SK12712002A3 - Deriváty 2-benzotiazolylmočoviny a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz - Google Patents

Deriváty 2-benzotiazolylmočoviny a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz Download PDF

Info

Publication number
SK12712002A3
SK12712002A3 SK1271-2002A SK12712002A SK12712002A3 SK 12712002 A3 SK12712002 A3 SK 12712002A3 SK 12712002 A SK12712002 A SK 12712002A SK 12712002 A3 SK12712002 A3 SK 12712002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
compound
group
isotopes
prodrugs
Prior art date
Application number
SK1271-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin P Cusack
Barbara Scott
Lee D. Arnold
Anna Ericsson
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of SK12712002A3 publication Critical patent/SK12712002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov benzotiazolu všeobecného vzorca (I) definovaných nižšie, ďalej sa týka ich použitia a ich farmaceutických prípravkov.
Doterajší stav techniky
Existuje aspoň 400 enzýmov identifikovaných ako proteínkinázy. Tieto enzýmy katalyzujú fosforyláciu cieľových proteínových substrátov. Fosforylácia je obvykle reakcia prenosu fosfátovej skupiny z ATP na proteínový substrát. Špecifická štruktúra v cieľovom substráte, na ktorú sa fosfát prenáša, je tyrozínový, serínový alebo treonínový zvyšok. Pretože sú tieto aminokyselinové zvyšky cieľovými štruktúrami pre prenos fosforylu, označujú sa tieto proteínkinázy obvykle ako tyrozínkinázy alebo serín/treonínkinázy.
Fosforylačné reakcie a proti nim pôsobiace fosfatázové reakcie na tyrozínových, serínových a treonínových zvyškoch sa zúčastňujú v nespočetných bunečných procesoch, ktoré sú základom odpovedí na rôzne medzibunečné signály (typicky sprostredkovávané bunečnými receptormi), v regulácii bunečných funkcií a aktivácii alebo dezaktivácii bunečných procesov. Kaskáda proteínkináz sa obvykle zúčastňuje na prenose medzibunečného signálu a je nevyhnutná pre realizáciu týchto bunečných procesov. Vzhľadom k početnosti ich výskytu v týchto procesoch môžu byť proteínkinázy nachádzané ako integrálna súčasť plazmatickej membrány alebo ako cytoplazmatické enzýmy alebo lokalizované v jadre, často ako zložky enzýmových komplexov. V mnohých prípadoch sú tieto proteínkinázy nevyhnutným prvkom enzýmu a štrukturálnych proteínových komplexov, ktoré určujú, kde a kedy v bunke prebieha určitý bunečný proces.
Proteínové tyrozínkinázy. Proteínové tyrozínkinázy (PTK) sú enzýmy, ktoré katalyzujú fosforyláciu špecifických tyrozínových zvyškov v bunečných proteínoch. Táto post-translačná modifikácia týchto substrátových proteínov, ktoré sú často samy enzýmami, pôsobí ako proliferácia, aktivácia alebo diferenciácia buniek, regulujúca molekulárny prešmyk (prehľad viď Schlessinger a Ulrich, 1992, Neurón 9. 383-391). Aberantná alebo nadbytočná aktivita PTK bola pozorovaná u mnohých chorobných stavov zahrnujúcich benígne a malígne proliferatívne poruchy, ako aj ochorenia, ktoré sú dôsledkom nevhodnej aktivácie imunitného systému (napríklad autoimunitných porúch), odmietania transplantátu a ochorenia hostiteľ verzus štep. PTK, špecifické pre endotelové bunky, ako je KDR a Tie-2, navyše sprostredkovávajú angiogénny proces, a teda sa zúčastňujú v podpore progresie nádorov a ďalších ochorení zahrnujúcich nevhodnú vaskularizáciu (napríklad diabetickej retinopatie, choroidálnej neovaskularizácie v dôsledku makulárnej degenerácie súvisiacej s vekom, psoriázy, artritídy, retinopatie predčasne narodených, infantilných hemangiómov).
Tyrózínkinázy môžu byť receptorového typu (s extracelulárnou, transmembránovou a intracelulárnou doménou) alebo non-receptorového typu (sú plne intracelulárne).
Receptorové tyrózínkinázy (RTK). RTK zahrnujú veľkú skupinu transmembránových receptorov s rôznymi biologickými aktivitami. Doposiaľ bolo identifikovaných aspoň 19 rôznych podskupín RTK. Skupina receptorových tyrozínkináz (RTK) zahrnuje receptory, ktoré sú rozhodujúce pre rast a diferenciáciu rôznych bunečných typov (Yarden a Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57: 433-478,1988; Ullrich a Schlessinger, Celí 61: 243-254,1990). Vlastná funkcia RTK je aktivovaná po naviazaní ligandu, čo vedie k fosforylácii receptora a niekoľkých bunečných substrátov a následne k rôznym bunečným odpovediam (Ullrich & Schlessinger, 1990, Celí 61: 203-212). Prenos signálu sprostredkovaný receptorovou tyrozínkinázou je pritom zahájený extracelulárnou interakciou so špecifickým rastovým faktorom (ligandom), po ktorej typicky nasleduje dimerizácia receptora, stimulácia vlastnej aktivity proteínovej · tyrózínkinázy a transfosforylácia receptora. Vytvoria sa tak väzbové miesta pre prenosové molekuly intracelulárneho signálu a vedú k vytvoreniu komplexov so spektrom cytoplazmatických signálnych molekúl, ktoré uľahčujú adekvátnu bunečnú odpoveď (napríklad bunečné delenie, diferenciáciu, metabolické efekty, zmeny extracelulárneho mikroprostredia), viď Schlessinger a Ullrich, 1992, Neurón 9: 1-20.
Proteíny s SH2 (src homológia-2) alebo fosfotyrozínovými väzbovými (PTB) doménami viažu aktivované receptory tyrozínkináz a ich substráty s vysokou afinitou k propagácii signálov do bunky. Obe domény rozpoznávajú fosfotyrozín. (Fantl et al., 1992, Celí 69: 413-423; Songyang etal., 1994, MoLCell. Biol. 14: 2777-2785; Songyang et al., 1993, Celí 72: 767-778; a Koch et al., 1991, Science 252: 668-678; Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1 (2), 227-234; Cowburn, Curr. Opin. Struct. Biol. (1997), 7 (6), 835-838). Bolo identifikovaných niekoľko intracelulárnych substrátových proteínov, ktoré asociujú s receptorovými tyrozínkinázami (RTK). Môžu byť rozdelené do dvoch hlavných skupín: (1) substráty, ktoré majú katalytickú doménu, a (2) substráty, ktoré takú doménu nemajú, ale slúžia ako adaptéry a asociujú s katalytický aktívnymi molekulami (Songyang et al., 1993, Celí 72: 767-778). Špecifická interakcií medzi receptormi a proteínmi a doménami SH2 alebo PTB ich substrátov je určovaná aminokyselinovými zvyškami, besprostredne obklopujúcimi fosforylovaný tyrozínový zvyšok. Napríklad rozdiely vo väzbovej afinite medzi SH2 doménami a aminokyselinovými sekvenciami obklopujúcimi fosfotyrozínové zvyšky na konkrétnych receptoroch korelujú s pozorovanými rozdielmi vo fosforylačnom profile ich substrátov (Songyang et al., 1993, Celí 72: 767-778). Z pozorovaní vyplýva, že funkcia každej receptorovej tyrozínkinázy je určovaná nielen profilom jej expresie a dostupnosťou ligandov, ale i súborom transdukčných dráh signálu po smere expresie, ktoré sú aktivované konkrétnym receptorom, ako aj načasovaním a trvaním týchto stimulov. Fosforylácia teda poskytuje významný regulačný stupeň, ktorý určuje selektivitu signálnych dráh, vyvolávaných konkrétnymi receptormi rastového faktora, ako aj receptormi diferenciačného faktora.
Uvádza sa, že niekoľko receptorových tyrozínkináz, ako je FGFR-1, PDGFR, Tie1, Tie-2 a c-Met, a rastové faktory, ktoré sa na ne viažu, hrajú rolu v angiogenéze, i keď niektoré z nich môžu podporovať angiogenézu nepriamo (Mustonen a Alitalo,.7. Celí Biol. 129: 895-898,1995). Jedna taká receptorová tyrozínkináza, známa ako fetálna pečeňová kináza 1 (FLK-1), je členom podskupiny RTK typu III. Alternatívne označenie pre ľudskú FLK-1 je receptor obsahujúci doménu kinázového inzertu (KDR) (Terman et al., Oncogene 6: 1677-83,1991). Ďalšie alternatívne označenie pre FLK-l/KDR je receptor 2 rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek (VEGFR-2), pretože s vysokou afinitou viaže VEGF. Myšia verzia FLK1/VEGFR-2 sa označuje tiež NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1): 11-15,1993). Boli izolované DNA kódujúce myšiu, krysiu a ľudskú
FLK-1 a boli opísané nukleotidové a kódované aminokyselinové sekvencie (Matthews et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 9026-30,1991; Terman et al., 1991, viď vyššie; Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187: 1579-86,1992; Sarzani et al., viď vyššie; a Millauer et al., Celí 72: 835-846,1993). Početné štúdie, napríklad uvedené v Millauer et al., viď vyššie, naznačujú, že VEGF a FLK-1 /KDR/VEGFR-2 tvoria dvojicu ligand-receptor, ktorá hraje významnú úlohu pri proliferácii vaskulámych endotelových buniek, resp. pri tvorbe a rašení ciev, čo sa označuje ako vaskulogenéza, resp. angiogenéza.
Iná RTK podskupina typu III, označovaná tyrozínkináza-1 typu fms (Fit- 1) je príbuzná FLK-l/KDR (DeVries et al. Science 255; 989-991,1992; Shibuya et al., Oncogene 5: 519-524,1990). Alternatívne označenie pre Flt-1 je receptor 1 rastového faktora vaskulámych endotelových buniek (VEGFR-1). Doposiaľ bola expresia členov podskupín FLK-1/KDR/VEGFR-2 a Flt-1/VEGFR-1 zisťovaná primárne na endotelových bunkách. Členy týchto podskupín sú špecificky stimulované členmi skupiny ligandov rastového faktora vaskulámych endotelových buniek (VEGF) (Klagsburn a D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270,1996). Rastový faktor vaskulámych endotelových buniek (VEGF) sa viaže na Flt-1 s vyššou afinitou než na FLK-l/KDR a je mitogénny voči vaskulárnym endotelovým bunkám (Terman et al., 1992, viď vyššie; Mustonen et al. viď vyššie; DeVries et al., viď vyššie). Má sa za to, že Flt-1 je nevyhnutný pre organizáciu endotelu počas vaskulárneho vývoja. Expresia Flt-1 je spojená so skorým vaskulárnym vývojom u myších embryí a s neovaskularizáciou v priebehu hojenia rán (Mustonen a Alitalo, viď vyššie). Expresia Flt-1 v monocytoch, osteoklastoch a osteoblastoch, rovnako ako v dospelých tkanivách, ako sú glomeruly v obličkách, naznačuje pre tento receptor ďalšiu funkciu, ktorá nesúvisí s rastom buniek (Mustonen a Alitalo, viď vyššie).
Ako je uvedené vyššie, nedávne dôkazy naznačujú, že VEGF hraje úlohu ako pri normálnej, tak pri patologickej angiogenéze (Jakeman et al., Endocrinology 133: 848859,1993; Kolch et al., Breast Cancer Research a Treatment 36: 139-155,1995; Ferrara et al., Endocrine Reviews 18 (1); 4-25,1997; Ferrara etal., Reguiation of Angiogenesis (ed. L.
D. Goldberg a E. M. Rosen), 209-232,1997). Navyše sa uvádza, že VEGF sa zúčastňuje na regulácii a zvyšovaní vaskulárnej permeability (Connolly, et al., J. Biol. Chem. 264: 20017- 20024,1989; Brown et al., Reguiation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg a E. M.
Rosen), 233-269,1997). Boli opísané rôzne formy VEGF, vznikajúce alternatívnym zostrihom mRNA, vrátane štyroch foriem, opísaných vo Ferrara et al. (J. Celí. Biochem. 47: 211-218,1991). Obe vylučované a prevažne s bunkou súvisiace formy VEGF identifikoval Ferrara et al. viď vyššie, a u proteínu sa ukázalo, že existuje vo forme disulfidicky spojených dimérov.
V poslednej dobe bolo identifikovaných niekoľko príbuzných homológov VEGF. Nebola však ešte osvetlená ich rola v normálnych a chorobných fyziologických procesoch. Členy rodiny VEGF sú navyše často exprimované v početných tkanivách spolu s VEGF a sú všeobecne schopné tvoriť s VEGF heterodiméry. Táto schopnosť pravdepodobne mení receptorovú špecifitu a biologické účinky heterodimérov a ďalej komplikuje ozrejmenie ich špecifických funkcií, ako je ilustrované ďalej (Korpelainen a Alitalo, Curr. Opin. Celí Biol., 159-164,1998 a tam citované odkazy).
Rastový faktor placenty (P1GF) má aminokyselinovú sekvenciu, ktorá vykazuje významnú homológiu so sekvenciou VEGF (Park et al., J. Biol. Chem. 269; 2564654,1994; Maglione et al. Oncogene 8: 925-31,1993). Ako u VEGF vznikajú z alternatívneho zostrihu mRNA rôzne typy P1GF a proteín existuje v dimérnej forme (Park et al., viď vyššie). PIGF-1 a P1GF-2 sa viažu s vysokou afinitou na Flt-1 a P1GF-2 sa taktiež ochotne viaže na neuropilín-1 (Migdal et al., J. Biol. Chem. 273 (35): 2227222278), ale žiadny z nich sa neviaže na FLK-l/KDR (Park et al., viď vyššie). Uvádza sa, že P IGF potencuje ako vaskulárnu permeabilitu, tak mitogénny účinok VEGF na endotelové bunky, ak je VEGF prítomný v nízkych koncentráciách (pravdepodobne v dôsledku tvorby heterodiméru) (Park et al., viď vyššie).
VEGF-B je produkovaný vo dvoch izoformách (167 a 185 zvyškov), ktoré tiež zjavne viažu Flt-1 /VEGFR-1. Môže hrať rolu pri regulácii degradácie extracelulárnej matrice, bunečnej adhézii a migrácii prostredníctvom modulácie expresie a aktivity plazminogénneho aktivátora urokinázového typu a inhibítora 1 plazmínového aktivátora (Pepper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95 (20): 11709-11714).
VEGF-C bol pôvodne klonovaný ako ligand pre VEGFR-3/Flt-4, ktorý je primárne exprimovaný lymfatickými endotelovými bunkami. Vo svojej plne zrelej forme môže VEGF-C tiež viazať KDR/VEGFR-2 a stimulovať proliferáciu a migráciu endotelových buniek in vitro a angiogenézu v in vivo modeloch (Lymboussaki et al., Am. J. Pathol.
(1998), 153 (2): 395-403; Witzenbichler et al., Am. J. Pathol. (1998), 153 (2), 381-394). Transgénna hyperexpresia VEGF-C vyvoláva proliferáciu a zväčšenie iba u lymfatických ciev, zatiaľ čo krvné cievy ovplyvnené nie sú. Na rozdiel od VEGF nie je expresia VEGFC vyvolávaná hypoxiou (Ristimaki etal., J. Biol. Chem. (1998), 273 (14), 8413-8418).
Najnovšie objavený VEGF-D je štruktúrne veľmi podobný VEGF-C. Uvádza sa, že VEGF-D viaže a aktivuje aspoň dva VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 a KDR/VEGFR-2. Pôvodne bol klonovaný ako c-fos indukovateľný mitogén pre fibroblasty a prednostne je exprimovaný v mezenchymálnych bunkách pľúc a kože (Achen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95 (2), 548-553 a tam uvedené odkazy).
Co sa týka VEGF, u VEGF-C a VEGF-D bolo nárokované, že v Milesovom teste indukujú vzrast vaskulárnej permeability in vivo, ak sa vstreknú do kutánneho tkaniva (PCT/US97/14696; W098/07832, Witzenbichler et al., viď vyššie). Fyziologická rola a význam týchto ligandov pri modulácii vaskulárnej hyperpermeability a endotelových odpovedí v tkanivách, v ktorých nie sú exprimované, zostáva neistá.
Nedávno bol opísaný vírusovo kódovaný nový typ rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek, VEGF-E (NZ-7 VEGF), ktorý prednostne využíva receptor KDR/Flk-1 a má silnú mitotickú aktivitu bez väzbovej oblasti heparínu (Meyer et al., EMBO J. (1999), 18 (2), 363-374; Ogawa et al., J. Biol. Chem. (1998), 273 (47), 3127331282.). Sekvencie VEGF-E majú 25% homológiu s cicavčím VEGF a sú kódované vírusom Orf parapoxvírusu (OV). Tento parapoxvírus napadá ovce a kozy a príležitostne človeka a vytvára lezie s angiogenézou. VEGF-E je dimér veľkosti asi 20 kDa bez bázickej domény alebo afinity k heparínu, ale má charakteristickú cysteínovú uzlovú jednotku, prítomnú vo všetkých cicavčích VEGF, a bolo prekvapivo zistené, že má účinnosť a bioaktivitu podobnú ako heparín viažuca izoforma VEGF165 od VEGF-A, t.j. obidva faktory stimulujú uvoľňovanie tkanivového faktora (TF), proliferáciu, chemotaxiu a rašenie kultivovaných vaskulárnych endotelových buniek in vitro a angiogenézu in vivo. Podobne ako u VEGF165, bolo u VEGF-E zistené, že sa viaže s vysokou afinitou na receptor-2 VEGF (KDR), čo vedie k autofosforylácii receptora a dvojfázovému vzrastu koncentrácií voľného vnútrobunečného Ca2+, zatiaľ čo sa VEFG-E, na rozdiel od VEGF165, neviazal na receptor-1 VEGF (Flt-1).
Na základe objavujúcich sa nálezov ďalších homológov VEGF a VEGFR a precedentov heterodimerizácie ligandu a receptora môže pôsobenie takých homológov VEGF zahrnovať vznik heterodimérov ligandu VEGF a/alebo heterodimerizáciu receptorov, alebo väzbu na ešte neobjavený VEGFR (Witzenbichler et al., viď vyššie). Nedávne správy tiež naznačujú, že indukcie vaskulárnej permeability sa môže zúčastniť neuropilín-1 (Migdal et al., viď vyššie) alebo VEGFR-3/FU-4 (Witzenbichler et al., viď vyššie), alebo receptory iné než KDR/VEGFR-2 (Stacker, S. A., Vitali, A., Domagala, T., Nice, E., a Wilks, A. F., Angiogenesis and Cancer Conference, Amer. Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 40: S 118-120 (1997)).
Tie-2 (TEK) je člen nedávno objavenej rodiny špecifických' receptorových tyrozínkináz endotelových buniek, ktorý sa zúčastňuje v angiogénnych procesoch, ako je vetvenie, rašenie, remodelovanie, maturácia a stabilita ciev. Tie-2 je prvá cicavčia receptorová tyrozínkináza, u ktorej bol identifikovaný ako agonistný(é) ligand(y) (napríklad Angiopoietinl (Angl), ktorý stimuluje autofosforyláciu receptora a transdukciu signálu), tak aj antagonistný(é) ligand(y) (napríklad Angiopoietin2 (Ang2)). Knock-out a transgénna manipulácia expresie Tie-2 a jeho ligandov ukazuje, že prísna priestorová a časová kontrola signalizácie Tie-2 je nevyhnutná pre správny vývoj novej vaskulatúry. Súčasný model naznačuje, že stimulácia Tie-2 kinázy ligandom Angl je priamo účastná pri vetvení, rašení a vyrastaní nových ciev, a získavanie a interakcia periendotelových podporných buniek je významná pri zachovávaní integrity ciev a zavádzaní pokoja. Absencia Angl stimulácie Tie-2 alebo inhibicie autofosforylácie Tie-2 pomocou Ang2, ktorý vzniká vo vysokých hladinách v miestach vaskulárnej regresie, môže vyvolať stratu vaskulárnej štruktúry a matricových kontaktov vedúcu k odumretiu endotelových buniek, najmä pri absencii stimulov pre rast alebo prežitie. Situácia je však zložitejšia, pretože boli nedávno objavené aspoň dva ďalšie Ugandy Tie-2 (Ang3 a Ang4), a bola preukázaná schopnosť heterooligomerizácie rôznych agonistných a antagonistných angiopoetinov, modifikujúca ich aktivitu. Zameranie angiogénneho terapeutického prístupu na interakcie Tie-2 ligand-receptor má teda menšiu prednosť a preferuje sa kinázová inhibičná stratégia.
Rozpustná extracelulárna doména Tie-2 (ExTek) môže pôsobiť v prospech narušovania ustavovania nádorovej vaskulatúry v modeloch xenotransplantátu nádoru prsníka a pľúcnej metastázy a pri očnej neovaskularizácii sprostredkovanej nádorovými bunkami. Infekciou adenovírusu je možné dosiahnuť mg/ml hladiny produkcie ExTek in vivo u hlodavcov za 7 až 10 dní bez vedľajších účinkov. Tieto výsledky naznačujú, že narušovanie signálnych dráh Tie-2 môže byť u normálnych zdravých zvierat dobre tolerované. Tieto inhibičné odpovede Tie-2 na ExTek1 môžu byť dôsledkom sekvestrácie ligandu(ov) a/alebo tvorby neproduktívneho heterodiméru s plnou dĺžkou Tie-2.
V nedávnom čase bolo zistené významné posilnenie expresie Tie-2 vo vaskulárnom synoviálnom panuse ľudských artritických kĺbov, čo je konzistentné s úlohou pri nežiaducej neovaskularizácii. Tento objav naznačuje, že Tie-2 má určitú rolu pri progresii reumatoidnej artritídy. V spojení s poruchami ľudskej venóznej malformácie boli objavené bodové mutácie produkujúce konštitutívne aktivované formy Tie-2. Inhibítory Tie-2 sa preto používajú pri liečbe týchto porúch a v ďalších situáciách nežiaducej neovaskularizácie.
Nereceptorové tyrozínkinázy. Nereceptorové tyrozínkinázy predstavujú súbor bunečných enzýmov, ktorým chýbajú extracelulárne a transmembránové sekvencie. Do súčasnosti bolo identifikovaných dvadsaťštyri jednotlivých nereceptorových tyrozínkináz, zahrnujúcich jedenásť (11) podrodín (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Ako, Ack a LĽMK). Podrodina Src nereceptorových tyrozínkináz je v súčasnosti tvorená najväčším počtom PTK a zahrnuje Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr a Yrk. Podrodina Src enzýmov sa spojuje s onkogenézou a imunitnou odpoveďou. Podrobnejšiu diskusiu nereceptorových tyrozínkináz poskytuje Bohlen, 1993, Oncogene 8: 2025-2031, ktorá je tu začlenená ako odkaz.
Bolo zistené, že mnohé tyrozínkinázy, či už RTK alebo nereceptorové tyrozínkinázy, sa zúčastňujú na bunečných signálnych dráhach podieľajúcich sa na početných patogénnych stavoch vrátane rakoviny, psoriázy a ďalších hyperproliferatívnych porúch alebo hyperimunitných odpovedí.
Vývoj zlúčenín pre moduláciu PTK. Vzhľadom k predpokladanému významu PTK pri kontrole, regulácii a modulácii bunečnej proliferácie, ochorenia a poruchy spojenej s abnormálnou bunečnou proliferáciou boli početné snahy identifikovať receptorové a nereceptorové tyrozínkinázové inhibítory pomocou rôznych prístupov, vrátane použitia mutantných ligandov (US pat. č. 4,966,849), rozpustných receptorov a protilátok (prihláška č. WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90: 10705-09; Kim et al., 1993, Náture 362: 841-844), RNA ligandov (Jellinek, et al., Biochemistry 33: 1045056; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Celí 4: 358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Celí Res. 199: 56-62; Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) a inhibítorov tyrozínkináz (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; US pat. 5,330,992; Mariani, et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268).
V poslednom čase boli robené pokusy identifikovať malé molekuly, ktoré pôsobia ako tyrozínkinázové inhibítory. Napríklad bismonocyklické, bicyklické alebo heterocyklické arylové zlúčeniny (PCT WO 92/20642) a vinylén-azaindolové deriváty (PCT WO 94/14808) sa všeobecne opisujú ako tyrozínkinázové inhibítory. Styrylové zlúčeniny (US pat. 5,217,999), styryl-substituované pyridylové zlúčeniny (US pat. 5,302,606), niektoré chinazolínové deriváty (EP č. 0 566 266 Al; Expert Opiri. Ther. Pat. (1998), 8 (4): 475-478), selenoindoly a selenidy (PCT WO 94/03427), tricyklické polyhydroxylické zlúčeniny (PCT WO 92/21660) a zlúčeniny benzylfosfónovej kyseliny (PCT WO 91/15495) sa opisujú ako zlúčeniny s použitím ako tyrozínkinázové inhibítory a s použitím pri liečbe rakoviny. Anilinocinnolíny (PCT WO 97/34876) a zlúčeniny chinazolínových derivátov (PCT WO 97/22596; PCT WO 97/42187) boli opísané ako inhibítory angiogenézy a vaskulárnej permeability.
Ďalej boli robené pokusy identifikovať malé molekuly, ktoré pôsobia ako inhibítory serín/treonínkináz. Napríklad bolo uvedené, že bis(indolylmaleínimidové) zlúčeniny inhibujú konkrétne izoformy PKC serín/treonínkináz, ktorých funkcia pri transdukcii signálu súvisí so zmenenou vaskulárnou permeabilitou pri ochoreniach súvisiacich s VEGF (PCT WO 97/40830; PCT WO 97/40831).
Inhibítory Plk-1 kinázy
Plk-1 je serín/treonínkináza, ktorá je významným regulátorom priebehu bunečného cyklu. Má kritickú úlohu pri výstavbe a dynamickej funkcii aparátu mitotického vretienka. Ukázalo sa taktiež, že Plk-1 a príbuzné kinázy sú úzko zapojené do aktivácie a inaktivácie iných regulátorov bunečného cyklu, ako sú cyklín-dependentné kinázy. Vysoká úroveň expresie Plk-1 je spojená s proliferatívnymi aktivitami buniek. Často sa nachádza v malígnych nádoroch rôzneho pôvodu. Predpokladá sa, že inhibítory Plk-1 blokujú proliferáciu rakovinových buniek narušením procesov zahrnujúcich mitotické vretienka a nesprávne aktivované cyklín-dependentné kinázy.
Inhibítory Cdc2/Cyklín B kinázy (Cdc2 je známa tiež ako cdkl)
Cdc2/cyklín B je ďalšia serín/treonínkináza, ktorá prináleží ku skupine cyklíndependentných kináz (cdk). Tieto enzýmy sa zúčastňujú na kritickom prechode medzi rôznymi fázami priebehu bunečného cyklu. Má sa za to, že nekontrolovaná proliferácia buniek, ktorá je známkou rakoviny, je závislá od zvýšenej aktivity cdk v týchto bunkách. Inhibícia zvýšenej aktivity cdk v rakovinových bunkách prostredníctvom inhibítorov cdc2/cyklín B kinázy by mohla proliferáciu potlačiť a nastoliť normálnu kontrolu priebehu bunečného cyklu.
Regulácia aktivácie CDK je zložitá, ale vyžaduje asociáciu CDK s členom
I cyklínovej skupiny regulačných podjednotiek (Draetta, Trends in Celí Biology, 3: 287-289 (1993)); Murray a Kirschner, Náture, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of Celí, 3: 13-27 (1992)). Ďalšia úroveň regulácie nastáva ako aktiváciou, tak inaktiváciou fosforylácie CDK podjednotky (Draetta, Trends in Celí Biology, 3: 287-289 (1993)); Murray a Kirschner, Náture, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of Celí, 3: 13-27 (1992); Ducommun et al., EMBO Journal, 10: 3311-3319 (1991); Gautier et al., Náture 339: 626-629 (1989); Gould a Nurse, Náture, 342: 39-45 (1989); Krek a Nigg, EMBO Journal, 10: 3331-3341 (1991); Solomon et al., Celí, 63: 1013-1024 (1990)). Koordinovaná aktivácia a inaktivácia rôznych komplexov cyklín/CDK je nevyhnutná pre normálny priebeh bunečným cyklom (Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18: 195-197 (1993); Sherr, Celí, 73: 1059-1065 (1993)). Obidva kritické prechody Gl-S a G2-M sú kontrolované rôznymi aktivitami cyklín/CDK. U G1 sa má za to, že nástup S-fázy sprostredkuje ako cyklín D/CDK4, tak aj cyklín E/CDK2 (Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14: 2066-2076 (1994); Ohtsubo a Roberts, Science, 259: 1908-1912 (1993); Quelle et al., Genes & Development, 7: 1559-1571 (1993), Resnitzky et al., Molecular & Cellular Biology, 14: 1669-1679 (1994)). Prechod S-fázou vyžaduje aktivitu cyklínu A/CDK2 (Girard et al., Celí, 67: 1169-1179 (1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11: 961-971 (1992); Rosenblatt et al., Proceedings of National Academy of Science,USA, 89: 2824-2828 (1992); Walker a Maller, Náture, 354: 314-317 (1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 182: 11441154 (1992)), zatiaľ čo aktivácia cyklínu A/cdc2 (CDK1) a cyklín B/cdc2 je nutná pre nástup metafázy (Draetta, Trends in Celí Biology, 3: 287-289 (1993)); Murray a Kirschner, Náture, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of Celí, 3: 13-27 (1992);
Girard et al., Celí, 67: 1169-1179 (1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11: 961-971 (1992); Rosenblatt et al., Proceedings of National Academy of Science USA, 89: 28242828 (1992); Walker a Maller, Náture, 354: 314-317 (1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 182: 1144-1154 (1992)). Nie je teda prekvapujúce, že strata kontroly regulácie CDK je častým prípadom u hyperproliferatívnych ochorení a rakoviny. (Pines, Current Opinion in Celí Biology, 4: 144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Celí Biology, 7: 773-780 (1995); Hunter a Pines, Celí, 79: 573-582 (1994)).
Inhibítory kináz zúčastňujúcich sa na sprostredkovaní alebo udržovaní chorobných stavov reprezentujú nové terapie pre tieto poruchy. Príklady inhibície takých kináz zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené: (1) inhibíciu c-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3: 401-406 (1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5: 236-246 (1994), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62: 57-95 (1994)) a cyklíndependentných kináz (CDK) 1, 2 a 4 u rakoviny (Pines, Current Opinion in Celí Biology, 4: 144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Celí Biology, 7: 773-780 (1995); Hunter a Pines, Celí, 79: 573-582 (1994)), (2) inhibíciu CDK2 alebo PDGF-R kinázy pri restenóze (Buchdunger et al., Proceedings of National Academy of Science USA, 92: 2258-2262 (1995)), (3) inhibíciu CDK5 a GSK3 kináz u Alzheimerovej choroby (Hosoi et al., Journal of Biochemistry (Tokyo), 117: 741-749 (1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67: 699-707 (1996), (4) inhibíciu c-Src kinázy pri osteoporóze (Tanaka et al., Náture, 383: 528-531 (1996), (5) inhibíciu GSK-3 kinázy pri diabetes 2. typu (Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210: 738-745 (1995), (6) inhibíciu p38 kinázy pri zápaloch (Badger et al., The Journal of Pharmacology a Experimental Therapeutics, 279; 1453-1461 (1996)), (7) inhibíciu VEGF-R 1-3 a TIE-1 a 2 kináz pri ochoreniach zahrnujúcich angiogenézu (Shawver et al., Drug Discovery Today, 2: 50-63 (1997)), (8) inhibíciu UL97 kinázy pri vírusových infekciách (He et al., Journal of Virology, 71: 405-411 (1997)), (9) inhibíciu CSF-1R kinázy pri kostných a hematopoetických ochoreniach (Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7: 421-424 (1997) a (10) inhibíciu Lck kinázy pri autoimunitných ochoreniach a odhojovaní transplantátov (Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7: 417-420(1997)).
Navyše je možné, že inhibítory určitých kináz môžu byť použiteľné pri liečbe ochorení, kde kináza nie je zle regulovaná, ale predsa je nevyhnutná pre udržovanie chorobného stavu. V tomto prípade by inhibícia kinázovej aktivity pôsobila buď ako liečba alebo paliatívum pre tieto ochorenia. Napríklad početné vírusy, ako je ľudský papilomavírus, narušujú bunečný cyklus a ženú bunky do S-fázy bunečného cyklu (Vousden, FASEB Journal, 7: 8720879 (1993)). To, že sa bunkám po vírusovej infekcii zabráni vstúpiť do syntézy DNA inhibíciou aktivít iniciujúcich S-fázu, ako je CDK2, môže prerušiť životný cyklus vírusu zamedzením vírusovej replikácie. Ten istý princíp môže byť použitý na ochranu normálnych buniek tela pred toxicitou cyklovo špecifických chemoterapeutík (Stone et al., Cancer Research, 56: 3199-3202 (1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54: 44-452 (1994)). Inhibícia CDK 2 alebo 4 zabráni u normálnych buniek prechodu do cyklu a obmedzí toxicitu cytotoxík, ktoré pôsobia v Sfáze, G2 alebo mitóze. Dalej sa ukázalo, že tiež aktivita CDK2/cyklín E reguluje NF-kB. Inhibícia aktivity CDK2 stimuluje NF-kB-dependentnú génovú expresiu, jav sprostredkovaný interakciami s p300 koaktivátorom (Perkins et al., Science, 275: 523-527 (1997)). NF-kB reguluje gény účastniace sa zápalových odpovedí (ako hematopoeťické rastové faktory, chemokíny a leukocytové adhézne molekuly) (Baeuerle a Henkel, Annual Review of Immunology, 12: 141-179 (1994)) a môže sa zúčastniť na supresii apoptotických signálov v bunke (Beg a Baltimore, Science, 274: 782-784 (1996); Wang et al., Science, 274: 784-787 (1996); Van Antwerp et al., Science, 274: 787-789 (1996)). Inhibícia CDK2 teda môže potlačovať apoptózu indukovanú cytotoxickými liečivami mechanizmom, ktorý zahrnuje NF-kB. Z toho teda vyplýva, že inhibícia aktivity CDK2 môže byť použiteľná v prípadoch, kde má NF-kB určitú rolu v etiológii ochorenia. Ďalší príklad môže byť vzatý z pliesňových infekcií: Aspergilóza je bežné ochorenie u pacientov s oslabenou imunitou (Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16: 1-7 (1993)). Inhibícia kináz Aspergillus Cdc2/CDC28 alebo Nim A (Osmani et al., EMBO Journal, 10: 2669-2679 (1991); Osmani et al., Celí, 67: 283-291 (1991)) môže spôsobiť inaktiváciu alebo smrť húb, a tak zlepšiť terapeutický výsledok u pacientov s týmito infekciami.
Identifikácia efektívnych malých zlúčenín, ktoré špecificky inhibujú prenos signálu a bunečnú proliferáciu moduláciou aktivity receptorových a nereceptorových tyrozín a serín/treonínkináz, a tak regulujú a modulujú abnormálnu alebo nesprávnu bunečnú proliferáciu, diferenciáciu alebo metabolizmus, je teda žiaduca. Obzvlášť by bola prínosnou identifikácia metód a zlúčenín, ktoré špecificky inhibujú funkciu tyrozínkinázy, ktorá je nevyhnutná pre angiogénne procesy alebo vznik vaskulámej hyperpermeability vedúcej k edémom, ascitom, efuziám, exsudátom a makromolekulárnej extravazácii a matricovej depozícii, ako aj k súvisiacim poruchám.
Podstata vynálezu
V rámci jedného aspektu poskytuje predložený vynález zlúčeninu všeobecného vzorca (I)
jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde Q je H alebo reprezentuje väzbu, ktorá spojuje X1 a dva atómy dusíka, ku ktorým sú Q a X1 pripojené a skupinu C=Y, ku ktorej sú pripojené dva atómy dusíka, čím sa vytvára skupina vzorca
Y
Q* je (Ci-Côjalkylová skupina;
Y je O alebo S;
W je H, Cl, Br, I, NO2, CN, SCN, OCF3, -Xq-(C(R10)2)a-Y1q-(C(R10)2)a-Z1q alebo prípadne substituovaná skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heterocyklyl-alkenylovej a heterocyklyl-alkinylovej skupiny;
Y1 a X sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fenylu a heterocyklylovej skupiny, NR10, O, S, SO, S02, CF2, CFR, OO, (OO)NR10, SONR10, SO2NR10, NR10(C=O), NR10SO,
NRl °SO2, NRl OS02NRÍ θ, NRl 0(C=O)NR1
Γ-.10 r-JO
R
I .N.
q pri každom výskyte je nezávisle 0 alebo 1;
a pri každom výskyte je nezávisle 0 alebo celé číslo od 1 do 5;
substituent R10 pri každom výskyte je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, prípadne substituovanej arylovej, prípadne substituovanej heterocyklylovej a prípadne substituovanej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: Ci.6alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo viac hydroxyskupinami, halogénmi alebo prípadne substituovanými aminoskupinami; Ci.6alkoxyskupiny pripadne substituovanej jednou alebo viac hydroxyskupinami, halogénmi alebo pripadne substituovanými aminoskupinami; hydroxyskupiny; halogénu; alebo prípadne substituovanej aminoskupiny;
I i
Z1 je H, prípadne substituovaná alkylová, prípadne substituovaná arylová alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
X1 je atóm vodíka, alkylová a hydroxyalkylová skupina alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady so substituentom R3 majúcim nižšie uvedený význam alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady s Q majúcim vyššie opísaný význam;
substituenty R1 a R2 sú každý nezávisle atóm vodíka, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, COOH, COOX3, SX3, SO2X3, SOX3, C(O)X3, NHC(O)X3, C(O)NHX , NHSO2X alebo sú vybrané z prípadne substituovanej skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, NHX3, NHX3X3, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, alkyltioskupiny, alkylsulfonátoskupiny, arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej, arylalkenylovej a aryl alkinylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklylovej skupiny, heterocyklyloxyskupiny, heterocyklyl-alkylovej, heterocyklyl-alkenylovej a heterocyklylalkinylovej skupiny, heterocyklyl-alkyloxyskupiny, heterocyklyltioskupiny, heterocyklylsulfinylovej, heterocyklylsulfonylovej a cykloalkylovej skupiny, -(CH2)m(CHX2)CN, -(CH2)m-(CHX2)COOH, -(CH2)m-(CHX2)COOX3, -(CH2)m-(CHX2)SO2X3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)X3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)NHX3 a -(CH2)m-(CHX2)NHSO2X3;
kde m je od 0 do 4;
X2 pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, karbonylovej, S(O)palkylovej, S(O)parylovej a S(O)pheterocyklyIovej skupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, perhalogénalkylovej a arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklylovej a heterocyklyl-alkylovej skupiny;
p je 0, 1 alebo 2;
X3 pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mono- alebo di-alkylaminoskúpiny, alkylovej,
I alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklylovej a heterocyklylalkylovej skupiny;
alebo pokiaľ substituent R1 je v polohe 7 benzotiazolového kruhu, potom substituent R1 a W môžu byť spojené dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, čím vytvoria prípadne substituovaný 5- alebo 6- členný heterocyklylový kruh ;
substituent R3 je atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z karbonylovej, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklylovej, heterocyklyl-alkylovej, heterocyklylheterocyklylovej a heterocyklyl-cykloalkylovej skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny a acylovej skupiny;
alebo substituent R3 a X1 sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čím vytvoria skupinu vzorca
-N
kde Z pri každom výskyte je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny alebo je prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -C(O)(Ci-Cô)alkylovej, -C(O)arylovej, -C(O)N(Ci-C6)alkylovej, -C(O)N-aryIovej, (Ci-Côjalkylovej, (C2-Cé)alkenylovej a (C2-Cg)alkinylovej skupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-C6)alkylaminoskupiny, -COO(CiCe)alkylovej, pyridylovej, fenylu, fenyl(Ci-C6)alkylovej a fenyl(Ci-Cô)alkenylovej skupiny;
kde každá z prípadne substituovaných častí opísaných vyššie je prípadne substituovaná jedným alebo viac substituentami, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, mono- alebo bi-(CiC6)alkylaminoškupiny, hydroxyskupiny, nitrilu, chlórskupiny, fluórskupiny, brómskupiny, jódskupiny, CF3, (Ci-Cô)alkylovej skupiny, -C(O)(Ci-C6)alkylovej skupiny, -COOH, -COO(Ci-C6)alkylovej, -S-(Ci-Cg)alkylovej a -S-arylovej skupiny, (Ci-Ce)alkoxyskupiny, -SO2NH2, fenylu, fenyl(Ci-Cg)alkylovej, -O-(Ci-Cô)alkyl-OH, -O-(Ci-Ce)alkyl-O-(CiCgjalkylovej, -O(C2-C6)alkyl-N-((C,-C6)alkyl)n, -N-(C,-C6)alkyl-OH, -N-(Ci-Cfi)alkyl-O-(Ci-C6)alkylovej, -C(O)NH2, -C(O)N((Ci-C6)alkyl)n, -S(O)n(Ci-C6)alkylovej, -S(O)narylovej, -S(O)nheterocyklylovej a heterocyklylovej skupiny, kde alkylové skupiny tu opísané prípadne majú jednu alebo viac nenasýtených väzieb v alkylovej časti;
n je 0, 1 alebo 2;
za predpokladu, že
1) pokiaľ Q je H; Y je O; substituenty R1 a R2 sú každý atóm vodíka, halogén, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina, karboxyalkylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl; a Xlje atóm vodíka alebo alkylová skupina; potom substituent R3 nie je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl; '
2) pokiaľ Q je H; Y je O; substituenty R1 a R2 sú každý atóm vodíka, halogén, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina, karboxyalkylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl; potom X1 a substituent R3 nie sú spojené dohromady na vytvorenie skupiny vzorca /'N'''/
V->(Z)„ aieb0
3) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je atóm vodíka; Y je O; X1 je H; potom substituent R3 nie je alebo fenyl prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z aminoskupiny, mono- alebo bi-(CiCójalkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, chlórskupiny, fluórskupiny, brómskupiny, jódskupiny, (Ci-Ce)alkylovej skupiny, (Ci-Côjalkoxyskupiny a -SO2NH2;
4) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; substituent R1 je 7-C1; substituent R2 je H; a X1 je alkylová skupina; potom substituent R3 nie je alkylová skupina, alkoxyskupina alebo cykloalkylová skupina;
5) pokiaľ W je Čl, Br alebo I; Q je H; substituent R1 je 7-C1; substituent R2 je H; a X1 je H; potom substituent R3 nie je alkylová skupina alebo cykloalkylaminoskupina;
6) pokiaľ W je Cl, Br, I alebo NO2; Q je H; Y je O; X1 je H; substituent R1 je OH; substituent R2 je NO2, aminoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxy-nižšia alkylová skupina alebo dialkylaminoskupina; potom substituent R3 nie je H alebo alkylová skupina;
7) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; Y je O; substituent R1 je CF3, CH2F, NO2, alkylová skupina alebo alkoxyskupina; substituent R2 je H; X1 je H; potom substituent R3 nie je naftyl alebo fenyl prípadne substituovaný halogénom, CF3, alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou;
8) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; substituent R1 je alkylová skupina; substituent R2 je H; X1 je H alebo alkylová skupina; potom substituent R3 nie je alkylová skupina alebo alkoxyskupina;
9) pokiaľ W je Cl; Q je H; Y je S; substituenty R1 a R2 sú každý H; X1 je H; potom substituent R3 nie je etyl;
10) pokiaľ W je Cl; Q je H; Y je O; substituenty R1 a R2 sú každý H; X1 je H; potom substituent R3 nie je «-butyl; a
11) pokiaľ W je H, potom substituenty R1 a R2 nie sú súčasne H.
Vo výhodnom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca
ich racemické-diastereomérne zmesi, ich optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde Q je H alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady s X1 a dvoma atómami dusíka, ku ktorým sú Q a X1 pripojené a skupinou C=Y, ku ktorej sú pripojené dva atómy dusíka, čím sa vytvára skupina vzorca
Q1 je (Ci-Côjalkylová skupina;
Y je O alebo S;
W je Cl, Br, I, NO2 alebo CN; kde X1 je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady so substituentom R3 majúcim nižšie uvedený význam alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady s Q majúcim vyššie opísaný význam;
substituenty R1 a R2 sú každý nezávisle atóm vodíka, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, COOH, COOX3, SO2X3, SOX3, C(O)X3, NHC(O)X3, C(O)NHX3, NHSO2X3 alebo sú vybrané z prípadne substituovanej skupiny pozostávajúcej' z alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, NHX , NX X alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, alkyltioskupiny, alkylsulfonátoskupiny, arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej, arylalkenylovej a arylalkinylovej skupiny,. arylalkyloxyskupiny, heterocyklylovej ' skupiny, heterocyklyloxyskupiny, heterocyklyl-alkýlovej, heterocyklyl-alkenylovej a heterocyklylalkinylovej skupiny, heterocyklyl-alkyloxyskupiny, heterocyklyltioskupiny, heterocyklylsulfinylovej, heterocyklylsulfonylovej a cykloalkylovej skupiny, -(CH2)m(CHX2)CN, -(CH2)m-(CHX2)COOH, -(CH2)m-(CHX2)COOX3, -(CH2)m-(CHX2)SO2X3,
I
-(ČH2)m-(CHX2)C(Ô)X3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)NHX3 a -(CH2)m-(CHX2)NHŠO2X3;
kde m je 0 až 4;
X2 pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, karbonylu, S(O)palkylovej, S(O)parylovej a S(O)pheterocyklylovej skupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, perhalogénalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklylovej a heterocyklyl-alkylovej skupiny;
p je 0, 1 alebo 2;
X3 pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mono- alebo di-alkylaminoskupiny, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, aryl alkylovej, heterocyklylovej a heterocyklylalkylovej skupiny;
substituent R je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z karbonylu, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklylovej a heterocyklyl-alkylovej skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny a acylovej skupiny;
alebo substituent R a X sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čím vytvoria skupinu vzorca
kde Z pri každom výskyte je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny alebo prípadne substituovanej časti vybranej zo skupiny pozostávajúcej z -C(O)(Ci-C6)alkylovej, -C(0)arylovej, -C(O)N(Ci-C6)alkylovej, -C(O)Narylovej, (Ci-Côjalkylovej, (C2-C6)alkenylovej a (C2-Ce)alkinylovej skupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-C6)alkylaminoskupiny, -COO(Ci-Ce)alkylovej skupiny, pyridylu, fenylu, fenyl(Ci-Cô)alkylovej a fenyl(Ci-Ce)alkenylovej skupiny;
kde každá z prípadne substituovaných častí opísaných vyššie je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, mono- alebo bi-(CiCôjalkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, nitrilu, chlórskupiny, fluórskupiny, brómskupiny, jódskupiny, CF3, (Ci-Côjalkylovej, -C(O)(Ci-C6)alkylovej, -COOH, -COO(CiCójalkylovej, -S-(Ci-Ce)alkylovej a -S-arylovej skupiny, (Ci-Cójalkoxyskupiny, -SO2NH2, fenylu, fenyl(Ci-Cô)alkylovej skupiny, -O-(Ci-C6)alkyl-OH, -O-(Ci-C6)alkyl-O-(Ci21
Cg)alkylovej skupiny, -O(C2-C6)alkyl-N-((Ci-C6)alkyl)n, -N-(Ci-C6)alkyl-0H, -N-(CiC6)alkyl-O-(Ci-C6)alkylovej skupiny, -C(O)NH2, -C(O)N((Ci-C6)alkyl)„, -S(O)n(Cr Ce)alkylovej skupiny, -S(O)narylovej, -S(O)nheterocyklylovej a heterocyklylovej skupiny, kde alkylové skupiny tu opísané majú prípadne jednu alebo viac nenasýtených väzieb v alkylovej časti;
n je 0, 1 alebo 2;
za predpokladu, že
1) pokiaľ Q je H; Y je O; substituenty R1 a R2 sú každý atóm vodíka, halogén, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina, karboxyalkylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl; a X1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina; potom substituent R3 nie je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl;
2) pokiaľ Q je H; Y je O; substituenty R1 a R2 sú každý atóm vodíka, halogén, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina, karboxyalkylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl; potom X1 a substituent R3 nie sú spojené dohromady, čím by vytvárali skupinu vzorca
3) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je atóm vodíka; Y je O; X1 je H; potom substituent R3 nie alebo fenyl prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z aminoskupiny, mono- alebo bi-(CiC6)alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, chlórskupiny, fluórskupiny, brómskupiny, jódskupiny, (Ci-Cô)alkylovej skupiny, (Ci-Ce)alkoxyskupiny a -SO2NH2;
4) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; substituent R1 je 7-C1; substituent R2 je H; a X1 je alkylová skupina; potom substituent R3 nie je alkylová skupina, alkoxyskupina alebo cykloalkylová skupina;
5) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; substituent R1 je 7-C1; substituent R2 je H; a X1 je H; potom substituent R3 nie je alkylová skupina alebo cykloalkylaminoskupina;
6) pokiaľ W je Cl, Br, I alebo NO2; Q je H; Y je O; X1 je H; R1 je OH; R2 je NO2, aminoskupina, alkylová skupina,1 alkoxyskupina, hydroxy-nižšia alkylová skupina alebo dialkylaminoskupina; potom substituent R3 nie je H alebo alkylová skupina;
7) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; Y je O; substituent R1 je CF3, CH2F, NO2, alkylová skupina alebo alkoxyskupina; substituent R2 je H; X1 je H; potom substituent R3 nie je naftyl alebo fenyl prípadne substituovaný halogénom, CF3, alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou;
8) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; substituent R1 je alkylová skupina; substituent R2 je H; X1 je H alebo alkylová skupina; potom substituent R3 nie je alkylová skupina alebo alkoxyskupina;
9) pokiaľ W je Cl; Q je H; Y je S; substituenty R1 a R2 sú každý H, X1 je H; potom substituent R3 nie je etyl; a
10) pokiaľ W je Cl; Q je H; Y je O; substituenty R1 a R2 sú každý H; X1 je H; potom substituent R3 nie je zj-butyl.
Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I), označená ako skupina A, je taká skupina zlúčenín, v ktorých alkylové, alkenylové a alkinylové časti a alkylový úsek časti sú prípadne substituované rozvetveným alebo nerozvétveným reťazcom majúcim jeden až osem atómov uhlíka;
arylová časť a arylový úsek časti je prípadne substituovaný fenyl, alebo naftyl;
heterocyklylová časť a heterocyklylový úsek časti sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného piperidinylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, tienylu, pyrolidinylu, piperazinylu, tiomorfolinylu, morfolinylu, 2,3,4,5-tetrahydrofuranylu, 1,3dioxanylu, 1,4-dioxanylu, furanylu a 1,2,4-triazolylu, tetrazolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tiazolylu, oxazolylu, oxadiazolylu, tiadiazolylu, benzimidazolylu,
1,3-dioxolanylu, 2-imidazolinylu, imidazolidinylu, 2-pyrazolinylu, pyrazolidinylu, izotiazolylu, 1,2,3-triazolylu, 2/7-pyranylu, 477-pyranylu, 1,4-ditianylu, 1,3,5-triazinylu,
1,3,5-tritianylu, indolylu, izoindolylu, 37/-indolylu, indolinylu, purinylu, 4/7-chinolizinylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinolinylu, izochinolinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, 1,8-naftpyridinylu, pteridinylu, chinuklidinylu, karbazolylu, akridinylu, fenazinylu, fenotiazinylu, fenoxazinylu, pyrolylu, izoxazolylu, pyridazinylu, indazolylu, benzoxazolylu, benzofuranylu, benzotiazolylu, indolizinylu, imidazopyridinylu a benzotienylu.
Výhodná skupina zlúčenín skupiny A, označená ako skupina B, je taká skupina zlúčenín, v ktorých je substituent R3 prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (Ci-Cs)alkylovej skupiny, fenylu, fenyl(Ci-Cs)alkylovej skupiny, tienylu, tienyl(Ci-C8)alkylovej skupiny, piperidinylu, piperidinyl(Ci-C8)alkylovej skupiny, pyrolidinylu, pyrolidinyl(Ci-C8)alkylovej skupiny, morfolinylu, morfolinyl(CiCs)alkylovej skupiny, 2,3,4,5-tetrahydrofuranylu, 2,3,4,5-tetrahydrofuranyl(CiCsjalkylovej skupiny, furanylu, furanyl(Ci-C8)alkylovej, cykloalkylovej a cykloalkyl(CiCs)alkylovej skupiny, pyridylu, pyridylfCi-Csjalkylovej skupiny, 1,2,4-triazolylu, 1,2,4triazolyl(Ci-Cs)alkylovej skupiny,
P -(Ο,-Οθ)
Výhodná skupina zlúčenín skupiny B, označená ako skupina C, je taká skupina zlúčenín, v ktorých Q je H; je NO2; Y je S; substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, -Ctt-SCh-fenyl, -CH2-CN, -CH(CH3)(CN) alebo -CH(CN)(CH2-fenyl); substituent R2 je atóm vodíka; X1 je atóm vodíka, metyl alebo (CH2)2-OH;
substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etylu, benzylu, EtOH, w-PrOH, tf-BuOH, w-pentanolu, zz-hexanolu, -(CH2)2-NH-(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-(CH2)2OH, -CH(CH2CH3)(CH2OH), -CH(CH2OH)(CH2-z-Pr), 2,3-dihydroxy-propylu, 2-hydroxypropylu, -CH(CH3)(CH2OH), -C(CH3)2(CH2OH), -CH2(CH3)(CH2OCH3),
1,3-dihydroxyizopropylu, -CH(CH2OH)(CH2CH2SCH3), cyklopropylu, cyklopropylmetylu, 4-hydroxycyklohexylu, 3-chlórfenylu, 4-chlórfenylu,
2-metylfenylu, 3-metylfenylu, 4-aminobenzylu, (4-aminofenyl)etylu, -(CH2)3-N-(Et)2, -(CH2)2-N(Me)2, jV-piperidinylu, 2,6-dimetylpiperidinylu,
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny B, označená ako skupina D, je taká skupina zlúčenín, v ktorých Y je O; substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, -CH2SO2-fenyl, -CH2-CN, -CH(CH3)(CN) alebo -CH(CN)(CH2-fenyl); substituent R2 je atóm vodíka; X1 je atóm vodíka, metyl alebo -(CH2)2OH;
3-pyridylmetylu,
-CH(z-Pr)(CH2OH), substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzylu, EtOH, «-PrOH, /-BuOH, zz-hexanolu, aminoetylu, aminopropylu, -(CH2)2-NH-(CH2)2-OH, -(CH2)2-O(CH2)2-OH, -CH(CH2CH3)(CH2OH), -CH(CH2OH)(CH2-z-Pr), 2,3-dihydroxy-propylu, 2-hydroxypropylu, -CH(CH3)(CH2OH), 1,3-dihydroxyizopropylu,
-CH(CH2OH)(CH2CH2SCH3), cyklobutylu, 4-hydroxycyklohexylu, -CH(COOEt)(CH2)2SCH3, -(CH2)2-COOEt, -(CH2)5-COOEt, (2-aminofenyl)metylu, 4-aminobenzylu, (4-aminofenyl)etylu, -C(CH3)2(fenyl), -CH2(2,4-difIuórfenyl), 2-pyridylmetylu,
4-pyridylmetyl-(CH2)2-tien-2-ylu,
3-(W-metylamino)propylu,
-(CH2)4-N(Et)2, -CH(Me)(CH2)4-CH3, -CH(Me)(CH2)3-N(Et)2, Y-piperidinylu, -(CH2)2-(4(SO2NH2)fenyl), 2,6-dimetylpiperidinylu,
-CH(z-Pr)(COOEt),
-(CH2)3-N(Et)2,
-(CH2)3—N
-(CH2)3-N^O
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny B, označená ako skupina E, je taká skupina zlúčenín, v ktorých W je NO2; Q je atóm vodíka; substituent R1 je v polohe 7 a je
-CH2-CO2-/-Bu, alyl alebo benzyl; substituent R2 je každý atóm vodíka; X1 je atóm vodíka;
o a substituent R je etyl.
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny B, označená ako skupina F, je taká skupina zlúčenín, v ktorých W je NO2; substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, -CH(CH3)(CN) alebo CH(CN)(CH2-fenyl); substituent R2 je atóm vodíka; a
Q je spojené dohromady s X1, čím vytvoria skupinu vzorca O a substituent R3 je etyl.
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny A, označená ako skupina G, je taká skupina zlúčenín, v ktorých W je NO2; Q je H; substituenty R1 a R2 sú každý atóm vodíka; a substituent R3 a X1 sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené,
-t/ N-Me -N , alebo \_7
N-COO-t-Bu čím vytvoria skupinu vzorca
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny B, označená ako skupina H, je taká skupina zlúčenín, v ktorých W je NO2; substituent R1 je atóm vodíka alebo je y polohe 7 a je -CH2-CN, -CH2-CONH2 a -CH2-COO-/-Bu; substituent R2 je atóm vodíka; X1 je atóm vodíka alebo -CH2-O-CH3; substituent R3 je metyl, etyl, w-BuOH, -CH2CF3, morfolinoskupina, -(CH2)7-N(Me)2, 2-fenyl-fenyl, π-BuOH, -CH2CF3, morfolinoskupina, -(CH2)4-N(Me)2, -(CH2)2-N(Me)2, -(CH2)3-NHMe, benzyl alebo -CH2-O-CH3;
alebo Q je atóm vodíka alebo je spojené dohromady s X1, čím vytvoria skupinu vzorca
Y
, kde Y je O a substituent R3 je etyl;
alebo substituent R3 a X1 sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú
-N N-Z pripojené, čím vytvoria skupinu vzorca HaleboMe , je metyl,
4-fluórfenyl, 2-pyridyl, 2-metoxyfenyl, -CHĺCH^CH-fenyl alebo 2,4-dimetoxyfenyl.
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I), označená ako skupina I, je taká skupina zlúčenín, v ktorých W je Cl alebo Br; Q je H; substituent R3 je prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, fenylovej, fenylalkylovej, heterocyklylovej, heterocyklyl-alkylovej alebo aminoalkylovej skupiny.
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny I, označená ako skupina J, je taká skupina zlúčenín, v ktorých substituent R je alkylová, halogénalkylová, esteralkylová, Λζ/V-dialkylaminoalkylová, alkenylová, fenylová, fenylalkylová, halogénfenylová, alkoxyfenylová, aryloxyfenylová, tienyl-alkylová, halogénpyridylová, heterocyklylová, heterocyklyl-alkylová alebo aminoalkylová skupina.
Ďalšia’ výhodná skupina zlúčenín skupiny J, označená ako skupina K, je taká skupina zlúčenín, v ktorých W je Cl; substituent R3 je etyl, propyl, butyl, /-butyl,
2,4,6-trichlórfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, -(CH2)2-2-tienyl, alyl, 2-brómetyl, 2-fenoxyfenyl, 2,6-dichlórpyrid-4-yl, benzyl, -(CH2)2COOEt, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4N(Et)2 alebo -(CH2)2-N(Me)2.
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny K, označená ako skupina L, je taká skupina zlúčenín, v ktorých substituent R3 je -(CH2)2-2-tienyl, alyl, 2-brómetyl, 2-fenoxyfenyl, 2,6-dichlórpyrid-4-yl, benzyl, -(CH2)2-COOEt, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4N(Et)2 alebo -(CH2)2-N(Me)2.
v
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny J, označená ako skupina M, je taká skupina zlúčenín, v ktorých substituent R1 je hydroxyskupina, nitroskupina alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, arylalkyloxyskupiny a sulfonátu; substituent R2 je halogén alebo nitroskupina; a substituent R3 je alkylová alebo fenylalkylová skupina.
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny M, označená ako skupina N, je taká skupina zlúčenín, v ktorých substituent R1 je hydroxyskupina, nitroskupina, metyl, metoxyskupina, izopropoxyskupina, benzyloxyskupina, 4-fluorbenzyloxyskupina, -OC(CH3)2(C(O)NH2), -O-(CH2)2-O-(CH2)2-OMe alebo -O-SO2-CF3; substituent R2 je Cl alebo nitroskupina; a substituent R3 je etyl alebo benzyl.
v
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny N, označená ako skupina O, je taká skupina zlúčenín, v ktorých X1 je H.
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín skupiny O, označená ako skupina P, je taká skupina zlúčenín, v ktorých W je Cl; substituent R1 je v polohe 7; a substituent R2 je v polohe 4 alebo 5.
V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález zlúčeninu všeobecného vzorca
jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický. prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde substituent R3 je etyl, propyl, /-butyl, 2,4,6-trichlórfenyl alebo 2,4-dimetoxyfenyl.
V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález zlúčeninu všeobecného vzorca
jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde substituent R1 je metyl, metoxyskupina alebo izopropoxyskupina.
V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález zlúčeninu všeobecného vzorca (IA),
jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde
WjeNCh alebo CN;
Y je O alebo S ;
substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, metyl, etyl, alyl, fenyl, benzyl, -CH2-C(O)CH3, -CH2-CO2-/-BU, -CH2-SO2-arylová skupina, -alkyl-CN alebo -alkyl(CN)(CH2-aryl);
X1 je atóm vodíka, alkylová alebo hydroxyalkylová skupina;
substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etylu, //-butylu, t-butylu, w-propylu, alylu, hydroxyalkýlovej skupiny, aminoalkylovej skupiny, -alkyl-NH-alkyl-OH, -alkyl-Oalkyl-OH, di-hydroxyalkylovej, alkoxyalkylovej, (alkyltio)hydroxyalkylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, hydroxycykloalkylovej, (alkyltio)(alkylester)alkylovej a alkylesteralkylovej skupiny, 2,4-dimetoxyfenylu, 3,5-trifluórmetylfenylu,
3-chlórfenylu, 4-chlórfenylu, 2,6-dichlórfenylu, 2-metylfenylu, 3-metyl fény lu, (substituovaný fenyl)alkylovej skupiny, fenylalkylovej, heterocyklylalkylovej, /V-alkylaminoalkylovej, TV.A-dialkylaminoalkylovej, pripadne substituovanej heterocyklylovej a prípadne substituovanej heterocyklylalkylovej skupiny.
Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (IA), označená ako skupina Q, je taká skupina zlúčenín, v ktorých substituent R1 je atóm vodíka a X1 je atóm vodíka.
Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (IA), označená ako skupina R, je taká skupina zlúčenín, v ktorých W je NO2; Q je atóm vodíka; substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, metyl, etyl alebo fenyl; substituenty R2 sú každý atóm vodíka; X1 je atóm vodíka; a substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etylu, n-Bu, /-Bu, //-Pr, alylu, cyklopropylu, cyklobutylu, 2,4-dimetoxyfenylu,
3,5-bistrifluórmetylfenylu, 3-chlórfenylu, 4-chlórfenylu, 2,6-dichlórfenylu, 2-metylfenylu a 3-metylfenylu.
Ďalšie výhodné skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce:
• tam, kde W je -(CH2)2-NH-C(O)-NH-(C(R10)2)a-Z1q alebo pripadne substituovaná heterocyklylová skupina; sú substituenty R1 a R2 každý H; Q je H; Y je O; X1 je H; a substituent R3 je prípadne substituovaná alkylová skupina. Výhodná skupina zlúčenín predchádzajúcej skupiny je taká, kde Wje:
-(CH2)2-NH-C(O)-NH-Et, -CH2-NH-C(O)-NH-etyl, -CH2-NH, -NH-fenyl, -C(O)-NH2, -CH2-NH-S(O)2-Ph, -C(O)-NH-fenyl, -CH2-NH-S(O)2-CF3, -CH2-CN, -CH2-NH-CH2-5metyl-furán-2-yl, -C(O)-NH-(CH2)3-(4-metylpiperazín-l-yl), -(CH2)2-NH-C(O)-NH(fenyl) alebo -(CH2)2-NH-C(O)-NH-(p-toluyl). Výhodná skupina zlúčenín priamo predchádzajúcej skupiny je taká, kde substituent R3 je etyl.
• tam, kde W je CN; substituenty R1 a R2 sú každý H; Q je H; Y je O; X1 je H; ä substituent R3 je prípadne substituovaná heterocyklyl-heterocyklylová alebo heterocyklylcykloalkylová skupina. Výhodná skupina predchádzajúcich zlúčenín je tá, v ktorých je substituent R 3-(4-metylpiperazino)propyl, 2-morfolinoetyl, 3-(9-benzyl-9azabicyklo[3.3. ljnonyl, 6-(4-metylpiperazino)-3-pyridyl, 3-(8-benzyl-8azabicyklo[3.2. ljoktyl, metyl-3-(8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.ljoktyl, /erc-butylkarboxylát1- piperidinyl-metyl, 4-piperidylmetyl, Zerc-butylkarboxylát-l-piperaziny 1-etyl,
2- piperazinoetyl, 4-(4-metylpiperazino)cyklohexyl, 3-piperidinopropyl, 6-(4metylpiperazino)-3-pyridyl.
• tam, kde substituent R1 a W sú spojené dohromady, čím vytvoria skupinu vzorca
kde X10 je nezávisle vybrané z rovnakej skupiny substituentov ako X3. Výhodná skupina predchádzajúcej skupiny zlúčenín je tá, v ktorej substituent R2 je H; Q je H; Y je O; X1 je H; substituent R3 je alkylová skupina; a
X10 je etyl, 3-pyridyl, /V-(/?-Br-fenyl)-NH-, 1-piperidyl alebo CH3-NH-.
• tam, kde W je H; a substituent R1 je -S-X3, -S(O)X3 alebo -S(O)2X3.
• tam, kde W je Br, Cl alebo p-fluórfenoxyskupina, substituenty R1 a R2 sú každý H; Q je H; Y je O; X1 je H; a substituent R3 je alkyl-chlórskupina,
-alkyl-piperazín-l-yl, -alkyl-(2,5-dimetylpiperazín-l-yl), -alkyl-(3,5-dimetylpiperazín-l-yl), alkyl-(3-aminokarbonylpiperidín-l-yl), -alkyl-(4-hydroxypiperidín-l-yl), -alkyl-(3hydroxypiperidín-l-yl), -alkyl-COOEt, -alkyl-COOH, -alkyl-(4-metylpiperazín-l-yl), -alkyl-(N-morfolinoetylamino), -alkyl-(Y-piperidinyletylamino), -alkyl-(/V-(A(/Vdietylaminoetyl)-ľV-(metyl)amino), -alkyl-((l-etylpyrolidín-2-yl)-metylamino),
-alkyl-(7V-(l-metylpiperidín-4-yl)-7V-(metyl)amino), -alkylaminoskupina, -alkyl-piperidin-131 yl alebo -alkyl-(7V,/V-dietylaniinoetylamino). Výhodná skupina predchádzajúcich zlúčenín je tá, v ktorej alkylová skupina je metylén, etylén alebo propylén.
• tam, kde substituent R2 je H; Q je H; Y je O; X1 je H a substituent R3 je etyl. Výhodné skupiny predchádzajúcej skupiny zlúčenín sú tie, v ktorých:
• W je H alebo Br; a substituent R1 je v polohe 7 benzotiazolylového kruhu a je -C=CH, -OC-(2-pyridinyl), -CsC-CH2-N(CH3)2, -O-CH(CH3)2, fenyl alebo -CH=CH2;
• substituent R1 je -CH=CH2 a W je -CH=CH2;
• substituent R1 je H a W je benzyl, //-fluórfenoxyskupina alebo pyridin-4-ylmetyl;
• W je F; R1 je v polohe 7 benzotiazolylového kruhu a je H alebo Cl; a substituent R2 je v polohe 5 benzotiazolylového kruhu a je H alebo Cl; alebo • substituent R1 je H a W je -CHsCH, -C=C-Ph, -C=C-CH2-N(CH3)2, -OC-(4fluórfenyl), -CsC-(p-toluyl), -(CH2)2-Ph, -(CH2)2-(4-fluórfenyl), -CH=CH-fenyl , -CH=CH-CH2-N(CH3)2, -CH=CH-(4-fluórfenyl), -CH=CH-(p-toluyl), alebo -CH=CH-(1imidazolyl). , • tam, kde W je p-fluórfenoxyskupina, -(CH2)3-NHMe alebo -(CH2)2-l-piperazinyl; a substituent R3 je -CH2C(Me)2-CH2-N(ČH3)2, -(CH2)2-(5-imidazolyl),
N, • tam, kde substituent R1 je v polohe 7 benzotiazolylového kruhu a je H alebo CN; substituent R2 je H; Y je O; Q a X1 sú každý H ;
W je Cl, NO2, -CH2-OH, -CH2-O-C(O)-NH-Et, -S-fenyl, -O-fenyl, -S-CH3, -C(O)-fenyl, -S(O)-fenyl, -S-/?-nitrofenyl , -S-/?-metylfenyl, -S-/?-chlórfenyl, -S-/?-metoxyfenyl, -S-w-CF3-fenyl, -S-o-chlórfenyl, -C(O)-CH3, -NH-C(O)-NH-(-CH2)2-2-tienyl,
-NH-C(0)NH-3-pyridyl, -S(O)2-p-(karboxymetylamino)-fenyl, -?/-morfolinoskupina, -NH-C(O)-NH-Et, -NH-C(O)-NH-CH2-fenyl, -S-p-chlórfenyl, -S-/?-brómfenyl, -S-/w-CF3-fenyl alebo -S-p-fluórfenyl;
o substituent R je
etyl, -(CH2)3-4-metylpiperazín-l-yl, -(CH2)2-Ar-morfolinoskupina alebo -CH2-piperidin-4-yl.
• tam, kde Q a X1 sú každý H; Y je O; substituent R3 je etyl; W je H, -OCF3, -O-Et, F, CH3, -OCH3, -SO2-Me, NH2, -NH-C(O)-Me, -NH-CH2-fenyl, -NH-S(O)2-2-tienyl, -NHS(O)2-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl), -NH-S(O)2-Me, -NH-S(O)2-CH2-fenyl, -NH-C(O)-OCH2-CC13, -NH-C(O)-O-CH2-Ph, -NH-C(O)-O-Me alebo NO2;
substituent R1 je H, F alebo -CH2-S(O)2-fenyl; a substituent R2 je H, 4-Cl, 4-metyl, 5-metyl, 5-CI, 5-F alebo 5-OCH3.
V ďalšom aspekte je predložený vynález zameraný na spôsob použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (ΓΒ) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako substitučnej terapie za protizápalovú glukokortikosteroidovú terapii u pacientov podrobujúcich sa protizápalovej glukokortikosteroidovej terapii, zahrnujúci krok nahradenia glukokortikosteroidu zlúčeninou všeobecného vzorca (ĽB) alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou.
Podobne miesto substitučnej terapie môže byť zlúčenina podľa predloženého vynálezu používaná spoločne s glukokortikoidovou terapiou ako prostriedok „šetriaci glukokortikoidy“ na zníženie škodlivých vedľajších účinkov súvisiacich s glukokortikoidovou terapiou.
V ďalšom aspekte je predložený vynález zameraný na spôsob inhibície aktivity proteínkinázy, ktorý zahrnuje podanie zlúčeniny všeobecného vzorca (IB)
V'/s-'S //
Q
N.
X1
I 3
N—R (IB), jej racemických-diastereomérnych zmesí, jej optických izomérov, proliečiv, izotopov alebo farmaceutický prijateľných solí uvedenej zlúčeniny, izomérov, proliečiv a izotopov, kde
Q je H alebo reprezentuje väzbu, ktorá spojuje dohromady X1 a dva atómy dusíka, ku ktorým je Q a X1 pripojené, a C=Y skupinu, ku ktorej sú dva atómy dusíka pripojené, čím vytvoria skupinu vzorca
Y
Q1 je (Ci-Cčjalkylová skupina;
Y je O alebo S;
W je H, Cl, Br, I, NO2, CN, SCN, OCF3, -Xq-(C-(Rlo)2)a-Y1q-(C(Rio)2)a-Z,<1 alebo prípadne substituovaná skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heterocyklyl-alkenylovej a heterocyklyl-alkinylovej skupiny;
Y1 a X sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, heterocyklylovej skupiny, NR10, O, S, SO, SO2, CF2, CFR, OO, (OO)NR10, SONR10, SO2NR10, NR10(O0), NR10SO,
q pri každom výskyte je nezávisle 0 alebo 1;
a pri každom výskyte je nezávisle 0 alebo celé číslo od 1 do 5;
substituent R10 pri každom výskyte je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, prípadne substituovanej arylovej skupiny, prípadne substituovanej heterocyklylovej a prípadne substituovanej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo viac z nasledujúcich skupín: Ci-6alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo viac hydroxyskupinami, halogénmi alebo pripadne substituovanými aminoskupinami; Ci-6alkoxyskupiny prípadne substituovanej jednou alebo viac hydroxyskupinami, halogénmi alebo prípadne substituovanými aminoskupinami; hydroxyskupiny; halogénu; alebo prípadne substituovanej aminoskupiny;
Z1 je H, prípadne substituovaná alkylová, prípadne substituovaná arylová alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
X1 je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady so substituentom R3 majúcim nižšie uvedený význam alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady s Q majúcim vyššie opísaný význam;
substituenty R1 a R2 sú každý nezávisle atóm vodíka, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, COOH, COOX3, SX3, SO2X3, SOX3, C(O)X3, NHC(O)X3, C(O)NHX3, NHSO2X3 alebo sú vybrané z prípadne substituovanej skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, NHX3, NX3X3, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, alkyltioskupiny, alkylsulfonátoskupiny, arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej, arylalkenylovej a arylalkinylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklylovej skupiny, heterocyklyloxyskupiny, heterocyklyl-alkylovej, heterocyklyl-alkenylovej a heterocyklylalkinylovej skupiny, heterocyklyl-alkyloxyskupiny, heterocyklyltioskupiny, heterocyklylsulfinylovej, heterocyklylsulfonylovej a cykloalkylovej skupiny, -(CH2)m(CHX2)CN, -(CH2)m-(CHX2)COOH, -(CH2)m(CHX2)COOX3, -(CH2)m-(CHX2)SO2X3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)X3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)NHX3 a -(CH2)m-(CHX2)NHSO2X3;
kde m je 0 až 4;
X2 pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, karbonylovej, S(O)palkylovej, S(O)parylovej a S(O)pheterocyklylovej skupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, perhalogénalkylovej a arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklylovej a heterocyklyl-alkylovej skupiny;
p je 0, 1 alebo 2 ;
X3 pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mono- alebo di-alkylaminoskupiny, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklylovej a heterocyklylalkylovej skupiny;
alebo pokiaľ substituent R1 je v polohe 7 benzotiazolového kruhu, substituent R1 a W môžu byť spojené dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, čím vytvoria prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný heterocyklylový kruh;
substituent R3 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z karbonylovej, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklylovej, heterocyklyl-alkylovej, heterocyklylheterocyklylovej a heterocyklyl-cykloalkylovej skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny a acylovej skupiny; alebo substituent Ŕ3 a X1 sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čím vytvárajú skupinu vzorca
alebo kde Z pri každom výskyte je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny alebo prípadne substituovanej časti vybranej zo skupiny pozostávajúcej z -C(O)(Ci-C6)alkylovej, -C(O)arylovej, -C(O)N(Ci-C6)alkylovej, -C(O)Narylovej, (Ci-Cô)alkylovej, (C2-C6)alkenylovej a (C2-Ce)alkinylovej skupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-C6)alkylaminoskupiny, -COO(Ci-C6)alkylovej skupiny, pyridylu, fenylu, fény l(Ci-Cô)alkylo vej a fenyl(Ci-Cô)alkenylovej skupiny;
kde každá z prípadne substituovaných častí opísaných vyššie je prípadne substituovaná jedným alebo viac substituentami, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, mono- alebo bi-(CiCejalkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, nitrilu, chlórskupiny, fluórskupiny, brómskupiny, jódskupiny, CF3, (Ci-Cô)alkylovej skupiny, -C(O)(Ci-C6)alkylovej skupiny, -COOH, -COO(Ci-Ce)alkylovej, -S-(Ci-Ce)alkylovej a -S-arylovej skupiny, (Ci-Cô)alkoxyskupiny, SO2NH2, fenylu, fenyl(Ci-Ce)alkylovej skupiny, -O-(Ci-Cô)alkyl-OH, -O-fCi-Côjalkyl-O(Ci-Cäjalkylovej skupiny, -O-(C2-C6)alkyl-7V-((Ci-C6)alkyl)n, -JV-(Ci-C6)alkyl-OH, -N-(CiC6)alkyl-0-(Ci-C6)alkylovej skupiny, C(O)NH2, -C(O)N((Ci-C6)alkyl)n, -S(O)n(CiCô)alkylovej, -S(O)„arylovej, -S(O)nheterocyklylovej a heterocyklylovej skupiny, kde alkylové skupiny tu opísané prípadne majú jednu alebo viac nenasýtených väzieb v alkylovej časti;
n je 0, 1 alebo 2.
Výhodné uskutočnenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) je zlúčenina vzorca
N—R jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde Q je H alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady s X1 a dvoma atómami dusíka, ku ktorým sú Q a X1 pripojené, a skupinou C=Y, ku ktorým sú dva atómy dusíka pripojené, čím vytvoria skupinu vzorca
Y
Q
Q1 je (Ci-Côjalkylová skupina;
Y je O alebo S ;
WjeCI, Br, I, NO2 alebo CN;
kde X1 je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady so substituentom R majúcim nižšie uvedeným význam alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady s Q . . I majúcim vyššie opísaný význam;
1 .1 ' · substituenty R1 a R2 sú každý nezávisle atóm vodíka, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, COOH, COOX3, SO2X3, SOX3, C(O)X3, NHC(O)X3, C(O)NHX3, NHSO2X3 alebo sú vybrané z prípadne substituovanej skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, NHX3, NX X , alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, alkyltioskupiny, alkylsulfonátoskupiny, arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej, arylalkenylovej a arylalkinylovej skupiny, arylalkyloxyskupin, heterocyklylovej skupiny, heterocyklyloxyskupiny, heterocyklyl-alkylovej, heterocyklyl-alkenylovej a heterocyklyl38 alkinylovej skupiny, heterocyklyl-alkyloxyskupiny, heterocyklyltioskupiny, heterocyklylsulfinylovej skupiny, heterocyklylsulfonylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, -(CH2)m-(CHX2)CN, -(CH2)m-(CHX2)COOH, -(CH2)m(CHX2)COOX3, -(CH2)m(CHX2)SO2X3, -(CH2)m-(CH2)C(O)X3, -(CH2)m(CHX2)C(O)NHX3 a -(CH2)m(CHX2)NHSO2X3;
kde m je 0 až 4;
X2 pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, karbonylovej, S(O)palkylovej, S(O)parylovej a S(O)pheterocyklylovej skupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, perhalogénalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklylovej a heterocyklyl-alkylovej skupiny;
p je 0, 1 alebo 2;
X3 pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mono- alebo di-alkylaminoskupiny, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklylovej a heterocyklylalkylovej skupiny;
substituent R3 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z karbonylovej, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklylovej a heterocyklyl-alkylovej skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny a acylovej skupiny; alebo substituent R3 a X1 sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čím vytvoria skupinu vzorca
kde Z pri každom výskyte je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
-C(O)(Ci-C6)alkylovej, -C(O)arylovej, -C(O)N(Ci-C6)alkylovej, -C(O)N-arylovej, (Ci-C6)alkylovej, (C2-Ce)alkenylovej a (C2-C6)alkinylovej skupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-C6)alkylaminoskupiny, -COO(Ci-C6)alkylovej skupiny, pyridylu, fenylu, fenyl(Ci-Cg)alkylovej skupiny a fenyl(Ci-Ce)alkenylovej skupiny;
kde každá z prípadne substituovaných častí opísaných vyššie je prípadne substituovaná jedným alebo viac substituentami, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, mono- alebo bi-(CiC6)alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, nitrilu, chlórskupiny, fluórskupiny, brómskupiny, jódskupiny, CF3, (Ci-Ce)alkylovej skupiny, -C(O)(Ci-C6)alkylovej skupiny, -COOH, -COO(Ci-C6)alkylovej skupiny, -S-(Ci-Cô)alkylovej skupiny, -S-arylovej skupiny, (CiCôjalkoxyskupiny, -SO2NH2, fenylu, fenyl(Ci-Cô)alkylu, -O-(Ci-C6)alkyl-OH, -O-(CiC6)alkyl-O-(Ci-Có)alkylovej skupiny, -O(C2-C6)alkyl-N-((Ci-C6)alkyl)n, -N-(Ci-Cé)alkylOH, -N-(Ci-C6)alkyl-O-(Ci-C6)alkylovej skupiny, -C(O)NH2, -C(O)N((C,-C6)alkyl)„, -S(O)n(Ci-C6)alkyIovej, -S(O)narylovej, -S(O)nheterocyklylovej a heterocyklylovej skupiny, kde alkylové skupiny tu opísané prípadne majú jednu alebo viac nenasýtených väzieb v alkylovej časti;
n je 0, 1 alebo 2.
Výhodný spôsob priamo predchádzajúceho spôsobu je ten, v ktorom je uvedená proteínkináza tyrozínkináza.
Výhodný spôsob priamo predchádzajúceho spôsobu je ten, v ktorom je uvedená tyrozínkináza receptorová tyrozínkináza alebo nereceptorová tyrozínkináza.
Výhodný spôsob priamo predchádzajúceho spôsobu je ten, v ktorom je tyrozínkináza KDR alebo Lck.
Ďalší výhodný spôsob inhibície tyrozínkinázy zlúčeninou všeobecného vzorca (IB) je ten, v ktorom ovplyvňuje tyrozínkináza angiogenézu.
Výhodný spôsob priamo predchádzajúceho spôsobu je ten, v ktorom vedie inhibícia uvedenej tyrozínkinázy k antiangiogénnemu účinku.
V ďalšom aspekte je predložený vynález zameraný na spôsob ošetrenia stavu, poruchy alebo ochorenia pacienta, zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (ĽB) definovanej vyššie, kde daný stav, ochorenie alebo porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z hyperproliferatívnych porúch, ulkusu, Lymskej choroby, sepsy, von Hippelovho-Lindauovho syndrómu, pemfigoidu, psoriázy, Pagetovej choroby, polycystického ochorenia obličiek, fibrózy, sarkoidózy, cirhózy, tyreoiditídy, hyperviskózneho syndrómu, Oslerovej-Weberovej-Renduovej choroby, chronického okluzívneho ochorenia pľúc, ovariálneho hyperstimulačného syndrómu, preeklampsie, menometroragie, endometriózy, chronického zápalu, systémovéhu lupusu, glomerulonefritídy, synovitídy, zápalového črevného ochorenia, Crohnovej choroby, glomerulonefritídy, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, roztrúsenej sklerózy, rejekcie štepu, kosáčikovitej anémie, očného ochorenia, kardiovaskulárneho ochorenia, aterosklerózy, restenózy, ischémie/reperfuzneho poranenia, vaskulárnej oklúzie, karotického obštruktívneho ochorenia, rakoviny, syndrómu Crow-Fukaseho (POEMS), diabetického ochorenia, anémie, ischémie, infarktu, rejekcie transplantátu, zranenia, gangrény, nekrózy, astmy alebo edému po popáleninách, traume, ožiarení, mŕtvici, hypoxii alebo ischémii, a infekcie vírusmi Herpes simplex a Herpes zoster, vírusom ľudskej imunodeficience, Parapoxvírusom, protozoom alebo toxoplazmózou.
Výhodný spôsob priamo predchádzajúceho spôsobu je taký, kde:
očné ochorenia, resp. stavy sú: okulárny alebo makulárny edém, okulárne neovaskulárne ochorenie, skleritída, radiálna keratotomia, uveitída, vitritída, myopia, fyziologická exkavácia papily, chronické odlúpnutie sietnice, komplikácie po ošetrení laserom, konjunktivitída, Stargardtova choroba, Ealesova choroba, retinopatia alebo makulárna degenerácia;
rakovina je: pevný nádor, sarkóm, fibrosarkóm, osteóm, melanóm, retinoblastóm, rabdomyosarkóm, glioblastóm, neuroblastóm, teratokarcinóm, hematopoézne zhubné bujnenie, malígny ascites, Kaposiho sarkóm, Hodgkinsova choroba, lymfóm, myelóm alebo leukémia; a diabetické ochorenie je: inzulin-dependentný diebetes mellitus so zeleným zákalom očí, diabetická retinopatia alebo mikroangiopatia.
V ďalšom aspekte je predložený vynález zameraný na spôsob zníženia fertility u pacienta, ktorý zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) definovanej vyššie pacientovi.
V ďalšom aspekte je predložený vynález zameraný na spôsob podpory angiogenézy alebo vaskulogenézy, ktorý zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (EB) definovanej vyššie pacientovi.
Výhodný spôsob priamo predchádzajúceho spôsob je ten, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca (IB) je podávaná v kombinácii s proangiogénnym rastovým faktorom.
V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález spôsob ošetrenia pacienta trpiaceho stavom, ktorý je sprostredkovaný aktivitou proteínkinázy, pričom uvedený spôsob zahrnuje krok, v ktorom dochádza k podaniu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) definovanej vyššie pacientovi.
Výhodný spôsob priamo predchádzajúceho spôsob je ten, v ktorom sa aktivita proteínkinázy týka aktivácie T-buniek, B-buniek, degranulácie žírnych buniek, aktivácie monocytov, potenciácie zápalovej odpovede alebo ich kombinácie.
V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) definovanú vyššie a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) určené na inhibíciu proteínkinázy a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné ako inhibítory serín/treonínkináz a tyrozínkináz. Najmä potom zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné ako inhibítory tyrozínkináz, ktoré sú dôležité pri hyperproliferatívnych ochoreniach, najmä pri rakovine a v procesoch angiogenézy. Napríklad niektoré z týchto zlúčenín sú inhibítormi takých receptorových kináz ako KDR, Flt-1, VEGFR-3, FGFR, PDGFR, c-Met, Tie-2, Tie-1 alebo IGF-l-R. Keďže určité zlúčeniny sú antiangiogénne, sú dôležitými látkami pre inhibíciu progresie takých ochorení ako je rakovina, artritída a očná neovaskularizácia, kde angiogenéza je dôležitou zložkou. Keďže niektoré agens blokujú odpovede na VEGF, a pretože VEGF je silne nadregulovaný v podmienkach hypoxie, sú tieto zlúčeniny použiteľné pri regulácii vaskulárnej netesnosti a neovaskulárnych prípadov po ischémii a poškodení tkaniva. Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné ako inhibítory takých serín/treonínkináz ako PKC, erk, MAP kináz, cdks, Plk-1 alebo Raf1. Tieto zlúčeniny sú použiteľné pri ošetrení rakoviny a hyperproliferatívnych porúch. Navyše určité zlúčeniny sú účinnými inhibítormi nereceptorových kináz, napr. kináz z rodín Src (napr. Ick, blk a lyn), Tec, Csk, Ako, Map, Nik a Syk. Tieto zlúčeniny sú použiteľné pri ošetrení rakoviny, hyperproliferatívnych porúch a imunologických ochorení.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, pokiaľ sú podávané recipientom pri potrebe takých zlúčenín, inhibujú vaskulárnu hyperpermeabilitu a tvorbu edému u týchto recipientov. Predpokladá . sa, že tieto zlúčeniny pôsobia cez inhibíciu aktivity KDR tyrozínkinázy, ktorá sa zúčastňuje na procese vaskulárnej hyperpermeability a tvorby edému. KDR tyrozínkináza môže byť tiež označovaná ako FLK-1 tyrozínkináza, NYK tyrozínkináza alebo VEGFR-2 tyrozínkináza. KDR tyrozínkináza je aktivovaná naviazaním rastového faktora vaskulámych endoteliálnych buniek (VEGF) alebo ďalšieho aktivačného ligandu (napr. VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E alebo HIV Tat proteín) na KDR receptorovú tyrozínkinázu, ktorá sa nachádza na povrchu vaskulámych endoteliálnych buniek. Po aktivácii KDR tyrozínkinázy nastane hyperpermeabilita krvných ciev a tekutina putuje z krvného riečišťa cez steny krvných ciev do intersticiálnych priestorov, a tým vytvára oblasť edému. Túto formu odpovede tiež často sprevádza diapedéza. Podobne, nadbytok vaskulárnej hyperpermeability môže narušiť normálnu molekulárnu výmenu cez endotel v kritických tkanivách a orgánoch (napr. pľúca a obličky), čím spôsobuje makromolekulárny extravazát a depozíciu. Po tejto akútnej odpovedi na KDR stimuláciu, o ktorej sa predpokladá, že podporuje nasledujúci angiogénny proces, prolongovaná stimulácia KDR tyrozínkinázy vedie k proliferácii a chemotaxii vaskulámych endoteliálnych buniek a k tvorbe nových ciev. Inhibíciou aktivity KDR tyrozínkinázy uskutočnenou buď blokovaním produkcie aktivovaného ligandu, blokovaním väzby aktivovaného ligandu na receptor KDR tyrozínkinázy, zabránením dimerizácie a transfosforylácie receptora, inhibíciou enzýmovej aktivity KDR tyrozínkinázy (inhibíciou fosforylačnej funkcie enzýmu) alebo niektorým iným mechanizmom, ktorý preruší danú downstreamovú signálnu dráhu (D. Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 55:1278-1284 (1998) a tam citované odkazy), môže byť inhibovaná a minimalizovaná hyperpermeabilita, ako aj s tým súvisiaca extravazácia, následná tvorba edému a depozícia matrix a angiogénne odpovede.
Jedna skupina výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu má schopnosť inhibovať aktivitu KDR tyrozínkinázy bez signifikantnej inhibície aktivity Flt-1 tyrozínkinázy (Flt-1 tyrozínkináza je tiež označovaná ako VEGFR-1 tyrozínkináza). Ako KDR tyrozínkináza, tak i Flt-1 tyrozínkináza sú aktivované väzbou VEGF na receptory KDR tyrozínkinázy, respektíve na receptory Flt-1 tyrozínkinázy. Keďže Flt-1 aktivita tyrozínkinázy môže sprostredkovávať dôležité stavy v endoteli a vaskulárne funkcie, môže mať inhibícia tohto enzýmu toxické alebo vedľajšie účinky. A navyše je táto inhibícia bezvýznamná z hľadiska zastavenia angiogénnych odpovedí, indukcie vaskulárnej hyperpermeability a tvorby edému, to znamená je zbytočná a bezcenná pre pacienta. Niektoré výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú jedinečné v tom zmysle, že inhibujú aktivitu jednej VEGF-receptorovej tyrozínkinázy (KDR), ktorá je aktivovaná aktivovanými ligandami, ale neinhibujú ďalšie receptorové tyrozínkinázy, napr. Flt-1, ktoré sú tiež aktivované určitými aktivovanými ligandami. Preto sú výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu selektívnymi inhibítormi aktivity tyrozínkinázy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež použiteľné pri ošetrení ulkusov (vredov)'- bakteriálnych, pliesňových, Moorenových ulkusov a ulceratívnej kolitídy.
Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú inhibítormi Tie-2 a/alebo Tie-1 kinázy, ktoré môžu byť antiangiogénne (najmä v kombinácii s inhibíciou VEGFR) alebo proangiogénne, pokiaľ sú používané v prítomnosti alebo spoločne so s VEGF súvisiacim stimulom. Týmto spôsobom môžu byť takéto inhibítory, používané pri pôdpore terapeutickej angiogenézy na ošetrenie napr. ischémie, infarktu alebo oklúzie alebo na podporu hojenia zranení.
Predložený vynález poskytuje spôsob inhibície aktivity kinázy z rodín tyrozínkináz a serín/treonínkináz, zahrnujúci podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny reprezentovanej všeobecným vzorcom (I) v dostatočnej koncentrácii na inhibíciu enzýmovej aktivity uvedenej kinázy.
Predložený vynález ďalej zahrnuje farmaceutické prípravky zlúčenín opísaných v predloženom vynáleze obsahujúce farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient. Tieto farmaceutické prípravky môžu byť podávané recipientom na spomalenie alebo zastavenie procesu angiogenézy pri ochoreniach podporovaných angiogenézou alebo na ošetrenie edému, efuzie, exsudátov alebo ascites a ďalších stavov spojených svaskulárnou hyperpermeabilitou. Určité farmaceutické prípravky môžu byť podávané recipientom na ošetrenie rakoviny a hyperproliferatívnych porúch inhibíciou serín/treonínkináz, napr. cdk, Plk-1, erk, atď.
Pri ošetrení malígnych porúch sú očakávané kombinácie s antiproliferatívnymi alebo cytotoxickými chemoterapiami.
Podrobný opis vynálezu
Niektoré zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu majú antiangiogénne vlastnosti. Tieto antiangiogénne vlastnosti sú spôsobené aspoň čiastočne inhibíciou proteínových tyrozínkináz nepostrádateľných pre angiogénny proces. Z tohto dôvodu môžu byť tieto zlúčeniny používané ako aktívne agens proti ochoreniam, napr. artritíde, ateroskléroze, restenóze, psoriáze, hemangiómom, hemangioendoteliómu, angiogenéze myokardu, koronárnym a cerebrálnym kolaterálam, ischemickej limbickej angiogenéze, ischémii/reperfuznemu poškodeniu, pri hojení ťán, proti peptickému vredu súvisiacemu sHelicobcicter, vírusovo indukovaným angiogénnym poruchám, fraktúram, syndrómu Crow-Fukaseho (POEMS), preeklampsii, menometrorágii, horúčke z mačacieho poškrabnutia, rubeóze, neovaskulárnemu glaukómu a retinopatiám, napr. tým, ktoré súvisia s diabetickou retinopatiou, retinopatiou nedonosených alebo makulárnou degeneráciou súvisiacou s vekom. Ďalej môžu byť niektoré z týchto zlúčenín používané ako aktívne agens proti pevným nádorom, malígnemu ascites, von Hippelovej-Lindauovej chorobe, hematopoetickým rakovinám a hypeproliferatívnym poruchám, napr. tyreotrópnej hyperplázii (najmä Gravesova choroba) a cystám (napr. hypervaskularita ovariálnej stromy príznačná pre polycystický ovariálny syndróm (Steinov-Leventhalov syndróm) a polycystickej chorobe obličiek, pretože tieto choroby vyžadujú pre rast a/alebo metastázu proliferáciu buniek krvných ciev.
Ďalej môžu byť niektoré z týchto zlúčenín používané ako aktívne agens proti popáleninám, chronickému pľúcnemu ochoreniu, mŕtvici, polypom, astme, anafylaxii, chronickému a alergickému zápalu, oneskorenému typu hypersenzitivity, ovariálnemu hyperstimulačnému syndrómu, cerebrálnemu edému súvisiacemu s mozgovým nádorom, výškovej chorobe, traume alebo cerebrálnemu alebo pulmonárnemu edému vyvolanému hypoxiou alebo traumou, očnému alebo makulárnemu edému, ascites, glomerulonefritíde a ďalším ochoreniam, v ktorých sú prejavom ochorenia vaskulárna hyperpermeabilita, efuzie, exsudáty, proteínový extravazát alebo edém. Zlúčeniny budú tiež účinné pri ošetrení porúch, v ktorých proteínová extravazácia povedie k ukladaniu fibrínu a extracelulárnej matrix, podpore stromálnej proliferácie (ako je keloid, fibróza, cirhóza a syndróm karpálneho tunelu). Zvýšená tvorba VEGF stupňuje zápalové procesy, napr. posilnenie (recruitment) a aktiváciu monocytov. Zlúčeniny tohto vynálezu budú tiež účinné pri ošetrení zápalových porúch, napr. zápalového črevného ochorenia (IBD) a Crohnovej choroby.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú najmä aplikovateľné pri ošetrení zápalových reumatoidných alebo reumatických ochorení, najmä pri manifestáciách lokomotorického aparátu, ako sú napr. rôzne zápalové reumatoidné ochorenia, najmä chronická polyartritída (= reumatoidná artritída (veľmi preferovaná)), vrátane juvenilnej artritídy alebo psoriatickej artropatie; paraneoplastického syndrómu alebo zápalových ochorení indukovaných nádorom, turbidnej efúzie, kolagenózy, ako je napr, systematický lupus erythematodes, polymyozitídy, dermatomyozitídy, systémovej sklerodermie alebo zmesnej kolagenózy; postinfekčnej artritídy (kde sa nevyskytujú živé patogénne organizmy na alebo v zasiahnutej časti tela) alebo séronegatívnej spondyloartritídy, ako je napr. spondylitída ankylosans; vaskulitídy; sarkoidózy; peritoneálnej sklerózy (najmä u pacientov s dialýzou); artrózy; alebo ich ďalšej akejkoľvek kombinácie.
Z vyššie uvedeného textu je zrejmé, že predložený vynález sa bude ďalej zaoberať ošetrením, napr. terapiou akejkoľvek choroby alebo stavu uvedeného vyššie, napr. reumatoidnej artritídy, artrózy, dermatomyozitídy, atď., napr. s cieľom zmiernenia alebo regulácie zápalových procesov alebo prípadov a s tým súvisiacich alebo z nich vyplývajúcich následkov, napr. na ošetrenie reumatoidnej artritídy, napr. na zmiernenie alebo reguláciu zápalu alebo efuzie kĺbu.
V ďalšom aspekte bolo zistené, v zhode s predloženým vynálezom, že systémové podanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo jej soli je účinné ako substitučná terapia namiesto terapie s protizápalovými glukokortikosteroidmi, ako je napr. kortizón, atď., alebo ako glukokortikoidy šetriaca terapia. Napríklad na použitie v akomkoľvek z vyššie uvedených spôsobov ošetrenia.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu primárne, vďaka svojej účinnosti ako inhibítory aktivity VEGF-receptorových tyrozínkináz, inhibujú rast krvných ciev, a tým sú účinné napr. proti mnohým chorobám spojeným s nekontrolovateľnou angiogenézou, najmä ochoreniam spôsobeným očnou neovaskularizáciou, najmä retinopatiám, napr. diabetickej retinopatii alebo makulárnej degenerácii spojenej s vekom, psoriáze, hemangioblastómu, napr. hemangiómu, proliferatívnymu poruchám mezangiálnych buniek, napr. chronickému alebo akútnemu renálnemu ochoreniu, napr. diabetickej nefropatii, malígnej nefroskleróze, syndrómom trombickej mikroangiopatie alebo rejekcii transplantátu, alebo hlavne zápalovému renálnemu ochoreniu, napr. glomerulonefritíde, najmä mezangioproliferatívnej glomerulonefritíde, hemolytickému uremickému syndrómu, diabetickej nefropatii, hypertenzívnej nefroskleróze, aterómu, arteriálnej restenóze, autoimunitným chorobám, akútnemu zápalu, fibrotickým poruchám (napr. hepatickej cirhóze), diabetes, neurodegeneratívnym poruchám a hlavne neoplastickým ochoreniam (pevné nádory, ale tiež leukémie a ďalšie hematopoetické zhubné bujnenia alebo „tekuté nádory“, exprimujúce c-kit, KDR alebo flt-1), napr. hlavne rakovine prsníka, hrubého čreva, pľúc (najmä malobunečná rakovina pľúc), rakovine prostaty alebo Kaposiho sarkómu. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej //-oxid) inhibuje rast nádorov a najmä sa hodí na prevenciu metastázy nádorov a rastu mikrometastáz.
VEGF sú unikátne v tom, že sú známe iba angiogénne rastové faktory, ktoré
I prispievajú k vaskulárnej hyperpermeabilite a tvorbe edému. Zdá sa, že vaskulárna hyperpermeabilita a edém, ktorý súvisí s expresiou alebo aplikáciou mnohých ďalších rastových faktorov, môžu byť sprostredkované tvorbou VEGF. Zápalové cytokíny stimulujú tvorbu VEGF. Hypoxia vedie ku značnej nadregulácii VEGF v mnohých tkanivách, a teda stavy zahrnujúce infarkt, oklúziu, ischémiu, anémiu alebo poruchu krvného obehu typicky využívajú odpovede sprostredkované VEGF/VPF. Vaskulárna hyperpermeabilita, súvisiaci edém, zmení transendoteliálnu výmenu a makromolekulárnu extravazáciu, ktorá je často sprevádzaná diapedézou, môže mať za následok nadbytok depozície matrix, aberantnú stromálnu proliferáciu, fibrózu, atď. A teda hyperpermeabilita sprostredkovaná VEGF môže výrazne prispievať k poruchám s týmito etiologickými rysmi.
Pretože implantácia blastocytov, vývoj placenty a embryogenéza sú závislé na angiogenéze, sú všetky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinné ako kontraceptíva a antifertilitné agens.
