JP4203067B2 - イミダゾナフチリジンおよびサイトカイン生合成の誘導にそれを使用すること - Google Patents

イミダゾナフチリジンおよびサイトカイン生合成の誘導にそれを使用すること Download PDF

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Description

本発明はイミダゾナフチリジンおよびテトラヒドロイミダゾナフチリジン化合物、これらの化合物の製造方法ならびにその調製において使用される中間体に関する。本発明はさらにイミダゾナフチリジンおよびテトラヒドロイミダゾナフチリジン化合物を含有する薬剤組成物に関する。本発明のもう一つの局面は免疫調整薬として、また動物の体内でサイトカインの生合成を誘導するためにこれらの化合物を使用することに関する。
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系についての最初の信頼性の高い報告は、Ｂａｃｋｍａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）による抗マラリア薬としての使用が期待された１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成を記したものであった。その後、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン類の合成が報告された。例えば、Ｊａｉｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐｐ．８７−９２（１９６８）は鎮痙薬および心臓血管薬として使用が期待できる化合物として１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。また、Ｂａｒａｎｏｖｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）によりいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン類が、さらにＢｅｒｅｎｙｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）によりいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン類が報告されている。
いくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびその１−および２−置換誘導体はさらに後になって抗ウイルス薬、気管支拡張薬および免疫調整薬として有用であることが判明した。これらはとりわけ、米国特許第４，６８９，３３８号、第４，６９８，３４８号、第４，９２９，６２４号、第５，０３７，９８６号、第５，２６８，３７６号、第５，３４６，９０５号および第５，３８９，６４０号に記載されており、これらの特許はすべてここに参照として含められている。例えばＷＯ９８／３０５６２を見ればわかるとおり、イミダゾキノリン環系は引き続き興味の的であるが、サイトカイン生合成の誘導により、あるいは他の機構により、免疫反応を調節する能力を持つ化合物は引き続き必要とされている。
我々は、動物体内でのサイトカイン生合成の誘導に有用な新規化合物群を見いだした。したがって、本発明は式Iのイミダゾナフチリジン化合物を提供する：
Figure 0004203067
 ここでＡ、Ｒ１、およびＲ２は以下に定義される。
本発明はまた式ＩＩのテトラヒドロイミダゾナフチリジン化合物を提供する：
Figure 0004203067
 ここでＢ、Ｒ１、およびＲ２は以下に定義される。
式Ｉおよび式ＩＩの化合物はサイトカイン生合成を誘導する能力などにより免疫反応調節剤として有用であり、動物に投与することにより免疫反応を調整する。この能力により、例えば免疫反応におけるこのような変化に対して敏感な腫瘍やウィルス性疾患などさまざまな症状の治療において本化合物が有用となる。
本発明はさらに、式Ｉあるいは式ＩＩの化合物を含有する薬剤組成物、ならびに式Ｉあるいは式ＩＩの化合物を動物に投与することによって、動物体内でサイトカイン生合成を誘導するおよび／または動物のウィルス感染を治療する方法を提供する。
さらに式Ｉあるいは式ＩＩの化合物を合成する方法ならびにこれらの化合物の合成において有用な中間体を提供する。
さらに本発明は前記動物に式Ｉあるいは式ＩＩの化合物を前記インターフェロン生合成を誘導するのに有効量投与するステップを含有する、動物体内でインターフェロン生合成を誘導する方法と、前記動物に式Ｉあるいは式ＩＩの化合物をウィルス感染を阻害するのに有効量投与するステップを含有する動物のウィルス感染を治療する方法を提供する。
前述の通り、本発明は式Ｉ：
Figure 0004203067
 ここで
Ａは＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝、または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝、
Ｒ１は下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されているか、または非置換のＣ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニル、
−アリール
−ヘテロアリール
−ヘテロシクリル
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、および
−ＳＨ、
または
Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４または−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４であり、
ここでＱは−ＣＯ−または−ＳＯ２−、
Ｘは結合、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または
下記の群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されているか、または非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、および
−ＳＨ、
またはＲ４は
Figure 0004203067
 ここでＹは−Ｎ−または−ＣＲ−であり、
｜
Ｒ２は下記の群から選択され、
−水素、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−アリール、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ２−１０アルケニル、および
−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｎ３、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−ＣＯ−アリール、および−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されているＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル、
からなる群から選択される。
各Ｒ３は独立して水素およびＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、
各Ｒは独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルである、上記式Ｉの化合物、あるいはその製薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた式ＩＩ
Figure 0004203067
 ここで
Ｂは−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−または−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−、
Ｒ１は水素、または
下記の群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ３、
−オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、および
−ＳＨ、
ならびに
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４または−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４からなる群から選択され、ここでＱは−ＣＯ−または−ＳＯ２−、Ｘは結合、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、および
−ＳＨ、
またはＲ４は
Figure 0004203067
 であり、ここでＹは−Ｎ−または−ＣＲ−であり、
｜
Ｒ２は
−水素、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−アリール
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ２−１０アルケニル、および
下記の群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている−Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニルであり、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール、
各Ｒ３は独立に、水素およびＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒは水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される、上記式ＩＩの化合物、あるいはその製薬的に許容可能な塩を提供する。
ここで使用されるごとく、用語、「アルキル」、「アルケニル」および接頭辞「-ａｌｋ」には、直鎖および分岐ならびにたとえばシクロアルキルおよびシクロアルケニルなどの環状の基が含まれる。これらの環状の基は単環であっても多環であってもよく、好ましくは環内に３〜１０個の炭素原子を持つ。環状の基の例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルがある。
ここで用語「アリール」には炭素環式芳香族環あるいは環系が含まれる。アリール基の例としてはフェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがある。用語「ヘテロアリール」には少なくとも一つのヘテロ原子（例えば酸素、硫黄、窒素）を含有する芳香族環あるいは環系が含まれる。適当なヘテロアリール基にはフリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、テトラゾリル、イミダゾなどがある。
「ヘテロシクリル」には少なくとも一つの環内ヘテロ原子（例えば酸素、硫黄、窒素）を含有する非芳香族環あるいは環系が含まれる。ヘテロシクリル基の例としてはピロリジニル、テトラヒドロフラニｒル、モルホリニル、チアゾリジニルおよびイミダゾリジニルがある。
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基はＣ１−２０アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、Ｃ１−２０アルコキシ、Ｃ１−２０アルキルチオ、トリハロメチル、Ｃ１−２０アシル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−１０アルキル）０−１−アリール、（Ｃ１−１０アルキル）０−１−ヘテロアリール、ニトリル、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、オキソ、アルキル基の炭素原子数が１〜１０のアリールアルキル、およびアルキル基の炭素原子数が１〜１０のヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、また非置換であってもよい。
本発明においてここに記載の化合物はジアステレオマーおよび鏡像異性体のような異性体、塩、溶媒化合物、同質異像などを始めする、どのような薬剤的に許容可能な形であってもよい。
化合物の調製
式Ｉおよび式ＩＩの化合物においてＡが＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝あるいはＢが−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２が上に定義されるものは反応図式Ｉに従って調製することができる：
Figure 0004203067
式ＩＩＩの２−アミノニコチン酸が多数知られている（例えば、米国特許第３，９１７，６２４号を参照）。Ｒが水素である化合物は市販されている。反応図式Ｉのステップ（１）で式ＩＩＩの２−アミノニコチン酸を加熱によって無水酢酸と反応させ式ＩＶの２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンを生成する。Ｒが水素である式ＩＶの化合物は知られており、その調製法はここに参照としてその開示内容が含められている、米国特許第３，３１４，９４１号（Ｌｉｔｔｅｌｌ）で明らかにされている。
反応図式Ｉのステップ（２）では、式ＩＶの化合物は酢酸などの適当な溶剤中、アジ化ナトリウムと反応して式Ｖのテトラゾリルニコチン酸を生成する。この反応は都合の良いことに周囲条件のもとで行うことができる。
反応図式１のステップ（３）では式Ｖの酸をエステル化し式ＶＩの化合物を生成する。エステル化は通常の方法を使って行うことができる。例えば、この酸は炭酸カリウムをおよびヨウ化エチルを用いてアセトン中でエステル化することができる。
反応図式Ｉのステップ（４）では式ＶＩの化合物を環化し式ＶＩＩのテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−オールを生成する。この反応は式ＶＩの化合物を周囲条件において適当な中でアルコキシドとを反応させることによって、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でカリウムエトキシドと反応させることによって行うことができる。
反応図式Ｉのステップ（５）では式ＶＩＩの化合物を硝酸のような適当な窒化剤を用いてニトロ化し、式ＶＩＩＩの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−オールを生成する。
反応図式Ｉのステップ（６）において式ＶＩＩＩの化合物は式ＩＸのトリフレートに変換される。この反応は好ましくはジクロルメタンのような適当な溶剤中で式ＶＩＩＩの化合物と塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第三アミンを合わせ、ついで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えることによって行われる。添加の際は、低温で（例えば約０℃）滴下するなどの制御された方法で行うことが好ましい。生成物は通常の方法で分離され、あるいは、下記ステップ（７）のところで記載のように、単離せずにそのまま使用してもよい。
反応図式Ｉのステップ（７）において式ＩＸの化合物は式Ｒ１ＮＨ２のアミン（ここでＲ１は上に定義の通り）と反応し式Ｘの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−アミンを生成する。ステップ（６）の結果として生じた反応混合物にアミンを加えることによって、この反応を行うことができる。ジクロルメタンのような適当な溶媒に溶かした式ＩＸの化合物と第三アミンの溶液にアミンを加えることによってもまたこの反応を実行するることができる。
反応図式Ｉのステップ（８）において式Ｘの化合物は還元され式ＸＩのテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジンー４，５−ジアミンを生成する。好ましくは、この還元反応は炭素上に白金あるいは炭素上にパラジウムを担持させた不均質水素添加触媒を使用して行われる。この反応はパー装置によりエタノールのような適当な溶媒中で都合よく行うことができる。
反応図式Ｉのステップ（９）において式ＸＩの化合物はカルボン酸あるいはその等価物と反応し、式ＸＩＩの１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジンを生成する。カルボン酸等価物としては、酸ハロゲン化物、オルトエステル、および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートなどが適当である。カルボン酸またはその等価物は式ＸＩＩの化合物において所望のＲ２置換基を生成するように選ばれる。例えば、ジエトキシメチルアセテートはＲ２が水素である化合物を生成し、バレリルクロライドはＲ２がブチルである化合物を生成する。この反応は溶剤の非存在下で行ってもよく、また酢酸のようなカルボン酸中で行っても、あるいはカルボン酸の存在下において不活性な溶媒中で行っても良い。この反応は十分な加熱により反応の副生物として生じるアルコールあるいは水を飛ばしながら行われる。
反応図式Ｉのステップ（１０）において式ＸＩＩの化合物はトリフェニルホスフィンと反応し、式ＸＩＩＩのＮ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンを生成する。１，２−ジクロロベンゼンのような適当な溶媒中で式ＸＩＩの化合物をトリフェニルホスフィンと合わせ、加熱することによって、この反応を行うことができる。
反応図式Ｉのステップ（１１）において式ＸＩＩＩの化合物は加水分解され、式Ｉの亜属である式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンを生成する。この加水分解は酸の存在下に低級アルカノール中で加熱するなどの通常の方法によって実行することができる。生成物あるいはその薬剤的に許容可能な塩は通常の方法を使って分離できる。
反応図式Ｉのステップ（１２）において式ＸＩＶの化合物は還元され式ＩＩの亜属である式ＸＶの６，７，８，９の−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］のナフチリジン−４−アミンを生成する。この還元反応は式ＸＩＶの化合物をトリフルオロ酢酸に懸濁、あるいは溶解し、触媒量の白金（ＩＶ）酸化物を加え、それから混合物を加圧水素に付すことによって行われる。この反応はパー装置で都合よく実行できる。
別法として、反応図式Ｉのステップ（１３）に例示するように、式ＸＶの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンを式ＸＩＩの化合物の還元によって調製することもできる。この還元反応は式ＸＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸に懸濁、あるいは溶解し、触媒量の白金（ＩＶ）酸化物を加え、それから混合物を加圧水素に付すことによって行われる。この反応はパー装置で都合よく実行できる。上記のように、生成物あるいはその薬剤的に許容可能な塩は通常の方法で分離することができる。
Ａが＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝あるいはＢが−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−で、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２が上に定義の通りである式Ｉあるいは式ＩＩの化合物は反応図式ＩＩに従って調製することができる。
Figure 0004203067
反応図式ＩＩのステップ（１）において式ＸＶＩの３−アミノイソニコチン酸が無水酢酸と加熱によって反応して式ＸＶＩＩの２−メチル−４Ｈ−ピリジド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンを生成する。Ｒが水素である式ＸＶＩＩの化合物は知られており、その調製方法は上に引用したＬｉｔｔｅｌｌの特許において明らかにされている。
反応図式ＩＩのステップ（２）において、式ＸＶＩＩの化合物は酢酸のような適当な溶媒中でアジ化ナトリウムと反応し、式ＸＶＩＩＩのテトラゾリルイソニコチン酸を生成する。この反応は周囲条件のもとで都合よく行うことができる。
反応図式ＩＩのステップ（３）において式ＸＶＩＩＩの酸をエステル化し式ＸＩＸの化合物を生成する。このエステル化は通常の方法を使って行うことができる。例えば、この酸を炭酸カリウム、ヨウ化エチルを用いてアセトン中で、あるいは、ジクロルメタンのような適当な溶媒中でジメチルホルムアミドジエチルアセタールとの反応によりエステル化することができる。
反応図式ＩＩのステップ（４）において、式ＸＩＸの化合物は環化され式ＸＸのテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−５−オールを生成する。この反応は式ＸＩＸの化合物を適当な溶媒中でアルコキシドと、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中でカリウムエトキシドと周囲条件のもとで反応させることによって行うことができる。
反応図式ＩＩのステップ（５）において、式ＸＸの化合物はチオニルクロライド、オキサリルクロライド、五塩化リンあるいは好ましくはオキシ塩化燐などの適当な塩素化剤により塩素化されて式ＸＸＩの５−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンを生成する。この反応は不活性溶媒中で行うこともでき、またそれが適切である場合は、不純物を含まない塩素化剤中で行うことができる。好ましい反応条件としては、不純物を含まないオキシ塩化燐中で約９０℃で加熱するなどがある。
反応図式ＩＩのステップ（６）において式ＸＸＩの化合物は式Ｒ１ＮＨ２のアミン（ここでＲ１は上記の定義の通り）と反応し式ＸＸＩＩのテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを生成する。この反応は過剰のアミンと共に加熱することによって行うことができる。
反応図式ＩＩのステップ（７）において、式ＸＸＩＩの化合物は硝酸のような適当なニトロ化剤を使ってニトロ化され、式ＸＸＩＩＩの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンー５−アミンを生成する。この反応は好ましくは過剰の硝酸の下で酢酸と共に穏やかに加熱しつつ行われる。
反応図式ＩＩのステップ（８）において式ＸＸＩＩＩの化合物は還元され式ＸＸＩＶのテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンー４，５−ジアミンを生成する。この還元反応は好ましくは酢酸のような適当な溶媒中で過剰の硫化水素ナトリウムを用いて行われる。
反応図式ＩＩのステップ（９）において、式ＸＸＩＶの化合物はカルボン酸あるいはその等価物と反応し、式ＸＸＶの１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジンを生成する。カルボン酸の等価物としては酸ハロゲン化物、オルトエステル、および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートなどが適当である。カルボン酸または等価物は式ＸＸＶの化合物において所望のＲ２置換基を生成するように選択される。例えば、ジエトキシメチルアセテートはＲ２が水素である化合物を提供し、バレリルクロライドはＲ２がブチルである化合物を生成する。この反応は溶媒の非存在下で行ってもよく、酢酸のようなカルボン酸中で行っても、あるいはカルボン酸の存在下で不活性な溶媒中で行ってもよい。この反応は十分な加熱により反応の副生物として生じるアルコールあるいは水を飛ばしながら行われる。
反応図式ＩＩのステップ（１０）において式ＸＸＶの化合物はトリフェニルホスフィンと反応し、式ＸＸＶＩのＮ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを生成する。この反応は１，２−ジクロロベンゼンのような適当な溶媒中で式ＸＸＶの化合物をトリフェニルホスフィンと化合し、加熱することによって行うことができる。
反応図式ＩＩのステップ（１１）においてで式ＸＸＶＩの化合物は加水分解され、式Ｉの亜属である、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを生成する。この加水分解反応は、酸の存在下で低級アルカノールと加熱するなどの通常の方法によって行うことができる。この生成物あるいはその薬剤的に許容可能な塩は通常の方法により分離できる。
反応図式ＩＩのステップ（１２）において式ＸＸＶＩＩの化合物は還元され式ＩＩの亜属である式ＸＸＶＩＩＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを生成する。この還元反応は式ＸＸＶＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸に懸濁、あるいは溶解し、触媒量の白金（ＩＶ）酸化物を加え、それから混合物を加圧水素に付すことによって行われる。この反応はパー装置で都合よく実行できる。上記のように、生成物あるいはその薬剤的に許容可能な塩は通常の方法で分離することができる。
別法として、反応図式ＩＩのステップ（１３）に例示するように、式ＸＸＶＩＩＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを式ＸＸＶの化合物の還元によって調製することもできる。この還元反応は式ＸＸＶの化合物をトリフルオロ酢酸に懸濁、あるいは溶解し、触媒量の白金（ＩＶ）酸化物を加え、それから混合物を加圧水素に付すことによって行われる。この反応はパー装置で都合よく実行できる。上記のように、生成物あるいはその薬剤的に許容可能な塩は通常の方法で分離することができる。
Ａが＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝、またはＢが−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−かつＲ、Ｒ１、Ｒ２が上記の定義の通りである式Ｉあるいは式ＩＩの化合物は反応図式ＩＩＩに従って調製することができる。
Figure 0004203067
反応図式ＩＩＩのステップ（１）において式ＸＸＩＸの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールは適当な塩素化剤により塩素化されて式ＸＸＸの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを生成する。この反応はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で式ＸＸＩＸの化合物を穏やかに加熱（〜５５℃）してオキシ塩化燐と反応させることにより行うことができる。この化合物は通常の方法によって分離してもよく、あるいは、ステップ（２）のところで下に記載のように、分離することなくそのままその後の行程で用いることもできる。Ｒが水素である式ＸＸＩＸの化合物は公知であり、その製法はＨａｒｔ，Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，ｐｐ．２１２−２１４，（１９５６）に開示されている。
反応図式ＩＩＩのステップ（２）において、式ＸＸＸの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは、式Ｒ１ＮＨ２（ここでＲ１は上記の定義の通り）のアミンと反応し式ＸＸＸＩの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを生成する。この反応はステップ（１）で生じる反応混合物に水、ついで過剰のアミンを加え、それから蒸気浴で加熱することにより行うことができる。この反応はまた式ＸＸＸの化合物をジクロルメタンのような適当な溶媒に溶かした溶液に過剰のアミンを加え、オプションとして暖めることによって、行うこともできる。Ｒ１が水素である式ＸＸＸＩの化合物は公知でありその製造方法はＷｏｚｎｉａｋｅｔａｌ，Ｊ．Ｒ．Ｎｅｔｈ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２（１２），ｐｐ．５１１−１３（１９８３）に開示されている。
反応図式ＩＩＩのステップ（３）において式ＸＸＸＩの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンは還元され式ＸＸＸＩＩの［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを生成する。好ましくは、この還元反応は炭素上に白金あるいは炭素上にパラジウムを担持させた従来の不均質水素添加触媒を使用して行われる。この反応はパー装置により酢酸エチルのような適当な溶媒中で都合よく行うことができる。
反応図式ＩＩＩのステップ（４）において式ＸＸＸＩＩの化合物はカルボン酸あるいはその等価物と反応し、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを生成する。カルボン酸等価物としては、酸ハロゲン化物、オールトエステル、および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートなどが適当である。カルボン酸またはその等価物は式ＸＸＸＩＩＩの化合物において所望のＲ２置換基を生成するように選ばれる。例えば、ジエトキシメチルアセテートはＲ２が水素である化合物を生成し、トリメチルオルトバレレートはＲ２がブチルである化合物を生成する。この反応は溶剤の非存在下で行ってもよく、また酢酸のようなカルボン酸中で行っても、あるいは酸の存在下において不活性な溶媒中で行っても良い。この反応は十分な加熱により反応の副生物として生じるアルコールあるいは水を飛ばしながら行われる。
別法として、ステップ（４）は式ＸＸＸＩＩの化合物を（ｉ）アシル化剤と反応させ、ついで（ｉｉ）生成物を環化することによって行うこともできる。パート（ｉ）では式ＸＸＸＩＩの化合物と式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｘのハロゲン化アシル（Ｒ２は上に定義の通り）との反応が行われる。この反応は低温（例えば、０℃）でジクロルメタンのような適当な溶媒に式ＸＸＸＩＩの化合物を溶解した溶液に、ハロゲン化アシルを制御されたやり方で（例えば滴下により）添加することにより行うことができる。その結果生じるアミド中間体は溶媒を除去することにより分離できる。パート（ｉｉ）ではパート（ｉ）の生成物を高温（例えば１５０℃）高圧においてメタノール性アンモニアと反応させることにより環化することが行われる。
反応図式ＩＩＩのステップ（５）において式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、Ｎ−オキサイドを形成することのできる、従来の酸化剤により酸化され式ＸＸＸＩＶ１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを生成する。好ましい反応条件としては、式ＸＸＸＩＩＩの化合物のクロロホルム溶液を３−クロロ過安息香酸と周囲条件において反応させるなどがある。
反応図式ＩＩＩのステップ（６）において式ＸＸＸＩＶの化合物はアミノ化され、式Ｉの亜属である、式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを生成する。ステップ（６）では（ｉ）式ＸＸＸＩＶの化合物をアシル化剤と反応させ、ついで（ｉｉ）生成物をアミノ化剤と反応させる。ステップ（６）のパート（ｉ）では、Ｎ−オキサイドがアシル化剤と反応する。アシル化剤としては塩化アルキルあるいは塩化アリールスルホニル（例えば、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル）などが適している。塩化アリールスルホニル類が好ましく、最も好ましいのは塩化ｐ−トルエンスルホニルである。ステップ（６）のパート（ｉｉ）では過剰のアミノ化剤とパート（ｉ）の生成物とが反応する。適当なアミノ化剤としてはアンモニア（例えば、水酸化アンモニウムの形で）およびアンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、りん酸アンモニウム）があげられる。水酸化アンモニウムが好ましい。この反応は好ましくはジクロルメタンのような不活性な溶媒に式ＸＸＸＩＶのＮ−オキサイドを溶解し、この溶液にアミノ化剤を加え、それからアシル化剤を加えることによって行うことができる。好ましい条件としては、アシル化剤の添加を約０℃〜約５℃に冷却しつつ行うなどがある。この生成物あるいはその薬剤的に許容可能な塩は通常の方法により分離できる。
別法としてステップ（６）は（ｉ）式XXXIVの化合物をイソシアネートと反応させ、ついで（ｉｉ）生成物を加水分解する、ことによって行ってもよい。パート（ｉ）ではカルボニル基に結合したイソシアネート基を持つイソシアネートとＮ−オキサイドを反応させる。好ましいイソシアネートとしてはトリクロロアセチルイソシアネートおよびベンゾイルイソシアネートのようなアロイルイソシアネート類があげられる。イソシアネートとＮ−オキサイドの反応はジクロルメタンのような不活性な溶媒に溶かしたＮ−オキサイドの溶液にイソシアネートを加えることにより、実質的に無水条件の下で行われる。その結果得られる生成物は溶媒を除去することにより分離できる。パート（ｉｉ）ではパート（ｉ）の生成物の加水分解が行われる。この反応は水、あるいは低級アルカノールの存在下、オプションとしてアルカリ金属水酸化物あるいは低級アルコキシドのような触媒の存在下で加熱などの通常の方法により行うことができる。
反応図式ＩＩＩのステップ（７）において式ＸＸＸＶの化合物は還元され、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを生成する。この還元反応は式ＸＸＸＶの化合物をトリフルオロ酢酸に懸濁、あるいは溶解し、触媒量の白金（ＩＶ）酸化物を加え、それから混合物を加圧水素に付すことによって行われる。この反応はパー装置で都合よく実行できる。この生成物あるいはその薬剤的に許容可能な塩は通常の方法により分離できる。
Ｒ１およびＲ２に関連してあげた官能基によっては反応図式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで使用される幾つかの試薬と相溶性がないかもしれない。このような官能基を含有する化合物は、当業者によく知られた官能基の保護、操作方法により製造することができる。例えば、アミン基は、必要に応じてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いて誘導体を生成することによって保護することができる。
ある特定の官能基を含有する式Ｉあるいは式ＩＩの化合物の幾つかは他の式Ｉあるいは式ＩＩの化合物から容易に生成することができる。例えば、Ｒ１置換基にアミド基が含まれる化合物は、Ｒ１置換基に一級アミンが含まれている式Ｉあるいは式ＩＩの化合物と酸塩化物を反応させることによって都合よく製造することができる。同様に、Ｒ１置換基に尿素基が含まれる化合物は、Ｒ１置換基に一級アミンが含まれている式Ｉあるいは式ＩＩの化合物とイソシアネートを反応させることによって製造することができる。さらに、Ｒ１置換基にカーバメート基が含まれる化合物は、Ｒ１置換基に一級アミンが含まれている式Ｉあるいは式ＩＩの化合物とクロロホルメートを反応させることによって製造することができる。
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の調製に有用である幾つかの中間化合物についてはこれまでにまだ記載がない。したがって、本発明はまた式Ｉおよび式ＩＩの化合物の調製において有用な中間体化合物を提供するものである。これらの新規中間体の構造式を下記に示す。これらの化合物は次の構造式を持つ：
Figure 0004203067
 ここでＲ１、Ｒ２およびＡは式Ｉおよび式ＩＩの化合物に対して上に定義した通り。
Figure 0004203067
 ここでＲ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉおよび式ＩＩの化合物に対して上に定義した通り。
Figure 0004203067
 ここでＲ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉおよび式ＩＩの化合物に対して上に定義した通り。
Figure 0004203067
 ここでＲ７はＯＨ、ハロゲンあるいはＮＨＲ１であり（ここでＡとＲ１は式Ｉの化合物に対して上に定義した通り）、Ｒ８はＨ、ＮＯ２あるいはＮＨ２である。
Figure 0004203067
 ここでＡは式Ｉの化合物に対して上に定義した通りであり、Ｒ９はＨあるいはＣ１−１０アルキルである。
Figure 0004203067
 ここでＲおよびＲ１は式Ｉおよび式ＩＩの化合物に対して上に定義した通りであるが、ただし、Ｒ１は水素以外のもので、Ｒ１０はＮＯ２あるいはＮＨ２である。
薬剤組成物および生物活性
本発明の薬剤組成物は上に記載のように薬剤的に許容可能なキャリアーと共に、式Ｉあるいは式ＩＩの化合物を治療有効量含有する。ここで「治療有効量」とは化合物の量がサイトカイン誘導あるいは抗ウイルス作用のような治療効果を誘導するに十分であることを意味する。本発明の薬剤組成物に使用される活性化合物の正確な量は、この化合物の物理的化学的性質や、キャリアの性質および予定されている投与法など、当業者には公知のファクターに従って変化するであろうが、患者に対する用量が約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇであれば本発明の組成物は十分な活性成分を含有するものと考えられる。錠剤、トローチ剤、非経口薬剤、シロップ、クリーム、外用薬、噴霧薬剤、経皮吸収パッチ、経粘膜パッチなど従来の剤形のいずれを使用することもできる。
本発明の化合物は下記に記載のテスト方法に従って行われた実験で幾つかのサイトカイン類の生産を誘導することが示された。この能力により本化合物は多くの異なった方法で免疫反応を調整する免疫反応調節剤として有用であり、したがってさまざまな疾患の治療において有用である。
本発明の化合物の投与によって誘導されるサイトカイン類は一般にインターフェロン（ＩＦＮ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ならびにある種のインターロイキン類（ＩＬ）などである。特に、本化合物にはＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、６、１０および１２およびさまざまな他のサイトカイン類を誘導する。サイトカイン類はウイルス生産および腫瘍細胞成長を阻害するため、本化合物はとりわけ腫瘍およびウィルス性疾患の治療で有用となる。
サイトカイン類の生産を誘導する能力のほかに、本化合物は先天的免疫反応の他の面にも影響を与える。例えば、サイトカイン誘導による作用とも考えられるナチュラルキラー細胞活性が誘導される。本化合物はまたマクロファージを活性化し、それによりさらに酸化窒素の分泌作用が促進され、サイトカイン類のさらなる生産が促進される。さらに、本化合物はＢリンパ球の増殖と分化を引き起こす。
本発明の化合物はまた獲得免疫反応に対しても効果がある。Ｔ細胞への直接的な作用は持たない、あるいはＴ細胞サイトカイン類の直接誘導は行わないと考えられているものの、本化合物を投与すると、例えばＴヘルパータイプ１（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γが間接的に誘導され、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−５の生産は阻害される。この活性により本化合物はＴｈ１応答アップレギュレーションおよび／またはＴｈ２応答のダウンレギュレーションが求められる病気の治療において有用である。式Ｉおよび式ＩＩの化合物によるＴヘルパータイプ２免疫反応の阻害活性に鑑み、本化合物はアトピー、例えば、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、アレルギー、アレルギー鼻炎の治療、細胞免疫のためのワクチンアジュバントとして、およびおそらく再発性の菌類病やクラミジアの治療に有用であると期待される。
本化合物はその免疫反応調整効果により多種多様な症状の治療において有用である。ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αなどのサイトカイン類を誘導する能力のため本化合物は特にウィルス性疾患および腫瘍の治療において有用である。この免疫調節活性により、本発明の化合物は生殖器のいぼ、普通のいぼ、足底いぼ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスタイプＩとタイプＩＩ、伝染性軟属腫、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、子宮頸管上皮異常増殖、ヒト乳頭腫ウイルスおよび関連腫瘍；菌類病、例えばカンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎；腫瘍性疾患、例えば、ベーサル細胞癌腫、ヘアリーセル白血病、カポージ肉腫、腎細胞癌、扁平上皮細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫およびその他のがん；寄生虫疾患、例えばニューモシスチス−カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染、リーシュマニア症；バクテリア感染、例えば、結核症、トリ型結核菌などの病気の治療において有用であることが示唆されるが、有用性はウイルス性の疾患に限られるわけではない。本発明の化合物を使って治療されることができる病気あるいは症状にはさらに、湿疹、好酸球増多症、本態性血小板血症、ハンセン病、多発性軟化症、オーメン症候群、慢性関節リウマチ、全身性狼瘡、エリテマトーシス、ジスコイド狼瘡、ボーエン病をおよびボウエノイド丘疹症などがある。
したがって、本発明は動物に式Ｉあるいは式ＩＩの化合物を有効量投与することを含有する、動物体内でのサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン生合成を誘導するための有効量とは、単核細胞、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞のような一つ以上の細胞タイプによる、例えばＩＮＦ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１，６，１０のような一つ以上のサイトカインの産生量がこのようなサイトカインのバックグラウンドレベル以上に増加するに十分な量である。正確な量は当該分野で知られているファクターに従って変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇの用量であると予測される。本発明はさらに動物に式Ｉあるいは式ＩＩの化合物を有効量を投与することを含有する、動物におけるウィルス感染を治療する方法を提供する。ウィルス感染を治療、あるいは阻害するのに有効な量は、未治療対照動物と比較した場合に、ウィルス性傷害、ウィルス負荷、ウイルス生産速度および死亡率のような、一つ以上のウィルス感染症状発現における減少が見られる量である。正確な量は当該分野で知られているファクターに従って変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇの用量であると予測される。
本発明をさらに、下記の説明のためにだけに提供される非制限的実施例を用いて解説する。
実施例１
式Ｖの化合物
２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ニコチン酸
パートＡ：
２−アミノニコチン酸（５ｇ、３６ミリモル）を無水酢酸（２５ｍＬ）に懸濁し、２時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。その結果得られた残査を酢酸エチルとヘキサンでスラリーにし、濾過して５ｇの２−メチル−４Ｈ−ピリジド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンを得た。
パートＢ：
パートＡで得た物質を覆うように酢酸（７５ｍＬ）を加え、アジ化ナトリウム（２ｇ）をさらに加えて反応混合物を週末の間中周囲温度で攪拌した。その結果得られた沈殿物を濾別して乾燥し、５．６ｇのｍ．ｐ．が７８〜１８０℃（ガス発生）の２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ニコチン酸を白色固体として得た。分析値：Ｃ８Ｈ７Ｎ５Ｏ２の計算値：Ｃ＝４６．８３％、Ｈ＝３．４４％、Ｎ＝３４．１３％：実測値：Ｃ＝４６．３８％、Ｈ＝３．３６％、Ｎ＝３４．０１％。
実施例２
式ＶＩの化合物
ニコチン酸エチル２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）
２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ニコチン酸（５．６ｇ、２７ミリモル）をアセトン（２５０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５ｇ）とヨウ化エチル（５ｍＬ）を加えて混合物を２時間加熱還流した。アセトンを真空下で除去した。残査を水およびジクロルメタン間で分配した。ジクロルメタン層を分離乾燥し、ついで真空下で濃縮し６．３ｇのニコチン酸エチル２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）を得た。
実施例３
式ＶＩＩの化合物
テトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５オール
ニコチン酸エチル２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）（６．３ｇ、２７ミリモル）を覆うようにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加え、カリウムエトキシド（４．５ｇ、５４ミリモル）を加えて反応混合物を２時間周囲温度において攪拌した。反応混合物を約１７ｍＬの酢酸を含有する氷水中に注いだ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ついで乾燥して、４．５ｇのｍ．ｐ．が２３６℃（分解）であるテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−オールをオフホワイトの固体として得た。分析値：Ｃ８Ｈ５Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ＝５１．３４％、Ｈ＝２．６９％、Ｎ＝、３７．４２％：実測値：Ｃ＝５１．２３％、Ｈ＝２．７７％、Ｎ＝３７．２５％。
実施例４
５−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン
テトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−オール（０．５ｇ、２．６７ミリモル）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に懸濁し、４時間加熱還流した。残査を水中に注ぎ、反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロルメタンを加え、水層をナトリウム重炭酸塩で塩基性にした。ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮した。その結果得られた固体を、トルエンから再結晶化し、０．３ｇのｍ．ｐ．が２２９〜２３０℃（分解）である５−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジンを得た。分析値：Ｃ８Ｈ４ＣｌＮ５の計算値：Ｃ＝４６．７３％、Ｈ＝１．９６％、Ｎ＝３４．０６％、実測値：Ｃ＝４６．８７％、Ｈ＝１．５４％、Ｎ＝３３．９３％。
実施例５
式ＶＩＩＩの化合物
４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−オール
硝酸（１６Ｍ、１．３３ｍＬ）をテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−オール（４ｇ、２１ミリモル）の酢酸懸濁液（５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を５分間、蒸気浴上で加熱し、周囲温度に冷却した。小量の水に溶かした酢酸ナトリウム（０．３当量）を反応混合物に加えた。その結果得られた固体を濾別乾燥し、ｍ．ｐ．が２７８℃（分解）である５ｇの４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−オールを固体で得た。分析値：Ｃ８Ｈ４Ｎ６Ｏ３＋１．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝３８．１２％、Ｈ＝２．４８％、Ｎ＝３３．３５％、実測値：Ｃ＝３７．９９％、Ｈ＝２．４１％、Ｎ＝３２．８２％。
実施例６
式Ｘの化合物
Ｎ５−（２−メチルプロピル）−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−アミン
４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−オール（３ｇ、１３ミリモル）をジクロルメタン（３．８ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）を加え反応混合物を氷浴で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２ｍＬ）を滴下した。イソブチルアミン（３．８ｍＬ）を一度に添加すると反応混合物は発熱した。反応混合物をジクロルメタンとナトリウム重炭酸塩の水溶液間で分配した。ジクロルメタン層を分離、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル層を通して濾過した。シリカゲルはまずジクロルメタンで、ついで５％のメタノール含有ジクロルメタン溶液で溶離した。溶離液を蒸発させ、ｍ．ｐ．が１７１℃（分解）である黄色固体のＮ５−（２−メチルプロピル）−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−アミンを得た。分析値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ７Ｏ２の計算値：Ｃ＝５０．１７％、Ｈ＝４．５６％、Ｎ＝３４．１３％、実測値：Ｃ＝４９．８４％、Ｈ＝４．５１％、Ｎ＝３３．８８％。
実施例７
式ＸＩの化合物
Ｎ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−４，５−ジアミン
カーボン担持５％白金を触媒量Ｎ５−（２−メチルプロピル）−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−アミン（２．４５ｇ、８．５ミリモル）のエタノール懸濁液（１２０ｍＬ）に添加した。反応混合物をパー装置上で２時間、５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）水素において還元した。反応混合物を濾過し触媒を除去した。ろ液を真空下で濃縮し、油状のＮ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−４，５−ジアミンを得た。
実施例８
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン
実施例７で得たＮ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジンー４，５−ジアミンをジエトキシメチルアセテート（２ｍＬ）と共に蒸気浴上で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度で一晩静置し、ジクロルメタンおよびメタノールで希釈した。その結果得られた溶液を加熱してジクロルメタンを除去し、メタノールの体積を５０ｍＬまで減少させてから冷却した。その結果得られた沈殿物を濾別し、１．２ｇのｍ．ｐ．が２４８〜２５０℃（分解）である１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジンを固体で得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ７の計算値：Ｃ＝５８．４２％、Ｈ＝４．９０％、Ｎ＝３６．６８％、実測値：Ｃ＝５８．０４％、Ｈ＝４．７９％、Ｎ＝３６．２３％。
実施例９
式Ｉの化合物
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン水和物
Figure 0004203067
 パートＡ：
トリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．７ミリモル）を１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン（０．５ｇ、１．８７ミリモル）の１，２−ジクロロベンゼン溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を真空下で２時間加熱還流し、１，２−ジクロロベンゼンの大半を除去することにより濃縮した。残査を３０分間かけてヘキサンを用いてスラリー化した。その結果得られた固体の１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンを濾別し乾燥した。
パートＢ：
パートＡで得た１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンをメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。塩酸（０．６Ｎ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査を水で希釈し、ナトリウム重炭酸塩を用いて塩基性にした。その結果得られた固体を濾別し、エーテルでスラリーにした後濾別した。固体をトルエン（２５ｍＬ）に懸濁した。懸濁物を加熱還流し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し固体を溶解した。この溶液を還流してメタノールを除去し、周囲温度に冷却した。その結果得られた沈殿物を濾別し、シリカゲル上に流した。シリカゲルを１０〜２０％のメタノールの酢酸エチル溶液で溶離し、溶離液を濃縮乾固した。その結果得られた物質をメタノールと水から再結晶化し、０．３５ｇのｍ．ｐ．が３２５〜３３０°Ｃ（分解）である１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン水和物を固体で得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５＋１／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６３．５２％、Ｈ＝６．３５％、Ｎ＝２８．４９％、実測値：Ｃ＝６４．０２％、Ｈ＝５．８７％、Ｎ＝２８．２３％。
実施例１０
式ＩＩの化合物
６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 １−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジンのトリフルオロ酢酸溶液（３０ｍＬ）に白金酸化物触媒を添加した。反応混合物をパー装置上で５時間、５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）水素圧において還元した。反応混合物を濾過し触媒を除去した。ろ液を真空下で濃縮した。残査を水およびナトリウム重炭酸塩と合わせた。その結果得られた沈殿物を濾別した。この固体を１Ｎ塩酸に溶解し木炭で濾過した。ろ液を１０％の水酸化ナトリウムで処理した。その結果得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチル／メタノールから再結晶化した。再結晶化した物質をジクロルメタン／メタノールに溶解し、シリカゲルカラム上に流した。カラムを１０％のメタノールの酢酸エチル溶液で溶出した。この溶離液を真空下で濃縮し、残査をメタノール／水から再結晶させて０．９ｇのｍ．ｐ．が２３１〜２３３℃である、６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンを固体で得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５の計算値：Ｃ＝６３．６５％、Ｈ＝７．８１％、Ｎ＝２８．５５％、実測値：Ｃ＝６２．９９％、Ｈ＝７．７４％、Ｎ＝２８．３３％。
実施例１１
式ＸＩＩの化合物
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン
カーボン担持５％白金の触媒量をＮ５−（２−メチルプロピル）−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジン−５−アミン（５ｇ、１７．４ミリモル）のエタノール懸濁液（３００ｍＬ）に添加した。反応混合物をパー装置上で２時間、５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）の水素で還元した。反応混合物を濾過し、触媒を除去した。ろ液を真空中で濃縮し、油状のＮ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，８］ナフチリジンー４，５−ジアミンを得た。
この油を覆うように酢酸（３００ｍＬ）を加え、塩化バレリル（２．１ｍＬ、１７．４ミリモル）を加えて得られた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。その結果得られた残査をジクロルメタンにとり、ナトリウム重炭酸塩で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し真空下で濃縮した。この残査をフラッシュクロマトグラフ法（シリカゲルを２〜３％のメタノール含有ジクロルメタン溶液で溶出）を使って精製した。分離した生成物はさらに予備高速液体クロマトグラフィーを使って２％のメタノール含有ジクロルメタン溶液による溶出を行い精製し、ｍ．ｐ．が１８２〜１８４℃である、２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジンを固体として得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７の計算値：Ｃ＝６３．１４％、Ｈ＝６．５５％、Ｎ＝３０．３２％、実測値：Ｃ＝６３．４５％、Ｈ＝６．６０％、Ｎ＝３０．４０％。
実施例１２
式Ｉの化合物
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 トリフェニルホスフィン（０．９ｇ、３．７ミリモル）を２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン（０．６ｇ、１．８ミリモル）の１，２−ジクロロベンゼン溶液（１５ｍＬ）に加えた。その結果得られた混合物を２時間加熱還流し、ついで真空下で濃縮し、１，２−ジクロロベンゼンの大半を除去した。この残査をヘキサンでスラリー化し、ついでジクロルメタンに取り、シリカゲル層を通してろ過した。このシリカゲルをまずジクロルメタンで溶出し、１，２−ジクロロベンゼンを除去し、それから１０％のメタノール含有ジクロルメタン溶液で溶出して、２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンを回収した。
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンをメタノール（１５ｍＬ）に取り、塩酸（１０ｍＬ、０．６Ｎ）と合わせて１時間加熱還流した。メタノールを真空下で除去した。残査に水と１０％塩酸を加えてろ過した。ろ液を１０％の水酸化ナトリウムで中和した。その結果得られた沈殿物を濾別し、乾燥した。その結果得られた固体をトルエン中で環流した。トルエンの体積が減少した。生成物をアルゴン大気下結晶化して０．２５ｇのｍ．ｐが２３７〜２４０℃である２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン半水和物を得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５＋１／２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６８．６６％、Ｈ＝７．７９％、Ｎ＝２３．５５％実測値：Ｃ＝６６．８０％、Ｈ＝７．６２％、Ｎ＝２３．４６％。
実施例１３
式ＩＩの化合物
２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 触媒量の白金酸化物を２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン（２．０ｇ、６．２ミリモル）のトリフルオロ酢酸溶液（３０ｍＬ）に添加した。反応混合物をパー装置上、５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧の下で還元した。反応混合物をろ過しは触媒を除去した。ろ液を真空下で濃縮した。この残査を水、ナトリウム重炭酸塩および１０％の水酸化ナトリウムと合わせた。油状物質を回収し、逆相高速液体クロマトグラフィーによりバッファ（７．６８ｇのリン酸カリウム一塩基性塩、１．６９ｇの水酸化ナトリウム、水１Ｌ）：メタノール＝３０：７０で溶出して精製し、ｍ．ｐ．が８１〜８４℃である２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン半水和物を固体として得た。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５＋１／２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６５．７７％、Ｈ＝９．０９％、Ｎ＝２２．５６％：実測値：Ｃ＝６５．５７％、Ｈ＝９．１５％、Ｎ＝２２．５３％。
実施例１４
式ＸＶＩＩＩの化合物
３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸
３−アミノピリジン−４−カルボン酸（５０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を無水酢酸（２５０ｍＬ）に懸濁し、２時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。固体の残査をヘプタンでスラリー化し、真空下で濃縮した。その結果得られた固体を覆うように酢酸（３００ｍＬ）を加え、アジ化ナトリウム（２３．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。反応により発熱し５０℃となった。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。沈殿物を瀘別し、メタノールでスラリー化して分離した。固体を１０％の水酸化ナトリウムに溶解した。この溶液は３０分間蒸気浴上で加熱し、周囲温度まで冷却してから６Ｎ塩酸で中和した。その結果得られた沈殿物を瀘別し、水で洗浄し、乾燥して６４．５ｇのｍ．ｐ．が２１４〜２１５℃（分解）である３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸をオフホワイトの固体で得た。
実施例１５
式ＸＩＸの化合物
エチル３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−４−カルボキシレート
ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（４６ｍＬ）を３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸（３６ｇ）のジクロルメタン懸濁液（８００ｍＬ）に加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、水（５００ｍＬ）で６回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、４０ｇのエチル３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−４−カルボキシレートを固体として得た。
実施例１６
式ＸＸの化合物
テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−５−オール水和物
カリウムエトキシド（２０．２ｇ）をエチル３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−４−カルボキシレート（２８ｇ）とジメチルホルムアミド（２８０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、冷希酢酸中に注いだ。得られた沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して２２．４ｇのｍ．ｐ．が２４７〜２４８℃（分解）であるテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−５−オール水和物を固体で得た。分析値：Ｃ８Ｈ５Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ＝４６．８３％、Ｈ＝３．４４％、Ｎ＝３４．１３％：実測値：Ｃ＝４６．４８％、Ｈ＝３．４２％、Ｎ＝３４．０３％。
実施例１７
式ＸＸＩの化合物
５−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン
テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−５−オル（３．５ｇ）のオキシ塩化リン懸濁液（１５ｍＬ）を２時間９０℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査を冷水中に注ぎ、ジクロルメタンを加えた後、ｐＨが中性になるまで１０％の水酸化ナトリウムを添加した。生成物はジクロルメタン中に分配した。ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下で濃縮して、３．８ｇのｍ．ｐ．が１７６〜１７７℃である５−クロロテトラゾロの［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンを固体として得た。分析値：Ｃ８Ｈ４ＣｌＮ５の計算値：Ｃ＝４６．７３％、Ｈ＝１．９６％、Ｎ＝３４．０６％：実測値：Ｃ＝４６．８０％、Ｈ＝２．１６％、Ｎ＝３４．４５％。
実施例１８
式ＸＸＩＩの化合物
Ｎ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンー５−アミン
５−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン（２０ｇ）のイソブチルアミン懸濁液（１００ｍＬ）を数時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査をジクロルメタンに取り、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下で濃縮した。残査をトルエンから再結晶化したところ、薄層クロマトグラフィーによると得られた物質は混合物であった。この物質をフラッシュクロマトグラフ法により、ジクロルメタン、５〜２０％の酢酸エチル含有ジクロルメタン、および１０％のメタノール含有ジクロルメタンでそれぞれシリカゲルを溶出して精製した。移動速度の遅い物質を含有しているフラクションを濃縮し、ｍ．ｐ．が２２０〜２２１℃であるＮ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンー５−アミンを固体として得た。分析値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ６の計算値：Ｃ＝５９．４９％、Ｈ＝５．８２％、Ｎ＝３４．６９％：実測値：Ｃ＝５９．３５％、Ｈ＝５．８９％、Ｎ＝３４．８８％。
実施例１９
式ＸＸＩＩＩの化合物
Ｎ５−（２−メチルプロピル）−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンー５−アミン
硝酸（１６Ｍ、２当量）をＮ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（２．０ｇ、８．２６ミリモル）の酢酸溶液に加えた。反応混合物を蒸気浴で約１時間加熱し、ついで真空下で濃縮した。残査を冷水中に注ぎ、その結果得られた混合物をナトリウム重炭酸塩で中和した。その結果得られた沈殿物をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。これは薄層クロマトグラフ法により混合物であることが示されたので、この物質をシリカゲルの層を通してろ過し５％の酢酸エチルのジクロルメタン溶液で溶出した。この反応を４ｇの出発材料から、硝酸１当量のみ使用して再度行ったところ、得られた材料はやはり混合物であった。両方の反応から得られた物質を合わせて、フラッシュクロマトグラフ法により、ヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶出して精製した。移動速度の遅い物質を含有しているフラクションを合わせおよそ０．３ｇのｍ．ｐ．が１７３〜１７４℃であるＮ５−（２−メチルプロピル）−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを黄色固体として得た。分析値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ７Ｏ２の計算値：Ｃ＝５０．１７％、Ｈ＝４．５６％、Ｎ＝３４．１３％：実測値：Ｃ＝４９．８５％、Ｈ＝４．５３％、Ｎ＝３４．２６％。
実施例２０
式ＸＸＩＶの化合物
Ｎ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−４，５−ジアミン
Ｎ５−（２−メチルプロピル）−４−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（１．５ｇ、５．２２ミリモル）を酢酸（７５ｍＬ）に懸濁した。過剰量のナトリウム硫化水素を最小量の水に溶解し懸濁液に添加した。反応混合物は赤く変化しすべての物質は溶液に溶解した。反応混合物をジクロルメタン（１５０ｍＬ）で２度抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して真空下で濃縮し、１．２２ｇのｍ．ｐ．が２０３〜２０４．５℃であるＮ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンー４，５−ジアミンを薄黄色の固体として得た。分析値：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ７の計算値：Ｃ＝５６．０２％、Ｈ＝５．８８％、Ｎ＝３８．１１％：実測値：Ｃ＝５５．６８％、Ｈ＝５．８１％、Ｎ＝３７．７４％。
実施例２１
式ＸＸＶの化合物
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン
Ｎ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンー４，５−ジアミン（１．１ｇ、４．３ミリモル）をジエトキシメチルアセテート（２ｍＬ）と合わせ、蒸気浴上で一晩加熱した。反応混合物をジクロルメタンと水酸化アンモニア間で分配した。ジクロルメタン層を分離後、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、０．８５ｇのｍ．ｐ．が１８１〜１８２．５℃である１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジンを固体として得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ７の計算値：Ｃ＝５８．４２％、Ｈ＝４．９０％、Ｎ＝３６．６８％：実測値：Ｃ＝５８．８７％、Ｈ＝５．０４％、Ｎ＝３６．１３％。
実施例２２
式Ｉの化合物
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 パートＡ：
トリフェニルホスフィン（０．４９ｇ、１．８ミリモル）を１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン（０．２４ｇ、０．９ミリモル）のジクロロベンゼン懸濁液（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を一晩加熱還流して真空下で濃縮した。残査をヘキサンでスラリー化し、その結果得られた固体の１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを濾別した。
パートＢ：
パートＡで得た１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンをメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。塩酸（３Ｎ、３ｍＬ）を溶液に加え、反応混合物を一晩加熱還流し、ついでメタノールを除去するために真空下で濃縮した。得られた水溶液をナトリウム重炭酸塩で中和し、ジクロルメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法（シリカゲルを５〜１０％のメタノール含有ジクロルメタンにより溶出）によって精製し、０．１５ｇのｍ．ｐ．が３０６〜３０７℃である１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを固体で得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５の計算値：Ｃ＝６４．７１％、Ｈ＝６．２７％、Ｎ＝２９．０２％：実測値：Ｃ＝６５．１０％、Ｈ＝６．２８％、Ｎ＝２８．７０％。
実施例２３
式ＩＩの化合物
６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 触媒量の白金酸化物を１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン（０．４ｇ、１．６６ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液に加えた。反応混合物は一晩パー装置上で５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧で還元した。反応混合物を瀘別し、メタノールで洗浄して触媒を除去した。ろ液を真空下で濃縮した。残査をジクロルメタンと合わせ、混合物が塩基性になるまでナトリウム重炭酸塩水溶液を加えた。ジクロルメタン層を分離した。水層をジクロルメタン（１００ｍＬ）で５回抽出した。このジクロルメタン抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮した。その結果得られた残査をトルエンから再結晶化し、０．３４ｇのｍ．ｐ．が２２０〜２２３℃である６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを固体で得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５＋１／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６２．５０％、Ｈ＝７．８７％、Ｎ＝２８．０３％：実測値：Ｃ＝６２．５０％、Ｈ＝７．７２％、Ｎ＝２７．４６％。
実施例２４
式ＸＸＶの化合物
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン
無水酢酸（２〜３ｍＬ）をＮ−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンー４，５−ジアミン（０．８ｇ、３．１ミリモル）の酢酸溶液に加えた。反応混合物を数時間蒸気浴上で加熱し、ついで真空下で濃縮した。残査をジクロルメタンと水の間で分配した。水層を１０％の水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法（２〜５％のメタノール含有ジクロルメタンでシリカゲルを溶出）により精製し、０．２５ｇのｍ．ｐ．が１５７〜１５８℃である２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジンを固体で得た。分析値：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ７の計算値：Ｃ＝５９．７７％、Ｈ＝５．３７％、Ｎ＝３４．８５％：実測値：Ｃ＝５９．６４％、Ｈ＝５．４８％、Ｎ＝３４．９８％。
実施例２５
式Ｉの化合物
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 パートＡ：
トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．６ミリモル）を２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン（１ｇ、４ミリモル）のジクロロベンゼン懸濁液に加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、真空下で濃縮した。残査をヘキサンでスラリーにし、その結果得られた固体の２メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを濾別した。
パートＢ：
パートＡで得た２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンをメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。塩酸（３Ｎ、１０ｍＬ）をこの溶液に加え、反応混合物を、一晩加熱還流した後メタノールを除去するために真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法によって精製し（シリカゲルをジクロルメタンで、ジクロルメタン中のメタノール含量が５％まで極性を徐々に増やして溶出）ｍ．ｐ．が３２２〜３２４℃である２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを固体で得た。分析値：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５の計算値：Ｃ＝６５．８６％、Ｈ＝６．７１％、Ｎ＝２７．４３％：実測値：Ｃ＝６５．８１％、Ｈ＝６．６４％、Ｎ＝２７．４１％。
実施例２６
式ＩＩの化合物
６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 触媒量の白金酸化物を２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン（０．１ｇ、０．４ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液に加えた。反応混合物を一晩パー装置上で５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）水素圧で還元した。反応混合物を濾別し、メタノールで洗浄して触媒を除去し、ろ液を真空下で濃縮した。残査をジクロルメタンと合わせ、ナトリウム重炭酸塩水溶液を、混合物が塩基性になるまで加えた。ジクロルメタン層を分離し、水層をジクロルメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。ジクロルメタン抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。その結果得られた残査をトルエンから再結晶化し、ｍ．ｐ．が２２６〜２３０℃である６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを固体で得た。分析値：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５＋１．７５Ｈ２０の計算値：Ｃ＝５７．８１％、Ｈ＝８．４９％、Ｎ＝２４．０７％：実測値：Ｃ＝５７．８９％、Ｈ＝８．０４％、Ｎ＝２３．４５％。
実施例２７
式Ｉの化合物
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 パートＡ：
塩化バレリル（６．４ミリモル、７６ｍＬ）をＮ５−（２−メチルプロピル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジンー４，５−ジアミン（５．８ミリモル、１．５ｇ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物は数時間周囲温度で撹拌した。その結果得られた沈殿物を濾別した。薄層クロマトグラフ法によりこの物質には２成分が含有されていることがわかった。この固体を酢酸に溶解し、一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残査をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−テトラゾロ［１，５−ａ］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジンおよびアシル化されているが環化されていない中間体を得た。
パートＢ：
トリフェニルホスフィン（２．４ｇ）をパートＡで得た物質のジクロロベンゼン懸濁液に加えた。反応混合物を一晩の加熱還流の後真空下で濃縮した。この残査をヘキサンでスラリーにし、その結果得られた固体の２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを濾別した。
パートＣ：
パートＢで得た２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−トリフェニルホスフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンをメタノールに溶解した。塩酸（３Ｎ）をこの溶液に加え、反応混合物を一晩加熱還流し、ついでメタノールを除去するために真空下で濃縮した。得られた水溶液をジクロルメタンと混合し、ついでナトリウム重炭酸塩水溶液で中和した。ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この残査をフラッシュクロマトグラフ法により（シリカゲルをジクロルメタンで、ジクロルメタン中のメタノール濃度が５％になるまで徐々に極性を増やして溶出）精製し、ｍ．ｐが２１３〜２１４℃である２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを固体で得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５の計算値：Ｃ＝６８．６６％、Ｈ＝７．８０％、Ｎ＝２３．５５％：実測値：Ｃ＝６８．２６％、Ｈ＝７．６９％、Ｎ＝２３．４１％。
実施例２８
式ＩＩの化合物
２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 触媒量の白金酸化物を２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミン（０．５ｇ、１．６８ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を一晩パー装置上で５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）水素圧で還元された。反応混合物を濾別し、メタノールで洗浄して触媒を除去した。ろ液を真空下で濃縮した。残査をジクロルメタンと合わせ、ナトリウム重炭酸塩水溶液を、混合物が塩基性となるまで加えた。ジクロルメタン層を分離した。水層をジクロルメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。ジクロルメタン抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その結果得られた残査をトルエンから再結晶化し、フラッシュクロマトグラフ法（シリカゲルを微量の水酸化アンモニウムを加えた２０％のメタノールジクロルメタン溶液で溶出）によって精製し、ｍ．ｐ．が１６４〜１６６℃である６，７，８，９−テトラヒドロ−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４−アミンを固体で得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５＋０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６５．７７％、Ｈ＝９．０９％、Ｎ＝２２．５６％：実測値：Ｃ＝６５．９９％、Ｈ＝８．７１％、Ｎ＝２２．２３％。
実施例２９
式ＸＸＸＩの化合物
Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン
オキシ塩化リン（０．６ｍＬ、６．４４のミリモル）を３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（５２３ミリモル、１．０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加えた。反応混合物を環流アセトンを熱源として用いたジャケット付きフラスコにより暖めた。３時間後に反応混合物を冷水中に注ぎ、イソブチルアミン（２．０ｍＬ、２０．１ミリモル）を加え、混合物を蒸気浴上で加熱した。数時間後に反応混合物を周囲温度に冷却し、濾別して水で洗浄した。水層をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物をナトリウム重炭酸塩水溶液で洗浄し、マグネシウムで乾燥し、ろ液をついでシリカゲル層に流した。シリカゲルはまず不純物を除去するために、ジクロルメタンで溶出し、その後生成物を回収するために５％のメタノール含有ジクロルメタンで溶出した。溶離液を濃縮乾固し、ｍ．ｐ．が９７〜９９℃であるＮ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。
実施例３０
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン
パートＡ：
触媒量のカーボン担持５％の白金をＮ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．０ｇ、４．１ミリモル）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物をパー装置上で４時間、５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）水素圧で還元した。反応混合物を濾別し、触媒を除去し、ろ液を真空下で濃縮し、Ｎ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを粗固体として得た。
パートＢ：
パートＡで得た粗固体をジエトキシメチルアセテート（２ｍＬ）と合わせ、一晩蒸気浴上で加熱した。反応混合物をジクロルメタンに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの層を通して濾過した。シリカゲルをジクロルメタンで溶出し、過剰のジエトキシメチルアセテートを除去し、ついで５％のメタノール含有ジクロルメタンで溶出し、生成物を回収した。この溶離液を濃縮して油を得、ついでこの油をフラッシュクロマトグラフ法（シリカゲルを５０％酢酸エチル／ヘキサンで、ついで酢酸エチルで溶出）によって精製し、０．２５ｇのｍ．ｐ．が８２〜８４℃である１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを固体で得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４の計算値：Ｃ＝６９．００％、Ｈ＝６．２４％、Ｎ＝２４．７６％：実測値：Ｃ＝６８．７９％、Ｈ＝６．４４％、Ｎ＝２４．７３％。
実施例３１
式ＸＸＸＩＶの化合物
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
３−クロロ過酸化安息香酸（５０％、３．７ｇ）を３０分かけて少量ずつ１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１．５ｇ）のクロロホルム溶液に周囲温度で加えた。３時間後に反応混合物をクロロホルムで希釈し２．０Ｍの水酸化ナトリウムで２度洗浄し、水で一度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下で濃縮した。残査を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、１．２ｇのｍ．ｐ．が１８３〜１８５℃である１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを固体で得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ＝６４．４５％、Ｈ＝５．８２％、Ｎ＝２３．１２％：実測値：Ｃ＝６４．１５％、Ｈ＝５．９２％、Ｎ＝２３．０２％。
実施例３２
式Ｉの化合物
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド（０．６ｇ）のジクロルメタン溶液（３０ｍＬ）に加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、急速に撹拌しつつ、ジクロルメタンに溶解した塩化トシル（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。ジクロルメタン層を分離し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、０．２ｇのｍ．ｐ．が２３０〜２３１．５℃である１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを固体で得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５の計算値：Ｃ＝６４．７１％、Ｈ＝６．２７％、Ｎ＝２９．０２％：実測値：Ｃ＝６４．７０％、Ｈ＝６．０１％、Ｎ＝２９．０８％。
実施例３３
式ＩＩの化合物
６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 触媒量の白金酸化物を１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（０．４６ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）に加えた。反応混合物をパー装置上で４時間４５プサイ（３．１５ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧の下で還元した。反応混合物を濾別し触媒を除去し、ろ液を真空下で濃縮した。残査はそれから重炭酸ナトリウム塩と合わせ、小量の１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。その結果得られた沈殿物をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法（シリカゲルを０．５％の水酸化アンモニウムを含有する５％メタノール含有ジクロルメタンで溶出）により精製した。溶離液を真空下で濃縮した。残査を酢酸エチルから再結晶化し、ｍ．ｐ．が２２２〜２２６℃である６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。分析値：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５の計算値：Ｃ＝６３．６５％、Ｈ＝７．８１％、Ｎ＝２８．５５％：実測値：Ｃ＝６３．０７％、Ｈ＝７．５１％、Ｎ＝２８．００％。
実施例３４
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン
パートＡ：
硫酸マグネシウム（３ｇ）とカーボン担持５％白金触媒量をＮ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（４．０ｇ、１６．２ミリモル）の酢酸エチル溶液（２５０ｍＬ）に添加した。反応混合物をパー装置上で４時間、５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧で還元した。反応混合物を濾別し、触媒を除去し、ろ液を真空下で濃縮し、Ｎ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを粗固体として得た。
パートＢ：
パートＡで得た粗固体を酢酸に取り、無水酢酸と合わせて一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。その結果得られた残査をメタノールと合わせ、過剰無水酢酸を分解し、真空下で濃縮した。その結果得られた残査をシクロヘキサンと合わせ真空下で濃縮して酢酸を除去した。その結果得られた残査をヘキサンから再結晶化し、２．２ｇのｍ．ｐ．が１１８〜１１９℃である２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンをオフホワイトの針状結晶として得た。分析値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４の計算値：Ｃ＝６９．９７％、Ｈ＝６．７１％、Ｎ＝２３．３１％：実測値：Ｃ＝６９．２４％、Ｈ＝６．６７％、Ｎ＝２３．２３％。
実施例３５
式ＸＸＸＩＶの化合物
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
３−クロロ過酸化安息香酸（５０％、１３．１ミリモル、４．５ｇ）を周囲温度で２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（２．１ｇ、８．７ミリモル）のクロロホルム溶液に３０分かけて小量ずつ加えた。３時間後に反応混合物をクロロホルムで希釈し、２．０Ｍの水酸化ナトリウムで２度洗浄し、水で一度洗浄し、ついで塩水で一度洗浄し、硫酸塩上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法（シリカゲルを５％のメタノール含有ジクロルメタンで溶出）によって精製し、ｍ．ｐ．が２２８〜２３０℃の２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを固体で得た。分析値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ＝６５．６１％、Ｈ＝６．２９％、Ｎ＝２１．８６％：実測値：Ｃ＝６５．７３％、Ｈ＝６．３１％、Ｎ＝２１．９５％。
実施例３６
式Ｉの化合物
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド（１．１ｇ、４．２９ミリモル）のジクロルメタン溶液（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、ジクロルメタンに溶かした塩化トシル（０．８２ｇ、４．２９ミリモル）を加えた。急速に撹拌しつつ、反応混合物をおよそ３０℃に暖めた。反応混合物を一晩で周囲温度で撹拌した。ジクロルメタン層を分離し、１０％の水酸化ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸エチルから再結晶化し、０．８ｇのｍ．ｐ．が２２８〜２３０℃である２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを固体で得た。分析値：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５の計算値：Ｃ＝６５．８６％、Ｈ＝６．７１％、Ｎ＝２７．４３％：実測値：Ｃ＝６５．６５％、Ｈ＝６．６９％、Ｎ＝２７．５９％。
実施例３７
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン
パートＡ：
硫酸マグネシウム（３ｇ）と触媒量の炭素担持５％白金をＮ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１２．２ミリモル、３．０ｇ）のエチル酢酸塩溶液（１５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を４時間パー装置上で５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）の水素で還元した。反応混合物は濾過により触媒を除去し、ろ液は真空下で濃縮して固体の粗生成物Ｎ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを得た。
パートＢ：
パートＡで得た固体の粗生成物をアセトニトリルに取り、ついで塩化バレリル（１２．２ミリモル、１．５ｍＬ）と合わせた。混合物を３０分間周囲温度において攪拌した。その結果得られた沈殿物をろ過により分離し、小量のアセトニトリルで洗浄し、空気乾燥して２．７５ｇのＮ−（４−（２−メチルプロピルアミノ）［１，５］ナフチリジン−３−イル）バレルアミド塩酸塩を固体で得た。
パートＣ：
パートＢで得られた固体を酢酸中に懸濁し、一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、その結果得られた残査をジクロルメタンと重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して２．３ｇの油状の２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得た。
実施例３８
式ＸＸＸＩＶの化合物
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
３−クロロペルオキシ安息香酸（１５．２ミリモル、５０％、５．３ｇ）を周囲温度で３０分かけて少量ずつ２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのクロロホルム溶液（１０．２ミリモル、２．３ｇ）に加えた。３時間後に反応混合物をクロロホルムで希釈し、２．０Ｍの水酸化ナトリウムで２回、水で一回、さらに塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法（５％のメタノール含有ジクロルメタン溶液でシリカゲルを溶出）によって精製し、２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ＝６８．４３％、Ｈ＝７．４３％、Ｎ＝１８．７８％：実測値：Ｃ＝６７．６７％、Ｈ＝６．７３％、Ｎ＝１８．１３％。
実施例３９
式Ｉの化合物
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 水酸化アンモニア（２５ｍＬ）を２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド（６．７ミリモル、２．０ｇ）のジクロルメタン溶液（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物を氷浴で冷やし塩化トシル（６．７ミリモル、１．３ｇ）ジクロルメタン溶液を添加した。反応混合物を急速に攪拌しつつ約３０℃に暖めた。反応混合物を一晩で周囲温度で攪拌した。ジクロルメタン層を分離し、１０％の水酸化ナトリウム、水、および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し真空下で濃縮した。残査をヘキサンから再結晶化し、１．５５ｇのｍ．ｐ．が１１５〜１１６℃である２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５の計算値：Ｃ＝６８．６６％、Ｈ＝７．８０％、Ｎ＝２３．５５％：実測値：Ｃ＝６９．５２％、Ｈ＝７．７２％、Ｎ＝２１．７２％。
実施例４０
式ＩＩの化合物
６，７，８，９−テトラヒドロ−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 触媒量の白金酸化物を２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（０．５ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を一晩パー装置上で５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧下に還元した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、ろ液を真空下で濃縮した。残査を重炭酸ナトリウム水溶液と合わせ小量の１０％水酸化ナトリウムを加えた。その結果得られた沈殿物をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法（０．５％の水酸化アンモニアを含有する１〜５％のメタノール含有ジクロルメタンでシリカゲルを溶出）により精製した。溶離液を真空下で濃縮した。残査はヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し、ｍ．ｐ．が１４３〜１４７℃である固体の６，７，８，９−テトラヒドロ−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５に対する計算値：Ｃ＝６７．７４％、Ｈ＝９．０３％、Ｎ＝２３．２３％：実測値：Ｃ＝６１．９０％、Ｈ＝７．５１％、Ｎ＝１９．９１％。
実施例４１
式ＸＸＸＩの化合物
１，１−ジメチルエチルＮ−｛４−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノフェノール］ブチル｝カーバメート
オキシ塩化燐（０．３１ｍｏｌ、４ｍＬ）を氷浴中で冷却しながらＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）と混合した。その結果得られた混合物を３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（０．２６ｍｏｌ、５０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）に加えた。反応混合物を６時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を冷水中に注ぎジクロルメタン（１８００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、トリエチルアミン（４５ｍＬ）と合わせた。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノブチル）カーバメートを加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残査を水（〜１５００ｍＬ）で処理した。その結果得られた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて７６ｇの１，１−ジメチルエチルＮ−｛４−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］ブチル｝カーバメートを得た。少量のサンプルをイソプロピルアルコールから再結晶化し、ｍ．ｐ．が１３７〜１３８℃である純粋なサンプルを得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ４に対する計算値：Ｃ＝５６．５０％、Ｈ＝６．４１％、Ｎ＝１９．３８％：実測値：Ｃ＝５６．２６％、Ｈ＝６．３０％、Ｎ＝１９．５３％。
実施例４２
式ＸＸＸＩＩの化合物
１，１−ジメチルエチルＮ−｛４−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］ブチル｝カーバメート
１，１−ジメチルエチル｛４−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］ブチル｝カーバメート（０．１２ｍｏｌ、４２．７ｇ）、炭素担持プラチナ（２ｇ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を合わせ、パー装置上で３０プサイ（２．１ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧力において１時間水素化した。触媒を濾過して除去し、酢酸エチルエステルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、１，１−ジメチルエチルＮ−４−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］ブチル｝カーバメートを明るいイエローオレンジの固体として得た。
実施例４３
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
１，１−ジメチルエチルＮ−［４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメート
新たに蒸留したトリメチルオルトバレレート（０．２４ｍｏｌ，４１ｍＬ）を１，１−ジメチルエチルＮ−｛４−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］ブチル｝カーバメート（０．１２ｍｏｌ、３９ｇ）を暖かいキシレン（５００ｍＬ）に加えたものに添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。薄層クロマトグラフ法により少なくとも出発物質の２分の１がまだ存在していることがわかった。ｐ−トルエンスルホン酸無水物一水和物（６ｇ）を添加した。短時間後薄層クロマトグラフ法により反応が完結したことが示された。反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチルで希釈したのち、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、油状の残査を得た。残査をヘキサンで摩砕し、ダークピンクの固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶化し、ｍ．ｐ．が９６．０〜９８．０℃である１，１ジメチルエチルＮ−［４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメートを得た。分析値：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の計算値：Ｃ＝６６．４７％、Ｈ＝７．８６％、Ｎ＝１７．６２％：実測値：Ｃ＝６６．２９％、Ｈ＝７．７８％、Ｎ＝１７．７６％。
実施例４４
式ＸＸＸＩＶの化合物
１−｛４−［（１，１−ジメチルエチルカルボニル）アミノ］ブチル｝−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
３−クロロ過安息香酸（５７％、１当量）を何回化に分けて１，１−ジメチルエチルＮ−［４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメートのクロロホルム溶液に加えた。反応混合物を２時間周囲温度で攪拌し、薄層クロマトグラフ法で確認したところ出発物質は残っていないことがわかった。反応混合物をジクロルメタンで希釈しついで１Ｍ水酸化ナトリウムで２度洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して１−｛４−［（１，１−ジメチルエチルカルボニル）アミノ］ブチル｝−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドをオレンジ色の油状物質として得たがこの物質は放置すると固化した。
実施例４５
式Ｉの化合物
１，１ジメチルエチルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメート
Figure 0004203067
 酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を１−｛４−［（１，１−ジメチルエチルカルボニル）アミノ］ブチル｝−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド（１９．４ｇ）のクロロホルム溶液に加えた。塩化トシル（９ｇ）をゆっくり添加した。薄層クロマトグラフ法により反応がゆっくりと進行したことがわかった。さらにトシル塩化物を２度追加して加えた。薄層クロマトグラフ法により反応が完了したことを確認した後、層を分離した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、希炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで真空下で濃縮した。残査を覆うように酢酸メチル（１０ｍＬ）を加え、ヘキサン（５ｍＬ）を加えて混合物を一晩放置した。その結果得られた結晶性の固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し乾燥させて１５．１ｇのｍ．ｐ．が１４８．５〜１４９．５℃である１，１−ジメチルエチルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメートを得た。分析値：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の計算値：Ｃ＝６４．０５、％Ｈ＝７．８２％、Ｎ＝２０．３７％：実測値：Ｃ＝６４．１５％、Ｈ＝７．８２％、Ｎ＝２０．５５％。
実施例４６
式Ｉの化合物
４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン
Figure 0004203067
 １，１−ジメチルエチルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメート（１３．８ｇ）を１Ｎ塩酸（１４０ｍＬ）に懸濁させたものを蒸気浴上で１．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し５０％の水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ＞１１）にした。その結果得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ついで乾燥させて９．５ｇのｍ．ｐ．が２１２〜２１３℃である４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミンを白色固体として得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６の計算値：Ｃ＝６５．３６％、Ｈ＝７．７４％、Ｎ＝２６．９０％：実測値：Ｃ＝６５．１６％、Ｈ＝７．６５％、Ｎ＝２７．２９％。
実施例４７
式Ｉの化合物
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニルウレア
Figure 0004203067
 窒素大気下で、フェニルイソシアネート（０．４８ミリモル、５２μＬ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．４８ミリモル、０．１５ｇ）の無水テトラヒドロフラン懸濁液（６０ｍＬ）に加えた。反応混合物を２０分間攪拌したところ均一になった。薄層クロマトグラフ法で調べると出発物質は残っていないことがわかった。アミノメチル樹脂（カリフォルニア州、トランスにあるＢＡＣＨＥＭから発売されている１００−２００のメッシュ、１％架橋のもの２８０ｍｇ）を添加し、反応混合物を０．５時間攪拌した。シリカゲル（０．４ｇ）を加え、混合物を真空下で濃縮して固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフ法により、ジクロルメタン／メタノール＝９５／５で溶出して精製し、白色固体を得、それを６０℃で真空下で乾燥し、０．１２ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニルウレアを得た。分析値：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ＋１／５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６６．２５％、Ｈ＝６．８１％、Ｎ＝２２．５３％：実測値：Ｃ＝６６．２７％、Ｈ＝６．６３％、Ｎ＝２２．８３％。
実施例４８
式Ｉの化合物
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル−Ｎ’−シクロヘキシルウレア
Figure 0004203067
 実施例４７の一般方法に基づき、シクロヘキシルイソシアネート（０．４８ミリモル、６１μｍ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．４８ミリモル、０．１５ｇ）と反応させ、０．１４ｇの白色固体のＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−シクロヘキシルウレアを得た。分析値：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ７Ｏの計算値：Ｃ＝６５．８８％、Ｈ＝８．０６％、Ｎ＝２２．４１％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ａｐｐａｒｅｎｔｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ａｐｐａｒｅｎｔｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ａｐｐａｒｅｎｔｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．２−１．４（ｍ２Ｈ），１．０−１．２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ）％ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ３５Ｎ７Ｏ（Ｍ＋）計算値４３７．２９０３，実測値４３７．２９０３。
実施例４９
式Ｉの化合物
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−ブチルウレア
Figure 0004203067
 実施例４７の一般方法に基づき、ブチルイソシアネート（０．４８ミリモル、５４μＬ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．４８ミリモル、０．１５ｇ）と反応させ、０．１３ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］Ｎ’−ブチルウレアを白色固体で得た。分析値：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ７Ｏの計算値：Ｃ＝６４．２１％、Ｈ＝８．０８％、Ｎ＝２３．８２％：実測値：Ｃ＝６４．０５％、Ｈ＝７．９７％、Ｎ＝２４．００％。
実施例５０
式Ｉの化合物
フェニルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメート
Figure 0004203067
 実施例４７の一般方法に基づき、フェニルクロロホルメート（０．４８ミリモル、６１μＬ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．１５ｇ、０．４８ミリモル）と反応させ、０．１２ｇのフェニルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメートを固体で得た。分析値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：Ｃ＝６６．６５％、Ｈ＝６．５３％、Ｎ＝１９．４３％：実測値：Ｃ＝６６．４９％、Ｈ＝６．５９％、Ｎ＝１９．３２％。
実施例５１
式Ｉの化合物
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−２−フルアミド
Figure 0004203067
 実施例４７の一般方法に基づき、塩化フロイル（０．１６ミリモル、１５．８μＬ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．１６ミリモル、０．０５ｇ）と反応させ０．０１９ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−２−フルアミドを白色固体で得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７−２．１（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）％１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）％ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋）計算値４０６．２１１７，実測値４０６．２１２１。
実施例５２
式Ｉの化合物
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］ベンズアミド
Figure 0004203067
 実施例４７の一般方法に基づき、塩化ベンゾイル（０．４８ミリモル、５６μＬ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．１５ｇ、０．４８ミリモル）と反応させ、０．１１ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］ベンズアミドを白色固体で得た。分析値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ＋１／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６８．４７％、Ｈ＝６．８２％、Ｎ＝１９．９６：実測値：Ｃ＝６８．２４％、Ｈ＝６．７６％、Ｎ＝１９．９０％。
実施例５３
式Ｉの化合物
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−ベンジルウレア
Figure 0004203067
 ベンジルイソシアネート（０．４８ミリモル、５９μＬ）を周囲温度において４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．１５ｇ、０．４８ミリモル）のテトラヒドロフラン懸濁液（６０ｍＬ）に加えた。溶液は３０分以内に得られ、薄層クロマトグラフ法（ジクロルメタン：メタノール＝９：１）により、高Ｒｆを持つ新規のメジャーなスポットが１つ見られ、出発物質は微量であった。アミノメチル樹脂（２８０ｍｇ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残査をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１６ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−ベンジルウレアを白色固体で得た。分析値：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏの計算値：Ｃ＝６７．３９％、Ｈ＝７．０１％、Ｎ＝２２．００％：実測値：Ｃ＝６７．４３％、Ｈ＝６．９２％、Ｎ＝２２．０２％。
実施例５４
式Ｉの化合物
Ｎ３−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］ニコチンアミド
Figure 0004203067
 ４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．０５０ｇ、０．１６ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に懸濁した。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ミリモル、２８μＬ）を懸濁液に加え、塩化ニコチニル塩酸塩（０．０２８ｇ、０．１６ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間周囲温度で攪拌したところ溶液が得られた。薄層クロマトグラフ法（ジクロルメタン：メタノール＝９：１）により、高Ｒｆを持つ新規のメジャーなスポットが１つ見られ、出発物質は微量であった。アミノメチル樹脂（１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残査をジクロルメタンに溶解しシリカゲル層に加えた。シリカゲルをまずジクロルメタンで溶出し、それからジクロルメタン：メタノール＝９：１で溶出した。一番きれいな画分を合わせて真空下で濃縮し、Ｎ３−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］ニコチンアミドを白色粉末で得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ａｐｐａｒｅｎｔｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ａｐｐａｒｅｎｔｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）％ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ（Ｍ＋）計算値４１７．２２７７，実測値４１７．２２７６．
実施例５５
式Ｉの化合物
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］フェニルアセトアミド
Figure 0004203067
 フェニルアセチルクロライド（０．１６ミリモル、２１μＬ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．０５０ｇ、０．１６のミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を１時間周囲温度で攪拌すると溶液が得られた。薄層クロマトグラフ法（ジクロルメタン：メタノール＝９：１）により、高Ｒｆを持つ新規のメジャーなスポットが１つ見られ、出発物質は微量であった。アミノメチル樹脂（１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し白色粉末を得た。この物質をシリカゲルの短いカラムに加え、まずジクロルメタンで溶出し、それからジクロルメタン：メタノール＝９：１で溶出した。一番きれいな画分を合わせて真空下で濃縮し無色の油状物質を得た。この油をジクロルメタンで溶解し、ヘキサンを溶液が濁り始めるまで加え、溶媒を除去し、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］フェニルアセトアミドを白色粉末として得た。分析値：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：Ｃ＝６７．２４％、Ｈ＝６．７７％、Ｎ＝１８．８２％：実測値：Ｃ＝６７．５２％、Ｈ＝６．８５％、Ｎ＝１８．３８。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）％ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ（Ｍ＋）計算値４３０．２４８１、実測値４３０．２４９０。
実施例５６
式Ｉの化合物
ベンジルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメート
Figure 0004203067
 実施例５５の一般方法に基づき、ベンジルクロロホルメート（０．５８ミリモル、８３μＬ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．１５ｇ、０．４８ミリモル）と反応させ０．１８ｇのベンジルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］を白色粉末として得た。
実施例５７
式Ｉの化合物
９Ｈ−９−フルオレニルメチルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメート
Figure 0004203067
 実施例５５の一般方法に基づき、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（０．３３ミリモル、０．０８５ｇ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．１０５ｇ、０．３３ミリモル）と反応させ０．１２５ｇの９Ｈ−９−フルオレニルメチルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメートを白色粉末で得た。分析値：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ２＋１／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝７１．２９％、Ｈ＝６．４５％、Ｎ＝１５．５９％：実測値：Ｃ＝７０．９９％、Ｈ＝６．３５％、Ｎ＝１５．５５％。
実施例５８
式Ｉの化合物
エチルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメート
Figure 0004203067
 実施例５５の一般方法に基づき、エチルクロロホルメート（０．４８ミリモル、４６μＬ）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．１５ｇ、０．４８ミリモル）と反応させ０．１５ｇのエチルＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カーバメートを白色粉末として得た。分析値：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：Ｃ＝６２．４８％、Ｈ＝７．３４％、Ｎ＝２１．８６％：実測値：Ｃ＝６１．７３％、Ｈ＝７．２８％、Ｎ＝２１．６２％。
実施例５９
式ＸＸＸＩの化合物
１，１−ジメチル−２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エタノール
オキシ塩化燐（４ｍＬ、４３ミリモル）を氷浴で冷却しつつＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ミリリットル）と反応させた。この混合物を３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（６．９ｇ、３６．１ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ミリリットル）に加えた。反応混合物を油浴で６０℃に加熱した。３時間後に反応混合物を冷水中に注いだ。その結果得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。ぬれた粗５−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンをジクロルメタン（１５０ｍＬ）中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミンを加え、ついでヒドロキシイソブチルアミン（３．４ｇ、４０ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を２時間還流し、水（〜１００ｍＬ）と合わせた。その結果得られた沈殿物を濾別し７．２ｇの１，１−ジメチル−２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エタノールを得た。少量のサンプルをイソプロパノールから再結晶化しｍ．ｐ．が１８４．５〜１８６℃である純粋なサンプルを得た。分析値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ＝５４．９６％、Ｈ＝５．３８％、Ｎ＝２１．３６％：実測値：Ｃ＝５４．６３％、Ｈ＝５．３６、Ｎ＝２１．５１％。
実施例６０
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
１，１−ジメチル−２−（２−ブチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノール
パートＡ：
炭素担持５％白金を触媒量１，１−ジメチル−２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エタノール（７ｇ、２６ミリモル）のイソプロパノール（３００ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を３時間パー装置上で５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧で水素化した。反応混合物を濾別し触媒を除去した。ろ液は真空下で濃縮した。トルエンを残査に加え、この混合物を真空下で濃縮し、アルコールをすべて除去し、粗１、１−ジメチル−２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エタノールを得た。
パートＢ：
トリメチルオルトバレレート（３．６ｍＬ、２０ミリモル）を１，１−ジメチル−２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エタノール（３．５ｇ、１３ミリモル）のキシレン懸濁液（１００ｍＬ）に加えた。反応混合物を２日間加熱還流した。この混合物はメタノール性アンモニアで希釈し、パー装置に入れて、４時間１１０℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査をジクロルメタンと水の間で分配した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して油を得た。この油を酢酸メチル／ベンゼンから再結晶化し、２．８ｇのｍ．ｐ．が８５〜８８．５℃である１，１−ジメチル−２−（２−ブチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノールを固体で得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ＝６８．４３％、Ｈ＝７．４３％、Ｎ＝１８．７８％：実測値：Ｃ＝６８．０４％、Ｈ＝７．１８％、Ｎ＝１９．０９％。
実施例６１
式ＸＸＸＩＶの化合物
２−ブチル−１−（２ヒドロキシ−２メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
３−クロロ過安息香酸（２．６ｇ、９．５ミリモル）をアルミホイルで覆われたフラスコに入れた１，１−ジメチル−２−（２−ブチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノール（２．６ｇ、８．７ミリモル）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に３回に分けて加えた。反応混合物を４時間周囲温度で攪拌し、その後希重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ついで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸メチルから再結晶化し、２．２５ｇのｍ．ｐ．が１５６〜１５８℃である２−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２＋１／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６４．０３％、Ｈ＝７．１１％、Ｎ＝１７．５７％：実測値：Ｃ＝６３．９６％、Ｈ＝６．８４％、Ｎ＝１７．７１％。
実施例６２
式Ｉの化合物
１，１−ジメチル−２−（４−アミノ−２−ブチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノール
Figure 0004203067
 水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）を２−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド（１．９ｇ、６．０ミリモル）のジクロルメタン溶液（４０ｍＬ）に加えた。塩化トシル（１．２ｇ、６．４ミリモル）をゆっくり加えた。薄層クロマトグラフ法により反応がゆっくりと進行したことがわかった。塩化トシルを２度追加して加えた。薄層クロマトグラフ法により反応が完了したことを確認した後、層を分離した。有機層を希炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下濃縮した。残査を覆うように酢酸メチル（１０ｍＬ）を加え、ヘキサン（５ｍＬ）を加えて混合物を一晩放置した。その結果得られた結晶性の固体を濾別し０．９ｇのｍ．ｐ．が１７７〜１７９℃である１，１−ジメチル−２−（４−アミノ−２−ブチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノールを得た。分析値：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ＝６５．１５％、Ｈ＝７．４０％、Ｎ＝２２．３５％：実測値：Ｃ＝６４．９７％、Ｈ＝７．３３％、Ｎ＝２２．７１％。
実施例６３
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
１，１−ジメチル−２−（２−フェニルメチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノール
パートＡ：
フェニルアセチルクロライド（２．０ｍＬ、２０ミリモル）を１，１−ジメチル−２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エタノール（３．５ｇ、１３ミリモル）のジクロルメタン懸濁液（１００ｍＬ）に加えた。反応混合物を加熱還流し薄層クロマトグラフ法により反応の完了を確認した。反応混合物を次のステップに供した。
パートＢ：
パートＡで得た物質を７％のアンモニアを含有するメタノール（１００ｍＬ）と合わせ、密封した容器に入れ６時間１５０℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査を水（１００ｍＬ）と混合し、ジクロルメタン（２Ｘ７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残査を酢酸メチルから再結晶化し、２．１ｇのｍ．ｐ．が１５０〜１５２℃である１，１−ジメチル−２−（２−フェニルメチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノールを固体で得た。分析値：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ＝７２．２７％、Ｈ＝６．０６％、Ｎ＝１６．８５％：実測値：Ｃ＝７２．１１％、Ｈ＝６．０１％、Ｎ＝１７．００％。
実施例６４
式ＸＸＸＩＶの化合物
２−フェニルメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
３−クロロ過安息香酸（１．８ｇ、６．６ミリモル）をアルミホイルで覆ったフラスコ中の１，１−ジメチル−２−（２−フェニルメチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノール（２ｇ、６ミリモル）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）へ３回に分けて添加した。反応混合物は一晩周囲温度で攪拌し、重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で２度洗浄し、ついで塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をイソプロパノールから再結晶化し、２．２５ｇのｍ．ｐ．が２０４〜２０６℃である２−フェニルメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを得た。分析値：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２＋１／２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６７．２１％、Ｈ＝５．９２％、Ｎ＝１５．６８％：実測値：Ｃ＝６７．０５％、Ｈ＝５．６５％、Ｎ＝１５．３９％。
実施例６５
式Ｉの化合物
１，１−ジメチル−２−（４−アミノ−２−フェニルメチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノール
Figure 0004203067
 水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を２−フェニルメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド（１．５ｇ、４．３ミリモル）のジクロルメタン溶液（４０ｍＬ）に添加した。塩化トシル（０．８ｇ、４．３ミリモル）をゆっくりと加えた。薄層クロマトグラフ法により反応がゆっくりと進んでいることがわかった。塩化トシルを２度追加して加えた。薄層クロマトグラフ法により反応が完了したことを確認後、層を分離した。有機層を炭酸ナトリウム希薄水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し真空下で濃縮した。残査を覆うように酢酸メチル（１０ｍＬ）を加え、ヘキサン（５ｍＬ）を加えて混合物を一晩放置した。その結果得られた結晶性の固体を濾別し、ｍ．ｐ．が２１１〜２１３℃である１，１−ジメチル−２−（４−アミノ−２−フェニルメチル［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタノールを得た。分析値：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ＝６９．１４％、Ｈ＝６．０９％、Ｎ＝２０．１６％：実測値：Ｃ＝６９．１０％、Ｈ＝６．１２％、Ｎ＝２０．４８％。
実施例６６
式ＸＸＸＩの化合物
Ｎ−フェニルメチル−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン
オキシ塩化燐（３．５ｍＬ、３７．７ミリモル）を氷浴で冷却しながらＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）と反応させた。この混合物を３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（６．０ｇ、３１．４ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍＬ）に加えた。反応混合物を油浴で６０℃に加熱した。３時間後に反応混合物を冷水中に注いだ。その結果得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。ぬれた粗５−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンをジクロルメタン（１５０ｍＬ）に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を加えた後ベンジルアミンをゆっくりと添加（４．７ｍＬｇ、４０ミリモル）した。反応混合物を２時間還流し、水（〜１００ｍＬ）と合わせた。層を分離し、有機層を真空下で濃縮し、５．５ｇのＮ−フェニルメチル−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。少量のサンプルをイソプロパノールから再結晶化し、ｍ．ｐ．が１２７〜１２９℃の純粋なサンプルを得た。分析値：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２の計算値：Ｃ＝６４．２８％、Ｈ＝４．３２％、Ｎ＝１９．９９％：実測値：Ｃ＝６３．８９％、Ｈ＝４．４０％、Ｎ＝２０．３５％。
実施例６７
Ｎ−（４−フェニルメチルアミノ［１，５］ナフチリジン−３−イル）−エオキシアセトアミド塩酸塩
カーボン担持白金を触媒量Ｎ−フェニルメチル−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（５．１ｇ、１８．２ミリモル）のトルエン（３００ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物をパー装置上で１時間５０プサイ（３．５Ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧の下で水素化した。反応混合物を濾別し、触媒を除去した。ろ液を真空下で約２００ｍＬの体積に濃縮し、エトキシアセチルクロライド（２．５ｇ、２０ミリモル）と反応させた。その結果得られた黄色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルに懸濁し、さらに濾別して５．８ｇのｍ．ｐ．が２０５〜２１２℃であるＮ−（４−フェニルメチルアミノ［１，５］ナフチリジン−３−イル）エトキシアセトアミド塩酸塩を得た。分析値：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ＨＣｌの計算値：Ｃ＝６１．２１％、Ｈ＝５．６８％、Ｎ＝１５．０３％：実測値：Ｃ＝６０．９０％、Ｈ＝５．３８％、Ｎ＝１５．３８％。
実施例６８
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン
Ｎ−（４−フェニルメチルアミノ［１，５］ナフチリジン−３−イル）−エトキシアセトアミド塩酸塩（５．８ｇ、１５．５ミリモル）を７％のアンモニアのメタノール溶液（１００ｍＬ）と合わせて、密封したパー容器に入れ、１５０℃で６時間熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査を水とジクロルメタンの間で分配した。ジクロルメタン層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空下で濃縮した。残査を酢酸メチルから再結晶化し、４．３ｇのｍ．ｐ．が１１８〜１１９℃である２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得た。分析値：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ＝７１．６８％、Ｈ＝５．７０％、Ｎ＝１７．６０％：実測値：Ｃ＝７１．４４％、Ｈ＝５．６０％、Ｎ＝１７．６６％。
実施例６９
式ＸＸＸＩＶの化合物
２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
３−クロロ過安息香酸（３．７ｇ、１３．４ミリモル）をアルミホイルで覆ったフラスコに入れた２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（３．９ｇ、１２．２ミリモル）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）に３回に分けて加えた。反応混合物を一晩周囲温度で攪拌し、希薄重炭酸ナトリウムで２度洗浄し、ついで塩水で一度洗浄した。クロロホルム層を２分した。その一方を下記の例で使用した。他方は真空下で濃縮した。残査をイソプロピルアルコールから再結晶化し、ｍ．ｐ．が１８７．５〜１８９℃である２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを固体で得た。分析値：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２＋１／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝６７．５２％、Ｈ＝５．４９％、Ｎ＝１６．５８％：実測値：Ｃ＝６７．５６％、Ｈ＝５．３６％、Ｎ＝１６．７７％。
実施例７０
式Ｉの化合物
２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を上記の例で得た２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドのクロロホルム溶液に加えた。塩化トシルをゆっくりと加えた。薄層クロマトグラフ法により反応がゆっくりと進行したことがわかった。塩化トシルを２度追加して加えた。薄層クロマトグラフ法により反応の完了を確認した後、層を分離した。有機の層を希薄炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空下濃縮した。残査を覆うように酢酸メチル（１０ｍＬ）を加え、ヘキサン（５ｍＬ）を加えて混合物を一晩静置した。その結果得られた結晶性の固体を濾別し、ｍ．ｐ．が１７３〜１７４℃である２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。分析値：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ＝６８．４５％、Ｈ＝５．７４％、Ｎ＝２１．０１％：実測値：Ｃ＝６８．３５％、Ｈ＝５．８３％、Ｎ＝２１．２７。
実施例７１
式ＸＸＸＩの化合物
Ｎ４−（３−イソプロポキシプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン
パートＡ：
オキシ塩化燐（３．４ｍＬ、３０ミリモル）を冷却（氷浴）したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加えた。その結果得られた溶液を３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（５．７３ｇ、３０ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５ｍＬ）に滴下した。反応混合物を５時間周囲温度にて保ち、氷上に注いだ。その結果得られた黄色の沈殿物を濾別し、ジクロルメタン（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別し、真空下で濃縮して４．２ｇの粗４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを得た。
パートＢ：
４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（４．１ｇ）、ジクロルメタン（１５０ｍＬ）、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．５ミリモル）および３−イソプロポキシプロピルアミン（３．３ｍＬ、２３．８ミリモル）を合わせた。反応混合物を一晩周囲温度に保ちそれから水（１００ｍＬ）で急冷した。層を分離した。水相をジクロルメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別し、真空下で濃縮して黄色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフ法（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１でシリカゲルを溶出）により精製してｍ．ｐ．が６２．５〜６３．５℃であるＮ４−（３−イソプロポキシプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを４．８ｇ得た。分析値：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ＝５７．９２％、Ｈ＝６．２５％、Ｎ＝１９．３０％：実測値：Ｃ＝５７．９６％、Ｈ＝６．１９％、Ｎ＝１．９．５１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）％ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ２９０．１３６６（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の計算値２９０．１３７８）。
実施例７２
式ＸＸＸＩＩの化合物
Ｎ４−（３−イソプロポキシプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン
Ｎ４−（３−イソプロポキシプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（４．２ｇ、１４．５ミリモル）、カーボン担持プラチナ（５％、１．１ｇ）、および酢酸エチル（１００ｍＬ）を水素添加フラスコに入れた。混合物を５０プサイ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）の水素圧下で２．５時間揺動した。反応混合物を濾別し、触媒を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して真空下で濃縮し、３．６ｇＮ４−（３−イソプロポキシプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンをの明るい黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）％ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ２６０．１６３０（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値２６０．１６３７）。
実施例７３
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
２−ブチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン
パートＡ：
塩化バレリル（１．５３ｍＬ、１２．９ミリモル）を１５分かけて冷却（氷浴）したＮ４−（３−イソプロポキシプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（３．２ｇ、１２．３ミリモル）のジクロルメタン溶液（４０ｍＬ）中に滴下した。冷却浴を除いた後、反応混合物を１時間周囲温度に保った。溶媒を真空下で除去し、黒みがかった淡褐色の固体を得た。
パートＢ：
パートＡで得た物質とメタノール（１００ｍＬ）中にアンモニアを７．５％含む溶液を圧力容器に入れた。容器を密封し、１５０℃で６時間加熱した。混合物は周囲温度に冷却した後、真空下で濃縮した。残査はジクロルメタン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。分別物を分離し、水相部分をジクロルメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相部分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して、真空下で濃縮し、茶色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフ法（酢酸エチルエステルでシリカゲルを溶出）によって精製し、３．１ｇの２−ブチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）％ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ３２６．２１０４（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏの実測値３２６．２１０６ｌ）。
実施例７４
式ＸＸＸＩＶの化合物
２−ブチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
３−クロロ安息香酸（５７〜８６％、１．２ｇ）を２−ブチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１．４ｇ、４．３ミリモル）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）に２０分にわたり４回に分けて加えた。反応混合物は２時間周囲温度に保ち、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ついで水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相の部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して真空下で濃縮し、黄色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５でシリカゲルを溶出）により精製し、０．９５ｇのｍ．ｐ．が９２．０〜９３．０℃である２−ブチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを黄色の固体として得た。分析値：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の計算値：Ｃ＝６６．６４％、Ｈ＝７．６５％、Ｎ＝１６．３６％：実測値：Ｃ＝６６．１８％、Ｈ＝７．３９％、Ｎ＝１６．２６％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７５
式Ｉの化合物
２−ブチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 窒素大気下で、トリクロロアセチルイソシアネート（０．４２ｍＬ、３．５ミリモル）を２−ブチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド（０．８ｇ、２．３ミリモル）のジクロルメタン（２５ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を２時間周囲温度に保ち、真空下で濃縮して黄色の油を得た。この油をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（メタノール中の濃度２５％のもの、０．８ｍＬ、３．５ミリモル）をゆっくりと添加した。この反応混合物を一晩周囲温度に保った。その結果得られた沈殿物を濾別し、酢酸メチルから再結晶化し、０．４７ｇのｍ．ｐ．が１７４〜１７５℃である２−ブチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを白い結晶性の固体として得た。分析値：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ＝６６．８３％、Ｈ＝７．９７％、Ｎ＝２０．５１％：実測値：Ｃ＝６６．７０％、Ｈ＝７．８１％、Ｎ＝２０．７５％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７６
式ＸＸＸＩの化合物
Ｎ４−（３−ブトキシプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン
窒素大気下で、３−ブトキシプロピルアミン（４．０ｍＬ、２６ミリモル）を４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（４．６ｇ、２２ミリモル）とトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３ミリモル）のジクロルメタン溶液（１５０ｍＬ）に１０分かけて滴下した。反応混合物を一晩周囲温度に保った。水（１００ｍＬ）を加え層を分離した。水相をジクロルメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層部分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して真空下で濃縮し、黄色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフ法（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１でシリカゲルを溶出）により精製し、５．３ｇのＮ４−（３−ブトキシプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）％ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ３０４．１５３５（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の計算値３０４．１５３５）。
実施例７７
式ＸＸＸＩＩの化合物
Ｎ４−（３−ブトキシプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン
実施例７２の方法を用いてＮ４−（３−ブトキシプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（４．９ｇ、１６ミリモル）を還元し４．３ｇのＮ４−（３−ブトキシプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを明るい黄色の油として得た。分析値：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ＝６５．６７％、Ｈ＝８．０８％、Ｎ＝２０．４２％：実測値：Ｃ＝６５．４８％、Ｈ＝８．０７％、Ｎ＝２０．４１％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）％ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ２７４．１７９９（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値２７４．１７９３）。
実施例７８
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
１−（３−ブトキシプロピル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン
実施例７３のパートＡとパートＢの一般方法を用いて、Ｎ４−（３−ブトキシプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（３．７ｇ、１３．５ミリモル）を塩化バレリル（１．７ｍＬ、１４．３ミリモル）と反応させ、その結果得られたアミド中間体を環化して２．９ｇの１−（３−ブトキシプロピル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを無色の油として得た。少量をフラッシュクロマトグラフ法（酢酸エチルでシリカゲルを溶出）によって精製し、ｍ．ｐ．が５６．５〜５７．５℃である純粋なサンプルを白色粉末として得た。分析値：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ＝７０．５６％、Ｈ＝８．２９％、Ｎ＝１６．４６％：実測値：Ｃ＝７０．４８％Ｈ＝８．２５％Ｎ＝１６．６１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７９
式ＸＸＸＩＶの化合物
１−（３−ブトキシプロピル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
実施例７４の一般方法を用いて１−（３ブトキシプロピル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（２．２ｇ、６．４７ミリモル）を酸化し、１．６ｇのｍ．ｐ．が１２６．５〜１２７．５℃である１−（３−ブトキシプロピル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを黄色の粉末として得た。分析値：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値：Ｃ＝６７．３９％、Ｈ＝７．９２％、Ｎ＝１５．７２％：実測値：Ｃ＝６７．１３％、Ｈ＝７．６９％、Ｎ＝１５．８２％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８０
式Ｉの化合物
１−（３ブトキシプロピル）−２ブチルの１Ｈ−イミダゾの［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 実施例７５の一般的方法を用いて、１−（３−ブトキシプロピル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド（１．２ｇ、３．４ミリモル）をトリクロロアセチルイソシアネート（０．６ｍＬ、５．０ミリモル）と反応させ、その結果得られた中間体を加水分解して０．８６ｇのｍ．ｐ．が１０１．０〜１０１．５℃である１−（３−ブトキシプロピル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを白色粉体として得た。分析値：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ＝６７．５８％、Ｈ＝８．２２％、Ｎ＝１９．７０％：実測値：Ｃ＝６７．５５％、Ｈ＝７．９６％、Ｎ＝２０．１０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８１
式ＸＸＸＩの化合物
Ｎ４−（２−フェノキシエチル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン
実施例７６の一般方法を用いて４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（５．０ｇ、２４ミリモル）を２−フェノキシエチルアミン（３．５ｍＬ、２７ミリモル）と反応させ６．６ｇのｍ．ｐ．が１０７〜１０８℃であるＮ４−（２−フェノキシエチル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを黄色の固体として得た。分析値：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ＝６１．９３％、Ｈ＝４．５５％、Ｎ＝１８．０５％：実測値：Ｃ＝６１．９９％、Ｈ＝４．５８％、Ｎ＝１８．４２％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．２５（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）％ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ３１０．１０６５（Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ３の計算値３１０．１０６５）。
実施例８２
式ＸＸＸＩＩの化合物
Ｎ４−（２−フェノキシエチル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン
実施例７７の一般方法を使ってＮ４−（２−フェノキシエチル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（５．４ｇ、１７．４ミリモル）を還元し、４．６ｇのＮ４−（２−フェノキシエチル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを明るい黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ）％ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８３
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチルフェニルエーテル
実施例７３のパートＡとパートＢの一般方法を使って、Ｎ４−（２−フェノキシエチル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（４．４ｇ、１５．７ミリモル）を塩化バレリル（１．９５ｍＬ、１６．４ミリモル）と反応させ、その結果得られたアミド中間体を環化して４．０ｇのｍ．ｐ．が１５０〜１５０．５℃である２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチルフェニルエーテルを白色固体として得た。分析値：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ＝７２．８１％、Ｈ＝６．４０％、Ｎ＝１６．１７％：実測値：Ｃ＝７２．７８％、Ｈ＝６．４０％、Ｎ＝１６．３１％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）％ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ３４６．１７９４（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値３４６．１７９３）。
実施例８４
式ＸＸＸＩＶの化合物
２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
実施例７４の一般方法を使って、２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチルフェニルエーテル（０．６ｇ、１．７ミリモル）を酸化し、０．４４ｇの２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを黄色の粉体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１０−９．０３（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）％ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８５
式Ｉの化合物
２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0004203067
 実施例７５の一般方法を使って、２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド（０．３８ｇ、１．０５ミリモル）をトリクロロアセチルイソシアネート（０．１９ｍＬ、１．６ミリモル）と反応させ、その結果得られた中間体を加水分解して、０．２３ｇのｍ．ｐ．が１５９．０〜１５９．２℃である２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ）５．１３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）％ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ３６１．１８９９（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏのための計算値３６１．１９０２）。
実施例８６
式ＸＸＸＩの化合物
１，１−ジメチルエチルＮ−｛２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノフェノール］エチル｝カーバメート
ジイソプロピルエチルアミン（１３．４７ｇ、０．１０ｍｏｌ）のジクロルメタン溶液（２５ｍＬ）を５−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（１８．２ｇ、０．０８６モル）のジクロルメタン溶液（２５０ｍＬ）に加えた。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カーバメート（１６．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）のジクロルメタン溶液（７５ｍＬ）をゆっくりと反応混合物に加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カーバメート（１ｇ）を追加して加え、反応混合物を更に３時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、追加のジクロルメタンで希釈し、水、ついで塩水で洗浄し、乾燥して真空下濃縮して黒っぽい固体を得た。この固体は、フラッシュクロマトグラフ法（シリカゲルをジクロルメタンで溶出）によって精製し、２４．８ｇの１，１ジメチルエチルＮ｛２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エチルカーバメートをカナリアイエロー色の固体として得た。その一部（０．３ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）とヘプタン（１０ｍＬ）から再結晶化し、０．２ｇのｍ．ｐ．が１４９〜１５１℃のカナリアイエローの針状結晶を得た。分析値：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ４の計算値：Ｃ＝５４．０５％、Ｈ＝５．７５％、Ｎ＝２１．０１％：実測値：Ｃ＝５４．１７％、Ｈ＝５．７３％、Ｎ＝２０．９０％。
実施例８７
式ＸＸＸＩＩの化合物
１，１−ジメチルエチルＮ−｛２−［（３−アミノフェノール［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エチル｝カーバメート
１，１−ジメチルエチルＮ−２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エチル｝カーバメート（１０ｇ、０．０３モル）、酢酸エチル（８００ｍＬ）およびカーボン担持白金触媒を一緒にパービンへ入れ、混合物を一晩で水素化した。反応混合物を濾別し触媒を除去した。ろ液を真空下で濃縮し、９．１ｇの１，１−ジメチルエチルＮ−｛２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エチル｝カーバメートを黄色のシロップとして得た。分析値：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２＋０．１ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５の計算値：Ｃ＝５９．２５％、Ｈ＝７．０４％、Ｎ＝２２．４３％：実測値：Ｃ＝５８．９６％、Ｈ＝６．８７％、Ｎ＝２２．４６％。
実施例８８
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
１，１−ジメチルエチルＮ−［２−（Ｂ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カーバメート
１，１−ジメチルエチルＮ−｛２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エチル｝カーバメート（０．６ｇ、２ミリモル）、トリメチルオルトバレレート（０．３５ｇ、２．１ミリモル）、およびトルエン（２５ｍＬ）を合わせて２時間加熱還流した。追加のトリメチルオルトバレレート（１当量）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。キシレンを加えトルエンを蒸留により除いた。反応混合物を更に８時間加熱還流した。キシレンは約５ｍＬのみ残し、その大部分が蒸留により除去された。反応混合物を放冷した。その結果得られた沈殿物を濾別し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して０．３５ｇの１，１ジメチルエチルＮ−［２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カーバメートをｍ．ｐ．が１９８〜１９９℃である象牙色の粉体として得た。分析値：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値：Ｃ＝６５．０１％、Ｈ＝７．３６％、Ｎ＝１８．９５％：実測値：Ｃ＝６４．７５％、Ｎ＝７．５７％、Ｎ＝１９．０９％。
実施例８９
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
１−｛２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイド
３−クロロ過安息香酸（５７〜８６％、０．７ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液の２分の１を１，１−ジメチルエチルＮ−［２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カーバメート（１．０ｇ、２．７ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、残り２分の１のクロロ過安息香酸溶液をこの反応混合物に滴下した。反応混合物を合計２．５時間の間周囲温度で攪拌し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム、１０％の水酸化ナトリウム、水、および塩水でそれぞれ洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、１．１ｇの黄色固体を得た。この物質をアセトニトリルから２度再結晶化し、１．０ｇの１−｛２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキサイドを得た。分析値：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：Ｃ＝６２．３２％、Ｈ＝７．０６％、Ｎ＝１８．１７％：実測値：Ｃ＝６２．０３％、Ｈ＝６．７３％、Ｎ＝１８．１０％。
実施例９０
式Ｉの化合物
１，１−ジメチルエチル Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバメート
Figure 0004203067
 トリクロロアセチルイソシアネート（４．８ｍＬ，４０ミリモル）を、シリンジを介してジクロロメタン（７５ｍＬ）中の１−｛２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシド（１０．４ｇ，２７ミリモル）に添加した。前記の反応混合物を、周囲温度で１時間、攪拌した。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％のナトリウムメトキシドの９ｍＬ）を添加し、前記の反応混合物を周囲温度で一晩、攪拌した。薄層クロマトグラフィーは、前記の反応が完了していないことを示したので、付加的なナトリウムメトキシド２回添加し、各々の添加の後に周囲温度で２時間攪拌した。前記の反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム、水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮し、黄色の固体１０．４ｇを生じた。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルをジクロロメタンで溶離する）によって精製し、固体８．５ｇを生じた。この固体をトルエン（２０ｍＬ）から再結晶させ、１，１−ジメチルエチルＮ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバメート６．０ｇを融点１１８−１２０℃のアイボリー色の結晶として生じた。分析値：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ２についての計算値：％Ｃ，６２．４８；％Ｈ，７．３４；％Ｎ，２１．８５；実測値：％Ｃ，６２．３１；％Ｈ，７．２３；％Ｎ，２２．１３。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値３８４．２２７３、実測値３８４．２２７３。
実施例９１
式Ｉの化合物
２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン
Figure 0004203067
 トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチルＮ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバメート（５．７ｇ，１５ミリモル）の溶液に添加した。前記の反応混合物を、周囲温度で１時間、攪拌した。前記の反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、次に１０％の塩酸で抽出した。前記塩酸抽出物を２回、ジクロロメタンで洗浄し、次いでそれを水酸化アンモニウムで塩基性にした。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン３．７ｇを融点１７５−１７６℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６についての計算値：％Ｃ，６３．３６；％Ｈ，７．０９；％Ｎ，２９．５５；実測値：％Ｃ，６２．９８；％Ｈ，６．９２；％Ｎ，２９．８９．Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値２８４．１７４９，実測値２８４．１７４８。
実施例９２
式Ｉの化合物
Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］アセトアミド
Figure 0004203067
 窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のアセチルクロリド（５０μＬ，０．７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．２ｇ，０．７ミリモル）の冷却した（氷浴）溶液に滴下した。添加が完了した後、前記の反応混合物を周囲温度に昇温させた。３０分後に薄層クロマトグラフィーは、前記の反応が完了したことを示した。前記の反応混合物を１０％の水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮させ、粗生成物０．２５ｇを生じた。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルをジクロロメタンで溶離する）によって精製し、固体０．２ｇを生じた。この固体をアセトニトリル（３０ｍＬ）から再結晶させ、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］アセトアミド０．１８ｇを融点２２８−２３０℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏについての計算値：％Ｃ，６２．５６；％Ｈ，６．７９；％Ｎ，２５．７５；実測値：％Ｃ，６２．５０；％Ｈ，６．５９；％Ｎ，２６．０４．Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値３２６．１８５５，実測値３２６．１８４６。
実施例９３
式Ｉの化合物
Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−（Ｅ）−２−ブテンアミド
Figure 0004203067
 実施例９２の一般的な方法を用いて、クロトニルクロリド（６８μＬ、０．７ミリモル）を２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．２ｇ，０．７ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−（Ｅ）−２−ブテンアミド０．２ｇを融点１９８−２００℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏについての計算値：％Ｃ，６４．７５；％Ｈ，６．８６；％Ｎ，２３．８５；実測値：％Ｃ，６４．２５；％Ｈ，６．６８；％Ｎ，２３．９９．Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値３５２．２０１１、実測値３５２．１９９６。
実施例９４
式Ｉの化合物
Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−１−シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0004203067
 実施例９２の一般的な方法を用いて、シクロヘキサンカルボニルクロリド（９４μＬ、０．７ミリモル）を２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．２ｇ、０．７ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−１−シクロヘキサンカルボキサミド０．２ｇを融点１８８−１９０℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏについての計算値：％Ｃ，６６．９８；％Ｈ，７．６６；％Ｎ，２１．３０；実測値：％Ｃ，６６．７２；％Ｈ，７．５７；％Ｎ，２１．４８．Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ（についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値Ｍ＋）３９４．２４８１、実測値３９４．２４７５。
実施例９５
式Ｉの化合物
Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３，５−ジ−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアミド
Figure 0004203067
 実施例９２の一般的な方法を用いて、３，５−ジ−（１，１ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド（０．４７ｇ、１．７ミリモル）を２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．５ｇ、１．７ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３，５−ジ−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアミド０．５ｇを融点２４８−２５０℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ２についての計算値：％Ｃ，６９．７４；％Ｈ，７．８０；％Ｎ，１６．２７；実測値：％Ｃ，６９．６５％Ｈ，７．６９；％Ｎ，１６．４２．Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値５１６．３２１２、実測値５１６．３２２６。
実施例９６
式Ｉの化合物
Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３−フェニルプロパンアミドヒドロクロリド
Figure 0004203067
 実施例９２の一般的な方法を用いて、ヒドロシンナモイルクロリド（０．１ｇ、０．７ミリモル）を２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．２ｇ，０．７ミリモル）と反応させた。１時間後、前記の混合物を直接にシリカゲルのカラム上に注ぎ、最初にジクロロメタンで、次いで１５％のメタノール／ジクロロメタンで溶離し、固体０．２ｇを生じた。この固体をトルエンから再結晶させ、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３−フェニルプロパンアミド ヒドロクロリド０．２ｇを融点１８３−１８５℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ ＨＣｌについての計算値：％Ｃ，６３．６４；％Ｈ，６．４５；％Ｎ，１８．５５；実測値：％Ｃ，６３．６８；％Ｈ，６．４３；％Ｎ，１８．５５。
実施例９７
式Ｉの化合物
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−５−オキソテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
Figure 0004203067
 無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（０．２３ｇ、１．７ミリモル）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．５ｇ，１．７ミリモル）にゆっくりと添加した。前記の反応混合物を、周囲温度で３０分間、攪拌し、次に、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−［３−（ジメトキシアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．３７ｇ，１．９ミリモル）を滴下した。前記の反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、次いで濾過して固形分を除去した。前記の濾益を１０％の水酸化ナトリウムで２回、次にブラインで洗浄し、乾燥させ、次に真空下で濃縮させ、粗生成物０．３ｇを生じた。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルをジクロロメタンで溶離する）によって精製した後、アセトニトリルから再結晶させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−５−オキソテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド０．１ｇを融点１５３−１５４℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての計算値：％Ｃ，６０．５９；％Ｈ，６．１０；％Ｎ，２１．１９；実測値：％Ｃ，６０．３４；％Ｈ，６．１４；％Ｎ，２１．１３．Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値３９６．１９０９、実測値３９６．１９０５。
実施例９８
式Ｉの化合物
Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
Figure 0004203067
 実施例９７の一般的な方法を用いて、３−ヒドロキシフェニル酢酸（０．２６ｇ，１．７ミリモル）を、２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．５ｇ，１．７ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド０．１３ｇを融点２０８−２１０℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２についての計算値：％Ｃ，６６．０１；％Ｈ，６．２６；％Ｎ，２０．０８；実測値：％Ｃ，６５．６３；％Ｈ，６．１１；％Ｎ，２０．３０．Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値４１８．２１１７、実測値４１８．２１０９。
実施例９９
式Ｉの化合物
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−６−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキサミド
Figure 0004203067
 実施例９７の一般的な方法を用いて、６−ヒドロキシピコリン酸（０．２４ｇ、１．７ミリモル）を２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．５ｇ，１．７ミリモル）と反応させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−６−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキサミド０．１５ｇを融点２５８−２６０℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ２＋1/2ＣＨ３ＣＮについての計算値：％Ｃ，６２．０３；％Ｈ，５．８０；％Ｎ，２４．６６；実測値：％Ｃ，６１．８７；％Ｈ，５．７０；％Ｎ，２４．６０。
実施例１００
式Ｉの化合物Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３，７−ジメチル−６−オクテンアミド
Figure 0004203067
 実施例９７の一般的な方法を用いて、シトロネル酸（ｃｉｔｒｏｎｅｌｌｉｃ ａｃｉｄ）（０．３ｇ，１．７ミリモル）を２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．５ｇ，１．７ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３，７−ジメチル−６−オクテンアミド０．５ｇを融点１６３−１６４℃の白色のさらさらした（ｗｈｉｓｐｙ）固体として生じた。分析値：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ６Ｏ：％Ｃについての計算値、６８．７７；％Ｈ，８．３１；％Ｎ，１９．２５；実測値：％Ｃ，６８．８４；％Ｈ，８．１４；％Ｎ，１９．５８．Ｃ２５Ｈ３６Ｎ６Ｏ（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値４３６．２９５０、実測値４３６．２９５２。
実施例１０１
式Ｉの化合物
１，１−ジメチルエチル Ｎ−［１−（｛［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］カルバメート
Figure 0004203067
 実施例９７の一般的な方法を用いて、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン（０．４１ｇ，１．７ミリモル）を２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．５ｇ，１．７ミリモル）と反応させ、１，１−ジメチルエチルＮ−［１−（｛［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］カルバメート０．５ｇを融点１８４−１８５℃の白色の固体として生じた。Ｃ２６Ｈ３９Ｎ７Ｏ３ （Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値４９７．３１１４、実測値４９７．３０９３。
実施例１０２
式Ｉの化合物
Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−
２−アミノ−４−メチルペンタンアミド
Figure 0004203067
 １，１−ジメチルエチルＮ−［１−（｛［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］カルバメート（０．３５ｇ，０．７ミリモル）に１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を配合し、分間、蒸気浴で加熱した。前記の反応混合物を冷却させておき、次にそれを１０％の水酸化ナトリウムで塩基性にした。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタアミド０．１５ｇを融点６０−６５℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ７Ｏ：％Ｃ，６３．２７についての計算値；％Ｈ，７．８６；％Ｎ，２４．６６；実測値：％Ｃ，６２．２７；％Ｈ，７．６７；％Ｎ，２４．７７．Ｃ２１Ｈ３１Ｎ７Ｏ（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値３９７．２５９０、実測値３９７．２５８２。
実施例１０３
式Ｉの化合物
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボキサミド
Figure 0004203067
 実施例９７の一般的な方法を用いて、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボン酸（０．２５ｇ，１．７ミリモル）を２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．５ｇ，１．７ミリモル）と反応させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボキサミド０．２３ｇを融点１８８−１８９℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ２についての計算値：％Ｃ，６１．９０；％Ｈ，６．１８；％Ｎ，２４．０６；実測値：％Ｃ，６１．９２；％Ｈ，６．１５；％Ｎ，２４．２８．Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値４０７．２０６９、実測値４０７．２０６８。
実施例１０４
式ＩＩの化合物
Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３，５−ジ−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアミド
Figure 0004203067
 トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中のＮ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３，５−ジ−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（０．１ｇ，０．１９ミリモル）の溶液及び酸化白金（０．１ｇ）を配合し、パー（Ｐａｒｒ）装置で一晩、水素化した。前記の反応混合物を濾過して前記の触媒を除去した。前記の濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解した。前記のジクロロメタン溶液を２回、１０％の水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮させ、粗生成物を生じた。この物質を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離するクロマトグラフィーによって精製した。得られた油をアセトニトリルで研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）し、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−３，５−ジ−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアミド０．０５ｇを融点２０８−２１０℃の白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ３０Ｈ４４Ｎ６Ｏ２＋０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈについての計算値：％Ｃ，６８．１７；％Ｈ，８．３５；％Ｎ，１５．７９；実測値：％Ｃ，６８．４８；％Ｈ，８．２９；％Ｎ，１６．０。
実施例１０５
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−５−（１，３−ジメチル−２，６−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル）ペンタミド
Figure 0004203067
 ４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．２ｇ）、５−（１，３−ジメチル−２，６−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル）ペンタン酸（０．１８ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を配合し、周囲温度で３０分間、攪拌した。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ］−３−エチルカルボジイミド（０．１２ｇ）を添加し、前記の反応混合物を周囲温度で２時間、攪拌した。前記の反応物をシリカゲルのカラムを通して濾過し、ジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶離し、融点１５３．５−１５５℃のＮ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−５−（１，３−ジメチル−２，６−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル）ペンタミド０．２ｇを生じた。分析値：Ｃ２９Ｈ３８Ｎ１０Ｏ３についての計算値：％Ｃ，６０．６１；％Ｈ，６．６６；％Ｎ，２４．３７；実測値：％Ｃ，６０．６５；％Ｈ，６．６６；％Ｎ，２４．３２。
実施例１０６
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−６−モルホリノニコチンアミド
Figure 0004203067
 実施例１０５の一般的な方法を用いて、６−モルホリノニコチン酸（０．１２ｇ、６４ミリモル）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．２ｇ、０．６４ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−６−モルホリノニコチンアミドを融点９５−１００℃の白色の固体として生じた。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ８Ｏ２＋1/2Ｈ２Ｏについての計算値：％Ｃ，６３．３９；％Ｈ，６．９０：％Ｎ，２１．９０；実測値：％Ｃ，６３．６９；％Ｈ，６．９５；％Ｎ，２１．５２。
実施例１０７
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−６−キノリンカルボキサミド
Figure 0004203067
 実施例１０５の一般的な方法を用いて、６−キノリンカルボン酸（０．１１ｇ、６４ミリモル）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．２ｇ、０．６４ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−６−キノリンカルボキサミドを融点１９０−１９１℃の白色の固体として生じた。分析値：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ＋1/4Ｈ２Ｏについての計算値：％Ｃ，６８．７０；％Ｈ，６．３０；％Ｎ，２０．７７；実測値：％Ｃ，６８．５４；％Ｈ，６．２１；％Ｎ，２０．９３。
実施例１０８
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−２−（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトアミド
Figure 0004203067
 実施例１０５の一般的な方法を用いて、２−（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリミジニル）酢酸（０．１２ｇ、６４ミリモル）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．２ｇ、０．６４ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−２−（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトアミド０．０６ｇを融点２４２−２４４℃の固体として生じた。
実施例１０９
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−２−（２−ピリミジニルスルファニル）アセトアミド
Figure 0004203067
 実施例１０５の一般的な方法を用いて、（２−ピリミジニルチオ）酢酸（０．１１ｇ、６４ミリモル）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．２ｇ、０．６４ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−２−（２−ピリミジニルスルファニル）アセトアミドを融点１５６−１６０℃（ｄｅｃ．）の白色の固体として生じた。
実施例１１０
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−２−（４−ピリジルスルファニル）アセトアミド
Figure 0004203067
 実施例１０５の一般的な方法を用いて、（４−ピリジルチオ）酢酸（０．１１ｇ、６４ミリモル）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．２ｇ、０．６４ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−２−（４−ピリジルスルファニル）アセトアミド０．１ｇを融点１２７．５−１２９℃の固体として生じた。
実施例１１１
式Ｉの化合物
４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン
Figure 0004203067
 Ａ部
トリエチルオルトホルメート（２．８ｍＬ、１６．６ミリモル）を、トルエン（１５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチルＮ−｛４−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］ブチル｝カルバメート（５．０ｇ，１５．１ミリモル）の溶液に添加した。前記の反応物を一晩還流させながら加熱し、エタノールをディーンスタークトラップ中で採取した。前記の反応混合物を更に６時間、還流させながら加熱し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｇ，７．５ミリモル）を添加し、前記の反応物を一晩、還流した。濃い橙／褐色の油が形成された。前記のトルエン上澄み液を傾瀉して除き、真空下で濃縮して１，１−ジメチルエチルＮ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カルバメート１．１ｇを生じた。前記の油は、４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミンであると同定された。この物質を、１，１−ジメチルエチル−ジカーボネートと反応させ、更に１，１−ジメチルエチルＮ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カルバメート１ｇを生じた。前記の２つのロットを配合し、次の工程に送った。
Ｂ部
３−クロロ過安息香酸（１．８６ ｇ ｏｆ ６０％）を、クロロホルム（２５ｍＬ）中のＡ部の物質の溶液に少しずつ添加した。前記の反応物を一晩、周囲温度に維持し、次いでそれを５％の炭酸ナトリウム溶液で希釈した。前記の層を分離した。前記の有機層を真空下で濃縮した。残留物を高温のメチルアセテートでスラリーにし、冷却し、次いで濾過して１−｛４−［（１，１−ジメチルエチルカルボニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシド２．０ｇを生じた。
Ｃ部
トシルクロリド（０．６４ｇ，３．３７ミリモル）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＢ部（１．２ｇ，３．３７ミリモル）の物質の溶液に少しずつゆっくりと添加した。４時間後、トシルクロリドの更に１００ｍｇを添加し、前記の反応を完了させた。前記の反応物を濃縮した水酸化アンモニウム（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で急冷し、周囲温度で週末を通じて（ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｗｅｅｋｅｎｄ）攪拌した。前記の層を分離した。前記の有機層を真空下で濃縮し、黄褐色の固体を生じた。この固体を高温のメチルアセテート中でスラリーにし、冷却及び濾過し、１，１−ジメチルエチルＮ−［４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］カルバメート０．９ｇを生じた。
Ｄ部
Ｃ部の物質及び１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）の混合物を、薄層クロマトグラフィーが前記の反応が完了したことを示すまで、還流させながら加熱した。前記の混合物を６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調節した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン０．２ｇを融点１６１−１６３℃の薄黄色の固体として生じた。質量分析（Ｍ＋１）＝２５７．０９。
実施例１１２
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル｝ベンズアミド
Figure 0004203067
 Ａ部
窒素雰囲気下で、フェニルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液３９ｍＬ）をシリンジを介して３０分間にわたりメチル４−ホルミルベンゾエート（１９．２ｇ，１１７ミリモル）の溶液に添加した。前記の混合物を更に１０分間、攪拌し、次いでそれを１Ｍ塩酸（１２５ｍＬ）を添加して急冷した。前記の反応混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。前記の配合された抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、黄色の油を生じた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを６：１のヘキサン：エチルアセテート）によって精製し、メチル４−（α−ヒドロキシベンジル）ベンゾエート６．９ｇを透明な油として生じた。
窒素雰囲気下でトルエン（７０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．７ｇ，５６ミリモル）の懸濁液を還流させながら加熱した。水（〜１ｍＬ）をディーンスタークトラップ中で採取した。前記の加熱マントルを除去した。前記の暖かい混合物に、トルエンの最小量中のメチル４−（α−ヒドロキシベンジル）ベンゾエート（３．４７ｇ，１４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２．９ｍＬ，２８ミリモル）の溶液を添加した。前記の混合物を２０分間、還流させながら加熱し、周囲温度に冷却させた。前記の反応混合物を、ジエチルエーテル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間を分けた（前記の水性層は塩基性である）。前記の水性層を付加的な１００ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。配合された有機層を乾燥させ、次に、真空下で濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルをジクロロメタン中の５％、次いで１０％のメタノールで溶離する）によって精製し、メチル４−［α−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］ベンゾエート２．４９ｇを無色の油として生じた。
１Ｎ水酸化ナトリウム（２．５４ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル４−［α−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］ベンゾエート（０．５３ｇ，１．７ミリモル）の溶液に添加した。前記の溶液を１時間、還流させながら加熱し、周囲温度に冷却させ、次に１Ｎ塩酸（２．５４ｍＬ）で中和した（ｐＨ５−６）。前記の混合物を真空下で濃縮した（４５℃の浴）。得られた残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物中に抽出した。前記の抽出物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粘性の残留物を生じた。ジエチルエーテルを少しづつ研和（Ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）することにより、４−［α−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］安息香酸０．３９ｇを白色の粉体として生じた。
Ｂ部
４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（０．１３０ｇ、０．４１７５ミリモル）及び４−［α−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］安息香酸（０．１２５ｇ、０．４１７５ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で配合し、透明な溶液が得られるまで周囲温度で攪拌した。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．０８８ｇ，０．４６ミリモル）を添加し、前記の反応物を２日間、周囲温度に維持した。ジクロロメタンの容量を低減させ、前記の濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルをジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶離する）によって精製し、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル｝ベンズアミド０．０８５ｇを融点１０５−１０８℃の固体として生じた。質量分析（Ｍ＋１）＝５９４．３０。
実施例１１３
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−４−ベンゾイルベンズアミド
Figure 0004203067
 実施例１１２のＢ部の一般的な方法を用いて、４−ベンゾイル安息香酸（７２ｍｇ、０．３２ミリモル）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−４−ベンゾイルベンズアミド３０ｍｇを白色の固体として生じた。質量分析（Ｍ＋１＝５２１．３１）。
実施例１１４
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピリミジニル）アセトアミド
Figure 0004203067
 実施例１１２のＢ部の一般的な方法を用いて、チミン−１−酢酸（１３０ｍｇ、０．７０ミリモル）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（２００ｍｇ、０．７０ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピリミジニル）アセトアミド６８ｍｇを融点２４１−２４２℃の白色の固体として生じた。質量分析（Ｍ＋１＝４５１．２４）。
実施例１１５
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−６−（５−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジニル）ヘキサミド
Figure 0004203067
 実施例１１２のＢ部の一般的な方法を用いて、Ｄ−デスチオビオチン（１５１ｍｇ、０．７０ミリモル）を４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（２００ｍｇ、０．７０ミリモル）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−６−（５−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジニル）ヘキサミド２３１ｍｇを融点１８４−１８６℃の白色の固体として生じた。質量分析（Ｍ＋１＝４８１．３５）。
実施例１１６
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド
Figure 0004203067
 下記の実施例の方法を用いて、４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（１４ｍｇ、５０μｍｏｌ）をメタンスルホニルクロリド（４μＬ、５０μｍｏｌ）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド５．３ｍｇを生じた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）登録商標＝８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３；１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０；１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０；４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（五重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＡＰＣＩ（＋／−）プラグ注入による質量分析は、所望のＭＷを得た。
実施例１１７
式Ｉの化合物
Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004203067
 下記の実施例１１８−１５２の方法を用いて、４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（１４ｍｇ、５０μｍｏｌ）をベンゼンスルホニルクロリド（６μＬ、５０μｍｏｌ）と反応させ、Ｎ１−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド１０．９ｍｇを生じた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）登録商標＝８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４；１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４；１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４；４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（五重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（六重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＡＰＣＩ（＋／−）プラグ注入による質量分析により、所望のＭＷを得た。
実施例１１８−１５２
式Ｉの化合物
以下の表に示した実施例１１８−１５２の化合物を、下記の方法に従って作製した。４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（５０μｍｏｌ）を、ネジ蓋をした試験チューブ中のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、前記の溶液を氷浴槽中で冷却した。式ＲＡＣＯＣｌの酸塩化物（５０μｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００μＬの溶液として添加した（固体である酸塩化物を、ジクロロメタン〜４００μＬ中に溶解または懸濁させ、次いで添加した。）前記の混合物を、１５秒〜１分間、渦巻かせ、濁らせ、次にアミノメチルポリスチレン樹脂（０．６２ｍｅｑ／ｇ、１００−２００メッシュ，１％架橋，Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｄ−２１００，ｌｏｔ ＃ ＦＭ５０７）〜８０ｍｇを添加し、前記の混合物を更に３０秒間、渦巻かせた。前記の混合物を、ジクロロメタンで状態調節したシリカゲルの短カラム（３×１ｃｍ）に適用した。前記の生成物を１０：１ジクロロメタン：メタノールで溶離し、〜２ｍＬ画分を採取した。前記の画分の薄層クロマトグラフィーを行い、生成物のスポットを有する画分をプールし、Ｓａｖａｎｔ ＳｐｅｅｄＶａｃ中で乾燥により除去した。純度を、逆相ＨＰＬＣによって検査した（ＨＰＬＣ条件は、Ｃ１８レイニンミクロソーブＭＶカラム、４．６×５０ｍｍ、粒径＝３ミクロン、細孔サイズ＝１００オングストローム、を備えたヒューレットパッカードＨＰ１０９０装置の使用、勾配溶離：毎分１ｍＬで５分にわたり１００％水＋０．１％トリフルオロ酢酸から１００％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸までの線勾配、を指す。検出は２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおいてである）。ＡＰＣＩ質量スペクトルのデータは、期待された分子イオンの存在を確認し、プロトンｎｍｒデータは、期待された構造に裏付けを与えた。
Figure 0004203067
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実施例１５３−１９０
式Ｉの化合物
以下の表に示した実施例１５３−１９０の化合物を、下記の方法に従って作製した。４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブタンアミン（２５μｍｏｌ）を、ネジ蓋をした試験チューブ中のジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、前記の溶液を氷浴槽中で冷却した。式ＲＡＣＯＣｌの酸塩化物（２５μｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００μＬの溶液として添加した（固体である酸塩化物を、直接に添加した。）前記の混合物を、１５秒〜１分間、渦巻かせ、濁らせ、次にアミノメチルポリスチレン樹脂（０．６２ｍｅｑ／ｇ、１００−２００メッシュ，１％架橋，Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｄ−２１００，ｌｏｔ ＃ ＦＭ５０７）〜８０ｍｇを添加し、前記の混合物を更に３０秒間、渦巻かせた。前記の混合物を、ジクロロメタンで状態調節したシリカゲルの短カラム（３×１ｃｍ）に適用した。前記の生成物を１０：１ジクロロメタン：メタノールで溶離し、〜２ｍＬ画分を採取した。前記の画分の薄層クロマトグラフィーを行い、生成物のスポットを有する画分をプールし、Ｓａｖａｎｔ ＳｐｅｅｄＶａｃ中で乾燥により除去した。純度を、逆相ＨＰＬＣによって検査した（ＨＰＬＣ条件は、Ｃ１８レイニンミクロソーブＭＶカラム、４．６×５０ｍｍ、粒径＝３ミクロン、細孔サイズ＝１００オングストローム、を備えるヒューレットパッカードＨＰ１０９０装置の使用、勾配溶離：毎分１ｍＬで５分にわたり１００％水＋０．１％トリフルオロ酢酸から１００％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸までの線勾配、を指す。検出は２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおいてである）。ＡＰＣＩ質量スペクトルのデータは、期待された分子イオンの存在を確認し、プロトンｎｍｒデータは、期待された構造に裏付けを与えた。
Figure 0004203067
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Figure 0004203067
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Figure 0004203067
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実施例１９１−２１２
式Ｉの化合物
以下の表に示した実施例１９１−２１２の化合物を、下記の方法に従って作製した。４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（５０μｍｏｌ）を、ネジ蓋をした試験チューブ中のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、式ＲＡＣＯＯＨのカルボン酸（５０μｍｏｌ）を周囲温度で添加した。３分以内に、うすい懸濁液が一般に形成された。カップリング剤、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（〜１０．５ｍｇ、５５μｍｏｌ）を添加し、前記の混合物を４００ｒｐｍで１〜２時間、周囲温度で渦巻かせ、たいていの場合、透明な溶液を生じた。前記の混合物を、ジクロロメタンで状態調節したシリカゲルの短カラム（３×１ｃｍ）に適用した。前記の生成物を１０：１ジクロロメタン：メタノールで溶離し、〜２ｍＬ画分を採取した。前記の画分の薄層クロマトグラフィーを行い、生成物のスポットを有する画分をプールし、Ｓａｖａｎｔ ＳｐｅｅｄＶａｃ中で乾燥により除去した。純度を、逆相ＨＰＬＣによって検査した（ＨＰＬＣ条件は、Ｃ１８レイニンミクロソーブＭＶカラム、４．６×５０ｍｍ、粒径＝３ミクロン、細孔サイズ＝１００オングストローム、を備えたヒューレットパッカードＨＰ１０９０装置の使用、勾配溶離：毎分１ｍＬで５分にわたり１００％水＋０．１％トリフルオロ酢酸から１００％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸までの線勾配、を指す。検出は２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおいてである）。ＡＰＣＩ質量スペクトルのデータは、期待された分子イオンの存在を確認し、プロトンｎｍｒデータは、期待された構造に裏付けを与えた。
Figure 0004203067
Figure 0004203067
Figure 0004203067
Figure 0004203067
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実施例２１３
式ＩＩの化合物
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−５−オキソ−２−ピロリンカルボキサミド
Figure 0004203067
 実施例９７の一般的な方法を用いて、Ｌ−ピログルタミン酸（０．２３ｇ、１．７ミリモル）を、２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エタンアミン（０．５ｇ、１．７ミリモル）と反応させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−５−オキソ−２−ピロリンカルボキサミド０．１０ｇを融点１３５−１３８ｏＣの白色の粉体として生じた。分析値：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２1/2ＣＨ３ＣＮについての計算値：％Ｃ，６０．６３；％Ｈ，６．４２；％Ｎ，２５．２５；実測値：％Ｃ，６０．１４；％Ｈ，６．４１；％Ｎ，２５．２０．Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋）についてのＨＲＭＳ（ＥＩ）の計算値３９６．２１０３、実測値３９６．２１１２。
試験方法
ヒトの細胞中のサイトカインの誘導
ｉｎ ｖｉｔｒｏヒトの血液細胞系を用いて本発明の化合物によってサイトカインの誘導を評価する。活性は、テスターマンら共著、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年、９月）に記載されているような培養媒質中に分泌されるインターフェロン及び腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に対するものである。
培養のための血液細胞の作製
全血が、健康なヒトのドナーからＥＤＴＡ バキュテナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）チューブ中に静脈穿刺によって採取される。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ登録商標−１０７７（ミズーリ州、セントルイスのシグマケミカルズ）密度勾配遠心分離法によって全血から分離する。ＰＢＭＣを、１０％の牛胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液を含有するＲＰＭＩ １６４０媒質（完全なＲＰＭＩ）中で１．５−２ｘ１０６個の細胞／ｍＬで懸濁した。ＰＢＭＣ懸濁液を１ｍＬずつ、２４の井戸平底の殺菌した組織培養プレートに添加する。
化合物の作製
前記の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。ＤＭＳＯの濃度は、培養井戸に添加するために最終濃度が１％を超えるべきでない。前記の化合物は概して、０．１〜１００μＭの濃度範囲で試験される。
培養
試験化合物の前記の溶液を媒質中にＰＢＭＣの１ｍＬを含有する井戸に添加した。前記のプレートを、プラスチックの蓋で覆い、ゆるやかに混合し、次いで、１８〜２４時間、３７°Ｃで５％の二酸化炭素雰囲気によって培養した。
分離
培養の後、前記のプレートを５−１０分間、１０００ｒｐｍ（〜２００ｘｇ）、４℃で遠心分離機にかけた。細胞培養上澄みを殺菌したポリプロピレンピペットで除去し、２ｍＬの殺菌した低温チューブ（ｃｒｙｏｔｕｂｅ）に移した。試料を分析するまで−７０°Ｃに維持した。
インターフェロン分析／計算
インターフェロンは、脳心筋炎で攻撃したＡ５４９ヒト肺癌細胞を用いる生物検定によって確認された。生物検定法の詳細は、Ｇ．Ｌ．ブレンナン及びＬ．Ｈ．クロネンバーグ著、“Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂｉｏａｓｓａｙ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓｉｎ Ｍｉｃｒｏ−ｔｅｓｔ Ｐｌａｔｅｓ”，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、６月／７月、７８、１９８３年（本願明細書に引用したものとする）に記載されている。その方法の概要は以下の通りである。Ａ５４９細胞を、試料及び標準インターフェロン希釈液で２４時間、３７°Ｃで培養した。次に、前記の培養された細胞を脳心筋ウイルスの接種材料に感染させた。感染した細胞を、ウイルスの細胞変性効果について定量化する前に更に２４時間、３７°Ｃで培養した。ウイルスの細胞変性効果は、前記のプレートを染色した後、目視記録（ｖｉｓｕａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ）によって定量される。結果は、ＮＩＨ ヒト白血球ＩＦＮ標準について得られた値に対してアルファ参照単位／ｍＬとして表される。
腫瘍壊死因子（α）の分析
腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度を、マサチューセッツ州、ケンブリッジのゲンザイム製のＥＬＩＳＡキットを用いて調べた。結果をｐｇ／ｍＬとして表す。
以下の表において、“＋”は、前記の化合物がその特定の濃度で指示されたサイトカインを誘導したことを示し、“−”は、前記の化合物がその特定の濃度で指示されたサイトカインを誘導しなかったことを示し、“±”は、結果がその特定の濃度であいまいであったことを示す。
Figure 0004203067
Figure 0004203067
Figure 0004203067
Figure 0004203067
Figure 0004203067
Figure 0004203067
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ヒトの細胞中のインターフェロン（α）誘導
ｉｎ ｖｉｔｒｏヒトの血液細胞系を用いて本発明の化合物によってインターフェロンの誘導を評価した。活性は、培養媒質中に分泌されるインターフェロンの測定に対するものである。
培養のための血液細胞の作製
全血が、ＥＤＴＡバキュテナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）チューブ中に静脈穿刺によって採取される。末梢血単核細胞（ＰＢＭ’ｓ）を、ＬｅｕｃｏＰＲＥＰＴＭブランド細胞分離チューブ（ベクトンディキンソン製）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（登録商標）溶液（ニュージャージー州、ピスキャタウエイのファーマシアＬＫＢバイオテクノロジーインク）のどちらかを用いて全血から分離した。ＰＢＭを、１０％の熱不活性化（３０分間、５６°Ｃ）自家血清（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｓｅｒｕｍ）を添加した、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）及びＬ−グルタミン（１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液を添加した）を含有するＲＰＭＩ １６４０媒質（ニューヨーク州、グランドアイランドのＧＩＢＣＯ製）中１×１０６／ｍＬで懸濁させた。ＰＢＭ懸濁液を２００μＬずつ、９６井戸（平底） ＭｉｃｒｏＴｅｓｔ ＩＩＩの殺菌した組織培養プレートに添加した。
化合物の作製
前記の化合物を、エタノール、ジメチルスルホキシドまたは組織培養水中で可溶化し、次に、組織培養水、０．０１Ｎ水酸化ナトリウムまたは０．０１Ｎ塩酸で希釈した（溶剤の選択は、試験される化合物の化学的特性に依存する）。エタノールまたはＤＭＳＯの濃度は、培養井戸に添加するために最終濃度が１％を超えるべきでない。化合物は最初に、約０．１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬの濃度範囲で試験される。０．５μｇ／ｍＬの濃度で誘導を示す化合物は、次いで、より広い濃度範囲で試験される。
培養
試験化合物の溶液を、媒質中で希釈した全血またはＰＢＭの２００μＬを含有する井戸に、（５０μＬ以下の）容量で添加した。溶剤及び／または媒質を、対照用井戸（試験化合物を有さない井戸）に添加し、必要に応じて各々の井戸の最終容量を２５０μＬに調節する。前記のプレートを、プラスチックの蓋で覆い、ゆるやかに混合し、次いで、４８時間、３７°Ｃで５％の二酸化炭素雰囲気によって培養した。
分離
培養の後、前記のプレートを５〜１０分間、１０００ｒｐｍ、４℃でＤａｍｏｎ ＩＥＣ Ｍｏｄｅｌ ＣＲＵ−５０００遠心分離機中で遠心分離機にかけた。媒質（約２００μＬ）を４〜８の井戸から取り除き、２ｍＬの殺菌した凍結管壜中にプールした。試料を、分析するまで−７０°Ｃに維持した。
インターフェロンの分析／計算
インターフェロンは、脳心筋炎で攻撃したＡ５４９ヒト肺癌細胞を用いる生物検定によって確認された。生物検定法の詳細は、Ｇ．Ｌ．ブレンナン及びＬ．Ｈ．クロネンバーグ著、“Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂｉｏａｓｓａｙ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓｉｎ Ｍｉｃｒｏ−ｔｅｓｔ Ｐｌａｔｅｓ”，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、６月／７月、７８、１９８３年（本願明細書に引用したものとする）に記載されている。その方法の概要は以下の通りである。インターフェロン希釈液及びＡ５４９細胞を、１２〜２４時間、３７°Ｃで培養した。次に、前記の培養された細胞を脳心筋ウイルスの接種材料に感染させた。感染した細胞を、ウイルスの細胞変性効果について定量化する前に更に一定時間、３７°Ｃで培養した。ウイルスの細胞変性効果は、染色した後、分光吸光度（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ）の測定によって定量される。結果は、ＮＩＨ ＮＩＨ ＨＵ ＩＦ−Ｌ標準について得られた値に対してアルファ参照単位／ｍＬとして表される。前記のインターフェロンは、脳心筋炎ウイルスで攻撃したＡ５４９細胞単層を用いてラビット抗−ヒトインターフェロン（ベータ）及びヤギ抗−ヒトインターフェロンに対してチェッカーボード中和分析で試験することによって、本質的にすべてインターフェロンアルファであると同定された。
以下の表において、「＋」は、前記の化合物がその特定の濃度でインターフェロンαを誘導したことを示し、「−」は、前記の化合物がその特定の濃度でインターフェロンαを誘導しなかったことを示し、「±」は、結果がその特定の濃度であいまいであったことを示す。
Figure 0004203067
本発明は、それらのいくつかの実施態様に対して記載されている。前述の詳細な説明及び実施例は理解を明快にするためにのみ提供されており、不必要な制限をそこから理解するべきではない。本発明の精神及び範囲から外れることなく記載した実施態様に多くの変更をなし得ることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明の範囲は、本明細書に記載した組成物及び構造体の正確な詳細に制限されるものではなく、以下のクレームによって制限されるものとする。
本発明の実施の態様と本発明に係る発明の実施の態様を以下に列挙する。
態様１：式I:
Figure 0004203067
 式中、
Ａが＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝、または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝であり、
Ｒ１が、下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２ −Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
及び
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４または−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４、式中、Ｑが−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｘが結合、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
またはＲ４が
Figure 0004203067
 Ｒ２が、下記の群から選択され、
−水素、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−アリール、
−Ｃ１−１０アルキル −Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ２−１０アルケニル、及び
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換された−Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール、
各々のＲ３が独立して、水素及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、また
各々のＲが独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式Ｉの化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様２：Ｒ１がＣ１−６アルキル及びＣ１−６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される態様１に記載の化合物。
態様３：Ｒ１が、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、及び２−メチルプロピルからなる群から選択される態様２に記載の化合物。
態様４：Ｒ２が、Ｃ１−６直鎖アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、該アルコキシ部分及び該アルキル部分が各々に独立して、１〜４個の炭素原子を含有する、態様１に記載の化合物。
態様５：Ｒ２が、メチル、ｎ−ブチル、ベンジル、エトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される、態様４に記載の化合物。
態様６：各々のＲが水素である態様１に記載の化合物。
態様７：Ｒ１が、−Ｃ１−２０ アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４である態様１に記載の化合物。
態様８：Ｒ４が、
Figure 0004203067
 である態様７に記載の化合物。
態様９：Ａが＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝である態様１に記載の化合物。
態様１０：式ＩＩ：
Figure 0004203067
 式中、
Ｂが−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−または−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−であり、
Ｒ１が、下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
及び
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４または−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４、式中、Ｑが−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｘが結合、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０ アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０ アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０ アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０ アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０ アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０ アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
またはＲ４が、
Figure 0004203067
 であり、式中、Ｙが−Ｎ−または−ＣＲ−であり、
｜
Ｒ２が、下記の群から選択され、
−水素、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−アリール、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ２−１０アルケニル、及び
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換された−Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール、
各々のＲ３が独立して、水素及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、
各々のＲが独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式ＩＩの化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様１１：Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される態様１０に記載の化合物。
態様１２：Ｒ１が、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、及び２−メチルプロピルからなる群から選択される態様１１に記載の化合物。
態様１３：Ｒ２が、メチル、ｎ−ブチル、ベンジル、エトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される態様１０に記載の化合物。
態様１４：各々のＲが水素である態様１０に記載の化合物。
態様１５：態様１に記載の化合物の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。
態様１６：態様１０に記載の化合物の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。
態様１７：態様１に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のサイトカインの生合成を誘導する方法。
態様１８：態様１０に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のサイトカインの生合成を誘導する方法。
態様１９：態様１に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のウイルス感染を処理する方法。
態様２０：態様１０に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のウイルス感染を処理する方法。
態様２１：式：
Figure 0004203067
 式中、
Ａが＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝、または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝であり、
Ｒ１が下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０ アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２ −（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２ −（Ｃ１−２０ アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
及び
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４または−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４、式中、Ｑが−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｘが結合、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０ アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０ アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０ アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０ アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０ アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０ アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
またはＲ４が
Figure 0004203067
 であり、式中、Ｙが−Ｎ−または−ＣＲ−であり、
｜
Ｒ２が、下記の群から選択され、
−水素、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−アリール、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ２−１０ アルケニル、及び
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換された−Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０ アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール、
各々のＲ３が独立して、水素及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、
各々のＲが独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様２２：式：
Figure 0004203067
 式中、
Ｒ１が下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０ アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
及び
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４または−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４、式中、Ｑが−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｘが結合、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
またはＲ４が
Figure 0004203067
 であり、式中、Ｙが−Ｎ−または−ＣＲ−であり、
｜
Ｒ２が下記の群から選択され、
−水素、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−アリール、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ２−１０アルケニル、及び
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換された−Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール、
各々のＲ３が独立して、水素及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、
各々のＲが独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様２３：式：
Figure 0004203067
 式中、Ｒ１が下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０ アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
及び
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４または−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４、式中、Ｑが−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｘが結合、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０ アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
またはＲ４が
Figure 0004203067
 であり、式中、Ｙが−Ｎ−または−ＣＲ−であり、
｜
Ｒ２が下記の群から選択され、
−水素、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−アリール、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ２−１０アルケニル、及び
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換された−Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール、
各々のＲ３が独立して、水素及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、
各々のＲが独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様２４：式：
Figure 0004203067
 式中、
Ａが＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝、または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝であり、
Ｒ７がＯＨ、ハロゲン、またはＮＨＲ１であり、
Ｒ１が下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０ アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
及び
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４または−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４、式中、Ｑが−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｘが結合、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
またはＲ４が
Figure 0004203067
 であり、式中、Ｙが−Ｎ−または−ＣＲ−であり、
｜
Ｒ８がＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり、及び
各々のＲが独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様２５：式：
Figure 0004203067
 式中、
Ａが＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝、または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝であり、及び
Ｒ９がＨまたはＣ１−１０アルキルである、
上記式の化合物。
態様２６：式：
Figure 0004203067
 式中、Ｒ１が下記の群から選択され、
下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
及び
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４ または−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３−Ｑ−Ｘ−Ｒ４、式中Ｑが−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｘが結合、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された１つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−Ｃ１−２０アルキルまたはＣ２−２０アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ３）２、
−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
またはＲ４が
Figure 0004203067
 であり、式中Ｙが−Ｎ−または−ＣＲ−であり、
｜
各々のＲ３が独立して、水素及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、
各々のＲが独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、また
Ｒ１０が−ＮＯ２またはＮＨ２である、
上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様２７：１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、またはその薬剤として許容可能な塩。
態様２８：態様２７に記載の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。
態様２９：動物のサイトカインの生合成を誘導するのに有効な量の態様２７に記載の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。
態様３０：動物のウイルス感染を処理するのに有効な量の態様２７に記載の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。

Claims (4)

  1. １−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、またはその薬剤として許容可能な塩。
  2. 請求項１に記載の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。
  3. 動物のサイトカインの生合成を誘導するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。
  4. 動物のウイルス感染を処理するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。

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