BG106521A - Антивирусни състави - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтични състави на антивирусни съединения, които могат да се прилагат на бозайници, по-специално на хора, страдащи от вирусни инфекции. Тези състави съдържат частици,които се получават чрез екструдиране в стопилка насмес, съдържаща едно или повече антивирусни съединения и един или повече подходящи водоразтворими полимери, и смилане на екструдираната в стопилка смес (екструдата).

Description

Изобретението се отнася до фармацевтични състави на антивирусни съединения, които могат да се прилагат към бозайник, по-специално към човек, страдащ от вирусна инфекция. Тези съединения съдържат частици, които могат да се получат чрез екструдиране в стопилка на смес, съдържаща едно или повече антивирусни съединения и един или повече подходящи водоразтворими полимера и следващо смилане на сместа, екструдирана в стопилка.

Антивирусните съединения, съдържащи се във фармацевтичните състави съгласно изобретението, се диспергират в носител чрез екструдиране в стопилка, като се получава твърда дисперсия, за да се подобри биологичната наличност.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Известни са съединения, които са структурно свързани с антивирусните съединения съгласно изобретението.

Във “Pharmazie” (1990), 45(4), стр. 284 са описани тризаместени производни на 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин, които имат антибактериална активност.

Chem. Abstr. (1990), 1 12, № 1 се отнася до синтез на флуорирани производни на 1,3,5-триазин, които са потенциални бактерицидни средства.

В Chem. Abstr. (1988), 108, № 15 са описани 2,4,6-смесени функционално заместени 1,3,5-триазини като антиконвулсанти.

Chem. Abstr. (1983), 98, N° 11 се отнася до получаването на р-(2,4-диариламино-6-5-триазиниламино)-бензалдехид/аце-

тофенонтиосемикарбазони като потенциални туберкулостатични средства.

В Chem. Abstr. (1981), 95, № 4 се описва получаването на полипиромелитимиди, съдържащи диалкиламинов тип меламинови единици.

В Chem. Abstr. (1975), 83, № 23 се описват оптично активни S-триазинови производни.

Патент FR-A-2099730 се отнася до диамино- и динитро-Sтриазини, които могат да се използват за получаването на поО лимерен материал и оцветители.

В ЕР-А-0795549 се описват бис-арилокси(амино)-триазинил-окси(амино)арилови производни като антивирусни средства.

Ashley et al. (J. Chem. Soc. (1960), 1-ви януари, стр. 45254532) описват амидиноанилино-1,3,5-триазини, които имат потенциална трапаноцидална активност.

В WO 91/18887 се описват диаминопиримидини като инхибитори на стомашна киселинна секреция.

q ЕР-А-0588762 се отнася до използването на Л/-фенил-2-пиримидинаминни производни като инхибитори на протеинкиназа С и противоракови средства.

В WO 95/10506 са описани А/-алкил-Л/-арил-пиримидина.л.ини и техни производни като рецепторни антагонисти на фактор, способстващ освобождаването на адренокортикотропен хормон.

В ЕР-А-0270111 са описани пиримидинови производни, които са фунгициди в състави за земеделието и градинарството.

В “J. Med. Chem.” (1969), 10, стр. 974-975 са описани 2,4бис(ариламино)-5-метил-пиримидини, а в Chem. Abstr. (1981),

ОМШМйМ

-*3·95, № 11 се описват 2,4-бис(ариламино)-6-метилпиримидини, като антимикробни средства.

В “J. Med. Chem.” (1996), 39, стр. 4358-4360 са дадени 4анилино-6-аминопиримидини, които са рецепторни антагонисти на непептиден човешки кортикотропин освобождаващ фактор! със силен афинитет.

ЕР-0,834,507 описва заместени диамино 1,3,5-триазинови производни, инхибиращи HIV репликация.

СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Частиците съгласно изобретението се състоят от твърда дисперсия, съдържаща (а) антивирусно съединение с формула

L(I-A)

негов N-оксид, негова фармацевтично приемлива присъединителна сол или негова стереохимична изомерна форма, като:

Y е CR⁵ или N;

А е CH, CR⁴ или N;

η е 0, 1, 2, 3 или 4;

Q е -NR¹R² или когато Y е CR⁵, тогава Q може да бъде и водород;

R¹ и R² са избрани поотделно от водород, хидрокси, Ci.₁₂. алкил, С!.₁₂алкилокси, С!_₁₂алкилкарбонил, С!.₁₂алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди(С!.₁₂алкил)амино, моно- или ди(С₁.₁₂-алкил)аминокарбонил, където всяка от гореспоменати-

• · · · « · • · ·

те С_ь12алкилови групи може, по желание, и всяка поотделно да бъде заместена с един или два заместителя, всеки избран поотделно от хидрокси, С_ь6алкилокси, хидроксиС₁₆алкилокси, карбоксил, Ст.балкилоксикарбонил, циано, амино, имино, аминокарбонил, аминокарбониламино, моно- или диСС^валкил)амино, арил и Het; или

R¹ и R², взети заедно могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно-, или ди(См₂алкил)аминоС₁₄алкилиден;

R³ е водород, арил, С^алкилкарбонил, С^алкил, С^алкилоксикарбонил, С^алкил, заместен с С^балкилоксикарбонил; и всяко R⁴ поотделно означава хидрокси, хало, С₁₆алкил, С1_₆алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси, или когато Y е CR⁵, тогава R⁴ може да означава също С^алкил, заместен с циано или аминокарбонил;

R⁵ е водород или С₁₄алкил;

L е -X¹-R⁶ или -X²-Alk-R⁷, където

R⁶ и R⁷ означават поотделно фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, поотделно избрани от хало, хидрокси, С₁₅алкил, С₁₆алкилокси, С^еалкилкарбонил, Сьбалкилоксикарбонил, формил, циано, нитро, аминс и трифлуорометил; или когато Y е CR⁵, тогава R⁶ и R⁷ могат да бъдат избрани от фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от аминокарбонил, трихалометилокси и трихалометил; или когато Y е N, тогава R⁶ и R⁷ могат да бъдат избрани и от инданил или индолил, като всеки от индалила или индолила може да бъде заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, поотделно избра• · ни от хало, хидрокси, С₁₆алкил, С_Ь6алкилокси, С₁₆алкилкарбонил, С₁₆алкилоксикарбонил, формил, циано, нитро, амино и трифлуорометил; когато R⁶ е по желание заместен инданил или индолил, тогава той за предпочитане е свързан с остатъка от молекулата посредством кондензирания фенилов пръстен. Например, R⁶ е 4-, 5-, 6- или 7-индолил;

X¹ и X² означават поотделно -NR³-, -NH-NH-, -Ν = Ν-, -0-, -S-, -S( = 0)- или -S( = 0)₂-;

Aik е Сьдалкандиил; или когато Y е CR⁵, тогава L може да бъде избран от САюалкил, С₃.₁₀алкенил, С₃.₁₀алкинил, С₃.₇циклоалкил или С_Ь10алкил, заместен с един или два заместителя, поотделно избрани от С₃.₇циклоалкил, инданил, индолил и фенил, като фенилът, инданилът и индолилът могат да бъдат заместени с един, два, три, четири или когато е възможно, с пет заместителя, всеки от които е избран поотделно от хало, хидрокси, САбалкил, С₁₆алкилокси, циано, аминокарбонил, С^балкилоксикарбонил, формил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси и С^балкилкарбонил;

арил е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки поотделно избран от хало, 0_Υ6. алкил. алкилокси. циано, нитро и трифлуорометил;

Het е алифатен или ароматен хетероциклен радикал; алифатният хетероциклен радикал е избран от пиролидинил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидрофуранил и тетрахидротиенил, като всеки алифатен хетероциклен радикал може, по желание, да бъде заместен с оксогрупа; а ароматният хетероциклен радикал е избран от пиролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пи-

ридазинил, като всеки ароматен хетероциклен радикал може по желание да бъде заместен с хидрокси;

или антивирусно съединение с формула

негови N-оксиди, негови фармацевтично приемливи присъединителни соли, негови кватернерни амини и стереохимично изо мерните му форми, като

-b¹ = b²-C(R^2a) = b³-b⁴= представлява двувалентен радикал с формула

-СН = CH-C(R2a) = СН-СН	(b-1);
-N = CH-C(R2a) = CH-CH =	(b-2);
-CH = N-C(R2a) = CH-CH =	(b-3);
-N = CH-C(R2a) = N-CH =	(b-4);
-N = CH-C(R2a) = CH-N =	(b-5);
-CH = N-C(R2a) = N-CH =	(b-6);
-N = N-C(R2a) = CH-CH =	(b-7);
q e 0, 1, 2; или когато е	възможно q

R¹ е водород, арил, формил, С^еалкилкарбонил, С1.₆алкил, С_ь6алкилоксикарбонил, Сладкия, заместен с формил, С_Ь6алкилкарбонил, С!.₆алкилоксикарбонил;

R^2a е циано, аминокарбонил, моно- или ди(метил)аминокарбонил, Сладкия, заместен с циано, аминокарбонил или моно-, или ди(метил)аминокарбонил, С₂.₆алкенил, заместен с циано, или С₂-₆алкинил, заместен с циано;

• · ·· всяко R² поотделно е хидрокси, хало, С16алкил, по желание, заместен с циано или -C( = O)R⁶, С3.₇циклоалкил, С₂.₆. алкенил, по желание заместен с един или повече халогенни атоми или циано, С₂.₆алкинил, по желание заместен с един или повече халогенни атоми или циано, С_ь6алкилокси, С_ь6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С₁₆алкил)амино, полихалометил, полихалометилокси, полихалометилтио, -S( = O)_PR⁶, -NH-S( = O)PR⁶, -C( = O)R⁶, -NHC( = O)H, -C( = O)NHNH2, -NHC( = O)R⁶, -C( = NH)R⁶ или радикал c формула

където всяко А поотделно е N, СН или CR⁶;

В е NH, О, S или NR⁶;

р е 1 или 2; и

R⁶ е метил, амино, моно- или диметиламино или полихалометил;

L е С^юалкил, С₂.₁₀алкенил, С₂.₁₀алкинил, С₃.₇циклоалкил, където всяка алифатна група може да бъде заместена с един или два заместителя, поотделно избрани от * С₃.₇циклоалкил, * индолил или изоиндолил, всеки, по желание, заместен с един, два, три или четири заместителя, всеки избран поотделно от хало, С^₆алкил, хидрокси, Смалкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, полихалометил, полихалометилокси и С₁₆алкилкарбонил, * фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, където всеки от споменатите ароматни пръстени може да бъде заместен, по желание, с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от заместителите, определени за R²; или

L е -X-R³, където

R³ е фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, където всеки от споменатите ароматни пръстени може да бъде заместен, по желание, с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от заместителите, определени за R²; и

X е -NR¹-, -NH-NH-, -0-, -С( = 0)-, -СНОН-, -S-, -S( = 0)-, или -S( = 0)₂-;

Q представлява водород, С₁₆алкил, хало, полихалоС_Г6 алкил или -NR⁴R⁵; и

R⁴ и R⁵ са избрани поотделно от водород, хидрокси, Ci.12. алкил, С112алкилокси, С112алкилкарбонил, С112алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или дЩСпгалкил^мино, моно- или ди(С1.12алкил)аминокарбонил, където всяка от споменатите Спгалкилови групи може, по желание и всяка поотделно, да бъде заместена с един или два заместителя, поотделно избрани от хидрокси, С16алкилокси, хидроксиС16алкилокси, карбоксил, Сгбалкилоксикарбонил, циано, амино, имино, моноили ди(С1.6алкил)амино, полихалометил, полихалометилокси, полихалометилтио, -S( = O)PR⁶, -NH-S( = O)pR⁶, -C( = O)R⁶, -NHC( = O)H, -C( = O)NHNH₂, -NHC( = O)R⁶, -C( = NH)R⁶, арил и Het;

или

R⁴ и R⁵, взети заедно могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно-, или ди(С₁₁₂алкил)аминоС₁.₄ал кил иден;

Y означава хидрокси, хало, С₃.₇циклоалкил, С₂₆алкенил, по желание заместен с един или повече халогенни атома, С₂.₆. алкинил, по желание, заместен с един или повече халогенни атома, Сгеалкил, заместен с циано или -C( = O)R⁶, С_{] 6}алкилокси, Ci.₆алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино,

моно- или ди-(С_ь6алкил)амино, полихалометил, полихалометилокси, полихалометилтио, -S( = O)_PR⁶, -NH-S( = O)PR⁶, -C( = O)R⁶, -NHC( = O)H, -C( = O)NHNH2, -NHC( = O)R⁶, -C( = NH)R⁶ или арил;

арил е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки поотделно избран от хало, С,.₆. алкил, С₃.₇циклоалкил, С_Г6алкилокси, циано, нитро, полихалоСт-валкил и полихалоС!.₆алкилокси;

Het е алифатен или ароматен хетероциклен радикал; алифатният хетероциклен радикал е избран от пиролидинил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидрофуранил и тетрахидротиенил, като всеки алифатен хетероциклен радикал може, по желание, да бъде заместен с оксогрупа; а ароматният хетероциклен радикал е избран от пиролил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, като всеки ароматен хетероциклен радикал може по желание да бъде заместен с хидрокси; има се предвид Het да включва всички възможни изомерни форми на споменатите хетероцикли в дефиницията за Het, като например пиролил също включва 2А7-пиролил; Het радикалът може да бъде свързан с остатъка от молекулата с формула (Ι-В) посредством всеки пръстенен въглероден или хетероатом, ако е подходящо, като например, когато хетероцикълът е пиридинил, той може да бъде 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил, или антивирусно съединение с формула (1-С)

ММ*

ΜΜΜΜΜΜ • · ······ · · ·« ··· · · · ♦ · · · • · · · · · ·· · ······· · · · · · · • · · · · · * · · ··· · - 1»б -........

неговите N-оксиди, неговите фармацевтично приемливи присъединителни соли, неговите кватернерни амини и стереохимично изомерните му форми, като

-а¹ = а²-а³ = а⁴- представлява двувалентен радикал с формула

-СН = СН-СН = СН-	(а-1);
-N = CH-CH = CH-	(a-2);
-N = CH-N = CH-	(a-3);
-N = CH-CH = N-	(a-4);
-N = N-CH = CH-	(a-5);

Q η е 0, 1, 2, 3 или 4; и когато -а¹ =а²-а³ = а⁴- е (а-1), тогава η може да бъде 5;

R¹ е водород, арил, формил, С_ь6алкилкарбонил, С^валкил, Ст-еалкилоксикарбонил, С^алкил, заместен с формил, С_Ь6алкилкарбонил, Ст.балкилоксикарбонил; и всяко R² поотделно е хидрокси, хало, Ст.балкил, по желание, заместен с циано или -C( = O)R⁶, С₃.₇циклоалкил, С₂.₆ал-

кенил, по желание заместен с един или повече халогенни атома или циано, С₂.₆алкинил, по желание заместен с един или повече халогенни атома или циано, Ст.балкилокси, С_г6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С₁₆ал кил)амино, полихалометил, полихалометилокси, полихалометилтио, -S( = O)_PR⁶, -NH-S( = O)PR⁶, -C( = O)R⁶, -NHC( = O)H, -C( = O)NHNH2, -NHC( = O)R⁶, -C( = NH)R⁶ или радикал c формула

където всяко А поотделно е N, СН или CR⁴;

В е NH, 0, S или NR⁴;

р е 1 или 2; и

R⁴ е метил, амино, моно- или диметиламино или полихалометил;

• · · * · ··· *« · ·>

··· · · · ♦ · · · • · · ··· · · · ······.· · · · * · • · - iI·-· ν · · · ··· · ·» · * · · ····

L е СЩюалкил, С₂.₁₀алкенил, С₂.₁₀алкинил, С₃_₇циклоалкил, където всяка алифатна група може да бъде заместена с един или два заместителя, поотделно избрани от * С₃.₇циклоалкил, * индолил или изоиндолил, всеки, по желание, заместен с един, два, три или четири заместителя, всеки избран поотделно от хало, Ст-еалкил, хидрокси, СЩеалкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, полихалометил, полихалометилокси и С₁₆алкилкарбонил, * фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, където всеки от споменатите ароматни пръстени може да бъде заместен, по желание, с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от заместителите, определени за R²; или

L е -Х-R³, където

R³ е фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, където всеки от споменатите ароматни пръстени може да бъде заместен, по желание, с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от заместителите, определени за R²; и

X е -NR¹-, -NH-NH-, -0-, -С( = 0)-, -СНОН-, -S-, -S( = 0)-, или -S( = 0)₂-, ·Ν = Ν- j арил е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки поотделно избран от хало, С,.₆. алкил, С₃.₇циклоалкил, СЩбалкилокси, циано, нитро, полихалоС^еалкил и полихалоС_ь6алкилокси;

при условие, че се изключват съединения в които * L е С_ьзалкил; R¹ е избран от водород, етил и метил; -а¹ =а²-а³ = а⁴- представлява двувалентен радикал с формула (а-

1); η е 0 или 1 и R² е избран от флуоро, хлоро, метил, трифлуорометил, етилокси и нитро; или * L е -X-R³, X е —NH-; R¹ е водород; -а¹ =а²-а³ = а⁴- представлява двувалентен радикал с формула (а-1); η е 0 или 1 и R² е избран от хлоро, метил, метилокси, циано, амино и нитро и R³ е фенил, по желание заместен с един заместител, избран от хлоро, метил, метилокси, циано, амино и нитро;

и съединенията

Л/,Л/’-дипиридинил-(1,3,5)-триазин-2,4-диамин;

(4-хлоро-фенил)-(4(1 - (4-изобутил-фенил)-етил)-(1,3,5)триазин-2-ил)-амин; и (Ь) един или повече фармацевтично приемливи водоразтворими полимери.

Както е използван в горните дефиниции и по-нататък, “хало” означава флуоро, хлоро, бромо и йодо; “полихалометил” като група или част от група, е определен като моно- или полихалозаместен метил, по-специално, метил с един или два флуорни атома, като например, дифлуорометил или трифлуорометил; полихалоС₁₆алкил като група или част от група е определен, като моно- или полихалозаместен С₁₆алкил, като например, групите, определени за халометил, 1,1-дифлуоро-етил и други; в случай, че повече от един халогенен атом са свързани с алкилова група в дефиницията за полихалометил или полихалоС₁₆алкил, те могат да бъдат еднакви или различни; ‘‘С_Ь4алкил”, като група или част от група, включва наситени въглеводородни радикали с права ли разклонена верига, които имат от 1 до 4 въглеродни атома, като например, метил, етил, пропил, бутил и други; “С^еалкил” като група или част от група, включваща наситени въглеводородни радикали с права

или разклонена верига, както са определени за С₁₄алкил, както и по-висши техни хомолози, съдържащи 5 или 6 въглеродни атома, като например пентил или хексил; “С_Ьюалкил” като група или част от група, включваща наситени въглеводородни радикали с права ли разклонена верига, както са определени за С^алкил, както и по-висши техни хомолози, съдържащи от 7 до 10 въглеродни атома, като например хептил, октил, нонил или децил; “С^^алкил” като група или част от група, включваща наситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига, както са определени за С₁₁₀. алкил, както и по-висши техни хомолози, съдържащи 11 или 12 въглеродни атома, като например ундецил, додецил и други подобни; “С₁.₄алкилиден” като група или част от група, означава двувалентни въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които имат от 1 до 4 въглеродни атома, такива като например, метилен, етилиден, пропилиден, бутилиден и подобни; “С^алкандиил” като група или част от група, включва радикали, като тези, определени за С^алкилиден както и други двувалентни въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които имат от 1 до 4 въглеродни атома, такива като например, 1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и други; “С₃.₇циклоалкил” като група или част от група е обща за циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил; “С₃.₁₀алкенил” като група или част от група, означава въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които съдържат една двойна връзка и имат от 3 до 10 въглеродни атома, като например, 2-пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3пентенил, З-метил-2-бутенил, 3-хексенил, 3-хептенил, 2-октенил, 2-ноненил, 2-деценил и други, като въглеродният атом, свързан с пиримидиновия пръстен е, за предпочитане, алифа- • · ··«··· ti 9 9

9 9 9 · 9 · ··

9 · 9 9 9 9 99

9999 9 9 · «·· ·« • · .9 · · · 9 99

999 · _ 1 4· . ······ тен въглероден атом; “С₂.₆алкенил” означава въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които имат от 2 до 6 въглеродни атома и съдържат една двойна връзка, такива като етенил, пропенил, бутенил, пентенил, хексенил и други подобни; “С₂.₁₀алкенил” означава въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които имат от 2 до 10 въглеродни атома и съдържат една двойна връзка, такива като групите, определени за С₂.₆алкенил и хептенил, октенил, ноненил, деценил и други подобни; “С₂.₆алкинил” означава въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които имат от 2 до 6 въглеродни атома и съдържат една тройна връзка, такива като етинил, пропинил, бутинил, пентинил, хексинил и други подобни; “С₂.₁₀алкинил” означава въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които имат от 2 до 10 въглеродни атома и съдържат една тройна връзка, такива като групите, определени за С₂_₆алкинил и хептинил, октинил, нонинил, децинил и други подобни; “С^оалкил” като група или част от група, включва наситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига, която има от 1 до 3 въглеродни атома, такива като метил, етил и пропил; “С₄.₁₀алкил” включва наситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига, както са определени по-горе, която има от 4 до 10 въглеродни атома. Терминът “САбалкилокси” означава наситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига, такива като метокси, етокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, хексилокси, 1-метилетилокси, 2-метил-пропилокси, 2-метилбутилокси и други подобни; “С₃.₆циклоалкилокси” е общо за циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклохексил окси.

«·*·*·· · ··· · · • · 4<ζ · · · 9 9 9

999 9 I 99 99 9999

Както е използвано по-горе, означението ( = 0) образува карбонилен остатък, когато е свързано с въглероден атом, сулфоксидна група, когато е свързано с един серен атом и сулфонилна група, когато е свързано с два серни атома.

Когато която и да е променлива (например, арил, R³, R⁴ във формула (1-А) и др.) се среща повече от един път в който и да е структурен елемент, всяка дефиниция е независима.

Линииите, начертани в пръстенни състеми, от заместители, показват, че връзката може да бъде към който и да е подходящ пръстенен атом. Така например, за съединения с оормула (Ι-А), R⁴ може да бъде свързан с всеки наличен въглероден атом на фенилното или пиридиловото ядро.

Присъединителните соли, както са споменати тук, се разбира, че са такива, които съдържат терапевтично активните присъединителни солеви форми, които съединенията с формула (1-А), (Ι-В) или (1-С) са способни да образуват с подходящи киселини, такива като, например, неорганични киселини, като халоводородни киселини, например, хлороводородна или бромоводородна киселина; сярна, азотна, фосфорна и др. подобни киселини; или органични киселини, такива като, например, оцетна, пропанова, хидрооцетна, млечна, пирогроздена, оксалова, малонова, янтарна, малеинова, фумарова, ябълчна, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова, салицилова, р-аминосалицилова, памоева и други киселини.

Фармацевтично приемливи присъединителни соли, както се споменават по-горе, са и такива, които съдържат терапевтично активна нетоксична основа, по-специално, присъединителни солеви форми с метал или с амин, които съединенията съгласно изобретението са способни да образуват. Споме• · ······ · A·· ·· i. · ♦····· • ···· · · · · · · · « • · а ъ · · ···· ··· · IO»·· ·♦ ·· ·♦♦· натите соли могат да се получат, обикновено, чрез обработване на съединенията съгласно изобретението, съдържащи киселинни водородни атоми, с подходящи органични и неорганични основи, като например, литиева, натриева, калиева, магнезиева, калциева соли и други подобни, соли с органични основи, например бензатинова, N-метил-О-глюкаминова, хидрабаминова соли и соли с аминокиселини, като например, аргинин, лизин и други. И обратно, споменатите солеви форми могат да се превърнат чрез обработване с подходяща основа или киселина в свободната киселинна или основна форма.

Терминът “присъединителни соли” също включва присъединителни форми с хидратите и с разтворителя, които съединенията с формула (1-А), (1-В) или (Ι-С) са способни да образуват.

Терминът “стереохимично изомерни форми” на съединенията с формула (1-А), (1-В) или (1-С), както е използван тук, обхваща всички възможни съединения, изградени от едни и същи атоми, свързани с една и съща последователност от връзки, но имащи различни пространствени структури, които не са взаимнозаменяеми, които съединенията съгласно изобретението могат да притежават. Ако не е споменато или посочено друго, химичното наименование на съединение обхваща сместа от всички възможни стереохимично изомерни форми, които споменатото съединение може да притежава. Тази смес може да съдържа всички диастереомери и/или енантиомери на основната молекулна структура на споменатото съединение. Всички стереохимично изомерни форми на съединенията с формула (1-А), (1-В) или (1-С), както в чиста форма, така и в смес, се имат предвид в обхвата на изобретението.

• · ···«·· ·« ·· ·· « · * · · · · · • ···» · · · ···· · • · I — I · · · · · • · · · · | 9fr - · · ·· ····

Някои съединения с формула (1-А), (1-В) или (1-С) могат да съществуват и в тавтомерните си форми. Такива форми, въпреки че не са изрично посочени в горната формула, се имат предвид в обхвата на изобретението.

Винаги, когато се използва по-нататък изразът “съединение с формула (1-А), (Ι-В) или (Ι-С)” се има предвид, че това включва всяка тяхна подгрупа, както и N-оксидите, фармацевтично приемливите присъединителни соли, кватернерните амини и всички стереоизомерни форми.

Подходящи съединения с формула (1-А) са тези, в които Y е CR⁵ или N; А е СН, CR⁴ или Ν; η е 0, 1, 2, 3 или 4; Q е -NR'R²; R¹ и R² са избрани поотделно от водород, хидрокси, СГ12алкил, С, .12ал килокси, С112алкилкарбонил, Сь12ал килоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди(Сп2алкил)амино, моно- или ди(С!.12. алкил)аминокарбонил, където всяка от споменатите С112алкилови групи може, по желание и всяка поотделно, да бъде заместена с един или два заместителя, всеки един избран от хидрокси, Ст-балкилокси, хидроксиС16алкилокси, карбоксил, С^алкилоксикарбонил, циано, амино, имино, аминокарбонил, аминокарбониламино, моно- или ди(С!.балкил)амино, арил и Het; или R¹ и R², взети заедно могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С,_12. алкил)аминоС!.4алкилиден; R³ е водород, арил, Ci_6алкилкарбонил, С^еалкил, С^еалкилоксикарбонил, С|6алкил, заместен с Ст.балкилоксикарбонил; всяко R⁴ поотделно е хидрокси, хало, С,.6алкил, С_Ь6алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси; R⁵ е водород или С^алкил; L е -X¹-R⁶ или -X²-Alk-R⁷, където R⁶ и R⁷ означават поотделно фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от хало, хидрокси, С_ь6.

• · ·· ·*·· ·· ·· ·· · 9 9 ····· • · · · · · · · * • ···· · · · · · · · · • 9 · · · · · · · ··· · - fg -........

алкил, С₁₆алкилокси, С_Ь6алкилкарбонил, С₁₆алкилоксикарбонил, формил, циано, нитро, амино и трифлуорометил, X¹ и X² означават поотделно -NR³-, -NH-NH-, -Ν = Ν-, -0-, -S-, -S( = 0)или -S( = 0)₂-, a Aik е САдалкандиил; арил е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от хало, С^еалкил, С^еалкилокси, циано, нитро и трифлуорометил; Het е алифатен или ароматен хетероциклен радикал; като алифатният хетероциклен радикал е избран от пиролидинил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидрофуранил и тетрахидротиенил, като всеки алифатен хетероциклен радикал може, по желание, да бъде заместен с оксогрупа; а всеки ароматен хетероциклен радикал е избран от пиролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, където всеки от споменатия хетероциклен радикал може по желание да бъде заместен с хидрокси.

Най-предпочитани съединения с формула (Ι-А) са 4-[[4-амино-6-[ (2,6-дихл орофенил) метил ]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; съед.1);

6-[(2,6-дихл орофенил) метил ]-Л/2-(4-флуорофенил)-2,4-пиримидиндиамин (*1.В1; съед.2);

4-[[4-[(2,4-дихл орофенил) метил ]-6-[(4-хидроксибути л) ами но]-2пиримидинил]аминс]бензонитрил (*1.В2; съед.З);

4-[[4-[ (2,6-дихл орофенил) метил ]-6-[(3-хидроксипропил)амино]-

2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; съед.4);

Л/-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-4пиримидинил]ацетамид (*1.В7; съед. 5);

Л/-[2-[ (4-цианофен ил) ами но]-6-[ (2,6-дихл орофенил) метил]-4пиримидинил]бутанамид (*1.В7; съед. 6);

4-[[2-амино-6-(2,6-дихлорофенокси)метил]-4-пиримидинил]-амино]бензонитрил (*1.В1; съед. 7);

4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[(2-хидрокси-2фенилетил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1 . В2; съед. 8);

4-[[4-[(2,6-дихлорофенил) метил ]-6-[[3-(2-оксо-1 -пиролидинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В2; съединение 9);

4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[[2-(2-хидроксиетокси)етил]амино]-2-пи ри миди нил] амино] бензонитрил монохидрохлорид (*1 . В2; съед. 10);

4-[[4-[(2,6-дихлорофенил) метил ]-6-[(2,3-дихидроксипропил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В2; съед. 11);

4-[[4-[(2,6-дихлорофенил) метил ]-6-(хидроксиамино)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В4; съед. 12);

4-[[4-[(2-цианоетил)амино]-6-[(2,6-дихлорофенил) метил ]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.ВЗ; съед. 13);

4-[[4-[(2,6-дихлорофенил) метил ]-6-[[2-(1 -пиролидинил) етил ]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.ВЗ; съед. 14);

4-[[4-[(2,6-дихлорофенил) метил ]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; съед. 15);

Л/2-(4-бромофенил)-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-5-метил-2,4-пиримИдиндиамин (*1.В1; съед. 16);

4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пирими дини л] ами но]бензонитрил (*1.В8а; съед. 17);

4-[[2-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-4-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; съед. 18);

4-[[4-[ (2,6-ди метил фенил) ами но]-2-пи рими дини л]амино]бензонитрил (*1.В9а; съед. 19);

• · ······ ·· ·· • · · ·♦ · ···« • ···· « · · ··· · · • · *)Λ· · · · · · ··· · - 4U “·· ·· ·««·

4-((4-((2,4,6-триметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1 .В10; съед. 20);

4-((4-( (2,6-дихлорофенил)тио]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В10; съед. 21);

4-([4-[(2,6-дибромо-4-(1 -метил етил) фенил ]амино]-2-п и рими динил]амино]бензонитрил (*1.В9а; съед. 22);

4-( [4-((2,6-ди^хлор°-4-(трифлуорометил) фенил ]ам и но]-2-п и римидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 23);

4-((4-((2,4-дихл оро-6-метил фенил) ами но]-2-пиримид инил]амиФ но]бензонитрил (*1.В9а; съед. 24);

4-[(2-[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил (*1.В8а или 1.В8Ь; съед. 25);

4-((4-( (2,4-дибромо-6-флуорофенил)амино]-2-пиримиди ни л]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 26);

4-((4-амино-6-[(2,6-дихлорофенил) метил ]-5-метил-2-пи рими динил]амино]бензенацетонитрил (*1.В1; съед.27);

4-([4-(метил (2,4,6-триметил фенил) ами но]-2-п и ри миди нил ]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 28);

ф 4-[[4-[(2,4,6-трихлорофенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 29);

4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)тио]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В10; съед. 30);

^•-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В11; съед. 31);

4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; съед. 32);

4-([2-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино-4-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В1; съед. 33);

4-[[4-(2-бромо-4-хлоро-6-метилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В10; съед. 34);

• · ·· ·«·· · ·· • · · ·· · ···· • ♦ · ··· ·« · ·····*· · · · ♦ · · • · ЯГ) ч· ♦ · · · · ·♦· · - -·· ·· ····

4-[[4-((4-хлоро-2,6-диметилфенил)амино-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 35);

3.5- дихлоро-4-[(2-[(4-цианофенил)амино]-4-лиримидинил]ами- но]бензонитрил (*1.В9а; съед. 36);

4-((4-( (2,6-дихлоро-4-(трифлуорометокси) фенил ]ам и но]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 37);

4-((4-( (2,6-дибромо-3,6-дихлорофенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 38);

4-[[4-[(2,6-дибромо-4-пропил фенил )амино]-2-пирим и дини л]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 39);

4-[[4-((2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид (*1.В11; съед. 40);

4-((4-((4-(1,1 -димететил)-2,6-диметил фенил )ам ино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; съед. 41);

4-[[2-((4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил (*1 ,В10; съед. 42);

4-([4-[(4-хлоро-2,6-диметилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 43);

4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-

3.5- диметилбензонитрил (*1.В9Ь; съед. 44);

4-((4-((1,1 -диметилетил)-2,6-диметилфенил]амино]-5-метил-2пиримидинил]амино]-бензонитрил (*1.В9с; съед. 45);

4-[[4-[(4-бромо-2,6-диметилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 46);

4-[[5-метил-4-[(2,4,6-триметилфенил)тио]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9с; съед. 47);

4-((4-( (2,6-дибромо-4-пропил фенил) ами но]-5-метил-2-п и рими динил]амино]бензонитрил (*1.В9а; съед. 48);

4-((4-((2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид, Λ/3-оксид (*1.В12; съед. 49);

• · • ·· t···· • · · ·· ····«· 9 ··· 99 • · · ♦ ···· • - 2*2 -.......

/У2-(4-хлорофенил)-М4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (*1.В8а; съед. 50);

4-[[4-[(2,6-дибромо-4-(1 -мети лети л) фенил ]амино]-5-мети л-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (*1.В9а; съед. 51);

4-[[2-[(4-цианофенил) амино]-5-метил-4-пирими дини л] амино] -

3.5- диметилбензонитрил (*1.В9Ь; съед. 52);

4[[4-[(фенилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил] (съед. 53);

4-[[4-амино-6-(2,6-диметилфенокси)-1, 3,5-триазин-2-и л ] амино] © бензонитрил (*1.В15; съед. 54);

4-[[4-амино-6-(2-хлоро-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрил (*1.В13а; съед. 55);

4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрил (*1.В13а или 1.В13Ь; съед. 56);

4-[[4-(хидроксиамино)-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В14; съед. 57);

4-[[4-амино-6-(2-етил-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; съед. 58);

ф 4-[[4-амино-6-(2,6-дихлорофенил)тио]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; съед. 59);

4-[[4-(хидроксиамино)-6-[(2,4,6-трихлорофенил)амино]-1,3,5триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В14; съед. 60);

4-[[4-амино-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; съед. 61);

4-[[4-(хидроксиамино)-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин2-ил]амино]бензонитрил (*1.В14; съед. 62);

4-[[4-амино-6-[(2,4-дихлоро-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин2-ил]амино]бензонитрил (*1 ,В1 ЗЬ; съед. 63);

4-[[4-[(2,4-дихлоро-6-метилфенил)амино]-6-(хидроксиамино)-

1.3.5- триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В14; съед. 64);

·· »<·· • · ···· ···

9999

4-[[4-(хидроксиамино)-6-(2,4,6-трихлорофенокси)-1,3,5-триазин2-ил]амино]бензонитрил трифлуороацетат (1:1) (*1.В14; съед. 65);

4-[[4-(4-ацетил-2,6-диметилфенокси)-6-амино-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрил (*1.В16; съед. 66);

4-[[4-амино-6-(2,4,6-трибромофенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В17; съед. 67);

4-[[4-амино-6-(4-нитро-2,6-ди метил фенокси)-! ,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В17; съед. 68);

4-[[4-амино-6-(2,6-дибромо-4-метилфенокси)-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрил (*1.В17; съед. 69);

4-[[4-амино-6-(4-формил-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрил (*1.В17; съед. 70);

4-[[4-амино-6-[(2,4-дихлорофенил)тио]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В17; съед. 71);

4-[[4-(5-ацетил-2,3-дихидро-7-метил-1 Н-инден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В20; съед. 72);

4-[[4-амино-6-[ (4-бромо-2-хл оро-6-метил фенил) ами но]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В20; съед. 73);

4-[[4-амино-6-[(2-хлоро-4,6-диметил фенил) ами но]-1,3,5-триазин2-ил]амино]бензонитрил (*1.В20; съед. 74);

4-[[4-амино-6-[(2,4-дихлоро-6-(трифлуорометил)фенил]амино]-

1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13; съед. 75);

4-[[4-амино-6-[метил (2,4,6-три метил фенил )ами но] -1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В18; съед. 76);

4-[[4-амино-6-[(2,6-дибромо-4-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; съед. 77);

4-[[4-амино-6-[(2,6-дибромо-4-(1 -метил етил)фенил]амино]-1,3,5триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*1.В13Ь; съед. 78);

е· ······ ·» » ♦ ··· ♦ · ·····

техните N-оксиди, фармацевтично приемливите им присъединителни соли и техните стереохимично изомерни форми (* показва номера на примера за получаване, даден в експерименталната част, съгласно който се синтезира съединението с формула (1-А).

Подходящи съединения с формула (1-В) са тези, по отношение на които се прилагат едно или повече от следващите ограничения:

i) -b¹ = b²-C(R^2a) = b³-b⁴= е радикал с формула (Ь-1);

С Н) q е 0;

iii) R^2a е циано или -C( = O)NH₂, за предпочитане, R^2a е циано;

iv) Y е циано, -C( = O)NH₂, или халоген, за предпочитане халоген;

v) Q е водород или -NR⁴R⁵, където R⁴ и R⁵ са за предпочитане водород;

vi) L е Х-R³, където X е за предпочитане NR¹, О или S, и още по-добре, ако X е NH, a R³ е заместен фенил, като Сладкия, халоген и циано са предпочитани заместители.

ф Друга група съединения с формула (Ι-В), представляваща интерес, са тези съединения с формула (Ι-В), в които L е X-R³, където R³ е 2,4,6-тризаместен фенил, в който всеки заместител поотделно е избран от хлоро, бромо, флуоро, циано или алкил.

Интерес представляват и тези съединения с формула (IВ), в които Y е хлоро или бромо и Q е водород или амино.

Особено специални съединения с формула (Ι-В) са тези, в които остатъкът на 2-ра позиция в пиримидиновия пръстен е 4циано-анилино група.

Предпочитани съединения с формула (Ι-В) са тези, в които остатъкът на 2-ра позиция в пиримидиновия пръстен е 4- • · «····· ·· ί· • · ·· · · · · · ··· ··· · · · ······· · ··· · · • · · rfr· · · · · ··· · -·£:□·-» ·· ···· циано-анилино група, L е -Х-R³, където R³ е 2,4,6-тризаместен фенил, Y е халоген и Q е водород или NH₂.

Особен интерес представляват следните съединения с формула (1-В):

4-[[4-амино-5-хлоро-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

4-[[5-хлоро-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

4-[[5-бромо-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]О амино]бензонитрил;

4-[[4-амино-5-хлоро-6-[ (4-циано-2,6-диметил фенил )амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

4-[ [5-бромо-6-[(4-циано-2,6-д и метил фенил) амино]-2-п и рими дини л]ам и но]бензонитрил;

4-[ [4-амино-5-хлоро-6-(4-циано-2,6-ди метил фенил окс и)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; и

4-[ [4-амино-5-бромо-6-(4-циано-2,6-диметил фенил окс и)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; Л/-оксидите им, фармацевтично ф приемливите им присъединителни соли, кватернерните им амини и стереохимично изомерните им форми.

Интересна група съединения с формула (1-С) са тези, за които са изпълнени едно или повече от следващите условия: (ΐ) η е 1;

(ii) -а¹ =а²-а³ = а⁴- представлява двувалентен радикал с формула (а-1);

(iii) R¹ е водород или алкил;

(iv) R² е циано; аминокарбонил; моно- или ди(метил)аминокарбонил; С₁₆алкил, заместен с циано, аминокарбонил или моно-, или ди(метил)аминокарбонил; и по-специално, R² се намира на 4-та позиция по отношение на остатъка -NR¹-;

(v) L е -Х-R³, където X е за предпочитане -NR¹-, -О- или -S- и още по-добре е -NH-, a R³ е заместен фенил, за предпочитане, с СХбалкил, халоген и циано.

Предпочитани съединения с формула (Ι-С) са тези, в които L е -Х-R³, като R³ е двузаместена фенилова група или тризаместена фенилова група, всеки заместител поотделно е избран от хлоро, бромо, флуоро, циано или С₁₄алкил.

Особено предпочитано съединение с формула (Ι-С) е 4[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бенQ зонитрил.

Съединенията с формула (Ι-А) могат да се получат по известни методи.

По-специално, съединенията с формула (Ι-А) могат принципно да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (II), в която W¹ е подходяща отцепваща се група, такава като например, халогенен атом с аминопроизводно с формула (III) в инертен за реакцията разтворител, като например, 1,4-диоксан, тетрахидрофуран, 2-пропанол, N-ме0 тилпиролидинон и други, по желание, в присъствие на подходяща основа, като например, натриев хидроксид, натриев хидрид, триетиламин или Л/,Л/-ди-изопропилетиламин или други подобни.

(П)

(III)

(I-A) ·· ······ · · · · • · · ·· · · · · · ······· · ··· · · ··· · -*27*»· ......

Когато Q е NR¹R² и R² съдържа хидроксигрупа е подходящо горната реакция да се изпълни със защитена форма на междинното съединение (III), като хидроксигрупата има подходяща защитна група Р, която може да бъде, например, бензил и след това да се отстрани защитната група, съгласно известните методики за това, като например, чрез взаимодействие с ВВг₃ в дихлорометан в азотна атмосфера.

Съединения с формула (Ι-А), в които Y е CR⁵ и които могат да се представят с формула (l-А-а), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (IV), в което W¹ е подходяща отцепваща се група, като например халоатом, с аминопроизводно с формула (V), по желание, в разтворител, като например вода, 2-пропанол, диетилетер, 1-метил-2пиролидинон и други и по желание, в присъствието на киселина, като например, 1 N солна киселина в диетилетер. За удобство, реакцията може да се проведе в инертна за реакцията атмосфера, като например, безкислородна аргонова или азотна.

Съединения с формула (l-А-а), в които L е -X¹-R⁶ и които могат да се представят с формула (1-А-а-1), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (VI) с междинно съединение с формула (VII) в подходящ разтворител, такъв като например, 1,4-диоксан.

• ♦ · · ·· · · ·· · · · · · ·

(VI)

Η—x¹ —R⁶ (VII)

В зависимост от характера на X¹, може да се използва подходяща основа или киселина, за да се подобри скоростта на реакцията. Така например, когато X¹ е -0-, може да се използва натриев хидрид като подходяща основа; или когато X¹ е -NR³-, може да се използва HCI като подходяща киселина.

Съединенията с формула (1-А), в които Y е N и които могат да се представят с формула (1-А-Ь), могат да се получат лесно, като се използва твърдофазен синтез. По принцип, твърдофазният синтез включва взаимодействие на междинно съединение в синтеза с полимерен носител. Това междинно съединение върху полимерен носител, след това може да премине през редица етапи на синтеза. След всеки етап, се отстраняват примесите чрез филтруване на смолата и многократно промиване с различни разтворители. Във всеки етап смолата може да се отдели и да взаимодейства с различни междинни съеди нения в следващия етап, като по този начин позволява синтезирането на голям брой съединения. След последния етап на метода, смолата се обработва с реагент или чрез метод, с които смолата да се отдели от пробата.

Подходящи полимерни носители са например амидна смола “Rink” (Calbiochem-Novaboichem Corp., Сан Диего, Калифорния).

Така например, съединенията с формула (1-А-Ь), в които η е 1 и заместителят R⁴ е на мета позиция по отношение на А, • · ···· • *

• · • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· a NR¹R² e NH₂ и които могат да се представят с формула (l-A-b-

1), се получават съгласно процедурата, представена на Схема

СХЕМА 1

В Схема 1, амидната смола “Rink” реагира в подходящ разтворител, такъв като например Л/,Л/-диметилформамид в присъствието на пиперидин, за да се получи първичен ял/ич с формула (Vlll-a), който може по-нататък да реагира с междинно съединение с формула (IX), в което W¹ е подходяща отцепваща се група, такава като, например, халоатом, в присъствието на основа, като например N,/У-диизопропилетиламин, в подходящ разтворител, като например, диметилсулфоксид. Примесите могат да се отстранят чрез многократно промиване с различни разтворители, като например, /\/,/\/-диметилформ• ··«·«· ·· ·· • · · · · · · ♦

амид, дихлорометан, диметилсулфоксид и други. Полученото междинно съединение, свързано с полимера, с формула (VIIIЬ), по-нататък реагира с L-H (X). За да се улесни това превръщане, могат да се използват сребърен трифлат, натриев хексаметилдисилазат или цезиев карбонат. Накрая, смолата се обработва с разделящ реагент, такъв като трифлуороцетна киселина в тетрахидрофуран, като така се получават съединения с формула (1-А-Ь-1).

При това и следващите получавания, реакционните продукти могат да се изолират от реакционната среда и, ако е необходимо, по-нататък се пречистват по известни по принцип методи, като екстракция, кристализация, дестилация, тритуриране и хроматография.

Съединенията с формула (Ι-А) могат, освен това, да се получат чрез превръщане на съединения с формула (Ι-А) едно в друго по известни реакции за превръщане на групи.

Съединения с формула (Ι-А) могат да се превърнат в съответните /У-оксидни форми, като се следват известни проце-

дури за превръщане на тривалентен азот в неговата /У-оксидна форма. Споменатата /V-окислителна реакция може обикновено, да протече чрез взаимодействие на изходния продукт с формула (Ι-А) с подходящ органичен или неорганичен пероксид. Подходящи неорганични пероксиди са, например, водороден пероксид, алкалнометален пероксид или пероксид на алкалоземен метал, като натриев пероксид, калиев пероксид; подходящи органични пероксиди могат да съдържат перокисни киселини, такива като бензенкарбопероксонова киселина или халозаместена бензенкарбопероксонова киселина, например, 3-хлоробензенкарбопероксонова киселина, перок соалканови киселини, например, пероксооцетна киселина, • · 999999 · 9 ·· • • 9 99 9 9 · · 9

алкилхидропироксиди, например, трет.-бутилхидропероксид. Подходящи разтворители са, например, вода, нисши алкохоли, като, етанол и други, въглеводороди, като, толуен, кетони, като, 2-бутанон, халогенирани въглеводороди, например, дихлорометан и смеси от такива разтворители.

Например, съединения с формула (1-А), в които Q е NR’R² и R¹ и R² заедно образуват моно- или ди(С11₂алкил)аминоС₁₄ алкилиден и които могат да се представят с обща формула (IА-а-2), могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (l-А-а), в която R¹ и R² са водород и това съединение може да се представи с формула (l-А-а-З), с междинно съединение с формула (XI) или с негово функционално производно.

(XI)

С_Ь12алкил ^0^-С. .алкил „ О“С, .алкил

С₁₁₂алкиЛх\ ¹⁴

N—(С, _Залкандиил)—СН /

С₁₁₂алкил⁷

С₁₁₂алкил^

N—(С₁₃алкандиил)— С=

Освен това, съединения с формула (l-А-а), в които Q е NR¹R² и R¹ и R² са водород, могат по-нататък да реагират с ацилхалид или алкилхлороформиат в инертен за реакцията разтворител, като например, пиридин, за да се получи съответният амид, съответно, карбаматно производно.

Някои съединения с формула (Ι-А) и някои междинни съединения съгласно изобретението могат да съдържат асимет-

ричен въглероден атом. Чисти стереохимично изомерни форми на тези съединения и на междинните съединения могат да се получат чрез прилагане на известни процедури. Така например, диастереоизомери могат да се разделят чрез физични методи, като селективна кристализация или чрез хроматография, например, противотоково разделяне, течна хроматография и други подобни методи. Енантиомери могат да се получат от рацемични смеси чрез първоначално превръщане на рацемичните смеси с подходящи разделящи средства, като например, хирални киселини, в смеси от диастереомерни соли или съединения; след това, смесите от диастереомерни соли или съединения се разделят физично, например, чрез селективна кристализация или чрез хроматография, като течна хроматография и други подобни методи; и накрая, разделените диастереомерни соли или съединения се превръщат в съответните енантиомери. Чисти стереохимично изомерни форми могат да се получат от чисти стереохимично изомерни форми на съответните междинни съединения и изходни продукти, при условие, че реакциите се провеждат стереоспецифично.

Алтернативен начин за разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула (1-А) и междинните съединения включва течна хроматография, по-специално течна хроматография с използване на хирална неподвижна фаза.

Някои от междинните съединения и от изходните продукти са известни съединения и могат да се намерят на пазара или могат да се получат съгласно известни методи за целта.

Междинните съединения с формула (II), в които Y е CR⁵ и които могат да се представят с формула (Н-а), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с форму-

·· ···· • ·

ла (XII) с междинно съединение с формула (V), аналогично на получаването на съединения с формула (1-а).

Характерна подгрупа от междинните съединения с формула (ll-а) се представя с формулата

(Н'-а)

в която п’ е 0, 1,2, или 3.

Характерни междинни съединения с формула (И’-а) са тези, в които W¹ е халогенен атом и по-специално хлорен атом.

Междинни съединения с формула (II), в които Υ е N, a R⁴ е на пара позиция по отношение на NR³ и η е 1 и които могат да се представят с формула (П-Ь-1), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (XIII), в което W¹ е подходяща отцепваща се група, такава като, на пример, халоген, с аминно производно с формула (XIV) в инер тен за реакцията разтворител, такъв, като например, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан или други подобни, в присъствието на подходяща основа, като например, триетиламин; и следващо взаимодействие на така полученото междинно съединение с формула (XV) с междинно съединение с формула (XVI) в инер-

tttt • · ·· ··♦· ·· ·· ··· ·· ····· ··· ··· ·· · • ···♦ ··· · · · · · • · · _· · · · · · ··· · -·34 *· ......

тен за реакцията разтворител, като например, ацетонитрил,

1,4-диоксан или други подобни, в присъствието на основа, като калиев карбонат, натриев хидрид, Л/,Л/-диизопропилетиламин или други подобни.

Редът в горната реакционна схема може да се обърне,

т.е., най-напред, междинно съединение с формула (XIII) може да реагира с междинно съединение с формула (XVI) и след това, полученото междинно съединение с формула (XVII) може по-нататък да реагира с аминно производно с формула (XIV); така се получава междинно съединение с формула (П-Ь-1).

Характерни междинни съединения са тези с формула (IIЬ-1), в които R⁴ е циано, амино, карбонил, нитро или трифлуо рометил, R³ е водород, А е CH, W¹ е халоген, такъв като хлоро и бромо, a L е както е определен в съединенията с формула (I), при условие, че R⁶ е различен от р-цианофенил, р-нитрофенил, р-метоксифенил и р-аминокарбонилфенил, a R⁷ е различен от 2-[(4-хидроксифенил)етил]амино; по-специално, R³, А и W¹ са както са определени по-горе, R⁴ е циано и L е -X¹-R⁶ или X²-Alk-R⁷; където R⁶ и R⁷ поотделно означават инданил, индо« · ·· ···· ·♦ ·· · · · · · · • · · · ·· ·· ····«·· · · · · · • · · nt· ♦·· ··· · - <J3 ♦··· ·· · · лил или фенил; всеки от индалила, индолила или фенила, може да бъде заместен с два, три, четири или пет заместителя, избрани поотделно от хало, Сг₆алкил, СХ₆алкилокси, хидрокси, Сг₆алкилкарбонил, С₁₆алкилоксикарбонил, формил, циано, нитро, амино и трифлуорометил.

Междинни съединения с формула (IV), в които Q е NR¹R² и които могат да се представят с формула (IV-a), могат да се получат чрез взаимодействие на пиримидиново производно с формула (XVIII), в което W¹ е подходяща отцепваща се група, като например, халогенен атом, с междинно съединение с формула (III) в инертен за реакцията разтворител, като например, 1,4-диоксан, 2-пропанол или други. Различни региоспецифични изомери могат да се получат и да се разделят един от друг, като се използват подходящи техники за разделяне, като например, хроматография.

Междинните съединения с формула (XVIII), в които L е L’СН₂ и L е свързан на 2-ра позиция в пиримидиновия пръстен, а W¹ е хлоро, и които могат да се представят с формула (XVIII-a), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (XIX) с естер на пропандионова киселина с формула (XX) в разтворител, такъв като етанол и в присъствието на, например, натрий и следващо взаимодействие на така полученото междинно съединение с формула (XXI) с подходящ реагент, като например, фосфорилхлорид.

				L‘ 1	L' |
				1 сн,	CH,
NH II	0 II	0 II		1 1 || _______►	N^N 1 II
L'— СН,— С — NH, + С,.4алкил— 0-	-с—сн- 4	С—0— С14алкил	—
		HOZ	/ ΌΗ Cl	γ xci
(XIX)	(XX)		R5	R5
				(XXI)	(XVIII-a)

Междинните съединения с формула (XVIII), в които L е L’СН₂ и L е свързан на 4-та или 6-та позиция в пиримидиновия пръстен, a W¹ е хлоро, и които съединения могат да се представят с формула (XVIII-b), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (XXII) с уреа или нейно функционално производно, в разтворител, такъв като етанол и в присъствието на, например, натрий и следващо взаимодействие на така полученото междинно съединение с формула (XXIII) с подходящ реагент, като например, фосфорилхлорид.

о

HgN— С— NH₂ + L'

О

II

0—С. .алкил

Междинните съединения с формула (XVIII), в които L е L’СН₂ и L е свързан където и да е с пиримидиновия пръстен и които могат да се представят с формула (XVIII-c), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (XXIV), в която W¹ е подходяща отцепваща се група, като например халогенен атом, с междинно съединение с формула (XXV), в която W¹ е подходяща отцепваща се група, като напри мер, халоген, съгласно процедурата на Гринярова реакция.

• · ··	····		• ·	• ·
• · · ·	•	•	•	• ·
				•
• ···· · · ·	•	• ·	•	•
• · · ·	• ·	•	•	•
·· · о·?	• ·		• «	····

(XIV)

L'—CH₂—W² (XXV)

Междинните съединения с формула (XVIII), в които L е ZR⁶ като Z представлява -О- или -NH- и групата Ζ-R⁶ е свър зана на 4-та или 6-та позиция в пиримидиновия пръстен и които могат да се представят с формула (XVIII-d), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (XXVI), в която W¹ е подходяща отцепваща се група, като например халогенен атом, в инертен за реакцията разтворител, като например, тетрахидрофуран или 1,4-диоксан, в при съствието на подходяща основа, като например, калиев хидроксид или диизопропилетанамин или натриев хидрид.

w¹

(XXVII)

Съединения с формула (1-А) и някои от междинните съеди нения могат да имат един или повече стереогенни центрове в тяхната структура, присъстващи в R или S конфигурация.

По принцип, съединения с формула (1-В) могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (11(b)), в което W¹ е подходяща отцепваща се група, като например, халоген, хидрокси, трифлат, тозилат, тиометил, метилсулфонил, трифлуорометилсулфонил и подобни, с аминопроизводно с формула (III(Ь)), по желание, в отсъствие на разтвори» · ·· ···· ·♦ ·· ·· · · · · · · · · • ···· ··· · · · · · • · ···· · · · ··· · - 38 -........

тел или в инертен за реакцията разтворител, като например, 1-метил-2-пиролидинон, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, тетралин, сулфолан, ацетонитрил и други подобни, в инертна за реакцията атмосфера, като например безкислородна аргонова или азотна и по желание в присъствието на киселина, такава, като например, 1N солна киселина в диетилетер или подобни. Тази реакция може да протече при температура в границите между 50°С и 250°С.

В това и следващите получавания, реакционните продукти могат да се изолират от реакционната среда и, ако е необходимо, по-нататък се пречистват съгласно известните методики за това, като например, екстракция, кристализация, дестилация, тритуриране и хроматография.

Съединенията с формула (Ι-В), в които L е радикал с формула -NR¹-R³ и които могат да се представят с формула (IВ-1), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (IV(b)), в което W² е подходяща отцепваща се група, като например, халоген или трифлат, с междинно съединение с формула (V(b)), в отсъствие на разтворител или в подходящ разтворител, като например, етанол, 1-метил-2-пиролидинон, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, тетралин, сулфолан, ацетонитрил и други подобни, в инертна за реакцията атмосфера, като • · ·· ···· ·♦ ·· ··· · · ····· ··· ··· ·· · • ···· ♦ · · ···· · • · · nA· · · · · ··· · - <39 ·· ·· ···· например безкислородна аргонова или азотна и по желание в присъствието на киселина, такава, като например, 1N солна киселина в диетилетер. Тази реакция може да протече при температура в границите между 50°С и 250°С.

Съединенията с формула (Ι-В), в които L е радикал с формула -О-R³ и които могат да се представят с формула (I-B-2), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (IV(b)), в което W² е подходяща отцепваща се група, като например, халоген или трифлат, с междинно съединение с формула (Vl(b)) в подходящ разтворител, такъв, като например, 1,4-диоксан, диметилсулфоксид, тетралин, сулфолан и други подобни, в инертна за реакцията атмосфера, като например безкислородна аргонова или азотна и по желание в присъствието на основа, такава, като например, натриев хидрид, калиев хидрид, натриев хидроксид или други подобни. Тази реакция може да протече при температура в границите между 50°С и 250°С.

• · ··	• · · ·	• ·		• ·
·· · · ·	•	•	•	• ·
				•
• ··*··· ·	•	• ·	•	•
• · * ·	• ·	•	•	•
• · · · Yn	• ·	• ·		• · · ·

Съединенията с формула (Ι-В) могат да се получат и чрез превръщане на съединения с формула (1-В) едно в друго, съгласно известни реакции за превръщане на групи.

Съединенията с формула (Ι-В) могат да се превърнат в съответните Л/-оксидни форми чрез процедурите, описани по-горе.

Така например, съединенията с формула (Ι-В), в които Q е халоген, могат да се превърнат в съответните съединения, в които Q е -NR⁴H, като се използва NH2R⁴ като реагент в инертен за реакцията разтворител, като например, 1,4-диоксан и други подобни, по желание, в присъствието на подходяща основа, като например, триетиламин или Л/,Л/-диизопропилетиламин или други подобни. В случай, че R⁴ съдържа хидрокси остатък, е възможно лесно да се проведе горната реакция със защитена форма на NH2R⁴, като хидрокси остатъкът има подходяща защитна група Р, която може да бъде, например, триалкилсилилна група и следващо отстраняване на защитната група съгласно известни методи за целта.

Някои съединения с формула (Ι-В) и някои от междинните съединения съгласно изобретението, могат да съдържат асиметричен въглероден атом. Чисти стереохимично изомерни форми на тези съединения и на междинните съединения могат да се получат чрез прилагането на известни процедури. Така например, диастереоизомери могат да се разделят чрез физични методи, като селективна кристализация или хроматография, като например, противотоково разделяне, течна хроматография и други подобни методи. Енантиомери могат да се получат от рацемични смеси чрез първоначално превръщане на рацемичните смеси с подходящи разделящи средства, като например, хирални киселини, в смеси на диастереомерни соли • · • · ·· ···· · ··· · · · · · · * • · · ··<· · · · ·····«· · · · · * · • · · ·· · ··· ··· · - Ml *.......

или съединения; след това, се прилага физично разделяне на смесите от диастереомерни соли или съединения чрез, например, селективна кристализация или хроматография, като течна хроматография и други подобни методи; и накрая споменатите разделени диастереомерни соли или съединения се превръщат в съответните енантиомери. Чисти стереохимично изомерни форми могат да се получат и от чисти стереохимично изомерни форми на подходящите междинни съединения и изходните продукти, при условие, че реакциите протичат стереоспецифично.

Алтернативен начин за разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула (Ι-В) и междинни съединения включва течна хроматография, по-специално течна хроматография с използване на хирална неподвижна фаза.

Някои от междинните съединения и от изходните продукти са известни съединения и могат да се намерят на пазара и могат да се получат по известни методи.

Междинни съединения с формула (11(b)), в които L е Х-R³ и които могат да се представят с формула (Н(Ь)-1), могат да се получат чрез взаимодействие на пиримидиново производно с формула (Vll(b)), в която всяко W¹ има определените по-горе значения, с HXR³ (Vlll(b)) в инертен за реакцията разтворител, като например, 1,4-диоксан, 2-пропанол или други и в при съствието на основа, като например, триетиламин или Ν,Ν-диизопропилетиламин или подобни. Различни региоспецифични изомери могат да се получат и могат да се разделят една от друга, като се използват подходящи техники на разделяне, като например, хроматография.

• · ····

• · ··<·

Η—X —R³ (Vlll(b))

(ll(b)-1)

Междинни съединения c формула (IV(b)) могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (Vll(b)-a), в която W² е подходяща отцепваща се група, като например, халоген, с междинно съединение с формула (IX(b)) в подходящ разтворител, като например 1-метил-2-пиролидинон,

1,4-диоксан или подобни, в присъствието на киселина, като например, 1N солна киселина в диетилетер. Реакцията може да протече при температура в границите от 50°С до 250°С.

( Алтернативно, междинни съединения с формула (IV(b)) ί могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съеj динение с формула (Х(Ь)) с фосфорен оксихлорид, анхидрид на is { трифлуорометансулфонова киселина или тяхно функционално ί

ί производно, в инертна за реакцията атмосфера, като наприI j мер, безкислородна аргонова или азотна. Реакцията може да g

I протече при температура в границите от 20°С до 150°С.

Μ·

• « ·· ·»·· · ·» • a · ·· е а е е a a aa·· aaa a a a a a а а а а л a a aaa aaa a - <K5 * · ·· ····

(X(b)) (IV-(b))

Междинни съединения c формула (X(b)) могат да се полу чат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула

(Х1(Ь)) или на негово функционално производно, с междинно съединение с формула (1Х(Ь)). Тази реакция може да протече без разтворител или в подходящ разтворител, като например, диглим, тетралин или други, в инертна за реакцията атмос фера, като например, безкислородна аргонова или азотна и по желание, в присъствието на основа, като натриев хидрид, калиев хидрид или други подобни. Реакцията може да протече при температура в границите от 100°С до 250°С.

Междинни съединения с формула (Х(Ь)) могат да се полу чат и чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (XII(Ь)), в която W² е подходяща отцепваща се група и Y и Q имат значенията, определени за съединение с формула (Ι-В), с междинно съединение с формула (Xlll(b)) в подходящ разтворител, такъв като етанол или друг подобен и в присъствието на основа, като натриев етоксид или друга подобна в инертна за реакцията атмосфера, като например, безкислородна аргоно-

• ·	··	···· ·* ··
• ·	• ·	• · · · ·
• ····	• · ·	• · · · ·
• ·	• ·	• · · · о
·· ·	44‘-	·· ·· ····

ва или азотна. Реакцията може да протече при температура в границите от 20°С до 125°С.

(ХП(Ь)) (ХШ(Ь)) (Х(Ь))

Удобен начин за получаване на междинни съединения с формула (IV(b)), в които Y е бромен или хлорен атом и които могат да се представят с формула (IV(b)-1), включва въвежда не на бромен или хлорен атом в междинно съединение с формула (XIV(b)), като се използва Л/-бромосукцинимид или ЛЛхло росукцинимид в инертен за реакцията разтворител, като например, хлороформ, тетрахлорметан или друг подобен. Тази реакция може да се осъществи при температура в границите от 20°С до 125°С.

^Q (xiv(b)) ^Q (iv<b)-i)

Аналогично на превръщането на съединенията с формула (Ι-В), в които Q е халоген, в съединения с формула (Ι-В), в които Q е -NHR⁴, междинните съединения с формули (11(b)), (IV(b)) и (VII(Ь)) могат също да се превърнат.

Съединения с формула (1-С), в които L е радикал с формула -Х-R³ и които могат да се представят с формула (1-С-а), могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съеди-

« · ·*···« ·· ·· • · · ·· · · · · · ··· · · · ·· · ······· · ··· · · • · /fC · · · · · · ··· · - 45· - ♦· ·· ···· нение с формула (11(c)), в която W¹ е подходяща отцепваща се група, като например халоген, аминопроизводно с формула (П1(с)> в инертен за реакцията разтворител, като например, тетрахидрофуран или 1,4-диоксан или друг, в присъствието на подходяща основа, като например, триетиламин; и следващо взаимодействие на така полученото междинно съединение с формула (IV(c)) с междинно съединение с формула (V(c)) в инертен за реакцията разтворител, като ацетонитрил, 1,4-диоксан или друг подобен, в присъствието на основа, като калиев карбонат, натриев хидрид, Л/,А/-диизопропилетиламин или подобна.

(Ще)) (111(c)) (IV(c)) (1-С-а)

Последователността в горната реакционна схема може да се обърне, т.е., най-напред, междинно съединение с формула О (11(c)) може да взаимодейства с междинно съединение с формула (V(c)) и след това, полученото междинно съединение може по-нататък да реагира с аминопроизводно с формула (111(c)); така се получава съединение с формула (1-С-а).

Реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната среда и ако е необходимо, по-нататък, да бъдат пречистени съгласно принзипно известни методики за целта, като екстракция, кристализация, дестилация, тритуриране и хроматография.

Съединения с формула (1-С), в които L е по желание заместен Сиоалкил, С₂.₁₀алкенил, С₂.₁₀алкинил, С₃.₇циклоалкил и • ······ · · ·· • · · ····· ······ « · · « « « • ·^_· ·· ···· които се представят с формула (1-С-Ь), могат да се получат като първоначално се приготви Гриняров регент на междинно съединение с формула (Vl(c)), в което W² е подходящ заместител, такъв като халоген, например, бром, в присъствието на магнезий, в инертен за реакцията разтворител, като диетилетер и следващо взаимодействие на Гриняровия реагент с междинно съединение с формула (11(c)), в което W¹ е подходятен за реакцията разтворител, като ща отцепваща се група, като халоген, например, хлор, в инернапример, бензен. Така се получава междинно съединение формула (Vll(c)). За удобство, горната реакция може да се проведе в инертна атмосМеждинно съединение с форфера, като например, аргонова.

мула (Vll(c)) може да се изолира от реакционната среда или реагира по-нататък in situ с междинно съединение с може да формула диоксан (111(c)) в инертен за реакцията разтворител, като 1,4 и в присъствието на подходяща основа, такава като диизопропилетиламин или подобна, при което се получава съединение с формула (1-С-Ь).

(111(c))

Vl(c)) (11(c)) (VI 1(c))

Съединенията с формула (Ι-С) могат да се получат и чрез формула (1-С) едно в друго съгласно известни реакции за групово превръщане.

Съединенията с формула (Ι-С) могат да се превърнат в съответните N-оксиди чрез гореописаните процедури.

превръщане на съединения с

Някои от междинните съединения, както вече беше споменато, са търговски продукти или могат да се получат по известни методи.

Съединения с формула (1-С) и някои междинни съединения могат да имат един или повече стереогенни центъра в структурата си, които се представят с R или S конфигурация.

Съединенията с формула (1-А), (Ι-В) или (1-С), както са получени по гореописаните методи, могат да се синтезират като смеси на стереоизомерни форми, по-специално, под формата на рацемични смеси на енантиомери, които могат да се разделят един от друг като се следват известните процедури за разделяне. Рацемичните съединения с формула (1-А), (1-В) или (1-С) могат да се превърнат в съответните диастереомерни солеви форми чрез взаимодействие с подходяща хирална киселина. След това, диастереомерните солеви форми се разделят, например, чрез селективна или фракционна кристализация и енантиомерите се освобождават чрез алкали. Алтернативен начин за разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула (1-А), (Ι-В) или (1-С) включва течна хроматография с използване на хирална неподвижна фаза. Тези чисти стереохимично изомерни форми могат също да се получат от съответните чисти стереохимично изомерни форми на подходящите изходни продукти, при условие, че реакциите протичат стереоспецифично. За предпочитане, ако се желае конкретен стереоизомер, съединението се синтезира чрез стереоспецифични методи за получаване. В тези методи се използват преимуществено енантиомерно чисти изходни продукти.

Понятно е за специалиста в областта, че в описаните погоре методи функционалните групи в междинни съединения за • ·«···· ·· Μ • · · ····· получаване на съединения с формула (Ι-А), (Ι-В) или (1-С), могат да бъдат блокирани чрез защитни групи.

функционални групи, за които може да се наложи да бъдат защитени, включват “хидрокси”, “амино” и “карбоксилна киселина”. Подходящи защитни групи за “хидрокси” са триалкилсилилови групи (например, трет.-бутилдиметилсилил, трет.бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил или тетрахидропиранил. Подходящи защитни групи за “амино” са трет.

бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящи защит-

ни групи за карбоксилна киселина са Ст^алкил или бензилови естери.

Защитата, както и снемането на защитата от функционалните групи, може да се извърши преди или след даден реакционен етап.

Използването на защитни групи е добре описано в “Protective Groups in Organic Chemistry”, под редакцията на J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и в “Protective Groups in Organic Synthesis” 2-po издание, T.W. Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).

Съединенията c формули (l-A), (l-B) и (l-C) и междинните съединения c формула (ll’-a) неочаквано проявяват антиретровирусни свойства, по-специално срещу вируса на човешка имунонедостатъчност (HIV), който е етиологичен агент на Синдрома на придобита имунонедостатъчност (СПИН) у хора. HIV вирусът инфектира предимно човешки Т-4 клетки и ги разрушава или изменя нормалната им функция, особено координацията на имунната система. В резултат, заразеният пациент има непрекъснато намаляващ брой Т-4 клетки, които освен това имат ненормално поведение. Оттук, имунологичната защитна система е неспособна да се пребори с инфекции и неоплаз?3SW

ми и инфектираният с HIV болен, обикновено умира от условно-патогенни инфекции, като пневмония или от рак. Други състояния, свързани с HIV инфекция са тромбоцитопения, мултиплена склероза, сарком на Капоши и инфекция на централната нервна система, която се характеризира с прогресираща демиенилизация, водеща до деменция и симптоми, като прогресираща дизартрия, атаксия и дезориентация. HIV инфекция, освен това, се свързва и с периферна невропатия, прогресираща генерализирана лимфаденопатия (PGL) и свързан със СПИН комплекс (ARC).

Съединенията с формули (1-А), (1-В) и (Ι-С) проявяват активност и срещу HIV-1 щамове, които имат придобита устойчивост към известни ненуклеозидни инхибитори на обратна транскриптаза. Те, също така, нямат или имат слаб свързващ афинитет към човешки ct-1 киселинен гликопротеин

Специалистът по лечението на HIV-инфекция може да оп редели ефективното дневно количество от опитните резултати, представени тук. По принцип, се имат предвид ефективни дневни количества от 0.01 mg/kg до 50 mg/kg телесно тегло, за предпочитане, от 0.1 mg/kg до 10 mg/kg телесно тегло. Може да е подходящо необходимата доза да се прилага като две, три, четири или повече поддози през подходящи интервали от време през деня. Тези поддози могат да се приготвят като стандартни дозирани форми, съдържащи например, от 1 до 1000 mg, по-специално от 5 до 600 mg активен ингредиент в единична дозирана форма и по-специално от 200 до 400 mg за единична дозирана форма или от 5 до 200 mg активен ингредиент за единична дозирана форма, в зависимост от използ ваното конкретно съединение.

известно

Точната доза и честотата на прилагане, както е на специалиста, зависят от конкретното използвано съединение с формула (1-А), (1-В) или (1-С), от конкретното състояние, което се третира, от остротата на третираното състояние, възрастта, теглото и общото физическо състояние на пациента, както и от други лечения, които се прилагат индивидуално. Освен това, очевидно е, че споменатата дневна доза може да бъде намалена или завишена, в зависимост от реакцията на лекувания пациент и/или в зависимост от преценката на лекаря, предписващ съединенията съгласно изобретението. Границите за ефективното дневно количество, споменати по-горе, са само напътстващи и нямат за цел да ограничат обхвата или използването на изобретението.

Съединенията с формула (1-А), (Ι-В) или (1-С) могат да се използват, съгласно изобретението и в комбинация с друго съединение с формула (1-А), (1-В) или (1-С), или с друго антиретровирусно съединение. Или, изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, съдържащ (а) съединение с формула (ΙΑ), (1-В) или (1-С); (Ь) друго съединение с формула (1-А), (1-В) или (1-С) или друго антиретровирусно съединение; и (с) един или повече водоразтворими полимери, като комбиниран препарат за анти-HIV лечение. Споменатите други антиретровирусни съединения могат да бъдат известни такива, като нуклеозидни инхибитори на обратна транскриптаза, като например, зидовудин (3’-азидо-3’-деокситимидин, ΑΖΤ), диданозин (дидеоксиинозин; ddl), залцитабин (дидеоксицитидин, ddC) или ламивудин (3’-тиа-2’-3’-дидеоксицитидин, ЗТС) и други; ненуклеозидни инхибитори на обратна транскриптаза, такива като, сурамин, фоскарнет-натрий (тринатриев фосфоноформиат), невирапин (11-циклопропил-5,11 -дихидро-4-метил-6/7-дипиридоinniftufimwtwifw^ • · ·♦·♦·· ·< « <

• · · · · · ···· • · · ··· ·· · «·«···· · ··· · · [3,2-b : 2’,3’-e][1,4]диазепин-6-он), сустива (ефавиренз), такрин (тетрахидроаминоакридин) и други; съединения от типа на TIBO (тетрахидроимидазо[4,5,1-]к][1,4]-бензодиазепин-2-(1 /-/)он и тион), например, (8)-8-хлоро-4,5,6,7-тетрахидро-5-метил-6(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,51 -jk][1,4]бензодиазепин-2(1 Н)тион; съединения от типа на α-АРА (а-анилинофенилацетамид), като например, RO-5-3335 и други подобни; протеазни инхибитори, като например, индинавир, ритановир, сакуиновир и други; NMDA рецепторни инхибитори, например, пентамидин; а© гликозидазен инхибитор, като например, кастаноспермин и други; инхибитор на Rnase Н, като например, декстран (декстран сулфат) и други; или имуномодулиращи средства, като левамисол, тимопентин и други подобни.

Терминът “твърда дисперсия” определя система в твърдо състояние (противно на течно или газообразно състояние), съдържаща поне два компонента, като един компонент е диспергиран малко или повече равномерно в другия компонет или компоненти. Когато дисперсията на компонентите е такава, че 0 системата е химично и физично еднородна или напълно хомогенна, или се състои от една фаза, както е определена в термодинамиката, такава твърда дисперсия ще се нарича “твърд разтвор” оттук нататък. Твърди разтвори са предпочитани физични системи, тъй като компонентите тук са обикновено лесно бионалични за организмите, към които се прилагат. Това предимство, вероятно, може да се обясни с лекотата, с която твърдите разтвори могат да образуват течни разтвори при контакт с течна среда, каквато е стомашният сок. Лесната разтворимост може да се отдаде поне отчасти на факта, че необходимата енергия за разтваряне на компонентите от твърдия разтвор е по-малка отколкото необходимата за раз-

тварянето на фаза.

компоненти от кристална или микрокристална

Терминът “твърда дисперсия” включва, също, дисперсии, които като цяло са по-малко хомогенни от твърди разтвори. Такива дисперсии не са еднородни в химично и физично отношение или съдържат повече от една фаза. Така например, терминът “твърда дисперсия” също се отнася до частици, които имат домени или малки области, в които аморфни, микрокристални или кристални вещества (а), или аморфни, микрокристални или кристални вещества (Ь), или и двете, се диспергират малко или повече равномерно в друга фаза, съдържаща (Ь) или (а), или в твърд разтвор, съдържащ (а) и (Ь). Домените са области в частиците, които се отличават по някои физични характеристики, с малък размер в сравнение с размера на частицата като цяло и равномерно и произволно разпределени в цялата частица.

Както е описано тук, по-горе, частиците съгласно изобретението съдържат и един или повече водоразтворми полимери.

Водоразтворимият полимер в частиците съгласно изобретението е полимер, който за предпочитане има привиден вискозитет, разтворен при 20°С във воден разтвор с концентрация 2 % (т./об.), от 1 до 5000 mPa.s, особено се предпочита от 1 до 700 mPa.s и оптимално е от 1 до 100 mPa.s. Така например, водоразтворимият полимер може да бъде избран от групата, включваща

- алкилцелулози, като метилцелулоза,

- хидроксиалкилцелулози, като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза хидроксибутилцелулоза, ·· ··*·

* · · /♦ Λ · ··· ··· · ••□ο·* ·· ···♦

- хидроксиалкилалкилцелулози, като хидроксиетилметилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза,

- карбоксиалкилцелулози, като карбоксиметилцелулоза,

- алкалнометални соли на карбоксиалкилцелулози, като натриева карбоксиметилцелулоза

- карбоксиалкилалкилцелулоза, като карбоксиметилетилцелулоза,

- карбоксиалкилцелулозни естери,

- нишестета,

- пектини, като натриев карбоксиметиламилопектин,

-хитинови производни, като хитозан,

- ди-, олиго- и полизахариди, като трехалоза, циклодекстрини и техни производни, алгинова киселина, нейни алкалнометални и амониеви соли, карагенини, галактоманани, трагант, агарагар, гуми арабика, гуарова смола и ксантанова смола,

- полиакрилови киселини и техни соли,

- полиметакрилови киселини, техни соли и естери, метакрилатни съполимери,

- поливинилалкохол,

- полиалкиленоксиди, като полиетиленоксид и полипропиленоксид и съполимери на етиленоксид и пропиленоксид.

Предпочитани водоразтворими полимери са Eudragit Е* и хидроксипропилметилцелулози (НРМС).

Споменатият Eudragit Е® (Rohm GmbH, Германия) е аминоалкилметакрилатен съполимер, по-специално поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноетил)метакрилат, метилметакрилат) (1:2:1). Този основен полиметакрилат е разтворим в стомашния сок до pH 5. Предпочита се Eudragit Е® 100, който е твърдо вещество Eudragit Е®, без разтворител.

Споменатите хидроксипропилметилцелулози (НРМС) съдържат достатъчно хидроксипропилови и метокси групи, за да ги направят водоразтворими. По принцип, НРМС със степен на метокси-заместване от около 0.8 до около 2.5 и хидроксипропил-моларно заместване от около 0.05 до около 3.0, са водоразтворими. Степента на метокси-заместване се отнася до средния брой метилетерни групи, присъстващи в една анхидроглюкозна единица от целулозната молекула. Хидроксипропил-моларното заместване се отнася до средния брой молове пропиленоксид, които реагират с всяка анхидроглюкозна единица от целулозната моле-кула. Хидроксипропилметилцелулоза е възприетото в САЩ наименование за хипромелоза (виж Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29-то издание, стр. 1435). Е) четерицифрения номер “2910”, първите две цифри указват при-лизителното процентно съдържание на метоксилови групи, а третата и четвъртата - приблизителният процентен състав на хидроксипропилови групи; 5 mPa.s е показателна стойност за привидния вискозитет на 2% воден разтвор при 20°С.

Молекулното тегло на НРМС нормално влияе върху прооила на освобождаване на смления екструдат, както и върху неговите физични свойства. Желаният профил на освобождаване може по този начин да се постигне чрез избора на НРМС с подходящо молекулно тегло; за незабавно освобождаване на активния ингредиент от частиците се предпочита полимер с ниско молекулно тегло. НРМС с високо молекулно тегло е повъзможно да даде лекарствена дозирана форма с продължително освобождаване. Молекулното тегло на водоразтворим целулозен етер, по принцип, се изразява по отношение на привидния вискозитет при 20°С на воден разтвор, съдържащ два тегловни процента от полимера. Подходящи НРМС включаМММ • · ···· ·· ···· ·4 ·· • · · · « · · • · · · · · • · · ···· « • f-Ч-· · · · ·

-*55 *-· ·· ···· ват такива, които имат вискозитет от около 1 до около 100 rnPa.s и по-специално от около 3 до около 15 mPa.s, за предпочитане около 5 mPa.s. Най-подходящият тип НРМС с виско зитет 5 mPa.s, е търговският продукт НРМС 2910 5 mPa.s, тъй като той дава частици, от които могат да се получат превъзходни орални дозирани форми

Α), (Ι-В) или (Ι-С), както ще бъде на съединения с формула (Ιдискутирано по-нататък и в експерименталната част.

Тегловното съотношение на (а) (т.е., антивирусното съединение) към (Ь) (т.е., водоразтворимият полимер) е в интервала от 1:1 до 1:899, за предпочитане 1:1 до 1:100 и още подобре 1:1 до 1:5. В случай на съединение с формула (Ι-Α), (Ι-Β) или (Ι-С), НРМС 2910 5 mPa.s, това съотношение, за предпочитане, е в границите от около 1:1 до около 1:3 и оптимално е около 1:1.5 (или 2:3). Най-подходящото тегловно съотношение между съединение с формула (I-A), (Ι-В) или (Ι-С) и водоразтворимия(ите) полимер(и) може да се определи от специ алиста в тази област чрез просто експериментиране. Долната граница се определя от практични съображения. В действителност, при дадено терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I-A), (Ι-В) или (Ι-С) (от около 1 mg до около 1000 mg за стандартна дозирана форма, за предпочитане от около 200 mg до 400 mg или 5 до 200 mg за единична дозирана форма), долната граница на съотношението се определя чрез максималното количество смес, което може да се обработи в една дозирана форма с приложим размер. Когато относителното количество водоразтворим полимер е твърде голямо, абсолютното количество, необходимо, за да се достигне терапевтичната стойност ще бъде твърде голямо, за да се обработи в една капсула или таблетка. Таблетки, имат, например, ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · • · · · · · • · · · ·· · • · · · ··♦

- 5’6 .........

максимално тегло около 1 g и екструдатът може да се изчисли като максимално около 90 % (т./т.) от него.

Следователно, долната граница на количеството съединение с формула (I-A), (I-B) или (Ι-С) по отношение на водоразтворимия полимер ще бъде около 1:899 (1 mg съединение с формула (I-A), (Ι-В) или (IС)

899 mg водоразтворим полимер).

От друга страна, ако съотношението е твърде високо, тоозначава, че количеството съединение с формула (I-A), (I-B) или (Ι-С) е сравнително високо по отношение на количеството водоразтворим полимер и тогава има риск съединението с оормула (I-A), (Ι-В) или (I-C) да не се разтвори достатъчно във водоразтворимия полимер и по този начин няма да се постигне необходимата биологична наличност. Степента, до която се е разтворило съединението във водоразтворимия полимер, може често да се проверява визуално: ако екструдатът е прозрачен, тогава е много възможно съединението да се е разтворило напълно във водоразтворимия полимер. Разбираемо е, че горната граница от 1:1 може да е занижена за определени съединения с формула (I-A), (Ι-В) или (1-С) и някои водоразтворими полимери. Тъй като, това може да се установи лесно, но за сметка на необходимото време за експериментиране, твърди дисперсии, в които съотношението (а) : (Ь) е по-високо от

1:1 , също се имат предвид в обхвата на изобретението.

Частиците съгласно изобретението могат да се получат като първоначално се приготви твърда дисперсия на компонентите и след това, по желание, тази дисперсия се смила.

Съществуват различни техники за приготвяне на твърди дис персии, включително екструдиране в стопилка, пулверизаци онно сушене и изпаряване на разтворителя, като екструдира нето в стопилка е за предпочитане.

···· • · • ·

Методът на екструдиране в стопилка включва следните етапи:

a) смесване на компонентите (а) и (Ь),

b) по желание, смесване на добавки с така получената смес,

c) нагряване на получената смес докато се получи хомогенна стопилка,

d) екструдиране на така получената стопилка през една или повече дюзи; и

e) охлаждане на стопилкат до втвърдяването й.

Термините “стопилка” и “стапяне” трябва да се интерпретират широко. За целите на изобретението, тези термини означават не само преминаване от твърдо състояние в течно, но могат да се отнасят и до превръщане в стъкловидно или каучукообразно състояние в което е възможно един компонент на сместа да се включи по-малко или повече хомогенно в другия. В конкретни случаи, един компонент ще се стопи и другия(ите) компонент(и) ще се разтвори(ят) в стопилката, като образува разтвор, който след охлаждане може да образува твърд разтвор, който има добра способност на разтваряне.

Един от най-важните параметри на екструдирането в стопилка е температурата, при която екструдерът работи. Установено е, че работната температура може лесно да се доведе в границите от около 20°С до около 300°С, за предпочитане от около 70°С до 250°С. Долната температурна граница зависи от разтворимостта на съединение с формула (1-А), (Ι-В) или (1-С) във водоразтворимия полимер и от вискозитета на сместа. Когато съединението с формула (1-А), (1-В) или (1-С) не се разтвори напълно във водоразтворимия полимер, екструдатът няма да има необходимата биологична наличност; когато вие-

·· ···· ···· козитетът на сместа е много висок, методът на екструдиране в стопилка протича трудно. При температури по-високи от 300°С, водоразтворимият полимер може да се разгради до нежелана степен. Следва да се отбележи, че няма опасност от разграждане на съединение с формула (1-А), (1-В) или (1-С) при температури до 300°С. Специалистът в областта лесно ще установи най-подходящия температурен интервал, който трябва да използва.

Скоростта на преминаване, също, е от значение, защото дори при сравнително ниски температури водоразтворимият полимер можа да започне да се разгражда, когато остане попродължително време в контакт с нагряващия елемент.

Разбираемо е, че специалистът в областта ще може да оптимизира параметрите на процеса на екструдиране в стопилка в по-горе дадените граници. Работните температури се определят, също, и от вида на екструдера или от вида на конфигурацията, използвана в екструдера. По-голяма част от необходимата енергия за стапяне, смесване и разтваряне на компонентите в екструдера, може да се осигури от нагряващите елементи.

Обаче, триенето на материала в екструдера също може да осигури значително количество енергия на сместа и да подпомогне получаването на хомогенна стопилка от компонентите.

Специалистът в тази област лесно ще подбере най-подходящия екструдер, такъв, като например, едношнеков, двушнеков или многошнеков екструдер, за получаването на обекта на изобретението.

Пулверизационно сушене на разтвора на компонентите, също, дава твърда дисперсия на тези компоненти и може да ·· ···· бъде алтернатива на процеса на екструдиране в стопилка, особено в тези случаи, в които водоразтворимият полимер не е достатъчно стабилен, за да издържи на условията на екструдиране и при които остатъчният разтворител може ефективно да бъде отстранен от твърдата дисперсия. Още един възможен начин на получаване е получаването на разтвор на компонентите, изливане на този разтвор върху голяма повърхност, така, че да образува тънък слой и изпаряване на разтворителя от там.

Твърдата дисперсия се смила до частици с размер под 1500 pm, за предпочитане под 400 pm, още по-добре под 250 pm и оптимално под 125 pm. Доказано е, че размерът на частиците е отговорен фактор за определяне на скоростта, с която дадена дозирана форма може да се произведе в промишлен мащаб. Така например, за капсули, размерът на частиците може да бъде в границите от 100 до 150 pm; за таблетки, раз-

мерът на частиците е за предпочитане под 250 pm. Колкото помалък е размерът на частиците, толкова по-висока може да бъде скоростта на таблетиране, без това да има пагубно влияние върху тяхното качество. Гранулометричният състав на частиците е такъв, че повече от 70% от тях (определи тегловно) имат диаметър в границите от около 50 pm до около 1400 pm, по-конкретно от около 50 pm до около 200 pm, по-специално от около 50 цт до около 150 pm и оптимално от около 50 pm до около 125 pm. Частици със споменатите размери могат да се получат чрез пресяване през сита, отговарящи на номинален стандартен тест, както е описано в CRC Handbook, 64-то издание, стр. F-114. Тези номинални стандартни сита се характеризират с размер на отвора (меш) (pm), DIN 4188 (mm), ASTM Е 11-70 (No), Tyler® (меш) или BS 410 (меш). В цялото

МЙММ ·· ···· • · · • · ·

описание и в претенциите по-нататък, размерите на частиците са посочени чрез меша/диаметър на отвора в цт и чрез съответния номер на ситото, съгласно стандарта ASTM Е-11-70.

Предпочитат се частици, за които съединението с фор мула (I-A), (Ι-В) или (Ι-С) е в некристална фаза, тъй като на тях им е присъща по-висока скорост на разтваряне отколкото на част или всички съединения с формула (Ι-А), (Ι-В) или (Ι-С), ако са в микрокристална или кристална форма.

За предпочитане, твърдата дисперсия е под формата на твърд разтвор, съдържащ (а) и (Ь). Алтернативно, тя може да бъде под формата на дисперсия, в която аморфно или микрокристално (а), или аморфно или микрокристално (Ь), е диспер гирано по-малко или повече равномерно в твърд разтвор, съдържащ (а) или (Ь).

Предпочитани частици са тези, получени чрез екструдиране в стопилка на компонентите, смилане и евентуално, пресяване. По-специално, изобретението се отнася до частици, състоящи се от твърд разтвор, съдържащ две тегловни части съединение с формула (I-A), (Ι-В) или (Ι-С) и три тегловни части хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s, които час тици могат да се получат чрез смесване на компонентите, екструдиране в стопилка на сместа при температура в границите 20°С-300°С, смилане на екструдата и по желание, пресяване на така получените частици. Получаването е лесно за осъществяване и дава частици на съединение с формула (I-A), (IВ) или (Ι-С), в които няма органичен разтворител.

Частицата, описана по-горе, може да съдържа още един или повече фармацевтично приемливи ексципиента, като например, пластификатори, ароматизиращи вещества, оцветители, консерванти и други подобни. Споменатите ексципиенти не • · ·· «·· »' ,_t ! ! . · · · ···· • * · ··· ·· · ······· · ··· · · *- bl ·* ·· ·· ···· трябва да бъдат топлочувствителни или с други думи, те не трябва да проявяват забележимо разграждане или разпадане при работната температура на екструдера за екструдиране в стопилка.

В разглежданите състави (съединение с формула (1-А), (IВ) или (1-С): НРМС 2910 5 mPa.s), количеството на пластификатора е за предпочитане малко, от порядъка на от 0 до 15% (т./т.), за предпочитане, под 5% (т./т.). С други водоразтворими полимери, обаче, пластификаторите могат да се използват много по-трудно, често, тъй като колкото са по-големи количествата на пластификаторите, споменати по-долу, толкова пониска е температурата, при която се образува стопилка от (а) и (Ь) и пластификатор, а това понижаване на температурата на стапяне е благоприятно, когато полимерът има ограничена термостабилност. Подходящи пластификатори са фармацевтично приемливи и включват нискомолекулни полиалкохоли, такива като етиленгликол, пропиленгликол, 1,2-бутенгликол, 2,3бутенгликол, стиренгликол; полиетиленгликоли, като диетиленгликол, триетиленгликол, тетраетиленгликол; други полиетиленгликоли с молекулно тегло, по-ниско от 1,000 g/mol; полипропиленгликоли с молекулно тегло по-ниско от 200 g/mol; гликолови етери, като монопропиленгликол моноизопропилов етер; пропиленгликол моноетилов етер; диетиленгликол моноетилов етер; естерен тип пластификатори, такива като, сорбитоллактат, етиллактат, бутиллактата, етилгликолат, алилгликолат; и амини, като моноетаноламин, диетаноламин, триетаноламин, моноизопропаноламин; триетилентетрамин, 2амино-2-метил-1,3-прапандиол и други подобни. От изброените се предпочитат нискомолекулните полиетиленгликоли, етилен·· ···· • · • ·· · • · • · • · ·

• ·· • · · · · • · · · • · · · · ♦ · · · » ·· ·· ·*·· гликол, нискомолекулни полипропиленгликоли и по-специално, пропиленгликол.

След като се получи екструдатът, той може да бъде смлян и пресят и да се използва като ингредиент за получаване на фармацевтични дозирани форми.

Частиците съгласно изобретението могат да се формулират във фармацевтични дозирани форми, съдържащи терапевтично ефективно количество от частиците. Въпреки, че найнапред са предвидени фармацевтични дозирани форми за перорално приложение, такива като таблетки и капсули, частиците съгласно изобретението могат да се използват и за получаване на фармацевтични дозирани форми, например, за ректално приложение. Предпочитани дозирани форми са тези за перорално приложение, оформени като таблетка. Те могат да се получат по конвенционалните методи за таблетиране с обичайните ингредиенти или ексципиенти и с общоприетите таблетиращи машини. Както бе споменато по-горе, ефективната антивирусна доза от съединение с формула (1-А), (1-В) или (1-С) е в границите от около 1 mg до около 1000 mg за единична дозирана форма и за предпочитане е от около 200 до 400 mg или от 5 до 200 mg за единична дозирана форма, в зависимост от конкретното използвано съединение. Когато се приеме, че тегловното съотношение (а) : (Ь) е най-много около 1:1, тогава следва, че една дозирана форма ще тежи най-малко от 10 до 800 mg. За да се улесни преглъщането на такава дозирана форма от бозайник, е подходящо да се придаде на дозираната форма и по-специално на таблетки, подходяща форма. Таблетки, които могат да се преглъщат удобно, са за предпочитане с удължена форма, а не с кръгла. Особено предпочитани са двойно изпъкнали пресовани таблетки. Както се дискутира по·* ·· •· · · •· · •· · • ♦· ···· дробно по-надолу наличието на филмово покритие върху таблетката допълнително допринася за лекотата при преглъщане.

Таблетки, които осигуряват незабавно освобождаване на съединение с формула (Ι-А), (1-В) или (Ι-С) при перорално приемане и които имат добра биологична наличност, са пригот вени по такъв начин, че се разпадат бързо в стомаха (незабавно освобождаване) и частиците, които се освобождават при това се задържат отделно една от друга, така че те не могат да коалесцират и дават високи локални концентрации на съединение с формула (1-А), (1-В) или (1-С) и възможност лекарството да се утаи (биологична наличност). Желаният ефект може да се получи чрез хомогенно разпределяне на частиците в смес от дезинтегратор и разредител.

Подходящи дезинтегратори са такива, които имат висок коефициент на разширение. Примери за такива са хидрофилни, неразтворими или слабо разтворими във вода омрежени полимери, като кросповидон (омрежен поливинилпиролидон) и кроскармелоза (омрежена натриева карбоксиметилцелулоза). Количеството дезинтегратор в таблетки с незабавно освобождаване съгласно изобретението може да бъде в границите от около 3 до около 15% (т./т.) и за предпочитане е от около 7 до 9% и по-специално, около 8.5% (т./т.). Тенденцията е това количество да бъде по-голямо от обичайното в таблетки, за да гарантира равномерното разпределение на частиците в големия обем на стомашното съдържимо, след приема. Тъй като, дезинтеграторите, по своята същност, дават форми с продължително освобождаване, когато се прилагат в големи количества, е добре, те да се разреждат с инертно вещество, наре чено разредител или пълнител.

Μ·) **···· • · · · ···· ·ο·α · · · • - tjiq. 9 9 9

9 9 • · 9

99 9 9

Различни материали могат да се използват като разредители или пълнители. Примери са пулверизационно изсушена или безводна лактоза, захароза, декстроза, манитол, сорби тол, нишесте, целулоза (например, микрокристална целулоза Avicel™), дихидратиран или безводен двуосновен калциев фосфат и други известни такива или смеси от тях. Предпочита се търговският продукт, представляващ пулверизационно изсушелактоза монохидрат (75%) и микрокристална целукойто се продава като Microcelac™. Количеството таблетките може да бъде в гранина смес от лоза (25%), или пълнител в разредител ците от около 20% до около

40% (т./т.), като за предпочитане е от около 25% до около 32% (т./т.).

Таблетките могат да включват един или повече различни общоприети ексципиенти, като свързващи вещества, буфериращи средства, смазващи вещества, преплъзващи средства, сгъстители, подсладители, вкусови добавки и оцветители. Някои ексципиенти могат да служат за повече цели.

Смазващите и преплъзващите средства могат да се използват при производството на някои дозирани форми и обикновено се използват за получаване на таблетки. Примери за смазващи и преплъзващи вещества са хидрирани растителни масла, например, хидрогенирано масло от памучно семе, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев лаурилсулфат, магнезиев лаурилсулфат, колоиден силициев диоксид, талк, смеси от изброените и други известни за целта. Интерес като смазващи и преплъзващи вещества представляват магнезиевият стеарат и смеси на магнезиев стеарат и колоиден силициев диоксид. Предпочитано смазващо вещество е хидрирано растително масло тип I, като в най-добрия случай се използва хидрирано обезмирисено масло от памучно семе (тър

Йнаим...... *

говски продукт Akofine NF® на Karlshamns, по-рано наричан Sterotex™). Смазващите и преплъзващите вещества, по принцип, се съдържат от 0.2 до 7.0% от общото тегло на таблетката.

В таблетките съгласно изобретението могат да се добавят и други ексципиенти, като оцветители и пигменти. Към оцветителите и пигментите се отнасят титанов диоксид и бои, подходящи за храна. Оцветителят се добавя по желание в таблетката съгласно изобретението и когато се използва, се съдържа в количество до 3.5% от общото тегло на таблетката.

Вкусовите добавки се внасят по желание в състава и могат да се изберат от синтетични ароматни масла и ароматизиращи вещества или природни масла, екстракти от растителни листа, цветя, плодове и техни комбинации. Те могат да включват канелено масло, масло от Gaultheria (ароматично канадско растение), ментови масла, масло от лаврово дърво, анасоново масло, евкалиптово, масло от мащерка. Като аромати могат да се използват и ванилия, цитрусово масло, включително лимоново, портокалово, гроздено, от обли лимони и от грейпфрут, както и плодови есенции, включително ябълкова, бананова, прасковена, крушова, ягодова, малинова, черешова, сливова, ананасова, кайсиева и т.н. Количеството на вкусовата добавка може да зависи от редица фактори, включително от желания органолептичен ефект. Обикновено, вкусовата добавка присъства в количество от около 0% до около 3% (т./т.)

Както е известно, смесите за таблетки могат да се гранулират на сухо или чрез мокро гранулиране преди таблетирането. Методът за таблетиране от само себе си е иначе стандартен и лесно осъществим, като се получава таблетка от жейаДдаЖ'!··' : : ί • ····«· «4 · · * л А л. _

лана смес от ингредиенти в подходяща форма, с използване на конвенционална преса за таблетиране.

Таблетките съгласно изобретението могат по-нататък да се покрият с филм, за да се подобри вкуса и да се осигури полесно преглъщане, както и да се придаде по-елегантен външен вид. Известни са много подходящи полимерни филмови покрития за тази цел. Предпочитан такъв материал е хидроксипропилметилцелулоза НРМС, по-специално НРМС 2910 5 mPa.s. Други подходящи филмообразуващи полимери също могат да се използват тук, като например, хидроксипропилцелулоза и акрилат-метакрилатни съполимери. Освен филмообразуващия полимер, филмовото покритие може да съдържа и пластификатор (като например, пропиленгликол) и по желание, пигмент (като, титанов диоксид). Суспензията на филмовото покритие може да съдържа и талк, като антиадхезивно средство. В таблетките с незабавно освобождаване съгласно изобретението, оилмовото покритие е тънко и от гледна точка на теглото възлиза на по-малко от около 3% (т./т.) от общото тегло на таблетката.

Предпочитани дозирани форми са тези, в които теглото на частиците е поне 40% от общото тегло на цялата дозирана форма, това на разредителя е от 20 до 40%, а това на дезинтегратора е от 3 до 10%, като останалото е изчислено за един или повече от ексципиентите, описани по-горе.

Изобретението по-нататък се отнася до метод за получаване на описаните по-горе частици, който се характеризира със смесване на компонентите, екструдиране на тази смес при температура в границите от 20 до 300°С, смилане на екструдата и по желание, пресяване на частиците.

• · «···«· * · · 9 • · · · · · ···· ··· · · · ·· · ·····«· « ··· · ·

Изобретението се отнася до твърди дисперсии, които могат да се получат чрез екструдиране в стопилка на (а) съединение с формула (1-А), (1-В) или (Ι-С) или на един от неговите стереоизомери, или на смес от два или повече от неговите стереоизомери, и (б) един или повече фармацевтично приемливи водоразтворими полимери.

Друг обект на изобретението е метод за получаване на фармацевтична дозирана форма, както е описана по-горе, който се характеризира със смесване на терапевтично ефективно количество от частици, както са описани по-горе, с фармацевтично приемливи ексципиенти и пресоване на сместа в таблетки или напълване на капсули със сместа.

Освен това, изобретението се отнася до частици, както са описани по-горе, които се използват за получаване на фармацевтична дозирана форма за перорално приложение към бозайник, страдащ от вирусна инфекция, като за предпочитане, към бозайника се прилага такава единична дозирана форма веднъж дневно.

Изобретението се отнася и до използването на частици, както са описани по-горе, за получаване на фармацевтична дозирана форма за перорално приложение към бозайник, страдащ от вирусна инфекция, като за предпочитане, към бозайника се прилага такава единична дозирана форма веднъж дневно.

Изобретението се отнася и до метод за лечение на вирусна инфекция у бозайник, който метод включва прилагане към бозайника на ефективно антивирусно количество от съединение с формула (Ι-А), (1-В) или (1-С), за предпочитане в еди нична дозирана форма веднъж дневно.

Изобретението се отнася до фармацевтична опаковка, подходяща за продажба, включваща контейнер, перорална дозирана форма на съединение с формула (1-А), (Ι-В) или (1-С), както е описана по-горе и придружаващо опаковката писмено съдържание.

Следващите примери са предназначени да илюстрират изобретението:

Експериментална част:

1. Съединения с формула (I-A) .А. Получаване на междинни съединения

Пример 1 ,А1

a) Разтвор на 2,6-дихлоробензилхлорид (0.102 mol) в 1,1-диетилетер (10 ml) се накапва към магнезий (0.102 mol) в 1,1-диетилетер (60 ml). Реакцията започва с добавяне на 2 капки 1,2дибромоетан. След като се изчерпи по-голямата част от магнезия, се добавя 2,4,6-трихлоропиримидин (0.051 mol) в 1,1-диетилетер. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (елуент: СН₂СН₂/хексан 1/2). Желаните фракции се събират, а разтворителят се изпарява, добив 3.3 g (21%) от 2,4-дихлоро-6-[(2,6дихлорофенил)метил]пиримидин (междинно съединение 1; точка на топене (т.т.): 106-107°С).

b) Междинно съединение (1) (0.0081 mol) в 2-пропанол (100 ml) се загрява до пълно разтваряне. След това, разтворът се прехвърля в тръба под налягане и се пуска в нея да барботира амоняк-газ в продължение на 20 минути. След това, сместа се загрява до 80°С 16 часа. Разтворителят се изпарява, като се получава остатък от две съединения: 2-хлоро-6-[(2,6-дихлорооенил)метил]-4-пиримидинамин (междинно съединение 2) и 4-

·· · · хлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-2-пиримидинамин (междинно съединение 3).

Пример 1 .А2 (а) Към смес от (±)етил 2,6-дихлоро-фенил-а-метил-|>-оксобутаноат (0.02 mol) в NaOC₂H₅ в етанол, (1 М; 0.40 mol; 40 ml) се добавя уреа (0.03 mol). Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене една нощ. Разтворителят се изпарява, добавя се вода и сместа се неутрализира с 0.3 N НОАс. Утайката се отфилтрува и след това се обработва (тритурира) с етер и с вода, отфилтрува се и се суши, получават се

2.2 g (39%) 6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-5-метил-2,4(1 Н,ЗН)-пиримидиндион (междинно съединение 4).

b) Смес на междинно съединение (4) (0.0095 mol) във фосфорилхлорид (50 ml) се разбърква и се нагрява при температурата на кипене една нощ. Излишъкът от фосфорилхлорид се изпарява. Към остатъка се добавя ледено-студена вода. Образува се бяла утайка, отфилтрува се и се суши. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (елуент: СН₂СН₂). Желаните фракции се събират, а разтворителят се изпарява, като се получават 2.06 g (67%) 2,4-дихлоро6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-5-метил-пиридинамин (междинно съединение 5).

c) 4-хлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил) метил ]-5-метил-2-пири миди намин (междинно съединение 6) и 2-хлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-5-метил-4-пиримидинамин (междинно съединение 7) се получават от междинно съединение 5, като се следва процедурата, описана в пример А1Ь.

Пример 1 .АЗ

a) Към разтвор на 2,6-дихлоробензенетанимидамид HCI (1:1), (0.0042 mol) в етанол (20 ml), при разбъркване, първоначално се накапва разтвор на натрий (0.013 mol) в етанол (10 ml) и след това се добавя диетилов естер на пропандионова киселина (0.0109 mol). Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене в продължение на 4 часа, след което се разбърква при стайна температура една нощ. След като се добави още един еквивалент диетилов естер на пропандионова киселина (разбъркване и нагряване при температурата на кипене една нощ), разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода и се подкиселява с 1 N HCI. Твърдото вещество се отфилтрува, промива се с вода и се суши, като се получават 0.87 g 2-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]4-,6-пиримидиндиол (междинно съединение 8).

b) 6-хлоро-2-[(2,6-дихлоро-фенил) метил ]-4-пиримидинамин (междинно съединение 9) се получава, като се излиза от междинно съединение 8 и се следват процедурите, описани в примери А1Ь), А2Ь) и А2с).

Пример 1-А4

4-амино-1-бутанол (1.57 ml) се добавя към разтвор на междинно съединение (1) (0.008 mol) в 1,4-диоксан (20 ml) под аргон. Реакционната смес се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (елуент: СН₂СН₂/СНзОН: от 100/0 до 98/2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 2.05 g смес от 4-[[2-хлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил) метил ]-4-пири миди ни л] амино]-!-бутанол (междинно съединение 10) и 4-[[4-хлоро-6-[(2,6мм·· ·· ······ «· · · • · · ·· · ···· ······· · ··· · · • · 7 4 · · · · · · ··· ·“ I I ·* ·· ·· ···· дихлоро-фенил) метил ]-2-пиримидинил]амино-1 -бутанол (междинно съединение 11).

Пример 1-А5

a) Калиев хидроксид/етанол (10%; 0.035 mol) се добавя към разтвор на 2,6-дихлорофенол (0.035 mol) в тетрахидрофуран (100 ml). Сместа се разбърква и се добавя 2,4,6-трихлоропиримидин (0.044 mol). Сместа се разбърква една нощ при 60°С. Реакцията се прекъсва с добавяне на разтвор на 1 N NaOH. Водните слоеве се екстрахират с етилацетат неколкократно, след което органичните слоеве се събират и се промиват с 3N NaOH и наситен NaCI, сушат се и се концентрират. Остатъкът се прекристализира от СН₂С1₂/хексан. Утайката се отфилтрува и се суши, като се получават 5.98 g 2,4-дихлоро-6(2,6-дихлорофенокси)пиримидин (55%) (междинно съединение

12).

b) Реакция под аргонова атмосфера. 2,4,6-триметиламин (0.0678 mol) се добавя към 2,4-дихлоропиримидин (0.0664 mol) в

1,4-диоксан (100 ml). Добавя се А/,Л/-ди(1 -метилетил)-етанамин (0.0830 mol). Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене 4 дни и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се суши (Na₂SO₄), оилтрува се и разтворителят се изпарява, като се получават 17.1 g твърд остатък. Твърдото вещество се разтваря в СН₂С1₂:хексан (1:1; 150 ml) и полученият разтвор се концентрира до 100 ml, след което се филтрува. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху KP-Sil (елуент: СН₂СН₂). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. По-слабо полярната фракция се разбърква в СН₂С1₂ в продължение на 3 часа и се филтрува, като се получават 0.44 g 4-хлоро-Л/-(2,4,6-триметилфенил)-2-пиримидинамин (междинно съединение 10). Втора фракция прекристализира от ацетонитрил, отфилтрува се и се суши, като се получава 2-хлоро-Л/(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидинамин (междинно съединение 14).

Пример 1 ,А6

Пиридин (1 ml) се добавя към смес от 4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлоро-фенил) метил ]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.00135 rnol) в СН₂С1₂ (19 ml). Разтвор на хлороетаноилхлорид (0.001375 rnol) в СН₂С1₂ (0.5 ml) се накапва на ледена баня. Сместа се разбърква при стайна температура 2 часа. Добавя се още хлороетаноилхлорид (0.00625 mol) в СН₂С1₂ (0.5 ml). Сместа престоява в хладилник една нощ. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се обработва с наситен разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с СН₂С1₂. Отделеният органичен слой се суши, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (елуент: CH₂CH₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.1). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 0.22 g (36.5%) 2-хлоро-/\/-[6-[(2,6-дихлоро-фенил) метил ]-2-[(4-цианооенил)амино]-4-пиримидинил]ацетамид (междинно съединение

13).

Пример 1 ,А7

Смес от 4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0.005 mol) и нитрилтетрафлуороборат (0.0025 mol) в ацетонитрил (5 ml) се разбърква при стайна температура 4 часа. Продуктът се охлажда бързо с наситен бикарбонат (50 ml) върху натрошен лед. Сместа се оставя ченото жълто твърдо щество се адсорбира • фф фффф ·* ♦ · • φ ф φ φ · φ ф • ФФ· · Д _ Ф Ф · Ф · Ф ф _ ф_ф φ ф фф • * Н» фф фф фффф да достигне стайна температура и полувещество се отфилтрува. Твърдото вевърху силициев диоксид и се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: 30%, 50%, 60%, 70% СН₂С1₂ в хексани). Разтворителят на желаната фракция се изпарява и остатъкт се суши, като се получават 0.89 g (64%) 3нитро-4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (междинно съединение 1 5).

Пример 1 ,А8

Смес от 2,6-дихлоро-Л/-(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидинамин (0.00376 mol) в 2.0

0.5 М разтвор на пресована проба

Разтворителят се събират и се

М разтвор на амоняк в 2-пропанол (25 амоняк в диоксан (25 ml) се нагрява при 110-115°С в продължение на 24 изпарява, а остатъкът (елуент: 1:1 СН₂С1₂:хексан).

като часа.

се хроматографира

Желаните фракции , като се получава разтворителят се изпарява g 2-хлоро-А/4-(2,4,6-триметилфенил)-4,6-пиримидиндиамин (междинно съединение 53) и 0.101 g 6-хлоро-Л/4(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (междинно съедисмес от 0.523 пение 1 6).

Пример 1 .А9

а) 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин (0.07440 mol) и тетрахидрофуран (100 ml) се смесват и се охлаждат до -75°С под аргонова атмосфера. Добавя се 4-аминобензонитрил (0.07440 mol) и разтворът се разбърква 4 часа при -75°С. Накапва (0.07440 mol) и реакционната смес се оставя бавно до стайна температура и се разбърква 3 вяне на

1,4-диоксан (100 ml), се триетиламин да дни.

получената утайка се затопли

След добасе събира • · ·♦ ···· ·« «· • · · ·· ····· ··· ···· · · • ···· · · · ···· · • · ·«····· ··· · - 74*- ·· ·· *··· чрез филтруване, промива се с тетрахидрофуран, суши се и се получават 12.74 д [(4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензонитрил (междинно съединение 17).

b) NaH (0.0113 mol), CH₃CN (30 ml) и 2,6-дихлорофенол (0.0113 mol) се смесват и се разбъркват 15 минути под аргонова атмосфера. Добавя се междинно съединение (17) (0.0113 mol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура 16 часа. Реакционната смес се охлажда бързо с ледена вода (30

ml) и се филтрува. Във филтрата се образува утайка, която се отфилтрува. Полученото твърдо вещество се промива с вода и CH₃CN, суши се и се получават 0.62 g (14%) 4-[[4-хлоро-6-[(2,6дихлоро-фенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (меж динно съединение 18).

с) /\/,Л/-диизопропилетиламин (0.00174 mol) се добавя към разтвор на 2-хлоро-6-метилбензенамин (0.001 74 mol) в 1,4-диоксан (20 ml) под поток от аргон. Добавя се разтвор на междинно съединение (17) (0.00174 mol) в 1,4-диоксан (5 ml). Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене 24 часа. Разтворителят се изпарява и се добавя СН₂С1₂. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и получената утайка се филтрува, като се получават 0.56 g (21.1%) 4-[[4-хлоро-6-[(2-хлоро-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (междинно съе динение 19).

Пример 1 ,А10

а) 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин (0.0266 mol) се добавя към 1,4диоксан (50 ml) под аргонова атмосфера. Разтворът се разбърква докато стане хомогенен, след което се добавят 2,6-дихлоробензенамин (0.0266 mol) и К₂СО_€ (0.0362 mol). Реакцион-

• · ·»···· »4 · · ·· · ·· · ···· • · *· · ί ί .* • · /·□ 9 · · · · · ··· · ·· · · · · ···· ната смес се разбърква при стайна температура 3 дни. Разтворителят се изпарява. Към остатъка се добавя вода и водната фаза се екстрахира с СН₂С1₂. Отделеният органичен слой се промива със солна луга, суши се с калиев карбонат, филтрува се и филтратът се изпарява, като се получават 7.52 g (91.2%) Л/-(2,6-дихлорофенил)4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2-амин (междинно съединение 20).

Ь) 1,4-диоксан (50 ml), 4-цианоанилин (0.0243 mol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.0243 mol) се добавят към междинно съединение (20) (0.0243 mol) под аргонова атмосфера. Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене седмица, охлажда се и разтворителят се изпарява, а остатъкът се разтваря в етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и със солна луга, суши се с калиев карбонат, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква в смес от СН₂С1₂ и наситен натриев бикарбонат, утайката се филтрува и се получават 2.26 g (23.8%) 4-[[4-хлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (междинно съединение 21).

Пример 1 -А11

Смола Rink Amide (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., Сан Диего, Калифорния; продукт № 01-64-0013) се промива в реакционен съд с СН₂С1₂ (100 ml) и се добавят Л/,/\/-диметилформамид (200 ml) и /\/,/\/-диметилформамид:пиперидин (150 ml : 50 ml). Сместа се разбърква 2 часа, промива се с А/,/\/-диметилформамид, СН₂С1₂ и диметилсулфоксид. Добавят се междинно съединение (17) (0.06 mol), /\/,/\/-диизопропилетиламин (10.5 ml) и диметилсулфоксид (200 ml) и реакционната смес се разбърква три дни, след което се промива с Л/,А/-диметилформШММЙ • · ·9 амид и СН₂С1₂, като се получава междинно съединение (17),

свързано със смолата.

.В. Получаване на съединения с формула (Ι-Α)

Пример 1 ,В1

Смес от

(*1.А4) (0.004 mol) и 4-амино-бензонитрил (0.0084 mol) се смесват в заварена тръба и се нагряват 16 часа при 160°С под аргон. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разтваря в СН₂С1₂/СН₃ОН 90/10 (20 ml), след което се добавят 5 g силикагел. След изпаряване на разтвори-

теля, остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (градиентен елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН: от 100/0 до 97/3). Желаната фракция се събира и разтворителят се изпарява, като се получават 0.31 g (18.1%) 4-((4-((2,6-дихл оро-фен ил) метил ]-6-[(3-хидрокси пропил) ами но]-2-пи ри мидинил]амино]бензонитрил (съединение 4) (*показва, номера на примера, съгласно който е синтезирано междинното съедине ние).

Пример 1 .В2

CI

н (*1.А4)

• · ······ · < · · ··· ·· · ···· ······· · ··· · · • · ··· · ··· ··· · ·· ·· ··*···

- 77 (0.00399 mol) и 4-аминобензонитрил (0.0012 mol) в 1-метил-2пиролидинон (3 ml) се разбърква 16 часа при 130°С под аргон. След това, реакционната смес се охлажда до стайна температура и реакцията се прекъсва с добавяне на вода (200 ml). Получената утайка се разбърква 16 часа и се отделя чрез филтруване над Celite. Остатъкът се разтваря в СН₃ОН/СН₂С1₂ (10%, 200 ml), суши се над калиев карбонат, филтрува се и се изпарява. Полученият продукт се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (градиентен елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН: от 100/0 до 95/5). Желаната фракция се събира и разтворителят се изпарява, като се получават 0.43 g (21.7%) 4-[[6-[(2,6-дихлорофенил) метил ]-2-[[3-(2-оксо-1 -пирол идинил)пропил]амино]-4-пиримидинил]амино]бензонитрил (т.т. 104114°С).

Пример 1 ,ВЗ

HCI/диетилетер (1 N; 2.77 ml) се разбърква в разтвор на

(*1.А4) (0.00277 mol) в 1-метил-2-пиролидинон (4 ml) под азотна атмосфера. Реакционната смес се нагрява 5 минути. След това се добавя 4-аминобензонитрил (0.0061 mol) и реакционната смес се нагрява при 100°С 16 часа. Следва охлаждане на реакционната смес до стайна температура и разреждане с етилацетат (10 ml). Органичният слой се промива с натриев хидроксид (1N; 2 х 100 ml), вода (2 х 100 ml), солна луга (50 ml), съответно, суши се, филтрува се и филтратът се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматогра• · ·· ···· ·· ·· ·· · ·· ····· ··· ··· · · · ······· · ♦ · · · · • · ->_Λ · · · · · · ··· · - 78·- ·· ·· ···· фия (елуент: 2.5-7.5% СН₃ОН, съдържащ 10% NH₄OH в CH₂CI₂). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се суши, като се получават 0.160 g (12.0%) 4-((4[(2,6-дихлоро-фенил) метил]-6-((2-(1 -пи роли дини л) етил] ами но]2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 14; т.т. 8085°С).

Пример 1-В4

Суспензия на

(*1 .А 2Ь) (0.005 mol) в метиленхлорид (150 ml) се разбърква бързо и се охлажда до 0°С под азот.

Внася се BBr₃ (0.015 mol) чрез спринцовка. Реакционната смес се разбърква енергично 2 часа, след което се охлажда отново до 0°С и реакцията се прекъсва с натриев хидроксид (воден 1N, 25 ml). Двуфазната частично охладена смес дава утайка, която се отфилтрува и се суши, като се получават 2.5 g (91%) 4-[[4-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-6-(хидроксиамино)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 12; т.т. 240-244°С).

Пример 1-В5

1,1-диметокси-А/,/\/-диметилметанамин (0.152 mol) се добавя към 4-([4-ами но-6-[ (2,6-дихлорофенил) метил ]-2-пири миди нил ]амино]бензонитрил (0.0008 mol). Сместа се разбърква при стайна температура 2 дни и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматографмя върху силикагел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1). Желаната фракция се събира и разтворителят се изпарява. Полученият остатък се обработва с хексан, като се получават 0.15 g (42%) Л/’-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[ (2,6-дихл орофенил) метил ]-4-пи рими дини л]-Л/,Л/-диметилметанимидамид (т.т. 175-180°С).

Пример 1 ,В6

Пиперидин (0.12 ml) се добавя към смес на междинно съединение (13) (0.00047 mol) в тетрахидрофуран (20 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. Добавя се още пиперидин (0.14 ml). Сместа се разбърква още 2 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна олашхроматография върху силикагел (CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 0.05 g (21.5%) 1\1-[6-[(2,6-дихлорофенил) метил ]-2-[(4-циано-фенил)амино]-4-пиримиди ни л ]-1 - пиперидинацетамид (т.т. 175-180°С).

Пример 1 .В7

Пиридин (0.014 mol) се добавя към смес на 4-[[4-амино-6-[(2,6дихл орофенил) метил ]-2-пиримидин и л]амино]бензонитрил (0.0013 mol) в СН₂С1₂. Накапва се разтвор на октаноилхлорид (1.5 екв.) в СН₂С1₂ (0.5 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 2 часа. Накапва се още октаноилхлорид (3 екв.) в СН₂С1₂. Сместа се разбърква и разтворителят се изпарява. Остатъкът се обработва с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с СН₂С1₂. Отделеният органичен слой се суши, филтрува се и разтворителят се изпарява, като се получава суровият продукт. Остатъкът прекристализира от СНС1₃ и хексан, като се получават 0.443 g (68.6%) N-[6·· ···· • · [(2,6-дихлоро-фенил) метил ]-2-[(4-циано-фенил)амино]-4-пиримидинил]октанамид (т.т. 135-137°С).

Пример 1 ,В8

а) Смес от междинно съединение 14 (0.082 mol) и 5.4 N HCI в 2пропанол (0.086 mol) във вода (300 ml) се разбърква и се затопля до 40-45°С в продължение на 30 минути. Добавя се 4амино-бензонитрил (0.242 mol) при 40-45°С. Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене 4.5

часа след което се охлажда до стайна температура. Сместа се алкализира чрез добавяне на порции нат. Сместа се екстрахира с етилацетат.

на натриев бикарбоОрганичният слой се отделя, промива се със солна луга, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Тази фракция се разбърква в етанол р.а. (100 ml), отфилтрува се, промива се с етанол (50 ml), суши се, като се получават 23.1 g (86%) 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение

17).

Ь) Смес на 4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0.021 mol) и HCI в 2-пропанол (0.0095 mol) във вода (30 ml) се разбърква 1 час при 45°С. Добавя се 4-амино-3,5-диметилбензонитрил (0.025 mol) и реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене една нощ. Сместа се охлажда до стайна температура, след което се неутрализира с натриев бикарбонат. Сместа се екстрахира с етилацетат. Отделеният органичен слой се промива със солна луга, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира от CH₃CN, отфилтрува се и се суши. Остатъкът се разбърква в кипящ СН₂С1₂ (20 ml), отфилтрува се и се суши. Остатъкът кристализира от метилизобутилкетон, отфилтрува се и

се суши, като се получават 0.3 g 4-[[2-[(цианофенил)амино]-4пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил (съединение 25).

Пример 1-В9

a) 4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0.003 mol),

2,6-дибромо-4-метил-бензенамин (0.006 mol) и 1М HCI в диетилетер (4.5 ml) в 1,4-диоксан (10 ml), се смесват в тръба и се нагряват под аргон докато се изпари цялото количество диетилетер. Тръбата се заварява и се нагрява при 170°С 2.5 дни.

Добавя се силикагел и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (градиентен елуент: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 100:0:0 до 99:0.9:0.1). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът прекристализира от ацетонитрил, отфилтрува се и се суши, като се получават 0.22 g (15.9%) 4-[[4-[(2,6дибромо-4-метилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил.

b) 4-[[4-[(4-хлоро-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил q (0.01541), 4-амино-3,5-диметил-бензонитрил (0.00219 mol), 1- метил-2-пиролидинон (4 ml), 1,4-диоксан (15 ml) и диизопропилетиламин (0.0154 mol) се смесват в колба под поток от аргон и се нагряват при 160-230°С в продължение на 16 часа. Добавят се СН₂С1₂ и 1N NaOH и сместа се разбърква 1 час и се филтрува, като се получава кафяво твърдо вещество (!). Метиленхлоридният филтрат се отделя, изпарява се и се пречиства чрез колонна флашхроматография (елуент: 2% СН₃ОН/СН₂С1₂). Желаните фракции се събират, изпаряват се и остатъкът се разбърква в СН₂С1₂. Твърдата утайка се отфилтрува, смесва се с кафявото твърдо вещество (!) и прекристализира от CH₃CN. Утайката се отфилтрува и Суши, като се получават 1.57 g (29%) мм ·· ···· • · ·· ·· • · ·

82?- “

4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-

3,5-диметилбензонитрил (съединение 52).

с) 2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил трифлуорометансулфонат (0.0022 mol) и 2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)-бензенамин (0.0044 mol) се смесват в 1,4-диоксан (2.5 ml) и се нагряват в заварена тръба под аргон при 170°С 40 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура. Добавя се силикагел и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (градиентен елуент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100:0:0 до 97:2.7:0.3). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът прекристализира от CH₃CN, отфилтрува се и се суши, като се получават 0.086 g (9.2%) 4-[[4-[(2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)-фенил]амино]бензонитрил (съединение 23).

Пример 1 ,В10

Към суспензия на NaH (0.006 mol) в 1,4-диоксан (30 ml), се добавя 2,4,6-триметил-фенол (0.006 mol). Сместа се разбърква 15 минути при стайна температура и се образува бистър разтвор. Добавя се 4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0.004 mol) и реакционната смес се нагрява до температурата на кипене под аргон в продължение на 15 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, добавят се 0.5 ml вода, следвани от 4 g силикагел и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (градиентен елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 100:0 до 97:3). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 1.18 g (89.4%) 4-[[4-(2,4,6-тримет*· ··«· • · » ···· · · · · · · • · • · ·· ···· ил фенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение

20).

Пример 1 .В11

4-[[4-[ (2,4,6-три метил фенил )амино]-2-пиримиди нил ]амино]бензонитрил (0.0015 mol) се разбърква в кипящ етанол (8 ml). Добавя се 6 М HCI в 2-пропанол (0.0015 mol) и солта се оставя да изкристализира за една нощ при стайна температура. Утайката се отфилтрува, промива се с 2-пропанол и се суши, като се © получават 0.47 g (86%) 4-[[4-[(2,4,6-триметил-фенил)амино]-2пиримидинил]амино]бензонитрил хидрохлорид (1:1) (съединение 31).

Пример 1 .В12

Смес от 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.00303 mol) и NaBO₃.4H₂O (0.0091 1 mol) в метанол (30 ml) и вода (10 ml) се разбърква и се нагрява при температурата на кипене 4 дни. Реакционната смес се охлажда. Утайката се отфилтрува и утайката (!) се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (градиентен елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН от 100:0 до 95:5). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 0.586 g (56%) 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид (съединение 40). филтратът (!) се пречиства чрез ВЕТХ с обърната фаза (градиентен елуент: ((0.5% амониев ацетат във H₂O/CH₃CN 90/10)/CH₃OH/CH₃CN (0 минути) 75/25/0, (44 минути) 0/50/50, (57 минути) 0/0/100, (61.1-70 минути)

75/25/0). Събират се три желани групи фракции и разтворителят им се изпарява, като се получават 0.18 g 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид, Λ/3-оксид

(съединение 49) и 0.030 g 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]бензамид, Λ/1 -оксид.

Пример 1 .В13

a) Смес от 4-[[4-хлоро-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5триазин-2-ил]амино]бензонитрил (*А9с) (0.00137 mol) и амоняк в 1,4-диоксан (0.5 М; 0.00548 mol) се нагрява в съд под налягане при 100°С в продължение на 6 дни. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в СН₂С1₂, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0, 99/1 и 98/2). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът прекристализира от толуен. Утайката се филтрува и суши, като се получават 0.29 g (61.4%) 4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил.

b) Като алтернатива за получаването на това съединение, смес от 4-[[4-хлоро-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (0.0230 mol) в амоняк в 2-пропанол (2.0 М; 60 ml) и амоняк в 1,4-диоксан (0.5 М; 20 ml) се нагрява при 95°С в продължение на 21 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с 1 N NaOH, с вода и със солна луга, суши се, филтрува се и филтратът се изпарява. Остатъкът прекристализира с ацетонитрил, като се получават 5.25 g (66.1%) 4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил.

(0.00150 mol) и 0.5 Μ ΝΗ₃ в 1,4-диоксан • · </ · • *

(0.015 mol) се добавят в колба под налягане. Реакционната смес се загрява до 40°С. След 5 дни, реакционната смес се охлажда до стайна температура. Добавят се 2.0 М амоняк в 2пропанол (0.015 mol) и реакционната смес отново се загрява до 40°С, след което се разрежда с диетилетер и се екстрахира със студен 1М натриев хидроксид. Водният слой се екстрахира още 2 пъти и органичните фази се събират. Неразтворимите вещества се отфилтруват и се промиват с диетилетер, който разтваря по-голямата част от продукта във филтрата, филтратът се смесва с органичните фази и този разтвор се суши, срилтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел, елуиране с 4:1 СН₂С1₂:диетилетер до 100% диетилетер. Полученият продукт прекристализира в тетрахидрофуран/СНзСИ, отрилтрува се и се суши, като се получават 0.36 g (67%) 4-[[4амино-6-[(2,4,6-три-метилфенил)азо]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил.

Пример 1 -В14

О(триметилсилил)-хидроксиламин (0.0282) се добавя към

CI • · ·

(*1.A10b) (0.00282 mol) в 1,4-диоксан (10 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 дни. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с 1 N HCI, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солна луга, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (I) (градиентен елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2 до 98/4 и (II) градиентен елуент СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0, 99/1 и 98/2). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Утайката се отфилтрува и се суши, като се получават 0.32 g (29.2%) 4-[[[6-[(2,6-дихлорофениламино)-4-(хидроксиламино)]-1,3,5-триазин-2-ил] ами но]бензо нитрил.

Пример 1 -В15

Тетрахидрофуран (10 ml) и 2,5-диметилфенол (0.00818 mol) се добавят към NaH (0.00859 mol). Сместа се разбърква 30 минути при стайна температура. След това се добавя разтвор на междинното съединение (17) (0.00818 mol) в тетрахидрофуран Q (100 ml). Реакционната смес се разбърква 16 часа. След това, разтворителят се изпарява и се добавя амоняк в 1,4-диоксан (50 ml). Получената реакционна смес се разбърква 16 часа. Разтворителят се изпарява; а полученият остатък се обработва с Н₂О/СН₂С1₂, разбърква се и се филтрува. Образува се утайка във филтрата и се филтрува, като се получават 0.42 g от фракция 1. Полученият филтрат се суши над калиев карбонат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография (елуент: СН₃ОН/СН₂С1₂ 2.5/97.5). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 2.89 g от фракция 2. фракции 1 и 2 се събират и прекристализират от CH₃CN. Утайката се отфилтрува и суши, като • · ···· се получават 1.16 g (42%) 4-[[4-амино-6-[(2,5-диметилфенокси)-

1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил.

Пример 1.В16

Към реакционен съд под аргон се добавят смола, свързана с междинно съединение (17), както е получена в пример А 11 (0.00015 mol), разтвор на сребърен трифлат (0.075 д) в диметилсулфоксид (1 ml), 4-бромо-2-хлоро-6-метилфенол (0.0027 mol), диметилсулфоксид (3 ml) и 1.0 М натриев бис(триметилсиФ лил)амид и дисилазан (1,1,1 -триметил-1\1-(триметилсилил)силанамин, натриева сол) (3 ml). Реакционната смес се нагрява при 95°С в продължение на 12часа. Пробата се филтрува, а смолата се промива с А/,А/-диметилформамид (Зх), СН₂С1₂, Λ/,Λ/диметилформамид, СН₃ОН и СН₂С1₂ (Зх). Пробата се разкъсва двукратно с 10% трифлуороцетна киселина в CH₂CI₂ (5 ml, след това 3 ml). Разтворителят се изпарява под азот. Пречистване чрез ВЕТХ с обърната фаза дава 0.0055 g 4-[[4-амино-6-(4-бро| мо-2-хлоро-6-метилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензоф нитрил.

Пример 1 ,В17

В колба, под аргон, се добавят смолата, свързана с междинно съединение (17), както е получено в пример А 11 (0.00015 mol), CsCO₃ (0.975 g), 4-хлоро-2,6-диметилфенол (0.0038 mol), диметилсулфоксид (2 ml) и 1 ml разтвор на сребърен трифлат (0.075 д) в диметилсулфоксид (1 ml). Пуска се аргон да барботира през реакционната смес 1 минута. Колбата се нагрява при 95°С в продължение на 20 часа. След това, пробата се филтрува и се промива с Л/,А/-диметилформамид (2 х), вода (3 х), Ν,Νдиметилформамид (2 х), СН₃ОН (1 х) и СН₂С1₂ (3 х). Пробата се

• · • · · • · · · разцепва с 10% трифлуороцетна киселина в СН₂С1₂ (3 ml), като се получават 0.0043 g 4-[[4-амино-6-(4-хлоро-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил.

Пример 1 ,В18

В колба, под аргон, се добавят междинно съединение (17) (0.00752 mol), /\/,2,4,6-тетраметилбензенамин (0.00752) в 1,4-диоксан (20 ml) и Λ/,/У-диизопропилетиламин (0.00752 mol). Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене в продължение на 20 часа, а разтворителят се изпарява. Остатъкът се прехвърля в съд под налягане с 0.5М NH₃ в

1,4-диоксан (0.005 mol) и 2.ОМ NH₃ в 2-пропанол (0.040 mol) и сместа се нагрява при 115°С в продължение на 24 часа. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в СН₂С1₂, промива се с 1N NaOH и с вода, суши се с калиев карбонат, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира двукратно с ацетонитрил, отфилтрува се и се суши, като се получават 1.0 g (37%) 4-[[4-амино-6-[метил-(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (съединение 76).

Пример 1 ,В19 ,6-дихлоро-/\/-(2,6-дибромо-4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2-амин (0.00651 mol) се разтваря в 1,4-диоксан (30 ml). Добавят се последователно 4-аминобензонитрил (0.0066 mol) и Л/,Л/-диизопропилетиламин (0.0066 mol) и полученият бистър разтвор се нагрява до температурата на кипене 4 дни. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура една нощ и сместа се разрежда с етилацетат и се обработва със студен 1М NaOH. Слоевете се разделят и органичната фаза се ре• · екстрахира с пресен 1М NaOH. Събраните водни фази се обработват с твърд NaOH, за да се поддържа pH > 10 и отново се промиват с етилацетат (2 х). Събраните органични фази се сушат, филтруват и концентрират. Остатъкът се отделя и се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (елуент: СН₂С1₂). Желаните фракции се събират, обработват се с CH₃CN, тритурират се с CH₃CN, отфилтруват се и се сушат, като се получават 0.30 g (8.0%) 4-[[4-амино-6-[(2,6-дибромо-4 метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил.

Пример 1-В20

Междинно съединение (17), 1 -(2,3-дихидро-4-хидрокси-7-метил1 Н-инден-5-ил)-етанон, CsCO₃ и 1,4-диоксан се добавят към реакционен съд под аргон и се нагряват при 100°С в продължение на 48 часа, докато пробата слабо се завихри. Пробата се охлажда и се добавя амоняк в изопропанол. Реакционната смес се нагрява при 100°С в заварена тръба в продължение на 48 часа. Реакционната смес се охлажда и се добавя вода (3 rnl), за да разтвори CsCO₃. Пробата се филтрува и се пречиства чрез ВЕТХ, като се получава 4-[[4-[(5-ацетил-2,3-дихидро-7метил-1 Н-инден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил.

.С. Активност по отношение на HIV на съединенията с формула (I-A)

Пример 1 .С.1

Използва се бърза, чувствителна и автоматизирана методика на изследване за преценяване in vitro на анти-HIV средства. HIV-1 трансформирана Т4-клетъчна линия, МТ-4, за която предварително е известно (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36,

• · ♦♦···· ·· · · ··· ·· · ···· • ···· ··· ···· · • · QH· · · · · · · ··· · σU г· ·· ,· ····

4-45-451, 1985), че е много чувствителна към и достъпна за HIV инфекция, служи като клетъчна линия - мишена. Инхибиране на индуцирания от HIV цитопатичен ефект се използва като крайна точка. Жизнеспособността както на HIV-, така и на симулативно инфектирани клетки, се преценява спектрофотометрично чрез in situ редукция на 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилтетразолиев бромид (МТТ). 50%-товата цитотоксична концентрация (СС₅₀ в μΜ) се определя като концентрацията на съединение, което редуцира абсорбцията на симулативно иноектираната контролна проба с 50%. Процентната защита, която се постига със съединението в HIV-инфектирани клетки се изчислява по следващата формула:

(ОР_Т) HIV (ОРс) HIV (ОР_С) MOCK (ОРс) Hiv изразена в % където (OD_T)_Hiv θ оптичната плътност, измерена при дадена концентрация на опитното съединение в HIV-инфектирани клетки; (OD_c)_Hiv θ оптичната плътност, измерена за контролните нетретирани HIV-инфектирани клетки; (OD_c)_MOck θ оптичната плътност, измерена за контролните нетретирани симулативно инфектирани клетки; всички стойности за оптична плътност са определени при 540 nm. Дозата, с която се постига 50% защита, съгласно горната формула, се определя като 50% инхибираща концентрация (1С₅₀ в μΜ). Съотношението СС₅₀ към 1С₅₀ се определя като индекс на селективност (SI). За съединенията с формула (Ι-А) е показано, че инхибират ефективно HIV-1. Конкретни стойности за 1С₅₀, СС₅₀ и SI са изброени в Таблица 1, по-долу.

.•i;

мммнм

Й··· • ·«···· ·· ·· • ·· ····· ······ · · ♦ · · · • -· Q1 · - · · · · • »4 I · · ·♦····

ТАБЛИЦА 1

съед №	Ιθ50 (μΜ)	СС50 (μΜ)	SI
3	0.027	49.7	1860
4	0.016	37.4	2558
8	0.315	>100	>317
9	0.094	56.2	598
10	0.020	24.4	1192
11	0.037	58.6	1587
14	0.005	7.8	1557
12	0.003	9.0	2857
13	0.006	53.6	8642
5	0.017	50.6	2910
6	0.035	12.2	346
1	0.001	47.9	59935
2	0.042	43.4	1038
15	0.004	>100	>27027
16	0.058	45.2	786
7	0.518	52.0	100
17	0.001	2.08	2314
31	0.0006	1.3	2111
19	0.0007	0.8	1153
20	0.0029	>100	>34482
21	0.0012	>100	>83333
22	0.0032	8.7	2716
23	0.0085	19.9	2347
24	0.001	1.4	1367
25	0.0004	4.7	11632
26	0.0006	5.8 '	9641

съед №	IC50 (μΜ)	IC50 (μΜ)	SI
28	0.0063	45.8	7257
29	0.0007	0.5	705
30	0.0036	>100	>27777
34	0.010	>100	>9523
35	0.0021	1.9	911
36	0.0033	5.2	1580
37	0.0030	9.6	3188
38	0.0028	0.4	144
39	0.0031	4.8	1547
41	0.011	8.7	771
42	0.0011	>100	>90909
43	0.0026	0.4	151
44	0.0008	0.4	541
45	0.012	9.3	753
46	0.002	0.4	208
47	0.010	>100	>9803
48	0.0031	2.2	711
51	0.0027	2.1	767
52	0.0007	0.4	619
18	0.0035	48.1	13743
32	0.0022	11.1	5064
33	0.0006	7.7	12783
50	0.0031	5.8	1885
40	0.075	0.8	10
27	0.022	>100	4555
53	0.0034	18.6	5476

• · ·· ··♦· ·· · · · · • ······ · ·

9 99

99

999999

съед №	1С50 (μΜ)	СС50 (μΜ)	SI
54	0.003	33.8	10899
55	0.005	49.9	10187
56	0.001	44.0	33826
57	0.001	6.3	4480
58	0.006	8.1	1372
59	0.004	40.6	11285
60	0.001	7.6	7614
66	0.001	32.1	24712
67	0.005	>10.0	>1851
68	0.002	12.2	6102

съед №	ic50 (μΜ)	IС50 (μΜ)	SI
69	0.002	1.7	859
71	0.004	57.3	13349
73	0.003	48.0	16561
74	0.001	48.5	80824
75	0.010	8.2	860
76	0.003	51.7	16164
77	0.001	5.9	11848
78	0.003	47.0	17431
70	0.007	30.0	4534
72	0.001	54.1	45129

2.Съединения с формула (1-В)

2.А. Получаване на междинните съединения

Пример 2.А1

Реакция под аргонова атмосфера. Разтвор на 2,4,6-триметилбензенамин (0.00461 mol) в 1,4-диоксан (5 ml) се добавя към разтвор на 5-бромо-2,4-дихлоропиримидин (0.00439 mol) в 1,4диоксан (5 ml). Добавя се Л/,Л/-бис(1-метилетил)етанамин (0.00548 mol). Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене 20 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с вода, със солна луга и с натриев сулфат, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: 1:5, 1:2 и 1:1 СН₂СН₂: хексан). Две групи чисти фракции се събират и разтворителят им се изпарява, като се получават 0.35 g (24%) 5-бромо-4-хлоро-Л/-(2,4,6триметилфенил)-2-пиримидинамин (междинно съединение 1) и • · *····· · * · a • · · ·· · ···· • · · ··· ·· · ······· · · · · a a • · A Q · · · aaa ··· · “ JU “aa aa aaaa

0.93 g (65%) 5-бромо-2-хлоро-Л/-(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидинамин (междинно съединение 2).

Пример 2.А2

a) 4-хидрокси-5-хлоро-2-метилтиопиримидин (0.0156 mol) и 4аминобензонитрил (0.078 mol) се смесват като стопилка и се разбъркват при 180-200°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда и се тритурира последователно с кипящи СН₂СН₂ и CH₃CN, като се получава съединение с чистота

Ф 95%, което се суши и се получават 1.27 g 4-[(5-хлоро-4-хидрокси-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (междинно съединение 3; т.т. >300°С).

b) РОС1₃ (10 ml) се добавя към междинно съединение (3) (0.0028 mol). Колбата е снабдена с кондензатор и се нагрява до 80°С в продължение на 35 минути. Продуктът се охлажда бързо върху лед и се оставя, като получената утайка се събира и се промива с вода (50 ml). Пробата се суши, фракция от нея се пречиства чрез колонна хроматография. Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получава 4-[(4,5-дихлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (междинно съединение 4).

c) Сместа от междинно съединение (4) (0.0132 mol) в тетрахидрофуран (75 ml) и СН₂СН₂ (10 ml) се разбърква 15 минути. Добавя се бавно HCI в диетилетер (0.0145 mol) и сместа се разбърква 5 минути. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получават 3.98 g 4-[(4,5-дихлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил монохидрохлорид (междинно съединение 5).

♦ ·· ···· • · · ·

Пример 2.A3

a) 2,4,5,6-тетрахлоропиримидин (0.0134 mol), 1,4-диоксан (30 ml), 2,4,6-триметиланилин (0.0134 mol) и Л/,Л/-бис(1-метилетил)етанамин (0.0136 mol) се добавят в колба под аргон и се разбъркват при 55°С в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в СН₂СН₂, след което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН₂СН₂/хексан 1/4 и 1/2). Желаните фракции се събират и разтворителят им се изпарява като се получават 0.15 g 4,5,6трихлоро-М-(2,4,6-триметилфенил)-2-пиримидинамин (междинно съединение 6) и 3.15 g 2,5,6-трихлоро-М-(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидинамин (междинно съединение 7).

b) Смес на междинно съединение 7 (0.00474 mol) в амоняк (2.0 М в 2-пропанол; 20 ml) се нагрява в съд под налягане при 7580°С в продължение на 40 часа. Температурата се повишава до 110-115°С. Разтворителят се изпарява, като се получават

1.85 g остатък. Пробата се нагрява с амоняк, (0.5 М в 1,4-диоксан; 20 ml) при 125°С в продължение на 18 часа. Разтворителят се изпарява, като се получават 1.7 g смес на два изомера, т.е., 2,5-дихлоро-Л/4-(2,4,6-триметилфенил)-4,6-пиримидиндиамин (междинно съединение 8) и 5,6-дихлоро-Л/4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (междинно съединение 9).

Пример 2.А4

а) Смес от 4-[(1,4-дихидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0.12 mol) в РОС1₃ (90 ml) се разбърква и се нагрява при температурата на кипене под аргон 20 минути. Реакционната смес бавно се излива в 750 ml лед/вода и pH на суспензията се довежда до неутрално чрез добавяне на 20% разтвор на NaOH. Твърдото вещество отново се отделя чрез филтру-

	• · ·· ···· ·« ·· ··· ·· · · ·· · • ···· · · · · · · · · ··· · - у®·- ·· ·· ····
ване,	суспендира се в 200 ml 2-пропанон и се добавят 1000 ml

СН₂СН₂. Сместа се нагрява докато се разтвори всичкото твърдо вещество. След охлаждане до стайна температура, водният слой се отделя, органичният слой се суши. При отстраняването на сушилния агент чрез филтруване, се образува бяло твърдо вещество във филтрата. По-нататъшно охлаждане на филтрата във фризер, следвано от филтруване дава 21.38 g (77.2%) 4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (междинно съединение 10).

Ь) Междинно съединение (10) (0.005 mol), 1-бромо-2,5-пиролидиндион (0.006 mol) и трихлорометан (10 ml) се смесват в заварена тръба при 100°С една нощ. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура. Добавя се силикагел (2 д) и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (елуент: СН₂СН₂/хексани 9/1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 1.31 д (84.5%) 4-[(5-бромо-4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (междинно съединение 11).

Пример 2.А5

В колба, под аргон, се добавят 4-амино-2,5,6-трихлоропиримидин (0.08564), 4-амино-бензонитрил (0.1071 mol), 1-метил-2пиролидинон (17 ml) и HCI в диетилетер (1М; 85.6 ml). Сместа се поставя на маслена баня с температура 130°С под поток от азот, докато се отдели етерът. Добавят се допълнителни 10 ml 1-метил-2-пиролидинон. Сместа се нагрява при 145°С в продължение на 16 часа под аргон. Добавя се 1,4-диоксан. Сместа се нагрява при температурата на кипене, охлажда се и се филтрува. филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в • * · · ···· ·« · · ··· ·· ····· ··· ··· · · · ······· · ··· · · • · rfo · · * · · · ··· · - У®·- ·· ·· ····

CH₂CH₂, промива се с 1N NaOH, след което се филтрува. Твърдото вещество се разтваря в 2-пропанон, изпарява се върху силикагел и се хроматографира, като се използват 1-3% 2-пропанон в хексан като елуент. Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 1.63 g (6.8%) 4[(4-амино-5,6-дихлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (междинно съединение 12).

2.В. Получаване на крайните съединения с формула (I-B) © Пример 2.В1

а) Към колба, под аргон, съдържаща междинно съединение (1) (0.00107 mol), се добавя етер. Към този хомогенен разтвор се добавят HCI/диетилетер (1М; 0.00109 mol). Разтворителят се изпарява и се добавят 1,4-диоксан (35 ml) и 4-аминобензонитрил (0.00322 mol). Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене 4 дни. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в СН₂СН₂, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се, филтрува се и 0 разтворителят се изпарява, като се получават 0.79 g кехлибарено масло. Маслото се пречиства чрез ВЕТХ с обърната фаза. Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават остатъци 1 и 2. Остатък 1 се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: 0 и 2% СН₃ОН:СН₂СН₂). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 0.0079 g (2.0%) 4[(5-хлоро-2-[(2,4,6триметил фенил )амино]-4-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 1).

Остатък 2 се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел (елуент: 0 и 2% СН₃ОН/СН₂СН₂). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават —>u· ·· ······ · ч ·· ·· · ·· · ···· • · · · · · ·· · • ···· ··· · · · е · ··· ·- 97·*- ·· ·· ····

0.0044 g (1.0%) 4-[[5-бромо-2-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-4пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 2).

Ь) Към колба, съдържаща междинно съединение (2) (0.00285 mol), се добавя етер. Към този хомогенен разтвор се добавя HCI в диетилетер (1 М; 0.00855 mol). Разтворителят се изпарява и се добавя 1,4-диоксан (20 ml). Накрая, се добавят 4-аминобензонитрил (0.00291 mol) и 1,4-диоксан (15 ml) и реакционната смес се разбърква и се нагрява при температурата на кипене седем дни. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в СН₂СН₂, промива се с 1 М NaOH и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в СН₂СН₂ (10 ml) и утайката се отоилтрува и суши, като се получават 0.15 g (13%) 4-[[5-бромо-4[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 3).

Пример 2.В2

а) Смес 3:1 от междинно съединение (8) и междинно съединение (9) [както е получена в пример АЗЬ] и 4-аминобензонитрил (0.01422 mol) се нагрява в съд под налягане при 180°С в продължение на 5 часа. Пробата се разделя между СН₂СН₂ и разреден натриев бикарбонат, суши се над калиев карбонат, филтрува се и се изпарява. В тази смес се разбърква CH₃CN и получената утайка се отстранява чрез филтруване, филтратът се пречиства чрез ВЕТХ с обърната фаза. Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 0.17 g 4-[[4-амино-5-хлоро-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил трифлуороацетат (1:1) (съединение Ч· • ♦ 99 ···· ·*·· ··· · · · ···· • · · ··· ·· · • ···· ········ • · Γ1Ό · · · · ·9

999 9 - УОГ ·· ·«9999

Пример 2.ВЗ

HCI в диетилетер (1М; 0.0045 mol) се добавя към суспензия на междинно съединение (4) (0.003 mol) в 1,4-диоксан (5 ml), разбърква се под аргон в тръба, която може да се заварява. Сместа се затопля до изпаряване на диетилетера и се добавя

2,4,6-триметилбензенамин (0.009 mol). Тръбата се заварява, реакционната смес се загрява до 150°С 12 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура. Последо- вателно, се добавят силикагел (2 д) и СН₃ОН (50 ml). След изпаряване на разтворителя, остатъкът се пречиства чрез флашхроматография (градиентен елуент: CH₂CH2/CH₃OH/NH₄OH 99.5:0.45:0.05 до 99:0.9:0.1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се суши, като се получават 0.80 g (73.4%) 4-[[5-хлоро-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 5).

Пример 2.В4

Смес от междинно съединение (5) (0.0025 mol) и 2,6-дибром-4метилбензенамин (0.0075 mol) в 1,3-диоксан (5.0 ml) се нагрява в заварена тръба, под аргон и се разбърква при 160°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се концентрира чрез ротационно изпаряване върху силикагел (2.0 д). Продуктът се пречиства чрез флашхроматография (елуент: 1:1 хексани/ СН₂СН₂; 0.5%, 1% (10% NH₄OH в СН₃ОН) в СН₂СН₂) за 90% чистота. След прекристализация се получават 0.15 g (12.2%) 4-[[5хлоро-4-[(2,6-дибромо-4-метил фенил )амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 10;95% чистота).

·· ···· ·* ·· • · · · · · »

·· ····

Пример 2.В5

NaH (0.0075 mol); 60% суспензия в масло) се добавя към сус пензия на 2,4,6-триметилфенол (0.0075 mol) в 1,4-диоксан (5 ml)

Е! тръба, която може да се заварява под аргон. Сместа се раз бърква 15 минути и се добавя (0.0025 mol). Тръбата се заварява грява до 150°С в продължение на междинното съединение (4) и реакционната смес се за15 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура. Добавя се силикагел (2.0 д).

След изпаряване на разтворителя, остатъкът чрез колонна флашхроматография върху се пречиства силикагел (градиентен елуент: СН₂СН₂:хексани 9:1 до 100:0; след това CH₂CH₂/CH₃OH/NH₄OH 100:0:0 до 97:2.7:0.3). Чистите оракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се суши, като се получават 0.73 g (80.2%) 4-[[5-хлоро-4-[(2,4,6триметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 6).

Пример 2.В6

NaH, 60% суспензия в масло (0.003 mol) и 1 -метил-2-пиролидинон (3 ml) се добавят към суспензия на 4-хидрокси-3,5-диметилбензонитрил (0.003 mol) в 1,4-диоксан (3 ml) в тръба, която може да се заварява под аргон. След като се отдели водородът, се добавя междинно съединение (11) (0.001 mol). Тръбата се заварява и реакционната смес се загрява до 160°С в продължение на 16 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, прехвърля се в бехерова чаша и се разрежда с метанол (20 ml). Накапва се вода (200 ml). Водната смес се екстрахира с СН₂СН₂/СН₃ОН 90/10 (3 х 300 ml). Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и се адсорбира върху силикагел (1 д).' След изпаряване на разтворителя, остатъкът се пречист • · ······ ·* «· ··· ·· · ···· • ···· ··· ·»·· · .:. s.iwv ва чрез колонна флашхроматография върху силикагел (елуент:

CH₂CH₂/CH₃OH/NH₄OH от 100:0:0 до 98:1.8:0.2). Желаните оракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се тритурира с горещ CH₃CN, отфилтрува се и се суши, като се получават 0.20 g (47.6%) 4-[[5-бромо-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 17).

Пример 2.В7

В съд под налягане, под аргон, се добавят междинно съеди© пение (12) (0.00286 mol), 4-циано-2,6-диметиланилин (0.00571 rnol), 1М HCI в диетилетер (0.00140 mol) и 1,4-диоксан (8 ml).

Реакционната смес се нагрява на маслена баня под поток от азот до изпаряване на разтворителите. Добавя се 1-метил-2пиролидинон (3 ml) и реакционната смес се нагрява при 220240°С в продължение на 3 часа. Нагряването продължава при 210-220°С 6 часа. Остатъкът се разтваря в 1,4-диоксан, изпарява се, разделя се между СН₂СН₂ и 1 N NaOH, филтрува се, органичните слоеве се сушат с калиев карбонат и се изпаря0 ват. Желаното съединение се изолира и се пречиства чрез препаративна хроматография с обърната фаза. Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 0.0165 g (1.1% след лиофилизация) 4-[[4-амино-5-хлоро-6[(4-циано-2,6-д и метил фенил) амино]-2-пиримид ини л]ам и но] бензонитрил трифлуороацетат (1:1) (съединение 19).

Пример 2.В8

Смес от междинно съединение (11) (0.0011 mol), 2,6-диметил-4(2-пропил)бензенамин (0.0011 mol), А/,Л/,Л/’,/\/’-тетраметил-1,8нафталиндиамин (0.0022 mol) и 1М HCI в етер (2.3 ml) (0.0023 mol) в 1,4-диоксан (25 ml) се разбърква и се загрява до 95°С в

	• · 99 9999 99 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9999999 9 999 9 9 « · · · · 9 9 9 9 ··· · 44 44 «4 4444 - 101 -
продължение	на 16 часа. Разтворителят се отстранява чрез

ротационно изпаряване и остатъкът се пречиства чрез препаративна ВЕТХ с обърната фаза. Събраните фракции, съдържащи желаният продукт, се лиофилизират и се получават

0.23 g от

(48%) с т.т. 198-201°С (с разлагане).

Пример 2.В9

А/,Л/-ди(метилетил)етанамин (0.0024 mol) се добавя към 4-амино-2,5-диметил-3,4-бензонитрил (0.00219 mol) и 4-[[(5-бромо-

4,6-дихлоро)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.00218 mol). Реакционната ампула се заварява и се загрява до 155-160°С, при разбъркване, в продължение на 1.5 дни. Пробата се охлажда до стайна температура, подлага се на флашхроматография върху силикагел (елуент: СН₂СН₂). Пречистването завършва чрез препаративна ВЕТХ, като се получават 0.05 g 4-[[5бромо-4-хлоро-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (5.0%); т.т. 259-260°С.

Пример 2.В1 0

Към разтвор на 4-[[(5-бромо-4,6-дихлоро)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.00218 mol) в 1,4-диоксан (10 ml) се добавят последователно 2,4,6-триметилбензенамин (0.0022 mol) и Ν,Νди(метилетил)етанамин (0.0024 .mol). Тръбата се заварява и суспензията се загрява до 120-130°С в маслена баня, при раз-

• · ·· ···♦ ·· • · · · ····«

• ···· · · · ···· ·

• · . ·Λ Λ· · · · ··

·· *-102 -·· ·· ····

бъркване, в продължение на 90 часа. Сместа се охлажда до стайна температура. Добавя се допълнително N, Г\1-ди(метилетил)етанамин (15 ml) и пробата се загрява отново до 120130°С в продължение на 64 часа. Реакционната смес се нагрява при 150°С в продължение на 6 дни. Пробата се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат и се екстрахира със студен 1М NaOH. Водната фаза се ипромива повторно с етилацетат и събраните органични фази се сушат и концентрират. Следва флашхроматография върху силикагел (елуент: СН₂СН₂). По-нататък, пробата се пречиства чрез препаративна ВЕТХ, като се получават 0.53 g 4-[[5-бромо-4-хлоро-6[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (54.9%); т.т. 220-221 °C.

Проба 2.В11

Смес от 4-аминобензонитрилминобензонитрил (0.0043 mol) и

(0.0021 mol) в 1,4-диоксан (30 ml) се разбърква при 100°С в продължение на 16 часа. Разтворителят се отделя чрез ротационно изпаряване. Твърдият остатък се тритурира и остатъкът се суши вакуумно при 40°С в продължение на 16 часа, като се получават 0.452 g

(55%); т.т.>300°С.

Пример 2.В12

В съд под налягане се добавят

(0.00567 mol)

4-аминобензонитрил (0.01163 mol) и

-метил-2-пиролидинон (20 ml). Реакционната смес се нагрява при 140°С в продължение на 16 часа, след което се охлажда до стайна температура и се добавят ацетонитрил и вода. Получената утайка се филтрува и твърдото вещество прекристализира с ацетонитрил, като се получават 1.27 g 4-[[(5-бромо-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)6-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 52); т.т. 260-262°С.

Пример 2.В13

Междинно съединение (11) (0.001 mol) и 2,6-диметил-4-аминобензонитрил (0.00473 mol) се смесват и се загряват до 150°С, при разбъркване, в продължение на 16 часа. Пробата се разтваря в СН₃ОН и се изпарява върху силикагел (1 д), елуира се с 1:1 хексани: СН₂СН₂, 4:1 СН₂СН₂:хексани и чист СН₂СН₂ (2L). Желаните фракции се изпаряват и остатъкът се' суши вакуумно ·-

ч

I 'Γ®»

if l· IH< if® Hi!® ПИ I id

Oil ii l· |l· !'

часа при 45°С. Така полученото вещество се прехвърля в 4милилитрова ампула с СН₂СН₂ и разтворителят се изпарява, като се получават 120 g 4-[[5-бромо-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил (28.6%); т.т. 277-280°С.

Пример 2.В14

4-[[5-бромо-4-(4-циано-2,6-диметил фенокси)-6-хлоро-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.00250 mol) и NH₃/1,4-диоксан 0.5М (0.015 mol) се нагряват в съд под налягане при 150°С в продължение на 4 дни. Пробата престоява при стайна температура 2 дни. Към сместа се добавя бавно вода до образуване на утайка. Сместа се разбърква 2 часа и се филтрува. Твръдото вещество прекристализира от CH₃CN, като се получават 0.58 g (фракция 1). филтратът се изпарява (фракция 2). Двете фракции се събират и пречистват чрез колонна хроматография, елуиране с СН₂СН₂. Полученият остатък, съдържащ желаните фракции, прекристализира от CH₃CN, като се получават 0.44 g 4-[[4-ам ино-5-бромо-6-(4-циано-2,6-д и метил фенокси)-2-п и ри мидинил]амино]бензонитрил (40.5%). Пробата се суши при 80°С в продължение на 16 часа при 0.2 mm Hg.

Пример 2.В15

4-[[(5-бромо-4(4-циано-2,6-диметил фенокси)-6-хлоро-2-п и ри мидинил]амино]бензонитрил (0.000660 mol), тетрахидрофуран (1 ml) и 1-пиролидинетанамин (0.00198 mol) се добавят в съд под налягане. Сместа се нагрява при 75°С в продължение на 16 часа. Добавя се СН₂СН₂ и сместа се промива с вода, суши се, филтрува се и филтратът се изпарява. След пречистване с колонна флашхроматография (елуиране с 1:9 метанол:метилен• · ······ · · · · ··· ·· · ···· ··· · · · · * е • ···· ··· ···· « .:. : -1136··«.· ·..·.:..

хлорид) се получава твърдо вещество, което се разтваря отново в CH₃CN. Добавя се HCI/диетилетер 1.0М (0.48 ml) и сместа се охлажда с лед. След филтруване се получават 0.19 g £-[[5-бромо-4-(4-циано-2,6-ди метил фенокси)-6-[(1 - пиролидинил) етил ами но]-2-пиримид и нил] ами но]бензонитрил хидрохлорид (1:1) (50.6%); т.т. 208-210°С.

Пример 2.В16 съд под налягане се добавят 4-[[5-бромо-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-6-хлоро-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.00064 mol), тетрахидрофуран (3 ml), о-метилхидроксиламин (0.06 д), тетрахидрофуран и NaOH 1N (0.00067 mol). Реакционната смес се разбърква 3 дни при стайна температура, след това 1 ден при 75°С, 1 ден при 90°С и два дни при 110°С. Към О-метилхидроксиламина (0.60 д) се добавят тетрахидрофуран (4 ml) и NaOH 50% (0.00719 mol). Течността се отдекантира в реакционна колба и реакционната смес се нагрява при 110°С 3 дни. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в СН₂СН₂, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и вода, суши се над натриев сулфат, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна

с)лашхроматография върху силикагел (елуент: СН₂СН₂/СН₃ОН 98/2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът прекристализира от CH₃CN, отфилтрува се и се суши, като се получават 0.15 g 4-[[(5-бромо-4-(4-циано-2,6диметил фенокси)-6-(метоксиамино)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (51%); т.т. 185-186°С. Пробата се суши (0.2 mm Нд, 80°С, 16 часа.

Пример 2.В1 7

а) п-бутиллитий (2.0 L, 0.05 mol) се добавя към разтвор на 1(метилетил)-2-пропанамин (0.70 ml, 0.005 mol) и тетрахидрооуран (300 ml) при 0°С и при разбъркване. След разбъркване на студено 30 минути, се добавя съединение (1 7) (0.005 mol). Получената смес се разбърква на студено 30 минути и в този момент се добавя 1,1-диметилетилбромоацетат (1.5 ml, 10 mmol) и температурата се оставя да се повиши до стайна. Реакционната смес се разбърква 3 часа. В отделна колба, се добавя п-бутиллитий (2.0 ml, 5 mmol) към разтвор на 1-(метилетил)-2-пропанамин (0.70 ml, 5 mmol) в тетрахидрофуран (50 ml) при разбъркване и температура 0°С. Тази смес се оставя да реагира 30 минути, като междувременно реакцията се променя в реакция при стайна температура. Тази процедура се повтаря. Пробата се охлажда с 0.5 ml вода, концентрира се чрез ротационно изпаряване върху силикагел и се пречиства чрез флашхроматография (елуиране с 0, 10, 20% етилацетат в хексани), като се получава бяло твърдо вещество с т.т. 195197°С и с формула

Ь) Суспензия на съединение (17) в 40 ml /\/,Л/-диметилформамид се обработва с 0.24 g NaH. Отделящата газ смес се разбърква минути. Приготвя се разтвор на 1,4-дихлоро-1,4-бутандион в и» ml /V,/V-диметилформамид и се охлажда на ледена баня.

Приготвената смес със съединение (17) се прехвърля към студения разтвор на 1-(метилетил)-1-пропанамин и тази смес се затопля до стайна температура с разбъркване 42 часа. Добавят се още 0.24 g NaH, реакционната смес се разбърква 3 дни и се разрежда с етер и се излива върху лед. Утайката се отстранява чрез филтруване. Двуфазният филтрат се разделя и киселата водна фракция се екстрахира двукратно с етер. Събраните етерни фракции се промиват с малко количество дестилирана вода и се сушат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се подлата на колонна хроматография със силикагел. Препаративна ВЕТХ с обърната фаза на незабавно охладените за лиофилизация на подходящите фракции дава 0.07 g от веществото с долната формула, добив 7.8%, т.т. 232-233°С

С)

Към колба под аргон се добавя NaH 60% в тетрахидрофуран.

Реакционната смес се разбърква при стайна температура 10 минути и се добавя съединение (17). След разбъркване 1 ч се добавя етилкарбонохлоридат. Реакционната смес се разбърква при стайна температура още 16 часа и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря частично в диметилсулфоксид и се филтрува. Филтратът се пречиства чрез хроматография с обърната фаза, лиофилизира се и се получават 0.47 g (18%) от веществото с формула

ο

d) Смес от 4-[[5-амино-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.00147 mol) в оцетен анхидрид (10 ml) и 2-пропанон (10 ml) се разбърква при стайна температура 16 часа. След това, сместа се загрява до 55°С и се добавя допълнително количество оцетен анхидрид (3 ml). След 18 часа, нагряването се отстранява и сместа се разбърква 6 дни при стайна температура. Пробата се концентрира чрез ротационно изпаряване до твърдо вещество. Пречистване чрез колонна хроматография (елуиране с 0, 0,5, 1, 1.5, 2% (10% МН₄ОН в СН₃ОН) в метиленхлорид) дава вещество с долната формула, което има т.т. 290-295°С.

Твърдото вещество се суши вакуумно в продължение на 16 часа при 60°С.

Пример 2.В1 8

Смес от 4-[[4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-5-нитро-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.0005 mol) в тетрахидрофуран (20 ml) се хидрогенира една нощ с Pd/C 10% (0.100 g), като катализатор. След като се поеме водородът (3 екв.; 0.0015 mol), ка-

·· ······ ·· • · · ·· · ···· ·»· · · · · · · • ···· ··» · · · · · • · ···· · · · ··· · - 1Ό9·- ......

тализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира чрез ротационно изпаряване и се суши вакуумно 16 часа при 40°С, като се получават 0.15 g 4-[[5-амино-4-(4-циано-2,6-диметилоенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (84%), т.т.>300°С.

Пример 2.В19

4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-5-нитро-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.001 mol), Pd/C 10% (0.025 g), етанол (20 ml) и хидразин (0.030 mol) се смесват, като образуват суспензия и се разбъркват при стайна температура 16 часа. Разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът с:е поема в тетрахидрофуран (20 ml) и метанол (1 ml). Добавя се втора порция хидразин (0.5 д) и реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Добавя се трета порция хидразин (0.5 ml) и реакционната смес се разбърква още 16 часа при стайна температура. Пробата се концентрира чрез ротационно изпаряване върху силикагел (1 д) и се пречиства чрез флашхроматография (елуент: 0.5, 1, 2% (NH₄OH в СН₃ОН) в СН₂СН₂). Желаните фракции се пречистват чрез препаративна ВЕТХ, като се получават 0.24 д 4-[[5-амино-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (70%); т.т. 224-225°С.

Пример 2.В20

Съединение (3) (0.001 mol), триметилсиланкарбонитрил (0.0012 mol), Pd(PPh₃)₂CI₂ (0.020 g), Cui (0.010 g) и CF₃COOH/H₂O (3 ml) се смесват в заварена тръба и се загряват до 110°С в продължение на 10 часа. Добавят се още по една порция от катализаторите Pd(PPh₃)₂CI₂ (0.020 g) и Cui (0.010 g) и CF₃COOH/H₂O (3 ml) и реакционната смес се разбърква 10 часа при 110°С. Про-

дуктът се концентрира чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез препаративна ВЕТХ с обърната фаза. Желаните фракции се концентрират и се пречистват чрез препаративна ВЕТХ с обърната фаза и се сушат с поток от азот, след това вакуумно при 40°С в продължение на 16 часа. Добив: 0.011 g от 4-[[5-етил-4-(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; т.т. 165-175°С.

Пример 2.В21

Ф Съединение (3) (0.000906 mol), трибутилфенилстанан (0.000906 mol), Pd(PPh₃)₄ (0.00271 8 mol) и 1,4-диоксан (3 ml) се смесват под азот в заварена тръба и се загряват до 110°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда и се концентрира чрез ротационно изпаряване. Пробата се пречиства чрез препаративна ВЕТХ с обърната фаза, след което се суши е· поток от аргон. След вакуумно сушене се получават 0.0845 g 4-[[5-фенил-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил ; т.т. 209-214°С.

е

Пример 2.В22

Съединение (3) (0.001 mol), тетраетенилстанан (0.22 ml), 1,4-диоксан (2 ml) и Pd(PPh₃)₄ (0.112 g) се смесват в заварена тръба под аргон. Сместа се разбърква и се загрява до 100°С в продължение на 16 часа. Добавя се допълнително Pd(PPh₃)₄. Реакционната смес се поставя под аргон, разбърква се и се нагрява. Реакционната смес се концентрира чрез ротационна изпаряване и се пречиства чрез препаративна ВЕТХ. Продуктът се суши с азотен поток и след това вакуумно, в продължение на 4 часа при температура 40°С, като се получават 0.422 g 4• · · · • A • ·

Съединение №	Пример N°	Y	Физични данни
1	2.В1а	CI	-
2	2.В1а	Вг	т.т. 227-228°С
22	2.В11	no2	т.т. 224-226°С

ТАБЛИЦА 3

съед. №	при мер №	Ra	Rb	Rc	X	Y	Q	т.т. (°C)
3	2.В1Ь	СН3	СНз	СНз	NH	Вг	Н	227-228
4	2.В2	СН3	СН3	СНз	NH	CI	nh2	241-242
5	2.ВЗ	СН3	СНз	СНз	NH	CI	Н	224-226
6	2.В5	СН3	СНз	СНз	0	CI	н	218-219
7	2.В5	СН3	СНз	СНз	S	CI	н	264-266
8	2.В5	СН3	Вг	СНз	0	CI	н	237-238
9	2.ВЗ	СН3	Вг	СНз	NH	CI	н	217-219
10	2.В4	Вг	СНз	Вг	NH	CI	н	262-263
11	2.В4	Вг	Вг	F	NH	CI	н	200-202
12	2.В4	СН3	С(СН3)3	СНз	NH	CI	н	214-215
13	2.В4	СНз	CN	СНз	NH	CI	н	281-283
14	2.В4	CI	CI	СНз	NH	CI	н	243-245.

Μ ··♦·

съед. №	Пример №	Ra	Rb	Rc	X	Υ	Q	Ζ	т.т. (°C)
38	2.В17С	3	CN	СНз	0	Br	H C( = O)-CH3	194-196

©

ТАБЛИЦА 5

съед. №	Пример №	Ra	Rb	X	Y	Q	T.T. (°C)
39	2.В5	Cl	Cl	S	Br	H	198-200

2.С. Фармакологичен пример

Пример 2.С.1

Използва се същият тест, както е описан по-горе, за съединенията с формула (Ι-А) (пример 1.С.1), за да се изследват in vitro анти-HIV средствата с формула (Ι-В). Показано е, че съединенията с формула (Ι-В) инхибират HIV-1 ефективно. Конкретни стойности за 1С₅₀, СС₅₀ и SI на съединения с формула (Ι-В) са изброени в таблица 6, по-долу.

ТАБЛИЦА 6	9 9 99 9 9 9 9 β 9999 ft • 9 99 9 9	Bib ··	···· ·< ·· • · · · ·
• · « · 9 9 9 9 9 99 99	• · • · • · ····
съед N°	1С50 (μΜ)	СС50 (μΜ)	SI	съед N9	IC50 (μΜ)	I c50 (μΜ)	SI
2	0.030	82.6	2730		10	0.005	0.4	92
3	0.006	4.4	738		11	0.002	0.4	183
1	0.004	10.9	2787		12	0.020	48.5	2393
4	0.002	10.0	5555		13	0.0005	0.4	860
5	0.002	0.4	178		14	0.002	0.4	191
6	0.009	>100	>11049		15	0.010	>100	>9661
7	0.084	>100	>1182		16	0.010	>100	>10416
8	0.012	>100	>8298		17	0.002	>10	>6451
9	0.003	1.2	1.2		18	0.001	>10	>7142

3. Съединения с формула (1-С)

Оттук нататък, съкращението “ТХФ” означава тетрахидрофуран, a “EtOAc” е етилацетат.

З.А. Получаване на междинните съединения

Пример З.А1

Изходното вещество 2,4-дихлоро-1,3,5-триазин се получава с 34.8% добив по метода, даден в “Synthesis”, 1981, 907. Получава се разтвор на 2,4-дихлоро-1,3,5-триазин (0.0238 mol) в 1,4диоксан (120 ml) при интензивно разбъркване. Добавя се 4аминобензонитрил (0.0240 mol) наведнъж, при което се получава суспензия. Добавя се А/,/\/-бис(1 -метилетил)етанамин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа, концентрира се вакуумно, като се получава вискозен оранжев сироп, който се разтваря в EtOAc и се обработва със студен 1М NaOH. Събраните водни фази се екс• · ·· ···· ·» • · · ·· · ···· • ···· ··· ···· · • · •id’K· · · · · ··· · НО··* ·· ···· трахират обратно с EtOAc. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и филтратът се изпарява, като се получават 5.27 g жълт прах, който се подлага на флашхроматография върху силикагел (елуент: 100% СН₂С1₂, до 90:10 CH₂CI₂/Et₂O). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 3.87 g белезникаво твърдо вещество, което прекристализира от CH₃CN, отфилтрува се и се суши, като се получават 3.57 g (64.8%) 4-[(4-хлоро-1,3,5триазин-2-ил)амино]бензонитрил (междинно съединение 1).

З.В Получаване на крайните съединения

Пример З.В.1

Междинно съединение (1) (0.00160 mol) се разтваря частично чрез разбъркване в 1,4-диоксан (10 ml). Последователно се добавят 2,4,6-триметилбензенамин (0.00164 mol) и Л/,Л/-бис(1метилетил)етанамин (0.00164 mol) и получената суспензия се загрява до температурата на кипене с разбъркване. Сместа се избистря при 40-50°С. След нагряване 4.5 дни, сместа се охОлажда до стайна температура, разрежда се с Et₂O и се обработва със студен 1М NaOH. Добавя се EtOAc, за да разтвори материала между двата слоя. Органичната фаза се отделя и се екстрахира със студен 1М NaOH. Събраните водни фракции се промиват с EtOAc, добавя се твърд NaOH, за да се доведе pH до над 10. Събраните органични фази се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява вакуумно, като се получават 0.60 g кафяво восъкообразно твърдо вещество. Тази фракция се пречиства чрез колонна флашхроматография върху силикагел (елуент: 100% СН₂С1₂, до 80:20 CH₂CI₂/Et₂O). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се получават 0.40 g бяло восъкообразно твърдо • · 99 9999 ·«·· ··· ·· 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99999

9 9-a ^9-9 9 9 99

999 9 - >·| f 9-9 9 9 99 9 9 вещество, което прекристализира от CH₃CN. Утайката се отфилтрува и се суши, като се получават 0.24 g (45.4%) 4-[[4[(2,4,6-триметил фенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензонитрил (съединение 1).

Пример З.В.2

NaH (0.0025 mol) и ТХф (5 ml) се добавят в колба, снабдена с фуния за пълнене. Накапва се разтвор на 2,4,6-триметилфенол (0.00206 mol) в ТХф (15 ml), при разбъркване, в продължение на 15 минути. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 45 минути. Добавя се междинното съединение (1) наведнъж. Реакционната смес се разбърква 4 дни, след което се охлажда бързо като се излива върху лед (75 ml). След стапяне, се образува минимално количество утайка. Сместа се обработва с Et₂O и EtOAc и фракциите се разделят. pH на водната фракция се довежда до над 10 чрез обработване с твърд NaOH и се екстрахира с EtOAc. Събраните органични фази се обработват със студен NaOH. Органичните фази се сушат над магнезиев сулфат. След вакуумно концентриране, се получават 0.65 g бял прах. Тази фракция прекристализира ot'CH₃CN, отфилтрува се и се суши, като се получават 0.50 g (74.4%) 4[[4-[(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензонитрил (съединение 2).

Пример З.В.З

Междинно съединение (1) (0.00203 mol) и 1,4-диоксан (15 ml) се добавят в колба и се разбъркват. Последователно се добавят

2,4,6-триметилбензентиол (0.00204 mol) и Л/,Л/-бис(1 -метилетил)етанамин (0.00207 mol) и се разбъркват при стайна температура. След разбъркване 1 час, се добавя ТХФ (10 ml). Реакци • · ·4 1·Ο· · · · · ··· · Β« Ο «η· ·· ···· онната смес се загрява до температурата на кипене в продължение на 64 часа и се охлажда до стайна температура, след което се разрежда с EtOAc и се обработва със студен 1М NaOH. Водната фаза се екстрахира с EtOAc, като pH се поддържа над 10 с добавяне на твърд NaOH. Събраните органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получават 0.75 g жълт прах. Остатъкът кристализира от CH₃CN, филтрува се и се суши, като се получават 0.64 g (90.7%) 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)тио]-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензонитрил (съединение 3).

В Таблица 7 са изброени съединенията с формула (I-C), които се получават съгласно един от горните примери.

ТАБЛИЦА 7

съед. №	Пример №	X	Ra	Rb	Rc	физични данни (т.т. °C)
1	З.В1	-NH-	СН3	СН3	СНз	248-249
2	З.В2	-0-	СН3	СН3	СНз	220-221
3	З.В2	-О-	СНз	Вг	CI	221-222
4	З.ВЗ	-S	СН3	СН3	СН3	256-257
5	З.В2	-0-	Вг	СН3	Вг	255-257
6	З.В1	-NH-	Вг	СН3	Вг	285-286
7	З.В1	-NH-	СНз	Вг	СН3	248-249

• · ·· ···♦ 9' ·· ·· · ·· ····· • · · ··· «· · • ···· ··· ···· « .:. те.·-·..·

З.С. фармакологичен пример

Пример З.С.1

Използва се същият тест, както е описан по-горе, за съединенията с формула (Ι-А) (пример 1.С.1), за да се изследват in vitro анти-HIV средствата с формула (Ι-С). Показано е, че съединенията с формула (Ι-С) инхибират HIV-1 ефективно. Конкретни стойности за 1С₅₀, СС₅₀ и SI на съединения с формула (Ι-С) са изброени в таблица 8, по-долу.

© ТАБЛИЦА 8

съед	1С50 (μΜ)	СС50 (μΜ)	SI
1	0.0004	9.1	22722
2	0.0006	>100	>166666
3	0.0011	56.2	53536
4	0.0022	>100	>46511

съед	I С 50 (μΜ)	I θ50 (μΜ)	SI
5	0.0016	10.1	6452
6	0.0005	1.0	1901
7	0.007	27.8	39722

4. Получаване на частици съгласно изобретението g от съединение 17 с формула (Ι-А) и 12 g хидроксипропил- метилцелулоза 2910 5 mPa.s (НРМС 2910 5 mPa.s) се разсмесват до хомогенизиране на сместа. Сместа се подава в едношнеков екструдер Gimac дължина/диаметър (L/D) 24:1 със следните работни параметри: скоростта на шнека е 30 оборота/мин, температурата е в границите от 70°С до 235°С. Добив 17 g (85%). Стопеният екструдат се смила и се събират фракции с размер на частиците под 150 цт (условие I в точка 6) и между 500 и 850 цт (условие II в точка 6).

·· ····

5. Термостабилност на антивирусното съединение в стопения екструдат

Термостабилността на съединение 17 с формула (Ι-А) след екструдиране в стопилка се определя чрез високоефективна течна хроматография (ВЕТХ). Не се открива разпадане на антивирусното съединение, което потвърждава термостабилността на това съединение след екструдиране в стопилка.

6. Изследване за разтваряне

Изследвания за разтваряне in vitro се осъществяват върху Фракции стопен екструдат, описани в точка 4. По 375 mg от всяка фракция директно се добавят в разтварящата среда, фракцията с размер на частиците между 500 и 850 цт се напълва, също, в желатинова капсула № 0 EL, която след това се добавя в разтварящата среда (III). Разтварящата среда в 900 ml от 0.1 N HCI при 37°С в апарат 2 (USP 23, <711> Dissolution, стр. 1791-1793) (лопатков, 100 об/мин). Концентрацията на активния ингредиент, съединение 17 с формула (ΙΑ), разтворен в опитната среда, се определя чрез отделяне на

3-милилитрова проба в посоченото време, филтруване-на пробата през филтър millex-LCR, измерване на абсорбцията при 286 nm и изчисляване от нея на концентрацията.

Получават се следващите резултати:

	Процента разтворен активен	ингредиент
време (мин)	I	II	III
0	0.00 '	0.00	0.00
5	64.32	33.96	12.90
15	76.44	69.18	52.02
30	82.74	79.50	'79.08

• · 44 4444 · 44 ·«· 44 4 4444

4444 4 44 /ΊΜ 4 4 4 4 4 ~ 4 | ^ (· 4 4 4 4 •99 4 Q.....«>4» 9999

	Процента разтворен активен	ингредиент
време (мин)	I	II	III
45	91.50	84.84	88.98
60	98.34	92.40	92.28

I: съединение 17 c формула (l-A): НРМС 2910 5 mPa.s (1:1.5 (т./т.)); фракция с размер на частиците под 150 μίτι

II: съединение 17 с формула (Ι-А): НРМС 2910 5 mPa.s (1:1.5 (т./т.)); фракция с размер на частиците между 500 и 850 μητ III: съединение 17 с формула (Ι-А): НРМС 2910 5 mPa.s (1:1.5 (т./т.)); фракция с размер на частиците между 500 и 850 μίτι, напълнена в желатинова капсула № 0 EL

Изследването за разтваряне in vitro на фракциите стопен екструдат и фракцията, напълнена в желатинова капсула, показва, че освобождаването на лекарството достига най-малко 85% след 60 минути.

Claims (24)

1. Частица, характеризираща се с това, че се състои от твърда дисперсия, включваща (а) съединение с формула (а) антивирусно съединение с формула (I-A) негов N-оксид, негова фармацевтично приемлива присъединителна сол или негова стереохимична изомерна форма, като:

Y е CR⁵ или N;

А е CH, CR⁴ или N;

η е 0, 1, 2, 3 или 4;

Q е -NR¹R² или когато Y е CR⁵, тогава Q може да бъде и водород;

R¹ и R² са избрани поотделно от водород, хидрокси, См₂. алкил, Спгалкилокси, С_Ь12алкилкарбонил, С_Ь12алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди(С₁_1₂алкил)амино, моно- или ди(С₁.₁₂.алкил)аминокарбонил, където всяка от гореспоменати те Спгалкилови групи може, по желание, и всяка поотделно да бъде заместена с един или два заместителя, всеки избран поотделно от хидрокси, Ст.балкилокси, хидроксиС^еалкилокси, карбоксил, С₁₆алкилоксикарбонил, циано, амино, имино, аминокарбонил, аминокарбониламино, моно- или ди(С₁₆алкил)амино, арил и Het; или «« · · ·· «· · ♦ • · · · · · ·

-· ΐ23 - *· · · * · • * · ♦ · · · ·· ·· · · ···· могат да образуват пиролидинил, азидо или моно-, или ди^.^ал• · • · · ·

R¹ и R², взети заедно пиперидинил, морфолинил, кил)аминоС_ь4ал кил иден;

R³ е водород, арил, С₁₆алкилкарбонил, С/ ₆алкил, С^алкилоксикарбонил, С₁₆алкил, заместен с Ci_₆anкилоксикарбо нил; и всяко R⁴ поотделно означава хидрокси, хало, С₁₆алкил,

С_ь6алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил, трихалоМетилокси, или когато Y е CR⁵, тогава R⁴ може да означава също С_ь6алкил, заместен с циано или аминокарбонил;

R⁵ е водород или С_Ь4алкил;

L е -X¹-R⁶ или -X²-Alk-R⁷, където

R⁶ и R⁷ означават поотделно фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, поотделно избрани от хало, хидрокси, С^еалкил, С16алкилокси, СЬ6алкилкарбонил, С^еалкилоксикарбонил, формил, циано, нитро, амино и трифлуорометил; или когато Y е CR^S, тогава R⁶ и R⁷ могат да бъдат избрани от фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от аминокарбонил, трихалометилокси и трихалометил; или когато Y е N, тогава R⁶ и R⁷ могат да бъдат избрани и от инданил или индолил, като всеки от индалила или индолила може да бъде заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, поотделно избрани от хало, хидрокси, С^алкил, С^еалкилокси, С1_6алкилкарбонил, С^алкилоксикарбонил, формил, циано, нитро, амино и трифлуорометил;

X¹ и X² означават поотделно -NR³-, -NH-NH-, -Ν = Ν-, -Ο-,

-S-, -S( = O)- или -S( = O)₂-;

Aik е С₁₄алкандиил; или • · когато Y е CR⁵, тогава L може да бъде избран от С_Ь10алкил,

С₃.₁₀алкенил, С₃.₁₀алкинил, С₃.₇циклоалкил или С^юалкил, заместен с един или два заместителя, поотделно избрани от

С₃.₇циклоалкил, инданил, индолил и фенил, като фенилът, инданилът и индолилът могат да бъдат заместени с един, два, три, четири или когато е възможно, с пет заместителя, всеки от които е избран поотделно от хало, хидрокси, С_Ь6алкил, C_v6anкилокси, циано, аминокарбонил, С₁₆алкилоксикарбонил, формил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси и С₁₆алкилкарбонил;

арил е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки поотделно избран от хало, С₁₆ алкил, Ст-балкилокси, циано, нитро и трифлуорометил;

Het е алифатен или ароматен хетероциклен радикал; алифатният хетероциклен радикал е избран от пиролидинил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидрофуранил и тетрахидротиенил, като всеки алифатен хетероциклен радикал може, по желание, да бъде заместен с оксогрупа; а ароматният хетероциклен радикал е избран от пиролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, като всеки ароматен хетероциклен радикал може по желание да бъде заместен с хидрокси; или съединение с формула

Q (I-B) негови N-оксиди, негови фармацевтично приемливи присъединителни соли, негови кватернерни амини и стереохимично изомерните му форми, като

-b¹ = b²-C(R^2a) = b³-b⁴= представлява формула

-CH = CH-C(R^2a) = CH-CH = -N = CH-C(R^2a) = СН-СН = -CH = N-C(R^2a) = CH-CH = -N = CH-C(R^2a) = N-CH =

-N = CH-C(R^2a) = CH-N = -CH = N-C(R^2a) = N-CH =

-N = N-C(R^2a) = CH-CH = двувалентен радикал c (b-1);

(b-2);

(b-3);

(b-4);

(b-5);

(b-6):

(b-7);

q e 0, 1, 2; или когато е възможно q е 3 или 4;

R¹ е водород, арил, формил, С₁₆алкилкарбонил, С₁₆алкил, С₁₆алкилоксикарбонил, С_Ь6алкил, заместен с формил, С₁₆алкилкарбонил, С_Ь6алкилоксикарбонил;

R^2a е циано, аминокарбонил, моно- или ди(метил)аминокарбонил, Ст.балкил, заместен с циано, аминокарбонил или моно-, или ди(метил)аминокарбонил, С₂.₆алкенил, заместен с циано, или Сг-балкинил, заместен с циано;

всяко R² поотделно е хидрокси, хало, Смалкил, по желание, заместен с циано или -C( = O)R⁶, С₃.₇циклоалкил, С₂.₆_ алкенил, по желание заместен с един или повече халогенни атоми или циано, С₂.₆алкинил, по желание заместен с един или повече халогенни атоми или циано, Смалкилокси, Смалкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С₁.₆алкил)амино, полихалометил, полихалометилокси, полихалометилтио, -S( = O)_PR⁶, -NH-S( = O)PR⁶, -C( = O)R⁶, -NHC( = O)H, -C( = O)NHNH2, -NHC( = O)R⁶, -C( = NH)R⁶ или радикал c формула където всяко А поотделно е N, СН или CR⁶;

В е NH, О, S или NR⁶;

р е 1 или 2; и

R⁶ е метил, амино, моно- или диметиламино или полихалометил;

L е С^юалкил, С₂.₁₀алкенил, С₂.₁₀алкинил, С₃.₇циклоалкил, където всяка алифатна група може да бъде заместена с един или два заместителя, поотделно избрани от * С₃.₇циклоалкил, * индолил или изоиндолил, всеки, по желание, заместен с един, два, три или четири заместителя, всеки избран поотделно от хало, С₁₆алкил, хидрокси, С₁₆алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, полихалометил, полихалометилокси и С] _₆ал кил карбон ил, * фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, където всеки от споменатите ароматни пръстени може да бъде заместен, по желание, с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от заместителите, определени за R²; или

L е -Х-R³, където

R³ е фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, където всеки от споменатите ароматни пръстени може да бъде заместен, по желание, с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от заместителите, определени за R²; и

X е -NR¹-, -NH-NH-, -0-, -С( = 0)-, -СНОН-, -S-, -S( = 0)-, или

-S( = 0)₂-;

···· ···· • : - 1*2?

• ·

Q представлява водород, САбалкил, хало, полихалоСАвалкил или -NR⁴R⁵; и

R⁴ и R⁵ са избрани поотделно от водород, хидрокси, С^₂алкил, С_Ь12алкилокси, С_Ь12алкилкарбонил, С_Ь12алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди^.^алкил^мино, моно- или ди(С₁.₁₂алкил)аминокарбонил, където всяка от споменатите С_Ь12алкилови групи може, по желание и всяка поотделно, да бъде заместена с един или два заместителя, поотделно избрани от хидрокси, С₁₆алкилокси, хидроксиС_ь6алкилокси, карбоксил, С₁₆алкилоксикарбонил, циано, амино, имино, моноили ди^.балкилАмино, полихалометил, полихалометилокси, полихалометилтио, -S( = O)_PR⁶, -NH-S( = O)PR⁶, -C( = O)R⁶, -NHC( = O)H, -C( = O)NHNH2, -NHC( = O)R⁶, -C( = NH)R⁶, арил и Het;

или

R⁴ и R⁵, взети заедно могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно-, или ди(С!.₁₂алкил)аминоС₁.₄алкилиден;

Y означава хидрокси, хало, С₃.₇циклоалкил, С₂.₆алкенил, по желание заместен с един или повече халогенни атома, С₂.₆. алкинил, по желание, заместен с един или повече халогенни атома, С₁₆алкил, заместен с циано или -C( = O)R⁶, С₁₆алкилокси, Ст_₆алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди^САбалкил^мино, полихалометил, полихалометилокси, полихалометилтио, -S( = O)_PR⁶, -NH-S( = O)PR⁶, -C( = O)R⁶, -NHC( = O)H, -C( = O)NHNH2, -NHC( = O)R⁶, -C( = NH)R⁶ или арил;

арил е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки поотделно избран от хало, 0ί.₆. алкил, С₃.₇циклоалкил, САвалкилокси, циано, нитро, полихалоС_Ь6алкил и полихалоС₁₆алкилокси;

мм

Het е алифатен или ароматен хетероциклен радикал; алифатният хетероциклен радикал е избран от пиролидинил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидрофуранил и тетрахидротиенил, като всеки алифатен хетероциклен радикал може, по желание, да бъде заместен с оксогрупа; а ароматният хетероциклен радикал е избран от пиролил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил и всеки ароматен хетероциклен радикал може по желание да бъде заместен с хидрокси;

или съединение с формула (1-0 неговите N-оксиди, неговите фармацевтично приемливи присъединителни соли, неговите кватернерни амини и стереохимично изомерните му форми, като

-а¹ =а²-а³ = а⁴- представлява двувалентен радикал с формула

-сн=сн-сн=сн- (а-1); -Ν = СН-СН = СН- (а-2); -N = CH-N = CH- (а-3); -N = CH-CH = N- (а-4); -N = N-CH = CH- (а-5);

η е 0, 1, 2, 3 или 4; и когато -а¹ =а²-а³ = а⁴- е (а-1), тогава η може да бъде 5;

R¹ е водород, арил, формил, С_Ь6алкилкарбонил, С_Ь6алкил, С₁₆алкилоксикарбонил, С_ь6алкил, заместен с формил, С₁₆алкилкарбонил, С₁₆алкилоксикарбонил; и • · ······· · ··· · · ·ί· J - f243 *-·* *......

всяко R² поотделно е хидрокси, хало, СЬ6алкил, по желание, заместен с циано или -C( = O)R⁴, С3.₇циклоалкил, С₂.₆алкенил, по желание заместен с един или повече халогенни атома или циано, С₂.₆алкинил, по желание заместен с един или повече халогенни атома или циано, C_v6anкилокси, С^еалкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(Ci.eanKHnJaMHHO, полихалометил, полихалометилокси, полихалометилтио, -S( = O)_PR⁴, -NH-S( = O)PR⁴, -C( = O)R⁴, -NHC( = O)H, -C( = O)NHNH2, -NHC( = O)R⁴, -C( = NH)R⁴ или радикал c формула където всяко А поотделно е N, СН или CR⁴;

В е NH, О, S или NR⁴;

р е 1 или 2; и

R⁴ е метил, амино, моно- или диметиламино или полихалометил;

L е Споалкил, С₂.₁₀алкенил, С₂.₁₀алкинил, С₃.₇циклоалкил, където всяка алифатна група може да бъде заместена с един или два заместителя, поотделно избрани от * С₃.₇циклоалкил, * индолил или изоиндолил, всеки, по желание, заместен с един, два, три или четири заместителя, всеки избран поотделно от хало, Ст-балкил, хидрокси, С^валкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, полихалометил, полихалометилокси и С₁₆алкилкарбонил, * фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, където всеки от споменатите ароматни пръстени може да бъде заместен, по желание, с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от заместителите, определени за R²; или

MMMl • * · • ·· •· • ·· • · · ·

L е -Х-R³, където

R³ е фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пи ридазинил, където всеки от споменатите ароматни пръстени може да бъде заместен, по желание, с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран поотделно от заместителите, определени за R²; и

X е -NR¹-, -NH-NH-, -Ν = Ν-, -0-, -С( = О)-, -СНОН-, -S-,

-S( = O)-, или -S( = O)₂-;

арил е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки поотделно избран от хало, С₁₆. алкил, Сз.уциклоалкил, С1_₆алкилокси, циано, нитро, полихалоСА₆алкил и полихалоС₁₆алкилокси;

при условие, че се изключват съединения в които *

L е Сьзалкил; R¹ е избран от водород, етил и метил; -а¹ =а²-а³ = а⁴- представлява двувалентен радикал с формула (а1); η е 0 или 1 и R² е избран от флуоро, хлоро, метил, трифлуо рометил, етилокси и нитро; или * L е -X-R³, X е —NH-; R¹ е водород; -а¹ =а²-а³ = а⁴- представлява двувалентен радикал с формула (а-1); η е 0 или 1 и R² е избран от хлоро, метил, метилокси, циано, амино и нитро и R³ е фенил, по желание заместен с един заместител, избран от хлоро, метил, метилокси, циано, амино и нитро;

съединенията

Л/,Л/’-дипиридинил-(1,3,5)-триазин-2,4-диамин;

(4-хлоро-фенил )-(4(1 - (4-изобутил-фенил)-етил)-(1,3,5)триазин-2-ил)-амин; и (Ь) един или повече фармацевтично приемливи водоразтво рими полимери.

2. Частица, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че има размер под 1500 цт.

• ·

3. Частица, съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че съединението с формула (I-A), (Ι-В) или (Ι-С) е в некристална фаза.

4. Частица, съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че твърдата дисперсия е под формата на твърд разтвор, съдържащ (а) и (Ь) или е под формата на дисперсия, в която аморфен или микрокристален (а), или аморфен или микрокристален (Ь) е диспергиран по-малко или повече равномерно в твърд разтвор, съдържащ (а) и (Ь).

5. Частица, съгласно предхождащите претенции, характери- зираща се с това, че съединението с формула (I-A), (Ι-В) или (ΙΟ) е: 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[4-амино-5-бромо-6-(4-циано-2,6-диметилфеноксиетил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (R165335); 4[[4-амино-5-хлоро-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[5-хлоро-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[5-бромо-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;

4-[[4-амино-5-хлоро-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[4-амино-5-хлоро-6-[(4-циа- но-2,6-диметилфенилокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-[[2-[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил; или 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил.

6. Частица, съгласно предхождащите претенции, характеризираща се с това, че съединението с формула (Ι-А) е 4-[[4[(2,4,6-триметил фенил )амино]-2-пири мидинил ]амино]бензонитрил.

7. Частица, съгласно предхождащите претенции, характеризираща се с това, че водоразтворимият полимер е полимер с • · ·· • · · ·· ···· · · ·· · : - 1*зг·-..· ·· ···· •· · · •· · •· · • ·· • · ···· привиден вискозитет от

1 до 5000 mPa.s, когато е разтворен при 20°С във воден разтвор с концентрация 2% (т./об).

8. Частица, съгласно претенциия 7, характеризираща се с това, че водоразтворимият полимер е избран от групата, състояща се от:

- алкилцелулози, като метилцелулоза, хидроксиалкилцелулози, като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза и хидроксибутилцелулоза, хидроксиалкилалкилцелулози, като хидроксиетилметилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза,

- карбоксиалкилцелулози, като карбоксиметилцелулоза,

- алкалнометални соли на карбоксиалкилцелулози, като натриева карбоксиметилцелулоза, карбоксиалкилалкилцелулоза, като карбоксиметилетилцелулоза,

- карбоксиалкилцелулозни естери,

- нишестета,

- пектини, като натриев карбоксиметиламилопектин, © -хитинови производни, като хитозан,

- ди-, олиго- или полизахариди, като трехалоза, циклодекстрини и техни производни, алгинова киселина, нейни алкалнометални и амониеви соли, карагенини, галактоманани, трагант, агар-агар, гуми арабика, гуарова смола и ксантанова смола,

- полиакрилови киселини и техни соли,

- полиметакрилови киселини, техни соли и естери, метакрилатни съполимери,

- поливинилалкохол, • · ····

- полиалкиленоксиди, като полиетиленоксид и полипропиленоксид и съполимери на етиленоксид и пропиленоксид.

9. Частица, съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че водоразтворимият полимер е хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s.

10. Частица, съгласно претенция 9, характеризираща се с това, че тегловното съотношение между (а) и (Ь) е в границите от 1:1 до 1:899.

11. Частица, съгласно всяка от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че е получена чрез екструдиране в стопилка на компонентите и смилане, и по желание, пресяване.

12. Частица, съгласно всяка от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че се състои от твърд разтвор, съдържащ 2 тегловни части от съединението с формула (Ι-А), (IВ) или (Ι-С) и 3 тегловни части хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s, която се получава чрез смесване на споменатите компоненти, екструдиране на сместа при температура в границите от 20°С до 300°С, смилане на екструдата и по желание, пресяване на така получените частици.

13. Частица, съгласно предхождащите претенции, характеризираща се с това, че съдържа допълнително един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти.

14. фармацевтична дозирана форма, характеризираща се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от частици, съгласно всяка от предхождащите претенции.

15. Дозирана форма съгласно претенция 14, характеризираща се с това, че е пригодена за перорално приложение, под формата на таблетка.

9999 9 9

9 9 9

1*34 i*

99 9999

16. Дозирана форма съгласно претенция 15 за незабавно освобождаване на съединение с формула (1-А), (1-В) или (1-С) след перорално приемане, характеризираща се с това, че частиците са хомогенно разпределени в сместа от разредител и дезинтегратор.

17. Дозирана форма съгласно претенция 15 или 16, характеризираща се с това, че е обвита с филмово покритие, съдържащо филмообразуващ полимер, пластификатор и по желание, пигмент.

18. Дозирана форма съгласно претенция 16, характеризираща се с това, че разредителят е пулверизационно изсушена смес от лактоза монохидрат и микрокристална целулоза (75:25), а дезинтеграторът е кросповидон или кроскармелоза.

19. Дозирана форма съгласно всяка претенция от 14 до 18, характеризираща се с това, че теглото на частиците е наймалко 40% от общото тегло на дозираната форма.

20. Метод за получаване на частици съгласно всяка претенция от 1 до 13, характеризиращ се с това, че компонентите се смесват, получената смес се екструдира при температура в границите от 20°С до 300°С, екструдатът се смила и по желание, частиците се пресяват.

21. Метод за получаване на фармацевтична дозирана форма съгласно всяка претенция от 14 до 18, характеризиращ се с това, че се смесва терапевтично ефективно количество от частици, съгласно всяка претенция от 1 до 13, с фармацевтично приемливи ексципиенти и пресоване на сместа в таблетки или напълване на сместа в капсули.

22. Частици съгласно всяка претенция от 1 до 13 за използване при получаване на фармацевтична дозирана форма за перорално приложение към бозайник, страдащ от вирусна ·· ···· • ·· • · · · • · ·

9 9 9 9

9 9 9

99 9999 инфекция, като такава единична дозирана форма е приложима веднъж дневно към бозайника.

23. Използване на частици съгласно всяка претенция от 1 до 13 за получаването на фармацевтична дозирана форма за перорално приложение към бозайник, страдащ от вирусна инфекция, като такава единична дозирана форма е приложима веднъж дневно към бозайника.

24. фармацевтична опаковка за търговски цели, включваща контейнер, перорална дозирана форма на съединение с формула (I-A), (Ι-В) или (Ι-С), съгласно всяка претенция от 14 до 19 и писмено съдържание.