２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニ
ル、２，６−ジブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニ
ル、２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル、２，６
−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、
２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニ
ル、２，６−ジクロロ−フェニル、２，６−ジメチル−
４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル、２，６−
ジメチル−フェニル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−
メチル−フェニル、２−ブロモ−６−クロロ−４−フル
オロ−フェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェ
ニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルまたは
４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルを含む本発明
の化合物である。
【００４５】より特定の化合物は、Ｌが２，６−ジクロ
ロベンジルであるか、またはＬが−Ｘ1−Ｒ6であり、こ
こで、Ｘ1が−ＮＲ3−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そ
してＲ6が２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，
６−トリメチル−フェニル、２，４−ジブロモ−３，５
−ジクロロ−フェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオ
ロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニ
ル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル、
２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニル、２，６−ジ
ブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニル、２，６−ジ
クロロ−４−シアノ−フェニル、２，６−ジクロロ−４
−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，６−ジクロロ
−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジクロ
ロ−フェニル、２，６−ジメチル−４−（１，１−ジメ
チルエチル）−フェニル、２，６−ジメチル−フェニ
ル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニ
ル、２−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−フェニ
ル、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル、４−ク
ロロ−２，６−ジメチル−フェニル、４−シアノ−２，
６−ジメチル−フェニルであり；またはＬが−Ｘ2−Ａ
ｌｋ−Ｒ7であり、ここで、−Ｘ2−Ａｌｋが−ＮＨ−Ｃ
Ｈ2−であり、そしてＲ7がフェニルである本発明の化合
物である。
【００４６】さらに別の特定の化合物は、Ｒ3が水素で
あり、ＡがＣＨであり、ｎが１であり、そしてＲ4がハ
ロ、メチルまたはシアノであり且つフェニル環の４位に
位置する式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】好ましい化合物は、Ｌが２，６−ジクロロ
ベンジルであり、そしてＮＲ3（場合により置換されて
いてもよいフェニルまたはピリジル）部分がｐ−シアノ
−アニリノを表し且つピリミジン環の２位にある本発明
の化合物である。
【００４８】他の好ましい化合物は、Ｑが水素であり、
Ｌが−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｘ1が−ＮＨ−であ
り、そしてＲ6が２，４，６−トリメチル−フェニルま
たは４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルであり、Ｎ
Ｒ3（場合により置換されていてもよいフェニルまたは
ピリジル）部分がｐ−シアノ−アニリノを表し且つピリ
ミジン環の２位にある本発明の化合物である。
【００４９】さらに別の好ましい化合物は、Ｌが−Ｘ2
−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、Ｘ2が−ＮＨ−であり、
Ａｌｋがメチレンであり、そしてＲ7がフェニル、２，
６−ジクロロ−フェニル、２，４，６−トリメチル−フ
ェニルまたは４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルで
ある本発明の化合物である。
【００５０】より好ましいものは、Ｒ4’がハロ、シア
ノ、アミノカルボニルまたはシアノＣ1-6アルキルであ
り；ｎが０であり、ＡがＣＨであり、Ｒ3が水素であ
り；Ｒ5が水素またはメチルであり；Ｑが水素またはＮ
ＨＲ1であり；そしてＬがフェニル、２，４，６−トリ
クロロ−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニ
ル、２，４−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル、
２，４−ジブロモ−６−フルオロ−フェニル、２，４−
ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジブロモ−
４−イソプロピル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−
メチル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−プロプ−１
−イル−フェニル、２，６−ジクロロ−４−シアノ−フ
ェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ
−フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチ
ル−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２，６−
ジメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニ
ル、２，６−ジメチル−フェニル、２−ブロモ−４−フ
ルオロ−６−メチル−フェニル、２−ブロモ−６−クロ
ロ−４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２，６−ジ
メチル−フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フ
ェニルまたは４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル
を含む式（Ｉ’−１）の化合物である。
【００５１】最も好ましいものは、４−［［４−アミノ
−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−
ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；６−［（２，
６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−フルオ
ロフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；４−
［［４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−６
−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−２−ピリミジ
ニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−［（２，
６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（３−ヒドロ
キシプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンゾニトリル；Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）
アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチ
ル］−４−ピリミジニル］アセトアミド；Ｎ−［２−
［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−
ジクロロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル］ブタ
ンアミド；４−［［２−アミノ−６−（２，６−ジクロ
ロフェノキシ）−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニ
トリル；４−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）メ
チル］−６−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
リル；４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メ
チル］−６−［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンゾニトリル；４−［［４−［（２，６−ジクロロフ
ェニル）メチル］−６−［［２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンゾニトリル１塩酸塩；４−［［４−［（２，６−ジ
クロロフェニル）メチル］−６−［（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンゾニトリル；４−［［４−［（２，６−ジクロロフ
ェニル）メチル］−６−（ヒドロキシアミノ）−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−
（２−シアノエチル）アミノ］−６−［（２，６−ジク
ロロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンゾニトリル；４−［［４−［（２，６−ジクロロフ
ェニル）メチル］−６−［［２−（１−ピロリジニル）
エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾ
ニトリル；４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジク
ロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル；Ｎ２−（４−ブロモフェ
ニル）−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
−５−メチル−２，４−ピリミジンジアミン；４−
［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミ
ノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４
−［［２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミ
ノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４
−［［４−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−
２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−
［［４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−２−
ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−
［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］−２−ピリミジ
ニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−
［［（２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾ
ニトリル；４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−
（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−
［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］
−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−
［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジ
ニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；４
−［［４−［（２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニ
ル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
リル；４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロ
フェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル］
アミノ］ベンゼンアセトニトリル；４−［［４−［メチ
ル（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−
ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−
［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−２−
ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−
［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−
［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−ア
ミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）］ア
ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチル
フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベン
ゾニトリル；４−［［４−（２−ブロモ−４−クロロ−
６−メチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンゾニトリル；４−［［４−［（４−クロロ−２，６
−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］ア
ミノ］ベンゾニトリル；３，５−ジクロロ−４−［［２
−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−［［２，６
−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］
アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリ
ル；４−［［４−［（２，４−ジブロモ−３，６−ジク
ロロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンゾニトリル；４−［［４−［（２，６−ジブロモ−
４−プロピルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］
アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−［（２，４，６
−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］
アミノ］ベンズアミド；４−［［４−［４−（１，１−
ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル）アミ
ノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４
−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピ
リミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリ
ル；４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフ
ェニル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］ア
ミノ］ベンゾニトリル；４−［［２−［（４−シアノフ
ェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニル］ア
ミノ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；４−［［４
−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメ
チルフェニル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−［（４−ブ
ロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチ
ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−
［［５−メチル−４−［（２，４，６−トリメチルフェ
ニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
リル；４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピ
ルフェニル］アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［４−［（２，
４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジ
ニル］アミノ］ベンズアミド、Ｎ３−オキシド；Ｎ２−
（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（２，４，６−トリメ
チルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；４−
［［４−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル］アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル；４−［［２−［（４−シ
アノフェニル］アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニ
ル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；４
−［［４−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ピリミ
ジニル］アミノ］ベンゾニトリル；それらのＮ−オキシ
ド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的異性体
である。
【００５２】式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において
既知の方法に従って製造することができる。
【００５３】特に、場合により例えば水、２−プロパノ
ール、ジエチルエーテル、１−メチル−２−ピロリジノ
ン等のような溶媒中で、そして場合により例えばジエチ
ルエーテル中の１Ｎ塩酸のような酸の存在下で、Ｗ1が
例えばハロゲンのような適当な脱離基である式（II−
Ａ）の中間体を式（III）のアミノ誘導体と反応させる
ことにより式（Ｉ’）の化合物を一般に製造することが
できる。例えば無酸素アルゴンまたは窒素のような反応
不活性雰囲気下で反応を実施することが好都合である可
能性がある。
【００５４】
【化１５】
【００５５】これ及び以下の製造において、反応生成物
を反応媒質から単離することができ、そして必要な場
合、例えば、抽出、結晶化、蒸留、トリチュレート及び
クロマトグラフィーのような当該技術分野において一般
に知られている方法論に従ってさらに精製することがで
きる。
【００５６】上記の反応方法と同様に、Ｈ−ＮＲ1Ｒ
2（VI）を式（II−Ｂ）の中間体と反応させることもで
きる。
【００５７】
【化１６】
【００５８】上の反応のために適当な溶媒は、例えば、
２−プロパノールまたは１，４−ジオキサンを含む。
【００５９】ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＲ2がヒドロ
キシ部分を含む場合、中間体（VI）の保護された形態で
上記の反応を実施することが好都合である可能性があ
り、それによりヒドロキシ部分は例えばベンジルである
適当な保護基Ｐを保有し、続いて、例えば窒素大気下で
ジクロロメタン中でＢＢｒ3と反応させるような当該技
術分野で既知の方法論に従って保護基を取り除く。
【００６０】また、例えば１，４−ジオキサンのような
適当な溶媒中でＨ−Ｘ1−Ｒ6を式（II−Ｃ）の中間体と
反応させることも可能であり；このようにしてＬが−Ｘ
1−Ｒ6である式（Ｉ’）の化合物を得、該化合物を式
（Ｉ’−ｃ）により表す。
【００６１】
【化１７】
【００６２】Ｘ1の性質により、反応速度を向上するた
めに適当な塩基または酸を用いることができる。例え
ば、Ｘ1が−Ｏ−である場合、水素化ナトリウムを適当
な塩基として用いることができ；またはＸ1がＮＲ3であ
る場合、ＨＣｌを適当な酸として用いることができる。
【００６３】さらに、当該技術分野で既知の基転化反応
に従って式（Ｉ’）の化合物を相互に転化することによ
り式（Ｉ’）の化合物を製造することができる。
【００６４】例えば、Ｒ1及びＲ2が水素である式
（Ｉ’）の化合物を式（IV）の中間体またはその官能基
誘導体と反応させることにより、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、
そしてＲ1及びＲ2が一緒になってモノ−またはジ（Ｃ
1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成する式
（Ｉ’）の化合物を製造することができ、該化合物は式
（Ｉ’−ａ）により表される。
【００６５】
【化１８】
【００６６】また、例えばピリジンのような適当な塩基
の存在下で、例えばジクロロメタンのような反応不活性
溶媒中で、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＲ1及びＲ2が水
素である式（Ｉ’）の化合物をハロゲン化アシルまたは
クロロギ酸アルキルとさらに反応させてそれぞれ対応す
るアミド、カルバミン酸誘導体を生成せしめることがで
きる。
【００６７】本発明の式（Ｉ’）の化合物のいくつか及
び中間体のいくつかは不斉炭素原子を含有する可能性が
ある。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体
を当該技術分野において既知の方法の適用により得るこ
とができる。例えば、選択結晶化またはクロマトグラフ
ィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等
のような物理的方法によりジアステレオ異性体を分離す
ることができる。まず、ラセミ混合物を例えばキラル酸
のような適当な分割剤でジアステレオマー塩または化合
物の混合物に転化し；次に、例えば選択結晶化またはク
ロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィー
等によりジアステレオマー塩または化合物の該混合物を
物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオ
マー塩または化合物を対応する鏡像異性体に転化するこ
とにより鏡像異性体を該ラセミ混合物から得ることがで
きる。また、間の反応が立体特異的に起こるならば、純
粋な立体化学的異性体を適切な中間体及び出発原料の純
粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【００６８】式（Ｉ’）の化合物及び中間体の鏡像異性
体を分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特
にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含
む。
【００６９】また、式（Ｉ’）の化合物またはその亜群
の製造のために上に特定した反応方法を式（Ｉ）の化合
物の製造のために用いてもよい。
【００７０】中間体及び出発原料のいくつかは既知の化
合物であり、そして商業的に入手できるかまたは当該技
術分離で既知の方法に従って調製することができる。
【００７１】例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパ
ノール等のような反応不活性溶媒中で、Ｗ2が例えばハ
ロゲンのような適当な脱離基である式（Ｖ）のピリミジ
ン誘導体をＨＮＲ1Ｒ2（VI）と反応させることにより、
ＱがＮＲ1Ｒ2である式（II−Ａ）の中間体を製造するこ
とができ、該中間体は式（II−Ａ−１）により表され
る。異なる位置特異的異性体を形成することができ、例
えばクロマトグラフィーのような適当な分離技術を用い
て相互から分離することができる。
【００７２】
【化１９】
【００７３】式（II−Ｂ）の中間体を中間体（II−Ａ）
及び（III）から出発して式（Ｉ’）の化合物の製造と
同様に製造することができる。
【００７４】
【化２０】
【００７５】式（II−Ｂ）の中間体の特定の亜群を式
【００７６】
【化２１】
【００７７】により表す。
【００７８】式（II’−Ｂ）の特定の中間体は、Ｗ1が
ハロゲン、より特にクロロ原子であるものである。
【００７９】例えばエタノールのような溶媒中で、例え
ばナトリウムの存在下で、式（VII）の中間体を式（VII
I）のプロパン二酸エステルと反応させ、続いて、その
ようにして生成せしめた式（IX）の中間体を例えば塩化
ホスホリルのような適当な試薬と反応させることによ
り、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＬがＬ’−ＣＨ2であ
り且つピリミジン環の２位に結合しており、そしてＷ2
がクロロである式（Ｖ）の中間体を製造することがで
き、該中間体は式（Ｖ−ａ）により表される。
【００８０】
【化２２】
【００８１】例えばエタノールのような溶媒中で、例え
ばナトリウムの存在下で、式（Ｘ）の中間体を尿素また
はその機能性誘導体と反応させ、続いて、そのようにし
て生成せしめた式（XI）の中間体を例えば塩化ホスホリ
ルのような適当な試薬と反応させることにより、ＱがＮ
Ｒ1Ｒ2であり、そしてＬがＬ’−ＣＨ2であり且つピリ
ミジン環の４または６位に結合しており、そしてＷ2が
クロロである式（Ｖ）の中間体を製造することができ、
該中間体は式（Ｖ−ｂ）により表される。
【００８２】
【化２３】
【００８３】グリニャール反応の方法に従って、Ｗ2が
例えばハロゲンのような適当な脱離基であり、ＱがＮＲ
1Ｒ2である式（XII−１）及びＱが水素である式（XII−
２）の中間体をＷ3が例えばハロゲンのような適当な脱
離基である式（ＸIII）の中間体と反応させることによ
り、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＬがＬ’−ＣＨ2であ
り且つピリミジン環上のどこかに結合している式（Ｖ）
の中間体を製造することができ、該中間体は式（Ｖ−
ｃ）により表される。
【００８４】
【化２４】
【００８５】例えばテトラヒドロフランまたは１，４−
ジオキサンのような反応不活性溶媒中で、例えば水酸化
カリウムまたはジイソプロピルエタンアミンまたは水素
化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で、式（ＸI
V）の中間体をＷ2が例えばハロゲンのような適当な脱離
基である式（XII）の中間体と反応させることにより、
ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＬが−Ｏ−Ｒ6または−Ｎ
Ｈ−Ｒ6であり且つピリミジン環の４または６位に結合
している式（Ｖ）の中間体を製造することができ、該中
間体は式（Ｖ−ｄ）により表される。
【００８６】
【化２５】
【００８７】Ｑが水素である式（Ｉ’）の化合物のため
に式（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｄ）の中間体を同様に製造する
ことができる。この目的のために、それぞれの出発原料
のピリミジン環上の脱離基Ｗ2は１個少ない。
【００８８】式（Ｉ’）の化合物及び中間体のいくつか
は、それらの構造中にＲまたはＳ立体配置で存在する１
個またはそれ以上のステレオジェン中心を有する可能性
がある。
【００８９】上記の方法で製造した式（Ｉ’）の化合物
を立体異性体の混合物として、特に鏡像異性体のラセミ
混合物の形態で合成することができ、それらを当該技術
分野で既知の分割方法に従って相互から分離することが
できる。式（Ｉ）のラセミ化合物を適当なキラル酸との
反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化する