Predpokladá sa, že vyššie uvedené poruchy sú sprostredkované výrazným nadbytkom aktivity proteínovej tyrozínkinázy zahrnujúcej KDR/VEGFR-2 a/alebo Fltl/VEGFR-l a/alebo FU-4/VEGFR-3 a/alebo Tie-2 a/alebo Tie-1 tyrozínkinázy. Inhibíciou aktivity týchto tyrozínkináz je inhibovaná progresia uvedených porúch, pretože angiogénna alebo vaskulárna zložka hyperpermeability ochorenia je kriticky znížená. Účinok určitých zlúčenín podľa predloženého vynálezu daný ich selektivitou pre špecifické tyrozínkinázy vedie k minimalizácii vedľajších účinkov, ktoré by sa mohli vyskytovať, pokiaľ by boli používané inhibítory tyrozínkináz s menšou selektivitou. Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež účinnými inhibítormi FGFR, PDGFR, c-Met a IGF-l-R kináz. Tieto receptorové kinázy môžu priamo alebo nepriamo stupňovať angiogénne a hyperproliferatívne odpovede pri rôznych poruchách, a teda ich inhibícia môže brániť progresii ochorenia. ,
Progresia až do cyklu eukaryoťickej bunky je riadená rodinou kináz nazývanou cyklín-dependentné kinázy (CDK) (Myerson et al., EMBO Journal, 11: 2909-2917 (1992)). Regulácia aktivácie CDK je komplexným systémom, avšak vyžaduje asociáciu CDK s členom rodiny cyklínov regulačných podjednotiek (Draetta, Trends in Celí Biology, 3: 287-289 (1993)); Murray and Kirschner, Náture, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of Celí, 3: 13-27 (1992)). Ďalší stupeň regulácie sa vyskytuje pri aktivácii i inaktivácii fosforylácií podjednotiek CDK (Draetta, Trends in Celí Biology, 3: 287-289 (1993)); Murray and Kirschner, Náture, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of Celí, 3: 13-27 (1992); Ducommun et al., EMBO Journal, 10: 33113319 (1991); Gautier et al., Náture 339: 626-629 (1989); Gould and Nurse, Náture, 342: 39-45 (1989); Krek and Nigg, EMBO Journal, 10: 3331- 3341 (1991); Solomon et al., Celí, 63: 1013-1024 (1990)). Pre normálnu progresiu bunečného cyklu je potrebná koordinovaná aktivácia a inaktivácia rôznych komplexov cyklín/CDK (Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18: 195-197 (1993); Sherr, Celí, 73: 1059-1065 (1993)). Obe rozhodujúce tranzície Gl-S i G 2-M sú riadené aktiváciou rôznych aktivít cyklín/CDK. Predpokladá sa, že pri G1 sprostredkovávajú cyklín D/CDK4 a cyklín E/CDK2 počiatok
S-fázy (Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14: 2066-2076 (1994); Ohtsubo and Roberts, Science, 259: 1908-1912 (1993); Quelle et al., Genes & Development, 7: 1559-1571 (1993); Resnitzky et al., Molecular & Cellular Biology, 14: 1669-1679(1994)). Progresia cez S-fázu vyžaduje aktivitu cyklínu A/CDK2 (Girard et al., Celí, 67: 1169-1179 (1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11: 961-971 (1992); Rosenblatt et al., Proceedings the National Academy of Science USA, 89: 2824-2828 (1992); Walker and Maller, Náture, 354: 314-317 (1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 182: 1144-1154 (1992)), zatiaľ čo aktivácia cyklínu A/cdc2 (CDK1) a cyklínu B/cdc2 je potrebná k nastúpeniu metafázy (Draetta, Trends in Celí Biology, 3: 287-289 (1993)); Murray and Kirschner, Náture, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of Celí, 3: 13-27 (1992); Girard et al., Celí, 67: 1169-1179 (1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11: 961-971 (1992); Rosenblatt et al., Proceedings of National Academy of Science USA, 89: 2824-2828 (1992); Walker and Maller, Náture, 354: 314-317 (1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 182: 1144-1154 (1992)). Preto nie je prekvapujúce, že strata kontroly nad reguláciou CDK je častým prípadom pri hyperproliferatívnych ochoreniach a rakovine. (Pines, Current Opinion in Celí Biology, 144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Celí Biology, 7: 773-780 (1995); Hunter and Pines, Celí, 79: 573-582 (1994)). Preto je zámerom predloženého vynálezu selektívna inhibícia CDK.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je účinný , pri ošetrení stavov sprostredkovaných proteínkinázou, ako je akýkoľvek z vyššie uvedených stavov. V rámci jedného uskutočnenia je stav sprostredkovaný proteínkinázou charakterizovaný nežiaducou angiogenézou, edémom alebo stromálnou depozíciou. Napríklad stavom môže byť jeden alebo viac ulkusov, ako sú napr. ulkusy spôsobené bakteriálnymi alebo pliesňovými infekciami, Moorenove ulkusy a ulceratívna kolitída. Stavy môžu byť tiež spôsobené mikrobiálnou infekciou, napr. Lymskou chorobou, sepsou, septickým šokom alebo infekciou vírusmi Herpes simplex, Herpes Zoster, vírusom spôsobujúcim syndróm získaného zlyhania imunity, protozoami, toxoplazmózou alebo Parapoxvírusom; angiogénnymi poruchami, napr. Hippelovou-Lindauovou chorobou, polycystickou chorobou obličiek, pemfigoidom, Pagetovou chorobou a psoriázou; reprodukčnými ochoreniami, ako je napr. endometrióza, syndróm ovariálnej hyperstimulácie, preeklampsia alebo menometrorágia; fibrotickým a edémickým stavom, ako je napr. sarkoidóza, fibróza, cirhóza, tyreoiditída, systémový hyperviskózny syndróm, Oslerova-Weberova-Renduova choroba, chronické oklúzne ochorenia pľúc, astma a edém po traume,! popáleninách, ožiarení, mŕtvici, hypoxii alebo ischémii; alebo zápalovým/imunologickým stavom, ako je napr. systémový lupus, chronický zápal, glomerulonefritída, synovitída, zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, reumatoidná artritída, osteoartritída, roztrúsená skleróza a rejekcia štepu. Príslušné stavy sprostredkované proteínkinázou tiež zahrnujú kosáčikovitú anémiu, osteoporózu, osteopetrózu, hyperkalcémiu indukovanú nádorom a kostné metastázy. Ďalšie stavy sprostredkované proteínkinázou, ktoré môžu byť ošetrené spôsobom podľa predloženého vynálezu, zahrnujú ochorenia očí, napr. okulárny alebo makulárny edém, okulárne neovaskulárne ochorenia, skleritídy, radiálnu keratotómiu, uveitídy, vitritídy, myopiu, fyziologickú exkaváciu papily, chronické odlúčenie sietnice, komplikácie po ošetrení laserom, konjunktivitídu, Stargardtovu chorobu a Ealesovu chorobu, navyše k retinopatii a makulárnej degenerácii.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež účinné pri ošetrení kardiovaskulárnych stavov, napr. aterosklerózy, restenózy, vaskulárnej oklúzie a karotického obŠtruktívneho .ochorenia.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú ďalej použiteľné pri ošetrení jedného alebo viac ochorení u cicavcov, ktoré sú charakterizované bunečnou proliferáciou v oblastiach proliferatívnych ochorení krvných ciev, vaskulárnych malformácií, lymfoproliferatívnych porúch lymfangiogenézy (najmä inhibítormi Tie-2 & Flt-4/VEGFR3), fibrotických porúch, proliferatívnych porúch mezangiálnych buniek a metabolických ochorení. Proliferatívne poruchy krvných ciev zahrnujú neprimeranú očnú neovaskularizáciu, artritídu a restenózu. Fibrotické poruchy zahrnujú hepatickú cirhózu a aterosklerózu. Proliferatívne poruchy mezangiálnych buniek zahrnujú glomerulonefritídu, diabetickú nefropatiu, malígnu nefrosklerózu, syndróm trombotickej mikroangiopatie, rejekciu transplantovaného orgánu a glomerulopatiu. Metabolické poruchy zahrnujú psoriázu, diabetes mellitus, chronické hojenie zranenia, zápal, neurodegeneratívne ochorenia, makulárnu degeneráciu a diabetickú retinopatiu.
Inhibítory kináz podieľajúcich sa na sprostredkovaní alebo udržovaní týchto stavov ochorení reprezentujú nové terapie pre tieto poruchy. Príklady inhibícii takých kináz zahrnujú, ale nie je to nijako limitované: (1) inhibíciu c-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3: 401-406 (1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5: 236-246 (1994), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62: 57-95 (1994)) a cyklíndependentných kináz (CDK) 1, 2 a 4 pri rakovine (Pines, Current Opinion in Celí Biology, 4: 144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Celí Biology, 7: 773-780 (1995); Hunter and Pines, Celí, 79: 573-582 (1994)), (2) inhibíciu CDK2 alebo PDGF-R kináz pri restenóze (Buchdunger et al., Proceedings of National Academy of Science USA, 92: 2258-2262 (1995)), (3) inhibíciu CDK5 a GSK3 kináz pri AJzheimerovej chorobe (Hosoi et al., Journal of Biochemistry (Tokyo), 117: 741-749 (1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67: 699-707 (1996), (4) inhibíciu c-Src kinázy pri osteoporóze (Tanaka et al., Náture, 383: 528-531 (1996), (5) inhibíciu GSK-3 kinázy pri diabetes 2. typu (Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210: 738-745 (1995), (6) inhibíciu p38 kinázy pri zápale (Badger et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1453-1461 (1996)), (7) inhibíciu VEGF-R 1-3 a ΤΕΕΙ a -2 kinázy pri ochoreniach zahrnujúcich angiogenézu (Shawver et al., Drug Discovery Today, 2: 50-63 (1997)), (8) inhibíciu UL97 kinázy pri vírusových infekciách (He et al., Journal ofVirology, 71: 405-411 (1997)), (9) inhibíciu CSF-1R kinázy pri ochorení kostí a hematopoetických ochoreniach (Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7: 421-424 (1997) a (10) inhibíciu Lck kinázy pri autoimunitných ochoreniach a rejekcii transplantátu (Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7: 417-420 (1997)).
Navyše je možné, že inhibítory niektorých kináz môžu byť účinné pri ošetrení ochorení, pri ktorých nedochádza k chybnej regulácii kinázy, avšak táto je nevyhnutná pre udržiavanie stavu ochorenia. V tomto prípade by u týchto chorôb mohla inhibícia aktivity kinázy pôsobiť buď ako liečivý alebo utišujúci prostriedok. Napríklad mnoho vírusov, napr. ľudský papilloma vírus, naruší bunečný cyklus a prechod buniek do S-fázy bunečného cyklu (Vousden, FASEB Journal, 7: 8720879 (1993)). Ochrana buniek pred zahájením syntézy DNA po infekcii vírusom inhibíciou nevyhnutných iniciačných aktivít
S-fázy, napr. CDK2, môže narušiť životný cyklus vírusu zabránením replikácie vírusu. Tento rovnaký princíp môže byť používaný na ochranu normálnych buniek tela pred toxickými účinkami chemoterapeutík špecifických pre daný cyklus (Stone et al., Cancer Research, 56 : 3199-3202 (1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54: 44452 (1994)). Inhibícia CDK 2 alebo 4 bude zabraňovať progresii do cyklu normálnych buniek a obmedzovať toxicitu cytostatík, ktorá pôsobí v S-fáze, G2 alebo mitóze. Ďalej bolo publikované, že aktivita CDK2/cyklínu E reguluje NF-kB. Inhibícia aktivity CDK2 stimuluje NF-kB-dependentnú expresiu génu, jav sprostredkovaný interakciami s koaktivátorom p300 (Perkins et al., Science, 275: 523-527 (1997)). NF-kB reguluje gény podieľajúce sa na zápalových odpovediach (napr. hematopoetické rastové faktory, chemokíny a leukocitové adhezívne molekuly) (Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12: 141-179 (1994)) a môže sa podieľať na supresii apoptických signálov v bunkách (Beg and Baltimore, Science, 274: 782-784 (1996); Wang et al., Science, 274: 784-787 (1996); Van Antwerp et al., Science, 274: 787-789 (1996)). Teda inhibícia CDK2 môže potlačiť apoptózu indukovanú cytostatikami mechanizmom týkajúcim sa NF-kB, z čoho možno predpokladať, že inhibícia aktivity CDK2 sa môže využiť i u ďalších prípadov, pri ktorých regulácia NF-kB hraje určitú rolu v etiológii ochorenia. Ďalší príklad je možné nájsť u infekcií pliesňami: Aspergilóza je bežnou infekciou u pacientov s oslabenou imunitou (Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16: 1-7 (1993)). Inhibícia aspergilózových kináz Cdc2/CDC28 alebo Nim A (Osmani et al., EMBO Journal, 10: 2669-2679 (1991); Osmani et al., Celí, 67: 283-291 (1991)) môže spôsobiť zastavenie množenia alebo zánik pliesne, čím dôjde k zlepšeniu terapeutického profilu pacientov s týmito infekciami.
V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB) opísané vyššie.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB) môžu existovať ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Predložený vynález zahrnuje tiež tieto soli. Príklady týchto solí zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, metánsulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty [napr. (+)-tartráty, (-)-tartráty alebo ich zmesi, vrátane racemických zmesí], sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, ako je napr. glutámová kyselina. Tieto soli môžu byť pripravené štandardnými spôsobmi.
Určité zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB), ktoré majú kyslé substituenty, môžu existovať ako soli s farmaceutický prijateľnými bázami. Predložený vynález zahrnuje tieto soli. Príklady takých solí zahrnujú sodné, draselné, lyzínové a arginínové soli. Tieto soli môžu byť pripravené štandardnými spôsobmi.
Určité zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB) a ich soli môžu existovať vo viac než jednej kryštalickej forme a predložený vynález zahrnuje každú túto kryštalickú formu a ich zmesi.
Určité zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB) a ich soli môžu tiež existovať vo forme solvátov, napr. hydrátov, a predložený vynález zahrnuje každý tento solvát a ich zmesi.
Určité zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (ĽB) môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych centier, a teda existujú v rôznych opticky aktívnych formách. Pokiaľ zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB) obsahujú jedno chirálne centrum, potom zlúčeniny existujú vo dvoch enantiomérnych formách a predložený vynález zahrnuje obidva enantioméry a zmesi enantiomérov, napr. racemické zmesi. Enantioméry môžu byť rozdelené štandardnými spôsobmi, napr. tvorbou diastereoizomérnych solí, ktoré môžu byť separované, napr. kryštalizáciou; tvorbou diastereoizomérnych derivátov alebo komplexov, ktoré môžu byť separované, napr. kryštalizáciou, GLC alebo LC; selektívnou reakciou jedného enantioméru s enantiomérne selektívnym činidlom, ako je napr. enzymatická esterifikácia; alebo GLC alebo LC v chirálnom prostredí, napr. na chirálnom pomocnom médiu, ako je napr. silikagél s viazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Tam, kde požadovaný enantiomér je konvertovaný na inú chemickú entitu jedným z vyššie uvedených spôsobov, je potrebný ďalší krok, na uvoľnenie požadovanej enantiomérnej formy. Alebo špecifické enantioméry môžu byť syntetizované asymetrickou syntézou pomocou opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel alebo konvertovaním jedného enantioméru na druhý asymetrickou transformáciou.
Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca (I), (IA) a (IB) obsahuje viac než jedno chirálne centrum, môže existovať v diastereoizomérnych formách. Diastereoizomérne páry môžu byť separované štandardnými spôsobmi, napr. chromatografiou alebo kryštalizáciou a jednotlivé enantioméry v každom páre môžu byť separované vyššie uvedenými spôsobmi. Predložený vynález zahrnuje každý diastereoizomér zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (IA) a (ĽB) a ich zmesi.
Určité zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (EB) môžu existovať v rôznych tautomérnych formách alebo ako rôzne geometrické izoméry a predložený vynález zahrnuje každý tento tautomér a/alebo geometrický izomér zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB) a ich zmesi.
Určité zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB) môžu existovať v rôznych stabilných konformačných formách, ktoré môžu byť separovateľné. Torzná asymetria vďaka obmedzenej rotácii okolo asymetrickej jednoduchej väzby, napr. vďaka stérickému bráneniu alebo napätiu kruhu, môže uľahčiť separáciu rôznych konformérov a atropizomérov. Predložený vynález zahrnuje každý tento konformaČný izomér zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (IA) a (EB) a ich zmesi.
Určité zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (ĽB) môžu existovať vo forme zwitteriónu a predložený vynález zahrnuje každú formu zwitteriónu zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB) a ich zmesi.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (IB) zahrnujú zlúčeniny, ktoré sú identické s uvedenými zlúčeninami, ale majú jeden alebo viac atómov vodíka alebo uhlíka nahradených svojim izotopom. Tieto zlúčeniny sú použiteľné napr. ako experimentálne a diagnostické nástroje pri farmakokinetických štúdiách a pri väzbových štúdiách. Napríklad špecifické aplikácie pri výskume zahrnujú rádioligandové väzbové štúdie, autorádiografické štúdie a in vivo väzbové štúdie. Medzi formy zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (IA) a (ĽB) značených rádioaktívnym izotopom patria ich tritiované zlúčeniny a zlúčeniny značené C14 izotopom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú inhibičnú aktivitu voči proteínkinázam, čo znamená, že tieto zlúčeniny modulujú signálnu transdukciu proteínkináz. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú proteínkinázy z rodiny serín/treonínkináz a tyrozínkináz. Tieto zlúčeniny najmä selektívne inhibujú aktivitu KDR/FLK-l/VEGFR-2 a Flt-4/VEGFR-3 tyrozínkináz. Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež inhibujú aktivitu ďalších tyrozínkináz, napr. Flt-l/VEGFR-1,
Tie-1, Tie-2, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, Src-podrodinu kináz, napr. Lck, Src, fyn, blk, Lyn, yes, etc. Ďalej niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu signifikantne inhibujú serín/treonínkinázy, napr. PKC, MAP kinázy, erk, CDKs, Plk-1 alebo Raf-1, ktoré hrajú významnú rolu pri bunečnej proliferácii a progresii bunečného cyklu. Účinnosť a Špecifita generických zlúčenín tohto vynálezu najmä voči proteínkinázam môže byť často zmenená a optimalizovaná obmenami v charaktere, počte a usporiadaní substituentov (tzn. W, R1, R2, R3, Y, Q a X1) a konformačnými reštrikciami. Navyše metabolity určitých zlúčenín môžu mať tiež signifikantnú inhibičnú aktivitu proti proteínkinázam.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, pokiaľ sú podávané pacientom pri potrebe takej zlúčeniny, inhibujú vaskulárnu hyperpermeabilitu a tvorbu edému u týchto pacientov. Predpokladá sa, že tieto zlúčeniny účinkujú cez inhibíciu aktivity KDR tyrozínkinázy, ktorá sa zúčastňuje na procese vaskulárnej hyperpermeability a tvorby edému. KDR tyrozínkináza môže byť tiež označovaná ako FLK-1 tyrozínkináza, ΝΎΚ tyrozínkináza alebo VEGFR-2 tyrozínkináza. KDR tyrozínkináza je aktivovaná, pokiaľ sa rastový faktor vaskulárnych endoteliálnych buniek (VEGF) alebo ďalší aktivačný ligand (napr. VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E alebo HIV Tat proteín) viaže na KDR receptorovú tyrozínkinázu, ktorá sa nachádza na povrchu vaskulárnych endoteliálnych buniek. Po aktivácii KDR tyrozínkinázy dôjde k hyperpermeabilite krvných ciev a tekutina putuje z krvného riečišťa cez steny krvných ciev do intersticiálnych priestorov, a tým vytvára oblasť edému. Túto formu odpovede tiež často sprevádza diapedéza. Podobne, nadbytok vaskulárnej hyperpermeability môže narušiť normálnu molekulárnu výmenu cez endotel v kritických tkanivách a orgánoch (ako sú napr. mozog, pľúca a obličky), čím spôsobuje makromolekulárny extravazát a depozíciu. Po tejto akútnej odpovedi na KDR stimuláciu, o ktorej sa predpokladá, že podporuje nasledujúci angiogénny proces, prolongovaná stimulácia KDR tyrozínkinázy vedie k proliferácii a chemotaxii vaskulárnych endoteliálnych buniek a k tvorbe nových ciev. Inhibíciou aktivity KDR tyrozínkinázy uskutočnenou buď blokovaním produkcie aktivovaného ligandu, blokovaním väzby aktivovaného ligandu na receptor KDR tyrozínkinázy, bránením dimerizácii a transfosforyláciou receptora, inhibíciou enzýmovej aktivity KDR tyrozínkinázy (inhibíciou fosforylačnej funkcie enzýmu) alebo niektorým iným mechanizmom, ktorý preruší danú downstreamovú signálnu dráhu (D. Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 55:1278-1284 (1998) a súvisiace odkazy), môže byť inhibovaná a minimalizovaná hyperpermeabilita, ako aj s tým súvisiaca extravazácia, následná tvorba edému a depozícia matrix a angiogénne odpovede.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je účinný pri ošetrení stavov sprostredkovaných proteínkinázou, ako je akýkoľvek z vyššie uvedených stavov. V rámci jedného uskutočnenia je stav sprostredkovaný proteínkinázou charakterizovaný nežiaducou angiogenézou, edémom alebo stromálnou depozíciou. Stav môže byť napr. jeden alebo viac ulkusov, napr. ulkusov spôsobených bakteriálnymi alebo pliesňovými infekciami, Moorenových ulkusov a ulceratívnych kolitíd. Stav môže byť tiež spôsobený mikrobiálnou infekciou, napr. Lymskou chorobou, sepsou, septickým šokom alebo infekciou Herpes simplex, Herpes Zoster, vírusom spôsobujúcim syndróm získaného zlyhania imunity, protozoom, toxoplazmózou alebo Parapoxvírusom; angiogénnymi poruchami, napr. Hippelovou-Lindauovou chorobou, polycystickou chorobou obličiek, pemfigoidom, Pagetovou chorobou a psoriázou; reprodukčným ochorením, ako je napr. endometrióza, syndróm ovariálnej hyperstimulácie, preeklampsia alebo menometroragia; fibrotickým a edémickým stavom, ako je napr. sarkoidóza, fibróza, cirhóza, tyreoiditída, systémový hyperviskózny syndróm, Oslerova-Renduova-Weberova choroba, chronické oklúzne ochorenia pľúc, astma a edém po traume, popáleninách, ožiarení, mŕtvici, akútnych poraneniach, hypoxii alebo ischémii; alebo zápalovým/imunologickým stavom, ako je napr. systémový lupus, chronický zápal, glomerulonefritída, synovitída, zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, reumatoidná artritída, osteoartritída, roztrúsená skleróza a rejekcia štepu. Príslušné stavy sprostredkované proteínkinázou tiež zahrnujú kosáčikovitú anémiu, osteoporózu, osteopetrózu, hyperkalcémiu indukovanú nádorom a kostné metastázy. Ďalšie stavy sprostredkované proteínkinázou, ktoré môžu byť ošetrené spôsobom podľa predloženého vynálezu, zahrnujú ochorenia očí, ako je napr. okulámy alebo makulárny edém, okulárne neovaskulárne ochorenia, skleritída, radiálna keratotómia, uveitída, vitritída, myopia, fyziologická exkavácia papily, chronické odlúčenie sietnice, komplikácie po ošetrení laserom, konjunktivitída, Stargardtova choroba a Ealesova choroba, navyše k retinopatii a makulámej degenerácii.
Bolo už uvedené, že Streptococcus pneumoniae (pneumokokové infekcie) stimulujú produkciu/sekréciu neutrofilu VEGF (Infection & Immunity, 68 (8), 4792-4794 (2000)). Bolo tiež uvedené, že VEGF sa tiež elevuje pri cystickej fibróze a koreluje s pulmonárnou exacerbáciou (Am. J. Respir. Čare Med., 161, 1877-1880 (2000)). Preto je zlúčenina podľa predloženého vynálezu použiteľná pri ošetrení komplikácií, ako je pľúcna exacerbácia, vznikajúca pri zvýšených hladinách VEGF súvisiacich s infekciou 5. pneumoniae alebo s prepuknutím cystickej fibrózy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež účinné pri ošetrení kardiovaskulárnych ochorení, napr. aterosklerózy, restenózy, vaskulárnej oklúzie a karotického obštruktívneho ochorenia.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež účinné pri ošetrení indikácií súvisiacich s rakovinou, ako sú pevné nádory, karcinómy, sarkómy (najmä Ewingov sarkóm a osteosarkóm), retinoblastóm, rabdomyosarkóm, neuroblastóm, hematopoetické zhubné bujnenia, vrátane leukémie a lymfómu, pleurálne alebo perikardiálne efužie indukované nádorom a malígny ascites.
Castlemanova choroba je lymfoproliferatívna porucha charakterizovaná rozšírenými hyperplastickými lymfatickými uzlinami so znateľnou vaskulárnou proliferáciou. Ľudské ĽL-6 produkované v lymfatických uzlinách zasiahnutých Castlemanovou chorobou môžu byť zodpovedné za zvýšenú produkciu VEGF plazmatickými bunkami a vaskulárnu proliferáciu v lymfatických uzlinách, Nishi, J., a Maryuma, I., Leuk. Lymphoma, 38, 387. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré antagonizujú signalizáciu VEGF, sú účinné pri ošetrení Castlemanovej choroby.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež účinné pri ošetrení syndrómu Crow-Fukaseho (POEMS) a diabetických ochorení, napr. glaukómu, diabetickej retinopatie a mikroangiopatie.
Jedna skupina výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu má schopnosť inhibovať aktivitu KDR tyrozínkinázy bez signifikantnej inhibície aktivity Flt-1 tyrozínkinázy (Flt-1 tyrozínkináza je tiež označovaná ako VEGFR-1 tyrozínkináza). Ako KDR tyrozínkináza, tak i Flt-1 tyrozínkináza sú aktivované väzbou VEGF na receptory KDR tyrozínkinázy, respektíve na receptory Flt-1 tyrozínkinázy. Určité výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú jedinečné v tom zmysle, že inhibujú aktivitu jednej VEGF-receptorovej tyrozínkinázy (KDR), ktorá je aktivovaná aktivovanými ligandami, ale neinhibujú ďalšie receptorové tyrozínkinázy, napr. Flt-1, ktoré sú tiež aktivované určitými aktivovanými ligandami. Preto sú výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu selektívnymi inhibítormi aktivity tyrozínkinázy.
V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob ošetrenia stavu u pacienta, ktorý je sprostredkovaný proteínkinázou, zahrnujúci podanie terapeuticky alebo profylaktický účinného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca (I) pacientovi.
Termín „ stav sprostredkovaný proteínkinázou“ alebo „stav sprostredkovaný aktivitou proteínkinázy“ zahrnuje zdravotný stav, napr. ochorenie alebo ďalší nežiaduci fyzický stav, v ktorom genéza alebo progresia závisí aspoň čiastočne na aktivite aspoň jednej proteínkinázy. Proteínkináza môže byť napr. proteínová tyrozínkináza alebo proteínová serín/treonínkináza.
Pacient, ktorý má byť ošetrovaný, môže byť akýkoľvek živočíšny subjekt, výhodne cicavec, napr. zdomácnelé či hospodárske zvieratá. Výhodne je pacientom ľudský subjekt.
Termín „terapeuticky účinné množstvo“ je množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo kombinácia dvoch alebo viacerých takých zlúčenín, ktoré inhibuje úplne alebo čiastočne progresiu stavu alebo zlepšuje aspoň čiastočne jeden alebo viac symptómov stavu. Terapeutifcky účinné množstvo môže byť tiež množstvo, ktoré je profylaktický účinné. Množstvo, ktoré je terapeuticky aktívne, bude závisieť od pacientovej váhy, pohlavia, choroby, ktorá má byť ošetrovaná, závažnosti stavu a požadovaného výsledku. Pre jednotlivých pacientov bude terapeuticky účinné množstvo stanovené štandardným spôsobom.
Rodiny Src, Tec, Ako, Map, Csk, NFkB i Syk kináz hrajú kľúčové úlohy pri regulácii imunitných funkcií. Rodina Src bežne zahrnuje Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck a Blk. Rodina Syk všeobecne zahrnuje iba Zap a Syk. Rodina Tec zahrnuje Tec, Btk, Rlk a Itk. Rodina Janus kináz sa zúčastňuje na transdukcii rastového faktora a prozápalových signálov cytokínov za účasti mnohých receptorov. Aj keď roly BTK a ITK, členov rodiny Tec kináz, sú z hľadiska imunobiológie menšie, ich modulácia inhibítorom môže mať terapeutický užitek. Rodina Csk v súčasnosti zahrnuje Csk a Chk. Kinázy RIP, ĽRAK-1, ĽRAK-2, NIK, p38 MAP, Jnk, IKK-1 a IKK-2 sa podieľajú na dráhach signálnej transdukcie kľúčových prozápalových cytokínov TNF a IL-1. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (IA) a (ĽB) môžu, vďaka schopnosti účinne inhibovať jednu alebo viac z týchto kináz, pôsobiť ako imunomodulaČné agens, ktoré sú účinné pri stabilizácii aloštepu, ošetrení autoimunitných chorôb a ošetrení sepsy a septického šoku. Vďaka svojej schopnosti regulovať migráciu alebo aktiváciu T-buniek, ' B-buniek, žírnych buniek, monocytov a neutrofilov, by mohli byť tieto zlúčeniny používané na ošetrenie týchto autoimunitných chorôb a sepsy. Prevencia rejekcie transplantátu, či už je to reakcia hostiteľa proti štepu u pevných orgánov alebo reakcia štepu proti hostiteľovi u kostnej drene, sú limitované toxicitou bežne dostupných imunosupresív, a teda účinné liečivo so zlepšeným terapeutickým indexom by bolo veľmi prospešné. Experimenty zamerané na gény ukázali na významnú rolu Src v biológii osteoklastov, čo sú bunky zodpovedné za resorpciu kosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť vďaka schopnosti regulácie Src tiež účinné pri ošetrení osteoporózy, osteopetrózy, Pagetovej choroby, hyperkalcémie indukovanej nádorom a pri ošetrení kostných metastáz.
Ukázalo sa, že mnoho proteínkináz funguje ako protoonkogény. Prerušenie chromozómu (v bode prerušenia ltk kinázy na chromozóme 5), translokácia ako v prípade AbI génu s BCR (Philadelphia chromosome), vypustenie v prípadoch ako je c-Kit alebo EGFR, alebo mutácia (napr. Met) má za následok vytvorenie dysregulačných proteínov, ktoré zapríčiňujú premenu protoonkogénnych produktov na onkogénne produkty. U ďalších nádorov je onkogenéza riadená autokrinnými alebo parakrinnými interakciami medzi ligandom a receptorom rastového faktora. Členy rodiny src kináz sa typicky zúčastňujú na downstreamovej signálnej transdukcii, čím potenciujú proliferatívnu odpoveď a onkogenézu a samotné sa môžu stať onkogénnymi vďaka svojej nadmernej expresii alebo mutácii. Inhibíciou aktivity proteínkináz týchto proteínov môžu byť ošetrené príslušné choroby. Vaskulárna restenóza môže zahrnovať proces FGF a/alebo proliferáciu hladkého svalstva propagovanú PDGF a proliferáciu endoteliálnych buniek. Stimulácia ligandu FGFR, PDGFR, IGF1-R a c-Met in vivo')Q proangiogénna a potenciuje poruchy závislé na angiogenéze. Inhibícia aktivity FGFr, PDGFr, c-Met alebo IGF1-R kináz individuálne alebo v kombinácii môže byť účinnou stratégiou inhibície tohto fenoménu. Teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré inhibujú aktivitu kinázy normálnych alebo aberantných c-kit, c-met, c-fms, členov rodiny src, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, IGF1-R a ďalších receptorových alebo cytosolových tyrozínkináz, môžu hrať dôležitú úlohu pri ošetrení benígnych a neoplastických proliferatívnych ochorení.
V mnohých patologických stavoch (ako sú napr. pevné primárne nádory a metastázy, Kaposiho sarkóm, reumatická artritída, slepota spôsobená neprimeranou očnou neovaskularizáciou, psoriáza a ateroskleróza) je progresia ochorenia po perzistentnej angiogenéze kontingentná. Polypeptidové rastové faktory často produkované chorým tkanivom alebo sprievodnými zápalovými bunkami a ich zodpovedajúce špecifické receptorové tyrozínkinázy endoteliálnych buniek (napr. KDR/VEGFR-2, Flt-l/VEGFR-1, Tie-2/Tek a Tie-1) sú dôležité pre stimuláciu endoteliálneho bunečného rastu, migrácie, usporiadania, diferenciácie a zostavenia nových funkčných vaskulátorov. Predpokladá sa, že v dôsledku aktivity „faktora vaskulárnej permeability“ VEGF pri sprostredkovaní vaskulárnej hyperpermeability má VEGF-stimulácia VEGFR kinázy dôležitú rolu pri tvorbe nádorových ascites, cerebrálneho a pulmonárneho edému, pleurálnej a perikardiálnej efuzie, hypersenzitívnych reakcií oneskoreného typu, tkanivového edému a orgánovej dysfunkcie po traume, akútnom poškodení pľúc (ALI), popáleninách, ischémii, diabetických komplikáciách, endometrióze, syndróme respiračnej nedostatočnosti dospelých (ARDS), hypotenzii a hyperpermeabilite súvisiacej s post kardiopulmonárnym bypasom a očnom edéme majúcim za následok glaukóm alebo oslepnutie v dôsledku neprimeranej neovaskularizácie. Okrem VEGF, tiež v poslednej dobe identifikované VEGF-C a VEGF-D a , víruso.vo kódované VEGF-E alebo HTV-Tat proteín môžu spôsobovať vaskulárnu hyperpermeabilnú odpoveď sprostredkovanú stimuláciou VEGFR kinázy. KDR/VEGFR-2 a/alebo Tie-2 a/alebo Tie-1 sú exprimované tiež v selektívnej populácii buniek hematopoetického kmeňa. Niektoré z členov tejto populácie sú v prírode multifunkčné a môžu byť stimulované rastovými faktormi na diferenciáciu do endoteliálnych buniek a participáciu pri vaskulogenetických angiogénnych procesoch. Z tohto dôvodu boli nazvané endoteliálne progenitórne bunky (Endothelial Progenitor Cells - EPC)(V. Clin. Investig. 103: 1231-1236 (1999)). V niektorých progenitoroch môže Tie-2 byť dôležitý pri ich posilnení, adhézii, regulácii a diferenciácii (Blood, 4317-4326 (1997)). Určité zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (I) schopné blokovať kinázovú aktivitu špecifických kináz endoteliálnych buniek by preto mohli inhibovať progresiu ochorení zahrnujúcu tieto stavy.
Má sa za to, že vaskuláma destabilizácia antagonistickým ligandom Tie-2 (Ang2) indukuje nestabilný „plastický“ stav v endoteli. V prítomnosti vysokých hladín VEGF môže viesť k silným angiogénnym odpovediam, avšak pri absencii VEGF alebo stimulu súvisiaceho s VEGF môže dochádzať k zreteľnej regresii ciev a endoteliálnej apoptóze (Genes a Devel. 13: 1055-1066 (1999)). Analogicky inhibítory Tie-2 kinázy môžu byť proangiogénne alebo antiangiogénne v prítomnosti, respektíve pri absencii stimulu súvisiaceho s VEGF.
!
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich soli alebo farmaceutické prípravky obsahujúce ich terapeuticky účinné množstvo môžu byť používané pri ošetrení stavov sprostredkovaných proteínkinázou, ako sú benígne a neoplastické proliferatívne ochorenia a poruchy imunitného systému, ako je uvedené vyššie. Tieto ochorenia zahrnujú autoimunitné choroby, napr. reumatickú artritídu, tyreoiditídu, diabetes 1. typu, roztrúsenú sklerózu, sarkoidózu, zápalové črevné ochorenie, Crohnovu chorobu, myasteniu gravis a systémový lupus erythematosus;· psoriázu, rejekciu transplantovaného orgánu (napr. rejekciu obličiek, štep proti hostiteľovi), benígne a neoplastické proliferatívne ochorenia, ľudské rakoviny, ako je rakovina pľúc, prsníka, žalúdka, mechúra, hrubého čreva, pankreasu, vaječníka, prostaty, a rektálne rakoviny a hematopoetické zhubné bujnenia (leukémia a lymfóm) a ochorenia zahrnujúce neprimeranú vaskularizáciu, napr. diabetickú retinopatiu, retinopatiu nedonosených, choroidálnu neovaskularizáciu v dôsledku degenerácie makuly súvisiacej s vekom a infantilné hemangiómy u ľudských subjektov. Navyše tieto inhibítory môžu byť účinné pri ošetrení porúch zahrnujúcich edém sprostredkovaný VEGF, ascites, efuzie a exsudáty, vrátane napr. makulárneho edému, cerebrálneho edému, akútneho pľúcneho poranenia a syndrómu respiračnej nedostatočnosti dospelých (ARDS).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež účinné pri profylaxii vyššie uvedených ochorení.
Predpokladá sa, že vyššie uvedené poruchy sú významne sprostredkované aktivitou proteínových tyrozínkináz zahrnujúcich VEGF receptory (napr. KDR, Flt-1 a/alebo Tie-2 a/alebo Tie-1). Inhibíciou aktivity týchto receptorových tyrozínkináz je inhibovaná progresia uvedených porúch, pretože angiogénny komponent ochorenia je silne redukovaný. Účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu v dôsledku selektivity voči špecifickým tyrozínkinázám vedie k minimalizácii vedľajších účinkov, ktoré by sa mohli vyskytovať, pokiaľ by boli používané menej selektívne inhibítory tyrozínkináz.
V ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú definované vyššie, na použitie ako liečivé prípravky, najmä ako inhibítory aktivity proteinkináz, napr. aktivity tyrozínkinázy, serínkinázy a treonínkinázy. V ešte ďalšom aspekte poskytuje predložený vynález použitie vyššie definovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri výrobe liečivého prípravku určeného na inhibíciu aktivity proteínkinázy.
V predloženom vynáleze sú používané nasledujúce termíny:
Termín „fyziologicky prijateľné soli“ sa vzťahuje na tie soli, ktoré si ponechávajú biologickú účinnosť a vlastnosti voľných báz, a ktoré sú pripravené reakciou anorganických kyselín, napr. kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, dusičnej, fosforečnej alebo organických kyselín, napr. sulfónovej, karboxylovej alebo organickej fosforečnej, metánsulfónovej, etánsulfónovej, p-toluénsulfónovej, salicylovej, mliečnej, vínnej kyseliny, atď.
Termín „alkylová skupina“ sa vzťahuje na nasýtený alifatický uhľovodík, zahrnujúci skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom. Výhodné alkylové skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom zahrnujú Ci-Csalkylové skupiny.
Termín „alkenylová skupina“ sa vzťahuje na alifatický uhľovodík majúci aspoň jednu dvojitú väzbu a zahrnujúci skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom. Výhodné alkenylové skupiny s lineárnym, alebo rozvetveným reťazcom' zahrnujú Ci-Cgalkylové skupiny.
Termín „alkinylová skupina“ sa vzťahuje na alifatický uhľovodík majúci aspoň jednu trojitú väzbu a zahrnujúci skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom. Výhodné alkinylové skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom, zahrnujú Cj-Cgalkylové skupiny.
Termín „alkoxyskupina“ sa vzťahuje na „0-alkylové skupiny“, v ktorých „alkylová skupina“ je definovaná vyššie.
Termín „cykloalkylová skupina“ sa vzťahuje na mono-, bi- a tri-karbocyklické skupiny majúce 3 až 12 atómov uhlíka, výhodné cykloalkylové skupiny majúce 3 až 6 atómov uhlíka v kruhu.
Termín „heterocyklylová skupina“ znamená prípadne substituovaný mono- alebo bi-cyklický aromatický alebo nearomatický heterocyklus, v ktorom heterocyklus obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané z dusíka, síry alebo kyslíka. Heterocyklylová skupina môže byť pripojená cez atóm uhlíka alebo heteroatóm. Vhodné heterocyklylové skupiny zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxolanyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiomorfolinyl, 3/7-indolyl, 4/7-chinolizinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, chinuklidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 2H-pyranyl, 47/-pyranyl, 1,4ditianyl, 1,3,5-tritianyl, tetrahydrofuranyl, pyrolidinyl, pyrolyl, imidazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indazolyl, furanyl, 2,3,4,5-tetrahydrofuranyl, tienyl, benzofuranyl, indolizinyl, imidazopyridinyl, izoxazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, benzotiazolyl, benzotienyl, purinyl, 1,2,3triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,5-triazinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftypyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl a fenoxazinyl.
Termín „arylová skupina“ znamená mono-, bi- alebo tri-cyklickú aromatickú skupinu. Vhodné arylové skupiny zahrnujú fenyl, indenyl, naftyl, azulenyl, fluorenyl a antracény 1.
Termín „prípadne substituovaný“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na substituenty, ktoré môžu byť pripojené k častiam, ku ktorým sa termín vzťahuje. Najmä výhodné substituenty fenylu, naftylu a heterocyklylových skupín, ktoré môžu byť substituované jednou alebo viac skupinami, sú nasledujúce: a) halogén, b) Ci^alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viac z nasledujúcich skupín: hydroxyskupinou, halogénom, prípadne substituovanou aminoskupinou alebo 5-, 6- alebo
7- členným nasýteným heterocyklickým kruhom obsahujúcim atóm dusíka, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Ci^alkylovou skupinou, kde uvedený nasýtený kruh je pripojený cez atóm uhlíka c) Ci-6alkoxyskupina prípadne substituovaná jednou alebo viac z nasledujúcich skupín: hydroxyskupinou, Cj-óalkoxyskupinou, halogénom alebo prípadne substituovanou aminoskupinou alebo 5-, 6- alebo 7- členným nasýteným heterocyklickým kruhom obsahujúcim atóm dusíka, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z O, S alebo N a je prípadne substituovaný Ci^alkylovou skupinou, kde uvedený nasýtený kruh je pripojený cez atóm uhlíka d) prípadne substituovaná fenoxyskupina, kde substituenty sú vybrané z rovnakej skupiny výhodných substituentov ako je uvedené v tomto oddieli, e) hydroxyskupina, f) -CORa, kde substituent Ra je hydroxyskupina, Ci-6alkoxyskupina alebo -NRbRc, kde substituenty Rb a Rc sú nezávisle atóm vodíka, Ci.^alkylová skupina, C3-i2cykloalkyIová skupina alebo fenyl, kde Ci.i2alkylová skupina, C3-i2cykloalkylová skupina a fenyl sú prípadne substituované jednou alebo viac z nasledujúcich skupín: hydroxyskupinou, halogénom, Cs.ncykloalkylovou skupinou alebo -NRhRj, kde substituenty Rh a Rj sú nezávisle atóm vodíka alebo Ci^alkylová skupina alebo kde substituenty Rh a Rj spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5-, 6alebo 7 členný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z O, S alebo Naje prípadne substituovaný Ci^alkylovou skupinou, g) -NR^Re, kde substituenty Rj a R« sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-^alkylovej, C3-i2cykloalkylovej skupiny a fenylu alebo -CORf, kde substituent Rf je atóm vodíka, Ci-nalkylová skupina, C3.i2cykloalkylová skupiny, fenyl-Ci-6alkylová skupina alebo fenyl, kde v každom prípade sú alkylová, cykloalkylová, fenyl-Ci-6alkylová skupina a fenyl prípadne substituované jednou alebo viac z nasledujúcich skupín: halogénom, hydroxyskupinou, nitroskupinou alebo -NRhRj, kde substituenty Rh a Rj sú nezávisle vybrané z rovnakých častí definovaných vyššie, h) -0(CH2)mRg, kde m je 2, 3, 4 alebo 5 a substituent Rg je hydroxyskupina alebo skupina všeobecného vzorca -NR^Rc, kde substituenty Rj a Re sú nezávisle vybrané z rovnakých častí definovaných vyššie; alebo substituent Rg je -CORa, kde substituent Ra je nezávisle vybraný z rovnakých častí definovaných vyššie, i) nitroskupina, j) prípadne substituovaný fenyl-Ci-6alkylová skupina, k) prípadne substituovaná fenyl-Ci^alkoxyskupina, 1) kyanoskupina, m) C3-óalkenyloxyskupina, n) pyridyloxyskúpi na alebo pyridyltioskupina, kde pyridylový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viac trifluórmetylových skupín alebo nitroskupín, o) hydroxyamidinoskupina, p) aminometyl, q) formamidometyl, r) Ci-galkyltioskupina, s) fenyl alebo t) C2-4alkenylová skupina alebo C2^alkinylová skupina, kde každá je prípadne substituovaná fenylom, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viac z nasledujúcich skupín: Ci-6alkylovou skupinou, Ci-ealkoxyskupinou alebo halogénom.
Farmaceutické formulácie
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané ľudským pacientom ako také alebo vo farmaceutických prípravkoch, v ktorých sú zmiešané s vhodnými nosičmi alebo excipientom(tami) v dávkach, ktoré sú dostačujúce na ošetrenie alebo zlepšenie vaskulárnej hyperpermeability, edému, fibrózy, angiogenézy, rastu nádoru, psoriázy, artritídy, hyperproliferácie a súvisiacich porúch. Zmesi týchto zlúčenín môžu byť tiež podávané pacientom ako jednoduchá zmes alebo vo vhodných pripravených farmaceutických prípravkoch. Terapeuticky účinná dávka ďalej označuje množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín, ktoré je dostačujúce na prevenciu alebo zmiernenie neprimeranej neovaskularizácie, progresie hyperproliferatívnych porúch, edému, hyperpermeability súvisiacej s VEGF a/alebo hypotenzie spojenej s VEGF. Techniky prípravy a podania zlúčenín možno nájsť v „Remington's Pharmaceutical Sciences“, Mack Publishing Co., Easton, PA, posledné vydanie.
Spôsoby podania
Vhodné spôsoby podania môžu byť napríklad perorálne, vo forme očných kvapiek, rektálne, transmukózne, miestne alebo intestinálne; parenterálne podania zahrnujúce intramuskuláme a subkutánne podanie, intramedulárne injekcie, ako aj intratekálne, priame intraventrikulárne, intravenózne, intraperitoneálne, intranazálne alebo intraokulárne injekcie.
Alternatívne možno podávať zlúčeninu skôr miestnym ako systémovým spôsobom, napr. injekciou zlúčeniny priamo do miesta edému, často v depotnej alebo trvalo uvoľňujúcej sa formulácii.
Ďalej možno liečivo podávať ako cieľovo špecifické podanie, napr. vlipozóme potiahnutom endoteliálnou, bunečne-špecifickou protilátkou.
Prípravky/Formulácie
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť vyrábané štandardným spôsobom, napr. štandardným miešaním, rozpustením, granuláciou, prípravou dražé, rozmeľňovaním, emulgáciou, enkapsuláciou, uzavrením alebo lyofilizáciou.
Farmaceutické prípravky na použitie podľa predloženého vynálezu tak môžu byť pripravené štandardným spôsobom s použitím jedného alebo viacerých fyziologicky prijateľných nosičov obsahujúcich excipienty a pomocné látky, ktoré uľahčujú spracovanie aktívnych zlúčenín do preparátov používaných farmaceutickým spôsobom. Vlastná príprava je závislá od zvoleného spôsobu podania.
Pre injekcie môžu byť agens podľa predloženého vynálezu pripravené vo vodných roztokoch, výhodne vo fyziologicky kompatibilných pufroch ako je Hanksov roztok, Ringerov roztok alebo pufer na báze fyziologického roztoku. Pre transmukózne podanie sú vo formulácii používané také penetrátory, ktoré sú vhodné na prekonanie danej bariéry. Tieto penetrátory sú všeobecne známe.
Pre perorálne podanie môžu byť zlúčeniny ľahko pripravené spojením aktívnych zlúčenín so štandardnými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Tieto nosiče umožňujú pripraviť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vo forme tabliet, piluliek, dražé, kapsúl, roztokov, gélov, sirupov, injekčných zmesí, suspenzií, atd’., pre perorálne požitie lieku pacientom, ktorý má byť ošetrovaný. Farmaceutické preparáty na perorálne použitie môžu byť pripravené spojením aktívnej zlúčeniny s tuhým excipientom, prípadne rozomletím výslednej zmesi, pokiaľ je treba, spracovaním zmesi granúl, čím po pridaní vhodných pomocných látok možno získať tablety alebo dražé. Vhodné excipienty sú najmä plnivá, napr. cukry, vrátane laktózy, sacharózy, manitolu alebo sorbitolu; celulózové preparáty, napr. kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob, zemiakový škrob, želatína, tragant, metyl-celulóza, hydroxypropylmetyl-celulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylpyrolidón (PVP). Pokiaľ je potrebné, môžu byť pridané agens zaisťujúce rozpad tablety po požití, napr. zosietený polyvinylpyrolidón, agar alebo kyselina algínová alebo ich soli, napr. alginát sodný.
Jadrá dražé sú vybavené vhodnými poťahmi. Na tento účel môžu byť používané koncentrované roztoky cukrov, ktoré môžu prípadne obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, karbopolový gél, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, roztoky šelaku a vhodné organické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel. Organické farbivá alebo pigmenty môžu byť pridané do tabliet alebo poťahov dražé na identifikáciu alebo charakterizáciu rozdielnych kombinácií dávok aktívnej zlúčeniny.
Farmaceutické preparáty, ktoré môžu byť používané perorálne, zahrnujú kapsuly „push-fit“ vyrobené zo želatíny, ako aj mäkké, uzavreté kapsuly vyrobené zo želatíny a zmäkčovadla, ako je napr. glycerol alebo sorbitol. Kapsuly „push-fit“ môžu obsahovať aktívne zložky v prímesi s plnivami, napr. laktózou, pojivami, napr. škrobmi, a/alebo lubrikantami, ako je napr. mastenec alebo stearát horečnatý, a prípadne stabilizátormi. V mäkkých kapsulách môžu byť aktívne zlúčeniny rozpustené alebo suspendované vo vhodných roztokoch, napr. mastných olejoch, minerálnom oleji alebo tekutých polyetylénglykoloch. Navyše môžu byť pridávané stabilizátory. Všetky formulácie pre perorálne podanie by mali byť v dávkach vhodných pre taký spôsob podania.
Pre bukálne podanie môžu byť prípravky vo forme tabliet alebo pastiliek pripravených štandardným spôsobom.
Pre podanie inhaláciou sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu štandardne podávané vo forme aerosolového spreja v rozprašovači alebo v balení so stlačeným obsahom s vhodným propelentom, napr. dichlórdifluórmetánom, trichlórfluórmetánom, dichlórtetrafluóretánom, oxidom uhličitým alebo inými vhodnými plynmi. V prípade stlačeného aerosólu môže byť pri dávkovaní využitý „ventil“, ktorý umožní uvoľnenie presného množstva látky. Kapsuly a cartridge, napr. želatína, na použitie v inhalačnom prístroji alebo insuflátore môžu byť pripravené spôsobom, pri ktorom je spojená prášková zmes zlúčeniny a vhodná prášková báza, napr. laktóza alebo škrob.
Zlúčeniny môžu byť pripravené pre parenterálne podanie injekciou, napr. injekciou bolusu alebo kontinuálnou infúziou. Formulácie pre injekcie môžu byť v jednotkových dávkovacích formách, napr. v ampulách alebo v obaloch pre viac dávok, s pridanou konzervačnou látkou. Prípravky môžu byť tiež vo formách suspenzie, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných nosičoch a môžu obsahovať pomocné agens, napr. suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné prostriedky.
Farmaceutické formulácie pre parenterálne podanie zahrnujú vodné roztoky aktívnych zlúčenín vo forme, ktorá je rozpustná vo vode. Ďalej môžu byť suspenzie aktívnych zlúčenín pripravené ako príslušné olejovité injekčné supenzie. Vhodné lipofilné rozpúšťadlá alebo prenášače zahrnujú mastné oleje, napr. sezamový olej, alebo estery syntetických mastných kyselín, napr. etyl-oleát alebo triglyceridy, alebo lipozómy. Vodné injekčné suspenzie môžu obsahovať látky, ktoré zvyšujú viskozitu suspenzie, napr. sodná soľ karboxymetyl-celulózy, sorbitol alebo dextran. Prípadne suspenzie môžu tiež obsahovať vhodné stabilizátory alebo agens, ktoré zvyšujú rozpustnosť zlúčenín, čím umožňujú pripraviť vysoko koncentrované roztoky.
Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku určeného na spojenie s vhodným nosičom, ako je napr. sterilná voda bez pyrogénu.
Zlúčeniny môžu byť tiež pripravené ako rektálne prípravky, napr. čapíky alebo retenčné klyzma, obsahujúce štandardné čapíkové bázy, napr. kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Okrem vyššie uvedených formulácií, môžu byť tiež pripravené zlúčeniny vo forme depotného preparátu. Tieto formulácie s dlhou dobou účinku môžu byť podávané implantáciou (ako je napr. subkutánne alebo intramuskulárne podanie alebo intramuskulárnou injekciou). Týmto spôsobom môžu byť pripravené zlúčeniny s vhodnými polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napr. ako emulzie v prijateľnom oleji) alebo ionexami alebo ako šetrne rozpustné deriváty, napr. šetrne rozpustné soli.
Príklad farmaceutického nosiča pre hydrofóbne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu je systém spolurozpúšťádiel obsahujúci benzylalkohol, nepolámu povrchovo aktívnu látku alebo organický polymér miešateľný s vodou a vodnú fázu. Systém spolurozpúšťádiel môže byť systém spolurozpúšťádiel VPD. VPD je roztok 3 % obj. benzylalkoholu, 8 % obj. nepolárneho povrchovo aktívneho polysorbátu 80 a 65 % obj. polyetylénglykolu 300 doplnený na konečný objem absolútnym etanolom. Systém spolurozpúšťádiel VPD (VPD:5W) pozostáva z VPD zriedeného 1:1 5% dextrózou vo vodnom roztoku. Tento systém spolurozpúšťádiel dobre rozpúšťa hydrofóbne zlúčeniny a sám má po systémovom podaní nízku toxicitu. Prirodzene môžu byť podiely systému spolurozpúšťádiel značne menené, avšak tak, aby sa zachovali charakteristické rysy jeho rozpustnosti a toxicity. Jednotlivé zložky systému spolurozpúšťádiel môžu byť menené: napr. miesto polysorbátu 80 môžu byť používané ďalšie nepoláme povrchovo aktívne látky s nízkou toxicitou; veľkosť častíc polyetylénglykolu môže byť rôzna; polyetylénglykol môže byť nahradený ďalšími biokompatibilnými polymérmi, napr. polyvinylpyrolidónom; a ďalšie cukry alebo polysacharidy môžu nahradiť dextrózu.
Alternatívne môže byť použitý iný dávkový systém pre hydrofóbne farmaceutické zlúčeniny. Pre hydrofóbne liečivá sú štandardnými príkladmi prenášačov a nosičov využívaných pri tomto spôsobe lipozómy a emulzie. Môžu byť používané určité organické rozpúšťadlá, napr. dimetylsulfoxid, avšak obvykle na úkor väčšej toxicity. Navyše zlúčeniny môžu byť - podávané systémom postupného uvoľňovania, napr.
semipermeabilnými matricami tuhých hydrofóbnych polymérov obsahujúcich terapeutické agens. V tejto technike sú zavedené rôzne látky s postupným uvoľňovaním. Kapsuly s postupným uvoľňovaním môžu v závislosti od svojho chemického charakteru uvoľňovať zlúčeniny počas niekoľkých týždňov až 100 dní. V závislosti od chemického charakteru a biologickej stability terapeutického reagens môžu byť používané ďalšie stratégie stabilizácie proteínu.
Farmaceutické prípravky tiež môžu obsahovať vhodnú pevnú látku alebo nosiče alebo excipienty gélovej fázy. Príklady takých nosičov alebo excipientov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, rôzne cukry, škroby, deriváty celulózy, želatínu a polyméry, napr. polyetylénglykoly.
Veľký počet zlúčenín podľa predloženého vynálezu môže byť vo forme soli s farmaceutický kompatibilnými protiiónmi. Farmaceutický kompatibilné soli môžu byť pripravené s mnohými kyselinami vrátane, ale nie je to nijako limitované, kyseliny chlorovodíkovej, sírovej, octovej, mliečnej, tartarovej, jablčnej, sukcínovej, atď. a s bázami, ale nie je to nijako limitované, zahrnujúcimi sodík, draslík, lítium, tetraalkylamónium, atď. Soli majú tendenciu byť rozpustnejšie vo vodných alebo iných protonizovaných rozpúšťadlách než ich zodpovedajúce voľné bázy.
Účinná dávka
Farmaceutické prípravky vhodné na použitie v predloženom vynáleze zahrnujú prípravky, v ktorých sú aktívne zložky na dosiahnutie požadovaného účinku obsiahuté v účinnom množstve. Podrobnejšie, terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo, ktoré je dostatočné na prevenciu alebo na zlepšenie existujúcich symptómov u subjektu, ktorý je ošetrovaný. Stanovenie účinných množstiev sa uskutočňuje štandardným spôsobom.
Pre akúkoľvek zlúčeninu používanú v spôsobe podľa predloženého vynálezu môže byť terapeuticky účinná dávka najprv stanovená podľa testov na bunečných kultúrach. Napríklad dávka môže byť testovaná na bunečných a zvieracích modeloch na získanie obehovej koncentrácie, ktorá zahrnuje IC50 stanovenú podľa testov na bunečných kultúrach (t.j. koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% inhibície aktivity danej proteínkinázy). V niektorých prípadoch je vhodné stanoviť hodnotu IC50 v prítomnosti 3 až 5% sérumalbumínu, pretože toto stanovenie aproximuje väzbové efekty plazmových proteínov na zlúčeninu. Tieto informácie môžu byť používané u ľudských subjektov na presnejšie stanovenie účinných dávok. Najvýhodnejšie zlúčeniny pre systémové podanie účinne inhibujú signalizáciu proteínkináz v intaktných bunkách v hladinách, ktoré sú bezpečne dosiahnuteľné v plazme.
Terapeuticky účinná dávka znamená také množstvo zlúčeniny, ktoré má za následok zlepšenie symptómov u pacienta. Toxicita a terapeutická účinnosť takých zlúčenín môže byť stanovená štandardnými farmaceutickými spôsobmi na bunečných kultúrach alebo experimentálnych zvieratách, napr. na stanovenie maximálnej tolerovanej dávky (MTD) a ED50 (koncentrácia látky, ktorá vyvolá 50% maximálneho účinku dávky). Dávkový pomer medzi toxickými a terapeutickými účinkami je určený terapeutickým indexom a môže byť vyjadrený ako pomer medzi MTD a ED50· Výhodné sú zlúčeniny, ktoré majú vysoké terapeutické indexy. Dáta získané z testov na bunečných kultúrach a štúdie na zvieratách môžu byť používané na stanovenie rozpätia dávky určenej pre ľudské subjekty. Dávka takej zlúčeniny leží výhodne v rozmedzí koncentrácií v systémovej cirkulácii, ktorá zahrnujú ED50 s malou alebo žiadnou toxicitou. Množstvo dávky môže byť v tomto rozmedzí rôzne v závislosti od používanej dávkovej formy a spôsobu podania. Presná formulácia, spôsob podania a dávka môžu byť vybrané príslušným lekárom v závislosti od stavu pacienta (viď Fingl et al., 1975, v „Pharmacological Basis of Therapeutics“, kapitola 1, str. 1). V kríze môže byť na dosiahnutie rýchlej odpovede použité podanie akútneho bolusu alebo infúzie na dosiahnutie MTD.
Na dosiahnutie plazmovej hladiny aktívneho podielu, dostatočnej na udržanie účinkov modulujúcich kinázu alebo minimálne účinnej koncentrácie (MEC) môže byť množstvo dávky a interval individuálne upravený. Hodnota MEC bude pre každú zlúčeninu iná, avšak môže byť stanovená podľa in vitro údajov; napr. koncentrácia potrebná na dosiahnutie 50-90% inhibície proteínkinázy pomocou testov opísaných v predloženom vynáleze. Dávka potrebná na dosiahnutie MEC bude závisieť od jednotlivých charakteristík a od spôsobu podania. Avšak na stanovenie plazmových koncentrácií môže byť používaná HPLC alebo biotesty.
Intervaly medzi dávkami môžu byť tiež stanovené pomocou hodnoty MEC. Zlúčeniny by mali byť podávané podľa režimu, ktorým sa udržujú plazmové hladiny nad hodnotou MEC v priebehu 10-90% doby, výhodne medzi 30-90% a najvýhodnejšie 5090%, dokým nie je dosiahnuté požadované zlepšenie daných symptómov. V prípadoch miestneho podania alebo selektívneho vychytávania, nemusia účinné miestne koncentrácie liečiva zodpovedať plazmovej koncentrácii.
Množstvo podávaného prípravku bude závisieť od ošetrovaného subjektu, jeho váhy, závažnosti stavu, spôsobu podania a posúdenia lekára.
Technika balenia
Prípravky, pokiaľ je potrebné, môžu byť vo forme balenia alebo zásobníka, ktorý môže obsahovať jednu alebo viac jednotkových dávkovacích foriem obsahujúcich aktívnu zložku. Balenie môže napr. obsahovať kovovú alebo plastickú fóliu, napr. priehľadné blistrové balenie. Balenie alebo zásobník môže byť distribuovaný spoločne s návodom na podanie. Tiež môžu byť pripravené prípravky obsahujúce zlúčeninu podľa predloženého vynálezu pripravené v kompatibilnom farmaceutickom nosiči, ktoré sú vložené do príslušného obalu a označené na ošetrenie príslušného ochorenia.
V niektorých formuláciách môže byť výhodné používať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vo forme veľmi malých častíc získaných napr. mletím využívajúcim energiu tekutiny (fluid energy milling).
V nasledujúcom opise je opísané použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri výrobe farmaceutických prípravkov. V tejto opisnej Časti znamená termín „aktívna zlúčenina“ akúkoľvek zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, ale najmä akúkoľvek zlúčeninu, ktorá je finálnym produktom jedného z nasledujúcich príkladov.
a) Kapsuly
Pri príprave kapsúl môže byť 10 hmotnostných podielov aktívnej zlúčeniny a 240 hmotnostných podielov laktózy deagregovaných a zmiešaných. Zmes môže byť plnená do tuhých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje jednotkovú dávku alebo podiel jednotkovej dávky aktívnej zlúčeniny.
b) Tablety
Tablety môžu byť pripravené z nasledujúcich zložiek, napr.: Hmotnostné podiely
Aktívna zlúčenina 10
Laktóza 190
Kukuričný škrob . 22
Polyvinylpyrolidón 10
Stearát horečnatý 3
Aktívna zlúčenina, laktóza a časť škrobu môžu byť deagregované, zmiešané a výsledná zmes môže byť granulovaná s roztokom polyvinylpyrolidónu v etanole. Suchý granulát môže byť zmiešaný so stearátem horečnatým a zvyškom škrobu. Zmes potom môže byť lisovaná v tabletovacom stroji, pričom každá tableta obsahuje jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky aktívnej zlúčeniny.
c) Tablety s enterosolventným poťahom
Tablety môžu byť pripravené sppsobom opísaným vyššie v bode (b). Tablety potom
I t > . ' ' môžu byť enterosolventne potiahnuté štandardným spôsobom, t.j. roztokom 20% acetátftalátu celulózy a 3% dietylftalátom v zmesi etanolu a vody (1:1).
d) Čapíky
Pri príprave čapíkov môže byť napr. 100 hmotnostných dielov aktívnej zlúčeniny vložených do 1300 hmotnostných dielov čapíkovej matrice na báze triglyceridov a vzniknutá zmes sa môže dávkovať do čapíkov, pričom každý obsahuje terapeuticky účinné množstvo aktívnej zložky.
V prípravkoch podľa predloženého vynálezu môže byť, pokiaľ je treba, aktívna zlúčenina zmiešaná s ďalšími kompatibilnými, farmakologicky aktívnymi zložkami. Napríklad zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmaceutickými agens, ktoré inhibujú alebo zabraňujú produkcii VEGF alebo angiopoetínov, zmierňujú intracelulárne odpovede na VEGF alebo angiopoietíny, blokujú intracelulárnu signálnu transdukciu, inhibujú vaskulárnu hyperpermeabilitu, zmierňujú zápal alebo inhibujú alebo zabraňujú tvorbe edému alebo neovaskularizácii. Inhibítor Tie-2 by mohol byť použiteľný pri ošetrení hnisavého granulómu ľudského ďasna (J. Periodoní. Res, 2000: 35: 165-171). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané pred, po alebo súčasne s ďalším farmaceutickým agens, ktorýmkoľvek vhodným spôsobom podania. Ďalšie farmaceutické agens zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, antiedemické steroidy, NSAIDS, inhibítory ras, anti-TNF agens, anti-IL-1 agens, antihistaminiká, PAF-antagonisty, inhibítory COX-1, inhibítory COX-2, inhibítory NO syntázy, inhibítory Akt/PTB, inhibítory IGF-1R, inhibítory PKC, chemoterapeutiká, napr. mitomycín C alebo Paclitaxel, vaskuláme cielené agens, napr. combretastatín A4, agens viažuce tubulín, napr. dolastatín, a inhibítory PI3 kinázy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ďalšie účinkujú buď aditívne alebo synergicky. Teda podanie takej kombinácie látok, ktorá inhibuje angiogenézu, vaskulárnu hyperpermeabilitu a/alebo inhibuje tvorbu edému, môžu poskytovať väčšie zmiernenie škodlivých účinkov hyperproliferatívnych ochorení, angiogenézy, vaskulárnej hyperpermeability alebo edému než podanie ktorejkoľvek samotnej látky. Pri ošetrení malígnych porúch sú predpokladané kombinácie s antiproliferatívnymi alebo cytotoxickými chemoterapiami alebo ožarovaním.
Predložený vynález tiež zahrnuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako liečivého prostriedku.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli pri výrobe liečivého prípravku na ošetrenie vaskulárnej hyperpermeability, na angiogenéze-dependentných porúch, proliferatívnych ochorení a/alebo porúch imunitného systému u cicavcov, najmä ľudí.
Predložený vynález tiež poskytuje spôsob ošetrenia vaskulárnej hyperpermeability, neprimeranej neovaskularizácie, proliferatívnych ochorení a/alebo porúch imunitného systému, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cicavcovi, najmä ľuďom, pri potrebe takého ošetrenia.
In vitro účinnosť zlúčenín pri inhibícii týchto proteinkináz môže byť stanovená nižšie uvedenými spôsobmi.
Účinnosť zlúčenín môže byť stanovená množstvom inhibície fosforylácie exogénneho substrátu (ako je napr. syntetický peptid (Z. Songyang et al., Náture. 373:536539) porovnaním testovanej zlúčeniny s kontrolou.
Produkcia KDR tyrozínkinázy pomocou bakulovírusového systému:
Kódujúca sekvencia pre ľudskú KDR intracelulárnu doménu (aa789-1354) bola generovaná pomocou PCR a cDNA kusov izolovaných z buniek HUVEC. Na A-koniec tohto proteínu bola tiež zavedená sekvencia poly-His6. Tento fragment bol klonovaný do transfekčneho vektora pVL1393 v mieste Xbal a Not 1. Rekombinantný bakulovírus (BV) bol generovaný kotransfekciou pomocou reagens BaculoGold Transfection reagent (PharMingen). Rekombinantný BV bol plak purifikovaný a verifikovaný Westernovou analýzou (Western analysis). S cieľom produkovať proteín boli bunky SF-9 pestované v médiu SF-900-II pri 2 x 106/ml a infikované v množstve tvoriacom 0,5 plaku na bunku (MOI). Bunky boli zberané po 48 hodinách od infekcie.
I · ,
Purifíkácia KDR
Bunky SF-9 exprimujúce (His)ôKDR(aa789-1354) boli lýzované pridaním 50 ml lýzovacieho pufra Triton X-100 (20 mM Tris, pH 8,0, 137 mM NaCI, 10% glycerol, 1% Triton X-100, lmM PMSF, 10 pg/ml aprotinínu, 1 ug/ml leupeptínu) do bunečných peliet 1 1 bunečnej kultúry. Lyzát bol centrifugovaný pri 19,000 ot. za min. na prístroji Sorval SS-34 rotor počas 30 minút pri teplote 4 °C. Bunečný lyzát bol aplikovaný do 5 ml NiCl2 chelatujúceho sefarózového stĺpca, ekvilibrovaného 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,3 M NaCI. KDR bola eluovaná rovnakým pufrom obsahujúcim 0,25 M imidazol. Jednotlivé frakcie boli analyzované metódami SDS-PAGE a ELISA (viď nižšie), pomocou ktorých sa dala zmerať aktivita kinázy. Purifikovaná KDR bola naliata do 25 mM HEPES, pH 7,5, 25mM NaCl, 5 mM pufru DTT a skladovaná pri teplote -80 °C.
Tvorba a purifikácia ľudskej Tie-2 kinázy
Kódujúca sekvencia pre ľudskú intracelulárnu doménu Tie-2 (aa775-1124) bola generovaná pomocou PCR a cDNA kusov izolovaných z ľudskej placenty ako templátov. Sekvencia poly-Hisó bola zavedená do A-konca a tento konštrukt bol klonovaný do transfekčného vektora pVL 1939 v mieste Xba 1 a Not 1. Rekombinantný BV bol generovaný kotransfekciou pomocou reagens BaculoGold Transfection reagent (PharMingen). Rekombinantný BV bol plak purifikovaný a verifikovaný Westernovou analýzou (Western analysis). S cieľom produkovať proteín boli bunky SF-9 pestované v médiu SF-900-II pri 2 x 106/ml a infikované pri MOI 0,5. Purifikácia používanej Hisznačenej kinázy pri skríningu bola obdobná ako u KDR.
Tvorba a purifikácia ľudskej Flt-1 tyrozínkinázy
Bol používaný bakulovírusový expresívny vektor pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). Nukleotidová sekvencia kódujúca poly-Hisó bola umiestnená do nukleotidovej oblasti 5' kódujúcej celú intracelulárnu doménu kinázy ľudskej Flt-1 (aminokyseliny 786-1338). Nukleotidová sekvencia kódujúca oblasť kinázy bola generovaná pomocou PCR a cDNA knižníc izolovaných z buniek HUVEC. Histidínové zvyšky umožnili afinitnú purifikáciu proteínu obdobným spôsobom ako u KDR a ZAP70. Insektóvané bunky SF-9 boli infikované pri 0,5 multiplicite a zberané po 48 hodinách od infekcie.
Flt-4/VEGF3 bakulovírusový expresívny vektor cDNA korešpondujúca s intracelulárnou kinázovou doménou ľudskej Flt-4/VEGF 3 bola získaná pomocou polymerázovej reťazcovej reakcie („Polymerase Chain Reaction“ PCR) s Flt-4 špecifickými oligonukleotidovými primérmi na totálnej cDNA z ľudskej placenty (Galland, F, et. al., Oncogen (1993), 8, 1233-1240). Sekvencia cDNA bola porovnávaná a overovaná so sekvenciou publikovanou v GENBANK (x69878.gb_prl). Sekvencia Flt-4 cDNA korešpondujúca s bp. 2413-3918 ie. aa. Cys798-Argl298 bola subklonovaná na bakulovírusový expresívny vektor pFastbacB (Life Technologies). Subklonovanie zahrnovalo zavedenie 4 externých aminokyselín Ala-Met-Gly-Ser pred Cys798. Teda by produkovaný proteín fúzie mal mať Met-(His) 6, oblasť spacera, Tev miesto štiepenia proteázou nasledované Flt-4 kinázovou doménou zahrnujúcou 4 externé aminokyseliny. Expresívny vektor bol zavedený do SF9 buniek kvôli produkcii bakulovírusov, ktoré boli následne používané na infikovanie ďalších SF9 buniek a expresiu Flt-4/VEGF3 proteínu kinázovej domény.
Pôvod EGFR tyrozínkinázy
EGFR bola zakúpená od firmy Sigma (Cat # E-3641; 500 jednotiek/50 μΐ) a ligand EGF bol získaný od firmy Oncogen Research Products/Calbiochem (Cat # PF011-100).
Expresia ZAP70
Bol používaný bakulovírusový expresívny vektor pVL1393 (Pharmingen, Los Angeles, CA). Nukleotidová sekvencia kódujúca aminokyseliny M(H)6 LVPR9S bola umiestnená do nukleotidovej oblasti 5' kódujúcej celú ZAP70 (aminokyseliny 1-619). Nukleotidová sekvencia kódujúca oblasť ZAP70 bola generovaná pomocou PCR a cDNA knižníc izolovaných z T-buniek imortalizovaných Jurkatom. Histidínové zvyšky umožnili afinitnú purifikáciu proteínu (viď dole). LVPR9S mostík vytvára rozpoznávaciu sekvenciu pre proteolytické štiepenie trombínom umožňujúcu odstránenie afinitného tágu z enzýmu. Insektované bunky SF-9 boli infikované s 0,5 multiplicitou a zberané po 48 hodinách od infekcie.
Extrakcia a purifikácia ZAP70
Bunky SF-9 boli lýzované v pufre pozostávajúcom z 20 mM Tris, pH 8,0, 137 mM NaCI, 10% glycerolu, 1% Triton X-100, lmM PMSF, 10 μg/ml aprotinínu, 1 ug/ml leupeptínu a 1 mM ortovanadátu sodného). Rozpustný lyzát bol aplikovaný na chelatujúci stĺpec sefarózy HiTrap (Pharmacia) ekvilibrovaný v 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,3 M NaCl. Fúzny proteín bol eluovaný s 250 mM imidazolu. Enzým bol skladovaný v pufre obsahujúcom 25mM HEPES, pH 7.5, 25mM NaCl, 5 mM pufru DTT.
Pôvod proteínkinázy
Lck, Fyn, Src, Blk, Csk a Lyn a ich skrátené formy môžu byť získané z komerčných zdrojov (napr. od Upstate Biotechnology Inc., Saranac Lake, N.Y.; a Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, Ca.) alebo môžu byť purifikované štandardnými spôsobmi zo známych prírodných alebo rekombinantných zdrojov.
Enzýmová imunoanalýza na pevnej fáze (ELISA) uskutočnená s PTK
Na detekciu a meranie prítomnosti aktivity tyrozínkinázy bola používaná enzýmová imunoanalýza na pevnej fáze (ELISA). ELISA bola uskutočňovaná štandardným spôsobom, ktorý je opísaný napr. vo Voliér, et al., 1980, „Enzyme-linked Immunosorbent Assay,“ In: Manual of Clinical Immunology, 2. vydanie, editori Rose a Friedman, 359-371 Am. Soc. ofMicrobiology, Washington, D.C.
Uvedený spôsob bol upravený na stanovenie aktivity s ohľadom na špecifickú PTK. Napríklad výhodné spôsoby uskutočnenia ELISA experimentov sú uvedené nižšie. Úprava týchto protokolov na stanovenie aktivít zlúčenín u ostatných členov rodiny receptorovej PTK, ako aj nereceptorových tyrozínkináz, patrí medzi štandardnú rutinu. Na účely stanovenia selektivity inhibítora bol používaný univerzálny substrát PTK (napr. nepravidelný kopolymér na báze poly(Glu4 Tyr) s molekulovou hmotnosťou 20000-50000) spoločne s ATP (typicky 5 μΜ) v približne dvojnásobných koncentráciách oproti Km z testov.
Na stanovenie inhibičného účinku zlúčenín podľa predloženého vynálezu na aktivitu KDR, Flt-1, VEGFR-3, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-l-R, receptor inzulínu, c-Met, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn a ZAP70 tyrozínkináz bol používaný nasledujúci postup:
Pufre a roztoky:
PGTPoly (Glu, Tyr) 4:1
Skladovanie prášku pri teplote -20 °C. Rozpustenie prášku vo fyziologickom roztoku tlmenom fosfátom (PBS) na objem 50 mg/ml. Skladovanie 1 ml alikvotného podielu pri teplote -20 °C. Pokiaľ sa pripravujú doštičky, zriedenie na 250 pg/ml v Gibco PBS.
Reakčný pufer: 100 mM Hepes, 20mM MgCb, 4 mM MnCE, 5mM DTT, 0,02% BSA, 200 μΜ NaV04, pH 7,10.
ATP: Uchovanie alikvotných podielov 100 mM pri teplote -20 °C. Zriedenie na objem 20 μΜ vo vode.
Premývací pufer: PBS s 0,1% Tween 20
Protilátkový riediaci pufer: 0,1% bovinný sérumalbumín (BSA) v PBS
Substrát TMB: zmiešanie substrátu TMB a peroxidového roztoku 9:1 tesne pred použitím alebo použitie substrátu K-Blue od Neogen Blokovací roztok: IM fosforečná kyselina
Postup
1. Príprava doštičiek
Zriedenie zásobného roztoku PGT (50 mg/ml, zmrazeného) v PBS na 250 pg/ml. Pridanie (125 μΐ na jamku) do ELISA doštičiek s plochým dnom, majúcich vysokú afinitu a modifikované zrnenie (Corning # 25805-96). Pridanie 125 μΐ PBS do kontrolných jamiek. Potiahnutie tesniacou páskou a inkubácia cez noc pri teplote 37 °C. lx premytie s 250 μΐ premývacieho pufra a sušenie počas 2 hodín pri teplote 37 °C v suchom inkubátore. Uskladnenie potiahnutých doštičiek v uzavretej nádobe pri teplote 4 °C až do použitia.
2. Reakcia s tyrozínkinázou:
- príprava roztokov s inhibítorom vo štvornásobnej koncentrácii vo 20% DMSO vo vode.
- príprava reakčného pufra
- príprava enzýmového roztoku tak, aby požadované jednotky boli v 50 μΐ, napr. pre KDR 1 ng/μΐ z celkových 50 ng na jamku pri reakciách. Skladovanie v ľade.
- príprava 4xATP roztoku s koncentráciou 20 μΜ zo 100 mM zásobného roztoku vo vode. Skladovanie v ľade.
- pridanie 50 μΐ enzýmového roztoku na jamku (typicky 5-50 ng enzýmu na jamku v závislosti od špecifickej aktivity kinázy)
- pridanie 25 μΐ 4 x inhibítora
- pridanie 25 μΐ 4 x ATP pri stanovení inhibície
- inkubácia pri teplote miestnosti počas 10 minút
- zastavenie reakcie pridaním 50 μΐ 0,05N HC1 na jamku
- premytie doštičiek **Finálna koncentrácia pri reakcii: 5 μΜ ATP, 5% DMSO
3. Naviazanie protilátok ,
- zriedenie 1 mg/ml alikvotného podielu PY20-HRP (Pierce) protilátky (fosfotyrozinová protilátka) na 50 ng/ml v 0,1 % BSA v PBS 2 krokovým zriedením (100 x, potom 200x)
- pridanie 100 μΐ Ab na jamku. Inkubácia pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Inkubácia pri teplote 4 °C počas 1 hodiny.
- 4x premytie doštičiek ,
4. Farebné reakcie
- príprava substrátu TMB a pridanie 100 μΐ na jamku
- monitor OD pri 650 nm, dokým sa nedosiahne hodnota 0,6
- zastavenie reakcie pomocou IM fosforečnej kyseliny. Trepanie na detektore doštičiek.
- okamžité meranie OD pri 450 nm
Optimálne inkubačné časy a podmienky enzýmovej reakcie sa môžu nepatrne líšiť a sú empiricky stanovené pre každú šaržu.
Pre Lck bol za obdobných podmienok používaný reakčný pufer so zložením 100 mM MOPSO, pH 6,5, 4 mM MnCl2, 20 mM MgCl2, 5 mM DTT, 0,2% BSA, 200 mM NaVO4.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť terapeuticky účinné pri ošetrení ochorení zahrnujúcich ako identifikované, vrátane tých, ktoré tu nie sú uvedené, tak i doposiaľ neidentifikované proteínové tyrozínkinázy, ktoré sú inhibované zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Všetky tu uvedené zlúčeniny vykazovali výraznú inhibíciu buď FGFR, PDGFR, KDR, VEGFR-3, Tie-1, Tie-2, Lck, Fyn, Blk, Lyn alebo Src pri koncentráciách 50 mikromólov alebo nižších. Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež výrazne inhibovali ďalšie tyrozín alebo serín/treonínkinázy, napr. cdc2 (cdk 1) pri koncentráciách 50 mikromólov alebo nižších.
Pôvod Cdc2
Ľudský rekombinantný enzým a testovací pufer môžu byť získané z komerčných zdrojov (New England Biolabs, Beverly, MA. USA) alebo štandardnými spôsobmi purifikované zo známych prírodných alebo rekombinantných zdrojov.
Testy s Cdc2
V postupe boli používané mierne modifikované činidlá získané z komerčných zdrojov. Stručne, reakcia bola uskutočňovaná v pufre so zložením 50mM Tris pH 7,5, lOOmM NaCl, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% Brij, 5% DMSO a 10 mM MgCl2 (komerčný pufer) doplneným čerstvým 300 μΜ ATP (31 pCi/ml) a konečnej kone. 30 μβ/ιτιΐ IIIss typu histón. Reakčný objem činil 80 μΐ s obsiahnutými jednotkami enzýmu. Reakcia prebiehala 20 minút pri teplote 25 °C v prítomnosti alebo pri absencii inhibítora a bola ukončená pridaním 120 μΐ 10% octovej kyseliny. Substrát bol separovaný od neinkorporovanej značky nanesením zmesi na fosfocelulózový papier a 5 minútovým premývaním (3 x 75 mM fosforečnej kyseliny). Impulzy boli merané za prítomnosti kvapalného scintilátora na prístroji merajúcom beta-žiarenie. Meranie bolo uskutočnené v prítomnosti tekutého scintilátora na prístroji detekcie žiarenia beta. Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výrazne inhibovali cdc2 pri koncentráciách nižších ako 50 μΜ.
Pôvod PKC kinázy
Katalytická podjednotka PKC môže byť získaná z komerčných zdrojov (Calbiochem).
Testy s PKC kinázou
Použitý postup rádiochemického stanovenia kináz bol na báze publikovaného spôsobu viď Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Bichemical a Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990). Všetky reakcie boli uskutočňované v kinázovom pufre pozostávajúcom z 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 μΜ ATP, 8 μΜ peptidu, 5% DMSO a 33P ATP (8 Ci/mM). Zlúčenina a enzým boli zmiešané v reakčnej banke a reakcia bola iniciovaná pridaním ATP a substrátovej zmesi. Po ukončení reakcie pridaním 10 μΐ pufra zastavujúceho reakciu (5 mM ATP v 75 mM fosforečnej kyseliny), bol určitý podiel zmesi nanesený na fosfocelulózový filter. Nanesené vzorky boli premývané (3x) v 75 mM fosforečnej kyseliny pri teplote miestnosti počas 5 až 15 minút. Inkorporácia rádioaktívnej značky bola stanovená meraním kvapalnej scintilácie.
Pôvod enzýmu Erk2
Rekombinantný myši enzým a testovací pufer môžu byť zakúpené z komerčných zdrojov (New England Biolabs, Beverly MA. USA) alebo štandardnými spôsobmi purifikované z prírodných alebo rekombinantných zdrojov.
Testy s enzýmom Erk2
Stručne, reakcia bola uskutočňovaná v pufre pozostávajúcom z 50 mM Tris pH 7,5, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% Brij, 5% DMSO a 10 mM MgCl2 (komerčný pufer) doplňovaným s čerstvým 100 μΜ ATP (31 gCi/ml) a s 30 μΜ myelínového bázického proteínu v podmienkach odporúčaných dodávateľom. Reakčné objemy a spôsob testovania inkorporovanej rádioaktívnej značky sú opísané u testov s PKC (viď vyššie).
In vitro modely aktivácie T-buniek
Po aktivácii mitogénu alebo antigénu sú T-bunky indukované k sekrécii EL-2, čo je rastový faktor, ktorý podporuje ich následnú proliferatívnu fázu. Preto možno merať buď produkciu IL-2 alebo bunečnú proliferáciu primárnych T-buniek alebo príslušných línií T-buniek ako náhrad za aktiváciu T-buniek. Obidva tieto testy a jednotlivé parametre šú dobre opísané v literatúre (v Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2).
T-bunky môžu byť aktivované spoločnou kultiváciou s alogénnym stimulátorom buniek, proces, ktorý je označovaný ako nevratná zmesná reakcia lymfocytu. Respondér a stimulátor periférnych krvných monocytov je purifikovaný Ficoll-Hypaque gradientom (Pharmacia) podľa návodu dodávateľa. Stimulátorové bunky sú mitoticky inaktivované reakciou s mitomycínom C (Sigma) alebo žiarením gama. Respondérové a stimulátorové bunky sú spoločne kultivované v pomere 2:1 v prítomnosti alebo pri absencii testovanej zlúčeniny. Typicky 105 respondérov je zmiešaných s 5 x 104 stimulátorov a nanesené (v objeme 200 μΐ) do mikrotitračnej doštičky s dnom do U (Costar Scientific). Bunky sú kultivované v RPMI 1640 doplneným buď fetálnym bovinným sérom (Hyclpne Laboratories) inaktivovaným záhrevom alebo poolovým ľudským AB sérom od mužských darcov, 5 x 10'5 M 2-merkaptoetanoIom a 0,5% DMSO. Jeden deň pred odberom (typicky tri dni) bolo do kultúr zabudovaných 0,5 μθί 3H tymidínu (Amersham). Kultúry boli odoberané (Betaplate harvester, Wallac) a absorpcia izotopu bola vyhodnotená pomocou kvapalnej scintilácie (Betaplate, Wallac).
Rovnaký kultivačný systém bol používaný na stanovenie aktivácie T-buniek meraním produkcie ĽL-2. Osemnásť až dvadsaťštyri hodín po iniciácii kultivácie bol odstránený supernatant a koncentrácia EL-2 bola meraná metódou ELISA (R a D systémy) podľa návodu dodávateľa.
In vivo modely aktivácie T-buniek
In vivo účinnosť zlúčenín môže byť testovaná na známych zvieracích modeloch priamym meraním aktivácie T-buniek alebo T-buniek, u ktorých boli preukázané efektory. T-bunky môžu byť aktivované in vivo ligáciou konštantnej časti receptora T-buniek s monoklonálnou protilátkou anti-CD3 (Ab). V tomto modeli bolo myšiam BALB/c 2 hodiny pred vykrvácaním intraperitoneálne podané 10 pg anti-CD3 Ab. Zvieratá, ktoré mali dostať testované liečivo, boli vopred ošetrené jednorazovou dávkou zlúčeniny jednu hodinu pred podaním anti-CD3 Ab. Sérové hladiny protizápalových cytokínov interferónu-γ (IFN-γ) a faktoru-α (TNF-a) nádorovej nekrózy, indikátorov aktivácie T-buniek, boli merané metódou ELISA. Podobný model využíva in vivo aktiváciu T-buniek so špecifickým antigénom, ako je hemokyanín kuželnatky (KLH), a následnú sekundárnu in vitro expozíciu drénovaných buniek miazgovej uzliny rovnakému antigénu. Ako je uvedené vyššie, na určenie stavu aktivácie kultivovaných buniek bolo používané meranie produkce cytokínov. V nultý deň boli myši C57BL/6 subkutánne imunizované so 100 pg KLH emulzifikovaného v kompletnom Freundovom adjuvans (CFA). Zvieratá boli jeden deň pred imunizáciou a následne prvý, druhý a tretí deň po imunizácii vopred ošetrené zlúčeninou. Drénované miazgové uzliny boli na štvrtý deň odoberané a ich bunky boli kultivované v množstve 6 x 106 na ml v médiu na kultiváciu tkaniva (RPMI 1640 doplneným fetálnym bovinným sérom inaktivovaným záhrevom (Hyclone Laboratories 5 x 10'5 M 2-merkaptoetanolu a 0,5% DMSO) počas 24 aj 48 hodín. V kultivačných supernatantoch bol potom stanovený rastový faktor Interleukín-2 (IL-2) autokrinných T-buniek a/alebo hladiny ĽFN-γ metódou ELISA.
Zlúčeniny môžu byť tiež testované na zvieracích modeloch simulujúcich ľudské ochorenia. Tieto sú doložené príkladmi experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy (EAE) a kolagénom indukovanej artritídy (CIA). EAE modely, ktoré mimikujú aspekty ľudskej roztrúsenej sklerózy boli opísané u myší i potkanov (prehľad FASEB J. 5:25602566, 1991 myší model: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; model na báze hlodavca: J. Immunol. 146(4):1163-8, 1991). Myši a potkany boli imunizované emulziou myelínového bázického proteínu (MBP) alebo jeho neurogénnymi peptidovými derivátmi a CFA. Akútne ochorenia môžu byť indukované pridaním bakteriálnych toxínov, napr. bordelella pertussis. Relapsujúce/ustupujúce ochorenie je indukované adoptívnym prenosom T-buniek zo zvierat imunizovaných MBP/peptidom.
CIA môže byť indukovaná u myší DBA/1 imunizáciou kolagénom typu II (J. Immunol·. 142(7):2237-2243). Už po desiatich dňoch po expozícii antigénu sa u myší objavia známky artritídy, ktoré môžu byť pozované až deväťdesiat dní po imunizácii. U EAE i CIA modelov môže byť zlúčenina podávaná buď profylaktický alebo v čase prepuknutia ochorenia. Účinné liečivá by mali redukovať silu a/alebo rozsah ochorenia.
Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré inhibujú jednu alebo viac angiogénnych receptorových PTK a/alebo proteínkinázy, napr. lck zúčastňujúce sa na sprostredkovaní zápalových odpovedí, môžu u týchto modelov redukovať silu alebo rozsah artritídy.
Zlúčeniny môžu byť tiež testované na myších modeloch aloimplantátu kože (viď Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation: 57(12): 1701-17D6, 1994) alebo srdca (Am. J. Anat.:l 13:273,1963). Kompletné epidermálne štepy boli transplantované z myší C57BL/6 myšiam BALB/c. Štepy môžu byť sledované denne, počínajúc šiestym dňom, na sledovanie rejekcie. U myšieho modelu neonatálneho transplantátu srdca, sú neonatálne srdcia ektopicky transplantované z myší C57BL/6 do ušných lalôčkov dospelých myší CBA/J. Srdcia začínajú pracovať štyri až sedem dní po transplantácii a rejekcia môže byť skúmaná vizuálne disekujúcim mikroskopom na sledovanie prerušenia činnosti srdca.
Testy s bunečnými receptorovými PTK
Na stanovenie hladiny aktivity a účinku rôznych zlúčenín podľa predloženého vynálezu na KDR/VEGFR2 bol používaný nasledujúci bunečný test. Podobné testy receptorových PTK využívajúce stimuláciu špecifického ligandu môžu byť s použitím štandardných techník navrhnuté u rovnakých línií pre ďalšie tyrozínkinázy.
VEGF-indukovaná fosforylácia KDR u ľudských endoteliálnych buniek pupočníkovej žily (HUVEC) môže byť meraná Western blottingom:
1. Bunky HUVEC (od poolových donorov) boli zakúpené u Clonetics (San Diego, CA) a kultivované podľa návodu dodávateľa. Pre tieto testy boli používané iba prvotné pasáže (3-8). Bunky boli kultivované v 100 mm nádobách (Falcon for tissue culture; Becton Dickinson; Plymouth, England) kompletným EBM médiom (Clonetics).
2. Pre testy inhibičnej aktivity zlúčenín boli bunky trypsínované a naoČkované v množstve 0,5-1,0 x 105 buniek na jamku do každej jamky klastrovaných doštičiek (6 jamiek každá) (Costar; Cambridge, MA).
3. 3-4 dni po naočkovaní bol u 90-100% doštičiek pozorovaný súvislý nárast. Médium bolo zo všetkých jamiek odstránené, bunky boli premývané s 5-10 ml PBS a inkubované 18-24 hodín s 5 ml EBM bazálneho média bez žiadnych pridaných suplementov (tzn. nedostatok séra).
4. K bunkám bolo pridané sériové riedenie inhibítorov v 1 ml média EBM (25 μΜ, 5 μΜ alebo ΙμΜ konečné koncentrácie) a bunky boli inkubované počas 1 hodiny pri teplote 37 °C. Potom bol pridaný do všetkých jamiek ľudský rekombinantný VEGF165 (R & D Systems) vo 2 ml média EBM v konečnej koncentrácii 50 ng/ml a v inkubácii sa pri teplote 37 °C pokračovalo počas 10 minút. Na stanovenie pozadia fosforylácie a fosforylačnej indukcie s VEGF boli používané kontrolné bunky ošetrené alebo neošetrené s VEGF.
Všetky jamky potom boli premývané 5-10 ml studeného PBS obsahujúceho 1 mM ortovanadátu sodného (Sigma). Bunky boli lýzované a zotreté do 200 μΐ pufra RIPA (50mM Tris-HCl) pH 7, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0,25% deoxycholátu sodného, 1 mM EDTA) obsahujúceho inhibítory proteázy (PMSF 1 mM, aprotinín 1 pg/ml, pepstatín 1 μg/ml, leupeptín 1 μg/ml, Na vanadát 1 mM, Na fluorid lmM) a 1 μg/ml Dnázy (všetky chemikálie boli od Sigma Chemical Company, St Louis, MO). Lyzát bol kvôli eliminácii jadier centrifúgovaný pri 14000 ot./min. počas 30 minút.
Ekvivalentné množstvo proteínov potom bolo precipitované pridaním studeného (-20°C) etanolu (2 objemy) počas minimálne 1 hodiny a maximálne cez noc. Pelety boli rekonštruované vo vzorkovom pufre Laemliho obsahujúcom 5 % merkaptoetanolu (BioRad Hercules, CA) a zahrievané počas 5 minút. Proteíny boli znovu chromatografované gélovou elektroforézou na polyakrylamidovom géli (PAGE; 6%, 1,5 mm Novex, San Deigo, CA) a prenesené do nitrocelulózovej membrány pomocou systému Novex. Po blokácii bovinným sérumalbumínom (3%) boli proteíny pri teplote 4 °C značené polyklonálnou protilátkou anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) alebo monoklonálnou protilátkou antifosfotyrozín (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Po premytí a inkubácii s HRP-konjugovaným F(ab)2 kozím protikráličím alebo kozím protimyším IgG boli jednotlivé pásy vizualizované emisnou chemiluminiscenciou (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height, ĽL).
Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výrazne inhibovali fosforyláciu bunečnej KDR tyrozínkinázy indukovanú VEGF pri koncentráciách nižších než 50 μΜ.
Inhibícia autofosforylácie KDR-receptora indukovanej VEGF môže byť potvrdená ďalším in vitro experimentom s transfektovanými CHO bunkami (CHO = ovariálne bunky z čínskeho škrečka), ktoré sústavne exprimujú ľudské VEGF receptory (KDR). Bunky sú naočkované do kultivačného média ( s 10% fetálnym teľacím sérom = FCS) v kultivačných doštičkách po 6 jamkách a a inkubované pri teplote 37 °C pod 5% CO2, dokým nevykazujú asi 80% konfluenciu. Zlúčeniny, ktoré mali byť testované, potom boli zriedené v kultivačnom médiu (bez FCS, s 0,1% bovinným sérumalbumínom) a pridané k bunkám. (Kontrolné skupiny obsahujú médium bez testovaných zlúčenín). Po 2 hodinách inkubácie pri teplote 37 °C bol pridaný rekombinantný VEGF, finálna koncentrácia VEGF činila 20 ng/ml. Po ďalších 5 minútach inkubácie pri teplote 37 °C boli bunky premyté (2x) s ľadovo studeným PBS (fosfátom pufrovaný fyziologický roztok) a ihneď lýzované v 10 μΐ lýzovacieho pufra na jamku. Lyzáty potom boli centrifúgované kvôli odstráneniu bunečných jadier a koncentrácia proteínu v supernatantoch bola stanovená komerčnými testovacími prostriedkami (BIORAD). Lyzáty potom mohli byť buď používané ihneď, alebo, pokiaľ bolo potrebné, skladované pri teplote -20 °C pred testami s použitím techniky PAGE a imunoblottingom opísanými vyššie.
In vivo model uterinného edému
Pri tomto teste bola meraná kapacita zlúčenín inhibovať akútny prírastok, uterinnej váhy (váhy maternice) u myší, ktorý sa objavil v prvých niekoľkých hodinách po stimulácii estrogénom. Je známe, že tento rýchly prírastok uterinnej váhy je spôsobený edémom v dôsledku zvýšenej permeability uterinnej vaskularity. Cullinan-Bove a Koss (Endocrinology (1993), 133: 829-837) ukázali blízky dočasný vzťah medzi uterinným edémom stimulovaným estrogénom a zvýšenou expresiou VEGF mRNA v maternici. Tieto výsledky boli potvrdené použitím neutralizačných monoklonálnych protilátok voči VEGF, ktoré výrazne redukujú akútny prírastok uterinnej váhy po stimulácii estrogénom (WO 97/42187). Preto môže tento systém slúžiť ako model pre in vivo inhibíciu VEGF signalizovania a asociovanej hyperpermeability a edému.
Látky: Všetky hormóny boli zakúpené od firmy Sigma (St. Louis, MO) alebo Cal Biochem (La Jolla, CA) ako lyofilizované prášky a pripravené podľa návodu dodávateľa.
Nosičové komponenty (DMSO, Cremaphor EL) boli zakúpené od firmy Sigma (St. Louis, MO).
Myši (Balb/c, vo veku 8-12 týždňov) boli zakúpené od firmy Taconic (Germantown, NY) a prechovávané s vylúčením patogénov v zariadení na to určenému a podľa „institutional Animal Čare and Use Committee Guidelines“
Spôsob:
l.deň: myšiam Balb/c bola intraperitoneálne (i.p.) podaná injekcia 12,5 jednotiek, gonadotropínu zo séra žrebných kobýl (PMSG).
3.deň: myšiam bolo podaných 15 jednotiek ľudského chorogonadotropínu (hCG) i.p.
4.deň: myši boli náhodne rozdelené do skupín s 5-10 kusmi. Testované zlúčeniny bola podávané i.p., i.v. alebo p.o. spôsobom, ktorý závisel od rozpustnosti nosiča v dávkach v rozmedzí 1-100 mg/kg. Kontrolná skupina dostala iba nosič a dve skupiny neboli ošetrované.
Ο 30 minút neskôr bola kontrolnej skupine a jednej z neošetrovaných skupín podaná i.p. injekcia 17-estradiolu (500 μ^β). Po 2-3 hodinách boli zvieratá usmrtené inhaláciou CO2. Po incízii vedenej stredom bola maternica izolovaná a odstránená rezom vedeným pod kŕčkom (cervix) a v mieste spojenia maternice a vajcovodov. Hrubé a spojivové tkanivo bolo opatrne odstránené tak, aby sa neporušila pred vážením integrita maternice (vlhká hmotnosť). Z materníc bola tlakom medzi dvoma filtračnými papiermi, pomocou jednolitrovej sklenenej fľaše naplnenej vodou, odstránená tekutina. Maternice boli po odstránení tekutiny zvážené (hmotnosť po odstránení tekutiny). Rozdiel vo váhe pred a po odstránení tekutiny bol stanovený ako množstvo tekutiny v maternici. Stredný obsah vody ošetrovaných skupín bol porovnávaný s neošetrovanými alebo kontrolnými skupinami. Štatistické parametre boli stanovené testom Študenta. Na sledovanie odpovede na estradiol bola používaná nestimulovaná kontrolná skupina. ,
Výsledky demonštrujú, že určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú tvorbu edému, pokiaľ sú systematicky podávané rôznymi spôsobmi.
Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sú inhibítormi angiogénnych receptorových tyrozínkináz, môžu tiež vykazovať aktivitu na modeli neovaskularizácie Matrigelového implantátu. Model neovaskularizácie Matrigelu zahrnuje tvorbu nových krvných ciev bez „mramorovej“ extracelulárnej matrix implantovanej subkutánne, ktorá je indukovaná prítomnosťou proangiogénneho faktora produkovaného nádorovými bunkami (viď: Passaniti, A., etal., Lab. Investig. (1992), 67 (4), 519528; Anat. Rec. (1997), 249 (1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63 (5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15 (11), 1857-6). Model je výhodne použiteľný v priebehu 3-4 dní a výstupy zahrnujú makroskopické
I : 1 optické/obrazové vyhodnotenie neovaskularizácie, mikroskopické stanovenie hustoty mikrociev a stanovenie množstva hemoglobínu (Drabkinova metóda) a následne odstránenie implantátu proti kontrolám u zvierat neošetrovaných inhibítormi. V danom modeli možno alternatívne používať bFGF alebo HGF ako stimulans.
Určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré inhibujú jednu alebo viac onkogénnych, protoonkogénnych alebo na proliferácii dependentných proteínkináz alebo angiogénneho PTK receptora tiež inhibujú rast primárnych myších, potkaních alebo ľudských xenoimplantátových nádorov u myší alebo inhibujú metastázy u myších modelov.
Protinádorová účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu môže byť demonštrovaná in vivo nasledujúcim spôsobom: in vivo aktivita na xenotransplantátovom modeli holých myší: samice BALB/c holých myší (vo veku 8-12 týždňov, napr. z Novartis Animal Farm, Sisseln, Švajčiarsko) boli chované v sterilných podmienkach s prístupom k vode a potravinám podľa ľubovôle. Nádory boli indukované subkutánnou injekciou nádorových buniek (napr. ľudskej epiteliálnej bunečnej línie A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, katalógové číslo ATCC CRL 1555; bunečná línia z 85 ročnej ženy; epidermoidná karcinomálna bunečná línia) do nosičovej myši. Výsledné nádory prešli aspoň tromi postupnými transplantáciami pred začiatkom ošetrenia, pokiaľ boli používané fragmenty nádoru. Fragmenty nádoru (asi 25 mg) boli implantované subkutánne do ľavého boku zvierat pomocou trokaru (ihla veľkosti 13) v anestéze (Abbott, Švajčiarsko). Akonáhle nádor dosiahol strednú veľkosť 100 mm3, bolo započaté ošetrenie s testovanou zlúčeninou. Rast nádoru bol meraný dvakrát až trikrát za týždeň a 24 hodín po poslednom ošetrení stanovením dĺžky kolmých osí. Objemy nádoru boli vypočítané v súlade s publikovanými metódami (viď Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). Protinádorová účinnosť bola stanovená ako stredný prírastok objemu nádoru ošetrovaných zvierat delený stredným prírastkom objemu nádoru neošetrovaných zvierat (kontrolná skupina) a po vynásobení 100 bola vyjadrená ako T/C %. Regresia nádoru (uvádzaná v %) bola vypočítaná ako najmenší stredný objem nádoru vo vzťahu ku strednému objemu nádoru na začiatku ošetrenia. Testovaná zlúčenina bola podávaná denne pomocou žalúdočnej sondy.
Ako alternatíva k bunečnej línii A-431 môžu byť rovnakým spôsobom používané tiež iné bunečné linie, napr.:
- MCF-7 bunečná línia adenokarcinómu prsníka (ATCC No. HTB 22; viď tiež J.
Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);
- MDA-MB 468 bunečná línia adenokarcinómu prsníka (ATCC No. HTB 132; viď tiež In vitro 14, 911-15 [1978]);
MDA-MB 231 bunečná línia adenokarcinómu prsníka (ATTC No, HTB 26 ; viď tiež J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-71 [1974]);
colo 205 bunečná línia karcinómu hrubého čreva (ATCC No. CCL 222; viď tiež
CancerRes, 38, 1345-55 [1978]);
- HCT 116 bunečná línia karcinómu hrubého čreva (ATCC No. 247; viď tiež Cancer
Res, 41, 1751-6 [1981];
- DU145 bunečná línia karcinómu prostaty DU 145 (ATCC No. HTB 81 ; viď tiež
Cancer Res, 37, 4049-58 [1978]; alebo
- PC-3 bunečná línia karcinómu prostaty PC-3 (ATCC No. CRL 1435; viď tiež
Cancer Res, 40, 524 34 [1980],
Aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu proti bolesti môže byť preukázaná na nasledujúcom modeli nocicepcie (bolesti). Na tomto modeli je hyperalgézia, spôsobená interplanárnou infekciou kvasinkami, meraná aplikáciou zvýšeného tlaku na labky do tej doby, dokým zviera nevokalizuje alebo neodstráni svoju labku od aplikovaného tlaku. Model je senzitívny voči inhibítorom COX, pričom diklofenak (diclofenac) je používaný v koncentrácii 3 mg/kg ako vhodná kontrola.
Spôsob: Bol meraný základný (2 hodiny pred ošetrením) tlak potrebný k vokalizácii alebo odstráneniu labky samcov potkanov Sprague Dawley (vážiacich približne 180 g, dodaných firmou Iffa Credo, Francúzsko), potom nasledovala intraplanárna injekcia 100 μΐ 20% suspenzie kvasiniek vo vode do zadnej labky. Potkany boli ošetrené perorálne testovanou zlúčeninou (3, 10 alebo 30 mg/kg), diklofenakom (3 mg/kg) alebo nosičom (fyziologický roztok) p.o. 2 hodiny potom (v 0 hodine) a tlakový test bol opakovaný 1 a 2 hodiny po dávke. Pomocou štandardnej aparatúry dodanej firmou Ugo Basile, Taliansko, vytvárajúcej tlak potrebný k vokalizácii alebo odtiahnutiu labky boli uskutočnené merania a boli porovnané hodnoty od potkanov ošetrovaných zlúčeninou s hodnotami od zvierat ošetrovaných iba nosičom.
Testovaná zlúčenina vzorca 1 inhibovala hyperalgéziu labky v 1. i 2. hodine po dávkovaní v Randall-Selitto teste výhodne pri rozmedzí dávky 20-75 mg/kg p.o., preferovane o 10 až 100%, čo demonštruje, že zlúčenina má analgetickú aktivitu.
Na základe týchto štúdií je zlúčenina podľa predloženého vynálezu prekvapujúco vhodná na ošetrenie zápalových (najmä reumatických alebo reumatoidných) ochorení a/alebo bolesti.
Všeobecné postupy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť a boli syntetizované podľa nasledujúceho opisu a príkladov. Pokiaľ nie je uvedené inak, boli všetky východiskové látky a rozpúšťadlá získané z komerčne dostupných zdrojov a boli používané bez ďalšieho čistenia. LCMS analýzy a purifikácie boli uskutočnené na prístroji Gilson HPLC systém vybavenom automatickým vzorkovačom 215 pripojeným k spektrometru Micromass Platform Mass Spectrometer. Naeluovanie produktov buď zo stĺpca Pecosphere C18, 3 pm, 33x4,6 mm alebo Hypersil BDS-C18, 5 pm, 100x20 mm pre analytickú, respektíve preparatívnu prácu bol používaný acetonitril a vodný roztok 50 mM octanu amónneho (pH 4,5). Pre analytickú prácu bol používaný lineárny gradient 0-100% acetonitrilu v priebehu
4,5 minúty s prietokom 3,5 ml/minútu. Na preparatívne separácie bol používaný lineárny gradient 0-100% acetonitrilu v priebehu 8,5 minút s prietokom 25 ml/minútu. NMR spektrá boli merané na spektrometri Bruker 400 MHz s deuterovaným rozpúšťadlom ako vnútorným štandardom. *H NMR dáta sú uvádzané ako chemický posun (ppm), multiplicita, počet vodíkov, kde chemický posun sa vzťahuje k TMS.
Schéma 1
toluén, TEA
R3N=C=O
Schéma 2
Schéma 3
Schéma 3A
O
1A
1B +
O
N
H
Príklad 116
H+
Všeobecný opis schémy 1
Banka (1,772 g) sa naplní buď aromatickým alebo alifatickým izokyanátom v inertnom rozpúšťadle, napr. toluéne. Naraz sa pridá ekvivalentný podiel alebo prebytok 2amino-6-nitrobenzotiazolu alebo 2-amino-6-chlórbenzotiazolu vo forme pevnej látky, potom sa pridá ekvivalentný pomer bázy, napr. trietylaminu. Reakčná zmes sa zahrieva za stáleho miešania v inkubátorovej trepačke pri teplote asi 80 °C dovtedy, dokým sa nespotrebuje východisková látka. Precipitovaný produkt sa spojí štandardnými technikami a premyje éterom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Nasledujúce príklady reprezentujú syntézu podľa schémy 1.
