UA67760C2 - Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки - Google Patents

Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки Download PDF

Info

Publication number
UA67760C2
UA67760C2 UA2000074070A UA00074070A UA67760C2 UA 67760 C2 UA67760 C2 UA 67760C2 UA 2000074070 A UA2000074070 A UA 2000074070A UA 00074070 A UA00074070 A UA 00074070A UA 67760 C2 UA67760 C2 UA 67760C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
heterocyclyl
oralalkyl
group
Prior art date
Application number
UA2000074070A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кайл Дж. Ліндстрьом
Джон Ф. Герстер
Стефен Л. КРУКС
Філіп Д. Хеппнер
Грегорі Дж. Маршалек
Пітер В. Мей
Брайон А. Меррілл
Джон У. Міккельсон
Майкл Дж. РАЙС
Original Assignee
Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані filed Critical Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані
Publication of UA67760C2 publication Critical patent/UA67760C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Abstract

Імідазонафтиридин формули (I) та тетрагідроімідазонафтиридин формули (II) індукують біосинтез цитокінів, таких як інтерферон та фактор некрозу пухлин. Сполуки проявляють антивірусну та антипухлинну активність. Розкриті також способи одержання сполук та проміжних сполук, корисних при одержанні вищезгаданих сполук. Зазначені R1 та R2, A та В визначені в заявці.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується імідазонафтиридинових та тетрагідроїмідазонафтиридинових сполук, способів одержання 2 цих сполук та проміжних сполук, що використовуються для їх одержання. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять імідазонафтиридинові та тетрагідроїмідазонафтиридинові сполуки.
Подальші аспекти даного винаходу стосується використання цих сполук як імуномодуляторів та для викликання біосинтезу цитокінів у тварин.
В першій дійсній доповіді по 1Н-імідазо|4,5-с|хіноліновій кільцевій системі Васкмап та ін., уУ.Ога.Спет. 70.15, 1278-1284 (1959) описали синтез 1-(6б-метокси-8-хінолініл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну для можливого використання як антималярійного агенту. Потім повідомлялось про синтез різних заміщених 1Н-імідазо|4,5-с|хінолінів. Наприклад, .аїп та ін., 9У.Мей.Спет. 11, рр.87-92 (1968) синтезували сполуку 1-(2-(4-піперидил)етилІ|-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін як можливий антиконвульсант та серцево-судинний агент.
Також, Вагапом та ін. Спер.Арз. 85, 94362 (1976), описали декілька 2-оксоімідазо|4,5-с|-хінолінів, а Вегепуї 12 тан. У.Нейегосусіїс Спет. 18, 1537-1540 (1981) описали певні 2-оксо-імідазо(4,5-с)хіноліни.
Пізніше було виявлено, що певні 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміни та їх 1- та 2-заміщені похідні можуть бути корисними як антивірусні агенти, бронходілататори та імуномодулятори. Це було описано, крім інших, в патентах 5 4,689, 338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 та 5,389,640, всі вони включені тут як посилання. Хоча імідазохінолінові кільцеві системих все ще викликають зацікавленість, як див., наприклад, МУО 98/30562, існує постійна необхідність в сполуках, що мають здатність модулювати імунну відповідь шляхом індукування біосинтезу цитокінів або іншими механізмами.
Нами було відкрито новий клас сполук, що є корисними в індукуванні біосинтезу цитокінів у тварин.
Відповідно, даний винахід охоплює імідазонафтиридинові сполуки Формули І:
МН с
М о
Іа -в т зо А В, о (Се)
І - де А, Ку; та Ко приймають значення, визначені в подальшому. -
Винахід також охоплює тетрагідроїмідазонафтиридинові сполуки Формули І: Ге)
МН, - М
М | У-ї « з М - с в В ;» її де В, Ку та Ко приймають значення, визначені в подальшому.
Ге») Сполуки Формули | та І є корисними модифікаторами імунної відповіді завдяки їх здатності викликати біосинтез цитокінів і іншим чином модулювати імунну відповідь при призначенні їх тваринам. Ця здатність 7 робить сполуки корисними в лікуванні різних станів, наприклад, вірусних захворювань та пухлин, що є легко -і чутливими до таких змін в імунній відповіді.
Винахід в подальшому охоплює фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули І або Формули І! та б способи індукування біосинтезу цитокінів у тварини і/або лікування вірусної інфекції у тварини призначенням о тварині сполуки Формули І або Формули ІІ.
Крім того, охоплюються способи синтезування сполук Формули І або Формули ІІ та проміжні сполуки, що є корисними в синтезі цих сполук.
В подальшому винахід охоплює спосіб індукування біосинтезу інтерферону у тварини, який включає стадію призначення згаданій тварині сполуки Формули І або Формули ІІ в кількості, що є ефективною для індукування іФ) згаданого біосинтезу інтерферону, та спосіб лікування вірусної інфекції у тварини, який включає стадію ко призначення згаданій тварині сполуки Формули І або Формули ІІ в кількості, що є ефективною для інгібування вірусної інфекції. во Детальний опис винаходу
Як згадувалося раніше, винахід стосується сполук Формули І: б5
МН що | У-ва
М
!
А ВІ
І де
А являє собою -М-СК-СвВ-СК-, «С-М-СВ-СК-, «С-СКАМ-Ск-, або -СВ-СВКАСВ-Ме,
Ку вибрано з групи, яка складається з: - водню; 19 - С. гралкілу або Со. оралкенілу, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: - арил; - гетероарил; - гетероцикліл; -0-С.1 оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл; -С. оралкоксикарбоніл; с
З(О0)02-С1.оралкіл; Ге) -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; -М(Аз)»; о -Ма; ісе) - оксо; - галоген; - -МО»; М. -ОН; та
Зо -ВН; та ре) -С. оралкіл-МК43-0-Х-К.; або -С. оралкеніл-МК3-0-Х-К., де ОО являє собою -СО- або -50 5-; Х являє собою зв'язок, -О- або -МКз3-; та К3- являє собою арил; гетероарил; гетероцикліл; або -С 4 гоалкіл або -Со одалкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: « - арил; - гетероарил; З с - гетероцикліл; "» -0-С. оралкіл; " -О-(С оралкіл)о.1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о.4-гетероцикліл; іа -С. оралкоксикарбоніл; -і З(0)0-2-С.-ооалкіл; -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; ш- -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; бу 70 -8(0)0.2-(Сі.овалкіл)о 1-гетероцикліл; -ЩЕКз3)»; о -МА3-СО-О-С 4 гдалкіл; -Мз; - оксо; 99 - галоген;
ГФ) -МО»; -ОН; та о -ЗН; та або К. являє собою --ї-0
І
Он (СН) в 65 М» де У являє собою-М- або -СВ-;
ЕК» вибрано з групи, до складу якої входять: - водень; -С4.4оалкіл; -С5.1оалкеніл; -арил; -С4.10алкіл-О-С. 1ралкіл; -С4.40алкіл-О-С» іралкеніл; та -С. лралкіл або -С» здалкеніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої 7/0 ВХОДЯТЬ: -ОН; - галоген; -ЩЕКз3)»; -СО-Щ(К3)2; -бО-С). зоалкіл; -Мз; - арил; - гетероарил; - гетероцикліл; -СО-арил; та -СО-гетероарил; кожний Кз незалежно вибраний групи, що складається з водню та С. зралкілу; та кожний К незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С. зралкілу,
С. лоалкокси, галогену та трифторметилу, с або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Винахід також охоплює сполуки Формули ІІ і)
МН;
М М (ав) зо | У-їт
ХУ М (Се) в.) в в ча п (Се) де
В являє собою -МК-С(К) 2-С(К)2-С(К)»-; С(КО»-МА-С(К)С(К) »-; -С(В)2-С(В)2-МА-С(В)»- або -С(К)2-С(В)2-С(В)2-МВ-; «
Ку вибраний з групи, до складу якої входять: - водень; о) с -С.4 г2оалкіл або -С» годалкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з » групи, до складу якої входять: - арил; - гетероарил; - гетероцикліл; іа -0-С. оралкіл; -І -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; ш- -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл; бу 70 -Сі гоалкоксикарбоніл;
З(0)0-2-С.-ооалкіл; о -8(О)0.2-(С1 гоалкіл)о-1-арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; 59 -ЩЕКз3)»;
ГФ) -Мз; - оксо; о - галоген; -МО»; 60 -ОН; та -ВЗН; та -С. оралкіл-МК43-0-Х-К.; або -С. оралкеніл-МК3-0-Х-К., де ОО являє собою -СО- або -50 5-; Х являє собою зв'язок, -О- або -МКз3-; та К3- являє собою арил; гетероарил; гетероцикліл; або -С 4 гоалкіл або -Со одалкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: бо - арил;
- гетероарил; - гетероцикліл; -0-С. оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл; -С. оралкоксикарбоніл;
З(0)0-2-С.-ооалкіл; 70 -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; -ЩЕКз3)»; -МАК3-СО-0-С 4 гралкіл; "М; - оксо; - галоген; -МО»; -ОН; та -ЗН; та або К. являє собою вади, ха : сч (СН) о
МЕ» де У являє собою-М- або -СВ-;
ЕК» вибрано з групи, до складу якої входять: - водень; о й -С4.4оалкіл; (се) -С5 «далкеніл; сарил; дк -С4.10алкіл-О-С. 1ралкіл; - -С4.40алкіл-О-С» іралкеніл; та -С. лралкіл або -С» здалкеніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої шо входять: -ОН; - галоген; « дз); 8 -СО-МЩ(К3)2; с -бО-С). зоалкіл; ;» -Мз; - арил; - гетероарил; 15 - гетероцикліл; бо ; -СО-арил; та -і -СО-гетероарил; -1 кожний Кз незалежно вибраний групи, що складається з водню та С. зралкілу; та кожний К незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С. зралкілу, (22) 20 С. лоалкокси, галогену та трифторметилу, о або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Як вживається тут, терміни "алкіл", "алкеніл" та префікс "-длк" охоплюють групи як з лінійним, так і розгалуженим ланцюгами, та циклічні групи, наприклад, циклоалкіл та циклоалкеніл. Такі циклічні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними і переважно мають від З до 10 вуглецевих атомів в кільці. Типові 59 циклічні групи включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил та адамантил.
ГФ) Термін "арил", як вживається тут, охоплює карбоциклічні ароматичні кільця або кільцеві системи. 7 Прикладами арильних груп є феніл, нафтил, біфеніл, флуореніл та інденіл. Термін "гетероарил" охоплює ароматичні кільця або кільцеві системи, що містять принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, 0, 5, М).
Придатні гетероарильні групи включають фурил, тієніл, піридил, хінолініл, тетразоліл, імідазоліл і т.д. 60 "Гетероцикліл" включає неароматичні кільця або кільцеві системи, що містять принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, О, 5, М). Типові гетероциклічні групи включають пірролідиніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, тіазолідиніл та імідазолідиніл.
Арильні, гетероарильні та гетероциклічні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з С 4.оралкілу, гідрокси, галогену, М(Кз)», МО», бо Сі »оалкокси, Су оралкілтіо, тригалометилу, Сі горацилу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу,
(С..лралкіл)о-л-арилу, (Су .зралкіл)о.4-гетероарилу, нітрилу, Сі оодалкоксикарбонілу, оксо, арилалкілу, де алкільна група має від 1 до 10 атомів вуглецю, та гетероарилалкілу, де алкільна група має від 1 до 10 атомів вуглецю.
Винахід охоплює сполуки, описані тут, в будь-яких їх фармацевтично прийнятних формах, включаючи ізмери, такі як діастереомери та енантіомери, солі, сольвати, поліморфи і таке ін.
Сполуки Формул І та ІІ, в яких А являє собою -М-СК-СК-Ск- або В являє собою -МК-С(К) 5-С(К)»-С(К)»-, а
Е, Ку та К» є такими, як визначено вище, можуть бути одержані згідно з реакційною схемою І:
Реакційна схема о о в-- о к (0) с | р ЗВ М: Мих
М СКМн я вч о у, "І Ци сну У » он о
КЕ он Ї. го з. - --- и л- сх, - ее ---- Кк вне е а) ХУ
МДУ: 9 Мем сну і че
У У М
ГА,
Кй й І їй от ї ми | Кн сч - -- Зх т МН; ще Фо -в к три ок о і Ф Он ММ ке Мем ї-ї їх х хі б) «в)
Мах Р(Р)Х (се) -к кн Ка т мети в -
М Ї ув --- вд --- с | ю мм (4) М сю) кл, че
І Ї й | І й г А в
В
35." хм хпІ В ХІ «я сх че ре
М
М
У-їз «
З М нії | - кі с к
ХУ
:з» Більшість 2-амінонікотинових кислот Формули І відомі (див., наприклад, патент ОБ 3,917,624). Сполука, в якій К являє собою водень, є комерційним продуктом. На стадії (І) реакційної схеми І, 2-амінонікотинова 15 кислота Формули Ш взаємодіє з оцтовим ангідридом /- при нагріванні з одержанням б 2ниетил-4Н-піридої2,3-41(11,3)оксазин-4-ону Формули ІМ. Сполука Формули ІМ, в якій К являє собою водень, є відомою і її одержання описано в патенті О5 3,314,941 (І ІЧеїІ), розкриття якого включено тут як посилання. -і На стадії (2) реакційної схеми | сполука Формули ІМ взаємодіє з азидом натрію в придатному розчиннику, - такому як оцтова кислота, з одержанням тетразолілнікотинової кислоти Формули М. Реакція може зручно проходити при умовах оточуючого середовища. (о) На стадії (3) реакційної схеми | кислоту Формули М естерифікують з одержанням сполуки Формули МІ. о Естерифікація може бути проведена з використанням загальноприйнятних методів. Наприклад, кислота може бути естерифікована в ацетоні з використанням карбонату калію та етилиодиду.
На стадії (4) реакційної схеми |! сполуку Формули МІ циклізують з одержанням тетразоло!|1,5-а|(1,8|Інафтиридин-5-олу Формули МІЇ. Реакція може бути проведена взаємодією сполуки Формули
МІ з алюоксидом в придатному розчиннику, наприклад, з етоксидом калію в М,М-диметилформаміді при умовах
ГФ) оточуючого середовища. 7 На стадії (5) реакційної схеми | сполуку Формули МІ нітрують з використанням придатного нітруючого агенту, такого як азотна кислота, з одержанням 4-нітротетразоло-/1,5-а|1,8|Інафтирідин-5-олу Формули МІЇЇ. во На стадії (6) реакційної схеми | сполуку Формули МІ перетворюють в трифлат формули ІХ. Реакцію переважно проводять сполученням сполуки МІЇІЇ з основою, переважно третинним аміном, таким як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як дихлорометан, з наступним додаванням ангідриду трифторометансульфокислоти. Таке додавання переважно проводять під контролем, наприклад, додаванням по краплинам при зниженій температурі, такій, наприклад, як приблизно 0"С. Продукт може бути виділений в стандартними методами або може не виділятися як описано нижче в зв'язку зі стадією (7).
На стадії (7) реакційної схеми | сполуку Формули ІХ піддають взаємодії з аміном Формули К.МН», де Кі є таким, як визначено вище, з одержанням 4-нітротетразоло|1,5-аІ-/1,8|Інафтирідин-5-аміну Формули Х. Реакцію проводять шляхом додавання аміну до реакційної суміші, яка отримана на стадії (6). Реакція також може бути проведена додаванням аміну до розчину сполуки Формули ІХ та третинного аміну в придатному розчиннику, такому як дихлорметан.
На стадії (8) реакційної схеми |! сполуку Формули Х відновлюють з одержанням тетразоло!|1,5-а|1,8|Інафтирідин-4,5-діаміну Формули ХІ. Переважно відновлення проводять з використанням традиційних гетерогенних каталізаторів гідрування, таких як платина-на-вуглеці або паладій-на-вуглеці.
Реакцію зручно проводити в апараті Парра в придатному розчиннику, такому як етанол. 70 На стадії (9) реакційної схеми | сполуку Формули ХІ піддають взаємодії з карбоновою кислотою або її еквівалентом з одержанням /7/-/-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|-/1,8|Інафтирідину Формули ХІЇ. Придаті еквіваленти карбонової кислоти включають галогенагідриди, ортоефіри та 1,1-діалкоксиалкілалканоати.
Карбонову кислоту або її еквівалент вибирають таким чином, щоб вони забезпечували необхідний Ко замісник в сполуці Формули ХІІ. Наприклад, діетоксиметилацетат буде давати сполуку, в якій Ко є воднем, а /5 ваперилхлорид буде давати сполуку, в якій Ко є бутилом. Реакція може проходити у відсутності розчинника, в карбоновій кислоті, такій як оцтова кислота, або в інертному розчиннику в присутності карбонової кислоти.
Реакція проходить з достатнім нагріванням для обмежування утворення будь-якого спирту або води, як побічного продукту реації.
На стадії (10) реакційної схеми | сполуку Формули ХІ! піддають взаємодії з трифенілфосфіном з утворенням
М-трифенілфосфініл-7Н-мідазої|4,5-с|/1,8|Інафтирідин-4-аміну Формули ХІЇЇ. Реакція може бути проведена сполученням сполуки Формули ХН з трифенілфосфіном в придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлорбензол, та при нагріванні.
На стадії (11) реакційної схеми |! о сполуку Формули Хі гідролізують з утворенням 1Н-мідазо|4,5-с|(1,8Інафтирідин-4-аміну Формули ХІМ, яка являє собою різновид сполуки Формули І. Гідроліз сч г Може бути проведений традиційними методами, такими як нагрівання в нижчому алканолі в присутності кислоти.
Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені загальноприйнятними методами. і)
На стадії (12) реакційної схеми | сполуку Формули ХІМ відновлюють з одержанням 6,7ДО-тетрагідро-7 Н-імідазо|4,5-сІ/1,8|нафтирідин-4-аміну формули ХМ, яка являє собою різновид сполуки
Формули ІІ. Відновлення проводять шляхом суспендування або розчинення сполуки Формули ХІМ в о зо трифтороцтовій кислоті, додаючи каталітичну кількість оксиду платини (ІМ) і потім піддаючи суміш водневому тиску. Реакція може бути зручно проведена в апараті Парра. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль ісе) можуть бути виділені загальноприйнятними методами. ї-
Альтернативно, як показано на стадії (13) реакційної схеми І 6,7,8,9-тетрагідро-7Н-імідазо-І4,5-сІ(1,8|нафтирідин-4-амін Формули ХМ може бути одержаний відновленням ї-
Зв сполуки Формули ХІЇ. Відновлення проводять шляхом суспендування або розчинення сполуки Формули ХІЇ в «о трифтороцтовій кислоті, додаючи каталітичну кількість оксиду платини (ІМ) і потім піддаючи суміш водневому тиску. Реакція може бути зручно проведена в апараті Парра. Як вказувалося вище, продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені загальноприйнятними методами.
Сполуки Формули І та ІІ, в яких А являє собою -СТ-М-СтК-СК- або В являє собою -С(К) 2-МА-С(К)»-С(К)»-; а « 40. Б, Кі та К» є такими, як визначено вище, можуть бути одержані згідно реакційної схеми ІІ. з с . и? (22) -І -І б 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Реакційна схема о о
Ди вх ДО с к н (0) р А ст, ек ра; хм хУп сну хУш е о сі он р В пошли
М 0)
М б в М
В Мак К-ї сну ха хх хіх е в ї вк "нн Ї "нн мин - м - о чани я | й: м Х, -в А пи аа
М ел ну чен
ХХ хх ххх І » сер); с 7 Ш ча я, ня У св Ге)
М Кі 0 менн-я «Мов у и ї со щу й " ро ія В Ж- ! ро В
Комі хкм ій хху (ав) я з (Се)
Ме, ре ч - з | ме
НМ, Кк у
Кк
ХХМ (Се)
На стадії (1) реакційної схеми ІІ З-аміноізонікотинова кислота Формули ХМІ взаємодіє з оцтовим ангідридом при нагріванні з утворенням 2-метил-4Н-піридоїЇЗ,4-а|-(І1,3)-оксазин-4-ону Формули ХМІІ. Сполука Формули ХМІЇ, в якій К являє собою водень, відома, і її одержання розкрито в І їЩЧеїЇ, згаданому вище. «
На стадії (2) реакційної схеми ІІ сполуку Формули ХМІ! піддають взаємодії з азидом натрію в придатному розчиннику, такому як оцтова кислота, з одержанням тетразолілізонікотинової кислоти Формули ХМІІІ. Реакція - с може бути зручно проведена при умовах оточуючого середовища. "з На стадії (3) реакційної схеми ІІ кислоту Формули ХМІІІ естерифікують з одержанням сполуки Формули ХІХ. , Естерифікація може бути проведена з використанням стандартних методів. Наприклад, кислота може бути естерифікована в ацетоні з використанням карбонату калію та етилиодиду або шляхом взаємодії з диметилформаміддіетилацеталем в придатному розчиннику, такому як діхлорметан. (о) На стадії (4) реакційної схеми 0 сполуку Формули ХХІХ циклізують з одержанням - тетразоло|1,5-аІ(1,7|нафтирідин-бо--олу Формули ХХ. Реакція може бути проведена шляхом взаємодії сполуки
Формули ХІХ з алкоксидом в придатному розчиннику, наприклад, з етоксидом калію в М,М-диметилформаміді -і при умовах оточуючого середовища. б 50 На стадії (5) реакційної схеми І сполуку Формули ХХ хлорують з використанням придатного хлоруючого агенту, такого як тіонілхлорид, оксалілхлорид, пентахлорид фосфору або переважно оксихлорид фосфору, з 62 одержанням 5-хлоротетразоло|1,5-аІ-1,7|нафтирідину Формули ХХІ. Реакція може бути проведен в інертному розчиннику або, якщо це прийнятно, в чистому хлоруючому агенті. Переважними умовами реакції є проведення реакції в чистому оксихлориді фосфору при нагріванні до приблизно 907С.
На стадії (Є) реакційної схеми ІІ сполуку Формули ХХІ взаємодіє з аміном Формули К.МН», де Кі є таким, як о вказано вище, з одержанням тетразоло|1,5-а|(1,7Інафтирідин-5--аміну Формули ХХІ. Реакцію може бути проведено шляхом нагрівання з надлишком аміну. іме) На стадії (7) реакційної схеми І сполуку Формули ХХІ! нітрують з використанням придатного нітруючого агенту, такого як азотна кислота, з одержанням 4-нітротетразоло-/1,5-а|/1,7Інафтирідин-5-аміну Формули ХХІ. 60 Переважно проводити реакцію в оцтовій кислоті при помірному нагріванні та надлишку азотної кислоти.
На стадії (8) реакційної схеми І о сполуку Формули ХХІ відновлюють з одержанням тетразоло!|1,5-а|1,7|Інафтирідин-5--аміну Формули ХХІМ. Переважно відновлення проводити з використанням надлишку гідросульфіду натрію в придатному розчиннику, такому як оцтова кислота.
На стадії (9) реакційної схеми І сполуку Формули ХХІМ піддають взаємодії з карбоновою кислотою або її 65 еквівалентом з одержанням 7/Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|-І1,7|нафтирідину Формули ХХМ. Придаті еквіваленти карбонової кислоти включають галогенагідриди, ортоефіри та 1,1-діалкоксиалкілалканоати.
Карбонову кислоту або її еквівалент вибирають таким чином, щоб вони забезпечували необхідний Ко замісник в сполуці Формули ХХМ. Наприклад, діетоксиметилацетат буде давати сполуку, в якій Ко» є воднем, а валерилхлорид буде давати сполуку, в якій Ко є бутилом. Реакція може проходити у відсутності розчинника, в карбоновій кислоті, такій як оцтова кислота, або в інертному розчиннику в присутності карбонової кислоти.
Реакція проходить з достатнім нагріванням для обмежування утворення будь-якого спирту або води, як побічного продукту реації.
На стадії (10) реакційної схеми І сполуку Формули ХХМ піддають взаємодії з трифенілфосфіном з утворенням Бі-трифентфосфшт-7Н-імідазо|4,5-сІ(1,7|Інафтирщин-4-аміну Формули ХХМІ. Реакція може бути 7/0 проведена сполученням сполуки Формули ХХМ з трифенілфосфіном в придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлорбензол, та при нагріванні.
На стадії (11) реакційної схеми І сполуку Формули ХХМІ гідролізують з утворенням 7Н-імідазо|4,5-с|(1,7|Інафтирідин-4-аміну Формули ХХМІЇ, яка являє собою різновид сполуки Формули ІІ. Гідроліз може бути проведений традиційними методами, такими як нагрівання в нижчому алканолі в присутності кислоти. 7/5 Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені загальноприйнятними методами.
На стадії (12) реакційної схеми І сполуку Формули ХХМІЇ відновлюють з одержанням 6,7,8,9-тетрагідро-7Н-імідазо|4,5-с|(1,7|Інафтирідин-4-аміну формули ХХМІІІ, яка являє собою різновид сполуки
Формули ІІ. Відновлення проводять шляхом суспендування або розчинення сполуки Формули ХХМІ! в трифтороцтовій кислоті, додаючи каталітичну кількість оксиду платини (ІМ) і потім піддаючи суміш водневому 2о тиску. Реакція може бути зручно проведена в апараті Парра. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені загальноприйнятними методами.
Альтернативно, як показано на стадії (13) реакційної схеми І 6,7,8,9-тетрагідро-7Н-імідазо-І4,5-сІ(11,7)нафтирідин-4-амін Формули ХХМІЇЇ може бути одержаний відновленням сполуки Формули ХХУ. Відновлення проводять шляхом суспендування або розчинення сполуки Формули ХХМ в сч трифтороцтовій кислоті, додаючи каталітичну кількість оксиду платини (ІМ) і потім піддаючи суміш водневому тиску. Реакція може бути зручно проведена в апараті Парра. Як вказувалося вище, продукт або його і) фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені загальноприйнятними методами.
Сполуки Формули І та ІІ, в яких А являє собою -СТ-СК-АСт-М- або В являє собою -С(К) 2-С(К)»-С(К)»-МК-; а
Е, Ку та К» є такими, як визначено вище, можуть бути одержані згідно реакційної схеми ІП. о
Реакційна схема !// «со ф яти у - хх ХХХ І І є хх (Се) » они М м н М « 2 ка - Ж но но па Мк Мн с їй хх к ХХХ « ХХХ . п » (г че
МН а М й тру, го» - Х ді Їн -І х М 1 р:4 ххх хом
Ме, На стадії (1) реакційної схеми І З-нітро(1,5|нафтирідин-4-ол Формули ХХІХ хлорують з використанням о придатного хлоруючого агенту, такого як оксихлорид фосфору, з утворенням 4-хлор-3-нітро|1,5|Інафтирідину
Формули ХХХ. Реакцію може бути проведено шляхом взаємодії сполуки Формули ХХІХ оксихлоридом фосфору в придатному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, при помірному нагріванні (-55"С). Сполука може бути
Виділена стандартними метадами, або реакція може бути проведена без виділення, як це описано нижче в зв'язку зі стадією (2). Сполука Формули ХХІХ, в якій К являє собою водень, є відомою, і її одержання описане
Ф) Наїї, дошигпаї! ої (пе Спетіса! Зосіеїу, рр.212-214, (1956). ка На стадії (2) реакційної схеми Ш 4-хлор-З-нітро(!1,5|нафтирідину Формули ХХХ взаємодіє з аміном
Формули К.МН», в якому Ку. є таким, як визначено вище, з одержанням З-нітро|1,5|Інафтирідин-4-аміну Формули во ХХХІ. Реакцію проводять шляхом додавання води, а потім надлишку аміну до реакційної суміші, одержаної на стадії (1), з наступним нагріванням на паровій бані. Реакцію можна також проводити шляхом додавання надлишку аміну до розчину сполуки Формули ХХХ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при необов'язковому нагріванні. Сполука Формули ХХХІ, в якій К.4 є воднем, відома і ЇЇ одержання розкрито Ууогпіак еї а!ї., У.К.Меф.Спет.5ос. 102 (12), рр.511-13 (1983). 65 На стадії (3) реакційної схеми І З-нітро|1,5Інафтирідин-4-амін Формули ХХХ відновлюють з одержанням
П1,5Інафтирідин-3,4-діаміну Формули ХХХІІ. Переважно відновлення проводять з використанням традиційних гетерогенних каталізаторів гідрування, таких як платина-на-вуглеці або паладій-на-вуглеці. Реакцію зручно проводити в апараті Парра в придатному розчиннику, такому як етилацетат.
На стадії (4) реакційної схеми І сполуку Формули ХХХІЇ піддають взаємодії з карбоновою кислотою або її еквівалентом з одержанням 7Н-імідазо|4,5-сІ-І1,5|Інафтирідину Формули ХХХІ. Придаті еквіваленти карбонової кислоти включають галогенагідриди, ортоефіри та 1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або її еквівалент вибирають таким чином, щоб вони забезпечували необхідний Ко замісник в сполуці Формули ХХХІ.
Наприклад, діетоксиметилацетат буде давати сполуку, в якій Ко є воднем, а триметилортовалерат буде давати сполуку, в якій Ко є бутилом. Реакція може проходити у відсутності розчинника, в карбоновій кислоті, такій як /о оцтова кислота, або в інертному розчиннику в присутності карбонової кислоти. Реакція проходить з достатнім нагріванням для обмежування утворення будь-якого спирту або води, як побічного продукту реакції.
Альтернативно, стадія (4) може бути проведена (і) шляхом взаємодії сполуки Формули ХХХН з ацилюючим агентом; і потім (ії) циклізацією продукту. Стадія (і) включає взаємодію сполуки Формули ХХХІ з галоїдангідридом формулі КС(О)Х, в якому К»о є таким, як визначено вище, а Х являє собою хлор або бром. 7/5 Реакція може бути проведена додаванням галоідангідриду під контролем (наприклад, по краплям) до розчину сполуки Формули ХХХІЇ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при зниженій температурі (наприклад, 0"С). Одержана амідна проміжна сполука може бути виділена шляхом видалення розчинника. Стадія (ії) включає циклізацію продукту стадії () шляхом взаємодії з метаноламонієм при підвищених температурі (наприклад, 150"7С) та тиску.
На стадії (5) реакційної схеми ШПШ сполуку Формули ХХХІ оксидують з одержанням 7Н-імідазо|4,5-сІ111,5|нафтирідин-5М-оксиду Формули ХХХІМ, використовуючи стандартні оксидуючі агенти, що є здатними до утворення М-оксидів. Переважними умовами реакції є взаємодія розчину сполуки Формули ХХХІ! в хлороформі з -хлорпероксибензойною кислотою при умовах оточуючого середовища.
На стадії (6) реакційної схеми Ні сполуку Формули ХХХІМ амінують з одержанням сч дво Н-їмідазо|4,5-с|1,5|Інафтирідин-4-аміну Формули ХХХМ, що є різновидом Формули І. Стадія (6) включає (і) взаємодію сполуки формули ХХХІМ з ацилюючим агентом; і потім (її) взаємодію продукту з амінуючим агентом. і)
Частина (ії) стадії (6) включає взаємодію М-оксиду з адилюючим агентом. Придатними ацилюючими агентами є алкіл- або арилсульфонілхлориди (наприклад, бензолсульфонілхлорид, метансульфонілхлорид, р-толуолсульфонілхлорид). Переважними є арилсульфонілхлориди. Найбільш переважним є з зо р-толуолсульфонілхлорид. Частина (ії) стадії (6) включає взаємодію продукту частини (ї) з надлишком амінуючого агенту. До придатних амінуючих агентів відносяться аміак (наприклад, у формі гідроксиду амонію) та ісе) солі амонію (наприклад, карбонат амонію, бікарбонат амонію, фосфат амонію). Переважним є гідроксид амонію. М
Реакцію переважно проводять шляхом розчинення М-оксиду Формули ХХХІМ в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, додавання до розчинуамінуючого агенту з наступним додаванням ацилюючого агенту. -
Переважними умовами є охолодження до температури від приблизно 0"С до приблизно 5"7С в процесі додавання «о ацилюючого агенту. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені загальноприйнятними методами.
Альтернативно стадія (б) може бути проведена (ії) взаємодією сполуки Формули ХХХ/ІМ з ізоціанатом; з наступним (ІІ) гідролізом продукту. Частина (ії) включає взаємодію М-оксиду з ізоціанатом, в якому ізоціанатна « група зв'язана з карбонільною групою. Переважні ізоціанати включають трихлорацетилізоціанат та з с ароїлізоціанат, такий як бензоїлізоціанат. Реакція ізоціанату з М-оксидом проводять в суттєво безводному
Й середовищі шляхом додавання ізоціанату до розчину М-оксиду в інерному розчиннику, такому як дихлорметан. и?» Одержаний продукт може бути виділений шляхом видалення розчинника. Частина (ії) включає гідроліз продукту, одержаного в частині (ї). Реакція може бути проведена загальноприйнятними методами, такими як нагрівання в присутності води або нижчого спирту, необов'язково в присутності катализатору, такого як гідроксид лужного б металу або нижчий алкоксид.
На стадії (7) реакційної схеми ІП сполуку Формули ХХХМ відновлюють з одержанням
Ш- 6,7,8,9-тетрагідро-7Н-імідазо|4,5-с|(1,5Інафтирідин-4-аміну формули ХХХМІ, яка являє собою різновид сполуки -І Формули ІІ. Відновлення проводять шляхом суспендування або розчинення сполуки Формули ХХХМ в трифтороцтовій кислоті, додаючи каталітичну кількість оксиду платини (ІМ) і потім піддаючи суміш водневому
Ме, тиску. Реакція може бути зручно проведена в апараті Парра. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль о можуть бути виділені загальноприйнятними методами.
Певні функціональні групи, що перераховуються для К 1 та Ко, можуть бути несумісні з деякими реагентами в реакційних схемах І, ІІ та ІІ. Сполуки, що містять такі функціональні групи, можуть бути одержані фахівцем дв В даній галузі, з використанням добре відомих методів захисту функціональних груп та перетворення їх.
Наприклад, аміногрупи можуть бути захищені, при необхідності, шляхом одержання похідних з
Ф) ди-трет-бутилдикарбонатом. ка Деякі сполуки Формули І або Формули ІІ, що містять певні фунціональні групи, можуть бути легко отримані з інших сполук Формули І або Формули ІІ. Наприклад, сполуки, в яких К. замісник містить амідну групу, можуть во бути зручно отримані взаємодією хлорангідриду кислоти зі сполукою Формули | або Формули ЇЇ, в якій К 4 замісник містить первинний амін. Аналогічним чином сполуки, в яких К. замісник містить уреїдну групу, можуть бути одержані взаємодією ізоціанату зі сполукою Формули | або Формули ІІ, в якій К 4 замісник містить первинний амін. Крім того, сполуки, в яких К 3 замісник містить карбаматну групу, можуть бути одержані взаємодією хлорангідриду мурашиної кислоти зі сполукою Формули І! або Формули ІЇ, в якій К. замісник містить 65 первинний амін.
Деякі з проміжних сполук, що є корисними для одержання сполук Формули І або Формули ІІ, раніше не були описані. Через це винахід також охоплює проміжні сполуки, що є корисними для одержання сполук Формули І або Формули ІІ. Структурні формули цих нових проміжних сполук наводяться нижче. Ці сполуки мають наступні структурні формули:
Проміжна сполука 1
М-
ТИН.
М М
М З
-» с М
І
А Кк в якій Ку, К»о та А є такими, як визначено вище для сполук Формули І та Формули ІІ.
Проміжна сполука 2
М
Мч в о її к
М !
Кк в якій К, К. та К»о є такими, як визначено вище для сполук Формули І та Формули ІІ.
Проміжна сполука З - с ік
М КА (о)
О- са М
МК о зо Кк с в якій К, К. та К»о є такими, як визначено вище для сполук Формули І та Формули ІІ.
Проміжна сполука 4 їч-
В - с Ве (Се)
А
ММ ук «
Щ-М - 70 в якій К7 являє собою ОН, галоген або МНК .; (і А, і К; є такими, як визначено вище для сполук Формули І), с а Ка являє собою Н, МО» або МН». :з» Проміжна сполука 5 6)
Ф ль О-Ю»
А Й
- ки, - "
СсН-«
ФО М-М о в якій А є таким, як визначено вище для сполук Формули І, а Ко є Н або С. салкіл.
Проміжна сполука 6 . М 7 | ч-Д
Ф) ес в 10 іме) Мн 60 кі в якій К та Ку. є такими, як визначено вище для сполук Формули І та Формули ЇЇ, за умови, що Кі є іншим, ніж водень, а К/о являє собою МО» або МН».
Фармацевтичні композиції та біологічна активність
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом містять терапевтично ефективну кількість сполук Формули І та бо Формули ЇЇ, які визначено вище, в комбінації з рармацевтично прийнятним носієм. Як застосовується тут, термін
"терапевтично ефективна кількість"? означає кількість сполуки, достатньої для одержання терапевтичного ефекту, такого як індукування цитокінів або антивірусна активність. Хоча точна кількість активної сполуки, що використовується в фармацевтичній композиції, буде змінюватися в залежності від факторів, відомих фахівцю в даній галузі, таких як фізична та хімічна природа сполуки, а також природа носія та призначений режим прийому, передбачається, що композиції згідно з винаходом будуть містити активний інгредієнт в кількості, достатній, щоб забезпечити дозу від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно бмг/кг сполуки для суб'єкту. Можуть бути використані будь-які зручні лікарські форми, такі як таблетки, лозенге, парентеральні рецептури, сиропи, креми, мазі, рецептури у вигляді аерозолів трансдермальні 7/о пластирі, трансслизові пластирі і т.ін.
Як було показано, сполуки даного винаходу викликають утворення певних цитокінів в експериментах, проведених згідно з тестовими методами, наведеними нижче. Така властивість вказує на те, що сполуки є корисними як модифікатори імунної відповіді, які можуть модулювати імунну відповідь багатьма різними шляхами, що робить їх корисними в лікуванні багатьох захворювань.
Цитокіни, що індукуються призначенням сполук даного винаходу, загалом включають інтерферон (ІЕМ) та фактор некрозу пухлин (ТМЕ), а також певні інтерлейкіни (І). Зокрема, сполуки індукують ІЕМ-А, ТМР-А, 1-1, б, 10 та 12 та багато інших цитокінів. Серед інших ефектів, цитокіни інгібують розмноження вірусу та ріст клітин пухлин, роблячи сполуки корисними в лікуванні пухлин та вірусних захворювань.
Крім здатності індукувати утворення цитокінів, сполуки впливають на інші аспекти природженої імунної відповіді. Наприклад, стимулювання активності природних клітин-кілерів - ефект, який можливий завдяки індукуванню цитокінів. Сполуки можуть тако активувати макрофаги, які, в свою чергу, стимулюють секрецію оксиду азоту та утворення додаткових цитокінів. Більш того, сполуки можуть викликати проліферацію та диференціацію В-лімфоцитів.
Сполуки даного винаходу також мають вплив на набуту імунну відповідь. Наприклад, хоча вважається, що не с буде будь-якого прямого впливу на Т-клітини або прямого індукування цитокінів Т-клітин, утворення цитокінів
Т-хелперів типу І (ТА1) ІРМ-Г викликається опосередковано, а утворення ТИ1 цитокінів І/-5 інгібується при і) призначенні сполук. Така активність означає, що сполуки є корисними в лікуванні захворювань, де є бажаним підвищена реактивність ТНИ1 і/або знижена реактивність ТА2. З точки зору здатності сполук Формули І та Формули
ІЇ інгібувати Т-хелперну-2 імунну відповідь, очікується, що сполуки будуть корисними при лікуванні атопій, о зо Наприклад, атопічного дерматиту, астми, алергії, алергічних ринітів; як ад'юванти вакцини для індукування клітинного імунітету; та можливо для лікування рекурентних грибкових захворювань та хламідіозу. ісе)
Модифікуюча імунну відповідь дія сполук робить їх корисними в лікуванні численних станів. Завдяки М здатності індукувати цитокіни, такі як ІЕМ-А ТМЕ-А, сполуки особливо корисні в лікуванні вірусних захворювань та пухлин. Така імуномодулююча активність передбачає, що сполуки даного винаходу є корисними в лікуванні - з5 Вірусних захворювань, таких як, наприклад, генітальні бородавки, загальні бородавки, підошовні бородавки, со гепатит В, гепатит С, герпес симплекс типу | та типу ІІ, контагіозний молюск, ВІЛ, цитомегаловірус (СММУМ), вірус магісейа 2госгег (МАМ), цервікальна інтраепітеліальна неоплазія, вірус папіломатозу людини та асоційовані неоплазії; грибкові захворювання, такі як кандидоз, аспергіліоз, криптококові менінгити; неопластичні захворювання, наприклад, базальна клітинна карцинома, волосяна клітинна лейкемія, саркома « Капоши, ренальна клітинна карцинома, сквамозна клітинна карцинома, мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, с меланома, не-Ходжкіна лімфома, шкіряна Т-клітинна лімфома та інші ракові захворювання; паразитарні захворювання, наприклад, пневмоцистис карнії, криптоспородіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомозна ;» інфекція, лейшманіоз; бактеріальні інфекції, наприклад, туберкульоз, пташиний мікобактеріоз, але не обмежуються ними. Додаткові захворювання або стани, що можуть бути виліковані з використанням сполук даного винаходу включають екзему, еозинофілію, есенціальну тромбоцитемію, лепроз, множинний склероз,
Ге» синдром Оммена, ревматоїдний артрит, системний люпусний еритематоз (вовчанка), дискоїдний люпус, захворювання Бовена та бовенозний папульоз.
Ш- Таким чином, винахід охоплює спосіб індукування ібосинтезу цитокінів у тварин, який полягає в призначенні -І тварині ефективної кількості сполуки Формули І або Формули ІІ. Кількістю сполуки, що є ефективною для індукування біосинтезу цитокінів, є кількість, яка є достатньою, щоб стати причиною для одного або більше ме) типів клітин, таких як моноцити, макрофаги, дендритні клітини та В-клітини, продукувати кількість одного або о більше цитокінів, таких як, наприклад, ВЕ-А, ТМЕ-А, 1І/-1,6,10 та 12, що зростає вище вихідного рівня таких цитокінів. Конкретна кількість буде змінюватися в залежності від факторів, відомих в даній галузі, але, як очікується, повинна бути в межах дози від приблизно 10Онг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно дво Омкг/кг до приблизно 5мг/кг. Винахід в подальшому охоплює спосіб лікування вірусних інфекцій у тварин, який полягає в призначенні тварині ефктивної кількості сполуки Формули І або Формули 1. Кількістю, що є
Ф) ефективною для лікування або інгібування вірусної інфекції, є кількість, що буде викликати зменшення одного ка або більше проявів вірусної інфекції, таких як вірусне ураження, вірусне навантаження, швидкість розмноження вірусу та смертність по відношенню до інтактних контрольних тварин. Точна кількість буде змінюватися в во залежності від факторів, відомих в даній галузі, але, як очікується, повинна бути в межах дози від приблизно 10Онг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг.
Винахід в подальшому описується наступними прикладами, які слугують лише як ілюстрація винаходу і не повинні ніяким чином його обмежувати.
Приклад 1 65 Сполука Формули М 2-(5-Метил-1Н-тетразол-1-іл)нікотинова кислота
Частина А: 2-Амінонікотинову кислоту (5г, Збммоль) суспендували в оцтовому ангідриді (25мл), і потім нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Одержаний залишок суспендували в етилацетаті та гексані, потім фільтрували з одержанням 5г 2-метил-4Н-піридої|2,3-(2,3-Ч|оксазин-4-ону.
Частина В:
Продукт з Частини А заливали оцтовою кислотою (7бмл), додавали азид натрію (2г), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією, потім висушували з одержанням 5,бг 2-(5-метил-7/Н-тетразол-1-іл)унікотинової кислоти у вигляді твердої речовини 70 білого кольору, т.пл. 178-180" (виділення газу).
Аналіз: Розраховано для С8НУМе5О»: дос, 46,83; 9о0Н, 3,44; 90М, 34,13; Одержано: оС, 46,38; 9оН, 3,36; 90М, 34,01.
Приклад 2
Сполука Формули МІ
Етил 2-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)нікотинат 2-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)нікотинову кислоту (5,бг, 27ммоль) суспендували в ацетоні (250мл), потім додавали карбонат калію (5г) та етилиодид (бмл) і реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом 2 годин.
Ацетон видалили під вакуумом. Залишок розподіляли між водою і дихлорметаном. Дихлорметановий шар відокремлювали, висушували, потім концентрували у вакуумі, одержуючи б,Зг етил 2-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)нікотинату.
Приклад З
Сполука Формули МІЇ
Тетразоло|1,5-а|/1,8|)нафтиридин-5-ол
Етил 2-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)нікотинат (6З3г, 27ммоль) заливали М,М-диметилформамідом (5Омл), сч об додавали етоксид калію (4,5г, 54ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали в крижану воду, що містила близько 17мл оцтової і) кислоти. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією, промивали водою і потім висушували з одержанням 4,5г тетразоло|1,5-а|(1,8|Інафтиридин-б-олу у вигляді твердої речовини білуватого кольору, т.пл. 236" (розкладання). Аналіз: Розраховано для С 8НеМБО: 90, 51.34; 9о0Н, 2.69; 90М, 37.42; Одержано 90, 51.23; 95Н, о зо 21; ом, 37.25.
Приклад 4 со 5-Хлоротетразоло|1,5-а|(1,8)нафтиридин М
Тетразоло!|1,5-а|(1,8|Інафтиридин-5-ол (0,5г, 2,6б7ммоль) суспендували оксихлориді фосфору (1Омл) і нагрівали при кип'ятінні протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок виливали у воду. ї- з5 Додавали дихлорметан, і водний шар робили основним за допомогою бікарбонату натрію. Дихлорметановий (ау шар відокремлювали і висушували на сульфатом магнію, фільтрували і потім концентрували у вакуумі.
Одержану тверду речовину перекристалізовували Кк! толуолу Кк! одержанням О,Зг 5-хлортетразоло|!1,5-а)/1,8Інафтиридину у вигляді твердої речовини, т.пл. 229-230" (розкладання). Аналіз:
Розраховано для С8НАСІМрв: 90, 46.73; 95Н, 1,96; 90М, 34,06. Одержано: 95С, 46.87; 90Н 1,54; 95М, 33.93. «
Приклад 5 з с Сполука Формули МІ . 4-Нітротетразоло|1,5-а|(1,8|)нафтиридин-5-ол и?» Азотну кислоту (1,3З3мл 16М розчину), додавали до суспензії тетразоло-/1,5-а)/1,8|Інафтиридин-5-олу (4"г, 21ммоль) в оцтовій кислоті (бОмл). Реакційну суміш нагрівали на паровій бані протягом 5 хвилин, Потім охолоджували до температури оточуючого середовища. До реакційної суміші додавали ацетат натрію (0.Зекв.) у
Ге» невеликій кількості води. Одержану тверду речовину відокремлювали фільтрацією і висушували з одержанням 5г 4-нітротетразоло!|1,5-а) (1,8|Інафтиридин-5-олу у вигляді твердої речовини, т.пл.. 278"С (розкладання). ш- Аналіз: Розраховано для С 8НАМеОз-1.1 НьО: 90, 38.12; 9оН, 2.48; 90М, 33.35; Одержано: 90, 37.99; 9оН, -І 2.41; УоМ, 32.82. 15
Приклад 6
Ме, Сполука Формули Х о Мо-(2-Метилпропіл)-4-нітротетразоло|1,5-а|(1,8|Інафтиридин-5-амін 4-Нітротетразоло!|1,5-аІ(1,8)нафтиридин-5-ол (Зг, 1Зммоль) суспендували в дихлорметані (3.8мл), додавали триетиламін (1.8мл), і реакційну суміш охолоджувалі в льодяній бані. Додавали по краплинам ангідрид трифторметансульфокислоти (2.2мл). Додавали ізобутиламін (3.вмл) в одиничній аліквоті і реакційна суміш віділялла тепло. Реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном та водним бікарбонатом натрія.
Ф, Дихлорметановий шар відокремлювали, висушували над сульфатом магнію, Потім фільтрували через шар ко силікагелю. Силікагель промивали спочатку дихлорметаном, а потім 596 метанолом в дихлорметані. Елюат випаровували з одержанням М 9-(2-метилпропіл)-4-нітротетразоло|1,5-а)(1,8Інафтиридин-5-аміну у вигляді 60 твердої речовини жовтого кольору, т.пл. 1717 (розкладання). Аналіз: Розраховано для С.42Н.3М7О»: 90, 50.17; доН 4.56; 90М, 34.13; Одержано: оС, 49.84; 9оН, 4.51; 90М, 33.88.
Приклад 7
Сполука Формули ХІ
М-(2-Метилпропіл)нітротетразоло|1,5-а)|/1,8|Інафтиридин-4,5-діамін б5 Каталітичну кількість 590 платини-на-вуглеці додавали до суспензії
М5-(2-метилпропіл)-4-нітротетразолої1,5-а|(1,8|нафтиридин-5-аміну (2.45г, 8.Бммоль) в етанолі (120мл).
Реакційну суміш відновлювали в апараті Парра при водневому тиску 5БОрсі (3.5Кг/см?") протягом 2 годин.
Реакційну суміш фільтрували для відокремлення каталізатора. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням
М5(2-метилпропіл)тетразоло!|1,5-а|(1,8|нафтиридин-4,5-діаміну у вигляді масла.
Приклад 8
Сполука Формули ХІЇ 1--2-Метилпропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|(/1,8|Інафтиридин
Те /М5-(2-метилпропіл)тетразоло|15-а|(1,8Інафтиридин-4,5-діамін з Прикладу 7 об'єднували з діетоксиетилацетатом (2мл) і нагрівали на водяній бані протягом З годин. Реакційну суміш залишали стояти при 70 температурі оточуючого середовища протягом ночі і потім розбавляли дихлорметаном і метанолом. Одержаний розчин нагрівали для видалення дихлорметану і зменшували об'єм метанолу до 5Омл, а потім охолоджували.
Одержаний розчин відокремлювали фільтрацією з одержанням 1.2г 1--2-метилпропіл)-7Н-тетразолої|1,5-а|імідазо|4,5-с|(1,б)нафтиридину у вигляді твердої речовини, т.пл. 248-250" (розкладання). Аналіз: Розраховано для С 43Н.43М7: оС, 58.42; 9УоН, 4.90; 90М, 36.68; Одержано: бос, 75 58.04; ФОН, 4.79; 90М, 36.23.
Приклад 9
Сполука Формули 1-2-Метилпропіл)-1Н-імідазо(|4,5-с|1,8|нафтиридин-4-аміну гідрат
МН, «А м дх і 7 М о
Частина А:
Трифенілфосфін (1,Ог, З,7ммоль) додавали до розчину 1--2-метилпропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|(1,б|Інафтиридину (0,5г, 1,87ммоль) в 1,2-дихлорбензолі (1бБмл). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин, потім концентрували у вакуумі для о видалення більшої частини 1,2-дихлорбензолу. Залишок перемішували з гексаном протягом 30 хвилин. (Те)
Одержаний твердий 1-(2-метилпрошл)-М-трифенілфосфініл-1Н-імідазо|4,5-с|/1,8|нафтиридин-4-амін виділяли фільтрацією та висушували. -
Частина В: - 1--2-Метилпропіл)-М-трифенілфосфініл-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,8)нафтиридин-4-амін з частини А розчиняли у
Метанолі (15мл). Додавали соляну кислоту (ЛОмл 0,6М розчину), і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні о протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли водою і потім робили лужним за допомогою бікарбонату натрію. Одержану тверду речовину виділяли фільтрацією, розтирали з ефіром і потім відокремлювали фільтрацією. Тверду речовину суспендували в толуолі (25мл). Суспензію нагрівали до кипіння і « потім розбавляли метанолом (1Омл) для розчинення твердої речовини. Розчин кип'ятили для видалення - т0 метанолу і потім охолоджували до температури оточуючого середовища. Одержаний осад відокремлювали с фільтрацією і потім наносили на силікагель. Силікагель промивали 10-2095 метанолом в етилацетаті. Елюат
Із» концентрували до сухого. Одержану речовину перекристалізовували з метанолу і води з одержанням 0,35г 1--2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ(/1,8)нафтиридин-4-амін гідрату у вигляді твердої речовини, т.пл. 325-330" (розкладання). Аналіз: Розраховано для С 43Н/5Ме51/4 НьО: 90, 63,52; 90Н, 6,35; 90М, 28,49; Одержано: 95С, 75 64,02; 9БН, 5,87; 95М, 28,23.
Ф Приклад 10 - Сполука Формули ЇЇ 6,7,8,9-Тетрагідро-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|1,8|нафтиридин-4-амін
Ше МН, ву шо ще що (42) нм в
Каталізатор на основі оксиду платини додавали до розчину о 1--2-метилпропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|(1,б)нафтиридину в трифтороцтовій кислоті (ЗОмл). іме) Реакційну суміш відновлювали в апараті Парра при водневому тиску БОрсі (3,5Кг/см?) протягом 5 годин. Для видалення каталізатору реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з 60 водою і бікарбонатом натрію. Одержаний осад вілокремлювали фільтрацією. Тверду речовину розчиняли в 1М розчині соляної кислоти і фільтрували через вугільний фільтр. Фільтрат обробляли 1095 розчином гідроксиду натрію. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією, потім перекристалізовували з суміші етилацетат/метанол. Перекристалізовану речовину розчиняли в суміші дихлорметан/метанол і пропускали через колонку з силікагелем. Колонку елюювали 1095 метанолом в етилацетаті. Елюат концентрували під вакуумом і 65 залишок перекристалізовували з суміші метанол/вода з одержанням ог 6,7,8,9-тетрагідро-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо(|4,5-сІ(1,8|Інафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини,
т.пл. 231-2337С. Аналіз: Розраховано для С43НіоМв: оС, 63,65; 9оН, 7,81; 90М, 28,55; Одержано: 905С, 62,99; ФОН, 7,74; дом, 28,33.
Приклад 11
Сполука Формули ХІЇ 2-Бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|/1,8|Інафтиридин
Каталітичну кількість 590 платини-на-вуглеці додавали до суспензії
М5-(2-метилпропіл)-4-нітротетразолої1,5-а|(1,8|нафтиридин-5-аміну (5г, 17,ммоль) в етанолі (ЗООмл).
Реакційну суміш відновлювали в апараті Парра при водневому тиску БОрсі (3.5Кг/см?) протягом 2 годин. 70 Реакційну суміш фільтрували для відокремлення каталізатора. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням
МУ(2-метилпропт)тетразоло!|1,5-а1(1,8|Інафтиридин-4,5-діаміну у вигляді масла.
Масло заливали оцтовою кислотою (300 мл), додавали валерилхлорид (2,1мл, 17 ,4ммоль) і одержану суміш нагрівали при кип'ятінні протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Одержаний осад переносили в дихлорметан, промивали бікарбонатом натрію, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у 75 вакуумі. Залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографію (силікагель; елююючи 2-3956 метанолом в дихлорметані). Виділений продукте подальшому очищали, використовуючи препаративну високоефективну рідинну хроматографію, елююючи 290 метанолом в дихлорметані, Кк) одержанням 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-тетразолої|1,5-а|імідазо|4,5-с|(1,8Інафтиридину у вигляді твердої речовини, т.пл. 182-18470. Аналіз: Розраховано для С47Н»24М7: оС, 63,14; 9оН, 6,44; 95М, 30,32; Одержано: 90, 63,45; 95Н, 6,60;
ФМ, 30,40.
Приклад 12
Сполука Формули 2-Бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|1,8|нафтиридин-4-амін . Мн, с 24 М ! Ї | ра, о
М М
-й У- «в)
Трифенілфосфін (0,9г, З,7ммоль) додавали до розчину «о 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-тетразолої|1,5-а|імідазо|4,5-с|/1,8|Інафтиридину (0,6бг, 1,87ммоль) в 1,2-дихлорбензолі (15мл). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин, потім концентрували у - вакуумі для видалення більшої частини 1,2-дихлорбензолу. Залишок перемішували з гексаном, потім - переносили в дихлорметан і фільтрували через шар силікагелю. Силікагель промивали спочатку дихлорметаном 3о для видалення 1,2-дихлорбензолу і потім 1095 метанолом в дихлорметані для регенерації ее, 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-М-трифенілфосфініл-1Н-імідазо|4,5-с|(1,8|Інафтиридин-4-аміну. 2-Бутил-1-(2-метилпропіл)-М-трифенілфосфініл-1Н-імідазо|4,5-с|/1,8|Інафтиридин-4-амін переносили в метанол (15мл), об'єднували з соляною кислотою (1Омл 0,6М розчину) і потім нагрівали при кип'ятінні протягом « 1 години. Метанол видаляли у вакуумі. Залишок об'єднували з водою та 1095 розчином соляної кислоти і потім З т0 фільтрували. Фільтрат нейтралізовували 1095 гідроксидом натрію. Одержаний осад відокремлювали с фільтрацією і висушували. Одержану тверду речовину кип'ятили в толуолі. Об'єм толуолу зменшували і : з» кристалізували продукт в атмосфері аргону з одержанням 0,25г 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,8|нафтиридин-4-аміну напівгідрату, т.пл. 237-240"С. Аналіз:
Розраховано для С.47НозМеви1/2 НьО: оС, 68,66; 9оН, 7,79; 90М, 23,55; Одержано: 90, 66,80; 9оН, 7,62; 90М, 23,46.
Приклад 13 б Сполука Формули ЇЇ -І 2-Бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|1,8|нафтиридин-4-амін : (МН, -І ! мак
Ме | аа и
М о не У. 25 Каталітичну кількість оксиду платини додавали до розчину
Ге! 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,8)нафтиридин-4-аміну (2,0г, б,2ммоль) в трифтороцтовій кичлоті (ЗОмл). Реакційну суміш відновлювали в апараті Парра при водневому тиску 5Орсі (3,5Кг/см?). Реакційну суміш де фільтрували для відокремлення каталізатора. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з водою, бікарбонатом натрію та 1095 гідроксидом натрію. Масло відокремлювали і очищали за допомогою 60 високоефективної рідинної хроматографії реверсивних фаз, використовуючи як елюент 30:70 буфер (7,68г фосфату калію, моноосновного; 1,69г гідроксиду натрію, бл води) : метанол, з одержанням 2-бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ|(/1,8|Інафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 81-847С. Аналіз: Розраховано для С47Н27Ме1/2 НьО: оС, 65,67; 90Н, 9,09; 90М, 22,56; Одержано: дос, 65,67; дон, 9,15; 90М, 22,53. бо Приклад 14
Сполука Формули ХМ 3-(5-Метил-1Н-тетразол-1-іл)/піридин-4-карбонова кислота 3-Амінопіридин-4-карбонову кислоту (50,0г, 0,3бмоль) суспендували в оцтовому ангідриді (25О0мл), потім нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Твердий залишок розтирали з гептаном і потім концентрували у вакуумі. Одержану тверду речовину заливали оцтовою кислотою (ЗООмл) і потім додавали азид натрію (23,5г, 0,Збмоль). Реакційна суміш розігрівалася до 50"С. Реакційну суміш перемішували при температрі оточуючого середовища протягом ночі. Осад відокремлювали фільтрацією, потім розтирали з метанолом і фільтрували. Тверду речовину розчиняли в 1095 гідроксилі натрію. Розчин нагрівали на 70 паровій бані протягом 30 хвилин, охолоджували до температуру оточуючого середовища і потім нейтралізували б6М соляною кислотою. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією, промивали водою і висушували з одержанням 64,5г 3-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)упіридин-4-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини білуватого кольору, т.пл. 214-215" (розкладання).
Приклад 15
Сполука Формули ХІХ
Етил-3-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)піридин-4-карбоксилат
Диметилфораміддіетилацеталь (4бмл) додавали до суспензії 3-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)упіридин-4-карбонової кислоти (3бг) в дихлорметані (80Омл). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі, потім промивали шість разів водою (з0Омл), висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан з одержанням 40г етил-3-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)/піридин-4-карбоксилату у вигляді твердої речовини.
Приклад 16
Сполука Формули ХХ сч
Тетразоло!|1,5-а|(1,7|Інафтиридин-5-олу гідрат
Етоксид калію (20,2г) додавали до суміші етил-3-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)/піридин-4-карбоксилату (28г) та і) диметилфораміду (280мл). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі, потім виливали в холодну розбавлену оцтову кислоту. Одержаний осад збирали, промивали водою і висушували з одержанням 22,4г тетразоло|1,5-а|1,7Інафтиридин-5-ол гідрату у вигляді твердої речовини, т.пл. о зо 247-248" (розкладання). Аналіз: Розраховано для С 8НеМБО: дос, 46,83; 90Н, 3,44; 90М, 34,13; Одержано: 90С, 46,48; 9оН, 3,42; 90М, 34,03. ікс,
Приклад 17 М
Сполука Формули ХХІ 5-Хлортетразоло|1,5-а|(1,7|нафтиридин ї-
Суспензію тетразоло!|1,5-а|1,7|Інафтиридин-5-олу (3,5г) в оксихлориді фосфору (15мл) нагрівали при 907 «о протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок виливали в крижану воду, додавали дихлорметан з наступним додаванням 1095 гідроксиду натрію до нейтрального рН. Продукт екстрагували дихлорметаном. Дихлорметановий шар відокремлювали, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі з одержанням 3,8г 5-хлортетразоло|1,5-а|(1,7)нафтиридину у вигляді твердої речовини, « 40. т.пл. 176-177". Аналіз: Розраховано для СвНАСіІМв: 90, 46,73; У0Н, 1,96; ом, 34,06; Одержано: 90С, 46,80; 90Н, пе) с 2,16; 90М, 34,45.
Приклад 18 ;» Сполука Формули ХХІЇ
М5-(2-Метилпротл)тетразоло!|1,5-а)(/1,7)нафтиридин-5-амін
Суспензію 5-хлортетразоло|1,5-а|11,7)Їнафтиридину (20г) в ізобутиламіні (10Омл) нагрівали при кип'ятінні б протягом декількох годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок переносили в дихлорметан, промивали водою, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок 7 перекристалізовували з толуолу, одержуючи продукт, який, за методом тонкошарової хроматографії, являв -І собою суміш. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи силікагель дихлорметаном, 5-2090 етилацетатом в дихлорметані та 1095 метанолом в дихлорметані. Фракції, що складали продукт з нижчою
Ф швидкістю просування, концентрували Кк! одержанням 62 Мо-(2-метилпропіл)тетразоло|1,5-а|(1,7|Інафтиридин-5-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 220-2212С.
Аналіз: Розраховано для С42НІАМе: 90, 59,49; 95Н, 5,82; 90М, 34,69; Одержано: оС, 59,35; 9оН, 5,89; 90М, 34,88.
Приклад 19
Сполука Формули ХХІЇЇ
Ге! Мо-(2-Метилпропіл)-4-нітротетразоло|1,5-а|(1,7|Інафтиридин-5-амін
Азотну кислоту (2 еквівалента 16М розчину) додавали до розчину де М5-(2-метилпропіл)тетразоло!|1,5-а|(1,7|нафтиридин-5-аміну (2,0г, 8,2бммоль) в оцтовій кислоті. Реакційну суміш нагрівали на паровій бані приблизно протягом години і потім концентрували у вакуумі. Залишок виливали 60 в крижану воду і одержану суміш нейтралізували бікарбонатом натрію. Одержаний осад екстрагували дихлорметаном Дихлорметанові екстракти об'єднували, промивали водою і висушували над сульфатом магнію.
Тонкошаровою хроматографією було показано, що це суміш, і тому продукт фільтрували через шар силікагелю, елююючи 595 етилацетатом в дихлорметані. Реакцію повторювали на 4г вихідної речовини, але використовували тільки один еквівалент азотної кислоти. Одержаний продукт був також сумішшю. Продукт обох реакцій бо об'єднували і потім очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю гексан/етилацетат. Фракції, що складали продукт з нижчою швидкістю просування, об'єднували з одержанням /-0,Зг
М5-(2-метилпропіл)-4-нітротетразолої1,5-а|(1,7|Їнафтиридин-5-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 173-17470С. Аналіз: Розраховано для С312Н413М7О»: оС, 50,17; 99Н, 4,56; 90М, 34,13; Одержано: дос, 49,85; ФОН, 4,53; ЧоМ, 34,26.
Приклад 20
Сполука Формули ХХІМ
М-(2-Метилпротл)тетразоло|1,5-а)(1,7|Інафтиридин-4,5-діамін
М5-(2-метилпропіл)-4-нітротетразолої|1,5-а1(1,7|їнафтиридин-5-амін 91,5г, 5,22ммоль) суспендували в оцтовій 70 кислоті (75мл). Надлишок гідросульфіду натрію розчиняли в мінімальній кількості води і додавали до суспензії.
Реакційна суміш ставала червоною і всі реагенти переходили в розчин. Реакційну суміш екстрагували двічі дихлорметаном (15Омл). Екстракти об'єднували, промивали водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 1,22г
М5-(2-метилпропіл)тетразоло!|1,5-а|(1,7|їнафтиридин-4,5-діаміну у вигляді твердої речовини жовтого кольору, 79 т.пл. 203-2045"С. Аналіз: Розраховано для С12НівБІМ;: дос, 56,02; 90Н, 5,88; 90М, 38,11; Одержано: 90, 55,68; он, 5,81; 90М, 37,74.
Приклад 21
Сполука Формули ХХМ 1--2-Метилпропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|(/1,7|Інафтиридин
М5-(2-Метилпропіл)тетразоло!|1,5-а1(1,7|їнафтиридин-4,5-діамін (11, 4, Зммоль) об'єднували з діетоксиметилацетатом (2мл) і нагрівали на паровій бані протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном і гідроксидом амонію. Дихлорметановий шар відокремлюваси, промивали водою, висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан з одержанням 0,85г. 1-(2-метилпропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|(1,7|Інафтиридину у вигляді твердої с речовини, т.пл. 181-182,570. Аналіз: Розраховано для С13Ніз3зМ7: 90, 58,42; УоН, 4,90; 90М, 36,68; Одержано: 95С, Ге) 58,87; 9оН, 5,04; дом, 36,13.
Приклад 22
Сполука Формули 1--2-Метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|/1,7|Інафтиридин-4-амін о
МН (се) її і У їч- - М - Мх | - іс),
Частина А:
Трифенілфосфін (0,49г, 1,8ммоль) додавали до суспензії « 20 1--2-метилпропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|(1,7|Інафтиридину (0,24г, О0,б9ммоль) в дихлорбензолі (15мл). ш-в
Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом ночі, і потім концентрували у вакуумі, Залишок розтирали з с гексаном і одержаний 1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ|(1,7|Інафтиридин-4-амін у вигляді твердої речовини :з» відокремлювали фільтрацією.
Частина В: 1--2-Метилпропіл)-М-трифенілфосфініл-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,7)нафтиридин-4-амін з Частини А розчиняли в б метанолі (ЗОмл). Додавали до розчину соляну кислоту (Змл ЗМ розчину), і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом ночі перед концентруванням у вакуумі для видалення метанолу. Водний залишок - нейтралізували бікарбонатом натрію і потім екстрагували дихлорметаном. Екстракт висушували над сульфатом - магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 5-1090 5р Метанолом в дихлорметані) з одержанням 0,15г 1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|/1,7|нафтиридин-4-аміну у (о) вигляді твердої речовини, т.пл. 306-307"С. Аналіз: Розраховано для С 43Нуі5Мв: 90, 64,71; он, 6,27; 90М, 29,02; о Одержано: 90, 65,10; 9оН, 6,28; 90М, 28,70.
Приклад 23
Сполука Формули ЇЇ 6,7,8,9-Тетрагідро-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(1,7)нафтиридин-4-амін
М о «Ат о /
М
60 ни У-
Каталітичну кількість оксиду платини додавали до розчину 1--2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,7|нафтиридин-4-аміну (0,4г, 1,6бммоль) в трифтороцтовій кислоті. 65 Реакційну суміш відновлювали у апараті Парра при водневому тиску 5Орсі (3,5Кг/см) протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і промивали метанолом для видалення каталізатора. Фільтрат концентрували у вакуумі.
Залишок об'єднували з дихлорметаном та додавали водний розчин бікарбонату натрію доти, поки суміш не ставала лужною. Дихлорметановий шар відокремлювали. Водний шар екстрагували п'ять разів дихлорметаном (100мл). Дихлорметанові екстракти об'єднували, висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок перекристалізовували з толуолу з одержанням 0,З4г 6,7,8,9-тетрагідро-1-(2-метилпропіл)--1Н-імідазо|4,5-с|1,7|Інафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 220-223"0С. Аналіз: Розраховано для С.43НлоМе1/4 НьО: оС, 62,50; 90Н, 7,87; 90М, 28,03; Одержано: 9о0сС, 62,50; 9оН, 7,72; доМ, 27.46.
Приклад 24 70 Сполука Формули ХХМ 2-Метил-1-(2-метил пропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|мідазо|4,5-с|/1,7|нафтиридин
Оцтовий ангідрид (2-Змл) додавали до розчину М-(2-метилпропіл)тетразоло!|1,5-а)|(1,7|Інафтиридин-4,5-діаміну (0,8г, З,ммоль) в оцтовій кислоті. Реакційну суміш нагривали на паровий бані декілька годин і поті концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між дихлорметаном та водоюю. Водний шар робили лужним за 7/5 допомогою 1095 гідроксиду натрію, і потім дихлорметановий шар відокремлювали, висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 2-590 метанолом в дихлорметані) Кк! одержанням 0,25г 2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-сІ(1,7|Інафтиридину у вигляді твердої речовини, т.пл. 157-15870. Аналіз: Розраховано для С445Нув5М7: бос, 59,77; УоН, 5,37; 90М, 34,85; Одержано: 90, 59,64; 95Н, 5,48; лом, 34,98.
Приклад 25
Сполука Формули 2-Метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|/1,7|Інафтиридин-4-амін
Ми, с кЕ вч о г-а М пе У-
І | «в)
Частина А: «со
Трифенілфосфін (2,5г, 9,бммоль) додавали до суспензії 2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-тетразоло|1,5-а|імідазо|4,5-с|(1,7|Інафтиридину (г, 4ммоль) в дихлорбензолі. ї-
Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом гочі, потім концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з М гексаном і одержаний твердий 2-метил-1-(2-метилпропіл)-М-трифенілфосфін-1Н-імідазо|4,5-сІ/11,7Інафтиридин-4-амін виділяли фільтрацією. ісе)
Частина В: 2-Метил-1-(2-метилпропіл)-М-трифенілфосфініл-1Н-імідазо|4,5-сІ11,7|нафтиридин-4-амін з частини А розчиняли в метанолі (10О0мл). Додавали соляну кислоту (ЛОмл ЗМ-розчину) до розчину і реакційну суміш « нагрівали при кип'ятінні протягом ночі перед концентруванням у вакуумі для видалення метанолу. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали дихлорметаном, потсупово збільшуючи полярність до 595 З с метанола в дихлорметані) з одержанням 2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,7|Інафтиридин-4-аміну У "» вигляді твердої речовини, т.пл. 322-324"С. Аналіз: Розраховано для С 445Н.47Мв: 90, 65,86; 9оН, 6,71; 90М, 27,43; " Одержано: 90, 65,81; 9оН, 6,64; 90М, 27,41.
Приклад 26 Сполука Формули 6,7,8,9-Тетрагідро-2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,7|нафтиридин-4-амін (22) Ме -і ем
М Ї У- і М б» ні У- (42)
Каталітичну кількість оксиду платини додавали до розчину 2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(1,7|Інафтиридин-4-аміну (0,1г, О4ммоль) в трифтороцтовій кислоті.
Реакційну суміш відновлювали у апараті Парра при водневому тиску БОрсі (3,5Кг/см?) протягом ночі. Реакційну
Ге! суміш фільтрували і промивали метанолом для видалення каталізатора і потім фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з дихлорметаном та додавали водний розчин бікарбонату натрію доти, поки суміш ко не ставала лужною. Дихлорметановий шар відокремлювали і водний шар екстрагували тричі дихлорметаном (100мл). Об'єднані дихлорметанові екстракти висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. 60 Одержаний залишок перекристалізовували Кк! толуолу Кк! одержанням 6,7,8,9-тетрагідро-2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|1,7|Інафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 226-230"С. Аналіз: Розраховано для С 44НоїМе1,75 НьО: Фо, 57,81; 90Н, 8,49; 90М, 24,07;
Одержано: 90, 57,89; 90Н, 8,04; 90М, 23,45.
Приклад 27 65 Сполука Формули 2-Бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-С|1, 7|нафтиридин-4-амін
Мч
І | чи са
Ки У-
Частина А:
Валерилхлорид (0,7бмл, б.4ммоль) додавали до розчинуот
М5-(2-метилпропіл)-тетразоло|1,5-а|(1,7|Їнафтиридин-4,5-діаміну (1,5, 5,Вммоль) в ацетонітрилі (15мл).
Реакційну суміш пермішували при температурі оточуючого середовища протягом декількох годин. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією. Тонкошаровою хроматографією було показано, що матеріал містить два компоненти. Тверду речовину розчиняли в оцтовій кислоті і нагрівали при кип'ятінні протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок екстрагували дихлорметаном. Дихлорметановий екстракт промивали 19 водою, висушували над сульфатом магнію і оконцентрували у вакуумі з одержанням суміші 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-тетразолої|1,5-а|імідазо|4,5-с|(/1,7|Інафтиридину і ацильованої, але нециклізованої проміжної сполуки.
Частина В:
Трифенілфосфін (2,4г) додавали до суспензії матеріалу з Частини А в дихлорбензолі. Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом ночі і потім концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з гексаном і одержаний твердий 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-М-трифенілфосфініл-1Н-імідазо|4,5-с|(1,7|Інафтиридин-4-амін відокремлювали фільтрацією.
Частина С; 2-Бутил-1-(2-метилпропіл)-М-трифенілфосфініл-1Н-імідазо|4,5-с|/1,7|нафтиридин-4-амін з Частини в'я розчиняли в метанолі. Соляну кислоту (ЗМ) додавали до розчину і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні Ге) протягом ночі перед концентруванням у вакуумі для видалення метанолу. Водний залишок змішували з дихлорметаном і потім нейтралізували водним бікарбонатом. Дихлорметановий шар відокремлювали, висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали дихлорметаном і поступово підвищували полярність до 595 метанолу в дихлорметані) з о одержанням 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,7|Інафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, (Те) т.пл. 213-214". Аналіз: Розраховано для С47НозМв: 90, 68.66; 90Н, 7.80; 90М, 23.55; Одержано: 95, 68.26; ФОН, 7.69; 96М, 23.41. -
Приклад 28 -
Сполука Формули ЇЇ
Зо 2-Бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-С|1,7|нафтиридин-4-амін о чн мя
Го « як - с ; » Каталітичну кількість оксиду платини додавали до розчину 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазої|4,5-сІ(, 7|нафтиридин-4-аміну (0,5г, 1,68моль) в трифтороцтовій кислоті (20мл). Реакційну суміш відновлювали в апараті Парра при водневому тиску БоОрсі (3,5Кг/см?) протягом ночі. (о) Реакційну суміш фільтрували і промивали метанолом для видалення каталізатору. Фільтрат концентрували у - вакуумі. Залишок об'єднували з дихлорметаном і водний бікарбонат натрію додавали доти, поки суміш не ставала основною. Дихлорметановий шар відокремлювали. Водний шар екстрагували тричі дихлорметаном -і (100мл). Дихлорметанові екстракти об'єднували, висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. б 50 Одержаний залишок перекристалізовували з толуолу, потім очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 2095 метанолом в дихлорметані зі слідами гідроксиду амонію) з одержанням 62 6,7,8,9-тетрагідро-2-бутил-1-(-2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(1,7)нафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 164-1667"С. Аналіз: Розраховано для С 47Н27Мь50.5 НьО: дос, 65.77; 90Н, 9.09; 95М, 22.56;
Одержано: 90, 65.99; 9оН, 8.71; 90М, 22.23.
Приклад 29 о Сполука Формули ХХХІ
М-(2-Метилпропіл)-3-нітро|1,5|)нафтиридин-4-амін ко Оксихлорид фосфору (0,бмл, 6,44ммоль) піддавали взаємодії з М,М-диметилформамідом, потім додавали до розчину З-нітро|1,5|)нафтиридин-4-олу (1,0г, 5.2З3ммоль) в М,М-диметилформаміді (2О0мл). Реакційну суміш 60 підігрівали, використовуючи колбу з рубашкою та киплячий ацетон як джерело тепла. Після З годин реакційну суміш виливали в крижану воду, додавали ізобутиламін (2,Омл, 20,1ммоль) і суміш нагрівали на паровій бані.
Після декількох годин реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища, фільтрували і промивали водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Дихлорметановий екстракт промивали водним бікарбонатом натрію, промивали водою, висушували над сульфатом магнію, і потім наносили на шар силікагелю. б5 Силікагель елюювали спочатку дихлорметаном для видалення домішок, і потім 59о метанолом в дихлорметані для відновлення продукту. Елюат концентрували до сухого Кк! одержанням
М7-(2-Метилпропіл)-3-нітро|1,5|)нафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 97-9920.
Приклад 30
Сполука Формули ХХХІ 1--2-Метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5)нафтиридин
Частина А:
Каталітичну кількість 590 платини-на-вуглеці додавали до розчину
М7-(2-метилпропіл)-З-нітро(1,5|Інафтиридин-4-аміну (1,0г, 4,1ммоль) в етилацетаті (5Омл). Реакційну суміш відновлювали в апараті Парра при водневому тиску БОрсі (3,5Кг/см?) протягом чотирьох годин. Реакційну суміш 70 фільтрували для видалення каталізатора і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням
М7-(2-метилпропіл)/1,5|Інафтиридин-3,4-діаміну у вигляді неочищеної твердої речовини.
Частина В:
Неочищену тверду речовину з Частини А об'єднували з діетоксиметилацетатом (2мл), потім нагрівали на паровій бані протягом ночі. Реакційну суміш переносили в дихлорметан, промивали водою, висушували над 79 сульфатом магнію і потім фільтрували через шар силікагелю. Силікагель елюювали дихлорметаном для видалення ехсесс надлишку діетоксиметилацетату і потім 590 метанолом в дихлорметан для відновлення продукту. Елюат концентрували з одержанням масла, яке очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 5ОТо етилацетат/гексан і потім етилацетатом) Кк) одержанням 0,25г 1--2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5)нафтиридину у вигляді твердої речовини т.пл. 82-847С. Аналіз:
Розраховано для С43НіАМа: оС, 69.00; 9оН, 6.24; 90М, 24.76; Одержано: дос, 68.79; 9оН, 6.44; 90М, 24.73.
Приклад 31
Сполука Формули ХХХІМ 1--2-Метил пропіл)-1Н-імідазо(|4,5-сІ(11,5|нафтиридин-5М-оксид
З-Хлорпероксибензойну кислоту (3,7г 5095) додавали невеликими порціями протягом 30 хвилин до розчину с 1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридину (1,5г) в хлороформі при температурі оточуючого г) середовища. Після З годин реакційну суміш розбавляли хлороформом, промивали двічі 2,0М гідроксидом натрію і один раз водою, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан з одержанням 1,2г 1--2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-5М-оксиду у вигляді твердої речовини, т.пл. 183-18570. о
Аналіз: Розраховано для С43Н414МАО: 90, 64.45; 9оН, 5.82; 90М, 23.12; Одержано: 905, 64.15; УоН, 5.92; 90М, 23.02. «я
Приклад 32
Сполука Формули | ї- 1--2-Метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|1,5)нафтиридин-4-амін М
І (Се) с--й М
М Ї У й М ї- У « - с Гідроксид амонію (1Омл) додавали до розчину 1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-5М-оксиду "» (0.6г) в дихлорметан (ЗОмл). Реакційну охолоджували в бані з льодом і потім додавали тозилхлорил (0.5г) в " дихлорметані при швидкому перемішуванні реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Дихлорметановий шар відокремлювали, промивали водним бікарбонатом натрію, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок
Ме. перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан з одержанням 0.2г -І 1--2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 230-231.57С,
Аналіз: Розраховано для С43Ні5Мрв: 90, 64.71; 90Н, 6.27; 90М, 29.02; Одержано: оС, 64.70; 9оН, 6.01; 90М, 29.08. - Приклад 33 бу 70 Сполука Формули ЇЇ 6,7,8,9-Тетрагідро-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-4-амін (42) МЕ нт В;
Ф, МН іме)
Каталітичну кількість оксиду платини додавали до розчину 60 1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ(/1,5|нафтиридин-4-аміну (0.46г) в трифтороцтовій кислоті (10мл). Реакційну суміш відновлювали в апараті Парра під водневим тиском 45рсі (3.15Кг/см2) протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатора і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з водним бікарбонатом натрію і потім додавали невелику кількість 1095 гідроксиду натрію. Одержаний осад екстрагували дихлорметаном. Дихлорметановий екстракт висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. бо Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 595 метанолом в дихлорметані, який містив
О.596 гідроксид амонію). Елюат концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з етилацетату з одержанням 6,7,8,9-тетрагідро-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5)нафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 222-22670. Аналіз: Розраховано для С43НіоМв: 90, 63.65; 90Н, 7.81; 90М, 28.55; Одержано: бос, 83.07; ЗоН. 7.51; том, 28.00.
Приклад 34
Сполука Формули ХХХІ 2- Метил-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо(4,5-с|(/1,5)нафтиридин
Частина А:
Сульфат магнію (Зг) і каталітичну кількість 595 платини-на-вуглеці додавали до розчину
М2-(2-метилпропіл)-3-нітро|1,5|нафтиридин-4-аміну (4.0г, 16.2ммоль) в етилацетаті (250мл). Реакційну суміш відновлювали в апараті Парра при водневому тиску 5Орсі (3.5Кг/см2) протягом чотирьох годин. Реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатора і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням
М7-(2-метилпропіл)/1,5|Інафтиридин-3,4-діаміну у вигляді неочищеної твердої речовини.
Частина В:
Неочищену тверду речовину з Частини А переносили в оцтовій кислоті, об'єднували з оцтовим ангідридом і потім нагрівали при кип'ятінні протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Одержаний залишок об'єднували з метанолом для розкладання надлишку оцтового ангідриду і потім концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок об'єднували з циклогексаном і потім концентрували у вакуумі для видалення оцтової кислоти. Одержаний залишок перекристалізовували з гексану з одержанням 2.2г 2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5|Інафтиридину у вигляді білуватих голок, т.пл. 118-11926.
Аналіз: Розраховано для С45НівМу: 90, 69.97; 90Н, 6.71; 90М, 23.31; Одержано: оС, 69.24; 9оН, 6.67; 90М, 23.23.
Приклад 35
Сполука Формули ХХХІМ с 2-Метил-1-(2-метилпропт)-1Н-імідазо|4,5-СІ111,5|нафтиридин-5ІМ-оксид о
З-Хлорпероксибензойну кислоту (4.5г 5095, 13.1ммоль) додавали невеликими порціями протягом періоду 30 хвлин до розчину 2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|1,5|Інафтиридина (2.1г, 8.7ммоль) в хлороформі при температурі оточуючого середовища. Після З годин реакційну розбавляли хлороформом, промивали двічі 2.ОМ розчином гідроксиду натрію, один раз водою, і один раз розчином солі, висушували над сульфатом магніюі 2 потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 595 метанол в со дихлорметані) з одержанням 2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазоІ4,5-с|1,5|Інафтиридин-5М-оксиду у вигляді твердої речовини, т.пл. 228-2307С. Аналіз: Розраховано для С 445Н/і6МАО: 90, 65.61; 95Н, 6.29; 95М, 21.86; -
Одержано: 90, 65.73; 9оН, 6.31; 90М, 21.95. чн
Приклад 36
Сполука Формули | (Се) 2-Метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-4-амін
Мч ме их « я | ши о с щ У ;»
Гідроксид амонію (1Омл) додавали до розчину 2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-5М-оксиду (1.1г, 4.29ммоль) в дихлорметані (5Омл). (2) Реакційну суміш охолоджували в крижаній бані і потім додавали тозілхлорид (0.82г, 4.29ммоль) в дихлорметані. - Реакцію підігрівали до приблизно 30"С при швидкому перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Дихлорметановий шар відокремлювали, промивали 1095 - розчином гідроксиду натрію, водою і розчином солі, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у б 20 вакуумі. Залишок перекристалізовували з етилацетату з одержанням О.8г 2-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5)нафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. с2 228-230". Аналіз: Розраховано для С445Н.і7Мв: 90, 65.86; 9оН, 6.71; 90М, 27.43; Одержано: 90, 65.65; 9о0Н, 6.69; дом, 27.59.
Приклад 37 22 Сполука Формули ХХХІ
Ге! 2-Бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|1,5|)нафтиридин
Частина А: о Сульфат магнію (Зг) і каталітичну кількість 595 платини-на-вуглеці додавали до розчину
М7-(2-метилпропіл)-3-нітро|!1,5|нафтиридин-4-аміну (3,0г, 12,2ммоль) в етилацетаті (150мл). Реакційну суміш 60 відновлювали в апараті Парра при водневому тиску БоОрсі (3.5Кг/см?) протягом чотирьох годин. Реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатора і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням
М7-(2-метилпропіл)/1,5|Інафтиридин-3,4-діаміну у вигляді неочищеної твердої речовини.
Частина В:
Неочищену тверду речовину з Частини А переносили в ацетонітрил і потім об'єднували з валерилхлоридом бо (1.Бмл, 12.2ммоль). Суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом З0 хвилин.
Одержаний осад відокремлювали фільтрацією, промивали невеликою кількістю ацетонітрилу і сушили на повітрі з одержанням 2.75г М-(4-(-2-метилпропіламіно)(1,5)нафтиридин-3-іл)валерамід гідрохлориду у вигляді твердої речовини.
Частина С:
Тверду речовину з Частини В суспендували в оцтовій кислоті і нагрівали при кип'ятінні протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі і одержаний залишок розподиляли між дихлорметаном і водним бікарбонатом натрію. Дихлорметановий шар відокремлювали, висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з одержанням 2.3г 2-бутил-1-(2-метилпропіл)1Н-імідазо|4,5-сС|(1,5)нафтиридину У 70 вигляді масла.
Приклад 38
Сполука Формули ХХХІМ 2-Бутил-1--2метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-5М-оксид
З-Хлорпероксибензойну кислоту (5.3г 5095, 15.2ммоль) додавали невеликими порціями протягом періоду 30 7/5 Хвилин до розчину 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,5)нафтиридину (2.3г, 10.2ммоль) в хлороформі при температурі оточуючого середовища. Після З годин реакційну суміш розбавляли хлороформом, промивали двічі 2.ОМ розчином гідроксиду натрію, один раз водою, і один раз розчином солі, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 590 метанолом в дихлорметані) Кк! одержанням 20 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с1(11,5)нафтиридин-5М-оксиду.
Аналіз: Розраховано для С .47Н22МАО: 90, 68.43; 95Н, 7.43; 90ІМ, 18.78; Одержано: дос, 67.67; он, 6.73; 9оМ, 18.13.
Приклад 39
Сполука Формули | сч 25 2-Бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-С|11,5|нафтиридин-4-амін я о 7 М у Мини
ФІ їй 30 У «со
Гі Я - ідроксид амонію (25мл) додавали до розчину 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,5)нафтиридин-5М-оксиду (2.0г, б6.7ммоль) в дихлорметані (100мл). /їче
Реакційну суміш охолоджували в бані з льодом і потім додавали тозилхлорид (1.3г, 6.7ммоль) в дихлорметані. 35 Піднімали температуру реакції до приблизно 30"С при швидкому перемішуванні. Реакційну суміш перемішували ї-о при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Дихлорметановий шар відокремлювали, промивали 1090 розчином гідроксиду натрію, водою і розчином солі, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували із гексану з одержанням 1.55г « дю 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо-(4,5-с|(1,5|Інафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. з 115-11670. Аналіз: Розраховано для С.47НозМв: оС, 68.66; 9оН, 7.80; 90М, 23.55; Одержано: 90, 69.52; 90Н, 7.72; с дом, 21.72. :з» Приклад 40
Сполука Формули ЇЇ 6,7,8,9-Тетрагідро-2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо-(4,5-)(/1,5-с|Інафтиридин-4- амін
Ф МН; -і н- М -і | шини
Ф МН
(42)
Каталітичну кількість оксиду платини додавали до розчину 2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо-І4,5-с|/1,5Інафтиридин-4-аміну (0.5г) в трифтороцтовій кислоті (15мл).
Реакційну суміш відновлювали в апараті Парра при водневому тиску БОрсі (3.5Кг/см?) протягом ночі. Реакційну
ГФ) суміш фільтрували для видалення каталізатора і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з водним бікарбонатом натрію і потім додавали невелику кількість 1095 гідроксиду натрію. Одержаний осад по екстрагували дихлорметаном. Дихлорметановий екстракт висушували над сульфатом магнію потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 1-5906 метанолом в 60 дихлорметані, що містив 0.595 гідроксиду амонію) Елюат концентрували у вакуумі Залишок перекристалізовували Кк! суміші гексан/'етилацетат Кк! одержанням 6,7,8,9-тетрагідро-2-бутил-1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо-І4,5-с|(1,5|Інафтири-дин-4-аміну у вигляді твердої речовини, т.пл. 143-1477С. Аналіз: Розраховано для С47Но27Мв: 90, 67.74; 90Н, 9.03; 90М, 23.23; Одержано: бос, 61.90; 96Н, 7.51; 90М. 19.91. бо Приклад 41
Сполука Формули ХХХІ 1,1-Диметилетил М-4-(3-Нітро|(1,5)нафтиридин-4-іл)аміно|Їбутил)ікарбамат
Оксихлорид фосфору (4мл, 0.З3їмоль) об'єднували з М,М-диметилформамідом (100мл) при охолодженні в бані з льодом. Одержану суміш додавали до розчину З-нітро(1,5)нафтиридин-4-олу (50г, 0.2бмоль) в
М,М-диметилформаміді (50О0мл). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом б годин. Реакційну суміш виливали в крижану воду і потім екстрагували дихлорметаном (1800мл).
Органічний шар відокремлювали і потім об'єднували з триетиламіном (45мл). Додавали трет-бутил
М-(4-амінобутил)карбамат і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у /о вакуумі ії залишок обробляли водою (71500мл). Одержану тверду речовину виділяли фільтрацією, промивали водою і висушували Кк! одержанням 76бг 1,1-диметилетил
М-4-((3-Нітро|1,5|Інафтиридин-4-іл)аміно|Їбутилу-карбамату у вигляді твердої речовини. Невеликий зразок перекристалізовували з ізопропілового спирту з одержанням чистого зразка, т.пл. 137-1387С. Аналіз:
Розраховано для С47НозМеОд: 90, 56.50; 9оН, 6.41; 90М, 19.38; Одержано: 95, 56.26; 90Н, 6.30; 90М, 19.53.
Приклад 42
Сполука Формули ХХХІЇ 1,1-Диметилетил
М-14-К(3-Нітро|1,5|)нафтиридин-4-іл)аміно|бутил)карбамат 1,1-Диметилетиіл М-14-КЗ-нітро|!1,5)нафтиридин-4-іл)аміно|Їбутил)карбамат (42.7г, 0.12моль), 2о платина-на-вуглеці (2г) і етилацетат (500мл) об'єднували і потім гідрували в апараті Парра при водневому тиску ЗОрсі (2.1Кг/см2) протягом 1 години. Каталізатор видаляли фільтрацією і промивали етилацетатом.
Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 1,1-диметилетил
М-4-((З-аміно|1,5|нафтиридин-4-іл)аміно|бутилікарбамату у вигляді твердої речовини світлого жовто-оранжевого кольору. с
Приклад 43
Сполука Формули ХХХІ і9) 1,1-Диметилетил
ІМ-І(І4-(2-Бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|карбамат
Свіжеперегнаний триметилортовалерат (41мл, 0.24моль) додавали до суміші 1,1-диметилетил («з
М-4-(3-аміно|1,5|Інафтиридин-4-іл)аміно|Їбутил)ікарбамату (39г. 0.12моль) в теплому ксилолі (500мл). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом ночі. Тонкошаровою хроматографією було показано, що принаймні о половина вихідної речовини була все ще присутньою. Додавали моногідрат ангідриду р-толуолсульфокислоти /-|жж (бг). Після короткого проміжку часу тонкошаровою хроматографією було показано, що реакція закінчилася.
Реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища і потім розбавляли етилацетатом і - промивали водним бікарбонат натрію. Органічний шар концентрували у вакуумі з одержанням маслоподібного «о залишку. Залишок розтирали з гексаном з одержанням твердої речовини темно-рожевого кольору. Цю тверду речовину перекристалізовували із ацетонітрилу з одержанням 1,1-диметилетил
ІМ-І(І4-(2-бутмп-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутилІкарбамату у вигляді твердої речовини « блідно-персикового кольору, т.пл. 96.0-98.07С. Аналіз: Розраховано для С22Нз1Ме6О»: 90, 66.47; 9оН, 7.86; 9оМ, 40. 17.62; Одержано: дос, 66.29; 90Н. 7.78; 9о0М, 17.76. - с Приклад 44 ц Сполука Формули ХХХІМ "» 1-4-(1,1-Диметилетилкарбоніл )аміно|бутил)-2-бутил)-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,5)нафтиридин-5М-оксид
З-Хлорпероксибензойну кислоту (Текв. при 5795) додавали частинами до розчину 1,1-диметилетил
М-І4-(2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5|Інафтиридин-1-іл)бутил|карбамату в хлороформі (5Омл). Реакційну суміш б пермішували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин, протягом яких, як було показано тонкошаровою хроматографією, вихідних речовин не залишалось. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і 7 потім промивали двічі ТМ розчином гідроксиду натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом -І магнію і потім концентрували у вакуумі з одержанням 50.1-44-І(1,1-Диметилетилкарбоніл)аміно|бутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5|Ї-нафтиридин-5М-оксиду у вигляді б масла оранжового кольору, яке перетворювалося в тверду речовину при стоянні. о Приклад 45
Сполука Формули 1,1-Диметилетил М-І4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо(4,5-сІ(11,5|Інафтиридин-1-іл)-бутил|карбамат
МН,
Ф) чт М іме) . 4 М 60
І 18)
Гідроксид амонію (20мл) додавали до розчину бо 1-4-(1,1-диметилетилскарбоніл)-аміно|бутил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-5М-оксиду (19.4г) в хлороформі. Додавали повільно тозилхлорид (9г). Тонкошаровою хроматографією було показано, що реакція проходить повільно. Двічі додавали додаткову кількість тозилхлориду. Після того, як тонкошаровою хроматографією було показано, що реакція закінчилася, шари розділяли. Органічний шар промивали розбавленим водним бікарбонатом натрію, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі.
Залишок заливали метилацетатом (1Омл), додавали гексан (5мл) і суміш залишали стояти протягом ночі.
Одержану кристалічну тверду речовину відокремлювали фільтрацією, промивали гексаном і потім висушували з одержанням 15.1г 1,1-диметилетил М-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо(|4,5-сІ(1,5|)нафтиридин-1-іл)бутилІкарбамату, т.пл. 148.5-149,57С. Аналіз: Розраховано для С 22Н32МеО»: 90, 64.05; 90Н, 7.82; 9У0М, 20.37; Одержано: 90сС, /о0 54.15; УоН, 7.82; У0М, 20.55.
Приклад 46
Сполука Формули 4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутанамін
МН
" . ках
М ит 4 і М
Суспензію 1,1-диметилетил ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5)нафтиридин-1-іл)бутил|карбамату (13.8г) в 1М соляній кислоті (14Омл) нагрівали на паровій бані протягом 1.5 годин. Реакційну суміш поступово охолоджували до температури оточуючого середовища і потім робили лужною (рН»11) за допомогою 5095. СМ гідроксиду натрію. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією, промивали водою і потім висушували з г) одержанням 9.5г 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5)нафтиридин-1-іл)бутанаміну у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 212-213"С. Аналіз: Розраховано для С17НоМе: 90, 65.36; 9оН, 7.74; 95М, 26.90;
Одержано: 90, 65.16; 9оН, 7.65; 90М, 27.29.
Приклад 47 о
Сполука Формули | «со
ІМ-І(І4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|-М'-фенілсечовина б МН, в. как т 3о | М чт І ісе) са Ї М
М н н о З . в атмосфері азоту фенілізоціанат (52мкл, О,48мМмоль) додавали до суспензії й -(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5)нафтиридин-1-іл)бутанамін 15г, 4АвмМмоль в езводном т 4-(4-аміно-2-бу 1н-імі І4,5-2111,5|нафтир 1-ілубу іну (0,15 0,48 ) б у тетрагідрофурані (бОмл). Реакційну суміш перемішували 20 хвилин, протягом яких суміш ставала гомогенною і Тонкошарова хроматографія показувала, що вихідних речовин не залишилось. Додавали амінометильну смолу
Ф (280мг з 195 сшивкою, 100-200меш, одержану від ВАСНЕМ, Тогтапсе, Саїїогпіа) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 години. Додавали силікагель (0,4г) і суміш концентрували у вакуумі з одержанням твердої
Ш- речовини. Тверду речовину очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 95/5 дихлорметан/метанол з -І одержанням твердої речовини білого кольору, яку сушили у вакуумі при 6б0"С, отримуючи 0,12г
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|-М'-фенілсечовини Аналіз: Розраховано
Ме. для С24НооМ7О 1/5 НьО: 95С, 66,25; УоН, 6,81; 90М, 22,53; Одержано: 90, 66,27; УоН, 6,63; 90М, 22,83. о Приклад 48
Сполука Формули
ІМ-І(І4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-т)бутил)|-М'-циклогексилсечовина (Ф) ч- К о) - | аа -Х М 60 М н н ж АК о
Використовуючи загальну методику Прикладу 47, циклогексилізоціанат (бімкл, 0,48ммоль) піддавали бо взаємодії з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутанаміном (0,15г, 0,48ммоль) з одержанням 0,14г М-І(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,5)нафтиридин-1-іл)бутил)|-М'-циклогексилсечовини.:- у вигляді твердої речовини білого кольору. Аналіз: Розраховано для С 24Нз5М7О: оС, 65,88; 9оН, 8,06; 95М, 22,41. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 8.60 (дд, У - 4.4,1.4 Гц, 1 Н), 8.08 (д, У - 8.5 ГЦ, 1 Н), 7.44 (дд, У - 8,5,4.4 ГЦ, 1 Н), 5.55 (ш.с, 2 Н), 4.92 (Т, 9 - 5.8 Гц, 1 Н), 4.82 (ймовірний т, 9 - 7.8 Гц, 2 Н), 4.13 (д,
У - 8.6 Гц, 1 Н), 3.48 (м, 1 Н), 3.35 (ймовірний К, ) - 6.4 Гц, 2 Н), 2.93 (ймовірний Т, У - 7.8 Гц, 2 Н), 1.80-2.05 (м, 4 Н), 1.45-1.75 (м, 6 Н), 1.2-1.4 (м 2 Н), 1.0-1.2 (м, 2Н), 1.03 (Т, 7.4 Гц, З Н); ВРМС (ЕЇ) розраховано для С24НзвІМ7О (М") 437.2903, Одержано 437.2903.
Приклад 49
Сполука Формули
ІМ-І(І4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|-М'-бутилсечовина
МН. ' мо . чт | М чт 4 М. н.н ! ж М С, зро о
Використовуючи загальну методику Прикладу 47, бутилізоціанат (54мкл, 0,48ммоль) піддавали взаємодії з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5)нафтиридин-1-іл)бутанаміном (0,15г, 0,48ммоль) з одержанням 0,13г
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|-М'-бутилсечовини у вигляді твердої с ов Вечовини білого кольору. Аналіз: Розраховано для С22НззіМ7О: 90, 64,21; 95Н, 8,08; 90М, 23,82. Одержано: 95С, 64,05; 9оН, 7,97; дом, 24,00. о
Приклад 50
Сполука Формули
Феніл. М-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сС11,5)нафтиридин-1-іл)бутил|карбамат о
М
Х с 2 М
ІЇ | М им т й | М ча
М н ї у іс), о «
Використовуючи загальну методику Прикладу 47, фенілхлороформіат (бімкл, 0,48ммоль) піддавали взаємодії з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|1,5|нафтиридин-1-іл)ібутанаміном (0,15г, 048ммоль) з о) с одержанням 0,12г феніл М-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|11,5)нафтиридин-1-іл)бутил|карбамату у вигляді "» твердої речовини. Аналіз: Розраховано для С24НовМеО»: 90, 66,65; 95Н, 6,53; 90М, 19,43. Одержано: оС, 66,49; " Фон, 6,59; 95М, 19,32.
Приклад 51
Сполука Формули ме) ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5Інафтиридин-1-іл)бутил|-2-фурамід -І МН; -І М М
І М чт (22) (зе; й І н
М
У М о о ак з й -
Використовуючи загальну методику Прикладу 47, фуроїлхлорид (15,8мкл, О,1бммоль) піддавали взаємодії з во 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-1-іл)бутанаміном (0,05г, 0,1бммоль) з одержанням 0,019г
М-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5Інафтиридин-1-іл)бутил|-2-фураміду у вигляді твердої речовини. /Н
ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 8.58 (дд, у - 4.4,1.5 Гц, 1 Н), 8.06 (дд, У - 8.6,1.6 Гц, 1 Н), 7.41 (дд, 7 - 8.5,44 Гц, 1 Н), 7.33 (м, 1 Н), 7.08 (дд, У - 3.50.6 Гц, 1 Н), 6.84 (м, 1 Н), 6.47 (дд, У - 3.51.7 Гц. 1
НУ, 4.86 (ймовірний т, у) - 7.7 Гц, 2 Н), 3.59 (ймовірний К, .) - 6.5 Гц, 2 Н), 2.92 (ймовірний Т, у - 7.8 Гц, ве 2 Н), 1.7-2.1(м, 6 Н), 1.51 (м, 2 Н); 1.00(Т,9 - 7.3 Гц, З Н);
ВРМС (ЕЇ) розраховано для СозНовМеО» (М") 406.2117, Одержано 406.2121.
Приклад 52
Сполука Формули
ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|бензамід
Мн; й М, зи Мо
Використовуючи загальну методику Прикладу 47, бензоїлхлорид (5бмкл, 0,48ммоль) піддавали взаємодії з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5)нафтиридин-1-іл)бутанаміном (0,15г, 0,48ммоль) з одержанням 0,11г
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|Ібензаміду у вигляді твердої речовини білого 20 кольору. Аналіз: Розраховано для С2/НовМЕО я 1/4 НьО: 95С, 68,47; 95Н, 6,82; 90М, 19,96; Одержано: 9осС, 68,24; оон, 6,76; 9оМ, 19,90.
Приклад 53
Сполука Формули
ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|-М'-бензилсечовина с 25 МН, о
М
- Ї М о 30 н зим у. я щі й м о -
Бензилізоціанат (59Умкл, 0,4Уммоль) додавали при температурі оточуючого середовища до суспензії с 35 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)у-бутанаміну (0,15г, 0,48ммоль) в тетрагідрофурані (бОомл). Розчин отримували менше, ніж за 30 хвилин і тонкошаровою хроматографією (9:11 дихлорметан : метанол) було показано одну головну нову пляму з більш високим К,; і лише сліди вихідних речовин. Додавали амінометильну смолу (28О0мг) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Розчинник видаляли під « вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією з одержанням 0,16г з 70 ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|-нафтиридин-1-іл)бутил|-М-бензилсечовини у вигляді твердої с речовини білого кольору. Аналіз: Розраховано для С 25Нз41М7О-1/4 НьЬО: 90, 67,39; 90Н, 7,01; 90М, 22,00; :з» Одержано: 90, 67,43; 9оН, 6,92; 90М, 22,02.
Приклад 54
Сполука Формули б М3-І4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)бутил|нікотинамід -1 МЕ; - ік м (22) 20 | ра й М (42)
М н ех о тю ду 4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)-бутанамін (0,050г, 0,1бммоль) суспендували в 60 тетрагідрофурані (ЗОмл). Додавали до суспензії М,М-діїізопропілетиламін (28мкл, 0,1бммоль) і потім гідрохлорид нікотиноїлхлориду (0,028г, 0,1бммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 1 години, за цей час утворювався розчин. Тонкошаровою хроматографією (9:1 дихлорметан : метанол) було показано одну головну нову пляму з більш високим Кі лише сліди вихідних речовин. Додавали амінометильну смолу (100мг) і реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин. Розчинник видаляли під б5 вакуумом. Залишок розчиняли в дихлорметані і наносили на шар силікагелю. Силікагель елюювали спочатку дихлорметаном і потім сумішшю 9:11 дихлорметан : метанол. Найчистіші фракції об'єднували і потім концентрували у вакуумі Кк! одержанням
М3-І4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)бутил|нікотинаміду у вигляді білого порошку. /Н
ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 8.91 (м, 1 Н), 8.68 (д, 9 - 45 ГЦ, 1 Н), 8.45(д, 7. - 433 ГЦ, 1 Н), 8.03 (м, 2 Н), 7.30-7.40 (м, 2 Н), 6.98 (с, 2 Н), 5.51 (с, 1 Н), 4.86 (ймовірний Т,. - 7.9 Гц, 2 Н), 3.66 (К, У. - 6.5 Гц, 2
Н), 2.92 (ймовірний Т, 9) - 7.7 Гц, 2 Н), 2.05 (м, 2 Н), 1.75-1.95 (м, 4 Н), 1.51 (м, 2 Н), 1.00 (Т, 9 - 7.3
Гц, З Н); ВРМО (ЕЇ) розраховано для СозНо?М7О (Мк) 417.2277, Одержано 417.2276.
Приклад 55
Сполука Формули 70 ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|фенілацетамід
МН;
М й | Мт -4 М хи М С в ваФф
Фенілацетилхлорид (21мкл, О,1бммоль) додавали до суспензії 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)-бутанаміну (0,050г, 0О,1бммоль) в тетрагідрофурані (ЗОмл). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 1 години, за цей час утворювався розчин. Тонкошаровою хроматографією (9:11 дихлорметан : метанол) було показано одну головнуй СМ нову пляму з більш високим К; і лише сліди вихідних речовин. Додавали амінометильну смолу (10ОмгГ) і Ге) реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин. Розчинник видаляли під вакуумом з одержанням порошку білого кольору. Цей продукт наносили на коротку колонку з силікагелем і очищали і елююючи спочатку дихлорметаном і потім сумішшю 9:11 дихлорметан : метанол. Найчистіші фракції об'єднували і потім концентрували у вакуумі з одержанням безбарвного масла. Масло розчиняли в дихлорметані і додавали гексан о доти, поки розчин не починав мутніти, розчинник видаляли Кк! одержанням «со
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|Іфенілацетаміду у вигляді білого порошку.
Аналіз: Розраховано для С»о5НзоМеО»: оС, 67.24; 90Н, 6.77; 90ІМ, 18.82; Одержано: 90, 67.52; 9доН, 6.85; 90М, ї- 18.38. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 8.51 (дд, У - 4.4,1.5 Гц, 1 Н), 8.11 (дд, У - 8.4,1.4 ГЦ, 1 Н), 7.43 (дд, / че - 84,14 ГЦ, 1 Н), 7.10-7.20 (м, 5 Н), 6.30 (ш.с, 2 Н), 5.83 (м, 1 Н), 4.72 (ймовірний Т, у - 78 Гц, 2 МН),
Зо ЗБ (с, 2 Н), 3.35 (ймовірний К, у - 6.5 Гц, 2 Н), 2.88 (ймовірний Т, 9) - 7.8 Гц, 2 Н), 1.80-1.90 (м, 4 Н), іш 1.45-1.65 (м, 4 Н), 1.00 (Т, У - 7.3 Гц, З Н); ВРМС (ЕЇ) розраховано для С »25НзоМво (Мк) 430.2481, Одержано 430.2490.
Приклад 56 «
Сполука Формули | З т0 Бензил М-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо(4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|карбамат - ть
Ф с | М Й -І хом у. о - то о
Ге) ; ;
Використовуючи загальну методику Прикладу 55, бензилхлороформіат (8Змкл, 0.58ммоль) піддавали с взаємодії з /4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)/бутанаміном (0.15г, 0.48ммоль) з одержанням 0.18г ої бензил М-І4-(4-аміно-2-бутил-7Н-імідазо|4,5-с|(/1,5Інафтиридин-1-іл)бутилікарбамату у вигляді білого порошку.
Приклад 57
Сполука Формули о 9нН-9-Флуоренілметил М-І4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5)нафтиридин-1-іл)-бутилІкарбамат іме) 60 б5
МЕ, как (Ми с М . н . 70 , о
Використовуючи загальну методику Прикладу 55, 9-флуоренілметилхлороформіат (0.085г, 0.З3Зммоль) піддавали взаємодії з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутанаміном (0.1о5г, 0О.ЗЗммоль) з одержанням 0.125г 9Н-9-флуоренілметил 15... М-(4-(4-аміно-2-бутил-/Н-імідазо|4,5-с|(/1,5Інафтиридин-1-іл)бутил|"-карбамату у вигляді білого порошку.
Аналіз: Розраховано для С32НзаМеО»он1/4 НьО: 90, 71.29; 95Н, 6.45; 95М, 15.59; Одержано: 90, 70.99; 90Н, 6.35; дом, 15.55.
Приклад 58
Сполука Формули
Етил М-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5)|)нафтиридин-1-іл)бутил)карбамат
МЕ нак
М ит с
М о щи М у. о тр з-и о о
Використовуючи загальну методику Прикладу 55, етилхлороформіат (4бмкл, 0.4в8ммоль) піддавали взаємодії ісе) з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутанаміном (0.15г, 0.4в8ммоль) з одержанням 0.15г М етил о М-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|Ікарбамату у вигляді білого порошку.
Аналіз: Розраховано для С 20НовМеО»: дос, 62.48; 90Н, 7.34; Чо0М, 21.86; Одержано: 90, 61.73; 90Н, 7.28; 9оМ, - з5 21.62. со
Приклад 59
Сполука Формули ХХХІ 1,1-Диметил-2-((З-нітро/1,5|Інафтиридин-4-іл )аміно|Іетанол
Оксихлорид фосфору (4мл, 4Зммоль) піддавали взаємодії з М,М-диметилформамідом (1бмл) при « охолодженні в бані з льодом. Цю суміш додавали до розчину З-нітро|1,5|)нафтиридин-4-олу (6.9г, З3б.1ммоль) в пу с М,М-диметилформаміді (бОмл). Реакційну суміш підігрівали в масляній бані до 60"С. Через З години реакційну . суміш виливали в крижану воду. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією і потім промивали водою. Сирий и?» неочищений 5-хлор-3-нітро|1,5|)нафтиридин суспендували в дихлорметані (15Омл). Додавали діізопропілетиламін з наступним повільним додаванням гідроксиізобутиламіну (3.4г, 4Оммоль). Реакційну суміш Кип'ятили протягом 2 годин і потім поєднували з водою (-100мл). Одержаний осад відокремлювали фільтрацією
Ге» з одержанням //7.2г 1,1-диметил-2-І((З-нітро|1,5|Інафтиридин-4-іл)уаміноїетанолу. Невеличкий зразок перекристалізовували з ізопропанолу з одержанням чистого зразка, т.пл. 184,5-1867С. Аналіз: Розраховано для ш- С12Н14М5О3 : Чо, 54.96; 90Н, 5.38; 90М, 21.36; Одержано: 90, 54.63; 9оН, 5.36: 90М, 21.51. -І Приклад 60
Сполука Формули ПІ
Ме, 1,1-Диметил-2-(2-бутил/І1,5|Інафтиридин-1-іл)етанол о Частина А
Каталітичну кількість 590 платини-на-вуглеці додавали до суспензії 1,1-диметил-2-((З-нітро|1,5)нафтиридин-4-іл)уаміно|їетанолу (7г, 2бммоль) в ізопропанолі (ЗО0Омл). Суміш Гідрували в апараті Парра при водневому тиску 5Орві (3.5Кг/см2) протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатора. Фільтрат концентрували у вакуумі. Додавали до залишку толуол і суміш о концентрували у вакуумі для видалення всього спирту і одержання неочищеного ко 1,1-диметил-2-(З-аміно|1,5)нафтиридин-4-іл)аміно|етанолу.
Частина В во Триметилортовалерат (3.бмл, 2ОмМмоль) додавали до суспензії 1,1-диметил-2-((3З-аміно|1,5|нафтиридин-4-іл)аміно|етанолу (3.5г, їЗммоль) в ксилолі (10Омл). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом двох днів. Суміш розбавляли метанолятом аммонію, переносили в посудину
Парра і потім нагрівали при 1107С протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподиляли між дихлорметаном і водою. Шари відокремлювали. Органічний шар промивали водою, 65 висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі з одержанням масла. Масло перекристалізовували з суміші метилацетат/бензол з одержанням 2.8г
1,1-диметил-2-(2-бутилі1,5|Інафтиридин-1-іл)летанолу у вигляді твердої речовини, т.пл. 85-88.57С. Аналіз:
Розраховано для С.47Н22М4О: 90, 68.43; ФоН, 7.43; 90М, 18.78; Одержано: 90, 68.04; УоН, 7.18; 90М, 19.09.
Приклад 61
Сполука Формули ХХХІМ 2-Бутил-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-5М-оксид
З-Хлоропербензойну кислоту (2.6г, 9.Бммоль) додавали в З прийоми до розчину 1,1-диметил-2-(2-бутилі1,5|Інафтиридин-1-іл)етанолу (2.б6г, 8.7ммоль) в хлороформі (5Омл) в колбі, вкритій алюмінієвою фольгою. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 4 7/0 годин; потім промивали двічі розбавленим водним бікарбонатом натрію, промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з метилацетату з одержанням 2.25Г 2-Бутил-1-(2-гідрокеи-2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5)нафтиридин-5М-оксиду, т.опл. 156-15870. Аналіз:
Розраховано для: С 417Н22МаО»он1/4 Но: 90, 64.03; 95Н, 7.11; 90М, 17.57; Одержано: 90, 63.96; 90Н, 6.84; 95М, у75..17.71.
Приклад 62
Сполука Формули 1,1 -Диметил-2-(4-аміно-2-бутил |(1,5Інафтиридин-1-іл)етанол
МН; ще М
ПУ миюи й М сх М с он о
Гідроксид амонію (1Ббмл) додавали до розчину 2-бутил-1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с1(11,5)нафтиридин-5М-оксиду (1.9г, б.Оммоль) в дихлорметані (40мл). Повільно додавали тозилхлорид (1.2г, б6.4ммоль). Тонкошаровою хроматографією було о показано, що реакція проходить повільно. Додавали двічі додаткову кількість тозилхлориду. Після того, як Ге тонкошаровою хроматографією було показано, що реакція закінчилася, шари відокремлювали. Органічній шар промивали розбавленим водним бікарбонатом натрію, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували - у вакуумі. Залишок заливали метилацетатом (1Омл), додавали гексан (5мл) і суміш залишали стояти протягом М ночі. Одержану кристалічну тверду речовину відокремлювали фільтрацією з одержанням 0.9г 1,1-диметил-2-(4-аміно-2-бутилі1,5|нафтиридин-1-іл)етанол, у т.пл. 177-1792С,. Аналіз: Розраховано для ісе)
С.17НозМБО: оС, 65.15; УоН, 7.40; 90М, 22.35; Одержано: оС, 64.97; 9оН, 7.33; 90М, 22.71.
Приклад 63
Сполука Формули ХХХІЇ « 1,1-Диметил-2-(2-фенілметилі/1,5|нафтиридин-1-іл)етанол
Частина А З с Фенілацетилхлорид (2.Омл, 2ОмМмоль) додавали до суспензії "» 1,1-диметил-2-((3З-аміно|1,5|нафтиридин-4-іл)яаміно|їетанолу (3.5г, 1Зммоль) в дихлорметані (10Омл). Реакційну " суміш нагрівали при кип'ятінні доти, поки тонкошаровою хроматографією не було показано, реакція закінчилася.
Реакційну використоввували на другій стадії.
Частина В іа Матеріал з Частини А об'єднували з 795 аміаком в метанолі (100мл), переносили в герметичний посуд і потім -І нагрівали при 1507 протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з водою (100мл) і потім екстрагували дихлорметаном (2х75мл). Екстракти об'єднували, промивали водою (100мл),
Ш- висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з
Ге» 20 Мметилацетату з одержанням 2.1г 1,1-диметил-2-(2-фенілметилі1,5|Інафтиридин-1-іл)етанолу у вигляді твердої речовини, т.пл. 150-15270. Аналіз: Розраховано для С2ОН»оМиО: бос. 72.27; уо0Н, 6.06; 90М, 16.85; Одержано: бос, о 72.11; 95Н, 6.01 90М, 17.00.
Приклад 64
Сполука Формули ХХХІМ 59 2-Фенілметил-1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|1,5Інафтиридин-5М-оксид
ГФ) З-Хлоропербензойну кислоту /(1.8г, б.бммоль) додавали в' з порціями до розчину 1,1-диметил-2-(2-фенілметилі1,5|Інафтиридин-1-іл)етанолу (2г, бммоль) в хлороформі (5Омл) в колбі, вкритій де алюмінієвою фольгою. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі; потім промивали двічі розбавленим водним бікарбонатом натрію, промивали насиченим розчином солі, 60 висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з ізопропанолу з одержанням 2.25Г 2-фенілметил-1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-5М-оксиду, т.пл. 2004-2066.
Аналіз: Розраховано для: С20Но2оМаО» 1/2 НьО: 90, 67.21; ФОН, 5.92; 90М, 15.68; Одержано: 90, 67.05; дон, 5.65; ом, 15.39. бо Приклад 65
Сполука Формули 1,1-Диметил-2-(4-аміно-2-феніл метил (1,5|Інафтиридин-1-іл)уетанол
МН,
Її У х й М тю Ж ке он
Гідроксид амонію (1Омл) додавали до розчину 2-фенілметил-1-(2-гідрокси-2-метілпропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-5М-оксиду (1.5г, 4.Зммоль) в 7/5 дихлорметані (40мл). Повільно додавали тозилхлорид (0.8г, 4.3ммоль). Тонкошаровою хроматографією було показано, що реакція проходила повільно. Додавали двічі додаткову кількість тозилхлориду. Після того, як тонкошаровою хроматографією було показано, що реакція закінчилася, шари відокремлювали. Органічний шар промивали розбавленим водним бікарбонатом натрію, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок заливали метилацетатом (1Омл), додавали гексан (5мл) і суміш залишали стояти протягом го ночі. Одержану кристалічну тверду речовину відокремлювали фільтрацією з одержанням 1,1-диметил-2-(4-аміно-2-фенілметилі1,5|Інафтиридин-1-іл)етанолу, т.пл. 211-213-С. Аналіз: Розраховано для
С20Н2гїМБО: бос, 69.14; УоН, 6.09; 90М, 20.16; Одержано: дос, 69.10; 9оН, 6.12; 90М, 20.48.
Приклад 66
Сполука Формули ХХХІ сч
М-Фенілметил-З3-нітро|1,5|нафтиридин-4-амін
Оксихлорид фосфору (3З,бмл, 37,/ммоль) піддавали взаємодії з М, М-диметилформамідом (15мл) при і) охолодженні в бані з льодом. Цю суміш додавали до розчину З-нітро|1,5|Інафтиридин-4-олу (6,0г, 31,4ммоль) в
М,М-диметилформаміді (бОмл). Реакційну суміш підігрівали в масляній бані до 60"С. Через З години реакційну суміш виливали в крижану воду. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією і потім промивали водою. Сирий о зо неочищений 5-хлор-3-нітро|1,5|)нафтиридин суспендували в дихлорметані (15Омл). Додавали діізопропілетиламін (1,2екв.) з наступним повільним додаванням бензиламіну (4,7мл, 4О0ммоль). Реакційну суміш ісе) кип'ятили протягом 2 годин і потім поєднували з водою (-10О0мл). Шари розділяли і органічний шар М концентрували у вакуумі з одержанням 5,5г М-фенілметил-3-нітро|1,5Інафтиридин-4-аміну. Невеличкий зразок перекристалізовували з ізопропанолу з одержанням чистого зразка, т.пл. 127-12970. Аналіз: Розраховано ї-
Зв для С42Н44М4О5: дос, 64.28; 9оН, 4.32; 90М, 19.99; Одержано: 90, 63.89; 9оН, 4.40: 90М, 20.35. Ге
Приклад 67
М-(4-Фенілметиламіно|1,5|Інафтиридин-3-іл)-етоксиацетаміду гідрохлорид
Каталітичну кількість платини-на-вуглеці додавали до суспензії
М-фенілметил-3-нітро|1,5|Інафтиридин-4-аміну (5.1г, 18.2ммоль) в толуолі (ЗООмл). Реакційну суміш гідрували в « апараті Парра при водневому тиску 5Орві (3.5Кг/смо) протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували для з с видалення каталізатора. Фільтрат концентрували у вакуумі до об'єму приблизно 200мл і потім піддавали . взаємодії з етоксиацетилхлоридом (2.5г, 20ммоль). Одержаний жовтий осад відокремлювали фільтрацією, и?» суспендували в діетиловому ефірі і потім виділяли фільтрацією з одержанням /-5.8г
М-(4-фенілметиламіно/1,5|Інафтиридин-3-іл)етоксиацетамід гідрохлориду, т.пл. 205-21270. Аналіз: Розраховано
ДЛЯ Сл9Н2оМ4О» НОСІ: до, 61.21; 99Н, 5.68; 90М, 15.03; Одержано: 90, 60.90; 95Н, 5.38; 90М, 15.38.
Ге» Приклад 68
Сполука Формули ХХХІ
Ш- 2-Етоксиу метил-1-феніл метил-1Н-імідазо|4,5-с|1,5|нафтиридин -І М-(4-Фенілметиламіно|1,5|Інафтиридин-3-іл)-етоксиацетаміду гідрохлорид (5.8г, 15.5ммоль) об'єднували з 790 5р розчином аміаку в метанолі (100мл), переносил в герметичний посуд Парра і потім нагрівали при 1507С протягом
Ме, б годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між водою і дихлорметаном. о Дихлорметановий шар відокремлювали, промивали водою, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з метилацетату з одержанням 4.Зг 2-етоксиметил-1-фенілметил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5|Інафтиридину, т.пл. 118-1197С, Аналіз: Розраховано для дво С19НівімаО: тоС, 71.68; У0Н, 5.70; 90М, 17.60; Одержано: 90, 71.44; ФОН, 5.60; 90М, 17.66.
Приклад 69
Ф) Сполука Формули ХХХІМ ка 2-Етоксиметил-1-фенілметил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5|нафтиридин-5ІМ-оксид
З-хлоропербензойну кислоту (3.7г, 13.4ммоль) додавали в З порції до розчину бо 2г-етоксиметил-1-фенілметил-7Н-імідазої|4,5-с|(/1,5)нафтиридина (3.9г, 12.2ммоль) в хлороформі (100мл) в колбі, вкритій алюмінієвою фольгою. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі; і потім промивали двічі розбавленим водним бікарбонатом натрію і один раз насиченим розчином солі. Хлороформний шар розділяли на дві частини. Одну частину використовували в прикладі нижче. Другу порцію концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з ізопропілового спирту з одержанням 65 2-етоксиметил-1-фенілметил-1Н-імідазо|4,5-сІ(/1,5)нафтиридин-5М-оксиду у вигляді твердої речовини, т.пл. 187.5-1897С. Аналіз: Розраховано для Сч19Ні8МАО»к1/4 НьО: 90, 67.52; ФоН, 5.49; 95М, 16.58; Одержано: 95С,
67.56; 9оН, 5.36; 9оМ, 16.77.
Приклад 70
Сполука Формули 2-Етоксиметил-1-фенілметил-1Н-імідазо(4,5-С|(1НІнафтиридин-4-амін
МН, ака (оо з-и 70 й ! у 2, ( .
Гідроксид амонію (20мл) додавали до хлороформного розчин 2-етоксиметил-1-фенілметил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5|Інафтиридин-5М-оксиду з Прикладу, наведеного вище.
Повільно додавали тозилхлорид. Тонкошаровою хроматографією було показано, що реакція йшла повільно.
Двічі додавали додаткову кількість тозилхлориду. Після того, як тонкошаровою хроматографією було показано, що реакція закінчилася, шари відокремлювали. Органічний шар промивали розбавленим водним бікарбонатом натрію, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Залишок заливали метилацетатом (1Омл), додавали гексан (5мл) і суміш залишали стояти протягом ночі. Одержану кристалічну тверду речовину відокремлювали фільтрацією з одержанням 2-етоксиметил-1-фенілметил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5)нафтиридин-4-аміну, т.пл. 173-1747С. Аналіз: Розраховано для
С1і9НіоМБО: бос, 68.45; УоН, 5.74; 90М, 21.01; Одержано: 90. 68.35; 9оН, 5.83; 90М, 21.27. с
Приклад 71 о
Сполука Формули ХХХІ
М7-(3-Ізопропоксипропіл)-З-нітро|1,5|нафтиридин-4-амін
Частина А
Оксихлорид фосфору (3.4мл, ЗОммоль) додавали до охолодженого (льодяна баня) М,М-диметилформаміду о (15мл). Одержаний розчин додавали по краплям до розчину З-нітро|1,5|Інафтиридин-4-олу (5.73г, ЗОммоль) в (Те)
М,М-диметилформаміді (Збмл). Реакційну суміш підтримували при температурі оточуючого середовища протягом 5 годин і потім виливали на лід. Одержаний осад жовтого кольору відокремлювали фільтрацією і потім - розподіляли між дихлорметаном (200мл) і водою (150мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над - сульфатом магнію, фільтрували, і потім концентрували у вакуумі з одержанням 4.2г неочищеного
Зо 4-хлор-3-нітро|/1,5)нафтиридину. о
Частина В 4-Хлор-З3-нітро|1,5)нафтиридин (4,1г), дихлорметан (15О0мл), триетиламін (4,їмл, 29.бммоль), Фі
З-ізопропоксипропіламін (3.Змл, 23.8ммоль) об'єднували. Реакційну суміш підтримували при температурі « оточуючого середовища протягом ночі і потім заливали водою (1ООмл). Фази розділяли. Водну фазу - 70 екстрагували дихлорметаном (10Омл). Органічні фази об'єднували, висушували над сульфатом магнію, с фільтрували і потім концентрували у вакуумі з одержанням масла жовтого кольору. Масло очищали :з» флеш-хроматографією (силікагель елюювали сумішшю 1:11 етилацетат.тексан) з одержанням 4.8г
М7-(3-Ігопропоксипропіл)-3-нітро|!1,5|нафтиридин-4-аміну у вигляді порошку жовтого кольору, т.пл. 62.5-63.5"С. Аналіз: Розраховано для С4145Ні8МаОз: 90, 57.92; УоН, 6.25; 90М, 19.30; Одержано: 90, 57.96; 95Н, б 75 6.19; 95М, 19.51. "Н ЯМР (300 МГц. СОСІ.О: 5 10.08 (шс, 1Н), 9.38 (шс, 1Н), 8.78 (м, 1Н), 8.21 (дд, У-8.4,1.6
Гц, 7), 7.64 (дд, У-8.4, 4.1 ГЦ, 1Н), 4.57 (шс, 2Н), 3.65-3.57 (м, ЗН), 2.05 (т, 9У-5.6 Гц, 2Н), 1.19 (д, - 3-6.0 Гц, 6Н); МО (ЕЇ): м/е 290.1366 (290.1378 розраховано для С45Н/8М4О3з). -І Приклад 72
Сполука Формули ХХХІЇ (22) 4 : :
МИ -(3-Ізопропоксипропіл)|1,5)нафтиридин-3,4-амін 2 М7-(3-Ізопропоксипропіл)-3-нітро|!1,5|нафтиридин-4-амін (4.2г, 14.5ммоль), платину-на-вуглеці (1.1г ої 595) і етилацетат (100мл) поміщали в колбу для гідрування. Суміш струшували при водневому тиску 5БОрзвзі (3.5Кг/см2) протягом 2.5 годин. Реакційну суміш фільтрували і каталізатор промивали етилацетатом. Фільтрат го висушували над сульфатом магнію, фільтрували і потім концентрували у вакуумі з одержанням 3.6бг
ГФ! М7-(3З-ізопропоксипропіл)|/1,5|нафтиридин-3,4-аміну у вигляді масла світло-жовтого кольору. "Н ЯМР (300 МГЦ.
СРСІЗ): 5 8.70 (дд, 9У-4.1, 1.6 Гу, 1Н), 8.39 (с, 1Н), 8.17 (дд, 9У-8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.37 (дд, У-8.4, 4.1 Гц. о 1Н), 5.99 (шс, 1Н), 3.98 (шс, 2Н),3.63-3.55 (м, 5Н), 1.87 (пентет, У-6.2 Гц, 2Н), 1.17 (д, У-6.1 Гц, 6Н); МО (ЕД: м/е 260.1630 (260.1637 розраховано для С14Н20М450). 60 Приклад 73
Сполука Формули ХХХІ 2-Бутил-1-(3-ізопропоксипропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин
Частина А
Валерилхлорид (1.5З3мл, 12.9ммоль) додавали по краплям на протязі 15 хвилин до охолодженого (льодяна бо баня) розчину М 7-(3-Ізопропоксипропіл)|/1,5|нафтиридин-3,4-аміну (3.2г, 12.3ммоль) в дихлорметані (4Омл).
Охолоджуючу баню забирали і реакційну суміш підтримували при температурі оточуючого середовища протягом 1 години. Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням твердої речовини темного жовтувато-коричневого кольору.
Частина В
Матеріал з Частини А і 7.595 розчин аміака в метанолі (10Омл) поміщали в автоклав. Автоклав герметизували і потім нагрівали при 1507 протягом б годин. Після охолодження суміші до температури оточуючого середовища її концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між дихлорметаном (15Омл) і водою (15О0мл).
Фракції розділлли і водну фракцію екстрагували дихлорметаном (100мл). Органічні фракції об'єднували, 7/0 висушували над сульфатом магнію, фільтрували і потім концентрували у вакуумі з одержанням масла коричневого кольору. Масло очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали етилацетатом) з одержанням 3.1г 2-бутил-1-(3-ізопропоксипропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5|Інафтиридину у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (300 МГц. СОСІз): 5 9.32 (с, 1Н), 8.90 (дд, 4-4.3, 1,7 Гц, 1Н), 8.49 (дд, У-8.5,1.7 Гц, 1Н), 7.57 (дд. 9У-8.5, 4.3 Гц, 1Н), 4.94 (Т, 9-7.0 Гц, 2Н), 3.56 (пентет, У-6.1 Гу, 71Н), 3.44 (т, 9-5.7 Гц, 2Н), 75 3.05 (т, 9-7.9 Гц, 2Н), 2.29-2.20 (м, 2Н), 2.01-1.90 (м, 2Н), 1.60-1.48 (м, 2Н), 1.15 (д, 9У-6.1 Гц, 6ЄН), 1.03 (т, 9у-7.3 Гц, ЗН); МС (ЕЇ!: м/е 326.2104 (326.2106 розраховано для С19НовМ40).
Приклад 74
Сполука Формули ХХХІМ 2-Бутил-1-(3-ізопропоксипропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5І)нафтиридин-5М-оксид
З-Хлоропербензойну кислоту (1.2г 57-86956 розчину) додавали чотирма порціями протягом 20 хвилин до 2-бутил-1-(3-ізопропоксипропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5|нафтиридину (1.4г, 4.Зммоль) в хлороформі (20мл).
Реакційну суміш підтримували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин і потім промивали насиченим бікарбонатом натрію (2х15мл) і водою (20мл). Органічну фракцію висушували над сульфатом магнію, фільтрували і потім концентрували у вакуумі з одержанням масла жовтого кольору. Масло очищали колонковою. С хроматографією (силікагель елюювали сумішшю 95:5 етилацетат : метанол) з одержанням 0.95г о 2-бутил-1-(3-ізопропоксипропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-5М-оксиду у вигляді твердої речовини жовтого кольору, т.пл. 92.0-93.07С. Аналіз: Розраховано для С 19Но6МиаО»: 90, 66.64; 95Н, 7.65; 90М, 16.36; Одержано: ов, 66.18; 96Н, 7.39; 90М, 16.26. "Н ЯМР (300 МГц. СОСІз: 5 9.24 (дд, У-8.8, 1.6 ГЦ, 1Н), 9.05 (с, 1Н), 8.98 (дд, 9-43, 1.6 Гц, 1Н), 7.65 (дд, У-8.8, 4.3 Гц, 1Н), 4.89 (Т, 9-7.0 Гц, 2Н), 3.56 (пентет, У-6.1 Гц, їн), Ф 3.44 (т, 9-57 Гц, 2Н), 3.02 (т, 9У-7.9 Гц, 2Н), 2.27-2.18 (м, 2Н), 1.97-1.87 (м, 2Н), 1.59-1.47 (м, 2Н), 1.15 «со (д, У-6.1 Гц, 6Н), 1.02 (т, 9У-7.3 Гц, ЗН).
Приклад 75 і -
Сполука Формули | чн 2-Бутил-1-(3-ізопропоксипропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)І)нафтиридин-4-амін
М (Се)
М | М а « я І й - с зх и М чи ва хз о " В атмосфері азоту трихлорацетилізоціанат (0.42мл, З.бммоль) додавали по краплям до розчину 2-бутил-1-(3-ізопропокеипропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5Інафтиридин-5М-оксиду (0.8г, 2.Зммоль) в дихлорметані (25мл). Реакційну суміш підтримували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин і потім
Ф концентрували у вакуумі з одержанням масла жовтого кольору. Масло розчиняли в метанолі (15мл) і потім -І повільно додавали метоксид натрію (0,8мл 2595 розчину в метанолі, З,бммоль). Реакцію залишали проходити при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією і потім і перекристалізовували з метилацетату з одержанням 0.47г
Ге) 20 2-бутил-1-(3-ізопропоксипропіл)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини білого о кольору, т.пл. 174-1757С. Аналіз: Розраховано для СіоНа7МБО: дос, 66.83; 9оН, 7.97; У0ІМ, 20.51; Одержано: 95С, 66.70; 95Н, 7.81; 96М, 20.75. "Н ЯМР (300 МГц. СОСІз: 5 8.50 (дд, 4-4.3, 1.5 ГЦ, 1Н), 7.90 (дд, У-8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.42 (дд, 9-84, 4.3 ГЦ, 1Н), 6.75 (с, 2Н), 4.77 (Т, 9-68 ГЦ, 2Н), 3.50 (пентет, У-6.1 Гц, 1Н), 3.35 5 (м, 2Н), 2.95 (т, 9У-7.8 Гц, 2Н), 2.13-2.04 (м, 2Н), 1.86-1.76 (м, 2Н), 1.52-1.40 (м, 2Н), 1.05 (д, 9У-6.1 Гу, 6Н), 0.97 (т, У-7.3 Гц, ЗН).
ГФ) Приклад 76 г Сполука Формули ХХХІ
М7-(3-Бутоксипропіл)-3-нітро/1,5|нафтиридин-4-амін 60 В атмосфері азоту 3-бутоксипропіламін (4.Омл, 2бммоль) додавали по краплям протягом періоду 10 хвилин до розчину 4-хлор-3-нітро|(1,5)нафтиридину (4.бг, 22ммоль) і триетиламін (4.бмл, ЗЗммоль) в дихлорметані (150мл). Реакційну суміш підтримували при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Додавали воду (100мл) і фази розділяли. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (100мл). Органічну фракцію об'єднували, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і потім концентрували у вакуумі з одержанням масла жовтого 65 Кольору. Масло очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали сумішшю 1:1 етилацетат:гексан) з одержанням 5.Зг М7-(3-бутоксипропіл)-З-нітро|!1,5|Інафтиридин-4-аміну у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (300
МГц. СОСІз3): 5 10.08 (шс, 1Н), 9.38 (шс, 1Н), 8.78 (м, 1Н), 8.22 (дд, У-8.4,1.6 Гц, 1Н), 7.64 (дд, 9-84, 4.1
Гц, 1Н), 4.57 ш с, 2Н), 3.63 (т, 9-5.8 Гц, 2Н), 3.46 (Т, 9-6.7 Гц, 2Н), 2.10-2.03 (м, 2Н), 1.65-1.55 (м, 2Н), 1.44-1.32 (м, 2Н), 0.92 (т, 9У-7.3 Гц, ЗН); МС (ЕЇ): м/е 304.1535 (304.1535 розраховано для С45Н20М4О3).
Приклад 77
Сполука Формули ХХХІЇ
М7-(3-Бутоксипропіл)|1,5|Інафтиридин-3,4-діамін
Використовуючи методику Прикладу 72, М'-(3-бутоксипропіл)-3-нітро|1,5|)нафтиридин-4-амін (4.9г, 16ммоль) відновлювали з одержанням 4.Зг М 7-(3-бутоксипропіл)|1,5|Інафтиридин-3,4-діаміну у вигляді масла 70 світло-жовтого кольору. Аналіз: Розраховано для С 15Но»МО: 95, 65.67; 95Н, 8.08; 95М. 20.42; Одержано: 95С, 65.48; 95Н, 8.07; 96М, 20.41. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз): 5 8.70 (дд. 9-41, 1.6 Гц, 1Н), 8.39 (с, 1Н), 8.18 (дд, 3-8.4, 1.6 ГЦ, 1Н), 7.37 (дд, 9У-8.4, 4.1 Гц, 1Н), 5.97 (шс, 1Н), 3.96 (шс, 2Н), 3.63-3.56 (м, 4Н), 3.44 (т, 35-6.7 ГЦ, 2Н), 1.89 (пентет, У-6.2 Гц, 2Н), 1.63-1.53 (м, 2Н), 1.44-1.32 (м, 2Н), 0.93 (т, 9У-7.3 Гц, ЗН); МО (Е)): м/е 274.1799 (274.1793 розраховано для С.5Н22М50.
Приклад 78
Сполука Формули ХХХІЇЇ 1--3-Бутоксипропіл)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5)нафтиридин
Використовуючи загальну методику Прикладу 73 Частина А і Частина В,
М7-(3-бутоксипропіл)/1,5|Інафтиридин-3,4-діамін, (3.77, 13.Бммоль) піддавали взаємодії з ваперилхлоридом (1.7мл, 14.3ммоль) і одержану амідну проміжну сполуку циклізували з одержанням /-2.9г 1-(3-бутоксипропіл)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5І)нафтиридину у вигляді безбарвного масла. Невелику частину очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали етилацетатом) з одержанням чистого зразка у вигляді білого порошку, т.пл. 56.5-57.5"С. Аналіз: Розраховано для С 20Но8МлаО: 90, 70.56; 90Н. 8.29; 95М, 16.46; сч
Одержано: 96С, 70.48; 96Н, 8.25; 95М, 16.61. "Н ЯМР (300 МГц. СОСІ»: 5 9.32 (с, 1Н), 8.90 (дд, 9-4.3, 1.6 Гу, 1Н), 8.49 (дд, 9У-8.5, 1.6 Гц, 71Н), 7.57 (дд, 9У-8.5, 4.3 Гц, 1Н), 4.94 (Т, 9-7.0 Гц, 2Н), 3.45-3.39 (м, 4Н), о 3.04 (т, 9-7.9 Гц, 2Н), 2.26 (пентет, У-6.1 Гц, 2Н), 2.01-1.91 (м, 2Н), 1.62-1.48 (м, 4Н), 1.45-1.33 (м, 2Н), 1.03 (т, У-7.3 Гц, ЗН), 0.94 (т, 9У-7.3 Гц, ЗН).
Приклад 79 о зо Сполука Формули ХХХІМ 1-(3-Бутоксипропіл)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5)нафтиридин-5М-оксид со
Використовуючи загальну методику Прикладу 74, ї- 1-(3-бутоксипропіл)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5|Інафтиридин (2.2г, 6.47ммоль) оксидували з одержанням 1.6г 1-(3-бутоксипропіл)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5І)нафтиридин-5М-оксиду у вигляді порошку жовтого кольору, -
Зв Т.ПЛ. 126.5-127.5"С. Аналіз: Розраховано для С 20НовМаО»: 90, 67.39; 95Н, 7.92; 90М, 15.72; Одержано: бос, «о 67.13; 96Н, 7.69; 96М, 15.82. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»: 5 9.22 (дд, У-8.8, 1.5 Гц, 1Н), 9.04 (с, 1Н), 8.99 (дд. 3-43, 1.5 ГЦ, 7Н), 7.65 (дд, У-8.8,4.3 Гц, 71Н), 4.89 (т, 9-7.0 Гц, 2Н), 3.46-3.39 (м, 4Н), 3.01 (т, 9-7.9
Гц, 2Н), 2.28-2.20 (м, 2Н), 1.97-1.87 (м, 2Н), 1.62-1.46 (м, 4Н), 1.45-1.33 (м, 2Н), 1.03 (т, 9-7.3 Гц, ЗН), « 0.94 (т, 9-7.3 Гц. ЗН).
Приклад 80 - с Сполука Формули із 1-(3-Бутоксипропіл)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5|)нафтиридин-4-амін
МЕ
МУ М
Ме | у, -І 4 М, - зи чи
Ф 50 | же аль
Використовуючи загальну методику Прикладу 75, «2 1-(3-бутоксипропіл)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5І)нафтиридин-5М-оксид (1.2г, 3.4ммоль) піддавали взаємодії з трихлорацетилізоціанатом (0.бмл, 5.Оммоль) і одержану проміжну сполуку гідролізували з одержанням 0.86г 1-(3-бутоксипропіл)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|Інафтиридин-4-аміну у вигляді білого порошку, т.пл. 29 101.0-101.57С. Аналіз: Розраховано для Со0НооМБО: 95С, 67.58; 90Н, 8.22; 90М, 19.70; Одержано: 90, 67.55; 95Н,
Ф! 7.96; 95М, 20.10. "Н ЯМР (300 МГц. ДМСО): 5 8.50 (дд, 4-44, 1.5 ГЦ, 1Н), 7.91 (дд, 9-84, 1.6 Гц, 1Н), 7.42 (дд, 9-84, 4.4 ГЦ, 1), 6.77 (с, 2Н), 4.78 (Т, 9У-6.9 Гц, 2Н), 3.38-3.30 (м, 4Н), 2.93 (т, 9-7.8 Гц, 2Н), по 2.11 (пентет, У-6.1 Гц, 2Н), 1.82 (пентет, 9У-7.6 Гц, 2Н), 1.51-1.39 (м, 4Н), 1.37-125 (м, 2Н), 0.96 (т, 9-7.3
Гц, ЗН), 0.88 (т, 9У-7.2 Гц, ЗН). бо Приклад 81
Сполука Формули ХХХІ
М7-(2-Феноксиетил)-З-нітро(1,5|Інафтиридин-4-амін
Використовуючи загальну методику Прикладу 76, 4-хлор-3-нітро(1,5|нафтиридин (5.0г, 24ммоль) піддавали 65 взаємодії з 2-феноксиетиламіном (3.Бмл, 27мМмоль) з одержанням б.бг
М7-(2-феноксиетил)-3-нітро|(1,5|нафтиридин-4-аміну у вигляді твердої речовини жовтого кольору, т.пл.
107-10870. Аналіз: Розраховано для С16Н1а4МАаОз: оС, 61.93; 95Н, 4.55; 90М, 18.05; Одержано: 90, 61.99; ФОН, 4.58; 95М, 18.42. "ЯН ЯМР (300 МГц. ДМСО): 5 10.25 (шс, 1Н), 9.39 (шс, 1Н), 8.81 (дд, 9-41, 1.7 Гц, МН), 8.25 (дд, У-8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.67 (дд, 9У-8.5, 4.1 Гу, 1Н), 7.34-7.26 (м, 2Н), 7.01-6.96 (м, ЗН), 4.89 (ше, 2Н), 4.35 (т, 9-51 Гц, 2Н); МО (ЕЇ) м/е 310.1065 (310.1065 розраховано для С.45Н.44М4О35).
Приклад 82
Сполука Формули ХХХІЇ
М7-(2-Феноксиетил)|1,5|нафтиридин-3,4-діамін
Використовуючи загальну методику Прикладу 77, М7-(2-феноксиетил)-3-нітро|1,5|)нафтиридин-4-амін (5.4г, 70 17.4ммоль) відновлювали з одержанням 4.6бг М 7-(2-феноксиетил)|1,5|нафтиридин-3,4-діаміну у вигляді масла світло-жовтого кольору. ІН яЯМР (300 МГц. ДМСО): 5 8.68 (дд, 9-4.1,1.7 Гу, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 8.10 (дд, 3-8.4,1.7 Гу, 1Н), 7.39 (дд, 9У-8.4,4.1 Гу, 1Н), 7.28-7.22 (м, 2Н), 6.94-6.90 (м, ЗН). 6.12 (т, У-7.0 Гц, 1Н), 5.15 (с, 2Н), 4.13 (Т, 9-5.5 Гц, 2Н), 3.93-3.87 (м, 2Н); МО (СО: м/е 281 (М.Н).
Приклад 83 їз Сполука Формули ХХХІЇЇ 2-(2-Бутил-1Н-імідазої|4,5-с)| (1,5)нафтиридин-1-іл)етил феніловий ефір
Використовуючи загальну методику Прикладу 73 Частина А і Частина В,
М7-(2-феноксиетил)|1,5|нафтиридин-3,4-діамін, (4.4г, 15.7ммоль) піддавали взаємодії з валерилхлоридом (1.9бмл, 16б.4ммоль) і одержану амідну проміжну сполуку циклізували з одержанням 4.0г 2-(2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|Інафтиридин-1-іл)оетил фенілового ефіру у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 150-150.570. Аналіз: Розраховано для С24Н22МАО: 90, 72.81; 9оН, 6.40; 90М, 16.17; Одержано: бос, 72.78; 96Н, 6.40; 95М, 16.31. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 5 9.25 (с, 1Н), 9.00 (дд, У-4.30/7 Гц, 1Н), 8.52 (дд, 4-8.4,1.7 Гу, 1Н), 7.74 (дд, уУ-8.4,4.3 Гу, 1Н), 7.25-7.20 (м, 2Н), 6.91-6.84 (м, ЗН), 5.22 (т, У-5.2 Гц, 2), сч 250 4.53 (Т, 95.2 Гц, 2Н), 3.09 (Т, 9-7.7 Гц, 2Н), 1.91 (пентет, 9У-7.6 Гц, 2Н), 1.55-1.43 (м, 2Н), 0.97 (т,
У-7.3 Гц, ЗН); МО (ЕЇ): м/е 346.1794 (346.1793 розраховано для С24Но2М40). о
Приклад 84
Сполука Формули ХХХІМ 2-Бутил-1-(2-феноксиетил)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-5М-оксид ав
Використовуючи загальну методику Прикладу 74, 2-(2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|Інафтиридин-1-іл)етил феніловий ефір (0.6г, 1.7ммоль) оксидували З одержанням 0.44г о 2-бутил-1-(2-феноксиетил)-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-5М-оксиду у вигляді порошку жовтого кольору. /Н ї-
ЯМР (300 МГц, СОСІЗ: 6 9.10-9.03 (м, ЗН), 7.81 (дд, 4-8.7,4.3 Гу, 1Н), 7.25-7.20 (м, 2Н), 6.92-6.83 (м,
ЗН), 5.16 (т, 9У-4.9 Гц, 2Н), 4.51 (Т, 9-49 Гц, 2Н), 3.06 (Т, 9-7.7 Гц, 2Н), 1.93-1.83 (м, 2Н), 1.54-1.41 (м, - 355 2Н), 0.96 (т, У-7.3 Гц, ЗН); МО (СІ): м/е 363 (М'-Н). (Се)
Приклад 85
Сполука Формули 2-Бутил-1-(2-феноксиетил)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-4-амін «
МН. . ? - с сь з» ї А, п д М йо (22) -і Використовуючи загальну методику Прикладу 75, -1 2-бутил-1-(2-феноксиетил)-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5І)нафтиридин-5М-оксид (0.38г, 1.05ммоль) піддавали взаємодії з трихлорацетилізоціанатом (0.19мл, 1.бммоль) і одержану проміжну сполуку гідролізували з одержанням 0.23г (о) 50 2-бутил-1-(2-феноксиетил)-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5)нафтиридин-4-аміну у вигляді білого порошку, т.пл. оз 159.0-159.22с. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 5 8.52 (дд, 9-44, 1.5 Гц, 1Н), 7.92 (дд, 9-84, 1.5 Гц, 1Н), 7.45 (дд, 9-84, 4.4 ГЦ, 1Н), 7.26-7.21 (м, 2Н), 6.92-6.86 (м, ЗН), 6.79 (с, 2Н) 5.13 (т, 9У-5.2 Гц, 2Н), 4.48 (т, 5-52 Гц, 2Н), 3.00 (Т, 9-7.8 Гц, 2Н), 1.91-1.81 (пентет, У-7.4 Гц, 2Н), 1.52-1.40 (м, 2Н), 0.95 (т, 9У-7.3 дво Гц, ЗН); МО (ЕЇ): м/е 361.1899 (361.1902 розраховано для С21НозіМ5О).
Приклад 86
Ф) Сполука Формули ХХХІ ка 1,1-Диметилетил. М-2-((З-нітро|1,5|)нафтиридин-4-т)аміно|етил)карбамат
Розчин діїзопропілетиламіну (13.47г, 0.1Омоль) в дихлорметані (25мл) додавали до розчину бо З-хлор-З-нітро(1,5|нафтиридину (18.27, 0.086 тої) в дихлорметані (250мл). Розчин трет-бутил
М-(2-аміноетил)карбамату (16.7г, 0.1О0моль) в дихлорметані (/бмл) повільно додавали то реакційної суміші.
Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом ночі. Додавали додаткову кількість трет-бутил
М-(2-аміноетил)карбамату (17) додавали і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом додаткових З годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури оточуючого середовища і потім розбавляли 65 додатковою кількістю дихлорметану, промивали водою і насиченим розчином солі, висушували, і потім концентрували у вакуумі з одержанням темної твердої речовини. Цю речовину очищали флеш-хроматографією
(силікагель елюювали дихлорметаном) Кк! одержанням 24.8г 1,1-диметилетил
М-2-((З-нітро|!1,5|нафтиридин-4-іл)аміно|етил)ікарбамату у вигляді твердої речовини канарково-жовтого кольору.
Частину (0.3г) перекристалізовували з толуолу (1Омл) і гептану (1Омл) з одержанням 0.2г голок канарково-жовтого кольору, т.пл. 149-15170. Аналіз: Розраховано для С .5НіоМе5Од: 90, 54.05; 90Н, 5.75; 9оМ, 21.01; Одержано; 90С, 54.17; 9оН, 5.73; 90М, 20.90.
Приклад 87
Сполука Формули ХХХІЇ 1,1-Диметилетил М-2-((3-Аміно|1,5|нафтиридин-4-іл)аміно|етил)ікарбамат 70 1,1-Диметилетил /- М-2-((З-нітро|1,5|)нафтиридин-4-іл)амінодетил)ікарбамат (10г, 0.0Змоль), етилацетат (800мл) і каталізатор платина-на-вуглеці об'єднували в посудині Парра і потім суміш гідрували протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатора. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 9.1г 1,1-диметилетил М-2-((3-аміно|(1,5)нафтиридин-4-іл)уаміно|їетилікарбамату у вигляді сиропу жовтого кольору.
Аналіз: Розраховано для С45Н21М5О»0.1 СНЗзСО»СоНв: дос, 59.25; 95Н, 7.04; 90М, 22.43; Одержано: 90, 58.96; 75. ОН, 6.87; У0М, 22.46.
Приклад 88
Сполука Формули ХХХІ 1,1-Диметилетил М-(2-(2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,5)нафтиридин-1-іл)етилІкарбамат 1,1-Диметилетил М-2-((З-аміно|1,5|нафтиридин-4-іл)аміно|етил)карбамат О.бг, 2мММмоль), Ттриметилортовалерат (0.35г, 2.1ммоль) і толуол (25мл) змішували і нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин.
Додавали додаткову кількість триметилортовалерату (Текв.) і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом ночі. Додавали ксилол і толуол відганяли. Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні ще 8 годин. Більшу частину ксилолу відганяли, залишаючи об'єм приблизно 5мл. Реакційну суміш залишали охолоджуватися. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією, промивали гептаном і висушували з одержанням 0.35г 1,1-диметилетил сч
ІМ-(2-(2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5Інафтиридин-1-іл)етил|Ікарбамату у вигляді порошку кольору слонової кісткиї, т.пл. 198-19970. Аналіз: Розраховано для С20Н27М5О»: 90, 65.01; 9оН, 7.36; 90М, 18.95; Одержано: 95С, о 64.75; 90М, 7.57; 90М, 19.09.
Приклад 89
Сполука Формули ХХХІ о зо 1-2-(1,1-Диметилетоксикарбоніл)аміно|етил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,5І)нафтиридин-5М-оксид
З-Хлоропербензойну кислоту (0.7г 57-8695) розчиняли в хлороформі (1Омл). Одну половину цього розчину ікс, додавали до розчину 1,1-диметилетил М-(2-(2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5|)нафтиридин-1-іл)етилІкарбамату (1.Ог, М 2.їммоль) в хлороформі (1Омл). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом З0 хвилин і потім іншу половину розчину хлоропербензойної кислоті додавали по краплям реакційної ї- суміші. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища загалом 2.5 години і потім «о розбавляли хлороформом (50 мл); промивали бікарбонатом натрію, 1095 гідроксидом натрію, водою та насиченим розчином солі; висушували і концентрували у вакуумі з одержанням 1,1г твердої речовини жовтого кольору. Одержаний матеріал перекристалізовували двічі з ацетонітрилу з одержанням -1.0г 1-2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)аміно|етил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|Інафтири-дин-5М-оксиду. Аналіз: «
Розраховано для С20Н27М5Оз: 90, 62.32; ФоН, 7.06; 90М, 18.17; Одержано: 905, 62.03; УоН, 6.73; 90М, 18.10. шщ с Приклад 90 . Сполука Формули и?» 1,1-Диметилетил М-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)етилікарбамат
МН
Й
М
? їй ОХ ит - | (в
Ге) 50 хх М шов (зе) о;
Трихлорацетилізоціанат (4.вмл, дОммоль) додавали через шприць до розчину 1-2-(1,1-диметилетоксикарбоніл)аміно|етил)-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|Інафтиридин-5М-оксиду (10.4г, 27ммоль) в дихлорметані (/5мл). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища
ГФ) протягом 1 години. Додавали метоксид натрію (Умл 2595 розчину метоксиду натрію в метанолі) і реакційну суміш 7 перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Тонкошаровою хроматографією було показано, що реакція не закінчилася, тому двічі додавали додаткову кількість метоксиду натрію, перемішуючи суміш після кожного додавання протягом 2 годин при температурі оточуючого середовища. Реакційну суміш бо розбавляли дихлорметаном; промивали бікарбонатом натрію, водою і потім насиченим розчином солі; висушували і потім концентрували у вакуумі з одержанням 10.4г твердої речовини жовтого кольору. Одержаний матеріал очищали колонковою хроматографією (силікагель елюювали дихлорметаном) з одержанням 8.5г твердої речовини. Цю тверду речовину перекристалізовувапи з толуолу (2О0мл) з одержанням 6б.0г 1,1-диметилетил ІМ-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)иетил|карбамату у вигляді бо кристалів кольору слонової кістки, т.пл. 118-1207С. Аналіз: Розраховано для СооНовМеО»: дос, 62.48; 90Н, 7.34;
дом, 21.85; Одержано: 90, 62.31; 90Н, 7.23; 90М, 22.13. ВРМС (ЕЇ) розраховано для С20НовМекО» (М) 384.2273, одержано 384.2273.
Приклад 91
Сполука Формули 2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етиленамін
МН»
А. ЧЕ М де М.
С жи М МН;
Трифтороцтову кислоту (Бмл) додавали до розчину 1,1-диметилетил 15... М-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етилІікарбамат (5.7г, 1бммоль) в дихлорметані (1Омл). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і потім екстрагували 1095 соляною кислотою. Солянокислотний екстракт промивали двічі дихлорметаном і потім робили його основним за допомогою гідроксиду амонію. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією і висушували з одержанням З.7г 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,5)нафтиридин-1-іл)етинаміну у вигляді білого порошку, т.пл. 175-17676.
Аналіз: Розраховано для С.5НооМе: оС, 63.36; 9оН, 7.09; 90М, 29.55; Одержано: 90, 62.98; 9о0Н, 6.92; 90М, 29.89.
ВРМС (ЕЇ) розраховано для С.45НооМе (Му) 284.1749, одержано 284.1748.
Приклад 92
Сполука Формули | с
М1-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(/1,5|Інафтиридин-1-іл)етиліацетамід о
МН
М
МУ
-д-- М «со н у М ї- в м (9) , . ісе)
В атмосфері азоту ацетилхлорид (5Омкл, О0.7ммоль) в дихлорметані (25мл) додавали по краплям до охолодженого (льодяна баня) розчин 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо(|4,5-сІ(1,5)нафтиридин-1-іл)етанаміну (0.2г, 0.7ммоль) в дихлорметані (5Омл). Після того, як додавання закінчилося, реакційну залишали нагріватися до температури оточуючого середовища. Через 30 хвилин тонкошаровою хроматографією було показано, що « 20 реакція закінчилася. Реакційну суміш промивали 1095 розчином гідроксиду натрію, водою і насиченим розчином з с солі, висушували і концентрували у вакуумі з одержанням 0.25г сирого продукту. Одержаний матеріал очищали колонковою хроматографією (силікагель елюювали дихлорметаном) з одержанням 0.2г твердої речовини. Цю ; » тверду речовину перекристалізовували з ацетонітрилу (ЗОмл) з одержанням 0.18г
М1-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|Інафтиридин-1-іл)етил|ідцетаміду у вигляді білого порошку, дво 7.пл.228-230"С. Аналіз: Розраховано для О47Н22МеО: оС, 62.56; ФоН, 6.79; 90М, 25.75; Одержано: дос, 62.50; ФОН,
Ф 6.59; дом, 26.04. ВРМС (ЕЇ) розраховано для С22НовМеО» (Мк) 326.1855, одержано 326.1846.
Приклад 93
Ш- Сполука Формули - М-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5)|)нафтиридин-1-іл)етилІ|-(Е)-2-бутенамід
МН. б 50 2 о ГИ | У ак М ці
М (С я
Ф) юю ге!
Використовуючи загальну методику Прикладу 92, кротонилхлорид (б8мкл, 0.7ммоль) піддавали взаємодії з 60 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|Інафтиридин-1-іл)етанаміном (0.2г, 0.7ммоль) з одержанням 0.2г
М1-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)етилі-(Е)-2-бутенаміду у вигляді білого порошку, т.пл. 198-2007С. Аналіз: Розраховано для С.9Н24МЕО: бос, 64.75; 9оН, 6.86; 95М, 23.85; Одержано: бос, 64.25; 9оН, 6.68; 90М, 23.99. ВРМС (ЕЇ) розраховано для С19НоМвО (М) 352.2011, одержано 352.1996.
Приклад 94 Сполука Формули бо М1-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-1-циклогексанкарбоксамід
МН» ди М 2-й М.
Н зим що 70 о
Використовуючи загальну методику Прикладу 92, циклогексанкарбонілхлорид (94мкл, 0.7ммоль) піддавали взаємодії з 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5Інафтиридин-1-іллетанаміном (0.2г, 0.7ммоль) з одержанням 0.2г м1-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-1-циклогексанкарбоксаміду у вигляді білого порошку, т.пл. 188-190". Аналіз: Розраховано для С 22НзоМеО: 90, 66.98; 90Н, 7.66; 90М, 21.30; 12 Одержано: 90, 66.72; 90Н, 7.57; 90М, 21.48. ВРМСО (ЕЇ) розраховано для С »22НзоМвО (Мк) 394.2481, одержано 394.2475.
Приклад 95
Сполука Формули
М! -(2--4-Амшо-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,5)нафтиридин-1-іл)етил/|-3,5-ди-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензамід
МН; , д М
Ї | а см й ; М (8) з ИМ у о н (се) ча он ча (Се)
Використовуючи загальну методику Прикладу 92, 3,5-ди-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоїлхлорид (0.47тг, 1.7ммоль) піддавали взаємодії з 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5Інафтиридин-1-іл)етапаміном (0.5г, 1.7ммоль) з одержанням 0.5г «
М1-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)етиліІ-3,5-ди-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензамі ду у вигляді білого порошку, т.пл. 248-2507С. Аналіз: Розраховано для С з0НлоМеО»о: 90, 69.74; 90Н, 7.80; 95М, - с 16.27; Одержано: 90С, 69.65 95Н, 7.69; 90М, 16.42. ВРМС (ЕЇ) розраховано для С зоНаоМеО»о (Мк) 516,3212, а одержано 516,3226. ,» Приклад 96
Сполука Формули
М1-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)етилІ|-3-фенілпропанаміду гідрохлорид
Ф МЕ; -І ках в» 0 М н о зи М о;
Використовуючи загальну методику Прикладу 92, гідроциннамоїлхлорид (0.1г, 0.7ммоль) уводили у взаємодію з 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ|(1,5Інафтиридин-1-іл)летанаміном (0.2г, 0.7ммоль). Через одну (Ф. і 2-(4-аміно-2-6 1н-імі І4,5-2111,5)Інаф 1-іл) і (0.2г, 0.7 ). ч
ГІ годину реакційну суміш виливали прямо в колонку з силікагелем і елюювали спочатку дихлорметаном, потім 1590 метанол/ дихлорметан з одержанням 0.2г твердої речовини. Цю тверду речовину перекристалізовували з бо толуолу з одержанням 0.2г
М1-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)етил|-3-фенілпропанамід гідрохлориду у вигляді білого порошку, т.пл. 183-1857С. Аналіз: Розраховано для С 24НовМеО: 90, 63.64; 90Н, 6.45; 90М, 18.55;
Одержано: 90, 63.68; 9оН, 6.43; 90М, 18.55.
Приклад 97 65 Сполука Формули
ІМ-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-5-оксотетрагідро-2-фуранкарбоксамід
МН;
М а М н
КС о а мин 70 ів)
Розчин (5)-()-5-оксо-2-тетрагідрофуранкарбонової кислоти (0.23г, 1.7ммоль) в безводному дихлорметані (ЗОмл) повільно додавали до розчину 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5Інафтиридин-1-іл)етанамін (0.5г, 1.7ммоль) в безводному дихлорметані (10Омл). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ЗО хвилин і потім розчин 1-ІЗ--диметоксиаміно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду гідрохлорида 729. (0.37г, 1.9ммоль) в безводному дихлорметані (5Омл) додавали по краплям. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі і потім фільтрували для відокремлення твердої речовини.
Фільтрат промивали двічі 1095 розчином гідроксиду натрію і потім насиченим розчином солі, висушували і потім концентрували у вакуумі з одержанням 0.Зг неочищеного продукту. Одержаний матеріал очищали колонковою хроматографією (силікагель елюювали дихлорметаном) з наступною перекристалізацією з ацетонітрилу з одержанням б.л1г
ІМ-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-5-оксотетрагідро-2-фуран-карбоксаміду.- У вигляді білого порошку, т.пл. 153-1547С. Аналіз: Розраховано для С 20Н24МеОз: 90, 60.59; 90Н, 6.10; 95М, 21.19;
Одержано: дос, 60.34; 95Н, 6.14; 95М, 21.13. ВРМО (ЕЇ) розраховано для С »20Н24АМеОз (М) 396.1909, одержано 396.1905. с
Приклад 98 о
Сполука Формули
ІМ-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)етилі|-2-(3-гідроксифеніл)ацетамід
М
«в)
Мч | УА со 4 М -
Ще й з им М он (Се) е)
Використовуючи загальну методику Прикладу 97, З-гідроксифенілоцтову кислоту (0.26г, 1.7ммолье) вводили у взаємодію з /2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(/1,5)нафтиридин-1-іл)етанаміном (0.5г, 1.7ммоль) з « одержанням 0.13г - с М1-(2-(4-АМІНО-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|нафтиридин-1-іл)етилі-2-(З-гідроксифеніл)дацетаміду у вигляді ц білого порошку, т.пл. 208-2107С. Аналіз: Розраховано для С 23Ноб6МеО»о: 90, 66.01; 90Н, 626; 95М, 20.08; "» Одержано: дос, 65.63; 90Н, 6.11; 90М, 20.30. ВРМС (ЕЇ) розраховано для С23Н2бМеОо(М'к) 418.2117 одержано 418.2109.
Приклад 99
Ге») Сполука Формули - ІМ-(2--4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|Інафтиридин-1-іл)етиліІ-6-гідрокси-2-піридинкарбоксамід
МН; -І
ФО | чу (зе) до " М х-
Н
М он о (9)
Використовуючи загальну методику Прикладу 97, б-гідроксипіколінову кислоту (0.24г, 1.7ммоль) вводили у о взаємодію з 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-СІ(/1,5)нафтиридин-1-іл)летанаміном (0.5г, 1.7ммоль) з одержанням 015г ІМ-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етиліІ-6-гідрокси-2-піридинкарбоксаміду у бо вигляді білого порошку, т.пл. 258-260"С. Аналіз: Розраховано для С21Н23М7О»ов1/2 СНУСМ: 96, 62.03; 95Н, 5.80; дом, 24.66; Одержано: оС, 61.87; 9оН, 5.70; 90М, 24.60.
Приклад 100
Сполука Формули в М1-(2-(4-Амшо-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|Інафтиридин-1-іл)етилІ-3,7-диметил-б-октенамід
М я М ї | М ит - Її М н о
Використовуючи загальну методику Прикладу 97, цитронелеву кислоту (0.Зг, 1.7ммоль) вводили у взаємодію з 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)иетанаміном (0.5г, 1.7ммоль) з одержанням 0.5г
М1-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|нафтиридин-1-іл)етилІ|-3,7-диметил-б-октенамід у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 163-1647С. Аналіз: Розраховано для Со5НзеМеО: 90, 68.77; 90Н, 8.31; 90М, 19.25; 12 Одержано: 90, 68.84; 90Н, 8.14; 90М, 19.58. ВРМСО (ЕЇ) розраховано для С »25НзвМвО (Мк) 436.2950 одержано 436.2952.
Приклад 101
Сполука Формули 11 -Диметилетил ІМ-(1-442-(4-Аміно-2-Бутил-1Н-імідазо|4,5-с
П1,5Інафтиридин-1-іл)етилІіаміно)карбоніл)-3-метилбутил|карбамат
МН, 7 ОХ о - М нм" То (в фу М «в) (8) с
Використовуючи загальну методику Прикладу 97, М--ВОС-ІЇ -лейцин (0.41г, 1.7ммоль) піддавали взаємодії з їч- 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)иетанаміном (0.5г, 1.7ммоль) з одержанням 0.5г 1,1-диметилетил ї-
ІМ-(1-4442-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|Інафтиридин-1-іл)етилІаміно)карбоніл)-3-метилбутилІкарбамату «со у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 184-185". ВРМС (ЕЇ) розраховано для С о6НзоМ7Оз (Мк) 497.3114 одержано 497.3093.
Приклад 102
Сполука Формули | «
М1-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|нафтиридин-1-іл)етилІ|-2-аміно-4-метилпентанамід з с МЕ; . » М п д-
Ії | а я 7- М
М
- хх М -і 6) ме) 1,1-Диметилетил о ІМ-(1-4442-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(/1,5)нафтиридин-1-іл)летилІаміно)карбоніл)-3-метилбутил|карбамат (0.35г, 0О.7ммоль) об'єднували з 1М соляною кислотою (4Омл) і нагрівали на паровій бані протягом ЗО хвилин.
Реакційну суміш залишали охолоджуватися і потім її робили основною за допомогою 1095 гідроксиду натрію.
Одержаний осад відокремлювали фільтрацією і висушували з одержанням 015г
М1-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазос4,5-сІ(/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-2-аміно-4-метилпентанамід у вигляді іФ) твердої речовини білого кольору, т,пл.60-657С. Аналіз: Розраховано для С24Н31М7О: 95С, 63.27; УоН, 7.86; 9оМ, ко 24.66; Одержано: 906, 62.27; 90Н, 7.67; 9д0М, 24.77. ВРМС (ЕЇ) розраховано для С 24Н34М7О (Мк) 397.2590 одержано 397.2582. во Приклад 103
Сполука Формули
ІМ-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-3,5-диметил-4-ізоксазолкарбоксамід б5
"МЕ; г М
ЕЕ М о
Нн зд М че | ул 70 (о)
Використовуючи загальну методику Прикладу 97, 3,5-диметилізоксазол-4-карбонову кислоту (0.25г, 1.7ммолье) вводили у взаємодію з 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо(|4,5-сІ(1,5)нафтиридин-1-іл)етанамін (0.5г, 1.7ммоль) з одержанням 0.23г
ІМ-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-3,5-диметил-4-ізоксазол-карбоксамід.- у 72 вигляді білого порошку, т.пл. 188-1892С. Аналіз: Розраховано для С 24Н25М7О»: 90, 61.90; 95Н, 6.18; 90М, 24.06;
Одержано: 90, 61.92; 90Н, 6.15; 90М, 24.28. ВРМО (ЕЇ) розраховано для С »24Но5М7О5(М'ж) 407.2069 одержано 407.2068.
Приклад 104
Сполука Формули ЇЇ
М! -(2-(4-Аміно-2-бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-сІ(1,5)нафтиридин-1-іл)етил|-3,5-ди-(1,1-диметилетил)-4 -гідроксибензамід
МЕ; с й я Чу о
М Я
Мн у Ге! («в»)
М «со
Нн ї- ча он (Се)
Розчин «
М1-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-1-іл)етилі-3,5-ди-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензамі 40. ду (01г, 0.19ммоль) в трифтороцтовій кислоті (1Бмл) та оксид платини (0.1г) об'єднували і гідрували протягом с ночі в апараті Парра. Реакційну сумішфільтрували для видалення каталізатора. Фільтрат концентрували у ц вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані. Дихлорметановий розчин промивали двічі 1095 розчином гідроксиду "» натрію і насиченим розчином солі, висушували і потім концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Отриманій матеріал очищали хроматографією, елююючиї 095 метанол в дихлорметані. Одержане масло розтирали з ацетонітрилом з одержанням 0.о5г (о) М-(2-(4-аміно-2-бутил-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етил/-3,5-ди-(1,1-диметилетил - )-4-гідроксибензаміду у вигляді білого порошку, т.пл. 208-2107С. Аналіз: Розраховано для С зоНааМеО»отоО,1
СЕзЗСОЬН: оС, 68.17; 99Н, 8.35; 9о0М, 15.79; Одержано: 90, 68.48; 95Н, 8.29; 90М, 16.08. -| Приклад 105 б 50 ше Формули 62 -І(4-44-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(/1,5Інафтиридин-1-іл)бутил/|-5-(1,3-диметил-2,6-оксо-2,3,6,7-тетрагідро-1
Н-пуриніл)пентамід
Ф) іме) 60 б5
МН, | а г
Н р А ра
М то о а ч-
М
/х 9) 4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)бутанамін (0.2г), 5-(1,3-диметил-2,6-оксо-2,3,6,7-тетрагідро-ЛН-пуриніл)упентанову кислоту (0.18г) і дихлорметан (100мл) об'єднували і перемішували при температурі оточуючого середовища протчгом 30 хвилин. Додавали 1-(З--диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїмід (0.12г) і реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували колонку силікагелю і елюювапи 1090 метанолом в дихлорметані З одержанням 0.2г
М1-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-1-іл)бутил1І-5-(1,3-диметил-2,6-оксо-2,3,6,7-тетрагідр о-1Н-пуриніл)пентаміду, т.пл. 153.5-15570. Аналіз: Розраховано для С »29Нз8Мі0О3: 90, 60.61; 90Н, 6.66; 9оМ, 24.37; Одержано: 90, 60.65; 9оН, 6.66; 90М, 24.32. се
Приклад 106 о
Сполука Формули
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)бутил|-б-морфолінонікотинамід
МН;
М | «в)
Й Її | фа г | ші
ЗУ Мк , М м. М
СА в | ; те
М М р (Се) о
Використовуючи загальну методику Прикладу 105, б-морфолінонікотинову кислоту (0.12г, б4ммоль) вводили у взаємодію з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-1-іл)ібутанаміном (0.2г, 0.б4ммоль) з « одержанням М 1-14-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(/1,5|Інафтиридин-1-іл)бутилІ-б-морфолінонікотинаміду у ЩЕ с вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 95-1007С. Розраховано для С27НзиМаКО»он1/2 НьО: 95, 63.39; 95Н, ц 6.90: 90М, 21.90; Одержано: 90, 63.69; 90Н, 6.95; 90М, 21.52. и"? Приклад 107
Сполука Формули
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|нафтиридин-1-іл)бутилі/-6-хінолінкарбоксамід (22) МН,» І -і "7 М - о, бу 0 й: М (42) д М щі І
ГФ) ж ка Використовуючи загальну методику Прикладу 105, б-хінолінкарбонову кислоту (0.11г, б4ммоль) вводили у взаємодію з /4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо(4,5-с|(/1,5)нафтиридин-1-іл)бутанаміном (0.2г, 0.б4ммоль) з бо одержанням МО01-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)бутилі|-6-хінолінкарбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 190-1917С. Аналіз: Розраховано для С 27НзАМаОоті НьО: 95сС, 68.70; 9оН, 6.30; дом, 20.77; Одержано: 90, 68.54; УоН, 6.21; 95М, 20.93.
Приклад 108
Сполука Формули 65 М -І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил1І-2-(4-гідрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигідро-1-п іримідиніл)ацетамід
М сь
Ї | а
Ді н -
Ой см зон
Використовуючи загальну методику Прикладу 105, 2-(4-гідрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигідро-1-піримідиніл)уоцтову кислоту (0.12г, біммоль) піддавали взаємодії з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо(4,5-сІ11,5)нафтиридин-1-іл)бутанаміном (0.2г, О.б4ммоль) з одержанням 0.06бг
М1-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(/1,5|Інафтиридин-1-іл)бутиліІ-2-(4-гідрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигідро- 1-піримідиніл)ацетаміду у вигляді твердої речовини, т.пл. 242-24476.
Приклад 109
Сполука Формули
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ11,5|нафтиридин-1-іл)бутил/|-2-(2-піримідинілсульфаніл)ацетамід
МН ан 7 М , М» (о)
І Н
- М - о | «в) «со
Використовуючи загальну методику Прикладу 105, (2-піримідинілтіодоцтову кислоту (0.11г, б4ммоль) м піддавали взаємодії з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ-І/1,5|Інафтиридин-1-іл)бутанаміном (0.2г, 0.бі4ммоль)
Кк! одержанням і -
М1-І4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил|-2(2-піримідинілсульфаніл)ацетаміду. У «со вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 156-1607С (розкладання).
Приклад 110
Сполука Формули
М1-І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)бутилІ|-2-(4-піридилсульфаніл)ацетамід «
МЕ; а - М х . г» Ї | М ит хо М 45. 1 н | 7/б 5 щ в - о б 50 Використовуючи загальну методику Прикладу 105, (4-піридилтіодоцтову кислоту (0.11г, біммоль) піддавали взаємодії з /4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)/бутанаміном (0.27, 0б4ммоль) з с2 одержанням б1г
М1-І4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-1-іл)бутилІ-2-(4-піридилсульфаніл)ацетаміду.- у вигляді твердої речовини, т.пл. 127.5-12976. 25 Приклад 111
Ге! Сполука Формули 4-(4-Аміно-1Н-імідазо(|4,5-с|(/1,5Інафтиридин-1-іл)бутанамін з Мн 2 60 ж іх
М | У
ГО
ДМ че б5
Частина А
Триетилортоформіат (2.вмл, 16.бммоль) додавали до розчину 1,1-диметилетил
М-(4-(3-аміно|1,5Інафтиридин-4-іл)аміно|бутилікарбамата (5.0г, 15.1ммоль) в толуолі (15Омл). Реакцію проводили при кип'ятінні протягом ночі з етанолом, використовуючи для збирання насадку Діна-Старка.
Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні додатково ще 6 годин, потім додавали п-толуолсульфокислоту (1.4г, 7.Бммоль) і реакцію проводили при кип'ятінні протягом ночі. Утворювалось масло темного оранжево-коричневого кольору. Толуольний супернатант зливали і концентрували у вакуумі з одержанням 1.1г 1,1-диметилетил
ІМ-І4-(1Н-імідазо|4,5-с|(1,5Інафтиридин-1-іл)бутилІ|карбамату. Масло ідентифікували як 70 4-(1Н-імідазо|4,5-с|(1,5|Інафтиридин-1-іл)бутанамін. Цю речовину вводили у взаємодію з 1,1-диметилетилдикарбонатом з одержанням додаткового г 1,1-диметилетил М-І4-(1Н-імідазо|4,5-с|(1,51 нафтиридин-1-іл)бутилІкарбамату. Дві серії об'єднували і передавали на наступну стадію.
Частина В
З-Хлоропербензойну кислоту (1.86г 6095) додавали невеликими порціями до розчину речовини з Частини А в 7/5 хлороформі (25мл). Реакцію проводили при температурі оточуючого середовища протягом ночі і потім розбавляли 5956 розчином бікарбонату натрію. Шари розділяли. Органічний шар концентрували у вакуумі.
Залишок розтирали з гарячим метилацетатом, охолоджували і потім фільтрували з одержанням 2.0г 1-4-(1,1-диметилетилкарбоніл)аміно|бутил)-1Н-імідазо|4,5-сІ(11,5)нафтиридин-5М-оксид.
Частина С
Тозилхлорид (0.64г, 3.3/ммоль) повільно додавали невеликими порціями до розчину матеріалу з Частини В (1.2г, 3.37ммоль) в дихлорметані (20мл). Через 4 години додавали додаткові 100мг тозилхлориду, щоб довести реакція до закінчення. Реакція заливали концентрованим гідроксидом амонію (бмл) і водою (1Омл) і перемішували при температурі оточуючого середовища протягом вихідних днів. Шари відокремлювали.
Органічний шар концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини жовтувато-коричневого кольору. Цю с г тверду речовину суспендували в гарячому метилацетаті, охолоджували і фільтрували з одержанням 0.9г 1,1-диметилетил М-І4-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5|І)нафтиридин-1-іл)бутилІкарбамату. і)
Частина
Суміш матеріалу з Частини С і 1М соляної кислоти (25мл) нагрівали при кип'ятінні доти, поки тонкошаровою хроматографією не було показано, що реакція закінчилася. Доводили рН суміші до 14 за допомогою бМ о зо Підроксиду натрію. Одержаний осад відокремлювали фільтрацією з одержанням 0.2г 4-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-сІ-І1,5|І)нафтиридин-1-іл)бутанаміну у вигляді твердої речовини блідо-жовтого ісе) кольору, т.пл. 161-1637"С. Масс спектр М
Сполука Формули
М! ї- зв 0 714-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|нафтиридин-1-іл)бутил)-4-Ц2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил)бен «о замід ї
М г « с 0 МУ і / о 2 и й М х» І СА я Фі Фф 2 М й б о) ш- Частина А -І В атмосфері азоту фенілмагнійбромід (ЗОмл ЗМ розчину в етері) додавали за допомогою шприца протягом
ЗО хвилин до розчину метил 4-формілбензоату (19.2г, 117ммоль). Суміш перемішувади додатково 10 хвилин і
Ме, потім тушили додаванням 1 М соляної кислоти (125 мл). Реакційну суміш екстрагували діетиловим ефіром о (2х200мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і потім концентрували у вакуумі з одержанням масла жовтого кольору. Цей матеріал очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали сумішшю 6б:1 гексан'етилацетат) з одержанням 6.9г метил 4-(А-гідроксибензил)бензоату у вигляді прозорого масла.
В атмосфері азоту суспензію п-толуолсульфокислоти моногідрату (10.7г, 5бммоль) в толуолі (/Омл)нагрівали
Ф) при кип'ятінні. Воду (уїмл) збирали в ловушку Діна-Старка. Гарячий кожух прибирали. До теплої суміші ка додавали розчин метил 4-(а-гідроксибензил)бензоат (3.47г, 14ммоль) і М,М-диметилетаноламін (2.9мл, 28ммоль) в мінімальній кількості толуолу. Суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 20 хвилин і потім залишали бо охолоджуватися до температури оточуючого середовища. Реакційну суміш розподіляли між діетиловим етером та насиченим водним розчином бікарбонат натрію (водний шар був лужним). Водний шар екстрагували з додатковою кількістю (10Омл) діетилового етеру. Об'єднані органічні шари висушували і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 595, потім 10956 метанолом в дихлорметані) з одержанням 2.49г метил 4-ІА-(2-М,М-диметиламіноетокси)-бензил|бензоату у вигляді 65 безбарвного масла. 1М Гідроксид натрію (2.54мл) додавали до розчину метил 4-ІА-(2-М,М-диметиламіноетокси)бензил|бензоату
(0.53г, 1.7ммоль) в метанолі (1Омл). Розчин нагрівали при кип'ятінні протягом 1 години, залишали охолоджуватися до температури оточуючого середовища і потім нейтралізували (рН 5-6) за допомогою 1М соляної кислоти (2.54мл). Суміш концентрували у вакуумі (баня при 457"С). Одержаний залишок екстрагували в суміші дихлорметану (1бмл) і метанола (Змл). Екстракт фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням в'язкого залишку. Ротиранням з декількома порціями діетилового етеру одержували 0.39г 4--(А-(2-М,М-диметиламіноетокси)бензилі|бензойної кислоти у вигляді білого порошку.
Частина В 4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ(1,5|)нафтиридин-1-іл)бутанамін (0.130г, 0.4175ммоль) і 70. 4-ІА-(2-М,М-диметиламіноетокси)бензил|бензойну кислота (0.125г, 0.4175ммоль) змішували в дихлорметані (15О0мл) і перемішували при температурі оточуючого середовища доти, поки не отримували прозорий розчин.
Додавали /1-ІЗ--(диметиламіно)-пропіл|-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0.088г, 0.4бммоль) і реакцію підтримували при температурі оточуючого середовища протягом 2 днів. Об'єм дихлорметану зменшували і концентрат очищали флеш-хроматографією (силікагель елюювали 1095 метанолом в дихлорметані) з 75 одержанням 0.085г
М1-І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|-нафтиридин-1-іл)бутил|-4-Ч2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метилі) бензаміду у вигляді твердої речовини, т.пл. 105-1087С. Масс спектр. (М--1)- 594.30.
Приклад 113
Сполука Формули
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ11,5|нафтиридин-1-іл)бутил)|-4-бензоїлбензамід
МН, д М о)
М чл сч хх М , й о ах АВ Ф Ф . | «в) о
Використовуючи загальну методику Прикладу 112 Частина В, 4-бензоїлбензойну кислоту (72мг, 0.32ммоль) ї-о уводили у взаємодію з /4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ-І/1,5|)нафтиридин-1-іл)бутанаміном (100МмМг, їче 0.32мМмоль) з одержанням ЗОмг їч-
М1-І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)бутил|-4-бензоїлбензамід у вигляді твердої речовини білого кольору. Масс-спектр. (М--1-521.31). (Се)
Приклад 114
Сполука Формули
М! « -І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-2-(5-метил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-1-пі римідиніл)ацетамід т с М . : о чо М у
Ф | М: (ж Кк шо о - о в)
Використовуючи загальну методику Прикладу 112 Частина В, тимін-1-оцтову кислоту (1З3Омг, 0.7Оммоль) с вводили у взаємодію з 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с1-/1,5|нафтиридин-1-іл)етанаміном (200Омг, 0.7Оммоль)
Кк! одержанням бвмг
М1-І(4-(4-Атійо-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)етил|-2-(5-метил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-1 -піримідиніл)ацетаміду у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 241-242Х. Масс-спектр (М-1-451.24).
ГФ) Приклад 115 7 ше Формули во -І(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етиліІ-6-(5-метил-2-оксо-4-імідазолідиніл)гексамід б5
МН» " лд М
У ді хо М н
І н М 19) я а
МН о
Використовуючи загальну методику Прикладу 112 Частина В, О-дестіобіотин (151мг, 0.7Оммоль) вводили у взаємодію з /4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|-нафтиридин-1-іл)етанаміном (20О0мг, 0.70ммоль) з одержанням 231мМг
М1-(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-1-іл)етилІ|-6-(5-метил-2-оксо-4-імідазолідиніл)-гексам 19 іду у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 184-1867С. Масс спектр (М-1-481.35).
Приклад 116
Сполука Формули
М1-І(4-4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)етил|метансульфонамід
МЕ
2-4 М 7 ді
Я с рес У (8) щі
О-- і «в)
Ї «со
Використовуючи методику Прикладів, описаних нижче, - 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-1-іллиетанамін (14мг, БОмкмоль) піддавали взаємодії з м метансульфонілхлоридом (мкл, 5Омкмоль) з одержанням 5,3мМг 35. М1-І(4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|метансульфонаміду. 'Н ЯМР (500 МГц, 45-ДМСО) 5 - 8.49 (дд, У-4.3; 1.5 Гц, 1 Н), 7.92 (дд, 9У-8.0; 1.5 ГЦ, 1 Н), 7.44 (дд, У-8.0; 4.3 Гц, 1 Н), 7.30 (т, 9-6 Гц, 1 Н), 6.76 (с, 2Н), 4.77 (Т, 9-6 Гц, 2 Н), 3.50 (к, 9-6 Гц, 2 Н), 2.98 (Т, 9-7 Гц, 2 МН), 2.85 (с, ЗН), 1.82 (квінтет, У-/ Гц, 2 Н), 1.46 (м, 2 Н), 0.96 (Т, 9-7 Гц, З Н). Масс спектр АРСІ (-) « плунжерним впризкуванням дав бажану МВ. З
Приклад 117 с Сполука Формули ; з» М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ|(/1,5|)нафтиридин-1-іл)етил|бензолсульфонамід
МН
М й по Су -і ч "М -і ЖМ у б 50 о т -- (о);
Використовуючи методику Прикладів, описаних нижче, (Ф. 4-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|Інафтиридин-1-іллиетанамін (14мг, БОмкмоль) піддавали взаємодії з ко бензолсульфонілхлоридом (бмкл, 5Омкмоль) з одержанням 10.9мг
М1-(4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-сІ/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|бензолсульфонамід. 'Н ЯМР (500 МГЦ. 6о а9-ДдмМсоО) 5 - 8.43 (дд, 9-44; 1,5 Гц, 1 Н), 7.94 (Т, 9-6 Гц, 1 Н), 7.89 (дд, У-8.4; 1.5 Гц, 1 Н), 7.68 (д,
У-8 Гц, 2 Н), 7.58 (Т, 9-8 Гц, 1 Н), 7.50 (Т, и-8ГцЦ, 2Н), 7.41 (дд, 9У-8.4; 4.4 Гц, 1 Н), 4.72 (т, 5-6 Гц, 2
Н), 3.34 (м, 2 Н), 2.97 (Т, 9-7 ГЦ, 2 Н), 1.81 (квінтет, У-7 Гц, 2 Н), 1.45 (секстет, У-7 Гц, 2 Н), 0.97 (т, 3-7 Гц, З Н). Масс спектр АРСІ (17-) плунжерним впризкуванням дав бажану МВ.
Приклади 118-152 бБ Сполуки Формули
Сполуки Прикладів 118-152, представлених в таблиці нижче, були одержані згідно з наступною методикою.
4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)-етанамін (бХомкмоль) розчиняли в дихлорметані (бмл) в тестовій колбі з кришечкою і розчин охолоджували в льодяній бані. Додавали хлорангідрид кислоти (5Омкмоль) формули К.СОСІ у вигляді розчину в 100мкл дихлорметану. Хлорангідриди кислоти, які є твердими речовинами, спочатку або розчиняли, або суспендували в «400мкл дихлорметану і потім додавали). Суміш інтенсивно перемішували протягом від 15 секунд до 1 хвилини, вона ставала каламутною, потім додавали «8О0мг амінометилполістирольної смоли (0,62теавд/г,. 100-200меш, 195 зшивки, Васпет 2520-2100 партія ЯРМ5О7) і суміш інтенсивно перемішували ще ЗО секунд. Суміш пропускали через коротку колонку (Зхісм) з силікагелем, кондиціонованим дихлорметаном. Продукт елюювали сумішшю 10:11 дихлорметан : метанол, збираючи «2мл 7/0 фракції. Була проведена тонкошарова хроматографія фракцій і фракції з плямою продукту були об'єднані і висушені до сухого в Замапі ЗреедМас. Чистота контролювалась оборотнофазовою НРІ С (НРІС проводили з використанням Неміей РасКага НР 1090 системи, з'єднаної з С18 Каїпіп Місговогб ММ колонкою, 4,бх5Омм, розмір частинок -3 мікрона, розмір пор -100 Ангстремів. Градієнтне елюювання: лінійний градієнт від 10095 води 0,196 трифтороцтової кислоти до 10095 ацетонітрил 0,195 трифтороцтової кислоти протягом 5 хвилин, при /5 Швидкості їмл за хвилину. Визначення при 220нм та 254нм). АРСІ-мас-спектральні дані підтверджують присутність очікуваного молекулярного іону, а також дані протонного ЯМР підтверджують очікувану структуру. нн,
І у -
М сн,
Ми шк сч
В, о "Н ЯМе (500 МГц, розчинник вказано) «в) (а6-ОМ5О) 5 8.51 (дд, 4-44, 1.5 Гц, ТМ), 7.91 (дд, со 118 ( у н 2:8.3,1.5 Гц, 1Н), 7.46 (т, 26 Гу, 1Н), 7.44 (дд,
Е -8.3,4.4 Гу, 1Н), 6.73 (ше, 2Н), 4.80 (т, 9-6 Гу, 2Н), ге н 3.60 їк, У26 Гц, 2Н), 2.87 (т, 427 Гу, 2Н), 2.0-1.8 (м, в. 17Н), 1.43 (секстет, У-7 Гу, 2Н), 0.96 (т, У? Гу, ЗН) Ге) (де-ОМ50) 5 9.49 (д, 454.5 Гц, 1Н), 7.93 (д, 58 Гу, 119 1Н), 7.65 (т, У-6 Гц, 1Н), 7.45 (дд, 24.5. 8 Гц, 1Н), « 7.29 (д, 928 ГЦ, 2Н), 7.17 (д, 428 Гц, 2Н), 6.92 (ше, в с 2Н), 4.69 (т, У56 Гц, 2Н), 3.59 (к, 4-6 Гц, 2Н), 2.60 (т, хз» а Че? ГЦ, 2Н), 2.28 (м, 2Н), 1.67 (м, АН), 1.5-1.3 (м, 6Н), 0.92 т, 4-7 Гц, ЗН) сере
Ге»! сі (ає-ОМ50О) 5 8.96 (т, 26 Гц, 1Н), 8.49 (дд, - 120 -й 424.0,1.5,1Н), 7.92 (дд, у28, 1.5 Гу, 1Н), 7.50 (д, 4-8
Гц, 2Н), 7.44 (дд, 28, 4.0 Гу, 1Н), 7.40 (т, 2-8 Гц, 1Н), їв. а 8.78 (с, 2Н), 2.85 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.88 (к, 426 Гц, 2Н),
ФО 3.03 (т, «7 Гу, 2Н), 1.80 (квінтет, /-7 Гц, 2Н), 1.45 с (секстет, 9-7 Гц, 2Н), 0.96 (т, 9-7 Гц, ЗН) т (д5-0М50) 5 8.52 (дд, 54.2, 1.5 Гу, 1Н), 8.04 (т, 9-6 59 121 р Гц, 1Н), 7.95 (дд, /-8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.45 (дд, 458.5, іФ) 4.2 ГЦ, 1Н), 7.4-7.2 (м, 5Н), 7.00 (ше, 2Н), 4.84 (т, 9-6 іме) Гц, 2Н), 4.37 (с, 2Н), 3.74 (с, 2Н), 3.65 (к, 4-56 Гц, 2Н), 2.87 (т, 4-7 Гц, 2Н), 1.77 (квінтет, 9-7 Гу, 2Н), 1.40 60 (секстет, «7 Гц, 2Н), 0.94 (т, 957 Гц, ЗН) б5
Є (45-ОМ50) 5 8.50 (дд, 54.4, 1.5 ГЦ, 1НУ, 7.97 (т, 4-6 122 Гу, 1НУ, 7.92 (дд, /-8.4,1.5 Гц, 1Н), 7.45 (дд, /58.4,1.5
ГЦ, 1Н), 8.75 (шс, 2НУ, 4.762 (т, 226 Гц, 2Н), 3.57 (с, 95 ЗН), 2.88 (т, 957 Гу, 2Н), 2.27 (т, 9-7 Гц, 4Н), 2.18 (т,
Чет ГЦ, 2Н), 1.93 (т, У-7 Гу, 2Н), 1.80 (квінтет, 527 Гу, 2Н)У, 2.6-1.1 (м, 12Н), 0.96 (т, 9-7 Гц, ЗН) то (45-05) 5 8.52 (дд, 4-4.4,1.5 Гу, 1Н), 7.97 (т, 4-6 а р р р
СН, ру, 18), 7.95 (дд, /е8.3,1.5 ГЦ, 1 Н), 7.45 (дд, 4-8.3,4.4 Гц, 1 Н), 6.88 (ше, 2Н), 5.79 (м, 7Н), 4.98 (д,
Че15 Гу, 1Н), 4.91 (д, 4-13 Гц, 1Н), 4.76 (т, 26 Гу, 2Н), 3.57 (к, 926 Гц, 2Н), 2.88 (т, «7 Гц, 2Н), 2.00 (к,
Че? ГЦ, 2Н), 1.93 (т, 4-6 Гу, 2Н), 1.80 (квінтет, 9-7 Гу, 2Н), 1.44 (секстет, У27 ГЦ, 2Н), 1.5-1.1 (м, 12Н), 0.96 (т, 4-6 Гц, ЗМ) (45-05) 6 8.51 (дд, 4-44. 1.7 Гц, 1Н), 7.96 (т, о ЧУевГц, 1), 7.92 (дд, 4-8.3,1.5 Гу, 1Н), 7.44 (дд, 3-8.3,4.4 Гц, 18), 6.81 (шс, 2Н), 3.76 (т, 4-6 Гу, 2Н), сч 3.59 (к, 4-6 Гц, 2Н), 2.90 (т, 227 Гц, 2Н), 1.94 (м, ЗН), о 1.80 (квінтет, 57 Гу, 2Н), 1.58 (м, 2Н), 1.55- 1.40(м,6Н), 0.96(м,5Н) (ав) зо Е (42-0М5О) 5 9.32 (т, 46 Гц, 1Н), 8.51 (дд, 454.4,1.5 125 Е Гу, 1Н), 8.29 (шс, 18), 8.26 (ше, 2Н), 7.97 (д, 4-8 Гу, ї-о 1НУ, 7.44 (дд, /-8, 4.4 Гу, 1Н), 7.42 (ше, 2Н), 4.97 (т, -
Чеб Гу, 2Н), 3.88 (к, 456 Гу, 2Н), 2.86 (т, 4«7 ГЦ, 2Н), їм
Е щі 1.73 (квінтет, 7 Гу, 2Н), 1.30 (секстет, 4-7 Гу, 2Н), «со 0.80 (т, 4-7 Гц, ЗН) (45-0М50) 5 8.68 (д, 724.5 Гц, 1НУ, 8.61 (т, 426 Гц, « ю 126 -у 1Н), 8.12 (д, 9-8 Гц, 1Н), 8.1 (шс, 2НУ, 7.82 (дд, -в с а Че«8.0.4.5 ГЦ, 1Н), 7.44 (дд, 427.5, 2. Гц, 1Н), 7.41 (дт, . 4-7.5,2.0 ГЦ, 1Н), 7.31 (дт, 4-7.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.12 » (дд, 427.5, 2 Гц, 1), 4.91 (т, 4-6 Гц, 2Н), 3.83 (к, 9-6
Гц, 2Н), 3.00 (т, 2-7 Гц, 2Н), 1.83 (квінтет, 4-7 Гу, р 15 2Н), 1.44 (секстет, )-7 Гц, 2Н), 0.84 (т, 9-7 Гц, ЗН) -І -І б 50 «2 (Ф) ко бо 65
(45-0М50) 5 8.69 (т, 426 Гц, 1Н), 8.63 (дд, .1-4, 1.5 Гц, 127 у 1Н), 8.07 (д, 258.5 Гу, 1Н), 7.80 (ше, 2Н), 7,65 (д, 3:2 ; сі Гц, 1), 7.57 (дд, 28.5, 4.5 Гу, 1Н), 7.42 (дд, 4-82
ГЧ, 1НУ, 7.15 (д, 4-8 ГЦ, 1Н), 4.91 (т, 9-6 Гу, 2Н), 3.82 (к, 4-6 ГЦ, 2Н), 2,98 (т, 727 Гц, 2Н), 1.82 (кхвінтет, 3-7
Гц, 2Н), 1.44 (секстет, 4-7 Гц, 2Н), 0.94 (т, 4-7 Гц, ЗН)
ИЙ но (а5-ОМ5О) 5 8.48 (дд, 454.3.1.5 ГЦ, 1Н), 8.25 (т, 2-6 128 ГЦ, 1Н), 7.91 (дд, 428.5.1.5 Гц, 1Н), 7.42 (дд, 4-8.5. 4.3 Гц, 1Н), 7.25 (т, У28 Гу, 1Н), 8.74 (Ьг 5, 2Н), 6.01 0 (д, 0-8 Гц, 2Н), 4.80 (т, 4-6 ГЦ, 2Н), 3.76 (к, 926 Гу, си, 2Н), 3.33 (с, ВН), 3.00 (т, 4-7 Гу, 2НУ, 1.79 (хвінтет, 19 Чет? ГЦ, 2Н), 1.44 (секстет, 4-7 ГЦ, 2Н), 0.95 (т, Уе7 Гу, зн) (д6-0М50) 6 8.66 (т, Че Гц, 1), 8.57 (дд, 4-4.3, 1.2 129 - У» ГЦ, 1Н), 8.00 (дд, /28.5,1.2 Гц, 1Н), 7.69 (дд, 4-9. 5.8
Гц, 2Н), 7.50 (дд, 42-84. 4.3 Гц, 1Н), 7.30 (шс, 2Н), 7.25 (т, 4-9 Гц, 2Н), 4.91 (т, 4-6 Гц, 2Н), 3.81 (к, 4-6
Гц, 2Н), 2.81 (т, 57 Гу, 2Н), 1.70 (квінтет, /-7 Гу, 2Н), сч 1.29 (секстет, 4-7 Гу, 2Н), 0.81 (т, 4-7 Гц, ЗН) о 7 (45-ОМ5О) 5 8.72 (т, 4-6 ГЦ, 1Н), 8.52 (дд, -4.3,1.5 130 --У а Гц, 1Н), 7.93 (дд, у«8.0.1.5 Гц, 1Н), 7.72 (д, 4-8 Гу, о зо . 2Н, 7.50 (д, 4-8 Гц, 2Н), 7.44 (дд, 928,4.3 ГЦ, 1 Н), як 6.80 (ше, 2НУ, 4.90 (т, /56 Гц, 2Н), 3.81 (к, 5-8 Гу, 2Н), 2.79 (1, 427 Гу, 2Н), 1.70 (квінтет, 427 Гу, 2Н), 1.29 ї- (секстет, У«7 ГЦ, 2Н), 0.81 (т, Ч-2«7 Гу, ЗН) - (Се) ши чи (д2-0М50) 5 8.55 (дд, /54.3,1.5 ГЦ, 1Н), 8.49 (т, 9-6 ---ї ГЧ, 1Н), 7.95 (дд, 4-8.4,1.5 ГЦ, 1Н), 7.69 (д, 428 Гу, : 2Н), 7.46 (дд, 48.4. 4.3 Гц, 1Н), 6.93 (д, 28 Гу, 2Н), « з 6.91 (ше, 2Н), 4.90 (т, 4-6 Гц, 2Н), 3.8 (к, 4-6 Гу, 2Н), З с 3.79 (с, ЗН), 2.79 (т, У-7 Гц, 2Н), 1.69 (квінтет, /-7 Гу, ч» 2Н), 1.29 (секстет, Л27 Гц, 2Н), 0.80 (т, 5-7 Гу, ЗН) й 18 с (д5-ОМ5О) 5 8.76 (т, 4-6 Гу, 1Н), 8.53 (дд, 424.3,1.5
Фу 132 -- Гц, 1Н), 7.95 (дд, 428.5,1.5 Гц, 1Н), 7.67 (ше, 1Н), 7.65 еВ ГЦ, 1), - (д. ц, тя) -І
ФО 50 «2 (Ф) ко бо 65
7.57 (м, 1Н), 5 7.48-7.43 (м, 2Н), 7.02 (шс, 2Н), 4.91 (т, 4-6 Гц, 2Н), 3.82 (к, 4-6 Гу, 2Н), 2.81 (т, і«7 ГЦ, 2Н), 1.71 (квінтет, у Гу, 2Н), 1.31 (секстет, 9-7 Гц, 2Н), 0.82 (т, 457 Гу, ЗН) сн, (д9-0М50) 5 8.69 (дд, 4-4.4.1.2 Гц, 1Н), 8.57 (т, че6 133 -ГУ-ссь Гц, 1Н), 8.22 (ше, 2Н), 8.12 (дд, 4-8.0,1.2 Гу, 1НУ, 7.81 0 ся, (м, ЗНУ, 7.41 (д, 429 Гу, 2Н), 4.92 (т, 4-6 Гц, 2Н), 3.82 (к; «в Гу, 2НУ, 2.84 (т, 27 Гц, 2Н), 1.68 (квінтет, 4-7
Гц, 2Н), 7.27 (секстет, 427 ГЦ, 2Н), 1.27 (с, 9Н), 0.78 (т, 9-7 Гц, ЗМ) й нин ну нн ЕК ТЕТ КВ 134 - У св, Гу, 1Н), 7.94 (дд, 928.5,1.5 Гу, 1Н), 7.60 (д, 928 Гу, 2Н), 7.46 (дя, 48.2, 4.5 Гц, 1Н), 7.21 (д, 3-8 Гц, 2Н), 8.87 (ше, 2Н), 4.90 (т, «6 Гу, 2Н), 3.80 (к, 26 ГЦ, 2Н), 2.80 (т, 9-7 Гу, 2Н), 2.32 (с, ЗНУ, 1.69 (квінтет /-7 ГЦ, 2Н), 1.29 (секстет, 4-7 Гц, 2Н), 0.81 (т, 4-7 Гц, ЗН) - (д6-0ОМ5О) 5 8.58 (дд, 4-4.4.1.5 Гц, 1Н), 8.00 (дд, 135 Су, 458.4.1.5 Гц, 1Н), 7.97 (т, 4-6 Гц, 1Н), 7.52 (дд, но св, ц-8.4,4.4 Гу, 1Н), 7.35 (ше, 2Н), 4.77 (т, 4-6 Гу, 2Н), і. 29 3.58 (к, 326 Гц, 2Н), 2.93 (т, 927 Гц, 2Н), 1.85 (с, 2Н), Ге) 1.81 (квінтет, 2-7 Гу, 2Н), 1.45 (секстет, 7 ГЦ, 2Н), 0.96 (т, 4-7 Гц, ЗН), 0.87 (с, ЗН) (ав) - (СОСІз аг 607С) б 8.56 (дя, 4-4.0.1.5 Гу, ТН), 8.06 (дд, Ге) 136 Че8.5,1.5 Гц, 1Н), 7.41 (дд, -8.8, 4.0 Гц, 1Н), 6.80 м (шо, 1Н), 5.70 (шо, 2Н), 4.94 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.82 (Кк, -6 Гу, 2Н), 2.91 (т, 4-27 Гц, 2Н), 1.90 (квінтет, 9-7 Гу, - 2Н), 1.51 (секстет, /х7 Гу, 2Н), 0.99 (м, 1Н), 0.99 (т, со -27 Гу, ЗН), 0.79 (м, 2Н), 0,54 (м, 2Н) (СОСІв) 8 8.59 (дд, -4.5.1.5 Гц, 1Н), 8.10 (дд, 8.3, « 137 1.5 ГЦ, 1Н), 7.46 (дд, 4-8.5.4.5 Гу, 1Н), 6.79 (ше, 1), З с 6.02 (ше, 2Н), 4.96 (т, 4-6 Гц, 2Н), 3.82 (к, 4-6 Гу, 2Н), з» 2.93 (т, 27 Гу, 2Н), 2.18 (квінтет, Ч«7 Гц, 1Н), 1.90 (квінтет, /-7 Гц, 2Н), 1.85-1.35 (м.10Н),1.00(т, У-7Гу,
ЗН)
Ме, (СОСІв) 5 8.58 (дд, 424.4,1.5 Гу, 1Н), 8.09 (дд, 8.0. -І 138 /З 1,5 Гц, 1Н), 7.46 (дд, 4-8.3,4.4 Гц, ТН), 7.00 (ше, 1Н), -1 5.85 (ше, 2Н), бу 62 (Ф) ко во 65
4,96 (т, 4-6 Гц, 2Н), 3.81 (к, 4-6 Гц, 2Н), 2.92 (т, 4-7
Гц, 2Н), 1.88 (м, ЗН), 1.52 (м, БН), 1.50 (м, 2Н), 1.49 (м, 2Н), 1.291 (к, 2Н), 1.01 (т, У27 Гу, ЗН), 0,85 (м, 2Н) (СОС15) 6 8.52 (дд, ух4.4, 1.5 Гу, 1Н), 8.28 (шт, 1Н), - их 8.09 (дд, 4-8.5,1.5 ГЦ, 1Н), 7.47 (д, 4-8 Гц, 2Н), 7.46 (дд, 4-8.5,4.4 Гц, 1Н), 7.34 (д, 9-8 Гц, 2Н), 5.92 (шс, то 2Н), 5.12 (т, 9256 Гу, 2Н), 4.04 (к, 4-6 Гу, 2Н), 2.93 (т, ч-7 Гу, 2Н), 1.92 (квінтет, 457 Гу, 2Н), 1.52 (секстет,
Чет Гц, 2НУ, 1.00 (т, 9-7 Гц, ЗН) -п (СОСІ») 5 8.65 (дд, .-4.4,1.5 Гц, 1Н), 8.03 (дд, 12 140 ГУ | 4-8.5,1.5 Гц, 7ТН), 7.59 (шт, 1Н), 7.45 (дд, 428.5, 4.4
Ги, 1Н), 7.35 (дд, /25.1.2 Гу, 1Н), 7.10 (д, 29 Гу, 1Н), 6.89 (дд, 4-5. З Гу, 1Н), 5.32 (шс, 2Н), 5.08 (т, 4-6 Гу, 2Н), 4.02 (к, 2-6 Гу, 2Н), 2.92 (т, У-7 Гу, 2Н), 1.88 (квінтет, 4-7 Гн, 2Н)), 1.47 (секстет, 9-7 ГЦ, 2Н), 0.96 (т, 27 Гц, ЗН) (СОСІ») 5 8.45 (дд, 4-4.4,1.5 Гу, 1Н), 8.08 (дд, 4-8.4, Га 141 В 1,5 Гц, 1Н)У, 7.43 (дд, 4-8.3.4.4 Гу, 1), 7.07 (дд, о ч-28,1.65 Гу, 1Н), 6.84 ( шт. 1Н), 6.78 (дд, 5-5. 3.4 Гу, 1), 6.51 (дд, 4-3.1 Гц, ТН), 68.05 (ше, 2Н), 4.94 (т, 4-6
Гц, 2Н), 3.82 (к, 2-6 Гц, 2Н), 3.49 (с, 2Н), 2.89 (т, У57 о
Гц, 2Н), 1.88 (квінтет, /-27 Гц, 2Н), 1.50 (секстет, 9-7
Гу, 28), 1.00 (т, 47 Гу,ЗН) ї-о (СОСІ») 6 8.52 (дд, 24.4, 1.5 Гц, 1Н), 8.42 (шт, 1Н), ї- -и-5 8.08 (дд, 4-8.3,1.5 ГЦ, 1Н), 8.01 (д, 929 Гц, 2Н), 7.48 ч- (дд, 4-8.4,4.4 Гу, 1Н), 7.39 (д, 5-9 Гу, 2Н), 5.80 (ше, со 2Н), 8.12 (т, 9-6 Гу, 2Н), 4.05 (к, 5-6 Гу, 2Н), 2.94 (т,
Че? Гу, 2Н), 1.93 (квінтет, 4-7 Гу, 2М), 1.52 (секстет,
Че? Гу, 2Н), 1.01 (т, 9427 Гу, ЗН) « - с нс (СОСІв 68.21 (дд, 7-44, 1.5 Гц, 1Н), 8.05 (дд, 458.4. . 143 16 ГЦ, 19), 7.53 (шт, 1Н), 7.28 (дд, 428.3, 4.4 ГЦ, 1Н). а У 6.68 (с, 2), 8.23 (ше, 2Н), 5.02 (т, 4-8 Гц, 2Н), 4.00 (к, не. Ч-6 гц, 23, 3.03 (т, 457 Гц, 2Н), 2.21 (с, ЗН), 1.99 (с, б щі БН), 1.94 (хвінтет, 1-7 Гц, 2Н), 1.59 (секстет, 427 Гц, 2Н), 1.03 (т, 9-57 Гу, ЗН) -І -І
ФО 50 (42)
Ф) іме) бо б5
(СОСІ» аї 292С) 5 8.59 (дд, 424.0.1.5 Гу, 1Н), 8.14 (дд, 144 Че8.0. 1.5 ГЦ, 1Н), 8.09 (дд, -8. 1.5 Гц, 1Н), 7.87 (т, й о 26 ГЦ, 1Н), 7.42 (т, у-8 Гу, 1Н), 7.42 (дд, 9-8.04.0 сн, Гц, 1НУ, 7.06 (т, «8 Гу, 1Н), 6.87 (д, 4-8 Гц, 1Н), 6.19 (шс, 2Н), 5.07 (т, 26 Гу, 2Н), 4.04 (к, 4-6 Гу, 2Н), 3.68 (с, ЗН), 2.89 ст, 9-7 Гц, 2НУ, 1.80 (квінтет, 4-7 Гц, 2Н), 1.39 (секстет, у? Гу, 2Н), 0.88 (т, 4-7 Гу, ЗН) о (СОСІв) 5 8.60 (дд, 4-44, 1.5 Гу, 1Н), 8.11 (дд, 4-85. 145 1.5 Гц, 1Н), 7.47 (дд, /-8.5,4.4 Гу, 1Н), 7.01 (шт, 1Н),
О-сН, 6.АЗ (шс, 2Н), 4.95 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.81 (к, 4-6 Гу, 2Н), т 3,83 (с, ЗН), 2.93 (т, 4-7 Гц, 2Н), 2.19 (т, 4-7 Гц, 2Н), 1.92 (м, 4Н), 1.51 (секстет, У2:7 Гц, 2Н), 1.42 (м, 4Н), 1.00 (т, 4-7 Гц, ЗН) зу (СОСІв) 5 8.23 (дд, 54.4. 1.5 ГЦ, 1Н), 8.52 (ше, 1Н), 8.10 (дд, 4-8.5,1,5 Гу, НУ, 7.53 (дд, 928.3. 4.4 Гу, 1Н), 7.21 (д, 454 Гу, 1Н), 7.06 (д, 454 Гц, 1Н), 6.1 (ше, 2Н), 5.11 (т, 4-6 ГЦ, 2Н), 4.04 (к, 4-6 ГЦ, 2Н), 2.94 (т, 927 с
ГУ, 2Н), 1.93 (квінтет, «7 ГЦ, 2Н), 1.53 (секстет, че7 о
Гу, 28), 1.01 (т, 427 Гц, ЗН) с (СОС) 8 8.39 (дд, 24.4,1.5 Гц, 1Н), 8.31 (дд, -5.0. 2 о зо 147 -33 Гу, 1Н), 8.21 (шт, 426 Гц, 1Н), 8.00 (дд, 4х8.4.1.5 Гц, со 1), 7.42 (дд, 325, 8 ГЦ, 1Н), 7.33 (дд, /-8.5.4.4. ГЦ, 1), 7.07 (дд, 5-8, 5 ГЦ, 7Н), 5.84 (ше, 2Н), 5.06 (т, 456 -
Гц, 2Н), 4.05 (к, 4-8 Гу, 2Н), 2.97 (т, 457 Гц, 2Н), 1.93 М (квінтет, и Гу, 2Н), 1.53 (секстет, 3427 Гц, 2Н), 1.01 Ге (т, дет гЦ,ЗН)
М (СОС аг бОУС) 5 8.54 (дд, 4-4.4.1.5 ГЦ, 1Н), 8.33 (д, « дю 148 - / а У-2 Гу, 1Н), 8.06 (дд, 4:8.4. 1.5 Гц, 1Н), 8.06 (ше, 1Н), - с 7.56 (дд, 8.5, 2 Гц, 1Н), 7.45 (дд, 428.4. 4.4 Гц, 1Н), хз 7.15 (д, 4-8 Гц, 1Н), 5.72 (ше, 2Н), 5.08 (т, 9-6 п (е)) -І -І б 50 «2 (Ф. ко бо б5
Гу, 2Н). 4.03 (к, 9-6 Гц, 2Н), 2.93 (т, 527 Гу, 2Н), 1.93 (квінтет, 4-7 Гц, 2Н), 1.52 (секстет, «7 Гц, 2Н), 1.00 рак (СОС) 5 8.61 (дд, 4-4.4.1.5 Гу, 1Н), 8.03 (дд, 4-8.3, 149 -ї 1.5 Гу, 1Н), 7.50 (т, 4-6 Гу, ТН), 7.44 (дд, У-8.3,4.4 Гу, 1Н), 7.42 (д, 9428 Гу, 2Н), 6.73 (д, 4-8 Гц, 2Н), 6.45 70 (ше, 2Н), 5.06 (т, 426 Гу, 2Н), 4.00 (к, 3-6 Гу, 2), не 3.90 (т, У257 Гу, 2Н), 2.90 (т, «7 Гц, 2Н), 1.84 (квінтет, -7 Гу, 2Н), 1.74 (квінтет, 427 Гу, 2Н), 1.42, т. 4Н), 1.28 (м, 6НУ:О.93 (т, /27 Гц, ЗН), 0.87 (т, ЗН) о (СОС) 5 8.61 (дд, 424.4, 1.5 Гу, 1Н), 8.09 (д, 428.5 -5 Гц, 1), 7.80 (д, У-8 Гу, 2Н), 7.84 (ше, 1Н), 7.48 (дд, не 428.5. А.А ГЦ, 1Н), 7.44 (д, Ч28 Гц, 2Н), 6.4 (шс, 2Н), 5.12 (т, ч26 Гц, 2Н), 3.94 (т, 27 Гц, 2Н), 3.91 (с, ЗН), 2.94 (т, 427 Гу, 2Н), 1.91 (квінтет, 427 Гу, 2Н), 1.50 (секстет, 27 Гу, 2Н), 0.99 (т, 5-7 Гц, ЗН) с
Сон (СОСІ») 6 8.48 (шс, 1Н), 8.22 (дд, 4-4.5. 1.5 Гц, 1Н), о 151 8.04 (дд, 28.4. 1.5 Гу, 1Н), 7.33 (с, 2Н), 7.30 (дл, 4-84, 4.4 Гц, 1Н), 5.96 (шс, 2Н), 5.00 (т, 4-6 Гу, 2Н), а 4.03 (к, 56 Гц, 2Н), 2.99 (т, 427 Гу, 28), 1.93 (квінтет, о
Ч-7 Гу, 2Н), 1.54 (секстет, 4-7 Гц, 2Н),1.03(т, 9-7 Гу, тк зн) ча (СОСІЗз) б 8.41 (дд, 3-4.4, 1.5 Гц, 1Н), 8.06 (дя, - 152 На; 4-8.3.1.5 ГЦ, 1Н), 7.41 (дд, 5-8.5,4.4 Гц, 1Н), 6.75 (д, «о 4-8 Гу, 2Н), 6.64 (д, 4-8 Гц, 2Н), 6.60 (Бг і, 1Н), 6.02 о-сн, (ше, 2Н), 4.92 (т, 9-26 Гц, 2Н), 3.80 (к, 424.6 Гу, 2Н), 3.76 (с, ЗН), 3.22 (с, 2Н), 2.88 (т, 4-7 Гц, 2Н), 1.87 « 20 (квінтет, 9-7 Гц, 2Н), 1.50 (секстет, 27 ГЦ.еН), З с 1.00(т, че7Гц, ЗН) ;»
Приклади 153-190
Сполуки Формули
Ге) Сполуки прикладів 153-190, наведені в таблиці нижче, були одержані згідно з наступною методикою. - 4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутанамін розчиняли в дихлорметані (1Омл) в тестовій пробірці з гвинтовою кришечкою і розчин охолоджували в льодяній бані. Додавали хлорангідрид кислоти -і (25мкмоль) формули КАСОСІ у вигляді розчину в 100мкл дихлорметану (хлорангідриди кислоти, що є твердими б 50 речовинами, додавали безпосередньо). Суміш інтенсивно перемішували протягом 15 секунд - 1 хвилини, при цьому вона ставала каламутною, і потім додавали - 8О0мг амінометилполістирольної смоли (0,62теаод/г, 62 100-200меш, 1956 зшивки Васпет 2О0-2100, партія ЯЄМ507) і суміш інтенсивно перемішували ще 30 секунд. Суміш пропускали через коротку колонку (Зхісм) з силікагелем, кондиціонованим дихлорметаном. Продукт елюювали сумішшю 10:1 дихлорметан : метанол, збираючи «2мл фракції. Була проведена тонкошарова хроматографія фракцій і фракції з плямою продукту були об'єднані і висушені до сухого в Замапі ЗреедМас. Чистота о контролювалась оборотнофазовою НРІ С (НРІ С проводили з використанням Немей Раскага НР 1090 системи, з'єднаної з С18 Каїпіп Місговогб ММ колонкою, 4,6х5О0мм, розмір частинок -3 мікрона, розмір пор -100 іме) Ангстремів. Градієнтне елюювання: лінійний градієнт від 10095 води 0,195 трифтороцтової кислоти до 1009сацетонітрил 0,195 трифтороцтової кислоти протягом 5 хвилин, при швидкості Тмл за хвилину. Визначення 60 при 220нм та 254нм). АРСІ-мас-спектральні дані підтверджують присутність очікуваного молекулярного іону, а також дані протонного ЯМР підтверджують очікувану структуру. б5 -Б4-
Ми,
М
Ї ч ред
М сн, - Мн 70 х
А . ї (СОСІ аг 2920) 5 8.53 (дд, 4-4.4,1.5 Гц, 1Н), 8.12 (дд, 4-8.5.1.5 Гц, 1Н), 7.83 (т, 4-2 Гу, 1НУ, 7.59 (д, 3-8 Гу, 1Н), 7.57 (д, 428 ГЦ, 1Н), 7.42 (дд, 4-8.5. 4.4 Гу, 1Н), 7.23 (т, 4-8 Гу, 1НУ, 6.73 (т, 4-6 Гу, 1), 6.50 (ше, 2Н), 4.84 (т, 26 Гу, 2Н), 3.60 (к, 26 Гц, 2Н), 2.92 (т, Ч-7
Гц, 2Н), 2.04 (квінтет, У27 Гц, 2Н), 1.88 (квінтет, ди
Гу, 2), 1.80 (м, 457 Гу, 2Н), 1.48 (м, 2Н), 0.99 (т, 927 сч гу, ЗН) (5) (СОС: а! 2922) 5 8.80 (дд, 24.4,1.5 Гу, 1Н), 8.09 (дд, 154 «-8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.43 (дд, -8.5. 4.4 Гц, 1Н), 6.32 о
В (ше, 2Н), 5.75 (т, -6 ГЦ, 1), 4.81 (т, У-6 Гц, 28), 3.35 со (к. 0-6 Гу, 2НУ, 2.91 (т, 927 Гу, 2Н), 2.1-1.8 (м, са. 21
НУ, 1.51 (секстет, У27 ГЦ, 2Н), 1.01 (т, 9У27 Гц, ЗН) - їч- (СОСІз аг 602С) 5 8.44 (дд, 424.4.1.5 Гн, 1Н), 8.10 (дд, (Се) 8.5. 1.5 Гц, 1Н) 7.43 (дд, 41-8.5, 4.4 ГЦ, 1НУ, 7.10 (с, ; АН), 6.00 (шс, 2Н3, 5,60 (т, 9-6 ГЦ, 1Н), 4.63 (т, ч26 Гу, 2Н), 3.30 (к, /-6 Гу, 2Н), 2.86 (т, У-7 Гц, 2Н), 2.37 (м, « 20 а 2Н), 2.0-1.4 (м, ТАН), 1.01 (т, У-7 Гу, ЗН) - с
Із» сі (СОСІ» ві 603 5 8.33 (д, 2:44 Гц, 1Н), 8.08 (дл, 158 -8.5.1.5 Гу, 1Н), 7.5-7.0 (м, 4Н), 8.70 (ше, 1 Н). 6.25 (ше, 2Н), 4.85 (т, У56 Гц, 2Н), 3.67 (к, 4-6 Гу, 2Н), 2.93 (о) а (т, 9-7 Гц, 2НІ), 2.08 (квінтет, 4-7 Гц, 2Н), 1.89 (м, 4Н), -і 1.53 (секстет, 4-7 Гц, 2Н), 1.02 (т, 57 -І
Фу 0 «2 (Ф. ко 6о 65
ШИШ0ИШ25020- - 5 1 оее6;. 2 (82 («5 ( 2 Я « «А -- «ї - (СОСіз або С) 5 8.59 (дд, 4-44. 1.5 ГЦ, 1Н), 8.10 (дд, й 157 о 48.5. 1.5 ГЦ, 1Н), 7.40 (дд, У-8.5, 4.4 ГЦ, 1Н), 7.26 (м,
ЗН), 7.21 (м, 2Н). 6.84 (т, «6 Гц, 1Н), 6.4 (ше, 2Н). 4.81
У (т, 36 ГЦ, 2Н), 4.49 (с, 2Н), 3.96 (с, 2Н), 3.42 (к, 426 ГЦ, 2Н), 2.91 (т, У«7 ГЦ, 2Н), 1.95 (квінтет, У-7 Гу, 2Н), 1.90 (квінтет, 427 Гц, 2Н), 1.69 (квінтет, 4-7 Гу, 2Н), 1.51 (секстет, Ч-7 Гу, 214), 1.01 (т, 9-7 Гц, ЗМ) колл АТДХ (05-ОМ5О аі 2920) 5 8.50 (дд, 454.4,1.5 ГЦ, 1Н), 7.91 158 о гдд, 428,1,5 Гу, 7Н), 7.71 (т, 326 ГЦ, ТН), 7.43 (дя, 428.4,
СН, |44 Гц, 1Н), 8.80 (ше, 2Н), 4.79 (т, 456 Гц, 2Н), 3.57 (с, їз ЗН), 3.05 (к, 9-6 Гц, 2Н), 2.28 (к, 2-7 Гц, «Н), 2.20 (т, 427 Гц, 2Н), 1.98 (т, 4-7 Гу, 2Н), 1.80 (м, 4Н), 1.8-1.1 (м, 14Н), 0.96 (т, 3-7 Гу, ЗН) (гомо аг 5 8.51 (дд, 254.4, 1.5 Гц, 1НУ, 7.82 ут ни тити сн, (ВД. і8.Б.А 4 Гу, 1Н), 7.72 (т, 3-6 Гц, ІН), 7.43 (дд. 0-8.5,4.4 Гу, 1Н), 6.96 (ше, 2Н), 5.77 (м, 1Н), 4.98 (дд, ух2 Гц, 1Н), 4.92 (м, 1Н), 4.79 (т, 2-6 Гу, 2Н), 3.08 (к,
Чев Гц, 2Н), 2.94 (т, Зе7 Гу, 2Н), 1.98 (квінтет, 427 Гу, сч 2Н), 1.80 (м, 2Н), 1.55-1.1 (м, 20 Н), 0.96 (т, 9-7 Гц, ЗН) (5) (8-0М5О гі 2920) 5 8.49 (дд, 4-4.4,1.5 Гц, 1Н), 7.90 160 йо (дл, 4«8.2,1.5 Гу, 1Н), 7.71 (т, 926 Гу, 1Н), 7.42 (дд, 42-8,2,4,А Гц, 1Н), 6.74 (Ьг 8. 2Н), 4.79 (т, 4-6 Гу, 2Н), о 3.06 (к, 4-6 Гу, 2Н), 2.92 (т, 9-7 Гц, 2Н), 2.04 (м, 1Н), с 1.96 (м, 2Н), 1.82 (м, 4Н), 1.6-1.3 (м, 10Н), 1.04 (м, 2Н), 0.96 (т, 4-7 Гу, ЗН) ге
КЕ (42ОМ5О аї29-С) 5 8.95 (т, 4-6 Гу, 1Н), 8.44 (м, ЗН), ї- 161 Е 8.31 (с, 1Н), 7.88 (дд, 48.5, 1.5 ГЦ, 1Н), 7.37 (дд, Те) 4-8.5,4.4 Гц, 1Н), 6.76 (с, 2Н), 4.82 (т, 2-6 Гу, 2Н), 3.38 (м, 2НУ, 2.91 (т, 2-7 Гу, 2Н), 1.90 (м, 2НУ, 1.76 (м, 2Н), ; й 1,64 (м, ?Н), 1.39 (м, 2Н), 0.96 (т, 4-7 Гц, ЗН) « - - тв (а2ОМ5О ві 2952) 5 8.44 (дд, 454.41.5 Гц, 1Н), 8.39 (т, ,» 162 о сн Ч-6 Гц, 1Н), 7.89 (дд, 4-8.2,1.5 Гц, 1Н), 7.39 (дд, -5- " 4-8.2,4.4 Гц, 1Н), 7.12 (с, 2Н), 6.75 (ше, 2Н), 4.81 (т, 75 у-6 Гу, 2), 3.78 (с, 6Н), 3.68 (с, ЗН), 3.32 (м, 2Н), 2.92
Ф о-сн, (м, 2Н), 1.90 (м, 2Н), 1.80 (м, 2Н), 1.60 (м, 2НУ, 1.40 і (секстет, 27 Гц, 2Н), 0.91 (т, 9-7 -І
ФО 50 «2 (Ф) ко бо б5 -58в-
Е Е (д5-ОМ5О аг 292С) 5 8.89 (т, 4-6 Гу, 1Н), 8.51 (дд, 163 Е ч/-4,4, 1.5 ГЦ, 1 Н), 7.93 (д, 2-8.5 ГЦ, 1Н), 7.44 (дд, 458.5, 4.4 Гу, 1), 8.95 (ше, 2Н), 4.83 (т, 3-8 Гу, 7),
ЕЕ Е 3.34 (м, 2Н), 2.95 (т, 4-7 Гц, 2Н), 2.90 (м, 2Н), 2.85 (м, б 2Н), 1.60 (квінтет, /-7 Гу, 2Н), 1.45 (м, 2Н), 0.96 (т,
УТ гц, ЗН) (42 ОМ50 аг 292С) 5 8.50 (дд, 424.3.1.5 Гц, 1Н), 8.38 (т, 164 У-6 Гу, 1Н), 7.91 (дд, 4-8.4,1.5 Гу, 18), 7.44 (дд, 4-8, 1 т а ГЦ, Н), 7.39 (дт, 9-8, 1 ГЦ, 7Н), 7.43 (дд, 2-84, 4.3 Гу,
ТН), 7.31 (9К(928, 1 Гц, ТН), 7.27 (дд, 9-81 Гі, 1Н), 6.74 (с, 2Н), 4.83 (т, 4-6 Гц, 28), 3.26 (к, 4-6 Гу, 2Н), 2.94 (т, У-7 ГУ, 2Н), 1.95 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.60 20 (квінтет, 3-7 Гц, 2Н), 1.45 (м, 2Н), 0.95 (т, 427 Гц, ЗН) (де ОМ5О аї 292С) 5 8.49 (дд, 4-4.3.1.5 Гу, 1Н), 8.44 (т, 185 4-8 Гц, 1Н), 7.91 (дд, -8.2.1.5 Гу, 1Н), 7.84 (д, 422 Гц, сч 25 са 1Н5, 7.43 (дд, 4-82. 4.3 ГЦ, 1Н), 7.42 (дд, 4-8. 2 Гц, о 1Н3, 7.30 (д, 4-8 ГЦ, 1Н), 6.75 (ше, 2Н), 4.82 (т, 7-6 Гу, 2Н), 3.25 (к, 4-6 Гу, 2Н), 2.93 (т, 4-7 Гу, 2Н), 1.90 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1.60 (м, 2Н), 1.45 (секстет, 3-7 Гу, о 30 2Н), 0.95 (т, 27 Гц, ЗН) (Се) (4-ОМ5О аг 29С) 5 8.46 (дд, 424.3,1.5 Гц, 1Н), 8.46 в 166 ; Е (м, 1НУ, 7.89 (дд, 4-8.5,1.5 Гу, 1Н), 7.84 (дд, 4258, 5 Гу, М 35 2Н), 7.40 (дд, 4-8.5,4.3 Гу, 1Н), 7.26 (т, 559 Гц, 2Н), с 8.74 (ше, 2Н), 4.81 (т, 2-6 Гу, 2Н), 3.31 (к, 26 Гу, 2Н), 2.91 (т, 4-7 Гц, 2Н), 1.88 (м, 2Н), 1.79 (м, 2Н), 1.60 (квінтет, 47 Гц, 2Н), 1.45 (м, 2Н), 0.91 (т, 4-7 Гц, ЗН) « 40 - с (д2-0М5О аг 292С) 8 8.53 (т, 426 Гу, 7Н), 8.46 (дд, "з 167 -- а 4-44. 1.5 Гц, 1Н), 7.89 (дд, 428.5, 1.5 Гу, 1Н), 7.79 (д, " І 4-8 Гу, 2Н), 7.50 (д, 4-8.5 Гц, 2Н), 7.40 (дд, У-8.5,4.3
Гу, 1Н), 6.74 (с, 2Н), 4.81 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.30 (к, 456
Ге») Гу, 2Н), 2.91 (т, Че27 Гу, 2Н), 1.92 (м, 2Н), 1.78 (квінтет, -1 Че? Гц, 2Н), 1.60 (квінтет, 9-7 Гу, 2Н), 1.40 (секстет,
Че7 Гц, 2Н), 0.90 (т, 4«7 Гц, ЗН) -І
Фу 0 «2 (Ф. ко 6о 65 сн, (а6-О0М5О аг 287) 5 8.47 (дд, 4.3, 1.5 Гу, 1Н), 8.29 168 --755 (т, 4-6 ГЦ, 1), 7.89 (дд, 28.5, 1.5 Гу, 1 МН), 7.76 (д, 8 Гу, 2Н), 7.40 (дд, У-8.5, 4.3 Гц, 1Н), 6.96 (д, 458
Гу, 2Н), 6.74 (с, 2Н), 4.81 (т, 9-6 Гу, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 3.39 (к, 5-6 Гц, 2Н), 2.91 (т, 9-57 Гу, 2Н), 1.86 (м, 28), 1.79 (квінтет, 4-7 Гц, 2Н), 1.80 (квінтет, 57 Гц, 2Н), 0 1,41 (секстет, 4-27 Гц, 2Н), 0.91 (т, 3-27 Гц, ЗН)
Е (д6"0М50 аг 2922) 5 8.67 (т, 9-6 Гу, 1Н), 8.46 (дд, 169 - у СЕ 24.0, 1.5 Гу, 1Н), 7.97 (д, 5-8 Гу, 2Н), 7.89 (дд, ; 4е8,1.5 ГЦ, 1), 7.39 (дд, 928, 1.5 Гц, 18), 7.98 (д, 8 9 Гу, 2Н), 6.74 (с, 2Н)У, 4.82 (т, 426 Гц, 2Н), 3.32 (м, 2Н), 2.91 (т, Че7 Гц, 2Н), 1.89 (м, 2Н), 1.78 (квінтет, 27 Гц, 2Н), 1.82 (квінтет, 4-7 Гу, 2Н), 1.40 (секстет, /-7 Гу, 2Н), 0.89 (т, 3527 Гу, ЗН) си, (д2-0М5О аї 292) б 8.46 (дд, 4/-4.0, 1.5 Гц, 1Н), 8.35 170 -У-ссь (т, 4-6 Гу, 18), 7.89 (дд, 7-8.5, 1.5 Гу, 18), 7.71 (д, 428 се, Гу, 2Н), 7.43 (д, 4-8 Гц, 2Н), 7.40 (дд, 4-8.4.0 Гц, 1Н), сч 6.73 (с, 2Н), 4.80 (т, 9-6 Гц, 2Н), 3.30 (к, 4-6 Гу, 2Н), о 2.81 (т, 4-7 Гц, 2Н), 1.88 (квінтет, 427 Гу, 2Н), 2.80 (квінтет, 4-7 Гу, 2Н), 1.60 (м, 2Н), 1.39 (секстет, 4-57
Гц, 2Н)), 1.29 (с, 9Н), 0.90 (т, 9-7 Гц, ЗН) о (Се) г (ОМ аг 2970) 5 8,47 (дд, 4.0, 1.5 Гу, 1Н), 8.35 171 (т, 9-6 Гу, 1Н), 7.89 (дд, 4-9.0, 1.5 Гу, 1Н), 7.69 (д, 958 в
Гу, 2Н), 7.40 (дд, 28.0, 4.0 Гу, 1Н), 7.23 (д, 458 Гу, м. 2Н), 6.74 (с, 2Н), 4.81 (т, 9-26 Гу, 2Н), 3.28 (к, укб Гц, Ге 2Н), 2.91 (т, 427 Гц, 2Н), 2.34 (с, ЗН), 2.90 (м, 2Н), 1.79 (квінтет, 427 Гц, 2Н), 1.50 (квінтет, 4-7 Го, 28), 1.41 (секстет, 27 Гу, 2Н), 0.91 (т, 9-7 Гу, ЗН) « - с ;» (о) -І -І
ФУ 50 62
Ф) ко бо 65
(д2ОМ5О аг292С) 5 8.49 (дд, 4-4.5,1.5 Гц, 1Н), 7.90 172 Удав, ,е8,5.1.5 Гц, 1Н), 7.67 (т, «6 Гц, 1 Н), 7.42 (дд, не сн, (дд ц, ) (т ц. ) (дд. де8.Б. 4.5 Гц, 7 Н), 6.74 (с, 2Н), 4.79 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.06 (к, /56 Гу, 2Н), 2.91 (т, 957 Гц ?Н), 1.87 (с, 2Н), 1.82 (квінтет, 4-7 Гу, АН), 1.46 (секстет, 3-7 Гу, 4Н), 0.96 (т, 4-7 Го, ЗН), 0.86 (с, 9Н) (й51-0М50 аг 2970) 58.50 (дд, -4.5.1.5 ГЦ, 1Н), 8.00 (т, 173 ї Чев Гц, 1Н), 7.80 (дд, 4-8.5,1.5 Гу, 1Н), 7.43 (дд, е8.5.4.5 Гц, 1Н), 6.75 (с, 2Н), 4.79 (т, Зе6 Гц, 2Н), 3.10 (к, 4-6 Гц, 2Н), 2.92 (т, 427 Гц, 2Н), 1.82 (м, 4НУ, 1.45 (м, 5Н), 0.94 (т, Ч-7 Гу, ЗНУ, 0.60 (м, 4Н) (4--ОМ5О аі292С) 5 8.49 (дд, 4-4.3,1.5 Гц, 1Н), 7.90 174 (дд, 228.4.1.5 Гц, 1Н), 7.88 (т, 26 Гц, 1Н), 7.42 (дя, 4-84, 4.3 ГЦ, 1Н), 6.73 (ше, 2Н), 4.80 (т, 3-6 Гу, 2Н), 3.06 (к, 2-6 Гц, 2Н), 2.92 (т, 4-7 Гц, 2Н), 2.44 (м, "Н), 1.81 (м, АНУ, 1.70-1.30 (м, 12), 0.96 (т, 4«7 Гу, ЗН) с а (9053-0М5О аї 292) 5 8.50 (дд, 4-4.5.1.5 Гц, 1Н), 7.90 о 175 (дд, 9-8.0.1.5 ГЦ, 1Н), 7.73 (т, 9-6 Гу, 1Н), 7.42 (дд, 428.0,4.5 Гц, 1НУ, 6.75 (с, 2Н), 4.78 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.06 (к,ч-8 Гц, 2Н), 2.92 (т, 4-7 Гу, 2Н), 1.99 (т, У-7 Гу, о 2Н), 1.81 (м, 4Н), 1.63 (м, ЗН), 1.6-1.3 (м, ТОН), 1.00 (м, о 2Н), 0.97 (т, 4-7 Гц, ЗН) ч- (а 050 аг 2982) 5 8.69 (т, 2-6 Гц, 1Н), 8.45 (дя. ї- зв 176 ч / Щі -4.3. 1.5 Гц, 1Н), 7.91 (м, 4Н), 7.89 (дд, 2-8.3.1.5 Гу, с 1), 7.40 (дд, 328.3, 4.3 Гу, ТН), 6.74 (с, 2Н), 4.81 (т,
Ч-6 Гц, 2Н), 3.31 (м, 2Н), 2.91 (т, 9-7 Гу, 2Н), 1.80 (м, 2Н), 1.79 (квінтет, У-7 Гц, 2), 1.60 (м, 2Н), 1.40 « 20 (секстет, 4-7 Гц, 2Н), 0.80 (т, 4-7 Гц, ЗН) -в с з
Ге) -І -І б 50 «2 (Ф) ко бо 65
(д6-0М5О аг 292С) 5 8.46 (дд, 454.3, 1.5 Гу, 1Н), 8.45 (т, 177 т Ч-6 ГА, 1Н), 7.89 (дд, 48.4.1.5 Гц, 1Н), 7.72 (дд, 925.1 5 Гу, 1Н), 7.67 (дд, «3-3. 1 Гу, 1Н), 7.40 (дд, 4-8.4, 4.3 Гу, 1Н), 7.11 (дд, 4-5, З Гц, 1Н), 6.74 (с, 2Н), 4.82 (т, 4-6
Гц, 2Н), 3.28 (к, 4-6 Гу, 2Н), 2.92 (т, У57 Гц, 2Н), 1.87 (м, 2Н), 1.79 (квінтет, 3/-7 Гу, 2Н), 1.60 (квінтет, 427 ГЦ, 2Н), 1.42 (секстет, У-7 Гу, 2Н), 0.91 (т, 4-7 Гу, ЗН) 70 тр (д5-0ОМ5О аї 2920 5 8,48 (дд, 44.3, 1.5 Гц, 1Н), 8.05 (т, 178 4-8 Гц, 1Н), 7.91 (дд, У-8.2.1.5 Гу, 1Н)У, 7.43 (дд, 428.2. 4.3 Гц, 1Н), 7.29 (дд, 425,1 Гу, 1Н), 6.89 (дд, 925, З Гу, 1Н), 6.82 (дд, 4-3, 1 Гц, 1Н), 6.77 (ше, 2Н), 4.79 (т, 4-6
Гу, 2Н), 3.56 (с, 2Н), 3.09 (к, 4-6 Гц, 2Н), 2.80 (т, 4-7 Гу, 2Н), 1.75 (м, 4Н), 1.45 (м, АН), 0.95 (т, ч-7 Гц, ЗН) (46 ОМ аг 292С) 6 8.77 (т, 4-6 Гу, 7 Н), 8.48 (дд, 179 «7 Ко, цеа4, 1.5 ГЦ, 1Н), 8.28 (дд, 4-8.5, 2.5 Гц, 2Н), 8.00 (дд,
Че8.5, 2.5 Гц, 2Н), 7.89 (дд, 428.3, 1.5 ГЦ, 1Н), 7.39 (дд, 428.3, 4.А Гц, ТНУ, 6.75 (с, 2Н), 4.82 (т, 426 Гу, 2), 3.32 с (м, 2Н), 2.92 (т, 427 Гу, 2Н), 1.90 (м, 2Н), 1.79 (квінтет, о
Ч-7 ГЦ, 2Н), 1.63 (м, 2Н), 1.42 (секстет, /-7 Гц, 2Н), 0.91 (т, У27 Гу, ЗН) (ав) зо Н. (д5-0М5О аї 292С) б 8.48 (дд, 4-4.3.1.5 Гу, 1Н), 8.14 (т, со
Ч-6 Гу, 1НУ, 7.91 (дд, 4/-8.4.1.5 Гц, 1Н), 7.42 (дя, уЧ-8.4.4.3 Гу, 1Н), 8.78 (с, 2Н), 6.75 (ше, 2Н), 4.82 (т, 9-6 - не Гц, 2Н), 3.22 (к, 3-6 Гц, 2Н), 2.92 (т, 9-27 Гц, 2НУ, 2.50 (с, М.
ЗН), 2.03 (с, ЄН), 1.90 (м, 2Н), 1.85 (квінтет, 427 Гу, 2Н), «о 1.58 (м, 2Н), 1.45 (секстет, 4-7 Гу, 2Н), 0.96 (т, 4-7 ГЦ, зн) « - с з (о) -І -І
Фу 0 62 (Ф) ко 60 65
(45-0М50 аг 292С) 5 9.48 (т, 426 Гц, 1Н), 8.52 (д, 4-43
Е Гц, 1), 7.94 (д, 928 Гу, 1Н), 7.45 (дд, 48.0, 4.3 Гу,
ЕВ Е Е 1Н), 7.09 (ше, 2Н), 4.80 (т, 9-6 Гу, 2Н), 3.25 (х, 4-6 Гу,
ЕЕ Е 2Н), 2.92 (т, У«т Гу, 2НУ, 1.81 (м, 4Н), 1.58 (м, 2Н), 1.45
ЕЕ Е (секстет, 27 Гц, 2Н), 0.95 (т, /х7 Гц, ЗН)
ААЛ (д50М50 аг292С) 8 8.50 (дд, 4-4.3,1.5 Гц, 1Н), 7.90 б 182 9 (дд, 48.0. 1.5 Гу, 1Н), 7.75 (т, 26 Гу, 1Н), 7.42 (дд, ся, 4е-8.0,4.3 Гц, 1Н), 6.77 (ше, 2Н), 4.78 (т, 4-6 Гц, 28), 3.56 (с, ЗН), 3.06 (к, 4-6 Гц, 2Н), 2.90 (т, 427 Гц, 2Н), 2.25 (м, 2Н), 2.00 (м, 2Н), 1.81 (м, 4Н), 1.44 (м, 8Н), 0.96 (т, Ч-7 Гу, ЗН) то а (475 МБО ві 292235 8.55 (1, /-6 ГИ, 1Н), 8.50 (дд, 183 - 4-43, 1.5 Гц, 1НУ, 8.43 (дд, 425. 2 ГЦ, 1Н), 7.91 (дд, ц-8,4,1.5 ГЦ, 1НУ, 7.74 (д, 4-8.0. 2 Гу, 1Н), 7.43 (дя, х8,А.З ГИ, 1), 7.42 (дд, 3-8, 5 Гу, 1Н), 8.75 (ше, 2Н), 4.83 (т, де6 ГЦ, 2Н), 3.27 (к, У56 ГЦ, 2Н), 2.94 (т, У-7 Гу, 2Н), 1.92 (м, 2Н), 1.83 (квінтет, У-7 Гу, 2Н), 1.80 (м, 2Н), 1.46 (секстет, 4-7 Гц, 2Н), 0.95 (т, 4-7 Гу, ЗН) --М (45-0М5О аг292С) 5 8.77 (дд, 122.5, 0.5 Гц, 1Н), 8.70 с 184 - и (т, 4-6 ГЦ, 1Н), 8.46 (дд, /54.3,1.5 Гц, 1Н), 8.16 (дд, о 4-8, З Гу, 1Н), 7.91 (дд, 4-84. 1,5 ГЦ, 1Н), 7.62 (дд, -8, 0.5 Гу, 1Н), 7.43 (дд, 4-8.4,1.5 Гц, 1Н), 6.76 (шс, 2НУ, 4.81 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.31 (м, 2Н), 2.92 (т, 4-7 Гц, о 2Н), 1.89 (м, 2Н), 1.79 (квінтет, 27 ГЦ, 2Н), 1,61 со (квінтет, 27 Гу, 2Н), 1.40 (секстет, /-2:7 Гц, 2Н), 0.91 (т,
Чет Гц, ЗН) -
ЕЕ (д5-0М50 аї 2922) 5 8.55 (т, 4-6 ГЦ, 1Н), 8.45 (дд. ї- 185 Ф ) ді 4-4,3.1,5 ГЦ, 1Н), 7.90 (д, 228 ГЦ, 2Н), 7.89 (дд, 428.1.5 Ге)
Гу, 1Н), 7.43 (д, 328 Гц, 2Н), 7.39 (дд, /-8,4.3 Гц, 1Н), 8.74 (ШО, 2Н), 4.81 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.30 (м, 2Н), 2.91 (т,
Че7 ГЦ, ЗНУ, 1.88 (м, 2Н), 1.78 (квінтет, 4-7 Гц, 2Н), « 1.83 (м, 2Н), 1.34 (секстет, ух? ГЦ, 2Н), 0.89 (т, 927 Гу, 2 с зн) хз» а (420М5О аг 292) 5 8.64 (т, 4-6 ГЦ, 1Н), 8.49 (дд, 186 Че«4.4.1.5 ГЦ, 1Н), 7.90 (дд, 428.5. 1.5 Гу, 1Н), 7.69 (с,
Ф а -6 Гц, 2Н), -І -І б 50 62 (Ф. ко бо б5
3.26 (к, 2-6 ГЦ, 2Н), 2.93 (т, 27 Гц, 2Н), 1.90 (м, 2Н), 1.83 (квінтет, «7 Гу, 2Н), 1.60 (м, 2Н), 1.46 (секстет, й 27 Гу, 2Н), 0.96 (т, 327 Гу, ЗН) (й02-0М50 аг 29"С) 5 8.49 (дд, /-4.3,1.5 Гу, 1Н), 7.92 (т, 187 -6 Гц, 1Н), 7.90 (дд, 4-8.5,1.5 Гу, 1Н), 7.42 (дд, 0 428.5,4,3 Гц, 18), 7.07 (д, 428 Гу, 2Н), 8.76 (д, «8 Гу, о-сн, 2Н), 8.74 (ше, 2Н), 4.79 (т, 3-6 Гц, 2Н), 3.70 (с, ЗН), 3.25 (с, 2Н), 3.08 (к, У-6 Гц, 2Н), 2.89 (т, 27 Гу, 2Н), 1.80 (м, 4Н), 1.46 (м, 2Н), 1.44 (секстет, 3-7 Гу, 2Н), 0.95 (т, Ч-7 Гц, ЗН) (д6-0М50 аг 2920) 5 8.47 (дд, 4-4.3,1.5 Гц, 1Н), 8.15 (т, 188 -7 -6 Гу, 'Н), 7.90 (дд, 42-28.4.1.5 Гц, 1Н), 7.54 (дд, 328,2 0 Гу, 18), 7.41 (де, 928,2 Гу, 1 Н), 7.40 (дд, 4-8.4.4.3 Гу, сн, 1Н), 7.06 (д, 4-8 Гц, 7Н), 8.98 (дт, /«8,2 Гц, 1Н), 6.74 (с, 2Н), 4.82 (т, 426 Гц, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 3.33 (м, 2Н), 2.92 (т, 9-7 ГЦ, 28), 1,90 (м, 24), 1.80 (квінтет, 527 Гу, 2Н), 1.50 (м, 2Н), 1.43 (секстет, 1-7 Гц, 2Н), 0.92 (т, с -7 Гц, ЗН) о сі (д6-0М5О ві 2920) 8 8.56 (т, Че6 Гу, 1Н), 8.46 (дд, -3 у-4.4,1.5 Гц, 1Н), 7.89 (дд, 4-8.4. 1.5 Гц, 1НУ, 7.82 (т, о 2-2 ГЦ, 1Н), 7.74 (та, 1-8, 2 Гу, 1Н), 7.58 (та. У-8,2 Гу, со 1Н), 7.47 (т, 228 Гу, 1Н), 7.39 (дл, 428.4,4.4 Гц, 1Н), 8.74 (с, 2НУ, 4.81 (т, 4«6 ГЦ, 2Н), 3.31 (к, 4-6 Гу, 2Н), - 2.91 (т, 4-7 Гу, 2Н), 1.88 (м, 2Н), 1.79 (квінтет, ч27 Гц, - 2Н), 1.61 (м, 2Н), 1.36 (секстет, 27 Гу, 2Н), 0.90 (т, Ге)
Чет Гу, ЗН) (д-0М5О аг292С) 5 8.46 (дд, 424.3.1.5 Гц, 1Н), 8.27 (т, « 190 --У Д-6 Гу, 1Н), 7.89 (дд, 4-8.5.1.5 Гу, 1НУ, 7.75 (д, 3-8 Гу, -о с 2Н), 7.40 (дд, 5-8.5.4.3 Гу, 1Н), 6.94 (д, 429 Гц, 2Н), "» 6.73 (с, 2Н), 4.81 (т, У-6 Гу, 2Н), 4.00 (т, 4-27 Гц, 2Н), и 3.28 (к, У-6 Гу, 2Н), 2.91 (т, «7 Гц, 2Н), 1.87 (м, 2Н), 415 нс 1.78 (квінтет, 427 Гц, 2Н), 1.71 (квінтет, 4-7 Гц, 2Н),
Ге») 1.80 (м, 2Н), 1.38 (секстет, 427 Гц, 4Н), 1.32 (м, 2Н), - | 1.28 (м, 4Н), 0.91 (т, 5-7 Гц, ЗН), 0.87 (т, Ч27 Гц, ЗН) -І
Приклади 191-212
Ф Сполуки Формули «2 Сполуки прикладів 191-212, наведені в таблиці нижче, були одержані згідно з наступною методикою. 4-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)бутанамін (бОмкмоль) розчиняли в 5мл дихлорметану в тестовій пробірці з гвинтовою кришечкою і додавали карбонову кислоту (ХОмкмоль) формули КАСООН при температурі оточуючого середовища. Зазвичай протягом З хвилин утворювалась легка суспензія. Додавали о агент сполучення - 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (-10,5мг, 55мкмоль) і суміш інтенсивно перемішували при 400об/хв. протягом 1-2 годин при температурі оточуючого середовища, при цьому іме) в більшості випадків утворювався прозорий розчин. Суміш пропускали через коротку колонку (Зхісм) з силікагелем, кондиціонованим дихлорметаном. Продукт елюювали сумішшю 10:11 дихлорметан : метанол, 60 збираючи «2мл фракції. Була проведена тонкошарова хроматографія фракцій і фракції з плямою продукту були об'єднані і висушені до сухого в Замапі ЗреедМас. Чистота контролювалась оборотнофазовою НРІС (НРІС проводили з використанням Неміек Раскага НР 1090 системи, з'єднаної з С18 Каїпіп Місговогб ММ колонкою, 4,6х5Омм, розмір частинок -З мікрона, розмір пор -100 Ангстремів. Градієнтне елюювання: лінійний градієнт від 10095 води 0,196 трифтороцтової кислоти до 1009сацетонітрил 0,196 трифтороцтової кислоти протягом 5 65 хвилин, при швидкості їмл за хвилину. Визначення при 220О0нм та 254нм). АРСІ-мас-спектральні дані підтверджують присутність очікуваного молекулярного іону, а також дані протонного ЯМР підтверджують очікувану структуру.
Мн, ми
І ду ще я сн, се
В й (СОСЬ) 5 8.47 (дд, 4-4.4.1.5 ГЦ, 1Н), 8.10 (дд, 458.5. 194 т 1.5 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 4-8.5, 4.4 ГЦ, 1Н), 7.15 (дд, о З «5.0, 3.0 Гц, 1Н), 6.75 (д, 423 Гу, 1Н), 6.64 (дд, е5.0.1.2 Гу, 1Н), 6.81 (шт, 1Н), 6.3 (ьг 8, 2Н), 4.94 (т,
Ч-в Гц, 2Н), 3.30 (с, 2НУ, 2.81 (к, 4-6 Гц, 2Н), 2.89 (т, -7 ГЦ, 2Н), 1.88 (квінтет, 4/7 Гу, 2Н), 1.50 (секстет,
Чет Гц, 2Н), 1.00 (т, Л27 Гу, ЗН) с о
Вг (СОСІ») 5 8.41 (дд, 4-4.4.1.5 ГЦ, 1Н), 8.04 (дд, 458.5, 192 д 1.5 Гц, 1Н), 7.40 (дд, 4-8.5.4.4 Гу, 1Н), 7.34 (дд, -8.1.2 Гц, 1Н), 7.07 (дт, 428. 2 Гц, 1Н), 7.00 (ай. Че8, 2 о
Гц, 1Н), 8.96 (41. «8,2 Гц, 1Н), 8.78 (шт, 1Н), 5.72 (ше, Ге) 2Н), 4.95 (т, У-6 Гу, 2Н), 3.85 (к, 9-6 Гу, 2Н), 3.42 (с, м 2Н), 2.89 (т, 2-7 Гу, 2Н), 1.83 (квінтет, 4-7 Н. 2Н), 1.50 ща (секстет, 4-7 Гц, 2Н), 1.00 (т, У7 Гу, ЗН) (Се) а (СОСІ») 6 8.40 (дд, «4.4, 1.5 Гц, 1М)), 8.07 (дд, 193 4-8.5.1,5 Гу, 1Н), 7.43 (дд, У-8.5,4.5 ГЦ, 1Н), 7.14 (д, «
Че? ГЦ, 1Н), 7.06 (шт, 1Н), 6.98 (дд, 28, 2 Гц, 18), а 6.85 (д, 28 Гу, 1Н), 5.75 (ше, 2Н), 4.96 (т, 4-6 Гц, 2Н), З с 3.86 (к, 426 ГЦ, 2Н), 3.31 (с, 2Н), 2.89 (т. 427 Гц, 2Н), :з» 1.89 (квінтет, 4-7 Гц, 2Н), 1.50 (секстет, 427 ГЦ, 2Н), 1.00 (т, 427 Гу, ЗН)
Ге) -І -І б 50 «2
Ф) ко бо 65
(СОСІв) 5 8.59 (дд, /-4.5,1.8 Гц, 1Н), 8.09 (дд, 28.5, а 1.8 Гц, 1Н), 7.47 (дд, 228.5,4.5 Гу, 1Н), 7.19 (Б 1Н), 5.79 (8, 24), 4.96 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.82 (к, У26 Гу, 2Н), 9 3.36 (т, 4-6 Гц, 2Н), 2.92 (т, 4-7 Гц, 2Н), 1.91 (к, «7
Гц, 2Н), 1.87 (к, 427 Гу, 2Н), 1.50 (м, 6Н), 1.01 (тчетгц,ЗН) (СОСІв) б 8.51 (дд, 424.5, 1.8 Гц, 1Н), 8.07 (м, ЗН), 7.42 (дд, 454,5. 8.5). 1Н), 7.31 (г, 1Н), 7.14 (д, 9-8
Го, 2Н), 5.8 (с, 2Н), 4.95 (т, 426 Гц, 2Н), 4.257 (т, 9-7
Мо, Гн, 2Н). 3.80 (к, 4-6 Гц, 2Н), 2.94 (т, 4-7 Гу, 2Н), 1.90 (квінтет, 4-7 ГЦ, 2Н), 1.83 (квінтет, 4-7 Гу, 2Н), 1.50 19 (секстет, 4-7 Гц, 2Н), 1.34 (квінтет, 427 Гц, 2Н), 1.01 (т, ч-7 Гц, ЗН)З3. (СОСІв) 5 8.60 (дд, 4154.5.1.5 Гу, 1Н), 8.11 (дд,
Ше 4-8.5.1.5 Гц, 1Н), 7.49 (дд, 5-8.5,4.5 Гу, 1Н), 7.24 (шо, мо, 1Н), 6.0 (ше, 2Н), 4.95 (т, 4-6 ГЦ, 2Н), 4.96 (т, 427 Гу, 2Н), 3.82 (к, У-6 Гц, 2Н), 2.93 (т, Ч27Гц, 2Н), 1.81 (квінтет, 4-7 Гц, 2Н), 1.83 (м, 4Н), 1.50 (секстет, 4?
Гу, 2Н), 1.35 (квінтет, 4-7 Гу, 2Н), 1.05 (м, 2Н), 1.01 с (т, 4-57 Гу, ЗН) о (СОСІ») 5 8.60 (дд, 4-54.5.1.5.1Н), 8.11 (дд, 28.5, 197 | 1.Б,1Н), 7.49 (дд, 4-8.5,4.5 Гц, 1Н), 7.01 (д, 4-8 Гу, 2Н), 8.76 (д, 4-8 Гн, 2Н), 6.59 (ше, 1НУ, 5.69 (шс, 2Н), о зо 5-сн, 4.93 (т, 926 Гу, 2Н), 3,80 (к, «6 Гц, 2Н), 3.20 (с, 2Н), 2.89 (т, 927 Гц, 2Н), 2.44 (с, ЗН), 1,90 (квінтет, «257 Гу, і 2НУ, 1.51 (секстет, 427 Гц, 2Н),1.01 (т, У«7Гц, ЗН) - н (СОСІз) 6 8.58 (дд, «і-4.4,1.5 Гц, 1Н), 8.09 (дд, ї- 198 р 4-8.3.1.5 ГУ, 1Н), 7-48 (дд, 28.3,4.4 Гу, 1Н), 7.30 (шт, с 1Н). 5.69 (ше, 2Н), 5.01 (м, ЗН), 3.85 (к, 4-6 Гу, 2Н), о 2.92 (т, 27 Гц, 2Н), 1.91 (квінтет, 9-7 Гц, 2Н), 1.85 (м, 1Н), 1.79 (м, 1Н), 1.60 (м, 2Н), 1.52 (секстет, 4-7 Гу, « ю 2Н), 1.38 (д, 4-9 Гу, 7Н), 1.27 (т, 456 Гу, 1Н), 1.00 (т, - с Чет Гц, ЗН) з я (СОС) 6 8.59 (дд, 454.5.1.5 ГЦ, 1), 8.14 (дд, 428.5, 199 1.5 Гц, 1НУ, 7.48 (дд, /-8.5, 4.4 ГЦ, 1Н), 7.48 (ше, 1Н),
Е 6.11 (шс, 2Н), 4.94 (т, 26 Гц, 2Н), 3.83 (х, 4-6 Гу, 2Н),
Фу щі 2.92 (т, 9-7 Гу, 2Н), 2.28 (м, 2Н), 2.08 (т, у27 Гц, 2Н), 1.90 (квінтет, У27 Гц, 2Н), 1.52 (секстет, 4-7 Гц, 2Н), ї 1.01 (т, 2-7 Гц, ЗН) -І бу 20 62
Ф) ко 6о 65
- (СОСЬ) 5 8.54 (дд, «54.4, 1.5 Гу, 1Н), 8.10 (дд, «-8,4, еф: 1,5 ГЦ, 1Н)), 7.46 (дд, 428,4, 4.4 Гц, 1Н), 7.19 (шт, 1Н), й 7.12 (д, 4-8 Гц, 2Н), 6.88 (д, 4-8 Гц, 2Н), 5.94 (шо, 2), 4.91 (т, 4-6 Гу, 2Н), 3.78 (х, 4-6 Гу, 2Н), 2.90 (т,
Чет ГЦ, 28), 2.65 (т, Че7 Гу, 2Н), 2.12 (т, 4-7 Гц, 2Н), 1.86 (квінтет, 427 Гц, 2Н), 1.52 (секстет, 27 Гц, 2Н), 1.02 (т, 927 Гц, ЗН) сн, КСОС) 5 8.50 (дд, 454.4, 1.5 Гу, 1Н), 8.12 (дд, 228,1.5 тла 201 Гц, 1Н), 7.47 (дд, 3-8.0, 4.4 Гц, 1Н), 8.86 (шс, 1Н), 6.20 (ше, 2), 4.96 (т, «6 Гц, 2Н), 3.81 (к, 4-6 Гц, 2Н), т 2.92 (т, «7 Гу, 2Н), 1.80 (м, 2Н), 1.51 (секстет, 9-7
ГЦ, 2Н), 1.33 (квінтет, 27 Гц, 2Н), 1.23 (м, 16НУ, 1.01 (т, 4-7 Гц, ЗН), 0.87 (т, У-27 Гц, ЗН) 20 ї (СОСІв) 5 8.58 (дд, 4.3. 1.5 Гц, 1Н), 8.04 (дд, 58.0, 202 рак оче 1,5 Гц, 1Н), 7.56 (шо, 1Н), 7.43 (дд, 426.0, 4.3 ГЦ, 1 Н), й 5.84 (ше, 2Н)), 4.94 (т, Уе6 Гц, 2Н), 4.89 (шо, 18), 3.85 (к, 2-6 Гу, 2Н), 3.54 (д, 4-6 Гу, 2Н), 2.92 (т, Че? Гу, с 25 2Н), 1.89 (квінтет, 927 Гу, 2Н), 1.51 (секстет, Ч-7 ГЦ, о 2НУ, 1.41 (с, 9Н), 1.00 (т, 4-7 Гу, ЗН) 7 Е (СОС!) 6 8.60 (д, 754.4 Гц, 1Н), 8.07 (дд, 4-8.0,1.5 Гу, о 30 нету, св, 1Н), 7.59 (ше, 1Н), 7.45 (дд, -8.5, 4.2 Гу, 1Н), 5.88 со н (ше, 2Н), 4.94 (м, 2Н), 4.77 (с, 1Н), 3.93 (м, 1Н), 3.84 (м, 2Н), 2.94 (т, 4-7 Гу, 2Н), 1.89 (квінтет, 427 Гн, 2Н), - 1.52 (секстет, /:7 Гц, 2Н), 1.40 (с, 9Н), 1.01 (д, 4-7 - 35 Гц, ЗН), 0.99 (т, У«7 Гц, ЗН) «о себя Ве (46-ОМ5О а 802С) 5 8.53 (дд, 4-44, Г.5 ГЦ, ТН), 8.53 204 т (т, 3-6 Гу, 1Н), 7.06 (дд, 928.3.1.5 Гц, 1Н), 7.45 (дд, « 20 28.3,4.4 ГЦ, 1Н), 7.32 (д, 4-4 Гц, 1Н), 7.16 (д, 454 Гу, -в с 1Н), 6.81 (ше, 2), 4.91 (т, 4-6 Гц, 28), 3.78 (к, 4-6 Гу, "» 2Н), 2.85 (т, д27 Гц, 2Н), 1.77 (квінтет, 1-27 Гц, 2Н), " 1.37 (секстет, 3-7 Гу, 2Н), 0.87 (т, У«7 Гц, ЗН)
Ме (СОСІв) 5 9.16 (д, 2214 Гц, 1Н), 8.66 (дд, 4-4.4,1.5 Гу, б --а, 1Н), 8.44 (т, У26 Гу, 1Н), 8.11 (д, 421.4 Гу, 1Н), 8.09 - (дд, 4-8.4.1.5 Гу, 1Н), 7.47 (дд, 428.5, 4.4 Гц, 1Н), 6.10 -І б 50 «2 (Ф) ко бо б5
(ше, 2Н), 5.11 (т, 4-6 Гу, 2Н), 4.05 (к, У26 Гу, 2Н), 2.92 (т, 9-7 Гу, 2Н), 2.59 (с, ЗН), 1.87 (квінтет, 4-7 Гу, 2Н), 1.46 (секстет, 47 ГЦ, 2Н), 0.95 (т, 0-27 Гц, ЗН) й ш (СОСЬ) 5 8.73 (дд, 4-44, 1.5 ГЦ, 1Н), 8.12 (дд, 458.5, 206 1.5 ГЦ, 1Н), 7.95 (ше, 1Н), 7.52 (дд, 4-84, 4.4 Гц, 18), ю 6.91 (д, 23.4 Гу, 7Н), 8.31 (д, 4-3.4 Гу, 1Н), 6.04 (ше, 2Н), 5.07 (т, Ч-26 Гц, 2Н), 3.99 (к, 4-6 Гу, 2Н), 2.93 (т,
Че? Гу, 2Н), 1.91 (квінтет, 4-7 Гу, 2Н), 1.50 (секстет, дет гц, 2Н), 0.99 (т, 4-7 ГЦ,ЗН) (СОС) 5 8.50 (дд, «1-44, 1.5 ГЦ, 1Н), 8.42 (д, 4-4 Гу, 207 / 1), 8.19 (д, 4-1.5 Гу, 1Н), 8.09 (дя, 28.2, 1.5 Гу, 18), як 7.47 (дд, 258.3.4.4 ГЦ, 1Н), 7.26 (ше, 18), 7.23 (д, 4-8
ГЦ, 1Н), 7,07 (дд, 458.5. 5 Гц, 1Н), 6.06 (шо, 2Н), 3.95 (т, че Гц, 2Н), 3.84 (к, 426 ГЦ, 2Н), 3.21 (с, 2Н). 2.87 (т, че27 Гу, 2Н), 1.88 (квінтет, )-7 Гу, 2Н), 1.50 (секстет, У-7 Гу, 2Н),1.00(т, У-7 Гц, ЗН) с 29 (СОС) 5 8.54 (дд, 4-44. 1.5 Гц, 1Н), 8.37 (д, 424Гу, о 208 | 1Н), 8.24 (ше, 1Н), 8.09 (дд, 428.5.1.5 Гц, 1Н), 7.46 і (дд. 4-8.5,4.4 ГЦ, 1Н), 7.35 (шт, 1Н), 7.27 (ті. 4-8. 2
М Гц, 1Н), 7.08 (дд, 4-8. 5 Гу, 1Н), 5.98 (ше, 2Н), 4.91 (т, о
Че-6 Гц, 2Н), 3.79 (к, 2-6 Гц, 2Н), 2.80 (т, «7 Гу, 2Н), с 2.89 (т, 4-7 Гц, 2Н), 2.14 (т, 4-7 Гу, 2Н), 1.90 (хвінтет,
Чет Гу, 2Н), 1.52 (секстет, 4-7 Гц, 2Н), 1.01 (т, 427 Гу, в зн) М. (Се) мак (а02-0ОМ50О) 5 8.52 (д, 2-8.3 Гу, 1Н), 8.37 (м, 2Н), 7.96 сн, (д,9е8.3 Гц, 1Н), 7.48 (дд, 58,3, 4.5 Гу, 1 Н), 7.14 уко (ше, 2Н), 4.72 (т, 5456 Гу, 2НУ, 4.12 (т, 26 Гу, 2Н), 3.56 « 20 ко; (к, ев Гц, 2Н), 2.81 (т, 427 Гу, 2Н), 2.52 (м, 2Н), 2.33 7 с (с, ЗНУ, 1.75 (квінтет, 27 Гц, 2Н), 1.40 (секстет, Че7 ч» гу, 2Н), 0.94 (т, 9-7 Гц, ЗН) й
Ге) -І -І
ФО 50 «2 (Ф) ко бо 65
"жи (СОСІ») 5 8.52 (дд, 4-4.4.1.5 Гу, 1Н), 8.05 (дд, 228.4, 210 -ї 1.5 Гу, 1НУ, 7.76 (т, чеб Гу, 1Н), 7.43 (дд, 4х8.5,4.4 Гц, 1Н), 7.27 (д, 3-8 Гу, 2Н), 7.06 (д, 4-8 Гу, 2Н), 5.82 (г й 5, 2Н), 5.06 8 4.83 (м, 2Н), 3.88 5. 3.79 (м, 2Н), 3.03 (м, . 1Н), 2.89 (т, «7 Гц, 2Н), 2.79 (м, 1Н), 2.5 (м, ЗН), 2.25 а (м, 1Н), 1.90 (квінтет, 4-7 Гу, 2Н), 1.51 (секстет, чч7 гц, 2Н),1.00(т,е7гц,ЗН) 10 ще (де-0ОМ50О) 5 8.53 (дд, 44.4. 1.5 Гу, 1Н), 8.24 (т, 4-6 211 ГЦ, 1Н), 7.96 (дд, 4-8.4.1.5 Гц, 1Н), 7.84 (м, АН), 7.48 (дд, 9544. 8.4 Гу, 1 Н), 7.18 (с, 2Н), 4.75 (т, 2-6 Гу, 15 2Н), 3.73 (т, 427 Гу, 2Н), 3.52 (к, 26 Гу, 2Н), 2.86 (т,
Я- Гу, 2Н), 2.34 (т, де? Гу, 2Н), 1.79 (квінтет, 27 Гу, 2Н), 1.40 (секстет, 57 Гц, 2Н), 0.92 (т, 4-7 Гц, ЗН) 20 (СОСІ») 5 8.60 (дд, 4-4.4,1.5 Гу, 1Н), 8.04 (дя, ад 4-8.5.1.5 Гу, 1Н), 7.68 (дд, 423.5.1.2 Гу, 1НУ, 7.61 (дд, 4-3.5,1.2 Гц, 1Н), 7.43 (дд, /-8.5, 4.4 Гц, 1Н), 7.39 (т, «1-6 ГЦ, 1), 7.10 (дд, 9-5. 3.5 Гу, 1Н), 5.79 (ше, 2Н), с 4.93 (т, 9-6 Гц, 2Н), 3.82 (к, 4-6 Гц, 2Н), 3.12 (т, 957 о
Гц, 2Н), 2.92 (т, 427 Гу, 2Н), 2.32 (т, 427 Гу, 2Н), 1.89 (квінтет, Ч27 Гц, 2Н), 1.49 (секстет, Це? Гц, 2Н), 0.99 (т, 9-7 Гу, ЗН) о «со
Приклад 213 М
Сполука Формули ЇЇ
ІМ-(2-(4-Аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-5-оксо-2-пірролінкарбоксамід ї-
Використовуючи загальну методику Прикладу 97 І-піроглутамову кислоту (0,23г, 1,/7ммоль) піддавали «о взаємодії з 2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|(1,5|Інафтиридин-1-іл)етанаміном (0,5г, 1,7ммоль) з одержанням 0, 1ог ІМ-(2-(4-аміно-2-бутил-1Н-імідазо|4,5-с|/1,5|нафтиридин-1-іл)етил|-5-оксо-2-пірролінкарбоксаміду у вигляді порошку білого кольору, т.пл. 135-1387С. Аналіз: Розраховано для С 20Но5М7О» 1/2СНаУСМ: 90, 60,63;
ООН, 6,42; 90М, 25,25; Одержано: 90, 60,14; 95М, 6,41; 90М, 25,20. ЯМРО (ЕЇ) розраховано для СооНоб5М7О» (Ме) « 396.2103, одержано 396.2112. з с Тестові методи . Індукування цитокінів в клітинах людини и?» Для оцінки індукування цитокінів сполуками даного винаходу використовували іп мйго систему клітин крові людини. Активність, основану на визначеннях інтерферону та фактору некрозу пухлини (а) (МЕ та ТМЕ,
Відповідно), визначали в культуральному середовищі, описаному Тевітап та ін. в "СуюкКіпе Іпаисійоп ру (Пе
Ге» Іттипотоаціайгв Ітідцітод апа 5-27609", доигпа! ої І ейКосуїе Віоіоду, 58, 365-372 (Зеріетрбег, 1955). ВіІоса
Сеї! Ргерагайоп Тог Сийиге.
Ш- Кров відбирали з вени в ЕОТА вакутейнер від здорових донорів. Периферичні мононуклеарні клітини крові -І (РВМС5) відокремлювали від решти крові за допомогою Нівіорадцет-1077 (бЗідта СПпетісаІЇ, (І оців, МО) центрифуги градієнтної густини. РВМС» суспендували при 1,5-2х10бклітин/мл в ЕРМІ 1640 середовищі, що б містило 1095 ембріональної бичачої сироватки, 2мМ І-глутаміну та 195 пеніцилін/стрептоміцинового розчину о (АРМІ комплект). Порцію РВМС суспензії в їмл вносили до 24 плоскодонних лунок пластини з стерильною культурою тканини.
Приготування сполуки
Сполуки розчиняли в диметилсульфоксиді (МО). Концентрація ОМ5О не повинна була перевищувати кінцевої концентрації 195 для додавання до культури тканини. Сполуки загалом тестували в інтервалі іФ) концентрацій від 0,1 до 100мкМ. ко Інкубація
Розчин тестової сполуки додавали до лунок, які містили їмл РВМСз в середовищі. Пластини накривали бо пластиковими кришками, обережно перемішували і потім інкубували протягом 18-24 годин при 37"С в атмосфері з додатком 595 діоксиду вуглецю.
Сепарація
Після інкубації пластини центрифугували протягом 5-10 хвилин при 1 ОО0боб/хв (-200х4) при 4"С. Надосадову рідину культури клітин відбирали стерильною поліпропіленовою піпеткою і переносили в 2мл стерильний 65 Ккріотубус. Зразки зберігали при -70"7С до аналізу.
Аналіз/Оцінка Інтерферону
Інтерферон визначали біоаналізом, використовуючи клітини АБбБ49 карциноми легенів людини, уражені енцефаломіокардитом. Детально методика біоаналізу описана С.І.Вгеппап та І.Н.Ктопепрегд в "Аціотаїйеа
Віоаззау ої Іпіепегопе іп Місго-іезі Ріафевз", Віоїесппід0ев, Уцпе/)Шу, 78, 1983, що включений тут як посилання. В короткому викладі методика полягає в наступному: клітини АБбБ49 інкубували зі зразками та стандартними розчинами інтерферону при 37"С протягом 24 годин. Інкубовані клітини потім інфікували інокулярним вірусом енцефаломіокардиту. Інфіковані клітини інкубували додатково ще 24 години при 37"С перед кількісним визначенням вірусного цитопатичного ефекту. Вірусний цитопатичний ефект оцінювали шляхом забарвлення з наступним візуальним підраховуванням пластин. Результати виражали як співвідношення 70 альфа-одиниць/мл, по відношенню до величини, одержаної для МІН лейкоцитів людини ІЕМ стандарту.
Аналіз Фактору (А) некрозу пухлини
Концентрація фактору некрозу пухлини (А) визначали з використанням набору ЕЇ ІЗА виробництва Сепгуте,
Сатргідде, МА. Результати наведено в пг/ мл.
В таблиці, що подається нижче, позначка "-" вказує, що сполука індукувала появу цитокінів при вказаних 7/5 Конкретних концентраціях, позначка "- вказує, що сполука не індукувала появу цитокінів при вказаних конкретних концентраціях, а позначка "-" вказує, що результати при вказаних конкретних концентраціях сумнівні. ни п ТОМИ ОВО МОНО ОВО т НН / Притед |... Концентрацядоз(ша) 31. Копцепрацядози(мму 740177 ло 0 лою | олово | 01 | ло | лою | лоо0о г ов трю 12202016 ШШШИШИЗ-00ЗШЗ0ШЗ31-0 о 352201222020252502310ИШЗВБИ205З312ИИШЗ505ИШЗ31Ш-50020Й00-0200З3500ИШЗ3120Ш0005020075 777220 | Невипробув/ 11300111 | Невилробуві| 1-31 ж 77723000 невипробув.| 01130015: | Невипробув |. 1-8 1: сч | 77500 Невипровбув| 1133305 | Невипробув. | -1..5| 5: о ав | Невирюву! 15007101 | Невипробую! 51121 ав 1 Невипробу/ 10750001 Невипробуви Її 1-51 32 | Невипробу| я 77771750 | Невипробуву|)///- 7/1 1788 | Невипробув | я 71771ж 77500 | Невяробув| 07/17. о зо | 736 | Невипробув | 51.5... | Невипробув. | 1-51... в 0 Невипробув | ж | ж 1777-00 | Невилробув | ях | ж | - | ї-о 7707 Невидробую) 07500010. | Невипробув | 51....5..15 ща 5 | ГГ подив Си пе З ООН УВО ПОЛ ЗВАННЯ КООНОЄ ЗОН ООН: ЗАНОВО МОНО: ЗИОННННЯ НО: ЗННННЯ ПОННОННИ: ЗНАНН ї- (46 Невипробу) я Їж 777ж | Невипробув!/// я | 5 | 4 з 1 з | ж. 717-113 17371 (Се) 48 ЇЇ | жк - 1117-1117 - 4 | Їж юс Гук оре! 50010701 ее 5017010 151 | Невипробув)///ж | 7777ж 1777 ж 00 | Невипробув | 57 | 77 жк « ва | Невиробу. | 37753331, Невипоби: | 31.1, - 2 є ИШЧОИЮЗ6-- --0ч Й з -8- 52 5 5 5ЗЗ00050-- 777 -65ЙИ2ШЗ2НЗН66 з» " ом 1ло 0 1лою | лоб | ол | ло | то | щюо0о в яю я | 3710-1513 0055 | Невипробия Їж | ж | жо | Невипробув|Ї// ж | 77
Ф вв 717-171 -1117- 117 57 | Їж ГГ т вв 01172501 50000515 00025000 -І 6511 | 111-111
ФО Ото 71107501 5 хг (зе) ов 7-18 Їх 010-01-15 1777 51501113 0177111 жк яр 111 1111 з гва Гкю кю-1ю її 8311-0110 ЇЇ 11-15 17751170 о ов ГГ її т 85010111 1571-71-03 вв 111711 1117-1311 7 1-11 1117-1771 во 7-77 71317017 177 ва 1711-1117 Їж 1117-11-11 1 лою 1-11 єї 1151 ролм 1117-7111 111-17-17 7177 роли 17-17 - 711-717 - 17-11 712 Її 731751 11113177 б5 вм 11111111 11111111 11 1о1 ло лою | олово | 017 | 10 | ло | 000 ( ло ГО - 1177-1176 1761-11-11 ля 77117 -0001177111жк яю 111-117 - 1 ло ЇЇ 117ю1 юю 1111 117-111 -17у 177 лов Їж жк жк ГГ -111 Глюк 1 - олот | 115 я ГГ - 1117-17 7 г тов 1ю я 1111117 -11ю17 ю Гл рою 11711751 1177-1111 ою я Їж 117 11-11 177 ол 171-11-11 рол | | роя 111 11-11 я 117 -01Г11юк 1111 юю 145 | - ГГ - 1 хх ї 5 її - 17 - | 571 1 яв 7017-0117 1011-0111 17 то 16 1-11 1 їж 17-11 11 я 1777-1171 - 3 565 6 6( Я З Ь/ ЖШНШШШЙШЙШЙШЩШШШ7Ш Я (ЗХ (3 ( « (Я ( (1 ле й - Щ 6 5ЙИВ Ь х 77071701 1о 0 | 00 | обо | 01 | 10 | 00 | 000 рояя18 0 | Невипробу | - | 777 77ж | Невипробу |Й/:/- | їх | ж с (ота | Невипробу | -77 7777-11-00 | Невипробув | - 7-11. 120 | Невипробуб. | ж | ж | ж | Невипробув. | /-: - Їж 122 | Невипробув |: - | ж | ож | Невипробу |: 4. Їж см дв |та! 775 7 77 17 5 2 1 3 2 Ррнееяроват! 77777177 кю 1 З о 124 / Невипробув. | ж 0 |777осж/ | | Невипробув |: 5-00 |. Їж 325 | Невипробув. | ж | ож | ж | Невипробу | /-/: Аж 126 | Невипробув. | я | ож | ж 0 | Невипробув | - | 7 кс (0127. | Невипробув. | ж ЇЇ 7777сж/ Їж | Невипробу | -/ сю 7728 | Невипробув. | ях | 7/ж 01 я 0) Певипробув | 70011 ж о зо 7язю | Невипробув. | 05000000 | Невипробув | я |Ї150113 ї-оі зе де зв | 11185 | Невипробув 01077111 Невипробу | - 0/7 со 7 неврюв | 77771771 перу! 77377717 7577 | Вевипробув.///я7 17711711 ж 0 Невипробу. | - 17001 7739 | Невипробув. | Їж Їж | Невипробув | /-/ -0/ 71 Ї1111к « я | Невипробув | хх | Невипробув |. -00|07500|05 - с . - 25-25ИВЙЖ-Ж- 0-2 2-62 - т т 66 2 6| ж («Ж ( « Ь т '(ЩЯ6 ЖШБШЗШЗОТВ ШО 1» 00 | пад 777777 боноенраціядежу 77777717 Коновтрація ложем 7773 77777710 Ї7ло | юю | лою | 01 | то ло | лобо 42 | Невипробую | ж | ж | ж | Невипробу. | -.- | кх | ж 5 Газ | Невипробуву| 0-00 | Невипробуво| 0 -00011014001007
Ме 444 777 яю 111117 А її (46 7-1 Їж Гюк |117- 17111 Го їх. ш- | ляє | 7 Гл | 7.711711 7177 Го гл я | 17116 Її: -17117111717- 111 це. ля | 7777-17 Ї71171ю 1111-1111 - 111
Її ме | - її - 1 - 1-1 - 1 - 1 - / -
Ф во ГУ 14 яю - 10131
ПЕТ Я ПОЛОН ПАОЛО ПОЛО ЗОЛЯ ОЛОООЄ ЗОН ПОХОНООУОНОВ НОООНИ УНН НН ИН ПОН УНН о ра 1777-1175 07117517 -1711777- 11731 р 1-1 71177111 ши Сх Я В: ЗХ ПО Я ПО со ПОН НО ОН НОМ, «НИНІ КОН ЗОНИ вв | 1158 | кю Гю ГяЇ1я 17177-1117117я4 ГГ роя Г11ю рю 11 1117-1117 1711-11 17 -
Ф) 58 | 7-1 Ї71117юк 111 я 1111-1711 - 115 17 - 159 | 7777 Її 117-111 1 де | яв | 777к Їж Їх 7-17 | г лі ск 174 1711 1115 1117-1111 - ГГ ява | 777 | 71 7117 1117-1111 бо Гола ШВ І Ши «1 «АЛЬ С Л Л Я Т9ЛШУЗШИШУЗЗ ( 9ЗЯ Є ( | З « Жх( ( 2 2 « - - зе 1-26 1 «ТА- ШМШВ-2ИШВЗ08ШВ2З2ВЗРеИОЗ И С3ЗЯ ТЕ 6 (38 СЛ «ЛЗ ЗБК ШВА ШВИ ККЗ 2 2 ОЮ5 5-5 зв ШТИОШВШЗБ--Ш2ШОШЗШЗШ0ОТШЦШТШНШЦШТТТ лев | -1 1111 я 1117-1117 -1117 я ї117- (леї 717-711 1717-7177 бе
Індукування цитокіну у клітинах людини
Ш000И020253020--- 77 --Ш2БЗ 25255005 20ШЗ3З5
Приклад | Концентрація дози (мкм) Концентрація дози (мкМ) 177 о ЇЇ 0 | лою | лббо | 01 | то | 00 | обо вих ГИ ВО ПО ЗОЛЯ ПО ООН ВОЛО ЗОН НООООООНОООНННННЯ НОООН ИНННН НО ООН НОМ НКИ
Голвя11-ЇГскїя ГосхГ- 1-15 1х лю ЇЇ 077-015 ГГ ото я є Їх 1 7-17 111 - 72 | з | «є ГГ 5 | є її - | | 5 | хх тю ГГ | їх | 5 | її єї: - | 7 11 11 хх ля 18111113 13713177 16 11-11 1117-1171 1341. ре 7-75 Їх 1 5 11 1-1 - 11: 017-11-11 10 78 Їх є ря | 1111 (19 ЇЇ 7-х 010 Їх 17-15 11 1 - з» ГОлю 1 ю. 1я1єГєххх1 1-11 111515: 17177711
Гола ЇЇ 7-15 11154111 177 - в 1-11 1717 483 Її 77777777 177117111171171117111117117111111111171111ю кю (ла 70753307 | 15 | - 1 5 1 5 |! 5 ЇЇ - 1 5: 1 5 1-7
ПИТ: ЗИВН ПООЛЛННЄ ПИЛ ПОН ЗИМИ ПОН ОПН НОНОНННННЬ ЗАННИННННЯ НОМ КОН «ННЯ ИН ЗОН КОХ: НКИ. ол 1-11 єї ов Го Її 0-07 ФСГ г г ля ГО 1 Їх Гсюї11-111117-1711хГяї1
Голо 11сжя 7770. СГ 17-17 А с
Не випробув. Невипробу | /- | т | «є. | о
Індукування цитокіну у клітинах пюдини 7-70 Смт
Концентрація дози (мкМ) Концентрація дози (мкм) 7 011лю0флою 1005 Ф з Гл 17-71 11115117 17-11 577 83.1... .-. ЇЇ - жк | 5 ГГ - ЇЇ - Її 5 і ля | 7-1 Сяє ГК лю ЇЇ 777-171 10151 - ля 1117-11-11 161 ї- 87 1-17 11751117 151171 зв | 8 7-11 17-17 (се; ва я 17-15 7511-7171 11777 зво 117-00-10 11-11 1 вм 171-711 0117-1171 7202 117-01-01 1175 3117-0117 1517 2031-1111 -1111х Її 11-15 її « оба 11 я | 11-11 1051 9 Пов 17775 20201 2 2 2 2 1 ла 13007000 - с 206 | я Її 170 1115 | 1715 175 1771 . 207 1-01 1 111-11-11 "» 261-11-11 ГГ
Го 111111Ї111111111111111- Їх 77209 ГГ - 1 - 5 | 5 г: 1-1 711 39 тю | 7-17 - 17577175 1 1011 іа 2. 10-15 117-11-70 22 | 7-51 0117-1511 -І | "
Індукування інтерферону (А) в клітинах людини
Ш- Для оцінки індукування інтерферону сполуками даного винаходу використовували іп міго систему клітин
Ге» 20 крові людини. Активність, основану на визначеннях інтерферону, визначали в культуральному середовищі.
Інтерферон визначали шляхом біоаналізу. ме, Кров відбирали з вени в ЕЮОТА вакутейнер. Периферичні мононуклеарні клітини крові (РВМ'з) відокремлювали від решти крові за допомогою або І ейсоРКЕР тм Вгапа СеїЇ Зерагайоп Тибрез (виробництва
Весіоп ОісКіпзоп), або ГРісої-Радоет? розчину (виробництва РНагтасіа КВ Віоїесппоіоду Іпс.Різсаїажау, МУ). 59 РВМа8 суспендували при 1х105/мл в ЕРМ11640 середовищі (виробництва СІВСО, Сгапа Івзіапа, МУ), що містило
ГФ) 25ММ НЕРЕ5 (М-2-пдроксиетилт'перазин-М -2-етансульфокислота) та І-глутамін (додавали 190 7 пеніцилін-стрептоміциновий розчин) з 1095 гарячої інактивованої (56"С протягом 30 хвилин) аутологічної сироватки. Порції в 200мкл РВМ суспензії додавали до 9б лунок (плоске дно) Місто Теві П пластин зі стерильною культурою тканини. бо Приготування сполук.
Сполуки розчиняли в етанолі, диметилсульфоксиді або воді культури тканини, потім розбавляли водою культури тканини, 0,01М гідроксидом натрію або 0,01М соляною кислотою (вибір розчинника буде залежати від хімічних властивостей сполуки, яку досліджують). Концентрація етанолу або ОМ5О не повинна перевищувати кінцевої концентрації 190 для додавання до культуральних лунок. Сполуки спочатку тестували в інтервалі бо концентрацій від О,їмкг/мл до приблизно Бб5мкг/мл. Сполуки, які показали індукування при концентрації
О,бмкг/мл, були потім досліджені в більш широкому інтервалі концентрацій.
Інкубація.
Розчин тестованої сполуки в об'ємі (меншому або рівному 5Омкл) додавали до лунок, які містили 200мкл розбавленої крові або (РВМ'5 в середовищі. Розчинник і/або середовище додавали до контрольних лунок (лунок, які не містили тестованої сполуки) і, при необхідності, доводили кінцевий об'єм кожної лунки до 25Омкл.
Пластини накривали пластиковими кришками, обережно перемішували і потім інкубували протягом 48 годин при 377С в атмосфері з додатком 595 діоксиду вуглецю.
Сепарація 70 Після інкубації пластини покривали парафіном і потім центрифугували при 1000об/хв протягом 10-15 хвилин при 4"С в Юатоп ЕС Модеі! СКО-5000 центрифузі. Середовище (близько 200мкл) видаляли з 4-8 лунок і переносили в 2мл стерильні охолоджені пляшечки. Зразки до аналізу зберігали при -702С.
Аналіз/Підрахунок Інтерферону.
Інтерферон визначали біоаналізом, використовуючи клітини АБбБ49 карциноми легенів людини, уражені 7/5 енцефаломіокардитом. Детально методика біоаналізу описана С.І Вгеппап та І.Н.Кгопепрегд в "Аціотаїйеа
Віоаззау ої Іпіепегопе іп Місго-іезі Ріафевз", Віоїесппід0ев, Уцпе/)Шу, 78, 1983, що включений тут як посилання. В короткому викладі методика полягає в наступному: клітини АБбБ49 інкубували зі зразками та стандартними розчинами інтерферону при 37"С протягом 24 годин. Інкубовані клітини потім інфікували інокулярним вірусом енцефаломіокардиту. Інфіковані клітини інкубували додатково ще 24 години при 37"С перед Кількісним визначенням вірусного цитопатичного ефекту. Вірусний цитопатичнимй ефект оцінювали шляхом забарвлення з наступним спектрофотометричним вимірюванням поглинання. Результати виражали як співвідношення альфа-одиниць/мл, по відношенню до величини, одержаної для МІН НИ ІР-Ї. стандарту. Весь інтерферон ідентифікували як інтерферон-альфа шляхом "шахматного аналізу по відношенню до антитіл, отриманих у кролика на введений людський інтерферон (бета), та антитіл, отриманих у кози на введений с людський інтерферон (бета), використовуючи моношари клітин А5Б49, інфікованих вірусом енцефаломіокардиту.
В таблиці, що подається нижче, позначка "-" вказує, що сполука індукувала появу цитокінів при вказаних і) конкретних концентраціях, позначка "- вказує, що сполука не індукувала появу цитокінів при вказаних конкретних концентраціях, а позначка "я" вказує, що результати при вказаних конкретних концентраціях сумнівні. о » Ф ри евро ово о | во | о | о | во тт М 17111171 17717п011 ї- з 9 | 71717771 171111 Те) в 11111 оо рееенеею | невюеююю | невнуююю | неетею 11171 | неетеов) 728 теннроюв Невютовв | Невюрю | Невжеюж| 1 | 71701 неви « р рн тт п п о о о рн ее о рр т 1 2 2 2 ренні з и ПНЯ НОЯ ПОН НАННЯ МОБ НБН НАННЯ ПОЛЕ Нас 2 17177171 вів 17 77177711 77117111 1
Ф 8 | 71 17711
В в 71715211 - 95 | 7 17177171
Ге» 20 Даний винахід описано по відношенню до деяких втілень його. Попередній детальний опис та приклади надані лише для більш ясного розуміння і не повинні роглядатися як його обмеження. Для фахівця зрозуміло, що ме, багато змін може бути внесено в описані втілення винаходу без зміни його суті та об'єму. Таким чином, об'єм винаходу не повинен обмежуватися конкретними деталями композицій та структур, описаних тут, а повинен слугувати лише для розуміння формули винаходу. іФ)

Claims (26)

Формула винаходу іме)
1. Сполука Формули І: 60 б5
МН» , мя | У-,в М ! А В І де А являє собою -М-СВ-Св-СН-, -СК-М-СВ-СК-, -С-СВ-М-СК-, або т -Ссв-св-св-М-, Ку вибрано з групи, яка складається з: водню; Сі горалкілу або Со грдалкенілу, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: арил; гетероарил; гетероцикліл; -0-С. оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; с 29 -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; Ге) -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; -8(0)0.2-(С гоалкіл)ол-арил; о -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; (Те) -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; -М(В3)»; ге -Мз; М. оКсо; Зо галоген; іш -МО»; -ОН та -ЗН; та « -С4 гоалкіл-МК3-02-Х-Ку або -С» огоалкеніл-МК3-С2)-Х-Ку, де С) являє собою -СО- або З -5025-; Х являє собою зв'язок, -О- або -МК 3-; та К. являє собою арил; гетероарил; гетероцикліл або с -С. оралкіл; або -Со.оралкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з з» групи, до складу якої входять: арил; гетероарил; гетероцикліл; б -0-С1 оралкіл; -і -0-(С4. гоалкіл)о-1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; і -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл; Ге») 250 -С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; о -В(О)0 2-(С гоалкіл)о-арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; 29 МВз; ГФ) -МК3-СО-0-С 1 оралкіл; юю -Мз; оКсо; галоген; 60 -МО»; -ОН та -ЗН; або К., являє собою б5
У й (ом (СН2)І в М(К3)» де У являє собою -М- або -СК-; 10 РЕ» вибрано з групи, до складу якої входять: водень;
-С4.4оалкіл;
-С5.1оалкеніл; арил; 19 -С. 1оалкіл-О-Су зралкіл;
-С4.10алкіл-О-С» зралкеніл та
-С. лралкіл або -Со «ралкеніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: -ОН; 20 галоген; -МЖ(К3)2; -СО-Щ(К3)2; -б0-С1. 40 алкіл; -Ма3; с 25 арил; о гетероарил; гетероцикліл; -СО-арил та -СО-гетероарил; о 30 кожний Кз незалежно вибраний групи, що складається з водню та Су.зралкілу; та «о кожний К незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С .1оралкілу, Сі.оралкокси, галогену та трифторметилу, ї- або її фармацевтично прийнятна сіль. М
2. Сполука згідно з п. 1, в якій Кі вибрано з групи, що складається з С. валкілу та С. вгідроксіалкілу. Зо
3. Сполука згідно з п. 2, в якій К/ вибрано з групи, що складається з н-бутилу, 2-гідрокси-2-метилпропілу та ісе) 2-метилпропілу.
4. Сполука згідно з п. 1, в якій Ко вибрано з групи, що складається з С. валкілу з лінійним ланцюгом та алкоксіалкілу, в якому алкоксильна частина та алкільна частина, кожна незалежно, містять від 1 до 4 атомів « вуглецю. 40
5. Сполука згідно з п. 4, в якій Ко вибрано з групи, що складається з метилу, н-бутилу, бензилу, етоксиметилу З с та метоксіетилу. "»
6. Сполука згідно з п. 1, в якій К являє собою водень.
"
7. Сполука згідно з п. 1, в якій К/ являє собою -С4 одалкіл-МКз3-0-Х-Ка.
8. Сполука згідно з п. 7, в якій Ка являє собою 45 й а дн, і: (І - І в) (СН) о М(К3)
9. Сполука згідно з п.1, в якій А являє собою «СНАСНАСН-Мх.
10. Сполука формули ІІ: МН» , Ф) ч- М йх т | У-ю сх М 60 І В Кі П б5 не в якій
В являє собою -МАК-С(К)2-С(К)»-С(К)»-; С(К)2-МА-С(К)2-С(К) »-; -С(В)2-С(В)2-МА-С(В)»- або -С(К)2-С(В)2-С(В)2-МВ-; КЕ; вибраний з групи, до складу якої входять: водень;
-С. оралкіл або -Со одалкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: арил; гетероарил; 70 гетероцикліл; -0-С. оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. 2ралкіл)о.4-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; -ЩЕКз3)»; -Мз; оКсо; галоген; -МО;; Га -ОН та з -ВЗН; та (8) -С4 »далкіл-МК3-0-Х-К4 або -С» 2оалкеніл-МКз3-0-Х-Ка, де С) являє собою -СО- або -5025-; Х являє собою зв'язок, -О- або -МК 3-; та К. являє собою арил; гетероарил; гетероцикліл або
-С. гоалкіл; або -Со згодалкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з су зо Групи, до складу якої входять: арил; (се) гетероарил; ї- гетероцикліл; -0-С. оралкіл; - -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; «о -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; « -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; - с -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; . -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; "» -ЩЕКз3)»; -МК3-СО-0О-С 4 2ралкіл; -М3; б оКсо; галоген;
В. -мо,;; -І -ОН та Ф 50 ЗН; або К. являє собою и дк, (ол 5 (СН) щі М(К3)» ко де М являє собою -М- або -СК-; РЕ» вибрано з групи, до складу якої входять: 60 водень;
-С4.4оалкіл;
-С5.1оалкеніл; арил;
-С4.10алкіл-О-С. 1ралкіл; б5 -С. 1оалкіл-О-С» зралкеніл та
-С. лралкіл або -Со «ралкеніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: -ОН; галоген; -МЖ(К3)2; -СО-М(В3)2; -б0-С1. 40 алкіл; -Мз; 70 арил; гетероарил; гетероцикліл; -СО-арил та -СО-гетероарил; кожний Кз незалежно вибраний групи, що складається з водню та Су.зралкілу; та кожний К незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С .1оралкілу, Сі.оралкокси, галогену та трифторметилу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука згідно з п.10, в якій К; вибрано з групи, що складається з С. валкілу та С. вгідроксіалкілу.
12. Сполука згідно з п.11, в якій К./ вибрано з групи, що складається з н-бутилу, 2-гідрокси-2-метилпропілу та 2-метилпропілу.
13. Сполука згідно з п.1О0, в якій КК» вибрано з групи, що складається з метилу, н-бутилу, бензилу, етоксиметилу та метоксіетилу.
14. Сполука згідно з п.10, в якій кожний К являє собою водень. с
15. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично ефективну кількість сполуки згідно з п.1 та фармацевтично прийнятний носій. і)
16. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично ефективну кількість сполуки згідно з п.10 та фармацевтично прийнятний носій.
17. Спосіб індукування біосинтезу цитокінів у тварини, який полягає в призначенні тварині ефективної о зо кількості сполуки згідно з п.1.
18. Спосіб індукування біосинтезу цитокінів у тварини, який полягає в призначенні тварині ефективної ісе) кількості сполуки згідно з п.10. М
19. Спосіб лікування вірусної інфекції у тварини, який полягає в призначенні тварині ефективної кількості сполуки згідно з п.1. -
20. Спосіб лікування вірусної інфекції у тварини, який полягає в призначенні тварині ефективної кількості «о сполуки згідно з п.10.
21. Сполука формули М-М ' ТК ч з Му М М ші с | -є ;» Кх М І А Кк Ге) де -1 А являє собою -М-СВ-Св-СН-, -СК-М-СВ-СК-, -С-СВ-М-СК-, або ЕС-СкАСв-Ме, - КЕ; вибрано з групи, яка складається з: ФУ 50 водню;
-С. оралкілу або Со оралкенілу, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними с2 з групи, до складу якої входять: арил; гетероарил; 22 гетероцикліл; Ге! -0-С. оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; ко -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл; 60 -С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; бо -МЖ(К3)2; -Мз;
оКсо; галоген; -МО»; -ОН та -ЗН; та -С4 гоалкіл-МК3-02-Х-Ку або -С» огоалкеніл-МК3-С2)-Х-Ку, де С) являє собою -СО- або -5025-; Х являє собою зв'язок, -О- або -МК 3-; та К. являє собою арил; гетероарил; гетероцикліл або
-С. оралкіл; або -Со.оралкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з 7/0 Групи, до складу якої входять: арил; гетероарил; гетероцикліл; -0-С1 оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; -ЩЕКз3)»; -МК3-СО-0-С 1 оралкіл; сч -Мз; щі оКсо; і) галоген; -МО»; -ОН та о зо -ЗН; або К., являє собою , (Се) дн, - (ом - Зо (СН2)І в о М(К3)» де М являє собою -М- або -СК-; « РЕ» вибрано з групи, до складу якої входять: водень; о) с -С. лоалкіл; » -С5.1оалкеніл; арил;
-С4.10алкіл-О-С. 1ралкіл;
-С. 1оалкіл-О-С» зралкеніл та Ме -С. лралкіл або -Со «ралкеніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої -І входять: -ОН; ш- галоген; Фу о -МЩ(к3)2; -СО-МЩ(К3)2; о -б0-С1. 40 алкіл; -Мз; арил; гетероарил; ГФ) гетероцикліл; -СО-арил та де -СО-гетероарил; кожний Куз незалежно вибраний з групи, що складається з водню та Су.зралкілу; та 60 кожний К незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С .1оралкілу, Сі.оралкокси, галогену та трифторметилу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука формули б5
М (ХХХІЇ), М Х 9-82 т | М МОВІ Кк де 70 КЕ; вибраний з групи, до складу якої входять: водень;
-С. оралкіл або -Со одалкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: арил; 75 гетероарил; гетероцикліл; -0-С. оралкіл; -0-(С1 2ралкіл)о.1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С1-2оалкіл; -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; . й с -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; -ЖАз)»; о -Мз; оКсо; галоген; о зо -МО;; -ОН та іс), -ВЗН; та їч- -С4 гоалкіл-МК3-02-Х-Ку або -С» огоалкеніл-МК3-С2)-Х-Ку, де С) являє собою -СО- або -5025-; Х являє собою зв'язок, -О- або -МК 3-; та К. являє собою арил; гетероарил; гетероцикліл або -
-Сі.2оалкіл; або -Со.2одалкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з «со групи, до складу якої входять: арил; гетероарил; гетероцикліл; « 20 -0-С. гвалкіл; ш-в с -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; ; т -0-(С1.2ралкіл)о.4-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; , б -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; - -5(0)0.2-(С1.2ралкіл)о 1-гетероцикліл; -І -ЩЕКз3)»; -МК3-СО-0-С 1 оралкіл; Ме -Мз; о оКсо; галоген; -МО»; -ОН та -ЗН; або К., являє собою Ф) ' ій 1 (6) й . г ( ї 0-1 (СН2)І в М(К3)» де М являє собою -М- або -СК-; 65 РЕ» вибрано з групи, до складу якої входять: водень;
-С14.40о алкіл; -С25.14о алкеніл; арил;
-С4.10алкіл-О-С. 1ралкіл;
-С4.10алкіл-О-С» зралкеніл та
-С. лралкіл або -Со «ралкеніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: -ОН; 70 галоген; -ЩЕКз3)»; -СО-МЩ(К3)2; -б0-С..10о алкіл; -Мз; арил; гетероарил; гетероцикліл; -СО-арил та -СО-гетероарил; кожний Кз незалежно вибраний групи, що складається з водню та Су.зралкілу; та кожний К незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С .1оралкілу, Сі.оралкокси, галогену та трифторметилу, або її фармацевтично прийнятна сіль. .
23. Сполука формули сч од у М (ХХХІМ), о іх У-е ДУ М І | о зо М Кі (Се) Кк де ї- КЕ; вибраний з групи, до складу якої входять: їч- водень;
-С. гралкіл або -Со гралкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибранимиз (ОО групи, до складу якої входять: арил; гетероарил; « гетероцикліл; -0-С. оралкіл; о, с -0-(С4.гоалкіл)о-1-арил; хз» -04(С1 гзоалкіл)о-1-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; Фо -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; - -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл;
це. -ЩЕКз3)»; б 50 -Ма3; оКсо; с2 галоген; -МО»; -ОН та оо -ЗН; та о -С4 гоалкіл-МК3-02-Х-Ку або -С» огоалкеніл-МК3-С2)-Х-Ку, де С) являє собою -СО- або -5025-; Х являє собою зв'язок, -О- або -МК 3-; та К. являє собою арил; гетероарил; гетероцикліл або ко -С. оралкіл; або -Со.оралкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: 60 арил; гетероарил; гетероцикліл; -0-С. оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; 65 -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; -ЩЕКз3)»; -МК3-СО-0-С 1 оралкіл; -Мз; 70 оКсо; галоген; -МО»; -ОН та -ЗН; або Ку; являє собою ' У (ом М (СН2)І в М(К3)» де М являє собою -М- або -СК-; РЕ» вибрано з групи, до складу якої входять: водень; с
-С. зоалкіл; о
-С5.1оалкеніл; арил;
-С4.10алкіл-О-С. 1ралкіл;
-С4.10алкіл-О-С» зралкеніл та о
-С. лралкіл або -Со «ралкеніл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої Ге входять: -ОН; ї- галоген; ї- -МЖ(К3)2; -СО-МЩ(Р3)»; і-й -б0-С1. 40 алкіл; -Мз; арил; « гетероарил; гетероцикліл; З с -СО-арил та "» -СО-гетероарил; " кожний Кз незалежно вибраний групи, що складається з водню та Су.зралкілу; та кожний К незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С .1оралкілу, Сі.оралкокси, галогену та трифторметилу,
Ме. або її фармацевтично прийнятна сіль. -І
24. Сполука формули
В. -І бу хх Ка оз А МО М М -к є. де А являє собою -М-СВ-Св-СН-, -СК-М-СВ-СК-, -С-СВ-М-СК-, або по ЕС-СкАСв-Ме, ЕК; являє собою ОН, галоген або МНК, 60 К; вибрано з групи, яка складається з: водню;
-С. оралкілу або Со оралкенілу, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: арил; бо гетероарил;
гетероцикліл; -0-С. оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; 70 -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; -ЩЕКз3)»; -Мз; оКсо; галоген; -МО»; -ОН та -ВЗН; та -С4 гоалкіл-МК3-02-Х-Ку або -С» огоалкеніл-МК3-С2)-Х-Ку, де С) являє собою -СО- або -5025-; Х являє собою зв'язок, -О- або -МК 3-; та К. являє собою арил; гетероарил; гетероцикліл або
-С. оралкіл; або -Со.оралкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: арил; гетероарил; с гетероцикліл; щі -0-С. оралкіл; і) -0-(С1 2ралкіл)о.1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл; о зо -С. оралкоксикарбоніл; -5(0)0-2-С1-2оалкіл; і-й -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; ча -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; - -ЩЕКз3)»; Ге) -МК3-СО-0-С 1 оралкіл; -Мз; оКсо; галоген; « -МО 5; - с он та -ЗН; або К., являє собою ;» , ди, в (ол - (СН) . М(К3)» о 50 де М являє собою -М- або -СК-; Ка являє собою Н, МО» або МН»; та «2 кожний К незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С 4.1ралкілу, Сі зоалкокси, галогену та трифторметилу, або її фармацевтично прийнятна сіль. 22
25. Сполука формули о 6) , ко -- А ' чадо М-М с- Ї М-М б5 де А являє собою -М-СК-СВ-Св-, -СЕ-М-АСВ-СК-, -СВ-СК-М-Ср-, або
-Ст-СкК-АСв-Ме, Ко являє собою Н або С. .ралкіл.
26. Сполука формули ХХХІЇ де | М ( ), й М Ко о пн
КЕ. де Ку вибрано з групи, яка складається з:
-С. оралкілу або Со оралкенілу, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: арил; гетероарил; гетероцикліл; -0-С. оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; -0-(С. 2ралкіл)о.4-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл; Га -3(0)0-2-С4-2оалкіл; о -5(0)0-2-(С4-зоалкіл)о--арил; -5(0)0.2-(Сі »ралкіл)о.4-гетероарил; -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; -ЩЕКз3)»; («в) -Мз; оКсо; іш галоген; М- -МО»; -ОН та - -ЗН; та Ге)
-С4.2оалкіл-МК3-0-Х-Ка або -С2 гралкеніл-МЕК3-С2)-Х-Ка, де С) являє собою -СО- або -5025-; Х являє собою зв'язок, -О- або -МК 3-; та К. являє собою арил; гетероарил; гетероцикліл або
-С. оралкіл; або -Со.оралкеніл, що є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з « групи, до складу якої входять: арил; - с гетероарил; ц гетероцикліл; "» -0-С. оралкіл; -0-(С4 »ралкіл)о 1-арил; -0-(С. оралкіл)о 3-гетероарил; Ге) -0-(С. оралкіл)о 3-гетероцикліл;
-С. оралкоксикарбоніл;
В. -5(0)0-2-С4.-2оалкіл; -І -5(0)0-2-(С1-2оалкіл)о-1-арил; -5(0)0-2-(С4-2оалкіл)о.1-гетероарил; б -5(0)0.2-(С3 оралкіл)о.4-гетероцикліл; с -МЖ(К3)2; -МАК3-СО-0О-С 4 оралкіл; -Мз; ОКксо; галоген; о -Мо; ко -ОН та -ЗН; або К., являє собою 60 , у (ол де (СН) М(К3)»
де М являє собою -М- або -СК-; кожний Кз незалежно вибраний з групи, що складається з водню та С..дралкілу; кожний К незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С .1оралкілу, Сі.оралкокси, галогену та трифторметилу, та Ко являє собою -МО» або -МН», або її фармацевтично прийнятна сіль. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) (Се) ча ча (Се) -
с . и? (о) -І -І ФО (42) іме) 60 б5
UA2000074070A 1997-12-11 1998-11-12 Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки UA67760C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6927697P 1997-12-11 1997-12-11
PCT/US1998/026473 WO1999029693A1 (en) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67760C2 true UA67760C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=22087889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000074070A UA67760C2 (uk) 1997-12-11 1998-11-12 Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки

Country Status (28)

Country Link
US (14) US6194425B1 (uk)
EP (1) EP1040112B1 (uk)
JP (4) JP4283438B2 (uk)
KR (3) KR100642702B1 (uk)
CN (1) CN1154647C (uk)
AT (3) ATE333456T1 (uk)
AU (1) AU753864B2 (uk)
BR (1) BR9814275A (uk)
CA (1) CA2311456C (uk)
CZ (1) CZ307184B6 (uk)
DE (3) DE69835844T2 (uk)
DK (1) DK1512686T3 (uk)
EE (1) EE04314B1 (uk)
ES (3) ES2270249T3 (uk)
HK (1) HK1070655A1 (uk)
HR (1) HRP20000363B1 (uk)
HU (1) HUP0101155A3 (uk)
IL (4) IL136556A0 (uk)
NO (3) NO316687B1 (uk)
NZ (1) NZ504776A (uk)
PL (1) PL193915B1 (uk)
PT (3) PT1512686E (uk)
RU (3) RU2312867C2 (uk)
SI (1) SI1512686T1 (uk)
SK (2) SK286304B6 (uk)
TR (1) TR200001705T2 (uk)
UA (1) UA67760C2 (uk)
WO (1) WO1999029693A1 (uk)

Families Citing this family (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
CA2361936C (en) 1999-01-08 2009-06-16 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SI1198233T1 (sl) * 1999-06-10 2007-02-28 3M Innovative Properties Co S sulfonamidom in sulfamidom substituirani imidazokinolini
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
EP1438958A1 (en) * 1999-06-10 2004-07-21 3M Innovative Properties Company Carbamate substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20040209877A1 (en) * 2000-04-13 2004-10-21 Shelby Nancy J. Methods for augmenting immune defenses contemplating the administration of phenolic and indoleamine-like compounds for use in animals ans humans
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
WO2006091720A2 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
DE60230340D1 (de) * 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
ES2541132T3 (es) * 2002-02-22 2015-07-16 Meda Ab Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B
MXPA04012199A (es) * 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
EP1545597B1 (en) 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004058759A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
CA2511538C (en) * 2002-12-30 2013-11-26 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
CA2517528A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1605943A4 (en) * 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
CA2518282C (en) * 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
US20040202720A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
CA2534042A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
CA2534313C (en) * 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
TW200510412A (en) * 2003-08-12 2005-03-16 3M Innovative Properties Co Oxime substituted imidazo-containing compounds
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
US8961477B2 (en) * 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
CA2536136C (en) * 2003-08-27 2012-10-30 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
JP2007504172A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
JP2007504269A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法
WO2005033049A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
JP5043435B2 (ja) * 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906193A (zh) * 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 肟取代的咪唑环化合物
AU2004291122A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
AR046781A1 (es) 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
WO2005076783A2 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2552101A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
WO2005066169A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
AU2005222995B2 (en) * 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
JP2008505857A (ja) * 2004-04-28 2008-02-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1765348B1 (en) * 2004-06-18 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
AU2005282523A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H imidazo ring systems and methods
AU2005282726B2 (en) * 2004-09-02 2011-06-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
EP1833836B1 (en) 2004-11-12 2011-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused thiazolo [4,5-b] pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006053166A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Bristol-Myers Squibb Company 8h-imidazo[4,5-d]thiazolo[4,5-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP2008526765A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
WO2006074003A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
EP1853594A2 (en) 2005-01-27 2007-11-14 Alma Mater Studiorum -Universita' di Bologna Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation
WO2006084251A2 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006212765B2 (en) 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
CA2597446A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8178677B2 (en) * 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
JP2008531567A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
AU2006216799A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
MX2007011112A (es) * 2005-03-14 2007-11-07 Graceway Pharmaceuticals Llc Metodo para tratar queratosis actinica.
CA2602853A1 (en) 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
JP2008539252A (ja) 2005-04-25 2008-11-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫活性化組成物
WO2007027999A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EA200800782A1 (ru) * 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
JP5247458B2 (ja) 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
WO2007079086A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
CA2646539A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
WO2007143526A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
NO343857B1 (no) * 2006-07-18 2019-06-24 Meda Ab Immunresponsmodifiserende skumformuleringer
US8124096B2 (en) * 2006-07-31 2012-02-28 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
EP2121023A1 (en) * 2006-12-22 2009-11-25 3M Innovative Properties Company Controlled release composition and process
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US20090018155A1 (en) * 2007-02-08 2009-01-15 Gregory Jefferson J Methods of treating dermatological disorders and inducing interferon biosynthesis with shorter durations of imiquimod therapy
US20100160368A1 (en) 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
US20110021555A1 (en) 2008-12-19 2011-01-27 Graceway Pharmaceuticals, Llc Lower dosage strength imiquimod formulations and shorter dosing regimens for treating actinic keratoses
CA3033133C (en) 2009-03-25 2021-11-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
TW201100424A (en) * 2009-03-31 2011-01-01 Arqule Inc Substituted dipyrido-pyrimido-diazepine and benzo-pyrido-pyrimido compounds
US8511006B2 (en) * 2009-07-02 2013-08-20 Owens Corning Intellectual Capital, Llc Building-integrated solar-panel roof element systems
US20110207766A1 (en) 2009-07-13 2011-08-25 Graceway Pharmaceuticals, Llc. Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
CN102712640A (zh) * 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
CA2803339C (en) 2010-06-25 2023-06-13 Michael T. Nordsiek Combination therapy with cryosurgery and low dosage strength imiquimod to treat actinic keratosis
HUE033901T2 (en) 2010-08-17 2018-01-29 3M Innovative Properties Co Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
WO2013040447A2 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Medicis Pharmaceutical Corporation Combination therapy with low dosage strength imiquimod and photodynamic therapy to treat actinic keratosis
AU2012345638C1 (en) 2011-11-30 2018-10-18 Sarepta Therapeutics, Inc. Induced exon inclusion in spinal muscle atrophy
AU2013252785B2 (en) 2012-04-27 2017-05-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of CpG oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing
DK2844282T3 (da) 2012-05-04 2019-07-15 Pfizer Prostata-associerede antigener og vaccine-baserede immunterapiregimener
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
MX2015008773A (es) 2013-01-07 2015-11-06 Univ Pennsylvania Composiciones y metodos para tratar linfoma cutaneo de celulas t.
US9919029B2 (en) 2013-07-26 2018-03-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
CN105873587B (zh) 2013-11-05 2020-07-21 3M创新有限公司 基于芝麻油的注射配制品
CA2933767C (en) 2013-12-17 2018-11-06 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
DK3166976T3 (da) 2014-07-09 2022-04-11 Birdie Biopharmaceuticals Inc Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于***的抗-pd-l1结合物
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
EP3298131B1 (en) 2015-05-20 2023-04-26 The Regents of The University of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
WO2017040233A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 3M Innovative Properties Company GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
CN107922416B (zh) * 2015-08-31 2021-07-02 3M创新有限公司 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
AU2016322813B2 (en) 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于***的抗-egfr组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于***的抗-her2组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于***的抗-cd20组合
JP6883806B2 (ja) * 2016-03-09 2021-06-09 国立大学法人大阪大学 化合物、及びこれを含む有機半導体材料
JP7195147B2 (ja) 2016-05-16 2022-12-23 アクセス ツー アドバンスト ヘルス インスティチュート Ｐｅｇ化リポソームおよび使用方法
KR102392974B1 (ko) 2016-05-16 2022-05-02 인펙셔스 디지즈 리서치 인스티튜트 (아이디알아이) Tlr 작용제를 함유하는 제제 및 사용 방법
EP3504215B1 (en) 2016-08-26 2022-04-06 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups
KR102497742B1 (ko) 2016-08-30 2023-02-10 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 약물 전달 조성물 및 그의 용도
CA3043480A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
US11134889B2 (en) 2016-12-14 2021-10-05 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a SMAD7 inhibitor
CN110072519A (zh) 2016-12-14 2019-07-30 普罗根尼蒂公司 使用jak抑制剂治疗胃肠道疾病及装置
EP3554540B1 (en) 2016-12-14 2023-08-02 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor released using an ingestible device
EP3554344A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tlr modulator
CA3045310A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
JP2020513280A (ja) 2016-12-14 2020-05-14 プロジェニティ， インコーポレイテッド 消化管疾病の免疫抑制剤による治療
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
US11596670B2 (en) 2017-03-30 2023-03-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with IL-10 or an IL-10 agonist
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
BR112019027025A2 (pt) 2017-06-23 2020-06-30 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. composições farmacêuticas
WO2019040491A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Dynavax Technologies Corporation MODIFIED ALKYL CHAIN IMIDAZOQUINOLINE TLR7 / 8 AGONIST COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10722591B2 (en) 2017-11-14 2020-07-28 Dynavax Technologies Corporation Cleavable conjugates of TLR7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CA3034912A1 (en) 2018-02-28 2019-08-28 Pfizer Inc. Il-15 variants and uses thereof
US11370788B2 (en) 2018-02-28 2022-06-28 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an N-1 branched group
TWI793325B (zh) 2018-05-23 2023-02-21 美商輝瑞大藥廠 對cd3具特異性之抗體及其用途
EP3796983A2 (en) 2018-05-23 2021-03-31 Pfizer Inc. Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
CN112218864B (zh) 2018-05-24 2023-09-08 3M创新有限公司 N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
EP3887369A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN113924297A (zh) 2019-06-06 2022-01-11 3M创新有限公司 N-1支链烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
CN113906027A (zh) 2019-06-12 2022-01-07 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的苯乙基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
TW202216779A (zh) 2020-07-17 2022-05-01 美商輝瑞股份有限公司 治療性抗體類和彼等之用途

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3764681A (en) * 1970-07-08 1973-10-09 Lilly Co Eli Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ES2071340T3 (es) 1990-10-05 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas.
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5378698A (en) * 1991-10-21 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiazepine derivatives
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
JPH09500128A (ja) 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US6039969A (en) 1996-10-25 2000-03-21 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
PT839810E (pt) * 1996-11-04 2003-01-31 Bayer Cropscience Sa 1-poliarilpirazois como pesticidas
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4101302B2 (ja) 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
CA2361936C (en) 1999-01-08 2009-06-16 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US6545485B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-08 Radar Engineers Ultrasonic pinpointer for power system sources of interference
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6660260B1 (en) * 1999-09-21 2003-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bioprosthetic heart valves
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
US6667347B2 (en) * 2001-09-14 2003-12-23 Chevron U.S.A. Inc. Scrubbing CO2 from methane-containing gases using an aqueous stream
US20030139364A1 (en) * 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
DE60230340D1 (de) * 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
ES2541132T3 (es) * 2002-02-22 2015-07-16 Meda Ab Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MXPA04012199A (es) * 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
EP1545597B1 (en) * 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003290988A1 (en) * 2002-11-14 2004-06-15 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Levels of pin1 in normal and cancerous tissue
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004058759A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
CA2511538C (en) * 2002-12-30 2013-11-26 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
CA2517528A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
EP1605943A4 (en) * 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
CA2518282C (en) * 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2004220465A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004087049A2 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040202720A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
NZ545536A (en) * 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate

Also Published As

Publication number Publication date
US20020173654A1 (en) 2002-11-21
US20040006098A1 (en) 2004-01-08
US7678918B2 (en) 2010-03-16
US20030212093A1 (en) 2003-11-13
IL178092A (en) 2007-10-31
US20030096998A1 (en) 2003-05-22
DE69835309T2 (de) 2007-07-19
US20030083500A1 (en) 2003-05-01
JP2001525411A (ja) 2001-12-11
RU2003126258A (ru) 2005-03-10
US6949646B2 (en) 2005-09-27
ES2227902T3 (es) 2005-04-01
IL178091A (en) 2007-10-31
HUP0101155A3 (en) 2002-10-28
US20040023932A1 (en) 2004-02-05
NO20035718L (no) 2000-08-11
PL193915B1 (pl) 2007-03-30
SI1512686T1 (sl) 2007-02-28
HRP20000363A2 (en) 2001-06-30
RU2314307C2 (ru) 2008-01-10
EE04314B1 (et) 2004-06-15
US20080091010A1 (en) 2008-04-17
US7038051B2 (en) 2006-05-02
DE69835309D1 (de) 2006-08-31
ES2273138T3 (es) 2007-05-01
JP4283438B2 (ja) 2009-06-24
JP2007262093A (ja) 2007-10-11
AU753864B2 (en) 2002-10-31
DE69835844T2 (de) 2007-04-19
IL136556A0 (en) 2001-06-14
US6797716B2 (en) 2004-09-28
CA2311456C (en) 2010-11-02
KR20040011532A (ko) 2004-02-05
JP2008115190A (ja) 2008-05-22
HUP0101155A2 (hu) 2001-12-28
CN1154647C (zh) 2004-06-23
DE69826518T2 (de) 2005-09-22
US6194425B1 (en) 2001-02-27
AU1912399A (en) 1999-06-28
CZ307184B6 (cs) 2018-02-28
US6894165B2 (en) 2005-05-17
US6747040B2 (en) 2004-06-08
WO1999029693A1 (en) 1999-06-17
US7335773B2 (en) 2008-02-26
EP1040112B1 (en) 2004-09-22
SK285872B6 (sk) 2007-10-04
NZ504776A (en) 2002-07-26
DK1512686T3 (da) 2007-01-15
CN1284957A (zh) 2001-02-21
NO328045B1 (no) 2009-11-16
TR200001705T2 (tr) 2001-07-23
RU2312867C2 (ru) 2007-12-20
IL136556A (en) 2007-03-08
JP4203067B2 (ja) 2008-12-24
NO20035719D0 (no) 2003-12-19
US6693113B2 (en) 2004-02-17
PL341159A1 (en) 2001-03-26
BR9814275A (pt) 2000-10-03
NO20035718D0 (no) 2003-12-19
US6638944B2 (en) 2003-10-28
ATE277046T1 (de) 2004-10-15
EP1040112A1 (en) 2000-10-04
US6699878B2 (en) 2004-03-02
NO20002663D0 (no) 2000-05-24
US20060128674A1 (en) 2006-06-15
KR100563175B1 (ko) 2006-03-27
CZ2007268A3 (cs) 2016-09-29
HK1070655A1 (en) 2005-06-24
ATE333456T1 (de) 2006-08-15
NO316687B1 (no) 2004-04-05
US20050288320A1 (en) 2005-12-29
PT1512685E (pt) 2006-12-29
KR20040011533A (ko) 2004-02-05
PT1040112E (pt) 2005-01-31
US20070167481A1 (en) 2007-07-19
WO1999029693A8 (en) 2004-11-04
KR100642702B1 (ko) 2006-11-10
US6624172B2 (en) 2003-09-23
PT1512686E (pt) 2007-01-31
DE69835844D1 (de) 2006-10-19
RU2003126259A (ru) 2005-02-27
KR100642703B1 (ko) 2006-11-10
NO20002663L (no) 2000-08-11
EE200000349A (et) 2001-10-15
ATE338757T1 (de) 2006-09-15
US6514985B1 (en) 2003-02-04
CA2311456A1 (en) 1999-06-17
KR20010033016A (ko) 2001-04-25
DE69826518D1 (de) 2004-10-28
US20050107421A1 (en) 2005-05-19
US20040204436A1 (en) 2004-10-14
RU2221798C2 (ru) 2004-01-20
JP2006083188A (ja) 2006-03-30
ES2270249T3 (es) 2007-04-01
HRP20000363B1 (en) 2005-06-30
SK8352000A3 (en) 2001-03-12
SK286304B6 (en) 2008-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67760C2 (uk) Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
KR101130928B1 (ko) 치환된 이미다조 고리 시스템 및 방법
US6518280B2 (en) Imidazonaphthyridines
EP1851220A2 (en) Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
CZ303462B6 (cs) Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
UA73503C2 (uk) Заміщені сульфонамідом та сульфамідом імідазохіноліни
EP1512685A1 (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosythesis
CZ20002158A3 (cs) Imidazonaftyridiny a jejich použití při indukci biosyntézy cytokinu
MXPA00005684A (es) Imidazonaftiridinas y su uso en la induccion de biosintesis de citocina