ことができる。続いて、例えば、選択または分別結晶化
により、該ジアステレオマー塩形態を分離し、アルカリ
によりそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）の化
合物の鏡像異性体を分離する別の方法は、キラル固定相
を用いる液体クロマトグラフィーを含む。また、反応が
立体特異的に起こるならば、該純粋な立体化学的異性体
を適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体か
ら得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が
所望される場合、該化合物を立体特異的製造方法により
合成する。これらの方法は鏡像異性体的に純粋な出発原
料を都合よく用いる。
【００９０】本発明の化合物及び式（II’−Ｂ）の中間
体は、特に、ヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイ
ズ）の病原体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に
対して、抗レトロウイルス特性を示す。ＨＩＶウイルス
はヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、それらを破壊する
かまたはそれらの正常な機能、特に免疫系の協調を変え
る。結果として、感染した患者は絶えず減少する数のＴ
−４細胞を有し、それらはさらに異常に機能する。従っ
て、免疫学的防御系は感染及び新生物と闘うことができ
ず、ＨＩＶ感染患者は通常肺炎のような日和見感染によ
りまたは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の
疾患は、血小板減少症、カポジ肉腫及び進行性脱髄を特
徴とする中枢神経系の感染を含み、痴呆並びに進行性構
音障害、運動失調及び失見当識のような症状をもたら
す。また、ＨＩＶ感染はさらに末梢ニューロパシー、進
行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）及びエイズ関連症候群
（ＡＲＣ）とも関連している。
【００９１】また、本化合物は、当該技術分野で既知の
非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに抵抗性を獲得
しているＨＩＶ−１株に対しても活性を示す。また、そ
れらはヒトα−１酸性糖タンパク質にほとんどまたは全
く結合親和性がない。
【００９２】本発明の化合物は、それらの抗レトロウイ
ルス特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ特性、特にそれらの
抗−ＨＩＶ−１活性のために、ＨＩＶに感染した個体の
処置において、そしてこれらの個体の予防のために有用
である。一般に、本発明の化合物は、存在が酵素逆転写
酵素によりもたらされるかまたはそれに依存するウイル
スに感染した温血動物の処理に有用な可能性がある。本
発明の化合物で予防するかまたは処置することができる
疾患、特にＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルスと関連
する疾患は、エイズ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進
行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）並びに例えばＨＩＶに
よりもたらされる痴呆のようなレトロウイルスにより引
き起こされる慢性ＣＮＳ疾患及び多発性硬化症を含む。
【００９３】従って、本発明の化合物またはそれらのい
ずれかの亜群を上記の疾患に対する薬剤として用いるこ
とができる。薬剤としての該使用または処置の方法は、
ＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１
と関連した疾患と闘うために有効な量をＨＩＶに感染し
た患者に全身投与することを含んでなる。
【００９４】本発明の化合物またはそれらのいずれかの
亜群を投与目的のための様々な製薬学的形態に調合する
ことができる。適切な組成物として、全身的に投与する
薬剤のために通常用いられる全ての組成物を挙げること
ができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、
有効成分として、場合により付加塩形態の特定の化合物
の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合
わせ、その担体は投与のために所望される製剤の形態に
より多種多様な形態をとることができる。これらの製薬
学的組成物は、望ましくは、特に、経口的、直腸、経皮
的または非経口注入による投与のために適当な単位剤形
である。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液のような経口
液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコ
ール等のような通常の製薬学的媒質のいずれを用いても
よく；または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合に
は澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤等のよう
な固形担体を用いることができる。錠剤及びカプセル剤
は、投与が容易であるので最も都合のよい経口単位剤形
であり、その場合、明らかに固形の製薬学的担体を用い
る。非経口組成物のためには、例えば、可溶性を促進す
るために他の成分を含むことができるが、通常、担体は
少なくとも大部分に滅菌水を含んでなる。例えば、担体
が生理的食塩水溶液、グルコース溶液または生理的食塩
水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶
液を調製することができる。また、注入可能な懸濁剤も
調製することができ、その場合、適切な液状担体、沈殿
防止剤等を用いることができる。また、使用直前に液状
形態の製剤に転化することが意図される個体形態の製剤
も含まれる。経皮投与のために適当な組成物において、
担体は、場合によりわずかな割合のあらゆる性質の適当
な添加剤と組み合わせて、場合により浸透増大剤及び／
または適当な湿潤剤を含んでなり、それらの添加剤は皮
膚に対して著しい有毒作用をもたらさない。
【００９５】投与の容易さ及び投与量の均一さのために
単位剤形の上記の製薬学的組成物を調合することが特に
有益である。本明細書に用いられる単位剤形は、単位投
与量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位
は必要とされる製薬学的担体と共同して所望される治療
効果をもたらすように計算された有効成分の前以て決定
された量を含有する。そのような単位剤形の例は、（刻
み目をつけたまたは被覆錠剤を含む）錠剤、カプセル
剤、丸剤、散剤一包み、ウエファー、注入可能な溶液ま
たは懸濁剤等及びそれらの分けられた倍量である。
【００９６】ＨＩＶ感染の処置における当業者は、本明
細書に示した試験結果から有効な日量を決定することが
できるはずである。一般に、有効日量は０．０１ｍｇ／
ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは０．
１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までであると考え
られる。必要とされる投与量を２、３、４またはそれ以
上のサブ投与量として１日の間にわたって適切な間隔で
投与することが適切な場合ある。該サブ投与量を例えば
単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇ
の有効成分を含有する単位剤形として調合することがで
きる。
【００９７】正確な投与量及び投与の頻度は、当業者に
周知であるように、用いる式（Ｉ）の特定の化合物、処
置する特定の疾患、処置する疾患の重さ、特定の患者の
年齢、体重及び一般的な身体状態並びに個体が飲んでい
る可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、処置し
た患者の反応により、そして／または本発明の化合物を
処方する医師の評価により、該有効日量を減らすかまた
は増やすことができることが明らかである。従って、上
に挙げた有効日量範囲はガイドラインだけであり、本発
明の範囲または使用をいかなる程度にも限定しないと考
えられる。
【００９８】また、抗レトロウイルス化合物及び本発明
の化合物の組み合わせも薬剤として用いることができ
る。従って、本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、
別個または逐次使用のための組み合わされた製剤とし
て、（ａ）本発明の化合物及び（ｂ）別の抗レトロウイ
ルス化合物を含有する製品にも関する。それらの異なる
薬剤を製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一製剤に組
み合わせることができる。該別の抗レトロウイルス化合
物は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えばジ
ドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、Ａ
ＺＴ）、ジダノシン（ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、
ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）もしくは
ラミブジン（３’−チア−２’−３’−ジデオキシシチ
ジン、３ＴＣ）等；スラミン、フォスカルネット−ナト
リウム（foscarnet-sodium）（ホスホノギ酸三ナトリウ
ム(trisodium phosphono formate)）、ネビラピン（１
１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル
−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］
［１，４］ジアゼピン−６−オン）、サスチバ(sustiv
a)（エファビレンズ（efavirenz））、タクリン（テト
ラヒドロアミノアクリジン）等のような非ヌクレオシド
逆転写酵素インヒビター；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イ
ミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼ
ピン−２（１Ｈ）−オン及びチオン）型の化合物、例え
ば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミ
ダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフ
ェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα−［（２−
ニトロ−フェニル）アミノ］−２，６−ジクロロ−ベン
ゼン−アセトアミド等；ＴＡＴ−インヒビター、例えば
ＲＯ−５−３３３５等；プロテアーゼインヒビター、例
えばインジナビル、リタノビル、サキノビル等；ＮＭＤ
Ａ受容体インヒビター、例えばペンタミジン；α−グリ
コシダーゼインヒビター、例えばカスタノスペルミン
等；ＲＮアーゼＨインヒビター、例えばデキストラン
（デキストラン硫酸）等；または免疫調節剤、例えばレ
バミゾール、チモペンチン等のような既知の抗レトロウ
イルス化合物であってもよい。
【００９９】以下の実施例は本発明を例示することを意
図する。実験部分 Ａ．中間体化合物 実施例Ａ１ ａ）１，１−ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２，６
−ジクロロベンジルクロリド（０．１０２ｍｏｌ）の溶
液を１，１−ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中のマグネ
シウム（０．１０２ｍｏｌ）に滴下して添加した。２滴
の１，２−ジブロモエタンを添加することにより反応を
開始した。大部分のマグネシウムが存在しなくなった
後、１，１−ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の２，
４，６−トリクロロピリミジン（０．０５１ｍｏｌ）を
添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサ
ン １／２）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、
３．３ｇ（２１％）の２，４−ジクロロ−６−［（２，
６−ジクロロ−フェニル）メチル］ピリミジン（中間体
１；ｍ．ｐ．：１０６−１０７℃）を生ぜしめた。
【０１００】ｂ）２−プロパノール（１００ｍｌ）中の
中間体（１）（０．００８１ｍｏｌ）を完全に溶解する
まで加熱した。次に、溶液を圧力管中に移し、ＮＨ3気
体をその中に２０分間泡立てた。次に、混合物を８０℃
に１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、２つの化合物：
２−クロロ−６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メ
チル］−４−ピリミジンアミン（中間体２）及び４−ク
ロロ−６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］
−２−ピリミジンアミン（中間体３）の残留物を生ぜし
めた。実施例Ａ２ ａ）エタノール中のＮａＯＣ2Ｈ5（１Ｍ；０．０４０ｍ
ｏｌ；４０ｍｌ）中の（±）−エチル ２，６−ジクロ
ロ−フェニル−α−メチル−β−オキソブタノエート
（０．０２ｍｏｌ）の混合物に尿素（０．０３ｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を撹拌し、一晩還流させた。溶
媒を蒸発させ、水を添加し、混合物を０．３Ｎ ＨＯＡ
ｃで中和した。沈殿物を濾過して分離し、エーテルそし
て次にＨ2Ｏでさらにトリチュレートし、次に濾過して
分離し、乾燥させ、２．２ｇ（３９％）の６−［（２，
６−ジクロロ−フェニル）メチル］−５−メチル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（中間体４）を生
ぜしめた。
【０１０１】ｂ）塩化ホスホリル（５０ｍｌ）中の中間
体（４）（０．００９５ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、一
晩還流させた。次に、過剰の塩化ホスホリルを蒸発させ
た。残留物に氷水を添加した。白色沈殿物が形成され、
それを濾過して分離し、乾燥させた。残留物をシリカゲ
ルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。所望する画分を集め、溶媒
を蒸発させ、２．０６ｇ（６７％）の２，４−ジクロロ
−６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−５
