KR20070047763A - 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제 및 그의치료적 용도 - Google Patents

알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제 및 그의치료적 용도 Download PDF

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지오바니 가비라기
치아라 기론
헨드리크 보트만
렌자 론카라티
게오로그 크리스티안 테르스타펜
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Abstract

본 발명은 α7 nAChR 아고니스트 활성을 갖는 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 포함하는 약학적 조성물 및 신경성, 정신성, 인지성, 면역성 및 염증성 질환의 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 신경보호, 흥분독성

Description

알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제 및 그의 치료적 용도{Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof}
본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR) 아고니스트 활성을 갖는 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 포함하는 약학적 조성물 및 신경성 및 정신성 질환의 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
다수의 최근 발견들은 동물 및 배양된 세포에서 흥분독성 손상(excitotoxic insults)(1-5), 영양 고갈(trophic deprivation)(6), 허혈(ischemia)(7), 외상성 장애(trauma)(8), Aβ-매개 신경세포 사멸(Aβ-mediated neuronal death)(9-11) 및 단백질-응집 매개 신경세포 퇴화(protein-aggregation mediated neuronal degenration)(9;12)를 포함하는 다양한 신경퇴화 모델에서 니코틴의 잠재적인 신경보호(neuroprotective) 효과를 시사한다. 니코틴이 신경보호 효과를 보이는 다수의 경우에서, α7 서브타입을 포함하는 수용체들의 직접적인 관여가 제기되어(7;11;13-16) α7 서브타입-함유 니코틴 아세틸콜린 수용체의 활성화가 니코틴의 신경보호제 효과를 매개하는 수단일 수 있다는 것을 암시한다. 이용가능한 데이터는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 신경보호성 분자로서 활성을 갖는 아고니스 트/양성 조절제의 개발을 위한 효과적인 분자 표적을 나타낸다는 것을 시사한다. 실제로, α7 니코틴성 수용체 아고니스트는 이미 신경보호성 약물의 개발을 위한 가능한 지시자(lead)로 확인되고 평가되었다(18-22). 염증 과정에서 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 관여가 또한 최근에 기재되었다(23). 따라서, 이 수용체의 신규한 조절제의 개발은 신경성 질환, 정신성 질환 및 염증성 질환의 신규한 치료를 가져올 것이다.
본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR)에서 완전한 또는 부부분적인 아고니스트로 작용하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 신경성 질환 및 정신성 질환, 특히, 알쯔하이머병 및 정신분열증과 같은, 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성화로부터 잇점을 얻을 수 있는 질병의 치료를 위한 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 식 I의 화합물을 제공하고
Figure 112007005383190-PCT00001
식 중에서:
Y는 -CONH-; -NHCONH-; -NHCO-; -SO2NH-; -NHSO2-; -NHSO2NH-; -OCONH; -NHCOO-기 이고,
Q는 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리(5 to 10-membered aromatic or heteroaromatic ring)이며,
R은 수소; 할로겐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아실; 히드록시; 시아노; 니트로; 모노- 또는 디- (C1-C6) 알킬아미노, 아실아미노 또는 알킬아미노카르보닐; 카르바모일; (C6-C10)아릴- 또는 (C1-C6)알킬술포닐아미노; (C6-C10) 아릴- 또는 (C1-C6) 알킬술파모일; 선택적으로 할로겐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C3) 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아실; 히드록시; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디- (C1-C6) 알킬아미노, 아실아미노 또는 알킬아미노카르보닐기; 카르바모일; (C6-C10)아릴- 또는 (C1-C6)알킬술포닐아미노; (C6-C10) 아릴- 또는 (C1-C6) 알킬술파모일로 치환된 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리;이고,
X는 하기 식의 기이고;
Figure 112007005383190-PCT00002
식 중에서,
R'은 (C1-C6) 아실; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬; j = 0, 1이고 R'"은 선택적으로 할로겐; 히드록시; 시아노; 니트로; (C1-C6) 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실, 아실아미노기로 치환된 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족인 것인 -(CH2)j-R'"기이고;
Z는 CH2, N 또는 O이고
m은 1 내지 4의 정수이고
n은 0 또는 1이며;
s는 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 할로겐; 히드록시; 시아노; 니트로; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실; n 및 R'"은 전술된 바와 같은 것인 -(CH2)j-R'"; 카르바모일; (C6-C10) 아릴- 또는 (C1-C3) 알킬술포닐아미노; (C6-C10) 아릴- 또는 (C1-C3) 알킬술파모일; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형(C1-C6) 알킬]아미노카르보닐;이다.
바람직한 식 I의 화합물의 제 1군 (Ia)는:
Y는 -CONH-; -NHCO-; -NHCONH-이고
Q는 5 내지 10원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며;
R은 수소; 할로겐; 식 (I)의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 선택적으로 치환되는, 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시 또는 알킬아미노; 트리할로알킬; 페닐; 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는
Figure 112007005383190-PCT00003
기이고,
식 중에서,
Z는 CH2, N 또는 O이고
m은 1 내지 4의 정수이고
p는 0, 1 또는 2이며;
R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬]아미노카르보닐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬, 알콕시, 아실;로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물들이다.
특히 바람직한 화합물 Ia는
Y는 -CONH(Q)-이고;
Q는 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며
R은 페닐; 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 기들은 선택적으로 식(I)의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 치환되며;
X는
Figure 112007005383190-PCT00004
기이고
식 중에서,
Z는 CH2, N 또는 O이고,
m은 1 내지 4의 정수이며,
p는 0, 1 또는 2이고,
R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬]아미노카르보닐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬, 알콕시, 아실;로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물 Ia의 또 다른 군은
Y는 -NHCONH(Q)-이고;
Q는 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며
R은 할로겐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시 또는 알킬아미노; 할로알킬; 페닐; 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 기들은 식 (I)의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 선택적으로 치환되고;
X는
Figure 112007005383190-PCT00005
기이고
Z는 CH2, N 또는 O이며,
m은 1 내지 4의 정수이고,
p는 0, 1 또는 2이며,
R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬]아미노카르보닐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬, 알콕시, 아실;로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물 Ia의 또 다른 군은
Y = -NHCO(Q)-이고;
Q는 페닐이며
R은 페닐; 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 기들은 식 (I)의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 선택적으로 치환되고;
X는
Figure 112007005383190-PCT00006
기이고
Z는 CH2, N 또는 O이며,
m은 1 내지 4의 정수이고,
p는 0, 1 또는 2이며,
R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬]아미노카르보닐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬, 알콕시, 아실;로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물이다.
바람직한 식 (I)의 화합물의 또 다른 군 (Ib)는
Y는 -CONH(Q)이고
Q는 페닐, 인돌릴이며,
R은 할로겐; 페닐; 나프틸; 피리딜; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 기들은 식 (I)의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 선택적으로 치환되고
X는
Figure 112007005383190-PCT00007
기이고
식 중에서, R'은 선택적으로 할로겐 또는 (C1-C6) 알콕시기로 치환된, 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리인 것인 화합물이다.
바람직한 식(I)의 화합물의 또 다른 군 (Ic)는
Y는 -NHCONH(Q)이고
Q는 페닐, 인돌릴이며,
R은 할로겐; 페닐; 나프틸; 피리딜; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 기들은 식 (I)의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 선택적으로 치환되고
X는
Figure 112007005383190-PCT00008
기이고
식 중에서, R'은 선택적으로 할로겐 또는 (C1-C6) 알콕시기로 치환된 6 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리인 것인 화합물이다.
바람직한 식 (I)의 화합물의 또 다른 군 (Id)는
Y는 -NHCO(Q)이고;
Q는 페닐, 피리딜이며
R은 페닐; 나프틸; 피리딜; 퀴놀리닐; 피리미디닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 기들은 식 (I)의 화합물에 대해 전술된 바와 같이 선택적으로 치환되며
X는
Figure 112007005383190-PCT00009
기이고
식 중에서, R'은 선택적으로 할로겐 또는 (C1-C6) 알콕시기로 치환된 6 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리인 것인 화합물이다.
특히 바람직한 식 (I)의 화합물 (Id)는
Y는 -NHCO(Q)이고;
Q는 페닐이며
R은 페닐; 피리딜; 인돌릴; 피리미디닐;로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 기들은 할로겐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C3) 알킬, 알콕시, 또는 아실; 시아노; (C1-C6) 알킬아미노; 아실아미노; 알킬아미노카르보닐 기; 카르바모일로 선택적으로 치환되며;
X는
Figure 112007005383190-PCT00010
기이고
식 중에서, R'은 선택적으로 할로겐 또는 (C1-C6) 알콕시기로 치환된 페닐 기인 것인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 유리 산 부가 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산에 의한 염의 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 식(I)의 화합물의 분리된 이성질체 및 부분입체이성질체 또는 그들의 혼합물(예를 들면, 라세미 혼합물)을 포함한다.
식 (I)의 화합물은 다수의 합성 경로를 통해 제조될 수 있으며, 그 중에 일부가 도식(scheme) 1, 2, 및 3, (또한, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5 (3), 219-222 참조)에 도시된다.
a) 도식 1 :
Figure 112007005383190-PCT00011
Y' =활성화된 산, 이소시아네이트 Y = -NHCO-, -HNCONH-
도식 1에 따르면, 적합하게 활성화된 부틸프탈이미드(화합물 2)가 염기의 존재 하에 유기 용매에서 아민(화합물 1)과 반응한다. 예를 들면, 1(또는 그의 염산염)과 2의 혼합물을 알칼린 카르보네이트의 존재 하에 메틸에틸 케톤에서 반응이 완료될 때까지 환류(reflux)시키고, 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질들을 여과에 의해 제거하며, 여과액을 CHCl3로 세척하고, 여과액 및 세척액을 건조 상태까지 농축시킨다.
다음 단계에서, N-(4-아미노부틸)프탈이미드(3)를 예를 들면, 에탄올에서 3과 히드라진 히드레이트의 혼합물을 환류하는 것에 의해 (4-아미노부틸)아민(4)로 전환시킨다. 그 후, 염기의 존재 하에 유기 용매에서 4를 예를 들면(그러나, 이에 한정되지 않음), 산염화물 또는 이소시아네이트와 같은 활성화된 종(5)와 반응시킨다. 예를 들면, CH2Cl2 트리에틸아민에 담긴 4와 5의 혼합물에 촉매량의 DMAP를 첨가하여 화합물 I을 얻는다. 대안적으로, 4, 5, 카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸 및 DMAP의 혼합물을 반응시켜 화합물 I을 수득한다.
b) 도식 2:
Figure 112007005383190-PCT00012
도식 2에 따르면, 아미노부탄올을 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서 염기의 존재 하에 반응이 완료될 때까지 활성화된 산 또는 이소시아네이트-예를 들면(그러나 이에 한정되지 않음) 치환된 산 염화물(6)-와 반응시킨다. 그에 의해 수득된 알코올(7)을 표준 조건(예를 들면, Swern 산화) 하에 산화시키고, 그 후 알데히드(8)를 표준 조건 하에 적합하게 치환된 아민(1)-예를 들면, 소디움 트리아세톡시보로히드리드-와 반응시켜 화합물 Iα를 수득한다. R이 할로겐인 경우, Iα는 예를 들면, 붕소산과의 교차-결합(cross-coupling)을 통해- 화합물 Iβ을 생성하기 위해 더 처리될 수 있다.
c) 도식 3:
Figure 112007005383190-PCT00013
도식 3에 따르면, 5-브로모펜타노일 클로리드를 유기 염기의 존재 하에 (헤테로) 방향족 아민(9)과 반응시켜 5-브로모펜탄산 아미드(10)를 생성한다. 이 화학종은 아민(1)과 반응하여 할로겐을 치환하고 화합물 Iα를 제공한다. R이 할로겐인 경우, Iα는 예를 들면, 붕소산과의 교차-결합(cross-coupling)을 통해- 화합물 Iβ를 생성하기 위해 더 처리될 수 있다.
