NO317424B1 - HIV-inhiberende pyrimidinderivater - Google Patents

HIV-inhiberende pyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO317424B1
NO317424B1 NO20004810A NO20004810A NO317424B1 NO 317424 B1 NO317424 B1 NO 317424B1 NO 20004810 A NO20004810 A NO 20004810A NO 20004810 A NO20004810 A NO 20004810A NO 317424 B1 NO317424 B1 NO 317424B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amine
pyrimidinyl
benzonitrile
methyl
formula
Prior art date
Application number
NO20004810A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004810D0 (no
NO20004810L (no
Inventor
Jan Heeres
Michael Joseph Kukla
Paul Adriaan Jan Janssen
Marcel August Constant Janssen
Bart De Corte
Marc Rene De Jonge
Chih Yung Ho
Lucien Maria Henricus Koymans
Donald William Ludovici
Koenraad Jozef Lodewij Andries
Koen Jeanne Alfons Van Aken
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27239326&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO317424(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98201587A external-priority patent/EP0945442A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20004810D0 publication Critical patent/NO20004810D0/no
Publication of NO20004810L publication Critical patent/NO20004810L/no
Publication of NO317424B1 publication Critical patent/NO317424B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrimidinderivater med HIV-replikasjons-inhiberende egenskaper. Oppfinnelsen ved-rører videre metoder for fremstilling av disse og farmasøy-= tiske sammensetninger omfattende disse. Oppfinnelsen ved-rører også bruken av nevnte forbindelser i fremstilling av et medikament som er nyttig i behandling av individer som lider av HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus).
Oppfinnelsen omfatter også produkter inneholdende oven-nevnte derivater og en annen retroviral forbindelse.
Forbindelser som er strukturelt beslektede med foreliggende forbindelser er beskrevet tidligere i faget.
JP-2.052.360, JP-2.308.248, JP-9.080.676 og JP-9.068.784 redegjør for en rekke trisubstituerte pyrimidiner som er nyttige i fotografisk materiale. JP-8.199.163 beskriver trisubstituerte pyrimidiner som er nyttige i organisk elektroluminescensutstyr. JP-2.300.264 og GB-1.477.349 omhandler pyrimidintriaminer og deres bruk i fargeindustrien.
J. Indian Chem. Soc. (1975), 52(8), 774-775 beskriver synteser av enkelte bis(arylamin)pyrimidiner. J.Heterocykl. Chem. (1973), 10(2), 167-171 redegjør for kondenseringene
av forskjellige aminpyrimidiner med picrylhalider. J. Org. Chem. (1961), 26, 4433-4440 omhandler flere triaminpyrimi-diner som intermediater i synteser av triazol[4,5-d]pyrimidiner .
WO 91/18887 redegjør for diaminpyrimidiner som mavesyresek-resjonsinhibitorer.
Uventet er det nå vist at forbindelser med formel (I) effektivt inhiberer replikasjonen av humant immunsviktvirus (HIV) og derfor kan være nyttig i behandling av individer infisert med HIV.
Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av forbindelser med formel
et JT-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori
A er CH eller N;
n er 0, 1, 2, 3 eller 4;
Q er hydrogen eller -NR<1>!*.<2>;
R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci-12alkyl, Ci-i2alkyl-oksy, Ci_i2alkylkarbonyl, Cx-i2alkyloksykarbonyl, hvori hver av de tidligere nevnte Ci.12alkylgrupper kan eventuelt og hver individuelt være substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci.6-alkyloksy, hydroksyCi.6alkyloksy, cyano, aryl og Het;
R<2>er H; eller
R1 ogR<2>tatt sammen kan danne mono- eller di (Ci_i2alkyl)-amino-Ci-4alkyliden;
R<3>er hydrogen, Ci-6alkyl; og
hver R<4>uavhengig er hydroksy, halo, Ci_6alkyl, cyano,
aminkarbonyl, nitro, amin, eller Ci-galkyl substituert
med cyano eller aminkarbonyl;
R5 er hydrogen eller C1.4alkyl;
L er -X1-R<6>eller Alk-R<7>hvori
R<6>ogR<7>er, hver uavhengig, fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-galkyl, cyano, trihalometyloksy og trihalometyl; og
X<1>er -NR<3->, -O- eller -S-;
eller L er -X<2->Alk-R<7>, hvoriX<2>er NR<3>;
Alk er Ci_4alkandiyl;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra Ci-gal-kyloksy;
Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal;
nevnte alifatiske, heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvori hver av de nevnte alifatiske heterocykliske radikaler eventuelt kan være substituert med en oksogruppe; og nevnte aromatiske, heterocykliske radikal er valgt fra tienyl eller pyridyl, hvori hver av de nevnte aromatiske, heterocykliske radikal eventuelt kan være substituert med hydroksy;
for fremstilling av en medisin til behandling av individer som lider av HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus).
Forbindelsene av oppfinnelsen kan benyttes i en fremgangsmåte for behandling av varmblodige dyr som lider av HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus). Nevnte fremgangsmåte omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller alle undergrupper derav, en 2f-oksid form, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav i blanding med en farmasøytisk bærer.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også forbindelser med formel
/f-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori L, Q, R3, R<4>,R<5>og A er som definert i formel (I) , og R<*>' er cyano, aminkarbonyl eller Ci_6alkyl substituert med cyano eller aminkarbonyl ;
n' er 0, 1, 2 eller 3;
forutsatt at Q og L er forskjellig fra anilin, 3-klor-4-fluoranilin, 4-cyanoanilin, 2- (Ci-6alkyl) anilin, 4-(Ci-6alkyl)anilin, 3-kloranilin, 4-bromanilin og 4-kloranilin.
Som brukt i de foregående definisjoner og heretter definer-er halo fluor, klor, brom og jod; Ci_4alkyl som en gruppe eller del av en gruppe omfatter de rette og forgrenede, mettede hydrokarbonkjederadikalene med fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl og tilsvarende; Ci_6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe omfatter de rette og forgrenede, mettede hydrokar-bonkj ederadikaler som definert i Ci_4alkyl, samt de høyere homologene derav som inneholder 5 eller 6 karbonatomer så som, for eksempel, pentyl eller heksyl; Ci_i0alkyl som en gruppe eller del av en gruppe omfatter de rette og forgrenede, mettede hydrokarbonkjederadikaler som definert i Ci-galkyl samt høyere homologer derav som inneholder 7 til 10 karbonatomer så som, for eksempel, heptyl, oktyl, nonyl eller dekyl; Ci_i2alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter de rette og forgrenede, mettede hydrokar-bonkj ederadikaler som definert i Ci_ioalkyl samt de høyere homologene derav som inneholder 11 eller 12 karbonatomer så som, for eksempel, undekyl, dodekyl og tilsvarende; Ci-4alkyliden som en gruppe eller en del av en gruppe defi-nerer bivalente rette og forgrenede hydrokarbonkjeder med fra 1 til 4 karbonatomer så som, for eksempel, metylen, etyliden, propyliden, butyliden og tilsvarende; Ci^alkandiyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter radikalene som definert under Ci_4alkyliden samt andre bivalente, rette og forgrenede hydrokarbonkjeder med fra 1 til 4 karbonatomer så som, for eksempel, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og tilsvarende;
Det er underforstått at de tre substituentene [L, Q og NR<3>(valgfritt substituert fenyl eller pyridyl)] på pyrimidinringen kan sitte i alle frie stillinger på pyrimidinringen. Således, gitt følgende nummerering av pyrimidinringen
kan de tre substituentene være bundet til pyrimidinringen på tre ulike måter: 2-L, 4-Q, 6-NR<3>(valgfritt substituert fenyl eller pyridyl); eller 4-L, 2-Q, 6-NR3 (valgfritt substituert fenyl eller pyridyl); eller 6-L, 4-Q, 2-NR3 (valgfritt substituert fenyl eller pyridyl). Stillingene 4 og 6 er ekvivalente med hverandre. For eksempel er substitusjonsmønsteret 6-L, 4-Q, 2-NR<3>(valgfritt substituert fenyl eller pyridyl), som er et foretrukket substitusjonsmønster, ekvivalent med substitusjonsmønsteret 4-L, 6-Q, 2-NR<3>(valgfritt substituert fenyl eller pyridyl). Nevnte undergruppe av forbindelser er representert ved formelen
En interessant gruppe forbindelser er forbindelsene med formel
Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (I'-l) hvori L og Q er forskjellig fra anilin, 4-(Ci-6alkyl) anilin, 4-bromanilin og 4-kloranilin; og av enda mer spesiell interesse er forbindelsene med formel (I'-l) hvoriR<4>' er cyano, aminkarbonyl eller Ci-galkyl substituert med cyano eller aminkarbonyl.
Addisjonssaltene, som nevnt heri, er ment å omfatte de terapeutisk aktive addisjonssaltformene som forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne med egnede syrer, så som, for eksempel, uorganiske syrer så som hydrohalosyrer, f. eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svo-velsyre; salpetersyre; fosforsyre og tilsvarende syrer; eller organiske syrer så som, for eksempel, eddiksyre, pro-pansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksal-syre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisyl-syre, p-aminsalisylsyre, palmitinsyre og tilsvarende syrer.
Farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt ovenfor er også ment å omfatte den terapeutisk aktive ikke-toksiske base, i særdeleshet, metall- eller aminaddisjonssaltformer som forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne. Saltene kan lett oppnås ved å behandle forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse som inneholder sure hydrogenatomer med egnede organiske og uorganiske baser så som, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f. eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og tilsvarende, salter med organiske baser, f. eks. benzatin-, W-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsalter, og salter med aminosyrer så som, for ek sempel, arginin, lysin og tilsvarende. Omvendt kan nevnte saltformer omdannes ved behandling med en egnet base eller syre til den frie syre- eller baseformen.
Begrepet addisjonssalter omfatter også hydratene og løse-middeladdisjonsformene som forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f. eks. hydrater, alkoholater og tilsvarende .
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse, som anvendt tidligere, defi-nerer alle mulige forbindelser bestående av de samme atomer bundet med den samme sekvens av bindinger, men med ulike tredimensjonale strukturer hvilke ikke er ombyttelige, som forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, omfatter den kje-miske betegnelsen på en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som nevnte forbindelse kan ha. Nevnte blanding kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomere av stammolekylstrukturen til forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse både i ren form eller i blanding med hverandre er ment og omfattes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Enkelte av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også eksistere på sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i ovenforstående formel, er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Når begrepet "forbindelser av den foreliggende oppfinnelse" benyttes heretter er det ment å inkludere forbindelsene med formel (I), (I-l), (I'), (l'-l) eller enhver undergruppe derav, også AT-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og alle stereoisomere former.