−メチル−ピリミジン（中間体５）を生ぜしめた。
【０１０２】ｃ）４−クロロ−６−［（２，６−ジクロ
ロ−フェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジン
アミン（中間体６）及び２−クロロ−６−［（２，６−
ジクロロ−フェニル）メチル］−５−メチル−４−ピリ
ミジンアミン（中間体７）を実施例Ａ１ｂにおいて記述
したような方法に従って中間体５から製造した。実施例Ａ３ ａ）エタノール（２０ｍｌ）中の２，６−ジクロロベン
ゼンエタンイミドアミドＨＣｌ（１：１）（０．００４
２ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、エタノール（１０ｍｌ）
中のナトリウム（０．０１３ｍｏｌ）の溶液をまず滴下
して添加し、次に、プロパン二酸、ジエチルエステル
（０．０１０９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌
し、４時間還流させ、次に、室温で一晩撹拌した。別の
等量のプロパン二酸、ジエチルエステル（撹拌し、それ
を一晩還流させる）を添加した後、溶媒を蒸発させ、残
留物を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を
濾過して分離し、水で洗浄し、乾燥させ、０．８７ｇ
（７６．４％）の２−［（２，６−ジクロロ−フェニ
ル）メチル］−４，６−ピリミジンジオール（中間体
８）を生ぜしめた。
【０１０３】ｂ）６−クロロ−２−［（２，６−ジクロ
ロ−フェニル）メチル］−４−ピリミジンアミン（中間
体９）を実施例Ａ．１．ｂ、Ａ２．ｂ及びＡ２．ｃにお
いて記述した方法に従って中間体８から出発して製造し
た。実施例Ａ４ アルゴン下で１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の中間
体（１）（０．００８ｍｏｌ）の溶液に４−アミノ−１
−ブタノール（１．５７ｍｌ）を添加した。反応混合物
を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を
シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製した（溶離剤勾配：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ：１
００／０から９８／２まで）。純粋な画分を集め、溶媒
を蒸発させ、２．０５ｇの４−［［２−クロロ−６−
［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−４−ピリ
ミジニル］アミノ］−１−ブタノール（中間体１０）及
び４−［［４−クロロ−６−［（２，６−ジクロロ−フ
ェニル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］−１−
ブタノール（中間体１１）の混合物を生ぜしめた。実施例Ａ５ ａ）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２，６−ジ
クロロフェノール（０．０３５ｍｏｌ）の溶液に水酸化
カリウム／エタノール（１０％；０．０３５ｍｏｌ）を
添加した。混合物を撹拌し、２，４，６−トリクロロピ
リミジン（０．０４４ｍｏｌ）を添加した。混合物を６
０℃で一晩撹拌した。反応をＮａＯＨ１Ｎ溶液でクエン
チした。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、次に、有機層
を合わせ、ＮａＯＨ ３Ｎ及び飽和したＮａＣｌで洗浄
し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサ
ンから再結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥
させ、５．９８ｇの２，４−ジクロロ−６−（２，６−
ジクロロフェノキシ）ピリミジン（５５％）（中間体１
２）を生ぜしめた。
【０１０４】ｂ）アルゴン大気下での反応。１，４−ジ
オキサン（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジ
ン（０．０６６４ｍｏｌ）に２，４，６−トリメチルア
ニリン（０．０６７８ｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジ
（１−メチルエチル）エタンアミン（０．０８３０ｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、４日間還流さ
せ、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、
ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて１７．１ｇの固体残
留物を生ぜしめた。この固体をＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン
（１：１；１５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を１０
０ｍｌまで濃縮し、次に濾過した。残留物をＫＰ−Ｓｉ
ｌでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離
剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発さ
せた。極性がより低い画分をＣＨ2Ｃｌ2中で３時間撹拌
し、濾過し、０．４４ｇの４−クロロ−Ｎ−（２，４，
６−トリメチルフェニル）−２−ピリミジンアミン（中
間体４８）を生ぜしめた。もう一つの画分をアセトニト
リルから再結晶化させ、濾過して分離し、乾燥させ、２
−クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリメチル−フェニル）
−４−ピリミジンアミン（中間体４９）を生ぜしめた。実施例Ａ６ ＣＨ2Ｃｌ2（１９ｍｌ）中の４−［［４−アミノ−６−
［（２，６−ジクロロ−フェニル）−メチル］−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．００１３５
ｍｏｌ）の混合物にピリジン（１ｍｌ）を添加した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）中の塩化クロロエタノイル
（０．００１３７５ｍｏｌ）の溶液を氷浴上で滴下して
添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2
（０．５ｍｌ）中のさらに多くの塩化クロロエタノイル
（０．００６２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を冷蔵庫
中で一晩静置した。溶媒を蒸発させた。残留物をＮａ2
ＣＯ3飽和溶液で処理し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残
留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ ９９／１／０．１）。所望する画分を集め、
溶媒を蒸発させ、０．２２ｇ（３６．５％）の２−クロ
ロ−Ｎ−［６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチ
ル］−２−［（４−シアノ−フェニル）アミノ］−４−
ピリミジニル］アセトアミド（中間体１３）を生ぜしめ
た。実施例Ａ７ アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−［（４−クロロ−２
−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．００５
ｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸ニトリル（０．００
２５ｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。砕いた
氷上で飽和した重炭酸塩（５０ｍｌ）で物質をクエンチ
した。混合物を室温に到達させ、黄色固体を濾過して分
離した。固体をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン中３０％、
５０％、６０％、７０％のＣＨ2Ｃｌ2）。所望する画分
の溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥させ、０．８９ｇ（６
４％）の３−ニトロ−４−［（４−クロロ−２−ピリミ
ジニル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体５１）を生ぜ
しめた。実施例Ａ８ ２−プロパノール中のＮＨ3の２．０Ｍ溶液（２５ｍ
ｌ）及びジオキサン中のＮＨ3の０．５Ｍ溶液（２５ｍ
ｌ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４，６−トリメ
チルフェニル）−４−ピリミジンアミン（０．００３７
６ｍｏｌ）の混合物を圧力サンプル中で１１０−１１５
℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＢｉ
ｏｔａｇｅでクロマトグラフィーにより分離した（溶離
剤：１：１ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン）。所望する画分を集
め、溶媒を蒸発させ、０．５２３ｇの２−クロロ−Ｎ４
−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，６−ピリ
ミジンジアミン（中間体５３）及び０．１０１ｇの６−
クロロ−Ｎ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
２，４−ピリミジンジアミン（中間体５０）の混合物を
生ぜしめた。
【０１０５】表１及び２は、上記の実施例のいずれかと
同様に製造した中間体を挙げる。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
【表３】
【０１０９】Ｂ．式（Ｉ’）の化合物 実施例Ｂ１ 中間体（４２）及び中間体（１９）の混合物（０．００
４ｍｏｌ）並びに４−アミノベンゾニトリル（０．００
８４ｍｏｌ）を封管中に合わせ、アルゴン下で１６０℃
で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９０／１０（２０ｍｌ）に溶解
し、５ｇのシリカゲルを添加した。溶媒を蒸発させた
後、残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤勾配：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ：１００／０から９７／３まで）。所望する画
分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３１ｇ（１８．１％）
の４−［［４−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチ
ル］−６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２
−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物３）
を生ぜしめた。実施例Ｂ２ １−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中の中間体
（４７）及び（２２）（０．００３９９ｍｏｌ）並びに
４−アミノベンゾニトリル（０．００１２ｍｏｌ）をア
ルゴン下で１３０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混
合物を室温まで冷却させ、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）でクエ
ンチした。沈殿物が形成し、それを１６時間撹拌し、セ
ライトで濾過により分離した。残留物をＣＨ3ＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（１０％、２００ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3で
乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この得られた物質をシ
リカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
さらに精製した（勾配溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3Ｏ
Ｈ：１００／０から９５／５まで）。所望する画分を集
め、溶媒を蒸発させ、０．４３ｇ（２１．７％）の４−
［［６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−
２−［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピ
ル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
リル（化合物３９；１０４−１１４℃）を生ぜしめた。実施例Ｂ３ Ｎ2大気下で１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍｌ）
中の中間体（３３）（０．００２７７ｍｏｌ）の溶液中
にＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ；２．７７ｍｌ）を
撹拌した。反応混合物を５分間加熱した。次に、４−ア
ミノベンゾニトリル（０．００６１ｍｏｌ）を添加し、
反応を１００℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物
を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し
た。有機層をＮａＯＨ（１Ｎ；２ｘ１００ｍｌ）、Ｈ2
Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）でそれぞ
れ洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾過液を蒸発させた。粗
物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中１０％のＮＨ4ＯＨを含有する
２．５−７．５％のＣＨ3ＯＨ）。所望する画分を集
め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ、０．１６０
ｇ（１２．０％）の４−［［４−［（２，６−ジクロロ
−フェニル）メチル］−６−［［２−（１−ピロリジニ
ル）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベ
ンゾニトリル（化合物１３；ｍｐ．８０−８５℃）を生
ぜしめた。実施例Ｂ４ ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中の中間体（１４）（０．０
０５ｍｏｌ）のスラリーを速く撹拌し、窒素下で０℃に
冷却した。ＢＢｒ3（０．０１５ｍｏｌ）を注射器によ
り導入した。反応混合物を速く２時間撹拌した。反応混
合物を０℃に再冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ水、２５ｍｌ）
でクエンチした。二相の部分クエンチ混合物は沈殿物を
生じ、それを濾過して分離し、乾燥させ、２．５ｇ（９
１％）の４−［［４−［（２，６−ジクロロ−フェニ
ル）メチル］−６−（ヒドロキシアミノ）−２−ピリミ
ジニル］アミノ］ベンゾニトリル二臭化水素酸塩．五水
和物（化合物１５；ｍｐ．２４０−２４４℃）を生ぜし
めた。実施例Ｂ５ ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニ
ル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
リル（０．０００８ｍｏｌ）に１，１−ジメトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．１５２ｍｏｌ）を
添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、次に濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
９９／１）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させた。
得られた残留物をヘキサンで研和し、０．１５ｇ（４２
％）のＮ’−［２−［（４−シアノ−フェニル）アミ
ノ］−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−
４−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンイミド
アミド（化合物２６；ｍｐ．１７５−１８０℃）を生ぜ
しめた。実施例Ｂ６ テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の中間体（１３）
（０．０００４７ｍｏｌ）の混合物にピペリジン（０．
１２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し
た。さらに多くのピペリジン（０．１４ｍｌ）を添加し
た。混合物をもう２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。
残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4Ｏ
Ｈ ９９／１／０．１）。所望する画分を集め、溶媒を
蒸発させ、０．０５ｇ（２１．５％）のＮ−［６−
［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−２−
［（４−シアノ−フェニル）アミノ］−４−ピリミジニ
ル］−１−ピペリジン−アセトアミド（化合物２５；ｍ
ｐ．１７５−１８０℃）を生ぜしめた。実施例Ｂ７ ＣＨ2Ｃｌ2中の４−［［４−アミノ−６−［（２，６−
ジクロロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル］アミ
ノ］ベンゾニトリル（０．００１３ｍｏｌ）の混合物に
ピリジン（０．０１４ｍｏｌ）を添加した。ＣＨ2Ｃｌ2
（０．５ｍｌ）中の塩化オクタノイル（１．５当量）の
溶液を滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌し
た。ＣＨ2Ｃｌ2中のさらに多くの塩化オクタノイル
（３．５当量）を滴下して添加した。混合物を撹拌し
た。次に、溶媒を蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ3飽
和水溶液で処理し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分
離した有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗
生成物を生ぜしめた。残留物をＣＨＣｌ3及びヘキサン
から再結晶化させ、０．４４３ｇ（６８．６％）のＮ−
［６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−２
−［（４−シアノ−フェニル）アミノ］−４−ピリミジ
ニル］オクタンアミド（化合物１７；ｍｐ．１３５−１
３７℃）を生ぜしめた。実施例Ｂ８ ａ）水（３００ｍｌ）中の中間体４９（０．０８２ｍｏ
ｌ）及び２−プロパノール中の５．４Ｎ ＨＣｌ（０．
０８６ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４０−４５℃まで３
０分にわたって温めた。４−アミノ−ベンゾニトリル
（０．２４２ｍｏｌ）を４０−４５℃で添加した。反応
混合物を撹拌し、４．５時間還流させ、次に室温まで冷
却した。ＮａＨＣＯ3を少しずつ添加することにより混
合物をアルカリ性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾
過し、溶媒を蒸発させた。この画分をエタノールｐ．
ａ．（１００ｍｌ）中で撹拌し、濾過して分離し、エタ
ノール（５０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ、２３．１
ｇ（８６％）の４−［［４−［（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベ
ンゾニトリル（化合物５２）を生ぜしめた。
【０１１０】ｂ）水（３０ｍｌ）中の４−［（４−クロ
ロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．
０２１ｍｏｌ）及び２−プロパノール中のＨＣｌ（０．
００９５ｍｏｌ）の混合物を４５℃で１時間撹拌した。
４−アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（０．
０２５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、一晩還
流させた。混合物を室温まで冷却し、次に、ＮａＨＣＯ
3で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。分
離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、
溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化さ
せ、濾過して分離し、乾燥させた。残留物を沸騰ＣＨ2
Ｃｌ2（２０ｍｌ）中で撹拌し、次に濾過して分離し、
乾燥させた。残留物をメチルイソブチルケトンから結晶
化させ、濾過して分離し、乾燥させ、０．３ｇの４−
［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジ
ニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（化
合物６９）を生ぜしめた。実施例Ｂ９ ａ）１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−［（４−
クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル
（０．００３ｍｏｌ）、２，６−ジブロモ−４−メチル
−ベンゼンアミン（０．００６ｍｏｌ）及びジエチルエ
ーテル（４．５ｍｌ）中１ＭのＨＣｌを管中に合わせ、
全てのジエチルエーテルが蒸発するまでＡｒ下で加熱し
た。管を密封し、１７０℃で２．５日間加熱した。シリ
カゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲ
ルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶離剤勾配：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ
１００：０：０〜９９：０．９：０．１）。所望する画
分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル
から再結晶化させ、濾過して分離し、乾燥させ、０．２
２ｇ（１５．９％）の４−［［４−［（２，６−ジブロ
モ−４−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物６１）を生ぜしめ
た。
【０１１１】ｂ）４−［［４−［（４−クロロ−５−メ
チル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル
（０．００１５４１ｍｏｌ）、４−アミノ−３，５−ジ
メチル−ベンゾニトリル（０．００２１９ｍｏｌ）、１
−メチル−２−ピロリジノン（４ｍｌ）、１，４−ジオ
キサン（５ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（０．０１５４ｍｏｌ）をアルゴンの流れ下でフラスコ
中に合わせ、１６０−２３０℃で１６時間加熱した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2及び１Ｎ ＮａＯＨを添加し、混合物を１時間
撹拌し、濾過して褐色固体（＊）を生ぜしめた。ＣＨ2
Ｃｌ2濾過液を分離し、蒸発させ、フラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：２％ＣＨ3
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。所望する画分を合わせ、蒸発さ
せ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌した。固体沈殿物を濾
過して分離し、褐色固体（＊）と合わせ、ＣＨ3ＣＮか
ら再結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥さ
せ、１．５７ｇ（２９％）の４−［［２−［（４−シア
ノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニ
ル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（化合
物８９）を生ぜしめた。
【０１１２】ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸２−
［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル
（０．００２２ｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−４−
（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（０．００４
４ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中に合
わせ、１７０℃でＡｒ下で封管中で４０時間加熱した。
反応混合物を室温まで冷却させた。シリカゲルを添加
し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤勾
配：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１００：０：０
〜９７：２．７：０．３）。所望する画分を集め、溶媒
を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮから再結晶化させ、
濾過して分離し、乾燥させ、０．０８６ｇ（９．２％）
の４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフル
オロメチル）−フェニル］アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物６６）を生ぜしめ
た。実施例Ｂ１０ １，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中のＮａＨ（０．００
６ｍｏｌ）の懸濁液に、２，４，６−トリメチル−フェ
ノール（０．００６ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で１５分間撹拌し、澄んだ溶液を生ぜしめた。４−
［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニ
トリル（０．００４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加
熱してアルゴン下で１５分間還流させた。反応混合物を
室温まで冷却させ、０．５ｍｌの水、続いて４ｇのシリ
カゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲ
ルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶離剤勾配：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ １００：０〜
９７：３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．
１８ｇ（８９．４％）の４−［［４−（２，４，６−ト
リメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベ
ンゾニトリル（化合物５８）を生ぜしめた。実施例Ｂ１１ 化合物（５２）（０．００１５ｍｏｌ）を沸騰エタノー
ル（８ｍｌ）中で撹拌した。２−プロパノール（０．０
０１５ｍｏｌ）中の６Ｍ ＨＣｌを添加し、塩を室温で
一晩結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、２−プロ
パノールで洗浄し、乾燥させ、０．４７ｇ（８６％）の
４−［［４−［（２，４，６−トリメチル−フェニル）
アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル
塩酸塩（１：１）（化合物５３）を生ぜしめた。実施例Ｂ１２ ＣＨ3ＯＨ（３０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中の化合
物（５２）（０．００３０３ｍｏｌ）及びＮａＢＯ3．
４Ｈ2Ｏ（０．００９１１ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、
４時間還流させた。反応混合物を冷却した。沈殿物を濾
過して分離し、沈殿物（＊）をシリカゲルでフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ勾配 １００／０から９５／５ま
で）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．５８
６ｇ（５６％）の４−［［４−［（２，４，６−トリメ
チルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンズアミド（化合物１００）を生ぜしめた。濾過液
（＊）を逆相ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤勾配：
（（Ｈ2Ｏ中０．５％の酢酸アンモニウム）／ＣＨ3ＣＮ
９０／１０）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ（０分）７５／
２５／０、（４４分）０／５０／５０、（５７分）０／
０／１００、（６１．１−７０分）７５／２５／０）。
３つの所望する画分群を集め、それらの溶媒を蒸発さ
せ、０．１８ｇの４−［［４−［（２，４，６−トリメ
チルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンズアミド、Ｎ３−オキシド（化合物１０６）及び
０．０３０ｇの４−［［４−［（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベ
ンズアミド、Ｎ１−オキシド（化合物１０７）を生ぜし
めた。
【０１１３】表３、４、５及び６に上記の実施例のいず
れかに従って調製した式（Ｉ）の化合物を挙げる。
【０１１４】
【表４】
【０１１５】
【表５】
【０１１６】
【表６】
【０１１７】
【表７】
【０１１８】
【表８】
【０１１９】Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１ 抗−ＨＩＶ剤のインビトロ評価のために迅速で高感度の
自動アッセイ方法を用いた。ＨＩＶ感染を非常に受けや
すく、それを許容することが以前に示された（Ｋｏｙａ
ｎａｇｉ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、３６、４４５
−４５１、１９８５）ＨＩＶ−１でトランスフォームさ
れたＴ４細胞系、ＭＴ−４を標的細胞系として用いた。
ＨＩＶにより誘導される細胞変性効果の阻害を終点とし
て用いた。ＨＩＶ−及びモック−感染細胞の両方の生存
度を臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の
インサイチュー還元により分光測光的に評価した。モッ
ク感染したコントロールサンプルの吸光度を５０％減少
する化合物の濃度として５０％細胞毒性濃度（μＭ単位
のＣＣ50）を定義した。ＨＩＶ感染細胞において化合物
により得られた防御％を以下の式：
【０１２０】
【数１】
【０１２１】により計算し、ここで、（ＯＤT）HIVはＨ
ＩＶ感染細胞において試験化合物の与えられた濃度で測
定された光学密度であり；（ＯＤC）HIVはコントロール
の未処置のＨＩＶ感染細胞で測定された光学密度であ
り；（ＯＤC）MOCKはコントロールの未処置のモック感
染細胞で測定された光学密度であり；全ての光学密度値
を５４０ｎｍで測定した。上の式により５０％の防御を
達成する投与量を５０％阻害濃度として定義した（μＭ
単位のＩＣ50）。ＩＣ50に対するＣＣ50の比率を選択性
指標（ＳＩ）として定義した。式（Ｉ）の化合物はＨＩ
Ｖ−１を効果的に阻害することが示された。特定のＩＣ
50、ＣＣ50及びＳＩ値を以下の表７に挙げる。
【０１２２】
【表９】
【０１２３】
【表１０】
【０１２４】Ｄ．組成物実施例 以下の製剤は、本発明に従って動物及びヒト患者に全身
投与するために適当な典型的な製薬学的組成物を例示す
る。
【０１２５】これらの実施例にわたって用いられる「有
効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物またはその
製薬学的に許容しうる付加塩に関する。実施例Ｄ．１：フィルム被覆錠剤 錠剤コアの調製 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００
ｇの澱粉の混合物をよく混合し、その後、約２００ｍｌ
の水中５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリ
ビニルピロリドンの溶液で湿らせた。湿った粉末混合物
をふるいにかけ、乾燥させ、再びふるいにかけた。次
に、１００ｇの微晶質セルロース及び１５ｇの水素化し
た植物油を添加した。全部をよく混合し、錠剤に圧縮し
て１０，０００錠剤を生ぜしめ、各々１０ｍｇの有効成
分を含んでなる。
【０１２６】被覆 ７５ｍｌの変性したエタノール中１０ｇのメチルセルロ
ースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中５ｇのエ
チルセルロースの溶液を添加した。次に、７５ｍｌのジ
クロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパント
リオールを添加した。１０ｇのポリエチレングリコール
を溶融し、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。後
者の溶液を前者に添加し、次に、２．５ｇのオクタデカ
ン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３
０ｍｌの濃縮した着色剤懸濁液を添加し、全部を均質化
した。このようにして得た混合物で錠剤コアを被覆装置
で被覆した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ 239/48 239/48 401/12 401/12 409/12 409/12 (31)優先権主張番号 ９８２０３９４８．９ (32)優先日 平成10年11月25日(1998．11．25) (33)優先権主張国 欧州特許庁（ＥＰ） (72)発明者 デ・コルテ，バルト アメリカ合衆国ペンシルベニア州18966 サウサンプトン・ウインデイングロード 1590 (72)発明者 デ・ジヨング，マルク・ルネ オランダ・エヌエル−5045シーエイ テ イルブルク・ホンテニツセストラート３ (72)発明者 ヘーレス，ジヤン ベルギー・ビー−2350フオセラール・レ ームスクイレン18 (72)発明者 ホ，チー・ヤング アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446 ランスデイル・ドリノンウエイ600 (72)発明者 ジヤンセン，マルセル・アウグスト・コ ンスタント ベルギー・ビー−2350フオセラール・カ レルドルイツラーン15 (72)発明者 ジヤンセン，ポール・アドリアーン・ジ ヤン ベルギー・ビー−2350フオセラール・ア ントワープセステーンベーク20 (72)発明者 コイマンス，ルシエン・マリア・ヘンリ クス ベルギー・ビー−2300トウルンホウト・ スタテイオンストラート68ブス４ (72)発明者 ククラ，マイケル・ジヨセフ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19002 メイプルグレン・オークホロードライブ 1551 (72)発明者 ルドビシ，ドナルド・ウイリアム アメリカ合衆国ペンシルベニア州18951 クエーカータウン・マジロード1390 (72)発明者 バン・アケン，コーン・ジヤンヌ・アル フオンス ベルギー・ビー−2300トウルンホウト・ トウインボウストラート22ブス２ (56)参考文献 特開 平２−286666（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−184116（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−116555（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−506363（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−504520（ＪＰ，Ａ) 特表2001−516356（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／019065（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／018887（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．，（1981），58（５），ｐ512−513 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1967）, 10（５），ｐ974−975 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/50 A61K 31/505 A61K 31/506 C07D 239/42 C07D 239/47 C07D 239/48 C07D 401/12 C07D 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物またはそ
    のＮ−オキシド、製薬学的に許容されうる付加塩もしく
    は立体化学的異性体を有効成分とする抗ＨＩＶ（ヒト免
    疫不全ウイルス）剤： 【化１】 式中、 ＡはＣＨ、ＣＲ4またはＮであり； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｑは水素または−ＮＲ1Ｒ2であり； Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12ア
    ルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボ
    ニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、ア
    ミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モ
    ノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルか
    ら選択され、その場合、上記のＣ1-12アルキル基の各々
    は場合によりそして各々別々にヒドロキシ、Ｃ1-6アル
    キルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボ
    キシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、ア
    ミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルア
    ミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ア
    リール及びＨｅｔから各々独立して選択される１または
    ２置換基で置換されていてもよく；あるいは Ｒ1及びＲ2は一緒になってピロリジニル、ピペリジニ
    ル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくはジ（Ｃ
    1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成しても
    よく； Ｒ3は水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ
    1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6
    アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル
    であり；そして 各Ｒ4は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
    1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニト
    ロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシま
    たはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ
    1-6アルキルであり； Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキルであり； ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキ
    ニル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキ
    ル、インダニル、インドリル及びフェニルから独立して
    選択される１もしくは２置換基で置換されたＣ1-10アル
    キルであり、その場合、該フェニル、インダニル及びイ
    ンドリルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
    ルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アル
    キルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、ト
    リハロメチル、トリハロメチルオキシ及びＣ1-6アルキ
    ルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、
    ４または可能な場合５置換基で置換されていてもよく；
    あるいは Ｌは−Ｘ1−Ｒ6または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここ
    で、 Ｒ6及びＲ7は各々独立してフェニルまたはハロ、ヒドロ
    キシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6ア
    ルキルカルボニル、、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
    ル、ホルミル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、ア
    ミノ、トリハロメチルオキシ及びトリハロメチルから各
    々独立して選択される１、２、３、４もしくは５置換基
    で置換されたフェニルであり；そして Ｘ1及びＸ2は各々独立して−ＮＲ3−、−ＮＨ−ＮＨ
    −、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−また
    は−Ｓ（＝Ｏ）2−であり； ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり； アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
    アルキルオキシ、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチ
    ルから各々独立して選択される１、２、３、４または５
    置換基で置換されたフェニルであり； Ｈｅｔは脂肪族または芳香族複素環式残基であり；該脂
    肪族複素環式残基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモ
    ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒ
    ドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選択され、
    その場合、該脂肪族複素環式残基の各々は場合によりオ
    キソ基で置換されていてもよく；そして該芳香族複素環
