PT1512685E - Imidazonaftiridinas e a sua utilização na indução da biossintese de citoquinas - Google Patents

Imidazonaftiridinas e a sua utilização na indução da biossintese de citoquinas Download PDF

Info

Publication number
PT1512685E
PT1512685E PT04022440T PT04022440T PT1512685E PT 1512685 E PT1512685 E PT 1512685E PT 04022440 T PT04022440 T PT 04022440T PT 04022440 T PT04022440 T PT 04022440T PT 1512685 E PT1512685 E PT 1512685E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
compounds
alkyl
formula
quot
Prior art date
Application number
PT04022440T
Other languages
English (en)
Inventor
Kyle J Lindstrom
Original Assignee
Minnesota Mining & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining & Mfg filed Critical Minnesota Mining & Mfg
Publication of PT1512685E publication Critical patent/PT1512685E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Description

1
DESCRIÇÃO "IMIDAZONAFTIRIDINAS E A SUA UTILIZAÇÃO NA INDUÇÃO DA BIOSSÍNTESE DE CITOQUINAS" A invenção refere-se ao composto imidazonaftiridina 2-metil-1-(2-metilpropil)-lA-imidazo[4,5 — c] [l,5]naftiridin-4-amina ou sais aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Para além disso, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo os compostos de imidazonaftiridina acima mencionados. Outro aspecto da presente invenção diz respeito à utilização destes compostos como imuno-moduladores e para a indução da biossintese de citoquinas em animais. 0 primeiro relato credivel sobre o sistema anelar 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) descreve a sintese de 1-(6-metoxi-8-quinolinil) -2-metil-lfí-imidazo [4,5-c] quinolina para possivel utilização como um agente anti-malária. Subsequentemente, foram reportadas sínteses de várias 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas substituídas. Por exemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11 pp. 87-92 (1968) sintetizou o composto 1- [2- (4-piperidil) etil] -lA-imidazo [4,5-c]quinolina, como um possivel agente anticonvulsionante e cardiovascular. Igualmente, Baranov et al. , Chem. Abs. 85, 94362 (1976), divulgaram várias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas, e Berenyl et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) reportaram certas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Algumas lA-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas e derivados 1- e 2-substituidos das mesmas foram, posteriormente, detectados 2 como sendo úteis como agentes anti-virais, broncodilatadores e imunomoduladores. Estes encontram-se descritos, entre outros, na patente U.S. Nos. 4 689 338; 4 698 348; 4 929 624; 5 037 986; 5 268 376; 5 346 905; e 5 389 640, encontrando-se todas incorporadas por referência na presente. Contudo, continua a existir um interesse no sistema anelar imidazoquinolina, como se pode verificar, por exemplo, na WO 98/30562, persistindo uma necessidade continua de compostos que possuem a capacidade para modular a resposta imune, pela indução da biossíntese de citoquinas ou outros mecanismos. A presente invenção refere-se ao composto 2-metil-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Para além disso, a presente invenção disponibiliza uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto acima referido ou de um sal e um agente veicular farmaceuticamente aceitável. Outra forma de realização da presente invenção diz respeito ao composto ou sal acima referidos para a utilização num método de indução da biossintese de citoquinas num animal. Adicionalmente, a presente invenção refere-se à utilização do composto ou sal acima referidos para a preparação de um medicamento para a indução da biossintese de citoquinas num animal. Outra forma de realização da presente invenção refere-se ao composto ou sal acima referidos para utilização num método de tratamento de uma infecção virai num animal. Além disso, a presente invenção disponibiliza a utilização do composto ou sal acima referidos para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção virai num animal. 3
Os compostos da presente invenção são úteis como modificadores da resposta imune, devido à sua capacidade para induzir a biossintese de citoquinas e modular a resposta imune de outro modo, quando administrados a animais. Esta capacidade torna os compostos úteis no tratamento de diversas condições, como por exemplo, doenças vitais e tumores que respondem a tais alterações na resposta imune. A presente especificação descreve compostos de fórmula I:
í em que A é =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; ou =CR-CR=CR-N=;
Ri é seleccionado do grupo constituído por: -hidrogénio; -Ci_2oalquilo ou C2-2oalcenilo que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; 4 -0-Ci-2o alquilo ; -0- (Ci_2oalquil) o-i_arilo; -0- (Ci_2oalquil) ο-i-heteroarilo; -0- (Ci-2oalquil) o-i_heterociclilo; -Ci-2oalcoxicarbonilo; -S (0) 0-2-Ci-2oalquilo; -S (0) 0-2- (Ci_2oalquil) o-i-arilo; -S (Ο) 0-2- (Ci-2oalquil) o-i_heteroarilo; -S (Ο) 0-2- (Ci-2oalquil) o-i_heterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo ; -halogéneo; -N02; -OH; e -SH; e
Ci-2oalquil-NR3-Q-X-R4 ou C2-2oalcenilo-NR3-Q-X-R4, em que Q é -CO- ou -SO2-; X é uma ligação, -0- ou -NR3- e R4 é arilo; heteroarilo; heterociclilo; ou -Ci-2oalquilo ou -C2-2oalcenilo que não é substituído ou é substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados do grupo constituído por: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -0-Ci_2oalquilo; -0- (Ci-2oalquil) o-i_arilo; -0- (Ci-2oalquil) o-i_heteroarilo; -0- (Ci_2ozoalquil) o-i_heterociclilo; -Ci_2oalcoxicarbonilo; -S (0) 0-2-Ci-2oalguilo; 5 -s (Ο) 0-2- (Ci-2oalquil) o-i-arilo; -S (Ο) 0-2- (Ci_2oalquil) o-i-heteroarilo; -S (O) 0-2“ (Ci-2oalquil) o-iheterociclilo; -N(R3)2; -NR3-CO-O-C1-20 alquilo ; -N3; oxo ; -halogéneo; -NO2 ; -OH; e -SH; ou R4 é
N(R3)2 em que Y é -N- ou -CR-; R2 é seleccionado do grupo constituído por: -hidrogénio; -Ci-ioalquilo; -C2-ioalcenilo; -arilo; -Ci-ioalquil-O-Ci-ioal quilo; -Ci-i0alquil-0-C2-ioalcenilo; e ou - Ci-ioalquilo ou C2-ioalcenilo substituído por um mais substituintes do grupo constituído por: -OH; -halogéneo; -N (R3) 2; -CO-N (R3) 2; 6 -CO-Ci-ioalquilo; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; e -CO-heteroarilo; cada R3 é sei eccionado de forma independente do grupo constituído por hidrogénio e Ci-ioalquilo; e cada R é seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio; Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, halogéneo e trifluormetilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Tal como utilizado na presente, o termo "alquilo", "alcenilo" e o prefixo "-alq" são inclusivamente de ambos os grupos, cadeia linear e cadeia ramificada e de grupos cíclicos, isto é, cicloalquilo e cicloalcenilo. Estes grupos cíclicos podem ser monocíclicos ou policíclicos e possuem, preferencialmente, de 3 a 10 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos cíclicos incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e adamantilo. O termo "arilo" tal como usado na presente inclui anéis carbocíclicos aromáticos ou sistemas anelares. Exemplos de grupos arilo incluem fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. O termo "heteroarilo" inclui anéis aromáticos ou sistemas anelares que contêm pelo menos um heteroátomo no anel (por exemplo, O, S, N) . Grupos heteroarilo apropriados englobam furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo, imidazo e outros. 7 "Heterociclilo" inclui anéis não-aromáticos ou sistemas anelares que contêm pelo menos um heteroátomo no anel (por exemplo, 0, S, N). Exemplos de grupos heterocíclicos incluem pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo.
Os grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por Ci-2oalquilo, hidroxi, halogéneo, N(R3)2, N02, Ci_2oalcoxi, Ci-2oalquitio, tri-halometilo, Ci-2oalcilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (Ci_i0alquil) 0-i-arilo, (Ci_i0alquil) 0-ι~ heteroarilo, nitrilo, Ci_2oalcoxicarbonilo, oxo, arilalquilo, em que o grupo alquilo possui de 1 a 10 átomos de carbono, e heteroarilalquilo, em que o grupo alquilo possui de 1 a 10 átomos de carbono. A invenção inclui o composto 2-metil-l-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina em qualquer uma das suas formas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo isómeros, tais como enantiómeros, sais, solvatos, polimorfos e semelhantes.
Preparação dos compostos
Os compostos de fórmula I, em que A é =CR-CR=CR-N= e R, Ri e R2 são como definidos acima, podem ser preparados de acordo com o esquema reaccional III. 8
Esquema reaccional III 8
No passo (1) do esquema reaccional III um 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol de fórmula XXIX é clorado, utilizando um agente de cloração apropriado, tal como oxicloreto fosforoso, para originar uma 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de fórmula XXX. A reacção pode ser realizada por meio da reacção de um composto de fórmula XXIX com oxicloreto fosforoso, num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, com aquecimento moderado (~55°C) . 0 composto pode ser isolado por meio de métodos convencionais ou pode continuar a ser processado sem isolamento, tal como descrito abaixo, em relação ao passo (2) . 0 composto de fórmula XXIX, em que R é hidrogénio é 9 conhecido e a sua preparação foi divulgada em Hart, Journal of the Chemical Society pp. 212-214, (1956).
No passo (2) do esquema reaccional III, uma 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de fórmula XXX é feita reagir com uma amina de fórmula R]NH2, em que Ri é como definido acima, para dar origem a uma 3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de fórmula XXXI. A reacção pode ser realizada por meio da adição de água, depois um excesso de amina à mistura de reacção resultante do passo (1), em seguida aquecimento num banho de vapor. A reacção pode, igualmente, ser realizada por meio da adição de um excesso de amina a uma solução de um composto de fórmula XXX, num solvente, como diclorometano, e opcionalmente, aquecimento. 0 composto de fórmula XXXI, em que Ri é hidrogénio é conhecido e a sua preparação foi divulgada em Wozniak et al., J. R. Neth. Chem. Soc. 102 (12), pp. 511-13 (1983).
No passo (3) do esquema reaccional III uma 3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de fórmula XXXI é reduzida, para dar origem a uma [1,5]naftiridino-3,4-diamina de fórmula XXXII. De preferência, a redução é realizada utilizando um catalisador de hidrogenação heterogéneo convencional, tal como platina sobre carbono ou paládio sobre carbono. A reacção pode, convenientemente, ser realizada num aparelho de Paar, num solvente apropriado, tal como acetato de etilo.
No passo (4) do esquema reaccional IIII um composto de fórmula XXXII é feito reagir com um ácido carboxilico ou um equivalente do mesmo, para dar origem a lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de fórmula XXXIII. Equivalentes do ácido carboxilico apropriados incluem halogenetos de ácido, ortoésteres, e 1,1-dialcoxialquilalcanoatos. O ácido 10 carboxilico ou o equivalente são seleccionados de modo a fornecerem o substituinte R2 pretendido, num composto de fórmula XXXIII. Por exemplo, o acetato de dietoximetilo irá originar um composto em que R2 é hidrogénio e o ortovalerato de trimetilo irá originar um composto em que R2 é butilo. A reacção pode ser levada a cabo na ausência de solvente, num ácido carboxilico, tal como ácido acético, ou num solvente inerte, na presença de um ácido. A reacção é realizada com aquecimento suficiente para eliminar qualquer álcool ou água formados como um produto secundário da reacção.
Alternativamente, o passo (4) pode ser realizado por (i) fazer reagir um composto de fórmula XXXII com um agente acilante; e em seguida (ii) ciclizar o produto. A parte (i) envolve a reacção de um composto de fórmula XXXII com um haleto de acilo de fórmula R2C(0)X, em que R2 é como definido acima e X é cloro ou bromo. A reacção pode ser realizada por meio da adição do haleto de acilo de forma controlada (por exemplo, gota a gota) à solução de um composto de fórmula XXXII, num solvente apropriado, tal como diclorometano, a uma temperatura reduzida (por exemplo, 0°C) . A amida intermediária resultante pode ser isolada por remoção do solvente. A parte (ii) envolve a ciclização do produto da parte (i) , fazendo-o reagir com amónia metanólica, a uma temperatura (por exemplo, 150°C) e pressão elevadas.
No passo (5) do esquema reaccional III um composto de fórmula XXXIII é oxidado para dar origem a um 5N-óxido de lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de fórmula XXXIV, usando um agente de oxidação convencional, o qual é capaz de formar N-óxidos. As condições de reacção preferidas 11 envolvem a reacção de uma solução de um composto de fórmula XXXIII em clorofórmio, com ácido 3-cloroperoxibenzóico, sob condições ambientais.
No passo (6) do esquema reaccional III um composto de fórmula XXXIV é aminado para dar origem a uma 1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftiridin-4-amina de fórmula XXXV, a qual é um subtipo da fórmula I. 0 passo (6) envolve (i) a reacção de um composto de fórmula XXXIV com um agente acilante; e, em seguida, (ii) a reacção do produto com um agente de aminação. A parte (i) do passo (6) envolve a reacção de um N-óxido com um agente acilante. Agentes acilantes apropriados incluem cloretos de alquilsulfonilo ou de arilsulfonilo (por exemplo, cloreto de
benzenossulfonilo, cloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo). Os cloretos de arilsulfonilo são preferidos. 0 cloreto de p-toluenossulfonilo é o mais preferido. A parte (ii) do passo (6) envolve a reacção do produto da parte (i) com um excesso de agente de aminação. Agentes de aminação adequados incluem amónia (por exemplo, sob a forma de hidróxido de amónio) e sais de amónio (por exemplo, carbonato de amónio, bicarbonato de amónio, fosfato de amónio). 0 hidróxido de amónio é preferido. A reacção é preferencialmente realizada por dissolução do N-óxido de fórmula XXXIV num solvente inerte, tal como diclorometano, adição do agente de aminação à solução, e, em seguida, adição do agente acilante. As condições preferidas envolvem o arrefecimento para cerca de 0°C a cerca de 5°C durante a adição do agente acilante. 0 produto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser isolado por meio de métodos convencionais. 12
Em alternativa, o passo (6) pode ser levado a cabo por (i) reacção de um composto de fórmula XXXIV com um isocianato; e, em seguida, (ii) hidrólise do produto. A parte (i) envolve a reacção do N-óxido com um isocianato, em que o grupo isocianato se encontra ligado a um grupo carbonilo. Isocianatos preferidos incluem isocianato de tricloroacetilo e isocianatos de aroilo, tal como isocianato de benzoilo. A reacção do isocianato com o N-óxido é realizada sob condições substancialmente anidras, por meio da adição do isocianato a uma solução do N-óxido, num solvente inerte, como o diclorometano. 0 produto resultante pode ser isolado por remoção do solvente. A parte (ii) envolve a hidrólise do produto obtido na parte (i) . A reacção pode ser levada a cabo por meio de métodos convencionais, tais como aquecimento na presença de água ou de um alcanol inferior, opcionalmente, na presença de um catalisador, tal como um hidróxido de um metal alcalino ou um alcóxido inferior.
Alguns dos grupos funcionais mencionados em relação a Ri e R2 podem ser incompatíveis com alguns dos reagentes do esquema reaccional III. Os compostos compreendendo tais grupos funcionais podem ser preparados pelos peritos na matéria, por meio da utilização de métodos bem conhecidos de protecção e manipulação de grupos funcionais. Por exemplo, quando necessário, os grupos amina podem ser protegidos pela derivatização com dicarbonato de di-terc-butilo.
Alguns compostos de fórmula I, compreendendo certos grupos funcionais, podem ser rapidamente preparados a partir de outros compostos de fórmula I. Por exemplo, compostos em que o substituinte Ri compreende um grupo amina, podem ser 13 convenientemente preparados por reacção de um ácido clorídrico com um composto de fórmula I, em que o substituinte Ri compreende uma amina primária. Igualmente, compostos, em que o substituinte Ri compreende um grupo ureia, podem ser preparados por reacção de um isocianato com um composto de fórmula I, em que o substituinte Ri compreende uma amina primária. Para além disso, compostos em que o substituinte Ri compreende um grupo carbamato, podem ser preparados por reacção de um cloroforinato com um composto de fórmula I, em que o substituinte Ri compreende uma amina primária.
Composições farmacêuticas e actividade biológica
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 2-metil-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftiridin-4-amina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com agente veicular farmaceuticamente aceitável. Tal como empregue na presente, o termo " uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto suficiente para induzir um efeito terapêutico, tal como a indução de citoquinas ou uma actividade anti-viral. Embora a quantidade exacta do composto activo, utilizada na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, irá variar segundo factores conhecidos daqueles peritos na matéria, tal como a natureza física e química do composto, assim como a natureza do agente veicular e regime de dosagem pretendido, pode antecipar-se que as composições de acordo com a invenção irão compreender ingrediente activo suficiente para fornecer uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, de preferência de cerca de 10 yg/kg a cerca de 14 5 mg/kg do composto para o sujeito. Podem ser utilizadas qualquer uma das formas de dosagem convencionais, tal como comprimidos, pastilhas, formulações parentéricas, xaropes, cremes, pomadas, formulações de aerossol, adesivos transdérmicos, adesivos transmucosas e outros.
Os compostos de acordo com a invenção mostraram ser capazes de induzir a produção de certas citoquinas, em ensaios realizados segundo os métodos de teste descritos abaixo. Esta capacidade indica que os compostos são úteis como modificadores da resposta imune, o que pode modular a resposta imune numa série de diferentes modos, tornando-os úteis no tratamento de uma série de desordens.
As citoquinas que são induzidas pela administração dos compostos de acordo com a invenção incluem, geralmente, o interferão (IFN) e o factor de necrose tumoral (TNF), bem como certas interleuquinas (1L) . Em particular, os compostos induzem IFN-α, TNF-a, IL-1, 6, 10 e 12, e uma série de outras citoquinas. De entre outros efeitos, as citoquinas inibem a produção virai e o crescimento de células tumorais, tornando estes compostos úteis no tratamento de tumores e doenças virais.
Para além da capacidade para induzir a produção de citoquinas, os compostos afectam outros aspectos da resposta imune inata. Por exemplo, a actividade de células assassinas naturais pode ser estimulada, um efeito que pode ser devido à indução de citoquinas. Os compostos podem igualmente activar macrófagos, que por sua vez estimulam a secreção de óxido nitrico e a produção de citoquinas adicionais. Além disso, os compostos podem provocar a proliferação e diferenciação de linfócitos-B. 15
Os compostos de acordo com a invenção também possuem um efeito sobre a resposta imune adquirida. Por exemplo, embora não se creia haver um efeito directo sobre as células T ou uma indução directa de citoquinas de células T, a produção da citoquina tipo T auxiliar (Thl), IFN-γ é induzida indirectamente e a produção da citoquina Th2 IL-5 é inibida após a administração dos compostos. Esta actividade significa que os compostos são úteis no tratamento de doenças em que uma sobre-regulação da resposta Thl e/ou uma sub-regulação da resposta Th2 são pretendidas. Tendo em consideração a capacidade dos compostos acima referidos para inibir uma resposta imune tipo 2 T-auxiliar, espera-se que os mesmos sejam úteis no tratamento de atopia, por exemplo, dermatite atópica, asma, alergia, renite alérgica; como um adjuvante de vacinas para a imunidade mediada por células; e possivelmente como um tratamento para doenças fúngicas recorrentes e clamidia.
Os efeitos modificadores da resposta imune dos compostos, torna-os úteis no tratamento de uma vasta variedade de condições. Devido à sua capacidade para induzir citoquinas, tal como IFN-α e TNF-a, os compostos são particularmente úteis no tratamento de doenças virais e tumores. Esta actividade imunomoduladora sugere que os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de doenças, tais como, mas não limitadas a, doenças virais, por exemplo, corpúsculo genital, corpúsculo comum, corpúsculo plantar, hepatite B, hepatite C, herpes Simplex tipo I e tipo II, molluscum contagiosm, HIV, CMV, VZV, neoplasia intraepitelial cervical, papilomavirus humano e neoplasias associadas; doenças fúngicas, por exemplo, cândida, aspergillus, meningite criprococcócica; doenças 16 neoplásticas, como por exemplo, carcinoma de células basais, leucemia de trileucócitos, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renais, carcinoma de células escamosas, leucemia mielogénica, mieloma múltiplo, melanoma, linfoma de não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, e outros cancros; doenças parasitas, por exemplo, pneumocystis carnii, criplosporidiose, histoplasmose, toxoplasmose, infecção por tripanossoma, leishmaniase; infecções bacterianas, por exemplo, turbeculose, micobacterium avium. Doenças ou condições adicionais que podem ser tratadas utilizando os compostos de acordo com a invenção incluem eczema, eosinofilia, trombocilemia essencial, lepra, esclerose múltipla, sindrome de Ommen, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, lúpus discóide, doença de Bowen e papulose Bowenóide.
Assim, a presente especificação descreve um método para a indução da biossintese de citoquinas num animal, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto acima referido a um animal. Uma quantidade de um composto eficaz para a indução da biossintese de citoquinas corresponde a uma quantidade suficiente para fazer com que um ou mais tipos de células, tal como monócitos, macrófagos, células dendriticas e células B, produzam uma quantidade de uma ou mais citoquinas, tal como por exemplo, IFN-α, TNF-a, IL-1, 6, 10 e 12, a qual se encontra aumentada relativamente ao nivel original de tais citoquinas. A quantidade precisa irá variar de acordo com factores conhecidos no estado da técnica, mas espera-se corresponder a uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, de preferência de cerca de 10 pg/kg a cerca de 5 mg/kg. A presente especificação descreve ainda um método 17 para o tratamento de infecções virais num animal, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto acima referido a um animal. Uma quantidade eficaz para tratar ou inibir uma infecção virai corresponde a uma quantidade que irá provocar a redução de uma ou mais manifestações da infecção virai, tal como lesões virais, carga virai, velocidade de produção do virus, e mortalidade comparada com animais controlo não tratados. A quantidade precisa irá variar de acordo com factores conhecidos no estado da técnica, mas espera-se corresponder a uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, de preferência de cerca de 10 yg/kg a cerca de 5 mg/kg.
Para além disso, a invenção é ainda descrita por meio dos seguintes exemplo, que são fornecidos apenas a titulo ilustrativo, não pretendendo ser de forma alguma limitantes.
Exemplo 1 (Exemplo de referência)
Composto de fórmula XXXI N4-(Z-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina
Oxicloreto fosforoso (0,6 mL, 6,44 mmol) foi feito reagir com N,N-dimetilformamida, em seguida, adicionado a uma solução de 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (1,0 g, 5,23 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (20 mL) . A mistura de reacção foi aquecida utilizando um balão com camisa, com refluxo de acetona, como fonte de calor. Após 3 horas, a mistura de reacção foi vertida para água gelada, adicionou-se isobutilanilina (2,0 mL, 20,1 mmol) e a mistura foi aquecida num banho de vapor. Após várias horas, a mistura 18 de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. 0 extracto de diclorometano foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso, lavado com água, seco sobre filtrato de magnésio, em seguida, carregado sobre uma camada de gel de sílica. 0 gel de sílica foi inicialmente eluído com diclorometano, para remover qualquer impureza, em seguida com metanol 5% em diclorometano para recuperar o produto. 0 eluato foi concentrado até à secura, para originar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina como um sólido, p.f. 97-99°C.
Exemplo 2 (Exemplo de referência)
Composto de fórmula XXXIII 2-Metil-l- (2-metilpropil) -lJí-imidazo[4,5-c] [l,5]naftiri- dina
Parte A:
Sulfato de magnésio (3 g) e uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono 5% foram adicionados a uma solução de N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (4,0 g, 16,2 mmol) em acetato de etilo (250 mL). A mistura de reacção foi reduzida num aparelho de Parr a 50 psi (3,5 kg/cm2) de hidrogénio, durante quatro horas. A mistura de reacção foi filtrada para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar origem a N4- (2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina, como um sólido em bruto. 19
Parte B: 0 sólido em bruto da parte A foi ressuspendido em ácido acético, combinado com anidrido acético, em seguida aquecido sob refluxo, durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultante foi combinado com metanol para decompor o excesso de anidrido acético, em seguida concentrado sob vácuo. 0 resíduo resultante foi combinado com ciclo-hexano e, depois, concentrado sob vácuo para remover o ácido acético. 0 resíduo resultante foi recristalizado a partir de hexanos para dar origem a 2,2 g de 2-metil-l-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina, como agulhas de cor creme, p.f. 118-119°C. Análise: Calculada para Ci4Hi6N4: %C, 69, 97; %H, 6,71; %N, 23,31; Determinada: %C, 69,24; %H, 6,67; %N, 23,23.
Exemplo 3 (Exemplo de referência)
Composto de fórmula XXXIV 5N-Óxido de 2-metil-l- (2-metilpropil) -lJí-imidazo [4,5- c][1,5]naftiridina Ácido 3-cloroperoxibenzóico (4,5 g de 50%, 13,1 mmol) foi adicionado em pequenas porções, durante um período de 30 minutos, a uma solução e 2-metil-l-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (2,1 g, 8,7 mmol) em clorofórmio, à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reacção foi diluída com clorofórmio, lavada duas vezes com hidróxido de sódio 2,0 M, uma vez com água, e uma vez com solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi 20 purificado por meio de cromatografia "flash" (gel de silica eluido com metanol 5% em diclorometano) para dar origem a 5N-óxido de 2-metil-l-(2-metilpropil)-l-H-imidazo [4,5-c][1,5]naftiridina, como um sólido, p.f. 228-230°C.
Análise: Calculada para Ci4Hi6N40: %C, 65,61/ %H, 6,29/ %N, 21,86/ Determinada: %C, 65,73/ %H, 6,31/ %N, 21,95.
Exemplo 4
Composto de fórmula I 2-Metil-1- (2-metilpropil) -lJí-imidazo[4,5-c] [l,5]naftiri- din-4-amina
hidróxido de amónio (10 mL) foi adicionado a uma solução de 5N-óxido de 2-metil-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,1 g, 4,29 mmol) em diclorometano (50 mL) . A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo, sendo em seguida adicionado cloreto de tosilo (0,82 g, 4,29 mmol) em diclorometano. A reacção foi aquecida para cerca de 30°C, enquanto foi agitada rapidamente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A camada de diclorometano foi separada, lavada com hidróxido de sódio 10%, água e solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada sob vácuo. O residuo foi recristalizado a partir de acetato de etilo, para dar origem a 0,8 g de 2-metil-1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4,5-c] [l,5]naftiridin-4- 21 amina, como um sólido, p.f. 228-230°C. Análise: Calculada para C14H17N5: %C, 65, 86; %H, 6,71; %N, 27,43; Determinada: %C, 65,65; %H, 6,69; %N, 27,59.
MÉTODOS DE TESTE
INDUÇÃO DE CITOQUINAS EM CÉLULAS HUMANAS
Foi utilizado um sistema de células sanguíneas humanas in vitro para avaliar a indução de citoquinas pelos compostos de acordo com a invenção. A actividade é baseada em medidas do interferão e factor de necrose tumoral (oc) (IFN e TNF, respectivamente) secretados para um meio de cultura, tal como descrito por Testerman et al., Em "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Setembro, 1995).
Preparação das células sanguíneas para a cultura Sangue total foi recolhido de dadores humanos saudáveis, por venipunctura para tubos EDTA vacutainer. As células sanguíneas periféricas mononucleares (PBMCs) são separadas do sangue total por centrifugação por gradiente de densidade Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). As PBMCs são suspensas a 1,5-2 x 106 células/mL em meio RPMI 1640, contendo 10% de soro bovino fetal, 2 mM de L-glutamina e 1% de solução de penicilina/estreptomicina (RPMI completo) . Porções de 1 mL da suspensão de PBMC são adicionadas a placas de cultura de tecidos estéreis, de 24 poços de fundo plano. 22
Preparação do composto
Os compostos são solubilizados em sulfóxido de dimetilo (DMSO). A concentração de DMSO não deve exceder uma concentração final de 1% para adição aos poços de cultura. Os compostos são geralmente testados num intervalo de concentração de 0,1 a 100 μΜ.
Incubação A solução do composto de teste é adicionada aos poços contendo 1 mL de PBMCs em meio. As placas são cobertas com tampas de plástico, ligeiramente agitadas e, em seguida, incubadas durante 18 a 24 horas a 37°C, com uma atmosfera de 5% de dióxido de carbono.
Separação
Após a incubação, as placas são centrifugadas durante 5-10 minutos a 1000 rpm (~200 x g) , a 4°C. O sobrenadante da cultura de células é removido com uma pipeta de polipropileno estéril e transferido para um criotubo de 2 mL estéril. As amostras são mantidas a -70°C até à sua análise.
Análise/Cálculo de Interferão O interferão é determinado por bioensaio usando células de carcinoma pulmonar humanas A549, sujeitas a encefalomiocardite. Os detalhes do método de bioensaio foram descritos por G.L. Brennan e L.H. Kronenberg em "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Junho/Julho, 78, 1983, incorporada na presente por referência. Resumidamente, o método é como se segue: células A549 são incubadas com amostras e diluições padrão de interferão, a 37°C, durante 24 horas. As células 23 incubadas são, em seguida, infectadas com um inoculo do virus da encefalomiocardite. As células infectadas são incubadas durante mais 24 horas a 37°C, antes da quantificação do efeito citopático virai. 0 efeito citopático virai é quantificado por coloração, seguida de avaliação visual das placas. Os resultados são expressos como referência alfa em unidades/mL, com base no valor obtido para o NIH padrão IFN de leucócito humano:
Análise do factor de necrose tumoral (oc) A concentração de factor de necrose tumoral (oc) é determinada utilizando um kit ELISA comercializado pela Genzyme, Cambridge, MA. Os resultados são expressos em pg/mL.
Na tabela a seguir, um "+" indica que o composto induziu a citoquina indicada a essa concentração em particular, um indica que o composto não induziu a citoquina indicada a essa concentração em particular, e um "±" indica que os resultados foram equívocos a essa concentração em particular.
Indução de citoquinas em células humanas INF TNF Exemplo Concentração da dose (μΜ) Concentração da dose (μΜ) 0,1 1,0 10, 0 100, 0 0,1 1,0 10, 0 100, 0 4 Não efectuado + + + Não efectuado + 24
INDUÇÃO DO INTERFERÃO (a) EM CÉLULAS HUMANAS
Foi utilizado um sistema de células sanguíneas humanas in vitro para avaliar a indução de inteferão pelos compostos de acordo com a invenção. A actividade baseia-se na medida de interferão secretado para o meio de cultura. 0 interferão é medido por bioensaio.
Preparação das células sanguíneas para a cultura Sangue total foi recolhido por venipunctura para tubos EDTA vacutainer. As células sanguíneas periféricas mononucleares (PBM's) foram separadas do sangue total utilizando quer tubos para a separação de células LeucoPREP™Brand Cell Separation Tubes (comercializados pela Becton Dickinson), quer solução Ficoll-Paque® (comercializada pela Pharmacia LKB Biotechnology Inc, Piscataway, NJ). As PBM's foram suspensas a 1 x 106 células/mL em meio RPMI 1640 (comercializado pela GIBCO, Grand Island, NI), contendo 25 mM de HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N'-2-etanossulfónico) e L-glutamina (solução de penicilina/estreptomicina 1% adicionada) com a adição de 10% de soro autólogo inactivado por acção do calor (56°C durante 30 minutos) . Porções de 200 yL da suspensão de PBM foram adicionadas a placas de cultura de tecidos estéreis MicroTest III, de 96 poços (fundo plano) .
Preparação do composto
Os compostos foram solubilizados em etanol, sulfóxido de dimetilo ou água da cultura de tecidos, em seguida diluídos com água da cultura de tecidos, hidróxido de sódio 0,01 N ou ácido clorídrico 0,01 N (a escolha do solvente irá depender das características químicas do composto a ser testado). A concentração de etanol ou DMSO não deve exceder 25 uma concentração final de 1% para adição aos poços de cultura. Os compostos foram inicialmente testados num intervalo de concentração de cerca de 0,1 yg/mL a cera de 5 yg/mL. Os compostos que apresentaram indução a uma concentração de 0,5 yg/mL foram posteriormente testados num intervalo de concentração mais alargado.
Incubação A solução do composto de teste foi adicionada num determinado volume (inferior ou igual a 50 yL) aos poços contendo 200 yL de sangue total diluido ou de PBM's em meio. O solvente e/ou o meio foi adicionado a poços controlo (poços sem composto de teste) e, conforme as necessidades, ajustado para o volume final de cada poço para 250 yL. As placas foram cobertas com tampas de plástico, ligeiramente agitadas no vortex e, em seguida, incubadas durante 48 horas a 37°C, com uma atmosfera de 5% de dióxido de carbono.
Separação
Após a incubação, as placas foram cobertas com parafilm e, em seguida, centrifugadas a 1000 rpm durante 10 a 15 minutos, a 4°C, numa centrífuga Damon IEC Modelo CRU-5000. O meio (cerca de 200 yL) foi removido de 4 a 8 poços e colocado em frasquinhos de congelamento de 2 mL estéreis. As amostras são mantidas a -70°C até à sua análise.
Análise/Cálculo de Interferão O interferão foi determinado por bioensaio usando células de carcinoma pulmonar humanas A549, sujeitas a encefalomiocardite. Os detalhes do método de bioensaio foram descritos por G.L. Brennan e L.H. Kronenberg em "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", 26
Biotechniques, Junho/Julho, 78, 1983, incorporada na presente por referência. Resumidamente, o método é como se segue: diluições de interferão e células A549 são incubadas a 37°C, durante 12 a 24 horas. As células incubadas são infectadas com um inoculo do virus da encefalomiocardite. As células infectadas são incubadas durante um período adicional a 37°C, antes da quantificação do efeito citopático virai. 0 efeito citopático virai é quantificado por coloração, seguida de medições de absorvância espectrofotométrica. Os resultados são expressos como referência alfa em unidades/mL, com base no valor obtido para o padrão NIH HU IF-L. 0 interferão foi identificado como sendo essencialmente todo interferão a, por teste em ensaios de neutralização com disposição de tabuleiro de damas, contra interferão (beta) anti-humano de coelho e interferão (alfa) anti-humano de cabra, usando monocamadas de células A549 submetidas ao vírus da encefalomiocardite.
Na tabela a seguir, um "+" indica que o composto induziu o interferão α a essa concentração em particular, um indica que o composto não induziu o interferão α a essa concentração em particular, e um "±" indica que os resultados foram equívocos a essa concentração em particular.
Indução do interferão (a) em células humanas Exemplo Concentração da dose (yg/mL) 0,1 0,05 0,10 0,50 1,0 5, 0 10,0 25, 0 50,0 4 - + + + + + + + + A presente invenção foi descrita com referência a várias das suas formas de realização. A descrição detalhada e os 27 exemplos anteriores serviram apenas para clarificar a compreensão, não devendo ser depreendidas limitações dos mesmos. Para aqueles peritos na matéria será aparente que muitas alterações podem ser feitas às formas de realização descritas, sem com isso haver um desvio do âmbito da invenção. Assim, o âmbito da invenção não deve ser limitado aos pormenores exactos das composições e estruturas descritas na presente, mas antes pela linguagem das reivindicações que se seguem.
Lisboa, 16 de Outubro de 2006

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 composto 2-metil-l-(2-metilpropil)-lfí-imidazo [4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 e um agente veicular farmaceuticamente aceitável.
3. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, para a utilização num método para a indução da biossintese de citoquinas num animal.
4. Utilização do composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a indução da biossintese de citoquinas num animal.
5. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 para a utilização num método de tratamento de uma infecção virai num animal.
6. Utilização do composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção virai num animal. Lisboa, 16 de Outubro de 2006
PT04022440T 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftiridinas e a sua utilização na indução da biossintese de citoquinas PT1512685E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6927697P 1997-12-11 1997-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1512685E true PT1512685E (pt) 2006-12-29

Family

ID=22087889

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04022440T PT1512685E (pt) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftiridinas e a sua utilização na indução da biossintese de citoquinas
PT04022441T PT1512686E (pt) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftiridinas e sua utilização na activação da biossintese de citocinas
PT98963888T PT1040112E (pt) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftiridinas e sua utilizacao na inducao da biosintese das citoquinas

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04022441T PT1512686E (pt) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftiridinas e sua utilização na activação da biossintese de citocinas
PT98963888T PT1040112E (pt) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftiridinas e sua utilizacao na inducao da biosintese das citoquinas

Country Status (28)

Country Link
US (14) US6194425B1 (pt)
EP (1) EP1040112B1 (pt)
JP (4) JP4283438B2 (pt)
KR (3) KR100563175B1 (pt)
CN (1) CN1154647C (pt)
AT (3) ATE333456T1 (pt)
AU (1) AU753864B2 (pt)
BR (1) BR9814275A (pt)
CA (1) CA2311456C (pt)
CZ (1) CZ307184B6 (pt)
DE (3) DE69826518T2 (pt)
DK (1) DK1512686T3 (pt)
EE (1) EE04314B1 (pt)
ES (3) ES2273138T3 (pt)
HK (1) HK1070655A1 (pt)
HR (1) HRP20000363B1 (pt)
HU (1) HUP0101155A3 (pt)
IL (4) IL136556A0 (pt)
NO (3) NO316687B1 (pt)
NZ (1) NZ504776A (pt)
PL (1) PL193915B1 (pt)
PT (3) PT1512685E (pt)
RU (3) RU2314307C2 (pt)
SI (1) SI1512686T1 (pt)
SK (2) SK285872B6 (pt)
TR (1) TR200001705T2 (pt)
UA (1) UA67760C2 (pt)
WO (1) WO1999029693A1 (pt)

Families Citing this family (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SI1198233T1 (sl) * 1999-06-10 2007-02-28 3M Innovative Properties Co S sulfonamidom in sulfamidom substituirani imidazokinolini
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
EP1438958A1 (en) * 1999-06-10 2004-07-21 3M Innovative Properties Company Carbamate substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20040209877A1 (en) * 2000-04-13 2004-10-21 Shelby Nancy J. Methods for augmenting immune defenses contemplating the administration of phenolic and indoleamine-like compounds for use in animals ans humans
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CA2598144A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
EP1719511B1 (en) * 2001-11-16 2008-12-10 3M Innovative Properties Company N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
AU2004220469B2 (en) * 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2002363954B2 (en) * 2001-11-29 2008-04-03 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
BR0307788A (pt) * 2002-02-22 2006-04-04 3M Innovative Properties Co método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b
CN1674894A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
CN1671412B (zh) 2002-08-15 2010-05-26 3M创新有限公司 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法
WO2004028539A2 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
MXPA05006740A (es) 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
EP1578419A4 (en) 2002-12-30 2008-11-12 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
AU2004229478B2 (en) * 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
CA2533128A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Bioactive compositions comprising triazines
US20050070460A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
WO2005018555A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
US8961477B2 (en) * 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
KR101106812B1 (ko) * 2003-08-27 2012-01-19 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
WO2005023190A2 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) * 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
JP2007511527A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
JP2007513165A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
TW200533352A (en) * 2003-12-04 2005-10-16 3M Innovative Properties Co Sulfone substituted imidazo ring ethers
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
WO2005066169A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20070167479A1 (en) * 2004-03-15 2007-07-19 Busch Terri F Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
JP2008504292A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
JP2008511683A (ja) * 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
US7557211B2 (en) * 2004-11-12 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company 8H-imidazo[4,5-D]thiazolo[4,5-B]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
ES2377758T3 (es) 2004-11-12 2012-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos tricíclicos basados en tiazolo[4,5-b]piridina imidazo-fusionada y composiciones farmacéuticas que los comprenden
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
PL1830876T3 (pl) 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
EP1853594A2 (en) 2005-01-27 2007-11-14 Alma Mater Studiorum -Universita' di Bologna Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation
EP1844201B1 (en) 2005-02-04 2016-08-24 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP5122980B2 (ja) 2005-02-09 2013-01-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
EP1851218A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
JP2008531568A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
AU2006223148A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
WO2006121528A2 (en) * 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
WO2007027999A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
BRPI0615788A2 (pt) * 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
WO2007079086A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106852A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused[1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
CA2646539A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
WO2007143526A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
EP1889609B1 (en) * 2006-07-18 2019-05-22 Meda AB Immune response modifier foam formulations
WO2008016475A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
JP2010514679A (ja) * 2006-12-22 2010-05-06 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 制御放出組成物及び方法
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US20090018155A1 (en) 2007-02-08 2009-01-15 Gregory Jefferson J Methods of treating dermatological disorders and inducing interferon biosynthesis with shorter durations of imiquimod therapy
US20100160368A1 (en) 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
MX2011001555A (es) 2008-12-19 2011-04-14 Graceway Pharmaceuticals Llc Formulaciones de imiquimod de baja concentracion de dosis y regimenes de dosis de corta duracion para tratar queratosis actinica.
PT2411521E (pt) 2009-03-25 2015-04-21 Univ Texas Composições para estimulação de resistência imunitária inata de mamíferos contra patogénicos
AU2010232731A1 (en) * 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted dipyrido-pyrimido-diazepine and benzo-pyrido-pyrimido compounds
US8511006B2 (en) * 2009-07-02 2013-08-20 Owens Corning Intellectual Capital, Llc Building-integrated solar-panel roof element systems
EP2453747B1 (en) * 2009-07-13 2017-08-30 Medicis Pharmaceutical Corporation Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
MX2012008049A (es) * 2010-01-12 2012-08-01 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,.
WO2011163617A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Graceway Pharmaceuticals, Llc Combination therapy with cryosurgery and low dosage strength imiquimod to treat actinic keratosis
WO2012024284A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
EP3366311B1 (en) 2011-06-03 2020-02-26 3M Innovative Properties Co. Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
WO2013040447A2 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Medicis Pharmaceutical Corporation Combination therapy with low dosage strength imiquimod and photodynamic therapy to treat actinic keratosis
AU2012345638C1 (en) 2011-11-30 2018-10-18 Sarepta Therapeutics, Inc. Induced exon inclusion in spinal muscle atrophy
CA2871490C (en) 2012-04-27 2022-10-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelerate wound healing
PE20142406A1 (es) 2012-05-04 2015-01-23 Pfizer Antigenos asociados a prostata y regimenes de inmunoterapia basados en vacuna
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
EP3756669A1 (en) 2013-01-07 2020-12-30 The Trustees of the University of Pennsylvania Compositions for use for treating cutaneous t cell lymphoma
WO2015011254A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
CN105873587B (zh) 2013-11-05 2020-07-21 3M创新有限公司 基于芝麻油的注射配制品
JP6487921B2 (ja) 2013-12-17 2019-03-20 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
CA2936377A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
KR102462743B1 (ko) 2014-07-09 2022-11-02 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 종양 치료용 항-pd-l1 조합
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于***的抗-pd-l1结合物
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
EP3298131B1 (en) 2015-05-20 2023-04-26 The Regents of The University of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
KR20180041745A (ko) * 2015-08-31 2018-04-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물
CN113402518B (zh) 2015-08-31 2023-08-22 3M创新有限公司 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于***的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于***的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于***的抗-her2组合
WO2017155030A1 (ja) * 2016-03-09 2017-09-14 国立大学法人大阪大学 化合物、及びこれを含む有機半導体材料
CA3023672A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Infectious Disease Research Institute Pegylated liposomes and methods of use
WO2017200852A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Infectious Disease Research Institute Formulation containing tlr agonist and methods of use
CN109641920A (zh) 2016-08-26 2019-04-16 3M创新有限公司 由胍基基团取代的稠合[1,2]咪唑并[4,5-c]环化合物
EP3506884B1 (en) 2016-08-30 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Drug delivery compositions and uses thereof
BR112019009469A2 (pt) 2016-11-09 2019-07-30 Pulmotect Inc métodos e composições para a modulação imunológica adaptativa
WO2018112264A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
EP3554345A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a smad7 inhibitor
US11523772B2 (en) 2016-12-14 2022-12-13 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunosuppressant
WO2018112232A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor released using an ingestible device
CN116869457A (zh) 2016-12-14 2023-10-13 比奥拉治疗股份有限公司 使用jak抑制剂治疗胃肠道疾病及装置
EP3554344A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tlr modulator
EP3589631B1 (en) 2017-03-01 2021-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
WO2018183931A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with il-10 or an il-10 agonist
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
JP7386536B2 (ja) 2017-08-22 2023-11-27 ダイナヴァックス テクノロジーズ コーポレイション アルキル鎖修飾イミダゾキノリンｔｌｒ７／８アゴニスト化合物およびその使用
US10722591B2 (en) 2017-11-14 2020-07-28 Dynavax Technologies Corporation Cleavable conjugates of TLR7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
US11370788B2 (en) 2018-02-28 2022-06-28 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an N-1 branched group
BR112020022595A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Pfizer Inc. anticorpos específicos para gucy2c e usos dos mesmos
BR112020022897A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-23 Pfizer Inc. anticorpos específicos para cd3 e usos dos mesmos
US11884662B2 (en) 2018-05-24 2024-01-30 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
CN113166143A (zh) 2018-11-26 2021-07-23 3M创新有限公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
EP3980415A1 (en) 2019-06-06 2022-04-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3983408A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
CN115397853A (zh) 2019-12-17 2022-11-25 辉瑞大药厂 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
CA3189590A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3764681A (en) * 1970-07-08 1973-10-09 Lilly Co Eli Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DK0553202T3 (da) 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5378698A (en) * 1991-10-21 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiazepine derivatives
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
AU681687B2 (en) 1993-07-15 1997-09-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
EP0938315B9 (en) 1996-10-25 2008-02-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
ES2179254T3 (es) * 1996-11-04 2003-01-16 Bayer Cropscience Sa 1-poliarilpirazoles plaguicidas.
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6545485B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-08 Radar Engineers Ultrasonic pinpointer for power system sources of interference
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6660260B1 (en) * 1999-09-21 2003-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bioprosthetic heart valves
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
US6667347B2 (en) * 2001-09-14 2003-12-23 Chevron U.S.A. Inc. Scrubbing CO2 from methane-containing gases using an aqueous stream
EP1478371A4 (en) * 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
EP1719511B1 (en) * 2001-11-16 2008-12-10 3M Innovative Properties Company N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
AU2004220469B2 (en) * 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2002363954B2 (en) * 2001-11-29 2008-04-03 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
BR0307788A (pt) * 2002-02-22 2006-04-04 3M Innovative Properties Co método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2005531599A (ja) * 2002-05-29 2005-10-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンのための方法
CN1674894A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
CN1671412B (zh) * 2002-08-15 2010-05-26 3M创新有限公司 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法
WO2004028539A2 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003290988A1 (en) * 2002-11-14 2004-06-15 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Levels of pin1 in normal and cancerous tissue
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
MXPA05006740A (es) * 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
EP1578419A4 (en) * 2002-12-30 2008-11-12 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
EP1603476A4 (en) * 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040191833A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
AU2004229478B2 (en) 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
EA200600540A1 (ru) * 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina

Also Published As

Publication number Publication date
US6638944B2 (en) 2003-10-28
SK285872B6 (sk) 2007-10-04
DK1512686T3 (da) 2007-01-15
SK286304B6 (en) 2008-07-07
NO20035718D0 (no) 2003-12-19
JP4283438B2 (ja) 2009-06-24
US20040204436A1 (en) 2004-10-14
EE04314B1 (et) 2004-06-15
US20050107421A1 (en) 2005-05-19
SI1512686T1 (sl) 2007-02-28
UA67760C2 (uk) 2004-07-15
KR20040011533A (ko) 2004-02-05
US20040023932A1 (en) 2004-02-05
US6514985B1 (en) 2003-02-04
ATE277046T1 (de) 2004-10-15
DE69826518T2 (de) 2005-09-22
HRP20000363B1 (en) 2005-06-30
TR200001705T2 (tr) 2001-07-23
US20040006098A1 (en) 2004-01-08
KR100642703B1 (ko) 2006-11-10
CZ2007268A3 (cs) 2016-09-29
JP2006083188A (ja) 2006-03-30
JP2007262093A (ja) 2007-10-11
PT1040112E (pt) 2005-01-31
CN1154647C (zh) 2004-06-23
DE69826518D1 (de) 2004-10-28
CZ307184B6 (cs) 2018-02-28
NO316687B1 (no) 2004-04-05
US6624172B2 (en) 2003-09-23
KR100642702B1 (ko) 2006-11-10
IL178091A (en) 2007-10-31
IL178092A (en) 2007-10-31
CA2311456C (en) 2010-11-02
SK8352000A3 (en) 2001-03-12
US6693113B2 (en) 2004-02-17
KR20040011532A (ko) 2004-02-05
US6747040B2 (en) 2004-06-08
WO1999029693A1 (en) 1999-06-17
US6949646B2 (en) 2005-09-27
CA2311456A1 (en) 1999-06-17
EP1040112A1 (en) 2000-10-04
ES2227902T3 (es) 2005-04-01
US20030212093A1 (en) 2003-11-13
US6194425B1 (en) 2001-02-27
IL136556A0 (en) 2001-06-14
ES2270249T3 (es) 2007-04-01
KR20010033016A (ko) 2001-04-25
HRP20000363A2 (en) 2001-06-30
RU2003126258A (ru) 2005-03-10
RU2314307C2 (ru) 2008-01-10
HUP0101155A2 (hu) 2001-12-28
EE200000349A (et) 2001-10-15
US20020173654A1 (en) 2002-11-21
NO20035718L (no) 2000-08-11
AU1912399A (en) 1999-06-28
RU2003126259A (ru) 2005-02-27
ATE338757T1 (de) 2006-09-15
US7335773B2 (en) 2008-02-26
CN1284957A (zh) 2001-02-21
US7678918B2 (en) 2010-03-16
EP1040112B1 (en) 2004-09-22
JP2001525411A (ja) 2001-12-11
US20080091010A1 (en) 2008-04-17
US7038051B2 (en) 2006-05-02
NO20035719D0 (no) 2003-12-19
US6797716B2 (en) 2004-09-28
DE69835309T2 (de) 2007-07-19
NZ504776A (en) 2002-07-26
ATE333456T1 (de) 2006-08-15
US6699878B2 (en) 2004-03-02
US20030083500A1 (en) 2003-05-01
JP2008115190A (ja) 2008-05-22
US20030096998A1 (en) 2003-05-22
US20070167481A1 (en) 2007-07-19
PL193915B1 (pl) 2007-03-30
PL341159A1 (en) 2001-03-26
HK1070655A1 (en) 2005-06-24
NO20002663D0 (no) 2000-05-24
US20060128674A1 (en) 2006-06-15
HUP0101155A3 (en) 2002-10-28
BR9814275A (pt) 2000-10-03
WO1999029693A8 (en) 2004-11-04
KR100563175B1 (ko) 2006-03-27
DE69835844D1 (de) 2006-10-19
DE69835844T2 (de) 2007-04-19
US20050288320A1 (en) 2005-12-29
NO328045B1 (no) 2009-11-16
PT1512686E (pt) 2007-01-31
RU2312867C2 (ru) 2007-12-20
AU753864B2 (en) 2002-10-31
JP4203067B2 (ja) 2008-12-24
DE69835309D1 (de) 2006-08-31
NO20002663L (no) 2000-08-11
IL136556A (en) 2007-03-08
US6894165B2 (en) 2005-05-17
RU2221798C2 (ru) 2004-01-20
ES2273138T3 (es) 2007-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1512685E (pt) Imidazonaftiridinas e a sua utilização na indução da biossintese de citoquinas
US6656938B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) Substituted imidazopyridines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
PT1198233E (pt) Imidazoquinilinas substituídas com sulfonamida e sulfamida
HRP20030465A2 (en) Substituted imidazopyridines
PT1198232E (pt) Imidazoquinilinas substituidas com ureia
AU2002239547A1 (en) Substituted imidazopyridines
AU2002239517A1 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
EP1512686B1 (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis