PL202675B1 - Zastosowanie hamującej HIV, pochodnej pirymidyny, pochodna pirymidyny i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Zastosowanie hamującej HIV, pochodnej pirymidyny, pochodna pirymidyny i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL202675B1
PL202675B1 PL343196A PL34319699A PL202675B1 PL 202675 B1 PL202675 B1 PL 202675B1 PL 343196 A PL343196 A PL 343196A PL 34319699 A PL34319699 A PL 34319699A PL 202675 B1 PL202675 B1 PL 202675B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
group
pyrimidinyl
benzonitrile
methyl
Prior art date
Application number
PL343196A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343196A1 (en
Inventor
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Corte Bart De
Jonge Marc René De
Jan Heeres
Chih Yung Ho
Marcel August Constant Janssen
Paul Adriaan Jan Janssen
Lucien Maria Henricus Koymans
Michael Joseph Kukla
Donald William Ludovici
Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27239326&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL202675(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98201587A external-priority patent/EP0945442A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL343196A1 publication Critical patent/PL343196A1/xx
Publication of PL202675B1 publication Critical patent/PL202675B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie hamującej HIV pochodnej pirymidyny, pochodna pirymidyny i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna. Pochodne pirymidyny hamują replikację HIV, a więc znajdują zastosowanie do wytwarzania leku użytecznego do leczenia osobników cierpiących na zakażenie wirusem HIV (ludzkim wirusem braku odporności).
W stanie techniki zostały ujawnione związki strukturalnie pokrewne do niniejszych związków.
W opisach patentowych nr JP-2052360, JP-2308248, JP-9080676 i JP-9068784 ujawniono szereg trójpodstawionych pirymidyn użytecznych w materiałach fotograficznych. W opisie patentowym nr JP-8199163 ujawniono trójpodstawione pirymidyny użyteczne w organicznym przyrządzie elektroluminescencyjnym. W opisach patentowych JP-2300264 i GB-1477349 ujawniono pirymidynotriaminy do stosowania w przemyśle farbiarskim.
W publikacji J. Indian Chem. Soc. (1975), 52(8), 774-775 ujawniono syntezę pewnych bis(aryloamino)pirymidyn. W publikacji J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(2), 167-171 ujawniono kondensację różnych aminopirymidyn z halogenkiem pikrylu. W publikacji J. Org. Chem. (1961), 26 4433-4440 ujawniono kilka triaminopirymidyn jako związki pośrednie w syntezie triazolo[4,5-d]pirymidyn.
W publikacji WO 91/18887 ujawniono diaminopirymidyny jako inhibitory wydzielania kwasów ż ołądkowych.
Obecnie, nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze (I) skutecznie hamują replikację ludzkiego wirusa braku odporności (HIV) i skutkiem tego mogą być użyteczne w leczeniu osobników zakażonych wirusem HIV.
Wynalazek dotyczy zastosowania hamującej HIV, pochodnej pirymidyny, związku o wzorze (I)
w którym
A oznacza CH lub N; n oznacza 0, 1, 2 lub 3;
Q oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -NR1R2;
1
R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C1-12alkilową, grupę C1-12alkoksylową, grupę C1-12alkilokarbonylową, grupę C1-12alkoksykarbonylową, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12alkilowych może ewentualnie i każda indywidualnie być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami z których każdy jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę cyjanową, grupę C1-6alkoksylową, grupę hydroksyC1-6-alkoksylową, grupę arylową i Het;
R2 oznacza atom wodoru; lub 12
R1 i R2 wzięte razem mogą tworzyć grupę mono- lub di(C1-12-alkilo)aminoC1-4alkilidenową;
3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową; i każdy R4 niezależnie od siebie oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-6alkilową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową;
L oznacza grupę C1-10alkilową, podstawioną grupą fenylową, przy czym grupa fenylowa jest podstawiona dwoma podstawnikami chlorowcowymi; lub
L oznacza grupę o wzorze -X1-R6 lub -X2-Alk-R7, w którym każdy R6 i R7 niezależnie od siebie oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami, z których każdy niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca,
PL 202 675 B1 grupę C1-6-alkilową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, grupę trichlorowcometoksylową i trichlorowcometylową; i każdy X1 i X2 niezależnie od siebie oznacza -NR3, -O- lub -S-;
Alk oznacza grupę C1-4alkilenową;
aryl oznacza grupę fenylową lub fenylową podstawioną grupą C1-6alkoksylową;
Het oznacza alifatyczny lub aromatyczny rodnik heterocykliczny; przy czym wspomniany alifatyczny rodnik heterocykliczny jest wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidynylową, grupę piperydynylową, przy czym każdy ze wspomnianych alifatycznych rodników heterocyklicznych może ewentualnie być podstawiony grupą okso; a wspomniany aromatyczny rodnik heterocykliczny jest wybrany z grupy obejmującej grupę tienylową lub grupę pirydylową; N-tlenku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku; do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiących na zakażenie wirusem HIV (ludzki wirus braku odporności).
Korzystne jest zastosowanie związku według wynalazku, w którym n oznacza co najmniej 1 i co najmniej jeden podstawnik R4 oznacza grupę cyjanową.
Korzystne jest zastosowanie związku według wynalazku, w którym A oznacza CH lub N; R4 oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową lub grupę aminową; Q oznacza grupę o wzorze NR1R2 i L oznacza C1-10-alkil podstawiony grupą fenylową podstawioną dwoma podstawnikami chlorowcowymi; albo
L oznacza grupę o wzorze -X-R6, w którym
R6 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową i trifluorometyl; i
X oznacza grup ę o wzorze -NR3-, -O- lub -S-.
Korzystne jest zastosowanie związku według wynalazku, w którym A oznacza CH lub N; R4 oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową; i L oznacza C1-10-alkil podstawiony grupą fenylową podstawioną dwoma podstawnikami chlorowcowymi; albo
L oznacza grupę o wzorze -XR6, w którym
R6 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową i trifluorometyl; i
X oznacza grup ę o wzorze -NR3-, -O- lub -S-.
Korzystne jest zastosowania związku według wynalazku, w którym związek ma wzór (I-1)
Szczególnie korzystne jest zastosowanie związku według wynalazku, który to związek ma wzór (I'-l)
w którym R4' oznacza atom chlorowca, grupę C1-6alkilową , grupę cyjanową , grupę aminokarbonylową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową i gdzie n' oznacza 0 lub 1.
PL 202 675 B1
Wynalazek dotyczy także pochodnej pirymidyny, związku o wzorze (I')
w którym L, Q, R3, R4, R5 i A mają zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie, a
R4' oznacza grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową;
n' oznacza 0 lub 1;
z tym, ż e Q ma wyż ej podane znaczenie z wyłączeniem grupy anilinowej, grupy 3-chloro-4-fluoro-anilinowej, grupy 4-cyjano-anilinowej, grupy 2-(C1-6alkilo)-anilinowej, grupy 4-(C1-6alkilo)anilinowej, grupy 3-chloro-anilinowej, grupy 4-bromo-anilinowej i grupy 4-chloro-anilinowej; N-tlenek lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, który to związek ma wzór (I'-l)
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, w którym L oznacza grupę 2,6-dichlorobenzylową lub L oznacza grupę o wzorze -X1-R6, w którym X1 oznacza -NR3, -S- lub -O-, a R6 oznacza grupę 2,4,6-trichlorofenylową, grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową, grupę 2,4-dibromo-3,5-dichlorofenylową, grupę 2,4-dibromo-6-fluoro-fenylową, grupę 2,4-dichloro-6-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-izopropylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-metylofenylową, grupę 2,6-dibromo-4-prop-1-ylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-cyjano-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluorometoksy-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluoro-metylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-fenylową, grupę 2-bromo-4-fluoro-6-metylo-fenylową, grupę 2-bromo-6-chloro-4-fluoro-fenylową, grupę 4-bromo-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-chloro-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-cyjano-2,6-dimetylo-fenylową; lub L oznacza grupę o wzorze -X2-Alk-R7, w którym -X2-Alk- oznacza -NH-CH2-, a R7 oznacza grupę fenylową.
Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I') w którym Q oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze -X1-R6, w którym X1 oznacza -NH-, a R6 oznacza grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową lub grupę 4-cyjano-2,6-dimetylofenylową, ugrupowanie NR3 (ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub pirydylowa) oznacza grupę p-cyjano-anilinową i znajduje się w pozycji 2 pierś cienia pirymidyny.
Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I'), w którym R4' oznacza grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę cyjanoC1-6alkilową; n' oznacza zero, A oznacza CH, R3 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; Q oznacza atom wodoru lub NHR1; a L zawiera grupę fenylową, grupę 2,4,6-trichloro-fenylową, grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową, grupę 2,4-dibromo-3,5-dichloro-fenylową, grupę 2,4-dibromo-6-fluoro-fenylową, grupę 2,4-dichloro-6-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-izopropylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-prop-1-ylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-cyjano-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluorometoksy-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluoro-metylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-fenylową, grupę 2-bromo-4-fluoro-6-metylo-fenylową, grupę 2-bromo-6-chloro-4-fluoro-fenylową, grupę 4-bromo-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-chloro-2,6-dimetylo-fenylową lub grupę 4-cyjano-2,6-dimetylo-fenylową.
PL 202 675 B1
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, którym jest:
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;
4-[[4-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-6-[(4-hydroksybutylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(3-hydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynylo]acetamid;
N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynylo]butanamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynyloamino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzontryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2,3-dihydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2-cyjanoetylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N2-(4-bromofenylo)-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;.
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;
4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzenoacetonitryl;
4-[[4-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(2-bromo-4-chloro-6-metylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
3,5-dichloro-4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometoksy)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-dichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl;
4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]-amino-3,5-dimetylobenzonitryl;
4-[[4-[[4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[5-metylo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N3-tlenek 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu; N2-(4-chlorofenylo)-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;
PL 202 675 B1
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;
4-[[4-[(fenylometylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej zdefiniowanego związku o wzorze (I').
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania wyżej zdefiniowanego związku o wzorze (I'), który według wynalazku polega na tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II-A), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze (III), ewentualnie w rozpuszczalniku, w obojętnej
znaczenia;
1
b) związek pośredni o wzorze (II-B), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze (VI), ewentualnie w rozpuszczalniku, w obojętnej
znaczenia;
c) związek pośredni o wzorze H-X1-R6 poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II-C), w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności kwasu lub zasady; z wytworzeniem związków o wzorze (I'), w którym L oznacza -X1-R6, przy czym zwią zki te są przedstawione wzorem (I'-c),
w których to wzorach Q, R3, R4, R4', R5, A, n' i L mają zdefiniowane dla związku o wzorze (I') znaczenia; lub, jeżeli jest to pożądane, związki o wzorze (I') przeprowadza się w inne związki o wzorze (I') zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania; i następnie, jeżeli jest to pożądane, poddając
PL 202 675 B1 działaniu kwasu związki o wzorze (I') przeprowadza się w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, poddając działaniu zasady przeprowadza się terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z zasadą; albo odwrotnie, działając alkaliami sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę, albo działając kwasem przeprowadza się w wolny kwas; i, jeżeli jest to pożądane, wytwarza się N-tlenki tych związków.
Wynalazek dotyczy także pochodnej pirymidyny, związku o wzorze (I') do stosowania jako lek. Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna pirymidyny, związek o wzorze (II'-B)
w którym R3, R4, R4', n', A i L mają zdefiniowane dla związku o wzorze (I') znaczenie, a W1 oznacza atom chlorowca.
Korzystny jest wyżej określony związek o wzorze (I'), w którym L, Q, R4 i A mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 4, a R3 i R5 mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I), i
4'
R4' oznacza grupę cyjanową; n' oznacza 0 lub 1;
z tym, ż e Q ma wyż ej podane znaczenie z wyłączeniem grupy anilino, 3-chloro-4-fluoroanilino, 4-cyjano-anilino, 2-(C1-6-alkilo)-anilino, 4-(C1-6-alkilo)-anilino, 3-chloro-anilino, 4-bromo-anilino i 4-chloroanilino.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I'), w którym Q oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze -X1-R6, w którym X1 oznacza grupę o wzorze -NH- i R6 oznacza 2,4,63
-trimetylo-fenyl, ugrupowanie NR3 (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl) oznacza grupę p-cyjano-anilino i znajduje się w położeniu 2 pierścienia pirymidynowego.
Szczególnie korzystny jest wyżej określony związek według wynalazku, którym jest:
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;
4-[[4-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-6-[(4-hydroksybutylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(3-hydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]amino]acetamid;
N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]amino]butanamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2,3-dihydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2-cyjanoetylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-tipirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N2-(4-bromofenylo)-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina;
N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest:
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
PL 202 675 B1 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku, a zwłaszcza:
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego wzorem (I').
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest:
4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylo-benzonitryl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna, a zwłaszcza:
4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie C1-4alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, itp.; określenie C1-6alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje C1-4-alkil i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla, np. pentyl lub heksyl; C1-10-alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zdefiniowane dla C1-6-alkilu a takż e ich wyż sze homologi o 7 - 10 atomach wę gla, takie jak, na przyk ł ad, heptyl, oktyl, nonyl lub decyl; C1-12-alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zdefiniowane dla C1-10-alkilu a także ich wyższe homologi o 11 - 12 atomach węgla, takie jak, na przykład, undecyl, dodecyl, itp., C1-4-alkiliden, jako grupa lub część grupy oznacza dwuwartościowe prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy węglowodorowe o 1 - 4 atomach węgla, takie jak, na przykład, metylen, etyliden, propyliden, butyliden, itp.; C1-4-alkilen, jako grupa lub część grupy obejmuje te grupy zdefiniowane dla C1-4-alkilidenu, a także inne dwuwartościowe prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy węglowodorowe o 1 - 4 atomach węgla, takie jak, na przykład, 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, itp.
Jest zrozumiałe, że trzy podstawniki [L, Q 1 NR3 (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl)] na pierścieniu pirymidynowym mogą być w dowolnej wolnej pozycji pierścienia pirymidynowego. Tak więc, niżej przedstawiono numerację pierścienia pirymidynowego
w którym trzy podstawniki mogą być zwią zane z pierś cieniem pirymidynowym na trzy róż ne sposoby:
2-L, 4-Q, 6-NR3 (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl); lub 4-L', 2-Q, 6-NR3 (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl); albo 6-L, 4-Q, 2-NR3 (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl).
Pozycje 4 i 6 są ekwiwalentne jedna względem drugiej.
Przykładowo, wzór podstawienia 6-L, 4-Q, 2-NR3 (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl), które jest korzystnym wzorcowym podstawieniem, jest ekwiwalentne dla podstawienia wzorcowego 4-L, 6-Q, 2-NR3 (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl). Wspomniana podgrupa związków jest przedstawiona wzorem (I-1)
PL 202 675 B1
Interesującą grupą związków są związki o wzorze (I'-1)
Spośród szczególnie interesujących są związki o wzorze (I'-1), w którym L i Q mają inne znaczenie niż grupa anilinowa, grupa 2,4,6-trinitroanilinowa, grupa 4-(C1-6-alkilo)-anilinowa, grupa 4-bromo-anilinowa, grupa 4-nitro-anilinowa i grupa 4-chloro-anilinowa; a spośród bardziej interesujących są te związki o wzorze (I'-l), w którym R4' oznacza grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę C1-6-alkilową podstawioną grupą cyjanową lub aminokarbonylową.
Wyżej wspomniane sole addycyjne obejmują terapeutycznie aktywne sole addycyjne, które związki według wynalazku są w stanie tworzyć z dopuszczalnymi kwasami, takimi jak, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-tolueno-sulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy.
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują terapeutycznie aktywne nietoksyczne zasady, a zwłaszcza, sole addycyjne z metalami lub aminą, które związki według wynalazku są w stanie tworzyć. Wspomniane sole można dogodnie otrzymywać poddając związki według wynalazku zawierające kwasowe atomy wodoru działaniu odpowiedniej zasady organicznej lub nieorganicznej, takiej jak, na przykład, sól litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp. soli zasad organicznych, np. benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydrabaminy oraz soli z aminokwasami, takimi jak na przykład, arginina, lizyna, itp. Odwrotnie, działając odpowiednim kwasem lub zasadą, wspomniane sole można przekształcać w postać wolnego kwasu lub zasady.
Określenie sole addycyjne obejmuje także hydraty i sole addycyjne z rozpuszczalnikami, które mogą tworzyć związki według wynalazku. Przykładami takich postaci są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Stosowane tutaj określenie stereochemiczne odmiany izomeryczne oznacza wszystkie możliwe związki składające się z takich samych atomów połączonych w taką samą sekwencję wiązań ale mających różne trójwymiarowe struktury, które nie dają zmienić się wewnętrznie, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych odmian stereochemicznych, które te związki mogą tworzyć. Mieszaniny te obejmują wszystkie diastereoizomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej tego związku.
Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w ich tautomerycznych odmianach.
Gdziekolwiek stosuje się określenie „związki według wynalazku” oznacza to, że dotyczy ono związków o wzorze (I), (I-1), (I'), (I'-1) lub dowolnej podgrupy, a także N-tlenków i farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami.
Wyżej przedstawiony sposób wytwarzania związku o wzorze (I') na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (II-A), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, z pochodną aminową o wzorze (III), przeprowadza się ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, woda, 2-propanol, eter dietylowy, 1-metylo-2-pirolidynon, itp., i ewentualnie w obecności kwasu, takiego jak, na przykład, 1N kwas solny, w eterze dietylowym. Reakcję można dogodnie prowadzić w obojętnej w warunkach reakcji atmosferze, na przykład, w pozbawionym tlenu argonie lub azocie.
W tym i następnych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze ś rodowiska reakcji i, jeżeli jest do konieczne, dalej oczyszczać zgodnie ze sposobami ogólnie znanymi w stanie techniki, takimi jak, na przykład, ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie i chromatografia.
PL 202 675 B1
Analogicznie do wyżej opisanego sposobu wytwarzania, związek o wzorze H-NR1R2 (VI) można także poddawać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II-B).
Odpowiednie rozpuszczalniki dla tej reakcji obejmują, na przykład, 2-propanol, 1,4-dioksan.
Wyżej przedstawioną reakcję związku o wzorze H-X1-R6 ze związkiem pośrednim o wzorze (II-C), prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, 1,4-dioksan, w wyniku której otrzymuje się związki o wzorze (I'), w którym L oznacza grupę o wzorze -X1-R6, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I'-c).
W zależ noś ci od charakteru X1, w celu poprawienia szybkoś ci reakcji, moż na stosować odpowiednią zasadę lub kwas. Przykładowo, w przypadku gdy X1 oznacza -O- można, jako odpowiednią zasadę, stosować wodorek sodowy; lub w przypadku gdy X1 oznacza -NR3, można, jako odpowiedni kwas, stosować HCl.
Związki o wzorze (I') można wytwarzać przez przekształcanie związków o wzorze (I') w inne związki zgodnie ze znanymi w stanie techniki sposobami transformacji grup funkcyjnych.
Przykładowo, związki o wzorze (I'), w którym Q oznacza grupę o wzorze NR1R2, a R1 i R2 wzięte razem tworzą grupę mono- lub di(C1-12-alkilo)aminoC1-4-alkilidenową, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I'-a), można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (I'), w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, ze związkiem pośrednim o wzorze (IV) lub jego funkcjonalną pochodną.
Także, związki o wzorze (I'), w którym Q oznacza NR1R2, a R1 i R2 oznaczają atom wodoru, można poddawać reakcji z halogenkiem kwasu karboksylowego lub chloromrówczanu alkilu, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, dichlorometan, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, pirydyna, z wytworzeniem, odpowiednio, odpowiedniego amidu lub pochodnej karbaminianowej.
Związki o wzorze (I') i pewne związki pośrednie według wynalazku mają w swojej strukturze co najmniej jeden asymetryczny atom węgla. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne wspomnianych związków oraz związków pośrednich można otrzymywać stosując znane ze stanu techniki procedury. Przykładowo, diastereoizomery można rozdzielać stosując metody fizyczne, takie jak selektywna krystalizacja lub techniki chromatograficzne, np. rozdzielanie w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i tym podobne metody. Enancjomery można otrzymywać z mieszanin enancjomerycznych najpierw przez przekształcanie wspomnianych mieszanin enancjomerycznych za pomocą odpowiednich środków rozdzielających, takich jak, na przykład, kwasy chiralne, w mieszaniny soli diastereoizomerycznych lub ze związków za pomocą, na przykład, selektywnej krystalizacji lub technik chromatograficznych, np. chromatografii cieczowej itp. metodami; i na koniec przekształcanie rozdzielonych diastereoizomerycznych soli lub związków w odpowiednie enancjomery. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne można także otrzymywać ze stereochemicznie czystych postaci izomerycznych odpowiednich związków pośrednich i substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcje te będą zachodzić stereospecyficznie.
PL 202 675 B1
Alternatywny sposób rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I') i związków pośrednich wymaga chromafografii cieczowej, a zwłaszcza chromatografii cieczowej z chiralną fazą nieruchomą.
Wyżej wymienione sposoby postępowania wytwarzania związków o wzorze (I') lub podgrup tych związków, mogą być także stosowane do wytwarzania związków o wzorze (I).
Niektóre związki pośrednie i substancje wyjściowe mogą być dostępne w handlu albo możne je wytwarzać zgodnie ze znanymi w stanie techniki sposobami.
Związki pośrednie o wzorze (II-A), w którym Q oznacza grupę o wzorze NR1R2, przy czym te związki pośrednie przedstawiono wzorem (II-A-1), można wytwarzać poddając reakcji pochodna pirymidyny o wzorze (V), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, ze związkiem o wzorze HR1R2 (VI), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, 1,4-dioksan, 2-propanol, itp. Można tworzyć różne regio-specyficzne izomery i można je rozdzielać jeden od drugiego stosując odpowiednie techniki rozdziału, takie jak, na przykład, chromatografia.
Związki pośrednie o wzorze (II-B) można wytwarzać analogicznie do sposobów wytwarzania związków o wzorze (I') wychodząc ze związków pośrednich o wzorze (II-A) i (III).
1
Szczególnymi związkami pośrednimi o wzorze (II'-B) są te związki w których W1 oznacza atom chlorowca, a zwłaszcza atom chloru.
Związki pośrednie o wzorze (V), przez co Q oznacza grupę o wzorze NR1R2, a L oznacza grupę o wzorze L'-CH2 i jest przyłączony w pozycji 2 pierś cienia pirymidynowego, a W2 oznacza atom chloru, przy czym wspomniany związek pośredni przedstawiono wzorem (V-a), można otrzymywać poddając reakcji imidoamid o wzorze (VII) z estrem kwasu propanodiowego o wzorze (VIII) w rozpuszczalniku takim jak, na przykład, etanol, i w obecności, na przykład, sodu, i następnie tak otrzymany związek
PL 202 675 B1 pośredni o wzorze (IX) poddaje się reakcji z odpowiednim reagenten, takim jak, na przykład, chlorek
atom chloru, przy czym wspomniane związki pośrednie przedstawiono wzorem (V-b), można otrzymywać poddając reakcji związek pośredni o wzorze o wzorze (X) z mocznikiem lub jego funkcjonalną pochodną, w rozpuszczalniku takim jak, na przykład, etanol, i w obecności, na przykład, sodu, i następnie tak otrzymany związek pośredni o wzorze (XI) poddaje się reakcji z odpowiednim reagenten,
Związki pośrednie o wzorze (V), w którym Q oznacza grupę o wzorze NR1R2, a L oznacza L'-CH2 i jest przyłączony w dowolnej pozycji pierścienia pirymidynowego, przy czym wspomniane związki pośrednie przedstawiono wzorem (V-c), można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (XII-1), gdzie Q oznacza NR1R2 i o wzorze (XII-2) gdzie Q oznacza atom wodoru, w którym W2 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką, jak na przykład, atom chlorowca, ze związkiem pośrednim o wzorze (XIII), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, zgodnie z procedurą reakcji Grignarda.
Związki pośrednie o wzorze (V), przez co Q oznacza grupę o wzorze NR1R2, a L oznacza -O-R6 lub -NH-R6 i jest przyłączony w pozycji 4 lub 6 pierścienia pirymidynowego, przy czym te związki pośrednie przedstawiono wzorem (V-d), można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (XIV) ze związkiem pośrednim o wzorze (XII), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, wodorotlenek potasowy lub diizopropyloetanoamina albo wodorek sodowy.
PL 202 675 B1
Związki pośrednie o wzorze (V-a) do (V-d) można wytwarzać analogicznie do związków o wzorze (I'), w którym Q oznacza atom wodoru. W celu osiągnięcia tego efektu, jest tam jedna grupa odszczepialna W2 mniej na pierścieniu pirymidynowym odpowiedniej substancji wyjściowej.
Związki o wzorze (I') i pewne związki pośrednie mają w swojej strukturze jedno lub wiele stereogenicznych centrów. To centrum stereogeniczne możne być przedstawione konfiguracją R lub S.
Związki o wzorze (I') wytworzone wyżej opisanymi sposobami mogą być syntetyzowane w postaci mieszaniny stereoizomerów, a zwłaszcza w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można oddzielać jeden od drugiego zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami rozdzielania. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie odmiany diastereoizomeryczne soli poddając reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Wspomniane odmiany diastereoizomeryczne soli następnie rozdziela się, na przykład, drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się z nich za pomocą alkaliów. Alternatywny sposób wyodrę bniania odmian enancjomerycznych związków o wzorze (I) polega na cieczowej chromatografii z zastosowaniem nieruchomej fazy stacjonarnej. Wspomniane czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich stereochemicznie czystych odmian izomerycznych odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja będzie zachodzić specyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to korzystnie, związek ten będzie syntetyzowany za pomocą stereospecyficznych sposobów wytwarzania. W sposobach korzystnie będą stosowane enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki według wynalazku i związki pośrednie o wzorze (II'-B) wykazują właściwości przeciwretrowirusowe, a w szczególności wobec ludzkiego wirusa braku odporności (HIV), który jest etiologicznym czynnikiem zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS) u ludzi. Wirus HIV przede wszystkim zakaża ludzkie komórki T-4 i niszczy je lub zmienia ich normalne funkcje, a zwłaszcza koordynację układu immunologicznego. W wyniku tego zakażony pacjent ma ciągle zmniejszoną liczbę komórek T-4, przy czym komórki te zachowują się nienormalnie. Tak więc, immunologiczny układ odpornościowy jest niezdolny do zwalczania infekcji i nowotworów, a pacjent zakażony HIV zwykle umiera wskutek infekcji oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc lub wskutek raka. Do innych stanów chorobowych związanych z zakażeniem HIV należą trombocytopenia, mięsak Kaposiego i infekcje ośrodkowego układu nerwowego charakteryzujące się postępową demielinizacją i powodujące otępienie starcze i takie objawy jak postępowe potykanie się na zgłoskach, ataksja i dezorientacja. Ponadto, z infekcją HIV ma również zwią zek neuropatia obwodowa, przewlekł e uogólnione powiększenie wę złów chłonnych (PGL) i zespół związany z AIDS (ARC).
Niniejsze związki wykazują również aktywność wobec szczepom HIV-1, które wykazują oporność na znane ze stanu techniki nienukleodyzowe inhibitowy odwrotnej transkryptazy. Mają one małe lub nie wykazują żadnego powinowactwa wiązania do ludzkiego α-1 kwasu glikoproteinowego.
Dzięki swym przeciwretrowirusowym właściwościom, w szczególności właściwościom anty-HIV, a zwłaszcza anty-HIV-1, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu osobników zakażonych HIV i profilaktyce tych osobników. Ogólnie, związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusami, w których istnieniu pośredniczy, lub jest zależny od enzymu odwrotnej transkryptazy. Stany chorobowe, którym można zapobiegać lub które można leczyć stosując związki według wynalazku, zwłaszcza stany związane z HIV i innymi retrowirusami chorobotwórczymi, obejmują AIDS, zespół związany z AIDS (ARC), postępowe powiększenie węzłów chłonnych (PLG), a także przewlekłe choroby ośrodkowego układu nerwowego (CNS) wywołane przez retrowirusy, takie jak, na przykład, wywołane za pośrednictwem HIV otępienie starcze i stwardnienie rozsiane.
PL 202 675 B1
Związki według wynalazku lub ich dowolna podgrupa, mogą również być stosowane jako leki do leczenia wyżej omówionych stanów chorobowych. Zastosowanie jako lek lub sposób leczenia polega na podawaniu ogólnoustrojowym osobnikom zakażonym HIV skutecznej ilości do zwalczania stanów związanych z HIV lub innymi chorobotwórczymi retrowirusami, a zwłaszcza HIV-1.
Związki według wynalazku lub ich dowolna podgrupa mogą być formułowane w różne formy farmaceutyczne w zależności o sposobu podawania. Jako odpowiednie kompozycje można zacytować wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane do podawania ogólnoustrojowego. W celu wytwarzania farmaceutycznych kompozycji według niniejszego wynalazku, terapeutycznie skuteczną ilość poszczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako aktywny składnik dokładnie miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnym składnikiem, po czym przygotowuje w postaci różnych form dostosowanych do pożądanego podawania. Takie farmaceutyczne kompozycje są pożądane z postaci dawek jednostkowych, odpowiednich do podawania, korzystnie doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub do pozajelitowej iniekcji. Przykładowo, w celu przygotowania kompozycji do podawania doustnego, można stosować jakiekolwiek użyteczne farmaceutyczne nośniki, takie jak, woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku wytwarzania ciekłych preparatów, takich jak, zawiesiny, syropy, nalewki i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak, skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące i tym podobne, w przypadku wytwarzania, proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ponieważ, ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszymi postaciami doustnymi, dlatego stałe nośniki farmaceutyczne są najczęściej stosowane. Dla kompozycji pozajelitowych, jako nośnik stosuje się wyjałowioną wodę, przynajmniej w przeważającej części, łącznie z innymi rozpuszczalnikami, na przykład, zapewniającymi rozpuszczalność. Roztwory do iniekcji, na przykład, można wytwarzać przy użyciu, jako nośnika, roztworu solanki, roztworu glukozy lub mieszaniny roztworów solanki i glukozy. Iniekcyjne zawiesiny mogą być również wytwarzane w z wykorzystaniem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących, itp. Objęte są także postacie stałe, które są przeznaczone do konwertowania, krótko przez użyciem, w ciekłe preparaty. W kompozycjach odpowiednich do podawania podskórnie, nośnik zawiera ewentualnie czynnik ułatwiający wchłanianie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami różnego przeznaczenia dodawanymi w niewielkich ilościach, które nie powodują znaczniejszych szkodliwych skutków na skórze.
Szczególnie korzystne jest sporządzanie wyżej omówionych kompozycji farmaceutycznych w postaci jednostki dawkowej w celu uł atwienia podawania i ujednolicenia dawki. Stosowane w niniejszym opisie określenie jednostka dawkowa, odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowe, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość składnika aktywnego obliczoną w celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Przykładami takich jednostek dawkowych są tabletki (w tym tabletki dzielone lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszków, opłatki, roztwory lub zawiesiny iniekcyjne itp., oraz opakowania zawierające ich posegregowane wielokrotności.
Specjaliści w dziedzinie leczenia zakażeń HIV łatwo określą skuteczną dawkę dzienną na podstawie wyników testu przedstawionego w niniejszym opisie. Na ogół uważa się, że skuteczna ilość wynosi 0,01 - 50 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza 0,1 - 10 mg/kg wagi ciała. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki w dwa, trzy, cztery lub większej liczbie dawek podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki mogą być zawarte w postaciach dawkowanych, na przykład, zawierających 1 - 1000 mg, a zwłaszcza 5 - 200 mg substancji czynnej na jedną dawkę.
Dokładna dawka i częstość podawania zależy od poszczególnego związku o wzorze (I), a zwłaszcza stanu, który ma być leczony, ostrości stanu poddawanego leczeniu, wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego poszczególnego pacjenta, a także innych przyjmowanych leków, które są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto, oczywiste jest, że skuteczna ilość dzienna może być obniżona lub zwiększona w zależności od odpowiedzi osobnika na leczenie i/lub w zależności od oceny lekarza prowadzącego, przepisującego związki według wynalazku. Wyżej wymienione zakresy skutecznej ilości dziennej podano tylko jako wskazówki, nie stanowią one jednak ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku.
Jako lek, można także stosować połączenie związku przeciwwirusowego i związku według wynalazku. Taki produkt zawiera (a) związek według wynalazku i (b) inny związek przeciwwirusowy, w postaci kombinowanego preparatu do podawania jednoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego w leczeniu anty-HIV. Różne leki można łączyć w pojedyncze preparaty razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Tymi innymi związkami przeciwretrowirusowymi mogą być znane związki
PL 202 675 B1 przeciwretrowirusowe, takie jak nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, np. zydowudyna (3'-azydo-3'-deoksytymidyna, AZT), dydonazyna (dideoksyinozyna; ddl), zalcytabina (dideoksycytydyna, ddC) lub lamiwudyna (3'-tia-2',3'-dideoksycytydyna, 3TC) itp., nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak suramina, foskarnet sodu (fosfonomrówczan trisodowy), newirapina (11-cyklopropylo-5,11-dihydro-4-metylo-6H-dipirydo[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on, sustiwa (efawirenz), takryna (tetrahydroaminoakrydyna), itp.; związki typu TIBO (tetrahydro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepino-2(1H)-on i tion), np. (S)-8-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-(3-metylo-2-butenylo)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepino-2(1H)-tion; związki typu APA (α-anilinofenyloacetamid), np. α-[(2-nitro-fenylo)amino]-2,6-dichlorobenzenoacetamid, itp., inhibitory TAT, np. RO-5-3335, itp.; inhibitory proteazy, np. indinawir, sakuinowir, itp.; inhibitory receptora NMDA, np. pentamidyna; inhibitor α-glikozydazy, np. kastanospermina, itp.; inhibitor Rnase H, np. dekstran (siarczan dekstranu), itp. albo środki immunomodulujące, np. lewamisol, tymopentyna, itp.
Niniejszy wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Część doświadczalna
A. Związki pośrednie
P r z y k ł a d A1
a) Do magnezu (0,102 mola) w 1,1-dietyloeterze (60 ml) dodano kroplami roztwór chlorku 2,6-dichlorobenzylu (0,102 mola). Reakcję zapoczątkowano przez dodanie 2 kropli 1,2-dibromoetanu. Po zaniknięciu większości magnezu dodano 2,4,6-trichloropirymidynę (0,051 mola) w 1,1-dietyloeterze (30 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksan 1/2). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 3,3 g (21%) 2,4-dichloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]pirymidyny (związek pośredni 1; t.t.: 106 - 107°C).
b) Związek pośredni (1) (0,0081 mola) w 2-propanolu (100 ml) ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór następnie przeniesiono do rury ciśnieniowej i przepuszczano przez niego gazowy NH3 przez 20 minut. Następnie, mieszaninę ogrzewano do 80°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując dwa związki: 2-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynoaminę (związek pośredni 2) i 4-chloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-pirymidynoaminę (związek pośredni 3).
P r z y k ł a d A2
a) Do mieszaniny (±) 2,6-dichloro-fenylo-a-metylo-e-oksobutanianu etylu (0,02 mola) w NaOC2H5 w etanolu, (1M; 0,040 mola; 40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano, dodano wodę i mieszaninę zobojętniono za pomocą 0,3N HOAc. Osad przesączono i następnie roztarto z eterem i następnie z H2O, następnie przesączono i wysuszono otrzymując 2,2 g (39%) 6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodionu (związek pośredni 4).
b) Mieszaninę związku pośredniego (4) (0,0095 mola) w chlorku fosforylu (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Następnie odparowano nadmiar chlorku fosforylu. Do pozostałości dodano wody z lodem. Utworzony biały osad przesączono i wysuszono. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,06 g (67%) 2,4-dichloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-pirymidyny (związek pośredni 5).
c) Ze związku pośredniego (5), zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie A.1.b, wytworzono 4-chloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynoaminę (związek pośredni 6) i 2-chloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-5-metylo-4-pirymidynoaminę (związek pośredni 7).
P r z y k ł a d A3
a) Do poddawanego mieszaniu roztworu 2,6-dichlorobenzenoetanoimidamidu HCl (1:1), (0,0042 mola) w etanolu (20 ml) dodano najpierw kroplami roztwór sodu (0,013 mola) w etanolu (10 ml), a następnie ester dietylowy kwasu propanodiowego (0,0109 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Po dodaniu innego równoważnika estru dietylowego kwasu propanodiowego (mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc), rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie i zakwaszono 1N HCl. Substancję stałą przesączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 0,87 g (76,4%) 2-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4,6-pirymidynodiolu (związek pośredni 8).
PL 202 675 B1
b) Wychodząc ze związku pośredniego (8), zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie A.1.b, A.2.b i A.2.c wytworzono 6-chloro-2-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynoaminę.
P r z y k ł a d A4
W atmosferze argonu, do roztworu zwią zku poś redniego (1) (0,008 mola) w 1,4-dioksanie (20 ml) dodano 4-amino-1-butanol (1,57 ml). W temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH; od 100/0 do 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2,05 g mieszaniny 4-[[2-chloro-6-[2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynylo]amino]-1-butanol (związek pośredni 10) i 4-[[4-chloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]-1-butanol (związek pośredni 11).
P r z y k ł a d A5
a) Do roztworu 2,6-dichlorofenolu (0,035 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano wodorotlenek potasowy/etanol (10%; 0,035 mola). Mieszaninę mieszano i dodano 2,4,6-trichloropirymidynę 0,044 mola). Mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze 60°C. Warstwy wodne wyekstrahowano EtOAc kilka razy, następnie połączono warstwy organiczne i przemyto 3N NaOH i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono i zatężono. Pozostałość przekrystalizowano z układu CH2Cl2/heksan. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 5,98 g 2,4-dichloro-6-(2,6-dichlorofenoksy)-pirymidyny (55%) (związek pośredni 12).
b) Reakcje prowadzono w atmosferze argonu. Do 2,4-dichloropirymidyny (0,0830 mola) w 1,4-dioksanie (100 ml) dodano 2,4,6-trimetyloanilinę (0,0678 mola). Dodano N,N-di(1-metyloetylo)-etanoaminę (0,0830 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto, nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 17,1 g pozostałości w postaci stałej. Tę substancję stałą rozpuszczono w układzie CH2CI2:heksan (1:1; 150 ml), wytworzony roztwór zatężono do 100 ml i następnie przesączono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na KP-Sil (eluent: CH2CI2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję mniej polarną mieszano w CH2CI2 przez 3 godziny i przesą czono otrzymują c 0,44 g 4-chloro-N -(2,4,6-trimetylofenylo)-2-pirymidynoaminę (związek pośredni 48). Drugą frakcję przekrystalizowano z acetonitrylu, przesączono i wysuszono otrzymując 2-chloro-N-(2,4,6-trimetylo-fenylo)-4-pirymidynoaminę (związek poś redni 49).
P r z y k ł a d A6
Do mieszaniny 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,00135 mola) w CH2CI2 (19 ml) dodano pirydynę (1 ml). Na łaźni lodowej dodano kroplami roztwór chlorku kwasu chlorooctowego (0,001375 mola) w CH2CI2 (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano więcej chlorku kwasu chlorooctowego (0,00625 mol) w CH2CI2 (0,5 ml). Mieszaninę przechowywano w lodówce przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano działaniu nasyconego roztworu Na2CO3 i mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,22 g (36,5%) 2-chloro-N-[6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]acetamidu (związek pośredni 13).
P r z y k ł a d A7
Mieszaninę 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (0,005 mola) i tetrafluoroboranu nitrylu (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Reakcję ugaszono nasyconym roztworem wodorowęglanu (50 ml) na pokruszonym lodzie. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i przesączono żółtą substancję stałą. Substancję stałą zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: 30%, 50%, 60%, 70% CH2CI2 w heksanach). Rozpuszczalnik z pożądanej frakcji odparowano i pozostało ść wysuszono otrzymując 0,89 g 3-nitro-4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (związek pośredni 51).
P r z y k ł a d A8
Mieszaninę 2,6-dichloro-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-pirymidynynoaminy (0, 00376 mola) w 2,0M roztworze NH3 w 2-propanolu (25 ml) i 0,5M roztwór NH3 w dioksanie (25 ml) ogrzewano pod ciśnieniem w 110-115°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość chromatografowano na wypełnieniu o nazwie biotage (eluent: 1:1, CH2Cl2/heksan). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,523 g 2-chloro-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-4,6-pirymidynodiaminy
PL 202 675 B1 (związek pośredni 53) i 0,101 g 6-chloro-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-2,4-pirymidynoaminę (związek pośredni 50).
W tablicach 1 i 2 wyszczególniono związki pośrednie, które wytworzono analogicznymi do wyżej wymienionych sposobów:
Nr zw. poś. Nr prz. Ra Rb Rc X R5 R Dane fiz. temp. topn.
6 A2c Cl H Cl CH2 CH3 -NH2 -
15 A1b Cl H Cl CH2 H -NH-CH3 -
16 A1b Cl H Cl O H -NH-CH3 152-155°C
17 A1b Cl H Cl O H -NH2 -
19 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)3-OH -
20 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-OH 111-113°C
21 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)-C6H5 133-134°C
22 A4 Cl H Cl CH2 H — NH— 0
23 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH 99-107°C
24 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 138-140°C
25 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 132-135°C
26 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH 116-118°C
27 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-C6H5 137-139°C
28 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2-tienyl) 113-114°C
29 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2-pirydyl) 113,5-114°C
31 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2CN 151-153°C
48 A5b CH3 CH3 CH3 NH H -H 142-143°C
50 A8 CH3 CH3 CH3 NH H -NH2
PL 202 675 B1
T a b l i c a 1b
Nr zw. poś. Nr prz. Ra Rb Rc X R5 R Dane fiz. temp. topn.
14 A2b H CN H NH H H 211-212°C
18 A5b CH3 CH3 CH3 NH CH3 H
30 A2b H CN H NH CH3 H
51 A7 NO2 CN H NH H H 142-144°C
T a b l i c a 2
Cl
Nr zw. poś. Nr prz. Ra Rb Rc X R5 R Dane fiz. temp. topn.
1 2 3 4 5 6 7 8 9
7 A2c Cl H Cl CH2 CH3 -NH2
32 A1b Cl H Cl CH2 H -NH-CH3
33 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(1 -pirolidynyl) 134-135°
34 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2-pirydyl) 130-133°C
35 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2-tienyl) 98-99°C
36 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(3-OCHa-C6H4) 104-109°C
37 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 149-150°C
38 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2CN 137-139°C
39 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH -
40 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2OH 170-173°C
41 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)a-O-CH(CHa)2 -
42 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)3-OH -
43 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-C6H5 171-172°C
PL 202 675 B1
c.d. tablicy 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9
45 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH >60°C
46 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-O-CH2-C6H5 137-141°C
47 A4 Cl H Cl CH2 H — NH-tCHJj-N^J 0 55-60°C
49 A5b CH3 CH3 CH3 NH H H 182-183°C
52 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)-C6H5 75-83°C
53 A1b CH3 CH3 CH3 NH H -NH2
54 A5b CH3 CH3 CH3 NH CH3 H
55 A5a Cl Cl Cl -O- H H 159-161 °C
B. Związki o wzorze (I')
P r z y k ł a d B1
W atmosferze argonu, mieszanin ę związku pośredniego (42) i związku pośredniego (19) (0,004 mola) i 4-aminobenzonitrylu (0,0084 mola) połączono w szczelnie zamkniętej rurce i ogrzewano przez 16 godzin w 160°C. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ochłodzenie się do temperatury pokojowej i rozpuszczono w układzie CH2CI2/CH3OH 90/10 (20 ml) i dodano 5 g żelu krzemionkowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH; od 100/0 do 97/3). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,31 g (18,1%) 4-[[4-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-6-[(3-hydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (związek 3).
P r z y k ł a d B2
W atmosferze argonu, zwią zki poś rednie (47) oraz (22) (0,00399 mola) i 4-aminobenzonitryl (0,0012 mola) w 1-metylo-2-pirolidynonie (3 ml) mieszano przez 16 godzin w 130°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i ugaszono H2O (200 ml). Utworzył się osad, który mieszano przez 16 godzin i wyodrębniono go przez przesączenie przez celit. Pozostałość rozpuszczono w układzie CH3OH/CH2CI2 (10%, 200 ml), wysuszono nad K2CO3, przesączono i odparowano. Wytworzoną substancję następnie oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent gradientowy: CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 95/5). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,43 g (21,7%) 4-[[6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 39; 104-114°C).
P r z y k ł a d B3
W atmosferze N2, HCl/eter dietylowy (1N; 2,77 ml) mieszano w roztworze zwią zku pośredniego (33) (0,00277 mola) w 1-metylo-2-pirolidynonu (4 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 5 minut. Następnie, dodano 4-aminobenzonitryl (0,0061 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 16 godzin. Po czym, mieszaninę reakcyjną odparowano do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu (10 ml). Warstwę organiczną przemyto, odpowiednio, NaOH (1N; 2 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml), solanką (50 ml), wysuszono, przesączono i przesącz odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (eluent: 2,5-7,5% CH3OH zawierającego 10% NH4OH w CH2CI2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostał o ść wysuszono otrzymując 0,160 (12,0%) 4-[[4-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-6-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 13; t.t. 80-85°C).
P r z y k ł a d B4
W atmosferze azotu, zawiesinę zwią zku pośredniego (14) (0,005 mola) w CH2CI2 (150 ml) szybko mieszano i ochłodzono do 0°C. Przez strzykawkę wprowadzono BBr3 (0,015 mola). Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 0°C i ugaszono za pomocą NaOH (1N roztwór wodny, 25 ml). Dwufazowa, częściowo ugaszona, mieszanina dała osad, który przesączono i wysuszono otrzymując 2,5 g (91%) pięciowodzianu bromowodorku 4-[[4-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]-amino]benzonitrylu (związek 15; t.t. 240-244°C).
PL 202 675 B1
P r z y k ł a d B5
Do 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,0008 mola) dodano 1,1-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminę (0,152 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni i następnie zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z heksanem otrzymując 0,15 g (42%) N'-[2-[4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]-N,N-dimetylometanoimidamidu (związek 26; t.t. 175-180°C).
P r z y k ł a d B6
Do mieszaniny związku pośredniego (13) (0,00047 mola) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano piperydynę (0,12 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano więcej piperydyny (0,14 ml). Mieszaninę mieszano przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 99/1/0,1). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,05 g (21,5%) N-[6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-[(4-cyjano-fenylo)amino]-4-pirymidynylo]-1-piperydynoacetamidu (związek 25; t.t. 175-180°C).
P r z y k ł a d B7
Do mieszaniny 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,0013 mola) w CH2Cl2 dodano pirydynę (0,014 mola). Kroplami dodano chlorek oktanoilu (1,5 równoważnika) w CH2CI2 (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Kroplami dodano więcej chlorku oktanoilu (3,5 równoważniki) w CH2Cl2. Mieszaninę mieszano. Następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano działaniu nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2. Wyodrębnioną warstwę organiczn ą wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano i otrzymano surowy produkt. Pozostałość przekrystalizowano z CHCI3 i heksanu otrzymując 0,443 g (68,6%) N -[6-[(2, 6-dichloro-fenylo)metylo]-2-[(4-cyjano-fenylo)amino]-4-pirymidynylo]oktanamidu (związek 17; t.t. 135-137°C).
P r z y k ł a d B8
a) Mieszaninę związku pośredniego (49) (0, 082 mola) i 5,4N HCl w 2-propanolu (0,086 mola) w wodzie (300 ml) mieszano i ogrzewano w 40-45°C przez 30 minut. Dodano 4-aminobenzonitryl (0,242 mola) w 40-45°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4,5 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę zalkalizowano dodając porcjami NaHCO3. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto solanką, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Tę frakcję mieszano w etanolu p.a. (100 ml), przesączono, przemyto etanolem (50 ml), a następnie wysuszono otrzymując 23,1 g (86%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 52).
b) Mieszaninę 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (0,021 mola) i HCl w 2-propanolu (0,0095 mola) w wodzie (30 ml) mieszano przez jedną godzinę w 45°C. Dodano 4-amino-3,5-dimetylo-benzonitryl (0,025 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Wyodrę bnioną warstwę organiczną przesączono solanką, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z CH3CN, przesączono i wysuszono. Pozostałość przekrystalizowano z ketonu metylowoizobutylowego, przesączono i wysuszono otrzymując 0,3 g 4-[[2-[(cyjanofenylo)amino-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitrylu (związek 69).
P r z y k ł a d B9
a) W rurce, połączono 4-[(4-chloro-pirymidynylo)amino]benzonitryl (0,003 mola), 2,6-dibromo-4-metylo-benzenoaminę (0, 006 mola) i 1M HCl w eterze dietylowym (4,5 ml) w 1,4-dioksanie (10 ml) i ogrzewano w atmosferze argonu aż do odparowania całego eteru dietylowego. Rurkę szczelnie zamknięto i ogrzewano w 170°C przez 2,5 dnia. Dodano żel krzemionkowy i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2:CH3OH:NH4OH, od 100:0:0 do 99:0,9:0,1). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z acetonitrylu, przesączono i wysuszono otrzymując 0,22 g (15,9%) 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (zwią zek 61).
b) W kolbie połączono 4-[[4-[(4-chloro-5-metylo-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl (0,01541 mola), 4-amino-3,5-dimetylo-benzonitryl (0,00219 mola), 1-metylo-2-pirolidynon (4 ml), 1,4-dioksan (15 ml) oraz diizopropyloetyloaminę (0,0154 mola) i w strumieniu argonu ogrzewano w 160-230°C przez 16
PL 202 675 B1 godzin. Dodano CH2Cl2 oraz 1N NaOH, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i przesączono co dało brązową substancję stałą (*). Przesącz CH2Cl2 oddzielono, odparowano i oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: 2% CH2CI2/CH3OH). Pożądane frakcje zebrano i odparowano, pozostałość mieszano w CH2CI2. Stały osad przesączono, połączono z brązową substancją stałą (*) i przekrystalizowano z CH3CN. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 1,57 g (29%) 4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitrylu (związek 89).
c) Trifluorometanosulfonian 2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylu (0,0022 mola) i 2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)benzenoaminę (0,0044 mola) połączono w 1,4-dioksanie (2,5 ml) i ogrzewano w szczelnie zamkniętej rurce w atmosferze argonu i w 170°C przez 40 godzin. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ochłodzenie się do temperatury pokojowej. Dodano żel krzemionkowy i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2:CH3OH:NH4OH, od 100:0:0 do 97:2,7:0,3). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z CH3CN, przesączono i wysuszono, otrzymując 0,086 g (9,2%) 4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)-fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 66).
P r z y k ł a d B10
Do zawiesiny NaH (0,006 mola) w 1,4-dioksanie (30 ml) dodano 2,4,6-trimetylo-fenol (0,006 mola). Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i utworzył się klarowny roztwór. W atmosferze argonu, dodano 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl (0,004 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny reakcyjnej, dodano 0,5 ml wody, po czym 4 g żelu krzemionkowego i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (gradient eluenta: CH2CI2:CH3OH, od 100:0 do 97:3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1,18 g (89,4%) 4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 58).
P r z y k ł a d B11
Związek (52) (0,0015 mola) mieszano we wrzącym etanolu (8 ml). Dodano 6M HCl w 2-propanolu (0,0015 mola) i pozwolono na wykrystalizowanie się soli przez całą noc w temperaturze pokojowej. Osad przesączono, przemyto 2-propanolem i wysuszono otrzymując 0,47 g (86%) chlorowodorku 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]pirymidynylo]amino]benzonitrylu (1:1) (związek 53).
P r z y k ł a d B12
Mieszaninę związku (52) (0,00303 mola) i NaBO34H2O (0,00911 mola) w CH3OH (30 ml) i H2O (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Osad przesączono i osad (*) oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH, gradient od 100/0 do 95/5). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,586 g (56%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu (związek 100). Przesącz (*) oczyszczono metodą HPLC z odwróconą fazą (eluent: ((0,5% octan amonu w H2O/CH3CN 90/10)/-CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (44 minuty) 0/50/50, (57 minut) 0/0/100, (61,1-70 minut) 75/25/0). Trzy pożądane grupy frakcji zebrano i ich rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,18 g N3-tlenku 4[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu (związek 106) i 0,030 g N1-tlenku 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu (związek 107).
W tablicach 3, 4, 5 i 6 wyszczególniono związki o wzorze (I), które wytworzono zgodnie z powyższymi przykładami.
PL 202 675 B1
T a b l i c a 3
Nr zw. Nr prz. NR1R2 Dane fiz. (temp. topn. w °C)
1 B2 -NH-(CH2)4-OH 161-163°C
2 B2 -NH-(CH2)2-OH 207-210°C
3 B2 -NH-(CH2)3-OH 152-154°C
4 B2 -NH-CH2-CHOH-C6H5 158-165°C
5 B2 — NH-łCH^-N^J 0 48-56°C
6 B2 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH 162-175°C; HCl (1:1)
7 B2 -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 181-182°C; HCl (1:1)
8 B2 -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 72-80°C
9 B2 -NH-CH2-CHOH-CH2OH 189-192°C
10 B2 -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 72-80°C
11 B2 -NH-O-CH2-C6H5 -
12 B2 -NH-CH2-C6H5 -
13 B3 -N H-(C H2)2-( 1 -pirolidynyl) 80-85°C
14 B2 -NH-(CH2)2-(2-tienyl) -
15 B4 -NH-OH 240-244°C
16 B2 -NH-(CH2)2-(2-pirydyl) 75-80°C
17 B7 -NH-CO-C7H15 135-137°C
18 B7 -NH-CO-C11H23 130-135°C
19 B2 -NH-(CH2)2-CN 255°C; HCl (1:1)
20 B7 -NH-CO-O-C2H5 >200°C
21 B7 -NH-CO-CH3 128-130°C
22 B7 -NH-CO-C3H7 >200°C
23 B1 -NH2 94-97°C
24 B1 -NH-CH3 178-180°C
25 B6 -NH-CO-CH2-(1 -piperydynyl) 175-180°C
26 B5 -N=CH-N(CH3)2 175-180°C
PL 202 675 B1
Nr zw. Nr prz. R' R R5 Dane fiz. (temp. topn.)
27 B1 4-Br-C6H4 H H -
28 B1 H 4-Br-C6H4 H -
29 B1 4-CI-C6H4 H H -
30 B1 H 4-Cl-C6H4 H -
31 B1 H (3-Br-6-pirydyl) H -
32 B1 (3-Br-6-pirydyl) H H -
33 B1 4-F-C6H4 H H 77-80°C
34 B1 H 4-F-C6H4 H >200°C
35 B1 4-CH3-C6H4 H H 76-79°C
36 B1 H 4-CH3-C6H4 H 183-186°C
37 B1 C6H5 H H 85-90°C
38 B1 H C6H5 H 182-187°C
39 B2 — NH—(CH^-N^J 0 4-CN-C6H4 H 104-114°C
40 B2 (CH2)2-OH 4-CN-C6H4 H 247-250°C; HCl (1:1)
41 B1 CH3 4-CN-C6H4 H >200°C
42 B1 (CH2)3-OH 4-CN-C6H4 H 91-105°C
43 B2 (CH2)4-OH 4-CN-C6H4 H 161-163°C
45 B1 H 4-CN-C6H4 H >200°C
46 B1 H 4-CN-C6H4 CH3 >200°C
47 B1 4-CN-C6H4 H CH3 >200°C
48 B1 H 4-Br-C6H4 CH >200°C
49 B1 4-Br-C6H4 H CH3 168-170°C
PL 202 675 B1
T a b l i c a 5
Nr zw. Nr prz. R' R R''' R5 Dane fiz. (t.t.)
50 B1 NH2 4-CN-C6H4 O-(2,6-diCl-C6H3) H >200°C
51 B1 CH2-(2,6-diCl-C6Ha) H -NH-(4-CN-C6H4) H >200°C
90 B9a NH-(2-NO2-4-CN-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H 165-168°C
91 NH-(3-OH-4-CN-C6Ha) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
92 B12 NH-(2,6-diCl-C6H3) 2,6-diCl-C6H3 H H 164-166°C
93 B9a NH-(2,4,6-triCH3-C6H2) 4-CN-C6H4 H H 267-268°C
94 B1 NH-(4-CN-C6H4) 2,4,6-triCH3-C6H2 NH2 H 263-264°C
95 B1 NH2 2,4,6-triCH3-C6H2 -NH-(4-CN-C6H4) H 233-234°C
96 B8a NH-(4-Cl-C6H4) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
97 B8a NH-(2,4-diF-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
98 B8a H Xi. 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
99 B9a NH-(2,4,6-triCH3-C6H2) 4-CN-C6H4 H CH3 200-201 °C
100 B11 H II 0 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
101 B8a H fi 0 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
102 B8a H ,,-n^^nh2 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
103 B1 'ΎΧ H -CH2-(2,6-diCl-C6H3) CH3 >200°C
104 NH-(4-CN-C6H4) C6H5-CH2- H H
105 NH-(2,4,6-triCH3-C6H2) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
PL 202 675 B1
T a b l i c a 6
CN
Nr zw. Nr prz. X R5 R6a R6b R6c R6d Dane fiz. (postać soli; t.t.)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
52 B8a NH H CH3 H CH3 CH3 217-218°C
53 B11 NH H CH3 H CH3 CH3 HCl (1:1)
54 B11 NH H CH3 H CH3 CH3 HBr (1:1)
55 B11 NH H CH3 H CH3 CH3 L-winian
56 B9a NH H CH3 H Br CH3 HCl (1:1); 214-217°C
57 B9a NH H CH3 H H CH3 HCl (1:1); >270°C
58 B10 O H CH3 H CH3 CH3 220-222°C
59 B10 S H Cl H H Cl 225-226° C
60 B3 O H Cl H Cl Cl 279-280°C
61 B9a NH H Br H CH3 Br 230-233°C
62 B9a NH H Br H CH(CH3)2 Br 198-200°C
63 B3 NH CH3 CH3 H CH3 CH3 236-237°C
64 B10 O H Cl H Cl CH3 266-267°C
65 B9a NH H Cl H H Cl 253-255°C
66 B9c NH H Cl H CF3 Cl 239-240°C
67 B9c NH H Br H F Cl 244-245° C
68 B9a NH H Cl H Cl CH3 217°C
69 B8b lub B9a NH H CH3 H CN CH3 225-230°C
70 B9c NH H Br H Br F 210-214°C
71 B9c N(CH3) H CH3 H CH3 CH3 218-219°C
72 B9c NH H Cl H Cl Cl trifluorooctan (1:1); 225-230°C
73 B10 S H CH3 H CH3 CH3 204,5-208°C
74 B10 O H Br H Cl CH3 246-249°C
75 B9c NH H CH3 H Cl CH3 206-207°C
76 B9a NH H Cl H CN Cl >180°C
77 B9c NH H Cl H OCF3 Cl 185-190°C
PL 202 675 B1
c.d. tablicy 6
1 2 3 4 5 6 7 8 9
78 B9c NH H Br Cl Br Cl >265°C
79 B9c NH H Br H C3H7 Br 215-218°C
80 B9a NH H CH3 H C(CH3)3 CH3 203-205°C
81 B10 o H CH3 H CN CH3 279-280°C
82 B9c NH CH3 CH3 H Cl CH3 235-237°C
83 B9b NH CH3 CH3 H CN CH3 H2O, (1:1) trifluorooctan; 274-275°C
84 B9c NH CH3 CH3 H C(CH3)3 CH3 231-232°C
85 B9c NH CH3 CH3 H Br CH3 218-219°C
86 B9c S CH3 CH3 H CH3 CH3 229-230°C
87 B9a NH CH3 Br H C3H7 Br 197-198°C
88 B9a NH CH3 Br H CH(CH3)2 Br 157-158°C
89 B9b NH CH3 CH3 H CN CH3 >300°C
C. P r z y k ł a d f a r m a k o l o g i c z n y
P r z y k ł a d C1
Dla oceny in vitro środków przeciw HIV stosowano szybką i czułą metodę automatyczną. W badaniach stosowano linię komórek T-4, stransformowanych HIV-1, to jest MT-4, które jak to już wcześniej wskazano (Koynagi i wsp., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1981) jest wysoce wrażliwa i podatna na zakażenie HIV. Miarą aktywności badanego związku był stopień inhibicji efektu cytopatologicznego wywołanego HIV. Żywotność komórek zakażonych HIV i komórek zakażonych wirusem porównawczym określono spektrofotometrycznie poprzez redukcję in situ za pomocą bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (MTT). Stężenie cytotoksyczne w 50% (CC50 w μM) zdefiniowano jako stężenie badanego związku zmniejszające o 50% absorbancję próbki kontrolnej zakażonej wirusem porównawczym. Procentową ochronę komórek zakażonych HIV, osiągniętą za pomocą badanego związku, obliczono w % z następującego wzoru:
(OdT)HIV - (ODC)HIV (Odc)mock - (°dc)hiv którym (ODT)HIV oznacza gęstość optyczną zmierzoną przy danym stężeniu badanego związku w komórkach zakażonych HIV; (ODC)HIV oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku komórek kontrolnych zakażonych HIV lecz nie poddanych działaniu badanego związku; (ODC)MOCK oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku kontrolnych komórek zakażonych wirusem porównawczym, nie poddanych działaniu badanego związku, przy czym wszystkie wartości gęstości optycznej określono przy 540 nm. Dawkę umożliwiającą uzyskanie 50% ochrony według powyższego wzoru zdefiniowano jako stężenie inhibitujące w 50% (IC50 w μM). Stosunek CC50 do IC50 zdefiniowano jako wskaźnik selektywności (SI). Związki o wzorze (I) wykazywały skuteczność w inhibitowaniu HIV-1. W poniższej tablicy 7 wyszczególniono poszczególne wartości IC50/CC50 i SI.
T a b l i c a 7
Nr zw. IC50 (pM) CC50 (μ M) SI
1 2 3 4
1 0,027 49,7 1860
2 0,035 >100 >2890
3 0,016 37,4 2558
4 0,315 >100 >317
PL 202 675 B1
c.d. tablicy 7
1 2 3 4
5 0,094 56,2 598
6 0,020 24,4 1192
7 0,975 >100 >102
8 8,147 >100 >12
9 0,037 58,6 1587
10 2,529 >100 >39
12 1,683 55,1 32
13 0,005 7,8 1557
14 2,183 89,0 40
15 0,003 9,0 2857
16 0,389 41,2 105
17 0,167 9,1 54
18 2,1 59,9 29
19 0,006 53,6 8642
20 0,026 36,5 1413
21 0,017 50,6 2910
22 0,035 12,2 346
23 0,001 47,9 59935
24 0,020 54,0 2667
25 0,079 >100 >1272
26 0,011 33,5 2990
27 0,017 >20 >1169
28 0,079 >20 >253
29 0,015 >20 >1324
30 0,088 >20 >228
31 0,024 86,8 3630
32 0,403 >100 >248
33 0,042 43,4 1038
34 0,319 57,8 181
35 0,103 42,3 409
36 0,323 >100 >309
37 0,443 33,4 75
38 2,449 32,4 13
39 1,531 >100 >65
40 0,253 40,2 158
41 1,986 34,2 17
42 0,352 35,5 88
PL 202 675 B1
c.d. tablicy 7
1 2 3 4
43 0,603 >100 >165
45 0,010 56,3 5688
46 45,2 >100 >2
47 0,004 >100 >27027
48 44,2 >100 >1
49 0,058 45,2 786
50 0,518 52,0 100
51 0,452 >100 >221
52 0,001 2,08 2314
53 0,0006 1,3 2111
56 0,0023 1,9 839
57 0,0007 0,8 1153
58 0,0029 >100 >34482
59 0,0012 >100 >83333
60 0,29 >100 >350
61 0,0007 0,1 155
62 0,0032 8,7 2716
63 0,0017 0,3 198
64 0,12 >100 >840
65 0,18 0,2 1
66 0,0085 19,9 2347
67 0,0024 0,4 152
68 0,001 1,4 1367
69 0,0004 4,7 11632
70 0,0006 5,8 9641
71 0,0063 45,8 7275
72 0,0007 0,5 705
73 0,0036 >100 >27777
74 0,010 >100 >9523
75 0,0021 1,9 911
76 0,0033 5,2 1580
77 0,0030 9,6 3188
78 0,0028 0,4 144
79 0,0031 4,8 1547
80 0,011 8,7 771
81 0,0011 >100 >90909
82 0,0026 0,4 151
PL 202 675 B1
c.d. tablicy 7
1 2 3 4
83 0,0008 0,4 541
84 0,012 9,3 753
85 0,002 0,4 208
86 0,010 >100 >9803
87 0,0031 2,2 711
88 0,0027 2,1 767
89 0,0007 0,4 619
90 3,4 30,8 9
91 0,0025 4,9 1976
92 45,0 >90,0 >2
93 0,0035 48,1 13743
94 0,0022 11,1 5964
95 0,0006 7,7 12783
96 0,0031 5,8 1885
97 0,032 13,2 415
98 2,0 13,8 7
99 0,16 59,7 367
100 0,075 0,8 10
101 0,053 29,5 558
102 0,0082 0,5 63
103 0,022 >100 4555
104 0,0034 18,6 5476
105 52,1 <52,1 <1
D. P r z y k ł a d y k o m p o z y c j i
Poniższe przykłady ilustrują typowe kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania ogólnoustrojowego osobnikom zwierzęcym i ludzkim zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
„Składnik aktywny” (A.I.) stosowany w tych przykładach dotyczy związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej.
P r z y k ł a d D.1: Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletek
Mieszaninę 100 g związku (A.I.), 570 g laktozy, 200 g skrobi zmieszano dokładnie i następnie zwilżono roztworem 5 g soli sodowej siarczanu dodecylowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie, dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość zmieszano, sprasowano w tabletki, uzyskując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg aktywnego składnika.
Powlekanie.
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml chlorku metylenu. Następnie, dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Poddano stopieniu 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml chlorku metylenu. Ten ostatni roztwór dodano do uprzednio przygotowanego roztworu, po czym do całości dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Uzyskaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Claims (25)

1. Zastosowanie hamującej HIV pochodnej pirymidyny, związku o wzorze (I) w którym
A oznacza CH lub N; n oznacza 0, 1, 2 lub 3;
Q oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -NR1R2;
1
R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C1-12alkilową, grupę C1-12alkoksylową, grupę C1-12alkilokarbonylową, grupę C1-12alkoksykarbonylową, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12alkilowych może ewentualnie i każda indywidualnie być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami z których każdy jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę cyjanową, grupę C1-6alkoksylową, grupę hydroksy C1-6-alkoksylową, grupę arylową i Het;
R2 oznacza atom wodoru; lub
R1 i R2 wzięte razem mogą tworzyć grupę mono- lub di(C1-12-alkilo)aminoC1-4alkilidenową;
3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową; i każdy R4 niezależnie od siebie oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-6alkilową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową;
L oznacza grupę C1-10alkilową, podstawioną grupą fenylową, przy czym grupa fenylowa jest podstawiona dwoma podstawnikami chlorowcowymi; lub
L oznacza grupę o wzorze -X1-R6 lub -X2-Alk-R7, w którym każdy R6 i R7 niezależnie od siebie oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami, z których każdy niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-6-alkilową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, grupę trichlorowcometoksylową i trichlorowcometylową; i
1 2 3 każdy X1 i X2 niezależnie od siebie oznacza -NR3, -O- lub -S-;
Alk oznacza grupę C1-4alkilenową;
aryl oznacza grupę fenylową lub fenylową podstawioną grupą C1-6alkoksylową;
Het oznacza alifatyczny lub aromatyczny rodnik heterocykliczny; przy czym wspomniany alifatyczny rodnik heterocykliczny jest wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidynylową, grupę piperydynylową, przy czym każdy ze wspomnianych alifatycznych rodników heterocyklicznych może ewentualnie być podstawiony grupą okso; a wspomniany aromatyczny rodnik heterocykliczny jest wybrany z grupy obejmującej grupę tienylową lub grupę pirydylową; N-tlenku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku; do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiących na zakażenie wirusem HIV (ludzki wirus braku odporności).
2. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym n oznacza co najmniej 1 i co najmniej jeden podstawnik R4 oznacza grupę cyjanową.
3. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym A oznacza CH lub N; R4 oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową lub grupę aminową; Q oznacza grupę o wzorze NR1R2 i L oznacza C1-10-alkil podstawiony grupą fenylową podstawioną dwoma podstawnikami chlorowcowymi; albo
L oznacza grupę o wzorze -X-R6, w którym
PL 202 675 B1
R6 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową i trifluorometyl; i
X oznacza grupę o wzorze -NR3-, -O- lub -S-.
4. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym A oznacza CH lub N; R4 oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową; i L oznacza C1-10-alkil podstawiony grupą fenylową podstawioną dwoma podstawnikami chlorowcowymi; albo
L oznacza grupę o wzorze -XR6, w którym
R6 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową i trifluorometyl; i
X oznacza grupę o wzorze -NR3-, -O- lub -S-.
5. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, w którym związek ma wzór (I-1)
6. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, który to związek ma wzór (I'-1) w którym R4' oznacza atom chlorowca, grupę C1-6alkilową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową i gdzie n' oznacza 0 lub 1.
7. Pochodna pirymidyny, związek o wzorze (I')
345 w którym L, Q, R3, R4, R5 i A mają zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie, a
R4' oznacza grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową;
n' oznacza 0 lub 1;
z tym, że Q ma wyżej podane znaczenie z wyłączeniem grupy anilinowej, grupy 3-chloro-4-fluoro-anilinowej, grupy 4-cyjano-anilinowej, grupy 2-(C1-6alkilo)-anilinowej, grupy 4-(C1-6alkilo)-anilinowej, grupy 3-chloro-anilinowej, grupy 4-bromo-anilinowej i grupy 4-chloro-anilinowej;
N-tlenek lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
PL 202 675 B1
8. Związek według zastrz. 7, który to związek ma wzór (I'-1)
9. Związek według zastrz. 7 albo 8, w którym L oznacza grupę 2,6-dichlorobenzylową lub L oznacza grupę o wzorze -X1-R6, w którym X1 oznacza -NR3, -S- lub -O-, a R6 oznacza grupę 2,4,6-trichlorofenylową, grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową, grupę 2,4-dibromo-3,5-dichlorofenylową, grupę 2,4-dibromo-6-fluoro-fenylową, grupę 2,4-dichloro-6-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-izopropylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-metylofenylową, grupę 2,6-dibromo-4-prop-1-ylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-cyjano-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluorometoksy-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluoro-metylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-fenylową, grupę 2-bromo-4-fluoro-6-metylo-fenylową, grupę 2-bromo-6-chloro-4-fluoro-fenylową, grupę 4-bromo-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-chloro-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-cyjano-2,6-dimetylo-fenylową; lub L oznacza grupę o wzorze -X2-Alk-R7, w którym -X2-Alkoznacza -NH-CH2-, a R7 oznacza grupę fenylową.
10. Związek według zastrz. 7, w którym Q oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze
-X1-R6, w którym X1 oznacza -NH-, a R6 oznacza grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową lub grupę 4-cyjano3
-2,6-dimetylofenylową, ugrupowanie NR3 (ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub pirydylowa) oznacza grupę p-cyjano-anilinową i znajduje się w pozycji 2 pierścienia pirymidyny.
11. Związek według zastrz. 7, w którym R4' oznacza grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę cyjanoC1-6alkilową; n' oznacza zero, A oznacza CH, R3 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; Q oznacza atom wodoru lub NHR1; a L zawiera grupę fenylową, grupę 2,4,6-trichloro-fenylową, grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową, grupę 2,4-dibromo-3,5-dichloro-fenylową, grupę 2,4-dibromo-6-fluoro-fenylową, grupę 2,4-dichloro-6-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-izopropylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-prop-1-ylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-cyjano-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluorometoksy-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluoro-metylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)fenylową, grupę 2,6-dimetylo-fenylową, grupę 2-bromo-4-fluoro-6-metylo-fenylową, grupę 2-bromo-6-chloro-4-fluoro-fenylową, grupę 4-bromo-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-chloro-2,6-dimetylo-fenylową lub grupę 4-cyjano-2,6-dimetylo-fenylową.
12. Związek według zastrz. 7, którym to związkiem jest:
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;
4-[[4-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-6-[(4-hydroksybutylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metyło]-6-[(3-hydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynylo]acetamid;
N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynylo]butanamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzontril;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2,3-dihydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2-cyjanoetylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N2-(4-bromofenylo)-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina;
PL 202 675 B1
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;.
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;
4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzenoacetonitryl;
4-[[4-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(2-bromo-4-chloro-6-metylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
3,5-dichloro-4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometoksy)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-dichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl;
4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino-3,5-dimetylo-benzonitryl;
4-[[4-[[4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[5-metylo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N3-tlenek 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu;
N2-(4-chlorofenylo)-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;
4-[[4-[(fenylometylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku zdefiniowanego w zastrz. 7.
14. Sposób wytwarzania związku zdefiniowanego w zastrz. 7, znamienny tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II-A), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze (III), ewentualnie w rozpuszczalniku, w obojętnej
PL 202 675 B1 w których to wzorach Q, R3, R4, R4', R5, A, n' i L mają zdefiniowane w zastrz. 7 znaczenia; b) związek pośredni o wzorze (II-B), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze (VI), ewentualnie w rozpuszczalniku, w obojętnej w warunkach reakcji atmosferze i ewentualnie w obecnoś ci kwasu w których to wzorach Q, R3, R4, R4', R5, A, n' i L mają zdefiniowane w zastrz. 7 znaczenia;
c) związek pośredni o wzorze H-X1-R6 poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II-C), w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności kwasu lub zasady; z wytworzeniem związków o wzorze (I'), w których to wzorach Q, R3, R4, R4', R5, A, n' i L mają zdefiniowane w zastrz. 7 znaczenia; lub, jeżeli jest to pożądane, związki o wzorze (I') przeprowadza się w inne związki o wzorze (I') zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania; i następnie, jeżeli jest to pożądane, poddając działaniu kwasu związki o wzorze (I') przeprowadza się w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, poddając działaniu zasady przeprowadza się terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z zasadą; albo odwrotnie, działając alkaliami sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę, albo działając kwasem przeprowadza się w wolny kwas; i, jeżeli jest to pożądane, wytwarza się N-tlenki tych związków.
15. Pochodna pirymidyny, związek określony w zastrz. 7 do stosowania jako lek.
16. Pochodna pirymidyny, związek o wzorze (II'-B) w którym R3, R4, R4', n', A i L mają zdefiniowane w zastrz. 7 znaczenie, a W1 oznacza atom chlorowca.
17. Związek według zastrz. 7, w którym L, Q, R4 i A mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 4, a R3 i R5 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, i
4'
R4' oznacza grupę cyjanową; n' oznacza 0 lub 1;
PL 202 675 B1 z tym, że Q ma wyżej podane znaczenie z wyłączeniem grupy anilino, 3-chloro-4-fluoroanilino, 4-cyjano-anilino, 2-(C1-6-alkilo)-anilino, 4-(C1-6-alkilo)-anilino, 3-chloro-anilino, 4-bromo-anilino i 4-chloroanilino.
18. Związek według zastrz. 10, w którym Q oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze -X1-R6, w którym X1 oznacza grupę o wzorze -NH- i R6 oznacza 2,4,6-trimetylo-fenyl, ugrupowanie NR3 (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl) oznacza grupę p-cyjano-anilino i znajduje się w położeniu 2 pierścienia pirymidynowego.
19. Związek według zastrz. 12, którym jest:
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;
4-[[4-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-6-[(4-hydroksybutylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(3-hydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]amino]acetamid;
N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]amino]butanamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2,3-dihydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2-cyjanoetylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)-metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-tipirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
N2-(4-bromofenylo)-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina;
N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
20. Związek według zastrz. 12, którym jest:
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
21. Związek według zastrz. 20, którym jest:
4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl.
22. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 19.
23. Związek według zastrz. 12, którym jest:
4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylo-benzonitryl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna.
24. Związek według zastrz. 23, którym jest:
4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl.
25. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 23 albo 24.
PL343196A 1998-03-27 1999-03-24 Zastosowanie hamującej HIV, pochodnej pirymidyny, pochodna pirymidyny i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL202675B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963298P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201587A EP0945442A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted pyrimidine derivatives
EP98203948 1998-11-25
PCT/EP1999/002043 WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-03-24 Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343196A1 PL343196A1 (en) 2001-07-30
PL202675B1 true PL202675B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=27239326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343196A PL202675B1 (pl) 1998-03-27 1999-03-24 Zastosowanie hamującej HIV, pochodnej pirymidyny, pochodna pirymidyny i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0945443B9 (pl)
JP (1) JP3507917B2 (pl)
KR (1) KR100699514B1 (pl)
CN (1) CN1214014C (pl)
AP (1) AP1468A (pl)
AT (1) ATE232521T1 (pl)
AU (1) AU751573C (pl)
BG (1) BG64702B1 (pl)
CA (1) CA2324919C (pl)
CZ (1) CZ299380B6 (pl)
DE (1) DE69905306T2 (pl)
DK (1) DK0945443T3 (pl)
EA (1) EA002973B1 (pl)
EE (1) EE04850B1 (pl)
ES (1) ES2193660T3 (pl)
HK (1) HK1035901A1 (pl)
HR (1) HRP20000620B1 (pl)
HU (1) HU230522B1 (pl)
ID (1) ID26291A (pl)
IL (1) IL138669A0 (pl)
MY (1) MY126493A (pl)
NO (1) NO317424B1 (pl)
NZ (1) NZ506679A (pl)
OA (1) OA11492A (pl)
PL (1) PL202675B1 (pl)
PT (1) PT945443E (pl)
SI (1) SI0945443T1 (pl)
SK (1) SK287996B6 (pl)
TR (1) TR200002760T2 (pl)
TW (1) TW531534B (pl)
UA (1) UA72458C2 (pl)
WO (1) WO1999050250A1 (pl)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
ATE205835T1 (de) * 1998-07-14 2001-10-15 Basf Ag Akarizid und insektizid wirksame, substituierte pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
ES2270612T3 (es) 1998-08-29 2007-04-01 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
JP2002526538A (ja) 1998-10-01 2002-08-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
UA70966C2 (uk) 1998-11-10 2004-11-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Піримідини, що інгібують реплікацію віл
JP4535350B2 (ja) * 1998-11-17 2010-09-01 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジニルベンズイミダゾール誘導体及び農園芸用殺菌剤
WO2000029404A1 (fr) * 1998-11-17 2000-05-25 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derives de pyrimidinylbenzimidazole et de triazinylbenzimidazole et bactericides agricoles/horticoles
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000049001A2 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenoxy-, phenylthio-, phenylamino-, benzyloxy-, benzylthio- or benzylaminopyrimidine insectidices and acaricides
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL200804B1 (pl) 1999-03-17 2009-02-27 Astrazeneca Ab Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
OA12029A (en) * 1999-09-24 2006-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions.
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4969010B2 (ja) 2000-05-08 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
JP5230050B2 (ja) * 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE398109T1 (de) * 2000-08-08 2008-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-pyrimidinamine derivate, pharmazeutische zusammenstellungen und verwandte methoden
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7105530B2 (en) 2000-12-21 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US7081470B2 (en) 2001-01-31 2006-07-25 H. Lundbeck A/S Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US20040127502A1 (en) 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7425559B2 (en) 2001-07-13 2008-09-16 Btg International Limited Medicine containing pyrimidine derivative
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
CA2463989C (en) 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
KR20040048920A (ko) 2001-11-01 2004-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민
DE60225709T2 (de) * 2001-11-01 2009-05-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-
ATE375331T1 (de) 2001-11-01 2007-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta
WO2003055489A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US7314936B2 (en) 2002-01-07 2008-01-01 Eisai Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
TW200302728A (en) 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005524672A (ja) 2002-03-09 2005-08-18 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体
DE60321324D1 (de) 2002-03-13 2008-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
ES2322252T3 (es) 2002-03-13 2009-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoderivados como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
AU2003266413B2 (en) * 2002-08-09 2009-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
NZ539823A (en) * 2002-11-28 2008-04-30 Schering Aktiengessellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EA010379B1 (ru) 2003-02-07 2008-08-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибирующие вич 1,2,4-триазины
US20070021449A1 (en) * 2003-02-07 2007-01-25 Jan Heeres Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0412734A (pt) 2003-07-17 2006-09-26 Tibotec Pharm Ltd processo para preparação de partìculas que contêm um antiviral
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
CA2533320A1 (en) 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
CN100475815C (zh) 2003-09-25 2009-04-08 詹森药业有限公司 抑制hiv复制的嘌呤衍生物
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2557790A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Virco Bvba Estimation of clinical cut-offs
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1797050B1 (en) 2004-08-10 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Hiv inhibiting 1.2.4-triazin-6-one derivates
BRPI0516746A (pt) 2004-09-30 2008-09-23 Tibotec Pharm Ltd 5-heterociclil pirimidinas para inibição de hiv
BRPI0515935B8 (pt) * 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
WO2006035069A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-substituted pyrimidines
US8153640B2 (en) 2004-10-29 2012-04-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HIV inhibiting bicyclic pyrimdine derivatives
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006125809A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Process for preparing 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino benzonitrile
CA2623374A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
AU2006319245A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel vinylogous acids derivatives
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DK2004632T3 (da) 2006-03-30 2014-06-16 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 5-amidosubstituerede pyrimidiner
DE602007009508D1 (de) 2006-03-30 2010-11-11 Little Island Co Cork Hiv-inhibierende 5-(hydroxymethylen- und aminomethylen) substituierte pyrimidine
CN101506176A (zh) 2006-06-15 2009-08-12 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 2-苯胺基-4-氨基亚烷基氨基嘧啶
KR20090019011A (ko) 2006-06-15 2009-02-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 단백질 키나아제 ｃ-알파의 억제제로서의 2-아닐리노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘
US7705034B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vinylogous acid derivatives
ES2633318T3 (es) * 2006-10-23 2017-09-20 Cephalon, Inc. Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met
EA019941B1 (ru) 2006-12-08 2014-07-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
ES2523863T3 (es) 2006-12-29 2014-12-02 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
AU2007341227C1 (en) 2006-12-29 2013-08-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2214486A4 (en) 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
WO2011017079A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
CN101723904B (zh) * 2009-11-26 2012-02-08 复旦大学 4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
SG188996A1 (en) 2010-09-20 2013-05-31 Kareus Therapeutics Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US20130123498A1 (en) 2011-10-19 2013-05-16 Maja Sepelj MAJER Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
RU2014137448A (ru) * 2012-02-17 2016-04-10 Эббви Инк. Диаминопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов респираторно-синцитиального вируса человека (rsv)
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
CN103483272B (zh) * 2013-09-29 2015-10-21 山东大学 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
CN106478521A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
US10172856B2 (en) 2017-04-06 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators
WO2023015186A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
WO2023220645A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Vaccine for human t-lymphotropic virus-1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477349A (en) 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
JPH0784445B2 (ja) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
JPH02300264A (ja) 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
JP3691101B2 (ja) 1995-01-24 2005-08-31 三洋電機株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
JPH0968784A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0980676A (ja) 1995-09-13 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体

Also Published As

Publication number Publication date
DK0945443T3 (da) 2003-06-02
ID26291A (id) 2000-12-14
PL343196A1 (en) 2001-07-30
ATE232521T1 (de) 2003-02-15
EE04850B1 (et) 2007-06-15
AU3599699A (en) 1999-10-18
DE69905306D1 (de) 2003-03-20
HUP0101204A2 (hu) 2001-10-28
CN1214014C (zh) 2005-08-10
TW531534B (en) 2003-05-11
HRP20000620A2 (en) 2001-06-30
EE200000532A (et) 2002-02-15
EA002973B1 (ru) 2002-12-26
TR200002760T2 (tr) 2000-12-21
HU230522B1 (hu) 2016-10-28
HRP20000620B1 (en) 2009-07-31
BG104738A (en) 2001-04-30
CZ299380B6 (cs) 2008-07-09
AP1468A (en) 2005-09-23
OA11492A (en) 2004-05-06
EP0945443B1 (en) 2003-02-12
AP2000001912A0 (en) 2000-09-30
NO317424B1 (no) 2004-10-25
HUP0101204A3 (en) 2002-08-28
MY126493A (en) 2006-10-31
EP0945443A1 (en) 1999-09-29
NZ506679A (en) 2002-11-26
NO20004810L (no) 2000-09-26
EA200000990A1 (ru) 2001-02-26
CA2324919A1 (en) 1999-10-07
AU751573B2 (en) 2002-08-22
SI0945443T1 (en) 2003-08-31
CZ20003425A3 (cs) 2001-02-14
CN1295564A (zh) 2001-05-16
EP0945443B9 (en) 2003-08-13
BG64702B1 (bg) 2005-12-30
IL138669A0 (en) 2001-10-31
CA2324919C (en) 2006-10-17
SK14062000A3 (sk) 2001-06-11
ES2193660T3 (es) 2003-11-01
EP1245567A1 (en) 2002-10-02
JP2002509920A (ja) 2002-04-02
KR100699514B1 (ko) 2007-03-26
EP1245567B1 (en) 2011-03-02
SK287996B6 (sk) 2012-09-03
HK1035901A1 (en) 2001-12-14
UA72458C2 (uk) 2005-03-15
KR20060083440A (ko) 2006-07-20
DE69905306T2 (de) 2003-11-27
AU751573C (en) 2003-10-09
NO20004810D0 (no) 2000-09-26
WO1999050250A1 (en) 1999-10-07
PT945443E (pt) 2003-06-30
JP3507917B2 (ja) 2004-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202675B1 (pl) Zastosowanie hamującej HIV, pochodnej pirymidyny, pochodna pirymidyny i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
ES2361146T3 (es) Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih.
JP4969010B2 (ja) Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
CA2406562C (en) Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
PL194660B1 (pl) Zastosowanie trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny, trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
ZA200006044B (en) HIV inhibiting pyrimidine derivatives.
MXPA00009435A (en) Hiv inhibiting pyrimidine derivatives