식 I의 화합물, 그들의 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체는 키랄 매트릭스에 의한 크로마토그래피 및 분획 결정화(fractional crystallization)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 공지된 절차들에 따라 정제 또는 분리될 수 있다.
식 I의 화합물의 대표적 군의 약학적(pharmacological) 활성은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체로 안정적으로 형질감염된(transfected) 세포 및 알파 1 및 알파 3 니코틴성 아세틸콜린 수용체 및 5HT3 수용체를 발현하는 세포들을 선택을 위한 대조구로 이용한 체외(in vitro) 분석에서 입증되었다. 이 화합물들의 신경보호 활성은 일차 신경세포 배양을 이용한 세포-기반 흥분 독성 분석에서 입증되었다.
추가적인 양태에 따르면, 본 발명은 따라서 유효량의 식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경성 질환 및 정신성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물에 의한 치료로부터 효과를 얻을 수 있는 신경성 및 정신성 질환은 노인성 치매, 주의력결핍 장애, 알쯔하이머병 및 정신분열증을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 식 I의 화합물은 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 전간, 기억력 장애 또는 학습 장애, 공황 장애, 인지 장애, 우울증, 패혈증, 관절염 및 면역성 질환 및 염증성 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성화로부터 효과를 얻을 수 있는 질병 상태, 장애 또는 기능장애를 치료하기 위해 이용될 수 있다.
치료법에서 사용을 위한 화합물의 투여량은 예를 들면, 투여 경로, 질병의 속성 및 심각도에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 인간에서 허용가능한 약학적 효과는 0.01 내지 200 mg/kg의 일일 투여량으로 수득될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 함께 하나 이상의 식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 제제의 형태, 바람직하게는 용액, 현탁액, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 에어로졸, 또는 제어 전달 시스템의 형태일 수 있다. 조성물은 구강, 경피, 피하, 정맥, 근육, 직장 및 비강을 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 단위 투여량 제형(unit dosage form)으로 제조되고, 각 투여량은 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 600 mg의 활성 성분을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유기 염기 또는 유리 산 부가염의 형태일 수 있고, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산에 의한 염일 수 있다. 본 발명은 또한, 식 I의 화합물의 분리된 이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 그들의 혼합물(예를 들면, 라세미 혼합물)을 포함한다. 약학적 조성물의 제조 원리 및 방법은 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton (PA)에 기재된다.
실험 절차 - 화합물의 합성
일반
달리 특정되지 않으면, 모든 핵 자기 공명 스펙트럼은 PFG ATB 광대역 프로브를 갖춘 Bruker AC200 (200 MHz) 또는 Varian Mercury Plus 400 Mhzspectrometer를 이용하여 기록하였다.
HPLC-MS 분석은 2.5분 방법의 경우 대기(atmospheric) API-ES MS에 연결된, Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6 x 150 mm; Zorbax CN 4.6 x 150 mm 컬럼 또는 Zorbax Extend Cl8 2.1 x 50 mm 컬럼을 이용한 Agilent 1100 장치로 수행하였다. 5분 및 10분 방법은 Waters XTerra MS C18 3.5 ㎛ 2.1 x 50 mm 컬럼을 이용하여, Waters Micromass ZQ (ES 이온화) 및 Waters PDA 2996이 장착된 Waters 2795 분리 모듈을 통해 수행하였다.
프렙용 HPLC(Preparative HLPC)는 Supelco Discovery HS C18 5.0 ㎛ 10 x 21.2 mm 컬럼을 이용하여 이원(binary) Gradient Module Waters 2525 펌프를 갖추고 Waters Micromass ZQ (ES) 또는 Waters 2487 DAD에 연결된 Waters 2767 시스템을 통해 수행하였다.
구배는 표시된 전개 시간(run time)에 5/95 내지 95/5의 구배로 0.1% 포름산/물 및 0.1% 포름산/아세토니트릴을 이용하여 수행하였다.
모든 컬럼 크로마토그래피는 Still, C; J. Org Chem 43, 2923 (1978)의 방법에 따라 수행하였다. 모든 TLC 분석은 실리카 겔(Merck 60 F254) 상에서 수행하고 스팟은 254 nm에서의 UV 시각화(visulaization) 및 KmnO4 또는 닌히드린 염색에 의해 관찰하였다.
모든 극초단파(microwave) 반응은 CEM Discover 오븐에서 수행하였다.
N-(4-(아릴피페라진-1-일)-부틸)프탈이미드
화합물을 Nishikawa, Y.; et al; Chem. Pharm. Bull, 1989, 37 (1), 100-105에 약술된 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
N-(4-브로모부틸)-프탈이미드(0.00135 몰), l-(아릴)-피페라진 히드로클로리드(0.00135 몰), K2CO3 (0.00270 몰), NaI(0.00186 몰) 및 메틸에틸 케톤(7 mL)의 혼합물을 교반과 함께 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 불용성 물질들을 여과에 의해 제거하고 CHCl3로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 진공 상태에서 건조될 때까지 농축시켰다.
잔류물에 대해 CHCl3/MeOH 95/5를 용리액으로 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피를 수행했다.
4-[4-(아릴-피페라진-l일)]-부틸아민
에탄올(2 mL)에 N-(4-(아릴피페라진-l-일)-부틸)프탈이미드(0.236 mmol) 및 히드라진 히드레이트(0.478 mmol)을 넣은 용액을 교반과 함께 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각한 후, 불용성 물질들을 여과에 의해 제거하고 에탄올로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 진공 상태에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3에 용해시켰다. CHCl3 층을 물로 세척하고 건조 및 농축하여 표제의 아민(title amine)을 생성하였다.
4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸아민
a) 일반적인 절차에 따라서, 2-메톡시페닐-피페라진(3.4 mL, 17.7 mmol)을 2-부타논(70 mL)에 N-(4-브로모부틸)프탈이미드(5 g, 17.7 mmol), 소디움 요오디드(1.33 g, 8.85 mmol) 및 탄산칼륨(3.67 g, 26.6 mmol)을 넣은 현탁액에 첨가하였다. 결과물인 현탁액을 LC-MS 확인 전에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과시키고 진공 증류(vacuum distillation)에 의해 용매를 제거하였다; 결과물인 오일을 디클로로메탄에 넣은 5% 메탄올 용액에 용해시키고, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 짙은 황색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 포화 염수(brine)로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 하기의 단계 b)에서 추가적인 정제 없이 사용된 5.01g의 2-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-이소인돌-l,3-디온을 수득하였다(72%).
b)2-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-이소인돌-l,3-디온(5.01g, 12.7 mmol)을 절대 에탄올(60 mL)에 용해하고 히드라진 모노히드레이트(2.54 mL, 26 mmol)를 소량씩(dropwise) 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 1시간 동안 가열하고; 반응액을 감압 하에 여과, 농축하여 염산염으로 전환시켰다. 그 염을 15% NaOH에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 왁스 고체(waxy solid)로서 2.04g의 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸아민(7.8 mmol, 61%)을 수득하였다.
C15H25N3O 질량(계산) [263.39]; (관찰)[M+H+] = 264.39
LC Rt = 0.45, 92% (5 분 방법)
NMR (400 MHz, CDC13): 1.48 (2H, m); 1.57 (2H, m); 2.42 (2H, m); 2.65 (4H, bs); 2.72 (2H, m); 3.1 (4H, bs); 3.86 (3H, s); 6.85 (IH, d); 6.97 (3H, m).
4-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-일]-부틸아민
2-부타논(100 mL)에 N-(4-브로모부틸)프탈이미드(5g, 17.73 mmol) 및 1-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진(17.73 mmol)을 넣은 용액에, 탄산칼륨(26.6 mmol) 및 요오드화 칼륨(13.3 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후에, 그 용액을 여과시키고 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이 물질을 에탄올(100 mL)에 용해시키고 히드라진(2 당량)을 첨가하였다. 그 용액을 4시간 동안 환류시켜 짙은 침전물을 형성하였다. 그 후, 진한 HCl(5 mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 2M HCl (100 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 여과하고 수성 여과액을 증발시켜 다시 건조시켰다. 결과물인 잔류물을 이소프로판올(30 mL)에 용해시키고 여과하여 원하는 생성물의 염산염을 생성하였다. 그 염을 NaOH (15% w/w)에 용해시키고 디클로로메탄(2.6 g, 54%)으로 추출하여 유리 아민으로 전환시켰다.
Figure 112007005383190-PCT00014
4-모르폴린-4-일-부틸아민
a) 일반적인 절차에 따라서, 모르폴린(1.7 mL, 20 mmol)을 2-부타논(80 mL)에 N-(4-브로모부틸)프탈이미드(5.36 g, 20 mmol), 소디움 요오디드(1.5 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(5.53 g, 40 mmol)을 넣은 현탁액에 첨가하였다. 결과물인 현탁액을 LC-MS 확인 전에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과시키고 진공 증류에 의해 용매를 제거하였다; 결과물인 오일을 디클로로메탄에 넣은 5% 메탄올 용액에 용해시키고, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 짙은 황색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 포화 염수(brine)로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 하기의 단계 b)에서 추가적인 정제 없이 사용되는 5.7g의 2-(4-모르폴린-4-일-부틸)-이소인돌-l,3-디온을 수득하였다.
C16H20N2O3 질량(계산)[288.35]; (관찰)[M+H+] = 289.36
Lc Rt = 0.83, 95% (3 분 방법)
b) 4-모르폴린-4-일-부틸-이소인돌-1,3-디온(5.69g, 19 mmol)을 절대 에탄올(60 mL)에 용해시키고 히드라진 모노히드레이트(3.8 mL, 80 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 1시간 동안 가열하고; LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응액을 감압 하에 여과, 농축하고 톨루엔 및 디클로로메탄에 용해시켜 과량의 프탈히드라지드를 제거하였다; 정제되지 않은 아민을 SCX 컬럼에 의해 정제하고 MeOH:디클로로메탄 1:1 및 뒤이어 MeOH에 용해된 2M NH3로 용리하여 1.46g(9.2 mmol, 48%)을 수득하였다.
C8H18N2O 질량(계산) [158.25]; (관찰) [M+H+] = 159.27
LC Rt = 0.29, 96% (3분 방법)
Figure 112007005383190-PCT00015
4-(4-메틸-피페라진-l-일)부틸아민
4-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-l-일]-부틸아민과 유사한 방법으로 제조하여 수득하였고, 그 수율은 25%였다.
Figure 112007005383190-PCT00016
4-피페리딘-l-일-부틸아민
a) 일반적인 절차에 따라서, N-(4-브로모부틸)프탈이미드(5.96g, 20 mmol)를 2-부타논(100 mL)에 피페리딘(1.98 mL, 20 mmol), 소디움 요오디드(1.5 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(4.15 g, 21 mmol)을 넣은 현탁액에 첨가하였다. 결과물인 현탁액을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과시키고 진공 증류에 의해 용매를 제거하였다; 결과물인 오일을 물로 세척하고 디클로로메탄으로 회수하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 백색 고체로서 원하는 생성물 3.7g을 수득하였다(수율: 65%).
