ES2227902T3 - Imidazonaftiridinas y su utilizacion en la activacion de la biosintesis de citoquinas. - Google Patents

Imidazonaftiridinas y su utilizacion en la activacion de la biosintesis de citoquinas.

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ES2227902T3
ES2227902T3 ES98963888T ES98963888T ES2227902T3 ES 2227902 T3 ES2227902 T3 ES 2227902T3 ES 98963888 T ES98963888 T ES 98963888T ES 98963888 T ES98963888 T ES 98963888T ES 2227902 T3 ES2227902 T3 ES 2227902T3
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Kyle J. Lingstrom
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Abstract

Un compuesto de **Fórmula** en la que A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; o =CR- CR=CR-N=; R1 se selecciona del grupo que consta de: - hidrógeno; - alquilo C1-20 o alquenilo C2-20 que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: - arilo; - heteroarilo; - heterociclilo; -O-alquilo C1-20, -O-(alquil C1-20)0-1-arilo; -O-(alquil C1-20)0-1-heteroarilo; -O-(alquil C1-20)0-1-heterociclilo; -alcoxicarbonilo C1-20; -S(O)0-2-alquilo C1-20; -S(O)0-2-(alquil C1-20)0-1-arilo; -S(O)0-2-(alquil C1-20)0-1-heteroarilo; -S(O)0-2-(alquil C1-20)0-1-heterociclilo; -N(R3)2; -N3; -oxo; -halógeno; -NO2; -OH; y -SH; y -alquil C1-20-NR3-Q-X-R4 o -alquenil C2-20-NR3-Q-X-R4, en las que Q es -CO- o -SO2-; X es un enlace, -O- o -NR3-; y R4 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C1-20 o -alquenilo C2-20 que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados.

Description

Imidazonaftiridinas y su utilización en la activación de la biosíntesis de citoquinas.
Esta invención se refiere a compuestos imidazonaftiridínicos y tetrahidroimidazonaftiridínicos, a procedimientos para obtener estos compuestos y a intermedios usados en su preparación. Esta invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos imidazonaftiridínicos y tetrahidroimidazonaftiridínicos. Un aspecto adicional de esta invención se refiere al uso de estos compuestos como inmunomoduladores y para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales, y al uso de los compuestos anteriormente mencionados para preparar un medicamento para tratar una infección vírica en un animal.
El primer informe fiable sobre el sistema del anillo de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), describe la síntesis de 1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina para uso posible como un agente contra la malaria. Subsiguientemente, se han dado a conocer las síntesis de diversas 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas sustituidas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11, p. 87-92 (1968), sintetizó el compuesto 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como un posible agente anticonvulsionante y cardiovascular. También, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), han dado a conocer varias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas, y Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), han dado a conocer ciertas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Se encontró más tarde que ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas, y sus derivados sustituidos en 1 y en 2, eran útiles como agentes antivirales, broncodilatadores e inmunomoduladores. Todos ellos se describen, entre otros, en las patentes U.S. n^{os} 4.689.338, 4.698.348, 4.929.624, 5.037.986, 5.268.376, 5.346.905, y 5.389.640, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Aunque continúa existiendo interés en el sistema del anillo de imidazoquinolina, como se puede ver, por ejemplo, en el documento WO 98/30562, existe una continua necesidad de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmune, por inducción de la biosíntesis de citoquinas o por otros mecanismos.
Además, el documento US-A-4.689.338 se refiere a 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas como agentes antivirales. También se describen los métodos farmacológicos para usar tales compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen a tales compuestos.
El documento US-A-5.482.936 describe compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos derivados formalmente al formar un puente en las posiciones 1 y 2 de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas.
Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que son útiles induciendo la biosíntesis de citoquinas en animales. En consecuencia, esta invención proporciona compuestos imidazonaftiridínicos de Fórmula I:
1
en la que A, R_{1} y R_{2} son como se define aquí más adelante.
La invención también proporciona compuestos tetrahidroimidazonaftiridínicos de Fórmula II:
2
en la que B, R_{1} y R_{2} son como se define aquí más adelante.
Los compuestos de Fórmula I y Fórmula II son útiles como modificadores de la respuesta inmune debido a su capacidad para inducir la biosíntesis de citoquinas, y de otro modo modulan la respuesta inmune cuando se administran a animales. Esta capacidad hace a los compuestos útiles en el tratamiento de una variedad de estados, por ejemplo enfermedades víricas y tumores que son los responsables de tales cambios en la respuesta inmune.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, y métodos para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal y/o tratar una infección vírica en un animal administrando un compuesto de Fórmula I o Fórmula II al animal.
Además, se proporcionan métodos para sintetizar compuestos de Fórmula I y Fórmula II, e intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos.
Además, la invención proporciona un método para inducir la biosíntesis de interferón en un animal, que comprende la etapa de administrar a dicho animal un compuesto de Fórmula I o Fórmula II en una cantidad eficaz para inducir dicha biosíntesis de interferón, y un método para tratar una infección vírica en un animal, que comprende la etapa de administrar a dicho animal un compuesto de Fórmula I o Fórmula II en una cantidad eficaz para inhibir la infección vírica.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención proporciona compuestos de Fórmula I:
3
en la que
A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; o =CR-CR=CR-N=;
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20},
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; y
-alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4} o -alquenil C_{2-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}, en las que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o -NR_{3}-; y R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C_{1-20} o -alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-NR_{3}-CO-O-alquilo C_{1-20};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; o R_{4} es
4
en la que Y es -N- o -CR-;
R_{2} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-10};
-alquenilo C_{2-10};
-arilo;
-alquil C_{1-10}-O-alquilo C_{1-10};
-alquil C_{1-10}-O-alquenilo C_{2-10}; y
-alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I, en la que R_{1} se selecciona del grupo que consta de alquilo C_{1-6} e hidroxialquilo C_{1-6}; o
en la que R_{1} se selecciona del grupo que consta de n-butilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, y 2-metilpropilo; o
en la que R_{2} se selecciona del grupo que consta de alquilo de cadena lineal C_{1-6} y alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi y el resto alquilo contienen cada uno independientemente 1 a 4 átomos de carbono; o
en la que R_{2} se selecciona del grupo que consta de metilo, n-butilo, bencilo, etoximetilo, y metoximetilo; o
en la que cada R es hidrógeno; o
en la que R_{1} es -alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}; o
en la que R_{1} es -alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}, y R_{4} es
5
o en la que A es =CH-CH=CH-N=.
Esta invención también proporciona compuestos de Fórmula II:
6
en la que
B es -NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-; -C(R)_{2}-NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-; -C(R)_{2}-C(R)_{2}-NR-C(R)_{2}- o -C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-NR-;
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; y
-alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4} o -alquenil C_{2-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}, en las que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o -NR_{3}-, y R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C_{1-20} o -alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-NR_{3}-CO-O-alquilo C_{1-20};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; o R_{4} es
7
en la que Y es -N- o -CR-;
R_{2} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-10};
-alquenilo C_{2-10};
-arilo;
-alquil C_{1-10}-O-alquilo C_{1-10};
-alquil C_{1-10}-O-alquenilo C_{2-10}; y
-alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula II, en la que R_{1} se selecciona del grupo que consta de alquilo C_{1-6} e hidroxialquilo C_{1-6},
o R_{1} se selecciona del grupo que consta de n-butilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, y 2-metilpropilo, o
en la que R_{2} se selecciona del grupo que consta de metilo, n-butilo, bencilo, etoximetilo, y metoximetilo, o
en la que cada R es hidrógeno.
La presente invención también proporciona:
una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable;
una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en este documento, los términos "alquilo", "alquenilo", y el prefijo "-alqu" incluyen grupos tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, y grupos cíclicos, es decir cicloalquilo y cicloalquenilo. Estos grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos, y preferiblemente tienen 3 a 10 átomos de carbono anulares. Grupos cíclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.
El término "arilo" como se usa en este documento, se refiere a anillos o sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos, seleccionados de fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" se refiere a anillos o sistemas de anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, O, S, N), seleccionados de furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo e imidazolilo.
"Heterociclilo" se refiere a anillos o sistemas de anillos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, O, S, N), seleccionados de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, e imidazolidinilo.
Los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-20}, hidroxi, halógeno, N(R_{3})_{2}, NO_{2}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, trihalometilo, acilo C_{1-20}, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-arilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-heteroarilo, nitrilo, alcoxicarbonilo C_{1-20}, oxo, arilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y heteroarilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
La invención incluye los compuestos descritos en este documento en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos, polimorfos, y similares.
Preparación de los Compuestos
Los compuestos de Fórmulas I y II, en las que A es =N-CR=CR-CR=, o B es -NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-, y R, R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente, se pueden preparar según el siguiente Esquema I de Reacción:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I de Reacción
8
9
Se conocen muchos ácidos 2-aminonicotínicos de Fórmula III (véase, por ejemplo, el documento U.S. 3.917.624). El compuesto en el que R es hidrógeno está comercialmente disponible. En la etapa (1) del Esquema I de Reacción, se hace reaccionar un ácido 2-aminonicotínico de Fórmula III con anhídrido acético calentando para proporcionar una 2-metil-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona de Fórmula IV. El compuesto de Fórmula IV, en la que R es hidrógeno, es conocido, y su preparación se ha descrito en la Patente U.S. nº 3.314.941 (Litell), cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
En la etapa (2) del Esquema I de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula IV con azida sódica en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, para proporcionar un ácido tetrazolilnicotínico de Fórmula V. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en condiciones ambientales.
En la etapa (3) del Esquema I de Reacción, se esterifica un ácido de Fórmula V para proporcionar un compuesto de Fórmula VI. La esterificación se puede llevar a cabo usando métodos convencionales. Por ejemplo, el ácido se puede esterificar en acetona usando carbonato potásico y yoduro de etilo.
En la etapa (4) del Esquema I de Reacción, se cicla un compuesto de Fórmula VI para proporcionar un tetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-ol de Fórmula VII. La reacción se debe llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula VI con un alcóxido en un disolvente adecuado, por ejemplo, etóxido potásico en N,N- dimetilformamida, en condiciones ambientales.
En la etapa (5) del Esquema I de Reacción, se nitra un compuesto de Fórmula VII usando un agente nitrante adecuado, tal como ácido nítrico, para proporcionar un 4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-ol de Fórmula VIII.
En la etapa (6) del Esquema I de Reacción, se convierte un compuesto de Fórmula VIII a un triflato de Fórmula IX. La reacción se lleva a cabo preferiblemente combinando un compuesto de Fórmula VIII con una base, preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, y entonces añadiendo anhídrido trifluorometanosulfónico. La adición se lleva a cabo preferiblemente de manera controlada, por ejemplo, añadiendo gota a gota a temperatura reducida, tal como, por ejemplo, a alrededor de 0ºC. El producto se puede aislar por métodos convencionales, o se puede usar sin aislamiento como se describe a continuación en relación con la 
\hbox{etapa (7).}
En la etapa (7) del Esquema I de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula IX con una amina de Fórmula R_{1}NH_{2}, en la que R_{1} es como se define anteriormente, para proporcionar una 4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-amina de Fórmula X. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo la amina a la mezcla de reacción que resulta de la etapa (6). La reacción también se puede llevar a cabo añadiendo la amina a una disolución del compuesto de Fórmula IX y una amina terciaria en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
En la etapa (8) del Esquema I de Reacción, se reduce un compuesto de Fórmula X para proporcionar una tetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-4,5-diamina de Fórmula XI. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo usando un catalizador de hidrogenación heterogénea convencional, tal como platino sobre carbón o paladio sobre carbón. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un aparato Parr, en un disolvente adecuado tal como etanol.
En la etapa (9) del Esquema I de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula XI con un ácido carboxílico, o un equivalente del mismo, para proporcionar una 1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftiridina de Fórmula XII. Equivalentes adecuados al ácido carboxílico incluyen haluros de ácido, ortoésteres, y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico, o el equivalente, se selecciona de forma que proporcionará el sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de Fórmula XII. Por ejemplo, el acetato de dietoximetilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es hidrógeno, y el cloruro de valerilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es butilo. La reacción se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente, en un ácido carboxílico tal como ácido acético, o en un disolvente inerte en presencia de un ácido carboxílico. La reacción se lleva a cabo con calentamiento suficiente para eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproducto de la reacción.
En la etapa (10) del Esquema I de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula XII con trifenilfosfina para proporcionar una N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina de Fórmula XIII. La reacción se puede llevar a cabo combinando un compuesto de Fórmula XII con trifenilfosfina en un disolvente adecuado, tal como 1,2-diclorobenceno, y con calentamiento.
En la etapa (11) del Esquema I de Reacción, se hidroliza un compuesto de Fórmula XIII para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina de Fórmula XIV, que es un subgénero de Fórmula I. La hidrólisis se puede llevar a cabo por métodos convencionales, tales como calentamiento en un alcanol inferior, en presencia de un ácido. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aislar usando métodos convencionales.
En la etapa (12) del Esquema I de Reacción, se reduce un compuesto de Fórmula XIV para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina de Fórmula XV, que es un subgénero de Fórmula II. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de Fórmula XIV en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), y entonces sometiendo a la mezcla a una presión de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un aparato Parr. El producto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede aislar usando métodos convencionales.
Como alternativa, según se ilustra en la etapa (13) del Esquema I de Reacción, se puede preparar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina de Fórmula XV por reducción de un compuesto de Fórmula XII. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de Fórmula XII en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), y entonces sometiendo a la mezcla a presión de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un aparato Parr. Como antes, el producto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede aislar usando métodos convencionales.
Los compuestos de Fórmulas I y II, en las que A es =CR-N=CR-CR=, o B es -C(R)_{2}-NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-, y R, R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente, se pueden preparar según el siguiente Esquema II de Reacción:
Esquema II de Reacción
11
En la etapa (1) del Esquema II de Reacción, se hace reaccionar un ácido 3-aminoisonicotínico de Fórmula XVI con anhídrido acético calentando para proporcionar una 2-metil-4H-pirido[3,4-d][1,3]oxazin-4-ona de Fórmula XVII. El compuesto de Fórmula XVII, en la que R es hidrógeno, es conocido, y su preparación se ha descrito en Litell, citado anteriormente.
En la etapa (2) del Esquema II de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula XVII con azida sódica en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, para proporcionar un ácido tetrazolilisonicotínico de Fórmula XVIII. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en condiciones ambientales.
En la etapa (3) del Esquema II de Reacción, se esterifica un ácido de Fórmula XVIII para proporcionar un compuesto de Fórmula XIX. La esterificación se puede llevar a cabo usando métodos convencionales. Por ejemplo, el ácido se puede esterificar en acetona usando carbonato potásico y yoduro de etilo, o haciéndolo reaccionar con acetal dietílico de dimetilformamida en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
En la etapa (4) del Esquema II de Reacción, se cicla un compuesto de Fórmula XIX para proporcionar un tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-ol de Fórmula XX. La reacción se debe llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula XIX con un alcóxido, en un disolvente adecuado, por ejemplo, etóxido potásico en N,N-dimetilformamida, en condiciones ambientales.
En la etapa (5) del Esquema II de Reacción, se clora un compuesto de Fórmula XX usando un agente clorante adecuado, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo, o preferiblemente oxicloruro de fósforo, para proporcionar una 5-clorotetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridina de Fórmula XXI. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte o, si es apropiado, en un agente clorante puro. Las condiciones de reacción preferidas implican la reacción en oxicloruro de fósforo puro, con calentamiento a alrededor de 90ºC.
En la etapa (6) del Esquema II de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula XXI con una amina de Fórmula R_{1}NH_{2}, en la que R_{1} es como se define anteriormente, para proporcionar una tetrazolo[1,5- a][1,7]naftiridin-5-amina de Fórmula XXII. La reacción se puede llevar a cabo calentando con un exceso de la amina.
En la etapa (7) del Esquema II de Reacción, se nitra un compuesto de Fórmula XXII usando un agente nitrante adecuado, tal como ácido nítrico, para proporcionar una 4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-amina de Fórmula XXIII. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en ácido acético con calentamiento suave y en un exceso de ácido nítrico.
En la etapa (8) del Esquema II de Reacción, se reduce un compuesto de Fórmula XXIII para proporcionar una tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4,5-diamina de Fórmula XXIV. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo usando un exceso de hidrogenosulfuro de sodio en un disolvente adecuado, tal como ácido acético.
En la etapa (9) del Esquema II de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula XXIV con un ácido carboxílico, o un equivalente del mismo, para proporcionar una 1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftiridina de Fórmula XXV. Los equivalentes adecuados al ácido carboxílico incluyen haluros de ácido, ortoésteres, y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de forma que proporcionará el sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de Fórmula XXV. Por ejemplo, el acetato de dietoximetilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es hidrógeno, y el cloruro de valerilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es butilo. La reacción se puede realizar en ausencia de disolvente, en un ácido carboxílico tal como ácido acético, o en un disolvente inerte en presencia de un ácido carboxílico. La reacción se lleva a cabo con calentamiento suficiente para eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproducto de la reacción.
En la etapa (10) del Esquema II de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula XXV con trifenilfosfina para proporcionar una N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina de Fórmula XXVI. La reacción se puede llevar a cabo combinando un compuesto de Fórmula XV con trifenilfosfina en un disolvente adecuado, tal como 1,2-diclorobenceno, y calentamiento.
En la etapa (11) del Esquema II de Reacción, se hidroliza un compuesto de Fórmula XXVI para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina de Fórmula XXVII que es un subgénero de Fórmula I. La hidrólisis se puede llevar a cabo por métodos convencionales, tales como calentamiento en un alcanol inferior, en presencia de un ácido. El producto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede aislar usando métodos convencionales.
En la etapa (12) del Esquema II de Reacción, se reduce un compuesto de Fórmula XXVII para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina de Fórmula XXVIII que es un subgénero de Fórmula II. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de Fórmula XXVII en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), y entonces sometiendo a la mezcla a una presión de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un aparato Parr. El producto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede aislar usando métodos convencionales.
Como alternativa, según se ilustra en la etapa (13) del Esquema II de Reacción, se puede preparar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina de Fórmula XXVIII mediante reducción de un compuesto de Fórmula XXV. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de Fórmula XXV en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), y entonces sometiendo a la mezcla a una presión de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un aparato Parr. El producto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede aislar usando métodos convencionales.
Los compuestos de Fórmulas I y II, en las que A es =CR-CR=CR-N=, o B es -C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-NR-, y R, R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente, se pueden preparar según el siguiente Esquema III de Reacción:
Esquema III de Reacción
12
En la etapa (1) del Esquema III de Reacción, se clora un 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol de Fórmula XXIX usando un agente clorante adecuado, tal como oxicloruro de fósforo, para proporcionar una 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de Fórmula XXX. La reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIX con oxicloruro de fósforo, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida con calentamiento suave (\sim55ºC). El compuesto se puede aislar por métodos convencionales, o se puede usar sin aislamiento como se describe a continuación en relación con la etapa (2). El compuesto de Fórmula XXIX, en la que R es hidrógeno, es conocido, y su preparación se ha descrito en Hart, Journal of the Chemical Society p. 212-214, (1956).
En la etapa (2) del Esquema III de Reacción, se hace reaccionar una 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de Fórmula XXX, con una amina de Fórmula R_{1}NH_{2}, en la que R_{1} es como se define anteriormente, para proporcionar una 3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula XXXI. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo agua y después exceso de amina a la mezcla de reacción que resulta de la etapa (1), y calentando entonces en un baño de vapor. La reacción también se puede llevar a cabo añadiendo amina en exceso a una disolución de un compuesto de Fórmula XXX, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, y opcionalmente calentando. El compuesto de Fórmula XXXI, en la que R_{1} es hidrógeno, es conocido, y su preparación se ha descrito en Wozniak et al, J. R. Neth. Chem. Soc. 102 (12), p. 511-13 (1983).
En la etapa (3) del Esquema III de Reacción, se reduce una 3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula XXXI para proporcionar una [1,5]naftiridin-4,5-diamina de Fórmula XXXII. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo usando un catalizador de hidrogenación heterogénea convencional, tal como platino sobre carbón o paladio sobre carbón. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un aparato Parr, en un disolvente adecuado acetato de etilo.
En la etapa (4) del Esquema III de Reacción, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula XXXII con un ácido carboxílico, o un equivalente del mismo, para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XXXIII. Equivalentes adecuados al ácido carboxílico incluyen haluros de ácido, ortoésteres, y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o el equivalente se selecciona de forma que proporcionará el sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de Fórmula XXXIII. Por ejemplo, el acetato de dietoximetilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es hidrógeno, y el ortovalerato trimetilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es butilo. La reacción se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente, en un ácido carboxílico tal como ácido acético, o en un disolvente inerte en presencia de un ácido. La reacción se lleva a cabo con calentamiento suficiente para eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproducto de la reacción.
Como alternativa, la etapa (4) se puede llevar a cabo (i) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXXII con un agente acilante; y después (ii) ciclando el producto. La parte (i) implica hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XXXII con un haluro de acilo de fórmula R_{2}C(O)X en la que R_{2} es como se define anteriormente y X es cloro o bromo. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo el haluro de acilo de manera controlada (por ejemplo, gota a gota) a una disolución de un compuesto de Fórmula XXXII, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura reducida (por ejemplo, 0ºC). El intermedio amídico resultante se puede aislar por eliminación del disolvente. La parte (ii) implica ciclar el producto de la parte (i) haciéndolo reaccionar con amoníaco metanólico a una temperatura elevada (por ejemplo, 150ºC) y presión.
En la etapa (5) del Esquema III de Reacción, se oxida un compuesto de Fórmula XXXIII para proporcionar un 5N-óxido de 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XXXIV usando un agente oxidante convencional que es capaz de formar N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican hacer reaccionar una disolución de un compuesto de Fórmula XXXIII en cloroformo con ácido 3-cloroperoxibenzoico en condiciones ambientales.
En la etapa (6) del Esquema III de Reacción, se amina un compuesto de Fórmula XXXIV para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula XXXV, que es un subgénero de la Fórmula I. La etapa (6) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XXXIV con un agente acilante; y entonces (ii) hacer reaccionar el producto con un agente aminante. La parte (i) de la etapa (6) implica reaccionar un N-óxido con un agente acilante. Los agentes acilantes adecuados incluyen cloruros de alquil- o arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo). Se prefieren los cloruros de arilsulfonilo. El más preferido es cloruro de p-toluenosulfonilo. La parte (ii) de la etapa (6) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente aminante. Los agentes aminantes adecuados incluyen amoníaco (por ejemplo, en forma de hidróxido amónico) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio). Se prefiere hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente disolviendo el N-óxido de Fórmula XXXIV en un disolvente inerte, tal como diclorometano, añadiendo el agente aminante a la disolución, y entonces añadiendo el agente acilante. Las condiciones preferidas implican enfriar a alrededor de 0ºC hasta alrededor de 5ºC durante la adición del agente acilante. El producto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede aislar usando métodos convencionales.
Como alternativa, la etapa (6) se puede llevar a cabo (i) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXXIV con un isocianato; y entonces (ii) hidrolizando el producto. La parte (i) implica hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato, en el que el grupo isocianato está enlazado a un grupo carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen isocianato de tricloroacetilo, e isocianatos de aroilo tales como isocianato de benzoilo. La reacción del isocianato con el N-óxido se lleva a cabo en condiciones sustancialmente anhidras, añadiendo el isocianato a una disolución del N-óxido en un disolvente inerte tal como diclorometano. El producto resultante se puede aislar por eliminación del disolvente. La parte (ii) implica hidrólisis del producto de la parte (i). La reacción se puede llevar a cabo por métodos convencionales, tales como calentamiento en presencia de agua o un alcanol inferior, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como un hidróxido o alcóxido inferior de metal alcalino.
En la etapa (7) del Esquema III de Reacción, se reduce un compuesto de Fórmula XXXV para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula XXXVI, que es un subgénero de la Fórmula II. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de Fórmula XXXV en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), y entonces sometiendo a la mezcla a una presión de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un aparato Parr. El producto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede aislar usando métodos convencionales.
Ciertos grupos funcionales citados en relación con R_{1} y R_{2} pueden ser incompatibles con algunos de los reactivos de los Esquemas I, II y III de Reacción. Los compuestos que contienen tales grupos funcionales se pueden preparar por los expertos en la técnica usando métodos bien conocidos de protección y manipulación de grupos funcionales. Por ejemplo, los grupos amina se pueden proteger, cuando sea necesario, derivatizando con dicarbonato de di-terc-butilo.
Algunos compuestos de Fórmula I o Fórmula II, que contienen ciertos grupos funcionales, se pueden preparar fácilmente a partir de otros compuestos de Fórmula I o Fórmula II. Por ejemplo, los compuestos en los que el sustituyente R_{1} contiene un grupo amida se pueden preparar convenientemente haciendo reaccionar un cloruro de ácido con un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, en las que el sustituyente R_{1} contiene una amina primaria. Igualmente, los compuestos en los que el sustituyente R_{1} contiene un grupo urea se pueden preparar haciendo reaccionar un isocianato con un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, en la que el sustituyente R_{1} contiene una amina primaria. Además, los compuestos en los que el sustituyente R_{1} contiene un grupo carbamato se pueden preparar haciendo reaccionar un cloroformiato con un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, en las que el sustituyente R_{1} contiene una amina primaria.
Algunos de los compuestos intermedios, útiles en la preparación de compuestos de Fórmula I y Fórmula II, no se han descrito previamente. Por lo tanto, la invención también proporciona compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de Fórmula I y Fórmula II. Las formulas estructurales de estos nuevos intermedios se exponen a continuación. Estos compuestos tienen las siguientes fórmulas estructurales:
Compuesto Intermedio 1
13
en la que R_{1}, R_{2} y A son como se definen anteriormente para compuestos de Fórmula I y Fórmula II.
Compuesto Intermedio 2
14
en la que R, R_{1}, y R_{2} son como se definen anteriormente para compuestos de Fórmula I y Fórmula II.
Compuesto Intermedio 3
15
en la que R, R_{1}, y R_{2} son como se definen anteriormente para compuestos de Fórmula I y Fórmula II.
Compuesto Intermedio 4
16
en la que R_{7} es OH, halógeno o NHR_{1} (y A y R_{1} son como se definen anteriormente para compuestos de Fórmula I), y R_{8} es H, NO_{2} o NH_{2}.
Compuesto Intermedio 5
17
en la que A es como se define anteriormente para compuestos de Fórmula I, y R_{9} es H o alquilo C_{1-10}.
Compuesto Intermedio 6
18
en la que R y R_{1} son como se definen anteriormente para compuestos de Fórmula I y Fórmula II, con la condición de que R_{1} sea distinto de hidrógeno, y R_{10} sea NO_{2} o NH_{2}.
Composiciones Farmacéuticas y Actividad Biológica
Las compuestos farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II como se definen anteriormente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, tal como inducción de citoquinas o actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta del compuesto activo usado en la composición farmacéutica de la invención variará según factores conocidos por los expertos en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto así como la naturaleza del vehículo y el régimen de dosificación pretendido, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de alrededor de 100 ng/kg hasta alrededor de 50 mg/kg, preferiblemente alrededor de 10 \mug/kg hasta alrededor de 5 mg/kg del compuesto al sujeto. Se puede usar cualquiera de las formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosales, etc.
Los compuestos de la invención han demostrado que inducen la producción de ciertas citoquinas en experimentos realizados según el método de ensayo expuesto a continuación. Esta capacidad indica que los compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmune, que pueden modular la respuesta inmune en un número de formas diferentes, haciéndolos útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos.
Las citoquinas que son inducidas por la administración de compuestos según la invención incluyen generalmente interferón (IFN) y el factor de necrosis tumoral (TNF), así como ciertas interleuquinas (IL). En particular, los compuestos inducen IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, 6, 10 y 12, y una variedad de otras citoquinas. Entre otros efectos, las citoquinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo a los compuestos útiles en el tratamiento de tumores y enfermedades víricas.
Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos afectan a otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, se puede estimular la actividad de las células asesinas naturales, un efecto que puede ser debido a la inducción de citoquinas. Los compuestos también pueden activar a macrófagos, que a su vez estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citoquinas adicionales. Además, los compuestos pueden provocar la proliferación y diferenciación de linfocitos B.
Los compuestos de la invención también tienen un efecto en la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que tengan efecto directo sobre células T o inducción directa de citoquinas producidas por células T, se induce indirectamente la producción de la citoquina IFN-\gamma producida por linfocitos T colaboradores tipo 1 (Th1), y se inhibe la producción de la citoquina IL-5 producida por Th2, al administrar los compuestos. Esta actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se desea un aumento de la respuesta de Th1 y/o una disminución de la respuesta de Th2. A la vista de la capacidad de los compuestos de Fórmula I y de Fórmula II para inhibir la respuesta inmune producida por células T colaboradoras de tipo 2, es de esperar que los compuestos sean útiles en el tratamiento de atopia, por ejemplo, dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis alérgica; como coadyuvantes de vacunas para inmunidad mediada por células; y posiblemente como un tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidiosis.
Los efectos modificadores de la respuesta inmune de los compuestos los hacen útiles en el tratamiento de una amplia variedad de estados. Debido a su capacidad para inducir citoquinas tales como IFN-\alpha y TNF-\alpha, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades víricas y de tumores. Esta actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles tratando enfermedades tales como, pero no limitadas a, enfermedades víricas, por ejemplo condiloma acuminado, verrugas comunes, verrugas plantares, hepatitis B, hepatitis C, herpes simplex tipo I y tipo II, molusco contagioso, VIH, CNV, VZV, neoplasia intraepitelial cervical, papilomavirus humano y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo cándida, aspergillus, meningitis criptocócica; enfermedades neoplásticas, por ejemplo, carcinoma basocelular, tricoleucemia, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, carcinoma epidermoide, leucemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no-Hodkin, linfoma de células T cutáneas, y otros cánceres; enfermedades parasitarias, por ejemplo pneumocistis carinii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosomas, leishmaniosis; infecciones bacterianas, por ejemplo, tuberculosis, mycobacterium avium. Las enfermedades o estados adicionales que se pueden tratar usando los compuestos de la invención incluyen eczema, eosinofilia, trombocitemia esencial, lepra, esclerosis múltiple, síndrome de Ommen, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus discoide, enfermedad de Bowen y papulosis Bowenoidea.
En consecuencia, la invención proporciona un método para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II al animal. Una cantidad de un compuesto eficaz para inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para causar que uno o más tipos celulares, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B produzcan una cantidad de una o más citoquinas tales como, por ejemplo, IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, 6, 10 y 12, esto es, un aumento con respecto al nivel de fondo de tales citoquinas. La cantidad precisa variará según factores conocidos en la técnica, pero es de esperar que sea una dosis de alrededor de 100 ng/kg hasta alrededor de 50 mg/kg, preferiblemente alrededor de 10 \mug/kg hasta alrededor de 5 mg/kg. La invención proporciona además un método para tratar una infección vírica en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II al animal. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección vírica es una cantidad que provocará una reducción de una o más de las manifestaciones de la infección vírica, tales como lesiones víricas, carga vírica, velocidad de producción del virus, y mortalidad, según se compara con animales de control no tratados. La cantidad precisa variará según factores conocidos en la técnica, pero es de esperar que sea una dosis de 100 ng/kg hasta alrededor de 50 mg/kg, preferiblemente alrededor de 10 \mug/kg hasta alrededor de 5 mg/kg.
La invención se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Compuesto de Fórmula V
Ácido 2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)nicotínico
Parte A
Se suspendió ácido 2-aminonicotínico (5 g, 36 mmoles) en anhídrido acético (25 ml), y entonces se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se suspendió con acetato de etilo y hexano, y entonces se filtró para proporcionar 5 g de 2-metil-4H-pirido[2,3d][1,3]oxazin-4-ona.
Parte B
Se recuperó el material procedente de la Parte A con ácido acético (75 ml), se añadió azida sódica (2 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El precipitado resultante se aisló por filtración, y entonces se secó para proporcionar 5,6 g de ácido 2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)nicotínico como un sólido blanco, p.f. 178-180ºC (desprendimiento de gas). Análisis: Calculado para C_{8}H_{7}N_{5}O_{2}: %C, 46,83; %H, 3,44; %N, 34,13; Encontrado: %C, 46,38; %H, 3,36; %N, 34,01.
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Ejemplo 2
Compuesto de Fórmula VI
2-(5-Metil-1H-tetrazol-1-il)nicotinato de etilo
Se suspendió ácido 2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)nicotínico (5,6 g, 27 mmoles) en acetona (250 ml), se añadió carbonato de potasio (5 g) y yoduro de etilo (5 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La acetona se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa de diclorometano se separó, se secó, y entonces se concentró a vacío para proporcionar 6,3 g de 2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)nicotinato de etilo.
Ejemplo 3
Compuesto de Fórmula VII
Tetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-ol
Se recuperó el 2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)nicotinato de etilo (6,3 g, 27 mmoles) con N,N-dimetilformamida (50 ml), se añadió etóxido potásico (4,5 g, 54 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo que contiene alrededor de 17 ml de ácido acético. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua, y entonces se secó para proporcionar 4,5 g de tetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-ol como un sólido blanquecino, p.f. 236º (descomposición). Análisis: Calculado para C_{8}H_{5}N_{5}O: %C, 51,34; %H, 2,69; %N, 37,42; Encontrado: %C, 51,23; %H, 2,77; %N, 37,25.
Ejemplo 4 5-Clorotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridina
Se suspendió tetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-ol (0,5 g, 2,67 mmoles) en oxicloruro de fósforo (10 ml), y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se vertió en agua. Se añadió diclorometano, y la capa acuosa se hizo básica con bicarbonato sódico. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y entonces se concentró a vacío. El sólido resultante se recristalizó en tolueno para proporcionar 0,3 g de 5-clorotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridina como un sólido, p.f. 229-230ºC (descomposición). Análisis: Calculado para C_{8}H_{4}ClN_{5}: %C, 46,73; %H, 1,96; %N, 34,06; Encontrado: %C, 46,87; %H, 1,54; %N, 33,93.
Ejemplo 5
Compuesto de Fórmula VIII
4-Nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-ol
Se añadió ácido nítrico (1,33 ml de 16 M) a una suspensión de tetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-ol (4 g, 21 mmoles) en ácido acético (50 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 5 minutos, y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de sodio (0,3 eq.) en una pequeña cantidad de agua a la mezcla de reacción. El sólido resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 5 g de 4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-ol como un sólido, p.f. 278ºC (descomposición). Análisis: Calculado para C_{8}H_{4}N_{6}O_{3} + 1,1 H_{2}O: %C, 38,12; %H, 2,48; %N, 33,35; Encontrado: %C, 37,99; %H, 2,41; %N, 32,82.
Ejemplo 6
Compuesto de Fórmula X
N^{5}-(2-Metilpropil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-amina
Se suspendió 4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-ol (3 g, 13 mmoles) en diclorometano (3,8 ml), se añadió trietilamina (1,8 ml), y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,2 ml) gota a gota. Se añadió en una sola alícuota isobutilamina (3,8 ml), y la mezcla de reacción desprendió calor. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se filtró a través de una capa de gel de sílice. La capa de gel de sílice se eluyó primero con diclorometano y después con 5% de metanol en diclorometano. El eluyente se evaporó para proporcionar N^{5}-(2-metilpropil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-amina como un sólido amarillo, p.f. 171ºC (descomposición). Análisis: Calculado para C_{12}H_{13}N_{7}O_{2}: %C, 50,17; %H, 4,56; %N, 34,13; Encontrado: %C, 49,84; %H, 4,51; %N, 33,88.
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Ejemplo 7
Compuesto de Fórmula XI
N^{5}-(2-Metilpropil)trotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-4,5-diamina
Se añadió una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbón a una suspensión de N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-amina (2,45 g, 8,5 mmoles) en etanol (120 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar N^{5}-(2-Metilpropil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-4,5-diamina como un aceite.
Ejemplo 8
Compuesto de Fórmula XII
1-(2-Metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftiridina
Se combinó la N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-4,5-diamina procedente del Ejemplo 7 con acetato de dietoximetilo (2 ml) y se calentó en un baño de vapor durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche, y entonces se diluyó con diclorometano y metanol. La disolución resultante se calentó para eliminar el diclorometano y reducir el volumen de metanol hasta 50 ml, y entonces se enfrió. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 1,2 g de 1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftiridina como un sólido, p.f. 248-250ºC descomposición). Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{7}: %C, 58,42; %H, 4,90; %N, 36,68; Encontrado: %C, 58,04; %H, 4,79; %N, 36,23.
Ejemplo 9
Compuesto de Fórmula I
Hidrato de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina
19
Parte A
Se añadió trifenilfosfina (1,0 g, 3,7 mmoles) a una disolución de 1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftiridina (0,5 g, 1,87 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, y entonces se concentró a vacío para eliminar la mayoría del 1,2-diclorobenceno. El residuo se suspendió con hexanos durante 30 minutos. El sólido resultante, 1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina se aisló por filtración y se secó.
Parte B
La 1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina, procedente de la Parte A, se disolvió en metanol (15 ml). Se añadió ácido clorhídrico (10 ml de 0,6 N), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua y después se hizo básico con bicarbonato de sodio. El sólido resultante se aisló por filtración, se suspendió con éter y entonces se aisló por filtración. El sólido se suspendió en tolueno (25 ml). La suspensión se calentó a reflujo y entonces se diluyó con metanol (10 ml) para disolver el sólido. La disolución se puso a reflujo para eliminar el metanol, y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, y entonces se revistió sobre gel de sílice. El gel de sílice se eluyó con 10-20% de metanol en acetato de etilo. El eluato se concentró a sequedad. El material resultante se recristalizó en metanol y agua para proporcionar 0,35 g de hidrato de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 325-330ºC (descomposición). Análisis: Calculado para C_{13}H_{15}N_{5} + ¼ H_{2}O: %C, 63,52; %H, 6,35; %N, 28,49; Encontrado: %C, 64,02; %H, 5,87; %N, 28,23.
Ejemplo 10
Compuesto de Fórmula II
6,7,8,9-Tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina
20
Se añadió catalizador de óxido de platino a una disolución de 1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftiridina en ácido trifluoroacético (30 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de presión de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se combinó con agua y bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se aisló por filtración. El sólido se disolvió en ácido clorhídrico 1 N y se filtró con carbón. El filtrado se trató con hidróxido amónico al 10%. El precipitado resultante se aisló por filtración, y entonces se recristalizó en acetato de etilo/metanol. El material recristalizado se disolvió en diclorometano/metanol, y se colocó en una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con 10% de metanol en acetato de etilo. El eluato se concentró a vacío, y el residuo se recristalizó en metanol/agua para proporcionar 0,9 g de 6,7,8,9-tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 231-233ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{19}N_{5}: %C, 63,65; %H, 7,81; %N, 28,55; Encontrado: %C, 62,99; %H, 7,74; %N, 28,33.
Ejemplo 11
Compuesto de Fórmula XII
2-Butil-1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftiridina
Se añadió una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbón a una suspensión de N^{5}-(2-metilpropil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-5-amina (5 g, 17,4 mmoles) en etanol (300 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,8]naftiridin-4,5-diamina como un aceite.
El aceite se cubrió con ácido acético (300 ml), se añadió cloruro de valerilo (2,1 ml, 17,4 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se recogió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; eluyendo con 2-3% de metanol en diclorometano). El producto aislado se purificó adicionalmente usando cromatografía de líquidos de altas prestaciones preparatoria, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano, para proporcionar 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftiridina como un sólido, p.f. 182-184ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{21}N_{7}: %C, 63,14; %H, 6,55; %N, 30,32; Encontrado: %C, 63,45; %H, 6,60; %N, 30,40.
Ejemplo 12
Compuesto de Fórmula I
2-Butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina
21
Se añadió trifenilfosfina (0,9 g, 3,7 mmoles) a una disolución de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]
imidazo[4,5-c][1,8]naftiridina (0,6 g, 1,8 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (15 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, y entonces se concentró a vacío para eliminar la mayoría del 1,2-diclorobenceno. El residuo se suspendió con hexanos y entonces se recogió en diclorometano y se filtró a través de una capa de gel de sílice. La capa de gel de sílice se eluyó inicialmente con diclorometano para eliminar el 1,2-diclorobenceno, y entonces con 10% de metanol en diclorometano para recuperar 2-butil-1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina.
La 2-butil-1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina se recogió en metanol (15 ml), se combinó con ácido clorhídrico (10 ml de 0,6 N), y entonces se calentó a reflujo durante 1 hora. El metanol se eliminó a vacío. El residuo se combinó con agua y ácido clorhídrico al 10%, y entonces se filtró. El filtrado se neutralizó con hidróxido sódico al 10%. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó. El sólido resultante se puso a reflujo en tolueno. El volumen de tolueno se redujo y el producto se dejó cristalizar en una atmósfera de argón para proporcionar 0,25 g de hemihidrato de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina, p.f. 237-240ºC.Análisis: Calculado para C_{17}H_{23}N_{5} + ½ H_{2}O: %C, 68,66; %H, 7,79; %N, 23,55; Encontrado: %C, 66,80; %H, 7,62; %N, 23,46.
Ejemplo 13
Compuesto de Fórmula II
2-Butil-6,7,8,9-Tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina
22
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino a una disolución de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina (2,0 g, 6,2 mmoles) en ácido trifluoroacético (30 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de presión de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se combinó con agua, bicarbonato de sodio e hidróxido de sodio al 10%. Se recuperó un aceite, y se purificó usando cromatografía de líquidos de altas prestaciones de fase inversa, eluyendo con tampón 30:70 (7,68 g de fosfato potásico monobásico; 1,69 g de hidróxido sódico, 1 l de agua):metanol para proporcionar 2-butil-6,7,8,9-Tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4-amina hemihidratada como un sólido, p.f. 81-84ºC. Calculado para C_{17}H_{27}N_{5} + ½ H_{2}O: %C, 65,77; %H, 9,09; %N, 22,56; Encontrado: %C, 65,57; %H, 9,15; %N, 22,53.
Ejemplo 14
Compuesto de Fórmula XVIII
Ácido 3-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)piridin-4-carboxílico
Se suspendió ácido 3-aminopiridin-4-carboxílico (50,0 g, 0,36 moles) en anhídrido acético (250 ml), y entonces se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo sólido se suspendió con heptano y entonces se concentró a vacío. El sólido resultante se cubrió con ácido acético (300 ml), y entonces se añadió azida sódica (23,5 g, 0,36 moles). La mezcla de reacción desprendió calor hasta 50ºC. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado se aisló por filtración y entonces se suspendió con metanol y se filtró. El sólido se disolvió en hidróxido sódico al 10%. La disolución se calentó en un baño de vapor durante 30 minutos, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y entonces se neutralizó con ácido clorhídrico 6 N. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 64,5 g de ácido 3-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)piridin-4-carboxílico como un sólido blanquecino, p.f. 214-215ºC (descomposición).
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Ejemplo 15
Compuesto de Fórmula XIX
3-(5-Metil-1H-tetrazol-1-il)piridin-4-carboxilato de etilo
Se añadió acetal dietílico de dimetilformamida (46 ml) a una suspensión de ácido 3-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)piridin-4-carboxílico (36 g) en diclorometano (800 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y entonces se lavó seis veces con agua (500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para proporcionar 40 g de 3-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)piridin-4-carboxilato de etilo como un sólido.
Ejemplo 16
Compuesto de Fórmula XX
Hidrato de tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-ol
Se añadió etóxido de potasio (20,2 g) a una mezcla de 3-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)piridin-4-carboxilato de etilo (28 g) y dimetilformamida (280 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche, y entonces se vertió en ácido acético diluido frío. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó para proporcionar 22,4 g de hidrato de tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-ol como un sólido, p.f. 247-248ºC (descomposición). Análisis: Calculado para C_{8}H_{5}N_{5}O: %C, 46,83; %H, 3,44; %N, 34,13; Encontrado: %C, 46,48; %H, 3,42; %N, 34,03.
Ejemplo 17
Compuesto de Fórmula XXI
5-Clorotetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridina
Se calentó a 90ºC durante 2 horas una suspensión de tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-ol (3,5 g) en oxicloruro de fósforo (15 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se vertió en agua con hielo, se añadió diclorometano seguido de la adición de hidróxido sódico al 10% hasta pH neutro. El producto se repartió en diclorometano. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío para proporcionar 3,8 g de 5-clorotetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridina como un sólido, p.f. 176-177ºC. Análisis: Calculado para C_{8}H_{4}ClN_{5}: %C, 46,73; %H, 1,96; %N, 34,06; Encontrado: %C, 46,80; %H, 2,16; %N, 34,45.
Ejemplo 18
Compuesto de Fórmula XXII
N^{5}-(2-Metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-amina
Se calentó a reflujo durante varias horas una suspensión de 5-clorotetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridina (20 g) en isobutilamina (100 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en tolueno para dar un material que fue una mezcla mediante cromatografía de capa fina. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con diclorometano, 5-20% de acetato de etilo en diclorometano, y 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones con el material que se mueve más lentamente se concentraron para proporcionar N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-amina como un sólido, p.f. 220-221ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{14}N_{6}: %C, 59,49; %H, 5,82; %N, 34,69; Encontrado: %C, 59,35; %H, 5,89; %N, 34,88.
Ejemplo 19
Compuesto de Fórmula XXIII
N^{5}-(2-Metilpropil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-amina
Se añadió ácido nítrico (2 equivalentes de 16 M) a una disolución de N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-amina (2,0 g, 8,26 mmoles) en ácido acético. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante alrededor de una hora, y entonces se concentró a vacío. El residuo se vertió en agua con hielo, y la mezcla resultante se neutralizó con bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano se combinaron, se lavaron con agua, y se secaron sobre sulfato de magnesio. La cromatografía de capa fina indicó una mezcla, de forma que el material se filtró a través de una capa de gel de sílice, eluyendo con 5% de acetato de etilo en diclorometano. La reacción se volvió a llevar a cabo en 4 g de material de partida pero usando sólo un equivalente de ácido nítrico. El material resultante también fue una mezcla. El material de ambas reacciones se combinó, y entonces se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas de hexanos/acetato de etilo. Las fracciones que contienen el material que se mueve más lentamente se combinaron para proporcionar alrededor de 0,3 g de N^{5}-(2-metilpropil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-amina como un sólido amarillo, p.f. 173-174ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{13}N_{7}O_{2}: %C, 50,17; %H, 4,56; %N, 34,13; Encontrado: %C, 49,85; %H, 4,53; %N, 34,26.
Ejemplo 20
Compuesto de Fórmula XXIV
N^{5}-(2-Metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4,5-diamina
Se suspendió N^{5}-(2-metilpropil)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-5-amina (1,5 g, 5,22 mmoles) en ácido acético (75 ml). Se disolvió un exceso de hidrogenosulfuro de sodio en una cantidad mínima de agua, y se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se puso roja, y todo el material pasó a la disolución. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano (150 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para producir 1,22 g de N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4,5-diamina como un sólido amarillo claro, p.f. 203-204,5ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{15}N_{7}: %C, 56,02; %H, 5,88; %N, 38,11; Encontrado: %C, 55,68; %H, 5,81; %N, 37,74.
Ejemplo 21
Compuesto de Fórmula XXV
1-(2-Metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftiridina
Se combinó N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4,5-diamina (1,1 g, 4,3 mmoles) con acetato de dietoximetilo (2 ml), y se calentó en un baño de vapor toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano e hidróxido amónico. La capa de diclorometano se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar 0,85 g de 1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftiridina como un sólido, p.f. 181-182,5ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{7}: %C, 58,42; %H, 4,90; %N, 36,68; Encontrado: %C, 58,87; %H, 5,04; %N, 36,13.
Ejemplo 22
Compuesto de Fórmula I
1-(2-Metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina
23
Parte A
Se añadió trifenilfosfina (0,49 g, 1,8 mmoles) a una suspensión de 1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftiridina (0,24 g, 0,9 mmoles) en diclorobenceno (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche, y entonces se concentró a vacío. El residuo se suspendió con hexano, y el sólido resultante, 1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina se aisló por filtración.
Parte B
La 1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina, procedente de la Parte A, se disolvió en metanol (30 ml). Se añadió ácido clorhídrico (3 ml de 3 N) a la disolución, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche antes de concentrar a vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso se neutralizó con bicarbonato de sodio, y entonces se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice eluyendo con 5-10% de metanol en diclorometano) para producir 0,15 g de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 306-307ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{15}N_{5}: %C, 64,71; %H, 6,27; %N, 29,02; Encontrado: %C, 65,10; %H, 6,28; %N, 28,70.
Ejemplo 23
Compuesto de Fórmula II
6,7,8,9-Tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina
24
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino a una disolución de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina (0,4 g, 1,66 moles) en ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de presión de hidrógeno toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se combinó con diclorometano, y se añadió bicarbonato de sodio acuoso hasta que la mezcla se puso básica. La capa de diclorometano se separó. La capa acuosa se extrajo cinco veces con diclorometano (100 ml). Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo resultante se recristalizó en tolueno para proporcionar 0,34 g de 6,7,8,9-tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 220-223ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{19}N_{5} + ¼ H_{2}O: %C, 62,50; %H, 7,87; %N, 28,03; Encontrado: %C, 62,50; %H, 7,72; %N, 27,46.
Ejemplo 24
Compuesto de Fórmula XXV
2-Metil-1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftiridina
Se añadió anhídrido acético (2-3 ml) a una disolución de N-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4,5-diamina (0,8 g, 3,1 mmoles) en ácido acético. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante varias horas, y entonces se concentró a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se puso básica con hidróxido sódico al 10%, y entonces la capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con 2-5% de metanol en diclorometano) para proporcionar 0,25 g de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftiridina como un sólido, p.f. 157-158ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{7}: %C, 59,77; %H, 5,37; %N, 34,85; Encontrado: %C, 59,64; %H, 5,48; %N, 34,98.
Ejemplo 25
Compuesto de Fórmula I
2-Metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina
25
Parte A
Se añadió trifenilfosfina (2,5 g, 9,6 mmoles) a una suspensión de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftiridina (1 g, 4 mmoles) en diclorobenceno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche, y entonces se concentró a vacío. El residuo se suspendió con hexano, y el sólido resultante, de 2-metil-1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina, se aisló por filtración.
Parte B
La 2-metil-1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridina, procedente de la Parte A, se disolvió en metanol (100 ml). Se añadió ácido clorhídrico (10 ml de 3 N) a la disolución, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche antes de concentrar a vacío para eliminar el metanol. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con diclorometano y aumentando gradualmente la polaridad hasta 5% de metanol en diclorometano) para proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 322-324ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{17}N_{5}: %C, 65,86; %H, 6,71; %N, 27,43; Encontrado: %C, 65,81; %H, 6,64; %N, 27,41.
Ejemplo 26
Compuesto de Fórmula II
6,7,8,9-Tetrahidro-2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina
26
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino a una disolución de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina (0,1 g, 0,4 moles) en ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de presión de hidrógeno toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol para eliminar el catalizador, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se combinó con diclorometano, y se añadió bicarbonato de sodio acuoso hasta que la mezcla se puso básica. La capa de diclorometano se separó, y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo resultante se recristalizó en tolueno para proporcionar 6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 226-230ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{21}N_{5} + 1,75 H_{2}O: %C, 57,81; %H, 8,49; %N, 24,07; Encontrado: %C, 57,89; %H, 8,04; %N, 23,45.
Ejemplo 27
Compuesto de Fórmula I
2-Butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina
27
Parte A
Se añadió cloruro de valerilo (0,76 ml, 6,4 mmoles) a una disolución de N^{5}-(2-metilpropil)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftiridin-4,5-diamina (1,5 g, 5,8 mmoles) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante varias horas. El precipitado resultante se aisló por filtración. La cromatografía de capa fina indicó que el material contenía dos componentes. El sólido se disolvió en ácido acético y se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar una mezcla de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftiridina, y el intermedio acilado pero no ciclado.
Parte B
Se añadió trifenilfosfina (2,4 g) a una suspensión del material procedente de la Parte A en diclorobenceno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche, y entonces se concentró a vacío. El residuo se suspendió con hexano, y el sólido resultante, 2-butil-1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina se aisló por filtración.
Parte C:
La 2-butil-1-(2-metilpropil)-N-trifenilfosfinil-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina, procedente de la Parte B, se disolvió en metanol. Se añadió ácido clorhídrico (3 N) a la disolución, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche antes de concentrar a vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso se mezcló con diclorometano, y entonces se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con diclorometano y aumentando gradualmente la polaridad hasta 5% de metanol en diclorometano) para proporcionar 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 213-214ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{23}N_{5}: %C, 68,66; %H, 7,80; %N, 23,55; Encontrado: %C, 68,26; %H, 7,69; %N, 23,41.
Ejemplo 28
Compuesto de Fórmula II
2-Butil-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina
28
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino a una disolución de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina (0,5 g, 1,68 moles) en ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de presión de hidrógeno toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol para eliminar el catalizado. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se combinó con diclorometano, y se añadió bicarbonato de sodio acuoso hasta que la mezcla se puso básica. La capa de diclorometano se separó, la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml). Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo resultante se recristalizó en tolueno, y entonces se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con 20% de metanol en diclorometano con trazas de hidróxido amónico) para proporcionar 6,7,8,9-tetrahidro-2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 164-166ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{27}N_{5} + 0,5 H_{2}O: %C, 65,77; %H, 9,09; %N, 22,56; Encontrado: %C, 65,99; %H, 8,71; %N, 22,23.
Ejemplo 29
Compuesto de Fórmula XXXI
N^{4}-(2-Metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina
Se hizo reaccionar oxicloruro de fósforo (0,6 ml, 6,44 mmoles) con N,N-dimetilformamida, y entonces se añadió a una disolución de 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (1,0 g, 5,23 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se calentó usando un matraz encamisado, con acetona a reflujo como fuente de calor. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió isobutilamina (2,0 ml, 20,1 mmoles), y la mezcla se calentó en un baño de vapor. Después de varias horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se cargó sobre una capa de gel de sílice. La capa de gel de sílice se eluyó inicialmente con diclorometano para eliminar una impureza, y entonces con 5% de metanol en diclorometano para recuperar el producto. El eluato se concentró hasta sequedad para proporcionar N^{4}-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 97-99ºC.
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Ejemplo 30
Compuesto de Fórmula XXXIII
1-(2-Metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Parte A
Se añadió una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbón a una disolución de N^{4}-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (1,0 g, 4,1 mmoles) en acetato de etilo (50 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar N^{4}-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina como un sólido bruto.
Parte B
El sólido bruto procedente de la Parte A se combinó con acetato de dietoximetilo (2 ml) y entonces se calentó en un baño de vapor toda la noche. La mezcla de reacción se recogió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se filtró a través de una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó con diclorometano para eliminar el exceso de acetato de dietoximetilo, y después con 5% de metanol en diclorometano para recuperar el producto. El eluato se concentró para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano y después con acetato de etilo) para proporcionar 0,25 g de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un sólido, p.f. 82-84ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{14}N_{4}: %C, 69,00; %H, 6,24; %N, 24,76; Encontrado: %C, 68,79; %H, 6,44; %N, 24,73.
Ejemplo 31
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,7 g de 50%) en pequeñas porciones durante un período de 30 minutos a una disolución de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,5 g) en cloroformo, a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó dos veces con hidróxido sódico 2,0 M y una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar 1,2 g de 5-N-óxido de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un sólido, p.f. 183-185ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{14}N_{4}O: %C, 64,45; %H, 5,82; %N, 23,12; Encontrado: %C, 64,15; %H, 5,92; %N, 23,02.
Ejemplo 32
Compuesto de Fórmula I
1-(2-Metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina
29
Se añadió hidróxido amónico (10 ml) a una disolución de 5-N-óxido de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (0,6 g) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y entonces se añadió cloruro de tosilo (0,5 g) en diclorometano mientras la reacción se agitaba rápidamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La capa de diclorometano se separó, se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar 0,2 g de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 230-231,5ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{15}N_{5}: %C, 64,71; %H, 6,27; %N, 29,02; Encontrado: %C, 64,70; %H, 6,01; %N, 29,08.
Ejemplo 33
Compuesto de Fórmula II
6,7,8,9-Tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina
30
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino a una disolución de 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina (0,46 g) en ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 310,264 kPa de presión de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se combinó con bicarbonato de sodio acuoso, y entonces se añadió una pequeña cantidad de hidróxido sódico al 10%. El precipitado resultante se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contiene 0,5% de hidróxido amónico). El eluato se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 6,7,8,9-tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 222-226ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{19}N_{5}: %C, 63,65; %H, 7,81; %N, 28,55; Encontrado: %C, 63,07; %H, 7,51; %N, 28,00.
Ejemplo 34
Compuesto de Fórmula XXXIII
2-Metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Parte A
Se añadieron sulfato de magnesio (3 g) y una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbón a una disolución de N^{4}-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (4,0 g, 16,2 mmoles) en acetato de etilo (250 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar N^{4}-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina como un sólido bruto.
Parte B
El sólido bruto procedente de la Parte A se recogió en ácido acético, se combinó con anhídrido acético y entonces se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se combinó con metanol para descomponer el exceso de anhídrido acético, y entonces se concentró a vacío. El residuo resultante se combinó con ciclohexano, y entonces se concentró a vacío para eliminar el ácido acético. El residuo resultante se recristalizó en hexanos para proporcionar 2,2 g de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como agujas blanquecinas, p.f. 118-119ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{16}N_{4}: %C, 69,97; %H, 6,71; %N, 23,31; Encontrado: %C, 69,24; %H, 6,67; %N, 23,23.
Ejemplo 35
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (4,5 g de 50%, 13,1 mmoles) en pequeñas porciones durante un período de 30 minutos a una disolución de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (2,1 g, 8,7 mmoles) en cloroformo a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó dos veces con hidróxido sódico 2,0 M, una vez con agua, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano) para proporcionar 5-N-óxido de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un sólido, p.f. 228-230ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{16}N_{4}O: %C, 65,61; %H, 6,29; %N, 21,86; Encontrado: %C, 65,73; %H, 6,31; %N, 21,95.
Ejemplo 36
Compuesto de Fórmula I
2-Metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
31
Se añadió hidróxido amónico (10 ml) a una disolución de 5-N-óxido de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,1 g, 4,29 mmoles) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y entonces se añadió cloruro de tosilo (0,82 g, 4,29 mmoles) en diclorometano. La reacción se calentó hasta alrededor de 30ºC mientras se agitaba rápidamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La capa de diclorometano se separó, se lavó con hidróxido sódico al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 0,8 g de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 228-230ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{17}N_{5}: %C, 65,86; %H, 6,71; %N, 27,43; Encontrado: %C, 65,65; %H, 6,69; %N,
27,59.
Ejemplo 37
Compuesto de Fórmula XXXIII
2-Butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Parte A
Se añadieron sulfato de magnesio (3 g) y una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbón a una disolución de N^{4}-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (3,0 g, 12,2 mmoles) en acetato de etilo (150 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de hidrógeno durante cuatro horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar N^{4}-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina como un sólido bruto.
Parte B
El sólido bruto procedente de la Parte A se recogió en acetonitrilo, y entonces se combinó con cloruro de valerilo (1,5 ml, 12,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo, y se secó al aire para proporcionar 2,75 g de hidrocloruro de N-(4-(2-metilpropilamino)[1,5]naftiridin-3-il)valeramida como un sólido.
Parte C:
El sólido procedente de la parte B se suspendió en ácido acético y se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo resultante se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar 2,3 g de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un aceite.
Ejemplo 38
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (5,3 g de 50%, 15,2 mmoles) en pequeñas porciones durante un período de 30 minutos a una disolución de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (2,3 g, 10,2 mmoles) en cloroformo a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó dos veces con hidróxido sódico 2,0 M, una vez con agua, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano) para proporcionar 5N-óxido de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina. Análisis: Calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O: %C, 68,43; %H, 7,43; %N, 18,78; Encontrado: %C, 67,67; %H, 6,73; %N, 18,13.
Ejemplo 39
Compuesto de Fórmula I
2-Butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina 
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32 
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Se añadió hidróxido amónico (25 ml) a una disolución de 5N-óxido de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (2,0 g, 6,7 mmoles) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y entonces se añadió cloruro de tosilo (1,3 g, 6,7 mmoles) en diclorometano. La reacción se calentó hasta alrededor de 30ºC mientras se agitaba rápidamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La capa de diclorometano se separó, se lavó con hidróxido sódico al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en hexano para proporcionar 1,55 g de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 115-116ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{23}N_{5}: %C, 68,66; %H, 7,80; %N, 23,55; Encontrado: %C, 69,52; %H, 7,72; %N, 21,72.
Ejemplo 40
Compuesto de Fórmula II
6,7,8,9-Tetrahidro-2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina 
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33 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino a una disolución de 2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina (0,5 g) en ácido trifluoroacético (15 ml). La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 344,737 kPa de presión de hidrógeno toda la noche. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se combinó con bicarbonato de sodio acuoso, y entonces se añadió una pequeña cantidad de hidróxido sódico al 10%. El precipitado resultante se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con 1-5% de metanol en diclorometano que contiene 0,5% de hidróxido amónico). El eluato se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en hexano/acetato de etilo para proporcionar 6,7,8,9-tetrahidro-2-butil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 143-147ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{27}N_{5}: %C, 67,74; %H, 9,03; %N, 23,23; Encontrado: %C, 61,90; %H, 7,51; %N, 19,91.
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Ejemplo 41
Compuesto de Fórmula XXXI
N-{4-[(3-Nitro[1,5]naftiridin-4-il)amino]butil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se combinó oxicloruro de fósforo (4 ml, 0,31 moles) con N,N-dimetilformamida (100 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla resultante se añadió a una disolución de 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (50 g, 0,26 moles) en N,N-dimetilformamida (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y entonces se extrajo con diclorometano (1800 ml). La capa orgánica se separó, y entonces se combinó con trietilamina (45 ml). Se añadió N-(4-aminobutil)carbamato de terc-butilo, y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se trató con agua (\sim1500 ml). El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 76 g de N-{4-[(3-nitro[1,5]naftiridin-4-il)amino]butil}carbamato de 1,1-dimetiletilo como un sólido. Una pequeña muestra se recristalizó en alcohol isopropílico para proporcionar una muestra pura, p.f. 137-138ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{23}N_{5}O_{4}: %C, 56,50; %H, 6,41; %N, 19,38; Encontrado: %C, 56,26; %H, 6,30; %N, 19,53.
Ejemplo 42
Compuesto de Fórmula XXXII
N-{4-[(3-Amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]butil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se combinaron N-{4-[(3-nitro[1,5]naftiridin-4-il)amino]butil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (42,7 g, 0,12 moles), platino sobre carbón (2 g) y acetato de etilo (500 ml), y entonces se hidrogenó en un aparato Parr a 206,843 kPa de presión de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar N-{4-[(3-amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]butil}carbamato de 1,1-dimetiletilo como un sólido amarillo-naranja brillante.
Ejemplo 43
Compuesto de Fórmula XXXIII
N-[4-(2-Butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió ortovalerato de trimetilo recientemente destilado (41 ml, 0,24 moles) a una mezcla de N-{4-[(3-amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]butil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (39 g, 0,12 moles) en xileno tibio (500 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La cromatografía de capa fina mostró que al menos la mitad del material de partida estaba aún presente. Se añadió anhídrido p-toluenosulfónico monohidratado (6 g). Después de un tiempo corto, la cromatografía de capa fina mostró que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se concentró a vacío para producir un residuo oleoso. El residuo se trituró con hexano para proporcionar un sólido rosa oscuro. Este sólido se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar N-[4-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo como un sólido de color pera pálido, p.f. 96,0-98,0ºC. Análisis: Calculado para C_{22}H_{31}N_{5}O_{2}: %C, 66,47; %H, 7,86; %N, 17,62; Encontrado: %C, 66,29; %H, 7,78; %N,
17,76.
Ejemplo 44
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 1-{4-[(1,1-dimetiletilcarbonil)amino]butil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1 eq. a 57%) en porciones a una disolución de N-[4-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo en cloroformo (50 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, en cuyo momento la cromatografía de capa fina mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y entonces se lavó dos veces con hidróxido sódico 1 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces se concentró a vacío para producir 5N-óxido de 1-{4-[(1,1-dimetiletilcarbonil)amino]butil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un aceite naranja que solidificó al dejar reposar.
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Ejemplo 45
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
34
Se añadió hidróxido amónico (20 ml) a una disolución de 5N-óxido de 1-{4-[(1,1-dimetiletilcarbonil)amino]butil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (19,4 g) en cloroformo. Se añadió lentamente cloruro de tosilo (9 g). La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba transcurriendo lentamente. Se añadió dos veces cloruro de tosilo adicional. Después de que la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba terminada, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso diluido, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se cubrió con acetato de metilo (10 ml), se añadió hexano (5 ml), y la mezcla se dejó reposar toda la noche. El sólido cristalino resultante se aisló por filtración, se lavó con hexano y entonces se secó para proporcionar 15,1 g de N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo, p.f. 148,5-149,5ºC. Análisis: Calculado para C_{22}H_{32}N_{6}O_{2}: %C, 64,05; %H, 7,82; %N, 20,37; Encontrado: %C, 64,15; %H, 7,82; %N, 20,55.
Ejemplo 46
Compuesto de Fórmula I
4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina
35
Se calentó una suspensión de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (13,8 g) en ácido clorhídrico 1 N (140 ml) en un baño de vapor durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y entonces se puso básica (pH >11) con hidróxido sódico al 50%. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y entonces se secó para proporcionar 9,5 g de 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina como un sólido blanco, p.f. 212-213ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{24}N_{6}: %C, 65,36; %H, 7,74; %N, 26,90; Encontrado: %C, 65,16; %H, 7,65; %N, 27,29.
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Ejemplo 47
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-fenilurea
36
Se añadió isocianato de fenilo (52 \mul, 0,48 mmoles), en una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,15 g, 0,48 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, en cuyo momento se puso homogénea, y la cromatografía de capa fina indicó que no quedaba material de partida. Se añadió resina aminometílica (280 mg de 1% reticulada, malla 100-200, disponible de BACHEM, Torrance, California), y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 0,5 h. Se añadió gel de sílice (0,4 g), y la mezcla se concentró a vacío para proporcionar un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano/metanol 95/5, para dar un sólido blanco que se secó a vacío a 60ºC para proporcionar 0,12 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-fenilurea. Análisis: Calculado para C_{24}H_{29}N_{7}O + 1/5 H_{2}O: %C, 66,25; %H, 6,81; %N, 22,53; Encontrado: %C, 66,27; %H, 6,63; %N, 22,83.
Ejemplo 48
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-ciclohexilurea
37
Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar isocianato de ciclohexilo (61 \mul, 0,48 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,15 g, 0,48 mmoles) para proporcionar 0,14 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-ciclohexilurea como un sólido blanco. Análisis: Calculado para C_{24}H_{35}N_{7}O: %C, 65,88; %H, 8,06; %N, 22,41. ^{1}H NMR 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1 H), 5,55 (br s, 2 H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,82 (t aparente, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,35 (q aparente, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,93 (t aparente, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,80-2,05 (m, 4 H), 1,45-1,75 (m, 6 H), 1,2-1,4 (m, 2 H), 1,0-1,2 (m, 2 H), 1,03 (t, 7,4 Hz, 3 H); HRMS (EI) calculado para C_{24}H_{35}N_{7}O (M^{+}) 437,2903, encontrado 437,2903.
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Ejemplo 49
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-butilurea
38
Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar isocianato de butilo (54 \mul, 0,48 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,15 g, 0,48 mmoles) para proporcionar 0,13 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-butilurea como un sólido blanco. Análisis: Calculado para C_{22}H_{33}N_{7}O: %C, 64,21; %H, 8,08; %N, 23,82; Encontrado: %C, 64,05; %H, 7,97; %N, 24,00.
Ejemplo 50
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de fenilo
39
Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar cloroformiato de fenilo (61 \mul, 0,48 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,15 g, 0,48 mmoles) para proporcionar 0,12 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de fenilo como un sólido. Análisis: Calculado para C_{24}H_{28}N_{6}O_{2}: %C, 66,65; %H, 6,53; %N, 19,43; Encontrado: %C, 66,49; %H, 6,59; %N, 19,32.
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Ejemplo 51
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-2-furamida
40
Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar cloruro de furoilo (15,8 \mul, 0,16 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,05 g, 0,16 mmoles) para proporcionar 0,019 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-2-furamida como un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})\delta 8,58(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,06(dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,41(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,33(m, 1H), 7,08(dd, J=3,5, 0,6 Hz, 1H), 6,84(m, 1H), 6,47(dd, J=3,5, 1,7 Hz, 1H), 4,86(aparente t, J=7,7 Hz, 2H), 3,59(aparente q, J=6,5 Hz, 2H), 2,92(aparente t, J=7,8 Hz, 2H), 1,7-2,1(m, 6H), 1,51(m, 2H);1,00(t, j=7,3 Hz, 3H); HRMS (EI) Calculado para C_{22}H_{26}N_{6}O_{2}(M^{+}): 406,2117, encontrado 406,2121.
Ejemplo 52
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]benzamida
41
Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar cloruro de benzoilo (56 \mul, 0,48 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,15 g, 0,48 mmoles) para proporcionar 0,11 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]benzamida como un sólido blanco. Análisis: Calculado para C_{24}H_{28}N_{6}O + ¼ H_{2}O: %C, 68,47; %H, 6,82; %N, 19,96; Encontrado: %C, 68,24; %H, 6,76; %N, 19,90.
\newpage
Ejemplo 53
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-bencilurea
42
Se añadió isocianato de bencilo (59 \mul, 0,48 mmoles) a temperatura ambiente a una suspensión de 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,15 g, 0,48 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml). Se obtuvo una disolución en menos de 30 minutos, y la cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol 9:1) mostró una nueva mancha principal con un R_{f} mayor y sólo trazas de material de partida. Se añadió resina aminometílica (280 mg), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 0,16 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-N'-bencilurea como un sólido blanco. Análisis: Calculado para C_{25}H_{31}N_{7}O: %C, 67,39; %H, 7,01; %N, 22,00; Encontrado: %C, 67,43; %H, 6,92; %N, 22,02.
Ejemplo 54
Compuesto de Fórmula I
N^{3}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]nicotinamida
43
Se suspendió 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,050 g, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (28 \mul, 0,16 mmoles) a la suspensión, y entonces se añadió hidrocloruro de cloruro de dicotinoilo (0,028 g, 0,16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en cuyo momento se obtuvo una disolución. La cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol 9:1) mostró una nueva mancha principal con un R_{f} mayor y sólo una traza de material de partida. Se añadió resina aminometílica (100 mg), y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se colocó en una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó primeramente con diclorometano y después con diclorometano:metanol 9:1. Las fracciones más limpias se combinaron y entonces se concentraron a vacío para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]nicotinamida como un polvo blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,91 (m, 1 H), 8,68 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,45(d, J=4,3 Hz, 1H), 8,03(m, 2H), 7,30-7,40(m, 2H), 6,98(s, 2H), 5,51(s, 1H), 4,86 (aparente t, J=7,9 Hz, 2H), 3,66(q, J=6,5 Hz, 2H), 2,92(aparente t, J=7,7 Hz, 2H), 2,05(m, 2H), 1,75-1,95(m, 4H), 1,51(m, 2 H), 1,00(t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{27}N_{7}O (M^{+}) 417,2277, encontrado 417,2276.
Ejemplo 55
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]fenilacetamida
44
Se añadió cloruro de fenilacetilo (21 \mul, 0,16 mmoles) a una suspensión de 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,050 g, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, en cuyo momento se obtuvo una disolución. La cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol 9:1) mostró una nueva mancha principal con un R_{f} mayor y sólo una traza de material de partida. Se añadió resina aminometílica (100 mg), y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un polvo blanco. Este material se colocó en una columna corta de gel de sílice, y se purificó eluyendo primeramente con diclorometano y después con diclorometano:metanol 9:1. Las fracciones más limpias se combinaron y entonces se concentraron a vacío para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en diclorometano, se añadió hexano justo antes de que la disolución empezase a ponerse turbia, y entonces el disolvente se eliminó para proporcionar N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]fenilacetamida como un polvo blanco. Análisis: Calculado para C_{25}H_{30}N_{6}O_{2}: %C, 67,24; %H, 6,77; %N, 18,82; Encontrado: %C, 67,52; %H, 6,85; %N, 18,38. RMN ^{1}H(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,11(dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,10-7,20(m, 5H), 6,30(brs, 2H), 5,83(m, 1H), 4,72(aparente t, J=7,8 Hz, 2H), 3,54(s, 2H), 3,35(aparente q, J=6,5 Hz, 2H), 2,88(aparente t, J=7,8 Hz, 2H), 1,80-1,90(m, 4H), 1,45-1,65(m, 4H), 1,00(t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (EI) calculado para C_{25}H_{30}N_{6}O (M^{+}) 430,2481, encontrado 430,2490.
Ejemplo 56
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de bencilo
45
Usando el método general del Ejemplo 55, se hizo reaccionar cloroformiato de bencilo (83 \mul, 0,58 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,15 g, 0,48 mmoles) para proporcionar 0,18 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de bencilo como un polvo blanco.
\newpage
Ejemplo 57
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 9H-9-fluorenilmetilo
46
Usando el método general del Ejemplo 55, se hizo reaccionar cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (0,085 g, 0,33 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,105 g, 0,33 mmoles) para proporcionar 0,125 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 9H-9-fluorenilmetilo como un polvo blanco. Análisis: Calculado para C_{32}H_{34}N_{6}O_{2} + ¼ H_{2}O: %C, 71,29; %H, 6,45; %N, 15,59; Encontrado: %C, 70,99; %H, 6,35; %N, 15,55.
Ejemplo 58
Compuesto de Fórmula I
N-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de etilo
47
Usando el método general del Ejemplo 55, se hizo reaccionar cloroformiato de etilo (46 \mul, 0,48 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,15 g, 0,48 mmoles) para proporcionar 0,15 g de N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de etilo como un polvo blanco. Análisis: Calculado para C_{20}H_{28}N_{6}O_{2}: %C, 62,48; %H, 7,34; %N, 21,86; Encontrado: %C, 61,73; %H, 7,28; %N, 21,62.
Ejemplo 59
Compuesto de Fórmula XXXI
1,1-Dimetil-2[(3-nitro[1,5]naftiridin-4-il)amino]etanol
Se hizo reaccionar oxicloruro de fósforo (4 ml, 43 mmoles) con N,N-dimetilformamida (15 ml) con enfriamiento en un baño de hielo. Esta mezcla se añadió a una disolución de 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (6,9 g, 36,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. El precipitado resultante se aisló por filtración, y entonces se lavó con agua. El producto bruto húmedo, 5-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina, se suspendió en diclorometano (150 ml). Se añadió diisopropiletilamina, seguido de la adición lenta de hidroxiisobutilamina (3,4 g, 40 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas, y entonces se combinó con agua (\sim100 ml). El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 7,2 g de 1,1-dimetil-2[(3-nitro[1,5]naftiridin-4-il)amino]etanol. Una pequeña muestra se recristalizó en isopropanol para proporcionar una muestra pura, p.f. 184,5-186ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{14}N_{4}O_{3}: %C, 54,96; %H, 5,38; %N, 21,36; Encontrado: %C, 54,63; %H, 5,36; %N, 21,51.
Ejemplo 60
Compuesto de Fórmula XXXIII
1,1-Dimetil-2-(2-butil[1,5]naftiridin-1-il)etanol
Parte A
Se añadió una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbón a una suspensión de 1,1-dimetil-2[(3-nitro[1,5]naftiridin-4-il)amino]etanol (7 g, 26 mmoles) en isopropanol (300 ml). La mezcla se hidrogenó en un aparato Parr a 344,737 kPa de presión de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío. Se añadió tolueno al residuo, y la mezcla se concentró a vacío para eliminar todo el alcohol y proporcionar 1,1-dimetil-2[(3-amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]etanol bruto.
Parte B
Se añadió ortovalerato de trimetilo (3,6 ml, 20 mmoles) a una suspensión de 1,1-dimetil-2[(3-amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]etanol (3,5 g, 13 mmoles) en xileno (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos días. La mezcla se diluyó con amoníaco metanólico, se colocó en una vasija Parr, y entonces se calentó a 110ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se recristalizó en acetato de metilo/benceno para proporcionar 2,8 g de 1,1-dimetil-2-(2-butil[1,5]naftiridin-1-il)etanol como un sólido, p.f. 85-88,5ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O: %C, 68,43; %H, 7,43; %N, 18,78; Encontrado: %C, 68,04; %H, 7,18; %N, 19,09.
Ejemplo 61
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 2-butil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,6 g, 9,5 mmoles) en tres porciones a una disolución de 1,1-dimetil-2-(2-butil[1,5]naftiridin-1-il)etanol (2,6 g, 8,7 mmoles) en cloroformo (50 ml) en un matraz cubierto con papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y entonces se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso diluido, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de metilo para proporcionar 2,25 g de 5N-óxido de 2-butil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina, p.f. 156-158ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} + ¼ H_{2}O: %C, 64,03; %H, 7,11; %N, 17,57; Encontrado: %C, 63,96; %H, 6,84; %N, 17,71.
Ejemplo 62
Compuesto de Fórmula I
1,1-Dimetil-2-(4-amino-2-butil[1,5]naftiridin-1-il)etanol
48
Se añadió hidróxido amónico (15 ml) a una disolución de 5N-óxido de 2-butil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,9 g, 6,0 mmoles) en diclorometano (40 ml). Se añadió lentamente cloruro de tosilo (1,2 g, 6,4 mmoles). La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba transcurriendo lentamente. Se añadió dos veces cloruro de tosilo adicional. Después de que la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba terminada, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso diluido, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se cubrió con acetato de metilo (10 ml), se añadió hexano (5 ml), y la mezcla se dejó reposar toda la noche. El sólido cristalino resultante se aisló por filtración para proporcionar 0,9 g de 1,1-dimetil-2-(4-amino-2-butil[1,5]naftiridin-1-il)etanol, p.f. 177-179ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{23}N_{5}O: %C, 65,15; %H, 7,40; %N, 22,35; Encontrado: %C, 64,97; %H, 7,33; %N, 22,71.
Ejemplo 63
Compuesto de Fórmula XXXIII
1,1-Dimetil-2-(2-fenilmetil[1,5]naftiridin-1-il)etanol
Parte A
Se añadió cloruro de fenilacetilo (2,0 ml, 20 mmoles) a una suspensión de 1,1-dimetil-2-[(3-amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]etanol (3,5 g, 13 mmoles) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se llevó a la siguiente etapa.
Parte B
El material procedente de la Parte A se combinó con amoníaco al 7% en metanol (100 ml), se colocó en una vasija cerrada herméticamente, y entonces se calentó a 150ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se combinó con agua (100 ml), y entonces se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y entonces se concentraron a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de metilo para proporcionar 2,1 g de 1,1-dimetil-2-(2-fenilmetil[1,5]naftiridin-1-il)etanol como un sólido, p.f. 150-152ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O: %C, 72,27; %H, 6,06; %N, 16,85; Encontrado: %C, 72,11; %H, 6,01; %N, 17,00.
Ejemplo 64
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 2-fenilmetil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,8 g, 6,6 mmoles) en tres porciones a una disolución de 1,1-dimetil-2-(2-fenilmetil[1,5]naftiridin-1-il)etanol (2 g, 6 mmoles) en cloroformo (50 ml) en un matraz cubierto con papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, entonces se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso diluido, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en isopropanol para proporcionar 2,25 g de 5N-óxido de 2-fenilmetil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina, p.f. 204-206ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{2} + ½ H_{2}O: %C, 67,21; %H, 5,92; %N, 15,68; Encontrado: %C, 67,05; %H, 5,65; %N, 15,39.
Ejemplo 65
Compuesto de Fórmula I
1,1-Dimetil-2-(4-amino-2-fenilmetil[1,5]naftiridin-1-il)etanol
49
Se añadió hidróxido de amonio (10 ml) a una disolución de 5N-óxido de 2-fenilmetil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,5 g, 4,3 mmoles) en diclorometano (40 ml). Se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,8 g, 4,3 mmoles). La cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba transcurriendo lentamente. Se añadió dos veces cloruro de tosilo adicional. Después de que la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba terminada, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso diluido, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se cubrió con acetato de metilo (10 ml), se añadió hexano (5 ml), y la mezcla se dejó reposar toda la noche. El sólido cristalino resultante se aisló por filtración para proporcionar 1,1-dimetil-2-(4-amino-2-fenilmetil[1,5]naftiridin-1-il)etanol, p.f. 211-213ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{5}O: %C, 69,14; %H, 6,09; %N, 20,16; Encontrado: %C, 69,10; %H, 6,12; %N, 20,48.
Ejemplo 66
Compuesto de Fórmula XXXI
N-Fenilmetil-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina
Se hizo reaccionar oxicloruro de fósforo (3,5 ml, 37,7 mmoles) con N,N-dimetilformamida (15 ml) mientras se enfría en un baño de hielo. Esta mezcla se añadió a una disolución de 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (6,0 g, 31,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. El precipitado resultante se aisló por filtración, y entonces se lavó con agua. El producto bruto húmedo, 5-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina, se suspendió en diclorometano (150 ml). Se añadió diisopropiletilamina (1,2 eq.), seguido de la adición lenta de bencilamina (4,7 ml, 40 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas, y entonces se combinó con agua (\sim100 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se concentró a vacío para proporcionar 5,5 g de N-fenilmetil-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina. Una pequeña muestra se recristalizó en isopropanol para proporcionar una muestra pura, p.f. 127-129ºC. Análisis: Calculado para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2}: %C, 64,28; %H, 4,32; %N, 19,99; Encontrado: %C, 63,89; %H, 4,40; %N, 20,35.
Ejemplo 67 Hidrocloruro de N-(4-fenilmetilamino)[1,5]naftiridin-3-il)etoxiacetamida
Se añadió una cantidad catalítica de platino sobre carbón a una suspensión de N-fenilmetil-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (5,1 g, 18,2 mmoles) en tolueno (300 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó en un aparato Parr a una presión de hidrógeno de 344,737 kPa durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío hasta un volumen de alrededor de 200 ml, y entonces se hizo reaccionar con cloruro de etoxiacetilo (2,5 g, 20 mmoles). El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se suspendió en éter dietílico, y entonces se aisló por filtración para proporcionar 5,8 g de hidrocloruro de N-(4-fenilmetilamino)[1,5]naftiridin-3-il)etoxiacetamida, p.f. 205-212ºC. Análisis: Calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}: %C, 61,21; %H, 5,68; %N, 15,03; Encontrado: %C, 60,90; %H, 5,38; %N, 15,38.
Ejemplo 68
Compuesto de Fórmula XXXIII
2-Etoximetil-1-fenilmetil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Se combinó hidrocloruro de N-(4-fenilmetilamino)[1,5]naftiridin-3-il)etoxiacetamida (5,8 g, 15,5 mmoles) con una disolución al 7% de amoníaco en metanol (100 ml), se colocó en una vasija Parr cerrada herméticamente, y entonces se calentó a 150ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa de diclorometano se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de metilo para proporcionar 4,3 g de 2-etoximetil-1-fenilmetil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina, p.f. 118-119ºC. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{4}O: %C, 71,68; %H, 5,70; %N, 17,60; Encontrado: %C, 71,44; %H, 5,60; %N, 17,66.
Ejemplo 69
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 2-etoximetil-1-fenilmetil-1H-imidazo[4,5- c][1,5]naftiridina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,7 g, 13,4 mmoles) en tres porciones a una disolución de 2-etoximetil-1-fenilmetil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (3,9 g, 12,2 mmoles) en cloroformo (100 ml) en un matraz cubierto con papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y entonces se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso diluido, y una vez con salmuera. La capa de cloroformo se dividió en dos porciones. Una porción se usó en el ejemplo a continuación. La segunda porción se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en alcohol isopropílico para proporcionar 5N-óxido de 2-etoximetil-1-fenilmetil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un sólido, p.f. 187,5-189ºC. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{4}O_{2} + ¼ H_{2}O: %C, 67,52; %H, 5,49; %N, 16,58; Encontrado: %C, 67,56; %H, 5,36; %N, 16,77.
Ejemplo 70
Compuesto de Fórmula I
2-Etoximetil-1-fenilmetil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina
50
Se añadió hidróxido amónico (20 ml) a una disolución de 5N-óxido de 2-etoximetil-1-fenilmetil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina en cloroformo a partir del ejemplo anterior. Se añadió lentamente cloruro de tosilo. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción transcurría lentamente. Se añadió dos veces cloruro de tosilo adicional. Después de que la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba terminada, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso diluido, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a vacío. El residuo se cubrió con acetato de metilo (10 ml), se añadió hexano (5 ml), y la mezcla se dejó reposar toda la noche. El sólido cristalino resultante se aisló por filtración para proporcionar 2-etoximetil-1-fenilmetil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina, p.f. 173-174ºC. Análisis: Calculado para C_{19}H_{19}N_{5}O: %C, 68,45; %H, 5,74; %N, 21,01; Encontrado: %C, 68,35; %H, 5,83; %N, 21,27.
Ejemplo 71
Compuesto de Fórmula XXXI
N^{4}-(3-Isopropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina
Parte A
Se añadió oxicloruro de fósforo (3,4 ml, 30 mmoles) a N,N-dimetilformamida (15 ml) congelada (baño de hielo). La disolución resultante se añadió gota a gota a una disolución de 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (5,73 g, 30 mmoles) en N,N-dimetilformamida (35 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 horas, y entonces se vertió en hielo. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, y entonces se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y entonces se concentró a vacío para proporcionar 4,2 g de 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina bruta.
Parte B
Se combinaron 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina (4,1 g), diclorometano (150 ml), trietilamina (4,1 ml, 29,5 mmoles), y 3-isopropoxipropilamina (3,3 ml, 23,8 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche, y entonces se paralizó con agua (100 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y entonces se concentraron a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:1) para proporcionar 4,8 g de N^{4}-(3-isopropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina como un polvo amarillo, p.f. 62,5-63,5ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{18}N_{4}O_{3}: %C, 57,92; %H, 6,25; %N, 19,30; Encontrado: %C, 57,96; %H, 6,19; %N, 19,51. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,08(s ancho, 1H), 9,38(s ancho, 1H), 8,78(m, 1H), 8,21(dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64(dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1H), 4,57(s ancho, 2H), 3,65-3,57(m, 3H), 2,05(t, J=5,6 Hz, 2H), 1,19(d, J=6,0 Hz, 6H); MS (EI): m/e 290,1366 (290,1378 calculado para C_{14}H_{18}N_{4}O_{3}).
Ejemplo 72
Compuesto de Fórmula XXXII
N^{4}-(3-Isopropoxipropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina
Se colocó N^{4}-(3-isopropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (4,2 g, 14,5 mmoles), platino sobre carbón (1,1 g de 5%), y acetato de etilo (100 ml), en un matraz de hidrogenación. La mezcla se agitó en una presión de hidrógeno de 344,737 kPa durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el catalizador se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y entonces se concentró a vacío para proporcionar 3,6 g de N^{4}-(3-isopropoxipropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina como un aceite amarillo brillante. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,70(dd, J=4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,39(s, 1H), 8,17(dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,37(dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1H), 5,99(s ancho, 1H), 3,98(s ancho, 2H), 3,63-3,55(m, 5H), 1,87(pentete, J=6,2 Hz, 2H), 1,17(d, J=6,1 Hz, 6H); MS (EI): m/e 260,1630 (260,1637 calculado para C_{14}H_{20}N_{4}O).
Ejemplo 73
Compuesto de Fórmula XXXIII
2-Butil-1-(3-isopropoxipropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Parte A
Se añadió gota a gota cloruro de valerilo (1,53 ml, 12,9 mmoles) a lo largo de un período de 15 minutos a una disolución enfriada (baño de hielo) de N^{4}-(3-isopropoxipropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina (3,2 g, 12,3 mmoles) en diclorometano (40 ml). El baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido bronceado oscuro.
Parte B
El material procedente de la Parte A y una disolución al 7,5% de amoníaco en metanol (100 ml) se colocó en una vasija a presión. La vasija se cerró herméticamente y entonces se calentó a 150ºC durante 6 horas. Después de que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (150 ml) y agua (150 ml). Las fracciones se separaron, y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y entonces se concentraron a vacío para proporcionar un aceite marrón. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar 3,1 g de 2-butil-1-(3-isopropoxipropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,32(s, 1H), 8,90(dd, J=4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,49(dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,57(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,94(t, J=7,0 Hz, 2H), 3,56(pentete, J=6,1 Hz, 1H), 3,44(t, J=5,7 Hz, 2H), 3,05(t, J=7,9 Hz, 2H), 2,29-2,20(m, 2H), 2,01-1,90(m, 2H), 1,60-1,48(m, 2H), 1,15(d, J=6,1 Hz, 6H), 1,03(t, J=7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 326,2104 (326,2106 calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O).
Ejemplo 74
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 2-butil-1-(3-isopropoxipropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,2 g, 57-86%) en cuatro porciones durante un período de 20 minutos a 2-butil-1-(3-isopropoxipropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,4 g, 4,3 mmoles) en cloroformo (20 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente 2 horas, y entonces se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 15 ml) y agua (20 ml). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y entonces se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol 95:5) para proporcionar 0,95 g de 5N-óxido de 2-butil-1-(3-isopropoxipropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un sólido amarillo, p.f. 92,0-93,0ºC. Análisis: Calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{2}: %C, 66,64; %H, 7,65; %N, 16,36; Encontrado: %C, 66,18; %H, 7,39; %N, 16,26. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,24(dd, J=8,8, 1,6 Hz, 1H), 9,05(s, 1H), 8,98(dd, J=4,3, 1,6 Hz, 1H), 7,65(dd, J=8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,89(t, J=7,0 Hz, 2H), 3,56(pentete, J=6,1 Hz, 1H), 3,44(t, J=5,7 Hz, 2H), 3,02(t, J=7,9 Hz, 2H), 2,27-2,18(m, 2H), 1,97-1,87(m, 2H), 1,59-1,47(m, 2H), 1,15(d, J=6,1 Hz, 6H), 1,02(t, J=7,3 Hz, 3H).
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Ejemplo 75
Compuesto de Fórmula I
2-Butil-1-(3-isopropoxipropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina
51
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota isocianato de tricloroacetilo (0,42 ml, 3,5 mmoles) a una disolución de 5N-óxido de 2-butil-1-(3-isopropoxipropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (0,8 g, 2,3 mmoles) en diclorometano (25 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en metanol (15 ml), y entonces se añadió lentamente metóxido de sodio (0,8 ml de 25% en metanol, 3,5 mmoles). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado resultante se aisló por filtración y entonces se recristalizó en acetato de metilo para proporcionar 0,47 g de 2-butil-1-(3-isopropoxipropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina como un sólido cristalino blanco, p.f. 174-175ºC. Análisis: Calculado para C_{19}H_{27}N_{5}O: %C, 66,83; %H, 7,97; %N, 20,51; Encontrado: %C, 66,70; %H, 7,81; %N, 20,75. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,50(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,75(s, 2H), 4,77(t, J=6,8 Hz, 2H), 3,50(pentete, J=6,1 Hz, 1H), 3,35(m, 2H), 2,95(t, J=7,8 Hz, 2H), 2,13-2,04(m, 2H), 1,86-1,76(m, 2H), 1,52-1,40(m, 2H), 1,05(d, J=6,1 Hz, 6H), 0,97(t, J=7,3 Hz, 3H)
Ejemplo 76
Compuesto de Fórmula XXXI
N^{4}-(3-Butoxipropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota 3-butoxipropilamina (4,0 ml, 25 mmoles) durante un período de 10 minutos a una disolución de 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina (4,6 g, 22 mmoles) y trietilamina (4,6 ml, 33 mmoles) en diclorometano (150 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua (100 ml), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y entonces se concentraron a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:1) para proporcionar 5,3 g de N^{4}-(3-butoxipropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,08(s ancho, 1H), 9,38(s ancho, 1H), 8,78(m, 1H), 8,22(dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64(dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1H), 4,57(s ancho, 2H), 3,63(t, J=5,8 Hz, 2H), 3,46(t, J=6,7 Hz, 2H), 2,10-2,03(m, 2H), 1,65-1,55(m, 2H), 1,44-1,32(m, 2H), 0,92(t, J=7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 304,1535 (304,1535 calculado para C_{15}H_{20}N_{4}O_{3}).
Ejemplo 77
Compuesto de Fórmula XXXII
N^{4}-(3-Butoxipropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina
Usando el método del Ejemplo 72, se redujo N^{4}-(3-butoxipropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (4,9 g, 16 mmoles) para proporcionar 4,3 g de N^{4}-(3-butoxipropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina como un aceite amarillo brillante. Análisis: Calculado para C_{15}H_{22}N_{4}O: %C, 65,67; %H, 8,08; %N, 20,42; Encontrado: %C, 65,48; %H, 8,07; %N, 20,41. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,70(dd, J=4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,39(s, 1H), 8,18(dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,37(dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1H), 5,97(s ancho, 1H), 3,96(s ancho, 2H), 3,63-3,56(m, 4H), 3,44(t, J-6,7 Hz, 2H), 1,89(pentete, J=6,2 Hz, 2H), 1,63-1,53(m, 2H), 1,44-1,32(m, 2H), 0,93(t, J=7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 274,1799 (274,1793 calculado para C_{15}H_{22}N_{4}O).
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Ejemplo 78
Compuesto de Fórmula XXXIII
1-(3-Butoxipropil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Usando el método general del Ejemplo 73, Parte A y parte B, se hizo reaccionar N^{4}-(3-butoxipropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina (3,7 g, 13,5 mmoles) con cloruro de valerilo (1,7 ml, 14,3 mmoles), y el intermedio de amida resultante se cicló para proporcionar 2,9 g de 1-(3-butoxipropil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un aceite incoloro. Una pequeña porción se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar una muestra pura como un polvo blanco, p.f. 56,5-57,5ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{28}N_{4}O: %C, 70,56; %H, 8,29; %N, 16,46; Encontrado: %C, 70,48; %H, 8,25; %N, 16,61. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,32(s, 1H), 8,90(dd, J=4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,49(dd, J=8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,57(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,94(t, J=7,0 Hz, 2H), 3,45-3,39(m, 4H), 3,04(t, J=7,9 Hz, 2H), 2,26(pentete, J=6,1 Hz, 2H), 2,01-1,91(m, 2H), 1,62-1,48(m, 4H), 1,45- 1,33(m, 2H), 1,03(t, J=7,3 Hz, 3H), 0,94(t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 79
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 1-(3-butoxipropil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Usando el método general del Ejemplo 74, se oxidó 1-(3-butoxipropil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (2,2 g, 6,47 mmoles) para proporcionar 1,6 g de 5N-óxido de 1-(3-butoxipropil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un polvo amarillo, p.f. 126,5-127,5ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}: %C, 67,39; %H, 7,92; %N, 15,72; Encontrado: %C, 67,13; %H, 7,69; %N, 15,82. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,22(dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1H), 9,04(s, 1H), 8,99(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,65(dd, J=8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,89(t, J=7,0 Hz, 2H), 3,46-3,39(m, 4H), 3,01(t, J=7,9 Hz, 2H), 2,28-2,20(m, 2H), 1,97-1,87(m, 2H), 1,62-1,46(m, 4H), 1,45-1,33(m, 2H), 1,03(t, J=7,3 Hz, 3H), 0,94(t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 80
Compuesto de Fórmula I
1-(3-Butoxipropil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina
52
Usando el método general del Ejemplo 75, se hizo reaccionar 5N-óxido de 1-(3-butoxipropil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,2 g, 3,4 mmoles) con isocianato de tricloroacetilo (0,6 ml, 5,0 mmoles), y el intermedio resultante se hidrolizó para proporcionar 0,86 g de 1-(3-butoxipropil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina como un polvo blanco, p.f. 101,0-101,5ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{29}N_{5}O: %C, 67,58; %H, 8,22; %N, 19,70; Encontrado: %C, 67,55; %H, 7,96; %N, 20,10. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta 8,50(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,77(s, 2H), 4,78(t, J=6,9 Hz, 2H), 3,38-3,30(m, 4H), 2,93(t, J=7,8 Hz, 2H), 2,11(pentete, J=6,1 Hz, 2H), 1,82(pentete, J=7,6 Hz, 2H), 1,51-1,39(m, 4H), 1,37-1,25(m, 2H), 0,96(t, J=7,3 Hz, 3H), 0,88(t, J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 81
Compuesto de Fórmula XXXI
N^{4}-(2-Fenoxietil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina
Usando el método general del Ejemplo 76, se hizo reaccionar 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina (5,0 g, 24 mmoles) con 2-fenoxietilamina (3,5 ml, 27 mmoles) para proporcionar 6,6 g de N^{4}-(2-fenoxietil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina como un sólido amarillo, p.f. 107-108ºC. Análisis: Calculado para C_{16}H_{14}N_{4}O_{3}: %C, 61,93; %H, 4,55; %N, 18,05; Encontrado: %C, 61,99; %H, 4,58; %N, 18,42. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta 10,25(s ancho, 1H), 9,39(s ancho, 1H), 8,81(dd, J=4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,25(dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,67(dd, J=8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,34-7,26(m, 2H), 7,01-6,96(m, 3H), 4,89(s ancho, 2H), 4,35(t, J=5,1 Hz, 2H); MS (EI): m/e 310,1065 (310,1065 calculado para C_{16}H_{14}N_{4}O_{3}).
Ejemplo 82
Compuesto de Fórmula XXXII
N^{4}-(2-Fenoxietil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina
Usando el método general del Ejemplo 77, se redujo N^{4}-(2-fenoxietil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (5,4 g, 17,4 mmoles) para proporcionar 4,6 g de N^{4}-(2-fenoxietil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina como un aceite amarillo brillante. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta 8,68(dd, J=4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,40(s, 1H), 8,10(dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,39(dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1H), 7,28-7,22(m, 2H), 6,94-6,90(m, 3H), 6,12(t, J=7,0 Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 4,13(t, J=5,5 Hz, 2H), 3,93-3,87(m, 2H); MS (CI): m/e 281 (M+H).
Ejemplo 83
Compuesto de Fórmula XXXIII
2-(2-Butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etilfeniléter
Usando el método general del Ejemplo 73, Parte A y Parte B, se hizo reaccionar N^{4}-(2-fenoxietil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina (4,4 g, 15,7 mmoles) con cloruro de valerilo (1,95 ml, 16,4 mmoles), y el intermedio amídico resultante se cicló para proporcionar 4,0 g de 2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etilfeniléter como un sólido blanco, p.f. 150-150,5ºC. Análisis: Calculado para C_{21}H_{22}N_{4}O: %C, 72,81; %H, 6,40; %N, 16,17; Encontrado: %C, 72,78; %H, 6,40; %N, 16,31. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta 9,25(s, 1H), 9,00(dd, J=4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,52(dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,74(dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,25-7,20(m, 2H), 6,91-6,84(m, 3H), 5,22(t, J=5,2 Hz, 2H), 4,53(t, J=5,2 Hz, 2H), 3,09(t, J=7,7 Hz, 2H), 1,91(pentete, J=7,6 Hz, 2H), 1,55-1,43(m, 2H), 0,97(t, J=7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 346,1794 (346,1793 calculado para C_{21}H_{22}N_{4}O).
Ejemplo 84
Compuesto de Fórmula XXXIV
5N-Óxido de 2-butil-1-(2-fenoxietil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Usando el método general del Ejemplo 74, se oxidó 2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etilfeniléter (0,6 g, 1,7 mmoles) para proporcionar 0,44 g de 5N-óxido de 2-butil-1-(2-fenoxietil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un polvo amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,10-9,03(m, 3H), 7,81(dd, J=8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,25-7,20(m, 2H), 6,92-6,83(m, 3H), 5,16(t, J=4,9 Hz, 2H), 4,51(t, J=4,9 Hz, 2H), 3,06(t, J=7,7 Hz, 2H), 1,93-1,83(m, 2H), 1,54-1,41(m, 2H), 0,96(t, J=7,3 Hz, 3H); MS (CI): m/e 363 (M+H).
Ejemplo 85
Compuesto de Fórmula I
2-Butil-1-(2-fenoxietil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina
53
Usando el método general del Ejemplo 75, se hizo reaccionar 5N-óxido de 2-butil-1-(2-fenoxietil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (0,38 g, 1,05 mmoles) con isocianato de tricloroacetilo (0,19 ml, 1,6 mmoles), y el intermedio resultante se hidrolizó para proporcionar 0,23 g de 2-butil-1-(2-fenoxietil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina como un polvo blanco, p.f. 159,0-159,2ºC. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta 8,52(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,92(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,26-7,21(m, 2H), 6,92-6,86(m, 3H), 6,79(s, 2H) 5,13(t, J=5,2 Hz, 2H), 4,48(t, J=5,2 Hz, 2H), 3,00(t, J=7,8 Hz, 2H), 1,91-1,81(pentete, J=7,4 Hz, 2H), 1,52-1,40(m, 2H), 0,95(t, J=7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 361,1899 (361,1902 calculado para C_{21}H_{23}N_{5}O).
Ejemplo 86
Compuesto de Fórmula XXXI
N-{2-[(3-Nitro[1,5]naftiridin-4-il)amino]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió una disolución de diisopropiletilamina (13,47 g, 0,10 moles) en diclorometano (25 ml) a una disolución de 5-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina (18,2 g, 0,086 moles) en diclorometano (250 ml). A la mezcla de reacción se añadió lentamente una disolución de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (16,7 g, 0,10 moles) en diclorometano (75 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Se añadió N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (1 g), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y entonces se diluyó con diclorometano adicional, se lavó con agua y con salmuera, se secó, y entonces se concentró a vacío para proporcionar un sólido oscuro. Este sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con diclorometano) para proporcionar 24,8 g de N-{2-[(3-nitro[1,5]naftiridin-4-il)amino]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo como un sólido amarillo canario. Una porción (0,3 g) se recristalizó en tolueno (10 ml) y heptano (10 ml) para proporcionar 0,2 g de agujas de color amarillo canario, p.f. 149-151ºC. Análisis: Calculado para C_{15}H_{19}N_{5}O_{4}: %C, 54,05; %H, 5,75; %N, 21,01; Encontrado: %C, 54,17; %H, 5,73; %N, 20,90.
Ejemplo 87
Compuesto de Fórmula XXXII
N-{2-[(3-Amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se combinó N-{2-[(3-nitro[1,5]naftiridin-4-il)amino]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (10 g, 0,03 moles), acetato de etilo (800 ml) y catalizador de platino sobre carbón en una botella Parr, y entonces la mezcla se hidrogenó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 9,1 g de N-{2-[(3-amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo como un jarabe amarillo. Análisis: Calculado para C_{15}H_{21}N_{5}O_{2} + 0,1 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}: %C, 59,25; %H, 7,04; %N, 22,43; Encontrado: %C, 58,96; %H, 6,87; %N, 22,46.
Ejemplo 88
Compuesto de Fórmula XXXIII
N-[2-(2-Butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se combinaron N-{2-[(3-amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,6 g, 2 mmoles), ortovalerato de trimetilo (0,35 g, 2,1 mmoles), y tolueno (25 ml), y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió ortovalerato de trimetilo (1 eq.) adicional, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Se añadió xileno, y el tolueno se separó por destilación. La reacción se calentó a reflujo durante 8 horas adicionales. La mayor parte del xileno se separó por destilación, dejando un volumen de alrededor de 5 ml. La mezcla de reacción se dejó enfriar. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con heptano, y se secó para proporcionar 0,35 g de N-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo como un polvo ebúrneo, p.f. 198-199ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{27}N_{5}O_{2}: %C, 65,01; %H, 7,36; %N, 18,95; Encontrado: %C, 64,75; %H, 7,57; %N, 19,09.
Ejemplo 89
Compuesto de Fórmula XXXIII
5N-Óxido de 1-{2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]etil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina
Se disolvió ácido 3-cloroperbenzoico (0,7 g de 57-86%) en cloroformo (10 ml). La mitad de esta disolución se añadió a una disolución de N-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,0 g, 2,7 mmoles) en cloroformo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces la mitad restante de la disolución de ácido cloroperbenzoico se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un total de 2,5 horas, y entonces se diluyó con cloroformo (50 ml), se lavó con carbonato de sodio, con hidróxido de sodio al 10%, con agua, y con salmuera, se secó y se concentró a vacío para proporcionar 1,1 g de un sólido amarillo. Este material se recristalizó dos veces en acetonitrilo para proporcionar 1,0 g de 5N-óxido de 1-{2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]etil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina. Análisis: Calculado para C_{20}H_{27}N_{5}O_{3}: %C, 62,32; %H, 7,06; %N, 18,17; Encontrado: %C, 62,03; %H, 6,73; %N, 18,10.
Ejemplo 90
Compuesto de Fórmula I
N-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
54
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (4,8 ml, 40 mmoles) vía una jeringuilla a una disolución de 5N-óxido de 1-{2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]etil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (10,4 g, 27 mmoles) en diclorometano (75 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metóxido de sodio (9 ml de metóxido de sodio al 25% en metanol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción no estaba completa, de forma que se añadió dos veces metóxido sódico adicional, siendo cada adición seguida de 2 horas de agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con carbamato de sodio, agua, y entonces salmuera, se secó, y entonces se concentró a vacío para proporcionar 10,4 g de un sólido amarillo. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano) para proporcionar 8,5 g de un sólido. Este sólido se recristalizó en tolueno (20 ml) para proporcionar 6,0 g de N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo como cristales ebúrneos, p.f. 118-120ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{28}N_{6}O_{2}: %C, 62,48; %H, 7,34; %N, 21,85; Encontrado: %C, 62,31; %H, 7,23; %N, 22,13. HRMS (EI) calculado para C_{20}H_{28}N_{6}O_{2} (M+) 384,2273, encontrado 384,2273.
Ejemplo 91
Compuesto de Fórmula I
2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina
55
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución de N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,7 g, 15 mmoles) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y entonces se extrajo con ácido clorhídrico al 10%. El extracto de ácido clorhídrico se lavó dos veces con diclorometano, y entonces se puso básico con hidróxido amónico. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 3,7 g de 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina como un polvo blanco, p.f. 175-176ºC. Análisis: Calculado para C_{15}H_{20}N_{6}: %C, 63,36; %H, 7,09; %N, 29,55; Encontrado: %C, 62,98; %H, 6,92; %N, 29,89. HRMS (EI) calculado para C_{15}H_{20}N_{6} (M+) 284,1749, encontrado 284,1748.
\newpage
Ejemplo 92
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]acetamida
56
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (50 \mul, 0,7 mmoles) en diclorometano (25 ml) a una disolución enfriada (baño de hielo) de 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,2 g, 0,7 mmoles) en diclorometano (50 ml). Después de que la adición estaba terminada, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido sódico al 10%, agua y salmuera, se secó, y se concentró a vacío para proporcionar 0,25 g de producto bruto. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano) para proporcionar 0,2 g de un sólido. Este sólido se recristalizó en acetonitrilo (30 ml) para proporcionar 0,18 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]acetamida como un polvo blanco, p.f. 228-230ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{22}N_{6}O: %C, 62,56; %H, 6,79; %N, 25,75; Encontrado: %C, 62,50; %H, 6,59; %N, 26,04. HRMS (EI) calculado para C_{22}H_{26}N_{6}O_{2} (M+) 326,1855, encontrado 326,1846.
Ejemplo 93
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-(E)-2-butenamida
57
Usando el método general del Ejemplo 92, se hizo reaccionar cloruro de crotonilo (68 \mul, 0,7 mmoles) con 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,2 g, 0,7 mmoles) para proporcionar 0,2 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-(E)-2-butenamida como un polvo blanco, p.f. 198-200ºC. Análisis: Calculado para C_{19}H_{24}N_{6}O: %C, 64,75; %H, 6,86; %N, 23,85; Encontrado: %C, 64,25; %H, 6,68; %N, 23,99. HRMS (EI) calculado para C_{19}H_{24}N_{6}O (M+) 352,2011, encontrado 352,1996.
\newpage
Ejemplo 94
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-1-ciclohexanocarboxamida
58
Usando el método general del Ejemplo 92, se hizo reaccionar cloruro de ciclohexanocarbonilo (94 \mul, 0,7 mmoles) con 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,2 g, 0,7 mmoles) para proporcionar 0,2 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-1-ciclohexanocarboxamida como un polvo blanco, p.f. 188-190ºC. Análisis: Calculado para C_{22}H_{30}N_{6}O: %C, 66,98; %H, 7,66; %N, 21,30; Encontrado: %C, 66,72; %H, 7,57; %N, 21,48. HRMS (EI) calculado para C_{22}H_{30}N_{6}O (M+) 394,2481, encontrado 394,2475.
Ejemplo 95
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3,5-di-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzamida
59
Usando el método general del Ejemplo 92, se hizo reaccionar cloruro de 3,5-di-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoilo (0,47 g, 1,7 mmoles) con 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,5 g, 1,7 mmoles) para proporcionar 0,5 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3,5-di-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzamida como un polvo blanco, p.f. 248-250ºC. Análisis: Calculado para C_{30}H_{40}N_{6}O_{2}: %C, 69,74; %H, 7,80; %N, 16,27; Encontrado: %C, 69,65; %H, 7,69; %N, 16,42. HRMS (EI) calculado para C_{30}H_{40}N_{6}O_{2} (M+) 516,3212, encontrado 516,3226.
\newpage
Ejemplo 96
Compuesto de Fórmula I
Hidrocloruro de N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3-fenilpropanamida
60
Usando el método general del Ejemplo 92, se hizo reaccionar cloruro de hidrocinamoilo (0,1 g, 0,7 mmoles) con 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,2 g, 0,7 mmoles). Después de una hora, la mezcla de reacción se vertió directamente sobre una columna de gel de sílice, y se eluyó con diclorometano en primer lugar, y después metanol al 15% en diclorometano para proporcionar 0,2 g de un sólido. Este sólido se recristalizó en tolueno para proporcionar 0,2 g de hidrocloruro de N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3-fenilpropanamida como un polvo blanco, p.f. 183-185ºC. Análisis: Calculado para C_{24}H_{28}N_{6}O HCl: %C, 63,64; %H, 6,45; %N, 18,55; Encontrado: %C, 63,68; %H, 6,43; %N, 18,55.
Ejemplo 97
Compuesto de Fórmula I
N-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-5- oxotetrahidro-2-furancarboxamida
61
Se añadió lentamente una disolución de ácido (S)-(+)-5-oxo-2-tetrahidrofurancarboxílico (0,23 g, 1,7 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) a una disolución de 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,5 g, 1,7 mmoles) en diclorometano anhidro (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se añadió gota a gota una disolución de hidrocloruro de 1-[3-(dimetoxiamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,37 g, 1,9 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y entonces se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se lavó dos veces con hidróxido sódico al 10%, y entonces con salmuera, se secó, y entonces se concentró a vacío para proporcionar 0,3 g de producto bruto. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano) seguido de recristalización en acetonitrilo para proporcionar 0,1 g de N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-5-oxotetrahidro-2-furancarboxamida como un polvo blanco, p.f. 153-154ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{24}N_{6}O_{3}: %C, 60,59; %H, 6,10; %N,21,19; Encontrado: %C, 60,34; %H, 6,14; %N, 21,13. HRMS (EI) calculado para C_{20}H_{24}N_{6}O_{3} (M+) 396,1909 encontrado 396,1905.
\newpage
Ejemplo 98
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-2-(3-hidroxifenil)acetamida
62
Usando el método general del Ejemplo 97, se hizo reaccionar ácido 3-hidroxifenilacético (0,26 g, 1,7 mmoles) con 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,5 g, 1,7 mmoles) para proporcionar 0,13 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-2-(3-hidroxifenil)acetamida como un polvo blanco, p.f. 208-210ºC. Análisis: Calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{2}: %C, 66,01; %H, 6,26; %N, 20,08; Encontrado: %C, 65,63; %H, 6,11; %N, 20,30. HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{2} (M+) 418,2117, encontrado 418,2109.
Ejemplo 99
Compuesto de Fórmula I
N-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-6-hidroxi-2-piridincarboxamida
63
Usando el método general del Ejemplo 97, se hizo reaccionar ácido 6-hidroxipicolínico (0,24 g, 1,7 mmoles) con 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,5 g, 1,7 mmoles) para proporcionar 0,15 g de N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-6-hidroxi-2-piridincarboxamida como un polvo blanco, p.f. 258-260ºC. Análisis: Calculado para C_{21}H_{23}N_{7}O_{2} + ½ CH_{3}CN: %C, 62,03; %H, 5,80; %N, 24,66; Encontrado: %C, 61,87; %H, 5,70; %N, 24,60.
\newpage
Ejemplo 100
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3,7-dimetil-6-octenamida
64
Usando el método general del Ejemplo 97, se hizo reaccionar ácido citronélico (0,3 g, 1,7 mmoles) con 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,5 g, 1,7 mmoles) para proporcionar 0,5 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3,7-dimetil-6-octenamida como un sólido espigado blanco, p.f. 163-164ºC. Análisis: Calculado para C_{25}H_{36}N_{6}O: %C, 68,77; %H, 8,31; %N, 19,25; Encontrado: %C, 68,84; %H, 8,14; %N, 19,58. HRMS (EI) calculado para C_{25}H_{36}N_{6}O (M+) 436,2950 encontrado 436,2952.
Ejemplo 101
Compuesto de Fórmula I
N-[1-({[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]amino}carbonil)-3-metilbutil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
65
Usando el método general del Ejemplo 97, se hizo reaccionar N-t-BOC-L-leucina (0,41 g, 1,7 mmoles) con 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,5 g, 1,7 mmoles) para proporcionar 0,5 g de N-[1-({[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]amino}carbonil)-3-metilbutil]carbamato de 1,1-dimetiletilo como un sólido blanco, p.f. 184-185ºC. HRMS (EI) calculado para C_{26}H_{39}N_{7}O_{3} (M+) 497,3114 encontrado 497,3093.
\newpage
Ejemplo 102
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-2-amino-4-metilpentanamida
66
Se combinó N-[1-({[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]amino}carbonil)-3-metilbutil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,35 g, 0,7 mmoles) con ácido clorhídrico 1 N (40 ml), y se calentó en un baño de vapor durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y entonces se puso básica con hidróxido sódico al 10%. El precipitado resultante se aisló por filtración, y se secó para proporcionar 0,15 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-2-amino-4-metilpentanamida como un sólido blanco, p.f. 60-65ºC. Análisis: Calculado para C_{21}H_{31}N_{7}O: %C, 63,27; %H, 7,86; %N, 24,66; Encontrado: %C, 62,27; %H, 7,67; %N, 24,77. HRMS (EI) calculado para C_{21}H_{31}N_{7}O (M+) 397,2590 encontrado 397,2582.
Ejemplo 103
Compuesto de Fórmula I
N-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3,5-dimetil-4-isoxazolcarboxamida
67
Usando el método general del Ejemplo 97, se hizo reaccionar ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (0,25 g, 1,7 mmoles) con 2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,5 g, 1,7 mmoles) para proporcionar 0,23 g de N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3,5-dimetil-4-isoxazolcarboxamida como un polvo blanco, p.f. 188-189ºC. Análisis: Calculado para C_{21}H_{25}N_{7}O_{2}: %C, 61,90; %H, 6,18; %N, 24,06; Encontrado: %C, 61,92; %H, 6,15; %N, 24,28. HRMS (EI) calculado para C_{21}H_{25}N_{7}O_{2} (M+) 407,2069 encontrado 407,2068.
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Ejemplo 104
Compuesto de Fórmula II
N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3,5-di-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzamida
68
Se combinó una disolución de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3,5-di-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzamida (0,1 g, 0,19 mmoles) en ácido trifluoroacético (15 ml) y óxido de platino (0,1 g), y se hidrogenó toda la noche en un aparato Parr. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano. La disolución de diclorometano se lavó dos veces con hidróxido sódico al 10% y con salmuera, se secó y entonces se concentró a vacío para proporcionar un producto bruto. Este material se purificó mediante cromatografía eluyendo con metanol al 10% en diclorometano. El aceite resultante se trituró con acetonitrilo para proporcionar 0,05 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-3,5-di-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzamida como un polvo blanco, p.f. 208-210ºC. Análisis: Calculado para C_{30}H_{44}N_{6}O_{2} + 0,1 CF_{3}CO_{2}H: %C, 68,17; %H, 8,35; %N, 15,79; Encontrado: %C, 68,48; %H, 8,29; %N, 16,08.
Ejemplo 105
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-5-(1,3-dimetil-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purinil)pentamida
69
Se combinó 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,2 g), ácido 5-(1,3-dimetil-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purinil)pentanoico (0,18 g) y diclorometano (100 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,12 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró a través de una columna de gel de sílice, y se eluyó con metanol al 10% en diclorometano, para dar 0,2 g de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-5-(1,3-dimetil-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purinil)pentamida, p.f. 153,5-155ºC. Análisis: Calculado para C_{29}H_{38}N_{10}O_{3}: %C, 60,61; %H, 6,66; %N, 24,37; Encontrado: %C, 60,65; %H, 6,66; %N, 24,32.
Ejemplo 106
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-6-morfolinonicotinamida
70
Usando el método general del Ejemplo 105, se hizo reaccionar ácido 6-morfolinonicotínico (0,12 g, 64 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,2 g, 0,64 mmoles) para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-6-morfolinonicotinamida como un sólido blanco, p.f. 95-100ºC. Calculado para C_{27}H_{34}N_{8}O_{2} + ½ H_{2}O %C, 63,39; %H, 6,90; %N, 21,90; Encontrado: %C, 63,69; %H, 6,95; %N, 21,52.
Ejemplo 107
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-6-quinolincarboxamida
71
Usando el método general del Ejemplo 105, se hizo reaccionar ácido 6-quinolincarboxílico (0,11 g, 64 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,2 g, 0,64 mmoles) para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-6-quinolincarboxamida como un sólido blanco, p.f. 190-191ºC. Análisis: Calculado para C_{27}H_{29}N_{7}O + ¼ H_{2}O %C, 68,70; %H, 6,30; %N, 20,77; Encontrado: %C, 68,54; %H, 6,21; %N, 20,93.
Ejemplo 108
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-2-(4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil)acetamida
72
Usando el método general del Ejemplo 105, se hizo reaccionar ácido 2-(4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil)acético (0,12 g, 64 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,2 g, 0,64 mmoles) para proporcionar 0,06 g de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-2-(4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil)acetamida como un sólido, p.f. 242-244ºC.
Ejemplo 109
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-2-(2-pirimidinilsulfanil)acetamida
73
Usando el método general del Ejemplo 105, se hizo reaccionar ácido (2-pirimidiltio)acético (0,11 g, 64 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,2 g, 0,64 mmoles) para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-2-(2-pirimidinilsulfanil)acetamida como un sólido blanco, p.f. 156-160ºC (descompone).
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Ejemplo 110
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-2-(4-piridilsulfanil)acetamida
74
Usando el método general del Ejemplo 105, se hizo reaccionar ácido (4-piridiltio)acético (0,11 g, 64 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,2 g, 0,64 mmoles) para proporcionar 0,1 g de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-2-(4-piridilsulfanil)acetamida como un sólido, p.f. 127,5-129ºC.
Ejemplo 111
Compuesto de Fórmula I
4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina
75
Parte A
Se añadió ortoformiato de trietilo (2,8 ml, 16,6 mmoles) a una disolución de N-{4-[(3-amino[1,5]naftiridin-4-il)amino]butil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,0 g, 15,1 mmoles) en tolueno (150 ml). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, recogiéndose el etanol en un colector Dean Stark. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas adicionales, y entonces se añadió ácido p-toluenosulfónico (1,4 g, 7,5 mmoles), y la reacción se puso a reflujo toda la noche. Se formó un aceite naranja/marrón oscuro. El sobrenadante de tolueno se separó por decantación y se concentró a vacío para proporcionar 1,1 g de N-[4-(1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo. El aceite se identificó como 4-(1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina. Este material se hizo reaccionar con dicarbonato de 1,1-dimetiletilo para proporcionar 1 g adicional de N-[4-(1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo. Los dos lotes se combinaron y se pasaron a la siguiente etapa.
Parte B
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,86 g de 60%) en pequeñas porciones a una disolución del material procedente de la Parte A en cloroformo (25 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche, y entonces se diluyó con disolución de carbonato de sodio al 5%. Las capas se separaron. La capa orgánica se concentró a vacío. El residuo se suspendió con acetato de metilo caliente, se enfrió y entonces se filtró para proporcionar 2,0 g de 5N-óxido de 1-{4-[(1,1-dimetiletilcarbonil)amino]butil}-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina.
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Parte C
Se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,64 g, 3,37 mmoles) en pequeñas porciones a una disolución del material procedente de la Parte B (1,2 g, 3,37 mmoles) en diclorometano (20 ml). Después de 4 horas, se añadió 100 mg adicionales de cloruro de tosilo para llevar a la reacción hasta su terminación. La reacción se paralizó con hidróxido amónico concentrado (5 ml) y agua (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente todo el fin de semana. Las capas se separaron. La capa orgánica se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color bronce. Este sólido se suspendió en acetato de metilo caliente, se enfrió y se filtró para proporcionar 0,9 g de N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]carbamato de 1,1-dimetiletilo.
Parte D
Se calentó a reflujo una mezcla del material procedente de la Parte C y ácido clorhídrico 1 N (25 ml) hasta que la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba terminada. La mezcla se ajustó a pH 14 con hidróxido sódico 6 N. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 0,2 g de 4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina como un sólido amarillo pálido, p.f. 161-163ºC. Espectro de masas (M + 1) = 257,09.
Ejemplo 112
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-4-{[2-(dimetilamino)etoxi](fenil)metil}benza-mida
76
Parte A
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió mediante una jeringuilla bromuro de fenilmagnesio (39 ml de 3 M en éter) a lo largo de un período de 30 minutos a una disolución de 4-formilbenzoato de metilo (19,2 g, 117 mmoles). La mezcla se dejó agitar durante 10 minutos adicionales, y entonces se paralizó por adición de ácido clorhídrico 1 M (125 ml). La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y entonces se concentraron a vacío para proporcionar un aceite amarillo. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 6:1) para proporcionar 6,9 g de 4-(\alpha-hidroxibencil)benzoato de metilo como un aceite claro.
En una atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo una suspensión de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (10,7 g, 56 mmoles) en tolueno (70 ml). El agua (\sim1 ml) se recogió en un colector Dean Stark. Se retiró el manto de calentamiento. A la mezcla tibia se añadió una disolución de 4-(\alpha-hidroxibencil)benzoato de metilo (3,47 g, 14 mmoles) y N,N-dimetiletanolamina (2,9 ml, 28 mmoles) en una cantidad mínima de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos, y entonces se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico y bicarbonato de sodio acuoso saturado (la capa acuosa era básica). La capa acuosa se extrajo con 100 ml adicionales de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron, y entonces se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con 5%, después 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 2,49 g de 4-[\alpha-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)bencil]benzoato de metilo como un aceite incoloro.
Se añadió hidróxido sódico 1 N (2,54 ml) a una disolución de 4-[\alpha-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)bencil]benzoato de metilo (0,53 g, 1,7 mmoles) en metanol (10 ml). La disolución se calentó a reflujo durante 1 hora, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y entonces se neutralizó (pH 5-6) con ácido clorhídrico 1 N (2,54 ml). La mezcla se concentró a vacío (baño a 45ºC). El residuo resultante se extrajo en una mezcla de diclorometano (15 ml) y metanol (3 ml). El extracto se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar un residuo viscoso. La trituración con varias porciones de éter dietílico proporcionó 0,39 g de ácido 4-[\alpha-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)bencil]benzoico como un polvo blanco.
Parte B
Se combinó 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (0,130 g, 0,4175 mmoles) y ácido 4-[\alpha-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)bencil]benzoico (0,125 g, 0,4175 mmoles) en diclorometano (150 ml), y se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una disolución clara. Se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,088 g, 0,46 mmoles) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días. El volumen de diclorometano se redujo y el concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar 0,085 g de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-4-{[2-(dimetilamino)etoxi](fenil)metil}benzamida como un sólido, p.f. 105-108ºC. Espectro de masas (M + 1) = 594,30.
Ejemplo 113
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-4-benzoilbenzamida
77
Usando el método general del Ejemplo 112, Parte B, se hizo reaccionar ácido 4-benzoilbenzoico (72 mg, 0,32 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (100 mg, 0,32 mmoles) para proporcionar 30 mg de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-4-benzoilbenzamida como un sólido blanco. Espectro de masas (M + 1 = 521,31).
Ejemplo 114
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-2-(5-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-pirimi-dinil)acetamida
78
Usando el método general del Ejemplo 112, Parte B, se hizo reaccionar ácido timin-1-acético (130 mg, 0,70 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (200 mg, 0,70 mmoles) para proporcionar 68 mg de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-2-(5-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-pirimidinil)acetamida como un sólido blanco, p.f. 241-242ºC. Espectro de masas (M + 1 = 451,24).
Ejemplo 115
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-6-(5-metil-2-oxo-4-imidazolidinil)hexamida
79
Usando el método general del Ejemplo 112, Parte B, se hizo reaccionar D-destiobiotina (151 mg, 0,70 mmoles) con 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (200 mg, 0,70 mmoles) para proporcionar 231 mg de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-6-(5-metil-2-oxo-4-imidazolidinil)hexamida como un sólido blanco, p.f. 184-186ºC. Espectro de masas (M + 1 = 481,35).
Ejemplo 116
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]metanosulfonamida
80
Usando el método de los Ejemplos a continuación, se hizo reaccionar 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (14 mg, 50 \mumoles) con cloruro de metanosulfonilo (4 \mul, 50 \mumoles) para proporcionar 5,3 mg de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]metanosulfonamida. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 8,49(dd, J=4,3; 1,5 Hz, 1H), 7,92(dd, J=8,0; 1,5 Hz, 1H), 7,44(dd, J=8,0; 4,3 Hz, 1H), 7,30(t, J=6 Hz, 1H), 6,76(s, 2H), 4,77(t, J=6 Hz, 2 H), 3,50(q, J=6 Hz, 2 H), 2,98(t, J=7 Hz, 2H), 2,85(s, 3H), 1,82(quintete, J=7 Hz, 2H), 1,46(m, 2H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H). El espectro de masas mediante inyección de tapón por APCI (+/-) dio el peso molecular deseado.
\newpage
Ejemplo 117
Compuesto de Fórmula I
N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]bencenosulfonamida
81
Usando el método de los Ejemplos 118-152 a continuación, se hizo reaccionar 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (14 mg, 50 \mumoles) con cloruro de bencenosulfonilo (6 \mul, 50 \mumoles) para proporcionar 10,9 mg de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]bencenosulfonamida. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 8,43(dd, J=4,4; 1,5 Hz, 1H), 7,94(t, J=6 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,68(d, J=8 Hz, 2 H), 7,58(t, J=8 Hz, 1H), 7,50(t, J=8Hz, 2H), 7,41(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1 H), 4,72(t, J=6 Hz, 2H), 3,34(m, 2H), 2,97(1, J=7 Hz, 2H), 1,81(quintete, J=7 Hz, 2H), 1,45(sextete, J=7 Hz, 2H), 0,97(t, J=7 Hz, 3H). El espectro de masas mediante inyección de tapón por APCI (+/-) dio el peso molecular deseado.
Ejemplos 118-152
Compuestos de Fórmula I
Los compuestos de los Ejemplos 118-152 mostrados en la tabla a continuación se prepararon según el siguiente método. Se disolvió 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (50 \mumoles) en diclorometano (5 ml) en un tubo de ensayo tapado con rosca, y la disolución se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió un cloruro de ácido (50 \mumoles) de la fórmula R_{A}COCl como una disolución en 100 \mul de diclorometano (los cloruros de ácido que son sólidos se disolvieron o se suspendieron en \sim400 \mul de diclorometano, y entonces se añadieron). La mezcla se sometió a arremolinamiento durante 15 segundos a 1 minuto, poniéndose turbia, y entonces se añadieron \sim80 mg de resina poliestirénica aminometílica (0,62 meq/g, malla 100-200, 1% de reticulación, Bachem #D-2100, lote nº FM507), y la mezcla se sometió a arremolinamiento durante otros 30 segundos. La mezcla se aplicó a una columna corta (3 x 1 cm) de gel de sílice acondicionado con diclorometano. El producto se eluyó con diclorometano:metanol 10:1, recogiendo fracciones de \sim2 ml. Se realizó la cromatografía de capa fina de las fracciones, y las fracciones con la mancha del producto se agruparon y se extrajeron hasta sequedad en un Savant SpeedVac. Se comprobó la pureza mediante HPLC de fase inversa (las condiciones de HPLC se refieren a un sistema Hewlett Packard HP 1090 equipado con una columna C18 Rainin Microsorb MV, 4,6 x 50 mm, tamaño de partículas = 3 micrómetros, tamaño de poros = 100 Angstroms. Gradiente de elución: gradiente lineal de 100% de agua + 0,1% de ácido trifluoroacético hasta 100% de acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético a lo largo de 5 min. a 1 ml por minuto. La detección es a 220 nm y 254 nm). Los datos espectrales de masas de APCI confirmaron la presencia del ion molecular esperado, y los datos de RMN protónica apoyó la estructura esperada.
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Ejemplos 153-190
Compuestos de Fórmula I
Los compuestos de los Ejemplos 153-190 mostrados en la tabla a continuación se prepararon según el siguiente método. Se disolvió 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butanamina (25 \mumoles) en diclorometano (10 ml) en un tubo de ensayo tapado con rosca, y la disolución se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió un cloruro de ácido (25 \mumoles) de la fórmula R_{A}COCl como una disolución en 100 \mul de diclorometano (los cloruros de ácido que son sólidos se añadieron directamente). La mezcla se sometió a arremolinamiento durante 15 segundos hasta 1 minuto, poniéndose turbia, y entonces se añadieron \sim80 mg de una resina poliestirénica aminometílica (0,62 meq/g, malla 100-200, 1% de reticulación, Bachem #D-2100, lote nº FM507), y la mezcla se sometió a arremolinamiento durante otros 30 segundos. La mezcla se aplicó a una columna corta (3 x 1 cm) de gel de sílice acondicionado con diclorometano. El producto se eluyó con diclorometano:metanol 10:1, recogiendo fracciones de \sim2 ml. Se realizó la cromatografía de capa fina de las fracciones, y las fracciones con la mancha del producto se agruparon y se extrajeron hasta sequedad en un Savant SpeedVac. Se comprobó la pureza mediante HPLC de fase inversa (las condiciones de HPLC se refieren a un sistema Hewlett Packard HP 1090 equipado con una columna C18 Rainin Microsorb MV, 4,6 x 50 mm, tamaño de partículas = 3 micrómetros, tamaño de poros = 100 Angstroms. Gradiente de elución: gradiente lineal de 100% de agua + 0,1% de ácido trifluoroacético hasta 100% de acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético a lo largo de 5 min. a 1 ml por minuto. La detección es a 220 nm y 254 nm). Los datos espectrales de masas de APCI confirmaron la presencia del ion molecular esperado, y los datos de RMN protónica apoyó la estructura esperada.
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Ejemplos 191-212
Compuestos de Fórmula I
Los compuestos de los Ejemplos 191-212 mostrados en la tabla a continuación se prepararon según el siguiente método. Se disolvió 4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (50 \mumoles) en 5 ml de diclorometano en un tubo de ensayo tapado con rosca, y se añadió un ácido carboxílico (50 \mumoles) de fórmula R_{A}COOH a temperatura ambiente. En 3 minutos se formó típicamente una suspensión clara. Se añadió el agente de acoplamiento, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (\sim10,5 mg, 55 \mumoles), y la mezcla se sometió a arremolinamiento a 400 rpm durante 1-2 h a temperatura ambiente, dando una disolución clara en la mayoría de los casos. La mezcla se aplicó a una columna corta (3 x 1 cm) de gel de sílice acondicionada con diclorometano. El producto se eluyó con diclorometano:metanol 10:1, recogiendo fracciones de \sim2 ml. Se realizó la cromatografía de capa fina de las fracciones, y las fracciones con la mancha del producto se agruparon y se extrajeron hasta sequedad en un Savant SpeedVac. Se comprobó la pureza mediante HPLC de fase inversa (las condiciones de HPLC se refieren a un sistema Hewlett Packard HP 1090 equipado con una columna C18 Rainin Microsorb MV, 4,6 x 50 mm, tamaño de partículas = 3 micrómetros, tamaño de poros = 100 Angstroms. Gradiente de elución: gradiente lineal de 100% de agua + 0,1% de ácido trifluoroacético hasta 100% de acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético a lo largo de 5 min. a 1 ml por minuto. La detección es a 220 nm y 254 nm). Los datos espectrales de masas de APCI confirmaron la presencia del ion molecular esperado, y los datos de RMN protónica apoyó la estructura esperada.
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Ejemplo 213
Compuesto de Fórmula II
N-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-5-oxo-2-pirrolincarboxamida 
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Usando el método general del Ejemplo 97, se hizo reaccionar ácido L-piroglutámico (0,23 g, 1,7 mmoles) con
2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etanamina (0,5 g, 1,7 mmoles) para proporcionar 0,10 g de N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)etil]-5-oxo-2-pirrolincarboxamida como un polvo
blanco, p.f. 135-138ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{25}N_{7}O_{2} ½ CH_{3}CN: %C, 60,63; %H, 6,42; %N, 25,25; Encontrado: %C, 60,14; %H, 6,41; %N, 25,20. HRMS (EI) calculado para C_{20}H_{25}N_{7}O_{2} (M+) 396,2103 encontrado
396,2112.
Métodos de ensayo Inducción de Citoquina en Células Humanas
Se usó un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para determinar la inducción de citoquina mediante los compuestos de la invención. La actividad se basa en la medida de interferón y de factor \alpha de necrosis tumoral (IFN y TNF, respectivamente) segregados en medios de cultivo como se describe en Testerman et al. en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Septiembre,
1995).
Preparación de las Células Sanguíneas para Cultivo
Se recogió sangre entera mediante venipunción en tubos vacutainer de EDTA a partir de donantes humanos sanos. Se separaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de la sangre entera mediante centrifugación con gradiente de densidad Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Las PBMC se suspendieron a 1,5-2 x 10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero bovino fetal, 2 mM de L-glutamina y 1% de disolución de penicilina/estreptomicina (RPMI completo). Se añaden porciones de 1 ml de suspensión de PBMC a placas de cultivo de tejidos estériles de fondo plano de 24 pocillos.
Preparación de los Compuestos
Los compuestos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe exceder una concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos se ensayan generalmente en un intervalo de concentración de 0,1 a 100 \muM.
Incubación
La disolución del compuesto de ensayo se añade a los pocillos que contienen 1 ml de PBMC en los medios. Las placas se cubren con tapas de plástico, se mezclan suavemente y entonces se incuban durante 18 a 24 horas a 37ºC con una atmósfera de dióxido de carbono al 5%.
Separación
Tras la incubación, las placas se centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm (\sim200 x g) a 4ºC. El sobrenadante del cultivo celular se retira con una pipeta de polipropileno estéril, y se transfiere a un criotubo estéril de 2 ml. Las muestras se mantienen a -70ºC hasta el análisis.
Análisis/Cálculo de Interferón
El interferón se determina mediante bioensayo usando células de carcinoma de pulmón humanas A549 expuestas con encefalomiocarditis. Los detalles del método del bioensayo se han descrito por G. L. Brennan y L. H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Junio/Julio, 78, 1983, que se incorpora aquí como referencia. De forma brevemente expuesto, el método es el siguiente: se incuban células A549 con muestras y diluciones de interferón estándares a 37ºC durante 24 horas. Las células incubadas se infectan entonces con un inóculo de virus de encefalomiocarditis. Las células infectadas se incuban durante 24 horas adicionales a 37ºC antes de cuantificar el efecto citopático vírico. El efecto citopático vírico se cuantifica mediante tinción seguido de una puntuación visual de las placas. Los resultados se expresan como unidades alfa de referencia/ml basado en el valor obtenido para un patrón de IFN de leucocito humano NIH.
Análisis del Factor (\alpha) de Necrosis Tumoral
La concentración de factor (\alpha) de necrosis tumoral (TNF) se determina usando un kit ELISA disponible de
Genzyme, Cambridge, MA. Los resultados se expresan como pg/ml.
En la tabla a continuación, un "+" indica que el compuesto indujo la citoquina indicada a esa concentración particular, un "-" indica que el compuesto no indujo a la citoquina indicada a esa concentración particular, y un "\pm" indica que los resultados fueron equívocos a esa concentración particular.
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Inducción de Interferón (\alpha) en Células Humanas
Se usó un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para determinar la inducción de interferón por los compuestos de la invención. La actividad se basa en la medida de interferón segregado en los medios de cultivo. El interferón se mide por bioensayo.
Preparación de Células Sanguíneas para Cultivo
Se recogió sangre entera mediante venipunción en tubos vacutainer de EDTA. Se separaron células mononucleares de sangre periférica (PBM) de la sangre entera usando tubos de separación de células marca LeucoPREP^{TM} (disponibles de Becton Dickinson) o una disolución Ficoll-Paque® (disponible de Pharmacia LKB Biotechnology Inc, Piscataway, NJ). Las PBM se suspendieron a 1 x 10^{6}/ml en medio RPMI 1640 (disponible de GIBCO, Grand Island, NY) que contiene 25 mM de HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico) y L-glutamina (a la que se añade disolución al 1% de penicilina/estreptomicina) con 10% de suero autólogo inactivado por calor (56ºC durante 30 minutos) añadido. Se añadieron porciones de 200 \mul de la suspensión de PBM a placas de cultivo de tejidos estériles MicroTest III (de fondo plano) de 96 pocillos.
Preparación de los Compuestos
Los compuestos se solubilizaron en etanol, dimetilsulfóxido o agua para cultivo de tejidos, y entonces se diluyeron con agua para cultivo de tejidos, hidróxido sódico 0,01 N y ácido clorhídrico 0,01 N (la elección del disolvente dependerá de las características químicas del compuesto que se ensaya). La concentración de etanol o de DMSO no debe superar una concentración final de 1% para adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos se ensayaron inicialmente en un intervalo de concentración alrededor de 0,1 \mug/ml a alrededor de 5 \mug/ml. Los compuestos que muestran inducción a una concentración de 0,5 \mug/ml se ensayaron entonces en un intervalo de concentración más amplio.
Incubación
La disolución de compuesto de ensayo se añadió en un volumen (menor o igual a 50 \mul) a los pocillos que contienen 200 \mul de sangre entera diluida o de PBM en los medios. El disolvente y/o los medios se añadieron a los pocillos de control (pocillos sin compuesto de ensayo), según sea necesario, para ajustar el volumen final de cada pocillo a 250 \mul. Las placas se cubrieron con tapas de plástico, se sometieron a un arremolinamiento suave, y entonces se incubaron durante 48 horas a 37ºC con una atmósfera de dióxido de carbono al 5%.
Separación
Tras la incubación, las placas se cubrieron con parafilm, y entonces se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 a 15 minutos a 4ºC en una centrifugadora Damon IEC Modelo CRU-5000. Se retiraron los medios (alrededor de 200 \mul) de 4 a 8 pocillos, y se reagruparon en viales de congelación estériles de 2 ml. Las muestras se mantuvieron a -70ºC hasta análisis.
Análisis/Cálculo de Interferón
El interferón se determinó mediante bioensayo usando células de carcinoma de pulmón humanas A549 expuestas con encefalomiocarditis. Los detalles del método de bioensayo se han descrito por G. L. Brennan y L. H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Junio/Julio, 78, 1983, incorporada aquí como referencia. De forma brevemente expuesto, el método es el siguiente: se incuban células A549 con muestras y diluciones de interferón estándares a 37ºC de 12 a 24 horas. Las células incubadas se infectan entonces con un inóculo de virus de encefalomiocarditis. Las células infectadas se incuban durante un período adicional a 37ºC antes de cuantificar el efecto citopático vírico. El efecto citopático vírico se cuantifica mediante tinción seguido de medida de las absorbancias espectrofotométricas. Los resultados se expresan como unidades alfa de referencia/ml basado en el valor obtenido para un patrón de IF-L HU NIH. El interferón se identificó esencialmente como todo interferón alfa mediante pruebas en ensayos de neutralización con disposición de tablero de damas frente a interferón (beta) antihumano de conejo e interferón (alfa) antihumano de cabra, usando monocapas de células A549 expuestas con virus de encefalomiocarditis.
En la tabla a continuación, un "+" indica que el compuesto indujo interferón \alpha a esa concentración particular, un "-" indica que el compuesto no indujo interferón \alpha a esa concentración particular, y un "\pm" indica que los resultados fueron equívocos a esa concentración particular.
133
La presente invención se ha descrito con referencia a varias realizaciones de la misma. La descripción y los ejemplos anteriormente detallados se han proporcionado con fines de claridad de comprensión solamente, y no se deducirán de ellos limitaciones innecesarias. Será manifiesto a los expertos en la técnica que se pueden realizar muchos cambios a las realizaciones descritas sin separarse del espíritu y alcance de la invención. De este modo, el alcance de la invención no se debe limitar a los detalles exactos de las composiciones y estructuras descritas aquí, sino más bien al lenguaje de las reivindicaciones a continuación.

Claims (25)

1. Un compuesto de Fórmula I:
135
en la que
A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; o =CR-CR=CR-N=;
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20},
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; y
-alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4} o -alquenil C_{2-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}, en las que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o
-NR_{3}-; y R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C_{1-20} o -alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-NR_{3}-CO-O-alquilo C_{1-20};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; o R_{4} es
136
en la que Y es -N- o -CR-;
R_{2} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-10};
-alquenilo C_{2-10};
-arilo;
-alquil C_{1-10}-O-alquilo C_{1-10};
-alquil C_{1-10}-O-alquenilo C_{2-10}; y
-alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
en los que arilo se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo; heteroarilo se selecciona de furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo e imidazolilo; y heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo; en los que dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-20}, hidroxi, halógeno, N(R_{3})_{2}, NO_{2}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, trihalometilo, acilo C_{1-20}, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-arilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-heteroarilo, nitrilo, alcoxicarbonilo C_{1-20}, oxo, arilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y heteroarilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
cada R_{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} se selecciona del grupo que consta de alquilo C_{1-6} e hidroxialquilo C_{1-6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{1} se selecciona del grupo que consta de n-butilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, y 2-metilpropilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} se selecciona del grupo que consta de alquilo y alcoxialquilo de cadena lineal C_{1-6}, en el que el resto alcoxi y el resto alquilo contienen cada uno independientemente 1 a 4 átomos de carbono.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{2} se selecciona del grupo que consta de metilo, n-butilo, bencilo, etoximetilo, y metoxietilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R es hidrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es -alquilo C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R_{4} es
137
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es =CH-CH=CH-N=.
10. Un compuesto de Fórmula II:
138
en la que
B es -NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-; -C(R)_{2}-NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-; -C(R)_{2}-C(R)_{2}-NR-C(R)_{2}- o -C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-NR-;
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; y
-alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4} o -alquenil C_{2-20}-NR_{3}-CO-X-R_{4}, en las que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o
-NR_{3}-, y R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C_{1-20} o -alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-NR_{3}-CO-O-alquilo C_{1-20};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; o R_{4} es
139
en la que Y es -N- o -CR-;
R_{2} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-10};
-alquenilo C_{2-10};
-arilo;
-alquil C_{1-10}-O-alquilo C_{1-10};
-alquil C_{1-10}-O-alquenilo C_{2-10}; y
-alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
en los que arilo se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo; heteroarilo se selecciona de furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo e imidazolilo; y heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo; en los que dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-20}, hidroxi, halógeno, N(R_{3})_{2}, NO_{2}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, trihalometilo, acilo C_{1-20}, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-arilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-heteroarilo, nitrilo, alcoxicarbonilo C_{1-20}, oxo, arilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y heteroarilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
cada R_{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R_{1} se selecciona del grupo que consta de alquilo C_{1-6} e hidroxialquilo C_{1-6}.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R_{1} se selecciona del grupo que consta de n-butilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, y 2-metilpropilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R_{2} se selecciona del grupo que consta de metilo, n-butilo, bencilo, etoximetilo, y metoxietilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que cada R es hidrógeno.
15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal.
17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para preparar un medicamento para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para tratar una infección vírica en un animal.
19. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para preparar un medicamento para tratar una infección vírica en un animal.
20. Un compuesto de fórmula.
140
en la que
A es -N=CR-CR=CR-; -CR=N-CR=CR-; -CR=CR-N=CR-; o -CR=CR-CR=N-;
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20},
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; y
-alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4} o -alquenil C_{2-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}, en las que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o
-NR_{3}-; y R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C_{1-20} o -alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-NR_{3}-CO-O-alquilo C_{1-20};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; o R_{4} es
141
en la que Y es -N- o -CR-;
R_{2} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-10};
-alquenilo C_{2-10};
-arilo;
-alquil C_{1-10}-O-alquilo C_{1-10};
-alquil C_{1-10}-O-alquenilo C_{2-10}; y
-alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
en los que arilo se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo; heteroarilo se selecciona de furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo e imidazolilo; y heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo; en los que dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-20}, hidroxi, halógeno, N(R_{3})_{2}, NO_{2}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, trihalometilo, acilo C_{1-20}, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-arilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-heteroarilo, nitrilo, alcoxicarbonilo C_{1-20}, oxo, arilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y heteroarilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
cada R_{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. Un compuesto de fórmula
142
en la que
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20},
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; y
-alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4} o -alquenil C_{2-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}, en las que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o
-NR_{3}-; y R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C_{1-20} o -alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-NR_{3}-CO-O-alquilo C_{1-20};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; o R_{4} es
143
en la que Y es -N- o -CR-;
R_{2} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-10};
-alquenilo C_{2-10};
-arilo;
-alquil C_{1-10}-O-alquilo C_{1-10};
-alquil C_{1-10}-O-alquenilo C_{2-10}; y
-alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
en los que arilo se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo; heteroarilo se selecciona de furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo e imidazolilo; y heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo; en los que dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-20}, hidroxi, halógeno, N(R_{3})_{2}, NO_{2}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, trihalometilo, acilo C_{1-20}, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-arilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-heteroarilo, nitrilo, alcoxicarbonilo C_{1-20}, oxo, arilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y heteroarilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
cada R_{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. Un compuesto de fórmula
144
en la que
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20},
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH;
-alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4} o -alquenil C_{2-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}, en las que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o
-NR_{3}-; y R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C_{1-20} o -alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-NR_{3}-CO-O-alquilo C_{1-20};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; o R_{4} es
145
en la que Y es -N- o -CR-;
R_{2} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-10};
-alquenilo C_{2-10};
-arilo;
-alquil C_{1-10}-O-alquilo C_{1-10};
-alquil C_{1-10}-O-alquenilo C_{2-10}; y
-alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{3})_{2};
-CO-N(R_{3})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
en los que arilo se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo; heteroarilo se selecciona de furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo e imidazolilo; y heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo; en los que dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-20}, hidroxi, halógeno, N(R_{3})_{2}, NO_{2}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, trihalometilo, acilo C_{1-20}, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-arilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-heteroarilo, nitrilo, alcoxicarbonilo C_{1-20}, oxo, arilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y heteroarilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
cada R_{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. Un compuesto de fórmula
146
en la que
A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; o =CR-CR=CR-N=;
R_{7} es OH, halógeno o NHR_{1};
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
-hidrógeno;
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20},
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
- O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; y
-alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4} o -alquenil C_{2-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}, en las que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o
-NR_{3}-; y R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C_{1-20} o -alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-NR_{3}-CO-O-alquilo C_{1-20};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; o R_{4} es
147
en la que Y es -N- o -CR-;
en los que arilo se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo; heteroarilo se selecciona de furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo e imidazolilo; y heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo; en los que dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-20}, hidroxi, halógeno, N(R_{3})_{2}, NO_{2}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, trihalometilo, acilo C_{1-20}, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-arilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-heteroarilo, nitrilo, alcoxicarbonilo C_{1-20}, oxo, arilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y heteroarilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
R_{8} es H, NO_{2} o NH_{2}; y
cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
24. Un compuesto de fórmula
148
en la que
A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; o =CR-CR=CR-N=; y
R_{9} es H o alquilo C_{1-10}.
25. Un compuesto de fórmula.
149
en la que
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
-alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH;
-alquil C_{1-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4} o -alquenil C_{2-20}-NR_{3}-Q-X-R_{4}, en las que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o
-NR_{3}-; y R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -alquilo C_{1-20} o -alquenilo C_{2-20} que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de:
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquil C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
-N(R_{3})_{2};
-NR_{3}-CO-O-alquilo C_{1-20};
-N_{3};
-oxo;
-halógeno;
-NO_{2};
-OH; y
-SH; o R_{4} es
150
en la que Y es -N- o -CR-;
en los que arilo se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo; heteroarilo se selecciona de furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo e imidazolilo; y heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo; en los que dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-20}, hidroxi, halógeno, N(R_{3})_{2}, NO_{2}, alcoxi C_{1-20}, alquiltio C_{1-20}, trihalometilo, acilo C_{1-20}, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-arilo, (alquil C_{1-10})_{0-1}-heteroarilo, nitrilo, alcoxicarbonilo C_{1-20}, oxo, arilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y heteroarilalquilo en el que el grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
cada R_{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C_{1-10};
cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo; y
R_{10} es -NO_{2} o NH_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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