JP2008115190A - イミダゾナフチリジンおよびサイトカイン生合成の誘導にそれを使用すること - Google Patents
イミダゾナフチリジンおよびサイトカイン生合成の誘導にそれを使用すること Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン、またはその薬剤として許容可能な塩。前記化合物、またはその薬剤として許容可能な塩の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。動物のサイトカインの生合成を誘導するのに有効な量の前記化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。動物のウイルス感染を処理するのに有効な量の前記化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。
【選択図】なし
Description
ここで
Aは=N−CR=CR−CR=、=CR−N=CR−CR=、=CR−CR=N−CR=、または=CR−CR=CR−N=、
R1は下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されているか、または非置換のC1−20アルキルまたはC2−20アルケニル、
−アリール
−ヘテロアリール
−ヘテロシクリル
−O−C1−20アルキル、
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、および
−SH、
または
C1−20アルキル−NR3−Q−X−R4または−C2−20アルケニル−NR3−Q−X−R4であり、
ここでQは−CO−または−SO2−、
Xは結合、−O−または−NR3−であり、R4はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または
下記の群から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されているか、または非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル、
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−NR3−CO−O−C1−20アルキル、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、および
−SH、
またはR4は
ここでYは−N−または−CR−であり、
|
R2は下記の群から選択され、
−水素、
−C1−10アルキル、
−C2−10アルケニル、
−アリール、
−C1−10アルキル−O−C1−10−アルキル、
−C1−10アルキル−O−C2−10アルケニル、および
−OH、−ハロゲン、−N(R3)2、−CO−N(R3)2、−CO−C1−10アルキル、−N3、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−CO−アリール、および−CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されているC1−10アルキルまたはC2−10アルケニル、
からなる群から選択される。
各R3は独立して水素およびC1−10アルキルからなる群から選択され、
各Rは独立して水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルである、上記式Iの化合物、あるいはその製薬的に許容可能な塩を提供する。
ここで
Bは−NR−C(R)2−C(R)2−C(R)2−、−C(R)2−NR−C(R)2−C(R)2−、−C(R)2−C(R)2−NR−C(R)2−または−C(R)2−C(R)2−C(R)2−NR−、
R1は水素、または
下記の群から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されている−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル、
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−N3、
−オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、および
−SH、
ならびに
−C1−20アルキル−NR3−Q−X−R4または−C2−20アルケニル−NR3−Q−X−R4からなる群から選択され、ここでQは−CO−または−SO2−、Xは結合、−O−または−NR3−であり、R4はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
または下記の群から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されている−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル、
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−NR3−CO−O−C1−20アルキル、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、および
−SH、
またはR4は
であり、ここでYは−N−または−CR−であり、
|
R2は
−水素、
−C1−10アルキル、
−C2−10アルケニル、
−アリール
−C1−10アルキル−O−C1−10−アルキル、
−C1−10アルキル−O−C2−10アルケニル、および
下記の群から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されている−C1−10アルキルまたはC2−10アルケニルであり、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1−10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、および
−CO−ヘテロアリール、
各R3は独立に、水素およびC1−10アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される、上記式IIの化合物、あるいはその製薬的に許容可能な塩を提供する。
式Iおよび式IIの化合物においてAが=N−CR=CR−CR=あるいはBが−NR−C(R)2−C(R)2−C(R)2−であり、R、R1、R2が上に定義されるものは反応図式Iに従って調製することができる:
本発明の薬剤組成物は上に記載のように薬剤的に許容可能なキャリアーと共に、式Iあるいは式IIの化合物を治療有効量含有する。ここで「治療有効量」とは化合物の量がサイトカイン誘導あるいは抗ウイルス作用のような治療効果を誘導するに十分であることを意味する。本発明の薬剤組成物に使用される活性化合物の正確な量は、この化合物の物理的化学的性質や、キャリアの性質および予定されている投与法など、当業者には公知のファクターに従って変化するであろうが、患者に対する用量が約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜5mg/kgであれば本発明の組成物は十分な活性成分を含有するものと考えられる。錠剤、トローチ剤、非経口薬剤、シロップ、クリーム、外用薬、噴霧薬剤、経皮吸収パッチ、経粘膜パッチなど従来の剤形のいずれを使用することもできる。
式Vの化合物
2−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)ニコチン酸
パートA:
2−アミノニコチン酸(5g、36ミリモル)を無水酢酸(25mL)に懸濁し、2時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。その結果得られた残査を酢酸エチルとヘキサンでスラリーにし、濾過して5gの2−メチル−4H−ピリジド[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オンを得た。
パートAで得た物質を覆うように酢酸(75mL)を加え、アジ化ナトリウム(2g)をさらに加えて反応混合物を週末の間中周囲温度で攪拌した。その結果得られた沈殿物を濾別して乾燥し、5.6gのm.p.が78〜180℃(ガス発生)の2−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)ニコチン酸を白色固体として得た。分析値:C8H7N5O2の計算値:C=46.83%、H=3.44%、N=34.13%:実測値:C=46.38%、H=3.36%、N=34.01%。
式VIの化合物
ニコチン酸エチル2−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)
2−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)ニコチン酸(5.6g、27ミリモル)をアセトン(250mL)に懸濁し、炭酸カリウム(5g)とヨウ化エチル(5mL)を加えて混合物を2時間加熱還流した。アセトンを真空下で除去した。残査を水およびジクロルメタン間で分配した。ジクロルメタン層を分離乾燥し、ついで真空下で濃縮し6.3gのニコチン酸エチル2−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)を得た。
式VIIの化合物
テトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5オール
ニコチン酸エチル2−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)(6.3g、27ミリモル)を覆うようにN、N−ジメチルホルムアミド(50mL)を加え、カリウムエトキシド(4.5g、54ミリモル)を加えて反応混合物を2時間周囲温度において攪拌した。反応混合物を約17mLの酢酸を含有する氷水中に注いだ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ついで乾燥して、4.5gのm.p.が236℃(分解)であるテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−オールをオフホワイトの固体として得た。分析値:C8H5N5Oの計算値:C=51.34%、H=2.69%、N=、37.42%:実測値:C=51.23%、H=2.77%、N=37.25%。
5−クロロテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン
テトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−オール(0.5g、2.67ミリモル)をオキシ塩化リン(10mL)に懸濁し、4時間加熱還流した。残査を水中に注ぎ、反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロルメタンを加え、水層をナトリウム重炭酸塩で塩基性にした。ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮した。その結果得られた固体を、トルエンから再結晶化し、0.3gのm.p.が229〜230℃(分解)である5−クロロテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジンを得た。分析値:C8H4ClN5の計算値:C=46.73%、H=1.96%、N=34.06%、実測値:C=46.87%、H=1.54%、N=33.93%。
式VIIIの化合物
4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−オール
硝酸(16M、1.33mL)をテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−オール(4g、21ミリモル)の酢酸懸濁液(50mL)に添加した。反応混合物を5分間、蒸気浴上で加熱し、周囲温度に冷却した。小量の水に溶かした酢酸ナトリウム(0.3当量)を反応混合物に加えた。その結果得られた固体を濾別乾燥し、m.p.が278℃(分解)である5gの4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−オールを固体で得た。分析値:C8H4N6O3+1.1H2Oの計算値:C=38.12%、H=2.48%、N=33.35%、実測値:C=37.99%、H=2.41%、N=32.82%。
式Xの化合物
N5−(2−メチルプロピル)−4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−アミン
4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−オール(3g、13ミリモル)をジクロルメタン(3.8mL)に懸濁し、トリエチルアミン(1.8mL)を加え反応混合物を氷浴で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.2mL)を滴下した。イソブチルアミン(3.8mL)を一度に添加すると反応混合物は発熱した。反応混合物をジクロルメタンとナトリウム重炭酸塩の水溶液間で分配した。ジクロルメタン層を分離、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル層を通して濾過した。シリカゲルはまずジクロルメタンで、ついで5%のメタノール含有ジクロルメタン溶液で溶離した。溶離液を蒸発させ、m.p.が171℃(分解)である黄色固体のN5−(2−メチルプロピル)−4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−アミンを得た。分析値:C12H13N7O2の計算値:C=50.17%、H=4.56%、N=34.13%、実測値:C=49.84%、H=4.51%、N=33.88%。
式XIの化合物
N5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−4,5−ジアミン
カーボン担持5%白金を触媒量N5−(2−メチルプロピル)−4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−アミン(2.45g、8.5ミリモル)のエタノール懸濁液(120mL)に添加した。反応混合物をパー装置上で2時間、50プサイ(3.5kg/cm2)水素において還元した。反応混合物を濾過し触媒を除去した。ろ液を真空下で濃縮し、油状のN5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−4,5−ジアミンを得た。
1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン
実施例7で得たN5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジンー4,5−ジアミンをジエトキシメチルアセテート(2mL)と共に蒸気浴上で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度で一晩静置し、ジクロルメタンおよびメタノールで希釈した。その結果得られた溶液を加熱してジクロルメタンを除去し、メタノールの体積を50mLまで減少させてから冷却した。その結果得られた沈殿物を濾別し、1.2gのm.p.が248〜250℃(分解)である1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジンを固体で得た。分析値:C13H13N7の計算値:C=58.42%、H=4.90%、N=36.68%、実測値:C=58.04%、H=4.79%、N=36.23%。
式Iの化合物
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン水和物
トリフェニルホスフィン(1.0g、3.7ミリモル)を1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン(0.5g、1.87ミリモル)の1,2−ジクロロベンゼン溶液(15mL)に加えた。反応混合物を真空下で2時間加熱還流し、1,2−ジクロロベンゼンの大半を除去することにより濃縮した。残査を30分間かけてヘキサンを用いてスラリー化した。その結果得られた固体の1−(2−メチルプロピル)−N−トリフェニルホスフィニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン−4−アミンを濾別し乾燥した。
パートAで得た1−(2−メチルプロピル)−N−トリフェニルホスフィニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン−4−アミンをメタノール(15mL)に溶解した。塩酸(0.6N、10mL)を加え、反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査を水で希釈し、ナトリウム重炭酸塩を用いて塩基性にした。その結果得られた固体を濾別し、エーテルでスラリーにした後濾別した。固体をトルエン(25mL)に懸濁した。懸濁物を加熱還流し、メタノール(10mL)で希釈し固体を溶解した。この溶液を還流してメタノールを除去し、周囲温度に冷却した。その結果得られた沈殿物を濾別し、シリカゲル上に流した。シリカゲルを10〜20%のメタノールの酢酸エチル溶液で溶離し、溶離液を濃縮乾固した。その結果得られた物質をメタノールと水から再結晶化し、0.35gのm.p.が325〜330°C(分解)である1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン水和物を固体で得た。分析値:C13H15N5+1/4H2Oの計算値:C=63.52%、H=6.35%、N=28.49%、実測値:C=64.02%、H=5.87%、N=28.23%。
式IIの化合物
6,7,8,9−テトラヒドロ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン
式XIIの化合物
2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン
カーボン担持5%白金の触媒量をN5−(2−メチルプロピル)−4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジン−5−アミン(5g、17.4ミリモル)のエタノール懸濁液(300mL)に添加した。反応混合物をパー装置上で2時間、50プサイ(3.5kg/cm2)の水素で還元した。反応混合物を濾過し、触媒を除去した。ろ液を真空中で濃縮し、油状のN5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,8]ナフチリジンー4,5−ジアミンを得た。
式Iの化合物
2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン
式IIの化合物
2−ブチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン
式XVIIIの化合物
3−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)ピリジン−4−カルボン酸
3−アミノピリジン−4−カルボン酸(50.0g、0.36mol)を無水酢酸(250mL)に懸濁し、2時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。固体の残査をヘプタンでスラリー化し、真空下で濃縮した。その結果得られた固体を覆うように酢酸(300mL)を加え、アジ化ナトリウム(23.5g、0.36mol)を加えた。反応により発熱し50℃となった。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。沈殿物を瀘別し、メタノールでスラリー化して分離した。固体を10%の水酸化ナトリウムに溶解した。この溶液は30分間蒸気浴上で加熱し、周囲温度まで冷却してから6N塩酸で中和した。その結果得られた沈殿物を瀘別し、水で洗浄し、乾燥して64.5gのm.p.が214〜215℃(分解)である3−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)ピリジン−4−カルボン酸をオフホワイトの固体で得た。
式XIXの化合物
エチル3−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)ピリジン−4−カルボキシレート
ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(46mL)を3−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)ピリジン−4−カルボン酸(36g)のジクロルメタン懸濁液(800mL)に加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、水(500mL)で6回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、40gのエチル3−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)ピリジン−4−カルボキシレートを固体として得た。
式XXの化合物
テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン−5−オール水和物
カリウムエトキシド(20.2g)をエチル3−(5−メチル−1H−テトラゾル−1−イル)ピリジン−4−カルボキシレート(28g)とジメチルホルムアミド(280mL)の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、冷希酢酸中に注いだ。得られた沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して22.4gのm.p.が247〜248℃(分解)であるテトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン−5−オール水和物を固体で得た。分析値:C8H5N5Oの計算値:C=46.83%、H=3.44%、N=34.13%:実測値:C=46.48%、H=3.42%、N=34.03%。
式XXIの化合物
5−クロロテトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン
テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン−5−オル(3.5g)のオキシ塩化リン懸濁液(15mL)を2時間90℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査を冷水中に注ぎ、ジクロルメタンを加えた後、pHが中性になるまで10%の水酸化ナトリウムを添加した。生成物はジクロルメタン中に分配した。ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下で濃縮して、3.8gのm.p.が176〜177℃である5−クロロテトラゾロの[1,5−a][1,7]ナフチリジンを固体として得た。分析値:C8H4ClN5の計算値:C=46.73%、H=1.96%、N=34.06%:実測値:C=46.80%、H=2.16%、N=34.45%。
式XXIIの化合物
N5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン−5−アミン
5−クロロテトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン(20g)のイソブチルアミン懸濁液(100mL)を数時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査をジクロルメタンに取り、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下で濃縮した。残査をトルエンから再結晶化したところ、薄層クロマトグラフィーによると得られた物質は混合物であった。この物質をフラッシュクロマトグラフ法により、ジクロルメタン、5〜20%の酢酸エチル含有ジクロルメタン、および10%のメタノール含有ジクロルメタンでそれぞれシリカゲルを溶出して精製した。移動速度の遅い物質を含有しているフラクションを濃縮し、m.p.が220〜221℃であるN5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジンー5−アミンを固体として得た。
分析値:C12H14N6の計算値:C=59.49%、H=5.82%、N=34.69%:実測値:C=59.35%、H=5.89%、N=34.88%。
式XXIIIの化合物
N5−(2−メチルプロピル)−4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジンー5−アミン
硝酸(16M、2当量)をN5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン−5−アミン(2.0g、8.26ミリモル)の酢酸溶液に加えた。反応混合物を蒸気浴で約1時間加熱し、ついで真空下で濃縮した。残査を冷水中に注ぎ、その結果得られた混合物をナトリウム重炭酸塩で中和した。その結果得られた沈殿物をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。これは薄層クロマトグラフ法により混合物であることが示されたので、この物質をシリカゲルの層を通してろ過し5%の酢酸エチルのジクロルメタン溶液で溶出した。この反応を4gの出発材料から、硝酸1当量のみ使用して再度行ったところ、得られた材料はやはり混合物であった。両方の反応から得られた物質を合わせて、フラッシュクロマトグラフ法により、ヘキサン/酢酸エチルの混合物で溶出して精製した。移動速度の遅い物質を含有しているフラクションを合わせおよそ0.3gのm.p.が173〜174℃であるN5−(2−メチルプロピル)−4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。分析値:C12H13N7O2の計算値:C=50.17%、H=4.56%、N=34.13%:実測値:C=49.85%、H=4.53%、N=34.26%。
式XXIVの化合物
N5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン−4,5−ジアミン
N5−(2−メチルプロピル)−4−ニトロテトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジン−5−アミン(1.5g、5.22ミリモル)を酢酸(75mL)に懸濁した。過剰量のナトリウム硫化水素を最小量の水に溶解し懸濁液に添加した。反応混合物は赤く変化しすべての物質は溶液に溶解した。反応混合物をジクロルメタン(150mL)で2度抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して真空下で濃縮し、1.22gのm.p.が203〜204.5℃であるN5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジンー4,5−ジアミンを薄黄色の固体として得た。分析値:C12H15N7の計算値:C=56.02%、H=5.88%、N=38.11%:実測値:C=55.68%、H=5.81%、N=37.74%。
式XXVの化合物
1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン
N5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジンー4,5−ジアミン(1.1g、4.3ミリモル)をジエトキシメチルアセテート(2mL)と合わせ、蒸気浴上で一晩加熱した。反応混合物をジクロルメタンと水酸化アンモニア間で分配した。ジクロルメタン層を分離後、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、0.85gのm.p.が181〜182.5℃である1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジンを固体として得た。分析値:C13H13N7の計算値:C=58.42%、H=4.90%、N=36.68%:実測値:C=58.87%、H=5.04%、N=36.13%。
式Iの化合物
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミン
トリフェニルホスフィン(0.49g、1.8ミリモル)を1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン(0.24g、0.9ミリモル)のジクロロベンゼン懸濁液(15mL)に加えた。反応混合物を一晩加熱還流して真空下で濃縮した。残査をヘキサンでスラリー化し、その結果得られた固体の1−(2−メチルプロピル)−N−トリフェニルホスフィニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミンを濾別した。
パートAで得た1−(2−メチルプロピル)−N−トリフェニルホスフィニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミンをメタノール(30mL)に溶解した。塩酸(3N、3mL)を溶液に加え、反応混合物を一晩加熱還流し、ついでメタノールを除去するために真空下で濃縮した。得られた水溶液をナトリウム重炭酸塩で中和し、ジクロルメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法(シリカゲルを5〜10%のメタノール含有ジクロルメタンにより溶出)によって精製し、0.15gのm.p.が306〜307℃である1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミンを固体で得た。分析値:C13H15N5の計算値:C=64.71%、H=6.27%、N=29.02%:実測値:C=65.10%、H=6.28%、N=28.70%。
式IIの化合物
6,7,8,9−テトラヒドロ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミン
%。
式XXVの化合物
2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン
無水酢酸(2〜3mL)をN−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジンー4,5−ジアミン(0.8g、3.1ミリモル)の酢酸溶液に加えた。反応混合物を数時間蒸気浴上で加熱し、ついで真空下で濃縮した。残査をジクロルメタンと水の間で分配した。水層を10%の水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法(2〜5%のメタノール含有ジクロルメタンでシリカゲルを溶出)により精製し、0.25gのm.p.が157〜158℃である2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジンを固体で得た。分析値:C14H15N7の計算値:C=59.77%、H=5.37%、N=34.85%:実測値:C=59.64%、H=5.48%、N=34.98%。
式Iの化合物
2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミン
トリフェニルホスフィン(2.5g、9.6ミリモル)を2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン(1g、4ミリモル)のジクロロベンゼン懸濁液に加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、真空下で濃縮した。残査をヘキサンでスラリーにし、その結果得られた固体の2メチル−1−(2−メチルプロピル)−N−トリフェニルホスフィニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミンを濾別した。
パートAで得た2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N−トリフェニルホスフィニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミンをメタノール(100mL)に溶解した。塩酸(3N、10mL)をこの溶液に加え、反応混合物を、一晩加熱還流した後メタノールを除去するために真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法によって精製し(シリカゲルをジクロルメタンで、ジクロルメタン中のメタノール含量が5%まで極性を徐々に増やして溶出)m.p.が322〜324℃である2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミンを固体で得た。分析値:C14H17N5の計算値:C=65.86%、H=6.71%、N=27.43%:実測値:C=65.81%、H=6.64%、N=27.41%。
式IIの化合物
6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミン
式Iの化合物
2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミン
塩化バレリル(6.4ミリモル、76mL)をN5−(2−メチルプロピル)テトラゾロ[1,5−a][1,7]ナフチリジンー4,5−ジアミン(5.8ミリモル、1.5g)のアセトニトリル溶液(15mL)に加えた。反応混合物は数時間周囲温度で撹拌した。その結果得られた沈殿物を濾別した。薄層クロマトグラフ法によりこの物質には2成分が含有されていることがわかった。この固体を酢酸に溶解し、一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残査をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−テトラゾロ[1,5−a]イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジンおよびアシル化されているが環化されていない中間体を得た。
トリフェニルホスフィン(2.4g)をパートAで得た物質のジクロロベンゼン懸濁液に加えた。反応混合物を一晩の加熱還流の後真空下で濃縮した。この残査をヘキサンでスラリーにし、その結果得られた固体の2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−N−トリフェニルホスフィニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミンを濾別した。
パートBで得た2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−N−トリフェニルホスフィニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミンをメタノールに溶解した。塩酸(3N)をこの溶液に加え、反応混合物を一晩加熱還流し、ついでメタノールを除去するために真空下で濃縮した。得られた水溶液をジクロルメタンと混合し、ついでナトリウム重炭酸塩水溶液で中和した。ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この残査をフラッシュクロマトグラフ法により(シリカゲルをジクロルメタンで、ジクロルメタン中のメタノール濃度が5%になるまで徐々に極性を増やして溶出)精製し、m.pが213〜214℃である2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミンを固体で得た。分析値:C17H23N5の計算値:C=68.66%、H=7.80%、N=23.55%:実測値:C=68.26%、H=7.69%、N=23.41%。
式IIの化合物
2−ブチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,7]ナフチリジン−4−アミン
式XXXIの化合物
N4−(2−メチルプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン
オキシ塩化リン(0.6mL、6.44のミリモル)を3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オール(523ミリモル、1.0g)のN、N−ジメチルホルムアミド溶液に加えた。反応混合物を環流アセトンを熱源として用いたジャケット付きフラスコにより暖めた。3時間後に反応混合物を冷水中に注ぎ、イソブチルアミン(2.0mL、20.1ミリモル)を加え、混合物を蒸気浴上で加熱した。数時間後に反応混合物を周囲温度に冷却し、濾別して水で洗浄した。水層をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物をナトリウム重炭酸塩水溶液で洗浄し、マグネシウムで乾燥し、ろ液をついでシリカゲル層に流した。シリカゲルはまず不純物を除去するために、ジクロルメタンで溶出し、その後生成物を回収するために5%のメタノール含有ジクロルメタンで溶出した。溶離液を濃縮乾固し、m.p.が97〜99℃であるN4−(2−メチルプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミンを得た。
式XXXIIIの化合物
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンパートA:
触媒量のカーボン担持5%の白金をN4−(2−メチルプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン(1.0g、4.1ミリモル)の酢酸エチル溶液(50mL)に加えた。反応混合物をパー装置上で4時間、50プサイ(3.5kg/cm2)水素圧で還元した。反応混合物を濾別し、触媒を除去し、ろ液を真空下で濃縮し、N4−(2−メチルプロピル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンを粗固体として得た。
パートAで得た粗固体をジエトキシメチルアセテート(2mL)と合わせ、一晩蒸気浴上で加熱した。反応混合物をジクロルメタンに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの層を通して濾過した。シリカゲルをジクロルメタンで溶出し、過剰のジエトキシメチルアセテートを除去し、ついで5%のメタノール含有ジクロルメタンで溶出し、生成物を回収した。この溶離液を濃縮して油を得、ついでこの油をフラッシュクロマトグラフ法(シリカゲルを50%酢酸エチル/ヘキサンで、ついで酢酸エチルで溶出)によって精製し、0.25gのm.p.が82〜84℃である1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンを固体で得た。分析値:C13H14N4の計算値:C=69.00%、H=6.24%、N=24.76%:実測値:C=68.79%、H=6.44%、N=24.73%。
式XXXIVの化合物
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
3−クロロ過酸化安息香酸(50%、3.7g)を30分かけて少量ずつ1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(1.5g)のクロロホルム溶液に周囲温度で加えた。3時間後に反応混合物をクロロホルムで希釈し2.0Mの水酸化ナトリウムで2度洗浄し、水で一度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下で濃縮した。残査を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、1.2gのm.p.が183〜185℃である1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを固体で得た。分析値:C13H14N4Oの計算値:C=64.45%、H=5.82%、N=23.12%:実測値:C=64.15%、H=5.92%、N=23.02%。
式Iの化合物
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン
ジクロルメタン層を分離し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、0.2gのm.p.が230〜231.5℃である1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを固体で得た。分析値:C13H15N5の計算値:C=64.71%、H=6.27%、N=29.02%:実測値:C=64.70%、H=6.01%、N=29.08%。
式IIの化合物
6,7,8,9−テトラヒドロ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン
その結果得られた沈殿物をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法(シリカゲルを0.5%の水酸化アンモニウムを含有する5%メタノール含有ジクロルメタンで溶出)により精製した。溶離液を真空下で濃縮した。残査を酢酸エチルから再結晶化し、m.p.が222〜226℃である6,7,8,9−テトラヒドロ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを得た。分析値:C13H19N5の計算値:C=63.65%、H=7.81%、N=28.55%:実測値:C=63.07%、H=7.51%、N=28.00%。
式XXXIIIの化合物
2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン
パートA:
硫酸マグネシウム(3g)とカーボン担持5%白金触媒量をN4−(2−メチルプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン(4.0g、16.2ミリモル)の酢酸エチル溶液(250mL)に添加した。反応混合物をパー装置上で4時間、50プサイ(3.5kg/cm2)の水素圧で還元した。反応混合物を濾別し、触媒を除去し、ろ液を真空下で濃縮し、N4−(2−メチルプロピル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンを粗固体として得た。
パートAで得た粗固体を酢酸に取り、無水酢酸と合わせて一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。その結果得られた残査をメタノールと合わせ、過剰無水酢酸を分解し、真空下で濃縮した。その結果得られた残査をシクロヘキサンと合わせ真空下で濃縮して酢酸を除去した。その結果得られた残査をヘキサンから再結晶化し、2.2gのm.p.が118〜119℃である2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンをオフホワイトの針状結晶として得た。分析値:C14H16N4の計算値:C=69.97%、H=6.71%、N=23.31%:
実測値:C=69.24%、H=6.67%、N=23.23%。
式XXXIVの化合物
2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
3−クロロ過酸化安息香酸(50%、13.1ミリモル、4.5g)を周囲温度で2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(2.1g、8.7ミリモル)のクロロホルム溶液に30分かけて小量ずつ加えた。3時間後に反応混合物をクロロホルムで希釈し、2.0Mの水酸化ナトリウムで2度洗浄し、水で一度洗浄し、ついで塩水で一度洗浄し、硫酸塩上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法(シリカゲルを5%のメタノール含有ジクロルメタンで溶出)によって精製し、m.p.が228〜230℃の2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを固体で得た。分析値:C14H16N4Oの計算値:C=65.61%、H=6.29%、N=21.86%:実測値:C=65.73%、H=6.31%、N=21.95%。
式Iの化合物
2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン
水酸化アンモニウム(10mL)を2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド(1.1g、4.29ミリモル)のジクロルメタン溶液(50mL)に加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、ジクロルメタンに溶かした塩化トシル(0.82g、4.29ミリモル)を加えた。急速に撹拌しつつ、反応混合物をおよそ30℃に暖めた。反応混合物を一晩で周囲温度で撹拌した。ジクロルメタン層を分離し、10%の水酸化ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸エチルから再結晶化し、0.8gのm.p.が228〜230℃である2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを固体で得た。分析値:C14H17N5の計算値:C=65.86%、H=6.71%、N=27.43%:実測値:C=65.65%、H=6.69%、N=27.59%。
式XXXIIIの化合物
2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン
パートA:
硫酸マグネシウム(3g)と触媒量の炭素担持5%白金をN4−(2−メチルプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン(12.2ミリモル、3.0g)のエチル酢酸塩溶液(150mL)に添加した。反応混合物を4時間パー装置上で50プサイ(3.5kg/cm2)の水素で還元した。反応混合物は濾過により触媒を除去し、ろ液は真空下で濃縮して固体の粗生成物N4−(2−メチルプロピル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンを得た。
パートAで得た固体の粗生成物をアセトニトリルに取り、ついで塩化バレリル(12.2ミリモル、1.5mL)と合わせた。混合物を30分間周囲温度において攪拌した。その結果得られた沈殿物をろ過により分離し、小量のアセトニトリルで洗浄し、空気乾燥して2.75gのN−(4−(2−メチルプロピルアミノ)[1,5]ナフチリジン−3−イル)バレルアミド塩酸塩を固体で得た。
パートBで得られた固体を酢酸中に懸濁し、一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、その結果得られた残査をジクロルメタンと重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。ジクロルメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して2.3gの油状の2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンを得た。
式XXXIVの化合物
2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
3−クロロペルオキシ安息香酸(15.2ミリモル、50%、5.3g)を周囲温度で30分かけて少量ずつ2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンのクロロホルム溶液(10.2ミリモル、2.3g)に加えた。3時間後に反応混合物をクロロホルムで希釈し、2.0Mの水酸化ナトリウムで2回、水で一回、さらに塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法(5%のメタノール含有ジクロルメタン溶液でシリカゲルを溶出)によって精製し、2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを得た。分析値:C17H22N4Oの計算値:C=68.43%、H=7.43%、N=18.78%:実測値:C=67.67%、H=6.73%、N=18.13%。
式Iの化合物
2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン
式IIの化合物
6,7,8,9−テトラヒドロ−2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン
残査を重炭酸ナトリウム水溶液と合わせ小量の10%水酸化ナトリウムを加えた。その結果得られた沈殿物をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ法(0.5%の水酸化アンモニアを含有する1〜5%のメタノール含有ジクロルメタンでシリカゲルを溶出)により精製した。溶離液を真空下で濃縮した。残査はヘキサン/酢酸エチルから再結晶化し、m.p.が143〜147℃である固体の6,7,8,9−テトラヒドロ−2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを得た。分析値:C17H27N5に対する計算値:C=67.74%、H=9.03%、N=23.23%:実測値:C=61.90%、H=7.51%、N=19.91%。
式XXXIの化合物
1,1−ジメチルエチルN−{4−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノフェノール]ブチル}カーバメート
オキシ塩化燐(0.31mol、4mL)を氷浴中で冷却しながらN、N−ジメチルホルムアミド(100mL)と混合した。その結果得られた混合物を3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オール(0.26mol、50g)のN、N−ジメチルホルムアミド溶液(500mL)に加えた。反応混合物を6時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を冷水中に注ぎジクロルメタン(1800mL)で抽出した。有機層を分離し、トリエチルアミン(45mL)と合わせた。tert−ブチルN−(4−アミノブチル)カーバメートを加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残査を水(〜1500mL)で処理した。その結果得られた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて76gの1,1−ジメチルエチルN−{4−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]ブチル}カーバメートを得た。少量のサンプルをイソプロピルアルコールから再結晶化し、m.p.が137〜138℃である純粋なサンプルを得た。分析値:C17H23N5O4に対する計算値:C=56.50%、H=6.41%、N=19.38%:実測値:C=56.26%、H=6.30%、N=19.53%。
式XXXIIの化合物
1,1−ジメチルエチルN−{4−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]ブチル}カーバメート
1,1−ジメチルエチル{4−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]ブチル}カーバメート(0.12mol、42.7g)、炭素担持プラチナ(2g)および酢酸エチル(500mL)を合わせ、パー装置上で30プサイ(2.1kg/cm2)の水素圧力において1時間水素化した。触媒を濾過して除去し、酢酸エチルエステルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、1,1−ジメチルエチルN−4−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]ブチル}カーバメートを明るいイエローオレンジの固体として得た。
式XXXIIIの化合物
1,1−ジメチルエチルN−[4−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カーバメート
新たに蒸留したトリメチルオルトバレレート(0.24mol,41mL)を1,1−ジメチルエチルN−{4−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]ブチル}カーバメート(0.12mol、39g)を暖かいキシレン(500mL)に加えたものに添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。薄層クロマトグラフ法により少なくとも出発物質の2分の1がまだ存在していることがわかった。p−トルエンスルホン酸無水物一水和物(6g)を添加した。短時間後薄層クロマトグラフ法により反応が完結したことが示された。反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチルで希釈したのち、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、油状の残査を得た。残査をヘキサンで摩砕し、ダークピンクの固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶化し、m.p.が96.0〜98.0℃である1,1ジメチルエチルN−[4−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カーバメートを得た。分析値:C22H31N5O2の計算値:C=66.47%、H=7.86%、N=17.62%:実測値:C=66.29%、H=7.78%、N=17.76%。
式XXXIVの化合物
1−{4−[(1,1−ジメチルエチルカルボニル)アミノ]ブチル}−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
3−クロロ過安息香酸(57%、1当量)を何回化に分けて1,1−ジメチルエチルN−[4−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カーバメートのクロロホルム溶液に加えた。反応混合物を2時間周囲温度で攪拌し、薄層クロマトグラフ法で確認したところ出発物質は残っていないことがわかった。反応混合物をジクロルメタンで希釈しついで1M水酸化ナトリウムで2度洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して1−{4−[(1,1−ジメチルエチルカルボニル)アミノ]ブチル}−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドをオレンジ色の油状物質として得たがこの物質は放置すると固化した。
式Iの化合物
1,1ジメチルエチルN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カーバメート
式Iの化合物
4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミン
1,1−ジメチルエチルN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カーバメート(13.8g)を1N塩酸(140mL)に懸濁させたものを蒸気浴上で1.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し50%の水酸化ナトリウムで塩基性(pH>11)にした。その結果得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ついで乾燥させて9.5gのm.p.が212〜213℃である4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミンを白色固体として得た。分析値:C17H24N6の計算値:C=65.36%、H=7.74%、N=26.90%:実測値:C=65.16%、H=7.65%、N=27.29%。
式Iの化合物
N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−N’−フェニルウレア
式Iの化合物
N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル−N’−シクロヘキシルウレア
式Iの化合物
N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−N’−ブチルウレア
式Iの化合物
フェニルN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カーバメート
式Iの化合物
N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−2−フルアミド
.2121。
式Iの化合物
N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]ベンズアミド
実施例47の一般方法に基づき、塩化ベンゾイル(0.48ミリモル、56μL)を4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミン(0.15g、0.48ミリモル)と反応させ、0.11gのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]ベンズアミドを白色固体で得た。分析値:C24H28N6O+1/4H2Oの計算値:C=68.47%、H=6.82%、N=19.96:実測値:C=68.24%、H=6.76%、N=19.90%。
式Iの化合物
N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−N’−ベンジルウレア
式Iの化合物
N3−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]ニコチンアミド
式Iの化合物
N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]フェニルアセトアミド
分析値:C25H30N6O2の計算値:C=67.24%、H=6.77%、N=18.82%:実測値:C=67.52%、H=6.85%、N=18.38。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J=4.4,1.5Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.10−7.20(m,5H),6.30(brs,2H),5.83(m,1H),4.72(apparent t,J=7.8Hz,2H),3.54(s,2H),3.35(apparent q,J=6.5Hz,2H),2.88(apparent t,J=7.8Hz,2H),1.80−1.90(m,4H),1.45−1.65(m,4H),1.00(t,J=7.3Hz,3H)%HRMS(EI)C25H30N6O(M+)計算値430.2481、実測値430.2490。
式Iの化合物
ベンジルN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カーバメート
実施例55の一般方法に基づき、ベンジルクロロホルメート(0.58ミリモル、83μL)を4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミン(0.15g、0.48ミリモル)と反応させ0.18gのベンジルN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]を白色粉末として得た。
式Iの化合物
9H−9−フルオレニルメチルN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カーバメート
式Iの化合物
エチルN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カーバメート
式XXXIの化合物
1,1−ジメチル−2−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エタノール
オキシ塩化燐(4mL、43ミリモル)を氷浴で冷却しつつN、N−ジメチルホルムアミド(15ミリリットル)と反応させた。この混合物を3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オール(6.9g、36.1ミリモル)のN、N−ジメチルホルムアミド溶液(60ミリリットル)に加えた。反応混合物を油浴で60℃に加熱した。3時間後に反応混合物を冷水中に注いだ。その結果得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。ぬれた粗5−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンをジクロルメタン(150mL)中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミンを加え、ついでヒドロキシイソブチルアミン(3.4g、40ミリモル)をゆっくりと添加した。反応混合物を2時間還流し、水(〜100mL)と合わせた。その結果得られた沈殿物を濾別し7.2gの1,1−ジメチル−2−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エタノールを得た。少量のサンプルをイソプロパノールから再結晶化しm.p.が184.5〜186℃である純粋なサンプルを得た。分析値:C12H14N4O3の計算値:C=54.96%、H=5.38%、N=21.36%:実測値:C=54.63%、H=5.36、N=21.51%。
式XXXIIIの化合物
1,1−ジメチル−2−(2−ブチル[1,5]ナフチリジン−1−イル)エタノール
パートA:
炭素担持5%白金を触媒量1,1−ジメチル−2−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エタノール(7g、26ミリモル)のイソプロパノール(300mL)懸濁液に加えた。混合物を3時間パー装置上で50プサイ(3.5kg/cm2)の水素圧で水素化した。反応混合物を濾別し触媒を除去した。ろ液は真空下で濃縮した。トルエンを残査に加え、この混合物を真空下で濃縮し、アルコールをすべて除去し、粗1、1−ジメチル−2−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エタノールを得た。
トリメチルオルトバレレート(3.6mL、20ミリモル)を1,1−ジメチル−2−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エタノール(3.5g、13ミリモル)のキシレン懸濁液(100mL)に加えた。反応混合物を2日間加熱還流した。この混合物はメタノール性アンモニアで希釈し、パー装置に入れて、4時間110℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査をジクロルメタンと水の間で分配した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して油を得た。この油を酢酸メチル/ベンゼンから再結晶化し、2.8gのm.p.が85〜88.5℃である1,1−ジメチル−2−(2−ブチル[1,5]ナフチリジン−1−イル)エタノールを固体で得た。分析値:C17H22N4Oの計算値:C=68.43%、H=7.43%、N=18.78%:実測値:C=68.04%、H=7.18%、N=19.09%。
式XXXIVの化合物
2−ブチル−1−(2ヒドロキシ−2メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
3−クロロ過安息香酸(2.6g、9.5ミリモル)をアルミホイルで覆われたフラスコに入れた1,1−ジメチル−2−(2−ブチル[1,5]ナフチリジン−1−イル)エタノール(2.6g、8.7ミリモル)のクロロホルム溶液(50mL)に3回に分けて加えた。反応混合物を4時間周囲温度で攪拌し、その後希重炭酸ナトリウム水溶液で2回、ついで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査を酢酸メチルから再結晶化し、2.25gのm.p.が156〜158℃である2−ブチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを得た。分析値:C17H22N4O2+1/4H2Oの計算値:C=64.03%、H=7.11%、N=17.57%:実測値:C=63.96%、H=6.84%、N=17.71%。
式Iの化合物
1,1−ジメチル−2−(4−アミノ−2−ブチル[1,5]ナフチリジン−1−イル)エタノール
式XXXIIIの化合物
1,1−ジメチル−2−(2−フェニルメチル[1,5]ナフチリジン−1−イル)エタノール
パートA:
フェニルアセチルクロライド(2.0mL、20ミリモル)を1,1−ジメチル−2−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エタノール(3.5g、13ミリモル)のジクロルメタン懸濁液(100mL)に加えた。反応混合物を加熱還流し薄層クロマトグラフ法により反応の完了を確認した。反応混合物を次のステップに供した。
パートAで得た物質を7%のアンモニアを含有するメタノール(100mL)と合わせ、密封した容器に入れ6時間150℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査を水(100mL)と混合し、ジクロルメタン(2X75mL)で抽出した。抽出物を合わせ、水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
残査を酢酸メチルから再結晶化し、2.1gのm.p.が150〜152℃である1,1−ジメチル−2−(2−フェニルメチル[1,5]ナフチリジン−1−イル)エタノールを固体で得た。分析値:C20H20N4Oの計算値:C=72.27%、H=6.06%、N=16.85%:実測値:C=72.11%、H=6.01%、N=17.00%。
式XXXIVの化合物
2−フェニルメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
3−クロロ過安息香酸(1.8g、6.6ミリモル)をアルミホイルで覆ったフラスコ中の1,1−ジメチル−2−(2−フェニルメチル[1,5]ナフチリジン−1−イル)エタノール(2g、6ミリモル)のクロロホルム溶液(50mL)へ3回に分けて添加した。反応混合物は一晩周囲温度で攪拌し、重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で2度洗浄し、ついで塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をイソプロパノールから再結晶化し、2.25gのm.p.が204〜206℃である2−フェニルメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを得た。分析値:C20H20N4O2+1/2H2Oの計算値:C=67.21%、H=5.92%、N=15.68%:実測値:C=67.05%、H=5.65%、N=15.39%。
式Iの化合物
1,1−ジメチル−2−(4−アミノ−2−フェニルメチル[1,5]ナフチリジン−1−イル)エタノール
式XXXIの化合物
N−フェニルメチル−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン
オキシ塩化燐(3.5mL、37.7ミリモル)を氷浴で冷却しながらN、N−ジメチルホルムアミド(15mL)と反応させた。この混合物を3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オール(6.0g、31.4ミリモル)のN、N−ジメチルホルムアミド溶液(60mL)に加えた。反応混合物を油浴で60℃に加熱した。3時間後に反応混合物を冷水中に注いだ。その結果得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。ぬれた粗5−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンをジクロルメタン(150mL)に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン(1.2当量)を加えた後ベンジルアミンをゆっくりと添加(4.7mLg、40ミリモル)した。反応混合物を2時間還流し、水(〜100mL)と合わせた。層を分離し、有機層を真空下で濃縮し、5.5gのN−フェニルメチル−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミンを得た。少量のサンプルをイソプロパノールから再結晶化し、m.p.が127〜129℃の純粋なサンプルを得た。分析値:C15H12N4O2の計算値:C=64.28%、H=4.32%、N=19.99%:実測値:C=63.89%、H=4.40%、N=20.35%。
N−(4−フェニルメチルアミノ[1,5]ナフチリジン−3−イル)−エオキシアセトアミド塩酸塩
カーボン担持白金を触媒量N−フェニルメチル−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン(5.1g、18.2ミリモル)のトルエン(300mL)の懸濁液に添加した。反応混合物をパー装置上で1時間50プサイ(3.5Kg/cm2)の水素圧の下で水素化した。反応混合物を濾別し、触媒を除去した。ろ液を真空下で約200mLの体積に濃縮し、エトキシアセチルクロライド(2.5g、20ミリモル)と反応させた。その結果得られた黄色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルに懸濁し、さらに濾別して5.8gのm.p.が205〜212℃であるN−(4−フェニルメチルアミノ[1,5]ナフチリジン−3−イル)エトキシアセトアミド塩酸塩を得た。分析値:C19H20N4O2HClの計算値:C=61.21%、H=5.68%、N=15.03%:実測値:C=60.90%、H=5.38%、N=15.38%。
式XXXIIIの化合物
2−エトキシメチル−1−フェニルメチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン
N−(4−フェニルメチルアミノ[1,5]ナフチリジン−3−イル)−エトキシアセトアミド塩酸塩(5.8g、15.5ミリモル)を7%のアンモニアのメタノール溶液(100mL)と合わせて、密封したパー容器に入れ、150℃で6時間熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残査を水とジクロルメタンの間で分配した。ジクロルメタン層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空下で濃縮した。残査を酢酸メチルから再結晶化し、4.3gのm.p.が118〜119℃である2−エトキシメチル−1−フェニルメチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンを得た。分析値:C19H18N4Oの計算値:C=71.68%、H=5.70%、N=17.60%:実測値:C=71.44%、H=5.60%、N=17.66%。
式XXXIVの化合物
2−エトキシメチル−1−フェニルメチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
3−クロロ過安息香酸(3.7g、13.4ミリモル)をアルミホイルで覆ったフラスコに入れた2−エトキシメチル−1−フェニルメチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(3.9g、12.2ミリモル)のクロロホルム溶液(100mL)に3回に分けて加えた。反応混合物を一晩周囲温度で攪拌し、希薄重炭酸ナトリウムで2度洗浄し、ついで塩水で一度洗浄した。クロロホルム層を2分した。その一方を下記の例で使用した。他方は真空下で濃縮した。残査をイソプロピルアルコールから再結晶化し、m.p.が187.5〜189℃である2−エトキシメチル−1−フェニルメチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを固体で得た。
分析値:C19H18N4O2+1/4H2Oの計算値:C=67.52%、H=5.49%、N=16.58%:実測値:C=67.56%、H=5.36%、N=16.77%。
式Iの化合物
2−エトキシメチル−1−フェニルメチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン
式XXXIの化合物
N4−(3−イソプロポキシプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン
パートA:
オキシ塩化燐(3.4mL、30ミリモル)を冷却(氷浴)したN、N−ジメチルホルムアミド(15mL)に加えた。その結果得られた溶液を3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オール(5.73g、30ミリモル)のN、N−ジメチルホルムアミド溶液(35mL)に滴下した。反応混合物を5時間周囲温度にて保ち、氷上に注いだ。その結果得られた黄色の沈殿物を濾別し、ジクロルメタン(200mL)と水(150mL)の間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別し、真空下で濃縮して4.2gの粗4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンを得た。
4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(4.1g)、ジクロルメタン(150mL)、トリエチルアミン(4.1mL、29.5ミリモル)および3−イソプロポキシプロピルアミン(3.3mL、23.8ミリモル)を合わせた。反応混合物を一晩周囲温度に保ちそれから水(100mL)で急冷した。層を分離した。水相をジクロルメタン(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別し、真空下で濃縮して黄色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフ法(酢酸エチル:ヘキサン=1:1でシリカゲルを溶出)により精製してm.p.が62.5〜63.5℃であるN4−(3−イソプロポキシプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミンを4.8g得た。分析値:C14H18N4O3の計算値:C=57.92%、H=6.25%、N=19.30%:実測値:C=57.96%、H=6.19%、N=1.9.51。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.08(broads,1H),9.38(broads,1H),8.78(m,1H),8.21(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.64(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),4.57(broads,2H),3.65−3.57(m,3H),2.05(t,J=5.6Hz,2H),1.19(d,J=6.0Hz,6H)%MS(EI):m/e290.1366(C14H18N4O3の計算値290.1378)。
式XXXIIの化合物
N4−(3−イソプロポキシプロピル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミン
N4−(3−イソプロポキシプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン(4.2g、14.5ミリモル)、カーボン担持プラチナ(5%、1.1g)、および酢酸エチル(100mL)を水素添加フラスコに入れた。混合物を50プサイ(3.5kg/cm2)の水素圧下で2.5時間揺動した。反応混合物を濾別し、触媒を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して真空下で濃縮し、3.6gN4−(3−イソプロポキシプロピル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンをの明るい黄色の油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(dd,J=4.1,1.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.17(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),5.99(broads,1H),3.98(broads,2H),3.63−3.55(m,5H),1.87(pentet,J=6.2Hz,2H),1.17(d,J=6.1Hz,6H)%MS(EI):m/e260.1630(C14H20N4Oの計算値260.1637)。
式XXXIIIの化合物
2−ブチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン
パートA:
塩化バレリル(1.53mL、12.9ミリモル)を15分かけて冷却(氷浴)したN4−(3−イソプロポキシプロピル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミン(3.2g、12.3ミリモル)のジクロルメタン溶液(40mL)中に滴下した。冷却浴を除いた後、反応混合物を1時間周囲温度に保った。溶媒を真空下で除去し、黒みがかった淡褐色の固体を得た。
パートAで得た物質とメタノール(100mL)中にアンモニアを7.5%含む溶液を圧力容器に入れた。容器を密封し、150℃で6時間加熱した。混合物は周囲温度に冷却した後、真空下で濃縮した。残査はジクロルメタン(150mL)と水(150mL)の間で分配した。分別物を分離し、水相部分をジクロルメタン(100mL)で抽出した。有機相部分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して、真空下で濃縮し、茶色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフ法(酢酸エチルエステルでシリカゲルを溶出)によって精製し、3.1gの2−ブチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンを無色の油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),8.90(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.49(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.57(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),4.94(t,J=7.0Hz,2H),3.56(pentet,J=6.1Hz,1H),3.44(t,J=5.7Hz,2H),3.05(t,J=7.9Hz,2H),2.29−2.20(m,2H),2.01−1.90(m,2H),1.60−1.48(m,2H),1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.03(t,J=7.3Hz,3H)%MS(EI):m/e326.2104(C19H26N4Oの実測値326.2106l)。
式XXXIVの化合物
2−ブチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
3−クロロ安息香酸(57〜86%、1.2g)を2−ブチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(1.4g、4.3ミリモル)のクロロホルム溶液(20mL)に20分にわたり4回に分けて加えた。反応混合物は2時間周囲温度に保ち、飽和重炭酸ナトリウム(2x15mL)で洗浄し、ついで水(20mL)で洗浄した。有機相の部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して真空下で濃縮し、黄色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=95:5でシリカゲルを溶出)により精製し、0.95gのm.p.が92.0〜93.0℃である2−ブチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを黄色の固体として得た。分析値:C19H26N4O2の計算値:C=66.64%、H=7.65%、N=16.36%:実測値:C=66.18%、H=7.39%、N=16.26%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.24(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),9.05(s,1H),8.98(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),4.89(t,J=7.0Hz,2H),3.56(pentet,J=6.1Hz,1H),3.44(t,J=5.7Hz,2H),3.02(t,J=7.9Hz,2H),2.27−2.18(m,2H),1.97−1.87(m,2H),1.59−1.47(m,2H),1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)。
式Iの化合物
2−ブチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン
この反応混合物を一晩周囲温度に保った。その結果得られた沈殿物を濾別し、酢酸メチルから再結晶化し、0.47gのm.p.が174〜175℃である2−ブチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを白い結晶性の固体として得た。分析値:C19H27N5Oの計算値:C=66.83%、H=7.97%、N=20.51%:実測値:C=66.70%、H=7.81%、N=20.75%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),6.75(s,2H),4.77(t,J=6.8Hz,2H),3.50(pentet,J=6.1Hz,1H),3.35(m,2H),2.95(t,J=7.8Hz,2H),2.13−2.04(m,2H),1.86−1.76(m,2H),1.52−1.40(m,2H),1.05(d,J=6.1Hz,6H),0.97(t,J=7.3Hz,3H).
式XXXIの化合物
N4−(3−ブトキシプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン
窒素大気下で、3−ブトキシプロピルアミン(4.0mL、26ミリモル)を4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(4.6g、22ミリモル)とトリエチルアミン(4.6mL、33ミリモル)のジクロルメタン溶液(150mL)に10分かけて滴下した。反応混合物を一晩周囲温度に保った。水(100mL)を加え層を分離した。水相をジクロルメタン(100mL)で抽出した。有機層部分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して真空下で濃縮し、黄色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフ法(酢酸エチル:ヘキサン=1:1でシリカゲルを溶出)により精製し、5.3gのN4−(3−ブトキシプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミンを無色の油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.08(broads,1H),9.38(broads,1H),8.78(m,1H),8.22(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.64(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),4.57(broads,2H),3.63(t,J=5.8Hz,2H),3.46(t,J=6.7Hz,2H),2.10−2.03(m,2H),1.65−1.55(m,2H),1.44−1.32(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)%MS(EI):m/e304.1535(C15H20N4O3の計算値304.1535)。
式XXXIIの化合物
N4−(3−ブトキシプロピル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミン
実施例72の方法を用いてN4−(3−ブトキシプロピル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン(4.9g、16ミリモル)を還元し4.3gのN4−(3−ブトキシプロピル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンを明るい黄色の油として得た。分析値:C15H22N4Oの計算値:C=65.67%、H=8.08%、N=20.42%:実測値:C=65.48%、H=8.07%、N=20.41%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(dd,J=4.1,1.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.18(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),5.97(broads,1H),3.96(broads,2H),3.63−3.56(m,4H),3.44(t,J=6.7Hz,2H),1.89(pentet,J=6.2Hz,2H),1.63−1.53(m,2H),1.44−1.32(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)%MS(EI):m/e274.1799(C15H22N4Oの計算値274.1793)。
式XXXIIIの化合物
1−(3−ブトキシプロピル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン
実施例73のパートAとパートBの一般方法を用いて、N4−(3−ブトキシプロピル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミン(3.7g、13.5ミリモル)を塩化バレリル(1.7mL、14.3ミリモル)と反応させ、その結果得られたアミド中間体を環化して2.9gの1−(3−ブトキシプロピル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンを無色の油として得た。少量をフラッシュクロマトグラフ法(酢酸エチルでシリカゲルを溶出)によって精製し、m.p.が56.5〜57.5℃である純粋なサンプルを白色粉末として得た。分析値:C20H28N4Oの計算値:C=70.56%、H=8.29%、N=16.46%:実測値:C=70.48%H=8.25%N=16.61。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),8.90(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.49(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.57(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),4.94(t,J=7.0Hz,2H),3.45−3.39(m,4H),3.04(t,J=7.9Hz,2H),2.26(pentet,J=6.1Hz,2H),2.01−1.91(m,2H),1.62−1.48(m,4H),1.45−1.33(m,2H),1.03(t,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。
式XXXIVの化合物
1−(3−ブトキシプロピル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
実施例74の一般方法を用いて1−(3ブトキシプロピル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(2.2g、6.47ミリモル)を酸化し、1.6gのm.p.が126.5〜127.5℃である1−(3−ブトキシプロピル)−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを黄色の粉末として得た。分析値:C20H28N4O2の計算値:C=67.39%、H=7.92%、N=15.72%:実測値:C=67.13%、H=7.69%、N=15.82%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.22(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),9.04(s,1H),8.99(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),4.89(t,J=7.0Hz,2H),3.46−3.39(m,4H),3.01(t,J=7.9Hz,2H),2.28−2.20(m,2H),1.97−1.87(m,2H),1.62−1.46(m,4H),1.45−1.33(m,2H),1.03(t,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。
式Iの化合物
1−(3ブトキシプロピル)−2ブチルの1H−イミダゾの[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン
式XXXIの化合物
N4−(2−フェノキシエチル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン
実施例76の一般方法を用いて4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(5.0g、24ミリモル)を2−フェノキシエチルアミン(3.5mL、27ミリモル)と反応させ6.6gのm.p.が107〜108℃であるN4−(2−フェノキシエチル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミンを黄色の固体として得た。分析値:C16H14N4O3の計算値:C=61.93%、H=4.55%、N=18.05%:実測値:C=61.99%、H=4.58%、N=18.42%。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.25(broads,1H),9.39(broads,1H),8.81(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.25(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.67(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.34−7.26(m,2H),7.01−6.96(m,3H),4.89(broads,2H),4.35(t,J=5.1Hz,2H)%MS(EI):m/e310.1065(C16H14N4O3の計算値310.1065)。
式XXXIIの化合物
N4−(2−フェノキシエチル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミン
実施例77の一般方法を使ってN4−(2−フェノキシエチル)−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミン(5.4g、17.4ミリモル)を還元し、4.6gのN4−(2−フェノキシエチル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンを明るい黄色の油として得た。1HNMR(300MHz,DMSO):δ8.68(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.10(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),7.28−7.22(m,2H),6.94−6.90(m,3H),6.12(t,J=7.0Hz,1H),5.15(s,2H),4.13(t,J=5.5Hz,2H),3.93−3.87(m,2H)%MS(CI):m/e281(M+H)。
式XXXIIIの化合物
2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチルフェニルエーテル
実施例73のパートAとパートBの一般方法を使って、N4−(2−フェノキシエチル)[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミン(4.4g、15.7ミリモル)を塩化バレリル(1.95mL、16.4ミリモル)と反応させ、その結果得られたアミド中間体を環化して4.0gのm.p.が150〜150.5℃である2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチルフェニルエーテルを白色固体として得た。分析値:C21H22N4Oの計算値:C=72.81%、H=6.40%、N=16.17%:実測値:C=72.78%、H=6.40%、N=16.31%。1HNMR(300MHz,DMSO):δ9.25(s,1H),9.00(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.52(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.74(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.25−7.20(m,2H),6.91−6.84(m,3H),5.22(t,J=5.2Hz,2H),4.53(t,J=5.2Hz,2H),3.09(t,J=7.7Hz,2H),1.91(pentet,J=7.6Hz,2H),1.55−1.43(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)%MS(EI):m/e346.1794(C21H22N4Oの計算値346.1793)。
式XXXIVの化合物
2−ブチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
実施例74の一般方法を使って、2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチルフェニルエーテル(0.6g、1.7ミリモル)を酸化し、0.44gの2−ブチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを黄色の粉体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.10−9.03(m,3H),7.81(dd,J=8.7,4.3Hz,1H),7.25−7.20(m,2H),6.92−6.83(m,3H),5.16(t,J=4.9Hz,2H),4.51(t,J=4.9Hz,2H),3.06(t,J=7.7Hz,2H),1.93−1.83(m,2H),1.54−1.41(m,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)%MS(CI):m/e363(M+H)。
式Iの化合物
2−ブチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン
式XXXIの化合物
1,1−ジメチルエチルN−{2−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノフェノール]エチル}カーバメート
ジイソプロピルエチルアミン(13.47g、0.10mol)のジクロルメタン溶液(25mL)を5−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(18.2g、0.086モル)のジクロルメタン溶液(250mL)に加えた。tert−ブチルN−(2−アミノエチル)カーバメート(16.7g、0.10mol)のジクロルメタン溶液(75mL)をゆっくりと反応混合物に加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。tert−ブチルN−(2−アミノエチル)カーバメート(1g)を追加して加え、反応混合物を更に3時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、追加のジクロルメタンで希釈し、水、ついで塩水で洗浄し、乾燥して真空下濃縮して黒っぽい固体を得た。この固体は、フラッシュクロマトグラフ法(シリカゲルをジクロルメタンで溶出)によって精製し、24.8gの1,1ジメチルエチルN{2−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エチルカーバメートをカナリアイエロー色の固体として得た。その一部(0.3g)をトルエン(10mL)とヘプタン(10mL)から再結晶化し、0.2gのm.p.が149〜151℃のカナリアイエローの針状結晶を得た。分析値:C15H19N5O4の計算値:C=54.05%、H=5.75%、N=21.01%:実測値:C=54.17%、H=5.73%、N=20.90%。
式XXXIIの化合物
1,1−ジメチルエチルN−{2−[(3−アミノフェノール[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エチル}カーバメート
1,1−ジメチルエチルN−2−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エチル}カーバメート(10g、0.03モル)、酢酸エチル(800mL)およびカーボン担持白金触媒を一緒にパービンへ入れ、混合物を一晩で水素化した。反応混合物を濾別し触媒を除去した。ろ液を真空下で濃縮し、9.1gの1,1−ジメチルエチルN−{2−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エチル}カーバメートを黄色のシロップとして得た。分析値:C15H21N5O2+0.1CH3CO2C2H5の計算値:C=59.25%、H=7.04%、N=22.43%:実測値:C=58.96%、H=6.87%、N=22.46%。
式XXXIIIの化合物
1,1−ジメチルエチルN−[2−(B−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]カーバメート
1,1−ジメチルエチルN−{2−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]エチル}カーバメート(0.6g、2ミリモル)、トリメチルオルトバレレート(0.35g、2.1ミリモル)、およびトルエン(25mL)を合わせて2時間加熱還流した。追加のトリメチルオルトバレレート(1当量)を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。キシレンを加えトルエンを蒸留により除いた。反応混合物を更に8時間加熱還流した。キシレンは約5mLのみ残し、その大部分が蒸留により除去された。反応混合物を放冷した。その結果得られた沈殿物を濾別し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して0.35gの1,1ジメチルエチルN−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]カーバメートをm.p.が198〜199℃である象牙色の粉体として得た。分析値:C20H27N5O2の計算値:C=65.01%、H=7.36%、N=18.95%:実測値:C=64.75%、N=7.57%、N=19.09%。
式XXXIIIの化合物
1−{2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]エチル}−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイド
3−クロロ過安息香酸(57〜86%、0.7g)をクロロホルム(10mL)に溶解した。この溶液の2分の1を1,1−ジメチルエチルN−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]カーバメート(1.0g、2.7ミリモル)のクロロホルム(10mL)溶液に加えた。反応混合物を30分間周囲温度で攪拌し、残り2分の1のクロロ過安息香酸溶液をこの反応混合物に滴下した。反応混合物を合計2.5時間の間周囲温度で攪拌し、クロロホルム(50mL)で希釈し、炭酸ナトリウム、10%の水酸化ナトリウム、水、および塩水でそれぞれ洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮し、1.1gの黄色固体を得た。この物質をアセトニトリルから2度再結晶化し、1.0gの1−{2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]エチル}−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキサイドを得た。分析値:C20H27N5O3の計算値:C=62.32%、H=7.06%、N=18.17%:実測値:C=62.03%、H=6.73%、N=18.10%。
式Iの化合物
1,1−ジメチルエチル N−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]カルバメート
式Iの化合物
2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エタンアミン
式Iの化合物
N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]アセトアミド
式Iの化合物
N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−(E)−2−ブテンアミド
式Iの化合物
N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−1−シクロヘキサンカルボキサミド
式Iの化合物
N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−3,5−ジ−(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシベンズアミド
式Iの化合物
N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−3−フェニルプロパンアミドヒドロクロリド
式Iの化合物
N−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド
式Iの化合物
N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
式Iの化合物
N−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−6−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボキサミド
式Iの化合物N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−3,7−ジメチル−6−オクテンアミド
式Iの化合物
1,1−ジメチルエチル N−[1−({[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]アミノ}カルボニル)−3−メチルブチル]カルバメート
式Iの化合物
N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド
式Iの化合物
N−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−3,5−ジメチル−4−イソキサゾールカルボキサミド
式IIの化合物
N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−3,5−ジ−(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシベンズアミド
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−5−(1,3−ジメチル−2,6−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリニル)ペンタミド
4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミン(0.2g)、5−(1,3−ジメチル−2,6−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリニル)ペンタン酸(0.18g)及びジクロロメタン(100mL)を配合し、周囲温度で30分間、攪拌した。1−[3−(ジメチルアミノ)プロピ]−3−エチルカルボジイミド(0.12g)を添加し、前記の反応混合物を周囲温度で2時間、攪拌した。前記の反応物をシリカゲルのカラムを通して濾過し、ジクロロメタン中の10%のメタノールで溶離し、融点153.5−155℃のN1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−5−(1,3−ジメチル−2,6−オキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリニル)ペンタミド0.2gを生じた。分析値:C29H38N10O3についての計算値:%C,60.61;%H,6.66;%N,24.37;実測値:%C,60.65;%H,6.66;%N,24.32。
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−6−モルホリノニコチンアミド
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−6−キノリンカルボキサミド
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−2−(4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1−ピリミジニル)アセトアミド
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−2−(2−ピリミジニルスルファニル)アセトアミド
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−2−(4−ピリジルスルファニル)アセトアミド
式Iの化合物
4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミン
トリエチルオルトホルメート(2.8mL、16.6ミリモル)を、トルエン(150mL)中の1,1−ジメチルエチルN−{4−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]ブチル}カルバメート(5.0g,15.1ミリモル)の溶液に添加した。前記の反応物を一晩還流させながら加熱し、エタノールをディーンスタークトラップ中で採取した。前記の反応混合物を更に6時間、還流させながら加熱し、次いで、p−トルエンスルホン酸(1.4g,7.5ミリモル)を添加し、前記の反応物を一晩、還流した。濃い橙/褐色の油が形成された。前記のトルエン上澄み液を傾瀉して除き、真空下で濃縮して1,1−ジメチルエチルN−[4−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カルバメート1.1gを生じた。前記の油は、4−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミンであると同定された。この物質を、1,1−ジメチルエチル−ジカーボネートと反応させ、更に1,1−ジメチルエチルN−[4−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カルバメート1gを生じた。前記の2つのロットを配合し、次の工程に送った。
3−クロロ過安息香酸(1.86 g of 60%)を、クロロホルム(25mL)中のA部の物質の溶液に少しずつ添加した。前記の反応物を一晩、周囲温度に維持し、次いでそれを5%の炭酸ナトリウム溶液で希釈した。前記の層を分離した。前記の有機層を真空下で濃縮した。残留物を高温のメチルアセテートでスラリーにし、冷却し、次いで濾過して1−{4−[(1,1−ジメチルエチルカルボニル)アミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキシド2.0gを生じた。
トシルクロリド(0.64g,3.37ミリモル)を、ジクロロメタン(20mL)中のB部(1.2g,3.37ミリモル)の物質の溶液に少しずつゆっくりと添加した。4時間後、トシルクロリドの更に100mgを添加し、前記の反応を完了させた。前記の反応物を濃縮した水酸化アンモニウム(5mL)及び水(10mL)で急冷し、周囲温度で週末を通じて(over the weekend)攪拌した。前記の層を分離した。前記の有機層を真空下で濃縮し、黄褐色の固体を生じた。この固体を高温のメチルアセテート中でスラリーにし、冷却及び濾過し、1,1−ジメチルエチルN−[4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]カルバメート0.9gを生じた。
C部の物質及び1N塩酸(25mL)の混合物を、薄層クロマトグラフィーが前記の反応が完了したことを示すまで、還流させながら加熱した。前記の混合物を6N水酸化ナトリウムでpH14に調節した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミン0.2gを融点161−163℃の薄黄色の固体として生じた。質量分析(M+1)=257.09。
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−4−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル}ベンズアミド
窒素雰囲気下で、フェニルマグネシウムブロミド(3Mエーテル溶液39mL)をシリンジを介して30分間にわたりメチル4−ホルミルベンゾエート(19.2g,117ミリモル)の溶液に添加した。前記の混合物を更に10分間、攪拌し、次いでそれを1M塩酸(125mL)を添加して急冷した。前記の反応混合物をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。前記の配合された抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮し、黄色の油を生じた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルを6:1のヘキサン:エチルアセテート)によって精製し、メチル4−(α−ヒドロキシベンジル)ベンゾエート6.9gを透明な油として生じた。
4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミン(0.130g、0.4175ミリモル)及び4−[α−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]安息香酸(0.125g、0.4175ミリモル)をジクロロメタン(150mL)中で配合し、透明な溶液が得られるまで周囲温度で攪拌した。1−[3−(ジメチルアミノ)プロピ]−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.088g,0.46ミリモル)を添加し、前記の反応物を2日間、周囲温度に維持した。ジクロロメタンの容量を低減させ、前記の濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルをジクロロメタン中の10%のメタノールで溶離する)によって精製し、N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−4−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル}ベンズアミド0.085gを融点105−108℃の固体として生じた。質量分析(M+1)=594.30。
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−4−ベンゾイルベンズアミド
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ピリミジニル)アセトアミド
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−6−(5−メチル−2−オキソ−4−イミダゾリジニル)ヘキサミド
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]メタンスルホンアミド
式Iの化合物
N1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
式Iの化合物
以下の表に示した実施例118−152の化合物を、下記の方法に従って作製した。4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エタンアミン(50μmol)を、ネジ蓋をした試験チューブ中のジクロロメタン(5mL)に溶解し、前記の溶液を氷浴槽中で冷却した。式RACOClの酸塩化物(50μmol)を、ジクロロメタン100μLの溶液として添加した(固体である酸塩化物を、ジクロロメタン〜400μL中に溶解または懸濁させ、次いで添加した。)前記の混合物を、15秒〜1分間、渦巻かせ、濁らせ、次にアミノメチルポリスチレン樹脂(0.62meq/g、100−200メッシュ,1%架橋,Bachem #D−2100,lot # FM507)〜80mgを添加し、前記の混合物を更に30秒間、渦巻かせた。前記の混合物を、ジクロロメタンで状態調節したシリカゲルの短カラム(3×1cm)に適用した。前記の生成物を10:1ジクロロメタン:メタノールで溶離し、〜2mL画分を採取した。前記の画分の薄層クロマトグラフィーを行い、生成物のスポットを有する画分をプールし、Savant SpeedVac中で乾燥により除去した。純度を、逆相HPLCによって検査した(HPLC条件は、C18レイニンミクロソーブMVカラム、4.6×50mm、粒径=3ミクロン、細孔サイズ=100オングストローム、を備えたヒューレットパッカードHP1090装置の使用、勾配溶離:毎分1mLで5分にわたり100%水+0.1%トリフルオロ酢酸から100%アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸までの線勾配、を指す。検出は220nm及び254nmにおいてである)。APCI質量スペクトルのデータは、期待された分子イオンの存在を確認し、プロトンnmrデータは、期待された構造に裏付けを与えた。
式Iの化合物
以下の表に示した実施例153−190の化合物を、下記の方法に従って作製した。4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブタンアミン(25μmol)を、ネジ蓋をした試験チューブ中のジクロロメタン(10mL)に溶解し、前記の溶液を氷浴槽中で冷却した。式RACOClの酸塩化物(25μmol)を、ジクロロメタン100μLの溶液として添加した(固体である酸塩化物を、直接に添加した。)前記の混合物を、15秒〜1分間、渦巻かせ、濁らせ、次にアミノメチルポリスチレン樹脂(0.62meq/g、100−200メッシュ,1%架橋,Bachem #D−2100,lot # FM507)〜80mgを添加し、前記の混合物を更に30秒間、渦巻かせた。前記の混合物を、ジクロロメタンで状態調節したシリカゲルの短カラム(3×1cm)に適用した。前記の生成物を10:1ジクロロメタン:メタノールで溶離し、〜2mL画分を採取した。前記の画分の薄層クロマトグラフィーを行い、生成物のスポットを有する画分をプールし、Savant SpeedVac中で乾燥により除去した。純度を、逆相HPLCによって検査した(HPLC条件は、C18レイニンミクロソーブMVカラム、4.6×50mm、粒径=3ミクロン、細孔サイズ=100オングストローム、を備えるヒューレットパッカードHP1090装置の使用、勾配溶離:毎分1mLで5分にわたり100%水+0.1%トリフルオロ酢酸から100%アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸までの線勾配、を指す。検出は220nm及び254nmにおいてである)。APCI質量スペクトルのデータは、期待された分子イオンの存在を確認し、プロトンnmrデータは、期待された構造に裏付けを与えた。
式Iの化合物
以下の表に示した実施例191−212の化合物を、下記の方法に従って作製した。4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エタンアミン(50μmol)を、ネジ蓋をした試験チューブ中のジクロロメタン(5mL)に溶解し、式RACOOHのカルボン酸(50μmol)を周囲温度で添加した。3分以内に、うすい懸濁液が一般に形成された。カップリング剤、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(〜10.5mg、55μmol)を添加し、前記の混合物を400rpmで1〜2時間、周囲温度で渦巻かせ、たいていの場合、透明な溶液を生じた。前記の混合物を、ジクロロメタンで状態調節したシリカゲルの短カラム(3×1cm)に適用した。前記の生成物を10:1ジクロロメタン:メタノールで溶離し、〜2mL画分を採取した。前記の画分の薄層クロマトグラフィーを行い、生成物のスポットを有する画分をプールし、Savant SpeedVac中で乾燥により除去した。純度を、逆相HPLCによって検査した(HPLC条件は、C18レイニンミクロソーブMVカラム、4.6×50mm、粒径=3ミクロン、細孔サイズ=100オングストローム、を備えたヒューレットパッカードHP1090装置の使用、勾配溶離:毎分1mLで5分にわたり100%水+0.1%トリフルオロ酢酸から100%アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸までの線勾配、を指す。検出は220nm及び254nmにおいてである)。APCI質量スペクトルのデータは、期待された分子イオンの存在を確認し、プロトンnmrデータは、期待された構造に裏付けを与えた。
式IIの化合物
N−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−5−オキソ−2−ピロリンカルボキサミド
ヒトの細胞中のサイトカインの誘導
in vitroヒトの血液細胞系を用いて本発明の化合物によってサイトカインの誘導を評価する。活性は、テスターマンら共著、「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」、Journal of Leukocyte Biology,58,365−372(1995年、9月)に記載されているような培養媒質中に分泌されるインターフェロン及び腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFNおよびTNF)の測定に対するものである。
全血が、健康なヒトのドナーからEDTA バキュテナー(vacutainer)チューブ中に静脈穿刺によって採取される。末梢血単核細胞(PBMCs)を、Histopaque登録商標−1077(ミズーリ州、セントルイスのシグマケミカルズ)密度勾配遠心分離法によって全血から分離する。PBMCを、10%の牛胎児血清、2mM L−グルタミン及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含有するRPMI 1640媒質(完全なRPMI)中で1.5−2x106個の細胞/mLで懸濁した。PBMC懸濁液を1mLずつ、24の井戸平底の殺菌した組織培養プレートに添加する。
前記の化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化した。DMSOの濃度は、培養井戸に添加するために最終濃度が1%を超えるべきでない。前記の化合物は概して、0.1〜100μMの濃度範囲で試験される。
試験化合物の前記の溶液を媒質中にPBMCの1mLを含有する井戸に添加した。前記のプレートを、プラスチックの蓋で覆い、ゆるやかに混合し、次いで、18〜24時間、37°Cで5%の二酸化炭素雰囲気によって培養した。
培養の後、前記のプレートを5−10分間、1000rpm(〜200xg)、4℃で遠心分離機にかけた。細胞培養上澄みを殺菌したポリプロピレンピペットで除去し、2mLの殺菌した低温チューブ(cryotube)に移した。試料を分析するまで−70°Cに維持した。
インターフェロンは、脳心筋炎で攻撃したA549ヒト肺癌細胞を用いる生物検定によって確認された。生物検定法の詳細は、G.L.ブレンナン及びL.H.クロネンバーグ著、“Automated Bioassay of Interferonsin Micro−test Plates”,Biotechniques、6月/7月、78、1983年(本願明細書に引用したものとする)に記載されている。その方法の概要は以下の通りである。A549細胞を、試料及び標準インターフェロン希釈液で24時間、37°Cで培養した。次に、前記の培養された細胞を脳心筋ウイルスの接種材料に感染させた。感染した細胞を、ウイルスの細胞変性効果について定量化する前に更に24時間、37°Cで培養した。ウイルスの細胞変性効果は、前記のプレートを染色した後、目視記録(visual scoring)によって定量される。結果は、NIH ヒト白血球IFN標準について得られた値に対してアルファ参照単位/mLとして表される。
腫瘍壊死因子(α)(TNF)濃度を、マサチューセッツ州、ケンブリッジのゲンザイム製のELISAキットを用いて調べた。結果をpg/mLとして表す。
in vitroヒトの血液細胞系を用いて本発明の化合物によってインターフェロンの誘導を評価した。活性は、培養媒質中に分泌されるインターフェロンの測定に対するものである。
全血が、EDTAバキュテナー(vacutainer)チューブ中に静脈穿刺によって採取される。末梢血単核細胞(PBM’s)を、LeucoPREPTMブランド細胞分離チューブ(ベクトンディキンソン製)またはFicoll−Paque(登録商標)溶液(ニュージャージー州、ピスキャタウエイのファーマシアLKBバイオテクノロジーインク)のどちらかを用いて全血から分離した。PBMを、10%の熱不活性化(30分間、56°C)自家血清(autologous serum)を添加した、25mMのHEPES(N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸)及びL−グルタミン(1%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液を添加した)を含有するRPMI 1640媒質(ニューヨーク州、グランドアイランドのGIBCO製)中1×106/mLで懸濁させた。PBM懸濁液を200μLずつ、96井戸(平底) MicroTest IIIの殺菌した組織培養プレートに添加した。
前記の化合物を、エタノール、ジメチルスルホキシドまたは組織培養水中で可溶化し、次に、組織培養水、0.01N水酸化ナトリウムまたは0.01N塩酸で希釈した(溶剤の選択は、試験される化合物の化学的特性に依存する)。エタノールまたはDMSOの濃度は、培養井戸に添加するために最終濃度が1%を超えるべきでない。化合物は最初に、約0.1μg/mL〜約5μg/mLの濃度範囲で試験される。0.5μg/mLの濃度で誘導を示す化合物は、次いで、より広い濃度範囲で試験される。
試験化合物の溶液を、媒質中で希釈した全血またはPBMの200μLを含有する井戸に、(50μL以下の)容量で添加した。溶剤及び/または媒質を、対照用井戸(試験化合物を有さない井戸)に添加し、必要に応じて各々の井戸の最終容量を250μLに調節する。前記のプレートを、プラスチックの蓋で覆い、ゆるやかに混合し、次いで、48時間、37°Cで5%の二酸化炭素雰囲気によって培養した。
培養の後、前記のプレートを5〜10分間、1000rpm、4℃でDamon IEC Model CRU−5000遠心分離機中で遠心分離機にかけた。媒質(約200μL)を4〜8の井戸から取り除き、2mLの殺菌した凍結管壜中にプールした。試料を、分析するまで−70°Cに維持した。
インターフェロンは、脳心筋炎で攻撃したA549ヒト肺癌細胞を用いる生物検定によって確認された。生物検定法の詳細は、G.L.ブレンナン及びL.H.クロネンバーグ著、“Automated Bioassay of Interferonsin Micro−test Plates”,Biotechniques、6月/7月、78、1983年(本願明細書に引用したものとする)に記載されている。その方法の概要は以下の通りである。インターフェロン希釈液及びA549細胞を、12〜24時間、37°Cで培養した。次に、前記の培養された細胞を脳心筋ウイルスの接種材料に感染させた。感染した細胞を、ウイルスの細胞変性効果について定量化する前に更に一定時間、37°Cで培養した。ウイルスの細胞変性効果は、染色した後、分光吸光度(spectrophotometric absorbance)の測定によって定量される。結果は、NIH NIH HU IF−L標準について得られた値に対してアルファ参照単位/mLとして表される。前記のインターフェロンは、脳心筋炎ウイルスで攻撃したA549細胞単層を用いてラビット抗−ヒトインターフェロン(ベータ)及びヤギ抗−ヒトインターフェロンに対してチェッカーボード中和分析で試験することによって、本質的にすべてインターフェロンアルファであると同定された。
態様1:式I:
Aが=N−CR=CR−CR=、=CR−N=CR−CR=、=CR−CR=N−CR=、または=CR−CR=CR−N=であり、
R1が、下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2 −C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
及び
−C1−20アルキル−NR3−Q−X−R4または−C2−20アルケニル−NR3−Q−X−R4、式中、Qが−CO−または−SO2−であり、Xが結合、−O−または−NR3−であり、R4がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−NR3−CO−O−C1−20アルキル、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
またはR4が
−水素、
−C1−10アルキル、
−C2−10アルケニル、
−アリール、
−C1−10アルキル −O−C1−10−アルキル、
−C1−10アルキル−O−C2−10アルケニル、及び
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換された−C1−10アルキルまたはC2−10アルケニル、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1−10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、及び
−CO−ヘテロアリール、
各々のR3が独立して、水素及びC1−10アルキルからなる群から選択され、また
各々のRが独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式Iの化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様2:R1がC1−6アルキル及びC1−6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される態様1に記載の化合物。
態様3:R1が、n−ブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、及び2−メチルプロピルからなる群から選択される態様2に記載の化合物。
態様4:R2が、C1−6直鎖アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、該アルコキシ部分及び該アルキル部分が各々に独立して、1〜4個の炭素原子を含有する、態様1に記載の化合物。
態様5:R2が、メチル、n−ブチル、ベンジル、エトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される、態様4に記載の化合物。
態様6:各々のRが水素である態様1に記載の化合物。
態様7:R1が、−C1−20 アルキル−NR3−Q−X−R4である態様1に記載の化合物。
態様8:R4が、
態様9:Aが=CH−CH=CH−N=である態様1に記載の化合物。
態様10:式II:
Bが−NR−C(R)2−C(R)2−C(R)2−、−C(R)2−NR−C(R)2−C(R)2−、−C(R)2−C(R)2−NR−C(R)2−または−C(R)2−C(R)2−C(R)2−NR−であり、
R1が、下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
及び
−C1−20アルキル−NR3−Q−X−R4または−C2−20アルケニル−NR3−Q−X−R4、式中、Qが−CO−または−SO2−であり、Xが結合、−O−または−NR3−であり、R4がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20 アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20 アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20 アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20 アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20 アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20 アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−NR3−CO−O−C1−20アルキル、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
またはR4が、
|
R2が、下記の群から選択され、
−水素、
−C1−10アルキル、
−C2−10アルケニル、
−アリール、
−C1−10アルキル−O−C1−10−アルキル、
−C1−10アルキル−O−C2−10アルケニル、及び
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換された−C1−10アルキルまたはC2−10アルケニル、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1−10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、及び
−CO−ヘテロアリール、
各々のR3が独立して、水素及びC1−10アルキルからなる群から選択され、
各々のRが独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式IIの化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様11:R1が、C1−6アルキル及びC1−6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される態様10に記載の化合物。
態様12:R1が、n−ブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、及び2−メチルプロピルからなる群から選択される態様11に記載の化合物。
態様13:R2が、メチル、n−ブチル、ベンジル、エトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される態様10に記載の化合物。
態様14:各々のRが水素である態様10に記載の化合物。
態様15:態様1に記載の化合物の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。
態様16:態様10に記載の化合物の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。
態様17:態様1に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のサイトカインの生合成を誘導する方法。
態様18:態様10に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のサイトカインの生合成を誘導する方法。
態様19:態様1に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のウイルス感染を処理する方法。
態様20:態様10に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のウイルス感染を処理する方法。
態様21:式:
Aが=N−CR=CR−CR=、=CR−N=CR−CR=、=CR−CR=N−CR=、または=CR−CR=CR−N=であり、
R1が下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20 アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2 −(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2 −(C1−20 アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
及び
−C1−20アルキル−NR3−Q−X−R4または−C2−20アルケニル−NR3−Q−X−R4、式中、Qが−CO−または−SO2−であり、Xが結合、−O−または−NR3−であり、R4がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20 アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20 アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20 アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20 アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20 アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20 アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−NR3−CO−O−C1−20アルキル、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
またはR4が
|
R2が、下記の群から選択され、
−水素、
−C1−10アルキル、
−C2−10アルケニル、
−アリール、
−C1−10アルキル−O−C1−10−アルキル、
−C1−10アルキル−O−C2−10 アルケニル、及び
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換された−C1−10アルキルまたはC2−10アルケニル、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1−10 アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、及び
−CO−ヘテロアリール、
各々のR3が独立して、水素及びC1−10アルキルからなる群から選択され、
各々のRが独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様22:式:
R1が下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20 アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
及び
−C1−20アルキル−NR3−Q−X−R4または−C2−20アルケニル−NR3−Q−X−R4、式中、Qが−CO−または−SO2−であり、Xが結合、−O−または−NR3−であり、R4がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−NR3−CO−O−C1−20アルキル、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
またはR4が
|
R2が下記の群から選択され、
−水素、
−C1−10アルキル、
−C2−10アルケニル、
−アリール、
−C1−10アルキル−O−C1−10−アルキル、
−C1−10アルキル−O−C2−10アルケニル、及び
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換された−C1−10アルキルまたはC2−10アルケニル、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1−10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、及び
−CO−ヘテロアリール、
各々のR3が独立して、水素及びC1−10アルキルからなる群から選択され、
各々のRが独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様23:式:
−水素、
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20 アルキル、
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
及び
−C1−20アルキル−NR3−Q−X−R4または−C2−20アルケニル−NR3−Q−X−R4、式中、Qが−CO−または−SO2−であり、Xが結合、−O−または−NR3−であり、R4がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20 アルキル、
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−NR3−CO−O−C1−20アルキル、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
またはR4が
|
R2が下記の群から選択され、
−水素、
−C1−10アルキル、
−C2−10アルケニル、
−アリール、
−C1−10アルキル−O−C1−10−アルキル、
−C1−10アルキル−O−C2−10アルケニル、及び
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換された−C1−10アルキルまたはC2−10アルケニル、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1−10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、及び
−CO−ヘテロアリール、
各々のR3が独立して、水素及びC1−10アルキルからなる群から選択され、
各々のRが独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、
上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様24:式:
Aが=N−CR=CR−CR=、=CR−N=CR−CR=、=CR−CR=N−CR=、または=CR−CR=CR−N=であり、
R7がOH、ハロゲン、またはNHR1であり、
R1が下記の群から選択され、
−水素、
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20 アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
及び
−C1−20アルキル−NR3−Q−X−R4または−C2−20アルケニル−NR3−Q−X−R4、式中、Qが−CO−または−SO2−であり、Xが結合、−O−または−NR3−であり、R4がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−NR3−CO−O−C1−20アルキル、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
またはR4が
|
R8がH、NO2またはNH2であり、及び
各々のRが独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様25:式:
Aが=N−CR=CR−CR=、=CR−N=CR−CR=、=CR−CR=N−CR=、または=CR−CR=CR−N=であり、及び
R9がHまたはC1−10アルキルである、
上記式の化合物。
態様26:式:
下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
及び
−C1−20アルキル−NR3−Q−X−R4 または−C2−20アルケニル−NR3−Q−X−R4、式中Qが−CO−または−SO2−であり、Xが結合、−O−または−NR3−であり、R4がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換されているかまたは非置換の−C1−20アルキルまたはC2−20アルケニルであり、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−O−C1−20アルキル,
−O−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−O−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−C1−20アルコキシカルボニル、
−S(O)0−2−C1−20アルキル、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−アリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロアリール、
−S(O)0−2−(C1−20アルキル)0−1−ヘテロシクリル、
−N(R3)2、
−NR3−CO−O−C1−20アルキル、
−N3、
オキソ、
−ハロゲン、
−NO2、
−OH、及び
−SH、
またはR4が
|
各々のR3が独立して、水素及びC1−10アルキルからなる群から選択され、
各々のRが独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、また
R10が−NO2またはNH2である、
上記式の化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。
態様27:1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン、またはその薬剤として許容可能な塩。
態様28:態様27に記載の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。
態様29:動物のサイトカインの生合成を誘導するのに有効な量の態様27に記載の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。
態様30:動物のウイルス感染を処理するのに有効な量の態様27に記載の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。
Claims (26)
- 式I:
R2が、下記の群から選択され、−水素、−C1-10アルキル、−C2-10アルケニル、−アリール、−C1-10アルキル −O−C1-10−アルキル、−C1-10アルキル−O−C2-10アルケニル、及び下記の群から選択された1つ以上の置換基によって置換された−C1-10アルキルまたはC2-10アルケニル、 −OH、 −ハロゲン、−N(R3)2、 −CO−N(R3)2、 −CO−C1-10アルキル、 −N3、 −アリール、 −ヘテロアリール、 −ヘテロシクリル、 −CO−アリール、及び −CO−ヘテロアリール、 各々のR3が独立して、水素及びC1-10アルキルからなる群から選択され、また 各々のRが独立して、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、上記式Iの化合物、またはそれらの薬剤として許容可能な塩。 - R1がC1-6アルキル及びC1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R1が、n−ブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、及び2−メチルプロピルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
- R2が、C1-6直鎖アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、該アルコキシ部分及び該アルキル部分が各々に独立して、1〜4個の炭素原子を含有する、請求項1に記載の化合物。
- R2が、メチル、n−ブチル、ベンジル、エトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 各々のRが水素である請求項1に記載の化合物。
- R1が、−C1-20 アルキル−NR3−Q−X−R4である請求項1に記載の化合物。
- Aが=CH−CH=CH−N=である請求項1に記載の化合物。
- 式II:
- R1が、C1-6アルキル及びC1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される請求項10に記載の化合物。
- R1が、n−ブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、及び2−メチルプロピルからなる群から選択される請求項11に記載の化合物。
- R2が、メチル、n−ブチル、ベンジル、エトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される請求項10に記載の化合物。
- 各々のRが水素である請求項10に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。
- 請求項10に記載の化合物の薬剤としての有効量及び薬剤として許容可能なキャリヤを含む薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のサイトカインの生合成を誘導する方法。
- 請求項10に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のサイトカインの生合成を誘導する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のウイルス感染を処理する方法。
- 請求項10に記載の化合物の有効量を動物に投与するステップを含む、動物のウイルス感染を処理する方法。
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
- 式:
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