Gruppen inneholdende de forbindelser av den foreliggende oppfinnelse hvori Q er NR<1>R<2>, hver R<4>er uavhengig hydroksy, halo, Ci_6alkyl, cyano, aminkarbonyl, nitro eller amin; L er -X<1->R<6>hvori R6 er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_galkyl, cyano og trifluormetyl; er av interesse.
Av interesse er også gruppen inneholdende de forbindelser av den foreliggende oppfinnelse hvori Q er NR<1>R<2>;hver R<4>er uavhengig hydroksy, halo, Ci_6alkyl, cyano, aminkarbonyl, nitro eller amin; L er -X<1->R<6>hvori R<6>er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-galkyl, cyano og trifluormetyl; med det forbehold at forbindelsene
(a) N2 -hydroksy-.N2 -metyl- N4, N6 -di fenyl -2,4,6 -pyrimidintriamin; (b) N, N, N' , N< , N' ' , N' ' -heksakis(3-metylfenyl) -2, 4, 6-pyrimidintriamin; (c) Jtf4-metyl-«2- (2-metylfenyl) - N4- fenyl-2,4, 6-pyrimidintriamin ; (d) JW4-metyl-«2- (2-metylfenyl) -W4-fenyl-6- (fenylmetyl) -2,4-pyrimidindiamin; (e) JV4- (2-metylfenyl) -6- (fenylmetyl) -2,4-pyrimidindiamin; (f) N, N' , N' '-tris(4-metoksyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin; (g) N, N* -bis (4-heksylfenyl) -6- (4-metoksyfenoksy) -2,4-pyr-imidindiamin; (h) M2,lff4-bis (4-heksylfenyl) -W6, W6-dimetyl-2,4, 6-pyrimidintriamin ; (i) '-tris (4-heksylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin; (j ) «2,«2-dimetyl-W4,W6-bis (4-metylfenyl) -2,4, 6-pyrimidintriamin; (k) N, N' , N' '-tris(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin; (1) N, N* ,W 1-trifenyl-2,4,6-pyrimidintriamin; (m) N, N, N', N> , N' ' , N' '-heksakis (4-etoksyfenyl) -2,4,6-pyrimidintriamin; (n) AT4 , N6-bis (2-klor f enyl) -2,4,6-pyrimidintriamin; (o) JW4, JT6 -bi s (3 - klor f enyl) - 2,4, 6 -pyr imidint r iamin ; (p) W4,.N5-bis (2-etoksyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin; (q) JJ4,JJ6-bis (4-etoksyfenyl) -2,4,6-pyrimidintriamin; (r) Ni, N6-bis (2-metylf enyl) -2,4,6-pyrimidintriamin; (s) W4,N6-bis(4-bromfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin; (t) i/4,A76-bis (4-metylfenyl) -2,4,6-pyrimidintriamin; (u) N2, Ni -bis (4-metoksyf enyl) -2,4, 6-pyrimidintriamin; (v) iJ2,JJ4-bis (4-metylfenyl) -2,4,6-pyrimidintriamin;
(w) N, N' , N' '-tris(2,4,6-trinitrofenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(x) JV4, A/6-bis (4-: klor f enyl) -2,4,6-pyrimidintriamin;
(y) Ni, NS-bis (4-metoksyf enyl) -2,4,6-pyrimidintriamin;
(z) W2, W4,Jff6-trimetyl-W2, W4 ,JV6-tri fenyl pyrimidin-2,4, 6-triyltriamin;
(aa) i\T4,fl4-dimetyl-W2,2rø-di-p-tolyl-pyrimidin-2,4,6-triyltriamin; og
(bb) W2,W4-difenyl-pyrimidin-2,4,6-triyltriamin ikke er inkludert.
Passende kan Q også være hydrogen i de ovenstående to grupper av interesse.
En spesiell gruppe av forbindelser er forbindelsene med formel (I) eller (I') hvori n er minst 1 og minst en R4 er cyano; fortrinnsvis er n 1 og R<4>er cyano substituert i parastilling relativ til NR<3->enheten.
En annen spesiell gruppe av forbindelser inneholder forbindelser med formel (I) eller (I') som er forskjellig fra (c) Ni-metyl- N2- (2-metylfenyl) - Ni- tenyl-2,4,6-pyrimidintriamin ; (d) W4-metyl-2tf2- (2-metylfenyl) -Jtf4-fenyl-6- (fenylmetyl) -2,4-pyrimidindiamin; (e) W4-(2-metylfenyl)-6-(fenylmetyl)-2,4-pyrimidindiamin; W-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav.
En interessant gruppe med forbindelser er de forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse hvori NR<3>(substituert fenyl eller pyridyl)-enheten er i 4- eller 6-stilling på pyrimidinringen.
En annen interessant gruppe er de forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse hvori hver R<4>uavhengig er hydroksy, halo, cyano, aminkarbonyl, nitro eller amin; R6 er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano og trifluormetyl.
Passende er QNRXR<2>hvori R<1>er hydrogen, hydroksy, Ci_i2~alkyl, Ci_i2alkyloksy, C1_12alkylkarbonyl, Ci-j^alkyloksy-karbonyl, hvori hver av de tidligere nevnte Ci-i2alkylgrupper kan eventuelt og hver individuelt være substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci-6alkyloksy, hydroksyCi-6alkyloksy, cyano, aryl og Het; eller R<1>og R<2>tatt sammen kan danne mono- eller di (Ci_i2alkyl) aminCi-4alkyliden.
Passende er L -X<1->R<6>eller -X<2->Alk-R<7>og når X<1>erNR<3>, så er R6 fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver valgt fra trihalometyloksy.
Passende er R<4>eller R<4>' nitro eller Ci_6alkyl substituert med cyano eller aminkarbonyl.
Passende er både Q og R<5>hydrogen.
Passende er L -X<1->R6 eller -X<2->Alk-R<7>;ogR<5>er hydrogen.
Spesielle grupper av forbindelser er de grupper hvori en eller flere av følgende betingelser er oppfylt:
(i) n er 0, 1, 2 eller 3; (ii) Q er hydrogen; (ili) Q erNRXR<2>hvori R<1>og R<2>er som definert for formel (I) ; eller R<1>og R<2>tatt sammen kan danne mono- eller di (Ci_12alkyl) aminC^alkyliden; (v) R4 er cyano, aminkarbonyl, amin, nitro, hydroksy, halo,Cl-6alkyl eller cyanoCl-6alkyl; (vi)R<4>er cyano, aminkarbonyl, halo, Ci.6alkyl eller cyanoCi-6alkyl ; (vii)R<5>er hydrogen eller metyl; (viii) L er -X<1->R<6>hvori R6 er fenyl substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra Ci-6alkyl, trif luor-metyl, trifluormetoksy, cyano og halogen, og X<1>er -S-, -O- eller -NR<3->; eller L er -X2-Alk-R7 hvori R<7>er fenyl substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra d-6alkyl, cyano og halogen og X<2>er NH.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelser av den foreliggende oppfinnelse hvori L inneholder fenyl, 2,6-di-substituert-fenyl, 2,4,6-trisubstituert-fenyl eller 2,3,4,5-tetrasubstituert-fenyl;
spesielt inneholder L fenyl, 2,4,6-trihalofenyl, 2,4,6-tri-Ci-4alkylfenyl, 2,3, 4, 5-tetrahalofenyl, 2,4-dihalo-6-Ci-4-alkylfenyl, 2,6-dihalo-4-Ci,4alkylfenyl, 2,6-dihalo-4-cyano-fenyl, 2,6-dihalo-4-trifluormetoksyfenyl, 2,6-dihalo-4-trifluormetyl-fenyl, 2, 6-diCi-4alkyl-4-halo-fenyl, 2,6-diCL-4-alkyl-4-cyanofenyl, 2,6-dihalofenyl eller 2, 6-diCi-4alkyl-fenyl;
mer spesielt inneholder L fenyl, 2,4,6-triklor-fenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-diklorfenyl, 2,4-di-brom-6-fluorfenyl, 2,4-diklor-6-metylfenyl, 2,6-dibrom-4-isopropylfenyl, 2,6-dibrom-4-metylfenyl, 2,6-dibrom-4-prop-
1- ylfenyl, 2,6-diklor-4-cyanofenyl, 2,6-diklor-4-trifluor-metoksyfenyl, 2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dimetyl-4-(1,l-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-brom-4-fluor-6-metylfenyl, 2-brom-6-klor-4-fluor-fenyl, 4-brom-2,6-dimetylfenyl, 4-klor-2,6-dimetylfenyl eller 4-cyano-2,6-dimetylfenyl.
Mer spesielle forbindelser er de forbindelser av den foreliggende oppfinnelse hvori L er 2,6-diklorbenzyl, eller L er -X*-R6 hvori X<1>er -NR3-, -S- eller -0- og R<6>er 2,4,6-triklorfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-diklorfenyl, 2,4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-diklor-6-metylfenyl, 2, 6-dibrom-4-isopropylfenyl, 2,6-dibrom-4-metylfenyl, 2, 6-dibrom-4-prop-1-ylfenyl, 2,6-diklor-4-cyanofenyl,2,6-diklor-4-trifluormetoksyfenyl, 2,6-diklor-4-trifluormetyl-fenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dimetyl-4-(1,1-dimetyl-etyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-brom-4-fluor-6-metylfenyl, 2- brom-6-klor-4-fluorfenyl, 4-brom-2,6-dimetylfenyl, 4-klor-2,6-dimetylfenyl, 4-cyano-2,6-dimetylfenyl; eller L er -X2-Alk-R7 hvori -X<2->Alk- er -NH-CH2- og R<7>er fenyl.
Ytterligere andre spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R3 er hydrogen, A er CH, n er 1, og R<4>er halo, metyl eller cyano og sitter i 4-stilling på fenyl-ringen.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser av den foreliggende oppfinnelse hvori L er 2,6-diklorbenzyl ogNR<3>(valgfritt substituert fenyl eller pyridyl)-enheten representerer p-cyanoanilin og er i 2 stilling på pyrimidinringen.
Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser av den foreliggende oppfinnelse hvori Q er hydrogen, L er -X<1->R<6>hvori X<1>er -NH- og R<6>er 2,4,6-trimetylfenyl eller4-cyano-2,6-dimetylfenyl, NR<3>(valgfritt substituert fenyl eller pyridyl)-enheten representerer p-cyanoanilin og er i 2-stilling på pyrimidinringen.
Ytterligere andre foretrukne forbindelser er de forbindelser av den foreliggende oppfinnelse hvori L er -X<2->Alk-R<7>hvori X<2>er -NH-,Alk er metylen og R<7>er fenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl eller 4-cyano-2,6-dimetylfenyl .
Mer foretrukne er de forbindelser med formel (I'-l) hvori R<*>' er halo, cyano, aminkarbonyl eller cyanoCi_6alkyl; n er null, A er CH, R<3>er hydrogen; R<5>er hydrogen eller metyl; Q er hydrogen eller NHR<1>;og L inneholder fenyl, 2,4,6-triklorfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-diklorfenyl, 2, 4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-diklor-6-metylfenyl, 2,6-di-brom-4-isopropylfenyl, 2,6-dibrom-4-metylfenyl, 2,6-dibrom-4-prop-1-ylfenyl, 2,6-diklor-4-cyanofenyl, 2,6-diklor-4-trifluormetoksyfenyl, 2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dimetyl-4-{1,1-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-brom-4-fluor-6-metylfenyl, 2-brom-6-klor-4-fluorfenyl, 4-brom-2,6-dimetylfenyl, 4-klor-2,6-dimetylfenyl eller 4-cyano-2,6-dimetylfenyl.
De mest foretrukne er
4-[[4-amin-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril;
6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]- N2-(4-fluorfenyl)-2,4-pyrimidin-diamin;
4-[[4-[(2,4-diklorfenyl)metyl]-6-[(4-hydroksybutyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(3-hydroksypropyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
N-[2-[(4-cyanofenyl)amin]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;
N-[2-E(4-cyanofenyl)amin]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butanamid;
4-[[2-amin-6-(2,6-diklorfenoksy)-4-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-t[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[3-(2-okso-l-pyrrolidinyDpropyl] amin] -2-pyrimidinyl] amin] benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)-etyl]amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzontril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroksypropyl)-amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-(hydroksyamin)-2-pyrimidi-nyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2-cyanoetyl)amin]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]-amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
N2-(4-bromfenyl)-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-py-rimidindiamin;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril ;
4-[[2 - [ (2,4,6-trimetylfenyl)amin]-4-pyrimidinyl]amin]benzonitril ;
4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-I[4-(2,4,6-trimetylfenoksy)-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(1-metyletyl)fenyl]amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-diklor-4-(trifluormetyl)fenyl]amin]-2-pyrimidi-nyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]-amin]benzonitril;
4-[[2-{(cyanofenyl)amin]-4-pyrimidinyllamin]-3,5-dimetyl-benzonitril;
4-[[4-[{2,4-dibrom-6-fluorfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amin]benzenacetonitril;
4-[[4-[metyl{2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-triklorfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril ;
4-[[4-amin-6-[{2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]-amin]benzonitril;
4-[[2-amin-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-4-pyrimidinyl]-amin]benzonitril;
4-[[4-(2-brom-4-klor-6-metylfenoksy)-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril;
4-[[4-[{4-klor-2,6-dimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril;
3,5-diklor-4-[[2-[(4-cyanofenyl)amin]-4-pyrimidinyl]amin]-benzonitril;
4-[[4-[[2,6-diklor-4-(trifluormetoksy)fenyl]amin]-2-pyrimi-dinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibrom-3,6-diklorfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]-amin]benzonitril;
4-[[4-t(2,6-dibrom-4-propylfenyl]amin]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benza-mid;
4-[[4-[{4-(1,1-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4- [ [2- [(4-cyanofenyl)amin]-4-pyrimidinyl]oksy]-3,5-dimetyl-benzonitril;
4-[[4-[(4-klor-2,6-dimetylfenyl)amin]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[2-[(4-cyanofenyl)amin]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amin-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[[4-(1,1-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl]amin]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(4-brom-2,6-dimetylfenyl)amin]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril,-4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]-amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl)amin]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benza-mid, N3-oksid;
N2-(4-klorfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidindia-min;
4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(1-metyletyl)fenyl]amin]-5-metyl-2-py-rimidinyl] amin]benzonitril;
4-[[2-[(4-cyanofenyl)amin]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amin]-3,5-dimetylbenzonitril;
4-[[4-[(fenylmetyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril;
W-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer.
I særdeleshet kan forbindelser med formel (I') generelt fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II-A) hvori W<1>er en egnet utgående gruppe så som, for eksempel, et halogen, med et aminderivat med formel (III) valgfritt i et løsemiddel så som, for eksempel, vann, 2-propanol, dietyleter, l-metyl-2-pyrrolidinon og tilsvarende, og valgfritt i nærvær av en syre så som, for eksempel, 1 N salt syre i dietyleter. Det kan være passende å utføre reaksjonen under reaksjonsinert atmosfære så som, for eksempel, oksygenfri argon eller nitrogen.
I denne og de følgende fremstillinger, kan reaksjonsproduk-tene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, rense videre i henhold til metoder generelt kjent i faget så som, for eksempel, ekstraksjon, omkrystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Analogt med reaksjonsprosedyren beskrevet ovenfor, kan H-NR1!*2 (VI) også reageres med et intermediat med formel
(II-B).
Egnede løsemidler for reaksjonen ovenfor inkluderer, for eksempel, 2-propanol eller 1,4-dioksan.
Det er også mulig å reagere H-X<1->R<6>med et intermediat med formel (II-C) i et egnet løsemiddel så som, for eksempel, 1,4-dioksan, og således fremskaffe forbindelser med formel (I') hvori L er -X^R6, nevnte forbindelser er representert med formel (I'-c).
Avhengig av egenskapene til X<1>kan en egnet base eller syre benyttes for å forbedre reaksjonshastigheten. I tilfelle X<1>er -O-, kan f. eks. natriumhydrid benyttes som egnet base; eller i tilfelle X<1>er NR<3>, kan HC1 benyttes som egnet syre.
Forbindelsene med formel (I') kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (!') til hverandre i henhold til gruppetransformasjonsreaksjoner kjent i faget.
For eksempel kan forbindelser med formel (I') hvor Q erNR<1>R<2>ogR<1>og R2 tas sammen for å danne mono- eller di-(Ci_i2alkyl)aminCi-4alkyliden, forbindelsene er representert med formel (I'-a), fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I') hvori R<1>og R<2>er hydrogen, med et intermediat med formel (IV) eller et funksjonelt derivat derav. Dessuten kan forbindelser med formel (I') , hvori Q er NR<1>!?<2>ogR<1>ogR<2>er hydrogen videre reageres med et acylhalid eller et alkylklorformat i et reaksjonsinert løsemiddel så som, for eksempel, diklormetan, i nærvær av en egnet base, så som, for eksempel, pyridin, for å danne det korresponderende amid, respektivt, carbamatderivat.
Enkelte av forbindelsene med formel (I') og enkelte av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene, stereokjemiske isomere former av nevnte forbindelser og nevnte intermediater kan fremskaffes ved anvendelse av prosedyrer kjent i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres med fysikalske metoder så som selektiv omkrystallisering eller kromatogra-fiske teknikker, f. eks. motstrømsfordeling, væske.kromatografi og tilsvarende metoder. Enantiomerer kan fremskaffes fra racemiske blandinger ved først å konvertere den racemiske blanding med egnede oppløsningsmidler så som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separere nevnte blandinger av diastereomere salter eller forbindelser ved, for eksempel, selektiv omkrystallisering eller kromatogra-fiske teknikker, f. eks. væskekromatografi og tilsvarende metoder; og til slutt konvertere nevnte separerte diastereomere salter eller forbindelser til de korresponderende enantiomerer. Rene stereokjemiske isomere former kan også fremskaffes fra rene stereokjemiske isomere former fra passende intermediater og utgangsstoffer, forutsatt at de involverte reaksjonene skjer stereospesifikt.
En alternativ måte å separere de enantiomere formene av forbindelser med formel (I') og intermediater involverer væskekromatografi, i særdeleshet væskekromatografi med bruk av kiral stasjonærfase.
De ovenfor spesifiserte reaksjonsprosedyrer for fremstilling av forbindelser med formel (!') eller undergrupper derav, kan også anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel (I).
Enkelte av intermediatene og utgangsstoffene er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan i fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget.
Intermediater med formel (II-A) hvori Q er NR<1>!*<3>, intermediatene er representert med formel (II-A-I), kan fremstilles ved å reagere et pyrimidinderivat med formel (V) hvori wa er en egnet utgående gruppe så som, for eksempel, et halogen, med HNR<1>R<2>(VI) i et reaksjonsinert løsemiddel så som, for eksempel,1,4-dioksan, 2-propanol eller tilsvarende, ulike regiospesifikke isomerer kan danneBog kan separeres fra hverandre ved bruk av egnede separasjonstek-nikker så som, for eksempel, kromatografi.
Intermediater med formel (Il-B) kan fremstilles analogt med fremstillingen av forbindelser med formel (I') ved å starte med intermediatene (II-A) og (III).
EnBpesiell undergruppe av intermediatene med formel (II-B) er representert med formel
Spesielle intermediater med formel (II'-B) er de hvori W<1>er et halogen, i særdeleshet et kloratom.
Intermediater med formel (V) hvor Q er NR^R<2>og L er L' -CHa og er bundet i 2-stillingen på pyrimidinringen og W<J>er klor, nevnte intermediater er representert med formel
(V-a), kan fremstilles ved å reagere et imidamid med formel (VII) med en propandisyreester med formel (VIII) i et løse-middel så som, for eksempel, etanol, og i nærvær av, for eksempel, natrium, og deretter reagere det således dannede intermediat med formel (IX) med et egnet reagens så som, for eksempel, fosforylklorid.
Intermediater med formel (V) hvor Q er NR1R2 og L er L' -CH2 og er bundet i 4- eller 6-stilling på pyrimidinringen og W<2>er klor, intermediatene er representert med formel (V-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X) med urea eller et funksjonelt derivat derav, i et løsemid-del så som, for eksempel, etanol, og i nærvær av, for eksempel, natrium, og deretter reagere det således dannede intermediat med formel (XI) med et egnet reagens så som, for eksempel, fosforylklorid.
Intermediater med formel (V) hvori Q er NRXR2 og L er IZ-CH, og er bundet hvor som helst på pyrimidinringen, intermediatene er representert med formel (V-c), kan bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (XII-1), for Q er NRXR2 og formel (XII-2) for Q er hydrogen, hvori W<2>er en egnet utgående gruppe så som, for eksempel, et halogen, med et intermediat med formel (XIII) hvori W<J>er en egnet utgående gruppe så som, for eksempel, et halogen, i henhold til prosedyren for en Grignardreaksjon.
Intermediater med formel (V) hvor Q er NRXR2 og L er -O-R<6>eller -NH-R<6>og er bundet i 4- eller 6-stilling på pyrimidinringen, intermediatene er representert med formel (V-d), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIV) med et intermediat med formel (XII) hvori W<2>er en egnet utgående gruppe så som, for eksempel, et halogen, i et reaksjonsinert løsemiddel så som, for eksempel, tetra-hydrofuran eller 1,4-dioksan, og i nærvær av en egnet base så som, for eksempel, kaliumhydroksid eller diisopropyleta-namin eller natriumhydrid.
Intermediatene med formel (V-a) til (V-d) kan analogt fremstilles til forbindelsene med formel (I') hvori Q er hydrogen. Til denne effekten, er det en utgående gruppe W<3>mindre på pyrimidinringen i det respektive utgangsstoffet.
Forbindelser med formel (I') og enkelte av intermediatene kan ha en eller flere stereogene sentre i sin struktur, tilstede i en R- eller S-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I') som fremstilt i de ovenforstående beskrevne fremgangsmåter kan syntetiseres som en blanding av stereoisomere former, i særdeleshet i form av racemiske blandinger av enantiomerer hvilke kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer. De racemiske forbindelser med formel (I) kan omdannes til de korresponderende diastereomere saltformer ved reaksjon med en egnet kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte å separere enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi ved bruk av kiral stasjonærfase. De rene, stereokjemiske isomere former kan også utvinnes fra de korresponderende rene, stereokjemiske isomere former av de passende utgangs-stof f ene, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil nevnte forbindelse bli syntetisert med stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metodene vil fortrinnsvis benytte enantiomere, rene startmaterialer.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse og intermediater med formel {II'-B) viser antiretrovirale egenskaper, i særdeleshet mot humant immunsviktvirus (HIV), som er den etiologiske aktør i "Acquired Immune Deficiency Syndrome"
(AIDS) i mennesker. HIV-viruset infiserer fortrinnsvis humane T-4-celler og ødelegger dem eller endrer deres nor-male funksjon, særlig koordineringen av immunsystemet. Som et resultat, har en infisert pasient et kronisk avtagende antall T-4-celler, hvilke i tillegg fungerer abnormalt. Følgelig er immunforsvarssystemet ute av stand til å bekjempe infeksjoner og neoplasma og det HIV-infiserte indi-vid dør vanligvis av opportunistiske infeksjoner så som lungebetennelse eller av kreft. Andre tilstander assosiert med HIV-infeksjon inkluderer trombocytopeni, Kaposis sarkom og infeksjon i sentralnervesystemetkarakterisert vedprogressiv demyelinering, som resulterer i demens og symptomer så som, progressiv dysartri, ataksi og desorientering. HIV-inf eks jon har videre også blitt assosiert med perifer neuropati, progressiv generalisert lymfadenopati (PGL) og AIDS-relatert kompleks (ARC).
De foreliggende forbindelser viser også aktivitet mot HIV-1-stammer som har oppnådd resistens mot kjente ikke-nukleo-sid reverstranskriptaseinhibitorer. De har også liten eller ingen bindingsaffinitet til humant a-l-syre-glykoprotein.
I henhold til deres antiretrovirale egenskaper, særlig deres anti-HIV-egenskaper, i særdeleshet deres anti-HIV-1-aktivitet, er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse nyttige i behandlingen av individer infisert med HIV og for profylakse av disse individer. Generelt, kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr som er infisert med virus hvis eksistens er mediert av, eller avhenger av, enzymet reverstranskrip-tase. Tilstander som kan forebygges eller behandles med forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, særlig tilstander assosiert med HIV og andre patogene retrovirus, inkludert AIDS, AIDS-relatert kompleks (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL), så vel som kroniske CNS-sykdommer forårsaket av retrovirus, så som, for eksempel HIV-mediert demens og multippel sklerose.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller en hvilken som helst undergruppe derav kan derfor benyttes som medisin mot de ovenfornevnte tilstander. Nevnte bruk som medisin eller fremgangsmåte ved behandling omfatter systemisk administrasjon til HIV-infiserte individer med en mengde effektiv for å bekjempe tilstandene assosiert med HIV og andre patogene retrovirus, særlig HIV-1.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller en hvilken som helst undergruppe derav kan formuleres til ulike farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som egnede sammensetninger kan siteres alle sammensetninger som vanligvis benyttes for systemisk administrasjon av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den aktuelle forbindelsen, valgfritt på addisjonssalt-form, som den aktive ingrediensen i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha mange ulike former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseform egnet, særlig, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan f. eks. en hver av de vanlige farmasøytiske media benyttes så som, for eksempel, vann, glyseroler, oljer, alko-holer og tilsvarende i tilfellet for orale flytende sammensetninger så som suspensjoner, siruper, eliksirer og løs-ninger; eller faste bærere så som stivelse, sukkere, kao-lin, smøremidler, bindingsmidler, oppløsningsmidler og tilsvarende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest foretrukne orale doseenhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere selvfølgelig benyttes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vanri, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å oppnå løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles der bærerne omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløs-ning. injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og tilsvarende kan anvendes. Inkludert er også fastformpre-parater som er tenkt omdannet, kort tid før anvendelse, til preparater på flytende form. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon, omfatter bæreren valgfritt et penetrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt blandet med egnede additiver av hvilken som helst art i mindre proporsjoner, hvilke tilsettingsstoffer ikke fører til en signifikant skadelig effekt på huden.
Det er særlig fordelaktig å utforme de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseenhetsformer for å for-enkle administrasjon og ensartet dosering. Doseenhetsformer som benyttet heri refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdoser, hver enhet inneholder en forut-bestemt mengde med aktiv ingrediens beregnet å gi den ønskede terapeutiske effekten sammen med den krevde farma-søytiske bærer. Eksempler på slike doseenhetsformer er tabletter (inkludert skårede tabletter eller belagte tabletter) , kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injiserbare løsninger eller suspensjoner og tilsvarende, og segregerte multipler derav.
Fagmannen i behandling av HIV-infeksjon kan bestemme den effektive daglige mengde fra testresultatene presentert her. Generelt er det forventet at en effektiv daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dosen som to, tre, fire eller flere del-doser ved passende intervaller i løpet av dagen. Del-dosene kan formuleres som enhetsdoseformer, for eksempel, inneholdende 1 til 1000 mg, og i særdeleshet 5 til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseform.
Den eksakte dosering og administrasjonshyppigheten avhenger av den aktuelle forbindelsen med formel (I) som anvendes, hvilken sykdom som behandles, hvor alvorlig tilstanden som behandles er, alder, vekt og generell fysisk tilstand til den enkelte pasient så vel som annen medisinering individet kan ta, slik det er velkjent for fagmannen. Videre er det innlysende at den effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av responsen til det behandlede individet og/ eller avhengig av evalueringen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. Områdene for effektiv daglig mengde nevnt ovenfor er derfor kun ret-ningslinjer og er ikke ment å begrense rammen eller anvendelsen av oppfinnelsen på noen måte.
Dessuten kan en kombinasjon av en antiretroviral forbindelse og en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse anvendes som medisin. Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse også et produkt inneholdende (a) en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse, og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HIV-behandling. De ulike legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere. Nevnte andre antiretrovirale forbindelser kan være kjente antiretrovirale forbindelser så som nukleosidreverstranskriptaseinhi-bitorer, f. eks. zidovudin (3'-azid-3'-deoksytymidin, AZT), didanosin (dideoksyinosin; ddl), zalcitabin (dideoksycyti-din, ddC) eller lamivudin (3'-tia-2<1->3<1->dideoksycytidin, 3TC) og tilsvarende,- ikke-nukleosidreverstranskriptaseinhi-bitorer så som suramin, foscarnet-natrium (trinatriumfosf-onoformat), nevirapin (ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6tf-dipyrido [3,2-b: 2',3'-e] [1,4]diazepin-6-en), sustiva (efavirenz), tacrin (tetrahydroaminacridin) og tilsvarende; forbindelser avTIBO {tetrahydro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2 (lff)-en og tion)-type f. eks. (S)-8-klor-
4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk] [l,4]benzodiazepin-2 (lff)-tion; forbindelser av a-APA (a-anilinfenylacetamid)-type f. eks. a-[(2-nitro-fenyl)amin]-2,6-diklorbenzen-acetamid og tilsvarende; TAT-in-hibitorer, f. eks. RO-5-3335 og tilsvarende; proteaseinhi-bitorer f. eks. indinavir, ritanovir, saquinovir og tilsvarende; NMDA reseptorinhibitorer f. eks. pentamidin,-a-glykosidaseinhibitor f. eks. castanospermin og tilsvarende; Rnase-H-inhibitor f. eks. dextran (dextransulfat) og tilsvarende; eller immunomodulerende midler, f. eks. leva-misol, tymopentin og tilsvarende.
Følgende eksempler er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
A. Intermediatforbindelser
Eksempel Al
a) En løsning med 2,6-diklorbenzylklorid (hyppigheten 0,102 mol) i 1,1-dietyleter (10 ml) ble dråpevis tilsatt
til magnesium (0,102 mol) i 1,1-dietyleter (60 ml). Reaksjonen ble initiert ved å tilsette 2 dråper 1,2-dibrometan. Etter at det meste av magnesiumen var forsvunnet, ble 2,4,6-triklorpyrimidin (0,051 mol) i 1,1-dietyleter (30 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsemiddelet ble dampet av og residuet ble renset med flashkolonnekromatografi med silikagel (eluent: CH2C12/ heksan 1/2). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemid-delet ble dampet av, utbytte 3,3 g (21 %) av 2,4-diklor-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]pyrimidin (interm. 1; smp.: 106-107°C).
b) Intermediat (1) (0,0081 mol) i 2-propanol (100 ml) ble oppvarmet til fullstendig oppløsning. Løsningen ble så
overført til et trykkomrør og NH3-gass ble ledet inn i det i 20 minutter. Deretter ble blandingen varmet ved 80 °C i 16 timer. Løsemiddelet ble dampet av, som ga et residu med to forbindelser: 2-klor-6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-4-pyr-imidinamin (interm. 2) og 4-klor-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinamin (interm. 3).
Eksempel A2
a) Urea (0,03 mol) ble tilsatt til en blanding av (±)-etyl-2,6-diklor-fenyl-a-metyl-p-oksobutanoat (0,02 mol)
i NaOCaH5i etanol, (1 M; 0,040 mol; 40 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert over natten. Løsemiddelet ble dampet av, vann ble tilsatt og blandingen ble nøytrali-sert med 0,3 N HOAc.Bunnfallet ble filtrert fra og ble videre triturert med eter og så H30, deretter filtrert fra og tørket, utbytte 2,2 g (39 %) 6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl] -5-metyl-2,4 (lif, 3H) -pyrimidindion (interm. 4). b) En blanding av intermediat (4) (0,0095 mol) i fosforylklorid (50 ml) ble omrørt og refluksert over natten. Over-skudd fosforylklorid ble deretter dampet av. Is-vann ble tilsatt til residuet. Et hvitt bunnfall ble dannet, filtrert fra og tørket. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi med silikagel (eluent: CHaCl2). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemiddelet ble dampet av, utbytte 2,06 g (67 %) 2,4-diklor-6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-5-metylpyrimidin (interm. 5). c) 4-klor-6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidin-amin (interm. 6) og 2-klor-6-[ (2, 6-diklor-fenyDmetyl]-5-metyl-4-pyrimidinamin (interm. 7) ble fremstilt fra intermediat 5 ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel Alb.
Eksempel A3
a) Til den omrørte løsning med 2,6-diklorbenzenetanimidamid HC1 (1:1), (0,0042 mol) i etanol (20 ml), ble en løsning
med natrium (0,013 mol) i etanol (10 ml) tilsatt dråpevis først og deretter ble propandisyredietylester (0,0109 mol)
tilsatt- Reaksjonsblandingen ble omrørt og. refluksert i 4 timer og deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Etter tilsetting av ytterligere en ekvivalent med propandisyredietylester (omrøring og refluks natten over) ble løsemiddelet dampet av og residuet ble løst i vann og sur-gjort med 1 N HC1. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, utbytte 0,87 g (76,4 %) 2-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-4,6-pyrimidindiol (interm. 8).
b) 6-klor-2-t(2,6-diklor-fenyl)metyl]-4-pyrimidinamin (interm. 9) ble fremstilt ved å starte med intermediat 8 i
henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel A.l.b, A2.b & A2 .c.
Eksempel A4
4-Amin-l-butanol (1,57 ml) ble tilsatt til en løsning med intermediat (1) (0,008 mol) i 1,4-dioksan (20 ml) under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent gradient: CH2C12/CH30H: fra 100/0 til 98/2) . De rene fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av, utbytte 2,05 g av en blanding med4-[[2-klor-6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]amin]-l-butanol (interm. 10) og 4-[[4-klor-6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amin]-l-butanol (interm. 11).
Eksempel A5
a) Kaliumhydroksid/etanol (10 %; 0,035 mol) ble tilsatt til en løsning med 2,6-diklorfenol (0,035 mol) i tetrahydrofu-ran (100 ml). Blandingen ble omrørt og 2,4,6-triklorpyrimidin (0,044 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved 60 °C. Reaksjonen ble stoppet med NaOH 1 N løs-ning. De vandige faser ble ekstrahert med EtOAc flere ganger og deretter ble de kombinerte organiske faser vasket med NaOH 3 N og mettet NaCl, tørket og oppkonsentrert.
Residuet ble omkrystallisert fra CH2Cla/heksan. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, utbytte 5,98 g 2,4-diklor-6-(2,6-diklorfenoksy)pyrimidin (55 %) (interm. 12).
b) Reaksjon under argonatmosfære. 2,4,6-trimetylanilin (0,0678 mol) ble tilsatt til 2,4-diklorpyrimidin (0,0664
mol) i 1,4-dioksan (100 ml). N, N- di(1-metyletyl)-etanamin (0,083 0mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 4 døgn og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble løst i CH2C12, vasket med en mettet NaHC03-løsning, deretter tørket (NaaS04), filtrert og løsemiddelet ble dampet av og ga 17,1 g fast residu. Det faste stoff ble løst i CHaCl2:heksan (1:1; 150 ml), og den resulterende løsning ble oppkonsentrert til100 ml, deretter filtrert.Residuet ble renset ved kolonnekromatografi med KP-Sil (eluent: CH2C12) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av. Den minst polare fraksjon ble omrørt i CH2Clai 3 timer og filtrert, utbytte 0,44 g 4-klor-tf-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-pyrimidinamin (intermediat 48). En andre fraksjon ble omkrystallisert fra acetonitril, filtrert fra og tørket, utbytte 2-klor-JT- (2, 4, 6-trimetyl-f e-nyl)-4-pyrimidinamin (intermediat 49).
Eksempel A6
Pyridin (l ml) ble tilsatt til en blanding med 4-[[4-amin-6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril (0,00135 mol) i CHaCl2(19 ml). En løsning med kloretanoylklorid (0,001375 mol) i CH2C12(0,5 ml) ble tilsatt dråpevis på isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ytterligere kloretanoylklorid (0,00625 mol) i CHaCl2(0,5 ml) ble tilsatt. Blandingen sto i kjøleskap over natten. Løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble behandlet med en mettet NaaC03-løsning og blandingen ble ekstrahert med CH2Cla. Den separerte, organiske fase ble tørket, filtrert og oppkonsentrert. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cla/CH3OH/ NH4OH 99/1/0,1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av, utbytte 0,22 g (36,5 %) 2-klor-tf- [6-[ (2,6-diklor-fenyl)metyl]-2-t(4-cyano-fenyl)amin]-4-pyrimidin-yljacetamid (interm. 13).
Eksempel A7
En blanding med 4-[(4-klor-2-pyrimidinyl)amin]benzonitril (0,005 mol) og nitryltetrafluorborat (0,0025 mol) i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Mate-rialet ble stoppet med mettet bikarbonat (50 ml) i knust is. Blandingen ble tillatt å oppnå romtemperatur, og det gule, faste stoff ble filtrert fra. Det faste stoff ble adsorbert på silika og renset med kolonnekromatografi (eluent: 30 %, 50 %, 60 %, 70 % CH2C12i heksan). Løsemid-delet i de ønskede fraksjoner ble dampet av og residuet ble tørket, utbytte 0,89 g (64 %) 3-nitro-4-[(4-klor-2-pyrimi-dinyl)amin]benzonitril.(interm. 51)
Eksempel A8
En blanding med 2,6-diklor-JT- (2,4,6-trimetylfenyl) -4-pyr-imidinamin (0,00376 mol) i en 2,0 M løBning med NH3i 2-propanol (25 ml) og en 0,5 M løsning med NH3i di ok san (25 ml) ble varmet i en trykkbeholder ved 110-115°C i 24 timer. Løsemiddelet ble dampet av, og residuet ble kromatografert med Biotage (eluent: 1:1 CH2Clj:heksan). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av, hvilket ga en blanding med 0,523 g 2-klor-W4-(2,4,6-trimetylfenyl)-4,6-pyrimidindiamin (interm. 53) og 0,101 g 6-klor-W4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin. (interm. 50)
Tabellene 1 og 2 lister opp intermediater som ble fremstilt analogt med en av de ovenstående eksempler.
B. Forbindelser med formel (!')
Eksempel Bl
En blanding med intermediat (42) og intermediat (19) (0,004 mol) og 4-amin-benzonitril (0,0084 mol) ble kombinert i et forseglet omrør og varmet i 16 timer ved 160 °C under argon. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjølt til romtemperatur og løst i CHjCIjj/CHjOH 90/10 (20 ml) og 5 g med silikagel ble tilsatt. Etter avdampning av løsemiddelet, ble residuet renset med flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent gradient: CH2Cl2/CH3OH: fra 100/0 til 97/3). Den ønskede fraksjon ble samlet og løsemiddelet ble dampet av, utbytte 0,31 g (18,1 %) 4-[[4-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-6-[(3-hydroksypropyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril (forbindelse 3).
Eksempel B2
Intermediatene (47) og (22) (0,00399 mol) og 4-aminbenzonitril (0,0012 mol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (3 ml) ble om-rørt i 16 timer ved 130 °C under argon. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og stoppet med HaO (200 ml). Et bunnfall ble dannet, hvilket ble omrørt i 16 timer, og separert ved filtrering med Celite. Residuet ble løst i CHjOH/CHjCIj(10 %, 200 ml), tørket med KaCOa, filtrert, og dampet inn. Det resulterende materiale ble videre renset med flashkolonnekromatografi over silikagel (gradient eluent: CH2C12/CH30H fra 100/0 til 95/5). Den ønskede fraksjon ble samlet og løsemiddelet ble dampet av, utbytte 0,43 g (21,7 %) 4-[ [6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-2-[[3-(2-okso-l-pyrrolidinyl)propyl]amin] -4-pyrimidinyl]-amin]benzonitril (forb. 39; smp. 104-114°C).
Eksempel B3
HCl/dietyleter (IN; 2,77 ml) ble omrørt i en løsning med intermediat (33) (0,00277 mol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (4 ml) under N2-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble varmet i 5 minutter. Deretter ble 4-aminbenzonitril (0,0061 mol) tilsatt og reaksjonen ble varmet ved 100 °C i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat (10 ml). Den organiske fase ble vasket med NaOH (1 N; 2 x 100 ml) , H20 (2 x 100 ml) , salt-løsning (50 ml), respektivt, tørket, filtrert og filtratet ble dampet av. Det forurensede materiale ble renset med flashkromatografi (eluent: 2,5-7,5% med CH3OH inneholdende 10 % NH40H i CH2C12) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble tørket, utbytte 0,160 g (12,0 %) 4-t [4-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril (forb. 13; smp. 80-85°C).
Eksempel B4
En "slurry" med intermediat (14) (0,005 mol) i CH2C13(150 ml) ble omrørt hurtig og avkjølt til 0 °C under nitrogen. BBr3(0,015 mol) ble tilsatt med sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt hurtig i to timer. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til 0 °C og stoppet med NaOH (aq. 1 N, 25 ml). Den bifasiske, delvis stoppete blandingen gir et bunnfall som ble filtrert fra og tørket, utbytte 2,5 g (91 %)4-[[4-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-6-(hydroksyamin)-2-pyrimi-dinyl]amin]benzonitril-dihydrobromid.pentahydrat (forb. 15; smp. 240-244°C).
Eksempel B5
1,1-Dimetoksy-//,lf-dimetylmetanamin (0,152 mol) ble tilsatt til 4-[[4-amin-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]-amin]benzonitril (0,0008 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn og deretter oppkonsentrert. Det urene produkt ble renset med flashkromatografi over silikagel (eluent: CHjCl^/CHjOH 99/1). Den ønskede fraksjon ble samlet og løsemiddelet ble dampet av. Det resulterende residu ble triturert med heksan, utbytte 0,15 g (42 %) N'-[2-[(4-cyano-fenyl)amin]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl] -tf,//-dimetylmetanimidamid (forb. 26; smp. 175-180°C).
Eksempel B6
Piperidin (0,12 ml) ble tilsatt til en blanding med intermediat (13) (0,00047 mol) i terahydrofuran (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Mer piperidin (0,14 ml) ble tilsatt.Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Løsemiddelet ble dampet av.Residuet ble renset med f lashkolonnekromatograf i over silikagel (CH2Cl2/CHjOH/ NH4OH 99/1/0,1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løse-middelet ble dampet av, utbytte 0,05 g (21,5 %) N-[6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl] - 2- [ (4-cyano-fenyl) amin] -4-pyrimidinyl] - 1-piperidinacetamid (forb. 25; smp. 175-180°C).
Eksempel B7
Pyridin (0,014 mol) ble tilsatt til en blanding med 4-[[4-amin-6- [ (2,6-diklorf enyl) metyl] -2-pyrimidinyl] amin] benzonitril (0,0013 mol) i CHaCl2. En løsning med oktanoylklorid (1,5 ekv.) i CHjCl2(0,5 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ytterligere oktanoylklorid (3,5 ekv.) i CH2C12ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt. Løsemiddelet ble deretter dampet av. Residuet ble behandlet med en mettet, vandig NaHC03-løsning og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Den separerte, organiske fasen ble tørket, filtrert og løsemiddelet ble dampet av og ga det urene produkt. Residuet ble omkrystallisert fra CHC13og heksan, utbytte 0,443 g (68,6 %) N-[6-[(2,6-diklor-fenyl)metyl]-2-[(4-cyano-fenyl)amin]-4-pyrimidinyl]oktanamid (forb. 17; smp. 135-137°C).
Eksempel B8
a) En blanding med intermediat 49 (0,082 mol) og 5,4 N HCl i 2-propanol (0,086 mol) i vann (300 ml) ble omrørt og varmet til 40-45°C i 30 minutter. 4-Aminbenzonitril (0,242 mol) ble tilsatt ved 40-45°C. Reaksjonsblandingen ble om-rørt og refluksert i 4,5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble alkalisert med porsjonsvis tilsetting av NaHC03. Denne blanding ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble separert, vasket med salt-løsning, tørket, filtrert og løsemiddelet ble dampet av. Denne fraksjon ble omrørt i etanol p.a. (100 ml), filtrert fra, vasket med etanol (50 ml), deretter tørket, utbytte 23,1 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidi-nyl]amin]benzonitril (forbindelse 52). b) En blanding med 4-[(4-klor-2-pyrimidinyl)amin]benzonitril (0,021 mol) og HCl i 2-propanol (0,0095 mol) i vann
(30 ml) ble omrørt i en time ved 45 °C. 4-Amin-3,5-dimetyl-benzonitril (0,025 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert over natten. Blandingen ble av-kjølt til romtemperatur, deretter nøytralisert med NaHC03. Denne blanding ble ekstrahert med etylacetat. Den separerte, organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket, filtrert og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble omkrystallisert fra CH3CN, filtrert fra og tørket. Residuet ble omrørt i kokende CH2C13(20 ml), deretter filtrert fra og tørket. Residuet ble omkrystallisert fra metylisobutyl-keton, filtrert fra og tørket, utbytte 0,3 g 4-[[2-[(cyano-fenyl) amin] -4-pyrimidinyl] amin] -3, 5-dimetylbenzonitril (forbindelse 69).
Eksempel B9
a) 4-[(4-klor-2-pyrimidinyl)amin]benzonitril {0,003 mol), 2,6-dibrom-4-metyl-benzenamin (0,006 mol) og 1 M HCl i dietyleter (4,5 ml) i 1,4-dioksan (10 ml) ble blandet i et rør og varmet under Ar inntil all dietyleter var fordampet. Røret ble forseglet og varmet ved 170 °C i 2,5 døgn. Silikagel ble tilsatt, og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent gradient: CH2C12:CH3OH:NH4OH 100:0:0 til 99:0,9: 0,1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, filtrert fra og tørket, utbytte 0,22 g (15,9 %) 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-metylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril (forbindelse 61). b) 4-[[4-[(4-klor-5-metyl-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril (0,01541 mol), 4-amin-3,5-dimetyl-benzonitril (0,00219
mol), l-metyl-2-pyrrolidinon (4ml), 1,4-dioksan (15 ml) og diisopropyletylamin (0,0154 mol) ble blandet i en kolbe under en argonstrøm og varmet ved 160-230°C i 16 timer. CH2C12og 1 N NaOH ble tilsatt, og blandingen ble omrørt 1 time og filtrert og ga et brunt, fast stoff (<*>). CH2Cla-filtratet ble separert og ble inndampet og renset med f lashkolonnekromatograf i (eluent: 2 % CH3OH/ CH2Cla) . De ønskede fraksjoner ble kombinert, inndampet og residuet ble omrørt i CHSC12. Det faste bunnfall ble filtrert fra, kombinert med det brune, faste stoff (<*>) og omkrystallisert fra CH3CN. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, utbytte 1,57 g (29 %) 4-[[2-[(4-cyanofenyl)amin]-5-metyl-4-pyrimi-dinyl]amin]-3,5-dimetylbenzonitril (forbindelse 89).
c) 2-t(4-cyanofenyl)amin]-4-pyrimidinyl-trifluormetansulfo-nat (0,0022 mol) og 2,6-diklor-4-(trifluormetyl)-benzenamin
(0,0044 mol) ble blandet i 1,4-dioksan (2,5 ml) og varmet i et forseglet omrør under Ar ved 170 °C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjølt til romtemperatur. Silikagel ble tilsatt, og løsemiddelet ble dampet av. Resi-
duet ble renset med flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent gradient: CHaCla:CH3OH: NH4OH 100:0:0 til 97:2,7:0,3). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemidde-let ble dampet av. Residuet ble omkrystallisert fra CH3CN, filtrert fra og tørket, utbytte 0,086 g (9,2 %) 4-[[4-[[2,6-diklor-4-(trifluormetyl)-fenyl]amin]-2-pyrimidinyl]-amin]benzonitril (forbindelse 66).
Eksempel B10
Til en suspensjon av NaH (0,006 mol) i 1,4-dioksan (30 ml), ble 2,4,6-trimetyl-fenol (0,006 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i15 minutter ved romtemperatur, og løsningen ble klar. 4-[(4-Klor-2-pyrimidinyl)amin]benzonitril (0,004 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under argon i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjølt til romtemperatur, 0,5 ml vann ble tilsatt, etterfulgt av 4 g silikagel, og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent gradient: CHaCla:CH3OH 100:0:0 til 97:3). De rene fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av, utbytte 1,18 g (89,4 %) 4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoksy)-2-py-rimidinyl]amin]benzonitril (forbindelse 58).
Eksempel Bli
Forbindelse (52) (0,0015 mol) ble omrørt i kokende etanol (8 ml). 6 M HCl i 2-propanol (0,0015 mol) ble tilsatt og saltet ble tillatt å krystallisere ut over natten ved romtemperatur. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med 2-propanol og tørket, utbytte 0,47 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetyl-fenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitrilhydro-klorid (1:1) (forbindelse 53).
Eksempel B12
En blanding av forbindelse (52) (0,00303 mol) og NaB03.4Ha0 (0,00911 mol) i CHjOH (30 ml) og Ha0 (10 ml) ble omrørt og refluksert i 4 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Bunn fallet ble filtrert fra og bunnfallet {<*>) ble renset med flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/- CHjOH gradient fra 100/0 til 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av, utbytte 0,586 g (56 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]-amin]benzamid (forbindelse 100). Filtratet (<*>) ble renset med omvendtfase HPLC (eluent gradient: ((0,5 % ammoniumace-tat i H20)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 minutter) 75/25/0, (44 minutter) 0/50/50, (57 minutter) 0/0/100, (61,1-70 minutter) 75/25/0). Tre ønskede fraksjonsgrupper ble samlet og deres løsemiddel ble dampet av, utbytte 0,18 g 4-[[4-[{2,4,6-trimety1fenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzamid, N3-oksid (forbindelse 106) og 0,030 g av 4-[ [4 [ (2,4, 6-trimetylfenyl) amin] -2-pyrimidinyl]amin]benzamid, NI-oksid (forbindelse 107). Tabellene 3, 4, 5 og 6 lister opp forbindelser med formel (I) som ble fremstilt i henhold til et av eksemplene ovenfor.
C. Farmakologiak eksempel
Eksempel Cl
En hurtig, sensitiv og automatisert analyseprosedyre ble benyttet i in vi tro-evalueringen av anti-HIV-midlene. En HIV-1-omdannet T4-cellelinje, MT-4, som tidligere er vist (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36,445-451, 1985) å være meget følsom for og tillatt for HIV-infeksjon, fungerte som målcellelinje. Inhibering av HlV-induserte cytopatologiske effekter ble brukt som endepunkt. Levedyktigheten til både HIV- og "mock"-infiserte celler ble vurdert spektrofoto-metrisk via in situ reduksjon av 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT). Den 50 % cytotok-siske konsentrasjon (CC50i ( iM) ble definert som konsentra-sjonen av forbindelse som reduserte absorbansen av den "mock"-infiserte kontrollprøven med 50 %. Den prosentvise beskyttelsen som ble oppnådd med forbindelsen i de HIV-infiserte celler ble beregnet etter følgende formel:
hvor (0DT)HIVer den optiske tettheten målt med en gitt konsentrasjon av testforbindelsen i HIV-infiserte celler; (ODc)HIVer den optiske tettheten målt for de ubehandlede, HIV-inf iserte kontrollcellene; (ODc)moCKer den optiske tettheten målt for de ubehandlede, "mock"-infiserte kontrollcellene; alle optiske tetthetsverdier ble målt ved 540 nm. Dosene som oppnådde 50 % beskyttelse i henhold til ovenforstående formel ble definert som 50 % inhiberingskon-sentrasjon (IC50i /xM) . Forholdet CC50til IC50ble definert som selektivitetsindeksen (SI). Forbindelsene med formel (I) ble vist å inhibere HIV-1 effektivt. Utvalgte ICS0-, CC50- og SI-verdier er listet i tabell 7 herunder.
D. Eksempler på sammensetninger
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøy-tiske sammensetninger egnet for systemisk administrasjon til animalske og humane individer i henhold til den foreliggende oppfinnelse. "Aktiv ingrediens" (A.I.) som brukt videre i disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Eksempel D. l : filmbelagte tabletter
Fremstilling av.tablettkjernen
En blanding med 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av 5 g natriumdodekylsulfat bg 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblandingen ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det'tilsatt 100 g mikrokrystal-linsk cellulose og 15 g hydrogenert, vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og sammenpresset til tabletter, som ga 10.000 tabletter, hver inneholdt 10 mg av den aktive ingrediensen.
Belegging
Til en løsning med 10 g metylcellulose i 75 ml med denatu-rert etanol ble det tilsatt en løsning med 5 g etylcellu-lose i 150 ml med diklormetan. Deretter ble det tilsatt 75 ml med diklormetan og 2,5 ml l,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og løst i75ml diklormetan. Den siste løsningen ble tilsatt til den tidligere og deretter ble det tilsatt 2,5 g med magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blandingen i et beleggingsapparat.

Claims (21)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel
et //-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori A er CH eller N; n er 0, 1, 2, 3 eller 4; Q er hydrogen eller -NR<1>!*<2>; R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci_i2alkyl, Ci_i2alkyl- oksy, Ci-12alkylkarbonyl, Ci_i2alkyloksykarbonyl, hvori hver av de tidligere nevnte Ci-i2alkylgrupper kan eventuelt og hver individuelt være substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci-6-alkyloksy, hydroksyCi.6alkyloksy, cyano, aryl og Het; R<2>er H; eller R<1>ogR<2>tatt sammen kan danne mono- eller di (ci-i2alkyl) - amino - Ci-4alkyl iden ; R<3>er hydrogen, Ci-^alkyl; og hver R<4>uavhengig er hydroksy, halo, Ci-6alkyl, cyano, amin karbonyl, nitro, amin, eller Ci_6alkyl substituert med cyano eller aminkarbonyl; R<5>er hydrogen eller Ci-4alkyl; L er -x1-!*6 eller Alk-R<7>hvori R6 ogR<7>er, hver uavhengig, fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, cyano, trihalometyloksy og trihalometyl,- og X<1>er -NR3-, -0- eller -S-; eller L er -X<2->Alk-R<7>, hvoriX<2>erNR<3>; Alk er Ci-4alkandiyl ; aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra Ci_6al-kyloksy; Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal; nevnte alifatiske, heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvori hver av de nevnte alifatiske heterocykliske radikaler eventuelt kan være substituert med en oksogruppe; og nevnte aromatiske, heterocykliske radikal er valgt fra tienyl eller pyridyl, hvori hver av de nevnte aromatiske, heterocykliske radikal eventuelt kan være substituert med hydroksy; for fremstilling av en medisin til behandling av individer som lider av HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus).
2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvor n er minst 1 og minst en R<*>er cyano.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor forbindelsen har formelen
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 3, hvor forbindelsen har formelen
hvor n' er 0, l, 2 eller 3; R<4>' er halo, C1.6alkyl, cyano, aminokarbonyl, nitro, trihalometyl, trihalometyoksy eller C^alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl.
5. Forbindelse med formel
et W-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori L, Q,R<3>,R4,R<5>og A er som definert i formel (I), og R<4>' er cyano, aminkarbonyl, eller Ci-galkyl substituert med cyano eller aminkarbonyl; n' er 0, 1, 2 eller 3; med det forbehold at Q og L er forskjellig fra anilin, 3-klor-4-fluoranilin, 4-cyanoanilin, 2-(Cj.salkyl)anilin, 4-(C^alkyl) anilin, 3-kloranilin, 4-bromanilin og 4-kloranilin.
6. Forbindelse ifølge krav 5 hvor forbindelsen har formelen
7. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, hvor L er 2,6-diklorbenzyl, eller L er -X^R<6>hvoriX<1>er -NR<3->, -S-eller -0- og Re er 2,4,6-triklorfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-diklorfenyl, 2,4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-diklor-6-metylfenyl, 2,6-dibrom-4-isopropylfenyl, 2, 6-dibrom-4-metylfenyl, 2,6-dibrom-4-prop-1-ylfenyl, 2,6-diklor-4-cyanofenyl, 2,6-diklor-4-trifluormetoksyfenyl, 2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dime-tyl-4-(l,1-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-brom-4-fluor-6-metylfenyl, 2-brom-6-klor-4-fluorfenyl, 4-brom-2,6-dimetylfenyl, 4-klor-2,6-dimetylfenyl, 4-cyano-2,6-dimetylfenyl; eller L er -X<2->Alk-R<7>hvori -X<2->Alk- er -NH-CH2- og R<7>er fenyl.
8. Forbindelse ifølge krav 5 til 7, hvor Q er hydrogen, L er -Xx-R<6>hvori X<1>er -NH- og R<6>er 2,4,6-trimetylfenyl eller 4-cyano-2,6-dimetylfenyl, NR<3>(eventuelt substituert fenyl eller pyridyl)-enheten representerer p-cyanoanilin og er i 2-stilling på pyrimidinringen.
9. Forbindelse ifølge krav 5 til 8, hvor R<4>' er cyano, aminkarbonyl eller cyanoCx-galkyl; n' er null, A er CH, R<3>er hydrogen;R<5>er hydrogen eller metyl; Q er hydrogen eller NHR<1>;og L inneholder fenyl, 2,4,6-triklorfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-diklorfenyl, 2,4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-diklor-6-metylfenyl, 2,6-dibrom-4- isopropylfenyl, 2,6-dibrom-4-metylfenyl, 2,6-dibrom-4-prop-1- ylfenyl, 2,6-diklor-4-cyanofenyl, 2,6-diklor-4-trifluor-metoksyfenyl, 2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dimetyl-4-(1,1-dimetyletyl)fenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-brom-4-fluor-6-metylfenyl, 2-brom-6-klor-4-fluorfe-nyl, 4-brom-2,6-dimetylfenyl, 4-klor-2,6-dimetylfenyl eller 4-cyano-2,6-dimetylfenyl.
10. Forbindelse ifølge krav 5, hvor forbindelsen er 4-[[4-amin-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; 6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-W2-(4-fluorfenyl)-2,4-pyrimidin-diamin; 4-[[4-[(2,4-diklorfenyl)metyl]-6-[(4-hydroksybutyl)amin]-2-pyrimidinyl] amin] benzonitril ,- 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(3-hydroksypropyl)amin]-2- pyrimidinyl]amin]benzonitril; N-{ 2-[(4-cyanofenyl)amin]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-4-pyr-imidinyl] acetamid; N-[2-[(4-cyanofenyl)amin]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-4-pyr-imidinyl]butanamid; 4-[[2-amin-6-(2,6-diklorfenoksy)-4-pyrimidinyl]amin]benzonitril ; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[3-(2-okso-l-pyrrolidinyl)propyl]amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)-etyl]amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzontril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroksypropyl)-amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-(hydroksyamin)-2-pyrimidi-nyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[(2-cyanoetyl)amin]-6-[(2,6-diklorfényl)metyl]-2-pyr-imidinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]-amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidin-yl] amin]benzonitril; N2-(4-bromfenyl)-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-py-rimidindiamin; 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril ;
4-[[2-[(2, 4,6-trimetylfenyl)amin]-4-pyrimidinyl]amin]benzonitril ;
4-[[4-[(2, 6-dimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril ; 4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoksy)-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(1-metyletyl)fenyl]amin]-2-pyrimidin-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-diklor-4-{trifluormetyl)fenyl]amin]-2-pyrimidi-nyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[{2,4-diklor-6-metylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril; 4-[[2-[(cyanofenyl)amin]-4-pyrimidinyl]amin]-3,5-dimetyl-benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dibrom-6-fluorfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidin-yl] amin]benzenacetonitril; 4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril; 4-t[4-I(2,4,6-triklorfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[{2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril ; 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril ; 4-[[4-amin-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]-amin]benzonitril; 4-[[2-amin-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-4-pyrimidinyl]-amin]benzonitril; 4-[[4-(2-brom-4-klor-6-metylfenoksy)-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril; 4-[[4-[(4-klor-2,6-dimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril; 3,5-diklor-4-[[2-[(4-cyanofenyl)amin]-4-pyrimidinyl]amin]-benzonitril; 4-[[4-[[2,6-diklor-4-(trifluormetoksy)fenyl]amin]-2-pyrimi-dinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dibrom-3,6-diklorfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]-amin]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl]amin]-2-pyrimidinyl]amin]-benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benza-mid ; 4-[[4-[(4-(1,1-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl)amin]-2-pyr-imidinyl]amin]benzonitril; 4-[[2-[(4-cyanofenyl)amin]-4-pyrimidinyl]oksy]-3,5-dimetyl-benzonitril; 4-[[4-[(4-klor-2,6-dimetylfenyl)amin]-5-metyl-2-pyrimidin-yl] amin]benzonitril; 4-[[2-[(4-cyanofenyl)amin]-5-metyl-4-pyrimidinyl] amin-3,5-dimetylbenzonitril; 4-[[4-[[4-(1,1-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl]amin]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; 4-[[4-[(4-brom-2,6-dimetylfenyl)amin]-5-metyl-2-pyrimidin-yl] amin]benzonitril; 4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]-amin]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl)amin]-5-metyl-2-pyrimidin-yl] amin]benzonitril; 4-[[4-[{2,4,6-trimetylfenyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benza-mid, jN3 -oksid ,- N2-(4-klorfenyl)-N4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidindia-min; 4-[[4-[[2,6-dibrom-4-{1-metyletyl)fenyl]amin]-5-metyl-2-py-rimidinyl] amin]benzonitril; 4-[[2-[(4-cyanofenyl)amin]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amin]-3,5-dimetylbenzonitril; 4-[[4-[(fenylmetyl)amin]-2-pyrimidinyl]amin]benzonitril; et AT-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomerform derav.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvor forbindelsen er 4-I[2-[(cyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetyl-benzonitril, et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
12. Forbindelse ifølge krav 10, hvor forbindelsen er 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril, et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
13. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøy-tisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 5 til 12.
14. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som definert i krav 13karakterisert vedat en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 5 til 12 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
15. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som definert ifølge krav 5, karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (II-A) hvori w<1>er en egnet utgående gruppe med et aminderivat med formel (III) valgfritt i et løsemiddel under en reaksjonsinert atmosfære, og valgfritt i nærvær av en syre
hvori Q, R<3>, R*, R*', R5, A, n' og L er som definert i krav 5; b) å reagere et intermediat med formel (II-B) hvori W<1>er en egnet utgående gruppe med et aminderivat med formel (VI) valgfritt i et løsemiddel under en reaksjonsinert atmos- fære, og valgfritt i nærvær av en syre
hvor Q, R<3>, R<*>, R<4>',R<5>, A, n' og L er som definert i krav 5; c) å reagere et intermediat H-X1-^6 med et intermediat med formel (II-C) i et egnet løsemiddel valgfritt i nærvær av en egnet syre eller base; og dermed fremskaffe forbindelser med formel (I') hvori L er -X<1->!!<6>, nevnte forbindelser representert med formel (I'-c).
hvor Q, R<3>, R<4>, R<*>', Rs, A, n' og -X^R6 er som definert i krav Bj- eller, hvis ønsket, omdanne forbindelser med formel (I') til hverandre ifølge velkjente transformasjoner, og videre, hvis ønsket, omdanne forbindelsene med formel {I'), til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, omdanne en syreaddisjonssaltform til den frie basen ved behandling med alkali, eller omdanne basead-disjonssaltet til den frie syren ved behandling med syre; og, hvis ønsket, fremstilling av stereokjemiske isomere former eller If-oksider derav.
16. Forbindelse ifølge krav 5 for anvendelse som en medisin.
17. Produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I) ifølge krav l, og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HIV-behandling.
18. Produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (!') ifølge krav 5, og (b) en annen antiretroviral forbin- deise, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HIV-behandling.
19. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens (a) en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, og (b) en annen antiretroviral forbindelse.
20. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktive ingredienser (a) en forbindelse med formel (I') ifølge krav 5, og (b) en annen antiretroviral forbindelse.
21. Forbindelse med formel {II'-B)
hvoriR<3>,R<*>,R<4>', n', A og L er som definert i krav5og W<1>er et halogen.
NO20004810A 1998-03-27 2000-09-26 HIV-inhiberende pyrimidinderivater NO317424B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963298P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201587A EP0945442A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted pyrimidine derivatives
EP98203948 1998-11-25
PCT/EP1999/002043 WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-03-24 Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004810D0 NO20004810D0 (no) 2000-09-26
NO20004810L NO20004810L (no) 2000-09-26
NO317424B1 true NO317424B1 (no) 2004-10-25

Family

ID=27239326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004810A NO317424B1 (no) 1998-03-27 2000-09-26 HIV-inhiberende pyrimidinderivater

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1245567B1 (no)
JP (1) JP3507917B2 (no)
KR (1) KR100699514B1 (no)
CN (1) CN1214014C (no)
AP (1) AP1468A (no)
AT (1) ATE232521T1 (no)
AU (1) AU751573C (no)
BG (1) BG64702B1 (no)
CA (1) CA2324919C (no)
CZ (1) CZ299380B6 (no)
DE (1) DE69905306T2 (no)
DK (1) DK0945443T3 (no)
EA (1) EA002973B1 (no)
EE (1) EE04850B1 (no)
ES (1) ES2193660T3 (no)
HK (1) HK1035901A1 (no)
HR (1) HRP20000620B1 (no)
HU (1) HU230522B1 (no)
ID (1) ID26291A (no)
IL (1) IL138669A0 (no)
MY (1) MY126493A (no)
NO (1) NO317424B1 (no)
NZ (1) NZ506679A (no)
OA (1) OA11492A (no)
PL (1) PL202675B1 (no)
PT (1) PT945443E (no)
SI (1) SI0945443T1 (no)
SK (1) SK287996B6 (no)
TR (1) TR200002760T2 (no)
TW (1) TW531534B (no)
UA (1) UA72458C2 (no)
WO (1) WO1999050250A1 (no)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
DE69900297T2 (de) * 1998-07-14 2002-05-02 Basf Ag Akarizid und insektizid wirksame, substituierte Pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
IL142257A0 (en) 1998-10-01 2002-03-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives, process for their preparation, compositions containing them and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of cytokine-mediated diseases
OA11674A (en) 1998-11-10 2005-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv HIV Replication inhibiting pyrimidines.
DE69927516T2 (de) 1998-11-17 2006-03-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidinylbenzimidazol- und triazinylbenzimidazol-derivate und fungizide für landwirtschaft/gartenbau
JP4535350B2 (ja) * 1998-11-17 2010-09-01 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジニルベンズイミダゾール誘導体及び農園芸用殺菌剤
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU3357700A (en) * 1999-02-16 2000-09-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenoxypyrimidine insecticides and acaricides
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1163237B1 (en) 1999-03-17 2004-05-06 AstraZeneca AB Amide derivatives
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
EA005423B1 (ru) * 1999-09-24 2005-02-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Противовирусные композиции
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DK1282607T3 (en) * 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0113165A (pt) * 2000-08-08 2003-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 4-pirimidinamina, composições farmacêuticas e métodos relacionados
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
US20040127502A1 (en) 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
US7081470B2 (en) 2001-01-31 2006-07-25 H. Lundbeck A/S Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60238847D1 (de) 2001-07-13 2011-02-17 Btg Internat Ltd Company No 2664412 Pyrimidinderivate enthaltendes medikament
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7183288B2 (en) 2001-11-01 2007-02-27 Herwig Josephus Margareta Janssen, legal representative Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-β inhibitors
MXPA04004176A (es) * 2001-11-01 2004-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de aminobenzamida como inhibidores de cinasa 3beta de glicogeno sintasa.
EP1448556A1 (en) 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
AU2002367172A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
MXPA04006614A (es) 2002-01-07 2004-10-04 Eisai Co Ltd Deazapurinas y usos de las mismas.
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
TW200302728A (en) 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20040094672A (ko) 2002-03-13 2004-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의설포닐아미노-유도체
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
CN101481356B (zh) * 2002-08-09 2012-07-11 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EP1597237B1 (en) * 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
MXPA05008368A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005011702A1 (en) 2003-07-17 2005-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing particles containing an antiviral
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
PL1660458T3 (pl) * 2003-08-15 2012-07-31 Novartis Ag 2,4-pirymidynodwuaminy stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, chorób zapalnych i zaburzeń układu immunologicznego
WO2005028479A2 (en) 2003-09-25 2005-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting purine derivatives
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1728186A2 (en) 2004-03-02 2006-12-06 Virco Bvba Estimation of clinical cut-offs
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
RU2401833C2 (ru) * 2004-08-10 2010-10-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 1, 2, 4-триазин-6-она, ингибирующие вич
CN101027288B (zh) 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
TW200626574A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
BRPI0515935B8 (pt) 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
BRPI0517272A (pt) 2004-10-29 2008-10-07 Tibotec Pharm Ltd derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
MX2007014881A (es) * 2005-05-26 2008-02-15 Tibotec Pharm Ltd Procedimiento para preparar 4-(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil) amino benzonitrilo.
CA2623374A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
CA2631232A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel vinylogous acids derivatives
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
EP2004641B1 (en) 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
MX2008016007A (es) 2006-06-15 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int 2-anilino-4-aminoalquilenoaminopirimidinas.
WO2007146981A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
US7705034B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vinylogous acid derivatives
TWI432427B (zh) * 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
EP3012249A1 (en) 2006-12-08 2016-04-27 Novartis AG Compounds and composition as protein kinase inhibitors
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
CA2674178C (en) 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
EP2214486A4 (en) 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8153790B2 (en) 2009-07-27 2012-04-10 Krizmanic Irena Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
CN101723904B (zh) * 2009-11-26 2012-02-08 复旦大学 4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CA2812109A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2013059572A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
WO2013123401A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
CN103483272B (zh) * 2013-09-29 2015-10-21 山东大学 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US9296727B2 (en) * 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
CN106478521A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
AU2022323509A1 (en) 2021-08-03 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
WO2023220645A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Vaccine for human t-lymphotropic virus-1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477349A (en) 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
JPH0784445B2 (ja) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
JPH02300264A (ja) 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
JP3691101B2 (ja) 1995-01-24 2005-08-31 三洋電機株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
JPH0968784A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0980676A (ja) 1995-09-13 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000532A (et) 2002-02-15
AU3599699A (en) 1999-10-18
EP1245567A1 (en) 2002-10-02
NZ506679A (en) 2002-11-26
HU230522B1 (hu) 2016-10-28
CZ299380B6 (cs) 2008-07-09
PL202675B1 (pl) 2009-07-31
AU751573B2 (en) 2002-08-22
SK287996B6 (sk) 2012-09-03
EA200000990A1 (ru) 2001-02-26
NO20004810D0 (no) 2000-09-26
WO1999050250A1 (en) 1999-10-07
JP3507917B2 (ja) 2004-03-15
JP2002509920A (ja) 2002-04-02
EP0945443B1 (en) 2003-02-12
HUP0101204A2 (hu) 2001-10-28
CN1214014C (zh) 2005-08-10
EP0945443B9 (en) 2003-08-13
DE69905306T2 (de) 2003-11-27
CA2324919A1 (en) 1999-10-07
HRP20000620A2 (en) 2001-06-30
MY126493A (en) 2006-10-31
IL138669A0 (en) 2001-10-31
TW531534B (en) 2003-05-11
HUP0101204A3 (en) 2002-08-28
EA002973B1 (ru) 2002-12-26
EP1245567B1 (en) 2011-03-02
ID26291A (id) 2000-12-14
KR20060083440A (ko) 2006-07-20
ATE232521T1 (de) 2003-02-15
CZ20003425A3 (cs) 2001-02-14
BG64702B1 (bg) 2005-12-30
AP1468A (en) 2005-09-23
KR100699514B1 (ko) 2007-03-26
HK1035901A1 (en) 2001-12-14
DK0945443T3 (da) 2003-06-02
ES2193660T3 (es) 2003-11-01
TR200002760T2 (tr) 2000-12-21
NO20004810L (no) 2000-09-26
EP0945443A1 (en) 1999-09-29
CA2324919C (en) 2006-10-17
SI0945443T1 (en) 2003-08-31
SK14062000A3 (sk) 2001-06-11
UA72458C2 (uk) 2005-03-15
AP2000001912A0 (en) 2000-09-30
CN1295564A (zh) 2001-05-16
BG104738A (en) 2001-04-30
PT945443E (pt) 2003-06-30
OA11492A (en) 2004-05-06
PL343196A1 (en) 2001-07-30
EE04850B1 (et) 2007-06-15
HRP20000620B1 (en) 2009-07-31
AU751573C (en) 2003-10-09
DE69905306D1 (de) 2003-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317424B1 (no) HIV-inhiberende pyrimidinderivater
US6197779B1 (en) HIV inhibiting pyrimidine derivative
AU782948B2 (en) Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
NO317425B1 (no) Trisubstituerte 1,3,5-triazinderivater for behandling av HIV-infeksjoner
ZA200006044B (en) HIV inhibiting pyrimidine derivatives.
MXPA00009435A (en) Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired