JP2005531599A - イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンのための方法 - Google Patents
イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンのための方法 Download PDFInfo
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Abstract
1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを調製するための方法および中間体が開示される。本方法は、4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する工程および4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをアミン化して、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを提供する工程を含む。
Description
本発明は、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを調製する方法および1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを調製する際に用いるための中間体に関する。
特定の抗ウイルス免疫調節薬1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンおよび該アミンの調製方法は知られており、開示されている。例えば、米国特許第5,494,916号(リンドストロム(Lindstrom)ら)には、水添分解性アミンにより4位で置換された1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを形成する工程および既知の接触水素添加条件を用いて水添分解して4−アミノ化合物を提供する工程を含む方法が開示されている。この特許は本明細書に引用して援用する。
特定の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを製造する方法も知られている。例えば、米国特許第4,689,338号および同第4,929,624号(ガースター(Gerster))には、圧力下で水酸化アンモニウムまたはアンモニアの存在下で対応する4−クロロ化合物を加熱して4−アミノ化合物を提供する工程を含む方法が開示されている。米国特許第4,988,815号(アンドレ(Andre)ら)には、3−ニトロ−2,4−ジクロロキノリンの4位のアミノ化を含む方法が開示されている。この方法もアンモニアと4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの反応を最終工程として含む。米国特許第5,175,296号(ガースター(Gerster))には、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン5N−オキシドと有機イソシアネートを反応させ、生成物を加水分解して4−アミノ化合物を提供することを含む方法が開示されている。米国特許第5,367,076号(ガースター(Gerster))には、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン5N−オキシドとアクリル化剤を反応させ、生成物をアミノ化剤と反応させて4−アミノ化合物を提供することを含む方法が開示されている。米国特許第5,395,937号(ニコライズ(Nikolaides))には、置換アミンによる3−ニトロキノリン−2,4−ジスルホネートの4位のアミン化を含む方法が開示されている。この方法の最終工程は4−アミノ化合物を提供するための水添分解を含む。米国特許第5,741,908号(ガースター(Gerster)ら)には、6H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−a]キノリンとトリフェニルホスフィンを反応させて、N−トリフェニルホスフィニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを提供し、その後、加水分解して1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを提供することを含む方法が開示されている。
特定の1−(置換アリール)アルキル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[b]イミダゾ[4,5−d]ピリジン−4−アミンおよび1,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]イミダゾ[4,5−d]ピリジン−4−アミンを製造する方法も知られている。特開平第11−80156号公報には、対応する4−クロロ化合物およびフェノールをアルカリと反応させて、対応する4−フェノキシ化合物を生じさせ、該化合物を酢酸アンモニウムと反応させて4−アミノ化合物を提供することを含む方法が開示されている。
特定のイミダゾキノリン−4−アミンおよびイミダゾピリジン−4−アミンを製造する方法におけるこれらの開発にもかかわらず、イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを調製するための有用な代替方法および中間体が必要とされ続けている。
本発明は、式I
(式中、R1は、水素、CHRxRy(ここで、Rxは水素であり、Ryは、1〜10個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキル、2〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、1〜6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニルエチルから選択される)ならびに−C=CRzRz(ここで、各Rzは独立して1〜6個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキルである)から選択され、
R2は、水素、1〜8個の炭素原子を含むアルキル、1〜6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル:メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で任意に置換されているベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が1〜4個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
R3およびR4は独立して水素および1〜5個の炭素原子からなるアルキルから選択される)
の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法(I)であって、
(1)式II
(式中、R3およびR4は上で記載された通りである)
の化合物を提供する工程、
(2)式IIの化合物を塩素化剤と反応させて、式III
の化合物を提供する工程、
(3)式IIIの化合物を式R1NH2(R1は上で定義された通りである)の化合物と反応させて、式IV
の化合物を提供する工程、
(4)式IVの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式V
の化合物を提供する工程、
(5)式Vの化合物を還元して、式VI
の化合物を提供する工程
(6)式VIの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸:対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)(ここで、R2は上で定義された通りであり、各アルキルは1〜8個の炭素原子を含む)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式VIII
の化合物を提供する工程および
(7)式VIIIの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Iの化合物を提供する工程
を含む方法(I)を提供する。
R2は、水素、1〜8個の炭素原子を含むアルキル、1〜6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル:メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で任意に置換されているベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が1〜4個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
R3およびR4は独立して水素および1〜5個の炭素原子からなるアルキルから選択される)
の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法(I)であって、
(1)式II
の化合物を提供する工程、
(2)式IIの化合物を塩素化剤と反応させて、式III
(3)式IIIの化合物を式R1NH2(R1は上で定義された通りである)の化合物と反応させて、式IV
(4)式IVの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式V
(5)式Vの化合物を還元して、式VI
(6)式VIの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸:対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)(ここで、R2は上で定義された通りであり、各アルキルは1〜8個の炭素原子を含む)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式VIII
(7)式VIIIの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Iの化合物を提供する工程
を含む方法(I)を提供する。
幾つかの実施形態において、工程6において、式VIの化合物を、環化条件の存在下で式R2CO2Hのカルボン酸:対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式VIIIの化合物を提供する。
幾つかの実施形態において、工程(6)は、
(6a)式VIの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸または対応するハロゲン化アシルと反応させて、式VII
の化合物を提供する工程および
(6b)式VIIの化合物を工程(6a)中または工程(6a)の完了後に環化条件に供して、式VIIIの化合物を提供する工程を含む。
(6a)式VIの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸または対応するハロゲン化アシルと反応させて、式VII
(6b)式VIIの化合物を工程(6a)中または工程(6a)の完了後に環化条件に供して、式VIIIの化合物を提供する工程を含む。
幾つかの実施形態において、上の方法(I)は、式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を単離する工程を更に含む。
もう一つの実施形態において、本発明は、式I
(式中、R1は、水素、CHRxRy(ここで、Rxは水素であり、Ryは、1〜10個の炭素原子を含む数アルキルまたは環式アルキル、2〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、1〜6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジルおよびフェニルエチルから選択される)ならびに−C=CRzRz(ここで、各Rzは独立して1〜6個の炭素原子を含むアルキルまたは環式アルキルである)から選択され、
R2は、水素、1〜8個の炭素原子を含むアルキル、1〜6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル:メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で任意に置換されているベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が1〜4個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
R3およびR4は独立して水素および1〜5個の炭素原子を含むアルキルから選択される)
の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法(II)であって、
(1)式II
(式中、R3およびR4は上で記載された通りである)
の化合物を提供する工程、
(2)
式IIの化合物を塩素化剤と反応させて、式III
の化合物を提供する工程、
(3)式IIIの化合物を式R1NH2(R1は上で定義された通りである)の化合物と反応させて、式IV
の化合物を提供する工程、
(4)式IVの化合物を還元して、式IX
の化合物を提供する工程、
(5)式IXの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸:対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)(ここで、R2は上で定義された通りであり、各アルキルは1〜8個の炭素原子を含む)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式XI
の化合物を提供する工程
(6)式XIの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式VIII
の化合物を提供する工程および
(7)式VIIIの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Iの化合物を提供する工程
を含む方法(II)を提供する。
R2は、水素、1〜8個の炭素原子を含むアルキル、1〜6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル:メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で任意に置換されているベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が1〜4個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
R3およびR4は独立して水素および1〜5個の炭素原子を含むアルキルから選択される)
の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法(II)であって、
(1)式II
の化合物を提供する工程、
(2)
式IIの化合物を塩素化剤と反応させて、式III
(3)式IIIの化合物を式R1NH2(R1は上で定義された通りである)の化合物と反応させて、式IV
(4)式IVの化合物を還元して、式IX
(5)式IXの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸:対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)(ここで、R2は上で定義された通りであり、各アルキルは1〜8個の炭素原子を含む)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式XI
(6)式XIの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式VIII
(7)式VIIIの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Iの化合物を提供する工程
を含む方法(II)を提供する。
幾つかの実施形態において、工程(5)において、式IXの化合物は、環化条件の存在下で式R2CO2Hのカルボン酸:、対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式XIの化合物を提供する。
幾つかの実施形態において、工程(5)は、
(5a)式IXの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸または対応するハロゲン化アシルと反応させて、式X
の化合物を提供する工程および
(5b)式Xの化合物を工程(5a)中または工程(5a)の完了後に環化条件に供して、式XIの化合物を提供する。
(5a)式IXの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸または対応するハロゲン化アシルと反応させて、式X
(5b)式Xの化合物を工程(5a)中または工程(5a)の完了後に環化条件に供して、式XIの化合物を提供する。
幾つかの実施形態において、上の工程(II)は、式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を単離する工程を更に含む。
本明細書で用いられる「アルキル」は、直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキルであって、アルキルが置換または非置換のいずれかであるアルキルを含む。例えば、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルなどの置換アルキルのアルキル部分は、直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキルを含む。
反応機構Iは、本発明の方法であって、R1、R2、R3およびR4が上で定義された通りであり、Phがフェニルである方法を例示している。
反応機構Iの第1の工程において、式IIの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジンが提供される。式IIの多くの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジンは知られており、他の物は既知の合成方法を用いて容易に調製することが可能である。例えば、(リンドストロム(Lindstrom)ら)による米国特許第5,446,153号およびその特許に引用された文書を参照すること。幾つかの実施形態において、式IIのR3およびR4は独立して水素またはメチルであり、他の物においてR3およびR4は両方ともメチルである。