Príklad IA
Banka (1,772 g) sa naplní s 3,5-dimetoxyfenylizokyanátom (51 mg, 0,282 mmol) v 1 ml toluénu a pridá sa naraz 2-amino-6-nitrobenzotiazol (50 mg, 0, 256 mmol) v pevnej forme, potom trietylamín (36 μΐ, 0,256 mmol). Reakčná zmes sa za stáleho miešania zahrieva v inkubačnej trepačke pri teplote asi 80 °C dovtedy, dokým sa nespotrebuje východisková látka. Precipitovaný produkt sa spoji na frite a premyje dietyléterom. (M-H) 373, HPLC RT 2,99 min, JH NMR (δ-DMSO) 3, 76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,79 (d, 1H, J= 8), 8,2 (dd, 1H, J= 2 a J = 8), 8,98 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H), 11, 20 (br s, 1H).
Príklad 1B
Banka (1,772 g) sa naplní etylizokyanátom (2,1 ml, 24,5 mmol), 2-amino-6chlórbenzotiazolom (4,48 g, 24,3 mmol) a trietylamínom (3,4 ml, 24,3 mmol) v 100 ml toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva pod refluxom a priebeh reakcie sa monitoruje dovtedy, dokým sa východisková látka nespotrebuje. Produkt sa spojí na frite a premyje dietyléterom, čím sa získa 5,68 g, (92 %) čistej látky, HPLC RT 1,96 min; (M-H) 253; *H NMR (d-DMSO) δ 1,10 (t, 3H), 3,2 (q, 2H), 6,72 (brs, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 10, 77 (br s, 1H).
Všeobecný postup podľa schémy 2
Syntéza zlúčeniny A podľa schémy 2
Banka s kruhovým dnom sa naplní 2-amino-6-nitro-benzotiazolom alebo 2-amino6-chlór-benzotiazolom a metylchlórtioformiátom v pyridíne. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 50 °C počas asi 8 hodín a chladí na teplotu miestnosti cez noc. Belavá pevná látka sa spojí na frite, premyje dietyléterom a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaný produkt.
Banka (1,772 g) sa naplní zlúčeninou A (1 ekviv.) a príslušným amínom (asi 1,2 ekviv. alebo viac) v absolútnom EtOH. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 80 °C za i .
stáleho miešania v inkubačnej trepačke dovtedy, dokým sa všetka východisková látka nespotrebuje. Produkty, ktoré precipitujú sa spoja na frite, premyjú dietyléterom a sušia sa vo vákuu. Produkty, ktoré nevyprecipitujú sa čistia preparatívnou HPLC na reverznej fáze.
Príklad 2
Tento príklad reprezentuje syntézu podľa schémy 2. Banka s kruhovým dnom (500 ml) sa naplní 2-amino-6-nitro-benzotiazolom (7,0 g, 0,036 mol) a metyl-chlórtioformiátom (6 g, 0,0543 mol) v 250 ml pyridínu. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 50 °C počas asi 8 hodín a ochladí sa na teplotu miestnosti cez noc. Belavá pevná látka sa spojí na frite, premyje dietyléterom a suší sa vo vákuu, čím sa získa 4,6 g, 47 % z produktu, (M-H) 267,1, HPLC RT 3,22 min. Ή NMR: (δ-DMSO) 2,42 (s, 3H), 7,87 (d, IH, J = 9), 8,27 (dd, IH, J = 2 a 9), 9,00 (s, IH), 13,27 (br s, 1 H).
Banka (1,772 g) sa naplní zlúčeninou A (50 mg, 0,186 mmol) a 2-amino-2-metylpropanolom (20 mg, 0,223 mmol) v 1 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 80 °C počas asi 14 hodín alebo dovtedy, dokým sa východisková látka nespotrebuje. Po ochladení produkt precipituje a spojí sa na frite, premyje dietyléterom a suší sa vo vákuu. (M-H) 309,1; HPLC RT 2,06 min; 'H NMR (δ-DMSO) 1,43 (s, 6H), 3,41 (d, 2H), 5,07 (t, IH), 6,67 (br s, IH), 7,73 (d, 1 H), 8,2 (d, IH), 8,92 (s, IH), 10,94 (br s, IH).
Všeobecný postup podľa schémy 3
Syntéza zlúčeniny B podľa schémy 3. Syntéza zlúčeniny B sa uskutočňuje podľa spôsobu opísaného Merchanom et al., Synthesis, 1982, 590. Rekryštalizácia produktu sa uskutočňuje z DMF.
Banka (1,772 g) sa naplní zlúčeninou B (1 ekviv.) a príslušným amínom (asi 1,2 ekviv.) v absolútnom EtOH. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 80 °C za stáleho miešania v inkubačnej trepačke dovtedy, dokým sa všetka východisková látka nespotrebuje. Produkty, ktoré precipitujú sa spoja na frite, premyjú dietyléterom a sušia sa vo vákuu. Produkty, ktoré nevyprecipitujú sa čistia preparatívnou HPLC.
Príklad 3
Tento príklad reprezentuje syntézu podľa schémy 3. Do miešaného roztoku 2-amino-6-nitro-benzotiazoIu (7,0 g, 0,036 mol) v DMF pri teplote asi 0 °C sa pridá po kvapkách NaOH (2,58 ml, 20M, 0,043 mmol). Báza sa pridá v 3 podieloch po 20 minútach, čím sa vytvorí tmavočervená zmes. Počas 10 minút sa pridáva ditiokarboxylát (4,33 ml, 0,072 mol), pred pridaním ďalšieho ekvivalentu NaOH (po častiach) sa reakčná zmes mieša pri asi 0 °C počas 30 minút. Pridá sa metyljodid (2,23 ml, 0,036 mol) a ľadový kúpeľ sa odstráni. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 2 hodín, naleje sa do 200 ml deionizovanej vody a neutralizuje s 2N HCl. Výsledná suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a precipitát sa spojí pomocou frity. Produkt sa izoluje vo forme dlhých žltých kryštálov. (M-H) 284, HPLC RT 2,69 min. *H NMR: (ô-DMSO) 2,86 (s, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,98 (s, 1H).
Banka (1,772 g) sa naplní zlúčeninou B (30 mg, 0,106 mmol) a etylamínom (63 μΐ (2M v metanole)) v 1 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 80 °C počas asi 16 hodín alebo dovtedy, dokým sa východisková látka nespotrebuje. Precipitovaný produkt po ochladení sa spojí na frite, premyje dietyléterom a suší sa vo vákuu. (M-H) 281; HPLC RT 2,74 minút; *H NMR (Ô-DMSO) 1,1 (t, 3H), 3,5 (q, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (br s, 1H), 12,15 (br s, 1H). (M-H) 284, HPLC RT 2,71 min, *H NMR (Ô-DMSO) 2,61 (s, 3H), 7,72 (d, 1H, H=11), 8,34 (dd, 1H, J=2 a 9), 9,00 (d, 1H, J=2).
Všeobecný postup podľa schémy 3A
Do miešanej suspenzie zlúčeniny IA, formaldehydu a metylamínu v roztoku alkoholu a vody sa pridá #-metyImorfolín. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 60 až 100 °C, výhodne 80 °C, počas asi 18-20 hodín. Reakcia sa sleduje technikou LCMS. Reakcia je heterogénna. Požadovaný produkt 1B sa spojí štandardnými metódami.
Banka s kruhovým dnom sa naplní zlúčeninou 1B a (fenyltio)acetónitrilom v DMSO pri teplote miestnosti. Naraz sa pridá IM roztok ferc-butoxidu draselného v THF.
Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Surová reakčná zmes sa pomaly pridá do intenzívne miešanej zmesi etylacetátu a octanu amónneho. Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným a požadovaný produkt, IC, sa izoluje štandardnými technikami.
Do miešaného roztoku zlúčeniny IC v DMSO sa pridá roztok Zerc-butoxidu draselného (asi 1 ekviv.) v THF. Po pridaní bázy sa reakčná zmes sfarbí do tmavoružova. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1-6 hodín. Vodný roztok octanu amónneho sa pridá a produkt sa extrahuje metylénchloridom. Surový produkt sa čistí štandardnými technikami.
Triazónová chrániaca skupina sa odstráni v kyslých podmienkach, čím sa získa požadovaná voľná močovina. Čistá trifluóroctová kyselina, IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne a roztok kyseliny octovej v metanole (1:1) odstráni všetky chrániace skupiny pri teplote miestnosti v rozmedzí 4-24 hodín. Výhodné podmienky pre odstránenie chrániacich skupín sú 4M HCI v dioxánoch pri teplote miestnosti dovtedy, dokým neskončí reakcia.
Príklad 4
Tento príklad reprezentuje syntézu podľa schémy 3A. Do miešanej suspenzie zlúčeniny IA (555 mg, 2,09 mmol), formaldehydu (1,02 g, 20,8 mmol) a metylamínu (354 μΐ, 6,25 mmol) v zmesi etanolu a vody (1:1) sa pridá /V-metylmorfolín (583 μΐ, 4,17 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 80 °C počas asi 18-20 hodín. Priebeh reakcie sa sleduje technikou LCMS. Reakcia je heterogénna. Pevná látka sa spojí na frite, čím sa získa 575 mg (86 %) požadovaného produktu IB vo forme žltých ihličiek. Teplota topenia 193-194 °C; LCMS MH+ 321,9 m/z; *H NMR (d-DMSO) δ 8,9 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,8 (1 H, d), 5,1 (2 H, s), 4,(2 H, s), 3,3 (2 H, q), 2,6 (3 H, s), 1,1 (3 H, t); 13C NMR (dDMSO) δ 164,6, 153,6, 151,0, 142,5, 133,5, 121,4, 120,0, 118,3, 69,1,69,4,38,5, 12,5.
Banka s kruhovým dnom sa naplní zlúčeninou 1B (500 mg, 1,56 mmol) a (fenyltio)acetónitrilom (279 μί, 1,87 mmol) v 10 ml DMSO pri teplote miestnosti. Naraz, pomocou striekačky, sa pridá IM roztok te/c-butoxidu draselného v THF (3,11 ml, 3,12 mmol). Po pridaní bázy sa reakčná zmes sfarbí do tmavoružova. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Surová reakčná zmes sa pomaly pridáva do intenzívne miešanej zmesi etylaceátu a 100 mM octanu amónneho. Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa suší bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa 291 mg (52 %) produktu vo forme svetlohnedej pevnej látky. LCMS: 3,02 minút; ΜΗ4- 360 m/z.
Do miešaného roztoku zlúčeniny 1C v DMSO sa pridá IM roztok /erc-butoxidu draselného (1 ekviv.) v THF. Po pridaní bázy sa reakčná zmes sfarbí do tmavoružova. Naraz sa pridá 1 ekvivalent metyljodidu. Reakčná zmes sa sfarbí do tmavočervená. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1-6 hodín. Pridá sa vodný roztok octanu amónneho (6M) a produkt sa extrahuje metylénchloridom. Surový produkt sa čistí preparatívnou HPLC/MS. MH+ 375 m/z. Triazónová chrániaca skupina sa odstráni v kyslých podmienkach vyššie opísaným spôsobom, čím sa získa požadovaná voľná močovina. LCMS: RT 2,66 min, MH-304 m/z.
Príklad 5
A-(6-chlór-1,3 -benzotiazol-2-yl)-A '-etyl močoví na
6-Chlór-l,3-benzotiazol-2-amín (3 g) sa rozpustí v asi 50 ml DMF. Ďalej sa pridá asi 2,5 ml EtNCO a potom asi 3,2 ml trietylamínu. Roztok sa nechá reagovať pri teplote asi 80 °C počas asi 8 hodín. Reakčné rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu a surový olej sa vytrepáva v éteri. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a premyje éterom. Produkt sa suší vo vákuu. ’H NMR 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,19 (m, 2H), 6,74 (br s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,59 Hz), 8,01 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H). LCMS: R.T. 2,3 min, MH-254 m/z.
Príklad 6
A-(6-chlór-5-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)-A'-etylmočovina
7V-(6-chlór-l,3-benzotiazol-2-yl)-V'-etylmočovina (3 g) sa rozpustí v asi 15 ml koncentrovanej kyseliny sírovej (asi 92-94%). Roztok sa ochladí na teplotu 0-5 °C. Po kvapkách sa pridá asi 1,5 g ľadovo studenej kyseliny dusičnej (bola používaná 70% koncentrácia, hoci to nie je potrebné). Reakcia sa udržuje pri teplote 0-5 °C počas asi 1 hodiny, potom sa zmes naleje do vody. Hodnota pH sa potom upraví na asi 7-8 amoniakom a pevný podiel sa izoluje filtráciou. Pevný podiel sa premyje vodou a suší sa vo vákuu. Produkt sa ďalej čistí chromatografiou, potom sa suší vo vákuu. NMR 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,19 (m, 2H), 6,92 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LC/MS 3,72 min, 302 (M+l).
Príklady 7-166
Zlúčeniny nasledujúcich príkladov sa pripravia v podstate podľa príkladov uvedených v treťom stĺpci tabuľky s použitím príslušnej východiskovej látky.
Príklad # V t; Štruktúra ,’ŕ . . r ' '* ’' ' Pripravené· podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS
7 ď 1 2,72 329
8 0' 1. 'H. c XXXv r 1 2,1 267
9· 0' 1. XX>-v x + 1 2,68 293
Príklad # . Štruktúra , Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS i (m/z) 3
* 10 0' 1 2,41 279
1. __^-S
1> 'Ίτ—χ 0
11 ο* L ^-δ 3 0 °γ\3- 2 2,73 397
V 3 Ο
12 \ 0 2 2,37 337
0 ι ^=0
13 >-Ν·^η- Μ 0
13 r. u^-S Nľ \ 2 2,67 379
<5^, L > -Τ
14 ‘0-^ _/ 1 2,94 373
0' 1 f5
* · 3^Ϊ1 r^S\ /\
υ . ζ V f 0
. 15 f y 1 3,57 449
ο“ I F P>4f
°^ν'ί ^>χ· ^-s )=/ p
%Λ >-h 3 0
100
Príklad # ' ť ·. Štruktúra ··„ ..< Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS (m/z) · ?
16 . / °-\\ o O ^N Y N^|-n' C1 0 1 2,78 381
17 o 1 o 1 2,83 327
-γΥ s II \ V\
jl ? T
18 r 1 2,81 347
Al v-—*s
Y Γ A ^•N *τγ
19 0' 1 2,27 277
□A γί^ ___-S II \ 'nVn-^ 0
L >
20 r 1 2,5 293
v^\ V-^“S
A í ť~ -“V^z 0
21 0‘ 2 2,84 365
Jc 0 ^-S 't/-
101
Príklad # 'r ·. Štruktúra ·'< . ?. .'· Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS <m,z)
22 0' 1. 0 - Q~ <Xnvn/ g 1 2,95 327
23 r o*' G X M 3 2,74 281
24 r CZ 0 x <Z^z \ / 3 3,33 357
25 Á G \-N r—. 3 2,23 325
26 Λ tí? x C CXyXX S 3 2,88 337
27 0* 1. -/N. 0^ O ./yX) s 3 3,33 359
102
Príklad# Štruktúra Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS ; (m/z) ·.;
28 CO—r“·—O S 3 3,31 359
29 CO—(θ' 9 3 3,33 379*
30 s 3 3,33 379*
31 0 . L XZX^-n 3 2,89 333
32 ( Cľ 2 1.79 366
33 ľ NL e LA/ T 3 2,09 299
103
Príklad # Štruktúra Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (mín) MS ; (m/z) ·,
34 λγ ·>_ , r 3 1,73 366
35 ΐ 3 2,76 339
36 Χν-~-ν^ I JĹ >-Μ cr 2 1,6 350
37 Λχη1'·—c cr 2 1,76 308
38 í ·#Υγ\ / o 2 6,54 292
39 o 2 5,08 278
104
Príklad # -:. Štruktúra Pripravené, podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (mín) MS < (m/z) ·'···;
40 V>yr 2 5,26 310
41 I. / AfYV r\ tAf yV s 3 6,6 324
42 t z O>vd 0 2 5,1 308
43 2 . 4 411
44 o‘ I. «•N. e YlV- 2 7,44 336
45 JO>Y—ó 0 2 5,4 363
105
Príklad # ‘ · Štruktúra Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS (m/z) '?
46 S 3 5,4 381
47 ÄfVV. Pj 2 3,45 365
48 Ä^y x- 2 4,78 380
49 3 7,6 337
50 2 6,45 393
51 τ; ^wv O ^' γ 2 7,6 321
106
Príklad# . Štruktúra , .· Pripravené, podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS ·· (mte) ·' ·:
52 O* UhfX 3 5 365
53 0' 1. 2 5,76 421
54 0‘ °*ΤΧλ*γ~Ρ 2 6,74 349
55 °*ΤΧ,λγ^Ρ 3 7,61 365
56 0* 0 2 4,27 349
57 ΐ. Y w\ x u>- na. 3 2,96 357.8
107
Príklad # Štruktúra > Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS < (m/z) ·.
58 UX X 3 2,92 339
59 T. o^N xx x νθ 3 2,07 350
60 W-Uy -x 3 3,16 422
61 ΑνμΙ—Q 3 2,9 372
62 l’ θ o^NSrx v Xx7 iJxx \ xx. χ 3 2,64 343*
63 T. °*NXXX NXN 3 2,47 311
108
Príklad # ' Štruktúra Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS Λ
64 Ctírti II <° o> \ ÍL / (1 f-N ιι··\\ 3 2,59 311
65 Cftíraí 0‘ 1« 3 n 3 2,59 311
66 Chtel T. °*N vx\ x 11 XXN n—v3 I 3 2,39 311
67 o^'WX x |ΧΧ XN -0 0 3 2,11 327
68. 0' ^wx JL Λ° hi^ p——\^.o 3 2,08 327
69 Vw -Á -P LXX“ \ 3 2,7 371
109
Príklad # Štruktúra < Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS (m/z) · ·,
70 ľ s r° 3 2,6 326
71 Chtral T. s r° 3 3,16 353
72 o X 3 2,91 353
73 XO-L—· 3 2,47 342*
74 3 2,31 341
75 ΧΧλ^',Ο·° 3 ' 2,4 389*
110
Príklad # Štruktúra Pripravené podľa príkladu Analytickí RP-HPLC RT (min) MS ; (m/z)
76 ° °\ __í- -Z U-?— η 3 I 2,58 ’ 325
77 í r-° w\- X X XXX N 3 3,19 354
78 Chirel (I J X~N N~\ ..'Ό I 3 2,34 312
79 l’ o Xyv X y JLSr-X . Γ^ο 2 1,87 326
80 Chlral O x'Y^X z^° u>r-£ 2 2,42 324
81 XX t- 0 2 2,35 338
111
Príklad # Štruktúra Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (mín) MS < (m/z) . ·,
82 O* 1. o 2 1,56 325
83 °TXYv^c-~ » 0 2 1,94 326
84 Chirol í. ΧΛλγ< 2 2,18 310
85 2 2,42 343
86 Chiml o’ Arv\_ / u>r<? 2 2,62 338
87 t °Z/NYV\ U X/Vn-\ Ο-» Y v° o 2 1,98 312
112
Príklad # - Štruktúra < Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS w? x
88 Chiral ľ 0 0 2 2,04 296
89 Chiral t °<ί· /—o o 2 2,04 296
90 Chiral o I. 0 7-° U>“r.....C O 2 2,01 296
91 r VL-Z-’V’^^ 0 2 1,96 296
92 0 o^'Y'^r'X UL. Γχλ 2 NA 372
93 L 2 2,76 366
113
Príklad # - Štruktúra < · Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS (m/z> .·
94 0' 1. ϊ»ν< o 0 2 1,57 311
95 0 2 2,32 356
96 y Chinl Vry r1 v>rS 0 2 2,19 355
97 r »*NVW / UXyj; 0 2 2,06 309
98 ľ.’ Hj-y/V r \-/ 2 2,94 321
99 0 íl o Λ Λ 2 3,67 363,8
114
Príklad # ' Štruktúra Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS < ·
1 100 O’ /N* >2 c 2 3,08 291
101 .Ápr\ jjf ΐΑΓγΑ/ 2 3,51 371
102 JO>y-uo 0 2 2,78 328
103 °ΎΧ>-γ^0 0 2 3,22 279
104 r 0<>NY\A [ JL Λ- γ 2 2,3 296
105 í.· 0 2 2,28 280
115
Príklad # Štruktúra ·; Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS ; (m/z) ··,
106 0 2 3,54 355
107 0' I. W\ ΙΧλγ-^ 0 2 2,21 308
108 'WyOr 0 2 3,6 363
109 •O o* Z xo °Z?AV 0 4 3,19 421
110 ° XXByXÍk 0 2 3,6 363
111 0’ I. ° ΛΎ V A............. YAA γ IT I 4 3,53 322
116
Príklad # ŕ Štruktúra Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (mín) MS \ (m/z)
112 N IJI oÁ/C\_ X . II J N^ 4 2,64 306
113 N í I -Vrv Λ LXri j 1 4 3,2 375
114 2 2,45. 332
115 Λζ~π T -£>=ο ) 4 3,73 451
116 0 4 3,37 396 ..
117 N 0- \J cľ 3A 2,86 319
117
Príklad # Štruktúra =·.· Pripravené podľa príkladu Analytiek RP-HPLC RT (min) é MS . (m/z) :,
118 á / s Q ° XXCvq 1 3,41 389
119 o* °*Vv\_N 3 3,18 343
120 °xN-^0^-s^ \=° 0 /--Q 2 2,35 251
121 °xN‘z^k/^'S^ \=o II —/ ° \ 2 2.9 278
122 0 2 2,12 300
.123 í V>y—< 8 3 1,57 326
118
Príklad # \ Štruktúra --· Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS (m'z) ·':··
124 i . •ΧΟ-γ-0 S 3 7,48 417
125 (j) -W n s 3 6,72 400
126 i: 3 8,35 429
127 lJ/γΑ S 3 8,96 413
128 2 8,32 320
129 Λυ>- IJLXyX 3 8,19 439
119
Príklad # Štruktúra Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS (m/z) j
130 «- 7 I. / ^YYv f °— S 3 7,4 370
131 3 9,5 427
132 0' I. υΧγ\_/- 3 4,8 337
133 '’Wq 2 6,9 323
134 'Χ0~γ-Ό 3 6,6 339
135 JTO>_Λ 2 1,97 380
120
Príklad # Štruktúra ?·. Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS \ (m/2) · :
136 z ,.x °”\\ o 2 3,22 279
137 r 2 2,21 308
138 N ji AíV v Λ LX/j r- I 4 3,12 361
139 4 2,7 283
140 o í í /7YYV Λ_. ΙΛΗ j I 4 2,44 379
141 •'XL’tf \-N' . \ 4 3,72 436
121
Príklad # Štruktúra γ Pripravené podl’a príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS ; (m/z) ' ,
142 n’ 0^0- 4 2,13 326 I
143 K y-S N-' 0=<^_ 1 2,26 2,23 370 370
144 X X K N \=0 N + 1 2,88 282
145 “VW XX V=0 ď 1 2,92 316
146 I II /)-N kA/^=„ 1 3,84 396
147 |X Λ1-N XX^N \=0 K ε,'Λ=Χ ^Cl 1 3,27 334
122
Príklad # v Štruktúra ·.·.. Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS , (m/z) .
148 2 2,81 282
149 V s 2 2,48 326
150 1 0—' 2 2,85 368
151 1 N —0 1 3,14 362
152 XjC>-X^V 1 2,95 336
153 Xe>-j-~· 1 2,59 268
123
Príklad # Štruktúra :.· Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS (m/z) z
154 2 2,48 266
155 ck s XXGv \/ N /==° N Z Br 2 2,07 254
156 UZ/ Z a 1 3,23 372
157 U/ Τ'ςΛ? 2 2 353
158 I íl /)—N UsT /o 2 3,06 329
159 XX“z )-x-0 3 3,38 332
124
Príklad # Štruktúra ·γ ' Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS < (m/z) ·'·:
160 5 3 2,91 270
161 3 2,25 369
162 ΎΧλγ-γ 3 2,07 315
163 °γγ’\_» » f CA/ Y s 3 2,04 357
164 JL____- UU~ L ď 2 1,9 340
165 Χ0-Λ--1 σ' 2 1,7 298
125
Príklad # Štruktúra ·< . Pripravené podľa príkladu Analytické RP-HPLC RT (min) MS (m/z) U
166 Ck c ΧΧλ·γ 0 2 2,28 227
Poznámka: NA = hodnota nie je dostupná
Vo vyššie uvedených štruktúrnych vzorcoch nie sú zobrazené atóm(y) vodíka, hydroxyskupiny a aminoskupiny, avšak sú započítavané.
Schéma 4 nh2
KSCN
NC
CN
Br2, AcOH
NC
R3NCO
ŇeCdmf
J
NC
EtOH ->R3X’NH
Všeobecný postup podľa schémy 4
2-Amino-1,3-benzotiazol-6-karbonitril:
4-Aminobenzonitril sa rozpustí v octovej kyseline (alebo v slabej protickej kyseline). Roztok sa ochladí na teplotu asi 16-30 °C, výhodne 16-18 °C. Pridá sa tiokyanát draselný a banka sa potom opatrí prídavným lievikom. Do tohto prídavného, lievika sa pridá bróm a kyselina octová a vzniknutý tmavý roztok sa potom za intenzívneho miešania po kvapkách pridáva do benzonitrilového roztoku. V miešaní sa pokračuje 12-20 hodín, výhodne asi 16 hodín. Kašovitá zmes sa potom naleje do vody a filtruje. Filtračný koláč sa dobre premyje vodou, znovu prevedie do formy kaše zriedeným vodným roztokom bázy a filtruje. Filtračný koláč sa znovu dobre premyje vodou, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
126
7V-(6-kyano-1,3 -benzotiazol-2-yl)-7V '-etyl močovina
2-Amino-l,3-benzotiazol-6-karbonitril sa rozpustí v polárnom aprotickom rozpúšťadle, výhodne dimetylformamide. Pridá sa R3NCO, potom alkylamínová báza, výhodne trietylamín a roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 70-90 °C, výhodne asi 80 °C, mieša sa počas asi 4-8 hodín, výhodne asi 4 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pevné látky sa dobre premyjú éterom. Produkt sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou a po sušení vo vákuu sa izoluje požadovaný produkt.
metyl-[(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]metántioát
2-Amino-l,3-benzotiazol-6-karbonitril sa rozpustí v pyridíne. Pridá sa metylchlórtiolformiát a roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 50-60 °C, výhodne asi 50 °C a mieša sa počas asi 8-24 hodín, výhodne 8 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, kašovitá zmes sa filtruje a pevné látky sa dobre premyjú vodou a sušia vo vákuu.
Syntéza zlúčeniny C podľa schémy 4
Metyl-[(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]metántíoát sa rozpustí v alkanole. Pridá sa prebytok príslušného amínu, R3X1NH. Roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 75-85 °C, výhodne 80 °C, mieša počas asi 8-24 hodín, výhodne 14 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Produkt môže byť ďalej čistený stĺpcovou chromatografiou, čím sa získa požadovaný produkt.
Príprava 1 i
2-amino-1,3-benzotiazol-6-karbonitril
4-Aminobenzonitril (2 g) sa rozpustí v asi 40 ml kyseliny octovej a roztok sa ochladí na teplotu asi 16 °C. Pridajú sa 3,3 g tiokyanátu draselného a banka sa vybaví prídavným lievikom, ktorý sa naplní asi 2,7 g brómu a asi 5 ml kyseliny octovej. Do tohto prídavného lievika sa pridá bróm (2 g) a kyselina octová (5 ml) a vzniknutý tmavý roztok sa potom za intenzívneho miešania po kvapkách pridáva do benzonitrilového roztoku. V miešaní sa pokračuje asi 16 hodín. Kašovitá zmes sa potom naleje do vody a filtruje sa. Filtračný koláč sa dobre premyje vodou, znovu prevedie doformy kaše zriedeným vodným
127 roztokom bázy a filtruje sa. Filtračný koláč sa znovu dobre premyje vodou, čím sa po sušení vo vákuu získajú 2 g požadovanej zlúčeniny. *H NMR 6,8 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,9 (br s, 2H), 7,6 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8, 7 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz). LC/MS 2,34 min, 174 (M-H ), RP-HPLC RT 7,7 min.
Príprava 2
Metyl-[(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]metántioát
2-Amino-l,3-benzotiazol-6-karbonitril (1,4 g) sa rozpustí v asi 50 ml pyridínu.
Pridajú sa asi 2 g metylchlórtiolformiátu a roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 50 °C, mieša sa počas asi 8 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Kašovitá zmes sa filtruje a pevné látky sa dobre premyjú vodou. Po sušení vo vákuu sa izoluje asi 1,2 g požadovaného produktu. *H NMR 2,4 (s, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 13, 2 (br s, IH). LC/MS 2, 92 min, 250 (MH*), 248 (M-H').
Inštrumentácia pre príklady 166-197:
Podmienky purifikácie technikou LC/MS:
Stĺpec: Hypersil®BDS, C18, 5 pm, 100 x 21,2 mm (Hypersil Inc., Needham, MA) Gradient: Všeobecne od 100% pH 4,5 50mM NH4OAC/H2O až 100% CH3CN v 8,5 minútach, avšak záleží na požadovanej separácii.
Prietok: 25 ml/min *H NMR spektrum
Merané na spektrometri Bruker 400 MHz v deuterovanom DMSO s tetrametylsilánom (0,00 ppm) ako vnútorným štandardom.
Podmienky LC (analytický mód): '
Stĺpec: PECOSPHERE, C18, 3 pm, 33 x 4,6mm (Perkin Elmer, Norwalk, CT)
Gradient: Od 100% pH 4,5 50mM NH4OAC/H2O až 100% CH3CN v 4,5 minútach
Prietok: 3,5 ml/min
Príklady 167-169
7V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-A-etylmočovina
128
2-Amino-l,3-benzotiazol-6-karbonitril (0,2 g) sa rozpustí v asi 5 ml dimetylformamidu. Pridá sa asi 0,2 ml etyl izokyanátu, potom asi 0,3 ml trietylamínu a roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 80 °C, mieša sa počas asi 4 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pevné látky sa dobre premyjú éterom. Produkt sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou a po sušení vo vákuu sa izoluje asi 0,14 g požadovanej látky. 'H NMR 1,1 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,2 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). LC/MS 2,54 min, 247 (MHľ), 245 (M-H·), lab RP-HPLC RT 7,8 min.
Zlúčeniny podľa príkladov 168 a 169 sa pripravia podľa syntézy zlúčeniny z príkladu 167 s použitím príslušnej východiskovej látky.
/
I
Príklad 168 /V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-/V'-[(ló)-l-fenyletyl]močovina: *H NMR 1,4 (d, 3H, J 6, 8 Hz), 4,9 (m, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,7 (br s, 2H), 8,4 (s, 1H), 10, 8 (br s, 1H). LC/MS 3,32 min, 323 (MH+), 321 (M-H’).
Príklad 169 jV-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-77'-[(lR)-l-fenyletyl]močovina: ]HNMR 1,4 (d, 3H, J = 6, 9 Hz), 4,9 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,36 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,7 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H). LC/MS 3,30 min, 321 (M-H’).
Príklady 170-171
Zlúčeniny nasledujúcich príkladov sa pripravia podľa všeobecného spôsobu syntézy zlúčeniny C podľa schémy 4 s použitím príslušného amínu.
Príklad 170
7'/-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-Aľ'-(4-pyridylmetyl)močovina: ’H NMR 4,4 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 5, 8 Hz), 7,4 (br s, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,52 (d, 2H, J = 5, 8 Hz), 11,3 (br s, 1H). LC/MS 2,44 minút 310 (MLČ), 308 (M-H’).
129
Príklad 171
7V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-7/'-(3-pyridylmetyl)močovina : NMR 4,4 (d, 2H, J =
5, 9 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,8 (m, 3H), 8,46 (m, 2H), 8,55 (s, IH), 11,1 (br s, IH). LC/MS 2,46 min, 310 (MH+), 308 (M-H‘).
Schéma 5
AN
R1
O,N
R1 = CH2CO2t-Bu etyl, alyl, fenyl, benzyl, metyl
Všeobecný spôsob syntézy l-etyl-5-metyl-3-(6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)-l,3,5triazinan-2-ónu
7/-Etyl-./V7-(6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)močovina sa suspenduje v zmesi alkanolu a vody, výhodne EtOH a voda (1:1), pri teplote miestnosti. Pridá sa 37% vodný roztok formaldehydu, potom sa pridá 2M roztok MeNH2 vMeOH, potom asi 2 molárne ekvivalenty //-metylmorfolínu. Roztok sa zohrieva pri teplote asi 70-85 °C, výhodne 80 °C, potom sa mieša počas asi 4-24 hodín, výhodne 4 hodín. Kašovitá zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, filtruje sa a premýva vodou, suší sa a požadovaný produkt sa izoluje.
130
Všeobecný spôsob Grignardovej adície:
Grignardova syntéza môže byť uskutočnená v podstate podľa spôsobu Bartoliho, JOC, (1980), 45, 522-524. Napríklad l-etyl-5-metyl-3-(6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)-l,3,5triazinan-2-ón sa rozpustí v inertnom rozpúšťadle, napr. éteri, výhodne v tetrahydrofuráne. Táto kašovitá zmes sa ochladí na teplotu asi 0-5 °C, výhodne 0 °C. Do kašovitej zmesi sa pridajú asi 2 molárne ekvivalenty príslušného Grignardovho činidla. Po pridaní sa roztok mieša pri teplote asi 0-30 °C počas asi 5 min. Ďalej sa po kvapkách pri teplote 0-5 °C, výhodne 0 °C, pridá 0,66 molárnych ekvivalentov KMnCh rozpustených v zmesi acetónu a vody (1:1). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti. Surová reakčná zmes sa potom zriedi vodou a požadovaný produkt sa extrahuje do metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa sušia síranom sodným, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Produkt môže byť ďalej čistený chromatografiou, potom sušený vo vákuu.
Príprava 3 l-etyl-5-metyl-3-(6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)-l,3,5-triazinan-2-ón
7V-Etyl-jV'-(6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)močovina (2,8 g) sa suspenduje v asi 100 ml zmesi EtOH a H2O (1:1) pri teplote miestnosti. Pridá sa asi 8 ml 37% vodného roztoku formaldehydu, potom asi 15 ml 2M roztoku MeNH2 v MeOH, potom asi 2,2 ml V-metylmorfolínu. Roztok sa zahrieva pri teplote asi 80 °C, potom sa nechá miešať počas asi 16 hodín. Kašovitá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje a dobre premyje vodou. Po sušení vo vákuu sa izoluje asi 3,2 g. *H NMR 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,55 (s, 3H), 3,38 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,39 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,9 Hz), 8,95 (d, 1H, J = 2,4 Hz) LC/MS = 3,33 min, 322 (Mtf), 320 (M-H’).
Príklady 172-177
Nasledujúce zlúčeniny podľa príkladov sa pripravia podľa vyššie uvedeného spôsobu s použitím uvedeného Grignardovho činidla.
131
Príklad 172 l-etyl-3-(7-etyl-6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)-5-metyl-l,3,5-triazinan-2-ón
Grignardovo činidlo = EtMgBr v Et2O; *H NMR 1,13 (t, 3H, J - 7,1 Hz), 1,33 (t, 3H, J =
7,5 Hz), 2,55 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,84 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,83 Hz). LC/MS 3,61 min, 351 (MH+), 349 (M-Hľ).
Príklad 173 l-(7-alyl-6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)-3-etyl-5-metyl-l,3,5-triazinan-2-ón
Grignardovo činidlo = Alyl-MgBr v THF; ’H NMR 1,12 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,54 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,82 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 4,4 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,06 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,1 (s, 2H), 6,02 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,06 (d, T H, J - 8,8 Hz). LC/MS 3,6 min, 362 (MFT), 361 (M-H).
Príklad 174 l-etyl-5-metyl-3-(6-nitro-7-fenyl-l,3-benzotiazol-2-yl)-l,3,5-triazinan-2-ón
Grignardovo činidlo =Fenyl-MgCl v THF; LC/MS 2,77 min, 398 (MET).
Príklad 175
-(7-benzyl-6-nitro-1,3 -benzotiazol-2-yl)-3-etyl-5-metyl-1,3,5-triazinan-2-ón
Grignardovo činidlo = Benzyl-MgCl v THF; NMR 1,09 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,52 (s, ’3H), 3,3 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,76 (d, 1H, J = 8, 8 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8, 8 Hz). LC/MS 3,81 min, 412 (MH+).
Príklad 176 l-etyl-3-(7-metyl-6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)-5-metyl-l,3,5-triazinan-2-ón
Grignardovo činidlo = MeMgCl v THF; 'H NMR 1,13 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LC/MS 3, 36 min, 336 (MH+), 335 (M-H).
132
Príklad 177 /erc-butyl-2-(2-(3-etyl-5-metyl-2-oxo-l,3,5-triazinan-l-yl)-6-nitro-l,3-benzotiazol-7-yl)acetát l-Etyl-5-metyl-3-(6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)-l,3,5-triazinan-2-ón (0,05 g) sa rozpustí v asi 25 ml dimetylformamidu. Roztok sa ochladí na teplotu asi -40 °C. Po kvapkách sa pridá asi 0,24 ml /erc-butylchlóracetátu. Ďalej sa po kvapkách pridá asi 1,5 ml KO/-Bu v THF (IM). Po pridaní sa roztok mieša pri teplote asi -40 až -50 °C počas 3 hodín. Pridajú sa asi 2 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a roztok sa zohrieva pri teplote miestnosti. Surová reakčná zmes sa potom zriedi vodou a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa sušia síranom horečnatým, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Produkt sa ďalej čistí chromatografiou a suší vo vákuu. ’H NMR 1,1 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,23 (s, 9H), 2,55 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,7 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,1 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LC/MS 3,72 min, 436 (MET).
Všeobecný spôsob hydrolýzy chrániacej skupiny močoviny
Príslušný 7-substituovaný l-etyl-5-metyl-3-(6-nitro-l, 3-benzotiazol-2-yl)-1,3,5triazinan-2-ón sa rozpustí v prebytku protickej kyseliny (napr. trifluóroctovej kyseliny alebo vodnej HCI) a mieša sa pri teplote miestnosti, dokým neskončí reakcia. Po neutralizácii sa produkty buď filtrujú a premývajú vodou alebo sa extrahujú do metylénchloridu a sušia sa. Produkty sa ďalej čistia chromatografiou a sušia sa vo vákuu.
Príklady 178-183
Nasledujúce zlúčeniny podľa príkladov sa pripravia podľa vyššie uvedeného všeobecného spôsobu hydrolýzy.
Príklad 178 terc-butyl-2-(2-[(etylamino)karbonyl]amino-6-nitro-l,3-benzotiazol-7-yl)acetát ’H NMR 1,1 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,4 (s, 9H), 3,2 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 6,9 (br s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 11,25 (br s, 1H). LC/MS 3,32 min, 381 (MET).
133
Príklad 179
A-etyl-A'-(7-etyl-6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)močovina ’HNMR, 1,1 (t, 3H, J=7,2Hz), 1,3 (t, 3H, J=7,4Hz), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 7,0 (br s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 11, 35 (br s, 1H). LC/MS 3,13 min, 295 (Mrf), 293 (M-H-).
Príklad 180
A-(7-alyl-6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)-A'-etylmočovina ’H NMR 1,1 (t, 3H, J - 7,2 Hz), 3,2 (m, 2H), 3,82 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,06 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,0 (m, 1H), 6,8 (br s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 11, 17 (br s, 1H). LC/MS 3,04 min, 307 (MH+), 305 (M-H’).
Príklad 181
A-(7-benzyl-6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yI)-A'-etylmočovina
Ή NMR 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,15 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,77 (br s, 1H), 7,11-7,29 (m, 5H), 7,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 11,15 (br s, 1H). LC/MS 3,44 min, 357 (MH+), 355 (M-H’).
Príklad 182
A-etyl-A'-(6-nitro-7-fenyl-l,3-benzotiazol-2-yl)močovina
LC/MS 2,51 min, 341 (MHC), 343 (M-H’).
Príklad 183
A-etyl-A'-(7-metyl-6-nitro-l,3-benzotiazol-2-yl)močovina ’H NMR, 1,1 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,73 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 6,79 (br s, 1 H), 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 11,15 (br s, 1H). LC/MS 2,85 min, 281 (ΜΗ4), 279 (M-H·).
134
Schéma 6
Príprava 4
2-bróm-l,3-cyklohexadión (1)
Do roztoku 1,3-cyklohexadiónu (1,15 g, 10,0 mol, 97% čistota) a 48% HBr (vodný roztok) (1,5 ml, 13,3 mmol, 1,33 ekviv.) v H2O (10 ml) pri teplote asi 20 °C sa pridáva po kvapkách v priebehu asi 10 minút horúci roztok KBrO3 (0,55 g, 3,30 mol, 0,33 ekviv.) v H2O (10 ml). Je dôležité udržať teplotu zmesi KBrO3 a H2O okolo 35 °C, aby bola draselná soľ rozpustená. Reakčná zmes sa po pridaní ohreje a zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 15 min. Precipitát sa odfiltruje a premyje s H2O (3x5 ml), pevná látka sa suší vo vákuu, čím sa získa 1,68 g (88%) zlúčeniny 1. Látka sa použije v nasledujúcej syntéze bez ďalšieho čistenia. *H NMR (CDC13) δ 6,52 (br s, 1H), 2,62 (m, 4H, CH2), 2,03 (p, 2H, J = 6,4 Hz, CH2).
Príprava 5
2-amino-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol (3)
Suspenzia 2-bróm- 1,3-cyklohexadiónu 1 (15,44 g, 80,8 mmol) a tiomočoviny (6,15 g, 80,8 mmol, 1,0 ekviv.) v bezvodom THF (120 ml) sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 2 dní, zreagovanie zlúčeniny. 1 a vznik látky 2 možno sledovať na TLC. Zmes sa koncentruje a pridá sa bezvodý dioxán (120 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 110 °C počas asi 1 dňa, ochladí sa a precipitát sa odfiltruje a premyje THF (2 x 150 ml).
135
Pevná látka sa rozpustí v H2O (100 ml) a neutralizuje sa nasýteným roztokom NaHCCb, dokým nevznikne precipitát, ktorý sa spojí a rekryštalizuje z MeOH, čím sa získa 7,93 g (58 %) zlúčeniny 3. *H NMR (DMSO) δ 8,10 (br s, 2H, NH2), 2,67 (t, 2H, J = 6,0 Hz, C7), 2,36 (t, 2H, J = 6,0 Hz, C7), 1,99 (p, 2H, J = 6,4 Hz, CH2); Teplota topenia 259,3-262,5°C (rozkl.).
Príprava 6 l-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (4).
Roztok 2-amino-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazolu 3 (11,56 g, 68,7 mmol) v bezvodom DMF (200 ml) sa nechá reagovať s trietylamínom (19,2 ml, 137 mmol, 2,0 ekviv.) a etyl izokyanátom (10,9 ml, 137. mmol, 2,0 ekviv.). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 90 °C za stáleho miešania počas asi 3 hodín. DMF rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku, čím sa získa lepkavý hnedý zvyšok. Premytím s Et2O (100 ml) sa získa precipitát, ktorý sa odfiltruje a premyje ďalším Et2O (50 ml). Svetlohnedá pevná látka sa suší vo vákuu, čím sa získa 13,97 g (85 %) zlúčeniny 4. Látka sa použije v nasledujúcej syntéze bez ďalšieho čistenia. *H NMR (DMSO) δ 10,95 (br s, 1H, ΝΉ), 6,66 (br s, 1H, NH), 3,16 (p, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 2,79 (t, 2H, J = 6,1 Hz, CH2), 2,45 (t, 2H, J = 6,5 Hz, CH2), 2,05 (p, 2H, J = 6,4 Hz, CH2), 1,07 (t, 3 H, J = 7,2 Hz, CH3); LC/MS 240 (MFC); RPHPLC RT 2,27 min.
136
Príprava 7 l-(6,6-dibróm-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (5).
Roztok l-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny 4 (5,00 g,
20,9 mmol), 48% HBr (vodný roztok) (1,20 ml, 2,09 mmol, 0,1 ekviv.) a AcOH (45 ml) sa nechá za stáleho miešania reagovať po kvapkách s roztokom Br2 (2,21 ml, 42,8 mmol, 2,05 ekviv.) v AcOH (5 ml). Reakčná zmes sa za stáleho miešania zahrieva pri teplote asi 45 °C počas asi 16 hodín pod spätným chladičom. Získa sa oranžová suspenzia, pevná látka sa odfiltruje a premyje s Et2O (20 ml), toluénom (50 ml) a Et2O (3 x 30 ml). Po sušení vo vákuu sa získa 7,78 g (94 %) zlúčeniny 5.
*H NMR (DMSO) δ 11,35 (br s, 1H, NH), 6,78 (br s, 1H, NH), 3,18 (m, 2H, CH2), 3,12 (t, 2H, J = 5,6 Hz, C7), 2,91 (t, 2H, J = 5, 6 Hz, CH2), 1,08 (t, 3H, J - 7,2 Hz, CH3); LC/MS 396 (Mlf); RP HPLC RT 3,04 min.
Príklad 184 l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (6)
Suspenzia l-(6,6-dibróm-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny 5 (7,78 g, 19,6 mmol) v THF (50 ml) sa nechá reagovať s DBU (8,79 ml, 58,8 mmol, 3,0 ekviv.) po kvapkách pri teplote asi 20 °C. Po pridaní DBU vznikne tmavozelená suspenzia, ktorá sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje a zvyšok sa nechá reagovať s nasýteným roztokom NTL»C1 (vodný roztok) kvôli neutralizácii zmesi, čím sa získa svetlý precipitát, ktorý sa odfiltruje a premyje s H2O (2 x 50 ml), malým množstvom MeOH a CH2C12 a nakoniec sa suší vo vákuu, čím sa získa 4,83 g (78 %) požadovanej zlúčeniny 6. *H NMR (DMSO) δ 10,68 (br s, 1H, NH), 7,43 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz, AŕH), 6,70 (br s, 1H, NH), 3,18 (m, 2H, CH2), 1,09 (t, 3H, J = 7, 2 Hz, CH3). LC/MS 316 (MH+); RP-HPLC RT 2,80 min.
Υ$Ί
Schéma 8
Príprava 8 l-(6-bróm-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (7).
Roztok l-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny 4 (1,00 g,
4,18 mmol) a 48% HBr (vodný roztok) (0,24 ml, 2,09 mmol, 0,5 ekviv.) v AcOH (18 ml) sa za stáleho miešania nechá reagovať po kvapkách s roztokom Br2 (0,23 ml, 4,39 mmol, 1,05 ekviv.) v AcOH (1 ml). Reakčná zmes sa za stáleho miešania zahrieva pri teplote asi 45 °C počas asi 16 hodín pod spätným chladičom, čím sa získa oranžová suspenzia. Pevná látka sa potom odfiltruje a premyje AcOH (5 ml), toluénom (2x3 ml) a Et2O (2x5 ml). Po sušení vo vákuu sa získa 1,11 g (83 %) požadovanej zlúčeniny 7. *H NMR (DMSO) δ 11,15 (br s, 1H, NH), 6,73 (br s, 1H, NH), 4,87 (t, 1H, J - 4,6 Hz, CH), 3,17 (m, 2H, CH2), 2,87 (dd, 2H, J - 7,2, 4,4 Hz, CH2), 2,61-2,54 (m, 1H, CH2), 2,39-2,33 (m, 1H, CH2), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); LC/MS 318 (MH1); RP-HPLC RT 2,68 min. .
Príprava 9 l-(7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (8)
Do suspenzie l-(6-bróm-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny 5 (0,100 g, 0,314 mmol) v THF (1,0 ml) sa pridá DBU (0,141 ml, 0,94 mmol, 3 ekviv.) po kvapkách pri teplote asi 20 °C. Po pridaní DBU vznikne tmavozelená suspenzia, ktorá sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje a
138 rozpustí v DMF (2 ml). Čistením s LC/MS sa získa 0,024 g (32 %) požadovanej zlúčeniny 8. ‘H NMR (DMSO) δ 10,54 (br s, 1H, NH), 7,17-7,07 (m, 2H, ArH), 6,63 (d, 1H, J = 6,9
Hz, ArH), 6,70 (br s, 1H, NH), 3,18 (m, 2H, CH2), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3). LC/MS
Zlúčenina
Príklad 185 9
Príklad 186 10
Príklad 187 11
Príklad 188 12
Príklad 189 13
Príklad 190 14
Príklad 191 15
R1
C6H5CH2 CH3(CH3)2CHCH3O(CH2)2O(CH2)2 p-F-C6H4CH2cf3so2NH2COC(CH3)2Všeobecný spôsob pre l-(6-bróm-7-alkoxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovinové zlúčeniny 9-13
Zmes l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny 6 a uhličitanu draselného (1,05 ekviv.) v bezvodom DMF sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 0,5 hodiny a ochladí sa na teplotu asi 0 °C. Zmes sa nechá reagovať s alkylhalogenidom (1,0 ekviv.) a mieša sa pri teplote asi 0-85 °C počas asi 16 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá metanol a pevná látka sa odfiltruje a premyje metanolom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v DMF. Roztok so surovou reakčnou zmesou sa čistí preparatívnou LC/MS, čím sa získa čistý požadovaný produkt:
Príklad 185 l-(6-bróm-7-benzyloxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (9)
139
Zmes l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny 6 (0,050 g, 0,16 mmol) a uhličitanu draselného (0,023 g, 0,17 mmol, 1,05 ekviv.) v bezvodom DMF (1,6 ml) sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 0,5 hodiny a ochladí sa na teplotu asi 0 °C. Reakčná zmes sa nechá reagovať s benzylbromidom (0,019 ml, 0,16 mmol, 1,0 ekviv.) a mieša sa pri teplote asi 0 °C počas asi 16 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá metanol (10 ml), pevná látka sa odfiltruje a premyje metanolom (3 ml), rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v DMF (2 ml). Surový reakčný roztok sa čistí LC/MS, čím sa získa 0,029 g (45 %) požadovanej zlúčeniny 9. 'H NMR (DMSO) δ 10,86 (br s, 1H, NH), 7,59-7,34 (m, 7H, ArH), 6,72 (br s, 1H, NH), 5,17 (s, 2H, CH2), 3,18 (m, 2H, CH2), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); LC/MS 406 (ΜΗ*); RP-HPLC RT 3,8 min.
Príklad 186 l-(6-bróm-7-metoxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (10)
Zmes l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny 6, uhličitanu draselného a jódmetánu v DMF sa nechá reagovať, čím sa získa 0,0034 g (2 %) požadovanej zlúčeniny 10. *H NMR (DMSO) δ 10,88 (br s, 1H, NH), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 6,82 (br s, 1H, NH), 3,93 (s, 3H, CH3), 3,18 (m, 2H, CH2), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); LC/MS 330 (MFT); RP-HPLC RT 3,04 min.
Príklad 187 l-(6-bróm-7-izopropoxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (11)
Zmes l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-moČoviny 6, uhličitanu draselného a 2-brómpropánu v DMF sa nechá reagovať, čím sa získa 0,046 g (81 %) požadovanej zlúčeniny 11. *H NMR (DMSO) δ 10,83 (br s, 1H, NH), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 6,71 (br s, 1H, NH), 4,69 (hept, 1H, J = 6,0 Hz, CH), 3,18 (m, 2H, CH2), 1,32 (d, 6H, J = 6,1 Hz, CH3), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); LC/MS 358 (MH+); RP-HPLC RT 3,42 min.
Príklad 188 l-(6-bróm-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (12)
140
Zmes l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny 6, uhličitanu draselného a 2-(2-metoxyetoxy)etylbromidu v DMF sa nechá reagovať, čím sa získa 0,026 g (39 %) požadovanej zlúčeniny 12. *H NMR (DMSO) δ 10,65 (br s, 1H, NH) 7,54 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ar), 7,32 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 6,73 (br s, 1H, NH), 4,24 (d, 2H, J = 4,4 Hz, CH2), 3,76 (d, 2H, J - 4,8 Hz, CH2), 3,61 (dd, 2H, J = 6,0, 5,2 Hz, CH2), 3,48, (dd, 2H, J = 6,0, 5,2 Hz, CH2), 3,26 (s, 3H CH3), 3,19 (m, 2H, CH2), 1,09 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3); LC/MS 418 (MFľ); RP-HPLC RT 2,95 min.
Príklad 189 l-(6-bróm-7-(4-fluór-benzyloxy)-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (13):
Zmes l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny 6, uhličitanu draselného a /?-fluór-benzylbromidu v DMF sa nechá reagovať, čím sa získa 0,013 g (19 %) požadovanej zlúčeniny 13. *H NMR (DMSO) δ 1,08 (t, 3H, J = 8Hz CH2CH3), 3,18 (m, 2H, CH2), 5,16 (s, 2H, OCH2Ar), 6,73 (br s, 1H, NH), 7,26 (dd, 2H, J = 4,4 Hz, ArH), 7,36 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,56 (d, 1H, J = 4 Hz, ArH), 7,58 (d, 2H, J = 4 Hz, ArH), 10,89 (br s, 1H, NH). Retenčný čas pri HPLC je 3,61 min.
Príklad 190 l-(6-bróm-7-trifluórmetánsulfonyl-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (14):
Do roztoku l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny (50 mg, 0,158 mmol) v pyridíne (1 ml) sa pridá v 3 podieloch (CF3SO2)2O (29 μΐ, 0,174 mmol) s asi 45 minútovými prestávkami. Reakčná zmes sa mieša počas asi 3 hodín pri teplote asi 35 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparí, surová látka sa čistí LC/MS, čím sa získa 23 mg (32 %) čistej zlúčeniny 14. ’H NMR (DMSO) δ 1,09 (t, 3H, J = 8Hz, CH3), 3,19 (m, 2H, CH2), 6,79 (br s, 1H, NH), 7,67 (d, 1H, J = 12Hz, ArH), 7,80 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 11,20 (br s, 1H, NH). Retenčný čas pri HPLC je 3,58 min.
Príklad 191 l-(6-bróm-7-(2-aminokarboxy)izopropoxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (15):
141
Zmes l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazoIyl)-3-etyl-močoviny 6 (0,050 g, 0,16 mmol), uhličitanu cézneho (0,155 g, 0,48 mmol, 3,0 ekviv.) a 60% hydridu sodného (0,019 g, 0,48 mmol, 3,0 ekviv.) v bezvodom dioxáne (1,0 ml) sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 0,5 hodiny, potom sa pridá 2-bróm-2-metylpropionylamid (0,079 g, 0,48 mmol, 3,0 ekviv.). Zmes sa zahrieva pri teplote asi 110 °C počas asi 18 hodín, pridá sa DMPU (2 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote asi 85 °C počas asi ďalších 18 hodín. Pridá sa ďalší podiel 60% hydridu sodného (0,013 g, 0,32 mmol, 2,0 ekviv. v minerálnom oleji). Po asi 3,5 dňoch sa reakcia rýchlo ochladí H2O (1 ml). Zmes sa koncentruje vo vákuu a pridá sa EtOAc (25 ml). Precipitát sa odfiltruje a premyje dietyléterom (2x5 ml) a metanolom (2 x 5 ml). Organický roztok sa koncentruje a zvyšok sa rozpustí v DMF (2 ml). Po čistení technikou LC/MS sa získa 0,021 g (33 %) požadovanej zlúčeniny 15. *H NMR (DMSO) Ô 10,81 (br s, 1H, NH), 7,73 (br s, 1H, NH2), 7,57 (d, 1H, J=8,6 Hz, ArH), 7,44 (br s, 1H, NH2), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 6,71 (br, s, 1H; NH), 3,18 (m, 2H, CH2), 1,46 (s, 6H, CH3), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); LC/MS 401 (MFf); RP-HPLC RT 2,64 min.
Príklad 192 l-(6-bróm-7-metoxy-2-benzotiazolyl)-l-metyl-3-etyl-močovina (16):
Zlúčenina 16 sa izoluje v malom množstve ako vedľajší produkt pri príprave zlúčeniny 10. Izoluje sa 0,0030 g (2 %) požadovanej zlúčeniny 16. *H NMR (DMSO) δ 7,73 (t, 1H, J=5,4Hz, NH), 7,56 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,40 (d, 1H, J - 8,5 Hz, ArH), 3,94 (s, 3H, CH3), 3,59 (s, 3H, CH3), 3,24 (m, 2H, CH2), 1,09 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3); LC/MS 344 (MFľ); RP-HPLC RT 3,58 min.
142
Príklad 193
-(7-hydroxy-6-nitro-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (17):
Do roztoku 2-metylpyridónu (0,020 ml, 0,20 mmol, 1,2 ekviv.) v bezvodom acetonitrile (0,5 ml) sa pridá nitrónium-tetrafluórborát (0,045 g, 0,32 mmol, 1,9 ekviv.). Suspenzia sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 5 minút za vzniku oranžového roztoku. Roztok sa potom prevedie do suspenzie l-(7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny 8 (0,040 g, 0,17 mmol) v acetonitrile (0,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 15 min, potom vytrepáva v dietyléteri (8 ml) a neutralizuje premývaním nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1,5 ml). Organický extrakt sa koncentruje a rozpustí v metanole (2 ml). Čistením LC/MS, potom zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi metylénchloridu a metanolu (40:1) sa získa 0,005 g (10 %) požadovanej zlúčeniny 17. *H NMR (DMSO) δ 11,20 (br s, 1H, NH), 8,02 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH), 7,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz, ArH), 6,78 (br s, 1H, NH), 3,20 (m, 2H, CH2), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3). LC/MS 283 (MH+); RP-HPLC RT 2,74 min.
6, R1 = H
11, Ri = CH(CH,)2
18, R1 = H
19, R1 = CH(CH3)2
Príklad 194 l-(4,6-dibróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina (18):
r '
Do suspenzie l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny (50 mg, 0,158 mmol) v AcOH (2 ml) pri teplote asi 20 °C sa pridá Br2 (9 μΐ, 0,174 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 15 min. Pridá sa toluén (10 ml) a rozpúšťadlá sa odparia. Surová látka sa čistí preparatívnou LC/MS, čím sa získa 19 mg (30 %) čistej zlúčeniny 18. ’H NMR (DMSO) δ 1,09 (t, 3H, J = 6Hz, CH3), 3,19 (m, 2H, CH2), 6,55 (br s, 1H, NH), 7,68 (s, 1H, ArH), 10,51 (br s, 1H, NH alebo OH), 11,20 (br s, 1H, NH alebo OH). Retenčný čas pri HPLC je 2, 90 min.
143
Príklad 195
1-(4,6-dibróm-7-izopropoxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina, (19):
Zlúčenina sa pripraví z l-(6-bróm-7-izopropoxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny vyššie uvedený spôsobom. Čistením LC/MS sa získa 25 mg (41 %) čistej zlúčeniny 19. *H
I
NMR (DMSO) δ 1,08 (t, 3H, J = 8Hz, CH2CH3), 1,32 (d, 6H, J = 4 Hz, CH(CH3)2), 3,19 (m, 2H, CH2), 4,68 (m, 1H, CH(CH3)2), 6,59 (br s, 1H, NH), 7,83 (s, 1H, ArH), 11,45 (br s, 1H, NH). Retenčný čas pri HPLC je 4,01 min.
OH
Príklad 196-197 l-(4-chlór-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina, (20) a l-(6-chlór-7-hydroxy-2benzotiazolyl)-3-etyl-močovina, (21):
Do roztoku l-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny (50 mg, 0,209 mmol) v DMF (1 ml) sa pridá čerstvo pripravený roztok Cl2 v DMF (3 ml) sýtený pri teplote asi 20 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 80 °C počas asi 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a surová látka sa čistí LC/MS technikou, čím sa získa 6 mg (11 %) zmesi čistej zlúčeniny 20 a 21 v pomere (1:1). 'H NMR (DMSO) δ 1,08 (t, 3H, J = 8Hz, CH2CH3), 3,16 (m, 2H, CH2), 6,63 (d, 0,5H, J = 8 Hz, ArH), 6,64 (br s, 0,5H, NH), 6,87 (br s, 0,5H, NH), 7,01 (d, 0,5H, J = 8 Hz, ArH), 7,22 (d, 0,5H, J = 8 Hz, ArH), 7,25 (d, 0,5H, J = 8 Hz, ArH). Retenčný čas pri HPLC je 2,54 min.
Príklad 198 l-(4,6-dichlór-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močovina, (22):
144
Roztokom l-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolyl)-3-etyl-močoviny (50 mg, 0,209 mmol) v AcOH (2 ml) sa nechá prebublávať plynný Cl2 počas asi 1 minúty pri teplote asi 20 °C. Vzniknutý biely precipitát sa odfiltruje, čím sa získa 5 mg (8 %) čistej zlúčeniny 22. !H NMR (DMSO) δ 1,09 (t, 3H, J = 6Hz, CH3), 3,19 (m, 2H, CH2), 6,59 (br s, 1H, NH), 7,47 (s, 1H, AŕH), 10,58 (br s, 1H, NH alebo OH), 11,26 (br s, 1H, NH alebo OH). Retenčný čas pri HPLC je 2,73 min.
Všeobecný spôsob prípravy l-(7-alkinyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovinových zlúčenín
Krok A: l-(7-trifluórmetylsulfonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Do roztoku l-(7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (1,50 g, 6,32 mmol) v ml pyridínu pri teplote asi 0 °C sa pridá po kvapkách anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (2,13 ml, 12,64 mmol). Zmes sa mieša pri teplote asi 0 °C počas asi 2 hodín. Reakcia sa rýchlo ochladí s 15 ml MeOH a rozpúšťadlo sa odparí. Surová zmes sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi metylénchloridu a metanolu (90:1), čím sa získa 1,45 g (62 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 369,9 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,34 min.
Krok B: Zmesou l-(7-trifluórmetylsulfonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny,
Pd(PPh3)2Cl2 (0,08 ekviv.) a trietylamínu (4,3 ekviv.) v bezvodom DMF sa nechá prebublávať plynný dusík počas asi 5 min, potom sa pridá alkín podľa výberu (5, 0 ekviv.). Zmes sa za stáleho miešania zahrieva pri teplote asi 100 °C v uzavretej nádobe počas asi 18 hodín. Zmes sa ochladí, vytrepáva s MeOH a zahusťuje do sucha. Čistením zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi etylacetátu a heptánov sa získajú čisté požadované produkty. 1 .
Príklad 199 l-(7-trimetylsilylacetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmesou l-(7-trifluórmetylsuifonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,080 g, 80% čistota, 0,17 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,010 g, 0,014 mmol, 0,08 ekviv.) a trietylamínu (0,102 ml, 0,73 mmol, 4,3 ekviv.) v 1 ml bezvodého DMF sa nechá prebublávať plynný dusík počas 5 min, potom sa pridá trimetylsilylacetylén (0,12 ml, 0,85 mmol, 5,0 ekviv.). Zmes
145 sa za stáleho miešania zahrieva pri teplote asi 100 °C v uzavretej nádobe počas asi 18 hodín, ochladí, vytrepáva v 10 ml MeOH a zahusťuje do sucha. Čistením zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi etylacetátu a heptánov (2/1) sa získa čistá požadovaná zlúčenina 0,050 g (93 %). LC/MS 318 (M+l); Retenčný čas pri LC je 9,25 min.
l-(7-acetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(7-trimetylsilylacetyIenyl-2-benzotiazoIyl)-3-etylmočoviny 2 (0,050 g, 0,16 mmol) a IM vodného roztoku KOH (0,16 ml, 0,16 mmol, 1,0 ekviv.) v 1,5 ml zmesi DMF a MeOH (2:1) sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 2 hodín. Zmes sa vytrepáva v 10 ml MeOH a precipitát sa odfiltruje, matečný roztok sa koncentruje a čistí preparatívnou HPLC, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,006 g (15 %). LC/MS 246 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,77 min.
Príklad 200 l-(7-(A,A-dimetylmetylacetylenyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podľa všeobecného spôsobu prípravy alkinylových zlúčenín sa nechá reagovať zmes l-(7-trifluórmetylsulfonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, trietylamínu, Pd(PPh3)2Cl2 a Α,Α-dimetylmetylacetylénu v DMF, čím sa získa 0,0025 g (8 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 303 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,20 min.
Príklad 201 l-(7-(2'-pyridinylacetylenyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podľa všeobecného spôsobu prípravy alkinylových zlúčenín sa nechá reagovať zmes l-(7-trifluórmetylsulfonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, trietylamínu, Pd(PPh3)2Cl2 a 2-pyridinyIacetylénu v DMF, čím sa získa 0,020 g (57 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 322,9 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,18 min.
Príklad 202 l-(7-izopropoxy-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Roztok l-(6-bróm-7-izopropoxy-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,036 g, 0,10 mmol) v 0,5 ml DME sa ochladí na teplotu asi -78 °C a nechá reagovať s roztokom 1,6 M
146 zz-BuLi v hexánoch (0,16 ml, 0,26 mmol, 2,6 ekviv.), mieša sa pri teplote miestnosti počas asi 20 min, potom sa pridá roztok /V-chlórsukcínimidu (NCS) (0,015 g, 0,11 mmol, 1,1 ekviv.) v 0,5 ml DME, zahrieva sa pri teplote asi 0 °C počas asi 0,5 hodiny, vytrepáva v MeOH a čistí HPLC, čím sa získa 0,007 g (25 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 279,9 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,10 min.
Príklad 203 l-(7-fenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmesou l-(7-trifluórmetylsulfonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,050 g, 80% čistota, 0,11 mmol), chloridu lítneho (0,039 g, 0,92 mmol, 8,4 ekviv.), trifenylfosfínu (0,017 g, 0,066 mmol, 0,6 ekviv.), Pd(PPh3)2Cl2 (0,010 g, 0,013 mmol, 0,12 ekviv.), tributylfenylcínu (0,036 ml, 0,33 mmol, 3,0 ekviv.) a kryštalického 2,6-di-/erc-butyl-4metylfenolu v 1 ml bezvodého DMF sa nechá prebublávať plynný dusík a zmes sa zahrieva pri teplote asi 120 °C v uzavretej banke počas asi 36 hodín. Po 24 hodinách sa pridá ďalší katalyzátor Pd(PPh3)2Cl2 (0,010 g, 0,013 mmol, 0,12 ekviv.) a Sn-činidlo (0,024 ml, 0,22 mmol, 2,0 ekviv.). Zmes sa vytrepáva v MeOH, filtruje a koncentruje. Čistením HPLC technikou sa získa 0,004 g (12 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 298,0 (M+l), Retenčný čas pri LC je 3,37 min.
Príklad 204 l-(7-vinyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podobne ako u syntézy zlúčeniny podľa príkladu 203 sa , zmesou l-(7trifluórmetylsulfonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,050 g, 80% čistej, 0,11 mmol), chloridu lítneho (0,039 g, 0,92 mmol, 8,4 ekviv.), trifenylfosfínu (0,017 g, 0,066 mmol, 0,6 ekviv.), Pd(PPh3)2Cl2 (0,009 g, 0,013 mmol, 0,12 ekviv.), tetravinylcínu (0,040 ml, 0,22 mmol, 2,0 ekviv.) a kryštalického 2,6-di-/e?'c-butyl-4-metylfenolu nechá prebublávať plynný dusík a zmes sa zahrieva pri teplote asi 100 °C počas asi 1,5 hodiny, vytrepáva v MeOH, filtruje, koncentruje a čistí HPLC technikou a preparatívnou TLC v zmesi etylacetátu a heptánu, čím sa získa 0,004 g (14 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 248 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,96 min.
147
Príklad 205 l-(6-bróm-7-trifluórmetylsulfonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Do roztoku l-(6-bróm-7-hydroxy-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (3,35 g, 10,6 mmol) v 40 ml pyridínu pri teplote asi 0 °C sa po kvapkách pridá anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (2,67 ml, 15,9 mmol), mieša sa pri teplote asi 0 °C počas asi 4 hodín. Reakcia sa vytrepáva v 100 ml AcOEt, premyje 70 ml 2M HCI a 70/ml soľanky. Roztok sa suší (MgSO4) a koncentruje, surová zmes sa čisti zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi AcOEt a heptánu (1/3), čím sa získa 2,39 g (50 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 445,9 (M-l); Retenčný Čas pri LC je 3,84 min.
l-(6,7-di-vinyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podobne ako u syntézy zlúčeniny podľa príkladu 203 sa zmesou l-(6-bróm-7trifluórmetylsulfonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,100 g, 0,22 mmol), chloridu lítneho (0,078 g, 1,84 mmol, 8,4 ekviv.), trifenylfosfinu (0,034 g, 0,13 mmol, 0,6 ekviv.), Pd(PPh3)2Cl2 (0,018 g, 0,026 mmol, 0,12 ekviv.), tetravinylcínu (0,080 ml, 0,44 mmol, 2,0 ekviv.) a kryštalického 2,6-di-fcrc-butyl-4-metylfenolu nechá prebublávať plynný dusík a zmes sa zahrieva pri teplote asi 100 °C počas asi 18 hodín. Po 2 hodinách sa pridá do zmesi ďalšie Sn-činidlo (0,080 ml, 0,44 mmol, 2,0 ekviv.). Zmes sa vytrepáva v MeOH, filtruje a koncentruje. Čistením HPLC technikou a zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi etylacetátu a metylénchloridu (1/4) sa získa požadovaná zlúčenina 0,014 g (23 %). LC/MS 274,3 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,32 min.
Všeobecný spôsob prípravy 2-amino-6-substituovaných benzotiazolových zlúčenín
Roztok 4-substituovaného anilínu a KSCN (2,0 ekviv.) v octovej kyseline sa ochladí na teplotu asi 5 °C a nechá sa reagovať po kvapkách s roztokom brómu v octovej kyseline (1,0 ekviv.). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 1 až 3 hodín, precipitát sa odfiltruje a premyje Et2O, čím sa získa pevná látka, ktorá sa neutralizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného za vzniku nového precipitátu, ktorý sa odfiltruje, premyje vodou a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
148
Príklad 206
2-amino-6-benzyl-benzotiazol
Roztok 4-benzylanilínu (0,916 g, 5,00 mmol) a KSCN (0,97 g, 10,0 mmol, 2,0 ekviv.) v 10 ml kyseliny octovej sa ochladí na teplotu asi 5 °C a nechá sa reagovať po kvapkách s roztokom brómu (0,258 ml, 5,00 mmol, 1,0 ekviv.) v 2 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny, precipitát sa odfiltruje a premyje Et2O. Vzniknutá pevná látka sa neutralizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, čím sa obdrží precipitát, ktorý sa odfiltruje, premyje vodou a MeOH a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina 1,06 g (88 %). LC/MS 241,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,46 min.
l-(6-benzyl-2-benzotiazolyl)-3-etyl močovina
Suspenzia 2-amino-6-benzyl-benzotiazolu (0,040 g, 0,17 mmol), trietylaminu (0,104 ml, 0,77 mmol, 4,5 ekviv.) a etylizokyanátu (0,049 ml, 0,64 mmol, 3,8 ekviv.) v 1 ml toluénu sa zahrieva pri teplote asi 95 °C počas asi 16 hodín, precipitát sa odfiltruje, premyje Et2O a MeOH a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,029 g (56 %). LC/MS 312,3 (M+l). Retenčný čas pri LC je 2,62 min.
Príklad 207
2-amino-6-(4'-fluórfenoxy)-benzotiazol
Roztok 4-(4'-fluórfenoxy)anilínu (0,305 g, 1,50 mmol) a KSCN (0,29 g, 3,00 mmol, 2,0 ekviv.) v 3 ml kyseliny octovej sa ochladí na teplotu asi 5 °C a nechá sa reagovať po kvapkách s roztokom brómu (0,077 ml, 1,50 mmol, 1,0 ekviv.) v 2 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 2 hodín, precipitát sa odfiltruje a premyje Et2O. Matečný roztok z filtrácie sa koncentruje a zvyšok sa spojí s precipitátom. Vzniknutá pevná látka sa neutralizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, čím sa obdrží precipitát, ktorý sa odfiltruje, premyje vodou a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,403 g (90 %). LC/MS 261,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,44 min.
149
Príklad 208
2-amino-6-(4'-pyridinylmetyl)-benzotiazol
Roztok 4-(4'-pyridinylmetyl)aniIínu (0,368 g, 2,00 mmol) a KSCN (0, 388 g, 4,00 mmol, 2,0 ekviv.) v 5 ml kyseliny octovej sa ochladí na teplotu asi 5 °C a nechá sa reagovať po kvapkách s roztokom brómu (0,103 ml, 2,00 mmol, 1,0 ekviv.) v 2 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, precipitát sa odfiltruje a premyje EtíO. Vzniknutá pevná látka sa neutralizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, čím sa obdrží precipitát, ktorý sa odfiltruje, premyje vodou a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,41 g (85 %). LC/MS 242,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 1,61 min.
Všeobecný spôsob prípravy l-(6-substituovaných-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovinových zlúčenín
Suspenzia 2-amino-6-substituovaného benzotiazolu, trietylamínu (3,0 ekviv.) a etylizokyanátu (2,5 ekviv.) v toluéne sa zahrieva pri teplote asi 95 °C počas asi 3 až 20 hodín. Precipitát sa odfiltruje, premyje Et2O a MeOH a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Príklad 209
-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)-3 -etyl močovina
Zmes 2-amino-6-(4'-fluórfenoxy)-benzotiazolu, trietylamínu a etylizokyanátu v toluéne sa nechá reagovať podľa vyššie uvedeného všeobecného spôsobu, čím sa získa 0,041 g (66 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 332,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,66 min.
Príklad 210 l-(6-(4'-pyridinylmetyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes 2-amino-6-(4'-pyridinylmetyl)-benzotiazolu, trietylamínu a etylizokyanátu v toluéne sa nechá reagovať podľa vyššie uvedeného všeobecného spôsobu, čím sa získa
150
0,100 g (62 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 313,3 (M+l); Retenčný čas pri LC je 1,96 min.
Príklad 211 l-(6-fluór-7-chlór-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina a l-(5-chlór-6-fluór-2-benzotiazolyl)3-etylmočovina
Roztok 3-chlór-4-fluór-anilínu (0, 300 g, 2,06 mmol) a KSCN (0,412 g, 4,25 mmol, 2,06 ekviv.) v 5 ml kyseliny octovej sa ochladí na teplotu asi 5 °C a nechá sa reagovať po kvapkách s roztokom brómu (0,159 ml, 3,09 mmol, 1,5 ekviv.) v 5 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 3 hodín, koncentruje a čistí na stĺpci silikagélu v zmesi AcOEt a metylénchloridu (1/8), čím sa získa 0,041 g (10 %) zmesi
6-fluór-7-chlór-benzotiazolu a 5-chlór-6-fluór-benzotiazolu. Zmes sa mieša s trietylamínom (0,055 ml, 0,40 mmol, 2,0 ekviv.) a etylizokyanátom (0,031 ml, 0,40 mmol, 2,0 ekviv.) v 1 ml toluénu, zahrieva pri teplote asi 110 °C počas asi jedného dňa. Zvyšok sa zahusťuje do sucha a vytrepáva v DMF. Precipitát sa odfiltruje z roztoku DMF, premyje Et2O a suší vo vákuu, čím sa získa l-(5-chlór-6-fluór-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina 0,003 g. LC/MS 274,0 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,10 min.
DMF matečný roztok sa čistí HPLC technikou a preparatívnou TLC, čím sa získa l-(6-fluór-7-chlór-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina 0,002 g. LC/MS 274,0 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,08 min.
Príklad 212 l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etyl močovina
151
Suspenzia 2-amino-6-bróm-benzotiazolu (6,12 g, 26,2 mmol), trietylamínu (7,30 ml, 52,4 mmol, 2,0 ekviv.) a etylizokyanátu (4,15 ml, 52,4 mmol, 2,0 ekviv.) v 50 ml toluénu sa zahrieva pri teplote asi 90 °C počas asi 15 hodín, precipitát sa odfiltruje, premyje Et2O a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina 7,39 g (94 %). LC/MS 300,0 (M-l); Retenčný čas pri LC je 3,01 min.
Všeobecný spôsob prípravy l-(6-alkinyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovinových zlúčenín
Zmesou l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, Pd(PPh3)2Cl2 (0,05 ekviv.) a trietylamínu (4,3 ekviv.) v bezvodom DMF sa nechá prebublávať plynný dusík počas asi 5 min, potom sa pridá alkín podľa výberu (5,0 ekviv.). Zmes sa za stáleho miešania zahrieva pri teplote asi 80 °C v uzavretej nádobe počas asi 15 hodín, ochladí, vytrepáva MeOH a v _ zahusťuje do sucha. Čistením HPLC technikou alebo zrýchlenou chromatografiou na silikagéli v zmesi etylacetátu a heptánov sa získa čistý požadovaný produkt.
Príklad 213 l-(6-trimetyIsilylacetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmesou l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,100 g, 0,33 mmol),
Pd(PPh3)2Cl2 (0,012 g, 0,017 mmol, 0,05 ekviv.) a trietylamínu (0,20 ml, 1,42 mmol, 4,3 ekviv.) v 1 ml bezvodého DMF sa nechá prebublávať plynný dusík počas asi 5 min, potom sa pridá trimetylsilylacetylén (0,23 ml, 1,65 mmol, 5,0 ekviv.). Zmes sa za stáleho miešania zahrieva pri teplote asi 80 °C v uzavretej nádobe počas asi 15 hodín, ochladí sa, vytrepáva v 10 ml MeOH a zahusťuje do sucha. Čistením HPLC technikou sa získa čistá požadovaná zlúčenina 0,093 g (89 %). LC/MS 318 (M-hl); Retenčný čas pri LC je 3,77 min. 1
Príklad 214 l-(6-fenylacetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, Pd(PPh3)2Cl2, trietylamínu a fenylacetylénu v 1 ml bezvodého DMF sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 213,
152 čím sa získa 0,008 g (8 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 322 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,65 min.
Príklad 215 l-(6-(A//V-dimetylaminomentyl)acetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, Pd(PPh3)2Cl2, trietylamínu a
A/TV-dimetylaminometylacetylénu v 1 ml bezvodého DMF sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 213, čím sa získa 0,145 g (28 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 303 (M+l); Retenčný čas pri LC je 1,40 min.
Príklad 216 l-(6-(4'-fluórfenyljacetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, Pd(PPh3)2Cl2, trietylamínu a 4fluórfenylacetylénu v 1 ml bezvodého DMF sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 213, čím sa získa 0,215 g (94 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 340,3 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,92 min.
Príklad 217 l-(6-(4'-tolyl)acetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, Pd(PPh3)2Cl2, trietylamínu a 4tolylacetylénu v 1 ml bezvodého DMF sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 213, čím sa získa 0,185 g (99 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 336,3 (M+l); Retenčný čas ' , ' ' ' pri LC je 3,07 mih.
Príklad 218 l-(6-acetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(6-trimetylsilylacetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,0710 g, 0,22 mmol) a IM vodného roztoku KOH (1,22 ml, 1,22 mmol, 5,5 ekviv.) v 1,5 ml MeOH sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 2 hodín, zmes sa okyslí s 1 M HCI, potom vytrepáva v 20 ml AcOEt a vodná fáza sa extrahuje 10 ml AcOEt. Spojené organické podiely sa sušia
153 (MgSCL), koncentrujú a čistia HPLC technikou, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,003 g (5 %). LC/MS 246 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,84 min.
Príklad 219 l-(6-(2-fenyletyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Suspenziou l-(6-fenylacetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,048 g, 0,15 mmol) a 10% paládiom na aktívnom uhlí (0,016 g, 10% hmotn. čistota, 0,015 mmol, 0,10 ekviv.) v 2 ml etanolu sa nechá prebublávať plynný dusík, potom plynný vodík. Potom sa zmes mieša pod atmosférou vodíka počas asi 16 hodín, vytrepáva v 8 ml MeOH, filtruje, koncentruje a suší vo vákuu, čím sa získa 0,037 g (76 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 326,3 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,84 min.
Príklad 220 l-(6-(2-(4'-fluór-fenyl)etyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Suspenziou l-(6-(4'-fluórfenyl)acetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,144 g, 0,42 mmol) a Lindlarovým katalyzátorom (0,090 g, 5% hmotn. čistota, 0,042 mmol, 0,10 ekviv.) v 8 ml etanolu sa nechá prebublávať plynný dusík, potom plynný vodík. Zmes sa potom mieša pod atmosférou vodíka počas asi 16 hodín. Výsledná zmes pozostáva zo zlúčeniny majúcej plne redukovanú trojitú väzbu a zlúčeniny majúcej čiastočne redukovanú trojitú väzbu. Pridá sa nový podiel katalyzátora, tzn. paládia na aktívnom uhlí (0,045 g, 0,042 mmol, 0,10 ekviv.). Reakčná zmes sa mieša pod atmosférou plynného vodíka počas asi ďalšej 1 hodiny, vytrepáva v 8 ml MeOH, filtruje, koncentruje a rekryštalizuje z MeOH, čím sa získa 0,046 g (38 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 344,3 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,81 min.
Všeobecný spôsob syntézy l-(6-(2-(Z)-substituovaných-vinyl)-2-benzotiazolyl)-3etylmočovinových zlúčenín
Suspenzia l-(6-substituovaný-acetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovinovej zlúčeniny a Lindlarovho katalyzátora (5% hmotn. čistota, 0,15 ekviv.) v etanole sa preplachuje plynným dusíkom, potom prebubláva plynným vodíkom. Zmes sa mieša pod
154 atmosférou vodíka počas asi 36 hodín, vytrepáva v MeOH, filtruje, koncentruje a čistí preparatívnou TLC, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Príklad 221 l-(6-(2-(Z)-fenylvinyl)-2-benzotiazolyl)-3-etyl močovina
Suspenziou l-(6-fenylacetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,032 g, 83% hmotn. čistota, 0,083 mmol) a Lindlarovým katalyzátorom (0,030 g, 5% hmotn. čistota, 0, 012 mmol, 0, 15 ekviv.) v 2 ml etanolu sa nechá prebublávať plynný dusík, potom sa nechá prebublávať plynný vodík. Zmes sa mieša pod atmosférou vodíka počas asi 36 hodín, vytrepáva v 10 ml MeOH, filtruje, koncentruje a čistí preparatívnou TLC, čím sa získa 0,011 g (41 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 324 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,84 min.
Príklad 222 l-(6-(2-(Z)-(jV,/V-dimetylaminometyl)vinyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(6-(7V,?/-dimetylaminomenthyl)acetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny a Lindlarovho katalyzátora pod atmosférou vodíka sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 221, Čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,013 g (21 %). LC/MS 305,3 (M+l); Retenčný čas pri LC je 1,51 min.
Príklad 223 l-(6-(2-(Z)-(4'-fluórfenyl)vinyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(6-(4'-ťluórfenyl)acetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny a Lindlarovho katalyzátora pod atmosférou vodíka sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 221, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,046 g (38 %). LC/MS 344,3 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,81 min.
Príklad 224
-(6-(2-(Z)-(4'-tolyl)vinyl)-2-benzotiazoly l)-3 -etylmočovina
155
Zmes l-(6-(4'-tolyl)acetylenyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny a Lindlarovho katalyzátora pod atmosférou vodíka sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 221, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,053 g (90 %). LC/MS 338,3 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,02 min.
I
Všeobecný spôsob syntézy l-(6-(2-(E)-substituovaných-vinyl)-2-benzotiazolyl)-3etylmočovinových zlúčenín
Zmesou l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, Pd(PPh3)2Cl2 (0,10 ekviv.), l,3-bis-(difenylfosfino)propánu (dppp) (0,11 ekviv.), trietylaminu (1,2 ekviv), monosubstituovaného eténu (2,0 ekviv.) a dvoch kryštálov BHT v bezvodom DMF sa nechá prebublávať plynný dusík. Zmes sa za stáleho miešania zahrieva pri teplote asi 105 °C v uzavretej nádobe počas asi 15 hodín, ochladí, vytrepáva v MeOH a zahusťuje do sucha.
v r
Čistením zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi s MeOH a metylénchloridom sa získa požadovaná zlúčenina.
Príklad 225 l-(6-(2-(E)-(4'-fluórfenyl)vinyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmesou l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,150 g, 0,50 mmol),
Pd(PPh3)2Cl2, (0,035 g, 0,05 mmol, 0,10 ekviv.), dppp (0,023 g, 0,055 mmol, 0,11 ekviv.), trietylaminu (0,083 ml, 0,60 mmol, 1,2 ekviv.), 4-fluórstyrénu (0,120 ml, 1,00 mmol, 2,0 ekviv.) a dvoch kryštálov BHT v 2 ml bezvodého DMF sa nechá prebublávať plynný dusík. Zmes sa potom za stáleho miešania zahrieva pri teplote asi 105 °C v uzavretej nádobe počas asi 15 hodín, ochladí, vytrepáva v 5 ml MeOH a zahusťuje do sucha. Čistením zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi s MeOH a metylénchloridom (1,5/100) sa získa požadovaná zlúčenina 0,096 g (56 %). Látka sa ďalej čistí precipitáciou z MeOH. LC/MS 342,3 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,86 min.
Príklad 226 l-(6-(2-(E)-fenylvinyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
156
Zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, Pd(PPh3)2Cl2, dppp, trietylamínu, styrénu a dvoch kryštálov BHT v bezvodom DMF sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 225, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,201 g (62 %). LC/MS 324,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,87 min.
Príklad 227 l-(6-(2-(E)-(4'-tolyl)vinyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, Pd(PPh3)2Cl2, dppp, trietylamínu, 4-metyl styrénu a dvoch kryštálov BHT v bezvodom DMF sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 225, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,030 g (37 %). LC/MS 338,0 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,80 min.
Príklad 228
-(6-(2-(E)-(ľ-imidazolyl) vinyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, Pd(PPh3)2Cl2, dppp, trietylamínu, 1-vinylimidazolu a dvoch kryštálov BHT v bezvodom DMF sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 225, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,308 g (97 %). LC/MS 314,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 1,82 min.
Príklad 229 etyl-{[6-(4-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl]amino}metántioát
Suspenzia 2-amino-6-(4'-fluórfenoxy)-benzotiazolu (spojeného s 2,0 ekviv. KBr soli,, 2,50 g, 5,02 mmol) v 10 ml pyridínu sa nechá reagovať po kvapkách s metylchlórtioformiátom (0,65 ml, 7,53 mmol, 01,5 ekviv.), mieša sa pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny a naleje sa do 40 ml ľadovej vody. Zmes sa pomaly okyslí IM roztokom HCI. Výsledný precipitát sa odfiltruje, premyje vodou a MeOH a suší vo vákuu, čím sa získa 1,18 g (65 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 334,9 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,70 min.
Všeobecný spôsob syntézy l-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)-3-prípadne substituovaných-alkylmočovinových zlúčenín
157
Suspenzia etyl-{[6-(4-fluórfenoxy)-2-benzotiazoIyl]amino}metántioátu (zlúčenina podľa príkladu 229) a alkylamínu (1,2 ekviv.) podľa výberu v EtOH sa zahrieva pri teplote asi 80 °C počas asi 2,5 hodín až 3 dní. Zmes sa vytrepáva v MeOH, koncentruje a čistí HPLC technikou, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Príklad 230 l-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)-3-(3-(4-metylpiperazinyl)propyl)močovina
Suspenzia etyl-{[6-(4-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl]amino}metántioátu (0,154 g, 0,46 mmol) a 4-metyl-l-(3-aminopropyl)piperazínu (0,100 ml, 0,55 mmol, 1,2 ekviv.) v 8 ml EtOH sa zahrieva pri teplote asi 80 °C počas asi 3 dní. Precipitát sa odfiltruje, premyje s MeOH a suší vo vákuu, čím sa získa zlúčenina jV-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)etylkarbamát ako vedľajší produkt, 0,004 g (3 %). LC/MS 333,4 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,66 min.
Matečný roztok z filtrácie sa koncentruje a čistí HPLC technikou, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme soli kyseliny octovej. LC/MS 444,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,32 min.
Podiel purifikovanej zlúčeniny sa rozpustí v metylénchloride a premyje 2M roztokom NaOH. Organický podiel sa odparí, rozpustí v AcOEt a nechá reagovať s 1 ml roztoku maleínovej kyseliny v AcOEt. Vzniknutý biely precipitát sa odfiltruje, premyje AcOEt a suší vo vákuu, čím sa získa 0,024 g (8 °/o) požadovanej zlúčeniny vo forme maleínovej soli. LC/MS 444,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,38 min.
V ďalšom priebehu rovnakej reakcie sa po skončení reakcie zmes zahusťuje do sucha. Zvyšok sa rekryštalizuje z Et2O a heptánu, čím sa získa 0,088 g (56 %) požadovaného produktu vo forme voľnej bázy. LC/MS 444,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,17 min.
Príklad 231 l-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)-3-(2-(4-imidazolyl)etyl)močovina
Zmes etyl-{[6-(4-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl]amino}metántioátu a 4-(2-aminoetyl)imidazolu v EtOH sa nechá reagovať podľa spôsobu prípravy voľnej bázy zlúčeniny
158 podľa príkladu 230, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,027 g (46 %). LC/MS 398,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,24 min.
Príklad 232 l-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)-3-(2,2-dimetyl-3-(//,/V-dimetyl)aminopropyl)močovina
Nechá sa reagovať zmes etyl-{[6-(4-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl]amino)metántioátu a 2,2-dimetyl-3-(7/,/V-dimetyl)aminopropylamínu v EtOH, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,047 g (38 %). LC/MS 417,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,46 min.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu z príkladu 230, avšak s použitím príslušného amínu:
LC/MS (M+1)
518,3
518,4
517,7
502,9
413,2
LC retenčný čas (Min)
3,53
2,96
3,92
3,88
2,22
159
Príklad 238
-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)-3 -(4-p iperidi nyl metyl)močovina
Nechá sa reagovať zmes etyl-{[6-(4-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl]amino}metántioátu a A-Boc-4-aminometylpiperídinu v EtOH, čím sa získa analóg požadovanej zlúčeniny chránenej /-Boe, vo forme oleja. Olej sa rozpustí v metylénchloride pri teplote asi 0 °C a nechá sa reagovať s 3 ml 30% TFA roztoku, zahrieva a mieša sa pri teplote miestnosti počas asi 4 hodín, koncentruje, vytrepáva v AcOEt, neutralizuje s NaHCO3 a premyje vodou a soľankou. Organický podiel sa koncentruje a čistí HPLC technikou, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,008 g (7 % celkový výťažok pre dva kroky). LC/MS 401,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,26 min.
Príklad 239 l-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)-3-(2-(l-piperazinyl)etyl)močovina
Zmes etyl-{[6-(4-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl]amino)metántioátu 42 a l-Boc-4-(2-aminoetyl)piperidínu a TFA sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 48, čim sa získa požadovaná zlúčenina, 0,040 g (32% celkový výťažok pre dva kroky). LC/MS 414,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,84 min.
Príklad 240
2-amino-6-aceto-benzotiazol
Podľa všeobecného spôsobu prípravy 2-amino-6-substituovaných benzotiazolových zlúčenín sa nechá reagovať zmes 4-aceto-anilínu, KSCN a brómu v octovej kyseline, čím
I sa získa 6,27 g (66 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 192,9 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,25 min.
Príklad 241 l-(6-aceto-2-benzotiazolyl)-3-etyl močovina
Podľa všeobecného spôsobu prípravy l-(6-substituovaných-2-benzotiazolyl)-3etylmočovinových zlúčenín sa nechá reagovať zmes 2-amino-6-aceto-benzotiazolu, trietylamínu a etylizokyanátu v toluéne, čím sa získa požadovaná zlúčenina 2,08 g (83 %).
160
Príklad 242
7V7-fenyl-3-(2-{[(etylamino)karbonyl]amino}-l,3-benzotiazol-6-yl)-3-oxopropánamid
Do suspenzie l-(6-aceto-2-benzotiazolyl)-3-etyl močoviny (0,100 g, 0,17 mmol) v 2 ml THF pri teplote asi -78 °C sa pridá roztok IM LiHMDS v THF (0,51 ml, 0,51 mmol, 3,0 ekviv.). Zmes sa mieša pri tejto teplote počas asi 15 min, nechá sa reagovať s fenylizokyanátom (0,022 ml, 0,20 mmol, 1,2 ekviv.) a mieša sa pri teplote asi -78 °C počas asi 10 min, potom sa zahrieva až na*teplotu miestnosti počas 5 hodín, rýchlo sa ochladí MeOH, opatrne okyslí HCI a koncentruje sa. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci SiO2 v zmesi MeOH a metylénchloridu (1/100), čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,002 g (3 %). LC/MS 383,0 (M+l); Retenčný čas pri LC je 4,10 min.
Príklad 243 /W-(3-metylfenyl)-3-(2-{[(etylamino)karbonyl]amino}-l,3-benzotiazol-6-yl)-3oxopropánamid
Podobne ako u syntézy zlúčeniny podľa príkladu 242 sa nechá reagovať zmes l-(6-aceto-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, LiHMDS a 3-metylfenylizokyanátu v THF, čím sa získa 0,068 g (41 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 396,8 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,12 min.
Príklad 244
7/7-[4-(dimetylamino)fenyl]-3-(2-{[(etylamino)karbonyl]amino}-l,3-benzotiazol-6-yl)-3oxopropánamid
Podobne ako u syntézy zlúčéniny podľa príkladu 242 sa· nechá reagovať zmes l-(6-aceto-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, LiHMDS a 4-dimetyl-aminofenylizokyanátu v THF, čím sa získa 0,005 g (3 %) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 426,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,00 min.
Príklad 245 l-(6-etoxykarbonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
161
Podľa všeobecného spôsobu prípravy l-(6-substituovaných-2-benzotiazolyl)-3etylmočovinových zlúčenín a podobne ako u syntézy l-(6-benzyl-2-benzotiazolyl)-3etylmočoviny, sa nechá reagovať zmes 2-amino-6-etoxykarbonyl-benzotiazolu, trietylamínu a etyl izokyanátu v toluéne, čím sa získa požadovaná zlúčenina 2,40 g (82 %). LC/MS 294,0 (M+l); Retenčný čas pri LC je 4,29 min.
Príklad 246 l-(6-(2-kyanoacetyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Roztok l-(6-etoxykarbonyl-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (1,20 g, 4,09 mmol) v 5 ml bezvodého DMF sa nechá reagovať s 2 ml acetonitrilu, ochladí sa na teplotu asi 0 °C, potom sa nechá reagovať s IM LiHMDŠ v THF (13,1 ml, 13,1 mmol, 3,2 ekviv.), mieša sa pri tejto teplote počas asi 0,5 hodiny, potom sa zahrieva až na teplotu miestnosti a mieša sa počas ďalších 4 hodín. Po 1 hodine sa pridá ďalší podiel LiHMDS (4 ml, 4,0 mmol, 1,0 ekviv.). Zmes sa rýchlo ochladí s MeOH a vodou, koncentruje a čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi MeOH a metylénchloridu (1/50), čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,640 g (54 %). LC/MS 288,9 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,56 min.
Príklad 247 l-(6-(3-aminopropanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Suspenziou l-(6-(2-kyanoacetyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmoČoviny (0,56 g, 1,94 mmol) a oxidu platičitého (0,176 g, 0,78 mmol, 0,40 ekviv.) v 50 ml zmesi MeOH a chloroformu (2/3) sa nechá prebublávať plynný vodík. Zmes sa mieša pod atmosférou plynného vodíka počas asi 2 dní, filtruje a koncentruje, čím sa získa 0,689 g (kvantitatívny výťažok) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 292,9 (M+l); Retenčný čas pri LC je 1,80 min. Pri HPLC purifikácii sa získa zodpovedajúca soľ kyseliny octovej. LC/MS 292,9 (M+l); Retenčný čas pri LC je 1,80 min.
Podobnou reakciou sa po HPLC purifikácii získa zlúčenina vo forme acetátu.
Príklad 248
A/-[3-(2-{[(etylamino)karbonyl]amino}-l,3-benzotiazol-6-yl)-3-oxopropyl]benzamid
162
Roztok l-(6-(3-aminopropanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,033 g, 0,10 mmol) v 1 ml bezvodého DMF sa nechá reagovať s trietylamínom (0,028 ml, 0,20 mmol, 2,0 ekviv.) pri teplote miestnosti. Zmes sa mieša počas asi 5 min, potom sa pridá benzoylchlorid (0,014 ml, 0,12 mmol, 1,2 ekviv.) a zmes sa mieša počas asi 2,5 hodín, rýchlo sa ochladí s MeOH, filtruje, koncentruje a čistí HPLC technikou, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,011 g (28 %). LC/MS 396,7 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,74 min.
Príklad 249 l-(6-(3-fenylaminokarbonylamino-propanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Roztok l-(6-(3-aminopropanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,033 g, 0,10 mmol) v 1 ml bezvodého DMF sa nechá pri teplote miestnosti reagovať s trietylamínom (0,028 ml, 0,20 mmol, 2,0 ekviv.). Zmes sa mieša počas asi 5 min, potom sa pridá fenylizokyanát (0,013 ml, 0,12 mmol, 1,2 ekviv.) a zmes sa mieša počas asi 2,5 hodiny, rýchlo sa ochladí s MeOH, filtruje, koncentruje a čistí HPLC technikou, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,009 g (22 %). LC/MS 412,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,80 min.
Príklad 250 l-(6-(3-(3-metylfenyl)aminokarbonylamino-propanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podobne ako u syntézy zlúčeniny podľa príkladu 249 sa nechá reagovať zmes l-(6-(3-aminopropanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, trietylamínu a 3-metylfenylizokyanátu v DMF, Čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,021 g (25 %). LC/MS 426,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,94 min.
Príklad 251
Λ7-[3-(2-{ [(etylamino)karbonyljamino }-l, 3-benzotiazol-6-yl)-3-oxopropyl]-4(dimetylamino)benzamid
Podobne ako u syntézy zlúčeniny podľa príkladu 248 sa nechá reagovať zmes l-(6-(3-aminopropanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, trietylamínu a 4-dimetyl163 aminobenzoylchloridu v DMF, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,025 g (25 %) vo forme soli kyseliny octovej. LC/MS 440,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,86 min.
Príklad 252
A//-[3-(2-{[(etylamino)karbonyl]amino}-l,3-benzotiazol-6-yl)-3-oxopropyl]-4fluórbenzamid
Podobne ako u syntézy zlúčeniny podľa príkladu 248 sa nechá reagovať zmes l-(6-(3-aminopropanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, trietylamínu a 4-fluórbenzoylchloridu v DMF, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,008 g (10 %). LC/MS 415,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,17 min.
Príklad 253 ///-[3-(2-[(etylamino)karbonyl]amino}-l,3-benzotiazol-6-yl)-3-oxopropyl]-2,5difluórbenzamid
Podobne ako u syntézy zlúčeniny podľa príkladu 249 sa nechá reagovať zmes l-(6-(3-aminopropanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, trietylamínu a 2,5-difluórbenzoylchloridu v DMF, čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,019 g (22 %). LC/MS 433,0 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,94 min.
Príklad 254
-(6-bróm-1,3 -benzotiazol-2-yl)-3 -etyl-5-metyl-1,3,5-triazinan-2-ón
Nechá sa reagovať zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, metylamínu, formaldehydu a TV-metýlmorfolínu v miešanom rozpúšťadle z etanolu a vody, Čím sa získa požadovaná zlúčenina 1,56 g (88 %).
Príklad 255 l-(6-(2-(E)-(etoxykarbonyl)vinyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podľa všeobecného spôsobu syntézy l-(6-(2-(E)-substituovaných-vinyl)-2benzotiazolyl)-3-etylmočovinových zlúčenín sa nechá reagovať zmes 1-(6-bróm-1,3benzotiazol-2-yl)-3-etyl-5-metyl-l,3,5-triazinan-2-ónu, Pd(PPh3)2Cl2, dppp, trietylamínu,
164 etylakrylátu a dvoch kryštálov BHT v bezvodom DMF, čím sa získa požadovaná zlúčenina 65, 0,022 g (29 %). LC/MS 375,0 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,63 min.
Roztok zlúčeniny (0,019 g, 0,051 mmol) v 1 ml 4M HC1 v dioxáne sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 4 hodín. Zmes sa odfiltruje a pevná látka sa premyje MeOH a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina 66, 0,015 g (94 %). LC/MS 320,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,23 min.
Príklad 256 l-(6-(3-aminofenyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Suspenziou l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,300 g, 1,00 mmol),
3-aminofenylboritej kyseliny (0,237 g, 1,50 mmol, 1,5 ekviv.) a hydrogénuhličitanu sodného (0,210 g, 2,50 mmol, 2,5 ekviv.) v 8 ml miešaného rozpúšťadla z DMF a vody (5/1) sa nechá prebublávať plynný dusík. Do tejto zmesi sa pridá katalyzátor Pd(PPh3)4 (0,058 g, 0,05 mmol, 0,05 ekviv.) a zmesou sa znovu nechá prebublávať plynný dusík, zahrieva sa pri teplote asi 100 °C v uzavretej nádobe počas asi 48 hodín. Po prvých 24 hodinách sa pridá ďalší podiel Pd(PPh3)4 (0,025 g, 0,02 mmol, 0,02 ekviv.) a boritej kyseliny (0,080 g, 0,50 mmol, 0,50 ekviv.). Zmes sa vytrepáva v MeOH, koncentruje, rozpustí v metylénchloride, premyje roztokom hydrogenuhl i čítaného sodného, suší (MgSO4), odparí a čisti zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi MeOH a metylénchloridu (1/50), čím sa získa požadovaná zlúčenina 0,073 g (23 %). LC/MS 313,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,11 min.
Príklad 256 l-(6-(3-fenylaminokarbonylaminofenyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Suspenzia l-(6-(3-aminofenyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny (0,062 g, 0,20 mmol), trietylamínu (0,083 ml, 0,60 mmol, 3,0 ekviv.) a fenyl izokyanátu (0,055 ml, 0,50 mmol, 2,5 ekviv.) v 2 ml toluénu sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny. Biely precipitát sa odfiltruje, premyje Et2O a MeOH a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,038 g (44 %). LC/MS 431,8 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,49 min.
165
Príklad 257 pinakolát 4-pyrazolylboritej kyseliny
Zmesou 4-brómpyrazolu (3,02 g, 20,3 mmol), bis-(pinakoláto)dibóranu (6,20 g, 24,4 mmol, 1,2 ekviv.), KOAc (5,99 g, 60,9 mmol, 3,0 ekviv.) a katalyzátora Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 (0,83 g, 1,02 mmol, 0,05 ekviv.) v 40 DMF sa nechá prebublávať plynný dusík. Zmes sa zahrieva pri teplote asi 95 °C v uzavretej banke počas asi 15 hodín, vytrepáva v AcOEt, koncentruje, znovu vytrepáva v AcOEt, filtruje cez vrstvu silikagélu a koncentruje. Zvyšok sa ďalej čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi EtOAc a heptánu (1/1), čím sa získa požadovaná zlúčenina, 2,46 g (62 %). LC/MS 195,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 1,59 min.
Príklad 258 l-(6-(4-pyrazolyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podobne ako u syntézy l-(6-(3-aminofenyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny sa nechá reagovať zmes pinakolátu 4-pyrazolylboritej kyseliny, l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)3-etylmočoviny, uhličitanu sodného a Pd(PPha)4 v zmesi miešaného rozpúšťadla z DMF a vody, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,543 g (3.0 %). LC/MS 288,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,61 min.
Príklad 259 l-(6-(pinakolátoborano)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podobne ako u syntézy pinakolátu 4-pyrazolylboritej kyseliny sa nechá reagovať zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, bis(pinakoláto)dibóranu, KÔAč a katalyzátora Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 v DMF, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 3,31 g (93 %). LC/MS (M+l) 348,1; Retenčný čas pri LC je 2,62 min.
Príklad 260 metyl-4-(2-{ [(etylamino)karbonyl)amino} -1,3-benzotiazol-6-yl)-1 //-2-pyrolkarboxylát
Podobne ako u syntézy l-(6-(4-pyrazolyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny sa nechá reagovať zmes l-(6-(pinakolátoborano)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, metyl-4166 brómpyrol-2-karboxylátu, uhličitanu sodného a Pd(PPh3)4 v miešanom rozpúšťadle z DMF a vody, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,001 g (1 %). LC/MS 345,0 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,04 min.
Príklad 261 l-(6-(4-chlórfenyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podobne ako u syntézy l-(6-(4-pyrazolyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny sa nechá reagovať zmes l-(6-bróm-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, 4-chlórfenylboritej kyseliny, hydrogénuhličitanu sodného a Pd(PPh3)4 v miešanom rozpúšťadle z DMF a vody (5/1), čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,020 g (18 %). LC/MS 330 (M-l); Retenčný čas pri LC je 2,70 min.
Príklad 262 l-(6-(3-(3-tolyl)aminokarbonylaminofenyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podobne ako u syntézy l-(6-(3-fenylaminokarbonylaminofenyl)-2-benzotiazolyl)3-etylmočoviny sa nechá reagovať zmes 1-(6-(3-aminofenyl)-2-benzotiazolyl)-3etylmočoviny, trietylamínu a 3-tolylizokyanátu v toluéne, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,023 g (26 %). LC/MS 446,2 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,76 min.
Príklad 263
-(6-(1 -fenylaminokarbonylpyrazol-4-yl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podobne ako u syntézy 1-(6-(3-fenylaminokarbony lamino fenyl)-2-benzotiazolyl)3-etylmočoviny sa nechá reagovať zmes l-(6-(4-pyrazolyl)-2-benzotiazolyl)-3etylmočoviny, trietylamínu a fenylizokyanátu v toluéne, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,025g (23 %). LC/MS 407,1 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,85 min.
Príklad 264
1-(6-(3-(2-fluórfenyl)aminokarbonylamino-propanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočovina
Podobne ako u syntézy zlúčeniny podľa príkladu 249 sa nechá reagovať zmes l-(6-(3-aminopropanoyl)-2-benzotiazolyl)-3-etylmočoviny, trietylamínu a 2-fluórfenyl167 izokyanátu v DMF, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,022g (26 %). LC/MS 430,01 (M+l); Retenčný čas pri LC je 2,89 min.
Príklad 265
-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)-3 -(2-(3 -metylaminopropyl))močovina
Podobne ako u syntézy l-(6-(4'-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl)-3-(4-piperidinylmetyl)močoviny sa nechá reagovať zmes etyl-{[6-(4-fluórfenoxy)-2-benzotiazolyl]amino}metántioátu, 3-Boc-3-metylpropylamínu a TFA, čím sa získa požadovaná zlúčenina, 0,044g (39 % celkový výťažok pre dva kroky). LC/MS 375,0 (M+l); Retenčný čas pri LC je 3,17 min.
R1
-=N\ o
TO-íV
Všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
Suspenzia /V-(6-bróm-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-2-yl)-/V-etylmočoviny a tioamidu podľa výberu (1 ekviv.) v n-propanole sa zahrieva pri teplote asi 105 °C počas asi 16 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a zostávajúca surová látka sa čistí preparatívnou HPLC.
Príklad 266 /V-etyl-/V'-[7-(3-pyridyl)-4,5-dihydro[l,3]tiazolo[4',5':3,4]benzo[íť][l,3]tiazol-2yljmočovina
Suspenzia JV-(6-bróm-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazól-2-yl)-N'-etylmočoviny (25 mg, 0,079 mmol) a tionikotínamidu (11 mg, 0,079 mmol) v n-propanole (0,4 ml) sa zahrieva pri teplote asi 105 °C počas asi 16 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a zostávajúca surová látka sa čistí preparatívnou HPLC, čím sa izoluje 10 mg (36 %) čistého produktu.
Príklad 267 /V-etyl-/7'-(7-etyl-4,5-dihydro[l,3]tiazolo[4',5':3,4]benzo[íť][l,3]tiazol-2-yl)močovina
168
Podľa spôsobu uvedeného vyššie, ale so zodpovedajúcou východiskovou látkou namiesto tionikotínamidu, sa izolujú 3 mg (20 %) produktu.
Všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 'N
Suspenzia V-etyl-V'-[7-(3-Rl)-4,5-dihydro[l,3]tiazolo[4',5':3,4]-benzo[l·/][l,3]tiazol-2-yl]močoviny a DDQ (2 ekviv.) v toluéne sa zahrieva pri teplote asi 35 °C počas asi 3 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a čistí preparatívnou HPLC.
Príklad 268
V-etyl-jV'-[7-(3-pyridyl)[l,3]tiazolo[4,,5':3,4]benzo[ď][l,3]tiazol-2-yl]močovina
Suspenzia 7V-etyl-/V'-[7-(3-pyridyl)-4,5-dihydro[l,3]tiazolo[4',5':3,4]benzo[ď][l,3]tiazol-2-yl]močoviny (10 mg, 0,028 mmol) a DDQ (13 mg, 0,056 mmol) v toluéne (1 ml) sa zahrieva pri teplote asi 35 °C počas asi 3 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a čistí preparatívnou HPLC, čím sa izolujú 3 mg (30 %) čistého produktu. LC/MS 356 (MHT); RP-HPLC 14,25 min.
Príklad 269 /V-etyl-jV'-(7-etyl[l,3]tiazolo[4',5':3,4]benzo[í/][l,3]tiazoI-2-yl)inočovina
Podľa vyššie uvedeného spôsobu, ale s použitím 7V-etyl-7vr,-(7-etyl-4,5-dihydro[ 1,3] tiazolo[4',5':3,4]benzo[í/j-[l,3]tiazol-2-yl)močoviny ako východiskovej látky sa izoluje 16 mg (23 %) produktu. LC/MS 307 (MH+); RP-HPLC 2,88 min.
R2 ^=N υυ-Α·
Všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
Suspenzia V-(6-bróm-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-2-yl)-V'etylmočoviny a tioamidu podľa výberu (1 ekviv.) v THF sa zahrieva pri teplote asi 65 °C
169 počas asi 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí a použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 270
7V-[7-(4-brómanilino)-4,5-dihydro[l,3]tiazolo[4',5':3,4]benzo[í/|[l,3]tiazol-2-yl]-7V7etylmočovina
Suspenzia 77-(6-bróm-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-2-yl)-7V-etylmočoviny (50 mg, 0,16 mmol) a 4-bróm-fenyl-tiomočoviny (36 mg, 0,16 mmol) v THF (1,0 ml) sa zahrieva pri teplote asi 65 °C počas asi 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí a použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 271
7V-etyl-/V'-(7-piperidino-4,5-dihydro[l,3]tiazolo[4,,5':3,4]benzo[</][l,3]tiazol-2yl)močovina
Podľa vyššie uvedeného spôsobu, ale s použitím piperidyltiomočoviny sa pripraví požadovaná zlúčenina.
Príklad 272
7V-etyl-7V'-[7-(metylamino)-4,5-dihydro[l,3]tiazolo[4’,5’:3,4]benzo[í/][l,3]tiazol-2yljmočovina
Podľa vyššie uvedeného spôsobu, ale s použitím metyltiomočoviny sa pripraví požadovaná zlúčenina.
R2
Všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca N
Do suspenzie /V-[7-(R2)-4,5-dihydro[l,3]tiazolo[4’,5’:3,4]benzo[ňQ[l,3]tiazol-2yl]-7V'-etylmočoviny v toluéne sa pridá DDQ (2 ekviv). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 2 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a čistí preparatívnou HPLC.
170
Príklad 273 #-[7-(4-brómanilino)[l,3]tiazolo[4’,5’:3,4]benzo[ď][l,3]tiazol-2-yl]-V'-etylmočovina
Do suspenzie /V-[7-(4-brómanilino)-4,5-dihydro[l,3]tiazolo[4’,5’:3,4]benzo[d][l,3]tiazol-2-yl]-A-etylmočoviny (27 mg, 0,060 mmol) v toluéne (2, 0 ml)’sa pridá DDQ (28 mg, 0,125 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 2 hodín, zahusťuje vo vákuu a čistí preparatívnou HPLC, čím sa izoluje 7 mg (26 %, pre 2 kroky) čistého produktu. LC/MS 448 a 450 (MH); RP-HPLC 18,09 min.
Príklad 274 yV-etyl-JV-(7-piperidino[l,3]tiazolo[4’,5’:3,4]benzo[tí(][Í,3]tiazol-2-yl)močovina
Podľa spôsobu z príkladu 273, ale s použitím príslušnej východiskovej látky sa izoluje 18 mg (21 %, 2 kroky) požadovanej zlúčeniny. LC/MS 362 (MH+); RP-HPLC 16,97 min.
Príklad 275 acetát /V-etyl-/V'-[7-(l -metylamonio)[l,3]tiazolo[4’, 5’ :3,4]benzo[í/][ l,3]tiazol-2yljmočoviny
Podľa spôsobu z príkladu 273, ale s použitím príslušnej východiskovej látky sa izoluje 5 mg (7 %, 2 kroky) čistého produktu. LC/MS 308 (MH+); RP-HPLC 8,75 min.
Príklad 276
2-(3-etyl-5-metyl-2-oxo-l,3,5-triazinan-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-7-ón
Do suspenzie /V-etyl-W'-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-2-yl)močoviny (10,0 g, 41,79 mmol) v zmesi EtOH a H2O (1/1, 300 ml) sa pridá formaldehyd (37 hmotn.% v H2O, 20,4 g, 417,87 mmol), metylamín (40 hmotn.% v H2O, 10,8 ml, 125,37 mmol) a jV-metylmorfolín (11,8 ml, 83,6 mmol). Suspenzia sa zahrieva pri teplote asi 60 °C počas asi 5 hodín za vzniku roztoku. Reakčná zmes sa zahusťuje vo vákuu, čím sa získa 12,41 g (kvantitatívny výťažok) čistého produktu.
171
Príklad 277
2-(3-etyl-5-metyl-2-oxo-l,3,5-triazinan-l-yl)-6-[(Z)-l-hydroxymetylidén]-4,5,6,7tetrahydro-l,3-benzotiazol-7-ón
Do suspenzie 2-(3-etyl-5-metyl-2-oxo-l,3,5-triazinan-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-l,3benzotiazol-7-ónu (2,0 g, 6,79 mmol) a etylformiátu (2,5 ml, 30,95 mmol) v toluéne (60 ml) pri teplote asi 0 °C sa pridá pevná látka NaH (60% v minerálnom oleji, 2,5 g, 30,48 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 0 °C počas asi 7 hodín, potom sa naleje do nasýteného vodného roztoku NH4CI. Produkt sa extrahuje do CH2CI2 (3x). Spojené organické fázy sa filtrujú a filtrát sa koncentruje, čím sa získa 2,5 g surového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
R2
N-N
TTS
Všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
Do suspenzie 2-(3-etyl-5-metyl-2-oxo-1,3,5-triazinan-1 -y l)-6-[(Z) -1 hydroxymetylidén]-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-7-ónu v EtOH sa pridá R2HNNH2*H2O (4 ekviv.). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 16 hodín, pridá sa ďalší podiel R2HNNH2*H2O (4 ekviv.) a reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 40 °C počas asi ďalších 4 hodín, avšak aj tak zostáva určitý podiel nechráneného produktu. Pridá sa tretí podiel R2HNNH2*H2O (8 ekviv.) a reakčná zmes sa mieša počas asi ďalších 7 hodín pri teplote asi 45 °C. Reakčná zmes sa zahustí a použije sa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Analyticky čistá vzorka sa získa po preparatívnej HPLC.
Príklad 278 jV-(5,8-dihydro-4//-[l,3]tiazolo[4,5-g]indol-2-yl)-jV'-etylmočovina
Do suspenzie 2-(3-etyl-5-metyl-2-oxo-l,3,5-triazinan-l-yl)-6-[(Z)-l-hydroxymetylidén]-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-7-ónu (100 mg, 0,31 mmol) v EtOH (2, 5 ml) sa pridá H2NNH2*XH2O (0,040 ml, 1,24 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 16 hodín, pridá sa ďalší podiel Η2ΝΝΗ2·ΧΗ2Ο (0,040 ml, 1,24 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 40 °C počas asi ďalších 4 hodín, avšak aj tak zostáva určitý
172 podiel nechráneného produktu. Pridá sa tretí podiel Η2ΝΝΗ2·ΧΗ2Ο (0,080 ml, 2,48 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas asi ďalších 7 hodín pri teplote asi 45 °C. Reakčná zmes sa zahusťuje a použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Analyticky čistá vzorka sa získa po preparatívnej HPLC. LC/MS 264 (Mlt); RP-HPLC 9,72 min.
Príklad 279
A-etyl-/V'-(8-metyl-5,8-dihydro-4//-[l,3]tiazolo[4,5-g]indol-2-yl)močovina
Podľa vyššie uvedeného spôsobu, ale s použitím MeHNNH2*H2O skôr ako
Η2ΝΝΗ2·ΧΗ2Ο. Tento produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez rozsiahleho čistenia.
R2
Všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
Do suspenzie A-(5,8-dihydro-4//-[l,3]tiazolo[4,5-g]indol-2-yl)-jV'-etylmočoviny v toluéne sa pridá DDQ (1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 45 °C počas asi 4 hodín, zahustí sa a surová látka sa čistí preparatívnou HPLC.
Príklad 280 jV-etyl-yV'-(8//-[l,3]tiazolo[4,5-g]indol-2-yl)močovina
Do suspenzie jV-(5,8-dihydro-4//-[l,3-g]tiazolo[4,5-g]indol-2-yl)-V'-etylmočoviny (81 mg, 0,308 mmol) v toluéne (3,5 ml) sa pridá DDQ (78 mg, 0,34 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 45 °C počas asi 4 hodín, zahusťuje sa a surová látka sa čistí preparatívnou HPLC, čím sa izolujú 3 mg (4 %, 2 kroky) čistého produktu. LC/MS 262 (Mlt); RP-HPLC RT 10,45 min.
Príklad 281
7-[(etylamino)karbonyl]amino-l-metyl-l//-[l,3]tiazolo[4,5-g]indazol-l-ium-acetát
Podľa spôsobu z príkladu 280, ale s použitím príslušnej východiskovej látky sa izoluje 6 mg (20 %, 2 kroky) čistého produktu. LC/MS 276 (Mrf); RP-HPLC 11,70 min.
173
Príklad 282
A-[7,7-di-(fenylsulfanyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-2-yl]-A -etyl močoví n a
Suspenzia /V-etyl-A'-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-2-yl)močoviny (1,0 g, 4,18 mmol) a tiofenolu (0,59 ml, 4,74 mmol) y EtOH (20 ml) sa sýti HC1 (g) pri teplote asi 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 2 hodín, potom sa pridá druhý podiel tiofenolu (0,59 ml, 4,74 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas asi ďalších 2 hodín. Etanol sa odstráni vo vákuu a pridá sa H2O, vodná fáza sa neutralizuje pridaním 2M NaOH a produkt sa extrahuje do CH2C12 (4x). Spojené organické fázy sa sušia MgSO< Po odparení rozpúšťadla sa získa 1,85 g (kvantitatívny výťažok) čistého produktu.
Príklad 283
A-etyl-A'-[7-(fenylsulfanyl)-4,5-dihydro-l,3-benzotiazol-2-yl]močovina
Do suspenzie 7V-[7,7-di-(fenylsulfanyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-2-yl]-jV'etylmočoviny (700 mg, 1,59 mmol) v THF (14,0 ml) sa pridá DBU (0,36 ml, 2,38 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 30 min, koncentruje vo vákuu, zostávajúci žltý olej sa vytrepáva v CH2C12, premyje sa zmesou AcOH a H2O (1/10) a suší sa nad MgSCL. Organické rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zostávajúci olej (1,0 g) sa používa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 284
A-etyl-A'-[7-(fenylsulfanyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]močovina
Do zmesi A-etyl-A'-[7-(fenylsulfanyl)-4,5-dihydro-l,3-benzotiazol-2-yl]močoviny (surový produkt z predchádzajúcej reakcie, 1,59 mmol) v toluéne (35,0 ml) sa pridá DDQ (500 mg, 2,17 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 2 hodín, toluén sa odstráni vo vákuu a surová látka sa vytrepáva v CH2CI2. Organická fáza sa premyje 0,5 M NaOH (2x) a suší sa s MgSO4. Surový olej sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v zmesi EtOAc a CH2CI2 (5/95), čím sa izoluje 445 mg (85 %, 2 kroky) čistého produktu. LC/MS 330 (ΜΗ*); RP-HPLC RT 17,56 min.
174
Príklad 285
7V-etyl-Ar'-[7-(fenylsulfinyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]močovina
Do suspenzie 7V-etyl-Aľ'-[7-(fenylsulfanyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]močoviny (107 mg,
0,32 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa pridá MCPBA (60 mg, 0,24 mmol, 70%). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 1,5 hodiny, potom sa koncentruje vo vákuu, surová reakčná zmes sa čistí zrýchlenou chromatografiou na S1O2 v zmesi EtOAc a CH2CI2 (10/90), 32 mg (29 %) čistého produktu. LC/MS 346 (MH+); RP-HPLC RT 12,96 min.
Príklad 286 /V-etyl-/V'-[7-(fenylsulfonyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]močovina
Do suspenzie jV-etyl-A'-[7-(fenylsulfanyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]močoviny (150 mg,
0,46 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa pridá MCPBA (125 mg, 0,50 mmol, 70%). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 1,5 hodiny, potom sa pridá ďalší podiel MCPBA (60 mg, 0,24 mmol, 70%) a reakčná zmes sa mieša počas ďalšej asi 1 hodiny, potom sa koncentruje vo vákuu. Surová reakčná zmes sa čistí zrýchlenou chromatografiou na silikagéli v zmesi EtOAc a CH2CI2 (10/90), čím sa izoluje 45 mg (27 %) čistého produktu. LC/MS 362 (MFf); RP-HPLC RT 14,41 min.
Príklad 287
A-(6-bróm-1,3-benzotiazol-2-yl)-A-(3 -chlórpropyl)močovina
Viď všeobecný spôsob nižšie.
Všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
R1
R2 (viď tabuľka 1).
Do zmesi A-(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)-Ar'-(3-chlórpropyl)močoviny v zmesi
THF a EtOH sa pridá amín podľa výberu (10 ekviv.) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 55 °C počas asi 16 hodín. Surová reakčná zmes sa zahustí a čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci S1O2.
175
Príklad 289 ň/-(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)-/V'-(3-piperazinopropyl)močovina
Do zmesi /V-(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)-7V-(3-chlórpropyl)močoviny (100 mg,
0,287 mmol) v zmesi THF a EtOH (0,50/0,25 ml) sa pridá piperazín (247 mg, 2,87 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 55 °C počas asi 16 hodín. Surová reakčná zmes sa zahusťuje a čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci S1O2.
Tabuľka 1
Príklad R2 RP-HPLC RT (min.) LC/MS (MH+)
287 Cl 16,78 349/351
288 fTÍ 14,7 510/512
289 ô N H 12,1 398/400
290 y V 12,54 426/428
291 Ä H 12,51 426/428
292 11,96 438/440
293 O- 11,85 426/428
294 a. 11,89 413/415
295 ď I I 11,93 399/401
176
Všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
R1
OH , v ktorom Substituent R1 je Br (viď tabuľka 2).
Do roztoku etyl-4-([(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]karbonylamino)butanoátu v zmesi THF a EtOH sa pridá 2M NaOH (10 ekviv.). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 3 hodín, potom sa pridávajú 2M HCI dokým nie je pH < 6 a nevznikne biely precipitát. Precipitát sa odfiltruje a premyje H2O, čím sa izoluje čistý produkt.
Príklad 299
4-([(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]karbonylamino)butánová kyselina
Do roztoku etyl-4-([(6-bróm-1,3-benzotiazol-2-yl)amino]karbonylamino)butanoátu (175 mg, 0,453 mmol) v zmesi THF a EtOH (1/1,3 ml) sa pridá 2M NaOH (2,26 ml, 4,53 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas asi 3 hodín, potom sa pridáva 2M HCI, dokým pH < 6 a nevznikne biely precipitát, ktorý sa odfiltruje a premyje vodou, čím sa získa 25 mg (15 %) čistého produktu.
Príklad 306
4-([(6-chlór-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]karbonylamino)butánamid
Plynný amoniak sa nechá prebublávať suspenziou etyl-4-([(6-chlór-l,3benzotiazol-2-yl)amino]karbonylamino)butanoátu (155 mg, 0,453 mmol) v MeOH (1,5 ml) počas asi 5 min. Reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote asi 85 °C počas asi 2 hodín.
Tento postup sa opakuje 4x a reakčná zmes sa ochladí a biely precipitát sa odfiltruje, čím sa získa 62 mg (44 %) čistého produktu.
Všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
R1
R2 , v ktorom substituent R1 je Br a substituent R2 je amín (viď tabuľka 2).
177
Etyl-4-([(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]karbonylamino)butanoát sa zahrieva pri teplote asi 80 °C s amínom podľa výberu (10 ekviv.) počas asi 8 hodín. Do surovej reakčnej zmesi sa pridá THF a precipitát sa odfiltruje a premyje THF.
Príklad 298 jV-(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)-/'/'-[4-(4-metylpiperazino)-4-oxobutyl]močovina
Etyl-4-([(6-bróm-1,3-benzotiazol-2-yl)amino]karbonylamino)butanoát (100 mg,
0,259 mmol) sa zahrieva pri teplote asi 80 °C v /V-metyl-piperazíne (259 mg, 2,59 mmol) počas asi 8 hodín. Do surovej reakčnej zmesi sa pridá THF (2 ml), precipitát sa odfiltruje a premyje THF (1 ml). Produkt sa suší vo vákuu, čím sa získa 67 mg (53 %) čistého produktu.
I
178
Príklad R1 n Zlúč. R2 RP-HPLC RT (min.) LC/MS (MH+)
296 Br 2 33 Ô I 12,14 440/442
297 Br 2 34 OH 13,02 358/360
298 Br 2 35 hn. O 12,27 470/472
299 Br 2 36 O 12,76 468/470
300. Br 2 37 12,18 454/456
301 Cl 2 38 r 8,59 426
302 Cl 2 39 8,45 424
303 Cl 2 40 ΤΊ 424
304 Cl 2 41 NH2 12,32 313
305 Cl 2 42 K NH 17,25 436
306 Cl 1 43 OH 12,19 300
307 Cl 1 44 O 15,57 367
308 Cl 1 45 r 11,83 398
309 Cl 1 46 HhL O 11,73 412
310 . Cl 1 47 12,2 410
311 Cl 1 48 ú 1 11,73 382
179
312 Cl 1 49 I C I 16,57 422
313 p-F-PhO 2 50 ô N I 14,03 472
Príklad 314
A-[6-(5-chlór-2-tienyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-A'-etylmočovina
Tlaková nádoba-40 ml sa naplní asi 100 mg A-(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)-A'etylmočoviny a asi 2 ml dimetyléteru etylénglykolu. Kašovitá zmes sa mieša magnetickým miešadlom, potom sa odsáva, aby sa mohla zaviesť dusíková atmosféra (3x). Ďalej sa pridá 6 molárnych percent Pd(PPh3)4, potom asi 1,1 ekviv. 5-chlórtiofén-2-boritej kyseliny. Potom sa pridajú asi 3 ekviv. uhličitanu sodného v asi 0,5 ml vody. Suspenzia sa odsáva, aby sa mohla zaviesť dusíková atmosféra (3x). Tlaková nádoba sa potom nepriedušne uzavrie a zahrieva sa pri teplote asi 85-90 °C počas asi 12-20 hodín. Reakcia sa ochladí na teplotu miestnosti a čistí sa preparatívnou HPLC, čím sa získa 16 % A-[6-(5-chlór-2tienyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-A'-etylmočoviny. *H NMR 1,1 (t, 3H), 3,2 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 10,75 (br s, IH); LC/MS 3,86 min, 338 (M+l), 336 (M-l).
Príklad 315
A-[6-(5-chlór-2-tienyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-A'-etylmočovina
Toto je alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny podľa príkladu 314. Tlaková nádoba
I s obsahom 40 ml sa naplní asi 32 mg 5-chlórtiofén-2-boritej kyseliny, asi 50 mg A-(6bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)-A'-etylmočoviny a asi 30 mg fluoridu draselného ako bázy. Pridajú sa asi 3 ml dimetyléteru etylénglykolu a suspenzia sa vákuuje a nechá sa zaviesť dusíková atmosféra (3x). Roztok s katalyzátorom sa pripraví v oddelenej banke nasledovne: naplní sa asi 31 mg Pd(OAc)2 a asi 110 mg 2-dicyklohexylfosfíno-2'-(A,AI dimetylamino)bifenylu, potom asi 6 ml dimetyléteru etylénglykolu. Banka sa vákuuje a zavedie sa do nej dusíková atmosféra (3x) a mieša sa. Do tlakovej nádoby sa potom zavedie príslušné množstvo roztoku s katalyzátorom (asi 10-50 molárnych percent katalyzátora). Tlaková nádoba sa potom vákuuje, aby sa mohla zaviesť dusíková atmosféra
180 (3x). Nádoba sa nepriedušne uzavrie a zahrieva sa pri teplote asi 85-90 °C počas asi 12-20 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa číry roztok čistí preparatívnou HPLC, čím sa získa asi 33 % A-[6-(5-chlór-2-tienyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-7V'-etylmočoviny. ’H NMR 1,1 (t, 3H), 3,2 (m, 2H), 6,75 (m, IH), 7,18 (d, IH), 7,38 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 8,19 (d, IH), 10,75 (br s, IH); LC/MS 3,86 min, 338 (M+l), 336 (M-l).
Príklad 316
7V-[6-(5-chlór-2-tienyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-jV-etylmočovina
Toto je ďalší alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny podľa príkladu 314. Tlaková nádoba - 40 ml sa naplní asi 100 mg/V-(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)-/V'-etylmočoviny, asi 1,2 ekviv. pinakoldibóranu, asi 3 ekviv. octanu draselného a asi 1,5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa vákuuje, aby sa mohla zaviesť dusíková atmosféra (3x). Pridá sa asi 5 molárnych percent PdChdppf a reakčná banka sa znovu vákuuje, aby sa mohla zaviesť dusíková atmosféra (3x). Nádoba sa nepriedušne uzavrie a zmes sa zahrieva pri teplote asi 85-90 °C cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes čistí na stĺpci silikagélu, čím sa získa asi 90 % výťažok /V-etyl-/ý'-[6-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,3benzotiazol-2-yl]močoviny. LC/MS 3,5 min, 348 (M+l), 346 (M-l).
Tlaková nádoba - 40 ml sa naplní asi 1,5 ml dimetyléteru etylénglykolu, asi 10 mg Pd(PPh3)4 a asi 0,016 ml 2-bróm-5-chlórtiofénu. Kašovitá zmes sa vákuuje, aby sa mohla zaviesť dusíková atmosféra (3x). Ďalej sa pridá 52 mg A-etyl-jV'-[6-(4,4,5,5-tetrametyll,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,3-benzotiazol-2-yl]močoviny a kašovitá zmes sa znovu vákuuje, aby sa mohla zaviesť dusíková atmosféra (3x). Po pridaní uhličitanu sodného (asi 46 mg v asi 0,5 ml vody) sa suspenzia znovu vákuuje, aby sa mohla zaviesť dusíková atmosféra (3x). Reakčná nádoba sa nepriedušne uzavrie a zahrieva pri teplote asi 85-90 °C cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa číry roztok čistí preparatívnou HPLC, čím sa získa 43 % /V-[6-(5-chlór-2-tienyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-AC-etylmočovina. ’HNMR 1,1 (t, 3H), 3,2 (m, 2H), 6,75 (m, IH), 7,18 (d, IH), 7,38 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 8,19 (d, IH), 10,75 (br s, IH); LC/MS 3,86 min, 338 (M+l), 336 (M-l).
Príklad 317 /V-etyl-jV'-[6-(l//-l-pyrolyl)-!,3-benzotiazol-2-yl]močovina
181
Do asi 75 ml etanolu sa pridá asi 500 mg TV-etyl-V'-(6-nitro-l,3-benzotiazol-2yl)močoviny, asi 20 mg oxidu platičitého a banka sa vákuuje, aby sa mohla zaviesť vodíková atmosféra (3x). Potom sa systém nechá pod dusíkovou atmosférou (asi 20-40 psi) počas 5-20 hodín. Reakcia sa zastaví a celá zmes sa filtruje cez kremičitú hlinku a premyje metanolom. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surová /V-(6-amino-l,3-benzotiazol-2-yl)N -etylmočovina sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Do asi 15 ml kyseliny octovej sa pridá asi 0,44 g /V-(6-amino-l,3-benzotiazol-2-yl)-M'-etylmočoviny, potom asi 0,23 ml 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu. Zmes sa refluxuje počas asi 1 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a produkt sa čistí preparatívnou HPLC. ’H NMR 1,1 (t, 3H), 3,2 (m, 2H), 6,26 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 10, 69 (br s, 1H); LC/MS 3;l min, 285 (M-l).
Príklad 318 (2-amino-l,3-benzotiazol-6-yl)metylkyanid g 4-Aminobenzonitrilu sa rozpustí v asi 40 ml kyseliny octovej. Roztok sa ochladí na teplotu asi 16 °C. Pridajú sa asi 3,3 g tiokyanátu draselného a banka sa vybaví prídavným lievikom, do ktorého sa pridá asi 2,7 g brómu a asi 5 ml kyseliny octovej. Tento tmavý roztok sa potom po kvapkách za intenzívneho miešania pridáva do benzonitrilového roztoku. Zmes sa mieša počas asi 16 hodín a kašovitá zmes sa potom naleje do vody a filtruje. Filtračný koláč sa dobre premyje vodou, prevedie do formy kaše v zriedenom roztoku bázy a filtruje. Filtračný koláč sa znovu dobre premyje vodou. Po sušení vo vákuu sa izoluje asi 2 g .
‘H NMR 6,8 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,9 (br s, 2H), 7,6 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8,7 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz). LC/MS 2,34 min, 174 (M-l). Lab. retenčný čas pri LC je 7,7 min.
Príklad 319 jV-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-/V'-etylmočovina
0,2 g 2-Amino-l,3-benzotiazol-6-karbonitrilu sa rozpustí v asi 5 ml dimetylformamidu. Pridajú sa asi 0,2 ml etylizokyanátu, potom asi 0,3 ml trietylamínu. Roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 80 °C, mieša počas asi 4 hodín, potom sa
182 ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pevné látky sa dobre premyjú éterom. Produkt sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou a po sušení vo vákuu sa izoluje asi 0,14 g titulnej zlúčeniny.
*H NMR 1,1 (t, 3H J = 7,2 Hz), 3,2 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 11,0 (s, 1H), LC/MS 2,54 min, 247 (M+l), 245 (M-l). Lab. retenčný čas pri LC je 7,8 min.
Príklad 320
7V-[6-(2-aminoetyl)-1,3 -benzotiazol-2-yl]-V'-etylmočovina
Do asi 50 ml etanolu a asi 1 ml chloroformu sa pridá asi 500 mg 7V-(6-kyano-l,3benzotiazol-2-yl)-V'-etylmočoviny. Potom sa pridá asi 0,1 g oxidu platičitého a zmes sa mieša pod tlakom vodíka 20-40 psi počas asi 8 hodín. Roztok sa alkalizuje hydrogenuhličitanom sodným na pH > 7, filtruje sa cez vrstvu Celitu® a dobre sa premyje etylacetátom. Výsledný surový produkt sa čistí preparatívnou HPLC, čím sa získa nezreagovaná V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-jV'-etylmočovina a 7V-[6-(2-aminoetyl)l,3-benzotiazol-2-yl]-A7'-etylmočovina (20 %).
*H NMR 1,08 (t, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,16 (m 2H), 6,8 (br s, 1 H), 7,2 (m, 1H), 7,25 (br s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,95 (m, 1H). LC/MS 2,09 min, 263 (M-l), 265 (M+l).
Všeobecný spôsob reakcie 7V-[6-(2-aminoetyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-V'-etylmočoviny s izokyanátom
0,02 g 7V-[6-(2-aminoetyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-V'-etylmočoviny sa rozpustí v asi 1 ml dimetylformamidu. Pridajú sa asi 2 ekviv. príslušného izokyanátu, potom asi 0,02 ml trietylamínu a roztok sa zahrieva pri teplote asi 80 °C za intenzívneho miešania. Roztok sa ďalej mieša počas asi 10-24 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo, sa odstráni vo vákuu a pevné látky sa dobre premyjú éterom. Produkt sa ďalej čistí preparatívnou HPLC a suší vo vákuu.
Príklad 321
7V-[6-(etylureido) metyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-TV'-etylmočovina
LC/MS 2,65 min, 336 (M+l), 334 (M-l).
183
Príklad 322
7V-[6-(fenylureido) metyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-yV'-močovina *H NMR 1,08 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 6,1 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,8-7, 3 (m, 5H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,58 (br s, 1H). LC/MS 3, 4 min, 384 (M+l).
Príklad 323
Aľ-[6-(etyl-2-amino-m-tolylmočovina)-l,3-benzotiazol-2-yl]-7V'-etylmočovina *H NMR 1,09 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,07 (m, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,0-7, 5 (m, 5H), 7,7 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H). LC/MS 3,27 min, 398 (M+l).
Príklad 324
Aľ-(8-kyano[l,3]tiazolo[5l,4':3,4]benzo[c]izoxazol-2-yl)-.V'-etylmočovina
0,2 g [2-(3-Etyl-5-metyl-2-oxo-1,3,5-triazinan-1 -yl)-6-nitro-1,3-benzotiazol-7yl] metyl kyanidu sa prevedie do asi 2 ml dimetylformamidu. Pridá sa asi 15 ekviv. trietylamínu, potom asi 15 ekviv. trimetylsilylchloridu. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 4-20 hodín. Reakcia sa rýchlo ochladí pridaním do zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa dobre extrahuje etylacetátom. Spojené organické podiely sa znovu extrahujú zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom sa sušia síranom horečnatým a koncentrujú. Tmavý olej sa ďalej čistí preparatívnou HPLC, čím sa získa 2-(3-etyl-5-metyl-2-oxo-l,3,5-triazinan-lyl)[l,3]tiazolo[5',4':3,4]benzo[c]izoxazol-8-yl-kyanid.
Ή NMR 1,12 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,95 (d, 1H). LC/MS 2, 6 min, 343 (M+l).
Predchádzajúcemu produktu sa odstraňujú chrániace skupiny reakciou sNHCl v dioxáne. Produkt sa rozpustí v asi 2 ml 4 NHC1 v dioxáne. Po 2-8 hodinovom miešaní sa surová reakčná zmes naleje do ľadu a separuje sa na vodnú a éterovú vrstvu. Po ďalšej extrakcii s éterom sa spojené organické vrstvy sušia síranom horečnatým a koncentrujú. Produkt sa ďalej čistí preparatívnou HPLC.
184 *H NMR 1,11 (t, 3H), 3,22 (m, 2H), 6,8 (br s, 1H), 7,9 (d, 2H), 11, 25 (br s, 1H). LC/MS 2,24 min, 288 (M+l).
Všeobecný spôsob prípravy močovín
0,2 g Metyl-[(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]metántioátu sa rozpustí v asi 5 ml alkanolu. Pridajú sa asi 0,04 ml pyridínu, potom prebytok príslušného amínu a roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 80 °C. Roztok sa ďalej mieša počas asi 14 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a produkt sa ďalej čistí preparatívnou HPLC a suší vo vákuu. Pokiaľ je potrebné, pripravia sa maleátové soli rozpustením produktu v alkanole a pridaním vhodného množstva kyseliny maleínovej v alkanolovom rozpúšťadle do tohto roztoku. Po ochladení sa maleátové produkty spoja vo forme precipitátu.
Príklad 325
V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-V'-[3-(4-metylpiperazino)propyl]močovina ’H NMR 1,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (br s, 4H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,35 (br s, 1H), 8,45 (br s, 1H). LC/MS 1,50 min, 359 (M+l).
Príklad 326
7V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-jV'-(2-morfolinoetyl)močovina !H NMR 1,9 (s, 3H), 2,42 (m, 6H), 3,58 (m, 4H), 6,85 (br s, 1H), 7,73 (m, 2H), 8,43 (s, lh), 9,8 (br s, 1H). LC/MS 1,54 min, 332 (M+l).
Príklad 327 /V-(6-kyano-1,3-benzotiazol-2-yl)-?/'-(3-(9-benzyl-9-azabicyklo[3.3.1 ]nonyl))močovina *H NMR 1,48 (m, 2H), 1,6-2,0 (m, 8H), 2,85 (br s, 2H), 3,82 (br s, 2H), 4,45 (m, 1 H), 6,7 (br s, 1 H), 7,22 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H). LC/MS 2, 16 min, 432 (M+l).
185
Príklad 328
TV-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-/V'-[6-(4-metylpiperazino)-3-pyridyl]močovina ’H NMR 2,84 (s, 3H), 3,1 (br s, 4H), 3,49 (br s, 2H), 4,32 (br s, 2H), 6,125 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,28 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,76 (br s, 1H). LC/MS 2,62 min, 394 (M+l), 392 (M-l).
Príklad 329 /V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-?/'-(3-(8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl))močovina ’H NMR 1,5-1,8 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,36 (br s, 2H), 3,95 (m, 1H), 6,7 (br s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,74 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H). LC/MS 2,86 min, 418 (M+l), 416 (M-l).
Príklad 330 ?/-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-7/'-(metyl-3-(8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl))močovina ’H NMR 1,3-1,6 (m, 6H), 1,8 (br s, 1H), 1,9 (br s, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (br s, 2H), 6,8 (br s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,74 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H). LC/MS 3,09 min, 432 (M+l) 430 (M-l).
Príklad 331 /erc-butyl-4-[([(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]karbonylamino)metyl]-lpiperidínkarboxylát ’H NMR 1,1 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,62 (m, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,9 (br s, 1H), 7,74 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H). LC/MS 2, 61 min, 414 (M-l).
Príklad 332 /V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-?/'-(4-pipericiyirnetyl)rnočovina ’H NMR 1,1 (m, 2H), 1,6 (m, 3H), 3,1 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 7,32 (br s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H). LC/MS 1,54 min, 316 (M+l).
186
Príklad 333 terc-butyl-4-[2-([(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)amino]karbonylamino)etyl]-lpiperazínkarboxylát *H NMR 1,4 (s, 9H), 1,9 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,3 (m, 4H), 6,85 (br s, 1H), 7,74 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 11,2 (br s, 1H), ďalšie signály sú schované pod píkmi DMSO alebo vody. LC/MS 2,81 min, 431(M+1), 429 (M-l).
Príklad 334
7V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-7V'-(2-piperazinoetyl)močovina ’H NMR 1,9 (s, 6H), 2,4 (m, 6H), 2,75 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (br s, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,4 (s, 1H). LC/MS 2,58 min, 331 (M+l), 329 (M-l).
Príklad 335 /V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-/V '-[4-(4-metylpiperazino)cyklohexyl]močovina Polárnej ši produkt (trans) ’H NMR 1,2 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,33 (m, prekryté signálom DMSO), 3,36 (m, prekryté signálom vody), 6,7 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 10,8 (m, 1H), ďalšie signály sú schované pod pikmi DMSO alebo vody. LC/MS 1,64 min, 399 (M+l).
Príklad 336 /V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-/V'-[4-(4-metyIpiperazino)cyklohexyl]močovinä Menej polárny produkt (cis) *H NMR 1,55-1,75 (m, 4H), 2,2 (m, prekryté signálom DMSO), 3,85 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 10,65 (m, 1H), ďalšie signály sú schované pod píkmi DMSO alebo vody. LC/MS 1,75 min, 399 (M+l).
Príklad 337
7V-(6-kyano-1,3 -benzotiazol-2-yl)-jV'-(3 -piperidinopropyl)močovina
187 ’Η NMR 1,35 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 2,3 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H). LC/MS 1,69 min, 344 (M+l).
Príklad 338
2-[(etylamino)karbonyl]amino-l,3-benzotiazol-6-karboxylová kyselina
Asi 60 mg #-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-/V'-etylmočoviny sa naleje do asi 5 ml zmesi 2N vodného roztoku KOH a dioxánu (1:1). Reakčná zmes sa zahrieva pod refluxom počas asi 12-24 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do asi 25 ml zriedeného vodného roztoku kyseliny, biely precipitát sa spojí filtráciou a dobre sa premyje vodou.
NMR 1,09 (t, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,79 (br s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 11,0 (br s, 1H), 12,8 (br s, 1H); LC/MS 2,12 min, 266 (M+l), 264 (M-l). Lab. retenčný čas pri LC je 4,7 min.
Príklad 339
Äľ-(6-bróm-l,3-benzotiazol-2-yl)-?/'-etylmočovina
Asi 5 g 4-brómanilínu sa rozpustí v asi 100 ml kyseliny octovej. Roztok sa ochladí na teplotu asi 16 °C, pridá sa asi 5,6 g tiokyanátu draselného a banka sa vybaví prídavným lievikom, do ktorého sa naleje asi 4,7 g brómu a asi 20 ml kyseliny octovej. Tento tmavý roztok sa za intenzívneho miešania potom prikvapkáva do benzonitrilového roztoku a mieša počas asi 6-20 hodín. Kašovitá zmes sa potom naleje do vody a filtruje. Filtračný koláč sa dobre premyje vodou, zriedi bázou a potom vodou a filtruje. Podľa LC/MS je produkt zmesou 6-bróm-l,3-benzotiazol-2-amínu a 2-amino-l,3-benzotiazol-6-yltiokyanátu, ktorá sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Asi 0,75 g 6-bróm-l,3-benzotiazoÍ-2-amínu (surový) sa rozpustí v asi 15 ml DMF, potom sa pridá asi 0,5 ml etylizokyanátu a asi 0,9 ml trietylamínu. Roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 80 °C, mieša sa počas asi 4 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pevné látky sa dobre premyjú éterom. Produkt sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou.
’H NMR 1,08 (t, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 10, 75 (br s, IH); LC/MS 3,78 min, 301 (M+l). Lab. retenčný čas pri LC je 8,9 min.
188
Príklad 340
2-(((etylamino)karbonyl)amino)-l,3-benzotiazol-6-yl-tiokyanát
Titulná zlúčenina sa tiež izoluje z reakčnej zmesi vyššie uvedeného príkladu ’H NMR 1,09 (t, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 10, 9 (br s, IH); LC/MS 3,0 min, 279 (M+l). Lab. retenčný čas pri LC je 7,8 min.
Príklad 341
2-[(etylamino)karbonyl]amino-l,3-benzotiazol-6-karboxamid
Asi 1 g /V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-7\C-etylmočoviny sa naleje do asi 30 ml vodného roztoku alkanolu. Pridá sa asi 0,6 g hydroxylamín-hydrochloridu a asi 0,45 g uhličitanu sodného, potom sa zmes zahrieva pod refluxom počas asi 4-8 hodín a ochladí sa na teplotu miestnosti. Precipitát sa izoluje filtráciou a dobre sa premyje vodou. Podľa LC/MS a po ďalšom čistení HPLC ide o zmes dvoch produktov.
*H NMR 1,09 (t, 3H), 3,16 (m, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,1 (br s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,1 (d, IH); LC/MS 2,1 min, 265 (M+l), 263 (M-l).
2-[(etylamino)karbonyl]amino-l,3-benzotiazol-6-karboxamidoxím
Titulná zlúčenina sa tiež izoluje z reakčnej zmesi podľa tohto príkladu 'H NMR 1,09 (t, 3H), 3,19 (m, 2H), 5,81 (br s, 2H), 6,72 (br s, IH), 7,57 (d, IH), 7,68 (m, IH), 8,13 (d, IH), 9,58 (s, IH), 10,7 (br s, IH); LC/MS 2,04 min, 278 (M-l).
Príklad 342
7V-etyl-V'-[6-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l,3-benzotiazol-2-yl]močovina
Asi 50 mg 2-[(etylamino)karbonyl]amino-l,3-benzotiazol-6-karboxamidoxímu sa prevedie do asi 1 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa zahrieva pri teplote asi 110 °C, potom sa mieša pri tejto teplote počas asi 12-20 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa potom ďalej čistí preparatívnou HPLC. ]H NMR 1,10 (t, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 6,74 (s, IH), 7,73 (d, IH), 7,97 (d, IH), 8,53 (s, IH), 10, 9 (s, IH); LC/MS 2,69 min, 304 (M+l), 302 (M-l).
189
Príklad 343 /V-(6-anilino-l,3-benzotiazol-2-yl)-A'-etylmočovina
Asi 150 mg V-(6-amino-l,3-benzotiazol-2-yl)-7V'-etylmočoviny a asi 285 mg trifenyl-bizmutánu sa prevedie do asi 15 ml dichlórmetánu, potom sa pridá asi 120 mg octanu meďnatého. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 12-24 hodín. Roztok sa naleje do asi 60 ml zriedeného vodného roztoku kyseliny, potom sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Surová reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické podiely sa premyjú zriedenou vodnou kyselinou, vodou, zriedeným vodným roztokom uhličitanu draselného a sušia sa. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surová reakčná zmes sa ďalej čistí preparatívnou HPLC.
*H NMR 1,09 (t, 3H), 3,18 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,49 (d, IH) 7, 55 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 10, 46 (br s, 1H); LC/MS 3,06 min, 313 (M+l), 311 (M-1).
i
Príklad 344
A-[6-(aminometyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-A'-etylmočovina
Asi 0,05 g jV-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-A'-etylmočoviny sa prevedie do asi 10 ml dimetyléteru etylénglykolu. Potom sa v niekoľkých podieloch v priebehu asi 12-24 hodín zavádza asi 50 mg lítiumalumínium-hydridu. Kašovitá zmes sa rýchlo ochladí asi s
5-10 ml etylacetátu, potom asi s 1-2 ml nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Kašovitá zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Po sušení a odstránení rozpúšťadiel za zníženého tlaku sa izoluje produkt preparatívnou HPLC. ’H NMR 1,08 (t, 3H), 1,88 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,8 (s, 1H); LC/MS l,86min, 251 (M+l), 249 (M-l).
Príklad 345 /7-(6-(etylureido)metyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-7'/'-etylmočovina
Asi 0,025 g V-[6-(aminometyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-A'-etylmočoviny sa rozpustí v asi 1 ml dimetylformamidu. Pridá sa asi 0,015 ml etylizokyanátu a potom asi 0,029 ml trietylamínu. Roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 80 °C, mieša sa počas asi 4 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo
190 vákuu a pevné látky sa dobre premyjú éterom. ’H NMR 1,0 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,25 (d, 2H), 5,86 (m, 1H), 5,33 (br s, 1H), 6,3 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 10,6 (br s, 1H); LC/MS 1,43 min, 322 (M+l).
Príklad 346
7V-etyl-/y'-[6-(2//-l,2,3,4-tetraazol-5-yl)-l,3-benzotiazol-2-yl]moČovina
Asi 30 mg/V-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-jV'-etylmočoviny sa prevedie do asi 5 ml suchého tetrahydrofuránu. Pridá sa asi 2 g azidotributylstannanu, potom sa zmes refluxuje počas asi 48-72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surový olej sa vytrepáva v dichlórmetáne. Pridá sa asi 0,5 ml zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne biely precipitát, ktorý sa nechá 30 minút stáť a potom sa spojí filtráciou, premyje horúcim roztokom THF a suší vo vákuu.
’H NMR 1,10 (t, 3H), 3,2 (m, 2H), 6,76 (br s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,91 (s, 1H); LC/MS 1,37 min, 290 (M+l).
Príklad 347 /V/-[(2-[(etylamino)karbonyl]amino-l,3-benzotiazol-6-yl)metyl]-l-benzénsulfónamid
Asi 0,015 g Ä/-[6-(aminometyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-/V'-etylmočoviny sa rozpustí v asi 1 ml dichlórmetánu. Zmes sa ochladí na teplotu asi 0-5 °C, potom sa pridá asi 0,01 ml trietylamínu, potom asi 1,2 ekviv. príslušného sulfonylchloridu a reakcia sa zahrieva na teplotu miestnosti a mieša sa počas asi 12-24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surová reakčná zmes sa ďalej čistí preparatívnou HPLC. ’H NMR 1,08 (t, 3H), 3,19 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 6,71 (br s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,54-7,65 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 10,6 (br s, 1H); LC/MS 1, 98 min, 391 (M+l).
Príklad 348 /V-[(2-l-(etylamino)karbonyl]amino-l,3-benzotiazol-6-yl)metyl]trifluórmetán-sulfónamid Titulná zlúčenina sa tiež izoluje z reakčnej zmesi podľa príkladu 347 ’H NMR 1,09 (t, 3H), 3,18 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,93 (br s, 1 H), 10,68 (br s, 1H); LC/MS 2,15 min, 383 (M+l).
191
Príklad 349
A6-fenyl-2-[(etylamino)karbonyl]amino-l,3-benzotiazol-6-karboxamid
Asi 0,2 g 2-[(etylamino)karbonyl]amino-l,3-benzotiazol-6-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v asi 20 ml dichlórmetánu a asi 0,2 ml trietylamínu. Pridá sa asi 1 ekviv. príslušného amínu, potom asi 0,3 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu, potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas asi 12-24 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surová reakčná zmes sa čistí preparatívnou HPLC. lH NMR 1,10 (t, 3H), 3,2 (m, 2H), 6,76 (br s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 1Ó, 23 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H); LC/MS 2,86 min, 341 (M+l);
Príklad 350
A6-[3-(4-Metylpiperazino)propyl]-2-[(etylamino)karbonyl]amino-l,3-benzotiazol-6karboxamid
Požadovaná zlúčenina sa tiež izoluje z reakčnej zmesi podľa príkladu. ’H NMR 1,09 (t, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 6,12 (s, 4H), 6,75 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,9 (br s, 1H), jedna metylová skupina je tienená píkmi rozpúšťadla; LC/MS 1,34 min, 405 (M+l).
Všeobecný spôsob prípravy močovín
0,2 g Metyl-[(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)aminometántioátu sa rozpustí v asi 5 ml alkanolu. Pridá sa asi 0,04 ml pyridínu a následne prebytok príslušného amínu a roztok sa zahrieva pri teplote asi 80 °C za intenzívneho miešania, mieša sa počas asi 14 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a produkt sa ďalej čistí preparatívnou HPLC, potom sa suší vo vákuu. Pokiaľ je potrebné, pripravia sa maleátové soli rozpustením produktu v alkanole, potom pridaním vhodného množstva kyseliny maleínovej v rovnakom alkanolovom rozpúšťadle do roztoku. Po ochladení sa maleátové produkty spoja vo forme precipitátu.
Príklad 351
A-(6-kyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-A'-[6-(4-metylpiperazino)-3-pyridyl]močovina
192 ‘H NMR 2,84 (s, 3H), 3,1 (br s, 4H), 3,49 (br s, 2H), 4,32 (br s, 2H), 6,125 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,28 (s, 1H), 8,48 (s, 1 H), 9,17 (s, 1H), 9,76 (br s, 1H). LC/MS 2,62 min, 394 (M+l), 392 (M-l).
Príklad 352 ?/-(6-metylkyano-l,3-benzotiazol-2-yl)-7/'-etylmočovina
Asi 1 g (2-amino-l,3-benzotiazol-6-yl)metylkyanidu sa rozpustí v asi 10 ml dimetylformamidu. Pridá sa asi 0,8 ml etylizokyanátu, potom asi 1,4 ml trietylamínu. Roztok sa za intenzívneho miešania zahrieva pri teplote asi 80 °C, mieša sa počas asi 4-6 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pevné látky sa dobre premyjú éterom. Produkt sa rekryštalizuje z horúceho EtOAc. ’H NMR 1,09 (t, 3H), 3,1 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 6,72 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 10, 7 (s, 1H); LC/MS 2, 73 min, 261 (M+l), 259 (M-l).
Príklad 353
A/-[6-(di-[(5-metyl-2-furyl)metyl]aminometyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-A -etylmočovina
Asi 10 mg A-(6-aminometyl-l,3-benzotiazol-2-yl)-A/'-etylmočoviny sa rozpustí v asi 1 ml dichlórmetánu, 3 μΐ kyseliny octovej a 4 μΐ 5-metyl-2-furfuralu. Zmes sa mieša počas asi 1 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá asi 0,013 g triacetoxyborohydridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 12-20 hodín. Reakcia sa naleje do asi 5 ml vody, potom sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surová zmes sa ďalej čistí preparatívnou HPLC. *H NMR 1,10 (t, 3H), 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 3,1 (m, 2H), 3,5 (s, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,0 (m, 2H), 6,2 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,4 (br s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (s, 1H); LC/MS 2,87 min, 439 (M+l).
193
Všeobecný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca s použitím substituovaného anilínu ako východiskovej látky.
W.
Do miešaného roztoku substituovaného anilínu, napr. 4-(p-fluórfenyltio)anilínu, a tiokyanátu draselného (~ 2 ekviv.) v ľadovej kyseline octovej pri teplote miestnosti sa pridá po kvapkách roztok brómu (~ 1 ekviv.) v ľadovej kyseline octovej. Reakčná zmes sa mieša počas asi 24 hodín, pevná látka (KBr) sa odstráni filtráciou a výsledný roztok sa koncentruje vo vákuu, čím sa získa zodpovedajúci benzotiazolyl vo forme bromovodíkovej soli. HPLC RT = 3,3 min, MH+ 277.
Do miešaného roztoku benzotiazolylu z predošlého kroku a trietylamínu (~ 2 ekviv.) v toluéne sa pridá etylizokyanát (~1,5 ekviv.). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote asi 80 °C počas asi 2 dní. Precipitovaný produkt sa spojí na frite, premyje dietyléterom a suší vo vákuu. HPLC RT 3,61 min, ΜΗ1- 349.
Zlúčeniny nasledujúcich príkladov sa pripravia podľa spôsobu opísaného vyššie.
Pr. # W R' RJ HPLC (min.) MH’
354 -CH3-OH H etyl 2,22 434
194
355 -CHj-O-C(O)-NH-Et H etyl 2,47 307
356 -S-fenyl H etyl 2,22 308
357 -O-fenyľ H ety] 2,70 370
358 . -s-ch3 H etyl 3,82 363
359 -C(O)-fenyl H etyl 3,86 409
360 -S(O)-fenyl H etyl 3,73 399
361 -S-p-nitrofenyl H etyl 3,42 452
362 -S-p-metylfenyl H etyl 3,14 452
363 -S-p-chldrfenyl CN etyl 3,20 439
364 -S-p-metoxyfenyl CN etyl 2,77 368
365 -S-m-CF3-fenyl CN etyl 2,97 427
366 -S-o-chlo’rfenyl H etyl 3,53 441
367 -C(O)-CH3 H ety] 3,40 441
368 -NH-C(0)-NH-(-CH,),-2- tienyl H etyl 1.71 352
369 -NH-C(O)-NH-3-pyridyl H etyl 1,91 414
370 -S(O)rp- (karboxymetylamino)fenyl. H etyl 3,13 403
371 -N-morfolino H etyl 3,1 403
372 • -NH-C(O)-NH-Et H etyl 3,52 436
373 -NH-C(Ó)-NH-CHj—fenyl H etyl 1,81 425
374 S-p-chlórfenyl H etyl 2,29 252
375 -S-p-brómfenyl H etyl 2,65 323
376 -S-n,-CFrfenyl H etyl 3,53 330
377 NO, H +Y. 3,29 314
378 NOj H Y’ 3,02 268 1
195
379 NO, H XX 3.44 255
380 Cl ' H -(CHj),-4i metyl piperazín-1 -yl 2.53 346
381 Cl H phX 3.56 375
382 Cl H rph A 3.73 344
383 Cl H 3.72 389
384 NO, H -{CH,),-N-morfolino · 3.37 385
385 NO, H 3.80 423
386 Cl H -2~- _jf-Me 3.69 364
387 Cl H -(CHJ,-N-morfolino 1.79 264
389 Cl H ch>-<dA^ 2.72 390
390 Cl H -CH,-piperidin-4-yl 2.30 . 357
391 -S-p-fluórfenyl H -(CH,),-4- metyl piperazín-1 -y 1 2.32 461
R1
W.
Pr.# W R1 R1 HPLC (min) MH’
392 -OCF, H H 2.43 306
196
393 -OEt H H 2,12 266
394 F H H 2,03 240
395 H H 4-Cl 2,30 256
396 H H . 4-CH, 2,25 236
397 CH, H H 2,17 236
398 ch, H 5-CH, 2,71 276
399 -OCH, H H 2,37 250
400 -SO,-Me H H 1,95 252
401 NH, H H 1,75 300
402 -NH-C(O)-Me H H 2,51 237
403 -NH-CH;-fenyl H H 2,58 279
404 H H 5-CH, 3,28 327
405 H F 5-F 3,12 266
406 H H 5-C1 3,21 258
407 -NH-S(O),-2- tienyl H H 3,38 256
408 -NH-S(O),-(3,5- dimetylizoxazol-4-yl) H H 3,17 383
409 -NH-S(O),-Me H H 3.10 396
410 -NH-S(O),-CH,-fenyl H H 2,81 315
411 -NH-C(O)-O-CH,-CCI, H H 2,77 391
412 , -NH-C(O)-O-CH,-Ph H H 2,16 412
413 -NH-C(O)-O-Me H H 3,47 371
414 NO, H 4-CH, 2,87 295
415 NO, -CH,-S(O),-fenyl H 3,22 281
416 -OCH, H 5-OCH, 2,56 282
TF

Claims (60)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) pokiaľ Q je H; Y je O; substituenty R1 a R2 sú každý atóm vodíka, halogén, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina, karboxyalkylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl; a X1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina; potom substituent R3 nie je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl;
1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde Q je H alebo reprezentuje väzbu, ktorá spojuje X1 a dva atómy dusíka, ku ktorým sú Q a X1 pripojené a skupinu C=Y, ku ktorej sú pripojené dva atómy dusíka, čím sa vytvára skupina vzorca
Y
Q1 je (Ci-Cô)alkylová skupina;
Y je O alebo S;
W je H, Cl, Br, I, NO2, CN, SCN, OCF3, -Xq-ÍCCR’^ja-Y’q-ÍCfR^jzja-Z1,, alebo prípadne substituovaná skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heterocyklyl-alkenylovej a heterocyklyl-alkinylovej skupiny;
Y1 a X sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej a heterocyklylovej skupiny, NR10, O, S, SO, SO2, CF2, CFR, C=O, (C=O)NR'°, SONR10, SO2NR10, NR10(C=O), NR10SO,
198
NR1 °S02, NR * OS02NR1 θ NRl 0(C=O)NRl °, o 0 o 0 q pri každom výskyte je nezávisle 0 alebo 1;
a pri každom výskyte je nezávisle 0 alebo celé číslo od 1 do 5;
substituent R10 pri každom výskyte je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, prípadne substituovanej arylovej, prípadne substituovanej heterocyklylovej a prípadne substituovanej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: Ci^alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, halogénmi alebo prípadne substituovanými aminoskupinami; Ci^alkoxyskupiny prípadne substituovanej jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, halogénmi alebo prípadne substituovanými aminoskupinami; hydroxyskupiny; halogénu; alebo prípadne substituovanej aminoskupiny;
Z1 je H, prípadne substituovaná alkylová, prípadne substituovaná arylová· alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
X1 je atóm vodíka, alkylová a hydroxyalkylová skupina alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady so substituentom R3 majúcim nižšie uvedený význam alebo reprezentuje väzbu, ktorá je spojená dohromady s Q majúcim vyššie opísaný význam;
substituenty R1 a R2 sú každý nezávisle atóm vodíka, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, COOH, COOX3, SX3, SO2X3, SOX3, C(O)X3,
199
NHC(O)X3, C(O)NHX3, NHSO2X3 alebo sú vybrané z prípadne substituovanej skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, NHX3, NX3X3, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, alkyltioskupiny, alkylsulfonátoskupiny, arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej skupiny, arylalkenylovej skupiny, arylalkinylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklylovej skupiny, heterocyklyloxyskupiny, heterocyklyl-alkylovej skupiny, heterocyklyl-alkenylovej skupiny, heterocyklyl-alkinylovej skupiny, heterocyklyl-alkyloxyskupiny, heterocyklyltioskupiny, heterocyklylsulfínylovej skupiny, heterocyklylsulfonylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, -(CH2)m-(CHX2)CN, -(CH2)m-(CHX2)COOH, -(CH2)m-(CHX2)COOX3, -(CH2)m-(CHX2)SO2X3, -(CH2)m-(CHX2)C(O)X3,
-(CH2)m-(CHX2)C(O)NHX3 a -(CH2)m-(CHX2)NHSO2X3;
kde m je od 0 do 4;
X2 pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, karbonylovej, S(O)palkylovej, S(O)parylovej a S(O)pheterocyklylovej skupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, perhalogénalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklylovej a heterocyklyl-alkylovej skupiny;
p je 0, 1 alebo 2;
X pri každom výskyte je nezávisle H alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mono- alebo di-alkylaminoskupiny, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklylovej a heterocyklyl-alkylovej skupiny;
alebo pokiaľ substituent R1 je v polohe 7 benzotiazolového kruhu, potom substituent R1 a W môžu byť spojené dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, čím vytvoria prípadne substituovaný 5- alebo 6- členný heterocyklylový kruh :
200 substituent R3 je atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z karbonylovej, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, cykloalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heterocyklylovej, heterocyklyl-alkylovej, heterocyklyl-heterocyklylovej a heterocyklyl-cykloalkylovej skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny a acylovej skupiny;
alebo substituenty R a X sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čím vytvoria skupinu vzorca kde Z pri každom výskyte je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny alebo prípadne substituovanej časti vybranej zo skupiny pozostávajúcej z -C(O)(Ci-C6)alkylovej, -C(O)arylovej, -C(O)N(CiCô)alkylovej, -C(O)N-arylovej, (Ci-Cô)alkylovej, (C2-Ce)alkenylovej a (C2-Ce)alkinylovej skupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(CiCôjalkylaminoskupiny, -COO(Ci-Ce)alkylovej, pyridylovej, fenylovej, fenyl(Ci-Cs)alkylovej a fenyl(Ci-Ce)alkenylovej skupiny;
kde každá z prípadne substituovaných častí opísaných vyššie je prípadne substituovaná jedným alebo viac substituentami, pričom každý je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z oxoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, mono- alebo bi-(Ci-C6)alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, nitrilu, chlór- skupiny, fluórskupiny, bróm- skupiny, jód- skupiny, CF3, (Ci-Cójalkylovej, -C(O)(CiCôjalkylovej, -COOH, -COO(Ci-Ce)alkylovej, -S-(Ci-Ce)alkylovej a -S-arylovej skupiny, (Ci-Cô)alkoxyskupiny, SO2NH2, fenylu, fenyl(Ci-C6)alkylovej, -O-(CiC6)alkyl-OH, -O-(C,-C6)alkyl-O-(Ci-C6)alkylovej, -O(C2-C6)alkyl-N-((CiC6)alkyl)n, -N-(Ci-C6)alkyl-OH, -N-(Ci-C6)alkyl-O-(Ci-C6)alkylovej, -C(0)NH2, -C(O)N((Ci-C6)alkyl)n, -S(O)n(Ci-C6)alkylovej, -S(O)narylovej, -S(O)nheterocyklylovej a heterocyklylovej skupiny, kde alkylové skupiny tu opísané prípadne majú jednu alebo viac nenasýtených väzieb v alkylovej časti;
201 n je 0, 1 alebo 2;
za predpokladu, že
2,6-dichlorpyrid-4-yl, benzyl, -(CH2)2-ČOOEt, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4-N(Et)2 alebo -(CH2)2-N(Me)2.
2,3,4,5-tetrahydrofuranylu, 1,3-dioxanylu, 1,4-dioxanylu, furanylu a 1,2,4triazolylu, tetrazolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tiazolylu, oxazolylu, oxadiazolylu, tiadiazolylu, benzimidazolylu, 1,3-dioxolanylu, 2-imidazolinylu, imidazolidinylu, 2-pyrazolinylu, pyrazolidinylu, izotiazolylu, 1,2,3-triazolylu, 2/Z-pyranylu, 4Hpyranylu, 1,4-ditianylu, 1,3,5-triazinylu, 1,3,5-tritianylu, indolylu, izoindolylu, 3Hindolylu, indolinylu, purinylu, 4//-chinolizinylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinolinylu, izochinolinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, 1,8-naftpyridinylu, pteridinylu, chinulidinylu, karbazolylu, akridinylu, fenazinylu, fenotiazinylu, fenoxazinylu, pyrolylu, izoxazolylu, pyridazinylu, indazolylu, benzoxazolylu, benzofuranylu, benzotiazolylu, indolizinylu, imidazopyridinylu a benzotienylu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde alkylové, alkenylové a alkinylové časti a alkylový úsek časti sú prípadne substituované rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom majúcim jeden až osem atómov uhlíka;
H I o arylová časť a arylový úsek časti je prípadne substituovaný fenyl, ' alebo naftyl; heterocyklylová časť a heterocyklylový úsek časti sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného piperidinylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, tienylu, pyrolidinylu, piperazinylu, tiomorfolinylu, morfolinylu,
203
2 1 3 substituent R je H; X je H alebo alkylová skupina; potom substituent R nie je alkylová skupina alebo alkoxyskupina;
2) pokiaľ Q je H; Y je O; substituenty R1 a R2 sú každý atóm vodíka, halogén, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina, karboxyalkylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl; potom X1 a substituent R3 nie sú spojené dohromady na vytvorenie skupiny vzorca
3,5-bistrifluórmetylfenylu, 3-chlórfenylu, 4-chlórfenylu, 2,6-dichlórfenylu, 2-metylfenylu a 3-metylfenylu.
3,5-trifluórmetylfenylu, 3-chlórfenylu, 4-chlórfenylu, 2,6-dichlórfenylu, 2métylfenylu, 3-metylfenylu, (substituovaného fenyl)alkylovej skupiny, fenylalkylovej, heterocyklylalkylovej, A-alkylaminoalkylovej, ΛζΑ-dialkylaminoalkylovej, prípadne substituovanej heterocyklylovej a prípadne substituovanej heterocyklylalkylovej skupiny.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde substituent R3 je prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (Ci-C8)alkylovej skupiny, fenylu, fenyl(Ci-C8)alkylovej skupiny, tienylu, tienyl(Ci-C8)alkylovej skupiny, piperidinylu, piperidinyl(Ci-C8)alkylovej skupiny, pyrolidinylu, pyrolidinyl(Ci-C8)alkylovej skupiny, morfolinylu, morfolinyl(Ci-C8)alkyIovej skupiny, 2,3,4,5-tetrahydrofuranylu, 2,3,4,5tetrahydrofuranyl(Ci-C8)alkylovej skupiny, furanylu, furanyl(Ci-C8)alkylovej, cykloalkýlovej skupiny, cykloalkyI(Ci-C8)alkylovej skupiny, pyridylu, pyridyl(CiC8)alkylovej skupiny, 1,2,4-triazolylu, l,2,4-triazolyl(Ci-C8)alkylovej skupiny, a
Zlúčenina všeobecného vzorca (IA),
204
Y (ΙΑ), jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde
WjeNO2 alebo CN;
Y je O alebo S ;
substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, metyl, etyl, alyl, fenyl, benzyl, -CH2-C(O)-CH3, -CH2-CO2-/-Bu, -CH2-SO2-arylová skupina, -alkyl-CN alebo -alky l(CN)(CH2-aryl);
X1 je atóm vodíka, alkylová alebo hydroxyalkylová skupina;
substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etylu, «-butylu, t-butylu, «propylu, alylu, hydroxyalkylovej skupiny, aminoalkylovej skupiny, -alkyl-NHalkyl-OH, -alkyl-O-alkyl-OH, di-hydroxyalkylovej, alkoxyalkylovej, (alkyltio)hydroxyalkylovej, cykloalkylovej, cykloalkylalkylovej, hydroxycykloal kýlovej, (alkyltio)(alkylester)alkylovej a alkylesteralkylovej skupiny, 2,4-dimetoxyfenylu,
3) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je atóm vodíka; Y je O; X1 je H; potom substituent
R3 nie je Xy''J' alebo fenyl prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z aminoskupiny, mono- alebo bi(Ci-Côjalkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, chlór- skupiny, fluór- skupiny, brómskupiny, jód- skupiny, (Ci-Ce)alkylovej skupiny, (Ci-Čôjalkoxyskupiny a -SO2NH2;
4-fluÓrfenyl, 2-pyridyl, 2-metoxyfenyl, -CH2-CH=CH-fenyl alebo 2,4-dimetoxyfenyl.
4-chlórfenylu, 2-metylfenylu, 3-metylfenylu, 4-aminobenzylu, (4-aminofenyl)etylu, -(CH2)3-N-(Et)2, -(CH2)2-N(Me)2, A-piperidinylu, 2,6-dimetylpiperidinylu,
4) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; substituent R1 je 7-C1; substituent R2 je H; a X1 je alkylová skupina; potom substituent R3 nie je alkylová skupina, alkoxyskupina alebo cykloalkylová skupina;
5. Zlúčenina podľa nároku 4, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy,
205 kde substituent R1 je atóm vodíka a X1 je atóm vodíka.
5) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; substituent R1 je 7-C1; substituent R2 je H; a X je H; potom substituent R nie je alkylová skupina alebo cykloalkylaminoskupina;
202
6. Zlúčenina podľa nároku 4, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde W je NO2;
Q je atóm vodíka;
substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, metyl, etyl alebo fenyl; substituent R2 sú každý atóm vodíka;
X1 je atóm vodíka; a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etylu, «-Bu, /-Bu, «-Pr, alylu, cyklopropylu, cyklobutylu, 2,4-dimetoxyfenylu,
6) pokiaľ W je Cl, Br, I alebo NO2; Q je H; Y je O; X1 je H; substituent R1 je OH; substituent R je NO2, aminoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxynižšia alkylová skupina alebo dialkylaminoskupina; potom substituent R3 nie je H alebo alkylová skupina;
I
7. Zlúčenina podľa nároku 3, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde Q je H;
WjeNO2;
Y je S;
substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, -CH2-SO2-fenyl, -CH2-CN, -CH(CH3)(CN) alebo -CH(CN)(CH2-fenyl);
substituent R2 je atóm vodíka;
206
X1 je atóm vodíka, metyl alebo (CH2)2-OH;
substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etylu, benzylu, EtOH, w-PrOH, «-BuOH, «-pentanolu, «-hexanolu, -(CH2)2-NH-(CH2)2-OH, -(CH2)2-O(CH2)2-OH, -CH(CH2CH3)(CH2OH), -CH(CH2OH)(CH2-/-Pr), 2,3-di-hydroxypropylu, 2-hydroxypropylu, -CH(CH3)(CH2OH), -C(CH3)2(CH2OH), -CH2(CH3)(CH2OCH3), 1,3-dihydroxyizopropylu, -CH(CH2OH)(CH2CH2SCH3), cyklopropylu, cyklopropylmetylu, 4-hydroxycyklohexylu, 3-chlórfenylu,
7) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; Y je O; substituent R1 je CF3, CH2F, NO2, alkylová skupina alebo alkoxyskupina; substituent R2 je H; X1 je H; potom substituent R3 nie je naftyl alebo fenyl prípadne substituovaný halogénom, CF3ji alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou;
8. Zlúčenina podľa nároku 3, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde Y je O;
substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, -CH2-SO2-fenyl, -CH2-CN, -CH(CH3)(CN) alebo -CH(CN)(CH2-fenyl);
substituent R2 je atóm vodíka;
X1 je atóm,vodíka, metyl alebo -(CH2)2OH;
substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzylu, EtOH, n-PrOH, tBuOH, «-hexanolu, aminoetylu, aminopropylu, -(CH2)2-NH-(CH2)2-OH, -(CH2)2O-(CH2)2-OH, -CH(CH2CH3)(CH2OH), -CH(CH2OH)(CH2-/'-Pr), 2,3-di-hydroxypropylu, 2-hydroxypropylu, -CH(CH3)(CH2OH), 1,3-dihydroxyizopropylu, -CH(CH2OH)(CH2CH2SCH3), cyklobutylu, 4-hydroxycyklohexylu,
-CH(COOEt)(CH2)2-SCH3, -(CH2)2-COOEt, -(CH2)5-COOEt, (2-aminofenyl)metylu, 4-aminobenzylu, (4-aminofenyl)etylu, -C(CH3)2(fenyl), -CH2(2,4difluórfenyl), 2-pyridylmetylu, 3-pyridylmetylu, 4-pyridylmetyl-(CH2)2-tien-2-ylu,
207
-CH(/-Pr)(COOEt), -CH(z-Pr)(CH2OH), 3-(/V-metylamino)propylu, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4-N(Et)2, -CH(Me)(CH2)4-CH3, -CH(Me)(CH2)3-N(Et)2, A-piperidinylu, -(CH2)2-(4-(SO2NH2)fenyl), 2,6-dimetylpiperidinylu,
8) pokiaľ W je Cl, Br alebo I; Q je H; substituent R1 je alkylová skupina;
9. Zlúčenina podľa nároku 3, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde W je NO2;
Q je atóm vodíka;
substituent R1 je v polohe 7 a je -CH2-CO2-/-Bu, alyl alebo benzyl;
t 2 substituent R je každý atóm vodíka;
X1 je atóm vodíka; a substituent R3 je etyl.
9) pokiaľ W je Cl; Q je H; Y je S; substituenty R1 a R2 sú každý H; X1 je H; potom substituent R nie je etyl;
10. Zlúčenina podľa nároku 3, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde W je NO2;
substituent R1 je v polohe 7 a je atóm vodíka, -CH(CH3)(CN) alebo CH(CN)(CH2fenyl);
208 substituent R2 je atóm vodíka; a
Q je spojené dohromady s X1, čím vytvorí skupinu vzorca Y je O a substituent R3 je etyl.
10) pokiaľ W je Cl; Q je H; Y je O; substituenty R1 a R2 sú každý H; X1 je H; potom substituent R3 nie je n-butyl; a
11. Zlúčenina podľa nároku 2, jej racemické-diastereoméme zmesi, jej optické izoméry, prolieČivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, prolieČivá a izotopy, kdeWjeNO2;
Q je H;
11) pokiaľ W je H, potom substituenty R1 a R2 nie sú súčasne H.
12. Zlúčenina podľa nároku 3, jej racemické-diastereoméme zmesi, jej optické izoméry, prolieČivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, prolieČivá a izotopy, kdeWjeNO2;
substituent R1 je atóm vodíka alebo je v polohe 7 a je -CH2-CN, -CH2-CONH2 a CH2-COO-/-Bu;
209 substituent R2 je atóm vodíka;
X1 je atóm vodíka alebo -CH2-O-CH3;
substituent R3 je metyl, etyl, zz-BuOH, -CH2CF3, morfolinoskupina, -(CH2)7N(Me)2, 2-fenyl-fenyl, n-BuOH, -CH2CF3, morfolinoskupina, -(CH2)4-N(Me)2, -(CH2)2-N(Me)2, -(CH2)3-NHMe, benzyl alebo -CH2-O-CH3;
alebo Q je atóm vodíka alebo je spojené dohromady s X1, čím vytvorí skupinu
Y vzorca I , kde Y je O a substituent R3 je etyl; , alebo substituent R3 a X1 sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čím vytvoria skupinu vzorca Hal$bo Me , je
12 ( substituenty R a R sú každý atóm vodíka; a substituent R3 a X1 sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, čím vytvoria skupinu vzorca
-N alebo
N-COO-t-Bu
J
13. Zlúčenina podľa nároku 1, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, 1 1 ’ 1 kde W je Cl alebo Br;
Q je H;
substituent R je prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, fenylovej, fenylalkylovej, heterocyklylovej, heterocyklyl-alkylovej alebo aminoalkylovej skupiny.
210
14. Zlúčenina podľa nároku 13, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde substituent R3 je alkylová, halogénalkylová, esteralkylová, 7V,/V-dialkylaminoalkylová, alkenylová, fenylová, fenylalkylová, halogénfenylová, alkoxyfenylová, aryloxyfenylová, tienyl-alkylová, halogénpyridylová, heterocyklylová, heterocyklyl-alkylová alebo aminoalkylová skupina.
15. Zlúčenina podľa nároku 14, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde W je Cl;
substituent R3 je etyl, propyl, butyl, /-butyl, 2,4,6-trichlórfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, -(CH2)2-2-tienyl, alyl, 2-brómetyl, 2-fenoxyfenyl, 2,6-dichlorpyrid-4-yl, benzyl, -(CH2)2COOEt, -(CH2)3-N(Et)2, -(CH2)4-N(Et)2 alebo -(CH2)2-N(Me)2.
16. Zlúčenina podľa nároku 15, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde substituent R3 je -(CH2)2-2-tienyl, alyl, 2-brómetyl, 2-fenoxyfenyl,
17. Zlúčenina všeobecného vzorca
211
H
Cl
N—R'
O jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde substituent R3 je etyl, propyl, /-butyl, 2,4,6-trichlórfenyl alebo 2,4dimetoxyfenyl.
18. Zlúčenina podľa nároku 14, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde substituent R1 je hydroxyskupina, nitroskupina alebo prípadne substituovaná časť vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, arylalkyloxyskupiny a sulfonátu;
substituent R2 je halogén alebo nitroskupina; a substituent R3 je alkylová alebo fenylalkylová skupina.
19. Zlúčenina podľa nároku 18, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde substituent R1 je hydroxyskupina, nitroskupina, metyl, metoxyskupina, izopropoxyskupina, benzyloxyskupina, 4-fluórbenzyloxyskupina, -OC(CH3)2(C(O)NH2), -O-(CH2)2-O-(CH2)2-OMe alebo -O-SO2-CF3;
substituent R2 je Cl alebo nitroskupina; a substituent R3 je etyl alebo benzyl.
212
20. Zlúčenina podľa nároku 19, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde X1 je H.
21. Zlúčenina podľa nároku 20, jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kdeWjeCl;
substituent R1 je v polohe 7; a substituent R2 je v polohe 4 alebo 5.
22. Zlúčenina všeobecného vzorca jej racemické-diastereomérne zmesi, jej optické izoméry, proliečivá, izotopy alebo farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny, izoméry, proliečivá a izotopy, kde substituent R1 je metyl, metoxyskupina alebo izopropoxyskupina.
23. Spôsob inhibície aktivity proteínkinázy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie vyššie definovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) cicavcovi, jej racemickýchdiastereomérnych zmesí, jej optických izomérov, proliečiv, izotopov alebo farmaceutický prijateľných solí uvedenej zlúčeniny, izomérov, proliečiv a izotopov.
213
24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že uvedená proteínkináza je tyrozínkináza.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že uvedená tyrozínkináza je receptorová tyrozínkináza alebo nereceptorová tyrozínkináza.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že tyrozínkináza je KDR alebo Lck.
27. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že uvedená tyrozínkináza ovplyvňuje angiogenézu.
28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že inhibícia uvedenej tyrozínkinázy vedie k antiangiogénnemu účinku.
29. Spôsob ošetrenia stavu, poruchy alebo ochorenia pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) definovanej vyššie, jej racemických-diastereomérnych zmesí, jej optických izomérov, proliečiv, izotopov alebo farmaceutický prijateľných solí uvedenej zlúčeniny, izomérov, proliečiv a izotopov; kde daný stav, ochorenie alebo porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z hyperproliferatívnych porúch, ulkusu, Lymskej choroby, sepsy, von Hippelovej-Lindauovej choroby, pemfigoidu, psoriázy, psoriázovej artropatie, paraneoplastického syndrómu, turbidných eíuzií, kolagénózy, Lupus erythermatosus, polymyozitídy, dermatomyozitídy, systémovej sklerodermie, kombinovanej kolagénózy, postinfekčnej artritídy, séronegatívnej spondyloartritídy, ankylozujúcej spondylitídy, vaskulitídy, sarkoidózy, artrózy, bolesti, Pagetovej choroby, polycystického ochorenia obličiek, fibrózy, sarkoidózy, cirhózy, tyreoiditídy, hyperviskózneho syndrómu, Oslerovej-Renduovej-Weberovej
214 choroby, chronického okluzívneho ochorenia pľúc, ovariálneho hyperstimulačného syndrómu, preeklampsie, menometroragie, endometriózy, chronického zápalu, systémovéhu lupusu, glomerulonefritídy, synovitídy, zápalového črevného ochorenia, Crohnovej choroby, glomerulonefritídy, reumatoidnej artritídy, juvenilnej artritídy, osteoartritídy, roztrúsenej sklerózy, rejekcie štepu, kosáčikovitej anémie, očného ochorenia, kardiovaskulárneho ochorenia, aterosklerózy, restenózy, ischémie/reperfúzneho poranenia, vaskulárnej oklúzie, karotického obštruktívneho ochorenia, rakoviny, syndrómu Crow-Fukaseho (POEMS), diabetického ochorenia, anémie, ischémie, infarktu, rejekcie transplantátu, zranenia, gangrény, nekrózy, astmy alebo edému po popáleninách, traume, ožiarení, mŕtvici, hypoxii alebo ischémii, a infekcie vírusom Herpes simplex a Herpes zoster, vírusom ľudskej imunodeficiencie, Parapoxvírusom, protozoami alebo toxoplazmózou.
30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že očné ochorenie je okulárny alebo makulárny edém, okulárne neovaskulárne ochorenie, skleritída, radiálna keratotomia, uveitída, vitritída, myopia, fyziologická exkavácia papily, chronické odlúčenie sietnice, komplikácie po ošetrení laserom, konjunktivitída, Stargardtova choroba a Ealesova choroba, retinopatia alebo makulárna degenerácia.
31. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že rakovina je pevný nádor, sarkóm, fibrosarkóm, osteóm, melanóm, retinoblastóm, rabdomyosarkóm, glioblastóm, neuroblastóm, teratokarcinóm, hematopoetické zhubné bujnenie, malígny ascites, Kaposiho sarkóm, Hodgkinsova choroba, lymfóm, myelóm alebo leukémia.
32. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že diabetické ochorenie je inzulíndependentný diebetes mellitus so zeleným zákalom očí, diabetická retinopatia alebo mikroangiopatia.
215
33. Spôsob zníženia fertility u pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) definovanej vyššie, jej racemických-diastereomérnych zmesí, jej optických izomérov, proliečiv, izotopov alebo farmaceutický prijateľných solí uvedenej zlúčeniny, izomérov, proliečiv a izotopov pacientovi.
34. Spôsob podpory angiogenézy alebo vaskulogenézy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) definovanej vyššie, jej racemických-diastereomérnych zmesí, jej optických izomérov, proliečiv, izotopov alebo farmaceutický prijateľných solí uvedenej zlúčeniny, izomérov, proliečiv a izotopov pacientovi.
35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (IB) je podávaná v kombinácii s proangiogénnym rastovým faktorom.
36. Spôsob ošetrenia pacienta trpiaceho stavom, ktorý je sprostredkovaný aktivitou proteínkinázy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok, v ktorom dochádza k podaniu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (ĽB) definovanej vyššie, jej racemických-diastereomérnych zmesí, jej optických izomérov, proliečiv, izotopov alebo farmaceutický prijateľných solí uvedenej zlúčeniny, izomérov, proliečiv a izotopov pacientovi.
37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že aktivita proteínkinázy sa týka aktivácie T-buniek, B-buniek, degranulácie žírnych buniek, aktivácie monocytov, potenciácie zápalovej odpovede alebo ich kombinácie.
216
38. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
39. Farmaceutický prípravok na inhibíciu proteínkinázy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo a účinné množstvo vyššie definovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (ΓΒ), jej racemických-diastereomérnych zmesí, jej optických izomérov, proliečiv, izotopov alebo farmaceutický prijateľných solí uvedenej zlúčeniny, izomérov, proliečiv a izotopov.
40. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
W je -(CH2)2-NH-C(O)-NH-(C(R10)2)a-Z1q alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina; substituenty R a R sú každý H; Q je H; Y je O; X je H; a substituent R3 je prípadne substituovaná alkylová skupina.
41. Zlúčenina podľa nároku 40, kde W je:
-(CH2)2-NH-C(O)-NH-Et, -CH2-NH-C(O)-NH-etyl, -CH2-NH2, -NH-fenyl, -C(O)NH2, -CH2-NH-S(O)2-Ph, -C(O)-NH-fenyl, -CH2-NH-S(O)2-CF3, -CH2-CN, -CH2NH-CH2-5-metyl-furán-2-yl, -C(O)-NH-(CH2)3-(4-metylpiperazín-1 -yl), -(CH2)2NH-C(O)-NH-(fenyl) alebo -(CH2)2-NH-C(O)-NH-(p-toluyl).
42. Zlúčenina podľa nároku 41, kde substituent R je etyl.
217
43. Zlúčenina podľa nároku 1, kde W je CN; substituenty R1 a R2 sú každý H; Q je H; Y je O; X1 je H; a substituent R3 je prípadne substituovaná heterocyklylheterocyklylová alebo heterocyklyl-cykloalkylová skupina.
44. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R3 je 3-(4-metylpiperazino)propyl, 2morfolinoetyl, 3-(9-benzyl-9-azabicyklo[3.3. ljnonyl, 6-(4-metylpiperazino)-3pyridyl, 3-(8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl, metyl-3-(8-benzyl-8azabicyklo[3.2.ljoktyl, Zerc-butylkarboxylát-l-piperidinyl-metyl, 4-piperidylmetyl, /erc-butylkarboxylát-l-piperazinyl-etyl, 2-piperazinoetyl, 4-(4-metylpiperazino)cyklohexyl, 3-piperidinopropyl, 6-(4-metylpiperazino)-3-pyridyl.
45. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R1 a W sú spojené dohromady, čím vytvoria skupinu vzorca
Y kde X10 je nezávisle vybrané z rovnakej skupiny substituentov ako X3.
46. Zlúčenina podľa nároku 45, kde substituent R2 je H; Q je H; Y je O; X1 je H; substituent R3 je alkylová skupina; a
X10 je etyl, 3-pyridyl, /V-(/?-Br-fenyl)-NH-, 1-piperidyl alebo CH3-NH-.
218
47. Zlúčenina podľa nároku 1, kde W je H; a substituent R1 je -S-X3, -S(O)X3 alebo -S(O)2X3.
48. Zlúčenina podľa nároku 1, kde W je Br, Cl alebo /?-fluórfenoxyskupina, substituenty R1 a R2 sú každý H; Q je H; Y je O; X1 je H; a substituent R3 je alkylchlórovaná skupina,
-alkyl-piperazín-l-yl, -alkyl-(2,5-dimetylpiperazín-l-yl), -alkyl-(3,5-dimetylpiperazín-l-yl), alkyl-(3-aminokarbonylpiperidín-l-yl), -alkyl-(4-hydroxypiperidín1- yl), -alkyl-(3-hydroxypiperidín- 1-yl), -alkyl-COOEt, -alkyl-COOH, -alkyl-(4metylpiperazín-l-yl), -alkyl-(N-morfolinoetylamino), -alkyl-(7/-piperidinyletylamino), -alkyl-(A-(ľ/,//-dietylaminoetyl)-/V-(metyl)amino), -alkyl-((l-etylpyrolidín2- yl)-metylamino), -alkyl(//-(l-metylpiperidín-4-yl)-N-(metyl)amino), -alkylaminoskupina, -alkyl-piperidín-l-yl alebo -alkyl-(//,jV-dietylaminoetylamino).
49. Zlúčenina podľa nároku 48, kde alkylová skupina je metylén, etylén alebo propylén.
50. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R2 je H; Q je H; Y je O; X1 je H a substituent R3 je etyl.
219
51. Zlúčenina podľa nároku 50, kde W je H alebo Br; a substituent R1 je v polohe 7 benzotiazolylového kruhu a je -CsCH, -C=C-(2-pyridinyl), -CsC-CH2-N(CH3)2, -O-CH(CH3)2, fenyl alebo -CH=CH2.
52. Zlúčenina podľa nároku 50, kde substituent R1 je -CH=CH2 a W je -CH=CH2.
53. Zlúčenina podľa nároku 50, kde substituent R1 je H a W je benzyl, /7-fluórfenoxyskupina alebo pyridín-4-ylmetyl;
54. Zlúčenina podľa nároku 50, kde W je F; substituent R1 je v polohe 7 benzotiazolylového kruhu a je H alebo Cl; a substituent R2 je v polohe 5 benzotiazolylového kruhu a je H alebo Cl.
55. Zlúčenina podľa nároku 50, kde substituent R* je H a W je -CH=CH, -CsC-Ph, -C=C-CH2-N(CH3)2, -C=C-(4-fluórfenyl), -C=C-(p-toluyl), -(CH2)2-Ph, -(CH2)2-(4fluórfenyl), -CH=CH-fenyl, -CH=CH-CH2-N(CH3)2, -CH=CH-(4-fluórfenyl), -CH=CH-(p-toluyl) alebo -CH=CH-(1 -imidazolyi).
56. Zlúčenina podľa nároku 1, kde W je /?-fluórfenoxyskupina, -(CH2)3-NHMe alebo -(CH2)2-l-piperazinyl; a substituent R3 je -CH2C(Me)2-ČH2-N(CH3)2, -(CH2)2-(5imidazolyl),
220
N,
57. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R1 je v polohe 7 benzotiazolylového kruhu a je H alebo CN; substituent R2 je H; Y je O; Q a X1 sú každý H ;
W je Cl, NO2, -CH2-0H, -CH2-O-C(O)-NH-Et, -S-fenyl, -O-fenyl, -S-CH3, -C(O)fenyl, -S(O)-fenyl, -S-p-nitrofenyl, -S-/?-metylfenyl, -S-p-chlórfenyl, -S-pmetoxyfenyl, -S-w-CF3-fenyl, -S-o-chlórfenyl, -C(O)-CH3, -NH-C(O)-NH-(-CH2)22-tienyl, -NH-C(0)NH-3-pyridyl, -S(O)2-/’-(karboxymetylamino)-fenyl, -/V-morfolinoskupina, -NH-C(O)-NH-Et, -NH-C(O)-NH-CH2-fenyl, -S-^-chlórfenyl, -S-pbrómfenyl, -S-zw-CF3-fenyl alebo -S-/?-fluórfenyl;
substituent R3 je
221 etyl, -(CH2)3-4-metylpiperazín-l-yl, -(CH2)2-/V-morfolinoskupina alebo -CH2piperidín-4-yl.
58, Zlúčenina všeobecného vzorca kde W je H, -OCF3, -O-Et, F, CH3, -OCH3, -SO2-Me, NH2, -NH-C(O)-Me, -NHCH2-fenyl, -NH-S(O)2-2-tienyl, -NH-S(O)2-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl), -NH-S(O)2Me, -NH-S(O)2-CH2-fenyl, -NH-C(O)-O-CH2-CC13, -NH-C(O)-O-CH2-Ph, -NHC(O)-O-Me alebo NO2;
substituent R1 je H, F alebo -CH2-S(O)2-fenyl; a substituent R2 je H, 4-C1, 4-metyl, 5-metyl, 5-C1, 5-F alebo 5-OCH3.
' .1
59. Spôsob použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako substitučnej terapie za protizápalovú glukokortikosteroidnú terapiu u pacientov podrobujúcich sa protizápalovej glukokortikosteroidnej terapii vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok, v ktorom dochádza k nahradeniu glukokortikosteroidu zlúčeninou všeobecného vzorca (IB) alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou.
222
60. Spôsob použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli spoločne s glukokortikosteroidnou terapiou u pacienta, ktorý sa podrobuje glukokortikosteroidnej terapii, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nahradenie podielu množstva glukokortikosteroidu podávaného danému pacientovi.
SK1271-2002A 2000-02-07 2001-02-06 Deriváty 2-benzotiazolylmočoviny a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz SK12712002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18084100P 2000-02-07 2000-02-07
PCT/US2001/003803 WO2001057008A1 (en) 2000-02-07 2001-02-06 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12712002A3 true SK12712002A3 (sk) 2003-02-04

Family

ID=22661941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1271-2002A SK12712002A3 (sk) 2000-02-07 2001-02-06 Deriváty 2-benzotiazolylmočoviny a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7091227B2 (sk)
EP (1) EP1254123A1 (sk)
JP (1) JP2003521543A (sk)
KR (1) KR20020084116A (sk)
CN (1) CN1422262A (sk)
AR (1) AR030189A1 (sk)
AU (1) AU2001236698A1 (sk)
BG (1) BG107062A (sk)
BR (1) BR0108085A (sk)
CA (1) CA2398754A1 (sk)
HU (1) HUP0300359A2 (sk)
IL (1) IL151045A0 (sk)
MX (1) MXPA02007632A (sk)
NO (1) NO20023713L (sk)
PL (1) PL357099A1 (sk)
SK (1) SK12712002A3 (sk)
WO (1) WO2001057008A1 (sk)
ZA (1) ZA200206235B (sk)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2002016318A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
EP2471533A1 (en) 2002-06-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US20060135516A1 (en) * 2002-08-10 2006-06-22 Astex Technology, Ltd. 3-(Carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
RU2005115842A (ru) 2002-10-24 2006-03-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные метиленмочевины
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2003303678A1 (en) * 2003-01-03 2004-08-10 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US7390670B2 (en) * 2003-02-20 2008-06-24 Lumigen, Inc. Signalling compounds and methods for detecting hydrogen peroxide
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CN1839126A (zh) * 2003-02-28 2006-09-27 拜耳制药公司 用于治疗癌症和其它病症的新的氰基吡啶衍生物
ES2330107T3 (es) * 2003-03-06 2009-12-04 Glaxo Group Limited Derivados de urea heterociclicos para el tratamiento del dolor.
JP2006519806A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 グラクソ　グループ　リミテッド 尿素誘導体および疼痛治療におけるバニロイド受容体拮抗剤としてのそれらの使用。
GB0305426D0 (en) * 2003-03-08 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE384264T1 (de) 2003-05-20 2008-02-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
JP4638436B2 (ja) 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
US20050130974A1 (en) * 2003-10-17 2005-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
US20050165031A1 (en) 2003-11-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as ABL modulators
CA2551324C (en) 2004-01-06 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
EP1711495A2 (en) * 2004-01-23 2006-10-18 Amgen Inc. Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
FR2868421B1 (fr) 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
KR20070047763A (ko) * 2004-07-20 2007-05-07 시에나 바이오테크 에스.피.에이. 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제 및 그의치료적 용도
MX2007004051A (es) 2004-10-07 2007-05-24 Boehringer Ingelheim Int Pi3-quinasas.
EP1799669A1 (en) * 2004-10-13 2007-06-27 Merck Patent GmbH Heterocyclic substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitors
EP1828177B1 (en) 2004-12-17 2008-08-13 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
DE112005003227T5 (de) * 2004-12-30 2007-11-15 Chemagis Ltd. Neues Verfahren zur Herstellung von Pramipexol und dem Gemisch seiner optischen Isomeren durch Reduktion mit Natriumtriacetoxyborhydrid
WO2006071035A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Lg Life Sciences, Ltd. Novel ([1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-carboxamide derivatives
ATE499370T1 (de) * 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
TW200640443A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
GB0508471D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents
JP2008543972A (ja) 2005-06-27 2008-12-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 血栓症状の治療に有用なｐ２ｙ１受容体のｎ−結合複素環式アンタゴニスト
ATE485269T1 (de) 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7816382B2 (en) 2005-06-27 2010-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition
JP2009503107A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 アポジー・バイオテクノロジー・コーポレイション スフィンゴシンキナーゼ阻害剤およびそれらの使用方法
FR2891273B1 (fr) * 2005-09-27 2007-11-23 Aventis Pharma Sa NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
GB0606429D0 (en) * 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
US20070259855A1 (en) * 2006-04-06 2007-11-08 Udo Maier Thiazolyl-dihydro-indazole
US20070238718A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Matthias Grauert Thiazolyl-dihydro-indazole
MX2008012537A (es) * 2006-04-06 2008-10-10 Boehringer Ingelheim Int Derivados de tiazolildihidroindazoles como inhibidores de la proteina quinasa.
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
NZ572417A (en) * 2006-04-06 2011-12-22 Boehringer Ingelheim Int Thiazolyl dihydro-indazoles
US20070238746A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
EP2032583B1 (en) 2006-06-14 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New chemical compounds
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
EP1878731B1 (en) * 2006-06-26 2008-08-20 Helm AG Process for producing pramipexole
JP5258563B2 (ja) * 2006-06-29 2013-08-07 日産化学工業株式会社 αアミノ酸誘導体及びそれを有効成分として含む医薬
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TW200901974A (en) * 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
NZ579820A (en) 2007-04-27 2011-01-28 Purdue Pharma Lp Therapeutic agents useful for treating pain
MY148657A (en) * 2007-04-27 2013-05-15 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonists and uses thereof
EP2162445B1 (en) * 2007-06-05 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
JP2010533680A (ja) * 2007-07-18 2010-10-28 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
CA2694136C (en) * 2007-08-02 2013-09-17 Amgen Inc. Pi3 kinase modulators and methods of use
US8324395B2 (en) 2007-08-23 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
FR2922550B1 (fr) 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
WO2009085230A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
WO2009133127A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
WO2009143584A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Vegenics Limited Treatment of pulmonary edema
US20110178070A1 (en) * 2008-06-24 2011-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited PI3K/mTOR INHIBITORS
FR2933980B1 (fr) * 2008-07-18 2011-07-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
FR2945806B1 (fr) * 2009-05-19 2013-04-05 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyridine,procede de preparation,medicaments,compositions pharmaceutiques et utilisation notamment comme inhibiteurs de met
FR2933982A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
TW201006839A (en) * 2008-07-18 2010-02-16 Sanofi Aventis Novel imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as MET inhibitors
FR2933981A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
JP5579619B2 (ja) 2008-12-01 2014-08-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
CN102325531B (zh) * 2008-12-19 2014-04-02 健泰科生物技术公司 化合物和使用方法
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8513291B2 (en) * 2010-06-01 2013-08-20 Angion Biomedica Corp. Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
EP2585446A4 (en) 2010-06-22 2013-12-25 Shionogi & Co COMPOUNDS WITH ANTAGONISTIC EFFECT AGAINST TRPV1 AND THEIR USE
ME02609B (me) 2011-06-22 2017-06-20 Purdue Pharma Lp TRPV1 ANTAGONISTI KOJI UKLJUČUJU DIHIDROKSI SUPSTITUENT l NJIHOVE UPOTREBE
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
KR20140070631A (ko) 2011-09-30 2014-06-10 키네타, 인크. 항바이러스 화합물
PL2766359T3 (pl) * 2011-10-14 2016-11-30 Związki heterocykliczne i ich zastosowanie jako modulatorów receptorowych kinaz tyrozynowych typu iii
US8940737B2 (en) 2011-10-14 2015-01-27 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN103987711B (zh) 2011-10-14 2016-08-24 艾伯维公司 作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物
US9725427B2 (en) 2012-03-16 2017-08-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Prodrugs of riluzole and their method of use
JOP20130273B1 (ar) * 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
US9073946B2 (en) * 2013-01-15 2015-07-07 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
ES2489297B1 (es) * 2013-01-22 2015-06-10 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas
GB201401886D0 (en) * 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
CN105175408B (zh) * 2014-06-04 2018-07-17 中国人民解放军第二军医大学 苯并噻唑类化合物及其作为药物的用途
CN104402875A (zh) * 2014-12-25 2015-03-11 西安山川医药科技有限公司 N-(2-氨基乙基)-n′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的合成方法和用途
CN106810536A (zh) 2015-11-30 2017-06-09 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN107641118B (zh) * 2016-07-22 2020-11-06 爱科诺生物医药股份有限公司 具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用
KR101838615B1 (ko) 2016-09-30 2018-03-15 숙명여자대학교산학협력단 신규한 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106632403B (zh) * 2017-01-23 2018-09-11 牡丹江医学院 一种手术用止痛消炎药及其制备方法
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
MX2020003593A (es) 2017-10-02 2020-07-22 1St Biotherapeutics Inc Compuestos de benzotiazol y metodos para usar los mismos para tratar trastornos neurodegenerativos.
EP3720439A4 (en) * 2017-12-07 2021-09-08 The Regents Of The University Of Michigan NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE
US11731985B2 (en) 2018-05-10 2023-08-22 Hb Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating cancer
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
CN108690013A (zh) * 2018-07-02 2018-10-23 秦继伟 苯并[d]噻唑衍生物及其作为EGFR抑制剂在癌症治疗中的应用
CN108570044A (zh) * 2018-07-02 2018-09-25 秦继伟 一种酰胺类化合物及其合成方法和治疗癌症的用途
CN108912115A (zh) * 2018-07-02 2018-11-30 秦继伟 一种用于治疗肺癌的egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN108997309A (zh) * 2018-07-17 2018-12-14 中国科学技术大学苏州研究院 一种吡唑-4-芳基衍生物的制备方法
AU2019363148A1 (en) * 2018-10-17 2021-05-20 Centre National De La Recherche Scientifique Urea derivatives for treating and/or preventing cancer
US20220242861A1 (en) 2019-02-22 2022-08-04 1ST Biotherapeutics, Inc. Imidazopyridinyl compounds and use thereof for treatment of proliferative disorders
KR20210122192A (ko) * 2020-03-30 2021-10-08 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 벤조티아졸 유도체 화합물
CA3186766A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Danielle Combessis Pharmaceutical compositions comprising venglustat
WO2022059778A1 (ja) * 2020-09-18 2022-03-24 カルナバイオサイエンス株式会社 環状ウレア誘導体
KR20230069162A (ko) * 2020-09-18 2023-05-18 스미토모 파마 가부시키가이샤 아민 유도체
WO2023008472A1 (ja) * 2021-07-28 2023-02-02 カルナバイオサイエンス株式会社 新規ベンゾチアゾール誘導体

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3810988A (en) * 1968-11-01 1974-05-14 Ciba Geigy Ag Control of phytopathogenic fungi with n-benzothiazae-2-yl n-{40 {11 propylure
CH505543A (de) * 1968-11-01 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
JPS53124265A (en) * 1977-04-06 1978-10-30 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk Urea or thiourea type compounds, their preparation and insecticides contaning the same as active agent
JPS57175189A (en) * 1981-04-21 1982-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Benzothiazole derivative and its preparation
US4966849A (en) 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
JPS62187842A (ja) * 1985-10-25 1987-08-17 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
EP0526488B1 (en) 1990-04-02 1994-11-30 Pfizer Inc. Benzylphosphonic acid tyrosine kinase inhibitors
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2108889A1 (en) 1991-05-29 1992-11-30 Robert Lee Dow Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CZ283965B6 (cs) 1992-08-06 1998-07-15 Warner-Lambert Company 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
DE69232539T3 (de) 1992-10-28 2007-01-04 Genentech, Inc., South San Francisco Verwendung von anti-VEGF Antikörpern zur Behandlung von Krebs
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE69734149T2 (de) 1996-03-15 2006-07-06 Astrazeneca Ab Cinoline derivate und verwendung als heilmittel
EP0915698A4 (en) 1996-05-01 1999-08-11 Lilly Co Eli TREATMENT PROCEDURE FOR VEGF-RELATED DISEASES
UA54427C2 (uk) 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
EP1749836B1 (en) 1996-08-23 2009-06-17 Vegenics Limited Recombinant vascular endothelial cell growth factor D (VEGF-D)
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
JPH11130761A (ja) * 1997-10-24 1999-05-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾール誘導体
AU744281B2 (en) * 1997-11-10 2002-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors
JPH11222431A (ja) * 1998-01-30 1999-08-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
AU6314900A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2398754A1 (en) 2001-08-09
AU2001236698A1 (en) 2001-08-14
NO20023713D0 (no) 2002-08-06
CN1422262A (zh) 2003-06-04
NO20023713L (no) 2002-10-04
BG107062A (bg) 2003-04-30
AR030189A1 (es) 2003-08-13
MXPA02007632A (es) 2004-08-23
WO2001057008A1 (en) 2001-08-09
BR0108085A (pt) 2003-03-18
IL151045A0 (en) 2003-04-10
EP1254123A1 (en) 2002-11-06
US20030153568A1 (en) 2003-08-14
ZA200206235B (en) 2004-02-13
KR20020084116A (ko) 2002-11-04
JP2003521543A (ja) 2003-07-15
HUP0300359A2 (hu) 2003-06-28
PL357099A1 (en) 2004-07-12
US7091227B2 (en) 2006-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12712002A3 (sk) Deriváty 2-benzotiazolylmočoviny a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz
JP4707167B2 (ja) キナーゼ阻害剤
ES2253930T3 (es) 4-aminopirrolopirimidinas como inhibidores de quinasa.
ES2207552T3 (es) Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US7829570B2 (en) Substituted 4-amino isoxazolo[5,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
JP4319412B2 (ja) 治療剤としてのピラゾールピリミジン
SK5282001A3 (en) Tricyclic pyrazole derivatives
EP1289525A2 (en) Tricyclic pyrazole derivatives as protein kinase inhibitors
SK3792002A3 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
JP2004511470A (ja) 蛋白キナーゼ阻害薬
JP2003506368A (ja) ２−ピラゾリン−５−オン
JP2004531513A (ja) 治療剤としてのピラゾールピリミジン
ES2207497T3 (es) 1,4-dihidroindeno(1,2-c)pirazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasa.