KR100699514B1 - Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체 - Google Patents

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얀 히어레스
치 융 호
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폴 아드리안 얀 얀센
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Abstract

본 발명은 HIV(인간 면역결핍 바이러스)에 감염된 대상체(subject) 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006047716588-pat00001
상기식에서,
A 는 CH, CR4 또는 N 이고;
n 은 0 내지 4 이며;
Q 는 수소 또는 -NR1R2 이고;
R1 및 R2 는 수소, 하이드록시, C1 - 12알킬, C1 - 12알킬옥시, C1 - 12알킬카보닐, C1 -12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐로 구성된 군으로부터 선택되거나
(여기에서, C1 - 12알킬기는 각각 임의로 치환될 수 있다);
R1 및 R2 가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 아지도 또는 모노- 또 는 디(C1-12알킬)아미노C1 - 4알킬리덴을 형성할 수 있고;
R3 은 수소, 아릴, C1 - 6알킬카보닐, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐이며;
R4 는 하이드록시, 할로, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시이고;
R5 는 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
L 은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 10알케닐, C3 - 10알키닐, C3 - 7사이클로알킬이거나;
L 은 -X1-R6 또는 -X2-Alk-R7 이고
(여기에서,
R6 및 R7 은 임의로 치환된 페닐이고;
X1 및 X2 는 -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2- 이며;
Alk 는 C1 - 4알칸디일이다);
아릴은 임의로 치환된 페닐이고;
Het 는 임의로 치환된 지방족 또는 방향족 헤테로사이클 라디칼이다.
또한, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 서브그룹인 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ를 억제하는 피리미딘 유도체 {ＨＩＶ inhibiting pyrimidine derivatives}
본 발명은 HIV 복제 억제 특성을 갖는 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, HIV(인간 면역결핍 바이러스, Human Immunodeficiency Virus)에 감염된 환자의 치료에 유용한 의약의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물은 종래 기술에 개시되어 있다.
일본 특허 제2,052,360호, 일본 특허 제2,308,248호, 일본 특허 제9,080,676호 및 일본 특허 제9,068,784호에는 사진 물질(photographic material)로 유용한 수많은 삼치환된 피리미딘이 개시되어 있다. 일본 특허 제8,199,163호에는 유기 전장발광(electro-luminescent) 장치에 유용한 삼치환된 피리미딘이 개시되어 있다. 일본 특허 제2,300,264호 및 영국 특허 제1,477,349호에는 염색 산업에서 사용하기 위한 피리미딘트리아민이 개시되어 있다.
문헌[J. Indian Chem. Soc. (1975), 52(8), 774-775]에는 일부 비스(아릴아미노)피리미딘의 합성이 개시되어 있다. 문헌[J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(2), 167-171]에는 다양한 아미노피리미딘과 피크릴 할라이드의 축합이 개시되어 있다. 문헌[J. Org. Chem. (1961), 26, 4433-4440]에는 몇 개의 트리아미노피리미딘이 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 합성의 중간체로서 개시되어 있다.
국제공개 제WO 91/18887호에는 디아미노피리미딘이 위산 분비 억제제로서 개시되어 있다.
뜻밖에도, 화학식 I의 화합물이 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 복제를 효과적으로 저해하고, 따라서, HIV 에 감염된 사람의 치료에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명은 HIV(인간 면역결핍 바이러스)에 감염된 대상체(subject) 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006047716588-pat00002
상기식에서,
A 는 CH, CR4 또는 N 이고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
Q 는 수소 또는 -NR1R2 이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1 - 12알킬, C1 - 12알킬옥시, C1 -12알킬카보닐, C1 - 12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐로 구성된 군으로부터 선택되거나
(여기에서, 상기 언급한 각각의 C1 - 12알킬기는 임의로 및 각각 개별적으로 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 하이드록시C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 및 Het 로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있다);
R1 및 R2 가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1 - 4알킬리덴을 형성할 수 있고;
R3 은 수소, 아릴, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R4 는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R5 는 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
L 은 C1 - 10알킬, C3 - 10알케닐, C3 - 10알키닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 C3 - 7사이클로알킬, 인다닐, 인돌릴 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 C1 - 10알킬이거나
(여기에서, 상기 페닐, 인다닐 및 인돌릴은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, 포르밀, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 가능한 경우 5 개의 치환기로 치환될 수 있다);
L 은 -X1-R6 또는 -X2-Alk-R7 이고
(여기에서,
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, 포르밀, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸옥시 및 트리할로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2- 이며;
Alk 는 C1 - 4알칸디일이다);
아릴은 페닐 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Het 는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클 라디칼이며;
상기 지방족 헤테로사이클 라디칼은 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 테트라하이드로티에닐로 구성된 군으로부터 선택되고(여기에서, 상기 지방족 헤테로사이클 라디칼은 각각 옥소기로 임의로 치환될 수 있다);
상기 방향족 헤테로사이클 라디칼은 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된다(여기에서, 상기 방향족 헤테로사이클 라디칼은 각각 하이드록시로 임의로 치환될 수 있다).
본 발명은 또한 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 에 감염된 온혈동물의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 어느 서브그룹, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태를 약제학적 담체와의 혼합물로 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I' 의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
Figure 112006047716588-pat00003
상기식에서,
L, Q, R3, R4, R5 및 A 는 화학식 I에서 정의한 바와 같고;
R4' 은 할로, C1 - 6알킬, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1 - 6알킬이고;
n' 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
단, Q 및 L 은 아닐리노, 2,4,6-트리니트로-아닐리노, 3-메톡시아닐리노, 4-메톡시-아닐리노, 3,4-디메톡시-아닐리노, 3-클로로-4-플루오로-아닐리노, 4-시아노-아닐리노, 2-(C1 - 6알킬)-아닐리노, 4-(C1 - 6알킬)-아닐리노, 3-클로로-아닐리노, 4-브로모-아닐리노, 4-니트로-아닐리노 및 4-클로로-아닐리노가 아니다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 정의되고; 기 또는 기의 일부로서 C1 - 4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 포함하며; 기 또는 기의 일부로서 C1 - 6알킬은 C1 - 4알킬에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼 뿐만 아니라 이보다 더 높은, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 포함하는 그의 동족체, 예를 들어, 펜틸 또는 헥실을 포함하고; 기 또는 기의 일부로서 C1 - 10알킬은 C1 - 6알킬에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼 뿐만 아니라 이보다 더 높은, 7 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 그의 동족체, 예를 들어, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실을 포함하며; 기 또는 기의 일부로서 C1 - 12알킬은 C1 - 10알킬에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼 뿐만 아니라 이보다 더 높은, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 포함하는 그의 동족체, 예를 들어, 운데실, 도데실 등을 포함하고; 기 또는 기의 일부로서 C1 - 4알킬리덴은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 이가의 직쇄 및 분지쇄 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴 등을 포함하며; 기 또는 기의 일부로서 C1 - 4알칸디일은 C1 - 4알킬리덴에서 정의된 라디칼 뿐만 아니라 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 다른 이가의 직쇄 및 분지쇄 탄화수소, 예를 들어, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 등을 포함하고; 기 또는 기의 일부로서 C3 - 7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 일반명이며; 기 또는 기의 일부로서 C3 - 10알케닐은 하나의 이중결합을 포함하고, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐, 3-헵테닐, 2-옥테닐, 2-노네닐, 2-데세닐 등으로 정의되고, 피리미딘 환에 결합하는 탄소원자는 바람직하게는 지방족 탄소원자이며; 기 또는 기의 일부로서 C3 - 10알키닐은 하나의 삼중결합을 포함하고, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐, 3-헵티닐, 2-옥티닐, 2-노니닐, 2-데시닐 등으로 정의되고, 피리미딘 환에 결합하는 탄소원자는 바람직하게는 지방족 탄소원자이다.
피리미딘 환 상의 3 개의 치환기[L, Q 및 NR3(임의로 치환된 페닐 또는 피리딜)]는 피리미딘 환의 어느 위치에라도 자유롭게 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 하기 피리미딘 환의 넘버링이 주어지는 경우, 3 개의 치환기는 3 개의 상이한 방법으로 피리미딘 환에 결합될 수 있다:
Figure 112006047716588-pat00004
2-L,4-Q,6-NR3(임의로 치환된 페닐 또는 피리딜); 또는
4-L,2-Q,6-NR3(임의로 치환된 페닐 또는 피리딜); 또는
6-L,4-Q,2-NR3(임의로 치환된 페닐 또는 피리딜).
4 및 6 번 위치는 서로 동등하다. 예를 들어, 바람직한 치환 형태인 6-L,4-Q,2-NR3(임의로 치환된 페닐 또는 피리딜) 치환 형태는 4-L,6-Q,2-NR3(임의로 치환된 페닐 또는 피리딜) 치환 형태와 동등하다. 상기 화합물의 서브그룹을 하기 화학식 I-1 로 나타내었다:
Figure 112006047716588-pat00005
화합물의 관심있는 그룹은 하기 화학식 I'-1 의 화합물이다:
Figure 112006047716588-pat00006
특히 관심있는 화합물은 L 및 Q 가 아닐리노, 2,4,6-트리니트로-아닐리노, 4-(C1-6알킬)-아닐리노, 4-브로모-아닐리노, 4-니트로-아닐리노 및 4-클로로-아닐리노가 아닌 화학식 I'-1 의 화합물이고; 더욱 관심있는 화합물은 R4' 이 시아노, 아미노카보닐, 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1 - 6알킬인 화학식 I'-1 의 화합물이다.
본 명세서에서 언급한 부가 염은 본 발명의 화합물이 적합한 산, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 부가 염 형태를 포함한다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 부가 염은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 비-독성 염기, 특히, 금속 또는 아민 부가 염 형태를 포함한다. 상기 염은 산성의 수소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물을 적합한 유기 및 무기 염기, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염으로 처리함으로써 용이하게 수득할 수 있다. 반대로, 상기 염 형태는 적합한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 부가 염은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
상기에서 사용된 용어 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 동일한 일련의 결합으로 결합되지만 서로 변환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 동일한 원자로 구성된, 본 발명의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물로 정의된다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합 물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및/또는 에난티오머 (enantiomer)를 포함할 수 있다. 순수한 형태의 또는 상호 혼합물의 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 일부는 또한 그의 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명백하게 지시되지 않더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
이후 사용될 때마다, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I, I-1, I', I'-1 의 화합물 또는 그의 어떠한 서브그룹 뿐만 아니라, N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 모든 입체이성체 형태를 포함한다.
관심있는 것은 Q 가 NR1R2 이고, R4 는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시이며; L 은 C1 - 10알킬, C3 - 10알케닐, C3 - 10알키닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 C3 - 7사이클로알킬, 인돌릴 또는 (할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환된) 인돌릴, 페닐 또는 (할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된) 페 닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 C1 - 10알킬이거나; L 은 -X1-R6 (여기에서, R6 은 페닐 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1-6알킬카보닐, 시아노, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐이다) 인 본 발명의 화합물을 포함하는 그룹이다.
또한, 관심있는 것은 Q 가 NR1R2 이고, R4 는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시이며; L 은 페닐 또는 (할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된) 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 C1 - 10알킬이거나; L 은 -X1-R6 (여기에서, R6 은 페닐 또는 할로, C1 -6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬카보닐, 시아노, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐이다)인 본 발명의 화합물을 포함하는 그룹으로, 단, 화합물
(a) N2-하이드록시-N2-메틸-N4,N6-디페닐-2,4,6-피리미딘트리아민;
(b) N,N,N',N',N",N"-헥사키스(3-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(c) N4-메틸-N2-(2-메틸페닐)-N4-페닐-2,4,6-피리미딘트리아민;
(d) N4-메틸-N2-(2-메틸페닐)-N4-페닐-6-(페닐메틸)-2,4-피리미딘디아민;
(e) N4-(2-메틸페닐)-6-(페닐메틸)-2,4-피리미딘디아민;
(f) N,N',N"-트리스(4-메톡시페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(g) N,N'-비스(4-헥실페닐)-6-(4-메톡시펜옥시)-2,4-피리미딘디아민;
(h) N2,N4-비스(4-헥실페닐)-N6,N6-디메틸-2,4,6-피리미딘트리아민;
(i) N,N',N"-트리스(4-헥실페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(j) N2,N2-디메틸-N4,N6-비스(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(k) N,N',N"-트리스(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(l) N,N',N"-트리페닐-2,4,6-피리미딘트리아민;
(m) N,N,N',N',N",N"-헥사키스(4-에톡시페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(n) N4,N6-비스(2-클로로페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(o) N4,N6-비스(3-클로로페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(p) N4,N6-비스(2-에톡시페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(q) N4,N6-비스(4-에톡시페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(r) N4,N6-비스(2-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(s) N4,N6-비스(4-브로모페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(t) N4,N6-비스(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(u) N2,N4-비스(4-메톡시페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(v) N2,N4-비스(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(w) N,N',N"-트리스(2,4,6-트리니트로페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(x) N4,N6-비스(4-클로로페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(y) N4,N6-비스(4-메톡시페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민;
(z) N2,N4,N6-트리메틸-N2,N4,N6-트리페닐 피리미딘-2,4,6-트리일트리아민;
(aa) N4,N4-디메틸-N2,N6-디-p-톨릴-피리미딘-2,4,6-트리일트리아민; 및
(bb) N2,N4-디페닐-피리미딘-2,4,6-트리일트리아민
은 포함되지 않는다.
적합하게는, 상기 두 관심있는 그룹에 있어서 Q 가 또한 수소일 수 있다.
특별한 화합물의 그룹은 n 이 최소한 1 이고, 적어도 하나의 R4 가 시아노이며; 바람직하게는, n 이 1 이고, R4 가 NR3 부위에 대하여 파라 위치에 치환된 시아노인 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
또다른 특별한 화합물 그룹은
(c) N4-메틸-N2-(2-메틸페닐)-N4-페닐-2,4,6-피리미딘트리아민;
(d) N4-메틸-N2-(2-메틸페닐)-N4-페닐-6-(페닐메틸)-2,4-피리미딘디아민;
(e) N4-(2-메틸페닐)-6-(페닐메틸)-2,4-피리미딘디아민;
및 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태가 아닌 화학식 I 또는 I' 의 화합물을 포함한다.
관심있는 화합물 그룹은 NR3(페닐 또는 피리딜로 치환된) 부위가 피리미딘 환의 4- 또는 6- 위치에 존재하는 본 발명의 화합물을 포함한다.
또다른 관심있은 그룹은 R4 가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메틸옥시이고; R6 은 페닐 또는 할로, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬카보닐, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐이며; 아릴은 페닐 또는 할로, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐인 본 발명의 화합물이다.
적합하게는, Q 는 R1 이 수소, 하이드록시, C1 - 12알킬, C1 - 12알킬옥시, C1 - 12알킬카보닐, C1 - 12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐이고; R2 는 하이드록시, C1 - 12알킬, C1 - 12알킬옥시, C1 -12알킬카보닐, C1 - 12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐이거나(상기 언급한 각각의 C1 - 12알킬기는 임의로 및 각각 개별적으로 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 하이드록시C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 및 Het 로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있다); R1 및 R2 가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1 - 4알킬리덴을 형성할 수 있는 NR1R2 이다.
적합하게는, L 은 C3 - 7사이클로알킬, 인다닐, 인돌릴 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 C1 -10알킬이거나(여기에서, 상기 페닐, 인다닐 및 인돌릴은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, 포르밀, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 가능한 경우 5 개의 치환기로 치환될 수 있다); L 은 -X1-R6 또는 -X2-Alk-R7 이다(여기에서, X1 이 NR3 인 경우, R6 은 C1 - 6알킬옥시카보닐, 포르밀, 니트로 및 트리할로메틸옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐이다).
적합하게는, R4 또는 R4' 은 니트로, 트리할로메틸옥시, 또는 시아노 또는 아 미노카보닐로 치환된 C1 - 6알킬이다.
적합하게는, R6 이 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 포르밀, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸옥시 및 트리할로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
적합하게는, Q 및 R5 는 모두 수소이다.
적합하게는, L 은 C3 - 7사이클로알킬, 인다닐, 인돌릴 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 C1 -10알킬이거나(여기에서, 상기 페닐, 인다닐 및 인돌릴은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, 포르밀, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 가능한 경우 5 개의 치환기로 치환될 수 있다); L 은 -X1-R6 또는 -X2-Alk-R7 이고; R5 는 수소이다.
화합물의 특별한 그룹은 하기의 조건 중 하나 이상을 만족하는 그룹이다:
(i) n 은 0, 1, 2 또는 3 이거나;
(ii) Q 는 수소이거나;
(iii) Q 는 NR1R2 이고, 여기에서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1 - 12알킬, C1 - 12알킬옥시, C1 - 12알킬카보닐, C1 - 12알킬옥시카보닐, 시아노로 구성된 군으로부터 선택되거나(여기에서, 상기 언급한 C1 - 12알킬기는 임의로 및 각각 개별적으로 하이드록시, 시아노, C1 - 6알킬옥시, 하이드록시C1 - 6알킬옥시, 아릴 및 Het 로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있다); R1 및 R2 가 함께 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1 - 4알킬리덴을 형성할 수 있거나;
(iv) R3 은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나;
(v) R4 는 시아노, 아미노카보닐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 할로, C1 - 6알킬 또는 시아노C1 - 6알킬이거나;
(vi) R4 는 시아노, 아미노카보닐, 할로, C1 - 6알킬 또는 시아노C1 - 6알킬이거나;
(vii) R5 는 수소 또는 메틸이거나;
(viii) L 은 1 또는 2 개의 할로겐으로 치환된 페닐로 치환된 C1 - 10알킬이거 나; L 은 -X1-R6 이거나(여기에서, R6 은 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, X1 은 -S-, -O- 또는 -NR3- 이다); L 은 -X2-Alk-R7 이다(여기에서, R7 은 C1 - 6알킬, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, X2 는 NH 이다).
다른 특별한 화합물은 L 이 페닐, 2,6-이치환-페닐, 2,4,6-삼치환-페닐 또는 2,3,4,5-사치환-페닐을 포함하고;
특히, L 이 페닐, 2,4,6-트리할로-페닐, 2,4,6-트리C1 - 4알킬-페닐, 2,3,4,5-테트라할로-페닐, 2,4-디할로-6-C1 - 4알킬-페닐, 2,6-디할로-4-C1 - 4알킬-페닐, 2,6-디할로-4-시아노-페닐, 2,6-디할로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,6-디할로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,6-디C1 - 4알킬-4-할로-페닐, 2,6-디C1 - 4알킬-4-시아노-페닐, 2,6-디할로-페닐 또는 2,6-디C1 - 4알킬-페닐을 포함하며;
더욱 특히, L이 페닐, 2,4,6-트리클로로-페닐, 2,4,6-트리메틸-페닐, 2,4-디브로모-3,5-디클로로-페닐, 2,4-디브로모-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐, 2,6-디브로모-4-메틸-페닐, 2,6-디브로모-4-프로프-1-일-페닐, 2,6-디클로로-4-시아노-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 2,6-디메 틸-4-(1,1-디메틸에틸)-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2-브로모-4-플루오로-6-메틸-페닐, 2-브로모-6-클로로-4-플루오로-페닐, 4-브로모-2,6-디메틸-페닐, 4-클로로-2,6-디메틸-페닐 또는 4-시아노-2,6-디메틸-페닐을 포함하는 본 발명의 화합물이다.
더욱 특별한 화합물은 L 이 2,6-디클로로벤질이거나; L 이 -X1-R6 이거나(여기에서, X1 은 -NR3-, -S- 또는 -O- 이고, R6 은 2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메틸-페닐, 2,4-디브로모-3,5-디클로로-페닐, 2,4-디브로모-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐, 2,6-디브로모-4-메틸-페닐, 2,6-디브로모-4-프로프-1-일-페닐, 2,6-디클로로-4-시아노-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 2,6-디메틸-4-(1,1-디메틸에틸)-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2-브로모-4-플루오로-6-메틸-페닐, 2-브로모-6-클로로-4-플루오로-페닐, 4-브로모-2,6-디메틸-페닐, 4-클로로-2,6-디메틸-페닐, 4-시아노-2,6-디메틸-페닐이다); L 은 -X2-Alk-R7 (여기에서, -X2-Alk- 는 -NH-CH2- 이고, R7 은 페닐이다)인 본 발명의 화합물이다.
또다른 특별한 화합물은 R3 이 수소이고, A 가 CH 이며, n 이 1 이고, R4 가 할로, 메틸 또는 시아노이며, 페닐 환의 4번 위치에 존재하는 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 화합물은 L 이 2,6-디클로로벤질이고, NR3(임의로 치환된 페닐 또 는 피리딜) 부위가 p-시아노-아닐리노를 나타내며, 피리미딘 환의 2번 위치에 존재하는 본 발명의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 Q 가 수소이고, L 이 -X1-R6 이며(여기에서, X1 은 -NH- 이고, R6 은 2,4,6-트리메틸-페닐 또는 4-시아노-2,6-디메틸페닐이다), NR3(임의로 치환된 페닐 또는 피리딜) 부위가 p-시아노-아닐리노를 나타내고, 피리미딘 환의 2번 위치에 존재하는 본 발명의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물은 L 이 -X2-Alk-R7 (여기에서, X2 는 -NH- 이고, Alk 는 메틸렌이며, R7 은 페닐, 2,6-디클로로-페닐, 2,4,6-트리메틸-페닐 또는 4-시아노-2,6-디메틸페닐이다)인 본 발명의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R4' 이 할로, 시아노, 아미노카보닐 또는 시아노C1 - 6알킬이고; n 은 0 이며, A 는 CH 이고, R3 는 수소이며; R5 는 수소 또는 메틸이고; Q 는 수소 또는 NHR1 이며; L 은 페닐, 2,4,6-트리클로로-페닐, 2,4,6-트리메틸-페닐, 2,4-디브로모-3,5-디클로로-페닐, 2,4-디브로모-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐, 2,6-디브로모-4-메틸-페닐, 2,6-디브로모-4-프로프-1-일-페닐, 2,6-디클로로-4-시아노-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 2,6-디메틸-4-(1,1-디메틸에틸)-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2-브로모-4-플루오로-6-메 틸-페닐, 2-브로모-6-클로로-4-플루오로-페닐, 4-브로모-2,6-디메틸-페닐, 4-클로로-2,6-디메틸-페닐 또는 4-시아노-2,6-디메틸-페닐을 포함하는 화학식 I'-1 의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-N2-(4-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
4-[[4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-6-[(4-하이드록시부틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
N-[2-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-피리미디닐]-아세트아마이드;
N-[2-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-피리미디닐]-부탄아마이드;
4-[[2-아미노-6-(2,6-디클로로펜옥시)-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아미노]- 2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 모노하이드로클로라이드;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(하이드록시아미노)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2-시아노에틸)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
N2-(4-브로모페닐)-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-(2,4,6-트리메틸펜옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미 노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-[(시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4-디브로모-6-플루오로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤젠아세토니트릴;
4-[[4-[메틸(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리클로로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-6-(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-아미노-6-(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-(2-브로모-4-클로로-6-메틸펜옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
3,5-디클로로-4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아 미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4-디브로모-3,6-디클로로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디브로모-4-프로필페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아마이드;
4-[[4-[(4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-3,5-디메틸벤조니트릴;
4-[[4-[(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-5-메틸-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴;
4-[[4-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐]아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(4-브로모-2,6-디메틸페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[5-메틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,6-디브로모-4-프로필페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아마이드, N3-옥사이드;
N2-(4-클로로페닐)-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
4-[[4-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-5-메틸-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴;
4-[[4-[(페닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 및
그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태이다.
더욱 바람직한 화합물은 4-[[2-[(시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태인 화합물이다.
또한 더욱 바람직한 화합물은 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태인 화합물이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (II-C)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006047716588-pat00007
상기 식에서,
Q, R3, R4, R5, R4', A, 및 n'은 화학식 I'에서 정의한 바와 같고,
W1은 할로겐이다.
가장 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006047716588-pat00008
화학식 I의 화합물은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
특히, 화학식 I' 의 화합물은 일반적으로 화학식 II-A 의 중간체를 임의로 용매, 예를 들어, 물, 2-프로판올, 디에틸에테르, 1-메틸-2-피롤리디논 등의 용매 중에서 임의로 산, 예를 들어, 디에틸에테르 중의 1N 염산 존재 하에 화학식 III 의 아미노 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응-불활성 대기, 예를 들어, 산소가 없는 아르곤 또는 질소 하에서 반응을 수행하는 것이 용이할 수 있다:
Figure 112006047716588-pat00009
상기식에서, W1 은 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐이다.
본 제조방법 및 하기 제조방법에서, 반응 생성물은 반응 매개체로부터 분리할 수 있고, 필요한 경우, 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정, 증류, 분쇄(trituration), 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제할 수 있다.
또한, 상기 반응 과정과 유사하게, H-NR1R2 (VI) 를 화학식 II-B 의 중간체와 반응시킬 수 있다:
Figure 112006047716588-pat00010
상기 반응에 적합한 용매는 예를 들어, 2-프로판올 또는 1,4-디옥산을 포함한다.
Q 가 NR1R2 이고, R2 가 하이드록시 부위를 포함하는 경우, 하이드록시 부위가 적합한 보호기 P, 예를 들어, 벤질을 포함하는 중간체 VI 의 보호된 형태로 상기 반응을 수행하고, 이어서, 공지된 방법, 예를 들어, 질소 대기 하에서 디클로로 메탄 중의 BBr3 와 반응시킴에 따라 보호기를 제거하는 것이 용이할 수 있다.
또한, H-X1-R6 를 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중에서 화학식 II-C 의 중간체와 반응시켜 L 이 -X1-R6 인 화학식 I' 의 화합물, 즉, 화학식 I'-C 로 나타낸 상기 화합물을 수득하는 것이 가능하다.
Figure 112006047716588-pat00011
X1 의 성질에 따라 반응 속도를 개선하기 위하여 적합한 염기 또는 산을 사용할 수 있다. 예를 들어, X1 이 -O- 인 경우, 소듐 하이드라이드가 적합한 염기로 사용될 수 있고; X1 이 NR3 인 경우, HCl 이 적합한 산으로 사용될 수 있다.
화학식 I' 의 화합물은 추가로 화학식 I' 의 화합물을 공지된 기 변형 반응에 따라 서로 전환시켜 제조할 수 있다.
예를 들어, Q 가 NR1R2 이고, R1 및 R2 가 함께 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1- 4알킬리덴을 형성하는 화학식 I' 의 화합물, 즉, 화학식 I'-a 로 나타낸 상기 화합물은 R1 및 R2 가 수소인 화학식 I' 의 화합물을 화학식 IV 의 중간체 또는 그 의 기능성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006047716588-pat00012
또한, Q 가 NR1R2 이고, R1 및 R2 가 수소인 화학식 I' 의 화합물은 추가로 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어, 피리딘 존재 하에 아실 할라이드 또는 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 대응하는 아마이드, 카바메이트 유도체를 각각 형성시킬 수 있다.
본 발명의 일부 화학식 I' 의 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분배 (counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의하여 분리시킬 수 있다. 에난티오머는 처음에 적합한 분해제(resolving agent), 예를 들어, 키랄 산으로 상기 라세미 혼합물을 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전 환시키고; 이후 물리적으로 상기 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 선택적 결정 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리하며; 마지막으로 상기 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 개입(intervening) 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있다.
화학식 I' 의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다.
상술한 화학식 I' 의 화합물 또는 그의 서브그룹의 반응 제조 방법은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조를 위하여 적용될 수 있다.
일부 중간체 및 출발 물질은 공지 화합물이고, 상업적으로 이용할 수 있거나 공지 방법에 따라 제조할 수 있다.
Q 가 NR1R2 인 화학식 II-A 의 중간체, 즉, 화학식 II-A-1 로 나타낸 상기 중간체는 화학식 V 의 피리미딘 유도체를 반응 불활성 용매, 예를 들어, 1-4-디옥산, 2-프로판올 등의 용매 중에서 HNR1R2 (VI) 와 반응시켜 제조할 수 있다. 상이한 레지오-특이적(regio-specific) 이성체가 형성될 수 있고, 적합한 분리 기술, 예를 들어, 크로마토그래피를 사용하여 서로 분리할 수 있다.
Figure 112006047716588-pat00013
상기식에서, W2 는 적합한 반응 이탈기, 예를 들어, 할로겐이다.
화학식 II-B 의 중간체는 중간체 II-A 및 III 으로부터 출발하는 화학식 I' 의 화합물의 제조와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112006047716588-pat00014
화학식 II-B 의 중간체의 특별한 서브그룹은 하기 화학식 II'-B 로 나타내었다:
[화학식 II'-B]
Figure 112006047716588-pat00015
화학식 II'-B 의 특별한 중간체는 W1 이 할로겐, 더욱 특히 클로로 원자인 것이다.
Q 가 NR1R2 이고, L 이 L'-CH2 이며 피리미딘 환의 2번 위치에 결합하고, W2 가 클로로인 화학식 V 의 중간체, 즉, 화학식 V-a 로 나타낸 상기 중간체는 화학식 VII 의 이미다마이드를 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서 예를 들어, 소듐 존재 하에 화학식 VIII 의 프로판디오 산 에스테르와 반응시키고, 이어서 이렇게 형성된 화학식 IX 의 중간체를 적합한 시약, 예를 들어 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006047716588-pat00016
Q 가 NR1R2 이고, L 이 L'-CH2 이며 피리미딘 환의 4 또는 6번 위치에 결합하고, W2 가 클로로인 화학식 V 의 중간체, 즉, 화학식 V-b 로 나타낸 상기 중간체는 화학식 X 의 중간체를 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서 예를 들어, 소듐 존재 하에 우레아 또는 그의 기능성 유도체와 반응시키고 이어서, 이렇게 형성된 화학식 XI 의 중간체를 적합한 시약, 예를 들어 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006047716588-pat00017
Q 가 NR1R2 이고, L 이 L'-CH2 이며 피리미딘 환의 어느 위치에 결합하는 화학식 V 의 중간체, 즉, 화학식 V-c 로 나타낸 상기 중간체는 Q 가 NR1R2 인 경우에는 화학식 XII-1 의 중간체를, Q 가 수소인 경우에는 화학식 XII-2 의 중간체를 그리냐드 반응의 제조방법에 따라 화학식 XIII 의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006047716588-pat00018
상기식에서, W2 및 W3 는 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐이다.
Q 가 NR1R2 이고, L 이 -O-R6 또는 -NH-R6 이며 피리미딘 환의 4 또는 6번 위치에 결합하는 화학식 V 의 중간체, 즉, 화학식 V-d 로 나타낸 상기 중간체는 화학식 XIV 의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산 중에서 적합한 염기, 예를 들어, 수산화 칼륨 또는 디이소프로필 에탄아민 또는 소듐 하이드라이드 존재 하에 화학식 XII 의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있 다.
Figure 112006047716588-pat00019
상기식에서, W2 는 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐이다.
화학식 V-a 내지 V-d 의 중간체는 Q 가 수소인 화학식 I' 의 화합물과 유사하게 제조할 수 있다. 이러한 취지에서, 각각의 출발 물질의 피리미딘 환상에는 하나 이하의 이탈기 W2 가 존재한다.
화학식 I' 의 화합물 및 일부 중간체는 구조식 내에 하나 이상의 입체중심 (stereogenic center)을 가질 수 있고, R 또는 S 배열(configuraton)로 존재한다.
상기 기술한 제조 방법과 같이 제조한 화학식 I' 의 화합물은 입체이성체의 혼합물로서, 특히, 공지된 분리 방법에 따라 서로 분리 가능한 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성할 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄(chiral) 산과 반응시켜 대응하는 부분입체이성체 염 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 부분입체이성체 염 형태는 이어서 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정에 의해서 분리할 수 있고, 에난티오머는 알칼리에 의해 그들로부터 유리된다. 화학식 I 의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 키랄 고정상을 사용하는 액 체 크로마토그래피와 관련있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 적합한 출발 물질의 대응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도된다. 바람직하게는 특이적 입체이성체를 원하는 경우, 상기 화합물을 입체특이적 제조 방법에 의해 합성할 수 있다. 이러한 방법은 순수한 에난티오머 출발 물질을 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 화학식 II'-B 의 중간체는 항레트로바이러스 특성, 특히 항 인간 면역결핍 바이러스(HIV, Human Immunodeficiency Virus)에 대한 특성을 나타내며, 인간의 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 병인학적 약제이다. HIV 바이러스는 우선적으로 인간의 T-4 세포를 감염시키고, 그들을 파괴하거나 그들의 정상 기능, 특히 면역 체계의 조정을 변화시킨다. 결과적으로, 감염된 환자는 계속하여 T-4 세포 수가 감소되며, 더구나 비정상적으로 행동한다. 따라서, 면역학적 방어 체계는 감염 및 종양과 대항할 수 없고, HIV 감염 대상체는 기회감염, 예를 들어, 폐렴에 의하여 또는 암에 의하여 보통 사망한다. HIV 감염과 관련된 다른 증상은 혈소판감소증, 카포시 육종 및 진행성 수초탈락을 특징으로 하고, 치매 및 증후군, 예를 들어, 진행성 구어장애, 운동실조 및 방향감각의 상실을 야기하는 중추신경계의 감염을 포함한다. HIV 감염은 또한 말초성 신경병증, 진행성의 일반적 림프절장애 (PGL, progressive generalized lymphadenopathy) 및 AIDS-관련 복합증후 (ARC)와 관련있다.
본 발명의 화합물은 또한, 공지된 비-뉴클레오사이드 역전사 억제제에 대한 내성을 획득한 HIV-1 균주에 대한 활성을 나타낸다. 이들은 또한 인간의 α-1 산 당단백질과의 결합 친화성이 거의 또는 전혀 없다.
이들의 항레트로바이러스 특성, 특히 이들의 항-HIV 특성, 특히, 이들의 항-HIV-1 활성으로 인하여, 본 발명의 화합물은 HIV 에 감염된 환자의 치료 및 이들 환자의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 효소 역전사 효소에 의하여 또는 그에 따라 존재가 매개되는 바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방되거나 치료되는 증상, 특히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련있는 증상은 AIDS, AIDS-관련 복합증후(ARC), 진행성의 일반적 림프절장애 뿐만 아니라 레트로바이러스로 인한 만성 CNS 질병, 예를 들어, HIV 매개 치매 및 다발성 경화증을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 어느 서브그룹은 상기 언급한 증상에 대한 의약으로 사용될 수 있다. 의약으로서 또는 치료 방법으로서의 상기 용도는 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히, HIV-1 과 관련된 증상에 대항하기 위한, HIV-감염 대상체에의 유효량의 전신 투여를 포함한다.
투여 목적으로 본 발명의 화합물 또는 그의 어느 서브그룹을 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적합한 조성물로서, 전신 투여 약제를 위하여 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물을 임의로 부가 염 형태로서, 투여를 목적으로 하는 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 특히, 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위제형인 것이 바람직하 다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물을 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형 담체와 같은 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해도를 돕는 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분 멸균수를 함유할 것이다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 사용 직전 액상 제제로 전환시키기 위한 고형 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 어떤 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 (scored) 또는 코팅 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 및 이들의 분할된 배합물 (segregated multiples)이 있다.
1일 유효량은 HIV-감염 치료 분야의 당업자가 하기의 시험 결과로부터 결정할 수 있다. 일반적으로 1일 유효량이 0.01mg/kg 내지 50mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는, 0.1mg/kg 내지 10mg/kg 체중일 것으로 예상된다. 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위-투여량(sub-dose)으로서 필요한 투여량을 하루에 적합한 간격으로 투여하는 것이 적합하다. 상기 하위-투여량은 예를 들어, 단위 제형 당 활성 성분을 1 내지 1000mg, 특히, 5 내지 200mg 포함하는 단위 제형으로 제제화할 수 있다.
정확한 투여량 및 투여빈도는 당업자에 주지된 바와 같이, 사용되는 특정한 화학식 I 의 화합물, 치료받는 특정의 증상, 치료받는 증상의 경중, 특정 환자의 연령, 체중, 및 일반적인 신체 상태 뿐만 아니라, 환자가 복용할 수 있는 다른 약제에 의존한다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 상기 언급한 1일 유효량 범위는 단지 가이드라인일 뿐, 본 발명의 범위 또는 용도를 어느 범위로 한정하려는 것은 아니다.
또한, 항레트로바이러스 화합물 및 본 발명의 화합물의 배합물이 약제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항-HIV 치료에 있어서, 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 배합 제제로서, (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 다른 항레트로바이러스 화합물을 포함하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제로 배합될 수 있다. 상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 공지된 항레트로바이러스 화합물, 예를 들어, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제 제, 예컨대, 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신(디데옥시 이노신 : ddI), 잘시타빈(zalcitabine, 디데옥시시티딘, ddC) 또는 라미부딘 (3'-티아-2'-3'-디데옥시시티딘, 3TC) 등; 비-뉴클로오사이드 역전사 효소 억제제, 예컨대, 수라민 (suramine), 포스카네트-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트), 네비라핀(11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 서스티바(sustiva, 에파비렌즈(efavirenz)), 타크린(테트라하이드로아미노아크리딘) 등; TIBO(테트라하이드로-이미다조[4,5,1-jk][1,4]-벤조디아제핀-2(1H)-온 및 티온)-유형 화합물, 예컨대, (S)-8-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)이미다조-[4,5,1-jk][1,4]벤조디아제핀-2-(1H)-티온; α-APA(α-아닐리노 페닐 아세트아마이드) 유형 화합물, 예컨대, α-[(2-니트로-페닐)아미노]-2,6-디클로로-벤젠-아세트아마이드 등; TAT-억제제, 예켠대, RO-5-3335 등; 프로테아제 억제제, 예컨대, 인디나비르(indinavir), 리타노비르(ritanovir), 사퀴노비르 (saquinovir) 등; NMDA 수용체 억제제, 예컨대, 펜타미딘; α-글리코시다제 억제제, 예컨대, 카스타노스퍼민(castanospermine) 등; 리보뉴클리아제 (Rnase) H 억제제, 예컨대, 덱스트란(덱스트란 설페이트) 등; 또는 면역조절 약제, 예컨대, 레바미솔(levamisole), 티모펜틴(thymopentin) 등일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 것이다.
[실시예]
실험 부분
A. 중간체 화합물
실시예 A1
a) 1,1-디에틸에테르(10㎖) 중의 2,6-디클로로벤질클로라이드(0.102mol) 용액을 1.1-디에틸에테르(60㎖) 중의 마그네슘(0.102mol)에 적가하였다. 2 방울의 1,2-디브로모에탄을 가하여 반응을 개시하였다. 대부분의 마그네슘이 사라진 후, 1.1-디에틸에테르(30㎖) 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(0.051mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 : CH2Cl2/헥산 1/2)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 3.3g(21%)의 2,4-디클로로-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]피리미딘 (중간체 1; 융점:106-107℃) 을 수득하였다.
b) 2-프로판올(100㎖) 중의 중간체 1(0.0081mol)를 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 이후 용액을 압력 튜브로 옮기고, NH3 기체를 20분간 거품이 일도록 넣었다. 이후, 혼합물을 80℃ 까지 16시간 가열하였다. 용매를 증발시켜 두 화합물: 2-클로로-6-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-4-피리미딘아민(중간체 2) 및 4-클로로-6-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-2-피리미딘아민(중간체 3)의 잔류물을 수득하였다.
실시예 A2
a) 에탄올 중의 NaOC2H5(1M; 0.040mol; 40㎖) 중의 (±)-에틸 2,6-디클로로-페닐-α-메틸-β-옥소부타노에이트(0.02mol) 혼합물에 우레아(0.03mol)을 가하였 다. 반응 혼합물을 밤새 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 가하고, 혼합물을 0.3N HOAc 로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 추가로 에테르 및 이어서 H2O 로 분쇄하고, 이후 여과하고, 건조시켜 2.2g(39%)의 6-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(중간체 4)를 수득하였다.
b) 포스포릴 클로라이드(50㎖) 중의 중간체 4(0.0095mol)의 혼합물을 밤새 교반, 환류시켰다. 과량의 포스포릴 클로라이드를 증발시켰다. 얼음물을 잔류물에 가하였다. 백색 침전물이 형성되고, 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 : CH2Cl2)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 2.06g(67%) 의 2,4-디클로로-6-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-5-메틸-피리딘(중간체 5)을 수득하였다.
c) 4-클로로-6-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-5-메틸-2-피리미딘아민(중간체 6) 및 2-클로로-6-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-5-메틸-4-피리미딘아민(중간체 7) 을 중간체 5로부터 실시예 A1b 에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 A3
a) 에탄올(20㎖) 중의 2,6-디클로로벤젠에탄이미다마이드 HCl (1:1) (0.0042mol) 의 교반된 용액에 먼저 에탄올(10㎖) 중의 소듐(0.013mol) 용액을 적가하고, 이후, 프로판디오 산, 디에틸 에스테르(0.0109mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 교반, 환류시키고, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 또다른 당량의 프로판디오 산, 디에틸 에스테르를 가한 후(밤새 교반, 환류), 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키키고, 1N HCl 로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 0.87g (76.4%) 의 2-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-4,6-피리미딘디올(중간체 8)을 수득하였다.
b) 중간체 8로부터 출발하여 실시예 A.1.b, A2.b 및 A2.c 에 기술된 방법에 따라 6-클로로-2-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-4-피리미딘아민(중간체 9)을 제조하였다.
실시예 A4
4-아미노-1-부탄올(1.57㎖)을 아르곤 하에서 1,4-디옥산 (20㎖) 중의 중간체 1(0.008mol) 의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 : CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 98/2)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 4-[[2-클로로-6-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-4-피리미디닐]아미노]-1-부탄올(중간체 10) 및 4-[[4-클로로-6-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-2-피리미디닐]아미노]-1-부탄올(중간체 11) 의 혼합물 2.05g을 수득하였다.
실시예 A5
a) 수산화칼륨/에탄올 (10%; 0.035mol)을 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 2,6-디클로로페놀(0.035mol) 용액에 가하였다. 혼합물을 교반하고, 2,4,6-트리클로로피리미딘(0.044mol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 NaOH 1N 용액으로 퀀칭시켰다. 수성 층을 EtOAc 로 수 회 추출하고, 유기 층을 합하고, NaOH 3N 로 세척하고, NaCl 로 포화시키고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 5.98g의 2,4-디클로로-6-(2,6-디클로로펜옥시)피리미딘 (55%)(중간체 12) 을 수득하였다.
b) 아르곤 대기하에서의 반응. 2,4,6-트리메틸아닐린(0.0678mol)을 1,4-디옥산(100㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘(0.0664mol)에 가하였다. N,N-디(1-메틸에틸)-에탄아민(0.0830mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 4일간 교반, 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 이후, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 17.1g 의 고체 잔류물을 수득하였다. 이 고체를 CH2Cl2:헥산 (1:1; 150㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 100㎖ 로 농축시키고, 여과하였다. 잔류물을 KP-Sil 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액 : CH2Cl2)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 보다 적은 극성의 분획을 CH2Cl2 중에서 3시간 교반하고, 여과하여 0.44g 의 4-클로로-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-피리미딘아민(중간체 48)을 수득하였다. 두 번째 분획을 아세토니트릴로부터 재결정화하고, 여과하고, 건조시켜 2-클로로-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-피리미딘아민(중간체 49)을 수득하였다.
실시예 A6
피리딘(1㎖)을 CH2Cl2 (19㎖) 중의 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로-페닐)-메틸]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (0.00135mol)의 혼합물에 가하였다. CH2Cl2 (0.5㎖) 중의 클로로에타노일 클로라이드 용액(0.001375mol)을 빙욕 상에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. CH2Cl2 (0.5㎖) 중의 클로로에타노일 클로라이드 (0.00625mol)를 더 가하였다. 혼합물을 냉장고 속에서 밤새 방치하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 포화 Na2CO3 용액으로 처리하고, 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.22g(36.5%)의 2-클로로-N-[6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-[(4-시아노-페닐)아미노]-4-피리미디닐]아세트아마이드 (중간체 13) 를 수득하였다.
실시예 A7
아세토니트릴 (5㎖) 중의 니트릴 테트라플루오로보레이트(0.0025mol) 및 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴 (0.005mol) 의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 물질을 깨진 얼음 상에서 포화 중탄산염(50㎖)으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 실온에 이르도록 방치하고, 황색 고체를 여과하였다. 고체를 실리카 상 에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 헥산 중의 30%, 50%, 60%, 70% CH2Cl2)로 정제하였다. 목적하는 분획의 용매를 증발시키고, 잔류물을 건조시켜 0.89g(64%) 의 3-니트로-4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴 (중간체 51) 을 수득하였다.
실시예 A8
디옥산(25㎖) 중의 NH3 0.5M 용액 및 2-프로판올(25㎖) 중의 NH3 2.0M 용액 중의 2,6-디클로로-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-피리미딘아민 (0.00376mol) 의 혼합물을 110-115℃에서 압력 샘플 중에 24시간 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 바이오티지(Biotage) 상에서 크로마토그래피하였다(용리액 : 1:1 CH2Cl2:헥산). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.523g 의 2-클로로-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민 (중간체 53) 및 0.101g 의 6-클로로-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민 (중간체 50) 의 혼합물을 수득하였다.
상기 실시예 중의 하나와 유사하게 제조한 중간체를 표 1 및 표 2 에 나타내었다.
표 1a
Figure 112006047716588-pat00020
표 1b
Figure 112006047716588-pat00021
Figure 112006047716588-pat00022
표 2
Figure 112006047716588-pat00023
Figure 112006047716588-pat00024
B. 화학식 I' 의 화합물
실시예 B1
중간체 42 및 중간체 19 (0.004mol)의 혼합물 및 4-아미노-벤조니트릴 (0.0084mol) 을 밀봉한 튜브 중에서 배합하고, 160℃에서 아르곤 하에 16시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, CH2Cl2/CH3OH 90/10 (20㎖) 에 용해시키고, 5g 의 실리카겔을 가하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 : CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 97/3)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 0.31g (18.1%) 의 4-[[4-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (화합물 3) 을 수득하였다.
실시예 B2
1-메틸-2-피롤리딘온(3㎖) 중의 4-아미노벤조니트릴 (0.0012mol) 및 중간체 47 및 22 (0.00399mol) 를 130℃에서 아르곤 하에 16시간 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (200㎖) 로 퀀칭시켰다. 형성된 침전물을 16시간 교반하고, 셀라이트(Celite)로 여과하여 분리하였다. 잔류물을 CH3OH/CH2Cl2 (10%, 200㎖)에 용해시키고, K2CO3 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이렇게 생성된 물질을 추가로 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배 용리액 : CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 95/5)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 0.43g(21.7%) 의 4-[[6-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-2-[[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 39; 104-114℃)을 수득하였다.
실시예 B3
HCl/디에틸 에테르(1N; 2.77㎖)를 N2 대기 하에 1-메틸-2-피롤리딘온(4㎖) 중의 중간체 33 (0.00277mol) 용액에 넣고 교반하였다. 반응 혼합물을 5분간 가열하였다. 이후, 4-아미노벤조니트릴 (0.0061mol)을 가하고, 반응을 100℃에서 16시간 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(10㎖)로 희석하였다. 유기 층을 NaOH(1N; 2×100㎖), H2O(2×100㎖), 염수(brine, 50㎖)로 각각 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액 : CH2Cl2 중의 NH4OH 10% 를 포함하는 CH3OH 2.5-7.5%)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 0.160g(12.0%) 의 4-[[4-(2,6-디클로로-페닐)메틸]-6-[[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (화합물 13; 융점 80-85℃)을 수득하였다.
실시예 B4
CH2Cl2 (150㎖) 중의 중간체 14(0.005mol) 의 슬러리를 고속으로 교반하고, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (0.015mol) 을 시린지로 도입하였다. 반응 혼합물을 2시간 고속으로 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, NaOH (수성, 1N, 25㎖) 로 퀀칭시켰다. 2상의 부분 퀀칭 혼합물에서 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜, 2.5g (91%) 의 4-[[4-[(2,6-디클로로-페닐)메틸]-6-(하이드록시아 미노)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 디하이드로브로마이드 5수화물 (화합물 15; 융점 240-244℃)을 수득하였다.
실시예 B5
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(0.152mol)을 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(0.0008mol)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(용리액 : CH2Cl2/CH3OH 99/1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 0.15g(42%)의 N'-[2-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-피리미디닐]-N,N-디메틸-메탄이미다마이드 (화합물 26; 융점 175-180℃)를 수득하였다.
실시예 B6
피페리딘(0.12㎖)를 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 중간체 13(0.00047mol) 의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 추가로 피페리딘(0.14㎖)를 가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.05g(21.5%) 의 N-[6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]-1-피페리딘아세트아 마이드 (화합물 25; 융점 175-180℃)를 수득하였다.
실시예 B7
피리딘(0.014mol)을 CH2Cl2 중의 4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(0.0013mol)의 혼합물에 가하였다. CH2Cl2 (0.5㎖) 중의 옥타노일 클로라이드(1.5 당량)용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 추가로 CH2Cl2 중의 옥타노일 클로라이드(3.5당량)를 적가하였다. 혼합물을 교반하였다. 이후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 CHCl3 및 헥산으로 재결정화하여 0.443g(68.6%) 의 N-[6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]옥탄아마이드 (화합물 17; 융점 135-137℃)를 수득하였다.
실시예 B8
a) 물(300㎖) 중의 2-프로판올(0.086mol) 중의 5.4 N HCl 및 중간체 49 (0.082mol) 의 혼합물을 교반하고, 40-45℃로 30분에 걸쳐 가온하였다. 4-아미노-벤조니트릴 (0.242mol)을 40-45℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 교반, 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. NaHCO3를 일부 가하여 혼합물을 알칼리화하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 이 분획을 에탄올 p.a. (100㎖) 중에서 교반하고, 여과하고, 에탄올(50㎖)로 세척하고, 건조시켜 23.1g(86%) 의 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 52)을 수득하였다.
b) 물(30㎖) 중의 2-프로판올(0.0095mol) 중의 HCl 및 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(0.021mol) 의 혼합물을 45℃에서 1시간 교반하였다. 4-아미노-3,5-디메틸-벤조니트릴(0.025mol)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반, 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 로 중화시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 으로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 끓는 CH2Cl2 (20㎖) 에서 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 메틸 이소부틸 케톤으로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켜, 0.3g 의 4-[[2-[(시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴(화합물 69) 을 수득하였다.
실시예 B9
a) 1,4-디옥산(10㎖) 중의 디에틸 에테르(4.5㎖) 중의 1M HCl, 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노] 벤조니트릴(0.003mol), 및 2,6-디브로모-4-메틸 벤젠아 민(0.006mol) 을 튜브 내에 배합하고, Ar 존재하에 모든 디에틸 에테르가 증발될 때까지 가열하였다. 튜브를 밀봉하고, 170℃에서 2.5일간 가열하였다. 실리카겔을 가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100:0:0 내지 99:0.9:0.1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하고, 여과하고, 건조시켜, 0.22g(15.9%)의 4-[[4-[(2,6-디브로모-4-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (화합물 61) 을 수득하였다.
b) 4-[[4-[(4-클로로-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(0.01541mol), 4-아미노-3,5-디메틸-벤조니트릴(0.00219mol), 1-메틸-2-피롤리디논(4㎖), 1,4-디옥산(15㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.0154mol)을 플라스크 내에서 아르곤 흐름 하에 배합하고, 160-230℃에서 16시간 가열하였다. CH2Cl2 및 1N NaOH을 가하고, 혼합물을 1시간 교반하고, 여과하여 갈색 고체(*)를 수득하였다. CH2Cl2 여액을 분리하고, 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 2% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에서 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, 갈색 고체(*)와 합하고, CH3CN 으로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 1.57g(29%)의 4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노] -5-메틸-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴(화합물 89)을 수득하였다.
c) 2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.0022mol) 및 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)-벤젠아민(0.0044mol)을 1.4-디옥산(2.5㎖) 중에서 배합하고, 밀봉한 튜브 내에서 Ar 하에 170℃에서 40시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치시켰다. 실리카겔을 가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 : CH2Cl2:CH3OH/NH4OH 100:0:0 내지 97:2.7:0.3)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN 으로부터 재결정화하고, 여과하고, 건조시켜, 0.086g(9.2%)의 4-[[4-[[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (화합물 66)을 수득하였다.
실시예 B10
1,4-디옥산(30㎖) 중의 NaH(0.006mol) 현탁액에 2,4,6-트리메틸-페놀 (0.006mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 투명한 용액을 형성시켰다. 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(0.004mol)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 15시간 가열, 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 0.5㎖의 물을 가하고, 이어서, 4g의 실리카겔을 가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 : CH2Cl2:CH3OH 100:0:0 내지 97:3)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 1.18g (89.4%) 의 4-[[4-(2,4,6-트리메틸펜옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (화합물 58)을 수득하였다.
실시예 B11
화합물 52(0.0015mol)을 끓는 에탄올(8㎖) 중에서 교반하였다. 2-프로판올 (0.0015mol) 중의 6M HCl을 가하고, 염이 결정화되도록 실온에서 밤새 방치하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올로 세척하고, 건조시켜, 0.47g(86%)의 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 하이드로클로라이드 (1:1) (화합물 53)를 수득하였다.
실시예 B12
H2O(10㎖) 및 CH3OH(30㎖) 중의 NaBO3·4H2O (0.00911mol) 및 화합물 52(0.00303mol) 의 혼합물을 4일간 교반, 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 침전물(*)을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 : CH2Cl2:CH3OH 구배 100/0 내지 95/5)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 0.586g(56%)의 4-[[4-[2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아마이드 (화합물 100)을 수득하였다. 여액(*)을 역상 HPLC(용리액 구배 : ((0.5% H2O 중의 암모늄아세테이트)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0분) 75/25/0, (44분) 0/50/50, (57분) 0/0/100, (61.1-70분) 75/25/0) 로 정제하였다. 3개의 목적하는 분획 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜, 0.18g의 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아마이드, N3-옥사이드 (화합물 106) 및 0.030g 의 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아마 이드, N1-옥사이드 (화합물 107)를 수득하였다.
상기 실시예 중의 하나에 따라 제조된 화학식 I 의 화합물을 표 3, 4, 5 및 6 에 나타내었다.
표 3
Figure 112006047716588-pat00025
Figure 112006047716588-pat00026
Figure 112006047716588-pat00027
표 4
Figure 112006047716588-pat00028
Figure 112006047716588-pat00029
Figure 112006047716588-pat00030
표 5
Figure 112006047716588-pat00031
Figure 112006047716588-pat00032
Figure 112006047716588-pat00033
표 6
Figure 112006047716588-pat00034
Figure 112006047716588-pat00035
Figure 112006047716588-pat00036
C. 약물학적 실시예
실시예 C.1
항-HIV 약제의 시험관내 평가를 위하여 신속한 감수성의 자동화된 분석 방법을 사용하였다. HIV 감염에 매우 걸리기 쉽고 복제되는 것으로 이전에 나타난 (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) HIV-1 형질전환된 T4-세포 라인, MT-4 를 목적(target) 세포 라인으로 사용하였다. HIV-유도 세포변성 효과의 억제를 종말점으로 사용하였다. HIV- 및 거짓(mock)-감염 세포의 생존 능력을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT) 자체의 감소를 통하여 분광학적으로 분석하였다. 50% 의 세포독성 농도(CC50 μM)는 거짓-감염 대조군의 흡광도를 50% 감소시키는 화합물의 농도로 정의하였다. HIV-감염 세포에서 화합물에 의하여 이루어진 보호 백분율은 하기 식에 의하여 계산하였다:
Figure 112006047716588-pat00037
(% 로 표현)
상기식에서, (ODT)HIV 는 HIV-감염 세포에서 주어진 시험 화합물의 농도로 측정한 광학밀도이고; (ODC)HIV 는 대조용 비처리 HIV-감염 세포에서 측정한 광학밀도이며; (ODC)거짓(mock) 는 대조용 비처리 거짓(mock)-감염 세포에서 측정한 광학밀도이고; 모든 광학밀도 값은 540nm 에서 측정하였다. 상기 식에 따라 50% 의 보호를 이루는 투여량은 50% 억제 농도(IC50 μM)로 정의되었다. IC50 에 대한 CC50 의 비는 선택성 지표(SI, selectivity index)로 정의되었다. 화학식 I 의 화합물은 HIV-1 을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 특정한 IC50, CC50 및 SI 값을 하기 표 7 에 나타내었다.
표 7
Figure 112006047716588-pat00038
Figure 112006047716588-pat00039
D : 조성물 실시예
하기 제제는 본 발명에 따라 동물 및 인간 대상자에 전신 투여하는 데 적합한 전형적인 약제학적 조성물을 예시한다. 이러한 실시예에서 사용된 "활성 성분" (A.I.) 은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가 염에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 필름- 코팅정
핵정 제조
A.I. 100g, 락토스 570g 및 전분 200g 의 혼합물을 잘 혼합하고, 이후 약 200㎖ 물 중의 소듐 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈 10g 용액으로 습윤시켰다. 젖은 분말 혼합물을 사분하고, 건조하고, 다시 사분하였다. 미세결정 셀룰로오스 100g 및 경화 식물성 오일 15g 을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 타정하여 각각 10mg 의 활성 성분을 포함하는 10,000 개의 정제를 얻었다.
코팅
변성 에탄올 75㎖ 중의 메틸 셀룰로오스 10g 용액에 디클로로메탄 150㎖ 중의 에틸 셀룰로오스 5g 용액을 가하였다. 이후 디클로로메탄 75㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5㎖ 를 가하였다. 폴리에틸렌 글리콜 10g 을 용융시키고, 디클로로메탄 75㎖ 에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가하고, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 착색 현탁액 30㎖ 를 가하고, 전체를 균질화시켰다. 핵정을 코팅 기구에서 상기 수득한 혼합물로 코팅하였다.
화학식 I의 화합물이 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 복제를 효과적으로 저해하고, 따라서, HIV 에 감염된 사람의 치료에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태:
    Figure 112006084433899-pat00040
    상기 식에서,
    A 는 CH, CR4 또는 N 이고;
    Q 는 수소 또는 -NR1R2 이며;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-12알킬, C1-12알킬옥시, C1-12알킬카보닐, C1-12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노 및 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐로 구성된 군으로부터 선택되거나
    (여기에서, 상기 언급한 각각의 C1-12알킬기는 임의로 및 각각 개별적으로 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아릴 및 Het 로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있다);
    R1 및 R2 가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있고;
    R3 은 수소, 아릴, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4 는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    R5 는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    L 은 페닐로 치환된 C1-10알킬이거나
    (여기에서, 상기 페닐은 1 또는 2 개의 할로로 치환될 수 있다);
    L 은 -X1-R6 또는 -X2-Alk-R7 이고
    (여기에서,
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 페닐; 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 트리할로메틸옥시 및 트리할로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    X1 및 X2 는 각각 독립적으로 -NR3-, -O- 또는 -S- 이며;
    Alk 는 C1-4알칸디일이다);
    아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Het 는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클 라디칼이며;
    상기 지방족 헤테로사이클 라디칼은 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 테트라하이드로티에닐로 구성된 군으로부터 선택되고(여기에서, 상기 지방족 헤테로사이클 라디칼은 각각 옥소기로 임의로 치환될 수 있다);
    상기 방향족 헤테로사이클 라디칼은 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택되며(여기에서, 상기 방향족 헤테로사이클 라디칼은 각각 하이드록시로 임의로 치환될 수 있다);
    R4'는 시아노, 아미노카보닐, 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    n'는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    단, Q 및 L 은 아닐리노, 2,4,6-트리니트로-아닐리노, 3-메톡시아닐리노, 4-메톡시-아닐리노, 3,4-디메톡시-아닐리노, 3-클로로-4-플루오로-아닐리노, 4-시아노-아닐리노, 2-(C1-6알킬)-아닐리노, 4-(C1-6알킬)-아닐리노, 3-클로로-아닐리노, 4-브로모-아닐리노, 4-니트로-아닐리노 및 4-클로로-아닐리노가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I'-1)의 화합물:
    Figure 112006047716588-pat00041
    상기 식에서,
    L, Q, R3, R4, R5, R4', A, 및 n'은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L 이 2,6-디클로로벤질이거나; L 이 -X1-R6 이거나(여기에서, X1 은 -NR3-, -S- 또는 -O- 이고, R6 은 2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메틸-페닐, 2,4-디브로모-3,5-디클로로-페닐, 2,4-디브로모-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐, 2,6-디브로모-4-메틸페닐, 2,6-디브로모-4-프로프-1-일-페닐, 2,6-디클로로-4-시아노-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 2,6-디메틸-4-(1,1-디메틸에틸)-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2-브로모-4-플루오로-6-메틸-페닐, 2-브로모-6-클로로-4-플루오로-페닐, 4-브로모-2,6-디메틸-페닐, 4-클로로-2,6-디메틸-페닐, 4-시아노-2,6-디메틸-페닐이다); L 은 -X2-Alk-R7 (여기에서, -X2-Alk- 는 -NH-CH2- 이고, R7 은 페닐이다)인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q 가 수소이고, L 이 -X1-R6 이며(여기에서, X1 은 -NH- 이고, R6 은 2,4,6-트리메틸-페닐 또는 4-시아노-2,6-디메틸페닐이다), NR3(페닐 또는 피리딜로 임의로 치환된) 부위가 p-시아노-아닐리노를 나타내고, 피리미딘 환의 2번 위치에 존재하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4'는 시아노, 아미노카보닐 또는 시아노C1 - 6알킬이고; n'는 0이며; A 는 CH 이고; R3 는 수소이며; R5 는 수소 또는 메틸이고; Q 는 수소 또는 NHR1 이며; L 은 페닐, 2,4,6-트리클로로-페닐, 2,4,6-트리메틸-페닐, 2,4-디브로모-3,5-디클로로-페닐, 2,4-디브로모-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐, 2,6-디브로모-4-메틸-페닐, 2,6-디브로모-4-프로프-1-일-페닐, 2,6-디클로로-4-시아노-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 2,6-디메틸-4-(1,1-디메틸에틸)-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2-브로모-4-플루오로-6-메틸-페닐, 2-브로모-6-클로로-4-플루오로-페닐, 4-브로모-2,6-디메틸-페닐, 4-클로로-2,6-디메틸-페닐 또는 4-시아노-2,6-디메틸-페닐을 포함하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-N2-(4-플루오로페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    4-[[4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-6-[(4-하이드록시부틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(3-하이드록시프로필)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    N-[2-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-피리미디닐]-아세트아미드;
    N-[2-[(4-시아노페닐)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-피리미디닐]-부탄아미드;
    4-[[2-아미노-6-(2,6-디클로로펜옥시)-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-(하이드록시아미노)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2-시아노에틸)아미노]-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-6-[[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조 니트릴;
    N2-(4-브로모페닐)-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-(2,4,6-트리메틸펜옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디클로로페닐)티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[2-[(시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,4-디브로모-6-플루오로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-아미노-6-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤젠아세토니트릴;
    4-[[4-[메틸(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,4,6-트리클로로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-아미노-6-(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[2-아미노-6-(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-(2-브로모-4-클로로-6-메틸펜옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    3,5-디클로로-4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,4-디브로모-3,6-디클로로페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디브로모-4-프로필페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드;
    4-[[4-[(4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-3,5-디메틸벤조니트릴;
    4-[[4-[(4-클로로-2,6-디메틸페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조 니트릴;
    4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-5-메틸-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴;
    4-[[4-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐]아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(4-브로모-2,6-디메틸페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[5-메틸-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)티오]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,6-디브로모-4-프로필페닐)아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드, N3-옥사이드;
    N2-(4-클로로페닐)-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    4-[[4-[[2,6-디브로모-4-(1-메틸에틸)페닐]아미노]-5-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[2-[(4-시아노페닐)아미노]-5-메틸-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴;
    4-[[4-[(페닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 4-[[2-[(시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 4-[[2-[(시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-3,5-디메틸벤조니트릴인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 4-[[4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴인 화합물.
  11. 하기 화학식 (II-C)의 화합물:
    Figure 112006047716588-pat00042
    상기 식에서,
    Q, R3, R4, R5, R4', A, 및 n'은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    W1은 할로겐이다.
  12. 제11항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112006047716588-pat00043
KR1020067013365A 1998-03-27 1999-03-24 Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체 KR100699514B1 (ko)

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