反応機構Iの工程(2)において、式IIの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジンは従来の塩素化剤を用いて塩素化して、式IIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンを提供する。塩素化剤の例には、オキシ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリルおよび五塩化燐が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい実施形態において、塩素化剤はオキシ塩化燐である。塩素化剤は、N,N−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒の存在しない状態で、または不活性溶媒の存在下で還流温度以下の温度で用いてもよい。例えば、式IIの化合物は、オキシ塩化燐と組み合わされ、加熱される。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構Iの工程(3)において、式IIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンは式R1NH2のアミン化合物と反応させて、式IVの2−クロロ−3−ニトロピリジンを提供する。特定の実施形態において、式R1NH2の化合物は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミンおよび2−メチルプロピルアミンから選択される。反応は、溶媒の還流温度以下の温度でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、または塩基の存在しない状態でN,N−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中で行ってもよい。例えば、反応は、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下でN,N−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中の式IIIの化合物の溶液にアミンを添加することにより行われる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構Iの工程(4)において、式IVの2−クロロ−3−ニトロピリジンはアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式Vの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを提供する。例えば、フェノールは、ジグリムなどの適する溶媒中で水素化ナトリウムと反応させて、ナトリウムフェノキシドを生成させ、その後、ナトリウムフェノキシドは式IVの化合物と高温で反応させる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構Iの工程(5)において、工程(4)によって提供された化合物(式Vの3−ニトロ−2−フェノキシピリジン)は還元して、式VIの3−アミノ−2−フェノキシピリジンを提供する。好ましくは、還元は、従来の不均一水素添加触媒を用いて行われる。触媒は、例えば、炭素上の白金および炭素上のパラジウムから選択してもよい。反応は、イソプロピルアルコールまたはトルエンなどの適する溶媒中でパール装置で便利に行うことが可能である。あるいは、Ni2Bは、メタノールの存在下で硼水素化ナトリウムおよびNiCl2から現場(in situ)で発生させることが可能である。式Vの化合物は還元剤溶液に添加して、ニトロ基の還を行う。式Vの化合物がアルケニレン部分を含む時、Ni2B還元剤はアルケニレン部分を還元せずに用いることが可能である。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構Iの工程(6)において、式VIの3−アミノ−2−フェノキシピリジンは環化条件の存在下でまたはその後の環化条件において式R2CO2Hのカルボン酸、その同等物またはそれらの混合物と反応させ、式VIIIの4−フェノキシ−1Hイミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。カルボン酸の適する同等物には、式R2C(O−アルキル)3、1,1−ジアルコキシアルキルアルカノエート(R2C(O−アルキル)2(OOC−アルキル))、対応するハロゲン化アシルおよびそれらの混合物が挙げられる。式中、R2は上で定義された通りであり、各アルキルは1〜8個の炭素原子を含む。カルボン酸または同等物は、式VIIIの化合物中に所望のR2置換基を提供するように選択される。例えば、トリエチルオルトホルメートはR2が水素である化合物を提供し、トリメチルオルトバレレートはR2がブチルである化合物を提供する。特定の実施形態において、R2はエトキシメチルであり、他の実施形態において、R1が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択される時にR2はエトキシメチルである。幾つかの実施形態において、R1が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択される時にR2はエトキシメチルであり、R3およびR4が独立して水素およびメチルである。反応は、溶媒の存在しない状態で、または例えば、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはピリジンなどの不活性溶媒中で行うことが可能である。従来の方法を用いて製品またはその薬学的に許容できる塩を反応混合物から単離することが可能である。
環化条件は、反応の副生物として生じた一切のアルコールまたは水を追い出すのに十分な還流温度などの高温への加熱を含む。任意に、ピリジンヒドロクロリドなどの触媒の存在は環化条件に含めることが可能である。環化反応は、溶媒の存在しない状態で、またはトルエン、ピリジンまたは好ましくは少なくとも約100℃の沸点を有する他の溶媒などの不活性溶媒中で行うことが可能である。
幾つかの実施形態において、工程(6)は、反応機構Iの工程(6a)および(6b)を用いることにより行うことが可能である。工程(6a)において、式VIの化合物は、式R2CO2Hのカルボン酸またはR2C(O)ClまたはR2C(O)Br(式中、R2は上で定義された通りである)などの対応するハロゲン化アシルと反応して、式VIIのN−(4−アミノ−2−フェノキシピリジン−3−イル)アミドを提供する。反応は、トルエン、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒に溶解させた式VIの化合物にカルボン酸、対応するハロゲン化アシルまたはそれらの混合物を添加することにより行うことが可能である。反応は、例えば0〜30℃の範囲内の室温または室温より下で行うことが可能である。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
工程(6b)において、式VIIのN−(4−アミノ−2−フェノキシピリジン−3−イル)アミドは環化して、式VIIIの4−フェノキシ−1Hイミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。環化は、反応の副生物として生じた一切の水を追い出すのに十分な還流温度などの高温で行われる。任意に、ピリジンヒドロクロリドなどの触媒を含めることが可能である。反応は、溶媒の存在しない状態で、またはトルエン、ピリジンまたは好ましくは少なくとも約100℃の沸点を有する他の溶媒などの不活性溶媒中で行うことが可能である。工程(6b)は、工程(6a)の製品を最初に単離せずに工程(6a)と同時に行ってもよい。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。一実施形態において、ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、環化条件は、塩化エトキシアセチルと式VIの化合物の反応中の高温および好ましくはピリジンヒドロクロリド触媒と合わせたピリジンの存在を含む。
反応機構Iの工程(7)において、式VIIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンはアミン化して、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを提供する。一実施形態において、アミン化剤は酢酸アンモニウムである。反応は、式VIIIの化合物と酢酸アンモニウムを組み合わせ、例えば約150℃で加熱した密封容器内で加熱することにより行うことが可能である。従来の方法を用いて製品またはその薬学的に許容できる塩を反応混合物から単離することが可能である。
上のプロセス(I)の特定の実施形態において、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択される。
上のプロセス(I)の特定の実施形態において、R2はエトキシメチルである。
上のプロセス(I)の特定の実施形態において、R3およびR4は独立して水素またはメチルである。
上のプロセス(I)の他の実施形態において、R3およびR4は両方ともメチルである。
上のプロセス(I)の幾つかの実施形態において、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択され、R2はエトキシメチルである。
上のプロセス(I)の幾つかの実施形態において、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択され、R2はエトキシメチルであり、R3およびR4は独立して水素またはメチルである。
上のプロセス(I)の幾つかの実施形態において、工程(6a)において、カルボン酸同等物はR2CO2Hの対応するハロゲン化アシルであり、工程(6b)において、環化条件は高温への加熱ならびにピリジンの存在およびピリジンヒドロクロリドと合わせたピリジンの存在から選択された条件を含む。
上のプロセス(I)の一実施形態において、ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、環化条件は工程(6a)中の高温およびピリジンの存在を含む。
上のプロセス(I)のもう一つの実施形態において、アルカリ金属フェノキシドはナトリウムフェノキシドである。
上のプロセス(I)のもう一つの実施形態において、塩素化剤はオキシ塩化燐である。
上のプロセス(I)のもう一つの実施形態において、式R1NH2の化合物は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミンおよび2−メチルプロピルアミンから選択される。
上のプロセス(I)のもう一つの実施形態において、工程(5)において、式Vの化合物は不均一水素添加触媒で還元される。例えば、不均一水素添加触媒は、炭素上の白金および炭素上のパラジウムから選択される。
上のプロセス(I)のもう一つの実施形態において、アミン化剤は酢酸アンモニウムである。
反応機構IIも、R1、R2、R3およびR4が上で定義された通りであり、Phがフェニルである本発明の方法を例示する。
反応機構IIの第1の工程において、式IIの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジンが提供される。式IIの多くの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジンは知られており、他の物は既知の合成方法を用いて容易に調製することが可能である。例えば、(リンドストロム(Lindstrom)ら)による米国特許第5,446,153号およびその特許に引用された文書を参照すること。幾つかの実施形態において、式IIのR3およびR4は独立して水素またはメチルであり、他の物においてR3およびR4は両方ともメチルである。
反応機構IIの工程(2)において、式IIの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジンは従来の塩素化剤を用いて塩素化して、式IIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンを提供する。塩素化剤の例には、オキシ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリルおよび五塩化燐が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、塩素化剤はオキシ塩化燐である。塩素化剤は、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒の存在しない状態で、または存在下で還流温度以下の温度で用いてもよい。例えば、式IIの化合物はオキシ塩化燐と組み合わされ、加熱される。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構IIの工程(3)において、式IIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンは式R1NH2のアミン化合物と反応させて、式IVの2−クロロ−3−ニトロピリジンを提供する。幾つかの実施形態において、式R1NH2の化合物は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミンおよび2−メチルプロピルアミンから選択される。反応は、溶媒の還流温度以下の温度でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、または塩基の存在しない状態でN,N−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行ってもよい。例えば、反応は、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下でN,N−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中の式IIIの化合物の溶液にアミンを添加することにより行われる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構IIの工程(4)において、工程(3)によって提供された化合物(式IVの2−クロロ−3−ニトロピリジン)は還元して、式IXの3−アミノ−2−クロロピリジンを提供する。好ましくは、還元は、従来の不均一水素添加触媒、例えば炭素上の白金を用いて行われる。反応は、イソプロピルアルコールまたはトルエンなどの適する溶媒中でパール装置で便利に行うことが可能である。あるいは、Ni2Bは、メタノールの存在下で硼水素化ナトリウムおよびNiCl2から現場(in situ)で発生させることが可能である。式Vの化合物は還元剤溶液に添加して、ニトロ基の還元を行う。式Vの化合物がアルケニレン部分を含む時、Ni2B還元剤はアルケニレン部分を還元せずに用いることが可能である。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構IIの工程(5)において、式IXの3−アミノ−2−クロロピリジンは、環化条件の存在下でまたは環化条件が後続する前に式R2CO2Hのカルボン酸、その同等物またはそれらの混合物と反応させて、式IXの4−クロロ−1Hイミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。カルボン酸の適する同等物には、式R2C(O−アルキル)3、1,1−ジアルコキシアルキルアルカノエート(R2C(O−アルキル)2(OOC−アルキル))、対応するハロゲン化アシルおよびそれらの混合物が挙げられる。式中、R2は上で定義された通りであり、各アルキルは1〜8個の炭素原子を含む。カルボン酸または同等物は、式XIの化合物中に所望のR2置換基を提供するように選択される。例えば、トリエチルオルトホルメートはR2が水素である化合物を提供し、トリメチルオルトバレレートはR2がブチルである化合物を提供する。特定の実施形態において、R2はエトキシメチルであり、他の実施形態において、R1が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択される時、R2はエトキシメチルである。幾つかの実施形態において、R1が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択される時、R2はエトキシメチルであり、R3およびR4は独立して水素およびメチルである。反応は、溶媒の存在しない状態で、または例えば、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはピリジンなどの不活性溶媒中で行うことが可能である。従来の方法を用いて製品またはその薬学的に許容できる塩を反応混合物から単離することが可能である。
環化条件は、反応の副生物として生じた一切のアルコールまたは水を追い出すのに十分な還流温度などの高温への加熱を含む。任意に、オキシ塩化燐などの塩素化剤の存在を環化条件に含めることが可能である。反応は、溶媒の存在しない状態で、あるいはトルエンまたは好ましくは少なくとも約100℃の沸点を有する他の溶媒などの不活性溶媒中で行うことが可能である。
幾つかの実施形態において、工程(5)は、反応機構IIの工程(5a)および(5b)を用いることにより行うことが可能である。工程(5a)において、式IXの化合物は式R2CO2Hのカルボン酸またはR2C(O)ClまたはR2C(O)Br(式中、R2は上で定義された通りである)などの対応するハロゲン化アシルと反応して、式XのN−(4−アミノ−2−クロロピリジン−3−イル)アミドを提供する。反応は、トルエン、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒に溶解させた式IXの化合物にカルボン酸、対応するハロゲン化アシルまたはそれらの混合物を添加することにより行うことが可能である。反応は、例えば0〜30℃の範囲内の室温または室温より下で行うことが可能である。任意に、第三アミン、例えばトリエチルアミンが含まれる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
工程(5b)において、式XのN−(4−アミノ−2−クロロピリジン−3−イル)アミドは環化して、式XIの4−クロロ−1Hイミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。環化は、反応の副生物として生じた一切の水を追い出すのに十分な還流温度または約100℃〜約150℃、例えば約100℃〜約135℃などの高温で行うことが可能である。反応は、任意にオキシ塩化燐の存在下でトルエンなどの不活性溶媒中で行ってもよい。工程(5b)は、工程(5a)の製品を最初に単離せずに工程(5a)と同時に行ってもよい。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。一実施形態において、ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、環化条件は、高温およびオキシ塩化燐の存在を含む。
反応機構IIの工程(6)において、式XIの4−クロロ−1Hイミダゾ[4,5−c]ピリジンはアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式VIIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。例えば、フェノールは、ジグリムなどの適する溶媒中で水素化ナトリウムと反応させて、ナトリウムフェノキシドを生成させ、その後、ナトリウムフェノキシドは式XIの化合物と高温で反応させる。従来の方法を用いて製品を反応混合物から単離することが可能である。
反応機構IIの工程(7)において、式VIIIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンはアミン化して、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを提供する。例えば、アミン化剤は酢酸アンモニウムである。反応は、式VIIIの化合物と酢酸アンモニウムを組み合わせ、例えば約150℃で加熱した密封容器内で加熱することにより行うことが可能である。従来の方法を用いて製品またはその薬学的に許容できる塩を反応混合物から単離することが可能である。
上のプロセス(II)の特定の実施形態において、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択される。
上のプロセス(II)の特定の実施形態において、R2はエトキシメチルである。
上のプロセス(II)の他の実施形態において、R3およびR4は独立して水素またはメチルである。
上のプロセス(II)の他の実施形態において、R3およびR4は両方ともメチルである。
上のプロセス(II)の幾つかの実施形態において、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択され、R2はエトキシメチルである。
上のプロセス(II)の幾つかの実施形態において、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択され、R2はエトキシメチルであり、R3およびR4は独立して水素またはメチルである。
