JP5122980B2 - アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第60/651585号(2005年2月9日出願)および米国仮特許出願第60/733036号(2005年11月3日出願)の優先権を主張し、これらの両出願は、本明細書中で参考として援用される。
特定の化合物は免疫反応調節剤(IRM)として有用であり、そのために種々の疾患の処置に有用であることが明らかとなっている。しかし、サイトカインの生合成又はその他の機序の誘導によって免疫反応を調節する能力を有する化合物は、依然として注目されており、必要とされている。
本発明は、動物におけるサイトカインの生合成を誘導するのに有用な新しい分類に属する化合物を提供する。このような化合物は、以下の化学式Iに基づくものであり:
本発明は、以下の化学式I〜VIIの化合物:
RA及びRBは一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環又はピリジン環は、1つの−O−R3基で置換されるか、1つの−O−R3基及び1つのR基で置換され;
R3は:
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het、
−Z−Het’−R4、及び
−Z−Het’−Y−R4
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R”は水素又は非妨害置換基であり;
Zは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Yは:
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Hetは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよい複素環であり;
Het’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよいヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンによって妨害されるか又は終了されてもよく、そして場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ及び(アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は)オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよく;
R5は:
R6は=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−及び−CH2からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−及び−S(O)2からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜6の整数であるが、但し、a+bが7以下であることを条件とし;
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4又は−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHet又はHet’中でN以外の原子と結合している場合;
R3が、−Z−Y−R4、−Z−Y−X−Y−R4又は−Z−Y−X−Y−X−Y−R4であり、Zと結合しているY基が、−S(O)2、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−N(R8)−、
YがR4と結合し、R4が水素、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよい場合;又は
YがZ及びXと結合し、Xがアリーレン又はヘテロアリーレンである場合には、Yが−O−であってもよいことを条件とする;
化合物を提供するか、或いはその医薬的に許容される塩を提供する。
R3は:
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het、
−Z−Het’−R4、及び
−Z−Het’−Y−R4
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは0又は1であり;
R2は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y’−R4、及び
−X−R5’
からなる群から選択され;
Zは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Yは:
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Hetは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよい複素環であり;
Het’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよいヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンによって妨害されるか又は終了されてもよく、そして場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Y’は:
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ及び(アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は)オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよく;
R5は:
R6は=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−及び−CH2からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−及び−S(O)2からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜6の整数であるが、但し、a+bが7以下であることを条件とし;
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4又は−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHet又はHet’中でN以外の原子と結合している場合;
R3が、−Z−Y−R4、−Z−Y−X−Y−R4又は−Z−Y−X−Y−X−Y−R4であり、Zと結合しているY基が、−S(O)2、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−N(R8)−、
YがR4と結合し、R4が水素、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよい場合;又は
YがZ及びXと結合し、Xがアリーレン又はヘテロアリーレンである場合には、Yが−O−であってもよいことを条件とする;
化合物を提供するか、或いはその医薬的に許容される塩を提供する。
R3は:
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het、
−Z−Het’−R4、及び
−Z−Het’−Y−R4
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは0又は1であり;
R2は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y’−R4、及び
−X−R5’
からなる群から選択され;
Zは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Yは:
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Hetは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよい複素環であり;
Het’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよいヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンによって妨害されるか又は終了されてもよく、そして場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Y’は:
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ及び(アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は)オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよく;
R5は:
R6は=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−及び−CH2からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−及び−S(O)2からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜6の整数であるが、但し、a+bが7以下であることを条件とし;
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4又は−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHet又はHet’中でN以外の原子と結合している場合;又は
R3が、−Z−Y−R4、−Z−Y−X−Y−R4又は−Z−Y−X−Y−X−Y−R4であり、Zと結合しているY基が、−S(O)2、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−N(R8)−、
YがR4と結合し、R4が水素、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよい場合;又は
YがZ及びXと結合し、Xがアリーレン又はヘテロアリーレンである場合には、Yが−O−であってもよいことを条件とする;
化合物を提供するか、或いはその医薬的に許容される塩を提供する。
RA及びRBは一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環又はピリジン環は、1つの−O−R3基で置換されるか、1つの−O−R3基及び1つのR基で置換され;
R3は:
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het、
−Z−Het’−R4、及び
−Z−Het’−Y−R4
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
Gは:
−C(O)−R’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’、
−C(O)−N(R’’’)R’、
−C(=NY1)−R’、
−CH(OH)−C(O)−OY1、
−CH(OC1−4アルキル)Y0、
−CH2Y2、及び
−CH(CH3)Y2
からなる群から選択され;
R’及びR’’’は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立して選択され、それらは何れも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキレニル、ヘテロアリール−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2及び−S(O)2−NH2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなれない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、R’’’が水素であってもよいことを条件とし;
α−アミノアシルは、ラセミ、D−及びL−アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基であり;
Y1は、水素、C1−6アルキル及びベンジルからなる群から選択され;
Y0は、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキレニル、アミノ−C1−4アルキレニル、モノ−N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニル及びジ−N,N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルからなる群から選択され;
Y2は、モノ−N−C1−6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1−6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及び4−C1−4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され;
R2は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y’−R4、及び
−X−R5’
からなる群から選択され;
Zは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Yは:
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Hetは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよい複素環であり;
Het’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよいヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンによって妨害されるか又は終了されてもよく、そして場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Y’は:
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ及び(アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は)オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよく;
R5は:
R6は=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−及び−CH2からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−及び−S(O)2からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜6の整数であるが、但し、a+bが7以下であることを条件とし;
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4又は−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHet又はHet’中でN以外の原子と結合している場合;
R3が、−Z−Y−R4、−Z−Y−X−Y−R4又は−Z−Y−X−Y−X−Y−R4であり、Zと結合しているY基が、−S(O)2、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−N(R8)−、
YがR4と結合し、R4が水素、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよい場合;又は
YがZ及びXと結合し、Xがアリーレン又はヘテロアリーレンである場合には、Yが−O−であってもよいことを条件とする;
化合物を提供するか、或いはその医薬的に許容される塩を提供する。
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは0又は1であり;
R2は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y’−R4、及び
−X−R5’
からなる群から選択され;
Zは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンによって妨害されるか又は終了されてもよく、そして場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Y’は:
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ及び(アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は)オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよく;
R5’は:
R6は=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−及び−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−及び−S(O)2からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜6の整数であるが、但し、a+bが7以下であることを条件とする;
化合物を提供するか、或いはその医薬的に許容される塩を提供する。
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは0又は1であり;
R2は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y’−R4、及び
−X−R5’
からなる群から選択され;
Zは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンによって妨害されるか又は終了されてもよく、そして場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Y’は:
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ及び(アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は)オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよく;
R5’は:
R6は=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−及び−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−及び−S(O)2からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜6の整数であるが、但し、a+bが7以下であることを条件とする;
化合物を提供するか、或いはその医薬的に許容される塩を提供する。
R3は:
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het、
−Z−Het’−R4、及び
−Z−Het’−Y−R4
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは0又は1であり;
R2は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y’−R4、及び
−X−R5’
からなる群から選択され;
Zは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Yは:
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Hetは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよい複素環であり;
Het’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよいヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンによって妨害されるか又は終了されてもよく、そして場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Y’は:
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ及び(アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は)オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよく;
R5は:
R6は=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−及び−CH2からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−及び−S(O)2からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜6の整数であるが、但し、a+bが7以下であることを条件とし;
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4又は−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHet又はHet’中でN以外の原子と結合している場合;
R3が、−Z−Y−R4、−Z−Y−X−Y−R4又は−Z−Y−X−Y−X−Y−R4であり、Zと結合しているY基が、−S(O)2、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−N(R8)−、
YがR4と結合し、R4が水素、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよい場合;又は
YがZ及びXと結合し、Xがアリーレン又はヘテロアリーレンである場合には、Yが−O−であってもよいことを条件とする;
化合物を提供するか、或いはその医薬的に許容される塩を提供する。
R3は:
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het、
−Z−Het’−R4、及び
−Z−Het’−Y−R4
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは0又は1であり;
R2は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y’−R4、及び
−X−R5’
からなる群から選択され;
Zは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Yは:
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Hetは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよい複素環であり;
Het’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよいヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンによって妨害されるか又は終了されてもよく、そして場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Y’は:
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ及び(アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は)オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよく;
R5は:
R6は=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−及び−CH2からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−及び−S(O)2からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜6の整数であるが、但し、a+bが7以下であることを条件とし;
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4又は−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHet又はHet’中でN以外の原子と結合している場合;
R3が、−Z−Y−R4、−Z−Y−X−Y−R4又は−Z−Y−X−Y−X−Y−R4であり、Zと結合しているY基が、−S(O)2、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−N(R8)−、
YがR4と結合し、R4が水素、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよい場合;又は
YがZ及びXと結合し、Xがアリーレン又はヘテロアリーレンである場合には、Yが−O−であってもよいことを条件とする;
化合物を提供するか、或いは医薬的に許容されるその塩を提供する。
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学業界で既知のものと似たプロセスを含む合成経路によって合成される場合がある。出発材料は、一般的にAldrich Chemicals(米国ウィスコンシン州ミルウォーキー)のような販売元から入手できるか、当業者に既知の方法を使用して容易に調製することができる(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1−19, Wiley, New York, (1967−1999 ed.); Alan R. Katrisky, Otto Meth−Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v. 1−6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1−8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991);又は補足を含めたBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer−Verlag, Berlin, Germany(Beilsteinオンラインデータベースでも入手可能)に概説する方法で調製される)。
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の上述の化合物又は塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する。
(a)ウイルス性疾患:例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV又はVZV)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡ウイルス又は種痘ウイルスのようなオルトポックスウイルス、伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス)、オルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス及び呼吸器多核体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポバウイルス(例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅又は足底疣贅を引き起こす乳頭腫ウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルス又はデング熱ウイルス)又はレトロウイルス(例えば、HIVのようなレンチウイルス)の感染に起因する疾患;
(b)細菌性疾患:例えば、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、シゲラ属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、ニューモコッカス属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属又はボルデテラ属の細菌感染に起因する疾患;
(c)その他の感染性疾患:例えば、クラミジア、又はカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコックス髄膜炎が含まれるがこれらに限定されない真菌性疾患、又はマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症及びトリパノソーマ感染症が含まれるがこれらに限定されない寄生虫性疾患;
(d)腫瘍性疾患:例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、及び骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫及びヘアリー細胞白血病が含まれるがこれらに限定されない白血病、及びその他の癌;
(e)アトピー性皮膚炎又は湿疹のようなTH2媒介性アトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオーメン症候群;
(f)特定の自己免疫性疾患:例えば、全身性紅斑性狼瘡、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状紅斑性狼瘡、円形脱毛症;及び
(g)ケロイド形成の阻害及びその他の瘢痕(例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の促進)のような創傷治癒に関連する疾患。
7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン
トリエチルオルトフォルメート(92ミリリットル(mL)、0.55モル(mol))及び2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(75.3グラム(g)、0.522mol)(メルドラム酸)の混合物を、90分間55℃で加熱し、その後45℃に冷却した。3−ベンジルオキシアニリン(100.2g、0.5029mol)のメタノール(200mL)中の溶液をこの反応液に45分かけて緩徐に添加しながら、反応温度を50℃未満に維持した。この反応液を1時間45℃で加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。この反応混合物を1℃に冷却し、その産物を濾過によって単離し、冷却エタノール(約400mL)で濾過物が無色になるまで洗浄した。黄褐色の粉っぽい固形物である5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g)を単離した。
5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g、0.483mol)及びDOWTHERM A(800mL)熱媒液の混合物を、100℃に加熱して、その後DOWTHERM A(1.3リットル(L)、210℃に加熱)熱媒液を入れたフラスコに40分間かけて緩徐に添加した。添加中、反応温度が207℃未満に低下しないようにした。添加後、反応液を210℃で1時間かけて撹拌した後、大気温度に冷却した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル(1.7L)及びアセトン(0.5L)で順番に洗浄し、オーブンにて乾燥させて、黄褐色の粉末である7−ベンジルオキシキノリン−4−オール76.5gを得た。
7−ベンジルオキシキノリン−4−オール(71.47g、0.2844mol)及びプロピオン酸(700mL)の混合物を激しく攪拌しながら125℃に加熱した。硝酸(16モル(M)の23.11mL)を30分間かけて緩徐に添加しながら、反応温度を121〜125℃に維持した。添加後、反応液を125℃で1時間攪拌した後、室温に冷却した。その結果得られた固形物を濾過によって単離し、水で洗浄し、オーブンにて1.5日間乾燥させて、灰色がかった粉末である7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オール69.13gを得た。
7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オール(10.67g、36.0ミリモル(mmol))及びN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(110mL)中の炭素上5%白金(1.05g)の混合物を、Parr装置で水素化した。この混合物をCELITE濾過助剤で濾過し、このCELITE濾過助剤をDMF(20mL)で洗い流した。濾過物を氷浴で冷却し、塩化水素ガスで酸性化して、赤みがかった茶色の固形物を生成した。この固形物を濾過によって単離し、アセトンで洗浄し、真空オーブンにて60℃で乾燥させ、黄褐色の固形物である塩酸3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−オール8.17gを得た。
第D部で調製した粗塩酸3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−オール(8.03g、26.5mmol)及びジクロロメタン中のトリエチルアミン(7.40mL、53mmol)の溶液に0℃で塩化ブチル(2.75mL、26.5mmol)を滴下しながら添加した。この溶液を0℃で10分間攪拌した後、冷浴を取り外した。形成された固形物を濾過によって単離し、少量のジクロロメタンで洗浄した。この固形物を水(75mL)で粉砕し、濾過によって単離した。更にこの固形物を、水及びジエチルエーテルで順番に洗い流し、真空オーブンにて60℃で乾燥させて、プロトン核磁気共鳴分光法(1H NMR)分析によって測定した塩酸トリエチルアミンを少量含有するN−(7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル)ブチルアミド8.03gを得た。
窒素雰囲気下にて、第E部で調製したN−(7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル)ブチルアミド(2.97g、8.83mmol)、五硫化リン(1.96g、4.41mmol)及びピリジンの混合物を、加熱して還流した。その結果得られた溶液を冷却し、過剰な五硫化リンを10%炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で緩徐に冷却した。この反応混合物を水(40mL)とジクロロメタン(100mL)に分配した。有機相を0.1M塩酸水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色がかった黄色の固形物を回収した。この固形物をヘプタン(40mL、熱濾過)から再結晶化させ、結晶を濾過によって単離し、冷却したヘプタンで洗浄して、淡黄色の固形物である7−ベンジルオキシ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン1.74gを得た。
室温のジクロロメタン(75mL)中の7−ベンジルオキシ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン(4.89g、14.6mmol)に、3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(純度65%のものを5.82g、21.93mmol)を数回に分けて添加した。1時間攪拌した後、この混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄した。合わせた洗液をジクロロメタン(50mL)で抽出し、合わせた有機分画を水(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させ、淡黄色の固形物である7−ベンジルオキシ−5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン4.93gを得た。
ジクロロメタン(100mL)中の7−ベンジルオキシ−5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン(4.93g、14.1mmol)の薄オレンジ色、0℃の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(2.00mL、16.9mmol)を添加した。この溶液を室温に温め、20時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、その残留物であるN−(7−ベンジルオキシ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−イル)−2,2,2−トリクロロアセタミドをそれ以上の操作を行わずに次の手順で使用した。
攪拌した室温のメタノール(100mL)中のN−(7−ベンジルオキシ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−イル)−2,2,2−トリクロロアセタミド(6.96g、14.9mmol)に、ナトリウムメトキシド(メタノール中の25重量%溶液11.3mL、52.1mmol)を添加した。数分後、溶液は固形の沈殿物を形成した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で更に乾燥させた。その結果得られた固形物をごく少量のメタノール(50mL)中で懸濁し、濾過によって単離した。この固形物をメタノールで洗浄し、融点175〜178℃の淡黄色の固形物である7−ベンジルオキシ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン3.93gを得た。
窒素雰囲気下にて、酢酸中の臭化水素の溶液(30%重量/重量(w/w)を50mL)を、7−ベンジルオキシ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(3.55g、10.2mmol)に添加し、この反応物を65℃で30分間加熱し、約0℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(50% w/w)を緩徐に添加して、反応混合物のpHを7に調節した。淡黄色の固形物が形成され、それを濾過によって単離して風乾し、4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール酢酸塩を得た。
窒素雰囲気下にて、炭酸セシウム(6.29g、19.3mmol)を、DMF(20mL)中の第J部で得られた材料(3.86mmol)の懸濁液に添加し、この反応混合物を75℃で30分間加熱した。その後、4−(2−クロロエチル)塩酸モルホリン(0.90g、4.8mmol)を添加し、この混合物を75℃で一晩攪拌した。その後、溶媒を減圧下で65℃で除去した。その結果得られた固形物をジクロロメタン(100mL)と水(100mL)に分配した。有機層を水(50mL)及び塩水(50mL)で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた濃褐色の固形物を、HORIZON HPFCシステム(自動のモジュラー高性能フラッシュ精製製品、Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, USA)(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜30% 80:18:2 クロロホルム/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム(CMA)で溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、高真空で乾燥させた後、淡黄色の固形物0.48gを得た。この固形物をtert−ブチルメチルエーテル(30mL、熱濾過)から再結晶化させ、結晶を冷却したtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空オーブンにて60℃で乾燥させて、融点が122〜125℃の淡黄色の針状物質である7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.32gを得た。
ジクロロメタン(130mL)中の3−アミノ−1−プロパノール(14.88g、0.1981mol)の溶液を約0℃に冷却し、ジクロロメタン(100mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(46.70g、0.2140mol)の溶液を滴下しながら45分間かけて添加した。添加が完了したら、その結果得られた溶液を炭酸ナトリウム水溶液(2M、2×100mL)酢酸(5% w/w、2×50mL)及び塩水(75mL)で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、若干量のtert−ブタノールを含有する無色の油であるtert−ブチル−3−ヒドロキシプロピルカルバメート39.02gを得た。
tert−ブチル−3−ヒドロキシプロピルカルバメート(19.36g、110.5mmol)、トリフェニルホスフィン(34.76g、132.6mmol)、イミダゾール(10.53g、154.7mmol)、ジエチルエーテル(500mL)及びアセトニトリル(150mL)の混合物を約0℃に冷却し、イオジン(36.45g、143.6mmol)を一気に添加した。この反応混合物を緩徐に室温に温め、一晩攪拌した。形成された沈殿物を濾過によって取り出し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。この濾過物を水(2×500mL)、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(2×250mL)、水(250mL)及び塩水(250mL)で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油と白色の固形物の混合物を得た。この混合物をヘプタン(50mL)で希釈し、濾過して固形物を取り出し、それをヘプタン(50mL)で洗浄した。この濾過物を減圧下で濃縮して、得られた油をヘプタン(50mL)で希釈し、濾過して固形物を取り出し、それをヘプタン(50mL)で洗浄した。この濾過物を減圧下で濃縮して、1H NMRで測定したところ約9mol%のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する黄色い油である、tert−ブチル−3−ヨードプロピルカルバメート22.60gを得た。
7−ベンジルオキシ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン(実施例1の第F部に記載の通りに調製、4.52g、13.5mmol)に、臭化水素(酢酸中の45wt.%溶液 40mL)を添加した。その結果得られた溶液を65℃で1.5時間加熱し、その後氷浴で冷却した。塩酸ナトリウム水溶液(50% w/w溶液)を緩徐に添加し、溶液のpHを7に調節すると、淡黄色の固形物が形成された。この固形物を濾過によって単離し、乾燥させ、沸騰するエタノール(25mL)中で5分間懸濁させた。この混合物を室温に冷却し、濃褐色の固形物を濾過によって単離した。この固形物を冷却したエタノールで洗浄し、真空オーブンにて乾燥させ、2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール2.69gを得た。別に実行した操作で得られた材料を次の手順に使用した。
窒素雰囲気下にて、炭酸セシウム(10.13g、31.07mmol)を、DMF(110mL)中の2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール(5.06g、20.7mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を65℃で加熱した。DMF(20mL)中のtert−ブチル3−ヨードプロピルカルバメート(7.08g、24.8mmol)の溶液を撹拌しながら滴下して添加した。この反応混合物を65℃で一晩攪拌した。その後溶媒を65℃の減圧下で除去した。その結果得られた固形物をジクロロメタン(250mL)と水(250mL)に分配した。有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)、水(100mL)及び塩水(100mL)で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた固形物をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム中で0〜4%メタノールで溶出)、淡黄色の固形物であるtert−ブチル3−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロピルカルバメート 5.36gを得た。
実施例1の第G部に記載の方法を使用して、反応液を一晩攪拌する点を変更し、tert−ブチル3−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロピルカルバメート(1.20g、2.99mmol)をジクロロメタン(20mL)中でmCPBA(65%純粋物質、4.49mmol)を使用して処理した。淡黄色の固形物であるtert−ブチル3−[(5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロピルカルバメート(1.08g)を得た。
1,2−ジクロロエタン(25mL)中のtert−ブチル3−[(5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロピルカルバメート(1.08g、2.59mmol)の溶液を封印チューブ内で65℃に加熱し、水酸化アンモニウム(30%溶液を5mL)及びp−塩化トルエンスルホニル(0.49g、2.8mmol)を添加した。この反応液を65℃で24時間加熱し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。その結果得られた混合物を炭酸ナトリウム水溶液(2Mを2×50mL)で洗浄し、合わせた洗液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及び塩水(50mL)で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた、淡褐色の固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜18% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、高真空下で乾燥させた後、0.72gの淡黄色の固形物を得た。この固形物をtert−ブチルメチルエーテル(40mL、熱濾過)から再結晶化させ、この結晶を冷却したtert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、40℃の真空オーブンにて一晩乾燥させ、融点が146〜149℃のオフホワイトの針状物質であるtert−ブチル3−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロピルカルバメートを得た。
エタノール(4.25Mを2mL)中の塩化水素溶液を、エタノール(15mL)中のtert−ブチル3−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロピルカルバメート(0.69g、1.66mmol)の懸濁液に添加し、その反応液を80℃で30分間加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン(100mL)を添加した。その結果得られた溶液を水(100mL)で洗浄した。この水性分画を水酸化アンモニウムの添加で塩基性にし、その結果得られた溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機分画を合わせ、塩水(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、若干の不純物を含有する7−(3−アミノプロポキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.58gを得た。
窒素雰囲気下にて、第A部の材料とジクロロメタン(25mL)中のトリエチルアミン(0.51mL、3.7mmol)の懸濁液を約0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.14mL、1.8mmol)を滴下して添加し、反応液を緩徐に室温に温め、一晩攪拌した。高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)による分析により、出発材料が依然として存在することが示された。溶媒を減圧下で除去し、残留物を取りエチルアミン(5mL)とクロロホルム(80mL)中で懸濁した。塩化メタンスルホニル(0.14mL、1.8mmol)を添加し、反応液を室温で5.5時間攪拌した。反応液をHPLCで監視し、4日間の間に追加的な塩化メタンスルホニル(0.84mL、11mmol)を添加した。この反応混合物をクロロホルム(50mL)と水(100mL)に分配した。有機層を塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた淡黄色の固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜25% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、精製産物を60℃の真空オーブンにて一晩乾燥させ、融点が168〜171℃のオフホワイトの針状物質であるN−{3−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロピル}メタンスルホンアミド0.17gを得た。
ジクロロメタン(240mL)中の臭化ブロモアセチル(3.0mL、0.034mol)溶液を、−25℃に冷却した。ジクロロメタン(20mL)中のモルホリン(9.0mL、0.10mol)溶液を1時間かけて緩徐に添加した。添加が終了した後、反応物を−25℃で15分間攪拌し、大気温度に温めた。ジクロロメタンを添加し、その結果得られた溶液を水、1N塩化水素水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油である4−(ブロモアセチル)モルホリンを得た。
窒素雰囲気下にて、炭酸セシウム(4.44g、13.6mmol)を、DMF(50mL)中の2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール(2.22g、9.09mmol)の懸濁液に添加し、この反応混合物を75℃で15分間加熱した。DMF(10mL)中の4−(ブロモアセチル)モルホリン(2.26g、10.9mmol)の溶液を攪拌しながら滴下して添加した。この反応混合物を75℃で2.25時間攪拌した。その後、溶媒を75℃の減圧下で除去した。その結果得られた固形物をジクロロメタン(250mL)と水(250mL)に分配した。有機層を水(100mL)及び塩水(100mL)で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜20% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、精製産物を高真空で乾燥させ、淡黄色の固形物である7−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン2.84gを得た。この産物の一部(0.37g)をtert−ブチルメチルエーテル(40mL)から再結晶化させ、その結晶を冷却したtert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、40℃の真空オーブンにて一晩乾燥させ、以下の分析データを得た。融点133〜136℃。
C19H21N3O3Sについての分析値;C,61.44;H,5.70;N,11.31.実測値:C,61.26;H,5.74;N,11.25
第C部
実施例1の第G部に記載の方法を使用して、7−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン(2.45g、6.60mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中でmCPBA(2.28gの65%純粋物質、8.57mmol)で処理して、淡黄色の固形物である7−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン2.58gを得た。
実施例4の第F部に記載の方法を使用して、7−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン(2.58g、6.66mmol)を、1,2−ジクロロエタン(60mL)中で水酸化アンモニウム(30%を15mL)及びp−塩化トルエンスルホニル(1.26g、7.33mmol)で処理した。反応は4時間で終了した。結果得られた淡褐色の固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜5% CMAで溶出した後、クロロホルム中で25% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、高真空で乾燥させた後、淡黄色の固形物1.88gを得た。この固形物を2−プロパノール(175mL)から再結晶化させ、その結晶を冷却した2−プロパノールで洗浄し、60℃の真空オーブンにて一晩乾燥させ、白色の針状物質である融点200〜203℃の7−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン1.54gを得た。
実施例4の第A部及びBに記載の方法を使用して、6−アミノ−1−ヘキサノール(10.0g、85.3mmol)を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(20.1g、92.2mmol)で処理し、結果得られた産物をトリフェニルホスフィン(26.14g、99.7mmol)、イミダゾール(7.92g、116.3mmol)及びイオジン(27.41g、108.0mmol)で処理した。結果得られた淡黄色の油(19.36g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンで溶出)で精製して、淡黄色の油であるtert−ブチル6−ヨードヘキシルカルバメート13.53gを得た。
窒素雰囲気下にて、炭酸セシウム(2.58g、7.92mmol)を、DMF(25mL)中の2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール(1.29g、5.28mmol)の懸濁液に添加し、この反応混合物を65℃に加熱した。DMF(10mL)中のtert−ブチル6−ヨードヘキシルカルバメート(1.90g、5.81mmol)の溶液を攪拌しながら滴下して添加した。この反応混合物を65℃で5.5時間で攪拌した。その後溶媒を65℃の減圧下で除去した。その結果得られた固形物をジクロロメタン(100mL)と水(100mL)に分配した。有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)、水(50mL)及び塩水(50mL)で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果得られた固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜6% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、その精製産物を高真空で乾燥させて、淡黄色の固形物であるtert−ブチル6−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ヘキシルカルバメート1.79gを得た。
実施例1の第G部に記載の方法を使用して、反応物を2.5時間攪拌するという変更を加えて、tert−ブチル6−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ヘキシルカルバメート(1.80g、4.06mmol)を、ジクロロメタン(30mL)中で、mCPBA(65%純粋物質を1.62g、6.09mmol)で処理した。淡黄色の固形物であるtert−ブチル6−[(5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ヘキシルカルバメート(1.79g)を得た。
実施例4の第F部に記載の方法を使用して、tert−ブチル6−[(5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ヘキシルカルバメート(1.79g、3.90mmol)を、1,2−ジクロロエタン(40mL)中で水酸化アンモニウム(30%を8mL)及びp−塩化トルエンスルホニル(0.74g、4.3mmol)で処理した。この反応物を65℃で1時間攪拌し、室温に戻し、一晩攪拌した。実施例4の第F部に記載の精製方法を使用して、クロマトグラフィーによる精製をクロロホルム中で0〜15% CMAでの溶出によって実施するという変更を加えて、融点が136〜139℃のオフホワイトの針状物質であるtert−ブチル6−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ヘキシルカルバメート1.06gを得た。
エタノール(4.25Mを3mL)中の塩化水素の溶液を、エタノール(20mL)中のtert−ブチル6−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ヘキシルカルバメート(0.93g、2.0mmol)の懸濁液に添加し、反応物を80℃で1時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。この残留物を水(50mL)とジクロロメタン(30mL)に分配した。この水性分画を、水酸化アンモニウムを添加することによって塩基性にし、結果得られた溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機分画を合わせ、塩水(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、7−[(6−アミノヘキシル)オキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.73gを得た。
窒素雰囲気下にて、クロロホルム(50mL)中の7−[(6−アミノヘキシル)オキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.73g、2.0mmol)及びトリエチルアミン(5mL、36mmol)の懸濁液に、塩化メタンスルホニル(0.35mL、4.1mmol)を滴下して添加し、反応物を一晩攪拌した。その後、実施例5の第B部に記載の作業手順を実行した。結果得られた淡黄色の固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜20% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、高真空で乾燥させて0.47gの淡黄色の固形物を得た。この固形物をトルエン(25mL)から再結晶化し、その結晶を冷却したトルエンで洗浄して、60℃の真空オーブンにて一晩乾燥させて、融点が138〜134℃のオフホワイトの針状物質であるN−{6−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ヘキシル}メタンスルホンアミド0.32gを得た。
テトラヒドロフラン(THF)(90mL)中の2−(2−アミノエトキシ)エタノール(15.0g、143mmol)の溶液を約0℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(2Mを72mL)を20分間かけて添加した。その後、THF(90mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(31.1g、143mmol)の溶液を20分間かけて添加した。この反応物を1時間0℃で撹拌し、室温に温め、一晩攪拌した。減圧下でTHFを除去し、結果得られた水性の混合物のpHを、1M硫酸を添加することによって3に調節した。この酸性の混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(150mL)及び塩水(150mL)で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油であるtert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバメート27.1gを得た。実施例4の第B部に記載の方法に従って、ジエチルエーテル及びアセトニトリルの代わりにジクロロメタン(325mL)を使用するという変更を加えて、この油の一部(10.0g、48.7mmol)をトリフェニルホスフィン(15.33g、58.45mmol)、イミダゾール(4.64g、68.2mmol)及びイオジン(16.01g、63.3mmol)で処理し、少量の酸化トリフェニルホスフィンを含有するtert−ブチル2−(2−ヨードエトキシ)エチルカルバメート7.82gを得た。
窒素雰囲気下にて、炭酸セシウム(1.50g、4.61mmol)を、DMF(15mL)中の2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール(0.75g、3.1mmol)の懸濁液に添加し、この反応混合物を75℃で30分間加熱した。DMF(5mL)中のtert−ブチル2−(2−ヨードエトキシ)エチルカルバメート(1.93g、6.14mmol)の溶液を攪拌しながら滴下して添加した。この反応混合物を75℃で3.75時間攪拌した。その後溶媒を65℃の減圧下で除去した。その結果得られた固形物をジクロロメタン(100mL)と水(100mL)に分配した。有機層を水(50mL)及び塩水(50mL)で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果得られた濃褐色の固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜8% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、その精製産物を高真空で乾燥させて、淡黄色の固形物であるtert−ブチル2−{2−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エトキシ}エチルカルバメート1.31gを得た。
窒素雰囲気下にて、mCPBA(1.20g、4.30mmol、純度65%)を何回か分けて、ジクロロメタン(75mL)中のtert−ブチル2−{2−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エトキシ}エチルカルバメート(1.25g、2.90mmol)の溶液に添加し、この反応物を室温で1.75時間攪拌し、クロロホルム(100mL)で希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄した。水性層をクロロホルム(50mL)で抽出し、合わせた有機分画を水(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させ、淡黄色の固形物であるtert−ブチル2−{2−[(5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エトキシ}エチルカルバメート1.23gを得た。
実施例4の第F部に記載の方法を使用して、作業手順においては、反応物を16時間反応させ、ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを用いるという変更を加えて、tert−ブチル2−{2−[(5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エトキシ}エチルカルバメート(1.23g、2.75mmol)を、1,2−ジクロロエタン(25mL)中の水酸化アンモニウム(30%を5mL)及びp−塩化トルエンスルホニル(0.58g、3.0mmol)で処理した。実施例4の第F部に記載の精製方法を使用して、クロマトグラフィーによる精製をクロロホルム中で0〜20% CMAでの溶出によって実施するという変更を加えて、融点が111〜113℃の淡黄色の針状物質であるtert−ブチル2−{2−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エトキシ}エチルカルバメート0.583gを得た。
実施例9の第A部に記載の方法を使用して、エタノール(20mL)中のtert−ブチル2−{2−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エトキシ}エチルカルバメート(0.74g、1.7mmol)を、塩化水素(エタノール中の4.25M溶液を3mL)で処理して、淡黄色の固形物である7−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.63gを得た。
実施例9の第B部に記載の方法を使用して、クロロホルム(40mL)中の7−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.63g、1.8mmol)を、トリエチルアミン(2.5mL、18mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.300mL、3.64mmol)で処理した。この反応は3.5時間で完了した。実施例9の第B部に記載の精製方法を使用して、クロマトグラフィーによる精製をクロロホルム中で0〜30% CMAでの溶出によって実施するという変更を加えて、融点が134〜137℃のオフホワイトの針状物質であるN−(2−{2−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エトキシ}エチル)メタンスルホンアミド0.40gを得た。
実施例4の第A部及びBに記載の方法を使用して、第2手順でジエチルエーテル及びアセトニトリルの代わりにジクロロメタン(400mL)を使用するという変更を加えて、2−アミノ−1−エタノールを、ジ−tert−ブチルジカーボネートで処理し、結果得られた産物(10.0g、62.0mmol)をトリフェニルホスフィン(19.52g、74.5mmol)、イミダゾール(5.91g、86.9mmol)及びイオジン(20.47g、80.65mmol)で処理した。その結果、淡黄色の油であるtert−ブチル2−ヨードエチルカルバメート(8.41g)を得た。
実施例10の第B部に記載の方法を使用して、DMF(40mL)中の2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール(2.94g、12.0mmol)を、炭酸セシウム(5.88g、18.0mmol)及びDMF(10mL)中のtert−ブチル2−ヨードエチルカルバメート(4.89g、18.0mmol)の溶液で処理した。この反応は3.25時間で完了した。実施例10の第B部に記載の精製方法を使用して、クロマトグラフィーによる精製をクロロホルム中で0〜4% CMAでの溶出によって実施するという変更を加えて、淡黄色の固形物であるtert−ブチル2−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エチルカルバメート3.85gを得た。
実施例10の第C部に記載の方法を使用して、tert−ブチル2−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エチルカルバメート(3.85g、9.94mmol)を、ジクロロメタン中のmCPBA(65%純粋物質2.57g、14.9mmol)で処理して、薄いオレンジ色の固形物であるtert−ブチル2−[(5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エチルカルバメート4.01gを得た。
実施例4の第F部に記載の方法を使用して、tert−ブチル2−[(5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エチルカルバメート(4.01
g、9.94mmol)を、1,2−ジクロロエタン(85mL)中の水酸化アンモニウム(30%を17mL)及びp−塩化トルエンスルホニル(2.58g、10.9mmol)で処理した。この反応は4.5時間で完了した。実施例4の第F部に記載の精製方法を使用して、融点が136〜139℃の淡黄色の針状物質であるtert−ブチル2−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エチルカルバメート2.84gを得た。
エタノール(2.2Mを15mL)中の塩化水素の溶液を、エタノール(60mL)中のtert−ブチル2−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エチルカルバメート(2.57g、6.38mmol)の懸濁液に添加し、反応物を80℃で一晩加熱した。約10分後から沈殿物の形成が始まった。この溶媒を減圧下で除去し、結果得られた固形物をエタノール(25mL)中に懸濁させ、濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、60℃の真空オーブンにて乾燥させ、淡黄色の固形物である7−(2−アミノエトキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン塩酸塩2.06gを得た。
窒素雰囲気下にて、クロロホルム(40mL)中の7−(2−アミノエトキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン塩酸塩(0.64g、1.9mmol)及びトリエチルアミン(0.53mL、3.8mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.20mL、2.5mmol)を滴下して添加し、反応物を1.25時間攪拌した。その後、実施例5の第B部に記載の作業手順を実行した。結果得られた淡黄色の固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜25% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、高真空で乾燥させて0.73gのオフホワイトの固形物を得た。この固形物を酢酸プロピル(35mL、熱濾過)から再結晶化し、その結晶を冷却した酢酸プロピルで洗浄して、60℃の真空オーブンにて一晩乾燥させて、融点が148〜151℃の淡黄色の針状物質であるN−{2−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]エチル}メタンスルホンアミド0.48gを得た。
実施例10の第B部に記載の方法を使用して、DMF(17mL)中の2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール(1.10g、4.50mmol)を、炭酸セシウム(1.76g、5.40mmol)及びDMF(5mL)中の1−クロロ−2−(2−ヨードエトキシ)エタン(1.27g、5.40mmol)で処理した。この反応は2.75時間で完了した。実施例10の第B部に記載の精製方法を使用して、淡黄色の固形物である7−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン1.18gを得た。
実施例10の第C部に記載の方法を使用して、7−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン(1.2g、3.4mmol)を、ジクロロメタン(30mL)中のmCPBA(65%純粋物質を1.36g、5.13mmol)で処理した。この反応は2.5時間で完了し、薄いオレンジ色の固形物である7−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]−5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン1.03gを得た。
実施例1の第H部に記載の方法を使用して、ジクロロメタン(20mL)中の7−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]−5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン(1.03g、2.81mmol)を、トリクロロアセチルイソシアネート(0.40mL)で処理した後、メタノール(20mL)中のナトリウムメトキシド(25% w/wメタノール溶液を2mL)で処理した。ナトリウムメトキシドとの反応は45分以内に完了した。粗固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜20% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、高真空で乾燥させた後、淡黄色の固形物0.93gを得た。この固形物をtert−ブチルメチルエーテル(35mL、熱濾過)から再結晶化させ、結晶を冷却したtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、60℃の真空オーブンにて乾燥させ、融点が101〜103℃の淡黄色の固形物である7−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.23gを得た。
下表の試薬(1.1当量、0.11mmol)を、N,N−ジメチルアセタミド(DMA)(1mL)中の7−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(実施例11の第A部に記載の通り調製、35mg、0.10mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36μL、0.20mmol)の溶液が入った試験管に添加し、各試験管のキャップを閉め、室温で振盪機に4時間入れた。その後、各試験管に水2滴を添加し、真空遠心分離によって溶媒を除去した。化合物は、Waters FractionLynx自動精製システムを使用して、分取高速液体クロマトグラフィー(prep HPLC)で精製した。このprep HPLC分画を、Waters LC/TOF−MSを使用して解析し、適切な分画を遠心蒸発させ、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。Aが0.05%トリフルオロ酢酸/水であり、Bが0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルである場合、5〜95%Bからの溶出を非線形勾配として逆相prep HPLCを実施した。分画を質量選択triggeringで回収した。下表には、各実施例で使用した酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネート又は塩化カルバモイル、その結果得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
DMA(1mL)中の7−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(実施例16に記載の通り調製;37mg、0.10mmol)及び炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)を入れた試験管に、下表のアミン(0.15mmol、1.5当量)を添加し、各試験管のキャップを閉め、70℃で16時間加熱した。液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC/MS)による解析では、実施例59及び74で出発材料の存在が示されたため、全ての反応物を85℃で更に6時間加熱した。その後各反応混合物を濾過し、濾過ケーキをDMA(0.250mL)で洗浄した。次に、真空遠心分離によって濾過物から溶媒を除去した。化合物は、実施例17〜55に記載の方法を使用して精製した。下表には、各試験管に添加したアミン、その結果得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
Parr容器に、7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−7−オール(50.0g、169mmol)、無水DMF(500mL)及び炭素上5%白金(5.0g)を入れた。この容器をParr装置に設置し、真空にし、水素ガス(約45psi、3.1×105Pa)をチャージした。この反応混合物を一晩振盪し、濾過して触媒を除去した。その結果得られた濃い色の溶液に、濃縮塩酸水溶液(12N溶液を14mL)を添加した。沈殿物が生成され、この反応混合物を週末にかけて攪拌した。固形物を真空濾過によって回収し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、一晩風乾して、3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−オール塩酸塩44gを得た。
3−アミノ−7−ベンジルオキシキノリン−4−オール塩酸塩(40.4g、133mmol)及びトリエチルアミン(33.8g、334mmol)のジクロロメタン(1000mL)中の室温の攪拌溶液に、塩化プロピオニル(13.6g、147mmol)を緩徐に添加した。この反応物を6時間攪拌した後、水(250mL)を添加した。有機層を分離し、濃縮して、薄い黄褐色の結晶様固形物であるN−(7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル)プロピオンアミド41.5gを得た。MS(ACPI)m/z323(M+H)+
第C部
第B部で得られた材料のピリジン(500mL)中の攪拌懸濁液に、五硫化リン(28.6g、64.4mmol)を添加した。この反応混合物を加熱して還流し、均質な濃いオレンジ色にした。この反応物を一晩還流加熱した後、室温に冷却した。炭酸ナトリウム水溶液(10% w/wを50mL)を緩徐に添加した。その結果得られた混合物を水(200mL)とジクロロメタン(700mL)に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。得られた有機分画を合わせ、減圧下で濃縮した。その結果得られた黄褐色の固形物を、沸騰したヘプタン(3×400mL)で処理し、濾過した。このヘプタン濾過物を合わせ、濃縮して、薄い黄色の結晶様の固形物である7−ベンジルオキシ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン15gを得た。MS(ACPI)m/z=321(M+H)+
第D部
クロロホルム(150mL)中の7−ベンジルオキシ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン(15.0g、46.8mmol)の攪拌溶液に、mCPBA(50%純粋物質を16.15g、47mmol)を少量ずつ緩徐に添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、10%炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、淡黄褐色の固形物である7−ベンジルオキシ−2−エチル−5−オキシド[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン15.4gを得た。MS(ACPI)m/z=337(M+H)+
第E部
室温のジクロロメタン(200mL)中の7−ベンジルオキシ−2−エチル−5−オキシド[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン(15.0g、44.6mmol)の薄いオレンジ色の溶液を激しく攪拌しながら、トリクロロアセチルイソシアネート(5.6mL、46.8mmol)を緩徐に添加した。この溶液を室温で18時間維持し、その後、濃縮水酸化アンモニウム溶液(60mL)を添加した。オフホワイトの沈殿物が生成され、これを真空濾過で回収した。アセトニトリルからの再結晶化により、融点が208〜209℃の白色の結晶様固形物である7−ベンジルオキシ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン11.3gを得た。
MS(ACPI)m/z=336.1(M+H)+;C19H17N3OSについての分析値;C,68.03;H,5.11;N,12.53.実測値:C,67.45;H,4.83;N,12.41
第F部
酢酸中の臭化水素(45% w/wを40mL)を7−ベンジルオキシ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(11.3g、33.7mmol)に添加し、その結果得られた溶液を65℃で2時間加熱し、その後氷浴で冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(50% w/w溶液)を緩徐に添加して、pHを7に調節すると、薄い黄緑色の固形物が生成された。この固形物を濾過によって単離し、風乾して、4−アミノ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール8.4gを得た。MS(ACPI)m/z246.0(M+H)+
第G部
4−アミノ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール(245mg、1.0mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4.0mmol)及びDMF(20mL)の混合物を75℃で10分間攪拌した。2−ブロモ−1−(3−チエニル)−1−エタノン(225mg、1.1mmol)を何度かに分けて30分かけて添加した。この反応混合物を2時間攪拌し、冷却し、水(250mL)で希釈した。沈殿物が生成された。この混合物を1時間攪拌し、固形物を濾過によって単離した。この単離された固形物を水で洗い流し、乾燥させて褐色の粉末を得た。この物質をジクロロメタンに溶解させ、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で700mLを超える0〜20% CMAで溶出した後、クロロホルム中で200mLの20% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製した。その結果得られた固形物をアセトニトリルから再結晶化させ、融点が202.0〜203.0℃のオフホワイトの固形物である2−[(4−アミノ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]−1−チエン−3−イルエタノン115mgを得た。
MS(ESI)m/z370(M+H)+;
C18H15N3O2S2についての分析値;C,58.52;H,4.09;N,11.37.実測値:C,58.44;H,3.91;N,11.32
(実施例106)
7−{3−[(4−アミノ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロポキシ}−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン
4−アミノ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール(1.00g、4.08mmol)、炭酸セシウム(5.30g、16.3mmol)及びDMF(40mL)の混合物を50℃で10分間攪拌した。DMF(1.1mL)中の1−ブロモ−3−クロロプロパン(705mg、4.48mmol)の溶液を7分毎に小分け(0.05mL)にして添加した。2時間後、この反応混合物を水(225mL)に注ぎ入れた。この混合物を30分間攪拌し、その後濾過した。単離された固形物を乾燥させ、褐色の固形物である7−(3−クロロプロポキシ)−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン785mgを得た。
DMF(20mL)中の7−(3−クロロプロポキシ)−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(684mg、2.12mmol)の溶液を110℃に加熱した。アジ化ナトリウム(151mg、2.33mol)を一気に添加した。1時間後、この反応混合物を水(100mL)に注ぎ入れた。この混合物をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。この残留物をクロロホルムに溶解し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で700mLを超える0〜20% CMAで溶出した後、クロロホルム中で600mLの20% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製した。カラム分画から単離された主要な産物は、7−(3−アジドプロポキシ)−2−エチルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(400mg)であった。カラムから単離された二番目の産物を、少量のメタノールを含む熱いアセトニトリルで倍散し、この混合物を室温に冷却した。その結果得られた固形物を濾過によって単離し、融点が242.0〜243.0℃のオフホワイトの固形物である7−{3−[(4−アミノ−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロポキシ}−2−エチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン75mgを得た。
MS(ACPI)m/z531(M+H)+;
C27H26N6O2S2についての分析値;C,61.11;H,4.94;N,15.84.実測値:C,60.90;H,4.72;N,15.71
(実施例107)
3−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]プロパン−1−オール
MS(ACPI)m/z318(M+H)+;
C16H19N3O2Sについての分析値;C,60.55;H,6.03;N,13.24.実測値:C,60.32;H,5.97;N,13.33
(実施例108〜127)
第A部
4−ヒドロキシピペリジン(10.00g、98.86mmol)、トリエチルアミン(27.55mL、197.7mmol)及びジクロロメタン(100mL)の溶液を、窒素雰囲気下にて約0℃に冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(23.73g、108.7mmol)を5分かけて添加した。この反応物を緩徐に室温に温め、一晩攪拌した後、激しく攪拌しながら冷却した(0℃)酢酸溶液(水に対して15% w/wを50mL)に緩徐に添加した。有機層を分離し、15% w/w酢酸水溶液(50mL)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×33mL)で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固形物へ緩徐に固形化する金色の油であるtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
ジイソプロピルジアゾジカルボキシレートの溶液(4.63mL、23.5mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(150mL)中の2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−オール(実施例4の第A部からCに記載の通り調製、5.00g、20.5mmol)、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(4.74g、23.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(6.16g、23.5mmol)の溶液に、2分かけて滴下しながら添加した。その結果得られた溶液を室温に温め、15時間攪拌した。沈殿物が認められ、濾過によって取り出した。この濾過物を減圧下で濃縮した。この粗産物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で5% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製した。その結果得られた油を、沸騰したtert−ブチルメチルエーテルで処理し、沈殿物を生成した。この沈殿物を濾過によって取り出し、この濾過物を減圧下で濃縮した。この残留物をメタノールから再結晶化させ、白色の固形物であるtert−ブチル4−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート 3.76gを得た。この母液を減圧下で濃縮し、若干量の酸化トリフェニルホスフィンを含有する産物6.24gを更に得た。
mCPBA(70%純粋物質を1.97g、11mmol)を、tert−ブチル4−[(2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(3.76g、8.79mmol)の溶液に添加し、この反応物を室温で1.5時間攪拌した。LC/MSによる解析で出発材料の存在が示されたため、mCPBA(250mg)を更に添加した。この反応物を室温で更に1.5時間攪拌し、クロロホルム(20mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(10% w/wを20mL)、水(20mL)及び塩水(20mL)で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物であるtert−ブチル4−[(5−オキシド−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
第C部で得られた物質の1,2−ジクロロエタン(60mL)中の溶液を圧力容器中で65℃に加熱した。水酸化アンモニウム水溶液(30% w/wを20mL)及びp−塩化トルエンスルホニル(1.76g、9.23mmol)を迅速に添加し、容器を封印して70℃で15時間加熱し、室温に冷却した。有機層を分離し、炭酸ナトリウム水溶液(10% w/wを20mL)及び水(20mL)で順番に洗浄した。水性分画を合わせ、クロロホルム(20mL)で抽出した。有機分画を合わせて、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗産物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜10% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物であるtert−ブチル4−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート2.07gを得た。
塩化水素溶液(エタノール中の3.0Mを8mL)を、エタノール(16mL)中のtert−ブチル4−[(4−アミノ−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−7−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(2.07g、4.68mmol)の溶液に添加し、その結果得られた溶液を100℃で30分間加熱した。沈殿物が生成され、この混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(25mL)で希釈した。この沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。この固形物を少量の水で懸濁させ、この懸濁液を約0℃に冷却し、50% w/wの水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pHを約10に調節した。黄色の沈殿物が生成され、濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で一晩かけて乾燥させた。この固形物をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、クロロホルム中で0〜15% CMAで溶出)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製した後、アセトニトリルから再結晶化させた。この結晶を乾燥させ、黄色の結晶である7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。
DMA(1mL)中の7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(34mg、0.10mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.20mmol)の溶液を入れた試験管に、下表の試薬(1.1当量、0.11mmol)を添加し、各試験管のキャップを閉め、一晩渦動した。各試験管に水(100μL)を添加し、真空遠心分離によって溶媒を除去した。化合物は、実施例17〜55に記載の方法に従って、prep HPLCにより精製した。下表には、各実施例で使用した酸塩化物、塩化スルホニル又はイソシアネート、その結果得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
DMA(1mL)中の、実施例13の第A部に記載の通り調製した7−(2−アミノエトキシ)−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン塩酸塩(33.3mg、0.10mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(85μL、0.49mmol)の溶液を入れた試験管に、下表の試薬(1.1当量、0.11mmol)を添加し、各試験管のキャップを閉め、一晩渦動した。各試験管に水(2滴)を添加し、真空遠心分離によって溶媒を除去した。化合物は、実施例17〜55に記載の方法に従って、prep HPLCにより精製した。下表には、各実施例で使用した酸塩化物、塩化スルホニル又はイソシアネート、その結果得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
DMA(1mL)中の7−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]−2−プロピル[1,3]チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン(実施例16に記載の通り調製;40.3mg、0.11mmol)及び炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)を入れた試験管に、下表のフェノール(0.165mmol、1.5当量)を添加し、各試験管のキャップを閉め、85℃で一晩加熱した。その後各反応混合物を濾過し、濾過ケーキをDMA(0.200mL)で洗浄した。次に、真空遠心分離によって濾過物から溶媒を除去した。化合物は、実施例17〜55に記載の方法を使用して精製した。下表には、各試験管に添加したフェノール、その結果得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
上の実施例に記載したものも幾つか含め、特定の代表的な化合物は、以下の化学式(IId)、並びに以下のZ、R3d及びR2置換基を有する。このうち、表の各行は化学式IIdに合致し、本発明の特異的な実施形態を代表する。
in vitroヒト血球細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。Testerman, et. al., Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365−372 (September, 1995)に記載の通り、活性は、培地に分泌されたインターフェロン(α)及び腫瘍壊死因子(α)(IFN−α及びTNF−α)の測定値に基づく。
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりEDTAの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、HISTPAQUE−1077(Sigma[米国ミズーリ州セントルイス])又はFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences[米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ])を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。血液はDulbeccoのリン酸緩衝生食水(DPBS)又はHankの平衡塩類溶液(HBSS)で1:1に希釈する。或いは、密度勾配培地を入れたAccuspin(Sigma)又はLeucoSep(Greiner Bio−One, Inc.[米国フロリダ州ロングウッド])遠心分離フリット管に全血を入れる。PBMC層を回収したら、DPBS又はHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/mLでRPMI完全培地中に再懸濁させる。このPBMC懸濁液を、同量の試験化合物を含有するRPMI完全培地を入れた96ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。DMSOの濃度は、培養ウエルに添加する場合、1%の最終濃度を超えないようにする。化合物は一般的に、30〜0.014μMの濃度で試験する。対照群には、細胞試料+培地のみ、細胞試料+DMSOのみ(化合物なし)、及び細胞試料+基準化合物の組み合わせが含まれる。
試験化合物の溶液60μMを、RPMI完全培地を含有する最初のウエルに添加し、各ウエルにて連続して3倍に希釈する。次に、同量のPBMC懸濁液をウエルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度にする(通常は30〜0.014μM)。PBMC懸濁液の最終濃度は、2×106細胞/mLとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、ゆっくりと混合した後、5%二酸化炭素雰囲気下にて37℃で18〜24時間インキュベートする。
インキュベーションの後、プレートを4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。そして細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、滅菌プロピレン管に移す。試料は解析するまで−30〜−70℃で維持する。試料は、ELISAでIFN−αを、Igen/BioVerisアッセイでTNF−αを解析する。
IFN−αの濃度を、PBL Biomedical Laboratories(米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ)のヒトマルチサブタイプ比色分析サンドイッチELISA(カタログ番号41105)で測定する。結果はpg/mLで示す。
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度(X軸)に対するTNF−α及びIFN−αの濃度値(Y軸)からなる。
(ハイスループットスクリーニング)
上記のヒト細胞におけるサイトカイン誘導の試験方法を、ハイスループットスクリーニングでは以下のように改変した。
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりEDTAの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、HISTPAQUE−1077(Sigma[米国ミズーリ州セントルイス])又はFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences[米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ])を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。そして、密度勾配培地を入れたAccuspin(Sigma)又はLeucoSep(Greiner Bio−One, Inc.[米国フロリダ州ロングウッド])遠心分離フリット管に全血を入れる。PBMC層を回収したら、DPBS又はHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/mLでRPMI完全培地中に再懸濁させる(最終細胞密度の2倍)。このPBMC懸濁液を、96ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。化合物は一般的に、30〜0.014μMの濃度で試験する。対照群には、細胞試料+培地のみ、細胞試料+DMSOのみ(化合物なし)、及び細胞試料+基準化合物2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)の組み合わせが含まれ、各プレートに置かれる。試験化合物の溶液7.5mMをプレートの最初のウエルに添加し、DMSOの続く7つの濃度については、連続して3倍に希釈をしたものを添加する。次に、PRMI完全培地をこの試験化合物の希釈液に添加して、最終化合物濃度を、最終試験濃度の2倍(60〜0.028μM)にする。
続いて、化合物の溶液を、RPMI完全培地を入れたウエルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度に(通常は30〜0.014μM)、DMSO濃度を0.4%にする。PBMC懸濁液の最終濃度は、2×106細胞/mLとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、ゆっくりと混合した後、5%二酸化炭素雰囲気下にて37℃で18〜24時間インキュベートする。
インキュベーションの後、プレートを4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。4−plex Human Panel MSD MULTI−SPOT 96ウエルプレートを、MesoScale Discovery, Inc.(MSD[米国メリーランド州ゲーサーズバーグ])の適切な捕捉抗体でプレコーティングする。細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、MSDプレートに移す。通常は新鮮な試料を試験するが、解析するまで−30〜−70℃で維持される場合もある。
MSD MULTI−SPOTプレートの各ウエルには、あらかじめ特異的スポットをプレコーティングしたヒトTNF−α及びヒトIFN−αの捕捉抗体が含まれる。各ウエルは以下の4つのスポットを含む:即ち、ヒトTNF−α捕捉抗体(MSD)スポット1ヵ所、ヒトIFN−α捕捉抗体(PBL Biomedical Laboratories[米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ])スポット1ヵ所、不活性ウシ血清アルブミンスポット2ヵ所。ヒトTNF−α捕捉及び検出抗体のペアは、MesoScale Discoveryのものである。ヒトIFN−αマルチサブタイプ抗体(PBL Biomedical Laboratories)は、IFN−αF(IFNA21)を除く全てのIFN−αサブタイプを捕捉する。標準品は、遺伝子組換えヒトTNF−α(R&D Systems[米国ミネソタ州ミネアポリス])及びIFN−α(PBL Biomedical Laboratories)からなる。各MSDプレートに試料及び個別の標準品を解析時に添加する。2つのヒトIFN−α検出抗体(カタログ番号21112及び21100、PBL)を互いに2:1(重量比)の比率で使用し、IFN−αの濃度を測定する。サイトカイン特異的検出抗体をSULFO−TAG試薬(MSD)で標識する。SULFO−TAGで標識した検出抗体をウエルに添加した後、各ウエルの電子化学発光レベルを、MSDのSECTOR HTS READERを使用して読み取る。結果は、既知のサイトカイン標準値から算出してpg/mLで示す。
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物の濃度(X軸)に対するTNF−α及びIFN−αの濃度値(Y軸)からなる。
Claims (16)
- 化学式IIの化合物であって:
−OR 3 は、7位であり;
R3は:
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het、
−Z−Het’−R4、及び
−Z−Het’−Y−R4
からなる群から選択され;
R2は:
水素、
アルキル、
アルコキシアルキレニル、及び
ヒドロキシアルキレニル
からなる群から選択され;
Zは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
Yは:
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Hetは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよい複素環であり;
Het’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されなくてもよく、又は置換されてもよいヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンによって妨害されるか又は終了されてもよく、そして場合により1つ以上の−O−基によって妨害されてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ及び(アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は)オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよく;
R5は:
R6は=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−及び−S(O)2−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜6の整数であるが、但し、a+bが7以下であることを条件とし;
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4又は−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHet又はHet’中でN以外の原子と結合している場合;
R3が、−Z−Y−R4、−Z−Y−X−Y−R4又は−Z−Y−X−Y−X−Y−R4であり、Zと結合しているY基が、−S(O)2、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−N(R8)−、
R3が−Z−R5であり、及びR5が
YがR4と結合し、R4が水素、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、1つ以上の置換基によって置換されなくてもよく、又は置換されてもよい場合;又は
YがZ及びXと結合し、Xがアリーレン又はヘテロアリーレンである場合には、Yが−O−であってもよいことを条件とする;
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。 - R2が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル及び2−メトキシエチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R3が−Z−Y−R4又は−Z−Y−X−Y−R4である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
- Yが−N(R8)−Q−、
式中、
Qは、結合、−C(O)−、−C(O)−O−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−及び−S(O)2−N(R8)−からなる群から選択され;
R6は=O又は=Sからなる群から選択され;
R7はC2−3アルキレンであり;
R8は、水素、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシC1−4アルキレニルからなる群から選択され;
R10はC3−6アルキレンであり;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、ここで、
アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン及びアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されないか又は置換され;
アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキレニルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されないか又は置換され;及び
複素環は1つ以上のアルキル置換基で置換されないか又は置換される、請求項3に記載の化合物又は塩。 - Yが−N(R8)−Q−である、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- Qが−C(O)−、−S(O)2−または−C(R6)−N(R8)−である、請求項4又は5に記載の化合物又は塩。
- R8が水素であり、R4がC1−4アルキルあるいはメトキシで置換されないか又は置換されるフェニルである、請求項6に記載の化合物又は塩。
- R3が−Z−Y−R4であり、式中、Yは−O−であり、R4は、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ニトロ及びハロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されないか又は置換されるフェニルであるか;又は
R3が−Z−Y−X−Yc−R4であり、式中、Yは−O−であり、Xはフェニレンであり、Yc−R4が、−C(O)−アルキル、−C(O)−O−アルキル、−S−アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−C(O)−NH2及び−S(O)2−NH2からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物又は塩。 - R3が−Z−R5である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
- R3が、−Z−Het又は−Z−Het’−R4である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
- (a)Het及びHet’がそれぞれ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル及びピペラジニルの一価及び二価形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、1つ以上の置換基で置換されないか又は置換される、
(b)Het及びHet’がそれぞれ、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルの一価及び二価形態からなる群から選択され、そのそれぞれは1つ以上の置換基で置換されないか又は置換される、そして/または
(c)Hetが、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル及びジアルキルアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1、2及び11の何れか1項に記載の化合物又は塩。 - R4が複素環である、請求項11又は12に記載の化合物又は塩。
- R3が、−Z−Het’−Y−R4であり、場合により、
(a)Het’が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル及びピペラジニルの二価形態からなる群から選択される;そして/または
(b)−Y−R4が、−C(O)−アルキル、−C(O)−O−H、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−アルキル及び−NH−C(O)−アルキルからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。 - Zが、場合により1つ以上の−O−基によって妨害されるアルキレンであるか、あるいはC1−6アルキレン及び−CH2−CH2−O−CH2CH2−からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物又は塩。
- Zが結合である、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又は塩。
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