C17H22N2O2 질량(계산) [286.38]; (관찰) [M+H+] = 287
Lc Rt = 0.97, 95% (5 분 방법)
Figure 112007005383190-PCT00017
b) 2-(4-피페리딘-l-일-부틸)-이소인돌-l,3-디온(3.7 g, 13 mmol)을 에탄올(50 mL)에 용해시키고 히드라진 모노히드레이트(1.26 mL, 26 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응액을 감압 하에 여과, 농축하고 톨루엔 및 디클로로메탄에 용해시켜 과량의 프탈히드라지드를 여과에 의해 제거하였다; 정제되지 않은 아민을 SCX 컬럼에 의해 정제하고 MeOH:디클로로메탄 1:1 및 뒤이어 MeOH에 용해된 2M NH3로 용리하여 g(410 mg, 35%)을 수득하였다.
C9H20N2 질량(계산) [156.27]; (관찰) [M+H+] = 157
LC Rt = 0.31 (5 분 방법)
NMR (400 MHz, CD3OD): 1.45-1.62 (10 H, m), 2.30-2.43 (10 H, m), 2.64-2.67(2H, m).
l-(4-아미노-부틸)-피페리딘-3-카르복시산 디에틸아미드
a) 일반적인 절차에 따라서, 상업적으로 구입가능한 N,N-디에틸니페코타미드(3.4 g, 40 mmol)를 계량하여 플라스크에 넣고, 150 mL의 2-부타논에 용해시켰다. 이 용액에 N-(4-브로모부틸)프탈이미드(11.3 g, 40 mmol), NaI(3 g, 20 mmol) 및 K2CO3(8.28 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 용액을 진공 하에 건조시키고 정제되지 않은 용액을 물 및 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기층을 디클로로메탄/MeOH 96/4를 이용한 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 정제하였다.
C22H31N3O3 질량(계산) [385.50]; (관찰) [M+H+] = 386
LC Rt = 2.63, 94% (10 분 방법)
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.08-1.12 (2H, m), 1.14-1.21 (2H, m), 1.52-1.76 (8H, m), 2.1 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.94 (2H, m), 3.29-3.35 (4H, m), 3.69-3.73 (2H, m), 7.71-7.82 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m).
b) 전술된 실시예들에 대해 기재된 일반적인 방법을 이용하여 프탈이미드를 탈보호시켜서 원하는 생성물을 38%의 수율로 수득하였다.
C14H29N3O 질량(계산) [255.23]; (관찰) [M+H+] = 256
LC Rt = 0.35 (10 분 방법)
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (3H, m); 1.21 (3H, m); 1.50-1.60 (1H, m); 1.62-1.84 (6H, m), 2.13-2.19 (1H, m); 2.35-2.40 (1H, m); 2.46-2.50 (2H, m); 2.79-3.02 (5H, m); 3.27-3.47 (4H, m); 5.20-5.31 (3H, m).
비아릴 카르복시산의 합성을 위한 일반적인 절차
Gong, Y. and Pauls, H. W. Synlett, 2000, 6, 829-831에 약술된 절차에 따라 제조하였다.
촉매량의 Pd(PPh3)4를 4-카르복시페닐보론산(0.001 mol) 및 아릴릭 브로미드(0.001 mol)를 0.4 M 탄산나트륨 용액(5 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시킨 탈기된(degassed) 용액에 첨가하였다.
혼합물을 N2 하에 90℃에서 15-20시간 동안 가열하였다. 고온의 현탁액을 여과시켰다. 여과액을 최초 부피의 약 절반 정도까지 농축하고 CH2Cl2로 세척하였다. 수성층을 고농도의 HCl로 산성화시키고 결과물인 침전물을 회수하였다.
2'-아미노-비페닐-4-카르복시산
수율: 80%
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 8.10 (d, 1H); 7.50 (d, 2H); 6.94 (m, 4H)
질량(ES) m/z %: 214 (M+1, 100%).
4-(피리딘-2-일)-벤조산
수율: 70%;
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 8.63 (d, 1H); 8.05 (m, 4H); 7.90 (m, 2H); 7.51 (m, 1H).
질량(ES) m/z %: 200 (M+1, 100%).
4-(l-옥시-피리딘-2-일)-벤조산
질량(ES) m/z %: 216 (M+1, 100%).
2'-메틸비페닐-4-카르복시산
Leadbeater, N. E.; Marco, M; Org. Lett. 2002, 4 917) 2973-2976에 약술된 절차의 변형에 의해 제조하였다:
10 mL 유리 튜브에 4-카르복시페닐 붕소산(166 mg, 1.0 mmol), 2-브로모톨루엔(120 ㎕, 1.0 mmol), Na2CO3(315 mg, 3 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 0.004 mmol), 2 mL의 물 및 자성 교반막대(magnetic stirbar)를 넣었다. 그 용기를 격벽(septum)으로 밀봉하고 극초단파 공동(microwave cavity)에 넣었다. 극초단파 조사(최대 출력 200W)를 이용하여 온도를 150 ℃까지 상승시켰다; 그 후 반응 혼합물을 5분 동안 이 온도에서 유지시켰다.
혼합물을 실온까지 냉각되게 한 후, 반응 혼합물을 여과하고 소량의 CHCl3 로 세척하였다. 수성층을 산성화시키고 침전물을 회수하였다. 생성물을 석유 에테르/에틸아세트산 50/50을 용리액으로 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(12) 67.8 mg을 32%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 8.05 (m, 2H, arom); 7,41 (m, 2H, arom); 7,21 (m, 4H, arom); 2,22 (s, 3H, C-CH3).
질량(ES) m/z %: 424 (2M, 100%).
2'-니트로비페닐-4-카르복시산
헥산/물/아세톤(6.7:5:1, 6 mL)에 2'-아미노비페닐-4-카르복시산(213 mg, 0.001 mol)을 넣은 교반된 용액에 0℃에서 NaHCO3(400 mg) 및 옥손(1.050 g)을 첨가하였다. 20분 후에 제2 분량의 NaHCO3(400 mg) 및 옥손®(1050 mg)을 첨가하고 20분 후에, 최종 분량의 NaHCO3(400 mg) 및 옥손®(1050 mg)을 첨가하였다. 6시간 후에, 현탁액을 물로 희석하고 유기층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 증발시켜 2'-니트로-비페닐-4-카르복시산(138.5 mg, 0.00057 mol)을 57%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 7.80(m, 8H)
질량(ES neg) m/z %: 242 (M-1, 100%); 226 (M-1-16, 70%)
2 '-메톡시-비페닐-4-카르복시산
에탄올/물(20 mL/20 mL)에 4-카르복시페닐붕소산(3.32 g, 20 mmol), Fibrecat®1007 (2 g) 및 탄산칼륨(3.03 g, 22 mmol)를 넣은 용액에, l-브로모-2-메톡시-벤젠(4.11 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류를 위해 가열하였다. 냉각 후에, 그 용액을 감압 하에 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 시트르산 수용액(10% w/v)에 현탁시키고 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 결과물인 고형물을 진공 하에 건조하여 표제 화합물(4.02 g, 88%)을 수득하였다.
1H-NMR (dmso-d6)δ 3.79 (s, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.96 (d, 1H)
2'-클로로-비페닐-4-카르복시산
4-카르복시페닐붕소산(3.32 g, 20 mmol), Fibrecat®1007 (1 g), 탄산칼륨(3.03 g, 22 mmol) 및 l-브로모-2-클로로-벤젠(4.2 g, 22 mmol)의 혼합물을 CEM Discovery Microwave에서 15분간 최대 120℃까지 극초단파 조사에 노출시켰다. 냉각 후에, 그 혼합물을 여과시키고 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 1M HCl 용액에 현탁시키고 여과한 후, 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 결과물인 고형물을 진공 하에 건조하여 표제 화합물(4.0 g, 86%)을 생성하였다.
1H-NMR (dmso-d6)δ 7.38-7.45 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.98-8.02 (m, 2H); (M+1) e/z 233
2',4'-디플루오로-비페닐-4-카르복시산
2'-클로로-비페닐-4-카르복시산에 대해 약술된 바와 같이 제조하여 수득하였고 수율은 49%였다.
1H-NMR (dmso-d6)δ 7.24 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 8.04 (d, 2H); (M+1) e/z 235
2 '-카르바모일-비페닐-4-카르복시산
2'-클로로-비페닐-4-카르복시산에 대해 약술된 바와 같이 제조하여 수득하였고 수율은 29%였다.
1H-NMR (dmso-d6)δ 7.33 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.95 (d, 2H); (M+ 1) e/z 242
2-메틸-비페닐-4-카르복시산
2'-클로로-비페닐-4-카르복시산에 대해 약술된 바와 같이 제조하여 수득하였고 수율은 59%였다.
1H-NMR (dmso-d6)δ 2.29 (s, 3H), 7.31-7.50 (m, 6H), 7.83 (dd, IH), 7.89 (s, 1H); (M+l) e/z 213
6-페닐-니코틴산
2'-클로로-비페닐-4-카르복시산에 대해 약술된 바와 같이 제조하였다.
1H-NMR (dmso-d6)δ 7.47-7.55 (m, 3H), 8.1 (d, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 8.32 (dd, 1H), 9.13 (s, 1H), 13.39 (br s, 1H); (M+ 1) e/z 200
4-(5-옥소-4,5-디히드로-[l,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산
a) 4-(N-히드록시카르밤이미도일)-벤조산 메틸 에스테르
메탄올(200 mL)에 4-시아노-벤조산 메틸 에스테르(16.5 g, 102 mmol), 히드록실아민 히드로클로리드(102 mmol), NaHCO3 (110 mmol)를 넣은 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 추가로 3시간 동안 환류까지 가열하였다. 냉각 후에, 물(400 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 회수, 세척하고 진공 오븐에서 50℃로 8시간 동안 건조하여 백색 고체인 표제 화합물(16,5 g, 83%)을 수득하였다.
(M+ 1) e/z 195
b) 4-(5-옥소-4,5-디히드로-[l,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산
디옥산(30 mL)에 4-(N-히드로카르밤이미도일)-벤조산 메틸 에스테르(5.7 g, 29.4 mmol)를 넣은 용액에 CDI(1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 30분간 가열하였다. 냉각 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 현탁한 후 HCl 수용액(3M)으로 pH를 pH=2로 조절하였다. 여과에 의해 침전물을 회수한 후 물로 세척하고 NaOH(30 mL,10% w/w) 및 메탄올(50 mL)의 수용액에 현탁시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 물(30 mL)에 용해시키고 HCl 수용액(3M)을 첨가하여 pH를 pH=2로 조절하였다. 여과에 의해 침전물을 회수하고 물로 세척한 후 진공 하에 건조하여 백색 고체인 표제 화합물(4.1 g, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (dmso-d6)δ 2.29 (s, 3H), 7.31-7.50 (m, 6H), 7.83 (dd, IH), 7.89 (s, IH); (M+l) e/z 213
4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조산
a) N-(4-메톡시카르보닐벤조일)옥시)아세트아미딘
디클로로메탄(40 mL)에 테레프탈산 모노메틸 에스테르(5 g, 27.7 mmol)를 넣은 용액에, CDI (27.7 mmol)를 첨가하였다. 10분의 교반 후에, N-히드록시-아세트아미딘(27.7 mmol)을 첨가하고 결과물인 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 여과하고 증발시켜 백색 고체인 표제 화합물(4.9 g, 75%)을 수득하였다.
(M+1) e/z 237
b) 4-(3-메틸-[l,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조산
메탄올(70 mL) 및 물(20 mL)에 N-(4-메톡시카르보닐벤조일)옥시)아세트아미딘(4.9 g, 20.7 mmol) 및 아세트산 나트륨(20.7 mmol)을 넣은 혼합물을 90℃까지 8시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 용액으로부터 고체를 결정화시켰다. 고체를 여과한 후 NaOH 수용액(10% w/w, 30 mL) 및 메탄올(30 mL)에 현탁한 후 실온에서 밤새 방치하였다. 그 후, 용액을 감압 하에 증발시키고 HCl 수용액(6M)을 첨가하여 pH를 pH=3으로 조절하였다. 침전물이 형성되면 여과에 의해 회수하고 물, 디에틸 에테르로 세척한 후 감압 하에 건조하여 백색 고체인 표제 화합물(2.5 g, 44%)을 수득하였다.
1H-NMR (dmso-d6)δ 2.44 (s, 3H), 8.17 (m, 4H); (M+1) e/z 205
4-(lH-테트라졸-5-일)-벤조산
톨루엔(40 mL)에 용해된 4-시아노-벤조산 메틸 에스테르(4.02 g, 25 mmol), 소디움 아지드(32.5 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로리드(32.5 mmol)의 혼합물을 97℃에서 7시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후에, 물(100 mL)을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 이 용액에 고농도의 HCl(7g)을 첨가하였다. 여과에 의해 분리된 형성된 침전물을 물로 세척하였다. 수득된 고체를 NaOH 수용액(20 mL, 10% w/w) 및 메탄올(20 mL)에 현탁시키고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하고, HCl(6M)로 용액을 산성화시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 분리시키고 물로 세척한 후 진공 하에 건조하여 표제 화합물(4.5 g, 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (dmso-d6)δ 8.09-8.17 (m, 4H);(M+1) e/z 191
4-(5-메틸-[l,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산
디클로로메탄(20 mL)에 4-(N-히드록시카르밤이미도일)-벤조산 메틸 에스테르(3.88 g, 20 mmol)를 용해시킨 용액에 무수아세트산(40 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 용매를 증발시키고, 피리딘(30 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 2일 동안 가열하였다. 용액을 냉각 후에, 그 용액으로부터 고체를 결정화시켰다. 이 용액에, 물(20 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 여과하여 고체를 회수하였다. 수득된 고체를 NaOH 수용액(30 mL, 10% w/w) 및 메탄올(50 mL)에 현탁시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 물(30 mL)에 용해시키고, HCl 수용액(3M)을 첨가하여 pH를 pH=2로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고 물로 세척한 후 진공 하에 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물(3.8 g, 93%)을 수득하였다. (M+l) e/z 205.
비아릴-카르복시산 클로리드의 합성을 위한 일반적인 절차
비아릴카르복시산(0.00057 mol)을 환류 하에 5시간 동안 5 mL의 SOCl2로 처리하였다. 과량의 SOCl2는 증류에 의해 제거하고 정제되지 않은 산염화물을 추가적인 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.
산염화물을 이용한 산-아민 결합(coupling) 방법을 위한 일반적인 절차
CH2Cl2에 넣은 (4-아릴-피페라진-l-일)-알킬아민(0.3 mmol), 비아릴카르복시산 클로리드(0.3 mmol), 트리에틸아민(0.56 mmol)의 혼합물 및 촉매량의 DMAP를 10분간 0℃에서 교반하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
CH2Cl2층을 물로 세척, 건조하고 농축시켰다. CHCl3/MeOH 95/5를 용리액으로 한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 생성하였다.
카르보디이미드를 이용한 산-아민 결합 방법을 위한 일반적인 절차
5 mL의 드라이 CH2Cl2에 용해시킨 (4-아릴-피페라진-l-일)-알킬아민(0.00014 mol)을 0℃까지 냉각시켰다. 카르복시산(0.0002 mol), l-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드(EDC)(0.0002 mol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
그 후, CH2Cl2층을 물로 세척하고, 진공상태에서 건조하고 농축한 후, 잔류 물을 CHCl3/MeOH의 99:1 내지 95:5의 구배로 용리하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 이용한 산-아민 결합 방법의 일반적인 절차
사전에 계량된 산(0.55 mmol)에, 디메틸포름아미드(2 mL)를 첨가하여 용해시키고, 뒤이어 N.N'-카르보닐디이미다졸(CDI)(0.55 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 그 용액에 아민(0.6 mmol)을 첨가하기 전에 60분간 방치한 후 반응액을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 정제되지 않은 혼합물을 디클로로메탄(2 mL)에 넣은 5% MeOH로 처리하고 10% 수산화나트륨 용액(2 mL)으로 세척하였다. 이 혼합물을 5 그램의 규조토를 충진한 컬럼을 통해 통과시키고 그 생성물을 디클로로메탄으로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는, 회수된 유기층을 플래시 크로마토그래피로 더 정제하고 디클로로메탄에 넣은 10% MeOH로 용리시켰다. 생성물을 포함하는 분획들을 결합하고 감압 하에 용매를 제거하였다.
반응성이 보다 낮은 카르복시산의 경우, 활성화는 아민(1 당량)(디메틸포름아미드에 넣은 1M 용액)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하기 전에 2시간 동안 60℃에서 가열하는 것에 의해 수행하였다; 그 후, 반응액을 실온에서 18-24시간 동안 진탕시켰다.
대안적으로, 아세토니트릴(3 mL)에 카르복시산(0.3 mmol) 및 CDI(0.3 mmol)를 넣은 용액에 10분 후에 아민(0.3 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 극초단파 조사에 노출시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에 흡수시키고, 디클로로메탄, 메탄올 및 메탄올/암모니아 용액으로 용리시켰다. 증발 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(1:1) → 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)의 구배에 의한 용리를 통해 실리카 컬럼으로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 결합하고 용매를 증발시켰다.
환원성 알킬화(reductive alkylation)를 통한 4-옥소-부틸-벤자미드의 결합을 위한 일반적인 절차
a) 4-브로모-N-(4-히드록시부틸)벤자미드
디클로로메탄(50 mL)에 4-아미노부탄-l-올(20.71 g, 232 mmol)을 용해시킨 용액을 디클로로메탄(250 mL)에 4-브로모벤조일 클로리드(51 g, 232 mmol)를 넣고 교반된 용액에 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민(40.4 mL, 232 mmol)을 첨가하고 무색의 용액을 실온에서 교반하였다. LC/MS는 50분 후에 반응의 완료를 나타내었다. 그 용액을 분리용 깔때기(separating funnel)로 옮기고 물로 세척하였다. 침전된 백색의 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 순순한 생성물을 수득하였다. 여과액을 H2O로 처리하여 추가적인 침전물을 생성하였다. 유기층을 1M HCl 및 NaHCO3(포화)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 상태에서 여과 및 농축하여 추가적인 배치(batch)의 생성물을 수득하였다(총 수율: 57.99 g).
MS (ES) m/z 272/274 (Br)
b) 4-브로모-N-(4-옥소부틸)-벤자미드
디클로로메탄(200 mL)에 옥살릴 클로리드(4.15 mL, 47.6 mmol)를 넣은 용액을 N2 흐름 하에 -60℃에서 교반하였다. 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 DMSO(6.76 mL, 95.2 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 15분 후에, 디클로로메탄(20 mL), THF(40 mL) 및 DMSO(5 mL)의 혼합액에 4-브로모-N-(4-히드록시부틸)벤자미드(10 g, 36.6 mmol)를 넣은 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 온도는 -50℃까지 상승하였다. 1시간 후에, 트리에틸아민(1.637 g, 16.18 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온까지 온도를 상승시킨 후, 밤새 교반하였다. LC/MS는 반응의 종료를 나타냈다. H2O (200 mL)를 그 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 1M HCl, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 여과 및 농축하여 오렌지빛 오일(9.93 g)을 수득하였다.
MS (ES) m/z 270/272 (Br); 252/254 (Br)
a) 3-브로모-N-(4-히드록시부틸) 벤자미드
디클로로메탄(50 mL)에 4-아미노부탄-l-올(20.3 g, 228 mmol)을 넣은 용액을 디클로로메탄(250 mL)에 3-브로모벤조일 클로리드(50 g, 228 mmol)를 넣고 교반한 용액에 첨가하였다. DIPEA (39.6 mL, 228 mmol)를 첨가하고 그 무색의 용액을 실온에서 교반하였다. LC/MS는 50분 후에 반응의 완료를 나타냈다. 그 용액을 분리용 깔때기로 옮기고 물로 세척하였다. 침전된 백색의 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 순순한 생성물을 수득하였다. 여과액을 H2O로 처리하여 추가적인 침전물을 생성하였다. 유기층을 1M HCl 및 NaHCO3(포화)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 상태에서 여과 및 농축하여 추가적인 배치(batch)의 생성물을 수득하였다(총 수율: 46.82 g, 76%, LC/MS에 의한 순도 97%).
Rt = 1.09; MS(ES) m/z 272/274 (Br)
b) 3-브로모-N-(4-옥소-부틸)-벤자미드
디클로로메탄(900 mL)에 옥살릴 클로리드(20.85 mL, 239 mmol)를 넣은 용액을 N2 흐름 하에 -60℃에서 교반하였다. 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 DMSO(33.9 mL, 478 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 15분 후에, 디클로로메탄(100 mL), THF(400 mL) 및 DMSO(50 mL)의 혼합액에 3-브로모-N-(4-히드록시부틸)벤자미드 1(50 g, 184 mmol)를 넣은 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 온도는 -50℃까지 상승하였다. 1시간 후에, 트리에틸아민(96.7 g, 956 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온까지 온도를 상승시킨 후, 밤새 교반하였다. LC/MS는 반응의 종료를 나타냈다. H2O (1 L)를 그 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 1M HCl, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 여과 및 농축하여 오렌지빛 오일(9.93 g, >100%, LC/MS에 의한 순도 97%)을 수득하였다.
Rt = 1.18; MS(ES) m/z 252/254, 270/272 (Br)
N-(4-옥소-부틸)벤자미드 상의 환원성 알킬화
사전에 계량된 아민(1 당량)에, 무수 디클로로메탄(1.2 당량, 디클로로메탄)에 용해된 알데히드를 첨가하였다. 그 용액을 소디움 트리아세톡시보로히드리드(1.5 당량)의 첨가 전에 90분 동안 혼합되도록 방치하였다. 그 반응액을 추가로 16시간 동안 혼합되도록 방치하였다. 정제되지 않은 반응액을 포화 NaHCO3(2 mL 용액/반응)로 세척하고 유기층을 추출하였다. 디클로로메탄 비정제(crude) 용액을 SCX 컬럼을 통해 통과시키고, 원하는 생성물을 메탄올에 넣은 20% 암모니아 용액으로 용리시켰다. 그 화합물을 포함하는 분획을 결합하고 생성물을 HPLC 프렙을 이용하여 추가로 정제하였다.
N-(4-아미노)부틸-3 또는 4-브로모벤자미드의 스즈키(Suzuki) 결합(coupling)의 일반적 절차- N-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)부틸)-4-브로모벤자미드 및 2-에틸페닐붕소산의 경우가 상세하게 예시됨
N-(4-(4-아세틸피페라진-l-일)부틸)-4-브로모벤자미드(86 mg, 0.225 mmol)를 DME:EtOH 1:1(20 mL)에 용해시키고 2-에틸페닐붕소산(34 mg, 0.225 mmol)을 포함하는 극초단파 튜브에 넣었다. 1M Na2CO3 수용액(300 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하고 뒤이어 Pd(PPh3)4(26 mg, 0.0225 mmol)를 첨가하였다. 튜브의 뚜껑을 닫고, 손으로 흔든 후, 150℃에서 10분간 마이크로웨이브에 넣었다. 반응액을 셀라이트(celite)를 통해 여과시키고 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공상태에서 농축하고 역상 프렙용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 직접 취하여 HCl 염을 형성하였다: 200 ㎕의 MeOH에 넣은 1.25 M HCl 용액 및 800 ㎕의 디클로로메탄을 표제 화합물에 첨가하고 용액을 진탕한 후 진공 상태에서 농축하여 염산염(38.7 mg)을 수득하였다.
MS (ES) m/z 408
5-브로모펜타노일 클로리드로부터 5-알킬아미노펜탄산 아크릴아미드의 제조를 위한 일반적인 절차
0℃-실온, 디클로로메탄에서: 디클로로메탄(0.2 mmol/mL)에 방향족 아민(1 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 넣은 용액을 질소 대기 하에 0℃에서 냉각시켰다. 디클로로메탄(0.3 mmol/mL)에 넣은 5-브로모펜타노일 클로리드(1 당량)를 서서히 첨가하고 그 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 아민(5 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 동시에 첨가하고 그 반응액을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 그 후, 유기 용액을 염수로 세척, 건조하고 용매를 제거하였다. 생성물을 헥산:디에틸에테르 1:1에 의해 결정화하거나 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
어레이 합성을 위한 변형된 실온 조건들: 디클로로메탄(2 mL)에 아닐린(1 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 넣은 용액에 실온에서 서서히 5-브로모-펜타노일 클로리드(1 당량)을 첨가하고 그 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 용액을 아민(5 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 포함하는 사전에 준비된 바이알에 첨가하고 반응액을 실온에서 40시간 동안 진탕하였다. 유기 용액을 염수로 세척, 건조하고 용매를 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 또는 프렙용 HPLC에 의해 정제하였다.
55℃, 디클로로에탄/디메틸포름아미드에서: 치환된 방향족 아민(1 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 유리 바이알에 계량하고 1,2-디클로로에탄을 첨가하여 1.2 M 용액을 수득하고; 그 후, 5-브로모발레릴 클로리드(0.95 당량)를 디메틸포름아미드(1.2M)에 넣은 용액으로서 소량씩(dropwise) 첨가하고 그 반응액을 실온에서 1시간 30분 동안 진탕하였다. 그 후, 아민(3 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 DCE(아민 농도 1.8M)에 용액으로서 첨가하고 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 진탕하였다. 이 기간 후에, 반응 혼합물을 냉각하고 물과 디클로로메탄으로 분배한 후; 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 수득한 정제되지 않은 아미드를 프렙용 HPLC에 의해 정제하였다.
5-(4-메틸-피페라진-l-일)-펜탄산(4-브로모-페닐)-아미드
실온의 디클로로메탄에서의 일반적인 절차에 따라 제조하여 3.7g(70%)의 표제 화합물을 생성하였다.
C16H24N3OBr 질량(계산) [354.29]; 관찰 [M+H+] = 354/356
Lc Rt = 0.58, 93%
NMR (400 MHz, DMSO): 1.43 (2H, m); 1.55 (2H, m); 2.23 (3H, s); 2.27-2.50 (12H, m); 7.44 (2H5 d, J= 9 Hz); 7.55 (2H, d, J= 9 Hz); 10.05 (1H, s).
아크릴아미드의 합성을 위한 일반적인 스즈키 교차-결합(cross-coupling) 절차
아세토니트릴/탄산나트륨 0.4 M 용액 1/1 (4 mL)에 5-알킬아미노-펜탄산 브로모아릴-아미드(0.1g, 1 당량) 및 치환된 벤젠붕소산(1.1 당량)을 넣은 탈기된 혼합물에, 촉매량의 Pd[(PPh3)]4 (5 mmol %)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 극초단파 조사(150 Watt) 하에 90℃에서 20분간 가열하고 다시 20분간 가열하였다. 유기층을 분리하고 SCX 컬럼에 의해 정제하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 해당하는 생성물을 생성하였다.
이소시아네이트로부터 우레아 합성을 위한 일반적인 절차
디클로로메탄에 아민(1 당량)을 넣은 냉각된 0.2 M 용액에, 1 당량의 브로모페닐이소시아네이트를 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 교반하고 약 1시간 후에 백색 고체가 형성되었을 때 교반을 중단하였다. 생성물을 여과에 의해 백색의 고체로 회수하고 추가적인 정제 없이 이용하였다.
우레아 합성을 위한 일반적인 스즈키 교차-결합 절차
극초단파 조사
아세토니트릴/물(1/1)에 브로미드(1 당량, 전술된 우레아에 대한 절차에 따라 제조됨)를 넣은 탈기된 0.067M 용액에, 적합한 붕소산(1 당량) 및 Na2CO3(3 당량)을 첨가하고 뒤이어 Pd[(PPh3)]4 (10% mol)을 첨가하였다. 그 용액을 다음과 같은 파라미터를 이용한 극초단파 조건 하에 조사시켰다: 전압 = 200 watt; 램프 시간(ramp time) = 1분; 지속 시간(hold time) = 20 분; 온도 = 90℃; 압력 = 200 psi. 아세토니트릴 층을 분리하고 정제되지 않은 혼합물을 SCX 컬럼을 이용하여 정제하고 디클로로메탄/MeOH로 세척하고 뒤이어 NH3/MeOH로 세척하여 생성물을 용리시켰다. 원하는 생성물을 포함하는 분획들을 결합하고 감압 하에 건조시켰다.
열 가열(Thermal heating)
우레아를 계량하고(1 당량, 우레아에 대해 전술된 절차에 따라 제조됨) 2-넥 플라스크(2-neck flask)에 놓고 탈기된 아세토니트릴/물(4/1, 0.04M) 용액에 용해시켰다. 이 용액에, 붕소산(1 당량), Na2CO3(3 당량) 및 Pd[(PPh3)]4(10% mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 층 상에서 여과하고 SCX 또는 프렙용 HPLC를 이용하여 정제하였다.
도 1
실시예 64의 화합물의 랫트 피질 신경세포(cortical neuron)에서 NMDA-유도 독성에 대한 효과. 랫트 피질 신경세포는 NMDA의 첨가 24 시간 전에 표시된 농도의 화합물로 처리하고 독성은 24시간 후에 락테이트 디히드로게나아제(LDH)에 의해 결정하였다. 모든 실험의 데이터는 100% NMDA 독성에 대해 정규화시켰다. 통계 분석:
*NMDA 처리에 대한 p< 0.05; 일원변량 분석(One-Way ANOVA) 및 Tukey 사후 검정값들을 NMDA 수준(=100%)으로 정규화시켰다.
도 2
사군자(quisqualic acid)를 주사한 동물의 기저핵(nucleus basalis)에서 ChAT-양성 신경세포들의 수에 대한 실시예 1의 화합물 또는 니코틴의 아만성(sub-chronic) 치료의 효과. 화합물들을 사군자 주입 24시간 및 1시간 전과 손상발생(lesioning) 7일 후에 투여하였다. 투여량: 화합물 3 mg/kg의 매일 복막 투여(i.p.) 또는 니코틴 0.3 mg/kg의 매일 복막 투여. 투여량은 문헌 및 행동 연구에서의 유사한 결과들에 근거하여 선택하였다. 신경세포들의 수는 주사되지 않은 반구(hemisphere) 대비 변화의 %로 표시하였다. 통계 분석:
ANOVA 및 Fisher Post-Hoc 검정: F(3,21)= 13.00 P<O.001 * 사군자를 주사한 랫트에 대해 P< 0.05 # 니코틴 처리된 랫트에 대해 P<0.05.
도 3
도 3a - 수동 회피 테스트(passive avoidance test)의 결과
수동 회피 테스트에서 어린 랫트의 스코폴라민-유도 건망증에 대한 실시예 1의 화합물의 급성 투여 효과 및 선택성 알파-7 길항제 MLA에 의한 역전. 훈련 시도(training trial) 20분 전에 스코폴라민 0.5 mg/kg의 복막 투여에 의해 건망증을 유도하고 화합물(3 mg/kg 복막 투여)을 스코폴라민 5분 후에 주사하였다. 스코폴라민 및 화합물의 투여 10분 전에 MLA(5 mg/kg 복막 투여)를 투여하였다. 결과는 훈련 시도 24시간 후 재분석 잠재기(retest latency)로 나타냈다.
통계 분석: ANOVA 및 Tukey Post-Hoc 검정: * 염수 및 스코폴라민-처리된 랫 트에 대해 P< 0.05. # 염수 처리된 랫트에 대해 P<0.05.
도 3b - 객체 인식 테스트의 결과
어린 랫트에서 스코폴라민-유도 건망증에 대한 실시예 1의 화합물의 급성 투여의 효과. 훈련 시도 20분 전에 스코폴라민 0.2 mg/kg의 복막 투여에 의해 건망증을 유도하고 스코폴라민 투여 5분 후 화합물 (3 mg/kg i.p.)을 주사하였다. 결과는 다음과 같이 훈련 시도 2시간 후에 수행된 테스트 시도 동안 새로운(N) 객체 및 익숙한(F) 객체의 탐색(exploration) 시간에 대해 계산된 식별 지수(discrimination index)로 표시하였다: 식별 지수: N-F/N+F. 통계 분석: ANOVA 및 Tukey Post-Hoc 검정: * 스코폴라민-처리된 랫트에 대해 P< 0.05.
실시예 1
N-{4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-4-(피리딘-2-일)-벤자미드)
a) l-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진 히드로클로리드
Pascal, J.C.; et el. Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 291-293의 변형으로 제조하였다: 25 mL의 1-부탄올에 1.48 g(0.0097 mol)의 2,4-디메톡시아닐린, 1.89 g (0.0160 mol)의 비스-2-클로로에틸아민 히드로클로리드 및 2.00 g의 K2CO3를 용해시킨 용액을 24시간 동안 환류하고 고온 상태에서 여과하였다(filtered hot).
감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 아세톤과 함께 분쇄하였다(triturate). 결과물인 분말을 여과하고 건조하여 1.25g의 표제 화합물을 생성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.21 (br s, 1H); 6.82 (d, 1H); 6.52 (s, 1H); 6.42 (d, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.12 (s, 4H); 3.07 (s, 4H).
b) 2-{4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-이소인돌-l,3-디온
Nishikawa, Y.; et al; Chem. Pharm. Bull., 1989, 37 (1), 100-105에 약술된 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
N-(4-브로모부틸)프탈이미드(0.00135 mol), l-(2',4'-디메톡시페닐)-피페라진 히드로클로리드(0.00135 mol), K2CO3(0.00270 mol), NaI (0.00186 mol) 및 메틸렌 케톤(7 mL)을 교반과 함께 20시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 CHCl3로 세척하였다. 여과액과 세척액을 진공 상태에서 건조시켜 농축하였다.
잔류물을 CHCl3/MeOH 95/5를 용리액으로 한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 68%.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.73 (m, 4H); 6.82 (d, 1H); 6.40 (m, 2H); 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (m, 2H); 2.98 (m, 4H); 2.61 (m, 4H); 2.41 (t, 2H); 1.66 (m, 4H).
c) 4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸아민
에탄올(2 mL)에 2-{4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸} -이소인돌-1,3-디온(0.000236 mol) 및 히드라진 히드레이트(0.000478 mol)를 용해시킨 용액을 교반과 함께 2시간 동안 환류하였다. 그 용액을 냉각시킨 후, 불용성 물질들을 여과에 의해 제거한 후 EtOH로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 진공 하에 건조상태까지 농축하였다. 잔류물을 CHCl3에 용해시켰다. CHCl3층을 물로 세척하고 건조, 농축하여 표제 아민을 생성하였다. 수율: 50%.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 6.85 (d, IH); 6.41 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.01 (m, 4H); 2.63 (m, 4H); 2.40 (t, 2H); 1.35 (m, 6H).
d) N-{4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-4-(피리딘-2-일)-벤자미드
일반적인 절차(산 염화물 방법)에 따라 4-(피리딘-2-일)-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다.
수율: 35%.
Mp 154.5-156℃ (유리 염기); 212-216℃ (HCl 염)
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.66 (d, 1H); 8.02 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 7.75 (m, 2H); 7.23 (m, 1H); 6.96 (br s, 1H); 6.76 (d, 1H); 6.42 (d, 1H); 6.36 (dd, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.47 (m, 2H); 2.97 (m, 4H); 2.65 (m, 4H); 2.47 (t, 2H); 1.70 (m, 4H)
질량 (ES) m/z %: 475 (M+1, 100%); 497 (M+Na, 19%)
HPLC: 컬럼 Zorbax C8 MeOH 80% / H2O 20%, 1.0 mL/분; Rt 6.54; 면적(area) = 99%
실시예 2
비페닐-4-카르복시산 {4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-아미드
일반적인 절차(산 염화물 방법)에 따라 4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸아민 및 4-비페닐카르복시산으로부터 제조하였다.
수율: 35%
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.82 (d, 2H); 7.5-7.6 (m, 4H); 7.48-7.5 (m, 3H); 6.89 (br s, 1H); 6.77 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.34 (dd, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 3.49 (m, 2H); 2.96 (m, 4H); 2.64 (m, 4H); 2.45 (t, 2H); 1.68 (m, 4H).
질량(ES) m/z %: 474 (M+1, 100%); 496 (M+Na, 6%).
HPLC: 컬럼: Zorbax CN AcCN 40%/H2O (CF3COOH pH = 2,3) 60%, 0.8 mL/분; Rt = 5.396; 면적 98%
실시예 3
2'-니트로-비페닐-4-카르복시산 {4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-아미드
일반적인 절차(산 염화물 방법)에 따라 4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸아민 및 2'-니트로페닐-4-카르복시산으로부터 제조하였다.
수율: 17%
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.7-7.9 (m, 3H); 7.45-7.55 (m, 2H); 7.3-7.4 (m, 3H); 6.84 (br s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.37 (dd, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.49 (m, 2H); 2.97 (m, 4H); 2.63 (m, 4H); 2.46 (t, 2H); 1.68 (m, 4H)
질량(ES) m/z %: 519 (M+1, 100%); 541 (M+Na, 11%)
HPLC: 컬럼 Zorbax CN MeOH 50% /H2O (CF3COOH pH = 2) 50%, 0.4 mL/분; Rt = 17.209; 면적 88%
실시예 4
2'-플루오로-비페닐-4-카르복시산 {4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
일반적인 절차(산 염화물 방법)에 따라 4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진- l-일]-부틸아민 및 2'-플루오로비페닐-4-카르복시산으로부터 제조하였다.
수율: 20%
Mp = 124-125.5℃
Rt(CHCl3/MeOH 95/5) 0.21
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.81 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.1-7.4 (m, 4H); 6.99 (s br, 1H); 6.76 (d, 1H); 6.43 (d, 1H); 6.33 (dd, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.46 (m, 2H); 2.94 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 2.44 (t, 2H); 1.66 (m, 4H)
질량(ES) m/z %: 492 (M+1, 100%);
HPLC: 컬럼 Zorbax CN AcCN 50% / H2O (CF3COOH pH = 2,3) 50%, 0.4 mL/분; Rt = 13.525; 면적 96%
실시예 5
2'-메틸-비페닐-4-카르복시산 {4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-아미드
일반적인 절차(산 염화물 방법)에 따라 4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진- l-일]-부틸아민 및 2'-메틸비페닐-4-카르복시산으로부터 제조하였다.
수율: 21%
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.80 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.2-7.4 (m, 4H); 6.88 (br s, 1H); 6.79 (d, 1H); 6.46 (d, 1H); 6.36 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.50 (m, 2H); 2.98 (m, 4H); 2.66 (m, 4H); 2.47 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.70 (m, 4H)
질량 (ES) m/z %: 488 (M+1, 100%)
HPLC: 컬럼 Zorbax C8 AcCN 40%/H2O (CF3COOH pH = 2,3) 60%, 1.0 mL/분; Rt = 11.748; 면적 96%
실시예 6
N-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-4-(피리딘-2-일)-벤자미드
a) 2-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-이소인돌-l,3-디온
일반적인 절차에 따라 제조하였다.
수율: 80%
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.72 (m, 4H); 6.89 (m, 4H); 3.81 (s, 3H); 3.69 (t, 2H); 3.15 (m, 4H); 2.60 (4H, m); 2.40 (t, 2H); 1.66 (m, 4H).
b) 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸아민
일반적인 절차에 따라 제조하였다.
수율: 53%
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 6.90 (m, 4H); 3.83 (s, 3H); 3.05 (m, 4H); 2.79 (t, 2H); 2.66 (4H5 m); 2,43 (m, 2H); 1.60 (m, 4H).
질량 (ES) m/z %: 264 (M+1, 100%).
c) N-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-부틸}-4-(피리딘-2-일)-벤자미드
일반적인 절차-카르보디이미드 방법에 따라 4-(피리딘-2-일)-벤조산과의 반 응에 의해 제조하였다.
수율: 41%
Mp = 152.3-154.6℃
Rt(CHCl3/MeOH 95/5) = 0.15
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.66 (d, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.21 (m, 1H); 6.8-7.0 (m, 5H); 3.80 (s, 3H); 3.44 (m, 2H); 3.03 (m, 4H); 2.62 (m, 4H); 2.43 (m, 2H); 1.65 (m, 4H).
질량 (ES) m/z %: 445 (M+1, 100%); 467 (M+Na, 78%).
HPLC: 컬럼 Zorbax C8 MeOH 80%/H2O 20%, 0.8 mL/분; Rt = 4.72; 면적: 99.9%.
실시예 7
lH-인돌-6-카르복시산 {4-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸} -아미드
일반적인 절차에 따라서, 6-인돌카르복시산(44 mg, 0.27 mmol)을 디메틸포름아미드(1 mL)에 용해시키고 1,1'-카르보닐디이미다졸(44 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 디메틸포름아미드(0.25 mL)에 용해시킨 4-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-l-일]-부틸아민(73 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 18시간 동안 반응시켰다. 워크-업(work-up) 및 뒤이은 프렙 HPLC에 의해 포름산 염(formate salt)으로서 표제 화합물(51 mg, 41%, 순도 > 95%)을 수득하였다.
C23H26F2N4O 질량(계산) [412.49]; (관찰) [M+H+] = 413
LC Rt = 3.02, 100% (10 분 방법)
NMR (400 MHz, CDC13): 1.51 (4H, m); 2.34 (2H, t); 2.47 (4H, bs); 2.93 (4H, bs); 3.26 (2H, m); 6.49 (1H, s); 6.95-7.01 (2H, m); 7.12-7.17 (1H, m); 7.40 (2H, m); 7.6 (1H, dd, J=8.4, 1.2), 8.09 (1H, s); 8.17 (1H, HCOOH,s); 8.26 (1H, t); 11.27 (1H, s).
실시예 8
N-(4-아제판-l-일-부틸)-4-피리딘-2-일-벤자미드
a) N-(4-히드록시-부틸)-4-피리딘-2-일-벤자미드
CDI (4.07 g, 25 mmol)을 디클로로메탄에 4-피리딘-2-일-벤조산(5.0 g, 25 mmol)을 용해시킨 용액에 첨가하고 그 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 4-아미노부탄올(3.0 mL, 30 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 그 후, 그 용액을 Na2CO3 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 디클로로메탄/MeOH 1%)에 의해 정제하여 2.4g의 표제 알코올(alcool)을 수득하였다.
LC Rt = 0.98 분(5 분 전개)
(M+l=271)
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.71-8.66 (lH,m), 8.53-8.46 (1H, m), 8.78 (2H,d, 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, 8.3 Hz), 7.94 (2H, d, 8.1 Hz), 7.92-7.83 (1H, m), 7.46-7.36 (1H, m), 4.38 (1H, t, 6.6 Hz), 3.42 (2H, dd, 6.6 Hz, 12.0 Hz), 3.35-3.25 (2H, m), 1.60-1.42 (4H,m).
b) N-(4-옥소-부틸)-4-피리딘-2-일-벤자미드
디클로로메탄(5 mL)에 옥살릴 클로리드(42 ㎕, 0.48 mmol)를 용해시킨 용액을 -60℃에서 N2 하에 교반하였다. DMSO (34 ㎕, 0.48 mmol)를 첨가하고 15분 후에 디클로로메탄(100 mL)에 넣은 알코올(100 mg, 0.37 mmol) 용액을 첨가하였다. 2 시간 후에, 트리에틸아민(106 ㎕, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온까지 가온되게 한 후 밤새 교반하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 유기층을 NH4Cl 포화용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 백색 분말 100 mg(LC/MS에 의한 순도 92% Rt = 0.98, M+l = 269)을 수득하고, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
c)N-(4-아제판-1-일-부틸)-4-피리딘-2-일-벤자미드
아제판(50 ㎕, 0.45 mmol)을 계량하여 깨끗한 유리 바이알에 넣었다. 여기에, 정제되지 않은 N-(4-옥소-부틸)-4-피리딘-2-일-벤자미드(100 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고 무수 디클로로메탄 2 mL에 용해시켰다. 소디움 트리아세톡시보로히드리드(118 mg, 0.56 mmol)의 첨가 전에 90분 동안 반응물을 혼합시키고, 그 후, 16시간 동안 실온에서 교반하고, 정제되지 않은 반응액을 NaHCO3 포화 용액(2 mL 용액) 으로 세척하고 유기층을 추출하였다. 디클로로메탄 비정제 용액을 SCX 컬럼을 통해 통과시키고 원하는 생성물을 메탄올에 넣은 20% 암모니아로 용리하였다. 그 화합물을 포함하는 분획들을 결합하고 HPLC 프렙을 이용하여 생성물을 추가로 정제하여 포름산 염으로서 N-(4-아제판-l-일-부틸)-4-피리딘-2-일-벤자미드(47 mg, 36% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 8.08 (m, 4H), 7.77 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.10 (m, 6H), 1.89 (m, 6H), 1.73 (m, 6H)
실시예 9
5-피페리딘-l-일-펜탄산 (3-클로로-페닐)-아미드
55℃에서 디클로로에탄/디메틸포름아미드에서의 일반적 절차에 따라서, 3-클로로아닐린(76 mg, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민(60 mg, 0.6 mmol)을 디메틸포름아미드(0.5 mL)에 용해시키고 디메틸포름아미드(0.5 mL)에 넣은 5-브로모발레릴 클로리드(113 mg, 0.57 mmol)를 소량씩(dropwise) 첨가하였다. 1시간 30분 후에, 디메틸포름아미드(0.5 mL)에 넣은 피페리딘(153 mg, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민(60 mg, 0.6 mmol) 및 반응 혼합물을 +55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 워크-업 및 뒤이은 프렙용 HPLC에 의해 포름산 염인 백색의 고체로서 표제 화합물(118 mg, 67%)을 수득하였다.
C16H23C1N2O 질량 (계산) [294.82]; (관찰) [M+H+] = 295
LC Rt = 1.78, 100% (10 분 방법)
NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.48 (2H, m); 1.52 (6H, m); 2.31 (2H, t); 2.48 (6H, m); 7.05 (1H, dd, J=8, 1.2); 7.30 (1H, m); 7.41 (1H, dd, J=8.4, 0.8); 7.80 (1H, s); 8.21 (IH, HCOOH,s); 10.1 (1H, bs).
실시예 10
5-모르폴린-4-일-펜탄산(4-브로모-페닐)-아미드
실온에서 디클로로메탄에서의 일반적인 절차에 따라 제조하여 6.4 g (93%)의 표제 화합물을 생성하였다.
C15H21N2O2Br 질량 (계산) [341.24]; 관찰 [M+H+] = 341/343 (Br)
Lc Rt = 2.30, 100%
NMR (400 MHz, DMSO): 1.44 (2H, m); 1.57 (2H, m); 2.29 (8H, m), 3.54 (4H, m), 7.44 (2H, d, J=7 Hz), 7.54 (2H, d, J=7 Hz).
실시예 11
5-피페리딘-l-일-펜탄산 (3-브로모-페닐)-아미드
실온에서 디클로로메탄에서의 일반적인 절차에 따라 제조하여 1.7 g (33%)의 표제 화합물을 생성하였다.
C16H23N2OBr 질량 (계산)[339.28]; 관찰 [M+H+] = 339/341 (Br),
Lc Rt = 1.86, 98%
NMR (400 MHz, DMSO): 1.51-1.64 (1OH, m); 2.34 (2H, m); 2.23 (2H, m); 2.76 (4H, m); 2.97 (2H, m); 7.12-7.264 (2H, m); 7.48 (2H, br d, J= 8 Hz); 7.97 (IH, s).
실시예 12
5-모르폴린-4-일-펜탄산(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
실온에서 디클로로메탄에서의 일반적인 절차 및 뒤이은 스즈키 결합을 통해 0.1g (92%)의 표제 화합물을 제조하였다.
C22H25N2O2F3 질량(계산) [406.44]; (관찰) [M+H+] = 407
Lc Rt = 3.36, 98%
NMR (400 MHz, DMSO): 1.45 (2H, m); 1.6 (2H, m); 2.3 (8H, m); 3.55 (4H, m); 7.21 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.36 (1H, d, J=7.3 Hz); 7.56 (1H, m); 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.68 (1H, m); 7.79 (1H, d, J=7.7 Hz)
실시예 13
4'-[5-(4-메틸-피페라진-l-일)-펜타노일아미노]-비페닐-3-카르복시산 아미드
실온에서 디클로로메탄에서의 일반적인 절차 및 뒤이은 스즈키 결합을 통해 0.07 g (63%)의 표제 화합물을 제조하였다.
C23H30N4O2 질량(계산) [394.51]; (관찰) [M+H+] = 395
Lc Rt = 1.06, 100%
NMR (400 MHz, DMSO): 1.43 (2H, m); 1.58 (2H, m); 2.10 (3H, s); 2.12-2.44 (12H, m); 7.40 (1H, s); 7.49 (1H, m); 7.68 (4H, m); 7.78 (2H, m); 8.06 (1H, s); 8.11 (1H, s); 9.97 (1H, s).
실시예 14
5-(4-아세틸-피페라진-l-일)-펜탄산 (2'-메톡시-비페닐-4-일)-아미드
실온에서 디클로로메탄에서의 일반적인 절차 및 뒤이은 스즈키 결합을 통해 46 mg (51%)의 표제 화합물을 제조하였다.
C24H31N3O3 질량(계산) [409.53]; (관찰) [M+H+] = 410
LC Rt = 2.21, 100% (10 분 방법)
NMR (400 MHz, CD3OD): 1.62 (2H, m); 1.74(2H, m); 2.07 (3H, s); 2.41-2.49 (8H, m); 3.53 (2H, m); 3.58 (2H, m); 3.78 (3H, s); 6.98 (1H, m); 7.04 (1H, d, J=8); 7.27 (2H, m); 7.43 (2H, d, J= 8.8); 7.56 (2H, d, J=8.8)
실시예 15
4-아세틸-l-[4-(2',3'-디플루오로-비페닐-4-일카르바모일)-부틸]-[1,4]디아제판-l-이움 포르메이트
실온에서 디클로로메탄에서의 일반적인 절차 및 뒤이은 스즈키 결합을 통해 0.04 g (37%)의 표제 화합물을 제조하였다.
C24H29N3O2F2 HCO2H 질량(계산)[429.51/46.01]; (관찰) [M+H+] = 430.28
Lc Rt = 2.98, 100%
NMR (400 MHz, DMSO): 1.44 (2H, m); 1.58 (2H, m); 1.66 (1H, m); 1.75 (1H, m); 1.96 (3H, s), 2.32 (2H, m); 2.42 (2H, m); 2.52 (3H, m); 2.62 (1H, m); 3.54 (4H, m), 7.24-7.42 (3H, m); 7.5 (2H, d, J=9 Hz); 7.7 (2H, d, J=9 Hz); 8.16 (1H, s); 10.03 (1H, s)
실시예 16
5-피페리딘-l-일-펜탄산 (3'-히드록시-비페닐-3-일)-아미드
실온에서 디클로로메탄에서의 일반적인 절차 및 뒤이은 스즈키 결합을 통해 0.06 g (58%)의 표제 화합물을 제조하였다.
C22H28N2O2 질량(계산)[352.47]; (관찰) [M+H+] = 353.32
Lc Rt = 1.90, 99%
NMR (400 MHz, DMSO): 1.34 (2H, m); 1.40-1.47 (6H, m); 1.57 (2H, m); 2.19-2.33 (8H, m); 6.73 (1H, d, J= 8 Hz); 6.95 (1H, s); 6.99 (1H, d, J= 7 Hz); 7.23 (2H, m); 7.32 (1H, m); 7.51 (1H, d, J= 9 Hz); 7.87 (1H, s); 9.56 (1H, br s); 9.94 (1H, s).
실시예 17
l-(2'-클로로-비페닐-4-일)-3-(4-모르폴린-4-일-부틸)-우레아
l-(4-브로모-페닐)-3-(4-모르폴린-4-일-부틸)-우레아를 계량하여(0.8 g, 0.22 mmol), 2-넥 플라스크에 넣고 아세토니트릴(4 mL) 및 물(1 mL)의 탈기된 용액에 용해시켰다. 2-클로로-페닐붕소산(0.33 g, 0.24 mmol) 및 Na2CO3(0.65 g, 0.6 mmol) 및 촉매량의 Pd[(PPh3)]4를 순서대로 첨가하고 그 혼합물을 80℃에서 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 그 용액을 셀라이트 층 상에서 여과시키고 프렙용 HPLC를 이용하여 정제하였다.
C21H26C1N3O2 질량 (계산) [387.91]; (관찰) [M+H+] = 388
Lc Rt: 3.20 (96%)
NMR (400 MHz, MeOH): 1.56-1.58 (2H, m), 1.71 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.06-3.22 (4H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 3.8 (4H, m), 7.24-7.29 (5H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 8.31 (1H, s)
표 1 -실시예 18-254
표 1은 표의 마지막 열에 표시되고 실시예 1 내지 실시예 17의 합성에 대한 실험 절차에서 상세하게 논의된 방법에 따라 제조된, 합성 화합물들의 선별된 목록(selection)을 보여준다. 화합물이 HCl 염으로 표시된 경우, 그 염은 유리 염기의 메탄올 용해 및 1 당량의 1M HCl의 첨가 및 뒤이은 용매의 증발에 의해 형성된 것이다. 화합물이 HCOOH(포름산) 염으로 표시된 경우, 그 화합물은 프렙용 HPLC에 의해 정제된 것이다.
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생물학적 활성
알파7 니코틴성 아세틸코린 수용체의 클로닝 및 안정적인 재조합 알파7 nAChR 발현 세포주의 생성
알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 코딩하는 전장(full length) cDNA를 표준적인 분자 생물학 기법을 이용하여 랫트 뇌 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하였다. 랫트 GH4C1 세포들을 랫트 수용체로 형질감염(transfection)시키고 클로닝한 후, 세포 내 칼슘 농도의 변화를 측정하기 위해 FLIPR 분석을 활용하여 기능성 알파7 니코틴성 수용체 발현을 분석하였다. 아고니스트(니코틴) 적용 시 가장 높은 칼슘-매개 형광 신호들을 보이는 세포 클론들을 추가로 서브클로닝하고 뒤이어 텍사스 레드로 표지된 α-분가로톡신(bungarotoxin)(BgTX)으로 염색하여, 공초점 현미경을 이용하여 알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 발현의 수준 및 동질성(homogeneity)를 분석하였다. 그 후, 세 개의 세포주들을 확장하고 화합물 스크리닝을 위한 추후의 이용 전에 하나의 세포주를 대상으로 그 약학적 특성을 규명하였다(하기의 표 2 참조).
표 2- 기능성 FLIPR 분석을 이용한, GH4C1 세포들에서 안정적으로 발현되는 알파7 nAChR의 약학적 특성 규명
Figure 112007005383190-PCT00055
일차 스크리닝을 위한 기능성 FLIPR 분석의 개발
알파7 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 스크리닝하기 위해 안정적인 재조합 GH4C1 세포주를 이용하는 견실한 기능성 FLIPR 분석(Z' = 0.68)을 개발하였다. FLIPR 시스템은 Ca2 + 민감성 형광 염료(예를 들면, Fluo4)를 이용하여 살아있는 세포에서 Ca2 +-농도의 실시간 변화를 측정할 수 있게 한다. 이 장치는 GH4C1 세포들에서 안정적으로 발현되는 알파7 nAChR 채널에 대한 아고니스트 및 길항제를 스크니링할 수 있게 한다.
세포 배양
랫트-알파7-nAChR로 안정적으로 형질감염된 GH4C1 세포들(상기 참조)을 이용하였다. 이 세포들은 부착성이 저조하므로 플라스크 및 플레이트의 폴리-D-라이신에 의한 예비처리를 수행하였다. 세포들을 37℃ 및 5% CO2에서 30 ml의 배지를 채운 150 cm2 T-플라스크에서 배양하였다.
데이터 분석
시그모이드(sigmoidal) 농도-반응(가변적 기울기) 식에 기반한 IDBS XLfit4.1 소프트웨어 패키지를 이용하여 EC50 및 IC50 값들을 계산하였다:
Y= 최저값(Bottom) + ((최고값(Top)-최저값)/(1+((EC50/X)∧ HillSlope))
분석 검증(assay validation)
기능성 FLIPR 분석을 알파7 nAChR 아고니스트인 니코틴, 시스틴, DMPP, 에피바티딘, 콜린 및 아세틸콜린으로 검증하였다. 0.001 내지 30 microM 범위의 농도에서 농도-반응 곡선을 얻었다. 결과로 얻은 EC50 값은 표2에 열거되며 얻어진 아고니스트의 등급 순서(rank order)는 발표된 데이터와 일치한다(Quik et al., 1997).
분석은 10 microM의 경쟁적인 니코틴 농도와 함께, 1 microM 내지 0.01 nM의 농도 범위에서 이용된 알파7 nAChR 길항제 MLA(메틸리카코니틴)에 의해 추가적으로 검증되었다. IC50 값은 9회의 독립적인 실험들에서 1.31±0.43 nM로 계산되었다.
선택성 테스트를 위한 기능성 FLIPR 분석의 개발
알파1(근육) 및 알파3(신경절) nACh 수용체 및 구조적으로 관련된 5-HT3 수용체에 대한 화합물의 선택성을 테스트하기 위한 기능성 FLIPR 분석을 개발하였다. 횡문근 육종(rhabdomyosarcoma)에서 유래된 TE 671 세포주에서 선천적으로 발현되는 알파1 수용체의 활성을 결정하기 위해, 막전위 민감성 염료를 이용한 분석법을 이용하고, 알파3 선택성은 본래의 SH-SY5Y 세포주를 이용한 칼슘-모니터링 분석에 의해 결정하였다. 5-HT3 수용체에 대한 선택성을 테스트하기 위해, HEK 293 세포에서 인간 5-HT3A 수용체를 발현하는 재조합 세포주를 수립하고 칼슘-모니터링 FLIPR 분석을 이용하였다.
화합물의 스크리닝
알파7 nAChR을 발현하는 안정적인 재조합 GH4C1 세포주를 채용하는 기능성 FLIPR 일차 스크리닝 분석을 이용하여 화합물들을 테스트하였다. 확인된 히트(hit)를 농도-반응 곡선의 생성에 의해 추가로 검증하였다. 기능성 FLIPR 스크리닝 분석에서 측정된 실시예 1 내지 254로부터 얻은 화합물들의 강도는 10 nM 내지 30 microM의 범위였으며, 대부분은 10 nM 내지 10 microM 사이의 강도를 보였다.
최상의 예시된 화합물들은 또한 알파l nACh, 알파3 nACh 및 5HT3 수용체에 대해 선택성을 갖는 것으로 확인되었다.
신경보호의 세포-기반 분석
선택된 화합물들의 신경보호 활성은 이전에 기술된 바(Stevens et al, 2003)와 같이 혼합된 일차 랫트 피질 신경세포들에서 NMDA에 의해 유도된 흥분독성의 수립된 세포-기반 분석에서 분석하였다. 요약하면, 테스트 화합물들을 NMDA 적용의 24시간 전에 첨가하였다. NMDA와의 인큐베이션은 10분 또는 24시간 동안 지속되었고 세포 사망율(cell mortality)은 흥분독성 자극의 적용 24시간 후에 평가하였다(도 1 참조). 선택된 화합물들(0.1 내지 10 microM 범위의 농도)은 사망율을 평균적으로 50% 감소시켰고, 일부 실험에서는 최대 80%의 신경보호를 관찰하였다.
생체내 신경보호 분석
화합물의 신경보호 활성은 랫트의 기저핵에서 사군자 주사에 의해 유도된 콜 린성 퇴화(cholinergic degeneration)의 생체 내 동물 모델에서 분석하였다. 3 mg/kg의 투여량으로 화합물을 7일간 복막에 투여하는 아만성(subchronic) 치료는 ChAT-양성 신경세포들의 수의 결정에 의해 관찰된 바와 같이 콜린성 신경세포의 퇴화에서 60% 감소를 가져왔다(대표적인 결과가 도 2에 도시된다).
인지 행동
랫트에서 스코폴라민-유도 건망증을 역전시키는 능력을 테스트하기 위해 수동 회피(PA) 및 객체 인식(ORT) 테스트를 이용하여 실시예로부터의 선택된 화합물들에 대해 인지 행동을 연구하였다. 화합물들은 하나의 테스트 또는 두 테스트 모두에서 스코폴라민-유도 건망증의 상당한 역전을 유도하는 것에 의해 단기적인 기억력 및 일시적인(episodic) 기억력의 경미한 내지 양호한 인지 향상을 보였다(대표적인 결과가 도 3에 도시된다).
참고문헌
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Claims (14)

  1. 하기 일반식 I의 화합물로서,
    Figure 112007005383190-PCT00056
    상기에서:
    Y는 -CONH-; -NHCONH-; -NHCO-; -SO2NH-; -NHSO2-; -NHSO2NH-; -OCONH; -NHCOO-기 이고,
    Q는 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며,
    R은 수소; 할로겐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아실; 히드록시; 시아노; 니트로; 모노- 또는 디- (C1-C6) 알킬아미노, 아실아미노 또는 알킬아미노카르보닐; 카르바모일; (C6-C10)아릴- 또는 (C1-C6)알킬술포닐아미노; (C6-C10) 아릴- 또는 (C1-C6) 알킬술파모일; 선택적으로 할로겐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C3) 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아실; 히드록시; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디- (C1-C6) 알킬아미노, 아실아미노 또는 알킬아미노카르보닐기; 카르바모일; (C6-C10)아릴- 또는 (C1-C6)알킬술포닐아미노; (C6-C10) 아릴- 또는 (C1-C6) 알킬술파모일로 치환된, 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테 로방향족 고리;이고,
    X는
    Figure 112007005383190-PCT00057
    로 구성된 군으로부터 선택되고,
    상기에서,
    R'은 (C1-C6) 아실; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬; j = 0, 1이고 R'"은 선택적으로 할로겐; 히드록시; 시아노; 니트로; (C1-C6) 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실, 아실아미노기로 치환된 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족인 것인 -(CH2)j-R'"기이고;
    Z는 CH2, N 또는 O이고
    m은 1 내지 4의 정수이고
    n은 0 또는 1이며;
    s는 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 할로겐; 히드록시; 시아노; 니트로; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아실; n 및 R'"은 상기 정의된 바와 같은 것인 -(CH2)j-R'"; 카르바모일; (C6-C10) 아릴- 또는 (C1-C3) 알킬술포닐아미노; (C6-C10) 아릴- 또는 (C1-C3) 알킬술파모일; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형(C1-C6) 알킬]아미노카르보닐;인 것인 화합물, 그의 염, 이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer) 또는 라세미 혼합물.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 -CONH-; -NHCO-; -NHCONH-이고;
    Q는 5 내지 10원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며;
    R은 선택적으로 제1항에 기재된 바와 같이 치환되는, 수소; 할로겐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시 또는 알킬아미노; 트리할로알킬; 페닐; 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는
    Figure 112007005383190-PCT00058
    기이며,
    상기에서,
    Z는 CH2, N 또는 O이고
    m은 1 내지 4의 정수이며
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬]아미노카르보닐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬, 알콕시, 아실;로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Y는 -CONH(Q)-이고;
    Q는 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며
    R은 선택적으로 제1항에 기재된 바와 같이 치환되는, 페닐; 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되며;
    X는
    Figure 112007005383190-PCT00059
    기이고
    상기에서,
    Z는 CH2, N 또는 O이고,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬]아미노카르보닐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬, 알콕시, 아실;로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    Y는 -NHCONH(Q)-이고;
    Q는 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며
    R은 선택적으로 제1항에 기재된 바와 같이 치환되는, 할로겐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬, 알콕시 또는 알킬아미노; 할로알킬; 페닐; 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는
    Figure 112007005383190-PCT00060
    기이고
    상기에서,
    Z는 CH2, N 또는 O이고,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬]아미노카르보닐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬, 알콕시, 아실;로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    Y = -NHCO(Q)-이고;
    Q는 페닐이며
    R은 선택적으로 제1항에 기재된 바와 같이 치환되는, 페닐; 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는
    Figure 112007005383190-PCT00061
    기이고
    상기에서,
    Z는 CH2, N 또는 O이며,
    m은 1 내지 4의 정수이고,
    p는 0, 1 또는 2이며,
    R"은 p=2인 경우, 상호 간에 독립적으로, 수소; 모노- 또는 디-[직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6) 알킬]아미노카르보닐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C6)알킬, 알콕시, 아실;로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Y는 -CONH(Q)이고
    Q는 페닐, 인돌릴이며,
    R은 선택적으로 제1항에 기재된 바와 같이 치환되는, 할로겐; 페닐; 나프틸; 피리딜; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는
    Figure 112007005383190-PCT00062
    기이며
    상기에서, R'은 선택적으로 할로겐 또는 (C1-C6) 알콕시기로 치환되는, 5 내지 10 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Y는 -NHCONH(Q)이고
    Q는 페닐, 인돌릴이며,
    R은 선택적으로 제1항에 기재된 바와 같이 치환되는, 할로겐; 페닐; 나프틸; 피리딜; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴;로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는
    Figure 112007005383190-PCT00063
    기이며
    상기에서, R'은 선택적으로 할로겐 또는 (C1-C6) 알콕시기로 치환된 6 원자 방향족 또는 헤테로방향족 고리인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Y는 -NHCO(Q)이고;
    Q는 페닐, 피리딜이며
    R은 선택적으로 제1항에 기재된 바와 같이 치환되는, 페닐; 나프틸; 피리딜; 퀴놀리닐; 피리미디닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 티에닐; 벤조티에닐; 푸라닐; 벤조푸라닐; 이미다졸릴; 벤조이미다졸릴; 피롤릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는
    Figure 112007005383190-PCT00064
    기이고
    상기에서, R'은 선택적으로 할로겐 또는 (C1-C6) 알콕시기로 치환된 페닐 고리인 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    Y는 -NHCO(Q)이고;
    Q는 페닐이며
    R은 선택적으로 할로겐; 직쇄형, 분지형 또는 고리형 (C1-C3) 알킬, 알콕시 또는 아실; 시아노; (C1-C6) 알킬아미노; 아실아미노; 알킬아미노카르보닐기; 카르바모일로 치환되는, 페닐; 피리딜; 인돌릴; 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는
    기이며
    상기에서, R'은 선택적으로 할로겐 또는 (C1-C6) 알콕시기로 치환된 페닐 고리인 것인 화합물.
  10. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합된, 제1항 내지 제9항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  11. 신경성 질환, 정신성 질환, 인지성 질환, 면역성 질환 및 염증성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 알쯔하이머병의 치료를 위한 것인 용도.
  13. 알파7 nAChR과 관련되는 질병, 증상 또는 기능 장애의 예방 또는 치료방법으로서, 제1항 내지 제9항에 따른 화합물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 신경퇴행성 질환, 특히 알쯔하이머병 및 정신분열증의 예방 또는 치료를 위한 것인 방법.
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