    式残基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピ
    リミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択さ
    れ、その場合、該芳香族複素環式残基の各々は場合によ
    りヒドロキシで置換されていてもよい。
  2. 【請求項２】 ｎが少なくとも１であり、そして少なく
    とも１個のＲ４がシアノである請求項１に記載された抗
    ＨＩＶ剤。
  3. 【請求項３】 化合物が式 【化２】 を有する請求項１または２に記載された抗ＨＩＶ剤。
  4. 【請求項４】 化合物が式 【化３】 式中、 Ｌ、Ｑ、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 及びＡは式（Ｉ）で定義したと
    おりであり、そして ｎ’は０、１、２または３であり； Ｒ 4 ’はハロ、Ｃ 1-6 アルキル、シアノ、アミノカルボニ
    ル、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシま
    たはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ
    1-6 アルキルである； を有する請求項１〜３のいずれかに記載された抗ＨＩＶ
    剤。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物
    を有効成分とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化
    合物以外の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に耐性のＨ
    ＩＶ１の感染症を処置するための医薬製剤。
  6. 【請求項６】 ＨＩＶ感染症にかかった患者を治療する
    ための医薬製剤を製造するための請求項１〜４のいずれ
    かに記載の化合物の使用方法。
  7. 【請求項７】 式 【化４】 式中、 Ｌ、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは式（Ｉ）で定義したと
    おりであり、そして Ｒ4’はシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしく
    はアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであ
    り； ｎ’は０、１、２または３であり； ただし、Ｑ及びＬはアニリノ、２，４，６−トリニトロ
    −アニリノ、３−メトキシ−アニリノ、４−メトキシ−
    アニリノ、３，４−ジメトキシ−アニリノ、３−クロロ
    −４−フルオロ−アニリノ、４−シアノ−アニリノ、２
    −（Ｃ1-6アルキル）−アニリノ、４−（Ｃ1-6アルキ
    ル）−アニリノ、３−クロロ−アニリノ、４−ブロモ−
    アニリノ、４−ニトロ−アニリノ及び４−クロロ−アニ
    リノ以外であり、そしてＬはＣ1-10アルキル以外であ
    る、 の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付
    加塩または立体化学的異性体。
  8. 【請求項８】 式 【化５】 式中、 Ｌ、Ｑ、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ａ及びｎ’は請求項７で定義
    したとおりであり、そして Ｒ 4 ’はハロ、Ｃ 1-6 アルキル、シアノ、アミノカルボニ
    ル、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシま
    たはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ
    1-6 アルキルであり； ただし、Ｌ及びＱはアニリノ、２，４，６−トリニトロ
    −アニリノ、４−（Ｃ 1-6 アルキル）−アニリノ、４−
    ブロモ−アニリノ、４−ニトロ−アニリノ及び４−クロ
    ロ−アニリノ以外であり； ただし、ＡがＣＨであり、ｎ’が０であり、Ｒ 3 が水素
    であり、Ｒ 4 ’がフルオロであり、Ｒ 5 が水素であり、Ｌ
    がシクロプロピルであり及びＱがＮ（ＣＨ 3 ） 2 である化
    合物は含まれない； の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ4’がシアノ、アミノカルボニルまた
    はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6
    アルキルである請求項８に記載された化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｌが２，６−ジクロロベンジルである
    か、またはＬが−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｘ1が−Ｎ
    Ｒ3−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そしてＲ6が２，
    ４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメチル
    −フェニル、２，４−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フ
    ェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロ−フェニル、
    ２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジ
    ブロモ−４−イソプロピル−フェニル、２，６−ジブロ
    モ−４−メチルフェニル、２，６−ジブロモ−４−プロ
    プ−１−イル−フェニル、２，６−ジクロロ−４−シア
    ノ−フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメ
    トキシ−フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオ
    ロメチル−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、
    ２，６−ジメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−
    フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−ブロモ−
    ４−フルオロ−６−メチル−フェニル、２−ブロモ−６
    −クロロー４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２，
    ６−ジメチル−フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチ
    ル−フェニル、４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニ
    ルであり；またはＬが−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここ
    で、−Ｘ2−Ａｌｋ−が−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そして
    Ｒ7がフェニルである請求項７〜９のいずれかに記載さ
    れた化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｑが水素であり、Ｌが−Ｘ1−Ｒ6であ
    り、ここで、Ｘ1が−ＮＨ−であり、そしてＲ6が２，
    ４，６−トリメチル−フェニルまたは４−シアノ−２，
    ６−ジメチルフェニルであり、ＮＲ3（場合により置換
    されていてもよいフェニルまたはピリジル）部分がｐ−
    シアノ−アニリノを表し且つピリミジン環の２位にある
    請求項７〜１０のいずれかに記載された化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4’がハロ、シアノ、アミノカルボ
    ニルまたはシアノＣ1-6アルキルであり；ｎ’が０であ
    り、ＡがＣＨであり、Ｒ3が水素であり；Ｒ5が水素また
    はメチルであり；Ｑが水素またはＮＨＲ1であり；そし
    てＬがフェニル、２，４，６−トリクロロ−フェニル、
    ２，４，６−トリメチル−フェニル、２，４−ジブロモ
    −３，５−ジクロロ−フェニル、２，４−ジブロモ−６
    −フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル
    −フェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フ
    ェニル、２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニル、
    ２，６−ジブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニル、
    ２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル、２，６−ジ
    クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，６
    −ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，
    ６−ジクロロ−フェニル、２，６−ジメチル−４−
    （１，１−ジメチルエチル）−フェニル、２，６−ジメ
    チル−フェニル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチ
    ル−フェニル、２−ブロモ−６−クロロー４−フルオロ
    −フェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニ
    ル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルまたは４
    −シアノ−２，６−ジメチル−フェニルを含む請求項８
    〜１１のいずれかに記載された化合物。
  13. 【請求項１３】 化合物が ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニ
    ル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
    リル； ６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ２−
    （４−フルオロフェニル）−２，４−ピリミジンジアミ
    ン； ４−［［４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］
    −６−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−２−ピリ
    ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
    −６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−ピ
    リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−
    ［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピリミ
    ジニル］アセトアミド； Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−
    ［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピリミ
    ジニル］ブタンアミド； ４−［［２−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェノキ
    シ）−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
    −６−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミ
    ノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
    −６−［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロ
    ピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニ
    トリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
    −６−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ア
    ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
    −６−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−
    ２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；４−
    ［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６
    −（ヒドロキシアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］
    ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２−シアノエチル）アミノ］−６−
    ［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−ピリミ
    ジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
    −６−［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］
    −２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニ
    ル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミ
    ノ］ベンゾニトリル； Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２，６−ジク
    ロロフェニル）メチル］−５−メチル−２，４−ピリミ
    ジンジアミン； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）ア
    ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）ア
    ミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］
    −２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−
    ２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］−
    ２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［（２，６−ジブロモ−４−（１−メチ
    ルエチル）フェニル）］アミノ］−２−ピリミジニル］
    アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオ
    ロメチル）フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］ア
    ミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニ
    ル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
    リル； ４−［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリ
    ミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリ
    ル； ４−［［４−［（２，４−ジブロモ−６−フルオロフェ
    ニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニ
    トリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニ
    ル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミ
    ノ］ベンゼンアセトニトリル； ４−［［４−［メチル（２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
    リル； ４−［［４−［（２，４，６−トリクロロフェニル）ア
    ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チ
    オ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）ア
    ミノ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチル
    フェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベン
    ゾニトリル； ４−［［２−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチル
    フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベン
    ゾニトリル； ４−［［４−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフ
    ェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリ
    ル； ４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニ
    ル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
    リル； ３，５−ジクロロ−４−［［２−［（４−シアノフェニ
    ル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
    リル； ４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオ
    ロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］
    アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロ
    フェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベン
    ゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェ
    ニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニ
    トリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）ア
    ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド； ４−［［４−［（４−（１，１−ジメチルエチル）−
    ２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
    ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−
    ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニト
    リル； ４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニ
    ル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミ
    ノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−
    メチル−４−ピリミジニル］アミノ−３，５−ジメチル
    −ベンゾニトリル； ４−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−
    ２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−５−メチル−２
    −ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニ
    ル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミ
    ノ］ベンゾニトリル； ４−［［５−メチル−４−［（２，４，６−トリメチル
    フェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾ
    ニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェ
    ニル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミ
    ノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）ア
    ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、Ｎ
    ３−オキシド； Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（２，４，６−
    トリメチルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチル
    エチル）フェニル］アミノ］−５−メチル−２−ピリミ
    ジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−
    メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチ
    ル−ベンゾニトリル； ４−［［４−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ピリ
    ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩または
    立体化学的異性体である請求項７に記載された化合物。
  14. 【請求項１４】 化合物が４−［［２−［（シアノフエ
    ニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５
    −ジメチルベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学
    的に許容される付加塩または立体化学異性体である請求
    項１３に記載された化合物。
  15. 【請求項１５】 化合物が４−［［４−［（２，４，６
    −トリメチルフエニル）アミノ］−２−ピリミジニル］
    アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的
    に許容される付加塩または立体化学異性体である請求項
    １３に記載された化合物。
  16. 【請求項１６】 製薬学的に許容しうる担体及び請求項
    ７〜１５のいずれかに記載された化合物の治療的に有効
    な量を含んでなる製薬学的組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項７〜１５のいずれかに記載され
    た化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容しうる担
    体とよく混合することを特徴とする請求項１６に記載さ
    れた製薬学的組成物の製造方法。
  18. 【請求項１８】 場合により反応不活性雰囲気下の溶媒
    中で、そして場合により酸の存在下で、Ｗ1が適当な脱
    離基である式（II−Ａ）の中間体を式（III）のアミノ
    誘導体と反応させ、 【化６】 式中、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ａ、ｎ’及びＬは請
    求項７において定義したとおりである； または必要な場合、当該技術分野で既知の転化方法に従
    って式（Ｉ’）の化合物を相互に転化すること、そして
    さらに、必要な場合、式（Ｉ’）の化合物を酸での処理
    により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、または塩基で
    の処理により治療的に有効な無毒の塩基付加塩に転化す
    ること、あるいは逆に、アルカリでの処理により酸付加
    塩形態を遊離塩基に転化すること、または酸での処理に
    より塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして必要な
    場合、その立体化学的異性体またはＮ−オキシドを調製
    すること を特徴とする、請求項７に記載された化合物の製造方
    法。
  19. 【請求項１９】 場合により反応不活性雰囲気下の溶媒
    中で、そして場合により酸の存在下で、Ｗ１が適当な脱
    離基である式（II−Ｂ）の中間体を式（VI）のアミノ誘
    導体と反応させ、 【化７】 式中、Ｒ 1 ，Ｒ 2 ，Ｒ 3 ，Ｒ 4 ，Ｒ 4 ’，Ｒ 5 ，Ａ，ｎ’及び
    Ｌは請求項７において定義したとおりである； または必要な場合、当該技術分野で既知の転化 方法に従
    って式（Ｉ’）の化合物を相互に転化すること、そして
    さらに、必要な場合、式（Ｉ’）の化合物を酸での処理
    により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、または塩基で
    の処理により治療的に有効な無毒の塩基付加塩に転化す
    ること、あるいは逆に、アルカリでの処理により酸付加
    塩形態を遊離塩基に転化すること、または酸での処理に
    より塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして必要な
    場合、その立体化学的異性体またはＮ−オキシドを調製
    すること を特徴とする、請求項７に記載された化合物の製造方
    法。
  20. 【請求項２０】 場合により適当な酸または塩基の存在
    下の、適当な溶媒中で、中間体Ｈ−Ｘ 1 −Ｒ 6 をｗ’が適
    当な脱離基である式（II−Ｃ）の中間体と反応させ；そ
    のようにしてＬが−Ｘ 1 −Ｒ 6 であり、該化合物が式
    （Ｉ’−ｃ）により表される式（Ｉ’）の化合物を得、 【化８】 式中、Ｑ，Ｒ 3 ，Ｒ 4 ，Ｒ 4 ’，Ｒ 5 ，Ａ，ｎ’及び−Ｘ 1
    −Ｒ 6 は請求項７において定義したとおりである； または必要な場合、当該技術分野で既知の転化方法に従
    って式（Ｉ’）の化合物を相互に転化すること、そして
    さらに、必要な場合、式（Ｉ’）の化合物を酸での処理
    により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、または塩基で
    の処理により治療的に有効な無毒の塩基付加塩に転化す
    ること、あるいは逆に、アルカリでの処理により酸付加
    塩形態を遊離塩基に転化すること、または酸での処理に
    より塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして必要な
    場合、その立体化学的異性体またはＮ−オキシドを調製
    すること を特徴とする、請求項７に記載された化合物の製造方
    法。
  21. 【請求項２１】 請求項７に記載された式（Ｉ’）の化
    合物と別の抗レトロウイルス化合物とを含んでなる医薬
    組成物。
  22. 【請求項２２】 抗−ＨＩＶ処置における同時、別個ま
    たは逐次使用のための組み合わされた製剤としての、
    （ａ）請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物及び
    （ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
  23. 【請求項２３】 抗−ＨＩＶ処置における同時、別個ま
    たは逐次使用のための組み合わされた製剤としての、
    （ａ）請求項７に記載された式（Ｉ’）の化合物及び
    （ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
  24. 【請求項２４】 製薬学的に許容しうる担体並びに有効
    成分として（ａ）請求項７に記載された式（Ｉ’）の化
    合物及び（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含んでな
    る製薬学的組成物。
  25. 【請求項２５】 式（II’−Ｂ） 【化９】 式中、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、ｎ’、Ａ及びＬは請求項７において
    定義したとおりであり、 そしてＷ1はハロゲンである、 の化合物。
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