上のプロセス(II)の幾つかの実施形態において、工程(5a)において、カルボン酸同等物はR2CO2Hの対応するハロゲン化アシルであり、工程(5b)において、環化条件は高温およびオキシ塩化燐の存在を含む。
上のプロセス(II)の一実施形態において、ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、環化条件は高温およびオキシ塩化燐の存在を含む。
上のプロセス(II)のもう一つの実施形態において、アルカリ金属フェノキシドはナトリウムフェノキシドである。
上のプロセス(II)のもう一つの実施形態において、塩素化剤はオキシ塩化燐である。
上のプロセス(II)の他の実施形態において、式R1NH2の化合物は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミンおよび2−メチルプロピルアミンから選択される。
上のプロセス(II)のもう一つの実施形態において、工程(4)において、式IVの化合物は不均一水素添加触媒、例えば、炭素上の白金で還元される。
上のプロセス(II)のもう一つの実施形態において、アミン化剤は酢酸アンモニウムである。
本発明は、式Iの化合物の合成において中間体として有用な新規化合物も提供する。これらの化合物は構造式VIII
(式中、R1、R2、R3およびR4は上で定義された通りであり、Phはフェニルである)
を有する。これらの例には、式
およびその薬学的に許容できる塩が挙げられる。
を有する。これらの例には、式
本発明を以下の実施例によって更に例示する。以下の実施例は例示のみのために提示され、決して限定する積もりはない。
実施例1
パートA
4−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−2(1H)−ピリドン
水酸化アンモニウム(558ml)をエチル2−メチルアセトアセテート(111.66g)に添加し、混合物を23時間にわたり攪拌した。真空濾過を用いて、得られた混合物を濾過し、得られた結晶を小分割した(small portions)蒸留水で2回洗浄した。結晶を真空下でデシケータ内で一晩乾燥させ、46.134gの製品を生じさせた。濾液を水酸化アンモニウム(40ml)と混合し、約3日にわたり攪拌後、得られた過飽和溶液を氷/塩/メタノール浴内で攪拌しながら冷却した。得られた結晶を濾過し、洗浄し、上のように乾燥させ、0.9536gのエチル3−イミノ−2−メチルブタノエートを生じさせた。
パートA
4−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−2(1H)−ピリドン
水酸化アンモニウム(558ml)をエチル2−メチルアセトアセテート(111.66g)に添加し、混合物を23時間にわたり攪拌した。真空濾過を用いて、得られた混合物を濾過し、得られた結晶を小分割した(small portions)蒸留水で2回洗浄した。結晶を真空下でデシケータ内で一晩乾燥させ、46.134gの製品を生じさせた。濾液を水酸化アンモニウム(40ml)と混合し、約3日にわたり攪拌後、得られた過飽和溶液を氷/塩/メタノール浴内で攪拌しながら冷却した。得られた結晶を濾過し、洗浄し、上のように乾燥させ、0.9536gのエチル3−イミノ−2−メチルブタノエートを生じさせた。
ジクロロメタン(800ml)、トリエチルアミン(50.30ml)および46.9716gの上からの組み合わせ製品を合わせて混合し、氷浴で冷却した。得られた溶液にメチル−3−クロロ−3−オキソプロピオネートを滴下した。添加が完了した時、浴を取り除き、得られた混合物を放置して攪拌した。約36時間後、得られた混合物を濾過して沈降塩を除去した。濾液を水(3×100ml)で抽出し、硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、窒素下で貯蔵した。得られた乾燥溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物にヘキサン(60ml)を添加し、溶媒を減圧下で再び除去した。30:70酢酸エチル/ヘキサン(2×250ml)を溶離液として用いる直径3.8cmの2.5cmシリカプラグに得られた黄褐色溶液を通した。得られた溶液から溶媒を減圧下でストリッピングし、得られた油を70/30ヘキサン/酢酸エチル(150ml)に溶解させ、70/30ヘキサン/酢酸エチル(750ml)を溶離液として用いる第2のカラム(直径3.8cm、13〜15cmシリカプラグ)に通した。得られた溶液から溶媒を減圧下で除去した。得られた製品を1時間にわたり高真空下で置き、77.218gのエチル(3E)−3−[(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)イミノ]−2−メチルブタノエートを生じさせ、窒素下で貯蔵した。
NaH(油中60%分散液)(25.601g)をヘキサン(200ml)およびTHF(100ml)で洗浄し、その後、洗浄したNaHに575mlのTHFを添加することにより調製された機械的に攪拌された水素化ナトリウム(NaH)溶液にテトラヒドロフラン(THF)(250ml)中の上のアミド製品(77.218g)を滴下した。添加を完了した時、反応混合物を2部分に分割した。得られた各反応混合物部分にメタノール(150ml)を添加することにより反応を冷却した時、各部分を水浴内で3時間にわたり還流させた。溶媒を一方の部分から減圧下で除去し、得られた固形物(25.541gの黄褐色/褐色粉末)をHCl(37%)(250ml)と組み合わせ、7時間にわたり還流させた。得られた暗色溶液をアンモニアで約7〜8のpHにもっていき、得られた結晶質粉末を濾過し、水で洗浄し、5.708gの淡褐色粉末を生じさせ、それを次の工程で用いた。
溶媒を他方の部分から減圧下で除去し、得られた固形物(88.4g)をHCl(37%)(880ml)と組み合わせ、11時間にわたり還流させた。得られた反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウムで約7〜8のpHにもっていき、氷浴内で冷却し、真空濾過した。次の工程において後で用いるために、得られた固形物を真空デシケータ内で貯蔵した。
パートB
2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリドン
4−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−2(1H)−ピリドン(5.698g)と酢酸(約100ml)の混合物に約100℃で硝酸(65〜71%)(2.95ml)を滴下した。得られた溶液を30分にわたり還流させ、その後、室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、得られた結晶を放置して空気乾燥させ、溶媒を減圧下で濾液から除去した。水(60ml)を濃縮濾液に添加し、得られた結晶を濾過し、真空デシケータ内で乾燥させた。
2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリドン
4−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−2(1H)−ピリドン(5.698g)と酢酸(約100ml)の混合物に約100℃で硝酸(65〜71%)(2.95ml)を滴下した。得られた溶液を30分にわたり還流させ、その後、室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、得られた結晶を放置して空気乾燥させ、溶媒を減圧下で濾液から除去した。水(60ml)を濃縮濾液に添加し、得られた結晶を濾過し、真空デシケータ内で乾燥させた。
23.612gの4−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−2(1H)−ピリドン、460mlの酢酸および12.2mlの硝酸を用い、還流後且つ濾過前に混合物を氷浴内で冷却して上のニトロ化プロセスを本質的に繰り返した。組み合わせ製品を次の工程で用いた。
パートC
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン
パートBの2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(31.081g)をオキシ塩化燐(310ml)と組み合わせ、1.5時間にわたり還流させた。得られた混合物を水分から保護しつつ室温にゆっくり冷却し、その後、減圧下で固形物に濃縮した。固形物を酢酸エチル(200ml、2×100ml)で抽出した。組み合わせ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製品を直径3.8cmの5cmシリカゲルプラグに通し、得られた精製結晶(16.080g)を次の工程で用いた。
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン
パートBの2,4−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(31.081g)をオキシ塩化燐(310ml)と組み合わせ、1.5時間にわたり還流させた。得られた混合物を水分から保護しつつ室温にゆっくり冷却し、その後、減圧下で固形物に濃縮した。固形物を酢酸エチル(200ml、2×100ml)で抽出した。組み合わせ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製品を直径3.8cmの5cmシリカゲルプラグに通し、得られた精製結晶(16.080g)を次の工程で用いた。
パートD
1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール
ジメチルホルムアミド(160ml)中の2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(16.080g)の溶液にトリエチルアミン(15.20ml)を添加し、その後、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミン(7.143g)を攪拌しつつ添加した。1日後、得られた混合物を約5℃に冷却した。4日後、溶媒を減圧下で除去し、得られた油を酢酸エチル(200ml)に溶解させた。得られた溶液を水(3×65ml)で抽出し、組み合わせ水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。組み合わせ有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。冷却すると生成した結晶を1:1ヘキサン/酢酸エチルおよびその後酢酸エチルから再結晶化させた。得られた精製結晶を次の工程で用いた。
1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール
ジメチルホルムアミド(160ml)中の2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(16.080g)の溶液にトリエチルアミン(15.20ml)を添加し、その後、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミン(7.143g)を攪拌しつつ添加した。1日後、得られた混合物を約5℃に冷却した。4日後、溶媒を減圧下で除去し、得られた油を酢酸エチル(200ml)に溶解させた。得られた溶液を水(3×65ml)で抽出し、組み合わせ水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。組み合わせ有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。冷却すると生成した結晶を1:1ヘキサン/酢酸エチルおよびその後酢酸エチルから再結晶化させた。得られた精製結晶を次の工程で用いた。
パートE
1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェニキシピリジン−4−イル)アミノ]2−メチルプロパン−2−オール
NaH(油中60%)(0.412g)をヘキサン(20ml)で洗浄し、洗浄したNaHにジグリム(5ml)を添加し、ジグリム(15ml)中のフェノール(0.911g)をNaHにゆっくり添加し、得られた混合物を30分にわたり攪拌することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。20mlのジグリムに溶解させた1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(2.406g)をフェノキシド溶液にゆっくり添加した。添加が完了後、得られた混合物を4時間にわたり還流させ、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル溶液を1N水酸化カリウム(30ml)で抽出した。溶媒を減圧下で有機層から除去し、得られた製品を3:1ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いるシリカプラグに押し通した。
1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェニキシピリジン−4−イル)アミノ]2−メチルプロパン−2−オール
NaH(油中60%)(0.412g)をヘキサン(20ml)で洗浄し、洗浄したNaHにジグリム(5ml)を添加し、ジグリム(15ml)中のフェノール(0.911g)をNaHにゆっくり添加し、得られた混合物を30分にわたり攪拌することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。20mlのジグリムに溶解させた1−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(2.406g)をフェノキシド溶液にゆっくり添加した。添加が完了後、得られた混合物を4時間にわたり還流させ、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル溶液を1N水酸化カリウム(30ml)で抽出した。溶媒を減圧下で有機層から除去し、得られた製品を3:1ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いるシリカプラグに押し通した。
上を次の通り本質的に繰り返した。NaH(油中60%)(1.654g)をヘキサン(75ml)で洗浄し、洗浄したNaHにジグリム(20ml)を添加し、ジグリム(50ml)中のフェノール(3.882g)をNaHに添加し、得られた混合物を30分にわたり攪拌することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。80mlのジグリムに溶解させた2−クロロ−4−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(9.609g)をフェノキシド溶液にゆっくり滴下した。添加が完了した後、得られた混合物を一晩還流させ、その後冷却した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル(200ml)に溶解させ、酢酸エチル溶液を1N水酸化カリウム(KOH)(30ml)で抽出した。得られた有機層を上の調製の製品と組み合わせ、溶媒を減圧下で組み合わせ溶液から除去した。得られた製品を5:1ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムに通し、得られた溶液から溶媒を減圧下で除去して、7.213gの製品を提供し、それを次の工程で用いた。
パートF
1−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール
炭素上の5%白金(1.432g)および90/10トルエン/イソプロパノール(105ml)中の1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェニキシピリジン−4−イル)アミノ]2−メチルプロパン−2−オールの溶液を500mlパール水素添加フラスコに添加した。溶媒が泡立つまでフラスコを排気し、水素を207kPaでフラスコに圧入した。3排気サイクル後、フラスコを水素で345kPaに加圧し、シェーカーで約2時間にわたり混合した。圧力を除去し、反応混合物の薄層クロマトグラフィ(TLC)による監視によると、完全な反応が示された。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた製品を次の工程で用いた。
1−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール
炭素上の5%白金(1.432g)および90/10トルエン/イソプロパノール(105ml)中の1−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェニキシピリジン−4−イル)アミノ]2−メチルプロパン−2−オールの溶液を500mlパール水素添加フラスコに添加した。溶媒が泡立つまでフラスコを排気し、水素を207kPaでフラスコに圧入した。3排気サイクル後、フラスコを水素で345kPaに加圧し、シェーカーで約2時間にわたり混合した。圧力を除去し、反応混合物の薄層クロマトグラフィ(TLC)による監視によると、完全な反応が示された。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた製品を次の工程で用いた。
パートG
1−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)]−2−メチルプロパン−2−オール
パートFの製品(1−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イルアミノ]−2−メチルプロパン−2−オール)を10mlのピリジンに添加した。得られた混合物に塩化エトキシアセチル(3.014g)を滴下した。得られた溶液を約3日にわたり還流させ、中間日は約5℃で冷却した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウムを含有する酢酸エチルに得られた製品を溶解させた。得られた混合物を水で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、製品を約5℃に冷却した。得られた固形物を酢酸エチルから再結晶化させた。上澄みを結晶化の点まで減圧下で濃縮した。これを繰り返し、それぞれ1.500g、2.370gおよび1.527gの量で結晶の合計3部分を生じさせた。
1−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)]−2−メチルプロパン−2−オール
パートFの製品(1−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イルアミノ]−2−メチルプロパン−2−オール)を10mlのピリジンに添加した。得られた混合物に塩化エトキシアセチル(3.014g)を滴下した。得られた溶液を約3日にわたり還流させ、中間日は約5℃で冷却した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウムを含有する酢酸エチルに得られた製品を溶解させた。得られた混合物を水で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、製品を約5℃に冷却した。得られた固形物を酢酸エチルから再結晶化させた。上澄みを結晶化の点まで減圧下で濃縮した。これを繰り返し、それぞれ1.500g、2.370gおよび1.527gの量で結晶の合計3部分を生じさせた。
パートH
1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
パートGの3つの製品部分(1−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール)を分割し、25×150mm培養試験管に入れた。以下の表に示したように、酢酸アンモニウムをその培養試験管の各々に添加した。
1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
パートGの3つの製品部分(1−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール)を分割し、25×150mm培養試験管に入れた。以下の表に示したように、酢酸アンモニウムをその培養試験管の各々に添加した。
試験管を油浴内で150℃で約36時間にわたり加熱した。室温に冷却後、各試験管に6mlの飽和炭酸ナトリウム溶液および清澄にするのに十分な水を添加した。各試験管をジクロロメタン(4×10ml)で抽出した。すべての抽出物を組み合わせ、5%KOHで抽出した。KOH抽出物をジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。有機層を組み合わせ、減圧下で濃縮した。溶離溶媒であるジクロロメタン、40:1、20:1、10:1、5:1、2:1ジクロロメタン/メタノールおよびメタノールを用いて得られた製品をカラムクロマトグラフィに供した。得られた部分を0℃より下で約1日にわたり冷却した後、部分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、最少量のメタノールに溶解させ、ジエチルエーテル中の1N・HClで処理した。得られた沈殿物を遠心分離し、液体をデカントで除き、50:50メタノール/ジエチルエーテル中で固形物を再懸濁させ、各回に残りの液を注ぎ出して2回再遠心分離した。0℃より下で貯蔵後、得られた製品を脱イオン水に溶解させ、C−18カートリッジ(ウォーターズ(Waters)、「セプパック(SepPak)」、1g)に通し、その後、1%酢酸(50ml)を含有する2:1水/メタノールでカートリッジをリンスした。得られた溶液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液で沈殿させ、遠心分離し、洗浄し、再遠心分離し、ジクロロメタン(400ml)に溶解させ、10%水性水酸化ナトリウム(100ml)で抽出し、減圧下で濃縮し、真空デシケータ内で貯蔵して、さらさらの粉末(2.627g)を提供した。融点は190.5〜192.9℃であった。
分析:C15H24N4O2の計算値:%C61.62、%H8.27、%N19.16。
検出値:%C61.39、%H8.31、%N19.13。
分析:C15H24N4O2の計算値:%C61.62、%H8.27、%N19.16。
検出値:%C61.39、%H8.31、%N19.13。
実施例2
パートA
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン
オキシ塩化燐(500ml)および2,4−ジヒドロキシ−6−メチル−3−ニトロピリジン(50.0g)を組み合わせ、90℃で16時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、オキシ塩化燐を減圧下で除去した。得られた黒色油をジエチルエーテルおよび水(2L)に溶解させた(注意を払って添加される)。水層を分離し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル(5×1L)で洗浄した。組み合わせ有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた黒色ニードルを高温ヘプタンで抽出した。高温ヘプタン溶液を濾過し、ヘプタンを除去して、淡褐色ニードル(46.71g)を生じさせ、それはNMR分析によって純粋であった。
パートA
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン
オキシ塩化燐(500ml)および2,4−ジヒドロキシ−6−メチル−3−ニトロピリジン(50.0g)を組み合わせ、90℃で16時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、オキシ塩化燐を減圧下で除去した。得られた黒色油をジエチルエーテルおよび水(2L)に溶解させた(注意を払って添加される)。水層を分離し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル(5×1L)で洗浄した。組み合わせ有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた黒色ニードルを高温ヘプタンで抽出した。高温ヘプタン溶液を濾過し、ヘプタンを除去して、淡褐色ニードル(46.71g)を生じさせ、それはNMR分析によって純粋であった。
パートB
2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
パートAの2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(39.5g)および無水ジメチルホルムアミド(400ml)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物に攪拌しつつトリエチルアミン(26.6ml)およびその後2−メチルプロピルアミン(20.9ml)を添加した。反応は、高圧液クロマトグラフィ(HPLC)およびTLC監視によって決定して16時間後に完了した。得られた混合物からジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた暗黄色油を酢酸エチル(800ml)に溶解させた。酢酸エチル溶液を水(3×400ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黒っぽいオレンジ色の油をヘプタン(400ml)に溶解させ、0℃より下に冷却した。種結晶を添加し、2時間後、得られた結晶を濾過し、冷たい(0℃未満)ヘプタンで洗浄した。結晶(30.49g)はNMR分析によって純粋であることが分かった。
2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
パートAの2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(39.5g)および無水ジメチルホルムアミド(400ml)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物に攪拌しつつトリエチルアミン(26.6ml)およびその後2−メチルプロピルアミン(20.9ml)を添加した。反応は、高圧液クロマトグラフィ(HPLC)およびTLC監視によって決定して16時間後に完了した。得られた混合物からジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた暗黄色油を酢酸エチル(800ml)に溶解させた。酢酸エチル溶液を水(3×400ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黒っぽいオレンジ色の油をヘプタン(400ml)に溶解させ、0℃より下に冷却した。種結晶を添加し、2時間後、得られた結晶を濾過し、冷たい(0℃未満)ヘプタンで洗浄した。結晶(30.49g)はNMR分析によって純粋であることが分かった。
パートC
N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン
ジグリム(42ml)および水素化ナトリウム(油中60%)(5.20g)の溶液にフェノール(11.57g)を分割して0.5時間にわたり添加することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。0.5時間後、パートBの2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(28.26g)をナトリウムフェノキシド溶液に添加し、得られた緑色混合物を60℃に加熱して、出発材料を溶解させた。15分後、反応がTLCおよびHPLCによって完了していることが分かった時、攪拌しつつメタノール(25ml)を添加することによって一切の残留水素化ナトリウムを冷却した。20分にわたる攪拌後、メタノールを減圧下で得られた溶液から除去し、残りの暗緑色溶液を冷水(400ml)に注ぎ入れた。暗褐色の固形物を含有する得られた混合物を1.5時間にわたり攪拌し、固形物を濾過し、過剰の水で洗浄し、放置して乾燥させた。固形物を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油に濃縮した。褐色油を高真空下で1時間にわたり置き、その後、ヘキサン(250ml)で粉砕した。得られた茶色がかった赤色の小板(32.47g)を濾過し、乾燥させた。NMR分析によると、純粋の製品が示された。
N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン
ジグリム(42ml)および水素化ナトリウム(油中60%)(5.20g)の溶液にフェノール(11.57g)を分割して0.5時間にわたり添加することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。0.5時間後、パートBの2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(28.26g)をナトリウムフェノキシド溶液に添加し、得られた緑色混合物を60℃に加熱して、出発材料を溶解させた。15分後、反応がTLCおよびHPLCによって完了していることが分かった時、攪拌しつつメタノール(25ml)を添加することによって一切の残留水素化ナトリウムを冷却した。20分にわたる攪拌後、メタノールを減圧下で得られた溶液から除去し、残りの暗緑色溶液を冷水(400ml)に注ぎ入れた。暗褐色の固形物を含有する得られた混合物を1.5時間にわたり攪拌し、固形物を濾過し、過剰の水で洗浄し、放置して乾燥させた。固形物を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油に濃縮した。褐色油を高真空下で1時間にわたり置き、その後、ヘキサン(250ml)で粉砕した。得られた茶色がかった赤色の小板(32.47g)を濾過し、乾燥させた。NMR分析によると、純粋の製品が示された。
パートD
N4−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン
トルエン(150ml)、炭素上の5%白金(1.55g)およびパートCのN−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン(31.00g)を345kPaの水素圧力で2時間にわたり振とうしつつパール水素添加フラスコに入れた。反応をTLCおよびHPLCによって監視した。炭素上のより多くの5%白金(5g)を添加した。2時間後、もう4gの炭素上の5%白金を添加し、反応を一晩続けた。得られた反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。1時間後、得られた褐色油は固化した。固形物(26.37g)のNMR分析によると、次の工程に製品を流すのに十分な純度が示された。
N4−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン
トルエン(150ml)、炭素上の5%白金(1.55g)およびパートCのN−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン(31.00g)を345kPaの水素圧力で2時間にわたり振とうしつつパール水素添加フラスコに入れた。反応をTLCおよびHPLCによって監視した。炭素上のより多くの5%白金(5g)を添加した。2時間後、もう4gの炭素上の5%白金を添加し、反応を一晩続けた。得られた反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。1時間後、得られた褐色油は固化した。固形物(26.37g)のNMR分析によると、次の工程に製品を流すのに十分な純度が示された。
パートE
2−エトキシ−N−[(4−メチルプロピルアミノ)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル]アセトアミド
無水ジクロロメタン(750ml)およびパートDのN4−(2−メチルプロピル)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(26.00g)を窒素雰囲気下で攪拌しつつ組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物にトリメチルアミン(13.4ml)を添加し、その後、無水ジクロロメタン(50ml)に溶解させた塩化エトキシアセチル(11.74g)を15分にわたりゆっくり添加した。15分後、TLC監視によると、反応の完了が示され、得られた反応混合物を水(3×500ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油に濃縮した。高真空下での乾燥後、油(32.92g)のNMR分析によると、良好な純度の所望の製品が示された。
2−エトキシ−N−[(4−メチルプロピルアミノ)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル]アセトアミド
無水ジクロロメタン(750ml)およびパートDのN4−(2−メチルプロピル)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(26.00g)を窒素雰囲気下で攪拌しつつ組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物にトリメチルアミン(13.4ml)を添加し、その後、無水ジクロロメタン(50ml)に溶解させた塩化エトキシアセチル(11.74g)を15分にわたりゆっくり添加した。15分後、TLC監視によると、反応の完了が示され、得られた反応混合物を水(3×500ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油に濃縮した。高真空下での乾燥後、油(32.92g)のNMR分析によると、良好な純度の所望の製品が示された。
パートF
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−エトキシ−N−[(4−メチルプロピルアミノ)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル]アセトアミド(31.50g)、ピリジンHCl(10g)およびピリジン(250ml)を組み合わせ、加熱して還流させた。反応をHPLCおよびTLCによって監視した。24時間後、追加10gのピリジンHClを反応混合物に添加した。48時間後、反応は50%完了し、ディーンスタークトラップを用いて(水と合わせて)100mlのピリジンを除去した。ピリジン(100ml)およびピリジンHCl(5g)を反応混合物に添加した。36時間後、反応は2/3完了し、追加のピリジンをトラップから除去し、その後、新鮮な補充ピリジンを反応混合物に添加した。5日後、反応は完了した。ピリジンを減圧下で反応混合物から除去した。得られた濃縮物に酢酸エチル(900ml)を添加し、得られた溶液を水(3×300ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で暗褐色油に濃縮した(27.12g)。この油を次の工程で用いた。
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−エトキシ−N−[(4−メチルプロピルアミノ)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル]アセトアミド(31.50g)、ピリジンHCl(10g)およびピリジン(250ml)を組み合わせ、加熱して還流させた。反応をHPLCおよびTLCによって監視した。24時間後、追加10gのピリジンHClを反応混合物に添加した。48時間後、反応は50%完了し、ディーンスタークトラップを用いて(水と合わせて)100mlのピリジンを除去した。ピリジン(100ml)およびピリジンHCl(5g)を反応混合物に添加した。36時間後、反応は2/3完了し、追加のピリジンをトラップから除去し、その後、新鮮な補充ピリジンを反応混合物に添加した。5日後、反応は完了した。ピリジンを減圧下で反応混合物から除去した。得られた濃縮物に酢酸エチル(900ml)を添加し、得られた溶液を水(3×300ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で暗褐色油に濃縮した(27.12g)。この油を次の工程で用いた。
パートG
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンヒドロクロリド
パートFの油(26.5g)をフラスコ内で酢酸アンモニウム(265g)と組み合わせ、油浴内で150℃に加熱した。フラスコ内で過剰の圧力を許さずに昇華性酢酸アンモニウムを含むように紙タオルをフラスコの口に入れた。24時間後、反応はTLCおよびHPLC分析によって完了していた。反応混合物を放置して室温に冷却し、得られた暗褐色油をクロロホルム(500ml)に溶解させた。クロロホルム溶液を10%水性水酸化ナトリウム(500ml)で洗浄した。水層をクロロホルム(500ml)で洗浄し、有機層を組み合わせ、水(350ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油(26g)に濃縮した。油をイソプロピルアルコール(80ml)に溶解させ、1当量のHCl(ジエチルエーテル中の79.5mlの1M・HCl)で塩にした。1時間後に固形物が生じた。得られた混合物を0℃より下に2時間にわたり冷却し、得られた白色固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコールで、その後ジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色固形物(15g)を加熱しつつエタノール(30ml)に溶解させ、溶液を室温に冷却し、シードを入れた。結晶がゆっくり生成し、溶液を約5℃に冷却した。得られた結晶を濾過し、冷たいエタノールで、その後ジエチルエーテルで洗浄した。その後、結晶を粉砕し、真空下で80℃で一晩乾燥させて、10.01gの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンヒドロクロリドを提供した。融点は181.0〜183.0℃であった。
分析:C14H22N4O(1.00HCl)の計算値:%C56.27、%H7.76、%N18.75。
検出値:%C56.37、%H7.85:%N18.82。
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンヒドロクロリド
パートFの油(26.5g)をフラスコ内で酢酸アンモニウム(265g)と組み合わせ、油浴内で150℃に加熱した。フラスコ内で過剰の圧力を許さずに昇華性酢酸アンモニウムを含むように紙タオルをフラスコの口に入れた。24時間後、反応はTLCおよびHPLC分析によって完了していた。反応混合物を放置して室温に冷却し、得られた暗褐色油をクロロホルム(500ml)に溶解させた。クロロホルム溶液を10%水性水酸化ナトリウム(500ml)で洗浄した。水層をクロロホルム(500ml)で洗浄し、有機層を組み合わせ、水(350ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油(26g)に濃縮した。油をイソプロピルアルコール(80ml)に溶解させ、1当量のHCl(ジエチルエーテル中の79.5mlの1M・HCl)で塩にした。1時間後に固形物が生じた。得られた混合物を0℃より下に2時間にわたり冷却し、得られた白色固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコールで、その後ジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色固形物(15g)を加熱しつつエタノール(30ml)に溶解させ、溶液を室温に冷却し、シードを入れた。結晶がゆっくり生成し、溶液を約5℃に冷却した。得られた結晶を濾過し、冷たいエタノールで、その後ジエチルエーテルで洗浄した。その後、結晶を粉砕し、真空下で80℃で一晩乾燥させて、10.01gの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンヒドロクロリドを提供した。融点は181.0〜183.0℃であった。
分析:C14H22N4O(1.00HCl)の計算値:%C56.27、%H7.76、%N18.75。
検出値:%C56.37、%H7.85:%N18.82。
実施例3
パートA
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン
20%水素化ナトリウムスクラバーが装着されたフラスコ内でオキシ塩化燐(2000ml)および2,4−ジヒドロキシ−6−メチル−3−ニトロピリジン(200.0g)を組み合わせ、混合しつつ80℃で16時間にわたり加熱した。HPLC監視によると、反応が完了したことが示された。黒色反応混合物を室温に冷却し、オキシ塩化燐を減圧下で除去した。得られた黒色油を攪拌しつつ水(1500ml)にゆっくり注ぎ入れ、その間、60℃の温度を超えなかった。一晩冷却後、得られた水性混合物をクロロホルム(5×1L)で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油に濃縮した。油を酢酸エチル(1L)に溶解させ、得られた溶液を20%炭酸ナトリウム水溶液(500ml)で洗浄した。白色固形物が生成し、濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色固形物に濃縮した。固形物をn−ヘプタン(400ml)から再結晶化して、淡褐色結晶(175g)を生成させ、それを次の工程で用いた。
パートA
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン
20%水素化ナトリウムスクラバーが装着されたフラスコ内でオキシ塩化燐(2000ml)および2,4−ジヒドロキシ−6−メチル−3−ニトロピリジン(200.0g)を組み合わせ、混合しつつ80℃で16時間にわたり加熱した。HPLC監視によると、反応が完了したことが示された。黒色反応混合物を室温に冷却し、オキシ塩化燐を減圧下で除去した。得られた黒色油を攪拌しつつ水(1500ml)にゆっくり注ぎ入れ、その間、60℃の温度を超えなかった。一晩冷却後、得られた水性混合物をクロロホルム(5×1L)で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色油に濃縮した。油を酢酸エチル(1L)に溶解させ、得られた溶液を20%炭酸ナトリウム水溶液(500ml)で洗浄した。白色固形物が生成し、濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で褐色固形物に濃縮した。固形物をn−ヘプタン(400ml)から再結晶化して、淡褐色結晶(175g)を生成させ、それを次の工程で用いた。
パートB
2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
パートAの製品(2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン)(125g)および無水ジメチルホルムアミド(625ml)を窒素雰囲気内で攪拌しつつ、0℃に冷却しつつ組み合わせた。トリエチルアミン(84.2ml)を添加し、その後、得られた混合物に2−メチルプロピルアミン(66ml)を1時間にわたり滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。反応はHPLCおよびTLCによって完了していることが分かった。反応混合物を濾過し、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。得られた黄色油を酢酸エチル(750ml)に溶解させ、得られた溶液を水(3×1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黄色油に濃縮した。この黄色油をヘキサン(300ml)に加熱しつつ溶解させた。得られた溶液を0℃より下に冷却し、10分後、結晶によりシードを入れた。4時間後、得られた結晶を濾過し、冷たいヘキサン(0℃未満)で洗浄し、真空下で室温で乾燥させた。得られた結晶(98g)は、NMR分析によって純粋であることが分かった。
2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
パートAの製品(2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン)(125g)および無水ジメチルホルムアミド(625ml)を窒素雰囲気内で攪拌しつつ、0℃に冷却しつつ組み合わせた。トリエチルアミン(84.2ml)を添加し、その後、得られた混合物に2−メチルプロピルアミン(66ml)を1時間にわたり滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。反応はHPLCおよびTLCによって完了していることが分かった。反応混合物を濾過し、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。得られた黄色油を酢酸エチル(750ml)に溶解させ、得られた溶液を水(3×1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黄色油に濃縮した。この黄色油をヘキサン(300ml)に加熱しつつ溶解させた。得られた溶液を0℃より下に冷却し、10分後、結晶によりシードを入れた。4時間後、得られた結晶を濾過し、冷たいヘキサン(0℃未満)で洗浄し、真空下で室温で乾燥させた。得られた結晶(98g)は、NMR分析によって純粋であることが分かった。
466gの出発材料、2.5Lの無水ジメチルホルムアミド、314mlのトリエチルアミンおよび246mlの2−メチルプロピルアミンを用いて上を本質的に繰り返して、375gの結晶を提供した。
パートC
N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン
ジグリム(250ml)に溶解させたフェノール(192g)をジグリム(500ml)および水素化ナトリウム(油中60%)(86g)の冷却された(5℃)溶液に窒素パージしつつ、機械攪拌しつつ1時間にわたり滴下することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。水素ガスが発生し、反応は24℃に発熱した。水素の発生がおさまった後(0.5時間)、パートBの2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(470g)をナトリウムフェノキシド溶液に添加し、得られた緑色混合物を0.5時間にわたり60℃に加熱した。反応はTLCおよびHPLCによって完了していることが分かり、放置して冷却した。その後、反応混合物を機械的に攪拌された冷水(5L)にゆっくり注ぎ入れた。2時間後、得られた褐色固形物を濾過し、過剰の水で洗浄し、高真空下である程度乾燥させた。得られた固形物を酢酸エチル(3L)に溶解させ、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、暗褐色の固形物が残り、それを2部分に分割した。各部分をヘキサン(1.5L)と混合し、得られた混合物を加熱して還流させ、濾過し、室温に冷却し、結晶によりシードを入れ、一晩0℃より下に冷却した。得られた淡オレンジ色の結晶を濾過し、冷たい(0℃未満)ヘキサンで洗浄し、60℃で一晩真空下で乾燥させた。乾燥させた結晶(538g)のNMR分析によると、純粋の製品が示された。
N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン
ジグリム(250ml)に溶解させたフェノール(192g)をジグリム(500ml)および水素化ナトリウム(油中60%)(86g)の冷却された(5℃)溶液に窒素パージしつつ、機械攪拌しつつ1時間にわたり滴下することにより、ナトリウムフェノキシドの溶液を調製した。水素ガスが発生し、反応は24℃に発熱した。水素の発生がおさまった後(0.5時間)、パートBの2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(470g)をナトリウムフェノキシド溶液に添加し、得られた緑色混合物を0.5時間にわたり60℃に加熱した。反応はTLCおよびHPLCによって完了していることが分かり、放置して冷却した。その後、反応混合物を機械的に攪拌された冷水(5L)にゆっくり注ぎ入れた。2時間後、得られた褐色固形物を濾過し、過剰の水で洗浄し、高真空下である程度乾燥させた。得られた固形物を酢酸エチル(3L)に溶解させ、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、暗褐色の固形物が残り、それを2部分に分割した。各部分をヘキサン(1.5L)と混合し、得られた混合物を加熱して還流させ、濾過し、室温に冷却し、結晶によりシードを入れ、一晩0℃より下に冷却した。得られた淡オレンジ色の結晶を濾過し、冷たい(0℃未満)ヘキサンで洗浄し、60℃で一晩真空下で乾燥させた。乾燥させた結晶(538g)のNMR分析によると、純粋の製品が示された。
パートD
N4−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン
パートCのN−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン(530g)を暖かいトルエン(2.5L)に溶解させた。得られた溶液にトルエンで湿った炭素上の5%白金(50g)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を水素添加装置に入れ、水素で長い時間フラッシュし、345kPaの水素圧力に満たした。反応をTLCおよびHPLCによって監視した。反応混合物は30分後に暖かく変わり、それを放置して3時間にわたり室温に冷却した。反応は完了し、得られた反応混合物を「セライト(CELITE)」パッドを通して濾過し、高温トルエン(2L)で洗浄した。「セライト(CELITE)」パッドもイソプロピルアルコールで洗浄した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、得られた黒色油をジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液を水(3×1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で緑色固形物(427g)に濃縮した。固形物のNMR分析によると、次の工程に製品を流すのに十分な純度が示された。
N4−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン
パートCのN−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−アミン(530g)を暖かいトルエン(2.5L)に溶解させた。得られた溶液にトルエンで湿った炭素上の5%白金(50g)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を水素添加装置に入れ、水素で長い時間フラッシュし、345kPaの水素圧力に満たした。反応をTLCおよびHPLCによって監視した。反応混合物は30分後に暖かく変わり、それを放置して3時間にわたり室温に冷却した。反応は完了し、得られた反応混合物を「セライト(CELITE)」パッドを通して濾過し、高温トルエン(2L)で洗浄した。「セライト(CELITE)」パッドもイソプロピルアルコールで洗浄した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、得られた黒色油をジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液を水(3×1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で緑色固形物(427g)に濃縮した。固形物のNMR分析によると、次の工程に製品を流すのに十分な純度が示された。
パートE
2−エトキシ−N−[(4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル]アセトアミド
ジクロロメタン(2L)およびN4−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(105g)を窒素雰囲気下で機械攪拌しつつ組み合わせ、氷浴で3℃に冷却した。ジクロロメタン(500ml)に溶解させた塩化エトキシアセチル(47.4g)を40分にわたり得られた混合物に滴下した。添加が完了した後、氷浴を取り除いた。1時間後、反応混合物のTLC分析により完了が示された時、得られた反応混合物を水(3×1L)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。油のNMR分析によると、良好な純度の所望の製品が示された。
2−エトキシ−N−[(4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル]アセトアミド
ジクロロメタン(2L)およびN4−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミン(105g)を窒素雰囲気下で機械攪拌しつつ組み合わせ、氷浴で3℃に冷却した。ジクロロメタン(500ml)に溶解させた塩化エトキシアセチル(47.4g)を40分にわたり得られた混合物に滴下した。添加が完了した後、氷浴を取り除いた。1時間後、反応混合物のTLC分析により完了が示された時、得られた反応混合物を水(3×1L)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。油のNMR分析によると、良好な純度の所望の製品が示された。
上を3回繰り返して、合計で541gの製品を提供した。
パートF
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−エトキシ−N−[(4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル]アセトアミド(525g)、ピリジンHCl(250g)およびピリジン(3.75L)を窒素雰囲気下で機械攪拌しつつ組み合わせ、加熱して還流させた。反応をHPLCによって7日にわたり毎日監視した。各日に追加50gのピリジンHClを添加し、ディーンスタークトラップを用いて500mlのピリジンを反応混合物から除去し、500mlの新鮮ピリジンを添加した。7日後、反応は完了し、得られた反応混合物を室温に冷却した。多少のピリジンHClは析出した。これを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせ濾液および酢酸エチル洗浄液を減圧下で黒色油に濃縮した。油を酢酸エチル(4L)に溶解させ、得られた溶液を等部分に分割し、その各々を水(3×1L)で洗浄した。組み合わせ有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。この油を高真空下で乾燥させて、460gの製品を提供した。乾燥油のNMR分析によると良好な純度が示され、油を次の工程で用いた。
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−エトキシ−N−[(4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチル−2−フェノキシピリジン−3−イル]アセトアミド(525g)、ピリジンHCl(250g)およびピリジン(3.75L)を窒素雰囲気下で機械攪拌しつつ組み合わせ、加熱して還流させた。反応をHPLCによって7日にわたり毎日監視した。各日に追加50gのピリジンHClを添加し、ディーンスタークトラップを用いて500mlのピリジンを反応混合物から除去し、500mlの新鮮ピリジンを添加した。7日後、反応は完了し、得られた反応混合物を室温に冷却した。多少のピリジンHClは析出した。これを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせ濾液および酢酸エチル洗浄液を減圧下で黒色油に濃縮した。油を酢酸エチル(4L)に溶解させ、得られた溶液を等部分に分割し、その各々を水(3×1L)で洗浄した。組み合わせ有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。この油を高真空下で乾燥させて、460gの製品を提供した。乾燥油のNMR分析によると良好な純度が示され、油を次の工程で用いた。
パートG
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンエタンスルホネート
パートFの油(200g)(2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン)をメカニカルスターラーおよびクライゼンアダプターが装着されたフラスコ内で酢酸アンモニウム(2kg)と組み合わせ、140℃に加熱した。フラスコの開首およびクライゼンアダプターの1つの首に紙タオルを入れて、酢酸アンモニウムの大部分を保持しつつガスが逃げるのを可能にした。一晩混合後、HPLC分析によって決定して反応は完了した。反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、25%水酸化ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ入れた。反応混合物(pH13〜14)を放置して冷却し、2部分に分けた。各部分をクロロホルム(2×1L)で洗浄した。クロロホルム層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮し、それは固化した。黒色油をクロロホルム(2L)に溶解させ、得られた溶液を水(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黒色油に濃縮した。
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンエタンスルホネート
パートFの油(200g)(2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン)をメカニカルスターラーおよびクライゼンアダプターが装着されたフラスコ内で酢酸アンモニウム(2kg)と組み合わせ、140℃に加熱した。フラスコの開首およびクライゼンアダプターの1つの首に紙タオルを入れて、酢酸アンモニウムの大部分を保持しつつガスが逃げるのを可能にした。一晩混合後、HPLC分析によって決定して反応は完了した。反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、25%水酸化ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ入れた。反応混合物(pH13〜14)を放置して冷却し、2部分に分けた。各部分をクロロホルム(2×1L)で洗浄した。クロロホルム層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮し、それは固化した。黒色油をクロロホルム(2L)に溶解させ、得られた溶液を水(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黒色油に濃縮した。
201gの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを用いて上のプロセスを繰り返した。得られた黒色油を上の黒色油と組み合わせて、322gを生じさせ、それはNMR分析によって約90%純粋であった。油を加熱しつつイソプロピルアルコール(1.3L)に溶解させた。15℃に冷却された得られた溶液に機械攪拌しつつ1時間にわたりジエチルエーテル中の1067mlの1M・HClをゆっくり添加した。得られた反応混合物は氷浴で冷却することにより一定温度を維持した。白色固形物が生じ、添加が完了した後、氷浴を取り除き、攪拌を1時間にわたり続けた。得られた混合物を濾過し、固形物をイソプロピルアルコール(2L)およびジエチルエーテル(1L)で洗浄した。得られた白色固形物を真空下で80℃で一晩乾燥させて、268gのHCl塩を提供した。HCl塩を2部分に分け、各部分を加熱してイソプロピルアルコール(1.2L)中で還流させた。HCl塩が溶解した後、溶液を冷却し、白色結晶を生じさせた。約5℃で2時間にわたり冷却後、固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコール(2L)で洗浄した。白色固形物を真空下で80℃で乾燥させて、238gのHCl塩を生じさせ、それはNMR分析によって純粋であった。
HCl塩を機械攪拌しつつ水(2.3L)に溶解させた。得られた溶液に炭酸ナトリウム(230g)を添加し、淡褐色油を水から分離させた。2時間後、クロロホルム(1L)を混合物に添加し、有機層を分離し、水(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で淡褐色油(212g)に濃縮した。
油をイソプロピルアルコール(800ml)に加熱しつつ溶解させた。得られた機械的に攪拌された溶液に95%エタンスルホン酸(65ml)を20分にわたりゆっくり添加した。添加が完了した時、反応混合物の温度は30℃から49℃に上がった。白色固形物は分離し、1時間にわたり混合を続けつつ、得られた反応混合物を氷浴によって冷却した。白色固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコール(2L)およびジエチルエーテル(1L)で洗浄し、真空下で80℃で一晩乾燥させて、268gの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンエタンスルホネートを提供した。融点は183.0〜185.0℃であった。
分析:C14H22N4O(1.00C2H6SO3)の計算値:%C51.59、%H7.58、%N15.04。
検出値:%C51.59、%H7.51、%N14.99。
分析:C14H22N4O(1.00C2H6SO3)の計算値:%C51.59、%H7.58、%N15.04。
検出値:%C51.59、%H7.51、%N14.99。
実施例4
パートA
2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(28.75g)および無水ジメチルホルムアミド(300ml)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物にトリエチルアミン(19.4ml)およびその後2−メチルプロピルアミン(13.8ml)を添加した。反応は16時間後にHPLCおよびTLCによって決定して完了しなかった。追加1.38mlの2−メチルプロピルアミンを反応混合物に添加し、もう1時間後に反応は完了した。ジメチルホルムアミドを減圧下で、得られた反応混合物から除去し、得られた暗黄色油を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水(3x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油をヘキサンに溶解させ、一晩0℃より下に冷却した。黄色固形物が生じた。黄色固形物を冷たい(0℃未満)ヘキサンで洗浄し、濾過した。残りの結晶(22.02g)はNMR分析によって純粋であることが分かり、次の工程で用いた。
パートA
2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(28.75g)および無水ジメチルホルムアミド(300ml)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物にトリエチルアミン(19.4ml)およびその後2−メチルプロピルアミン(13.8ml)を添加した。反応は16時間後にHPLCおよびTLCによって決定して完了しなかった。追加1.38mlの2−メチルプロピルアミンを反応混合物に添加し、もう1時間後に反応は完了した。ジメチルホルムアミドを減圧下で、得られた反応混合物から除去し、得られた暗黄色油を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水(3x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油をヘキサンに溶解させ、一晩0℃より下に冷却した。黄色固形物が生じた。黄色固形物を冷たい(0℃未満)ヘキサンで洗浄し、濾過した。残りの結晶(22.02g)はNMR分析によって純粋であることが分かり、次の工程で用いた。
パートB
2−クロロ−N4−(2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3,4−ジアミン
パートAの2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(21.95g)、トルエン(200ml)および炭素上の5%白金(2.20g)を345kPaの水素圧力で2時間にわたり水素添加装置に入れた。HPLCによって監視された反応は完了し、ひだ付濾紙を通して、その後折りたたみNo.2ワットマン濾紙を通して、得られた反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、得られた褐色油は1時間後に固化した。固形物のNMR分析によると、次の工程に製品(19.03g)を流すのに十分な純度が示された。
2−クロロ−N4−(2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3,4−ジアミン
パートAの2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(21.95g)、トルエン(200ml)および炭素上の5%白金(2.20g)を345kPaの水素圧力で2時間にわたり水素添加装置に入れた。HPLCによって監視された反応は完了し、ひだ付濾紙を通して、その後折りたたみNo.2ワットマン濾紙を通して、得られた反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、得られた褐色油は1時間後に固化した。固形物のNMR分析によると、次の工程に製品(19.03g)を流すのに十分な純度が示された。
パートC
N−[2−クロロ−4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−エトキシアセトアミド
無水ジクロロメタン(750ml)および2−クロロ−N4−(2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3,4−ジアミン(18.84g)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物にトリエチルアミン(12.9ml)を滴下し、その後、無水ジクロロメタン(50ml)に溶解させた塩化エトキシアセチル(11.34g)を得られた混合物にゆっくり添加し、それは暗色に変わった。2時間後、暗色混合物を放置して室温に暖めた。反応混合物のTLC分析によると完了が示され、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色固形物をクロロホルムに溶解させ、得られた溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で暗褐色油(27.75g)に濃縮した。油のNMR分析によると、次の工程のために用いるために適する純度の所望の製品が示された。
N−[2−クロロ−4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−エトキシアセトアミド
無水ジクロロメタン(750ml)および2−クロロ−N4−(2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3,4−ジアミン(18.84g)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物にトリエチルアミン(12.9ml)を滴下し、その後、無水ジクロロメタン(50ml)に溶解させた塩化エトキシアセチル(11.34g)を得られた混合物にゆっくり添加し、それは暗色に変わった。2時間後、暗色混合物を放置して室温に暖めた。反応混合物のTLC分析によると完了が示され、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色固形物をクロロホルムに溶解させ、得られた溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で暗褐色油(27.75g)に濃縮した。油のNMR分析によると、次の工程のために用いるために適する純度の所望の製品が示された。
パートD
4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
N−[2−クロロ−4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−エトキシアセトアミド(26.43g)、無水トルエン(400ml)およびオキシ塩化燐(74ml)を組み合わせ、16時間にわたり110℃に加熱した。得られた反応混合物のHPLC分析によると、30%完了が示された。反応が完了したことが分かった時、反応混合物を加熱して更に24時間にわたり還流させた。得られた反応混合物を冷却し、オキシ塩化燐およびトルエンを減圧下で除去した。得られた黒色油を酢酸エチルおよび水に溶解させ、水層を炭酸ナトリウムで塩基性にした。塩基性水層を酢酸エチル(2x)で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。油を高温ヘキサンで抽出した。得られたヘキサン溶液を熱いまま濾過し、濾液を一晩0℃より下に冷却した。得られたオレンジ色および黒色の結晶を冷たいヘキサンで洗浄した。得られた製品(14.02g)のNMR分析によると、僅かのみの不純物が示され、製品を次の工程で流した。
4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
N−[2−クロロ−4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−エトキシアセトアミド(26.43g)、無水トルエン(400ml)およびオキシ塩化燐(74ml)を組み合わせ、16時間にわたり110℃に加熱した。得られた反応混合物のHPLC分析によると、30%完了が示された。反応が完了したことが分かった時、反応混合物を加熱して更に24時間にわたり還流させた。得られた反応混合物を冷却し、オキシ塩化燐およびトルエンを減圧下で除去した。得られた黒色油を酢酸エチルおよび水に溶解させ、水層を炭酸ナトリウムで塩基性にした。塩基性水層を酢酸エチル(2x)で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。油を高温ヘキサンで抽出した。得られたヘキサン溶液を熱いまま濾過し、濾液を一晩0℃より下に冷却した。得られたオレンジ色および黒色の結晶を冷たいヘキサンで洗浄した。得られた製品(14.02g)のNMR分析によると、僅かのみの不純物が示され、製品を次の工程で流した。
パートE
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ジグリム(3ml)および水素化ナトリウム(油中60%)(0.075g)の冷却された溶液にフェノール(0.17g)を分割して添加した。水素が発生し、泡立ちが止むまで反応を0.5時間にわたり続けた。ジグリム(2ml)に溶解させたパートDの4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.47g)を得られた反応混合物に滴下した。添加が完了した時、得られた暗褐色反応溶液を加熱して還流させた。48時間後、HPLC分析によると、更なる反応が示されなかった。溶媒を減圧下で得られた反応溶液から除去し、得られた黒色油をジクロロメタンに溶解させた。ジクロロメタン溶液を5%水性水酸化ナトリウム(100ml)で洗浄し、得られた塩基性水層をジクロロメタン(2x)で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ジグリム(3ml)および水素化ナトリウム(油中60%)(0.075g)の冷却された溶液にフェノール(0.17g)を分割して添加した。水素が発生し、泡立ちが止むまで反応を0.5時間にわたり続けた。ジグリム(2ml)に溶解させたパートDの4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.47g)を得られた反応混合物に滴下した。添加が完了した時、得られた暗褐色反応溶液を加熱して還流させた。48時間後、HPLC分析によると、更なる反応が示されなかった。溶媒を減圧下で得られた反応溶液から除去し、得られた黒色油をジクロロメタンに溶解させた。ジクロロメタン溶液を5%水性水酸化ナトリウム(100ml)で洗浄し、得られた塩基性水層をジクロロメタン(2x)で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黒色油に濃縮した。
50mlのジグリム、2.15gの水素化ナトリウム(油中60%)、4.80gのフェノールおよび13.55gの出発材料を用いて上のプロセスを繰り返した。得られた黒色油を上のプロセスの黒色油と組み合わせ、20/80酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカカラムに通した。溶離した溶液から減圧下で溶媒を除去した後、得られた黄色油(9.30g)のNMR分析によると、純粋な製品が示され、それを次の工程で用いた。
パートF
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンヒドロクロリド
パートEの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(9.07g)および酢酸アンモニウム(80g)を含む密封ガラス管を攪拌しつつ150℃に加熱した。2日後、HPLCおよびTLC監視によると、6%の4−ヒドロキシ不純物の生成および反応の完了が示された。得られた反応混合物を室温に冷却し、得られた暗褐色油をクロロホルム(500ml)に溶解させた。クロロホルム溶液を10%水性水酸化ナトリウム(357ml)で洗浄した。得られた塩基性水層をクロロホルム(500ml)で洗浄し、有機層を組み合わせ、水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黄褐色油に濃縮した。これをイソプロピルアルコール(50ml)に加熱しつつ溶解させた。室温に冷却された得られた溶液にジエチルエーテル中の23.8mlの1N・HClを添加した。白色固形物が生成し、1時間後、得られた混合物を2時間にわたり0℃より下に冷却した。得られた白色固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコールおよびその後ジエチルエーテルで洗浄した。その後、白色固形物を真空下で80℃で2日にわたり乾燥させて、6.00gの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンヒドロクロリドを提供した。融点は181.0〜183.0℃であった。
分析:C14H22N4O(1.00HCl)の計算値:%C56.27、%H7.76、%N18.75。
検出値:%C56.33、%H7.81:%N18.68。
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンヒドロクロリド
パートEの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(9.07g)および酢酸アンモニウム(80g)を含む密封ガラス管を攪拌しつつ150℃に加熱した。2日後、HPLCおよびTLC監視によると、6%の4−ヒドロキシ不純物の生成および反応の完了が示された。得られた反応混合物を室温に冷却し、得られた暗褐色油をクロロホルム(500ml)に溶解させた。クロロホルム溶液を10%水性水酸化ナトリウム(357ml)で洗浄した。得られた塩基性水層をクロロホルム(500ml)で洗浄し、有機層を組み合わせ、水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黄褐色油に濃縮した。これをイソプロピルアルコール(50ml)に加熱しつつ溶解させた。室温に冷却された得られた溶液にジエチルエーテル中の23.8mlの1N・HClを添加した。白色固形物が生成し、1時間後、得られた混合物を2時間にわたり0℃より下に冷却した。得られた白色固形物を濾過し、冷たいイソプロピルアルコールおよびその後ジエチルエーテルで洗浄した。その後、白色固形物を真空下で80℃で2日にわたり乾燥させて、6.00gの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンヒドロクロリドを提供した。融点は181.0〜183.0℃であった。
分析:C14H22N4O(1.00HCl)の計算値:%C56.27、%H7.76、%N18.75。
検出値:%C56.33、%H7.81:%N18.68。
実施例5
パートA
2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(7.01g)、無水ジメチルホルムアミド(70ml)およびトリエチルアミン(4.72ml)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物にメチルプロピルアミン(3.36ml)を添加した。反応は16時間後にHPLCおよびTLC監視によって決定して75%完了で失速した。ジメチルホルムアミドを減圧下で得られた反応混合物から除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油を90/10ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカカラムに通した。得られた溶離溶液から溶媒を除去した後、得られた黄色油(5.0g)を高真空下で乾燥させ、次の工程で用いた。
パートA
2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(7.01g)、無水ジメチルホルムアミド(70ml)およびトリエチルアミン(4.72ml)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物にメチルプロピルアミン(3.36ml)を添加した。反応は16時間後にHPLCおよびTLC監視によって決定して75%完了で失速した。ジメチルホルムアミドを減圧下で得られた反応混合物から除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油を90/10ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカカラムに通した。得られた溶離溶液から溶媒を除去した後、得られた黄色油(5.0g)を高真空下で乾燥させ、次の工程で用いた。
パートB
2−クロロ−N4−(2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3,4−ジアミン
パートAの2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(5.00g)、トルエン(100ml)および炭素上の5%白金(3.5g)をパーシェーカーに添加し、345kPaの水素圧力で4時間にわたり水素添加装置上に置いた。HPLCによって監視された反応は完了し、ひだ付濾紙を通して、その後折りたたみNo.2ワットマン濾紙を通して、得られた反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、得られた油(4.14g)を次の工程で流した。
2−クロロ−N4−(2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3,4−ジアミン
パートAの2−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(5.00g)、トルエン(100ml)および炭素上の5%白金(3.5g)をパーシェーカーに添加し、345kPaの水素圧力で4時間にわたり水素添加装置上に置いた。HPLCによって監視された反応は完了し、ひだ付濾紙を通して、その後折りたたみNo.2ワットマン濾紙を通して、得られた反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、得られた油(4.14g)を次の工程で流した。
パートC
N−[2−クロロ−4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−エトキシアセトアミド
無水ジクロロメタン(300ml)、パートBの2−クロロ−N4−(2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3,4−ジアミン(4.14g)およびトリエチルアミン(2.93ml)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物に塩化エトキシアセチル(2.49g)を滴下した。1時間後、得られた反応混合物を放置して室温に暖めた。2時間後、HPLCによって監視された反応は完了し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油を酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黄色油に濃縮した。黄色油を20/80酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムに通した。減圧下で溶媒の除去後に得られた油のNMR分析によると、次の工程で用いるために良好な純度の所望の製品(3.64g)が示された。
N−[2−クロロ−4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−エトキシアセトアミド
無水ジクロロメタン(300ml)、パートBの2−クロロ−N4−(2−メチルプロピル)−6−メチルピリジン−3,4−ジアミン(4.14g)およびトリエチルアミン(2.93ml)を組み合わせ、0℃に冷却した。得られた混合物に塩化エトキシアセチル(2.49g)を滴下した。1時間後、得られた反応混合物を放置して室温に暖めた。2時間後、HPLCによって監視された反応は完了し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油を酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で黄色油に濃縮した。黄色油を20/80酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムに通した。減圧下で溶媒の除去後に得られた油のNMR分析によると、次の工程で用いるために良好な純度の所望の製品(3.64g)が示された。
パートD
4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
N−[2−クロロ−4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−エトキシアセトアミド(3.64g)、無水トルエン(100ml)およびオキシ塩化燐(10.2ml)を密封ガラス管内で組み合わせ、16時間にわたり135℃に加熱した。得られた反応混合物を冷却し、オキシ塩化燐およびトルエンを減圧下で除去した。得られた黒色油を酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。その後、塩基性水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を組み合わせ、減圧下で黒色油に濃縮した。油を60/40酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムに通した。得られた溶離溶液を減圧下で褐色油に乾燥させ、それは48時間にわたる静置後に固化した。得られた製品(2.59g)のNMR分析によると、僅かのみの不純物が示され、製品を次の工程で流した。
4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
N−[2−クロロ−4−(2−メチルプロピルアミノ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−エトキシアセトアミド(3.64g)、無水トルエン(100ml)およびオキシ塩化燐(10.2ml)を密封ガラス管内で組み合わせ、16時間にわたり135℃に加熱した。得られた反応混合物を冷却し、オキシ塩化燐およびトルエンを減圧下で除去した。得られた黒色油を酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。その後、塩基性水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を組み合わせ、減圧下で黒色油に濃縮した。油を60/40酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムに通した。得られた溶離溶液を減圧下で褐色油に乾燥させ、それは48時間にわたる静置後に固化した。得られた製品(2.59g)のNMR分析によると、僅かのみの不純物が示され、製品を次の工程で流した。
パートE
2−(エトキシメチル)−1−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ジグリム(2ml)および水素化ナトリウム(油中60%)(0.15g)の冷却された溶液にフェノール(0.035g)を分割して添加した。水素が発生し、反応を放置して1時間にわたり続けた。パートDの4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.10g)を得られた反応混合物に添加した。得られた暗褐色反応溶液を加熱して2日にわたり還流させ、室温に冷却し、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
2−(エトキシメチル)−1−(2−メトキシプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ジグリム(2ml)および水素化ナトリウム(油中60%)(0.15g)の冷却された溶液にフェノール(0.035g)を分割して添加した。水素が発生し、反応を放置して1時間にわたり続けた。パートDの4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.10g)を得られた反応混合物に添加した。得られた暗褐色反応溶液を加熱して2日にわたり還流させ、室温に冷却し、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
20mlのジグリム、0.40gの水素化ナトリウム(油中60%)、0.88gのフェノールおよび2.49gの出発材料を用いて上を繰り返した。5日にわたる還流後、反応は65%完了したが、進行しなかった。得られた反応混合物を室温に冷却し、上述したように処理した。両方の実験からの材料を組み合わせ、その後、20/80酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製して、出発材料(0.85g)および製品(1.72g)を生じさせた。
5mlのジグリム、0.14gの水素化ナトリウム(油中60%)および0.30gのフェノールを用いて、回収された出発材料(0.85g)を上述したように反応させた。ナトリウムフェノキシド溶液への出発材料の添加が完了した時、得られた暗褐色反応溶液を加熱して24時間にわたり還流させた。HPLCによって決定して反応は完了し、得られた反応溶液を室温に冷却し、30/70酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムに褐色油を通したことを除き上述したように処理した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、褐色油製品(0.79g)を生じさせ、それはTLC分析によって純粋であることが分かった。上の3種の調製の各々からの組み合わせ製品を次の工程で用いた。
パートF
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートEの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.51g)および酢酸アンモニウム(25.1g)を含む密封ガラス管を150℃に加熱した。36時間後、TLC監視によると、反応が完了したことが示された。得られた反応混合物を冷却し、その後、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を25%水性水酸化ナトリウムで洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でオレンジ色の油に濃縮した。油を95/5酢酸エチル/メタノールを用いるカラムに通して良好な分離をもたらした。製品部分から回収された油をジエチルエーテル中の1M・HClが添加されたイソプロピルアルコールに溶解させた。白色固形物が生成した。より多くのジエチルエーテルを添加し、白色固形物を濾過し、真空下で80℃で5時間にわたり乾燥させた。得られた固形物を水(50ml)に溶解させ、炭酸ナトリウムを用いてpHを11に調節した。油は分離し、ジクロロメタンで抽出した。得られたジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で透明油に濃縮した。油をメタノールで粉砕し、得られた固形物をジエチルエーテルに溶解させた。ジエチルエーテル溶液を室温で高真空に供して、製品を乾燥させた。得られた部分固化製品をイソプロピルアルコール/ドライアイス浴で冷却することにより固化して、2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを提供した。融点は77.0〜79.0℃であった。
分析:C14H22N4Oの計算値:%C64.09、%H8.45、%N21.36。
検出値:%C63.84、%H8.32、%N21.08。
2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
パートEの2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.51g)および酢酸アンモニウム(25.1g)を含む密封ガラス管を150℃に加熱した。36時間後、TLC監視によると、反応が完了したことが示された。得られた反応混合物を冷却し、その後、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を25%水性水酸化ナトリウムで洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でオレンジ色の油に濃縮した。油を95/5酢酸エチル/メタノールを用いるカラムに通して良好な分離をもたらした。製品部分から回収された油をジエチルエーテル中の1M・HClが添加されたイソプロピルアルコールに溶解させた。白色固形物が生成した。より多くのジエチルエーテルを添加し、白色固形物を濾過し、真空下で80℃で5時間にわたり乾燥させた。得られた固形物を水(50ml)に溶解させ、炭酸ナトリウムを用いてpHを11に調節した。油は分離し、ジクロロメタンで抽出した。得られたジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で透明油に濃縮した。油をメタノールで粉砕し、得られた固形物をジエチルエーテルに溶解させた。ジエチルエーテル溶液を室温で高真空に供して、製品を乾燥させた。得られた部分固化製品をイソプロピルアルコール/ドライアイス浴で冷却することにより固化して、2−(エトキシメチル)−1−(2−メチルプロピル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを提供した。融点は77.0〜79.0℃であった。
分析:C14H22N4Oの計算値:%C64.09、%H8.45、%N21.36。
検出値:%C63.84、%H8.32、%N21.08。
本明細書で引用された特許、特許文書および刊行物の完全な開示は、それぞれが個々に援用されるかのように全体的に引用して援用する。本発明の種々の修正および変更は本発明の範囲および精神を逸脱せずに当業者に対して明らかになるであろう。本発明が本明細書で記載された例証的実施形態および実施例によって不当に限定されることは意図されておらず、こうした実施例および実施形態が次の通り本明細書に記載された請求の範囲によってのみ限定されることが意図された本発明の範囲により例のみとして提示されていることが理解されるべきである。
Claims (39)
- 式I
R2は、水素、1〜8個の炭素原子を含むアルキル、1〜6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル:メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で置換されているか、置換されていないベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が1〜4個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
R3およびR4は独立して水素および1〜5個の炭素原子を含むアルキルから選択される)
の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、
(1)式II
の化合物を提供する工程、
(2)式IIの化合物を塩素化剤と反応させて、式III
(3)式IIIの化合物を式R1NH2(R1は上で定義された通りである)の化合物と反応させて、式IV
(4)式IVの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式V
(5)式Vの化合物を還元して、式VI
(6)式VIの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸:対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)(ここで、R2は上で定義された通りであり、各アルキルは1〜8個の炭素原子を含む)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式VIII
(7)式VIIIの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Iの化合物を提供する工程
を含む方法。 - 工程(6)において、式VIの化合物を、環化条件の存在下で式R2CO2Hのカルボン酸:対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式VIIIの化合物を提供する、請求項1に記載の方法。
- 工程(6a)において、カルボン酸同等物はR2CO2Hの対応するハロゲン化アシルであり、工程(6b)において、前記環化条件は、高温への加熱、およびピリジンの存在およびピリジンヒドロクロリドと合わせたピリジンの存在から選択された条件を含む、請求項3に記載の方法。
- ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルであり、前記環化条件は工程(6a)中の高温およびピリジンの存在を含む、請求項4に記載の方法。
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を単離する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
- R1は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択される、請求項1に記載の方法。
- R2はエトキシメチルである、請求項1に記載の方法。
- R3およびR4は独立して水素またはメチルである、請求項1に記載の方法。
- R3およびR4は両方ともメチルである、請求項1に記載の方法。
- R1は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択され、R2はエトキシメチルである、請求項1に記載の方法。
- R3およびR4は独立して水素またはメチルである、請求項11に記載の方法。
- 前記アルカリ金属フェノキシドはナトリウムフェノキシドである、請求項1に記載の方法。
- 前記塩素化剤はオキシ塩化燐である、請求項1に記載の方法。
- 式R1NH2の化合物は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミンおよび2−メチルプロピルアミンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(5)において、式Vの化合物は不均一水素添加触媒により還元される、請求項1に記載の方法。
- 前記不均一水素添加触媒は炭素上の白金および炭素上のパラジウムから選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記アミン化剤は酢酸アンモニウムである、請求項1に記載の方法。
- 式I
R2は、水素、1〜8個の炭素原子を含むアルキル、1〜6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含み、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニル:メチル、メトキシおよびハロゲンから選択された部分によってベンゼン環上で置換されているか、置換されていないベンジル、フェニルエチルまたはフェニル置換基、ならびにアルキル部分が1〜4個の炭素原子を含むモルホリノアルキルから選択され、
R3およびR4は独立して水素および1〜5個の炭素原子アルキルから選択される)
の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、
(1)式II
の化合物を提供する工程、
(2)式IIの化合物を塩素化剤と反応させて、式III
(3)式IIIの化合物を式R1NH2(R1は上で定義された通りである)の化合物と反応させて、式IV
(4)式IVの化合物を還元して、式IX
(5a)式IXの化合物を式R2CO2Hのカルボン酸:対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)(ここで、R2は上で定義された通りであり、各アルキルは1〜8個の炭素原子を含む)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式XI
(6)式XIの化合物をアルカリ金属フェノキシドと反応させて、式VIII
(7)式VIIIの化合物をアミノ化剤と反応させて、式Iの化合物を提供する工程
を含む方法。 - 工程(5)において、式IXの化合物は、環化条件の存在下で式R2CO2Hのカルボン酸:対応するハロゲン化アシル、R2C(O−アルキル)3およびR2C(O−アルキル)2(O(O=)C−アルキル)から選択されたその同等物、またはそれらの混合物と反応させて、式XIの化合物を提供する、請求項20に記載の方法。
- 式Iの化合物または薬学的に許容できる塩を単離する工程を更に含む、請求項20に記載の方法。
- R1は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択される、請求項20に記載の方法。
- R2はエトキシメチルである、請求項20に記載の方法。
- R3およびR4は独立して水素またはメチルである、請求項20に記載の方法。
- R3およびR4は両方ともメチルである、請求項20に記載の方法。
- R1は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−メチルプロピルから選択され、R2はエトキシメチルである、請求項20に記載の方法。
- R3およびR4は独立して水素またはメチルである、請求項28に記載の方法。
- 工程(5a)において、カルボン酸同等物はR2CO2Hの対応するハロゲン化アシルであり、工程(5b)において、環化条件は、高温およびオキシ塩化燐の存在を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アシルは塩化エトキシアセチルである、請求項31に記載の方法。
- 前記アルカリ金属フェノキシドはナトリウムフェノキシドである、請求項20に記載の方法。
- 前記塩素化剤はオキシ塩化燐である、請求項20に記載の方法。
- 式R1NH2の化合物は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミンおよび2−メチルプロピルアミンから選択される、請求項20に記載の方法。
- 工程(4)において、式IVの化合物は不均一水素添加触媒により還元される、請求項20に記載の方法。
- 前記不均一水素添加触媒は炭素上の白金である、請求項36に記載の方法。
- 前記アミン化剤は酢酸アンモニウムである、請求項20に記載の方法。
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US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
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JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
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UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
CA2598144A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
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US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
WO2003072026A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
EP1513524A4 (en) | 2002-06-07 | 2008-09-03 | 3M Innovative Properties Co | WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE |
AU2003301052A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
KR20050107497A (ko) * | 2003-03-07 | 2005-11-11 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 1-아미노 1h-이미다조퀴놀린 |
KR20050109562A (ko) * | 2003-03-13 | 2005-11-21 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피부의 질을 개선시키는 방법 |
WO2004080293A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
US20040191833A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
US7923560B2 (en) * | 2003-04-10 | 2011-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
US6943255B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
US20050032829A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
WO2005016275A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
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AU2004266657B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
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US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
AU2004278014B2 (en) | 2003-10-03 | 2011-04-28 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
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AR046781A1 (es) | 2003-11-25 | 2005-12-21 | 3M Innovative Properties Co | Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas. |
CA2547085A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2005055932A2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including irm compounds |
US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
CN1914203A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-02-14 | 3M创新有限公司 | 砜取代的咪唑环醚 |
WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
WO2005066172A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
US20050239735A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-10-27 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
CA2551399A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
CA2559607C (en) * | 2004-03-15 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
CA2564855A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
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WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US20060045886A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Kedl Ross M | HIV immunostimulatory compositions |
WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
PL1789042T3 (pl) * | 2004-09-02 | 2012-09-28 | 3M Innovative Properties Co | Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby |
WO2006042254A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Adjuvant for dna vaccines |
EP1831221B1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds |
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JP2008526751A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンエタンスルホナート及び1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンメタンスルホナート |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
JP2008526765A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚転移の処置 |
JP2008530022A (ja) | 2005-02-04 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物 |
EP1877056A2 (en) | 2005-02-09 | 2008-01-16 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazoloý4,5-c¨ring compounds and methods |
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AU2006214064B2 (en) | 2005-02-18 | 2012-04-26 | J. Craig Venter Institute, Inc. | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli |
MX291624B (es) | 2005-02-18 | 2011-11-04 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Inmunogenos de escherichia coli uropatogenica. |
EP1851220A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006091647A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
WO2006091567A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
US8178677B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
JP2008533148A (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 光線性角化症の治療方法 |
JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、およびそのアナログ |
US7943636B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
AU2006241166A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
CA2615626A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Small animal model for hcv replication |
JP2009507856A (ja) | 2005-09-09 | 2009-02-26 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法 |
ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
US20090304742A1 (en) | 2005-11-04 | 2009-12-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant |
PT2368572T (pt) | 2005-11-04 | 2020-06-16 | Seqirus Uk Ltd | Vacinas com adjuvante dotadas de antigénios não-virião preparados a partir de vírus da gripe cultivado em cultura celular |
CA2628424A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
AU2006311871B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods |
NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
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US8951528B2 (en) | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
EP2010530A2 (en) * | 2006-03-23 | 2009-01-07 | Novartis AG | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
CA2646891A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
ATE539079T1 (de) * | 2006-03-23 | 2012-01-15 | Novartis Ag | Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren |
AU2007231027B2 (en) | 2006-03-24 | 2013-10-03 | Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
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WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
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WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
AU2007297178B2 (en) | 2006-09-11 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
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GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
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US20120164176A1 (en) | 2009-07-15 | 2012-06-28 | Kurt Swanson | Rsv f protein compositions amd methods for making same |
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CA2838158C (en) | 2011-06-03 | 2019-07-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
MX354924B (es) | 2011-11-07 | 2018-03-22 | Novartis Ag | Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021. |
WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
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Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3891660A (en) * | 1974-02-07 | 1975-06-24 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
DK0553202T3 (da) | 1990-10-05 | 1995-07-03 | Minnesota Mining & Mfg | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer |
US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
KR100341341B1 (ko) * | 1993-07-15 | 2002-11-25 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 |
TW530047B (en) | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5571819A (en) | 1994-11-22 | 1996-11-05 | Sabb; Annmarie L. | Imidazopyridines as muscarinic agents |
ATE243697T1 (de) | 1995-12-08 | 2003-07-15 | Pfizer | Substitutierte heterozyclische derivate als crf antagonisten |
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
JPH1180156A (ja) | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1−(置換アリール)アルキル−1h−イミダゾピリジン−4−アミン誘導体 |
US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
CO5271670A1 (es) | 1999-10-29 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas |
US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
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