SK285872B6 - Imidazonaftyridíny a ich použitie na indukovanie biosyntézy cytokínu - Google Patents

Imidazonaftyridíny a ich použitie na indukovanie biosyntézy cytokínu Download PDF

Info

Publication number
SK285872B6
SK285872B6 SK835-2000A SK8352000A SK285872B6 SK 285872 B6 SK285872 B6 SK 285872B6 SK 8352000 A SK8352000 A SK 8352000A SK 285872 B6 SK285872 B6 SK 285872B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
heterocyclyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK835-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8352000A3 (en
Inventor
Kyle J. Lindstrom
John F. Gerster
Stephen L. Crooks
Philip D. Heppner
Gregory J Marszalek
Peter V. Maye
Bryon A. Merrill
John W. Mickelson
Michael J. Rice
Original Assignee
Minnesota Mining And Manufacturing Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining And Manufacturing Company filed Critical Minnesota Mining And Manufacturing Company
Publication of SK8352000A3 publication Critical patent/SK8352000A3/sk
Publication of SK285872B6 publication Critical patent/SK285872B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Abstract

Zlúčeniny imidazonaftyridínu (I) tetrahydroimidazonaftyridínu (II) indukujú biosyntézu takých cytokínov, ako interferón a faktor tumorovej nekrózy. Zlúčeniny vykazujú antivírusové a protinádorové vlastnosti. Sú opísané aj spôsoby prípravy a medziproduktov použitých na prípravu zlúčenín. Substituenty R1 a R2 sú definované v prihláške.

Description

Tento vynález sa týka imidazonaftyridínových a tetrahydroimidazonaftyridínových zlúčenín, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a medziproduktov použitých na ich prípravu. Tento vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich imidazonaftyridínové a tetrahydroimidazonaftyridínové zlúčeniny. V ďalšom aspekte sa tento vynálezu týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov a na indukovanie biosyntézy cytokínu u živočíchov.
Doterajší stav techniky
Prvý spoľahlivý odkaz na lH-imidazo[4,5-c]chinolínový kruhový systém sa objavil v Backman a kol., J. Org Chem. 15, 1278 - 1284 (1950), v ktorom sa opisuje syntéza l-(6-metoxy-8-chinolinyl)-2-mctyI-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu, ktorý je možno použiť ako antimalarické agens. Takisto bola opísaná syntéza rôzne substituovaných 1H-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad v Jain a kol., J. Med. Chem. 11, pp. 87 - 92 (1968) sa opisuje syntéza zlúčeniny l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu ako možného antikonvulziva a kardiovaskulárneho agens. Taktiež Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) opisuje niekoľko 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínov.
Určité j[-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amíny a 1- a ich 2-substituované deriváty našli použitie ako antivírusové agens, bronchodilatans a imunomodulátory. Sú opísané v, inter alia, v U. S Patente číslo 4, 689, 338; 4, 698, 348;
4, 929, 624; 5, 037, 986; 5, 268, 376; 5, 346, 905 a
5, 389, 640, všetky sú tu zahrnuté ako odkaz. Hoci pokračuje záujem o imidazochinolínový kruhový systém, ako je vidieť napríklad v WO 98/30562, naďalej pretrváva potreba zlúčenín, ktoré by mali schopnosť modulovať imunitnú odpoveď indukciou biosyntézy cytokínu alebo inými mechanizmami
Podstata vynálezu
Objavili sme novú triedu zlúčenín, ktoré sú použiteľné na indukciu biosyntézy cytokínu u živočíchov. Preto tento vynález poskytuje imidazonaftyridínové zlúčeniny vzorca (I):
(D, kde A, Rb R2 budú definované neskôr.
Tento vynález tiež poskytuje tetrahydroimidazonaftyridínové zlúčeniny vzorca (II):
(Π), kde B, R], R2 budú definované neskôr.
Zlúčeniny vzorca (I) a vzorca (II) sú použité ako modifikátory imunitnej odpovede vďaka ich schopnosti vyvolať biosyntézu cytokínu a síce modulovať imunitnú odpoveď pri podávaní živočíchom. Táto schopnosť robí zlúčeniny použiteľnými v liečbe rôznych stavov, ako napríklad ochorení a tumorov, ktoré sú citlivé na takéto zmeny v imunitnej odpovedi
Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) alebo vzorca (11) a spôsoby vyvolania biosyntézy cytokínu u živočícha a/alebo liečenie vírusovej infekcie u živočícha podaním zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II) živočíchovi.
Ďalej sú poskytnuté spôsoby syntézy zlúčenín vzorca (I) a vzorca (II) a medziproduktov využiteľných v syntéze týchto zlúčenín.
Ďalej vynález poskytuje spôsob vyvolania biosyntézy interferónu u živočícha. Spôsob vyvolania obsahuje krok podávania zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II) v účinnom množstve na vyvolanie biosyntézy interferónu uvedenému živočíchovi. Ďalej poskytuje spôsob liečenia vírusovej infekcie u živočícha, ktorý obsahuje krok podávania zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II) v účinnom množstve na inhibíciu vírusovej infekcie u živočícha.
Ako bolo uvedené, vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (I):
(I), kde
A je =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR= alebo =CR-CR=CR-N=;
Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík,
-Ct.2o zo alkyl alebo C2.2o alkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-aryl,
-heteroaryl,
-heterocyklyl,
-O-C,.20alkyl,
-O-(C1.2Oalkyl)0.raryl,
-O-(C1.20alkyI)0.1-heteroaryl,
-0-(C|.20alkyl)o.rheterocyklyl,
-Ci.20alkoxykarbonyl,
-S(O)0.2-C i .2oalhyl,
S(0)0.2-(Cj.2oalkyl)0.]-aryl,
- S(0)o.2-(C! .joalkyljo., -heteroaryl,
-S(O)0.2-(C1.20alkyl)0.|-heterocyklyl,
-N(R3)2,
-n3,
-oxo,
-halogén,
-NO,,
-OH a
-Síl a -Ci.2oalkyl-NR3-Q-X-R4, alebo C2.2()alkenyl-NR3-Q-X-R4, kde Q je -CO- alebo -SO2-; X je väzba, -O- alebo -NRj- a R4 je aryl; heteroaryl, heterocyklyl alebo -C|.Malkyl alebo C,.2Oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-aryl,
-heteroaryl,
-heterocyklyl,
-O-C, 20alkyl,
-O-(C|.20alkyl)0.|-aryl,
-O-(C1.20alkyl)0.1-heteroaryl,
-O-(C 1.20a Iky 1 )0., -heterocyklyl,
-Q jííilkoxykarbonyl,
-S(0)o-2-Cj_2oalkyl>
-S(0)0.2-(C|.20alkyl)o-i-aryl, -S(0)o.2-(Ci.20alkyl)o-i-heteroaryl, -S(0)o 2-(C] 20alkyl)o-rheterocyk]yl, -N(R3)2,
-NRj-CO-O-C, 20alkyl,
-N3,
-0X0,
-halogén,
-N02,
-OH a
-SH alebo R4 je
(CH2)^
N(R3)2 kde Y je -N- alebo -CR-;
R2 je vybratý zo skupiny obsahujúcej:
-vodík,
-Ciuoalkyl,
-C2.10alkenyl,
-aryl,
-CMoalkyl-O-Cj.io-alkyl,
-Ci.ioalkyl-O-C^m-alkenyl a
-C1.10alkyl alebo C2.loalkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH,
-halogén, -N(R3)2,
-CO-N(R3)2>
-CO-C,.|0alkyl,
-N}-aryl,
-heteroaryl,
-heterocyklyl,
-CO-aryl a
-CO-heleroaryl, každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C|_1(;alkyl a každé R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Cj.joalkyl, Ci_10alkoxy, halogén a trifluorometyl alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
Tento vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (II)
(H), kde
B je -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-; -C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-;
-C(R)2-C(R)2-NŔ-C(R)2- alebo -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-;
R| je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík,
-C?_2·,alkyl alebo C2 20alkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-aryl,
-heteroaryl,
-O-Cj.joalkyl,
-O-(Ci.20alkyl)0.|-aryl,
-O-jCuoalkyljo-i-heteroaryl,
-O-(Cv20alkyl)0_i-heterocyklyl,
-C, .20alkoxykarbonyl,
-S(O)0.2-C,.20alkyl, -S(0)o.2-(C|.2oalkyl)M-aryl, -S(0)o.2-(C1.20alkyI)0_1-heteroaryl,
-8(0)0.2-((^.20 alkyl)0.rheterocyklyl,
-N(R3)2,
-n3,
-oxo,
-halogén,
-N02,
-OH a
-SH a
-C .2!1alkyl-NR}-Q-X-R4 alebo -C2.laalkenyl-NRj-Q-X-R4, kde Q je -CO-alebo -S02-; X je väzba, -O- alebo -NR3- a R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, alebo -C|.20alkyl, alebo C2.2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-aryl,
-heteroaryl,
-heterocyklyl,
-O-Ci.20alkyl,
-0-(C,_20alkyl)o.i-aryl,
-0-(C1.2oalkyl)0.1-heteroaryl,
-0-(Ci_2oalkyl)0.|-heterocyklyl, -Ci2nalkoxykarbonyl,
-S(0)o.2-Ci.2oalkyl,
-S(0)o.2-(C|.2oalkyl)0.|-aryl, -S(O)0.2-(C1.20alkyl)0.1-heteroaryl, -S(O)0.2-(C|.20alkyl)0.1-heterocyklyl,
-N(R3)2,
-NRj-CO-O-C^alkyl,
-N3-oxo
-halogén,
-NOj,
-OH a
-SH alebo Rje
(CH2)m
N(R3)2 kde Y je -N- alebo -CR-;
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík,
-Q.ioalkyl,
-C2.walkenyl,
-aryl,
-C|.|0alkyl-O-C|.|0alkyI,
-C1.10alkyl-0-C2.ioalkenyl a
-C110alkyl alebo C2.10akenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH, -halogén, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-Ci.l0alkyl, -N3, -aryl, -heleroaryl, -heterocyklyl, -CO- aryl a -CO- heteroaryl, každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C'uoalkyl a každé Rje nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Cj.^alkyl, Cj.joalkoxy, halogén a trifluorometyl, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Tu používané termíny „alkyl“, „alkenyl“ a predpona, ,,-alk“ zahrnujú skupiny s rozvetveným a nerozvetveným reťazcom a cyklické skupiny ako napríklad cykloalkyl a cykloalkenyl. Tieto cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a prednostne majú kruh s 3 až 10 atómami uhlíka. Príkladné cyklické skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl aadamantyl.
Termín „aryl“, ako je tu používaný, zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy alebo kruhové systémy. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenyl, fluórenyl a indenyl. Termín „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden hetero atóm začlenený do kruhu (ako napríklad O, S, N). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnujú furyl, tienyl, pyridyl, chinolínyi, tetrazolyl, imidazo atď.
„Heterocyklyl“ zahrnuje nearomatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden hetero atóm zahrnutý do kruhu (ako napríklad O, S, N). Príkladné heterocyklické skupiny zahrnujú pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, mor-folinyl, tiazolidinyl a imidazolidinyl.
Arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej C|.2oalkyl, hydroxy, halogén, N(R3)2, NO2, C|.20all<oxy, Ch 20alkyltio, trihalometyl, Cj.^acyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, (Ci.i0alkyl)0_i-aryl, ('CMlJalkyl)0.1-heteroaryl, nitril, Cuoalkoxykarbonyl, oxo, arylaíkyl, kde alkylová skupina má 1 až 10 uhlíkových atómov a heteroarylalkyl, kde alkylová skupina má 1 až 10 uhlíkových atómov.
Vynález zahrnuje zlúčeniny tu opísané v akýchkoľvek ich farmaceutický prijateľných formách, zahrnuje izoméry také ako diastereoméry a enantioméry, soli, solváty, polymorfné látky a podobne.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny vzorcov (I) a (II), kde A je =N-CR=CR-CR= alebo B je -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2- aR, Rj a R2 sú také ako boli definované a môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy I.
Reakčná schéma I
Je známych mnoho 2-aminonikotínových kyselín vzorca (III) (pozri napríklad U. S. 3, 917, 624). Zlúčenina, kde Rje vodík, je obchodne prístupná. V kroku (1) reakčnej schémy I reaguje 2-aminonikotínová kyselina vzorca (III) s anhydridom kyseliny octovej zahrievaním, pričom vzniká 2-metyl-4H-pyrido[2,3-d][l,3]oxazin-4-ón vzorca (IV). Zlúčenina vzorca (IV), kde R je vodík, je známa a jej príprava bola zahrnutá v U. S. Patente číslo 3, 314, 941 (Littell), ktorýje tu zahrnutý ako odkaz.
V kroku (2) reakčnej schémy I zlúčenina vzorca (IV) reaguje s azidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako kyselina octová, za vzniku tetrazolyl nikotínovej kyseliny vzorca (V). Reakcia konvenčné môže prebiehať za normálnych podmienok.
V kroku (3) reakčnej schémy I kyselina vzorca (V) je esterifikovaná na poskytnutie zlúčeniny vzorca (VI). Esterifikácia môže byť uskutočňovaná použitím konvenčných metód. Napríklad, kyselina môže byť esterifikovaná v acetóne použitím uhličitanu draselného ajodidu etylového.
V kroku (4) reakčnej schémy I zlúčenina vzorca (VI) je cyklizovaná na poskytnutie tetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridin-5-ol vzorca (VII). Reakcia môže byť uskutočňovaná reagovaním zlúčeniny vzorca (VI) s alkoxidom vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad etoxid draselný v N,N-dimetylformamide, pri normálnych podmienkach.
V kroku (5) reakčnej schémy I, zlúčenina vzorca (VII) je nitrovaná použitím vhodného nitračného činidla, takého ako kyselina dusičná, pričom vzniká 4-nitrotetrazolo[l,5-a][l ,8]naftyridin-5-ol vzorca (VIII).
V kroku (6) reakčnej schémy I, zlúčenina vzorca (VII) je konvertovaná na triflát vzorca (IX). Reakcia je prednostne uskutočňovaná kombinovaním zlúčeniny vzorca (VIII) s bázou, prednostne s terciámym amínom, takým ako trietylamín, vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako dichlórmetán, a potom sa pridá anhydrid trifluorometánsulfónovej kyseliny. Pridávanie je prednostne uskutočňované kontrolovaným spôsobom, ako napríklad pridaním po kvapkách pri zníženej teplote takej ako napríklad asi 0 °C. Produkt môže byť izolovaný konvenčnými spôsobmi alebo môže byť uskutočňovaný bez izolovania, ako je to opísané v nasledujúcom kroku (7).
V kroku (7) reakčnej schéme I, zlúčenina vzorca (IX) reaguje s amínom vzorca R|NH2, kde R] je definované za vzniku 4-nitrotetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridin-5-amín vzorca (X). Reakcia môže byť uskutočňovaná pridaním amínu do reakčnej zmesi získanej z kroku (6). Reakcia môže byť tiež uskutočňovaná pridaním amínu do roztoku zlúčeniny vzorca (IX) a terciámeho amínu vo vhodnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán.
V kroku (8) reakčnej schémy I, zlúčenina vzorca (X) je redukovaná na poskytnutie tetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridin-4,5-diaminu vzorca (XI). Prednostne je redukcia uskutočňovaná použitím konvenčného heterogénneho katalyzátora hydrogenácie takého ako platina na uhlí alebo paládium na uhlí. Reakcia môže byť konvenčné uskutočňovaná v Pánovej aparatúre vo vhodnom rozpúšťadle takom ako etanol.
V kroku (9) reakčnej schémy 1, zlúčenina vzorca (XI) reaguje s kyselinou karboxylovou alebo jej ekvivalentom na poskytnutie lH-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,8]naftyridínu vzorca (XII). Vhodné ekvivalenty ku karboxylovým kyselinám zahrnujú kyselinu halogénvodíkovú, ortoestery a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina alebo ekvivalent je vybraný tak, že bude poskytovať požadovaný R2 substituent v zlúčenine vzorca (XII). Napríklad, dietoxymetylacetát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je vodík a valeryl chlorid bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je butyl. Reakcia môže bežať v prítomnosti karboxylovej kyseliny. Reakcia beží pri dodatočnom zahrievaní na vylúčenie určitého alkoholu alebo vody tvorenej ako vedľajší produkt reakcie.
V kroku (10) reakčnej schémy I, zlúčenina vzorca (XII) reaguje s trifenylfosílnom na poskytnutie N-trifenylfosfinyl-1 H-imidazo[4,5-c][l ,8]naftyridin-4-amínu vzorca (XIII). Reakcia môže byť realizovaná kombinovaním zlúčeniny vzorca (XII) s trifenylfosfinom vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako 1,2-dichlórbenzén a pri zahrievaní.
V kroku (11) reakčnej schémy I, zlúčenina vzorca (XIII) je hydrolyzovaná na poskytnutie lH-imidazo[4,5-c][l,8]naftyridin-4-aminu vzorca (XIV), ktorý je podtriedou vzorca (I). Hydrolýza môže byť uskutočňovaná konvenčnými spôsobmi, takými ako zahrievaním, v nižšom alkanole v prítomnosti kyseliny. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných spôsobov.
V kroku (12) reakčnej schémy I, zlúčenina vzorca (XIV) je redukovaná na poskytnutie 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c][l,8]naftyridin-4-amínu vzorca (XV), ktorý je podtriedou vzorca (II). Redukcia môže byť uskutočňovaná suspendovaním alebo rozpustením zlúčeniny vzorca (XIV) v trifluoroctovej kyseline, pridaním katalytického množstva oxidu platiny a potom sa zmes vystaví tlaku vodíka. Reakcia môže byť konvenčné uskutočňovaná v Parrovej aparatúre. Ako je uvedené, produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Zlúčeniny vzorcov (1) a (II), kde A je =CR-N=CR-CR= alebo B je -C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-; R, Rb R2 sú ako je definované a môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy II.
Reakčná schéma II
V kroku (1) reakčnej schémy H, 3-aminoizonikotínová kyselina vzorca (XVI) reaguje s anhydridom kyseliny octovej pri zahrievaním na poskytnutie 2-metyl-4H-pyrido[3,4-d][l,3]oxazin-4-ónu vzorca (XVII). Zlúčenina vzorca (XVII), kde Rje vodík, je známa ajej príprava je opísaná v Littell, ktorý je citovaný skôr.
V kroku (2) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XVII) reaguje s azidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle takom ako kyselina octová na poskytnutie tetrazolyl izonikotínovej kyseliny vzorca (XVIII). Reakcia konvenčné môže bežať za normálnych podmienok.
V kroku (3) reakčnej schémy II, kyselina vzorca (XVIII) je esterifikovaná na poskytnutie zlúčeniny vzorca (XIX). Esterifikácia môže byť uskutočňovaná použitím konvenčných metód. Napríklad, kyselina môže byť esterifikovaná v acetóne použitím uhličitanu draselného a jodidu etylového alebo reagovaním s dimetylformamid dietyl acetátom vo vhodnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán.
V kroku (4) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XIX) je cyklizovaná na poskytnutie tetrazolo[l,5-a][l,7]-naftyridin-5-olu vzorca (XX). Reakcia môže byť uskutočňovaná reagovaním zlúčeniny vzorca (XIX) s alkoxidom vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad etoxid draselný v Ν,Ν-dimetylformamide, za normálnych podmienok.
V kroku (5) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XX) je chlorinovaná použitím vhodného chlorinačného činidla takého ako tionyl chlorid, oxalyl chlorid, fosfor pcntachlorid alebo prednostne fosfor oxychlorid na poskytnutie 5
-chlorotetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridínu vzorca (XXI). Reakcia môže byť uskutočňovaná v inertnom rozpúšťadle alebo ak je vhodné v čistom chlorinačnom činidle. Preferované reakčné podmienky zahrnujú reakciu v čistom fosfor oxychloride za zahrievania asi na 90 °C.
V kroku (6) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XXI) reaguje s amínom vzorca R]NH2, kde R! je také, ako je definované na poskytnutie tetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridin-5-amínu vzorca (XXII). Reakcia môže byť uskutočňovaná zahrievaním pri nadbytku amínu.
V kroku (7) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XXII) je nitrovaná použitím vhodného nitračného činidla, takého ako kyselina dusičná, na poskytnutie 4-nitrotetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridin-5-arnínu vzorca (XXII). Prednostne reakcia je uskutočňovaná v kyseline octovej pri miernom zahrievaním a v nadbytku kyseliny dusičnej.
V kroku (8) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XXIII) je reduková na poskytnutie tetrazolo[l,5-a][l,7Jnaftyridin-4,5-diamínu vzorca (XXIV). Prednostne redukcia je uskutočňovaná použitím nadbytku hydrogensulfidu sodného vo vhodnom rozpúšťadle takom ako kyselina octová.
V kroku (9) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XXIV) reaguje s kyselinou karboxylovou alebo jej ekvivalentom na poskytnutie lH-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,7]naftyridínu vzorca (XXV). Vhodné ekvivalenty kyseliny karboxylovej zahrnujú kyselinu halogénvodíkovú, ortoestery a 1,1 -dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina alebo ekvivalent je vybraný tak, že bude poskytnutý požadovaný R2 substituent v zlúčenine vzorca (XXV). Napríklad, dietoxymetylacetát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je vodík a valery] chlorid bude poskytovať zlúčeninu kde R, je butyl. Reakcia bude bežať v prítomnosti rozpúšťadla, v karboxylovej kyseline takej ako kyselina octová alebo v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti karboxylovej kyseliny. Reakcia beží pri dostačujúcom zahrievaní na to, aby sa odstránil akýkoľvek alkohol alebo voda, ktorá vzniká ako byprodukt pri reakcii.
V kroku (10) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XXV) reaguje s trifenylfosfínom na poskytnutie N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amínu vzorca (XXVI). Reakcia môže byť uskutočňovaná kombinovaním zlúčeniny vzorca (XXV) s trifenylfosfínom vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako 1,2-dichlórbenzén a pri zahrievaní.
V kroku (11) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XXVI) je hydrolyzovaná na poskytnutie lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridin-4-amínu vzorca (XXVII), ktorý je podtriedou vzorca (I). Hydrolýza môže byť uskutočňovaná konvenčnými metódami takými ako zahrievanie v nižšom alkanole v prítomnosti kyseliny. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
V kroku (12) reakčnej schémy II, zlúčenina vzorca (XXVII) je redukovaná na poskytnutie 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridin-4-amínu vzorca (XXVIII), ktorý je podtriedou vzorca (II). Redukcia je uskutočňovaná suspendovaním alebo rozpúšťaním zlúčeniny vzorca (XXV11) v trifluóroctovej kyseline, pridaním katalytického množstvá oxidu platiny, a potom vystavením zmesi tlaku vodíka. Reakcia môže byť konvenčné uskutočňovaná v Parrovej aparatúre. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Ako je znázornené v kroku (13) reakčnej schémy II,
6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridin-4-amín vzorca (XXVIII) môže byť pripravený redukciou zlúčeniny vzorca (XXV). Redukcia je uskutočňovaná suspendovaním alebo rozpustením zlúčeniny vzorca (XXV) v trifluóroctovej kyseline, pridaním katalytického množstva oxidu platiny, a potom vystavením zmesi tlaku vodíka. Reakcia môže byť konvenčné uskutočňovaná v Parrovej aparatúre. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byt' izolovaná použitím konvenčných metód.
Zlúčeniny vzorcov (I) a (II), kde A jc =CR-CR=CR-N= alebo B je -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR- a R, R, a R2 sú také, ako je definované môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy III.
Reakčná schéma III
V kroku (1) reakčnej schémy III, 3-nitro[l,5]naftyridin-4-ol vzorca (XXIX) je chlorinovaný použitím vhodného chlorinačného činidla, takého ako fosfor oxychlorid, na poskytnutie 4-chloro-3-nitro[l,5]naftyridínu vzorca (XXX). Reakcia môže byť uskutočňovaná reagovaním zlúčeniny vzorca (XXIX) s fosfor oxychloridom vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako Ν,Ν-dimetylformamid, pri miernom zahrievaní (-55 °C). Zlúčenina môže byť izolovaná konvenčnými metódami alebo môže byť uskutočňovaná bez izolácie, ako je opísané v nasledujúcom kroku (2). Zlúčenina vzorca (XXIX), kde R je vodík, je známa a jej príprava je zahrnutá v Hart, Joumal of the Chemical Society pp. 212 -214,(1956).
V kroku (2) reakčnej schémy III, 4-chloro-3-nitro-[1,5]naftyridín vzorca (XXX) reaguje s amínom vzorca R|NH2, kde Rje také, ako je definované na poskytnutie 3-nitro[l,5]naftyridin-4-aminu vzorca (XXXI). Reakcia môže byť uskutočňovaná pridaním vody, potom nadbytku amínu do výslednej reakčnej zmesi z kroku (1), potom zahrievaním v parnom kúpeli. Reakcia môže byť uskutočňovaná pridaním nadbytku amínu do roztoku zlúčeniny vzorca (XXX) vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako dichlórmetán a optimálnym zahrievaním. Zlúčenina vzorca (XXXI), kde R, je vodík, je známa a jej príprava je opísaná v Wozniak a kol., J. R. Ncth. Chem. Soc. 102 (12), pp. 511 - 13 (1983).
V kroku (3) reakčnej schémy III, 3-nitro[l ,5]naftyridin-4-amín vzorca (XXXI) je redukovaný na poskytnutie [l,5]naftyridin-3,4-diamínu vzorca (XXXII). Prednostne, redukcia je uskutočňovaná použitím konvenčného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora, takého ako platina na uhlí alebo paládium na uhlí. Reakcia sa môže uskutoč6 ňovať konvenčné v Parrovej aparatúre vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako etylacetát.
V kroku (4) reakčnej schémy III, zlúčenina vzorca (XXXII) reaguje s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom na poskytnutie lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridínu vzorca (XXXIII). Vhodné ekvivalenty karboxylovej kyseliny zahrnujú kyselinu halogénvodikovú, ortoestery a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina alebo ekvivalent je vybraný tak, žc bude poskytovať požadovaný R2 substituent v zlúčenine vzorca (XXXIII). Napríklad, dietoxymetylacetát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je vodík a trimetylortovalerát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je butyl. Reakcia môže bežať v prítomnosti rozpúšťadla, v karboxylovej kyseline, takej ako kyselina octová alebo v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti kyseliny. Reakcia prebieha pri dostatočnom zahrievaní na odstránenie akéhokoľvek alkoholu alebo vody tvorenej ako vedľajší produkt reakcie.
Alternatívne, krok (4) môže byť uskutočňovaný (i) reagovaním zlúčeniny vzorca (XXXII) s acylačným činidlom; a potom (ii) cyklizáciou produktu. Časť (i) zahrnuje zlúčeninu vzorca (XXXII) s acyl halogenidom vzorca R2C(O)X, kde R2 je definované a X je chloro alebo bromo. Reakcia môže byť uskutočňovaná pridaním acyl halogenidu v kontrolovanom režime (napr. po kvapkách) do roztoku zlúčeniny vzorca (XXXII) vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako dichlórmetán, pri zníženej teplote (napr. 0 °C). Výsledný amidový medziprodukt môže byť izolovaný odstránením rozpúšťadla. Časť (ii) zahrnuje cyklizáciu produktu z časti (i) reagovaním produktu s amoniakom v metanole pri zvýšenej teplote (ako napríklad 150 °C) a tlaku.
V kroku (5) reakčnej schémy III, zlúčenina vzorca (XXXIII) je oxidovaná na poskytnutie lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-5N-oxidu vzorca (XXXIV) použitím konvenčného oxidačného činidla, ktoré je vhodné na vytvorenie N-oxidov. Preferované reakčné podmienky zahrnujú reagovanie roztoku zlúčeniny vzorca (XXXIII) v chloroforme s 3-chloroperoxybenzoovou kyselinou pri podmienkach okolia.
V kroku (6) reakčnej schémy III, zlúčenina vzorca (XXXIV) je aminovaná na poskytnutie lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-4-aminu vzorca (XXXV), ktorý je podtriedou vzorca (I). Krok (6) zahrnuje (i) reagovanie zlúčeniny vzorca (XXXIV) s acylačným činidlom; a potom (ii) reagovanie produktu s aminačným činidlom Časť (i) kroku (6) zahrnuje reagovanie N-oxidu s acylačným činidlom. Vhodné acylačné činidlá zahrnujú alkyl- alebo arylsulfonyl chloridy (ako napríklad benzénsulfonyl chlorid, metánsulfonyl chlorid, p-toluénsulfonyl chlorid). Arylsulfonyl chloridy sú vhodné, p-toluénsulfonyl chlorid je vhodnejší. Časť (ii) kroku (6) zahrnuje reagovanie produktu časti (i) s nadbytkom aminačného činidla. Vhodné aminačné činidlá zahrnujú amoniak (ako napríklad vo forme hydroxidu amónneho) a amónnych solí (ako napríklad uhličitan amónny, hydrogenuhličitan amónny, fosforečnan amónny). Vhodný je hydroxid amónny. Reakcia je prednostne uskutočňovaná rozpusteným N-oxidu vzorca (XXXIV) v inertnom rozpúšťadle, takom ako dichlórmetán, pridaním aminačného činidla ku roztoku, a potom pridaním acylačného činidla. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčným metód.
Alternatívny krok (6) môže byť uskutočňovaný (i) reagovaním zlúčeniny vzorca (XXXIV) s izokyanátom; a potom (ii) hydrolyzovaním produktu. Časť (i) zahrnuje reagovanie N-oxidu s izokyanátom, kde izokyanáto skupina je viazaná na karbonylovú skupinu. Vhodné izokyanáty zahrnujú trichloroacetyl izokyanát a aroyl izokyanáty také ako benzoyl izokyanát. Reakcia izokyanátu s N-oxidom je realizovaná za vhodných bezvodných podmienok pridaním izokyanátu do roztoku N-oxidu v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán. Výsledný produkt môže byť izolovaný odstránením rozpúšťadla. Časť (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z časti (i). Reakcia môže byť uskutočňovaná konvenčnými metódami, takými ako zahrievanie, v prítomnosti vody alebo nižšieho alkanolu prípadne v prítomnosti katalyzátora, takého ako hydroxid alkalického kovu, alebo nižšieho alkoxidu.
V kroku (7) reakčnej schémy III, zlúčenina vzorca (XXXV) sa redukuje na poskytnutie 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-4-amínu vzorca (XXXVI), ktorý je podtriedou vzorca (II). Redukcia môže byť uskutočňovaná suspendovaním alebo rozpúšťaním zlúčeniny vzorca (XXXV) v trifluoroctovej kyseline, pridaním katalytického množstva oxidu platiny a potom vystavením zmesi tlaku vodíka. Reakcia môže byť uskutočňovaná v Parrovej aparatúre. Produkt, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Určité funkčné skupiny vymenované v spojitosti s Rj a R2 môžu byť nezlučiteľné s určitými činidlami reakčných schém I, II a III. Zlúčeniny obsahujúce také funkčné skupiny môžu byť pripravené známymi technikami použitím dobre známych metód ochrany funkčnej skupiny a manipulácie. Napríklad, amínové skupiny môžu byť chránené, ak je to nevyhnutné odvodením s di-terc-butyl dikarbonátu.
Určité zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II) obsahujúce určité funkčné skupiny môžu byť ochotne pripravené z iných zlúčenín vzorca (I) alebo vzorca (II). Napríklad, zlúčeniny kde R] substituent obsahuje amidovú skupinu, môže byť konvenčné pripravený reakciou kyslého chloridu so zlúčeninou vzorca (I) alebo vzorca (II), kde R! substituent obsahuje primárny amín. Taktiež zlúčeniny, kde R| substituent obsahuje urea skupinu, môže byť pripravený reagovaním izokyanátu so zlúčeninou vzorca (I) alebo vzorca (II), kde R, substituent obsahuje primárny amín. Zlúčeniny, kde R, substituent obsahuje karbamátovú skupinu, môže byť pripravená reakciou chloroformátu so zlúčeninou vzorca (I) alebo vzorca (II), kde Rj substituent obsahuje primárny amín.
Určité intermediátne zlúčeniny použité v príprave zlúčenín vzorca (I) a vzorca (II) neboli predtým opísané. Teda, vynález tiež poskytuje intermediátne zlúčeniny použité na prípravu zlúčenín vzorca (I) a vzorca (II). Štruktúrne vzorce týchto nových intermediátov sú uvedené ako súbor štyroch vzorcov. Tieto zlúčeniny majú nasledujúce štruktúrne vzorce.
Intermediátna zlúčenina 1
kde Rb R2 a A sú také ako definované pre zlúčeniny vzorca (I) a vzorca (II).
Intermediátna zlúčenina 2
kde R, R] a R2 sú také ako definované pre zlúčeniny vzorca (I) a vzorca (II). Intermediátna zlúčenina 3
kde R, R] a R2 sú také ako je definované pre zlúčeniny vzorca (1) a vzorca (II).
Intermediátna zlúčenina 4
kde R7 je OH, halogén alebo NHR! (A a R1 sú ako definované pre zlúčeniny vzorca (I)) a Rg je H, NO2 alebo NH2.
Intermediátna zlúčenina 5
O
O—
.. N CH>~< ||
N—N
kde A je ako definované pre zlúčeniny vzorca (I) a R9 je H alebo Cwoalkyl.
Intermediátna zlúčenina 6
kde R a R, sú ako definované pre zlúčeniny vzorca (I) a vzorca (II) s predpokladom, že R] je iné než vodík a Rio je NO2 alebo NH2.
Farmaceutické kompozície a biologická účinnosť
Farmaceutické kompozície vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (11) ako sú definované v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom. Ako je tu uvedené, termín „terapeuticky účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny dostačujúce na vyvolanie terapeutického účinku, takého ako cytokinová indukcia alebo antivírusová aktivita. Hoci presné množstvo účinnej zlúčeniny použitej vo farmaceutickej kompozícii vynálezu bude rôzne podľa faktorov známych v stave techniky. Medzi tieto faktory patria fyzikálne a chemické vlastnosti zlúčeniny, ako aj vlastnosti nosiča a uvažovaná dávkovacia schéma. Predpokladá sa, že kompozície vynálezu budú obsahovať vhodné účinné zložky na poskytnutie dávky asi 100 pg/'kg do asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg zlúčeniny subjektu. Môžu byť použité akékoľvek konvenčné dávkové formy, také ako tablety, pastilky, parenterálne formulácie, sirupy, krémy, masti, aerosólové formulácie, transdermálne náplasti, transmukozálne náplasti atď.
Zlúčeniny vynálezu by mohli indukovať produkciu určitých cytokínov v experimentoch vykonaných podľa uvedenej testovacej metódy. Táto schopnosť indikuje, že zlúčeniny sú použiteľné ako modifikátory imunitnej odpovede. Teda môžu modulovať imunitnú odpoveď rozličnými spôsobmi, čiže môžu byť užitočné v liečbe rôznych ochorení.
Cytokíny, ktoré sú indukované podávaním zlúčenín podľa vynálezu, všeobecne zahrnujú interferón (IFN) a faktor tumorovej nekrózy (TNF), tak ako aj určité interleukíny (IL). Zlúčeniny indukujú IFN-α, TNF-a, ÍL-í, 6, 10 a 12 a skupinu iných cytokínov. Medzi inými účinkami, cytokíny inhibujú tvorbu vírusov a rast tumorových buniek, čím robia zlúčeniny použiteľné v liečbe tumorov a vírusových ochorení.
Ako dodatok ku schopností vyvolať tvorbu cytokínov, zlúčeniny ovplyvňujú vrodenú imunitnú odpoveď v určitých aspektoch. Napríklad, môže byť stimulovaná aktivita prirodzených usmrcovačov bunky, tento efekt môže spôsobiť cytokínovú indukciu. Zlúčeniny môžu tiež aktivovať makrofágy, čo stimuluje sekréciu oxidu dusíka a tvorbu ďalších cytokínov. Ďalej, zlúčeniny môžu spôsobovať proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov.
Zlúčeniny vynálezu tiež majú vplyv na získanú imunitnú odpoveď. Napríklad, hoci nie je predpokladaný nejaký priamy vplyv na T bunky alebo na priamu indukciu T bunkových cytokínov, je nepriamo indukovaná tvorba T pomocného typu I (Thl) cytokínu IFN-γ a je inhibovaná tvorba Th2 cytokínu IL-5 po podaní zlúčenín. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú užitočné v liečbe ochorení, kde je požadovaná regulácia Thl odpovede smerom hore a/alebo regulácia Th2 odpovede smerom dole. S ohľadom na schopnosť zlúčenín vzorca (I) a vzorca (II) inhibovať T-pomocný-typ 2 imunitnej odpovede, zlúčeniny sú vhodné na použitie v liečbe atopie, atopickej dermatitídy, astmy, alergie, alergickej rinitidy; ako očkovacie látky na získanú bunkovú imunitu a sú použiteľné na liečbu opakujúcich plesňových ochorení a chlamydie.
Efekty modifikujúce imunitnú odpoveď predurčujú zlúčeniny na použitie v liečbe širokého spektra stavov. Pretože tieto zlúčeniny majú schopnosť indukovať cytokíny také ako IFN-α a TNF-α, sú využiteľné najmä v liečení vírusových ochorení a tumorov. Tieto imunomodulačné aktivity umožňujú, že zlúčeniny vynálezu sú použiteľné v liečbe ochorení, neobmedzuje sa len na vírusové ochorenia, také ako napríklad genitálne bradavice, bežné bradavice, plantáme bradavice, hepatitída B, hepatitída C, Herpes Simplex typu I a typu II, mäkký nádorček kože, HIV,
CMV, VZV, cervikálna intraepitelová neoplazia, ľudský papilomavírus a asociovaná neoplazia, plesňové ochorenia ako napríklad kandida, aspergillus, cryptococcal meningitis, neoplastické ochorenia také ako napríklad bazálny karcinóm, vlasová leukémia, Kaposiho sarkóm, renálny karcinóm, skvamózny karcinóm, myelogénna leukémia, myelóm, melanóm, malígny lymfóm nepatriaci k Hodgkinovmu typu, kožný lymfón a iné rakovinové ochorenia, parazitické ochorenia ako napríklad pneumocystis camii, cryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanózomová infekcia, leishmaniazis; bakteriálne infekcie ako napríklad tuberkulóza, mykobaktérium avium. Ďalšie ochorenia alebo stavy, ktoré môžu byť liečené použitím zlúčenín vynálezu zahrnujú ekzém, eozinofília, trombocytémia, lepróza, skleróza multiplex, Ommenov syndróm, reumatoidná artritída, systematický lupus erytematózis, diskontinálny lupus, Bowenove ochorenie a Bowenoidná papulóza.
Vynález poskytuje spôsob indukcie biosyntézy cytokinu v živočíchov obsahujúci podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II) živočíchovi. Množstvo zlúčeniny vyvolávajúce indukciu biosyntézy cytokínu je množstvo účinne pôsobiace na jeden alebo viac bunkových typov, takých ako monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B-bunky na produkciu množstva jedného alebo viacerých cytokínov takých ako napríklad INF-α, TNF-a, IL-1, 6, 10 a 12, ktoré je zvýšené nad základnú hladinu takýchto cytokínov. Presné množstvo sa bude pohybovať v súlade s faktormi známymi v stave techniky, ale je známa dávka asi od 100 pg/kg do 50 mg/kg, výhodne asi od 10 pg/kg do 5 mg/kg. Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby vírusovej infekcie v živočíchovi obsahujúci podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II) živočíchovi. Množstvo účinné na liečbu alebo inhibíciu vírusovej infekcie je množstvo, ktoré bude spôsobovať redukciu jedného alebo viacerých prejavov vírusovej infekcie, takej ako vírusové lézie, vírusové zaťaženie, rýchlosť vírusovej produkcie a mortality v porovnaní s kontrolnými neliečenými živočíchmi. Presné množstvo bude kolísať v súlade s faktormi známymi v stave techniky, ale je očakávané v dávke od 100 pg/kg do asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg.
Vynález jc ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nemajú viesť k obmedzovaniu akýmkoľvek spôsobom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zlúčenina vzorca (V) 2-(5-Metyl-1 H-tetrazol-1 -yljnikotinová kyselina
Časť A:
2-Aminonikotinová kyselina (5 g, 36 mmol) bola suspendovaná v anhydride kyseliny octovej (25 ml), potom sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Reakčná zmes koncentrovaná pod vákuom. Výsledný zvyšok bol suspendovaný etylacetátom a hexánom a potom filtrovaný na poskytnutie 5 g 2-metyl-4H-pyrido[2,3-d][l,3]oxazin-4-ón.
Časť B:
Materiál z časti A bol prekrytý kyselinou octovou (75 ml), bol pridaný azid sodný (2 g) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia cez víkend. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, potom sa vysušil na poskytnutie 5,6 g 2-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yl)nikotinovej kyseliny ako bielej pevnej látky, 1.1. 178 - 180 °C (vývoj plynu). Analýza: Vypočítané pre CH7N3O2: % C, 46,83; % H, 34,13; Nájdené % C, 46,38; % H, 3,36; % N, 34,01.
Príklad 2
Zlúčenina vzorca (VI)
Etyl 2-(5-metyl-1 H-terazol-1 -yljnikotinát
2-(5-Metyl)-l H-tetrazol-1-yljnikotinová kyselina (5,6 g, 27 mmol) sa suspendovala v acetóne (250 ml), pridal sa uhličitan draselný (5 g) a etyl jodid (5 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Acetón sa odstránil pod vákuom. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, vysušila, potom koncentrovala pod vákuom na poskytnutie 6,3 g etyl 2-(5-metyl-1 H-tetrazol-1 -yljnikotinátu.
Príklad 3
Zlúčenina vzorca (VII) Tetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridin-5-ol
Etyl 2-(5-metyl-1 H-tetrazol-1 -yljnikotinát (6,3 g, 27 mmol) bol pokrytý N,N-dimetylformamidom (50 ml). Pridal sa etoxid draselný (4,5 g, 54 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Reakčná zmes sa vliala do ľadovej vody obsahujúcej asi 17 ml kyseliny octovej. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa vodou, potom vysušil na poskytnutie 4,5 g tetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridin-5-olu ako bielej pevnej látky, teplota topenia 236 °C (rozklad). Analýza: Vypočítané pre C8H5N5O: % C, 51,34; % H, 2,69; % N, 37,42; Nájdené: % C, 51,23; % H, 2,77; % N, 37,25.
Príklad 4
5-Chlorotetrazolo[ 1,5-α] [ 1,8]naftyridín
Tetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridin-5-ol (0,5 g, 2,67 mmol) sa suspendoval v oxychloride fosforitom (10 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 4 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom a zvyšok sa vlial do vody. Pridal sa dichlórmetán a vodná vrstva sa bazifikovala hydrogenuhličitanom sodným. Dichlórmetánová vrstva sa separovala, vysušila pomocou sulfátu horečnatého, filtrovala a potom koncentrovala pod vákuom. Výsledná pevná látka sa rekryštalizovala z toluénu na poskytnutie 0,3 g 5-chlorotetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridínu ako pevnej látky, teplota topenia 229 - 230 °C (rozklad). Analýza: Vypočítané pre C8H4N6O3 + 1,1 H2O: %C, 38,12; % H, 2,48; % N, 33,35; Nájdené: % C, 37,99 %; % H, 2,41; % N, 32,82.
Príklad 6
Zlúčenina vzorca (X) N5-(2-Metylpropyl)-4-nitrotetrazolo[l ,5-a][l ,8]naftyridín-5-amín
4-Nitrotetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridin-5-ol (3 g, 13 mmol) sa suspendoval v dichlórmetáne (3,8 ml). Pridal sa trietylamín (1,8 ml). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Anhydrid trifluorometánsulfónovej kyseliny (2,2 ml) sa pridal po kvapkách. Pridal sa izobutylamín (3, 8 ml) v jedinom podieli. Reakčná zmes bola exotermická. Reakčná zmes sa rozdelila medzi dichlórmetán a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa separovala, vysušila pomocou síranu horečnatého, potom sa filtrovala cez vrstvu silikagélu. Silikagél sa eluoval najprv s dichlórmetánom potom s 5 % metanolom v dichlórmetáne. Eluent sa vyparil na poskytnutie N5-(2-metylpropyl)-4-nitrotetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridín-5-amínu ako žltej pevnej látky, teplota topenia 171 °C (rozklad). Analýza: Vypočítané pre C,2H13N7O2: % C, 50,17; % H, 4,56; % N, 34,13; Nájdené: % C, 49,84; % H, 4,51 %; % N, 33,88.
Príklad 7
Zlúčenina vzorca (XI) N5-(2-Metylpropyl)tetrazolo[l,5-a][l,8]naflyridín-4,5-diamín
Katalytické množstvo 5 % platiny na uhlí sa pridalo ku suspenzii N5-(2-metylpropyl)-4-nitrozolo[l,5-a][l,8]naftyridín-5-amínu (2,45 g, 8,5 mmol) v etanole (120 ml). Reakčná zmes sa redukovala v Parrovej aparatúre pri 50 psi (3,5 kg/cm2) vodíka počas 2 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom na poskytnutie N5-(2-metylpropyl)tetrazolo-[l,5-a][l,8]naftyridín-4,5-diamínu ako oleja.
Príklad 8
Zlúčenina vzorca (XII)
-(2-Metylpropyl)-1 H-tetrazolo[l ,5-a] imidazo[4,5-c][1,8]naftyridín
N5-(2-Metylpropyl)tetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridín-4,5-diamín z príkladu 7 sa zlúčil s dietoxymetylacetátom (2 ml) a zahrieval na parnom kúpeli počas 3 hodín. Reakčná zmes sa nechala stáť pri teplote okolia cez noc a potom sa zriedila dichlórmetánom a metanolom. Výsledný roztok sa zahrieval na odstránenie dichlórmetánu na redukovanie objemu metanolu na 50 ml a potom sa ochladil. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou na poskytnutie 1,2 g l-(2-metylpropy)-lH-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,8]naftyridínu ako pevnej látky, 1.1. 248 - 250 “C (rozklad). Analýza: Vypočítané pre C13H13N7: % C 58,42; % H 4,90; % N 36,68; Nájdené: % C 58,04; % H 4,79; % N 36,23.
Príklad 9
Zlúčenina vzorca (I) Hydrát 1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,8]naftyridin-4-amínu
Časť A:
Trifenylfosfín (1,0 g, 3,7 mmol) sa pridal do roztoku 1-(2-metylpropyl)-lH-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,8]naftyridínu (0,5 g, 1,87 mmol) v 1,2-dichloTobenzéne (15 ml). Reakčná zmes sa zahrieval pod refluxom počas 2 hodín. Potom sa koncentrovala pod vákuom na odstránenie väčšej časti 1,2-dichlorobenzénu. Zvyšok sa suspendoval hexánom počas 30 minút. Výsledná pevná látka l-(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][l,8]naftyridín-4-amin sa izolovala filtráciou a vysušila sa.
Časť B:
l-(2-Metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][l,8]naftyridín-4-amín z časti A sa rozpustil v metanole (15 ml), pridala sa kyselina chlorovodíková (10 ml 0,6 N) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa riedil vodou, potom sa bazifikoval hydrogenuhličitanom sodným. Výsledná pevná látka sa izolovala filtráciou, suspendovala éterom a potom izolovala filtráciou. Pevná látka sa suspendovala v toluéne (25 ml). Suspenzia sa zahrievala pod refluxom, potom sa riedila metanolom (10 ml), aby sa rozpustila pevná látka. Roztok sa refluxoval na odstránenie metanolu, potom sa ochladila na teplotu okolia. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, potom sa pokryl silikagé lom, Silikagél sa eluoval 10-20 % metanolom v etylacetáte. Eluent sa koncentroval do sucha Výsledný materiál sa rekryštalizoval z metanolu a vody na poskytnutie 0,35 g hydrátu 1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][l ,8]naftyridin-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 325 - 330 °C (rozklad). Analýza: Vypočítané pre C13H15N5 + 1/4H2O: % C 63,52; % H 6,35; % N 28,49; N; Nájdené: % C 64,02; % H 5,87; % N 28,23.
Príklad 10
Zlúčenina vzorca (II)
6,7,8,9-Tetrahydro-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-cj[1,8]naftyridín-4-amín
Katalyzátor oxid platiny sa pridal ku roztoku l-(2-metylpropyl)-lH-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,8]naftyridínu v trifluóroctovej kyseline (30 ml). Reakčná zmes sa redukovala v Parrovej aparatúre pri 50 psi (3,5 kg/cm2) tlaku vodíka počas 5 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s vodou a hydrogenuhličitanom sodným. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou. Pevná látka sa rozpustila v IN kyseline chlorovodíkovej a filtrovala sa na aktívnom uhlí. Filtrát sa spracoval 10 % hydroxidom sodným. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, potom sa rekryštalizoval z etylacetát/metanolu. Rekryštalizovaný materiál sa rozpustil v dichlórmetán/metanole a premiestnil sa kolóny zo silikagélom. Kolóna sa eluovala 10 % metanolom v etylacetáte. Eluent sa koncentroval pod vákuom a zvyšok sa rekryštalizoval z metanol/'vody na poskytnutie 0,9 g 6,7,8,9-tetrahydro-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l ,8]naftyridín-4-aminu ako pevnej látky, t. t. 231 - 233 °C. Analýza: Vypočítané pre C13H|9N5: % C 63,65; % N 28,55; Nájdené: %C 62,99; % H 7,74; % N 28,33
Príklad 11
Zlúčenina vzorca (XII)
2-Butyl-l-(2-metylpropyl)-lH-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l ,8]naftyridín
Katalytické množstvo 5 % platiny na uhli sa pridalo do suspenzie N5-(2-metylpropyl)-4-nitrotetrazolo[ 1,5-a][l,8]naftyridín-5-amínu (5 g, 17,4 mmol) v etanole (300 ml). Reakčná zmes sa redukovala v Pánovej aparatúre pri tlaku 50 psi (3,5 kg/cm2) vodíka počas 2 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom na poskytnutie N5-(2-metylpropyl)tetrazolo[l,5-a][l,8]naftyridín-4,5-diamínu ako oleja.
Olej sa pokryl kyselinou octovou (300 ml), pridal sa valeryl chlorid (2,1 ml, 17,4 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Výsledný zvyšok sa držal v dichlórmetáne, premyl sa hydrogenuhličitanom sodným, vysušil sa pomocou síranu horečnatého a potom koncentrovaný pod vákuom. Zvyšok sa čistil použitím rýchlej chromatografie (silikagél; elučné činidlo 2 - 3 % metanol v dichlórmetáne). Izolovaný produkt sa čistil ďalej použitím vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie s elučným činidlom 2 % metanolom v dichlórmetáne na poskytnutie 2-butyl-l-(2-metylpropyl)-1H-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,8]naftyrídí nu ako pevnej látky, 1.1. 182 - 184 °C. Analýza: Vypočítané pre Ci7H21N7: % C 63,14; % H 6,55; % N 30,32; Nájdené: % C 63,45; % H 6,60; % N 30,40.
Príklad 12
Zlúčenina vzorca (I)
2-Butyl-l -(2-metylpropyl)-l H-imidazo[4,5-c][l ,8]naftyridín-4-amín
Trifenylfosfín (0,9 g, 3,7 mmol) sa pridal do roztoku 2-butyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-tetrazolo[ 1,5-ct]imidazo[4,5-c][ 1,8]naftyridínu (0,6 g, 1,8 mmol) v 1,2-dichlorobenzéne (15 ml). Výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín, potom sa koncentrovala pod vákuom na odstránenie väčšiny 1,2-dichlorobenzénu. Zvyšok sa suspendoval hexánmi, potom sa vložil do dichlórmetánu a filtroval sa cez vrstvu silikagélu. Silikagél sa eluoval najprv dichlórmetánom na odstránenie 1,2-dichlórbenzénu a potom 10 % metanolom v dichlórmetáne na získanie 2-butyl-l-(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][l,8]naftyridín-4-amínu.
2-Butyl-1 -(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-1 H-itni-dazo[4,5-c][l,8]naňyridín-4-amín sa vložil do metanolu (15 ml) zlúčeného s kyselinou chlorovodíkovou (10 ml 0,6 N) a potom sa zahrieval pod refluxom počas 1 hodiny. Metanol sa odstránil pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s vodou a 10 % kyselinou chlorovodíkovou a potom sa filtroval. Filtrát sa neutralizoval 10 % hydroxidom sodným. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a vysušil sa. Výsledná pevná látka sa refluxovala v toluéne. Objem toluénu sa redukoval a produkt sa nechal kryštalizovať pod atmosférou argónu na poskytnutie 0,25 g hemihydrátu 2-butyl-1-(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,8]naftyridín-4-amínu, t. t. 237 - 240 °C Analýza: Vypočítané pre C17H23N, + 1/2 H2O: % C 68,66; % H 7,79; % N 23,55; Nájdené: % C 66, % H 7,62;% N 23,46.
Príklad 13
Zlúčenina vzorca (II)
2-Butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [ 1,8]naftyridín-4-amín
Katalytické množstvo oxidu platiny sa pridalo do roztoku 2-butyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,8]naftyridín-4-amínu (2,0 g, 6,2 mmol) v trifluóroctovej kyseline (30 ml). Reakčná zmes sa redukovala v Parrovej aparatúre pod tlakom vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2). Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s vodou, hydrogenuhliči tanom sodným a 10 % hydroxidom sodným. Získaný olej sa čistil použitím reverznej fázy vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie s elučným činidlom 30 : 70 pufrom (7,68 g fosforečnanu draselného, monobázický; 1,69 g hydroxidu sodného, 11 vody): metanolu na poskytnutie hemihydrátu 2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l -(2-metylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][l,8]naftyridín-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 81 - 84 °C. Vypočítané pre C7H27NS + 1/2H2O: % C 65,77; % H 9,09; % N 22,56; Nájdené: % C 65,57; % H 9,15;% N 22,53.
Príklad 14
Zlúčenina vzorca (XVIII) 3-(5-Metyl-lH-tetrazol-l-yl)pyridín-4-karboxylová kyselina
3-Aminopyridín-4-karboxylová kyselina (50,0 g, 0,36 mol) sa suspendovala v anhydride kyseliny octovej (250 ml), potom sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Pevný zvyšok sa suspendoval heptánom, potom sa koncentroval pod vákuom. Výsledná pevná látka sa pokryla kyselinou octovou (300 ml), potom sa pridal azid sodný (23,5 g, 0,36 mol). Reakcia bola exotermická na 50 °C. Reakčná zmes sa nechala cez noc miešať pri teplote okolia. Precipitát sa izoloval filtráciou, potom sa suspendoval metanolom a prefiltroval. Pevná látka sa rozpustila v 10 % hydroxide sodnom. Roztok sa zahrieval na parnom kúpeli počas 30 minút, nechal sa ochladiť na teplotu okolia, potom sa neutralizoval 6N kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa vodou a vysušil sa na poskytnutie 64,5 g 3-(5-metyl-l H-tetrazol-l-yl)pyridín-4-karboxylovej kyseliny ako bielej pevnej látky, 1.1. 214 - 215 °C (rozklad).
Príklad 15
Zlúčenina vzorca (XIX)
Etyl 3-(5-metyl-1 H-tetrazol-1 -yl)pyridín-4-karboxylát
Dimetylformamid dietylacetál (46 ml) sa pridal do suspenzie 3-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yl)pyridín-4-karboxylovej kyseliny (36 g) v dichlórmetáne (800 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia, potom sa premyla šesť krát vodou (500 ml), vysušila sa pomocou síranu horečnatého a koncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa rekryštalizoval z acetát/hexánov na poskytnutie 40 g etyl 3-(5-metyl-lH-tetrazol-l-yl)pyridín-4-karboxylátu ako pevnej látky.
Príklad 16
Zlúčenina vzorca (XX) Hydrát tetrazolo[l ,5-a][l,7]naftyridin-5-ol
Etoxid draselný (20,2 g) sa pridal do zmesi etyl 3-(5-metyl-1 H-tetrazol- l-yl)pyridín-4-karboxylátu (28 g) a dimetylformamidu (280 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri teplote okolia, potom sa vliala do studenej zriedenej kyseliny octovej. Výsledný precipitát sa zozbieral, premyl vodou a vysušil na poskytnutie 22,4 g hydrátu terazolo[l,5-a][l,7]naftyridin-5-olu ako tuhej látky, t. t. 247 - 248 °C (rozklad). Analýza: Vypočítané pre C8H5N5O: % C 46,83; % H 3,44; % N 34,13; Nájdené: % C 46,48; % H 3,42;% N 34,03.
Príklad 17
Zlúčenina vzorca (XXI) 5-Chlorotetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridín
Suspenzia 5-chlorotetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridin-5-olu (3,5 g) v oxychloride fosforečnom (15 ml) sa zahrievala pri 90 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa vlial do ľadovej vody, pridal sa dich lórmetán, nasledovalo pridanie 10 % hydroxidu sodného do neutrálneho pH. Produkt sa rozdelil na dichlórmetáne. Dichlórmetánová vrstva sa separovala, vysušila pomocou síranu horečnatého, potom sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie 3,8 g 5-chlorotetrazolo[l,5-a][l,7]-naftyridínu ako pevnej látky, 1.1. 176 - 177 °C. Analýza: Vypočítané pre CH4C1N: % C 46,73; % H 1,96; % N 34,06; Nájdené: % C 46,80; % H 2,16; % N 34,45.
Príklad 18
Zlúčenina vzorca (XXII)
N5-(2-Metylpropyl)tetrazolo[ 1,5-α] [ 1,7]naftyridín-5-amín
Suspenzia 5-chlorotetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridínu (20 g) v izobutylamíne (100 ml) sa zahrievala pod refluxom počas niekoľkých hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa preniesol do dichlórmetánu, premyl sa vodou, vysušil pomocou síranu horečnatého, potom sa koncentroval pod vákuom.
Zvyšok sa rekryštalizoval z toluénu. Tenko vrstvová chromatografia potvrdila, že materiál je zmes. Materiál sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagély, ktorý bol eluovaný dichlórmetánom, 5-20 % etylacetátom v dichlórmetáne a 10 % metanolom v dichlórmetáne. Pomalšie pohybujúce sa frakcie materiálu sa koncentrovali na poskytnutie N5-(2-metylpropyl)tetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridín-5-amínu ako pevnej látky, t. t. 220 - 221 °C. Analýza: Vypočítané pre C12H14N6: % C 59,49; % H 5,82; % N 34,69; Nájdené: % C 59,35; % H 5,89; % N 34,88.
Príklad 19
Zlúčenina vzorca (XXIII) Ns-(2-metylpropyl)-4-nitrotetrazolo[l ,5-α] [ 1,7]naftyridín-5-amin
Kyselina dusičná (2 ekvivalenty 16 M) sa pridala do roztoku N5-(2-metylpropyl)tetrazolo[ 1,5-oc][ 1,7]naftyridín-5-aminu (2,0 g, 8,26 mmol) v kyseline octovej. Reakčná zmes sa zahrievala na parnom kúpeli asi počas 1 hodiny, potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa vlial do ľadovej vody a výsledná zmes sa neutralizovala hydrogenuhličitanom sodným. Výsledný precipitát sa extrahoval dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa zlúčili, premyli vodou a vysušilili pomocou síranu horečnatého. Tenko vrstvová chromatografia indikuje zmes, tak materiál sa prefiltroval cez vrstvu silikagélu, ktorá bola eluovaná 5 % etylacetátom v dichlórmetáne. Reakčná zmes bola znova destilovaná z 4 g východiskového materiálu, ale s použitím jedného ekvivalentu kyseliny dusičnej. Výsledný materiál bol tiež zmes. Materiál z obidvoch reakcií sa zlúčil, a potom sa prečistil rýchlou chromatografiou s elučným činidlom zmesi hexánov/etylacetátu. Frakcie obsahujúce pomaly pohybujúci materiál sa zlúčili na poskytnutie asi 0,3 g N5-(2-metylpropyl)-4-nitrotetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridín-5-amínu ako žltej pevnej látky, t. t. 173 - 174 °C. Analýza: Vypočítané pre C12HI3N7O2: % C 50,17; % H 4,56; % N 34,13; Nájdené: % C 49,85; % H 4,53; % N 34,26.
Príklad 20
Zlúčenina vzorca (XXIV) N5-(2-Metylpropyl)tetrazolo[l ,5-a][l,7]naftyridín-4,5-diamín
N5-(2-Metylpropyl)-4-nitrotetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridín-5-amín (1,5 g, 5,22 mmol) sa suspendoval v kyseline octovej (75 ml). Nadbytok sulfánu sodného sa rozpustil v minime vody a pridal sa do suspenzie. Reakčná zmes sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom (150 ml). Extrakty sa zlúčili, premyli sa vodou, vysušili pomocou síranu horečnatého, filtrovali sa a koncentrovali pod vákuom na poskytnu tie 1,22 g N5-(2-mctylpropyl)tetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridín-4,5-diamínu ako žltej pevnej látky, 1.1. 203 - 204,5 °C. Analýza: Vypočítané pre: Ci2H13N7: % C 56,02; % H 5,88; % N 38,11; Nájdené: % C 55,68; % H 5,81; % N 37,74.
Príklad 21
Zlúčenina vzorca (XXV) l-(2-Metylpropyl)-lH-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín
N5-(2-Metylpropyl)tetrazolo[ 1,5-α] [ 1,7]naftyridín-4,5-diamín (1,1 g, 4,3 mmol) sa zlúčil s dietoxymetylacetátom (2 ml) a zahrieval sa cez noc na parnom kúpeli. Reakčná zmes sa delila medzi dichlórmetánom a hydroxidom amónnym. Dichlórmetánová vrstva sa separovala, premyla vodou, vysušila pomocou síranu horečnatého a koncentrovala sa pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z ctyla-cetátu/'hcxánu na poskytnutie 0,85 g l-(2-metylpropyl)-lH-terazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,7]naftyridínu ako pevnej látky, 1.1. 181 - 182, 5 °C. Analýza: Vypočítané pre C|3H|3N7: % C 58,42; % H 4,90; % Ň 36,68; Nájdené: % C 58,87; % H 5,04;% N 36,13.
Príklad 22
Zlúčenina vzorca (I) l-(2-Metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amín
Časť A:
Trifenylfosfín (0,49 g, 1,8 mmol) sa pridal do suspenzie 1-(2-metylpropyl)-1 H-tetrazolo[l ,5-a]imidazo[4,5-c] [1,7]-naftyridínu (0,24 g, 0,9 mmol) v dichlórbenzéne (15 ml). Reakčná zmes sa zahrievala cez noc pod refluxom, potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa suspendoval hexánom a výsledná pevná látka l-(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amín sa izolovala filtráciou.
Časť B: l-(2-Metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amín z časti A sa rozpustil v metanole (30 ml). Kyselina chlorovodíková (3 ml 3N) sa pridala ku roztoku a reakčná zmes sa zahrievala cez noc pod refluxom, predtým však bola koncentrovaná pod vákuom na odstránenie metanolu. Vodný zvyšok sa neutralizoval hydrogenuhličitanom sodným, a potom sa extrahoval dichlórmetánom. Extrakt sa vysušil pomocou síranu horečnatého, a potom sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci 5 - 10 % metanolom v dichlórmetáne) na poskytnutie 0,15 g 1-(2-metylptopyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 306 - 307 °C. Analýza: Vypočítané pre C|3H15N5: % C 64,71; % H 6,27; % N 29,02; Nájdené: % C 65,10; % H 6,28; % N 28,70.
Príklad 23
Zlúčenina vzorca (II)
6,7,8,9-Tetrahydro-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-
-c][ 1,7]naftyridín-4-amín
Katalytické množstvo oxidu platiny sa pridalo do roztoku 1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo [4,5 -c] [ 1,7]naftyridín-4-amínu (0,4 g, 1,66 mol) v trifluóroctovej kyseline. Reakčná zmes sa redukovala cez noc v Pátrovej aparatúre pri tlaku vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2). Reakčná zmes sa filtrovala a premyla metanolom na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s dichlórmetánom a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného sa pridal zmesi až po zásaditú reakciu. Dichlórmetánová vrstva sa separovala. Vodná vrstva sa extrahovala 5-krát dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánové extrakty sa zlúčili, vysušili pomocou síranu horečnatého a koncentrovali sa pod vákuom. Výsledný zvyšok sa rekryštalizoval z toluénu na poskytnutie 0,34 g 6,7,8,9-tctrahydro-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amínu ako pevnej látky, 1.1. 220 - 223 °C. Analýza: Vypočítané pre C|3H|9N5 + 1/4 HjO: % H 7,87; % N 28,03; nájdené: % C 62,50; % H 7,72; % N 27,46.
Príklady 24 Zlúčenina vzorca (XXV)
2-Metyl-l-(2-metylpropyl)-lH-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín
Anhydrid kyseliny octovej (2 - 3 ml) sa pridal do roztoku N-(2-metylpropyl)tetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridín-4,5-diamínu (0,8 g, 3,1 mmol) v kyseline octovej. Reakčná zmes sa zahrievala na parnom kúpeli počas niekoľkých hodín, potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa delil medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa bazifikovala 10 % hydroxídom sodným, potom sa dichlórmetánová vrstva separovala, vysušila pomocou síranu horečnatého a koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografíou (silikagél eluujúci s 2 - 5 % metanolu v dichlórmetáne) na poskytnutie 0,25 g 2-metyl-1 -(2-metylpropyl)-1H-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,7]naftyridínu ako pevnej látky, 1.1. 157 - 158 °C. Analýza: Vypočítané pre Cl4Hi5N7: % C 59,77; % H 5,37; % N 34,85; nájdené: % C 59,64; % H 5,48; % N 34,98.
Príklad 25
Zlúčenina vzorca (I)
2-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,7]naftyridín-4-amín
Časť A:
Trifenylfosfín (2,5 g, 9,6 mmol) sa pridal do suspenzie 2-metyl-1 -(2-metylpropyl)-lH-tetrazolo[ 1,5-a]imidazo[4,5-c][l,7]naftyrídínu (1 g, 4 mmol) v dichlórbenzéne. Reakčná zmes sa zahrievala cez noc pod refluxom, potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa suspendoval hexánom a výsledná pevná látka 2-metyl-l-(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfínyl-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amín sa izoloval filtráciou.
Časť B:
2-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-N-trifcnylfosfmyl-1 H-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amín z časti A sa rozpustil v metanole (100 ml). Do roztoku sa pridala sa kyselina chlorovodíková (10 ml 3N) a reakčná zmes sa cez noc zahrievala pod refluxom, predtým sa však koncentrovala pod vákuom na odstránenie metanolu. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci dichlórmetánom a postupne zvyšujúca polarita na 5 % metanol v dichlórmetáne) na poskytnutie 2-metyl-l-(2-metylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridin-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 322 - 324 °C. Analýza: Vypočítané pre C4H17N3. % C 65,86; % H 6,71; % N 27,43; nájdené: % C 65,81; % H 6,64; % N 27,41.
Príklad 26
Zlúčenina vzorca (II)
6,7,8,9-Tetrahydro-2-metyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5 -c][ 1,7]naftyridín-4-amín
Katalytické množstvo oxidu platiny sa pridalo ku roztoku 2-metyl-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,7]-naftyridín-4-amínu (0,1 g, 0,4 mol) v kyseline trifluoroctovej. Reakčná zmes sa cez noc redukovala v Parrovej aparatúre pri tlaku vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2). Reakčná zmes sa filtrovala a premyla metanolom na odstránenie katalyzátora a filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s dichlórmetánom a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného sa pridával do zmesi, až kým zmes nebola bázická. Dichlórmetánová vrstva sa separovala a vodná vrstva sa extrahovala trikrát dichlórmetánom (100 ml). Zlúčené dichlórmetánové extrakty sa vysušili pomocou síranu horečnatého a koncentrovali sa pod vákuom. Výsledný zvyšok sa rekryštalizoval z toluénu na poskytnutie 6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][l ,7] naftyri dín-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 226 - 230 °C. Analýza: Vypočítané pre C14H2|N5 + 1,75 H2O: % C 57,81, % H 8,49; % N 24,07; nájdené: % C 57,89; % H 8,04, % N 23,45.
Príklad 27
Zlúčenina vzorca (I) 2-Butyl-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amín
Časť I:
Valeryl chlorid (0,76 ml, 6,4 mmol) sa pridal do roztoku N5-(2-rnetylpropyl)tetrazolo[l,5-a][l,7]naftyridín-4,5di-amínu (1,5 g, 5,8 mmol) v acetonitrile (15 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote okolia počas niekoľkých hodin. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou. Tenkovrstvová chromatografia indikuje, že materiál obsahuje dve zložky. Pevná látka bola rozpustená v kyseline octovej a zahrievaná cez noc pod refluxom. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom a zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa premyl vodou, vysušil pomocou síranu horečnatého a koncentroval sa pod vákuom na poskytnutie zmesi 2-butyl-l-(2-metylpropy)-lH-tetrazolo[l,5-a]imidazo[4,5-c][l,7]naftyridínu a acylovaného ale necyklizovaného medziproduktu.
Časť B:
Trifenylfosfln (2,4 g) sa pridal do suspenzie materiálu z časti A v dichlórbenzéne. Reakčná zmes sa cez noc zahrievala pod refluxom, potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa suspendoval hexánom a výsledná pevná látka 2-butyl-l-(2-metylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][l ,7]naftyridín-4-amín sa izoloval filtráciou.
Časť C:
2-Butyl-l-(2-metylpropyl)-N-trífenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amín z časti B sa rozpustil v metanole. Kyselina chlorovodíková (3N) sa pridala ku roztoku a reakčná zmes sa cez noe zahrievala pod refluxom, predtým však sa koncentrovala pod vákuom na odstránenie metanolu. Vodný zvyšok sa zmiešal s dichlórmetánom, potom sa neutralizoval vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Diclilórmetánová vrstva sa oddelila, vysušila pomocou síranu horečnatého a koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagén eluujúci dichlórmetánom a postupne zvyšujúca polarita na 5 % metanol v dichlórmetáne) na poskytnutie 2-butyl-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,7]naftyridín-4-amínu ako pevnej látky, t. z. 213 - 214 °C. Analýza: Vypočítané pre C7H23N5: % C 68,66; % H 7,80 %; % N 23,55; nájdené: % C 68,26;% H 7,69;% N 23,41.
Príklad 28
Zlúčenina vzorca (II)
2-Butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 -(2-metyipropyl)-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,7]naftyridín-4-amín
naftyridín-4-amínu (0,5g, 1,68 mol) v kyselina trifluoroctovej (20 ml). Reakčná zmes sa cez noc redukovala v Pátrovej aparatúre pri tlaku vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2). Reakčná zmes sa filtrovala a premyla metanolom na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s dichlórmetánom a pridával sa vodný roztok hydrogenuhličitanu, pokiaľ zmes nebola bázická. Dichlórmetánová vrstva sa separovala. Vodná vrstva sa extrahovala trikrát dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánová extrakty sa zlúčili, vysušili pomocou síranu horečnatého a koncentrovali pod vákuom. Výsledný zvyšok sa rekryštalizoval z toluénu, potom sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci 20 % metanolom v dichlórmetáne s nepatrným množstvom hydroxidu amónneho) na poskytnutie 6,7,8,9-tetrahydro-2-butyl-1 -(2-metylpropyl)-l H-[4,5-c][ 1,7]naftyridín-4-aminu ako pevnej látky, 1.1. 164-166 °C. Analýza: Vypočítané pre C]7M27N5 + 0,5H2O: % C 65,77; % H 9,09 %; % N 22,56; nájdené: % C 65,99; % H 8,7; % N 22,23.
Príklad 29
Zlúčenina vzorca (XXXI) N4-(2-Metylpropyl)-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amín
Oxychlorid fosforitý (0,6 ml, 6,44 mmol) reagoval s Ν,Ν-dimetylformamidom a potom sa pridal ku roztoku 3-nitro[l,5]naftyridin-4-olu (1,0 g, 5,23 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml). Reakčná zmes sa zahriala s použitím banky s plášťom s refluxujúcim acetónom ako tepelným zdrojom. Po 3 hodinách sa reakčná zmes vliala do ľadovej vody, pridal sa izobutylamín (2,0 ml, 20,1 mmol) a zmes sa zahriala na parnom kúpeli. Po niekoľkých hodinách sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia, filtrovala a piemyla vodou. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa premyl vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa premyl vodou, vysušil pomocou síranu horečnatého, potom sa nalial na silikagélovú vrstvu. Silikagél sa eluoval najprv dichlórmetánom na odstránenia nečistôt, potom sa eluoval 5 % metanolom v dichlórmetáne na získanie produktu. Eluent sa koncentroval do sucha na poskytnutie N4-(2-metyIpropyl)-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 97 - 99 °C.
Príklad 31 l-(2-Metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxid
3-Chloroperoxybenzoová kyselina (3,7 g 50 %) sa pridala v malých častiach počas 30 minút do roztoku l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridínu (1,5 g) v chloroforme pri teplote okolia. Po 3 hodinách sa reakčná zmes rozriedila chloroformom, dvakrát premyla 2,0 M hydroxidom sodným a jedenkrát vodou, vysušila sa pomocou síranom horečnatým, potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu/hexánu na poskytnutie 1,2 g l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-5N-oxidu ako pevnej látky, 1.1. 183 - 185 °C. Analýza: Vypočítané pre (Ζ^Η^Ν,,Ο: % C 64,45; % H 5,82; % N 23,12; nájdené: % C 64,15; % H 5,92; % N 23,02.
Príklad 32
Zlúčenina vzorca (I)
-(2-Metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5 ] n aft yr id í n-4-amín
Katalytické množstvo oxidu platiny sa pridalo ku roztoku 2-butyl-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,7]14
Hydroxid amónny (10 ml) sa pridal do roztoku l-(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridín-5N-oxidu (0,6 g) v dichlórmetáne (30 ml). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli, potom sa pridal toluénsulfonyl chlorid (0,5 g) v dichlórmetáne, pričom reakčná zmes bola rýchlo miešaná. Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote okolia. Dichlórmetánová vrstva sa separovala, premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušila sa pomocou síranu horečnatého, a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu/hexánu na poskytnutie 0,2 g l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 230 - 231,5 °C. Analýza: Vypočítané pre CijH15N5: % C 64,71; % H 6,27; % N 29,02; nájdené: % C 64,70; % H 6,01; % N 29,08.
Príklad 33
Zlúčenina vzorca (II)
6,7,8,9-Tetrahydro-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-cJ[ 1,5]naftyridín-4-amín
Katalytické množstvo oxidu platiny sa pridalo ku roztoku 1 -(2-metylpropyl)-l H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-4-aminu (0,46 g) v trifluóroctovej kyseline (10 ml). Reakčná zmes sa redukovala v Pátrovej aparatúre pri tlaku vodíka 45 psi (3,15 kg/cm2) počas 4 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora a fíltrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa pridalo malé množstvo 10 % hydroxidu sodného. Výsledný precipitát sa extrahoval dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa vysušil pomocou síranu horečnatého potom sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci 5 % metanolom v dichlórmetáne obsahujúcom 0,5 % hydroxid amónny). Eluent sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu na poskytnutie 6,7,8,9-tetrahydro-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 222 - 226 °C. Analýza: Vypočítané pre C3HI9N5: % C 63,65; % H 7,81; % N 28,55; nájdené: % C 63,07; % H 7,51; % N 28,00.
Príklad 34
Zlúčenina vzorca (XXXIII) 2-Metyl-l -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridín
Časť A:
Síran horečnatý (3 g) a katalytické množstvo 5 % platiny na uhlí sa pridali do roztoku N4-(2-metylpropyl)-3-nitro[l,5]naffyridín-4-amínu (4,0 g, 16,2 mmol) v etylacetáte (250 ml). Reakčná zmes sa redukoval v Pátrovej aparatúre pri tlaku vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2) počas 4 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora a fíltrát sa koncentroval pod vákuom na poskytnutie N4-(2-metylpropyl)[l,5]naftyridín-3,4-diamín ako surovej pevnej látky.
Časť B:
Surová pevná látka z časti A sa preniesla do kyseliny octovej, zlúčila s anhydridom kyseliny octovej a potom zahrievala cez noc pod refluxom. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Výsledný zvyšok sa zlúčil s metanolom na rozklad nadbytku anhydridu kyseliny octovej, potom sa koncentroval pod vákuom. Výsledný zvyšok sa zlúčil s cyklohexánom, potom sa koncentroval pod vákuom na odstránenie kyseliny octovej. Výsledný zvyšok sa rekryštalizoval z hexánov na poskytnutie 2,2 g 2-metyl-1-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5][l,5]naftyridínu ako bielych ihličiek, t. t. 118 - 119 °C Analýza: Vypočítané pre C,4H16N4: % C 69,97; % H 6,71; % N 23,31; nájdené: % C 69,24;% H 6,67;% N 23,23.
Príklad 35
Zlúčenina vzorca (XXXIV) 2-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridín-5N-oxid
3-Chloroperoxybenzoová kyselina (4,5 g 50 %, 13,1 mmol) sa pridala po malých častiach počas 30 minút do roztoku 2-metyl-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]- [l,5]naftyridínu (2,1 g, 8,7 mmol) v chloroforme pri teplote okolia. Po 3 hodinách sa reakčná zmes riedila chloroformom, premyla dvakrát 2,0 M hydroxidom sodným, jeden krát vodou, a jedenkrát soľankou, vysušila sa pomocou síranu horečnatého a potom koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci 5 % metanolom v dichlórmetáne) na poskytnutie 2-metyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-5N-oxidu ako pevnej látky, t. t. 228 - 230 °C. Analýza: Vypočítané pre CI4H|6N4O: % C 65,61; % H 6,29; % N 21,86; nájdené: % C 65,73; % H 6,31; % N 21,95.
Príklad 36
Zlúčenina vzorca (I) 2-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridín-4-amín
Hydroxid amónny (10 ml) sa pridal do roztoku 2-metyl-1-('2-metylpropyl j-1 H-imidazo[4,5-c][ l,5]naftyridin-5N-oxidu (1,1 g, 4,29 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli, potom sa pridal toluénsulfonyl chlorid (0,82 g, 4,29 mmol) v dichlórmetáne. Reakcia bola zahrievaná na asi 30 °C za rýchleho miešania. Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote okolia. Dichlórmetánová vrstva sa separovala, premyla 10 % hyd15 roxidom sodným, vodou a soľankou, vysušila sa pomocou síranu horečnatého, potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu na poskytnutie 0,8 g 2-metyl-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 228 - 230 °C. Analýza: Vypočítané pre C4H17N3: % C 65,86; % H 6,71; % N 27,43; nájdené: % C 65,65; % H 6,69; % N 27,59.
Príklad 37
Zlúčenina vzorca (XXXIII) 2-Butyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5 ] naftyridín
Časť A:
Síran horečnatý (3 g) a katalytické množstvo 5 % platiny na uhlí sa pridali do roztoku N4-(2-metylpropyl)-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amínu (3,0 g, 12,2 mmol) v etylacetáte (150 ml). Reakčná zmes sa redukovala v Pánovej aparatúre pri tlaku vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2) počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora a filtrát sa koncentroval pod vákuom na poskytnutie N4-(2-metylpropyl)[l,5]naftyridín-3,4-diamínu ako surovej pevnej látky.
Časť B:
Surová pevná látka z časti A sa preniesla do acetonitrilu a potom sa zlúčila s valeryl chloridom (1,5 ml, 12,2 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 30 minút. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa malým množstvom acetonitrilu a vysušil na vzduchu na poskytnutie 2,75 g N-(4-(2-metylpropylamino)[l,5]naftyridin-3-yl)valeramid hydrochloridu ako pevnej látky.
Časť C:
Pevná látka z časti B sa suspendovala v kyseline octovej a cez noc zahrievala pod refluxom. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom a výsledný zvyšok sa delil medzi dichlórmetán a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa separovala, vysušila pomocou síranu horečnatého a koncentrovala pod vákuom na poskytnutie 2,3 g 2-butyl-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridínu ako oleja.
Príklad 38
Zlúčenina vzorca (XXXIV) 2-Butyl-l-(2-metylpropyľ)-lH-imidazo[4,5-cJ[l,5]naftyridín-5N-oxid
3-Chloroperoxybenzoová kyselina (5,3 g 50 %, 15,2 mmol) sa pridala po malých častiach počas 30 minút do roztoku 2-butyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridínu (2,3 g, 10,2 mmol) v chloroforme pri teplote okolia. Po 3 hodinách sa reakčná zmes zriedila chloroformom, premyla dvakrát 2,0 M hydroxidom sodným, jeden krát vodou a jedenkrát soľankou, vysušila sa pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci 5 % metanolom v dichlórmetáne) na poskytnutie 2-butyl-l -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridín-5N-oxidu. Analýza: Vypočítané pre C17HnN4O: % C 68,43; % H 7,43; % N 18,78; nájdené: % C 67,67; % H 6,73; % N 18,13.
Príklad 39
2-Butyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5 ] naftyri dín-4-amín
Hydroxid amónny (25 ml) sa pridal do roztoku 2-butyl-1 -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridín-5N-oxidu (2,0 g, 6,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli, potom sa pridal toluén-sulfonyl chlorid (1,3 g, 6,7 mmol) v dichlórmetáne. Reakcia sa zahrievala asi na 30 °C za rýchleho miešania. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, premyla 10 % hydroxidom sodným, vodou a soľankou, vysušila sa pomocou síranu horečnatého, potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z hexánu na poskytnutie 1,55 g 2-butyl-1-(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridín-4-aminu ako pevnej látky, t. t. 115-116 °C. Analýza: Vypočítané pre C7H2jN5: % C 68, 66; % H 7,80; % N 23,55; nájdené: % C 69,52; % H 7,72; % N 21,72
Príklad 40
Zlúčenina vzorca (II)
6,7,8,9-Tetrahydro-2-butyl-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5 -c] [ 1,5]naftyridín-4-amín
Katalytické množstvo oxidu platiny sa pridalo do roztoku 2-butyl-l -(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridín-4-amínu (0,5 g) v kyseline trifluóroctovej (15 ml). Reakčná zmes sa redukovala cez noc v Pátrovej aparatúre pri tlaku vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2). Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora a filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom sa pridalo malé množstvo 10 % hydroxidu sodného. Výsledný precipitát sa extrahoval dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa vysušil pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci 1 - 5 % metanolom v dichlórmetáne obsahujúcom 0,5 % hydroxidu amónneho). Eluent sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z hexánu/etylacetátu na poskytnutie 6,7,8,9-tetrahydro-2-butyl-l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-4-amínu ako pevnej látky, t. t. 143 - 147 °C. Analýza: Vypočítané pre C17H27N5: % C 67,74; % H 9,03; % N 23,23; nájdené: % C 61,90; % H 7,51; % N 19,91.
Príklad 41
Zlúčenina vzorca (XXXI)
1,1 -Dimetyletyl N-{4-[(3-mtro[l,5]naftyridm-4-yl)amino]butyl}karbamát
Oxychlorid fosforitý (4 ml, 0,31 mol) sa zlúčil s N,N-dimetylformamidom (100 ml) počas chladenia v ľadovom kúpeli. Výsledná zmes sa pridala do roztoku 3-nitro[l,5]naftyridin-4-olu (50 g, 0,26 mol) v N,N-dimetylfbrmamide (500 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 6 hodín. Reakčná zmes sa vliala do ľadovej vody a potom sa extrahovala s dichlórmetánom (1800 ml). Organická vrstva sa separovala a potom sa zlúčila s trietylamínom (45 ml). Terc-butyl N-(4-aminobutyl)karbamát sa pridal a reakčná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom a zvyšok sa spracoval s vodou (-1500 ml). Výsledná pevná látka sa izolovala filtráciou, premyla sa vodou a vysušila na poskytnutie 76 g 1,1-dimetyletyl N-{4-[(3-nitro[l,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl}karbamátu ako pevnej látky. Malá vzorka sa rekryštalizovala z izopropylalkoholu na poskytnutie čistej vzorky, 1.1. 137 - 138 °C. Analýza: Vypočítané pre C7H2!N;O4: % C 56,50; % H 6,41; % N 19,38; nájdené: % C 56,26; % H 6,30; % N 19,53.
Príklad 42
Zlúčenina vzorca (XXXII)
1,1 -Dimetyletyl N-{4-[(3-amino[l,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl}karbamát
1,1 -Dimetyletyl N- {4-[(3-nitrof 1,5]naftyridin-4-yl)aminojbutyljkarbamát (42,7 g, 0,2 mol), platina na uhlí (2 g) a etylacetát (500 ml) sa zlúčili a potom hydrogenovali v Parrovej aparatúre pri tlaku vodíka 30 psi (2,1 kg/cm2) počas jednej hodiny. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a omyl etylacetátom. Filtrát sa koncentroval pod vákuom na poskytnutie 1,1-dimetyletyl N-{4-[(3-ami-no[l,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl}karbamátu ako svetložlto-oranžovej pevnej látky.
Príklad 43
Zlúčenina vzorca (XXXIII)
1,1 -Dimetyletyl
N-[4-(2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-1 -yl)butyljkarbamát
Čerstvo destilovaný trimetyl ortovalerát (41 ml, 0,24 mol) sa pridal ku zmesi 1,1-dimetyletyl N-{4-[(3-amino[l,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl)karbamátu (39 g, 0,12 mol) v teplom xyléne (500 ml), Reakčná zmes sa zahrievala cez noc pod refluxom. Tenkovrstvová chromatografia ukázala, že je prítomná aspoň polovica východiskového materiálu. Pridal sa anhydrid monhydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (6 g). Po krátkom čase tenkovrstvová chromatografia ukazuje, že reakcia bola kompletná. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a potom sa zriedila etylacetátom a premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie olejovitého zvyšku. Zvyšok sa trituroval hexánom na poskytnutie tmavoružovej pevnej látky. Pevná látka sa rekryštalizovala z acetonitrilu na poskytnutie 1,1-dimetyletyl N-[4-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl}karbamátu ako svetlobroskyňovej pevnej látky, t. t. 96,0 - 98,0 °C. Analýza. Vypočítané pre C22H31N5O2: % C 66,47; % H 7,86; % N, 7,62; nájdené: % C 66,29; % H 7,78; % N 17,76.
Príklad 44
Zlúčenina vzorca (XXXIV)
- {4-[( 1,1 -Dimetyletylkarbonyl)amino]butyl} -2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxid
3-Chloroperbenzoová kyselina (1 ekvivalent v 57 %) sa pridala po častiach do roztoku 1,1-dimetyletyl N-[4-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamátu v chloroforme (50 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote okolia počas 2 hodín až dovtedy, kým tenko vrstvová chromatografia ukázala, že nezostal žiaden východiskový materiál. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a potom sa premyla dva krát IM hydroxidom sodným. Organická vrstva sa vysušila pomocou bezvodého síranu horečnatého a potom sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie 1 - (4-((1, l -dimctyletylkarbonyl)amino]butyl} -2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridín-5N-oxidu ako oranžového oleja, ktorý tuhol pri státí.
Príklad 45
Zlúčenina vzorca (I)
1,1 -Dimetyletyl N-[4-(4-amino-2-butyl-l H-imidazo[4,5-c]- [l,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamát
Hydroxid amónny (20 ml) sa pridal do roztoku l-{4-[(l,l-dimetyletylkarbonyl)amino]butyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxidu (19,4 g) v chloroforme. Pomaly sa pridal toluénsulfonyl chlorid (9 g). Tenkovrstvová chromatografia indikuje, že reakcia prebiehala pomaly. Pridaný toluénsulfonyl sa pridal druhýkrát. Potom tenkovrstvová chromatografia indikuje, že reakcia prebehla úplne, vrstvy boli separované. Organická vrstva sa premyla zriedeným vodným roztokom uhličitanu sodného, vysušila sa pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa prekryl metylacetátom (10 ml), pridal sa hexán (5 ml) a zmes sa nechala stáť cez noc. Výsledná kryštalická pevná látka sa izolovala filtráciou, premyla hexánom a potom sa vysušila na poskytnutie 15,1 g 1,1-dimetyletyl N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]- [l,5]naftyridm-l-yl)butyl]karbamátu, 1.1. 148,5 - 149,5 °C. Analýza: vypočítané pre C22H32N6O2: % C 64,05; % H 7,82; % N 20,37; nájdené: % C 64,15; % H 7,82; % N 20,55.
Príklad 46
Zlúčenina vzorca (I)
4-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5 jnaftyridin -1 -yl)butánamín
Suspenzia 1,1-dimetyletyl N-[4-(4-amino-2-bu.tyl-lH-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-1 -yl)butyl]karbamátu (13,8 g) v IN kyseline chlorovodíkovej (140 ml) sa zahrievala na parnom kúpeli počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a potom sa bazifikovala (pH > 11) s 50 % hydroxidom sodným. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa vodou a potom sa vysušil na poskytnutie 9,5 g 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naflyridin-l-yl)butánaminu ako bielej pevnej látky, 1.1. 212 - 213 °C. Analýza: Vypočítané pre C17H24N6: % C
65,36; % H 7,74; % N 26,90; nájdené: % C 65,15; % H 7,65; % N 27,29.
Príklad 47
Zlúčenina vzorca (I)
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)butyl]-N'-fenyl-močovina
NH,
Fenyl izokyanát (52 μΐ, 0,48 mmol) sa pridal pod dusíkovou atmosférou do suspenzie 4-(4-amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)bután-amínu (0,15 g, 0,48 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (60 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 20 minút po celý tento čas homogénne otáčaná a tenkovrstvová chromatografia neindikovala žiadny východiskový materiál. Aminoetylová živica (280 mg 1 % zosieťovania, 100 - 200 jednotiek vhodných z BACHEM, Torrance, Califomia) sa pridala a reakčná zmes sa nechala miešať počas 0,5-hodiny. Silikagél (0,4 g) sa pridal a zmes sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie pevnej látky. Pevná látka sa čistila rýchlou chromatografiou s elučným činidlom 95/5 dichlórmetán/metanol na poskytnutie bielej pevnej látky, ktorá bola vysušená pod vákuom pri 60 °C na poskytnutie 0,12 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridm-l-yl)buty]-N'-fenylmočoviny. Analýza: Vypočítané pre C24H29N7O + 1/5H2O: % C 66,25; % H 6,63; % N 22,83.
Príklad 48
Zlúčenina vzorca (I) N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl]-N'-cyklohexylmočovina
Použitím všeobecnej metódy príkladu 47, cyklohexyl izokyanát (61 pl, 0,48 mmol) reagoval s 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5] naftyrid in-1 -yl)butánamínom (0,15 g, 0,48 mmol) na poskytnutie 0,14 g N-[4-(4-amino-2-butyl-l H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-1 -yl)butyl]-N'-cyklohexylmočoviny ako bielej pevnej látky.
Analýza: Vypočítané pre €24Η)5Ν,Ό: % C 65,88; % H 8,06; % N 22,41. 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,60 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1 H), 5,55 (br s, 2 H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,82 (závislý q, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,93 (závislý t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,80 - 2,05 (m, 4 H), 1,45 - 1,75 (m, 6 H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,0-1,2 (m, 2H), 1,03 (t, 7,4 Hz, 3H); HRMS (EI) vypočítané pre C24H35N7O (M+) 437,2903, nájdené 437,2903.
Príklad 49
Zlúčenina vzorca (I)
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)butyl]-N’-butylmočovina
Použitím všeobecnej metódy príkladu 47, butyl izokyanát (54 pl, 0,48 mmol) reagoval s 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánamínom (0,15 g, 0,48 mmol) na poskytnutie 0,13 g N-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5 ]n aftyridin -1 -yl)butyl]-N'-butylmočoviny ako bielej pevnej látky. Analýza: Vypočítané pre C22H3jN7O: % C 64,21; % H 8,08; % N 23,82; nájdené: % C 64,05; % H 7,97; % N 24,00.
Príklad 50
Zlúčenina vzorca (I)
Fenyl N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)butyl]karbamát
NH,
O
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 47, fenyl chloroformát (61 pl, 0,48 mmol) reagoval so 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-1 -yl)butánamínom (0,15 g, 0,48 mmol) na poskytnutie 0,12 g fenyl N-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-1 -yl)butyljkarbamátu ako pevnej látky. Analýza: Vypočítaná pre C24N6O2: % C 66,65; % H 6,53; % N 19,43; nájdené: % C 66,49;% H 6,59;% N 19,32.
Príklad 51
Zlúčenina vzorca (I)
N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yI)butyI]-2-furamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 47, furoyl chorid (15,8 pl, 0,16 mmol) reagoval s 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-1 -yljbutánamínom (0,05 g, 0,16 mmol) na poskytnutie 0,019 g N-[4-(4-amino-2
-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-1 -yl)buty l]-2-furamidu ako bielej pevnej látky. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,58 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,08 (dd, J = 3,5, 0,6 Hz, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,47 (dd, J = 3,5, 1,7 Hz, 1 H), 4,86 (závislé t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,7 - 2,1 (m, 6 H), 1,51 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), HRMS (El) vypočítané pre C22H26N6O2 (M+) 406,2117, nájdené 406,2121.
Príklad 52
Zlúčenina vzorca (I)
N-[4-(4-Amino-2-buty]-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1 -yl)butyl]benzamid
Príklad 54
Zlúčenina vzorca (I)
N3-[4-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-1 -yl)butyl]nikotínamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 47, benzoyl chlorid (56 μί, 0,48 mmol) reagoval s 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yljbutánaminom (0,15 g, 0,48 mmol) na poskytnutie 0,11 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl]benzamidu ako bielej pevnej látky. Analýza: Vypočítané pre: C24H28N6O + 1/4 H2O: % C 68,47; % H 6,82; % N 19,96: nájdené: % C 68,24; % H 6,76; % N 19,90.
Príklad 53
Zlúčenina vzorca (I)
N-[4-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5 -c|[ I,5]naftyridin-1 -yl )b uty 1 ] -N'-benzylmočovina.
NHz
O
Benzyl izokyanát (59 μί, 0,48 mmol) sa pridal pri teplote okolia do suspenzie 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánamínu (0,15 g, 0,48 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml). Roztok sa získal počas menej ako 30 minút a tenkovrstvová chromatografia (9 : 1 dichlórmetán : metanol) ukázala jednu hlavnú novú škvrnu s vyšším Rf a len stopu východiskového materiálu. Aminometylová živica (280 mg) sa pridala a reakčná zmes sa miešala počas 15 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod vákuom. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou na poskytnutie 0,16 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl]-N'-benzylmočoviny ako pevnej bielej látky. Analýza: Vypočítané pre C25H3IN7O: % C 67,39; % H 7,01; % N 22,0; nájdené: % C 67,43; % H 6,92; % N 22,02.
4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánamín (0,050 g, 0,16 mmol) sa suspendoval v tetrahydrofuráne (30 ml). N,N-Diizopropyletylamín (28 μί, 0,16 mmol) sa pridal do suspenzie a potom sa pridal nikotinoyl chlorid hydrochlorid (0,028 g, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny, pokiaľ sa nezískal roztok. Tenkovrstvová chromatografia (9 : 1 dichlórmetán : metanol) ukázala jednu hlavnú škvrnu s vyšším Rf a len stopu východiskového materiálu. Pridala sa aminometylová živica (100 mg) a reakčná zmes sa miešala počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod vákuom. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a umiestnil sa na vrstvu silikagélu. Silikagél sa eluoval najprv dichlórmetánom a potom s 9 : 1 dichlórmetán : metanol. Čistejšie frakcie sa zlúčili a potom sa koncentrovali pod vákuom na poskytnutie N3-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-l-yl)butyl]nikotinamidu ako bieleho prášku. lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,91 (m, 1 H), 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,03 (m, 2 H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 5,51 (s, 1 H), 4,86 (závislý t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,66 (q, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,92 (závislé t, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,75 - 1,95 (m, 4H), 1,51 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); HRMS (El) vypočítané pre C23H27N7O (M+) 417,2277, nájdené 417,2276.
Príklad 55
Zlúčenina vzorca (I)
N-[4-(4-Amino-2-butyi-l H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-1 -yl)butyl]fenylacetamid
Fenylacetyl chlorid (21 μί, 0,16 mmol) sa pridal do suspenzie 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánamínu (0,050 g, 0,16 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny až pokiaľ sa nezískal roztok. Tenkovrstvová chromatografia (9 : 1 dichlórmetán : metanol) ukázala jednu hlavnú novú škvrnu s vyšším Rf a len stopu východiskového materiálu. Pridala sa aminometylová živica (100 mg) a reakčná zmes sa miešala počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua na poskytnutie bieleho prášku. Tento materiál sa vložil do krátkej kolóny so silikagélom a čistil sa eluovaním najprv s dichlórmetánom a potom s 9 : 1 dichlórmetán : metanol. Čistejšie frakcie sa zlúčili a potom sa koncentrovali za vákua na poskytnutie farebného oleja. Olej sa rozpustil v dichlórmetáne a pridal sa hexán až dovtedy, ako sa roztok začal zrážať, potom sa rozpúšťadlo odstránilo na poskytnutie N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-1 -yljbutyljfenylacetamid ako bieleho prášku. Analýza: Vypočítané pre C25H3„N6O2 % c 67,24; % H 6,77; % N 18,82; nájdené: % C 67,52; % H 6,85; % N 18,38. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 8,4,4,4 Hz, 1 H), 7,10 - 7,20 (m, 5 H), 6,30 (br s, 2 H), 5,83 (m, 1 H), 4,72 (závislý t, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 3,35 (závislý q, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,88 (závislý t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,80 - 1,90 (m, 4 H), 1,45 - 1,65 (m, 4 H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz); HRMS (El) vypočítané pre C25H30N6O (M+) 430,2481, nájdené 430,2490.
Príklad 56
Zlúčenina vzorca (I)
Benzyl N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)butyl]karbamát
NH,
O
Použitím všeobecnej metódy príkladu 55, benzyl chloroformát (83 μΐ, 0,58 mmol) reagoval so 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánamínom (0,15 g, 0,48 mmol) na poskytnutie 0,18 g benzyl N-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5] naftyridin-1 -yl )butyljkarbamátu ako bieleho prášku.
Príklad 57
Zlúčenina vzorca (I)
9H-9-Fluórenylmetyl N-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamát
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 55, 9-fluórenylmetyl chloroformát (0,085 g, 0,33 mmol) reagoval so 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-1 -yl)butánamínom (0,105 g, 0,33 mmol) na poskytnutie 0,125 g 9H-9-fluórenylmetyl N-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridm-l-yl)butyl]kaTbamátu ako bieleho prášku. Analýza: Vypočítané pre C32H34N6O2 + 1/2H2O: % C 71,29; % H 6,45; % N 15,59; nájdené: % C 70,99; % H 6,35;% N 15,55.
Príklad 58
Zlúčenina vzorca (I)
Etyl N-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-1 -yl)butyl]karbamát
Použitím všeobecnej metódy zo vzorca 55, etyl chloroformát (46 μΐ, 0,48 mmol) reagoval so 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-1 -yljbutánamínom (0,15 g, 0,48 mmol) na poskytnutie 0,15 g etyl N-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-cj[ 1,5]naftyridin-l -yl)butyl]karbamátu ako bieleho prášku. Analýza: Vypočítané pre C20H28N5O2: % C 62,48; % H 7,34; % N 21,86; nájdené: % C 61,73;% H 7,28;% N 21,62.
Príklad 59
Zlúčenina vzorca (XXXI) l,l-Dimetyl-2-[(3-nitro[l,5]naftyridin-4-yl)amino]etanol
Oxychlorid fosforitý (4 ml, 43 mmol) reagoval s N,N-dimetylformamidom (15 ml) až pokiaľ sa prudko neschladí v ľadovom kúpeli. Zmes sa pridala do roztoku 3-nitro[l,5]naftyridin-4-ol (6,9 g, 36,1 mmol) v N,N-dimetylformamide (60 ml). Reakčná zmes sa zohriala na olejovom kúpeli na 60 °C. Po troch hodinách sa reakčná zmes vliala do ľadovej vody. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a potom sa premyl vodou. Vlhký surový 5-chloro-3-nitrofl ,5]naftyridín sa suspendoval v dichlórmetáne (150 ml). Po pridaní diizopropylctylamínu sa pomaly pridal hydroxyizobutylamín (3,4 g, 40 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín a potom sa zlúčila s vodou (~100 ml). Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou na poskytnutie 7,2 g 1,1 -dimetyl-2-[(3-nitro[ 1,5]naftyridin-4-yl)amino] etanol u. Malá vzorka sa rekryštalizovala z izopropanolu na poskytnutie čistej vzorky, t. t. 184,5 - 186 °C. Analýza: Vypočítané pre C12H14N4O3: % C 54,96; % H 5,38; % N 21,36; nájdené: % C 54,63; % H 5,36; % N 21,51.
Príklad 60
Zlúčenina vzorca (XXXIII)
1,1 -Dimetyl-2-(2-butyl[ 1,5]naftyridin-1 -yljetanol
Časť A
Katalytické množstvo 5 % platiny na uhlí sa pridalo do suspenzie 1,1 -dimetyl-2-[(3-nitro[ 1,5]naftyridin-4-yl)-aminojetanolu (7 g, 26 mmol) v izopropanole (300 ml). Zmes sa hydrogenovala v Parrovej aparatúre pri tlaku vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2) počas 3 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom. Do zvyšku sa pridal toluén a zmes sa koncentrovala pod vákuom na odstránenie celého alkoholu a na poskytnutie surového l,l-dimetyl-2-[(3-aminol[l,5]naftyridin-4-yl)aminojetanolu.
Časť B
Trimetylortovalerát (3,6 ml, 20 mmol) sa pridal do suspenzie 1,1 -dimetyl-2-[(3-amino[l ,5]naftyridin-4-yl)aminojetanolu (3,5 g, 13 mmol) v xyléne (100 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas dvoch dní. Zmes sa rozriedila amoniakom v metanole, premiestnila do Parrovej nádoby a potom sa zahrievala pri 110 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Vrstvy sa oddelili- Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie oleja. Olej sa rekryštalizoval z metylacetátu/benzénu na poskytnutie 2,8 g 1,1 -dimetyl-2-(2-butyl[ 1,5]naftyridin-l-yl)etanolu ako pevnej látky, t. t. 85 - 88,5 °C. Analýza: Vypočítané pre C7H22N4O: % C 68,43; % H 7,43; % N 18,78; nájdené: % C 68,04; % H 7,18; % N 19,09.
Príklad 61
Zlúčenina vzorca (XXXIV)
2-Butyl-l-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5'C]- [1.5] naňyridin-5N-oxid
3-Chlórperoxobenzeová kyselina (2,6 g, 9,5 mmol) sa pridala v troch dieloch do roztoku 1 ,l-dimetyl-2-(2-butyl- [1.5] naftyridin-l-yl)etanolu (2,6 g, 8,7 mmol) v chloroforme (50 ml) v banke zakrytej hliníkovou fóliou. Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 4 hodín; potom sa premyla dvakrát zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, premyla sa soľankou, vysušila sa pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z metylacetátu na poskytnutie 2,25 g 2-butyl-l-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-5N-oxidu, 1.1. 156 - 158 °C. Analýza: Vypočítané pre C7H22N4O2 + 1/4H2O: % C 64,03; % H 7,11; % N 17,57; nájdené: % C 63,96; % H 6,84; % N 17,71.
Príklad 62
Zlúčenina vzorca (I)
1,1 -Dimetyl-2-(4-amino-2-butyl[l ,5]naftyridin-1 -yljetanol
Hydroxid amónny (15 ml) sa pridal do roztoku 2-butyl-1 -(2-hydroxy-2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5 -c][ 1,5]naftyridín-5N-oxidu (1,9 g, 6,0 mmol) v dichlórmetáne (40 ml). Pomaly sa pridal tosylchlorid (1,2 g, 6,4 mmol). Tenko-vrstvová chromatografia ukázala, že reakcia prebiehala pomaly. Pridaný tosylchlorid sa pridal dvakrát. Tenkovrstvová chromatografia ukázala, že reakcia prebehla úplne, vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla zriedeným vodným roztokom uhličitanu sodného, vysušila sa pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa prekryl metylacetátom (10 ml), pridal sa hexán (5 ml), cez noc sa zmes nechala stáť. Výsledná kryštalická pevná látka sa izolovala filtráciou na poskytnutie 0,9 g l,l-dimetyl-2-(4-amino-2-butyl[l,5]naftyridin-l-yl)etanolu, t. t. 177 - 179 °C. Analýza: Vypočítané pre C7H23N3O: % C 65,15; % H 7,40; % N 22,35; nájdené: % C 64,97; % H 7,33; % N 22,71.
Príklad 63
Zlúčenina vzorca (XXXIII)
1,1 -Dimetyl-2-(2-fenylmetyl[ 1,5]naftyridin-1 -yljetanol
Časť A
Fenylacetylchlorid (2,0 ml, 20 mmol) sa pridal do suspenzie 1,1 -dimetyl-2-[(3-amino[ 1,5]naftyridin-4-yl)aminojetanolu (3,5 g, 13 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom, pokiaľ tenkovrstvová chromatografia neukázala, že reakcia prebehla úplne. Reakčná zmes sa použila v nasledujúcom kroku.
Časť B
Materiál z časti A sa zlúčil s 7 % amoniakom v metanole (100 ml), premiestnil do utesnenej nádoby a potom sa zahrieval pri teplote 150 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s vodou (100 ml) a potom sa extrahoval dichlórmetánom (2 x 75 ml). Extrakty sa zlúčili, premyli vodou (100 ml), vysušili pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentrovali pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z metylacetátu na poskytnutie 2,1 g l,l-dimetyl-2-(2-fenylmetyl[l,5]naftyridin-l-yl)etanolu ako pevnej látky, 1.1. 150 - 152 °C. Analýza: Vypočítané pre C2oH2oN40: % C 72,27; % H 6,06; % N 16,85; nájdené: % C 72,11; % H 6,01; % N 17,00.
Príklad 64
Zlúčenina vzorca (XXXIV)
2-Fenylmetyl-1 -(2-hydroxy-2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5 -c] [ 1,5]naftyridín-5N-oxid
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (1,8 g, 6,6 mmol) sa pridala v 3 častiach do roztoku 1,1 -dimetyl-2-(2-fenylmetyl[l,5]naftyridin-l-yl)etanolu (2 g, 6 mmol) v chloroforme (50 ml) v banke zakrytej hliníkovou fóliou. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia, potom sa premyla dva krát zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, premyla sa soľankou, vysušila pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z izopropanolu na poskytnutie 2,25 g 2-fenylmetyl-l-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxidu, t. t. 204 - 206 °C. Analýza: Vypočítané pre: C20H2oN40 + 1/2 H2O: % C 67,21; % H 5,92; % N 15,68; nájdené: % C 67,05; % H 5,65; % N 15,39.
Príklad 65
Zlúčenina vzorca (I)
1,1 -Dimetyl-2-(4-amino-2-fenylmetyl[l ,5]naftyridin-1 -yljetanol
Hydroxid amónny (10 ml) sa pridal do roztoku 2-fenylmetyl-1 -(2-hydroxy-2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c]- [l,5]naftyridín-5N-oxidu (1,5 g, 4,3 mmol) v dichlórmetáne (40 ml). Pridal sa pomaly tosylchlorid (0,8 g, 4,3 mmol). Tenkovrstvová chromatografia ukázala, že reakcia prebiehala pomaly. Tosylchlorid sa pridal dvakrát. Potom tenkovrstvová chromatografia ukázala, že reakcia prebehla úplne, vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla zriedeným vodným roztokom uhličitanu sodného, vysušila sa pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa prekryl metylacetátom (10 ml), pridal sa hexán (5 ml) a zmes sa cez noc nechala stáť. Výsledná kryštalická pevná látka sa izolovala filtráciou na poskytnu21 tie 1,1 -dirnetyl-2-(4-amino-2-fenyl-metyl[ 1,5]naftyridin-1 -yl)etanolu, t. t. 211 - 213 °C. Analýza: Vypočítané pre C2oH21N50: % C 69,14; % H 6,09; % N 20,16; nájdené: % C 69,10;% H 6,12;% N 20,48.
Príklad 66
Zlúčenina vzorca (XXXI) N-Fenylmetyl-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amín
Oxychlorid fosforitý (3,5 ml, 37,7 mmol) reagoval s N,N-dimetylformamidom (15 ml) a prudko sa schladil v ľadovom kúpeli. Zmes sa pridala do roztoku 3-nitro[l ,5]naftyridin-4-olu (6,0 g, 31,4 mmol) vN,N-dimetylformamide (60 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na olejovom kúpeli na 60 °C. Po 3 hodinách sa reakčná zmes vložila do ľadovej vody. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a potom sa premyl vodou. Vlhký surový 5-chloro-3-nitro[l,5]naftyridín sa suspendoval v dichlórmetáne (150 ml). Pridal sa diizopropyletylamín (1,2 eq), po ňom sa pomaly pridal benzylamín (4,7 ml, 40 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín a potom sa zlúčila s vodou (-100 ml). Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie 5,5 g N-fenylmetyl-3-nitro[l,5]naftyridin-4-amínu. Malá vzorka sa rekryštalizovala z izopropanolu na poskytnutie čistej vzorky, t. t. 127 - 129 °C. Analýza: Vypočítané pre C15H12N4O2: % C 64,28; % H 4,32; % N 19,99; nájdené: % C 63,89; % H 4,40; % N 20,35.
Príklad 67 N-(4-Fenylmetylamino[l,5]naftyridin-3-yl)-etoxyacetamid hydrochlorid
Katalytické množstvo platiny na uhlí sa pridalo do suspenzie N-fenylmetyl-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amínu (5,1 g, 18,2 mmol) v toluéne (300 ml). Reakčná zmes sa hydrogenovala v Parrovej aparatúre pri tlaku vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2) počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom na objem asi 200 ml a potom reagoval s etoxyacetyl chloridom (2,5 g, 20 mmol). Výsledný žltý precipitát sa izoloval filtráciou, suspendoval sa v dietylétery a potom sa izoloval filtráciou na poskytnutie 5,8 g N-(4-fenylmetylamino- [l,5]naftyridin-3-yl)etoxyacetamid hydrochloridu, t. t. 205 - 212 °C. Analýza: Vypočítané pre Ci9H20N4O2 HCI: % C 61,21; % H 5,68; % N 15,03; nájdené: % C 60,90; % H 5,38;% N 15,38.
Príklad 68
Zlúčenina vzorca (XXXIII) 2-Etoxymetyl-l-fenylmetyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín
N-(4-Fenylmetylamino[ 1,5] naftyridin-3-yl)-etoxyacetamid hydrochlorid (5,8 g, 15,5 mmol) sa zlúčil so 7 % roztokom amoniaku v metanole (100 ml), preniesol sa do utesnenej Parrovej nádoby a potom sa zahrieval pri 150 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa delil medzi vodou a dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa separovala, premyla sa vodou, vysušila pomocou síranu horečnatého a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z metylacetátu na poskytnutie 4,3 g 2-etoxymetyl-l-fenylmetyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridínu, 1.1. 118- 119 °C. Analýza: Vypočítané pre C19H18N4O: % C 71,68; % H 5,70; % N 17,60; nájdené: % C 17,44; % H 5,60; % N 17,66.
Príklad 70
Zlúčenina vzorca (I)
2-Etoxymetyl-1 -fenylmetyl-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-4-amín
Hydroxid amónny (20 ml) sa pridal do chloroformového roztoku 2-etoxymetyl-l-fenylmetyl-lH-imidazo[4,5-cj- [l,5]naftyridín-5N-oxidu z uvedeného príkladu. Pomaly sa pridal tosylchlorid. Tenkovrstvová chromatografia ukázala, že reakcia prebehla pomaly. Tosylchlorid bol pridaný dvakrát. Potom tenkovrstvová chromatografia ukázala, že reakcia prebehla úplne, vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla zriedeným vodným roztokom uhličitanu sodného, vysušila sa síranom horečnatým a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa prekryl metylacetátom (10 ml), pridal sa hexán (5 ml) a zmes sa nechala cez noc stáť. Výsledná kryštalická pevná látka sa izolovala filtráciou na poskytnutie 2-etoxymetyl-l-fenylmetyl-1 H-imidazo[4,5-c][l,5jnaftyridín-4-amínu, 1.1. 173 - 174 °C. Analýza: Vypočítané pre C9H19N5O: % C 68,45; % H 5,74; % N 21,01; nájdené: % C 68,35; % H 5,83; % N 21,27.
Príklad 71
Zlúčenina vzorca XXXI N4-(3-Izopropoxypropyl)-3-nitro[ 1,5]naftyridín-4-amin
Časť A
Oxychlorid fosforitý (3,4 ml, 30 mmol) sa pridal do ľadovo vychladeného (ľadový kúpeľ) N,N-dimetylformamidu (15 ml). Výsledný roztok sa pridal po kvapkách do roztoku 3-nitro[l,5jnaftyridin-4-olu (5,73 g, 30 mmol) v N,N-dimetylformamide (35 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote okolia počas 5 hodín a potom bola vložená do ľadu. Výsledný žltý precipitát sa izoloval filtráciou a potom sa delil medzi dichlórmetánom (200 ml) a vodou (150 ml). Organická vrstva sa separovala, vysušila pomocou síranu horečnatého, filtrovala a potom sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie 4,2 g surového 4-chloro-3-nitro[l,5jnaftyridínu.
Časť B
4-Chloro-3-nitro[l,5]naftyridin (4,1 g), dichlórmetán (150 ml), trietylamin (4,1 ml, 29,5 mmol) a 3-izopropoxypropylamin (3,3 ml, 23,8 mmol) sa zlúčili. Reakčná zmes sa udržiavala cez noc pri teplote okolia a potom sa prudko ochladila vodou (100 ml). Fázy sa separovali. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom (100 ml). Organické fázy sa zlúčili, vysušili pomocou síranu horečnatého, filtrovali sa a potom sa koncentrovali pod vákuom na poskytnutie žltého oleja. Olej sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci s 1 : 1 etylacetátom : hexánom) na poskytnutie 4,8 g N4-(3-izopropoxypropyl)-3-nitro[l ,5]naftyridin-4-aminu ako žltého prášku, 1.1. 62,5 - 63,5 °C. Analýza: Vypočítané pre C14H18O3: % C 57,92; % H 6,25; % N 19,30; nájdené: % C 57,96; % H 6,19; % N 19,51. ’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 10,08 (široký s, 1 H), 9,38 (široký s, IH), 8,78 (m, IH), 8,21 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, IH), 7,64 (dd, J = 8,4,
4,1 Hz), 4,57 (široký s, 2H), 3,65 - 6,57 (m, 3H), 2,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 6H); MS (EI): m/e 290,1366 (290,1378 vypočítané pre C14H18N40j)
Príklad 72
Zlúčenina vzorca (XXXII)
N4-(3-Izopropoxypropyl)[ 1,5]naftyridín-3,4-diamín
N4-(3-Izopropoxypropyl)-3-nitro[ 1,5]naftyridín-4-amín (4,2 g, 14,5 mmol), platina na uhlí (1,1 g 5 %) a etylacetát (100 ml) sa premiestnili do hydrogenačnej banky. Zmes sa pretrepávala pod tlakom vodíka 50 psi (3,5 kg/cm2) počas 2,5-hodín. Reakčná zmes sa filtrovala. Katalyzátor bol premytý etylacetátom. Filtrát sa vysušil pomocou síranu horečnatého, potom sa filtroval a koncentroval pod vákuom na poskytnutie 3,6 g N4-(3-izopropoxypropyl)[l,5]naftyridín-3,4-diamínu ako svetložltého oleja. 'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,70 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 5,99 (široký s, 1H), 3,98 (široký s, 2H), 3,63 -
- 3,55 (m, 5H), 1,87 (pentet, J = 6,2 Hz, 2H), 1,17 (d, J = = 6,1 Hz, 6H); MS (EI): m/e 260,1630 (260,1637 vypočítané pre C14H2oN40).
Príklad 73
Zlúčenina vzorca (XXXIII)
2-Butyl-l-(3-izopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín
Časť A
Valerylchlorid (1,53 ml, 12,9 mmol) sa pridal po kvapkách počas 15 minútových periód do ochladenia (ľadový kúpeli roztoku N4-(3-izopropoxypropyl)[l,5]naftyridín-3,4-diamínu (3,2 g, 12,3 mmol) v dichlórmetáne (40 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes sa udržiavala pri teplote okolia počas 1 hodine. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod vákuom na poskytnutie tmavej pevnej látky.
Časť B
Materiál z časti A a 7,5 % roztok amoniaku v metanole (100 ml) sa premiestnili do tlakovej nádoby. Nádoba bola utesnená a potom sa zahrievala pri 150 °C počas 6 hodín. Potom sa zmes ochladila na teplotu okolia a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa delil medzi dichlórmetánom (150 ml) a vodou (150 ml). Frakcie boli oddelené a vodná frakcia sa extrahovala s dichlórmetánom (100 ml). Organické frakcie sa zlúčili, vysušili pomocou síranu horečnatého, filtrovali a potom sa koncentrovali pod vákuom na poskytnutie hnedého oleja. Olej sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci etylacetátom) na poskytnutie 3,1 g 2-butyl-l-(3-izopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridínu ako farebného oleja. 'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 9,32 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,56 (pentet, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,44 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,29 -
- 2,20 (m, 2H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 326,2104 (326,2106 vypočítané pre C19H26N4O).
Príklad 74
Zlúčenina vzorca (XXXIV) 2-Butyl-l-(3-izopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5Jnaftyridín-5N-oxid
3-Chlórperoxobenzoová kyselina (1,2 g 57 - 86 %) sa pridala v štyroch periódach, 20 minútových do 2-butyl-l -(3-izopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridínu (1,4 g, 4,3 mmol) v chloroforme (20 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote okolia počas 2 hodín a potom sa premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2x15 ml) a vodou (20 ml). Organická frakcia sa vysušila pomocou síranu horečnatého, filtrovala sa a potom sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie žltého oleja. Olej sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél eluujúci 95 : 5 ctylacetát: metanol) na poskytnutie 0,95 g 2-butyl-l-(3-izopropoxypropyl)-! H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridín-5N-oxidu ako žltej pevnej látky, 1.1. 92,0 - 93,0 °C. Analýza: Vypočítané pre C19H26N4O2. % C 66,64; % H 7,65; % N 16,36; nájdené: % C 66, 18; % H 7,39; % N 16,26. Ή NMR (300 MHz, CDClj): δ 9,24 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,98 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,56 (pentet, J = 6,1 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1, 15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Príklad 75
Zlúčenina vzorca (I) 2-Butyl-l-(3-izopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5Jnaftyridín-4-amín
Do roztoku 2-butyl-l-(3-izopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxidu sa po kvapkách, za dusíkovej atmosféry, pridá trichlóracetyl izokyanát (0,42 ml,
3,5 mmol). Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote okolia počas 2 hodín a potom sa koncentrovala za vákua na poskytnutie žltého oleja. Olej sa rozpustil v metanole (15 ml) a pomaly sa pridal metoxid sodný (0,8 ml 25 % v metanole,
3,5 mmol). Reakčná zmes sa udržiavala cez noc pri teplote okolia. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a potom rekryštalizoval z metylacetátu na poskytnutie 0,47 g 2-butyl-1 -(3 -izopropoxypropyl)-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridín-4-amínu ako bielej kryštalickej pevnej látky, 1.1. 174 - 175 °C. Analýza: Vypočítané pre C|9H27NjO: % C 66,83, % H 7,97, % N 20,51, nájdené: % C 66,70, % H 7,81, % N 20,75. ’H NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,50 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,50 (pentet, J = 6,1 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Príklad 76
Zlúčenina vzorca (XXXI) N4-(3-Butoxypropyl)-3-nitro[ 1,5]naftyridín-4-amin
Do roztoku 4-chloro-3-nitro[l,5]naftyridínu (4,6 g, 22 mmol) a trietylamínu (4,6 ml, 33 mmol) v dichlórmetáne sa po kvapkách počas 10 minútových periód pridal za dusíkovej atmosféry 3-butoxypropylamín (4,0 ml, 26 mmol). Reakčná zmes sa udržiavala cez noc pri teplote okolia. Pridala sa voda (100 ml) a fázy sa separovali. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom (100 ml). Organické frakcie sa zlúčili, vysušili pomocou síranu horečnatého, filtrovali sa a potom sa koncentrovali za vákua na poskytnutie žltého oleja. Olej sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci s 1 : I etylacetát : hexány) na poskytnutie 5,3 g N4-(3
-butoxypropyl)-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amínu ako farebného oleja. ‘H NMR (300 MHz, CDClj): δ 10,08 (široký s, IH), 9,38 (široký s, IH), 8,78 (m, IH), 8,22 (dd, J = 8,4,
1,6 Hz, IH), 7,64 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, IH), 4,57 (široký s, 2H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,10 -
- 2,03 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 304,1535 (304,1535 vypočítané pre Ci3H2oN403).
Príklad 77
Zlúčenina vzorca (XXXII) N4-(3-Butoxypropyl)[l,5]naftyridín-3,4-diamín
Použitím metódy z príkladu 72, N4-(3-butoxypropyl)-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amín (4,9 g, 16 mmol) sa redukoval na poskytnutie 4,3 g N4-(3-butoxypropyl)[l,5]naftyridín-3,4-diamlnu ako svetložltého oleja. Analýza: Vypočítané pre C15H22N4O: % C 65,67, % H 8,08, % N 20,42; nájdené: % C 65,48, % H 8,07, % N 20,41. 'NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,70 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, IH), 8,39 (s, IH), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, IH), 5,97 (široký s, IH), 3,96 (široký s, 2H), 3,63 -
- 3,56 (m, 4H), 3,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,89 (pentet, J = 6, Hz, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 274,1799 (274,1793 vypočítané pre C15H22N4O).
Príklad 78
Zlúčenina vzorca (XXXIII)
-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridín
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 73 časť A a časť B, N4-(3-butoxypropyl)[l,5]naftyridin-3,4-diamín (3,7 g, 13,5 mmol) reagoval valeryl-chloridom (1,7 ml, 14,3 mmol) a výsledný amidový medziprodukt sa cyklizoval na poskytnutie 2,9 g l-(3-butoxypropyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridínu ako farebného oleja. Malá časť sa čistila rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci etylacetátom) na poskytnutie čistej vzorky ako bieleho prášku, 1.1. 56,5 - 57,5 °C. Analýza: Vypočítané pre ϋ2οΗ28Ν40: % C 70,56; % H 8,29, % N 16,46; nájdené: % C 70,48, % H 8,25, % N 16,61. Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,32 (s, IH), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, IH), 8,49 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, IH), 7,57 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, IH), 4,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 - 3,39 (m, 4H), 3,04 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,26 (pentet, J = 6,1 Hz, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,62 - 1,48 (m, 4H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Príklad 79
Zlúčenina vzorca (XXXIV) l-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 74, I-(3-butoxypropyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín (2,2 g, 6,47 mmol) sa oxidoval na poskytnutie 1,6 g l-(3-butoxypropyl)-2-butyl-111-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridín-5N-oxidu ako žltého prášku, t. t. 126,5 - 127,5 °C. Analýza: Vypočítané pre C2oH28N402: % C 67,39, % H 7,92, % N 15,72; nájdené: % C 67,13, % H 7,69, % N 15,82. 'HNMR (300 MHz, CDClj): δ 9,22 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, IH), 9,04 (s, 1 H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, IH), 4,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 4H), 3, 01 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,62 - 1,46 (m, 4H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 1,03 (t, J = = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Príklad 80
Zlúčenina vzorca (I)
-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridín-4-amín
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 75, l-(3-butoxypropyl)-2-buty)-l H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridín-5N-oxid (1,2 g, 3,4 mmol) reagoval s trichloroacetyl izokyanátom (0,6 ml, 5,0 mmol) a výsledný medziprodukt sa hydrolyzoval na poskytnutie 0,86 g l-(3-butoxypropyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-4-amínu ako bieleho prášku, t. t. 101,0 - 101,5 °C. Analýza: Vypočítané pre C2oH19N50: % C 67,58, % H 8,22, % N 19,70, nájdené: % C 67,55; % H 7,96; % N 20,10. ’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,50 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, IH), 7,91 (dd, J = 8,4,
1,6 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, IH), 6,77 (s, 2H), 4,78 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38 - 3,30 (m, 4H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,11 (pentet, J = 6,1 Hz, 2H), 1,82 (pentet, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51-1,39 (m, 4H), 1,37 - 1,25 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Príklad 81
Zlúčenina vzorca (XXXI) N4-(2-Fenoxyetyl)-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amín
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 76, 4-chloro-3-nitro[ 1,5]naftyridín (5,0 g, 24 mmol) reagoval s 2-fenoxyetylamínom (3,5 ml, 27 mmol) na poskytnutie 6,6 g N4-(2-fenoxyetyl)-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amínu ako žltej pevnej látky, t. t. 107 - 108 °C. Analýza: Vypočítané pre C,6H14N4O3: % C 61,93, % H 4,55, % N 18,05; nájdené: % C 61,99, % H 4,58, % N 18,42. Ή NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,25 (široký s, IH, 9,39 (široký s, H), 8,81 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, IH), 8,25 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, IH), 7,67 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, IH), 7,34 - 7,26 (m, 2H). 7,01 - 6,96 (m, 3H), 4,89 (široký s, 2H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz, 2H); MS (EI): m/e 310,1065 (310,1065 vypočítané pre CI6HI4N4O3).
Príklad 82
Zlúčenina vzorca (XXXII)
N4-(2-FenoxyetyI)[ 1,5]riaftyndín-3,4-díamín
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 77, N4-(2-fenoxyetyl)-3-nitro[l,5]naftyridín-4-amín (5,4 g, 17,4 mmol) sa redukoval na poskytnutie 4,6 g N4-(2-fenoxyetyl[l,5]naftyridín-3,4-diamínu ako svetlo žltého oleja. 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,68 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, IH), 8,40 (s, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, IH), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 3H), 6,12 (t, J = 7,0 Hz, IH), 5,15 (s, 2H), 4,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93 - 3,87 (m, 2H); MS (Cl): m/e 281 (M+H).
Príklad 83
Zlúčenina vzorca (XXXIII) 2-(2-Butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etylfenyléter
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 73 časť A a časť B, N4-(2-fenoxyetyl)[l,5]naftyridín-3,4-diamín (4,4 g, 15,7 mmol) reagoval s valeryl chloridom (1,95 ml, 16,4 mmol) a výsledný amidový medziprodukt sa cyklizoval na poskytnutie 4,0 g 2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)etyl fenyl éteru ako bielej pevnej látky, 1.1. 150 -
- 150,5 °C. Analýza: Vypočítané pre C21H22N4O: % C 72,81, % H 6,40, % N 16,17; nájdené: % C 72,78; % H 6,40, % N 16,31. 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9,25 (s, IH), 9,00 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, IH), 8,52 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, IH), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 3H), 5,22 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 5, 2 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,91 (pentet, J = 7,6 Hz, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (El): m/e 346,1794 (346,1793 vypočítané pre C2|H22N4O).
Príklad 84
Zlúčenina vzorca (XXXIV) 2-Butyl-l-(2-fenoxyctyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 74, 2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl fenyléter (0,6 g, 1,7 mmol) sa oxidoval na poskytnutie 0,44 g 2-butyl-1 -(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-5N-oxidu ako žltého prášku. 'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 9,10 -
- 9,03 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, IH), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 3H), 5,16 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (Cl): m/e 363 (M+H).
Príklad 85
Zlúčenina vzorca (I)
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 75, 2-butyl-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxid (0,38 g, 1,05 mmol) reagoval s trichlóracetyl izokyanátom (0,19 ml, 1,6 mmol) a výsledný medziprodukt sa hydrolyzoval na poskytnutie 0,23 g 2-butyl-l-(2-fenoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naňyridín-4-ammu ako bieleho prášku, t. t. 159,0 - 159,2 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,52 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, IH), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, IH), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 6,92 - 6,86 (m, 3H), 6,79 (s, 2H), 5,13 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,91 - 1,81 (pen-tet, J = 7,4 Hz, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 2H), 0,95 (t, J = = 7,3 Hz, 3H); MS (El): m/e 361,1902 vypočítané pre C2IH23N5O).
Príklad 86
Zlúčenina vzorca (XXXI)
1,1 -Dimetyletyl N- {2-[(3-nitro[ 1,5]naftyridin-4-yl)amino]etyl} karbamát
Roztok diizopropyletylamínu (13,47 g, 0,10 mol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridal do roztoku 5-chloro-3-nitro[l,5]naftyrídínu (18,2 g, 0,086 mol) v dichlórmetáne (250 ml). Roztok terc-butyl N-(2-aminoetyl)karbamátu (16,7 g, 0,10 mol) v dichlórmetáne (75 ml) sa pomaly pridal do reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa cez noc zahrievala. Pridal sa ďalší terc-butyl N-(2-aminoetyl)karbamát (1 g) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a potom sa zriedila ďalším dichlórmetánom, premyla vodou a soľankou, vysušila a potom koncentrovala za vákua na poskytnutie tmavej pevnej látky. Pevná látka sa čistila rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci dichlórmetánom) na poskytnutie 24,8 g 1,1-dimetyletyl N-(2-1(3-nitro[l,5]naftyridin-4-yl)amino]etylkarbamátu ako krikľavej žltej pevnej látky. Podiel (0,3 g) sa rekryštalizoval z toluénu (10 ml) a heptánu (10 ml) na poskytnutie 0,2 g krikľavožltých ihličiek, 1.1. 149 - 151 °C. Analýza: Vypočítané pre CI5H1,N5O4: % C 54,05; % H 5,75; % N 21,01; nájdené: % C 54,17, % H 5,73, % N 20,90.
Príklad 87
Zlúčenina vzorca (XXXII)
1,1 -Dimetyletyl N-(2-[(3-amino[l ,5]naftyridin-4-yl)amino]etyl}karbamát
1,1 -Dimetyletyl N- {2-[(3-nitro[ 1,5]naftyridin-4-yl)aminojetyl} karbamát (10 g, 0,03 mol), etylacetát (800 ml) a platina na uhli ako katalyzátor sa zlúčili v Parrovej nádoby a potom sa zmes cez noc hydrogenovala. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom na poskytnutie 9,1 g 1,1-dimetyletyl N-{2-[(3-amino[l ,5]naftyridin-4-yl)amino]etyl} karbamátu ako žltý sirup. Analýza: Vypočítané pre C15H21N>O2 + 0,1 CH3CO2C2H5: % C 59,25; % H 7,04; % N 22,43; nájdené: % C 58,96; % H 6,87; % N 22,46.
Príklad 88
Zlúčenina vzorca (XXXIII)
1,1 -Dimetyletyl N-[2-(B-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-1 -yl)etyl]karbamát
1,1 -Dimetyletyl N -12-[(3-amino[ 1,5]naftyridin-4-yl)amino]etyl)karbamát (0,6 g, 2 mmol), trimetyl ortovalerát (0,35 g, 2,1 mmol) a toluén sa zlúčili a zahrievali pod refluxom počas 2 hodín. Pridal sa ďalší trimetyl ortovalerát (1 eq) a reakčná zmes sa zahrievala cez noc pod refluxom. Pridal sa xylén a toluén bol oddestilovaný. Reakcia sa zahrievala pod refluxom počas ďalších 8 hodín. Množstvo xylénu sa oddestilovalo tak, aby ostal objem asi 5 ml. Reakčná zmes sa nechala ochladiť. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa heptánom a vysušil na poskytnutie 0,35 g 1,1-dimetyletyl N-[2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]1,5]naftyridin-l-yl)etyl]karbamátu ako prášku vo farbe slonoviny, t. t. 198 - 199 °C. Analýza: Vypočítané pre C20H27N5O2: % C 65,01, % H 7,36, % N 18,95; nájdené: % C 64,75, % H 7,57,% N 19,09.
Príklad 89
Zlúčenina vzorca (XXIII)
- {2-[(1,1 -Dimetyletoxykarbonyljaminojetyl} -2-butyl-l H-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxid
3-Chlórperoxobenzoová kyselina (0,7 g 57 - 86 %) sa rozpustila v chloroforme (10 ml). Jedna polovica roztoku sa pridala do roztoku 1,1-dimetyletyl N-[2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)]karbamátu (1,0 g, 2,7 mmol) v chloroforme (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 30 minút a potom sa pridala po kvapkách zvyšná polovica kyseliny chlórperoxobenzoovej do reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 2,5-hodiny a potom bola zriedená chloroformom (50 ml); premytá uhličitanom sodným, 10 % hydroxidom sodným, vodou, soľankou; vysušená a koncentrovaná pod vákuom na poskytnutie 1,1 g žltej pevnej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval dvakrát z acetonitrilu na poskytnutie 1,0 g 1-(2-((1,l-dimetyletoxykarbonyl)amino]etyl}-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxidu.
Analýza: Vypočítané pre C20H27N5O3: % C 62,32, % H 7,06, % N 18,17; nájdené: % C 62,03, % H 6,73, % N 18,10.
Príklad 90
Zlúčenina vzorca (I)
1,1 -Dimetyletyl N-[2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo-[4,5-c] [ 1,5 ] naftyridin-1 -yljetyljkarbamát
% C 62,98, % H 6,92, % N 29,89. HRMS (EI) vypočítané pre C15H20N6 (M+) 284,1749, nájdené 284,1748
Príklad 92
Zlúčenina vzorca (I)
N1 -[2-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-1 - yl) etyl] acetamid
Trichloroacetyl izokyanát (4,8 ml, 40 mmol) sa pridal pomocou injekčnej striekačky do roztoku l-{2-[(l,l-dimetylctoxykarbonyljaminojetyl I -2-butyl- lH-imidazo-[4,5-c][l,5]naftyridín-5N-oxidu (10,4 g, 27 mmol) v dichlórmetáne (75 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Pridal sa metoxid sodný (9 ml 25 % metoxid sodný v metanole). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote· Tenkovrstvová chromatografia ukazuje, že reakcia neprebehla úplne, tak bol pridaný ďalší metoxid sodný dvakrát po dvoch hodinách za miešania pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom; premyla sa uhličitanom sodným, vodou a potom soľankou, vysušila sa a potom sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie 10,4 g žltej pevnej látky. Tento materiál sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél eluujúci dichlórmetánom) na poskytnutie 8,5 g pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizovala z toluénu (20 ml) na poskytnutie 6,0 g 1,1-dimetyletyl N-[2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-1-yljetyljkarbamát ako kryštálov slonovinovej farby, t. t. 118 - 120 “C. Analýza: Vypočítané pre C20H28N6O2: % C 62,48; % H 7,34; % N 21,85; nájdené: % C 62,31; % H 7,23; % N 22,13. HRMS (EI) vypočítané pre C20H28N6O2 (M+) 384,2273, nájdené 384,2273.
Príklad 91
Zlúčenina vzorca (I)
2-(4-Amino-2-butyI-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridm-1 -
-yljetánamín
Trifluoroctová kyselina (5 ml) sa pridala do roztoku 1,1-dimetyletyl N-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]-[l,5]naftyridin-l-yl)etyl]karbamátu (5,7 g, 15 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a potom sa extrahovala 10 % kyselinou chlorovodíkovú. Extrakt kyseliny chlorovodíkovej sa premyl dvakrát dichlórmetánom a potom sa upravilo pH na zásadité hydroxidom amónnym. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a vysušil na poskytnutie 3,7 g 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etánamínu ako bieleho prášku, t. t. 175 - 176 °C. Analýza: vypočítané pre Ci;H20N6: % C 63,36, % H 7,09, % N 29,55;’ nájdené:
Pod dusíkovou atmosférou sa po kvapkách pridal acetyl chlorid (50 μΐ, 0,7 mmol) v dichlórmetáne do studeného (ľadový kúpeľ) roztoku 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etánamínu (0,2 g, 0,7 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Potom sa reakčná zmes zahriala na izbovú teplotu. Po 30 minútach tenkovrstvová chromatografia ukazuje, že reakcia prebehla úplne. Reakčná zmes sa premyla 10 % hydroxidom sodným, vodou a soľankou, vysušila sa a koncentrovala pod vákuom na poskytnutie 0,25 g surového produktu. Tento materiál sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél eluujúci dichlórmetánom) na poskytnutie 0,2 g pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizovala z acetonitrilu (30 ml) na poskytnutie 0,18 g N1-[2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyrid in-1 -yljetyljacetamidu ako bieleho prášku, t. t. 228 - 230 °C Analýza: vypočítané pre C17H22N6O: % C 62,56, % H 6,79, % N 26,04. HRMS (EI) vypočítané pre C22M26N6O2 (M+) 326,1855, nájdené 326,1846.
Príklad 93
Zlúčenina vzorca (I) N1-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yljetyl]-(E)-2-butén ami d
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 92 krotonyl chlorid (68 μΐ, 0,7 mmol) reagoval s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etánamínom (0,2 g, -0,7 mmol) na poskytnutie 0,2 g N‘-[2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-1 -yljetyl] -(Ej-2-b uténamidu ako bieleho prášku, t. t 198 - 200 °C Analýza: Vypočítané pre C|9H24N6O: % C 64,75; % H 6,86, % N 23,85, nájdené: % C 64,25, % H 6,68, % N 23,99. HRMS (EI) vypočítané pre CI9H24N6O (M+) 352,2011, nájdené 352,1996.
Príklad 94
Zlúčenina vzorca (I) N'-p-jú-Amino-ž-butyl-lH-imidazol/kS-cllkSJnaftyridin-1 -yljetyl]-1 -cýkl ohexánkarboxamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 92 cyklohexánkarbonyl chlorid (94 μί, 0,7 mmol) reagoval s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naf-tyridin-l-yl)etánamínom (0,2 g, 0,7 mmol) na poskytnutie 0,2 g N'-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-l-cyklohexánkarboxamidu ako bieleho prášku, t. t. 188 - 190 °C. Analýza: Vypočítané pre C22H30N6O: % C 66,98, % H 7,66, % N 21,30, nájdené: % C 66,72, % H 7,57, % N 21,48. HRMS (EI) vypočítané pre C22H3()N6O (M+) 394,2481, nájdené 394,2475.
Príklad 95
Zlúčenina vzorca (I)
N'-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)etyl ]-3,5-di-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxybenzamíd
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 92, 3,5-di-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxybenzoyl chlorid (0,47 g, 1,7 mmol) reagoval s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yljetánamínom (0,5 g, 1,7 mmol) na poskytnutie 0,5 g N1-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-3,5-di-(l, 1 -dimetyletyl)-4-hydroxybenzamidu ako bieleho prášku, t. t. 248 - 250 °C. Analýza: vypočítané pre C3oH40N60: % C 69,74, % H 7,80, % N 16,27, nájdené: % C 69,65, % H 7,69, % N 16,42. HRMS (EI) vypočítané pre C30H40N6O2 (M+) 516,3212, nájdené 516,3226.
Príklad 96
Zlúčenina vzorca (I) Nl-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -y 1 )etyl]-3-fenylpropánamid hydrochlorid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 92 hydrocinnamoyl chlorid (0,1 g, 0,7 mmol) reagoval s 2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-1 -yl)etánamínom (0,2 g, 0,7 mmol). Po jednej hodine sa reakčná zmes vliala priamo na kolónu silikagélu a eluovala sa najprv dichlórmetánom, potom 15 % metanolom/dichlórmetánom na poskytnutie 0,2 g pevnej látky. Táto pevná látka sa rekryštalizovala z toluénu na poskytnutie 0,2 g N'-[2-(4-amino-2
-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-3-fenylpropánamid hydrochloridu ako bieleho prášku, t. t. 183 - 185 °C. Analýza: vypočítané pre C24H28NSO HC1: % C 63,64, % H 6,45, % N 18,55; nájdené: % C 63,68, % H 6,43, % N 18,55.
Príklad 97
Zlúčenina vzorca (I) N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)etyl]-5-oxotetrahydro-2-furánkarboxamid
Roztok (S)-(+)-5-oxo-2-tetrahydrofuránkarboxylovej kyseliny (0,23 g, 1,7 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (30 ml) sa pomaly pridal do roztoku 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etánamidu (0,5 g, 1,7 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 30 minút a potom sa roztok l-[3-(dimetoxyamino)propyl]-3-etylkarbodimid hydrochloridu (0,37 g. 1,9 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) pridal po kvapkách. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a potom sa prefiltrovala na odstránenie pevných látok. Filtrát sa premyl dvakrát 10 % hydroxidom sodným a potom soľankou, vysušil sa a potom sa koncentroval pod vákuom na poskytnutie 0,3 g surového produktu. Tento materiál sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél eluujúci dichlórmetánom), potom nasledovala rekryštalizácia z acetonitrilu na poskytnutie 0,1 g N-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-5-oxotetrahydro-2-furánkarboxamidu ako bieleho prášku, t. t 153 - 154 °C. Analýza: vypočítané pre C20H24N6O,: % C 60,59, % H 6,10, % N 21,19; nájdené: % C 60,34, % H 6,14, % N 21,13. HRMS (EI) vypočítané pre C20H24N6O3 (M+) 396,1909, nájdené 396,1905.
Príklad 98
Zlúčenina vzorca (I)
N'-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -y1)etyl]-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 97 kyselina 3-hydroxyfenyl octová (0,26 g, l ,7 mmol) reagovala s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etánaminom (0,5 g, 1,7 mmol) na poskytnutie 0,13 g N‘-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-2-(3-hydroxyfenyl)acetamidu ako bieleho prášku, t. t. 208 - 210 °C. Analýza: Vypočítané pre C23H26N6O2: % C 66,01, % H 6,26, % N 20,08; nájdené: % C 65,63, % H
6,11, % N 20,30. HRMS (EI) vypočítané pre C23H26N6O2 (M+) 418,2117 nájdené 418,2109.
Príklad 99
Zlúčenina vzorca (I)
N-[2-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5] n aft yrid in-1 -y I jctyl j-6-hydroxy-2-pyridínkarboxamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 97 6-hydroxypikolínová kyselina (0,24 g, 1,7 mmol) reagovala s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etánamínom (0,5 g, 1,7 mmol) na poskytnutie 0,15 g N-[2-(4-amino-2-butyl-l H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-1 -yl)etyl]-6-hydroxy-2-pyridínkarboxamidu ako bieleho prášku, t. t. 258 - 260 °C. Analýza: vypočítané pre C2iH23N7O + 1/2 CHjCN: % C 62,03, % H 5,80, % N 24,66; nájdené: % C 61,87, % H 5,70, % N 24,60.
Príklad 100
Zlúčenina vzorca (I) Nl-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-3,7-dimetyl-6-okténamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 97 citronelová kyselina (0,3 g, 1,7 mmol) reagovala s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etánamidom (0,5 g,
1,7 mmol) na poskytnutie 0,5 g Nl-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-3,7-dimetyl-6-okténamidu ako bielej chumáčovitej pevnej látky, t. t. 163 - 164 °C. Analýza: Vypočítané pre C25H,6N6O: % C 68,77, % H 8,31, % N 19,25, nájdené: % C 68,84, % H 8,14, % N 19,58. HRMS (EI) vypočítané pre C25H36N6O (M+) 436,2950 nájdené 436,2952.
Príklad 101
Zlúčenina vzorca (I)
1,1 -Dimetyletyl N-[ 1 -({[2-(4-amino-2'butyl-1 H-imidazo- [4,5-c][l ,5]naftyridin-l-yl)etyl]amino}karbonyl)-3-metylbutyljkarbamát
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 97, N-t-BOC-L-leucín (0,41 g, 1,7 mmol) reagoval s 2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-1 -yl)etánamínom (0,5 g, 1,7 mmol) na poskytnutie 0,5 g 1,1-dimetyletyl N-[l-({[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)etyl]amino}karbonyl)-3-metylbutyl]karbamátu ako bielej pevnej látky, 1.1. 184 - 185 °C. HRMS (El) vypočítané pre C2oH39N703 (M+) 497,3114, nájdené 497,3093.
Príklad 102
Zlúčenina vzorca (I)
N '-[2-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-l-yl)etyl]-2-amino-4-metylpentánamid
1,1 -Dimetyletyl N-[ 1 -({[2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]aminojkarbonyl)-3-metylbutyljkarbamát (0,35 g, 0,7 mmol) sa zlúčil s 1 N kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) a zahrieval sa na parnom kúpeli počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladila a potom sa pH upravilo 10 % hydroxidom sodným na bázické. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a vysušil na poskytnutie 0,15 g N1-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-cj- [l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-2-amino-4-metylpentamidii ako bielej pevnej látky, 1.1. 60 - 65 °C. Analýza: vypočítané pre C21H,|N7O: % C 63,27, % H 7,86, % N 24,66, nájdené: % C 62,27, % H 7,67, % N 24,77. HRMS (EI) vypočítané pre C2|H31N7O (M+) 397,2590, nájdené 397,2582.
Príklad 103
Zlúčenina vzorca (I) N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-3,5-dimetyl-4-izoxazolekarboxamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 97, 3,5-ditnetylizoxazol-4-karboxylová kyselina (0,25 g, 1,7 mmol) reagovala s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etánamínom (0,5 g, 1,7 mmol) na poskytnutie 0,23 g N-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)etyl]-3,5-dimetyl-4-izoxazolkarboxamidu ako bieleho prášku, t. t. 188 - 189 °C. Analýza: vypočítané pre C2iH25N7O2 %: % C 61,90; % H 6,18, % N 24,06, nájdené. % C 61,92. % H 6,15, % N 24,28. HRMS (EI) vypočítané pre C21H25O2 (M+) 407,2069 nájdené 407,2068.
Príklad 104
Zlúčenina vzorca (II) N4-[2-(4-Amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-3,5-di-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxybenzamid
Roztok N1 -[2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5 -c] [ 1,5]naftyridin-1 -yl)ety 1 ] - 3,5-di-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxybenzamid (0,1 g, 0,19 mmol) v trifluóroctovej kyseline (15 ml) a oxid platnatý (0,1 g) sa zlúčili a hydrogenovali cez noc v Parrovej aparatúre. Reakčná zmes sa filtrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyl dvakrát 10 % hydroxidom sodným a soľankou, vysušil sa a potom sa koncentroval pod vákuom na poskytnutie surového produktu. Tento materiál sa čistil chromatografiou s použitím elučného činidla 10 % metanolu v dichlórmetáne. Výsledný olej sa trituroval acetonitrilom na poskytnutie 0,05 g N'-[2-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-1 -yl)etyl] -3,5-di-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxybenzamidu ako bieleho prášku, t. t. 208 - 210 °C. Analýza: vypočítané pre C30H44N6O2 + 0,1 CF3CO2H: % C 68,17, % H 8,35, % N 15,79, nájdené: % C 68,48, % H 8,29, % N 16,08.
Príklad 105
Zlúčenina vzorca (I) N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yí)butyl]-5-(l,3-dimetyl-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purinyl)pentamid
4-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-1-yljbutánamín (0,2 g), 5-(l,3-dimetyl-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purinyl)pcntánová kyselina (0,18 g) adichlórmetán (100 ml) sa zlúčili a miešali pri izbovej teplote počas 30 minút. Pridal sa l-[3-dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid (0,12 g) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa filtrovala cez kolónu so silikagélom a eluovala sa 10 % metanolom v dichlórmetáne na poskytnutie 0,2 g N’-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl]-5-(l,3-dimetyl-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purinyl)pentamidu, t. t. 153,5 - 155 °C. Analýza: vypočítané pre C29H38Nio03: % C 60,61, % H 6,66, % N 24,37; nájdené: % C 60,65, % H 6,66, % N 24,32.
Príklad 106
Zlúčenina vzorca (I) Nl-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)butyl]-6-morfolmonikotínamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 105, 6-morfolinonikotínová kyselina (0,12 g, 64 mmol) reagovala so 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-1 -yl)butánamínom (0,2 g, 0,64 mmol) na poskytnutie N'-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotínamid ako biela pevná látka, t. t. 95 - 100 °C. Vypočítané pre C27H34N8O2 + 1/2 H2O: % C 63,39, % H 6,90, % N 21,90; nájdené: % C 63,69, % H 6,95,% N 21,52.
Príklad 107
Zlúčenina vzorca (I)
N4-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)butyl]-6-chinolínkarboxamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 105, 6-chinolínkarboxylová kyselina (0,11 g, 64 mmol) reagovala so 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánamínom (0,2 g, 0,64 mmol) na poskytnutie N‘-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-1 -yl)butyl]-6-chinolínkarboxamidu ako bielej pevnej látky, t. t. 190 - 191 °C. Analýza: Vypočítané pre C27H29N7O + 1/4 HjO: % C 68,70, % H 6,30, % N 20,77; nájdené: % C 68,54,% H 6,21,% N 20,93.
Príklad 108
Zlúčenina vzorca (I)
N1 -(4-(4- Amino-2-butyl-1 H-inúdazo[4,5 -c][ 1,5]naftyridin-1 -yl)butyl]-2-(4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyrimidinyljacetamid
NHi
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 105, 2-(4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-l -pyrimidinyl)octová kyselina (0,12 g, 64 mmol) reagovala s 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5]naftyridin-l-yl)butánamínom (0,2 g, 0,64 mmol) na poskytnutie 0,06 N'-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-l -yl)butyl]-2-(4-hydroxy-5 -metyl-2-οχο-1,2-dihydro-1 -pyrimidinyljacetamidu ako pevnej látky, 1.1. 242 - 244 °C.
Príklad 109
Zlúčenina vzorca (I)
N1 -[4-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5 ]n aftyr id i n -l-yl)butyl]-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)acetamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 105, (2-pyrimidinyltiojoctová kyselina (0,11 g, 64 mmol) reagovala so 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánamínom (0,2 g, 0,64 mmol) na poskytnutie N’-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-cKl ,5]naftyridin-1-yl)butyl]-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)acetamidu ako bielej pevnej látky, 1.1. 156- 160 °C (rozkl.)
Príklad 110
Zlúčenina vzorca (I) N'-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl]-2-(4-pyridyIsulfanyl)acetamid
NH2
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 105, (4-pyridyltio)octová kyselina (0,11 g, 64 mmol) reagovala so 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5 jnaftyridin -1 -yl )butánamínom (0,2 g, 0,64 mmol) na poskytnutie 0,1 g N’-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-1 -yl )butyl]-2-(4-pyridylsulfanyl)acetamidu ako pevnej látky, 1.1. 127,5 - 129 °C.
Príklad 111
Zlúčenina vzorca (1)
4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyrodin-l -yljbutánamin
Časť A
Trietylortomravčan (2,8 ml, 16,6 mmol) sa pridal do roztoku 1,1-dimetyletyl N-{4-[(3-amino[l,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl)karbamátu (5,0 g, 15,1 mmol) v toluéne (150 ml). Reakcia sa zahrievala pod refluxom cez noc, pričom sa etanol zbieral „Dean Stark“ zachycovačom. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom ďalších šesť hodín a potom sa pridala p-toluénsulfónová kyselina (1,4 g, 7,5 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala cez noc. Vytvoril sa tmavý oranžovo hnedý olej. Toluénový supematant sa od dekantoval a koncentroval pod vákuom na poskytnutie 1,1 g 1,1-dimetyletyl N-[4-(lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamátu. Olej bol indentifikovaný ako 4-(lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánamín. Tento materiál reagoval s 1,1-dimetyletyl-dikarbonátom na poskytnutie ďalšieho 1 g 1,1-dimetyletyl N-[4-(lH-imidazo[4,5-cj- [l,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamátu. Tieto dve časti sa zlúčili a použili sa v nasledujúcom kroku.
Časť B
3-Chloroperoxobenzoová kyselina (1,86 g 60 %) sa pridala po malých častiach do roztoku materiálu z časti A v chloroforme (25 ml). Reakčná zmes sa udržiavala cez noc pri izbovej teplote a potom sa zriedila s 5 % roztokom uhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa koncentrovala pod vákuom Zvyšok sa suspendoval v horúcom metylacetáte, ochladil sa a potom sa prefiltroval na poskytnutie 2,0 g l-{4-[(l,l-dimetyletylkarbonyl)amino]butyl)-lH-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-5N-oxidu.
Časť C
Tosyl chlorid (0,64 g. 3, 37 mmol) sa pomaly pridal v malých častiach do roztoku materiálu z časti B (1,2 g, 3,37 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po štyroch hodinách sa pridalo ďalších 100 mg tosylchloridu, aby sa reakcia dokončila. Reakčná zmes sa prudko ochladila koncentrovaným hydroxidom amónnym (5 ml) a vodou (10 ml) a potom sa miešala pri izbovej teplote cez víkend. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa koncentrovala pod vákuom na poskytnutie svetlohnedej pevnej látky. Táto pevná látka bola suspendovaná v horúcom metylacetáte, ochladená a filtrovaná na poskytnutie 0,9 g 1,1-dimetyletyl N-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-l -yljbutyijkarbamátu].
Časť D
Zmes materiálu z časti C a 1 N kyselina chlorovodíková (25 ml) sa zahrievali pod refluxom, pokiaľ tenkovrstvová chromatografla nepotvrdila, že reakcia prebehla úplne. Zmes bola upravená na pH 14 6N hydroxidom sodným. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou na poskytnutie 0,2 g 4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánamínu ako svetložltej látky, t. t. 161 - 163 “C. Hmotn. spek. (M+l) = 257,09.
Príklad 112
Zlúčenina vzorca (I)
N’-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)b u tyl ] -4- {[2-(dirnetylamino)etoxy](fenyl)metyl} benzamid
Časť A
Pod dusíkovou atmosférou sa pridal pomocou striekačky fenyl magnézium bromid (39 ml 3 M v éteri) počas 30 minútových periód do roztoku metyl 4-formylbenzoátu (19,2 g, 117 mmol). Zmes sa nechala miešať počas ďalších 10 minút a potom sa rýchlo ochladila pridaním 1 M kyseli30 ny chlorovodíkovej (125 ml). Reakčná zmes sa extrahovala dietyl éterom (2 x 200 ml). Zlúčené extrakty sa premyli soľankou, vysušili pomocou síranu horečnatého, filtrovali sa a potom koncetrovali za vákua na poskytnutie žltého oleja. Tento materiál sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci 6 : 1 hexánmi: etylacetátom) na poskytnutie 6,9 g metyl 4-(a-hydroxybenzyl)benzoátu ako číreho oleja.
Pod dusíkovou atmosférou sa pod refluxom zahrievala suspenzia monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (10,7 g, 56 mmol) v toluéne (70 ml). Voda (~1 ml) sa zachytila v zachytávači typu „Dean Stark“. Vyhrievaný obal bol odstránený. Do teplej zmesi sa pridal roztok metyl 4-(cc-hydroxybenzyl)benzoátu (3,47 g, 14 mmol) a N,N-dimety(etanolamín (2,9 ml, 28 mmol) v minimálnom množstve toluénu. Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 20 minút a potom sa nechala ochladiť na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi dietyléter a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (vodná vrstva bola bázická). Vodná vrstva sa extrahovala ďalšími 100 ml dietyléteru. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili a potom sa koncentrovali pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci 5 %, potom 10 % metanolom v dichlórmetáne) na poskytnutie 2,49 g metyl 4-[a-(2-N,N-dimetylaminoetoxy)benzy!]benzoátu ako farebného oleja.
IN hydroxid sodný sa pridal do roztoku metyl 4-[a-(2-N,N-dimetyl-aminoetoxy)benzyl]benzoátu (0,53 g, 1,7 mmol) v metanole (10 ml). Roztok sa zahrieval pod refluxom počas 1 hodiny, nechal sa ochladiť na izbovú teplotu a potom sa neutralizoval (pH 5 - 6) 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2,54 ml). Zmes sa koncentrovala pod vákuom (kúpeľ pri 45 °C). Výsledný zvyšok sa extrahoval do zmesi dichlórmetánu (15 ml) a metanolu (3 ml). Extrakt sa filtroval a filtrát sa koncentroval pod vákuom na poskytnutie viskózneho zvyšku. Triturácia s niekoľkými dielmi dietyléteru poskytla 0,39 g 4-[a-(2-N,N-dimetylaminoetoxy)benzyljbenzoovej kyseliny ako bieleho prášku.
Časť B
4-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-l-yl)butánamín (0,130 g, 0,4175 mmol) a 4-[a-(2-N,N-dimetylaminoetoxy)benzyl]benzoová kyselina (0,125 g, 0,4175 mmol) sa zlúčili v dichlórmetáne (150 ml) a miešali sa pri izbovej teplote, pokiaľ sa nezískal číry roztok. Pridal sa l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (0,088 g, 0,46 mmol) a reakcia sa udržiaval pri izbovej teplote počas 2 dní. Objem dichlórmetánu sa redukoval a koncentrát sa prečistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci 10 % metanolom v dichlórmetáne) na poskytnutie 0,085 g N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo-[4,5-c] [ 1,5 ]n aftyri di n -1 -yl)buty 1] -4- {[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl}benzamidu ako pevnej látky, t. t. 105 - 108 °C. Hmotn. spektroskopia (M+1) = 594,30.
Príklad 113
Zlúčenina vzorca (I)
N'-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-1 -yl)butyl]-4-benzoylbenzamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 112 časť B, 4-benzoylbenzoová kyselina (72 mg, 0,32 mmol) reagovala so 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5 -c] [ 1,5]naftyridin-1 -yl)-butánamínom (100 mg, 0,32 mmol) na poskytnutie 30 mg N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]nartjTÍdin-1 -yl)butyl]-4-benzoylbenzamidu ako bielej pevnej látky. Hmotn. spekt. (M+1 =521,31).
Príklad 114
Zlúčenina vzorca (I)
N1 -[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5 -c] [ 1,5] naftyr i d i n-1 -yl)etyl]-2-(5-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l -pyrimidinyl)acetamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 112 časť B, tymin-1-octová kyselina (130 mg, 0,70 mmol) reagovala so 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1, 5jnaft yrid in-1 -yljetánamínom (200 mg, 0,70 mmol) na poskytnutie 68 mg N’-fú-lA-amino-í-butyl-lH-imidazofú^-cJfl ,5]naftyridin-1 -yl)etyl]-2-(5-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1 -pyrimidinyl)acetamidu ako bielej pevnej látky, t. t 241 - 242 °C. Hmotn. spck. (M+1 = 451,24).
Príklad 115
Zlúčenina vzorca (I) N’-JA-^-amino^-butyl-lH-imidazolA^-cjlXójnaftyridin-1 -yl) etyl] -6-(5 -metyl-2-oxo-4-imidazolidinyl)hexamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 112 časť B, D-destiobiotín (151 mg, 0,70 mmol) reagoval so 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5 -c] [ 1,5]naftyridin-1 -yl)etánamínom (200 mg, 0,70 mmol) na poskytnutie 231 mg N’-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]-6-(5-metyl-2-oxo-4-imidazolidinyl)hexamidu ako bielej pevnej látky, t. t. 184 - 186 °C. Hmotn. spekt. (M+1 = = 481,35).
Príklad 116
Zlúčenina vzorca (I) N'-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]metánsulfónamid
Použitím metódy z uvedených príkladov, 4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo [4,5 -c] [ 1,5]naftyridin-1 -yljetánamín (14 mg, 50 pmol) reagoval s metánsulfonyl chloridom (4 pl,50 pmol) na poskytnutie 5,3 mg N’-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etyl]metánsulfónamidu. ’H NMR. (500 MHz, d6-DMSO) δ = 8,49 (dd, J = 4,3; 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0; 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0; 4,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 4,77 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,50 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,98 (t, J-7 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,82 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H). Hmotn. spekt. pomocou APC1 (+/-) dáva požadované MW.
Príklad 117
Zlúčenina vzorca (I)
N ’-[4-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-1 -yl)etyl]benzénsulfónamid
Použitím metódy z uvedených príkladov 118 - 152, 4-(4-amino-2-butyl-l H-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-l -yl)etánamín (14 mg, 50 pmol) reagoval s benzénsulfonyl chloridom (6 μ1,50 pmol) na poskytnutie 10,9 mg N'-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l ,5]naftyridin-1 -yl)etyl]benzénsulfónamidu. 'H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ = 8,43 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1 H), 7,94 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (t, J = = 8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 2, 97 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,81 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 1,45 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3 H), Hmotn. spekt. pomocou APCI (+/-) dáva požadované MW.
Príklady 118- 152
Zlúčeniny vzorca (I)
Zlúčeniny z príkladov 118 - 152 sú ukázané v nižšie uvedenej tabuľke. Tieto zlúčeniny boli pripravené podľa nasledujúcej metódy. 4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)etánamín (50 pmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) v testovacej skúmavke. Roztok bol chladený v kúpeli s ľadovou vodou. Pridal sa chlorid kyseliny (50 pmol) vzorca RACOC1 ako roztok v 100 pl dichlórmetánu (chloridy kyseliny, ktoré sú pevné látky, boli rozpustené alebo suspenzované v ~400 pl dichlórmetánu až potom pridané). Zmes sa vortexovala počas 15 sekúnd až 1 minúty, až kým sa nezakalila, a potom sa pridalo -80 mg aminometyl polystyrénového zvyšku (0,62 meq/g, 100 - 200 jednotiek, 1 % zosieťovaných väzieb, Bachem #D-2100, lot # FM507). Zmes sa vortexovala ďalších 30 sekúnd. Zmes sa aplikovala na krátku kolónu (3 x 1 cm) silikagélu upraveného dichlórmetánom. Produkt sa eluoval s 10:1 dichlórmetán : metanol, zachytávaním -2 ml frakcii. Vykonala sa tenkovrstvová chromatografia frakcií. Frakcie so škvrnou produktu boli nanesené ako škvrny a stripované do sucha v Savant SpeedVac. Čistota bola kontrolovaná HPLC s reverznou fázou (HPLC podmienky zodpovedajú použitiu Hewlett Packard HP 1090 systému fitovaného s Cl 8 Rainin Microsorb MV kolónou, 4,6 x 50 mm, veľkosť častíc = 3 mikróny, veľkosť pórov = 100 Anštrémov. Elučný gradient: lineárny gradient od 100 % vody + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej do 100 % acetonitrilu + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej počas 5 minút pri 1 ml za minútu. Detekcia je pri 220 nm a 254 nm). APCI hmotn. spekt. údaje potvrdzujú prítomnosť očakávaného molekulového iónu a údaje z protónovej NMR potvrdzujú očakávanú štruktúru.
Príklad * Rx Fragment 'HNMR(500MHz. rozpúšťadlo Indikovaní)
118 ú (drDMSO) 8 8.51 (dd. J-4.4.1.5 Hz. 1H). 7.91 (dd. >8.3.1.5 Hz. 1 H). 7.46 (t. J«6Hz. 1H), 7.44 (dd, J-8.3,4.4 Hz, 1H),6.73(br s, 2H), 4.80 (t, J-β Hz. 2H), 3.60 (q. J=6 Hz. 2H), 2.87 (t. >7 Hz. 2H). 2.0-18 (m, 17H). 1.43 (sextet. J-7 Hz. 2Hj, 0.96 (1. J=7 Hz. 3H)
119 a (drDMSO) δ 8.49 (d. J-4.5 Hz, 1H), 7.93 (d, >8 Hz, 1H). 7.65 (t. >6 HZ.1H), 745 (dd, >4,5. 8 Hz, 1H), 729 (d. >8 Hz, 2H), 7.17 (d. J=8 Hz, 2H). 6.92 (br s. 2H). 4.69 (t, >6 Hz 2H). 3.59 (q. J-β Hz. 2H). 2.60 (t. >7 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.67 (m. 4H). 1.5-1 J (m, 6H). 0.92 (t, J=7 Hz, 3H)
120 £ (de-DMSO) 5 8.96 (t. >6 Hz. 1H). 6.49 (dd. JM.O,1.5.1H). 7.92 (dd, >8,1.5 Hz, 1H). 7.50 (d. J-8 Hz. 2H). 7.44 (dd. >8,4.0 Hz, 1H). 7.40 (t, >8 Hz, 1H). 6.76 (s. 2H). 4.85 (t. >6 Hz, 2H), 3.88 (q, J-6 Hz, 2H). 3.03 (t. >7 Hz. 2H), 1.80 (quintet, >7 Hz, 2H). 1.45 (sextet. >7 Hz. 2H), 0.96 (t, >7 Hz. 3H)
121 G (de-DMSO) 8 8.52 (dd. >4.2.1.5 Hz. 1 H). 8.04 (t. >6 Hz, 1H). 7.95 (dd. >8.5,1.5 H2. 1H), 7.45 (dd, >8.5.4.2 Hz, 1H>, 7.4-7.2 (m. 5H). 7.00 (tw s. 2H). 4.84 (t. >8 Hz. 2H). 4.37 (s. 2H). 3.74 (s. 2H). 3.65 (q. J=6 Hz. 2H). 2.87 (t, J=7 Hz, 2H). 1.77 (quintet. >7 Hz. 2H). 1.40 (sextet, J=7 Hz. 2H). 0.94 (t. J=7 Hz. 3H)
122 CH, (de-DMSO) δ 8.50 (dd, J-4.4, 1.5 Hz. 1 H). 7.97 (t. J=6 Hz, 1H). 7.92 (dd, J-8.a, 1.5 Hz, 1H). 7.45 (dd. >8.4,1.5 Hz. 1H). 6.75 (br B, 2H), 4.762 (t, J-6 Hz. 2H). 3.57 (β, 3H), 2.88 (1. J-7 Hz, 2H), 2.27 (t, J-7 Hz. 4H). 2.18 (t. >7 Hz.2H), 1.93 (t. >7 Hz. 2H). 1.80 (quintet, J-7 Hz. 2H). 2.6-11 (m. 12H), C.96 (t. J=7 Hz. 3H)
123 (drDMSO) δ 8.52 (dd. J=4.4,1.5 Hz, 1H). 7.97 (t. J-β Hz. 1H), 7.95 (dd, J-8.3. 1 £ Hz, 1H), 7.45 (dd, >B.3. 4.4 Hz. 1H). 6.88 (br B. 2H), 5.79 (m, 1HK 4.98 (d. >15 Hz, 1H). 4.91 (d. >13 Hz. 1H). 4.76 (t, J«6 Hz. 2H). 3.57 (q, J«6 Hz, 2H), 2.88 (t. J-7 Hz, 2H), 2.00 (q, J-7 Hz, 2H), 1.93 (t. J-6 Hz, 2H), 1.80 (quintet. >7 Hz. 2H), 1.44 (sextet, J=7 Hz. 2H). 15-1.1 (m,12H), 0.96 (t. >6 Hz. 3H)
124 (de-DMSO) 6 8.51 (dd. J-4.4. .1.7 Hz. 1H). 7.96 (t. J=6Hz. 1H), 7.92 (dd. >8.3,1.5 Hz, 1 H). 7.44 (dd, J-8.3,4.4 Hz, 1H). 6.81 (br e. 2H), 3.76 (t, J=8 Hz. 2H), 3.59 (q. >8 Hz, 2H). 2S0 (t, >7 Hz, 2H). 1.94 (m, 3H>, 1.80 (quintet. J-7 Hz, 2H), 1.58 (m. 2H). 1.651.40 (m, 6H), 0.96 (m, 6H)
125 F f (de-DMSO) $ 9.32 (t. J-6 Hz. 1 H), 8.51 (dd. J-4.4,1.5 Hz, 1H), 8.29 (br s. 1H), 826 (br s.2H).TSfl td, >8Hz, 1P).7.44 (M. J«B, 4.4 Hz. 1H). 7.42 (br s. 2H). 4.97 (t, J-6 Hz, 2H). 3.88 (q, J=8 Hz, 2H). 2.86 (t. J=7 Hz. 2H), 1.73 (quintet, J-7 Hz. 2H). 1.30 (sextet. J-7 Hz, 2H),0.80 (t. J-7 Hz. 3H)
126 (drDMSO)« 8.68 (d. >4.5 Hz. 1H). 8.61 (t. J=6 Hz. 1H), 8.12 (d. J=8 Hz. 1H).8.1 (br s, 2H). 7.62 (dd, J=8.0,4.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd. J=7.5. 2 HZ. 1H). 7.41 (dt. J=7.5, 2.0 H2. 1H), 7.31 (dt. J=7.5. 2.0 Hz. 1H). 7.12 (dd. >7.5.2 Hz. 1H), 4.91 (t. >6 Hz. ŽH). 3.83 (q. >6 Hz. 2H), 3.00 (t. J=7 Hz, 2H), 1.83 (quintet. J-7 Hz. 2H). 1.44 (sextet, .=7 Hz. | 2H). 0.94 (1. J-7 HZ.3HI
127 -Q-° G (di-DMSO) δ 9.69 (t. J-6 Hz, 1H). 363 (dd. JM.1.5HZ. 1 H), 6.07 (d. J=8.5 Hz. 1 H), 7.80 (brs, 2H). 7 65 (d. J =2Hz, IH), 7.57 (dd. J-8.5,4.5 Hz, 1H). 7,42 (dd. J=8.2 Hz. IH). 7A5(d. Js6 Hz, 1H), 4.91 (t,J=6Hz, 2H). 3.82 (d. J-β Hz, 2H). 2.98 (l. J=7 Hz. 2H). 1.82 (quinlel. J-7 Hz, 2H). 1 A* (sextet, J-7 Hz. 2H). 0.94 (t. J-7 Hz 3H)
128 % (drDMSO) 6 8.48 (dd. JM.3.1.5 Hz. 1 H.), ä.MHFi W).TÄU«4d.4=e5.\ÄKj, IH). 7.42 (dd, J =8.5, 4.3 Hz, 1H), 7 25 (t. >8 Hz. 1H). 8.74 (br t. 2H) 6.61 (d. J-8 Hz. 2H). 4.80 (t, J-6 Hz, 2H), 3.76 (q, J*€ Hz. 2H). 3.33 (s. 6H). 3.00 (1. >7 Hz 2H), 1.79 (quintet, J-7 Hz, 2H). 1.44 (sextet J-7 Hz 2Ht 0 95 (L J-7 Hl 3H>
129 -o- (drDMSO)68.66 (t, >6 Hz. 1H). 8.57 (dd. JM.3. l.Z Hl IH), 8.00 (dd. J-8.5,12Hz. IH). 7.69(dd. J-9. 5.8 Hz 2K). 7.50 (dd. J-84. 4.3 HZ. 1H). 7.30 (br s.2H). 725 (t J-9 Hz. 2H), 4.91 (t, J-6 Hz. 2H), 3.81 (q J«6 Hl 2H), 2.81 (t, >7 Hz 2H). 1.70 (quHet J-7 HZ. 2H). 129 (sexlet, J=7 Hz. 2HY 0.81 tt. J-7 Hl 3HI
130 -O (ds-DMSO) 58.72 (t, J-6 Hz IH). 8.52(dd, JM.3,1.5 Hz, IH). 7.93 (dd,J=8.0,1.5Hz. 1HX 7.72 (d. J-S Hi 2H). 7.50 (d. J-8 Hz. 2H). 7.44 (dd. >8, 4.3 Hz. IH). 6.80 (br s. 2H\ 4 90 (1. J-6 Hz. 2H). 381 (q. J-6 Hz 2HX 2.78 (t J-7 Hz, 2H). 1.70 (quintet. J-7 Hz.2H), 129 (sextet J-7 Hz. 2H). 0.81 (t. J-7 Hl 3H)
131 (de-OMSO)88.55{dd, >4.3,1.5 Hl 1H). 849 (t, J-6 Hl 1H), 7.95 (dd. 4=8.4.1.5 Hz 1HX 7.69 (d. J-8 Hz. 2H). 7.46 (dd, >8.4. 4.3 Ht 1H), 6.83 (d, >6 Hz. 2H), 6.91 (br ». 2H). 4.90 (t. J-6 Hz. 2H), 38 (q. J-6 Hz. 2H). 3.79 (s. 3H). 2.79 (t, J-7 Hz. 2H>. 1.69 (quinlet. >7 Hz, 2H). 1.29 (sextet >7 Hz 2H). 0.80 (1. J-7 Hz, 3H)
132 d (drOWSD) i 8.78 (t J-6 Hz. 1H). 8.53 (d<J. JM.3.1.5 Hz. 1 H), 7.95 (dd, J -8.5.1.5 Hz. 1H). 7.67 (t>f S. 1 H), 7.65 (d. >8 Hz. IH),
144 -9 CH, (CDClj et 29*C) 6 8.59 (dd. JM.0.1.5 Hz 1H). B.14 (dd, >8.0. 1.5 HZ. IH), 5.09 (dd. J-8.1.5 Hz 1HX 7.87 (t >5 Hl 1HX 7.42 (t J-8 Hz. 1Kj. 7.42 (dd. J«8.0,4.0 Hz IH), 7.08 (t J-8 Hz IH), 6.87 (d. J-8 Hz 1 H). 6.19 (br s. 2HX 5.07 (t J-6 Hz2HX 4.04 (q, JM FtZ. 2HX 3.68 (q 3H), 2.89 (t J-7 HZ. 2H|. 1.30 (quintet J-7 Hz 2HX 1.39 (sextet. J-7 Hz 2H), 0.88 (t >7 Hz 3H)
145 O-ťM, (CDCt,) S 8.80 (dd. >4.4,1.8 Hl 1H). 8.11 (dd. J-8.5.1.5 HZ 1HX 7.47 (dd. J-8.5,4.4 HZ 1HX 7.01 {br L 1 H). 643 (br s. 2HX 4.95 (LJ-eH12H). 3.81 (q>«Hz2HX3.63 (·, 3HX 2Λ3 (t >7 Hz 2H), 2.16 (t J-7 Hz 2H), 1.62 (m. 4HX 1.51 (sextet >7 Hz 2H\ 1.42 (m. 4Hk 1.00 0. >7 Hz 3H)
146 -ϊΥ10· (CDCh) S 8J3 (dd. JM4.1.5 Hz 1 HX 8.32 (brs, 1H). 8.10 (dd. J-6.5,1.5 Hz 1H). 7.53 (dd. J-8.3.4.4 Hz IH). 7.21 (d. JM Hz 1 H), 7.06 (d, JMHz 1HX 6.1 (b»S,2H), 5.11 (t J-β Hz 2H), 4.04 (q. >6 Hz 2Hk 2.94 (t J-7 Hz 2H). 1.93 (quintet. J-7 Hz 2H). 1.53 (sextet >7 Hz 2H). 1.01 (t J-7 HZ 3H)
147 (COCtj)68.39(dd.>4.4. 1.5K1 1H). 8.31 (dd, J=5.0.2 Hz 1H). 8.21 (brt J-6 Hz 1H). 500 (dd. >8.4.1,5 Hz. 1HX 7.42 (dd. >5.8 Hz. 1H). 7.33 (dd. J-8.6. 4.4 Ha. 1H), 7.07 (dd. J-8.5 Hz IH). 5.84 (br s, 2HX 5.06 (t J«6 Hz, 2H|, 4.05 (q, J-6 Hz 2H). 1.91 \1. >7 ·Ηζ 2H). 193 (QlMitÄ. >1 «Z 2H), 1.53 (sextet, J-7 Hz2HX 1.01 (t J=7 Μι, 3H)
148 -O-” (COCIj Bi 60·Ο 6 8.54 (dd. JM.4,1.5 Hz 1HX 8.33 (d. J-2 Hz. 1H). 8.06 (<M. J-8.4. 1.5 HZ 1 H). 8.06 (br s. 1 H). 7.58 (dd. 8.5. 2 Hz 1HX 7.45 (dd. J-8.4. 4.4 Hz 1H). 7.15 (d, >8 Ha. IH). 5.72 (b« s. 2H). 5.08 H. J’6
7.57 (m. IH),7.48-7.43 (m. 2HX7.02(brs. 2H). 4.91 (t. J-β Hz 2H). 3.62 (q. J-6 Hz 2H). 2.81 (t J-7 Hz, 2H). 1.71 (qukilet J-7 Hz. 2HX 1.31 (sextet. 3=7 Hz, 2H). 0.62 (1. J-7 Hz 3H)
133 (de-DMSO)68.69(dd. JM.4.12Hz IH), 8.57 (t J=6 HZ. 1H). 8.22 (brs. 2H) 8.12 (dd. >8.0.1.2 Hz 1H). 7.51 (m. 3H). 7.41 (d. J»fl Hz. 2HK 4.92 (t. J*8 Hz. 2H). 382 (q. J-β Hz 2H). 2.84 (U J-7 Hz 2H), 1.88 (quintet >7 Hz. 2HX127 (sextet J-7 Hz. 2FB. 127 ft.9HX 0.78 (t >7 HZ 3H)
134 -Q-“' (d«-Ok4SO) 8 8.55 (t J-6 Hz 1HX 8.54 (dd. JM.8.1.5 Hz 1K). 7.84 (dd, J-8.5. U Hz. 1HX 7.60 (d. J-6 Hz 2H), 7.48 (dd. J-82. 4.5 Hz 1HX 721 (d. J-8 Hz 2H). 6.87 (br s. 2H), 4.90 (t J-6 Hl 2H). 180 (q J-6 Hl 2H). 2.80 (t. J-7 Hz 2H). 2.32 (s. 3H). 1.89 (quhtet J-7 Hz. 2H). 129 (sextet J-7 Hl 2H\.3.S1(U-7ttz,3W)
135 V0*. H,c CH, (drOMSO) 8 8.58 (dd. JM4. 1.5 Hl 1H). 8.00 (dd, JM.4,1.5 Hz 1H). 727 (L J-6 Hz 1HX 7S2 (dd. J-8,4.4.4 Hz 1H), 735 (br S. 2H), 4.77 (t >6 Hz 2H). 3.58 (q, J-8 Hz 2HX 2.83 (t >7 Hz 2H). 1Λ5 (3,2HX 181 (quintet J-7 Hz, 2H), 1.45 (sextet J-7 Hz 2H). 0.96 (t J-7 Hl 3Hk 087 (t. SH)
136 -< (CDClj et 800)8 8.58 (dd. JM.0,1.5 Hz IH). 8.06 (dd, J-8.5,14 Hz IH), 7.41 (dd. J-8.8.4.0 Hz 1HX 6.80 (br b. IH). 5.70 (br 1 2H). 4.94 (t. J-6 Hz 2H). 3.82 (q. J-6 Hz. 2H}. Z91 (t. J-7 Hz 2H), 1.90 (quintet J-7 Hz 2H). t .51 (sextet. J-7 Hz 2H). 0.99 (m. IH), 0.99 (t. J-7 Hz 3H).0.79 (m. 2H), 0.54 (m, 2H)
137 -Ό (CDClj) 6 8.58 (dd. J-4.5,1.5Hl IH), 8.10 (dd. J-8.3,1.5 Hz. 1H). 7.46 (dd. J-8.5,4.5 Hz 1H), 6.79 (br s. 1H), 6.02 (br s. 2H). 4.96 (t. J-6 Hz 2H). 3.62 (q, J-6 Hl 2H). 2.93 (t J-7 Hz. 2H). 2.18 (quintet, J-7 Hz. 1H), 1.90 (quinlet J=7 Hz 2HX 1.65-1.35 (m.10H).1.D0 (t J-7 Hz 3H>
138 (CDClj) δ 3.58 (dd. JM.4,1.5 Hl 1H). 6.09 (dd, >8.0, 1.5 Hz IH), 7.46 (dd. >8.3,4.4 Hz IH). 7.00 (br s, 1H). 5.85 (br s. 2Hk
Hz ZH), 4.03 (q, J-6 HZ 2H). 2.93 (l. J-7 Hz. 2H). 1.93 (quífitet. J=7 Hz2H). 1.52 (sexlet, J-7 Hz 2H), 1.00 (t J-7 Hz. 3H)
149 H.C-7 (CDCh)5861 (dd, JM.4,1.5 Hz IH), 8.03 (dd. J-8.3.1.5 Hz. 1H). 7 50 (t. J«6 Hz 1H). 7.44 (dd, >8.3,44 Hz 1H). 7.42 (d. J-8 Hz, 2H), 6.73 (d, J-8 Hz 2H), 6,45 (bf s, 2H). 5.06 (t J-6 Hz. 2H), 4.00 (q. >6 Hz. 2H). 3.90 (t J-7 Hz. 2H), 2.90 (t. >7 Hz 2H). 1.84 (quinleL J-7 Hz 2H). 1.74 (quintet, J=7 Hz 2H), 1.42, m, 4H), 1.28 (m, 5H), 0.93 (t J-7 HZ. 3H), 0.87 (t 3H)
150 H,Č (CDCb) 6 6.61 (dd, J-4.4,1.5 Hz, 1 H), 8.09 (d. J-8.5 HZ 1Hk 7.90 (d. J-8 Hz, 2H). 7.84 (br s. IH), 7.48 (dd, J-8.5.4.4 Hz. 1H). 7.44 (d. >8 Hz, 2Hk 8.4 (tw 4.2H), 5Λ1 >€ Hz. 2H), 3.94 (t J-7 Hz 2H). 3.91 (», 3H). 2.94 (t. >7 Hz 2H). 1.91 (quinlet. J-7 Hz 2H). 1.50 (sextet J-7 Hl 2H). 0.99 (t J-7 Hz. 3H)
131 Cl (CDClj) δ 8.48 (br s. 1H). 822 (dd. JM.5. 1.5 Hz. 1H), 8.04 (dd. J-84,1.5 Hl, 1H>. 7.33 (s. 2H), 7.30 (dd. J-84,44 Hz 1 H), 5.96 (br s. 2H). 5.00 (t J-β Hz 2H). 4.03 (q. J-6 Hz. 2H), 2.99 (t. J=7 Hz. 2H). 1.93 (quintet J-7 Hz, 2H). 1.64 (sextet J-7 Hz. 2H). 1.03 (t J-7 Hz 3H)
152 O-CH, (CDClj) δ 8.41 (dd. JM.4.1.5 Hl 1 H), 8.06 (dd. J-8.3.1.5 Hz, 1H). 741 (dd. J-8.S, 4.4 Hz 1 H). 6.75 (d. J-3 Hz 2H). 6.64 (d. J-8 Hz 2HX 6.60 (br 11 H). 5.02 (br s, 2H). 4.92 (L J-β Hz. 2H). 3.80 (q, JM.6 Hz 2H). 3.76 (s. 3H). 3.22 (s, 2H), 2.88 (t, J-7 Hz 2H). 1.67 (quinlel. J=7 Hz. 2H). 1.50 (sextet. J-7 Hz 2H), 1.00 (t. J-7 Hz. 3H)
4.96 (L J-6 Hz. 2H). 3.81 (q. J-6 Hl. 2H). 2.92 (t >7 H2, 2H). 1.88 (m. 3H), 1.52 (n, 6H), 150 (m. 2H). 149 (ra. 2H), 1.291 (q. 2H1.1.01 (t J-7 Hz 3HK 0.85 (m. 2H)
139 Ό-“ (CDClj) & 8.52 (dd. JM 4,1.5 Hz. 1H). 8.2« (br t. 1H). 8.09 (ód, J-8.5,1.5 Hz IH), 7.47 (d. J-8 Hz. 2H). 7.46 (dd. J-8.5. 4.4 Hz 1H). 7.34 (d. >8 Hz 2H). 5.92 (br s. 2H), 5.12 (t, J=6 Hz 2H). 4.04 (q. J-β Hz. 2H). 2.93 (t J-7 Hz 2H). 1.92 (quhtet J-7 Hz, 2H), 1.52 (sextet j-7 Hz 2H). 1.00 (t. >7 Hz. 3H1
144) -Q (CDClj) 58.65 (Ód, JM.4,1.5Hz, IH). 8.03 (dd, J-8.5, 1.5 Hz IH). 7.59 (br 11H). 7.45 (dd, J-8.5.4.4 Hl IH). 7.35 (dd, J-S. 1J Hz IH). 7.10 (d. >3 Hz ÍHX 6.89(0d.J-5. 3 HZ IH). 6.32 (br s. 2H). 5 08 (t, J-8 Hz 2H). 4 02 (q, J-6 Hz 2H). 2.92 (t. >7 Hz 2H). 1.88 (quintet. J-7 Hz 2H). 1.47 (sextet J-7 Hz 2H). 0.96 (t J-7 Hz. 3H)
141 (CDClj) β 8.45 (dd, JM.4,1.5 Hz. IH). 6.06 (dd. >8.4,1.5 Hz 1HJ.7.43 (dd. J-8.3,4.4 Hz 1 H),7,07 [dd. J-5,1.6 Hz IH). 8.84 (br 11HX6.78 (dd. J-5.3.4 Hl IH).6.51 (dd. J-3.1 Hz. 1HX 6.05 (br s, 2H). 434 (t JM Hz 2H). 3.82 (q JM Hz 2HX 3.49 (s. 2HX 2.89 (t J-7 Hz 2H). 1.68 (quintet J-7 Hz 2H). 1.50 (sextet J-7Hz 2H), 1.00 (t >7 Hz 3H)
142 (CDClj) S 8.52 (dd. JM.4. 1.5 Hz. 1 H). 8.42 (br L 1HX 8 08 (dd. >8.3.1 8 «2. IH). 801 (d. J-9 Hz, 2H). 7.48 (dd, >8.4,4.4 Hz 1H). 7.39 (d. >9 Hz. 2H), 5.60 (br s. 2H). 5.12 (l. J-6 HZ 2H). 4.05 (q. J-β Hz 2H). 2.94 (t, J-7 HZ 2M). 1.93 (qjlnlOt J«7 HZ 2H). 1.52 (sextet J-7 Hz 2H). 1 01 (t. J-7 Hz 3H)
143 H,C (CDClj) S 6^1 (dd, J-4.4, 1.5 Ha. 1H),8.O5 (dd. J-8.4.1.5 Ha. IM). 7.53 (br t IH). 7.28 (dd. >8.3. 4.4 Ηϊ. 1 H). 6.66(8, 2HJ.6.23 (br s. 2H), 5.02 (t J-6 Hz 2H). 4.00 (q. J-6 Hz 2H). 3.03 (t, J-7 Hl 2H). 2.21 (S. 3H). 1.99(s.6H). 1.94(quintet. >7Hz2H], t.59 (sextet. J=7 Hz. 2H). 1.03 (t, J»7 Hz. 3H)
Príklady 153-190 Zlúčeniny vzorca (I)
Zlúčeniny z príkladov 153 - 190 sú znázornené v uvedenej tabuľke a tieto zlúčeniny boli pripravené podľa nasledujúcej metódy. 4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5]naftyridin-l-yl)butánarnín (25 pmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml) v testovacej skúmavke a roztok sa ochladil v kúpeli s ľadovou vodou. Chlorid kyseliny (25 pmol) vzorca RACOC1 sa pridal ako roztok v 100 pl dichlórmetánu (chloridy kyseliny, ktoré sú pevné látky sa pridali priamo). Zmes sa vortexovala počas 15 sekúnd až 1 minúty, nastalo zakalenie a pridala sa aminometyl polystyrénová živica (0,62 meq/g, 100 - 200 jednotiek, 1 % zosietenie, Bachem #D-2100, lot#FM507). Zmes sa vortexovala počas ďalších 30 sekúnd. Zmesou sa naplnili krátke kolóny (3 x 1 cm) so silikagélom naplnené dichlórmetánom. Produkt bol eluovaný 10:1 dichlórmetánom : metanolu, zbieral sa po 2 ml frakciách. Vykonala sa tenkovrstvová chromatografla frakcií a frakcie s produktom sa stripovali do sucha v Savant SpeedVac. Čistota bola sledovaná HPLC s reverznou fázou (HPLC podmienky zodpovedajú použitiu Hewlett Packard HP 1090 systém fitovaný s C18 Rainin
Microsorb MV kolónou, 4,6 x 50 mm, veľkosť častíc == 3 mikróny, veľkosť pórov = 100 Anštrémov. Elučný gradient: lineárny gradient z 100 % vody + 0,1 % trifluoroctovcj kyseliny do 100 % acetonitrilu + 0,1 % trifluóroctovej kyseliny počas 5 minút pri 1 ml za minútu. Detekcia je pri 220 nm a 254 nm). APCI-hmotn. spekt. údaje potvrdzujú prítomnosť očakávaného molekulového iónu a údaje s protónovej NMR potvrdzujú očakávanú štruktúru.
Príklad # R* Fragment 4í NMR (500 MHz. roipúWadlo indikované)
153 -d (CDClj al 29*C) δ 8.53 (dd. J-4.4,1.5 Hz. i H). 8.12 (dd. JM.5,1.5 Hz, 1 H). 7.83 (t, J-2 Hz. 1 H). 7.59 (d. J-8 Hz. 1 H). 7.57 (d. J-8 Hz 1 H), 7.42 (dd, J-8.5,4.4 Hz. 1 H). 723 (t, J»8 Hz 1 H), 6.73 (t, JM Hz. 1H). 6.50 (br s, 2H\ 4.Μ (t JM Hz 2HV3.SO >6 Hz, 2H). 2.92 (t, J=7 Hz 2H), 2.04 (quintet, J=7 Hz 2H), 1.68 (quintet, J-7 Hz 2H). 1.80 (m, >7 Hz 2H). 1.48 (m. 2H), 0.99 (t J-7 Hz 3H)
134 Η'ζΧ H (CDClj at 29*C) 5 8.60 (dd, J-4.4,1.5 Hz 1H). 8.09 (dd. J=8.5.1.5 Hz 1H). 7.43 (dd. >8.5,4.4 Hz 1 H), 6.32 (br e, 2H), 5.75 (t, JM HZ 1H), 4.81 (t, J-βΗΖ, 2H), 3.35 (q, J =6 Hz 2H), 2.91 (t, J-7 Hz 2H). 2.1-1.6 (m, ca. 21H), 1.51 (sextel, J=7 Hz 2H). 1.01 (t, J-7 Hz. 3H)
135 a (CDClj at 6O*C) 6 8.44 (dd, J-4.4,1.5 Hz, 1 H). 8.10 (dd. J-8.5,1.5 Hz, 1H> 7.43 (dd. >8.5,4.4 Hz 1H). 7.10 (β. 4H), 6.00 (br s, 2H). 5.60 (t. JM Hz. 1H), 4.63 (t, J-6 Hz, 2H), 3.30 (q, JM Hz. 2H). 2.86 (t. J=7 Hz 2H), 2.37 (m, 2H), 2.0-1.4 (m. 14H). 1.01 (t, J-7 Hz, 3H)
156 3b a (CDClj al 60’C) 8 8.33 (d, JM.4 Hz 1 H), 8.08 (dd. J-8.5,1.5 Hz. 1H). 7 5-7.0 (m. 4H), «.70 (br S. 1H). 6.25 (br s. 2H). 4.65 (t. J=6 Hz 2H). 3.67 (q. J=6 Hz. 2H). 2.93 (l. J=7 Hz, 2H). 2.08 [quintet, J=7 Hz, 2H). 1.89 (m. 4H\ 1.51 (wtek. J-7 Hz. t .02 (t., >7
Hz3H)
157 (CDClj Bt 60-C) 6 9.59 (dd. J-4.4.1Λ Hz 1H). 8.10 (dd. J-8.5,1.5 Hz. 1H), 7.40 (dd. JM.5,4.4 Hz. tH>, 7.28(m, 3HJ.721 (m. 2H), 6.84 (t. J-6 Hz. 1H), 6.4 (br s, 2H), 441 (t. JM Hz. 2H). 4.49 (S, 2H). 3.9« (a. 2H). 3.42 (q, JM HZ 2H), 2.91 (t, J-7 Hz, 2H), 1.95 (quiniel. J-7 Hz 2MX 1.90 (quintet J=7 Hz 2H). 1.69 (quintet, J-7 Hz 2H). 1.51 (eeaet J=7 Hz 2Hk1Λ1 (t. J-7 Hz 3H)
158 (drDMSO at 28*C) 5 8.50 (dd. J-4.4,15 Hz 1H). 7.91 (dd. J-8. 1.5 Hz 1HX 7.71 (t. J-6 Hz IM). 7.43 (dd.J-8.4.4,4 Hz 1H}. 6.60 (br s, 2H). 4.79 (t, J-6 Hz 2H), 3.57 (a. 3HX 3.05 (q, J-6 HZ, 2H), 228 (q, J-7 Hz 4HX 2.20 (L J=7 Hz 2H), 1.98 (L J»7 Hz 2H). 1.80 (m. 4H), 1.6-1.1 (m. 14H), 0.96 (1. J-7 Hz3H)
159 (drDMSO at 29*C) 8 8.51 (dd, J-4.4.1.5 Hz 1H), 7.92 (W. J-8.5.4.4 Hz 1M). 7.72 (t J-6 HZ 1H). 7.43 (dd. JM.5,4.4 HZ. 1H), 6.66 (br·, 2H), 5.77 (m. 1 H), 4.M (dd. J«2 Hz 1 H), 4.92 (m, 1 H), 4.79 ft, J-β Hz 2H). 346 (q. J-β Hz. 2HK 2Λ4 (t, J-7 Hz 2H). 1.98 M Hz 2HV180 (ας 2H\. 1.65« (m, 20 H). 0.96 (U J-7 Hz 3H)
160 (drDMSO at 20-C) δ 8.49 (dd. J-4.4.1.5 Hz 1H), 7.90 (dd. J-8.2.1.5 Hz 1 H), 7.71 (t. J-6 Hz 1H). 7.42 (dd, J-6.2,4.4 Hz. 1H), 6.74 (br s. 2H). 4.79 (1. J-6 Hz 2H), 3.06 (q, J-6 Hz 2H), 2.92 (t. J-7 Hz 2H). 2.04 (m, 1H). 1.96 (tn. 2H), 1.82 (πι,4Η), 1.8-1.3(m. 1OH), 1.04 (m. 2H), 0.96 {t, J-7 Hz 3H)
161 (drDMSO at 28’C) i 8.95 (k J-β Hz, 1H). 8.44 (m. 3H). 831 (6. 1H), 7.88 (dd. J-8.5. 1.5 Hz 1H). 7.37 (dd, JM.5.4.4 Hz 1HX 6.76 (s. 2H). 4.82 (t, JM Hz 2H), 3.36 (m, 2H). 2.91 (t. J-7 HZ.2H). 1.90 (m. 2H). 1.76 (m, 2H), 1 .M (m, 2H). 1.39 (m, 2H). 0.B6 (k J-7 Hz. 3H)
162 O-CK, (drOMSO at29*C) 5 8.44 (dd. J-4.4,1.5 Hz. 1H), 8.39 (k JM Hz, 1H), 7.89 (dd. J-8.2,1.5 |«Z 1H). 7.39 (dd. J=B2. 4.4 Hz. 1HX 7.12 (s. 2H), 6.75 (br s, 2H), 4.81 (t. J-6 Hz. 2H), 3.78 H, 6H), 3.68 (a, 3H), 3.32 (m, 2H). 2.92 (m. 2H). 1.90 (m. 2H), 1.80 (m, 2H). 1.60 [m, | 2H), 1.40 (sextet. J=7 Hz. 2H). 0.91 (t, >7
Hz, 3H)
163 F F (de-DMSO -t 2B*C) 8 8.89 (t, J-6 Ηϊ, 1H). 8.51 (dd. J-4.4,1.5HZ.1H). 7.93 (d. J-8.5 HZ, 1H). 7.44 (ad. J-8.5. 4.4 Hz 1H). 6.95 (br*. 2H). 483 (t. J-6 Hz 2H). 3.34 |m. 2H). 2.95 (t. J-7 Hz. 2HX 2.90 (m. 2H), 2.85 (m. 2H). 1.80 (quintet. J«7 Hz.2H). 1.45 (m. 2H), 0.96 (t. J=7 Hz 3H)
164 a (drOMSO at 29*C) δ 8.50 (dd. J-4.3.1.5 Hz. 1H). 8.38 (t. JM Hz. 1H). 7.91 (dd.J«8.4.1.5 Ht 1H). 7.44 (dd, J-8.1 Hz 1H). 7.39 (dt, J=8.1 Hz 1H). 7.43 (dd. JM.4.4.3 Hz. 1H), 7.31 (dt (J-8.1 Hz. 1H). 7.27 (dd. J-8,1 Hz, 1H).6.74 (a, 2H), 4.83 (t, JM Hz. 2H). 3.26 (q, J-6 Hz, 2H). 2.94 (t. >7 Hz. 2H), 1.95 (m. 2H). 1.83 (m. 2H). .80 (quínlel. J=7 Hz, 2H), 1.45 (m. 2H). 0.95 (t. J-7 Hz, 3H)
165 -Q-c Cl (drDMSO at 29*C) é 8.49 (dd, J-4.3,1.5 Hz 1H), 8.44 (t, J-β Hz 1 H). 7.91 (dd, J-8.2.1.5 H2. iHX 7.64 (d. J-2 Hz. 1H). 7.43 (dd. J-8.2,4.3 Hz. 1 H), 7.42 (dd. J-8.2 Hz, 1H), T.30 (d. J-8 Hz 1 K), 6.75 (br a. 2H), 4.82 (t. JM Hz 2H), 3.25 (q. JM Hz 2H). 2.93 (k J-7 Hz. 2H}, 1.90 (m. 2Hý 1.82 {m. 2H). 1.60 (m. 2H). 1.45 (eextet J-7 Hz 2H). 0.96 (t. J=7Hz, 3H)
166 -Ό-’ (drDMSO at 29*C) δ 8.48(dd, J-4.3.1.5 Hz. 1 H). 8.46 (m, 1 H), 7.89 (dd, J-8.5,1.5 Hz. 1H). 7.84 (dd. J-8. 5 Hz 2H). 7.40 (dd, J-8.5. 4.3 Hz 1H), 7.26(1 J-9 Hz, 2H).«,74 (br s. 2H>, 4.61 (t. J=6Hz2H). 3.31 (q, J-6 Hz2H), 2.91 (t. J-7 Hz. 2H). 1.B8 (m. 2H). 1.79 (m, 2H), 1.60 (quintet. J=7 Hz 2H). 1.45 0.91 tt, J»7Hz3H)
167 -0-° (drDMSO al29*C) & 8.53 (l. JMHz. 1 H). 8.46 (dd. J-4.4. 1.5 Hz, 1H). 7.89 (dd. J-8.5, 1.5 Hz 1 H). 7.79 (d, J=8 Hz. 2H),7.50 (d. J-8.5H2,2H). 7.40 (dd. JM.5.4.3 Hz. 1H). 6.74 (s, 2H). 4.81 (t. J-6 Hz 2H). 3.3D (q. J-6 Hz. 2H). 2.01 (t. J-7 Hz. 2H), 1.92 (m, 2H). 1.78 (quintet. J=7 Hz 2H), 1.60 (quintet. J=7 Hz. 2H), 1.40 (sextet, J-7 Hz 2H). 0.90 (t. J=7 Hz 3H)
168 (drDMSO at 29*C) 8 8.47 (dd, J«4.3,13 Hz 1HX 8.29 (t. >6 Hz 1H), 7Λ9 (dd, J-8.5.1.5 Hz 1H), 7.76 (d. J-8 Hz 2H), 7.40 (dd. J-8.5,4.3 Hz í H). 6.96 (d, J-8 Hz 2H). «.74 (a, 2H). 4.31 (t, JM Hz 2H). 3.79 (a. 3H\ 3.30 (q. J-β Hz 2H). 2.91 (t, J-7 Hz 2H\ l.6«(ni.2HX 1.79 (quintet. J-7 Hz 2H). 1.60 (qjintet, >7 Hz 2H), 1.41 (rextet, J«7 Hz.2HL 0.91 (L J»7Hz3Ht
I69 «U-DMSO tt 29*C) δ 6.67 (t. J-6 HZ, 1 H). 8.46 (dd. J-4.0.1.5 Hz 1 H). 797 (d. JM Hz 2HX 7.89 (dd, J-6,1.5HZ 1H). 739 (dd, J-8.1.6 Hz 1HX 7.38 (d. J-β Hz, 2H), 6.74 (t. 2H), 4.82 (t JM Hz 2H). 3.32 (m. 2H). 291 (t, J-7 HZ 2H). 1.89 (m, 2HX 1.78 (quinteu J-7 Hz 2H). 1.62 (quWet J-7 Hz 2H). 1.40 (sextet, J-7 Hz 2H). 0.89 (t. J-7 Hz 3H)
170 (drDMSO at 29*C) δ 8.48 (dd, J-4.0.1.5 Hz 1HX 8.35 (t. JM Hz 1H), 7.89 (dd. JMA 1.5 Hz 1H). 7.71 (d, JM Hz 2H), 7.43 (d. JM Hz 2H). 7.40 (dd. JM. 4.0 Hz 1H16.73 (s. 2H). 4,80 (t, JM Hz, 2H). 3.30 (q. JM Hz 2H). 2,91 (t. J«7 Hz 2H). 1.8B (quintet, J-7 Hz 2H), 2.8D (quintet, J-7 Hz 2H). 1.60 (m, 2H), 1.39 (sextet. J-7 Hz, 2H). 129 (s, 9H). 0.90 (t. J-7 HZ 3H)
171 -O-®, (drDMSO at 2fi*C) 8 8.47 (dd. J-4.0,1.5 Hz 1HX8.35 (t, JM Hz. 1H), 7.69 (dd, JM.0.1.5 Hz. 1H), 7.89 (d, J-8 Hz 2H). 7.40 (dd, J=8.0, 4.0 Hz 1H).723 (d, J=6Hz.2H), 6.74 (S. 2HX 4.81 (t. J-6 Hz. 2H). 328 (q. JM Hz. 2H). 2.91 (t, J-7 Hz. 2H). 234 (s. 13H) 2.90 (m. 2H). 1.79 (quintet. J-7 Hz, 2H). 11.60 (quintet, J-7 Hz. 2H). 1.41 (sextet. J-7 I Hz. 2H). 0.91 (t. J-7 Hz3H)
172 H,C CH, (drOMSO at 29'C) 6 8.49 (dd. J-4.5.1 5 Hz. 1H). 7.90 (dd. J-8.6, 1.5 Hz, 1H). 7.67(1, J-6 HZ 1H). 7.42 (dd, J-8.5. 4.5 Hz 1HX «.74 (s, 2HX 4.79 (k J-6 Hz 2H). 3.06 (q. JM Hz. 2H), 291 (t. J-7 Hz 2H), 1.87 (*. 2H). 1.82 (quintet, J-7 Hz, 4H). 1.46 (sextet. J-7 Hz. 4H), 0.96 [t, J-7 Hz, 3H), 0.66 (s. 9H)
173 -d (drDMSO at 29»C) 8 8.50 (dd. J-4.5.1 .S Hz lH),8.00(t, JM Hz. 1H),7.90 (dd. JM.5.1.5 HZ 1H). 7.43 (dd. J-8.5. 4.5 HZ, 1H),6.75 (s. 2H). 4.79 (t. JM Hz 2H). 3.10 (q, J-6 Hz. 2H). 2.92 (t. J-7 Hz 2H|, 1,82 (m, 4H). 1.45 (m, 5H1.0.94 (t, J-7 Hz 3H). 0.60 (m. 4H)
174 (drDMSO at 29·Ο) δ 8.40 (dd. J-4.3.1.5 Hz 1H). 7.90 (dd. J-8.4,1.5 Hz 1 H), 7.68 (t. JM Hz. 1 H). 7.42 (dd. J-8.4,4.3 Hz 1H), 6.73 (br s, 2HX 4.80 (t. J-8 Hz 2H). 3.06 (q. JM Hz. 2H). 2.92 (t. J-7 Hz 2H), 2.44 (m. 1 H). 1.81 (m. 4H). 1.70-1.30 (m, 12H), 0.96 (t. J-7 H2.3Hl
J 75 (drDMSO at 29’C) δ 8.50 (dd. J-4.5.1.5 Hz 1H).7.90(dd, J-8.0, 1.5 Hz, 1HJ, 7.73(t, JM Hz 1H), 7.42 (dd. J=8.0,4.5 Hz 1H), 6.75 (6,2H). 4.78 (t. JM Hz 2H), 3.08 «J. JM Hz 2H), 2.92 (k J-7 Hz 2H), 1.99 (t, J-7 Hz 2H), 1.81 (m, 4H). 1.63 (m, 3H), 1.8-1.3 (m, 10H). 1.00 fm. 2H). 0.97 (t, J-7 Hz 3H)
176 (de-OMSO at 29*C) 8 8.69 (k JM Hz 1H). 8.45 (dd. J-4.3.1.5 Hz 1H), 7.91 (m, 4H). 7.89 (dd. J-8.3,1.5HZ 1H).7.40(dd, JM.3. 4.3 Va. IHý 6.74 (s. 4.61 (J. JMHx. 2H), 3.31 (m. 2H). 2.91 (t, J-7 Hz 2H), 1.90 (m. 2H). 1.79 (quintet, J-7 Hz 2H). 1.60 (m. 2H). 1.40 (sextet, J-7 Hz 2H). 0.90 (i, J-7 HZ 3H)
\n TĎ (drOMSO M 29*C> & 8.4í (dd, J-4.3.1.5 Hz. 1H). 8.45 (t. J-6 hx, 1H), 7.88 (dd. J«8.4,1.5 Hz. 1H), 7.72 [dd, J-6, 1 Hz, 1H). 7.67 (do. J«3, 1 HZ. 1 H). 7.40 (dd, J-8.4,4.3 Ha. 1 H), 7.11 (dd. >5.3 Hz, 1H), 6.74 (8.2H). 432 (t. >6 Hz, 2H). 3.26 (q, >6 Hz, 2K). 2.92 (t >7 Hz. 2H). 137 (m. 2H), 1.79 (quMet, >7 Hz, 2H), 1.60 (qjWM, >7 Hz. 2H). 1.42 (sextet. >7 Ης, 2H), 0.81 (L J-7 Hz. 3H)
m -Ô (drOMSO at 29*C) 8 8.49 (dd, X.3,1.5 Hz. 1H), 6X6 (t, M Hz. 1H), 7.91 (Óí. >62,1.6 Hz. 1H), 7.43 (dd, J-6.2.43 Ha. 1K). 729 (dd, J«6,1 Hz, 1H). 639 (dd. J =5,3 Hz. 1HJ, 632 (Od, J«3,1 Hz, 1H), 6.77 (br 1, 2H), 4.79 (V X Hz 2H). 3.56 (», 2H). 3X9 (q. >6 Hz. 2H), 2.90 (1. >7 Hz. 2H), 1.75 (m. 4H). 1.45 (m.4H). 0.06 (t J-7 Hz. 3H)
179 -O·“· (drOMSO at 29*C)«8.77 (ζ J-βΗζ, 1H), 848 <dd, J=4.4, 1.6 Hz. 1H). 828 (dd, J-8.5. 2.5 Hz. 2H), 8.00 (dd, >6.5 2-5 Hz, 2H). 7.89 (dd, >8.3,1.5 Hz. 1H). 7.39 (dd, J-8.3, 4.4 Hz. 1 H), 675 (l. 2H). 4 82 (L J=6 Hz. 2K'„ 3.32 (m, 2H). 2.S2 (t, >7 Hz, tHy, 1.90 (m. 2H), 1.79 (quintet, >7 Hí. 2H), 163 (m. 2H\ 1.42 (sextet, >7 Hz. 2H). 0.91 (t. >7 Hz.äHl
180 H,C (drOMSO at 29*C) S 8.48 (dd. J=4 3.1-5 Hz. I 1H|. 8.14(1. >6 HZ. 1H), 7.91 (dl >8.4,1.5 I Hz, 1H). 7.42 (dd, >8.4,4.3Hz, 1H), 6.78 (š. 2H), 6.75 {br β, 2H), 4.62 (t, J-6 Hz. 2H), 3.22 (q. ύ=5Ηζ. 2H).2.82lt.J»7H2.2H\ \ 1 2.50 (s. 3H), 2.03 (s.6H}, 1.90 (m. 2H), 1.85 I (qulnlel, J-7HZ.2H), 1.68 (m. 2H), 1.45 l I (sextet. >7 H2. 2H>, 0.96 (t. >7 Hz. 3H) I
I8I (fle-DMSO at 29*C| b 9.48 (t J=6 Hz. 1H) 8.52 «1. >4 3 Hz. 1H), 7.94 (ú, >8 Hz. 1H). 7.45 (dd. >8.0. 4.3 Hz, 1 H), 7.09 (br», 2H), 4Λ0 (t. J-6 Hz, 2H). 3.25 (q, >6 Hz. 2H). 2.92 (t, J=7 Hz, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.58 (m. 2HK 1.45 (sextet, >7 Hz. 2H), 0.95 (t, >7 Hz.3Hl
182 (drOMSO at 29%) b 6.50 (dd. J-4.3,1 .5 Hz, 1H). 7.90 (dd, >8.0,1.5 Hz, 1H). 7.75 (t, >6 Hz. 1H), 7.42 (dd. J-8.0,4.3 Hz. 1H). 6.77 (br s. 2HX 4.78 (t. X Hz.2H). 3.56 (s, 3H). 3X6 (q. J“8 Hz, 2H). 2.90 (t. >7 Hz. 2Hý 225 (m, 2Hj, 2.00 (m, 2H). 1.81 (m. 4H). 1A4 (m, 8H10.95 (t >7 Hz. ÍHI
1(3 (drOMSO at29%)8 6.55(t X Hz. 1H). 8.50 (dd. J-4.3.1.5 Hz, 1H). 8.43 (dd, J-5,2 Hz. 1H), 7.91 (dd. >8.4.1.5 Hz. 1H), 7.74 (d. J=8.0,2 Hz, 1H). 7.43 (dd. J-8,4.3 Hz. 1 H), 7.42 (dd. J-8,5 Hz. 1H). 0.75 (br a. 2H), 4,83 (t >6 Hz. 2H). 127 (q. >6 Hz. 2H). 2.94 (t. >7 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (quWel, >7 Hz. 2H), 1.50 (m, 2H). 1.46 (sextet. >7 Hz, ŽH). 0.95 (t J-7 Hz. 3H)
1(4 -o (drOMSO at 29*C) 5 8.77 (dd. >2.5. 0.5 Hz. 1H), 8.70 (t. J-6 Hz, 1 H), 8.46 (dd. >4,3,1.5 Hz. 1H). 3.16 (dd, J-8,3 Hz. 1H). 7.91 (dd. >8.4,1.5 H2. IHý 7.62 (dd, >8.0 5 Hz. 1H), 7.43 (dd. >8.4,1.5 Hí. 1H).6.76 (br s. 2H), 4.81 (t. >6 Hz. 2H), 3.31 (m. 2H). 2.92 (t J-7 Hz, 2H), 1.89 (m, 2Hk 1.79 (quintet. >7 Hz. 2H), 1.61 (quintet >7 Hz. 2H) 1.40 (sextet >7 Hz. 2Hk 0.91«. >7 Hz. 3H)
185 (drOMSO at 29%) 8 6.55 (t. J-8 Hz, 1 H) 8.45 (dd. J-4.3.1,5 Hz. 1 H). 7,90 (d, >8 Hz, 2H). 7.89 (dd, >8,1.5 Hz. 1 H), 7.43 (d, J-8 Hz, 2H). 7.39 (dd,>8. 4.3 Hz 1 H), 6.74 (br a. 2H). 4 01 (i. >6 Hz. 2H). 3.30 (m, 2H), 2.91 (l. >7 Hz. 2H). 1.68 (m, 2H). 1.78 (quintet. >7 Hz. 2H), 1.63 (m, 2H). 1.34 (MKlet. >7 Hz. 2H). 0.89 (t >7 Hz. 3H)
184 c\ (drOMSO at 29*C) 5 8.64 (t. J-6 Hz. 1 H), 8 49 (dd. >4.4,1.5 Hz. 1 H). 7.90 (dd. J-8.5. 1.5 Hz. 1H). 7X9 (s. 2H). 7.42 (dd. >8.5, 4.3 Hz. 1H). 6.74 (s, 2H), 4.84 (t. >6 Hz, 2H).
326 (q, J-6 Hz. 2H). 2.93 (t. >7 Hz. 2H). 1.90 (m. 2H). 143 (guMM. >7 Hz. wy (m, 2H), 1.46 (eextet. >7 Hz. 2H). 0.98 (L >7 Hz, 3H)
187 (drOMSO at 29*C)5 8.49 (dd. >4.3.13 Hz. 1H>. 722 (t X Hz. 1H), 720 (dd. J-8.5,1.6 Hz. 1H).742(dd.J=8.5.4.3 Hz. 1HI, 7.07 (d, Hz, 2H), 6.78 (d. X Hz, 2H). 6.74 (br β. 2H). 4.79 (t X Hz. 2H). 3.70 (s. 3H). 3^5 (í, 2H), 3.08 (q, J-6 Hz. 2H), 2.89 (t. >7 Hz. 2H), 1.80 (m. 4H), 1.48 (m. 2H). 1.44 (MXtet, >7 Hz, 2H). 0.95 (U >7 Hz. 3H)
188 -p Q CH, (drOMSO at 29*C) 8 8.47 (dd. J-4.3,1 £ Hz. 1H). B.15 (u X Hz, 1 H), 720 (dd, J-8.4,1.5 Hz, 1H). 7.64 (dd. X, 2 Hz. 1H), 7.41 (dl X. 2 Hz. 1H), 7.40 (dd, XA 4.3 Hz. 1H), 7.06 (d. X Hz. 1H). 628 (dt X. 2 Hz. 1H), 5.74 (a,2H), 422 (t, X Hz. 2H), 3.70 (s, 3H), 343 (m, 2H). 222 (t, >7 Hz, 2H), 120 (m, 2H). 1M (qtrtrrtet, >7 Hz, 2H), 1.60 (m. 2H). 1A J (wdet >7 Κϊ. 2H). 022 (t >7Hz.3H)
189 (drOMSO et 29%) 8 8.68 (i. X Hz. 1 H). 6.46 (dd, >4.4,1.5 Kz, 1 H). 7.8» (Od, X.4. 1.5 Hz. 1H), 7,82 β, >2 Hz. 1H). 7.74 (td. X, 2 Hz. 1H). 7.58 (td. J«8,2 Hz 1 H). 7.47 (t, XWz.5H),7.3% (dd, >8.4,4.4Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.81 0. >8 Hz. 2H). 331 (q. J-6 Hz 2H> 2.91 (t, J-7 HZ, 2H), 1.88 (m. 2H). 1.79 íquhtet J-7 Hz. 2H). 1.61 (m. 2H). 1.38{«exlet, J-7 Hz. 2H). 0.90 (U J’7 Hz 3H)
170 (drOMSO at 29*C) 6 8.46 (dd, J=4.3.1.5 Hz 1H),8.27 [t, J-8 Hz 1HX7.W (dd.J=8.5.1.5 Hz. 1 H). 7.75 (d. J-8 Hz 2H). 7.40 (dd. J =8.5.4.3 Hz 1H). 6.94 (d, J=8 Hz, 2H). 6.73 (s, 2H), 4.81 (t, J-6 Hz, 2H),4.0D (t. J=7 Hz. 2H). 3.28 (q. J-6 Hz. 2H). 2.91 (t. J-7 Hz. 2H), 1.87 (m. 2H), 1.78 (quintet J=7 Hz, 2H). 1.71 (quintet. J-7 Hz. 2H). 1.60 (m. 2H), 1.38 (sextet J=7 Hz. 4H), 1.32 (m. 2H). 128 (m. 4H). 0.91 (t J-7 Hz, 3H), O.07 (1. J-7 Hz, JH}1
Príklady 191-212 Zlúčeniny vzorca (I)
Zlúčeniny z príkladov 191 - 212 sú znázornené v uvedenej tabuľke a tieto zlúčeniny boli pripravené podľa nasledujúcej metódy. 4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][l,5[naftyridin-l-yl)etánamm (50 pmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) v testovacej skúmavke a pridala sa karboxylová kyselina (50 pmol) vzorca RACOOH pri teplote okolia. Počas 3 minút vznikala typická svetlá suspenzia. Pridalo sa väzbové činidlo, l-(3-dimetyleminopropyl)-3-etyl karbodimid hydrochlorid (—10,5 mg, 55 pmol) a zmes sa vortexovala pri 400 rpm počas 1 - 2 hodiny pri teplote okolia. V najlepšom prípade sa získal čistý roztok. Zmesou sa naplnili krátke kolóny (3 x 1 cm) so silikagélom naplnené dichlórmetánom. Produkt bol eluovaný 10 : 1 dichlórmetánom : metanolu, zbieral sa po 2 ml frakciách. Vykonala sa tenkovrstvová chromatografia frakcií a frakcie s produktom sa stripovali do sucha v Savant SpeedVac. Čistota bola sledovaná HPLC s reverznou fázou (HPLC podmienky zodpovedajú použitiu Hewlett Pac-kard HP 1090 systém fitovaný s C18 Rainin Microsorb MV kolónou, 4,6 x 50 mm, veľkosť častíc = 3 mikróny, veľkosť pórov = 100 Anštrémov. Elučný gradient: lineárny gradient z 100 % vody + 0,1 % trifluoroctovej kyseliny do 100 % acetonitrilu + 0,1 % trifluoroctovej kyseliny počas 5 minút pri 1 ml za minútu. Detekcia je pri 220 nm a 254 nm). APCI-hmotn. spekt. údaje potvrdzujú prítomnosť očakávaného molekulového iónu a údaje s protónovej NMR. potvrdzujú očakávanú štruktúru.
Priklad&X R* Fragment *H NMR(500MHz, rozpúifadlo indikované)
191 'X’ (CDCy 5 8.47 (dd, J-4A, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J-8.5,1.5 Hz, 1H), 745 (<tó. >8A 4.4 HZ, 1H), 7.15 (dd, >5.0. 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d. J-3 Hz, 1 H), 6.84 (dd, >5.0.1Λ Hz. 1H), 6.51 (br t. 1H), 63 (br a, 2H), 4.94 (t, J-6 Hz. 2HX130 (s, 2HX 2.81 (q, X Hz, 2H). 2.89 (t. >7 Hz, 2H). 148 (quintet, >7 Hz. 2H). 1.50 (saxlet. >7 Hz. 2H), 1.00 (t, J-7 Hz. 3H)
192 (CDCh) 5 8.41 (dd, J-4.4,1J Hz. 1H), 8.04 (dd. J-8.5,1.5 Hz, 1H).7.40(dd. J-8.5.4.4 Hz. WVMÝW, J-8.12HZ, IHV-W (Λ, J-6,2 Hz. 1H). 7.00 (dt. J-8,2 Hz, 1H). 6.98 (dt J-82 Hz. 1H), 8.78 (br 11 H). 5.72 (br s. 2H), 4.95 (t. J-6 Hz, 2H), 3.85 (q. J-6 Hz. 2H). 3.42 (s, 2K), 2.89 (t. J-7 Hz, 2H), 1.83 (qufcftet. J=7 H. 2H). 1.60 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1.00 (t, J-7 Hz, 3H)
193 lf a (CDCIj) 5 8.40 (dd, J-4.4,1.5 Hz. 1H), 8.07 (dd. Jsfi.5,1£Hz, 1H), 7.43 (dd, J-8.5,4.5 Hz. 1H), 7.14 (d, >2 Hz, 1H). 7.06 (br 1, 1 H), 6.98 (dd, J-8, 2 Hz, 1 H). 6.85 (d. J-8 Hz, 1H), 5.75 (br a. 2H). 4.96 (t, >6 Hz. 2H). 3.86 (q. J=€ Hz, 2H). 3.31 (s, 2H). 2.89 (t, J-7 Hz. W), 1.89 (quintet, J-7 Hz, 2H), 1.50 (sextet, J-7 Hz. 2H). 1.00 (t, J=7 Hz. 3H)
SK 28S872 B6
194 icocij)«8.59 (dd. j-4.5. 1.6H1. ih). ec9 (dd. J=a.s. 1.8 Hz. 1 H), 7.47 (dd. J-8.5,4.5 HZ, 1H), 7.19 (tn. 1H), 6.79 (b*, 2H), 4.96 (t. J-β Hz. 2HJ. 3.82 (¢. J=6 Hz, 2H), 3.36 «. J=6 Hz. 2H). 2.82 (L J-7 Hz. 2H). 1.91 (q, J-7 Hz. 2H). 1.87 (q. J-7 Hz. 2HJ. 1.50 (m. 6H). 1.01 (t. J-7HZ. 3H)
195 HO, (CDClj) 8 8.51 (dd, J«*.5,18 Hz. 1H), 8.07 (m. 3H). 7.42 (dd. J-4.5. 8.5). 1 H). 7.31 (tr t IH). 7.14 (d, J-Β Ηϊ. 2H). $.9(8, 2H), 4.95 (t, J=« HZ. 2H). 4.257 (t. Js7 Hz. 2H), 330 (q. J»6 Hz, 2H). 2.94 (t, J=7 hz. 2H), 1.90 (qutelet. J»7 Hz, 2W), 183 (quintet. J-7 Hz, 2H), 1.50 (sextet. J-7 Bz, W), t .3* IquMM. J-7 Hz. 2H). 1.01 (1. J-7 Hz. 3H)
196 (CDClj) 8 9.90 (dd. J-4.5.1.5 Hz. 1H1,8,11 (dd, J-8.5,1.5 Hz. 1 H), 7.49 (dd. J-5.5, 4.5 Hz. IH). 7J4 (bes. IH). 6.0 (tr·, 2H), 4.95 (1. J-β Hz. 2H), 4.28 [t. J=7 Hz. 2H), 3.82 (q, J-6 Hz, 2H). 2.93 (t. J’7Hz, 2H). 1.91 (quintet >7 Hz. 2H). 1.83 (m. 4H). 1.50 (sextet J-7 Hz. 2H), 1.35 (quintet, J-7 Hz, 2Hl. 1.05 (m. ZHí. 1.01 (t J-7 Mz. 3H)
197 k? S-Of (CDOi) i 6.90 (dd, J-4.5.1.5.1 H). 9.11 (dd. J-8.5,1.5.1H). 7.46 (dd. J-8.5. 4.5 Hz. IH), 7.01 (d. J-β Hz, 2H), 6.78 (d. J-β Hz. 2H), 9.59 (br·. 1H). 5.59 (br*,2H), 4.93 (t, 3*6 Hz. 2H). 3.80 (q. J-6 Hz 2H). 320 (·. 2H), 2.89 (1. J-7 HZ. 2H). 2.44 (β, 3H), 1J0 (qulntel. J-7 Hz. 2H), 1.51 (sextet. J»7 Hz, 2H), 1.01 (t, J-7 Hz. 3H)
19J O (CDClj) 8 838 (dd. j-4.4,1.5 Hl. 1H), 8.09 (dd. J-8.3,1.5 Hz, IH), 7.48 (Sd, J-8.3.*.* Hz. IH). 7.30 (br L IH), 5.69 (br s. 2H), 5.01 (m, 3H), 3.85 (q, J-6 Hz. 2H). 2.92 (l. J-7 Hz, 2H), 1.91 (qulntet, J-7 HZ.2H), 1.85 (m. 1H). 1.79 (m. IH). 1.60 |m. 2H). 1.52 (sextet. J-7 Hz. 2H), 1.38 (d, J-9 Hz, IH). 1-27 <1. J«6 Hz, 1H), 1.00 (t. J-7 Hz, 3H)
| 199 ~ΛΓ (CDClj) 58.59 (dd, J-4.5.1 5 Hz. 1 H). 8.11 (Od. J=65, 1.5 HZ. - H). 7.48 (dd, J-8.5.4 4 Hz. 1 H), 7.48 (br s, 1H), 8.11 (br s, 2H). 4.9* (1, J=9 Hz, 2H), 3 83 (q J=6 Hz, 2H). 2» 4x7Hi.OH).2.28(m.2W).2.08(X, J-7 Hz, 2H). 1.90 (quniet. J-7 Hz. 2H), 1 52 (sextet, J=7Hi.2H). 1.01 (t, J-7 H2. 3H)
200 (CDClj) 8 8.54 (dd. J-4.4,1.5 Hz. 1H). 8 10 (dd. J-84.1.5 Hz, 1H). 749 (dd, Ja8.4. 4 4 Hz, 1 H), 7.18 (br t. 1H). 7.12 (d, J-8 Hz. 2H), 6.88 (d, J=8 Hz, 2H), 5.94 (br », 2H). 4.91 (t, J*6 Hz, 2H). 3.78 (q. J-6 Hz. 2H). 2.90 (t, J-7 Hz, 2H), 2.65 (t. J-7 Hz. 2H). 2.12 (t. J-7 Hz. 2H). 1.86 (qulntet, J-7 Hz. 2H). 1.52 (sextet. J=7 Hz, 2H), 1.02 (t. J-7 Hz.3H)
201 (CDClj) 5 8.90 (dd. J-4.4,1.5 Hz. 1 H). 8.12 (dd.J®8,1.5 Hz. 1H). 7.47 (dd. >8.0,4.4 Hz. 1 H). 6.89 (br a. 1 H), 6.20 (br t, 2H). 4Λ6 (t, J-6 Hz. 2H). 3.81 (q. J-6 Hz. 2H). 222 (t J-7 HZ. 2H). 1.90 (m. 4H). 1 $1 (sextet. J-7 Hz. 2H), 1.33 (quintet J-7 Hz. 2H), 123 (m. 16H). 1.01 (t, J-7 Hz. 3H), 0.B7 (t. J-7 Hz. 3H)
202 i r o'S?· (CDClj)6 8.58 (dd. J-4.3,1.5 Hz. IH), 8.04 (dd, J-8.0,1.5 Hz, 1H), 7.56 (br S, 1H), 7.43 (dd, J-8.0, 4.3 Hz, 1H). 5.84 (br s, 2H). 4.94 ft J-5 Hz. 2H), 4.89 (bt 6.1 H). 3.85 (q, 3*6 i HZ. 2H), 3.54 (Ó. J-6 Hz. 2H), 2Λ2 (t, 3*1 Hz. 2H). 1.89 (qulntet, J-7 Hz. 2H). 1J51 (sextet, J-7 Hz. 2H). 1.41 (S, 9H), 1.00 (t. >7 Hz. 3H)
203 (CDClj) 5 8.60 (d. J-4.4 Hz. 1H). 8.07 (dd, >8.0,1.5 Hz. í H), 7,59 (br ». 1H), 7.45 (dd. J-8.5,4.4 Hz, 1H). 568 (tr ·, 2H), 4.94 (m. 2H). 4.77 (s, 1H). 3.93 (m, 1H), 3.84 (m. 2H), 2.94 (t, J-7 Hz. 2H). 1.89 (qulntet. J-7 Hz. 2H). 1.52 (sextet. J-7 Hz. 2H), 1.40 (S. 9H), 1.01 (d. J-7 Hz. 3H), 0.99 (t, J-7 Hz. 3H)
204 Tŕr‘r (drOMSO at MHC) ž 8.53 (dd. 3*4.4. ľ.5 Hz. IH). 8.53(t, J-6 Hz. 1H), 7.96 (dd. J-8.3.1 5 Hz, 1 H). 7.45 (dd, J-8.3,4.4 Hz. 1H), 7.32 (d, J-4 Hz. 1H), 7,16 (d. J-4 Hz. 1H), 6.81 (br s, 2H), 4.91 (t, J-6 Hz, ?H), 3.78 (q, J-β Hz. 2H>, 2.85 (t. J=7 Hz. 2H). 1,77 (quintet, j=7 Hz, 2H), 1.37 (sextet. J-7 Hz. 2H), 0.87 (t, J=7 HZ, 3H)
205 -O-“· (CDC!3) 8 9.16 (d, 3-1.4 Hz. 1H). 8.66 (dd, J-4.4,1.5 Hz. IH). 8.44 (l. J=6 Hz. 1H). B.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.4,1.5 Hz. 1H). 7.47 (dd. J=6.5.4.4 Hz 1H). 8.10
(6r«. 5.11 «. 3*6 Hz 2H). 4.05 (q J=6 Kz. 2H). 2.S2 (t J=T Hz. 2H). 2.59 (s, 3H). 1.87 [qulntet, J-7 Hz, 2H), 1 Αβ (eextet, J»7 Hz. 2H), 0.95 ft. J-T HZ.3H)
206 Tľr* (CDClj) 8 8.73 (dd, J-4.4. 1.5 Hz. 1H), 8.12 (dd, J-8.4.1.5 Hz. IH). 7.95 (br s, IH), 7.52 (dd. J-8.4.4.4 Hz. IH). 6.91 (d. J-3.4 Hz. IH). 8.31 W. J-3.4HZ, IH). 6.04 (br t, 2H). 5.07 (t. J-8 Hz. 2H). 3.M (q. J-6 Hz. 2H), 2.63 (t. J-7 Hz. 2H). 1 91 (quintet. Je7 -ft. 2H). 1.50 (sextet, J-7 Hz 2H), 0.99 (t. 3*1 Hz, 3H)
107 (CDClj) í 8.50 (dd, J=4.*, 1.6 Hz, 1 H), 6.42 (d. J-* HZ 1H). 8.19 (d. J-15HZ1H), 6.09 (dd. J-82.1.5 HZ. 1H). 747 (dd, J-8.3.4.4 Hz 1H1.726 (bt s. 1H),723 (d. J-8 Hz. 1H). 7.07(dd, J^.5, 5HZ. 1H). 8.06(67». 2H), Í95 (t. J-β Hz. 2H). 3.94 (q. J-8 Hz 2H), 3.21 (». 2H). 2.87 (t. J-7 Hz. 2H). 13« (qulntet. J-7 M2. 2M). 1.50 (sextet. Ja7 Hz. 2Hk 1.00 (t. J-7 Hz 3H)
208 (COOj) 6 8.54 (dd. J=4A, 1.5 Hz 1Η> 8.37 (d. JMKz, 1Hs 3.24 (br s, IH). 8.09(dd. J-8.5.1.5Hz 1H), 7.46(dd, J-8.5.*.* Hl. 1HK 7.35 (br 1.1 H).727 (td, J-8.2 Hz IH). 7.08 (dd. J-8.5 Hz, 1H), 5.98 (br β. 2H). 4.91 (t, J-6 Hz. 2H), 3.79 (q. J-6 Hz 2H). 2.90 (t. J-7 Hz 2HX 2.69 (t, J-7 Hz 2H). 2.1* (t. J*7 Hz 2H1 1.BO(qu1nto*. J=7 Hz 2H], 1.52(*extet. Js7Hz.2H), 1.01(1. J-7 -HZ.3H)
299 (drOMSO)8 8.52 (d, J«8-3Hz. 1H), 8.37 (m, 2H). 7.96 (d, J-8.3 Hz. 1 H). 7.48 (dd, J-8.3. 4.5 Hz 1 H).7.1* (br». 2H). « 72 (t. J=8 Kz. 2H). 4.12 (t, J-β Hz. 2H), Í58 (q. J-6 Hz, 2H). 2.31 (U J-7 Hl. 2H). 2.S2 (m. 2H), Z.33 (». 3H). 1.75 (quintet. J=7 Hz. 2H), 1 ,*O (sextet, J-7 Hz, 2H), 0.9* (t. >7 Hz
3H)
210 k d (CDCW 58.52 (dd, J-4.4.1.5 ίϋ. IH), 8JJ5' (dd, J-8.4,1.5 Hz. 1H). 7.76 (t, J-6 Hz. 1 Hl 7.43 (dd. J-8.5,44 Hz, 1H), 7.27 (d. J-8 Hz. 2H). 7.06 (d. J-8 Hz, 2H). 5.82 (br s 2H), 5.05 & 4.83 (m. 2H). 3.88 & 3.79 (m, 2H). 3.03 (m. 1HL 2.89 (t J-7 Hz. 2H). 2.79 (m, 1H). 2.5 (m. 3H), 2.25 (m. 1H). 1.S0 (quintet, J-7 Hz2H), 1.51 (eexleL J-7 Hz. 2H). 1.00 (t, >7 Hi, 3H)
2Π (de-DMSO) 5 8.63 (dd, J-4.4,1.5 Hz. 1H), 824 (t, J-β Hz, <H), 7^8 (dd, J*6A, 1.5 Hz. 1 H). 7.84 (m. 4H). 7.48 (Ód, J-4.4.8.4 H2. 1 H), 7.18 (hr s. 2H). 4.75 (t, J-6 Hz. 2H>. 3.73 (t, J-7 Hz, 2H). 3.52 (q, J-6 Hz. 2H), 2.86 (t, J-7 Hz. 2H), 2.34 (t. J-7 Hz, W). t .79 (quintet, J-7 Hz, 2H). 1.40 (sextet, J-7 Hz,2H), 0.82 (t. J-7 Hz, 3H)
212 (CDCts) 6 8.60 (dd, J-4.4,1.5 Hz. 1H), 8.04 (dd, J-8.5.1.5 Hz, 1H). 7.68 (dd, J-3.5,1J2 Hz. 1H). 761 (dd. J-3.5,1.2 Hz, IH). 7.43 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 1H). 7.39 (t, J=6Hz, 1H). 7.10 (dd, J=5,3.5 Hz. 1H). 5.79 (br s, 2H), 4.93 (t, J«6 ΗΣ.2Η), 3.82 (q, J-β Hz. 2H), 3 12 (t. J-7 Hz. 2H). 2.92 (t. J-7 Hz. 2H). 2.32 (t. J-7 Hz, 2H), 1.89 (quintet, J-7 Hz. 2H). 1.49 (sextet, J-7 Hz, 2H), 0.99 (t, J-7 Hz. 3H)
Príklad 213
Zlúčenina vzorca (II)
N-[2-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c][ 1,5 Jnaftyri din-1 -yl )ety I ]-5 -oxo-2-pyrolínkarboxamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 97, L-pyroglutámová kyselina (0,23 g, 1,7 mmol) sa nechala reagovať s 2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftyridin-l -yljetánamínom (0,5 g, 1,7 mmol) na poskytnutie 0,10 g N-[2-(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c] [ 1,5 jnaftyri din-1 -yl)etyl]-5-oxo-2-pyrolinkarboxamidu ako bieleho prášku, t. t. 135 - 138 °C. Analýza: Vypočítané pre C20H25N7O2 1 1/2 CHjCN: % C 60,63, % H 6,42, % N 25,25, nájdené: % C 60,14, % H 6,41, % N 25,20. HRMS (El) vypočítané pre C20H25N7O, (M+) 396,2103 nájdené 396,2112.
Testovacie metódy
Cytokínová indukcia v ľudských bunkách
Ľudská krv z obehového systému in vitro sa použila na testovanie cytokínovej indukcie pomocou zlúčenín vynálezu. Aktivita je založená na meraní interferónu a faktoru (a) tumorovej nekrózy (IFN a TNF, respektíve) vylučovaného do kultivačného média ako opisuje Testennan a kol. V „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod a S-27609“, Joumal of Leukocyte Biology, 58, 365 - 172 (september 1995).
Príprava krvných buniek pre kultúru
Krv sa získala od zdravých ľudských jedincov, zbierala sa pomocou odberu zo žily do EDTA skúmaviek. Jednojadrové bunky s krvného obehu (PBMCs) sa získali z celej krvi pomocou Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO), centrifugáciou. PBMCs sa suspendoval, v 1,5 x 106 buniek/ml v RPMI 1640 médiu obsahujúcom 10 % hovädzie sérum, 2 mM L-glutamínu a 1 % penicilín/strcptomycín roztok (RPMI úplné). 1 ml časti PBMC. suspenzie sa naniesli na 24 jamkovú kultivačnú platňu, pričom jamky mali ploché dno.
Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny sú rozpustené v dimetyl sulfoxide (DMSO). Koncentrácia DMSO by nemala byť vyššia ako konečná koncentrácia 1 % ak sa má pridať do kultivačných jamiek. Zlúčeniny sú všeobecne testované v koncentračnom intervala od OJ do 100 pm.
Inkubácia
Roztok testovanej zlúčeniny je pridaný do jamiek obsahujúcich 1 ml PBMCs v médiu. Platne sú pokryté plastickým vrchnákom, jemne zmiešané a potom inkubované počas 18 až 24 hodín pri 37 °C pri 5 % atmosfére oxidu uhličitého.
Separácia
Nasledujúce inkubované platne sú centrifugované počas 5 -10 minút pri 1000 rpm (~200 x g) pri 4 °C. Bunkový· kultivačný supematant sa odstránil pomocou sterilnej polypropylénovej pipety a preniesol sa do 2 ml sterilnej kryoskúmavky. Vzorky sú udržiavané pri -70 °C až do analýzy.
Interferónová analýza/výpočet
Interferón je určený pomocou biotestu použitím A549 ľudských pľúcnych karcinómových buniek vyvolávajúcich encephalomyocarditis. Detaily tejto testovacej metódy sú opísané G. L. Brennanom a L. H. Kronenbergom v „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates“, Biotechniques, jún/júl,78, 1983, zahrnuté tu ako odkaz. V krátkosti je možné opísať túto metódu ako: A549 bunky sú inkubované so vzorkami a štandardnými interferónovými roztokmi pri 37 °C počas 24 hodín. Inkubované bunky sú potom infikované inokulom vírusom encephalomyocarditis. Infikované bunky sú inkubované počas ďalších 24 hodín pri 37 °C pred kvantifikáciou vírusového cytopatického efektu. Vírusový cytopatický efekt je kvantifikovaný pomocou farbenia, po ktorom nasleduje vizuálne pozorovanie platní. Výsledky sú interpretované ako alfa referenčné jednotky/ml založené na hodnote získanej pre NfH ľudský leukocytový IFN štandard. V uvedenej tabuľke „+“ znamená, že zlúčenina vyvoláva indikovaný cytokín pri určitých koncentráciách a znamená, že zlúčenina nevyvoláva indikovaný cytokín v určitých koncentráciách a „±“ znamená, že výsledky boli nejasné pri určitých koncentráciách.
CyteklM Ikductlea la Bamio Celil
IFN TNF
Pnkbdi Koncentrácia dávky (μΜ) Koncenltácia dávky (uM>
0.1 10 10.0 100.0 0.1 1Λ 10.0 1000
165
169 + 4
170 ♦
171 4
172 + * + + ♦ ♦ 4
173 4 ♦ * * 4 4
174 4
YJS 4
I7ť
177
178
175 Z + *
180 4 4 ±
181 4
182 * + ♦ •
183
183 + ♦
154 4 * 4 ♦ ♦
185 + + t i +
t8č 4 A + ♦ C 4 4
157 r * * * +
188 4 * + * *
189 ♦ + t 4 •
+ 4 4 4 4
191 ne beleli + ♦ 4
Cytokirov* indukcia v vadakých bunkách
IFN TNF
Príklad i Knnartticii dávky (uM) Koncentrácia dávky (μΜ)
0.1 1.0 10.0 100.0 1 1 1.0 10.0 100-0
192 f + 4
IW + 4 4
194 •r 4 + *
3% + 4
196 + ♦
m + -
198 + 4
19» 4 4 + *
200 ♦ ♦ +
201
4 4 *
203 4 +
204 -----------------------------------1 —;— — — — — —t—
205 206 - + — —1 '+ ♦ 4 -
207 + 4 4
208 + 4
208 t 4
209 + 4 4 +
210 211 4 4 + -----+
212 ·» + 4 4 * -------í-------1
Interferónová (a) indukcia v ľudských bunkách
Krv z obehového systému in vitro sa použila na testovanie cytokinovej indukcie pomocou zlúčenín vynálezu. Aktivita je založená na meraní interferónu vylučovaného do kultivačného média. Interferón je meraný pomocou biotestu.
Príprava krvných buniek pre kultúru
Krv sa zbierala pomocou odberu zo žily do EDTA skúmaviek. Jednojadrové bunky s krvného obehu (PBM's) sa získali z celej krvi pomocou LeucoPREP® značkové skúmavky na separáciu krvi (vhodné sú od Becton Dickinson) alebo -Ficoll-Paque® roztoku (vhodné sú od Pharmacia LKB Biotechnology Inc, Pisca-taway, NJ). PBM's sa suspendovali v 1 x lOVml v RPMI 1640 médiu (vhodné od GIBCO, Grand Island, NY) obsahujúcom 25 mM HEPES (N-2-hydroxyetylpiperazm-N'-2-etánsulfónovú kyselinu) a L-glutamín (I % penicilín-streptomycin roztok pridaný) s 10 % teplom inaktivované (56 °C počas 30 minút) autológne sérum. 200 μΐ časti PBM suspenzie sa naniesli na 96 jamkovú kultivačnú platňu, pričom jamky mali ploché dno.
Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny sú rozpustené v etanole, dimetyl sulfoxide alebo tkanivovej kultivačnej vode, zriedenej tkanivovej kultivačnej vode, 0,01 N hydroxide sodnom alebo 0,01 N kyseline chlorovodíkovej (Výber rozpúšťadla bude závisieť od chemických charakteristík zlúčeniny, ktorá je testovaná). Koncentrácia DMSO alebo etanolu by nemala byť vyššia ako konečná koncentrácia i % ak sa má pridať do kultivačných jamiek. Zlúčeniny boli na začiatku testované v koncentračnom intervale od 0,1 do asi 5 pg/ml. Zlúčeniny, ktoré vykazujú indukciu pri koncentrácii 0,5 pg/ml boli testované v širšom koncentračnom intervale.
Inkubácia
Roztok testovanej zlúčeniny je pridaný v objeme (menej než alebo v 50 μΐ) do jamiek obsahujúcich 200 μΐ zrie denej krvi alebo PBM's v médiu. Rozpúšťadlo a/alebo médium boli pridané do kontrolných jamiek (jamky s netestovanou zlúčeninou) a ak to bolo potrebné objem bol vyrovnaný na 250 μΐ. Platne sú pokryté plastickým vrchnákom, jemne vortexované a potom inkubované počas 48 hodín pri 37 °C pri atmosfére 5 % oxidu uhličitého.
Separácia
Nasledujúce inkubované platne boli pokryté parafilmom a potom sa centrifugovali počas 5-10 minút pri 1000 rpm pri 4 °C v Damon IEC Model CRU-5000 centrifúge. Médium (asi 200 μΐ) sa odstránilo z 4 až 8 jamiek a prenieslo sa do 2 ml sterilných kryoskúmaviek. Vzorky sú udržiavané pri -70 °C až do analýzy.
Interferónová analýza/výpočet
Interferón jc určený pomocou biotestu použitím Λ549 ľudských pľúcnych karcinómových buniek vyvolávajúcich encephalomyocarditis. Detaily tejto testovacej metódy sú opísané G. L. Brennanom a L. H. Kronenbergom v „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates“, Biotechniques, jún/júl, 78, 1983, zahrnuté tu ako odkaz. V krátkosti je možné opísať túto metódu ako: interferó-nové roztoky a A549 bunky sú inkubované pri 37 °C počas 12 až 24 hodín. Inkubované bunky sú potom infikované inokulom vírusu encephalomyocarditis. Infikované bunky sú inkubované počas ďalšej periódy pri 37 °C pred kvantifikáciou vírusového cytopatického efektu. Vírusový cytopatický efekt je kvantifikovaný pomocou farbenia, po ktorom nasleduje spektrofotometrické meranie absorbancie. Výsledky sú interpretované ako alfa referenčné jednotky/ml založené na hodnote získanej pre NIH HU IF-L štandard. Interferón bol identifikovaný ako celý interferón alfa testovaním v neutralizačnom teste proti zajačiemu neľudskému interferónu (beta) a koziemu neľudskému interferónu (alfa) použitím A549 bunkových monovrstiev vystavených vírusu encephalomyocarditis.
V tabuľke nižšie uvedenej „+“ znamená, že zlúčenina vyvoláva interferón a pri určitých koncentráciách a znamená, že zlúčenina nevyvoláva interferón a v určitých koncentráciách a znamená, že výsledky boli nejasné pri určitých koncentráciách.
Interfeeó ovi (a) indukcii v ľudíkýck bunkách
Príklad Koncentrácia dávky (gg)
001 0.05 0.10 0.50 1.0 10.0 25.0 500
9
10 4
12 4 * + 4
13 * * 4 4
12 nebežali nebežala nebežali nebežala
23 nebežala nebežal» nebežala nebežala nebežala
25 4 nebežala
26 1 4 4 nebežala
2? * * 4 4 4 nebežala
28 * * 4 4 4 nebežali
32 • 4 4 4
33 4 4 4
36 + 4 4 * 4 4 4 4
39 * * 4 4 4 4
40 * * * * 4 4 4 4
Predkladaný vynález bol opísaný s odkazom na niektoré uskutočnenia. Uvedený detailný opis a príklady boli uvedené len na objasnenie predmetu vynálezu a rozhodne nie na účely jeho limitovania. Odborníkom v odbore je zrejmé, že je možné urobiť rôzne zmeny bez toho, aby išli nad rámec vynálezu. Predmet vynálezu bude presne opísaný pomocou nasledujúcich patentových nárokov.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca (I):
    kde A je =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR- alebo =CR-CR=CR-N=
    Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík,
    -C|.2oalkyl alebo C2_2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, -0-C|.2oalkyl,
    -O-jCj.joalkyljo.i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-(Cb20alkyl)0.|-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -0-(C]_2oalkyl)o-i-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -C^joalkoxykarbonyl,
    -S(0)o_2-C i .2t>alkyl,
    -SCOjoj-CC^oalkyljo-i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -S(0)0.2(C|.2oalkyl)0.rhcteroaryl, kde heteroarylomje furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -S(0)o-2-(Ci 2(íalkyl)0,-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2,
    -N3,
    -oxo,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SHa
    -C1.20alkyl-NR3-Q-X-R4 alebo -C2.20alkenyl-NR3-Q-X-R4, kde Q je -CO-alebo -S02-; X je väzba, -O- alebo -NR3- a R, je aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, alebo -Cj.20alkyl alebo C2.2o alkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej: -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, -0-Cb2oalkyl,
    -O-jCj.iQalkyljo.i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-tCi^oalkylJo-i-heteroaryl, kde heteroarylomje furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -0-(Ci.2oalkyl)o-rheterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    C i ^alkoxykarbonyl,
    -S(0)o.2-C1.2oalkyl,
    -SfOjo -i-ŕCi.Toalkyljfhj-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -S(0)o.2-(C|.2oalkyl)o.rheteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl -SÍOjo^-jCuoalkyljo.j-hctcrocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2,
    -NRj-CO-O-Cwoalkyl,
    -N3,
    -0X0,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SH alebo R4 je
    OcQ (CHih-í
    Ν<ΚΛ kde Y je -N- alebo -CR-;
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík
    Ci.ioalkyl
    -C2.|0alkenyl
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl
    -C1.10alkyl-O-C1.|0alkyl
    -Ci_l()alkyl-O-Ci.,oalkenyl a
    -Cj.joalkyl alebo C2_ioalkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH,
    -halogén,
    -N(R»2,
    -CO-N(R3)2,
    -CO-Ct.ioalkyl,
    -Nj,
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -CO-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl a
    -CO-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkaC|.,oalkyl a každé R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci.ioalkyl, Ci.i0alkoxy, halogén a trifluórmetyl, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R, je vybrané zo skupiny obsahujúcej C]_salkyl a C^hydroxyalkyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R, je vybrané zo skupiny obsahujúcej n-butyl, 2-hydroxy-2-metylpropyl a 2-metylpropyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci_6 nerozvetvený reťazec alkylu a alkoxyalkylu, kde alkoxy skupina a alkylová skupina každá nezávisle obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej me-tyl, n-butyl, benzyl, etoxymetyl a metoxyetyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každé Rje vodík.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku I, kde Rt je -Ci.2Oalkyl-NR3-Q-X-R4
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R4 je íC«í)m
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je =CH-CH=CH-N=.
  10. 10. Zlúčenina vzorca (II):
    kde B je -NR-C(R)2-C(R)2-C(R),-, -C(R)2-NR-C(R)2C(R)2-, -C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2- alebo -C(R)2-C(R)2C(R)2-NR-;
    Rj je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík
    -Cj.^alkyl alebo C2.20alkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -O-C|.20alkyl,
    -O-(Cl.20alkyl)0.1-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -OJCi^oalkyljo.j-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -0-(C|.20alkyl)o.j-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -C|.20alkoxykarbonyl,
    -S(0)o.2-C j _20alkyl,
    -SÍOWC,. 2oalky[)(,-i-aryl. kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -8(0)0.2-(0,. .2oalkyl)o-i-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(O)0.2-(C,. .2oalkyl)o-i-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinvl,
    -N(R3)2,
    -Nj,
    -0X0,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SHa
    C|.2oalkyl-NR3-Q-X-R4 alebo -C2.2oalkenyl-NR3-CO-X-R4, kde Q je -CO-alebo -S02-; X je väzba, -O- alebo -NR3- a R4 je aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl, alebo imidazolidinyl alebo -Cuoalkyl alebo C2.2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej: -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -0-Ci.2oalkyl,
    -O-(Ci.20alkyl)0.,-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-ŕC|.2((alkyl),. |-hctcroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -O-jC^oalkyljo.j-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -C|.2oalkoxykarbonyl, -S(0)o-2-Ci.2oalkyl, -S(0)o.2-(Ci.2oalkyl)0.1-aryI, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, -S(0)o-2-(Ci.2oalkyl)o.rheteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(0)0_2-(C|_20alkyl)o.i-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2,
    -NR3-CO-O-C|.2()alkyl,
    -n3,
    -0X0,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SH alebo R4 je (CHi)m N(R3h kde Y je
    -N- alebo-CR-;
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík
    -C^oalkyl,
    -C2.|0alkenyl,
    -aryl,
    -CYioalkyl-O-Ci.ioalkyl,
    -C j, 0alkyl-O-C, _ |OaIkcn yl a
    -CJ.joalkyl alebo C^^alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH,
    -halogén,
    -N(R3)2,
    -CO-N(Rj)2,
    -CO-C, |Oalkyl,
    -N3,
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -CO-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl a
    -CO-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ciuoalkyl a každé R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci.ioalkyl, Cj.ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R, je vybrané zo skupiny obsahujúcej C]_6alkyl aCj^hydroxyalkyl.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R, je vybrané zo skupiny obsahujúcej n-butyl, 2-hydroxy-2-metylpropyl a 2-metyl propyl.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej metyl, n-butyl, benzyl, etoxymetyl a metoxyetyl.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 10, kde každé Rje vodík.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia obsahujúca farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia obsahujúca farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10 a farmaceutický prijateľný nosič.
  17. 17. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov
    1 až 14 na prípravu liečiva na indukciu biosyntézy cytokínu u živočíchov.
  18. 18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na použitie pri liečení vírusovej infekcie u živočícha.
  19. 19. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov
    1 až 14 na prípravu liečiva na liečenie vírusovej infekcie u živočíchov.
  20. 20. Zlúčenina vzorca kde A je =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR- alebo =CR-CR=CR-N=,
    Ri je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík,
    -C,.20alkyl alebo C2.2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -O-Cj.joalkyl,
    -0-(C1.2oalkyl)0.i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -0-(C|.2oalkyl)o.rheteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -0-(Cl.2oalkyl)0.l-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -Cuoalkoxykarbonyl, -S(0)o_2-Ci_2oalkyl, -SCOja-z-CCj.ioalkyljfl.j-aryl, kde arylom jc fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -SíOjo^-ÍCj^oalkyljc ^heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(0)o.2-(C1.20alkyl)0.I-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2,
    -N,,
    -0X0, -halogén, -NO2 -OH a -SH a -C1.20alkyl-NR3-Q-X-R4 alebo -C2.2oalkenyl-NR3-Q-X-R4, kde Q je -CO- alebo -SO2-, X je väzba, -O- alebo -NR3- a R4 je aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, alebo -C^oalkyl alebo -C2.2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej: -aryl, ktorým je fenyl, nafty], bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -0-C].2o oalkyl, -0-(C1.2oalkyl)0.l-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-fC|.j(,alkyl)0.rheteroaryl. kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -0-(Cl.2oalkyl)0.1-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -Q.joalkoxykarbonyl, •S(0)o-2-C|_2oalkyl, -S(0)o.2-(Ch2oalkyl)o_i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, -S(0)o-2-(C|.2oalkyl)0.|-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(Ojc_,-(C]_2(alkyl)0_|-hetcrocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2,
    -NRj-CO-O-Ci.20alkyl,
    -N3,
    -0X0,
    -halogén,
    -NO2,
    -OH a -SH a R4 je kde Y je -N- alebo -CR-,
    R, jc vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík,
    -Cj.^alky],
    -C2.10alkenyl,
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indcnyl,
    -C 10alkyl-O-C i. i0-alkyl,
    -C|.|0alkyl-O-C2.l0alkenyl a
    -C,.|Oalkyl alebo C2.i0alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH,
    -halogén,
    -N(R3)2>
    -CO-N(R3),,
    -Nj,
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -CO-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl a
    -CO-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkaC).10alkyl a každé R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci.iOalkyi, CNcalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
  21. 21. Zlúčenina vzorca (ΧΧΧΙΙΓ) kde R; je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík,
    -C1.20alkyl alebo C2.20alkenyl, ktorýje nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -0-C|.2oalkyl,
    -0-(C|.2oalkyl)o.i-ary], kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -0-(Ci.20aIkyI)o.rheteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -O-(C1.20alkyl)C).,-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -Ci_2oalkoxykarbonyl,
    -S(0)o.2-C|.20alkyl,
    -8(0)0.2-(0,. .2Oalkyl)o-,-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -5(0)0.2-(0,. .20alky1)o.,-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -S(0)o.2-(C|.20alkyl)0.i-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2,
    -n3,
    -oxo,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SH a
    -C|.20alkyl-NR3-Q-X-R4 alebo -C2.20alkenyl-NR3-Q-X-R4, kde Q je -CO- alebo -S02-, X je väzba, -O- alebo -NR3- a R4 je aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, alebo -Ci 20alkyí alebo C2.20alkenyi, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej: -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, -O-Cj^oOalkyl,
    -0-(C1.2oalkyl)0.1-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-(C1.20alkyl)0.rheteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -0-(Ci.2oalkyl)0.rheteroeyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -C i .20alkoxykarbonyl, -S(0)o_2-C|.2oalkyl, -SÍOjo^-jCj.joalkyljo.j-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -S(0)o.2-(C|.20alkyl)o_i-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(0)o.2-(C|.2oalkyl)o.i-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2
    -NR3-CO-O-C,.20alkyl,
    -N3,
    -0X0,
    -halogén,
    -NO2,
    -OH a
    -SH alebo R4je (CHi)w N(Rjh kde Y je -N- alebo -CR-;
    R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík,
    -C).10alkyl,
    -C|.20alkenyl,
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -Cj.joalkyl-O-Cpio-alkyl,
    -C|.10alkyl-0-C2.ioalkenyl a
    -C|.|Oalkyl alebo Cl.10alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH,
    -halogén,
    -N(R3)2,
    -CO-N(R3)2,
    -CO-C1.10alkyl,
    -n3,
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým jc furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocykly!, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -CO-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl a
    -CO-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Chloalkyl a každé R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, C|.10alkyl, Ci.ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  22. 22. Zlúčenina vzorca (XXXIV) (XXXIV) kde R] je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík,
    -C|.2oalkyl alebo C22oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, -O-Cj.Malkyl,
    -O-ÍC’i.^alkylXi-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-(C1.20alkyl)0.1-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -0-(C|.2oalkyl)o.i-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -C |.20alkoxykarbonyl,
    S(0)o.2-C|.2oalkyl,
    -SíOjo^-jCi.^alkyljo.i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -S(0)0.2-(C|.2oalkyl)o.rheteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(0)0.2-(C|.2oalkyl)o.rheterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2,
    -n3,
    -0X0,
    -halogén,
    -NO2,
    -OH a
    -SH,
    -C1.2oalkyl-NR3-Q-X-R4 alebo -C2.2oalkenyl-NR3-Q-X-R4 kde Q je -CO- alebo -S02-; X je väzba, -O- alebo -NR3- a R4 je aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, alebo -C1_20aIkyl, alebo C2.2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, -0-Ci_2oalkyl,
    -O-jCuoalkyljo-i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-(Cl.2nalkyl)0.i-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -0-(C1.2oalkyl)0.i-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -C^oalkoxykarbonyl, SÍOjoj-Cjjoalkyl,
    -SÍOjo.j-jCpMalkyljo.raryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -S(0)o.2-(C1.2oalkyl)o.rheteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(0)o.2-(C1.2oalkyl)0.rheterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl
    -N(R3)2,
    -NR3-CO-O-Cl.20alkyl,
    -N3,
    -0X0,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SH alebo R4 je
    NIRjh kde Y je -N- alebo -CR-,
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík,
    -Ci-ioalkyl,
    -C2.iOalkenyl,
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -C,. Ixialkyl-O-C, _,(3alkyl,
    -C|.10alkyl-O-C2.l()alkenyl a
    -C,.10alkyl alebo C2.i0alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH,
    -halogén,
    -N(R3)2,
    -CO-CMoalkyl,
    -n3,
    -aryl, ktorým jc fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidínyl,
    -CO-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl a
    -CO-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, každé R j je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci.10alkyl a každé R je nezávislé vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Cbloalkyl, Q.ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
  23. 23. Zlúčenina vzorca kde A je =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR= alebo -CR-CR=CR-N=.
    R7 je OH, halogén alebo NHRb
    Rj je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    -vodík,
    -C|.2oalkyl alebo C2.2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidínyl,
    -0-C|.2oalkyl,
    -O-(Ci_20alkyl)0-i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -0-(C|.2oalkyl)o-i-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -O-(C|.20alkyl)0.|-beterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -Cj.ioalkoxykarbonyl,
    -S(Ó)0.2-C,.20alkyl,
    -S(0)0.2-(Ci.2oalkyl)o.i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifcnyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -S(0)o-2-(C|.2oalkyl)o.i-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(0)o.2-(Cl.20alkyl)o.rheterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2,
    -n3,
    -0X0,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SH,
    -C|.20alkyl-NR3-Q-X-R4 alebo -C2.20alkenyl-NR3-Q-X-R4 kde Q je -CO- alebo -S02-, X je väzba, -O- alebo -NR3- a R4 je aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, alebo -C,.2oalkyl alebo C2.2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej: -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým jc furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, -0-C].2ooalkyl,
    -O-(C1.20alkyl)0_i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-jCi^oalkyljo-j-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -0-(C1_2oalkyl)0.l-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl-C).2oalkoxykarbonyl,
    -SjOjo.j-Ch^alkyl,
    -S(0)0-2-(Ci-2oalkyl)o-i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -S(0)o.2-(C1.2oalkyl)0_1-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(0)o.2-(Ci.2[)alkyl)o.rheterocyklyI, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3)2,
    -NR3-CO-O-C | _20alkyl,
    -N3,
    -0X0,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SH alebo R4 je
    N(Rjh kde Y je -N- alebo -CRR8 je H, N02 alebo NH2 a každé R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Cvioalkyl, Cs.10alkox.y, halogén a trifluórmetyl, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
  24. 24. Zlúčenina vzorca kde A je N=CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR= alebo =CR-CR=CR-N a
    R9 je H alebo Cj.ioalkyl.
  25. 25. Zlúčenina vzorca (XXXÍI) kde R] je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    -C|.20alkyl alebo C2.20alkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tctrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, -0-C|_2oalkyl,
    -O-ÍCuoalkyljo.i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-(CU20alkyl)0.1-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -0-(C|.2oalkyl)0.i-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, -Cn^alkoxykarbonyl,
    -S(0)o_2C i_2t)al ky I,
    -s(O)0.2-(c, _2Oalkyl)o.raryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -S(0)o.r(Ci.2oalkyl)o-i-heteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -SCOjoj-jCuoalkylja-i-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -n3,
    -0X0,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SH a
    -C|.20alkyl-NR3-Q-X-R4 alebo -C2.2oalkenyl-NR3-Q-X-R4, kde Q je -CO- alebo -S02-, X je väzba, -O- alebo -NRj- a R4 je aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, alebo -C|.2oalkyl alebo C2.20alkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej: -aryl, ktorým je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -heteroaryl, ktorým je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -heterocyklyl, ktorým je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl, -O-C|.20alkyl,
    -0-(C|.20alkyl)o.1-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl,
    -O-(C|.20alkyl)0.|-heteroaryl, kde heteroarylom jc furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl,
    -0-(C| 20alkyl)0 |-heterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -Cj.joalkoxykarbonyl,
    -SÍOj^-C.^alkyl,
    -S(0)o-2-(C|_20alkyl)o.i-aryl, kde arylom je fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl alebo indenyl, -S(0)0_2-(C1.20alkyl)o-rheteroaryl, kde heteroarylom je furyl, tienyl, pyridyl, chinolyl, tetrazolyl alebo imidazolyl, -S(0)o.2-(C|.20alkyl)o.rheterocyklyl, kde heterocyklylom je pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidinyl alebo imidazolidinyl,
    -N(R3).-NR3-CO-O-C1_20alkyl,
    -n3,
    -0X0,
    -halogén,
    -N02,
    -OH a
    -SH alebo R4 je (CHrfw N(Rth kde Y je -N- alebo -CR-, každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Cj-malkyl, každé R je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_iOalkyl, Cj.Kjalkoxy, halogén a trifluórmetyl a
    Rio je -N02 alebo NH2, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
SK835-2000A 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftyridíny a ich použitie na indukovanie biosyntézy cytokínu SK285872B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6927697P 1997-12-11 1997-12-11
PCT/US1998/026473 WO1999029693A1 (en) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8352000A3 SK8352000A3 (en) 2001-03-12
SK285872B6 true SK285872B6 (sk) 2007-10-04

Family

ID=22087889

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK835-2000A SK285872B6 (sk) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftyridíny a ich použitie na indukovanie biosyntézy cytokínu
SK5035-2007A SK286304B6 (en) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5035-2007A SK286304B6 (en) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis

Country Status (28)

Country Link
US (14) US6194425B1 (sk)
EP (1) EP1040112B1 (sk)
JP (4) JP4283438B2 (sk)
KR (3) KR100563175B1 (sk)
CN (1) CN1154647C (sk)
AT (3) ATE333456T1 (sk)
AU (1) AU753864B2 (sk)
BR (1) BR9814275A (sk)
CA (1) CA2311456C (sk)
CZ (1) CZ307184B6 (sk)
DE (3) DE69826518T2 (sk)
DK (1) DK1512686T3 (sk)
EE (1) EE04314B1 (sk)
ES (3) ES2273138T3 (sk)
HK (1) HK1070655A1 (sk)
HR (1) HRP20000363B1 (sk)
HU (1) HUP0101155A3 (sk)
IL (4) IL136556A0 (sk)
NO (3) NO316687B1 (sk)
NZ (1) NZ504776A (sk)
PL (1) PL193915B1 (sk)
PT (3) PT1512685E (sk)
RU (3) RU2314307C2 (sk)
SI (1) SI1512686T1 (sk)
SK (2) SK285872B6 (sk)
TR (1) TR200001705T2 (sk)
UA (1) UA67760C2 (sk)
WO (1) WO1999029693A1 (sk)

Families Citing this family (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SI1198233T1 (sl) * 1999-06-10 2007-02-28 3M Innovative Properties Co S sulfonamidom in sulfamidom substituirani imidazokinolini
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
EP1438958A1 (en) * 1999-06-10 2004-07-21 3M Innovative Properties Company Carbamate substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20040209877A1 (en) * 2000-04-13 2004-10-21 Shelby Nancy J. Methods for augmenting immune defenses contemplating the administration of phenolic and indoleamine-like compounds for use in animals ans humans
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CA2598144A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
EP1719511B1 (en) * 2001-11-16 2008-12-10 3M Innovative Properties Company N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
AU2004220469B2 (en) * 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2002363954B2 (en) * 2001-11-29 2008-04-03 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
BR0307788A (pt) * 2002-02-22 2006-04-04 3M Innovative Properties Co método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b
CN1674894A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
CN1671412B (zh) 2002-08-15 2010-05-26 3M创新有限公司 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法
WO2004028539A2 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
MXPA05006740A (es) 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
EP1578419A4 (en) 2002-12-30 2008-11-12 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
AU2004229478B2 (en) * 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
CA2533128A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Bioactive compositions comprising triazines
US20050070460A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
WO2005018555A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
US8961477B2 (en) * 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
KR101106812B1 (ko) * 2003-08-27 2012-01-19 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
WO2005023190A2 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) * 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
JP2007511527A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
JP2007513165A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
TW200533352A (en) * 2003-12-04 2005-10-16 3M Innovative Properties Co Sulfone substituted imidazo ring ethers
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
WO2005066169A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20070167479A1 (en) * 2004-03-15 2007-07-19 Busch Terri F Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
JP2008504292A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
JP2008511683A (ja) * 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
US7557211B2 (en) * 2004-11-12 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company 8H-imidazo[4,5-D]thiazolo[4,5-B]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
ES2377758T3 (es) 2004-11-12 2012-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos tricíclicos basados en tiazolo[4,5-b]piridina imidazo-fusionada y composiciones farmacéuticas que los comprenden
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
PL1830876T3 (pl) 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
EP1853594A2 (en) 2005-01-27 2007-11-14 Alma Mater Studiorum -Universita' di Bologna Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation
EP1844201B1 (en) 2005-02-04 2016-08-24 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP5122980B2 (ja) 2005-02-09 2013-01-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
EP1851218A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
JP2008531568A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
AU2006223148A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
WO2006121528A2 (en) * 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
WO2007027999A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
BRPI0615788A2 (pt) * 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
WO2007079086A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106852A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused[1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
CA2646539A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
WO2007143526A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
EP1889609B1 (en) * 2006-07-18 2019-05-22 Meda AB Immune response modifier foam formulations
WO2008016475A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
JP2010514679A (ja) * 2006-12-22 2010-05-06 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 制御放出組成物及び方法
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US20090018155A1 (en) 2007-02-08 2009-01-15 Gregory Jefferson J Methods of treating dermatological disorders and inducing interferon biosynthesis with shorter durations of imiquimod therapy
US20100160368A1 (en) 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
MX2011001555A (es) 2008-12-19 2011-04-14 Graceway Pharmaceuticals Llc Formulaciones de imiquimod de baja concentracion de dosis y regimenes de dosis de corta duracion para tratar queratosis actinica.
PT2411521E (pt) 2009-03-25 2015-04-21 Univ Texas Composições para estimulação de resistência imunitária inata de mamíferos contra patogénicos
AU2010232731A1 (en) * 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted dipyrido-pyrimido-diazepine and benzo-pyrido-pyrimido compounds
US8511006B2 (en) * 2009-07-02 2013-08-20 Owens Corning Intellectual Capital, Llc Building-integrated solar-panel roof element systems
EP2453747B1 (en) * 2009-07-13 2017-08-30 Medicis Pharmaceutical Corporation Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
MX2012008049A (es) * 2010-01-12 2012-08-01 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,.
WO2011163617A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Graceway Pharmaceuticals, Llc Combination therapy with cryosurgery and low dosage strength imiquimod to treat actinic keratosis
WO2012024284A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
EP3366311B1 (en) 2011-06-03 2020-02-26 3M Innovative Properties Co. Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
WO2013040447A2 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Medicis Pharmaceutical Corporation Combination therapy with low dosage strength imiquimod and photodynamic therapy to treat actinic keratosis
AU2012345638C1 (en) 2011-11-30 2018-10-18 Sarepta Therapeutics, Inc. Induced exon inclusion in spinal muscle atrophy
CA2871490C (en) 2012-04-27 2022-10-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelerate wound healing
PE20142406A1 (es) 2012-05-04 2015-01-23 Pfizer Antigenos asociados a prostata y regimenes de inmunoterapia basados en vacuna
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
EP3756669A1 (en) 2013-01-07 2020-12-30 The Trustees of the University of Pennsylvania Compositions for use for treating cutaneous t cell lymphoma
WO2015011254A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
CN105873587B (zh) 2013-11-05 2020-07-21 3M创新有限公司 基于芝麻油的注射配制品
JP6487921B2 (ja) 2013-12-17 2019-03-20 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
CA2936377A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
KR102462743B1 (ko) 2014-07-09 2022-11-02 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 종양 치료용 항-pd-l1 조합
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于***的抗-pd-l1结合物
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
EP3298131B1 (en) 2015-05-20 2023-04-26 The Regents of The University of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
KR20180041745A (ko) * 2015-08-31 2018-04-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물
CN113402518B (zh) 2015-08-31 2023-08-22 3M创新有限公司 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于***的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于***的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于***的抗-her2组合
WO2017155030A1 (ja) * 2016-03-09 2017-09-14 国立大学法人大阪大学 化合物、及びこれを含む有機半導体材料
CA3023672A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Infectious Disease Research Institute Pegylated liposomes and methods of use
WO2017200852A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Infectious Disease Research Institute Formulation containing tlr agonist and methods of use
CN109641920A (zh) 2016-08-26 2019-04-16 3M创新有限公司 由胍基基团取代的稠合[1,2]咪唑并[4,5-c]环化合物
EP3506884B1 (en) 2016-08-30 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Drug delivery compositions and uses thereof
BR112019009469A2 (pt) 2016-11-09 2019-07-30 Pulmotect Inc métodos e composições para a modulação imunológica adaptativa
WO2018112264A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
EP3554345A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a smad7 inhibitor
US11523772B2 (en) 2016-12-14 2022-12-13 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunosuppressant
WO2018112232A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor released using an ingestible device
CN116869457A (zh) 2016-12-14 2023-10-13 比奥拉治疗股份有限公司 使用jak抑制剂治疗胃肠道疾病及装置
EP3554344A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tlr modulator
EP3589631B1 (en) 2017-03-01 2021-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
WO2018183931A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with il-10 or an il-10 agonist
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
JP7386536B2 (ja) 2017-08-22 2023-11-27 ダイナヴァックス テクノロジーズ コーポレイション アルキル鎖修飾イミダゾキノリンｔｌｒ７／８アゴニスト化合物およびその使用
US10722591B2 (en) 2017-11-14 2020-07-28 Dynavax Technologies Corporation Cleavable conjugates of TLR7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
US11370788B2 (en) 2018-02-28 2022-06-28 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an N-1 branched group
BR112020022595A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Pfizer Inc. anticorpos específicos para gucy2c e usos dos mesmos
BR112020022897A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-23 Pfizer Inc. anticorpos específicos para cd3 e usos dos mesmos
US11884662B2 (en) 2018-05-24 2024-01-30 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
CN113166143A (zh) 2018-11-26 2021-07-23 3M创新有限公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
EP3980415A1 (en) 2019-06-06 2022-04-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3983408A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
CN115397853A (zh) 2019-12-17 2022-11-25 辉瑞大药厂 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
CA3189590A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3764681A (en) * 1970-07-08 1973-10-09 Lilly Co Eli Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DK0553202T3 (da) 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5378698A (en) * 1991-10-21 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiazepine derivatives
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
AU681687B2 (en) 1993-07-15 1997-09-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
EP0938315B9 (en) 1996-10-25 2008-02-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
ES2179254T3 (es) * 1996-11-04 2003-01-16 Bayer Cropscience Sa 1-poliarilpirazoles plaguicidas.
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6545485B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-08 Radar Engineers Ultrasonic pinpointer for power system sources of interference
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6660260B1 (en) * 1999-09-21 2003-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bioprosthetic heart valves
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
US6667347B2 (en) * 2001-09-14 2003-12-23 Chevron U.S.A. Inc. Scrubbing CO2 from methane-containing gases using an aqueous stream
EP1478371A4 (en) * 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
EP1719511B1 (en) * 2001-11-16 2008-12-10 3M Innovative Properties Company N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
AU2004220469B2 (en) * 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2002363954B2 (en) * 2001-11-29 2008-04-03 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
BR0307788A (pt) * 2002-02-22 2006-04-04 3M Innovative Properties Co método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2005531599A (ja) * 2002-05-29 2005-10-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンのための方法
CN1674894A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
CN1671412B (zh) * 2002-08-15 2010-05-26 3M创新有限公司 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法
WO2004028539A2 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003290988A1 (en) * 2002-11-14 2004-06-15 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Levels of pin1 in normal and cancerous tissue
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
MXPA05006740A (es) * 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
EP1578419A4 (en) * 2002-12-30 2008-11-12 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
EP1603476A4 (en) * 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040191833A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
AU2004229478B2 (en) 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
EA200600540A1 (ru) * 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina

Also Published As

Publication number Publication date
US6638944B2 (en) 2003-10-28
DK1512686T3 (da) 2007-01-15
SK286304B6 (en) 2008-07-07
NO20035718D0 (no) 2003-12-19
JP4283438B2 (ja) 2009-06-24
US20040204436A1 (en) 2004-10-14
EE04314B1 (et) 2004-06-15
US20050107421A1 (en) 2005-05-19
SI1512686T1 (sl) 2007-02-28
UA67760C2 (uk) 2004-07-15
KR20040011533A (ko) 2004-02-05
US20040023932A1 (en) 2004-02-05
US6514985B1 (en) 2003-02-04
ATE277046T1 (de) 2004-10-15
DE69826518T2 (de) 2005-09-22
HRP20000363B1 (en) 2005-06-30
TR200001705T2 (tr) 2001-07-23
US20040006098A1 (en) 2004-01-08
KR100642703B1 (ko) 2006-11-10
CZ2007268A3 (cs) 2016-09-29
JP2006083188A (ja) 2006-03-30
JP2007262093A (ja) 2007-10-11
PT1040112E (pt) 2005-01-31
CN1154647C (zh) 2004-06-23
DE69826518D1 (de) 2004-10-28
CZ307184B6 (cs) 2018-02-28
NO316687B1 (no) 2004-04-05
US6624172B2 (en) 2003-09-23
KR100642702B1 (ko) 2006-11-10
IL178091A (en) 2007-10-31
IL178092A (en) 2007-10-31
CA2311456C (en) 2010-11-02
SK8352000A3 (en) 2001-03-12
US6693113B2 (en) 2004-02-17
KR20040011532A (ko) 2004-02-05
US6747040B2 (en) 2004-06-08
WO1999029693A1 (en) 1999-06-17
US6949646B2 (en) 2005-09-27
CA2311456A1 (en) 1999-06-17
EP1040112A1 (en) 2000-10-04
ES2227902T3 (es) 2005-04-01
US20030212093A1 (en) 2003-11-13
US6194425B1 (en) 2001-02-27
IL136556A0 (en) 2001-06-14
ES2270249T3 (es) 2007-04-01
KR20010033016A (ko) 2001-04-25
HRP20000363A2 (en) 2001-06-30
RU2003126258A (ru) 2005-03-10
RU2314307C2 (ru) 2008-01-10
HUP0101155A2 (hu) 2001-12-28
EE200000349A (et) 2001-10-15
US20020173654A1 (en) 2002-11-21
NO20035718L (no) 2000-08-11
AU1912399A (en) 1999-06-28
RU2003126259A (ru) 2005-02-27
ATE338757T1 (de) 2006-09-15
US7335773B2 (en) 2008-02-26
CN1284957A (zh) 2001-02-21
US7678918B2 (en) 2010-03-16
EP1040112B1 (en) 2004-09-22
JP2001525411A (ja) 2001-12-11
US20080091010A1 (en) 2008-04-17
US7038051B2 (en) 2006-05-02
NO20035719D0 (no) 2003-12-19
US6797716B2 (en) 2004-09-28
DE69835309T2 (de) 2007-07-19
NZ504776A (en) 2002-07-26
ATE333456T1 (de) 2006-08-15
US6699878B2 (en) 2004-03-02
US20030083500A1 (en) 2003-05-01
JP2008115190A (ja) 2008-05-22
US20030096998A1 (en) 2003-05-22
US20070167481A1 (en) 2007-07-19
PL193915B1 (pl) 2007-03-30
PL341159A1 (en) 2001-03-26
HK1070655A1 (en) 2005-06-24
NO20002663D0 (no) 2000-05-24
US20060128674A1 (en) 2006-06-15
HUP0101155A3 (en) 2002-10-28
BR9814275A (pt) 2000-10-03
WO1999029693A8 (en) 2004-11-04
KR100563175B1 (ko) 2006-03-27
DE69835844D1 (de) 2006-10-19
DE69835844T2 (de) 2007-04-19
US20050288320A1 (en) 2005-12-29
NO328045B1 (no) 2009-11-16
PT1512685E (pt) 2006-12-29
PT1512686E (pt) 2007-01-31
RU2312867C2 (ru) 2007-12-20
AU753864B2 (en) 2002-10-31
JP4203067B2 (ja) 2008-12-24
DE69835309D1 (de) 2006-08-31
NO20002663L (no) 2000-08-11
IL136556A (en) 2007-03-08
US6894165B2 (en) 2005-05-17
RU2221798C2 (ru) 2004-01-20
ES2273138T3 (es) 2007-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285872B6 (sk) Imidazonaftyridíny a ich použitie na indukovanie biosyntézy cytokínu
US6518280B2 (en) Imidazonaphthyridines
EP1512685A1 (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosythesis
AU2002300982B2 (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis
CZ20002158A3 (cs) Imidazonaftyridiny a jejich použití při indukci biosyntézy cytokinu
MXPA00005684A (es) Imidazonaftiridinas y su uso en la induccion de biosintesis de citocina

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091211