CN108912115A - 一种用于治疗肺癌的egfr酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents
一种用于治疗肺癌的egfr酪氨酸激酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108912115A CN108912115A CN201810709055.8A CN201810709055A CN108912115A CN 108912115 A CN108912115 A CN 108912115A CN 201810709055 A CN201810709055 A CN 201810709055A CN 108912115 A CN108912115 A CN 108912115A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- egfr
- lung cancer
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
本发明公开了如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中,R1、R2、R3、R4和R5各自独立的选自H或F。本发明制备了化合物式Ⅰ并且进行药理活性的初步研究。试验例表中所列化合物对Exon19缺失EGFR细胞和L858R/T790M EGFR细胞均具有很好的活性,相比野生型EGFR细胞具有更好的选择活性,而且本发明化合物选择性与AZD9291相当。由此可以推知,本发明化合物可以作为癌症治疗药物进行开发,尤其在非小细胞肺癌中可能具有突出的优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗肺癌的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
背景技术
肺癌是全球最常见、导致死亡人数最多的呼吸***恶性肿瘤。据中国癌症统计报告,中国2015年有4.29×106例肺癌新发病例,2.81×106例肺癌死亡病例。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85%以上,死亡率高达80%~90%。非小细胞肺癌的药物治疗中,靶向治疗药物相对于传统细胞毒性药物,其可以更加精确地作用于肿瘤组织,大大减少了对周围正常组织的损伤,不仅降低了患者药物不良反应的发生率,还显著提高了抗击肿瘤的准确性。随着肿瘤分子生物学技术的发展与推进,靶向药物治疗成为了近年来肿瘤学界的研究热点之一。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是近来抗肿瘤药物研发的兵家重地,世界各地有许多的跨国药企已经或正在投入大量人力财力在新型EGFR抑制剂的研究中。目前,EGFR酪氨酸激酶的抑制剂家族,正在往多靶点、非可逆型方向发展。早期研究及上市的可逆型EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗中,药物的耐药性已经引起人们的关注。患者在接受半年至一年的治疗后,约有一半患者出现了耐药现象。越来越多的迹象表明,研发新骨架类型的更加安全有效的非可逆型EGFR酪氨酸激酶抑制剂已不容缓。
AZD9291为阿斯利康研制,2015年12月FDA批准上市,适应症为本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。突变选择性不可逆EGFR抑制剂,在肿瘤实验模型中显示期对EGFR-TKI敏感型及T790M耐药突变有效,对野生型EGFR有弱选择性。AZD9291目前已经有耐药性报道,AZD9291获得性耐药突变的机制包括:EGFR C797S突变,FGFR1扩增,HER2扩增,cMet扩增或MAPK旁路途径激活,组织学转变(部分转成小细胞肺癌),或复合其它基因突变。
发明内容
本发明提供了一种新结构类型的化合物,具体为如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物,
其中,R1、R2、R3、R4和R5各自独立的选自H或F。
所述的如式Ⅰ所示的化合物优选为:
本发明还提供了所述的如式Ⅰ所示的化合物的合成方法,其合成路线为:
其具体合成步骤为:
1)在无机碱的存在下,半胱氨酸(化合物1)与2-(氯甲基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑(化合物2)发生反应生成含有硫醚键的S-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)半胱氨酸(化合物3);
2)在碱性条件下,化合物3中的氨基被(9H-芴-9-基)氯甲酸甲酯保护,生成N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)半胱氨酸(化合物4);
3)在酸性条件下,化合物4中的羧基与吖啶-9-基胺中的氨基发生反应生成((3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-1-(吖啶-9-基氨基)-1-氧代丙烷-2-甲酸(9H-芴-9-基)基)氨基甲酸酯(化合物5);
4)在合适的溶剂中,化合物5在碱性条件下发生水解反应生成2-氨基-3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺(化合物6);
5)化合物6中的氨基与相应的酰氯反应生成对应的酰胺产物。
进一步地,所述步骤1)中的碱可以是氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化钙,氢氧化镁,优选氢氧化钠。
进一步地,所述步骤2)中的碱可以是碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸钾,碳酸氢钾,优选碳酸钠。
进一步地,所述步骤3)中使用酸可以是甲磺酸,乙烷磺酸,丙烷磺酸,对甲苯磺酸,苯磺酸,对硝基苯磺酸等,优选对甲苯磺酸。
进一步地,所述步骤4)中水解反应溶剂可以是哌啶,乙睛,2,2,2-三氟乙烷-1-醇,优选哌啶。
本发明还提供了所述的如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用。
本发明还提供了所述的如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症药物中的应用。所述癌症可以选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、急性髓细胞性白血病、鼻咽癌、胆管癌中的任一种。
本发明还提供了一种药物组合物,包含如式Ⅰ所示的化合物和/或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的,可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型,如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形,可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如,载体,如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等;粘合剂,如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液,羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂,如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉,碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等;崩解抑制剂,如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油;吸附促进剂,如季胺碱和十二烷基硫酸钠等;润湿剂,如甘油、淀粉等;吸附剂,如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等;以及润滑剂,如纯净的滑石,硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话,还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形,可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂,例如,载体,如乳糖,淀粉,椰子油,硬化植物油,高岭土和滑石等;粘合剂,如***树胶粉,黄著胶粉,明胶和乙醇等;崩解剂,如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形,可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂,例如,聚乙二醇,椰子油,高级醇,高级醇的酯,明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物,可将溶液和悬浮液消毒,并最好加入适量的氯化钠,葡萄糖或甘油等,制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时,也可使用本领域内任何常用的载体。例如,水,乙醇,丙二醇,乙氧基化的异硬脂醇,聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外,还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要,在治疗精神***症期间,也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。
本发明中,所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状,选择各种剂型的制剂给药。例如,片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药;针剂可以单独给药,或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射,如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射;栓剂为给药到直肠。
本发明中,可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。
具体实施方式
实施例1:3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺的合成
1、S-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)半胱氨酸的合成
将半胱氨酸(化合物1)(4.85g,0.04mol)溶于2mol/L的NaOH(80mL)溶液中,然后在冰浴条件下加入2-(氯甲基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑(化合物2)(13.18g,0.06mol),然后将混合物溶液在室温下搅拌至均匀。使用乙酸调节pH=5,产生大量固体沉淀,然后过滤并用水洗涤,得到S-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)半胱氨酸(化合物3),9.74g,产率80%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.89(s,1H),2.02(s,1H),2.90(dd,1H),3.15(dd,1H),4.02(t,1H),4.45(s,2H),7.34(t,1H),7.80(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:30.56,33.43,56.03,104.03,112.59,137.51,138.68,156.01,158.07,159.06,173.56.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:305[M+H]。
2、N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)半胱氨酸的合成
将化合物3(9.74g,0.032mol)和(9H-芴-9-基)氯甲酸甲酯(8.80g,00.34mol)加入到10%的Na2CO3(35mL)水溶液和新蒸馏的乙醇(30mL)的混合物中,并将反应搅拌64小时。加入水(80mL)后,反应混合物用***洗涤3次。用HCl小心地将水层酸化至pH=3,并将所得含有沉淀物的体系在4℃冷却过夜,过滤并用冷水洗涤。得到棕褐色固体N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)半胱氨酸(化合物4),11.51g,产率68.3%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.89(m,1H),3.14(m,1H),3.95(t,1H),4.42(s,2H),5.15-5.21(m,3H),5.26(s,1H),7.23(t,2H),7.33(t,3H),7.64(d,2H),7.79(d,1H),7.89(d,2H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:30.56,32.36,48.95,56.36,66.63,104.03,112.59,120.89,125.07,126.18,127.52,137.51,138.68,139.81,143.41,156.01,158.07,158.48,159.06,174.84.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:527[M+H]。
3、((3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-1-(吖啶-9-氨基)-1-氧代丙烷-2-甲酸(9H-芴-9-基)基)氨基甲酸酯的合成
将化合物4(11.51g,0.022mol),吖啶-9-基胺(0.022mol)和对甲苯磺酸(~0.40g)的悬浮液置于装有机械搅拌器,油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中,将反应混合物加热回流(内部温度150-155℃,油浴温度170-180℃)15-18小时,同时通过TLC监测反应。反应完成后,将反应物冷却至80℃,通过滴液漏斗缓慢加入甲醇(27mL),滴加完毕后,使反应混合物在搅拌下缓慢冷却至室温,过滤得到的固体并用甲醇(45mL)洗涤,并在100-120℃下干燥2小时,得到白色固体((3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-1-(吖啶-9-基氨基)-1-氧代丙烷-2-甲酸(9H-芴-9-基)基)氨基甲酸酯(化合物5),11.13g,产率72%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.90(m,1H),3.15(m,1H),4.18(t,1H),4.61(s,2H),5.39(t,1H),5.75(d,1H),5.85(s,1H),7.20-7.35(m,5H),7.60-7.68(m,4H),7.80-7.90(m,7H),8.31(dd,2H),9.85(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:30.56,32.17,48.95,53.3,66.63,104.03,112.59,119.27,120.89,123.02,124.58,125.07,126.18,127.52,129.76,131.62,137.51,138.68,139.81,143.41,143.89,148.9,156.01,158.07,158.48,159.06,168.37.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:703[M+H]。
4、2-氨基-3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺的合成
将化合物5(11.13g,0.016mol)溶于CHCl3(25.0mL)中,并加入哌啶(44mL,0.48mol)。将反应混合物搅拌24小时,真空蒸发除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2;DCM/MeOH=10:1)纯化混合物,得到微黄色油状物2-氨基-3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺(化合物6),5.77g,产率75%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.72(s,1H),2.47(s,1H),2.90(m,1H),3.14(m,1H),4.26(t,1H),4.55(s,2H),7.33(td,1H),7.62(td,2H),7.79-7.85(m,5H),8.30(dd,2H),9.69(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:30.56,34.13,53.19,104.03,112.59,119.27,123.02,124.58,129.76,131.62,137.51,138.68,143.89,148.9,156.01,158.07,159.06,166.62.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:481[M+H]。
5、3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺的合成
将化合物6(5.77g,0.012mol)加入到无水乙醇(25.0mL)中,然后逐渐加入2-(4-氟苯基)乙酰氯(2.93g,0.017mol),搅拌升温至反应回流。约6小时后反应完毕,TLC监测反应终点。将反应液静置冷却后,抽滤,并用少量无水乙醇洗涤滤饼,得到白色固体产物3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺,6.73g,产率91%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.88(m,1H),3.13(m,1H),3.35(s,2H),4.54(s,2H),5.17(t,1H),6.05(s,1H),7.05(m,2H),7.31(m,3H),7.60(td,2H),7.77-7.82(m,5H),8.27(dd,2H),9.61(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:30.56,32.17,44.35,52.73,104.03,112.59,114.8,119.27,123.02,124.58,129.76,130.78,131.62,133.33,137.51,138.68,143.89,148.9,156.01,158.07,159.06,159.66,168.37,170.9.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:617[M+H]。
实施例2:3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰氨基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺的合成
将化合物6(5.77g,0.012mol)加入到无水乙醇(25.0mL)中,然后逐渐加入2-(2-氟苯基)乙酰氯(0.017mol),搅拌升温至反应回流。约6小时后反应完毕,TLC监测反应终点。将反应液静置冷却后,抽滤,并用少量无水乙醇洗涤滤饼,得到白色固体产物3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰氨基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺,6.88g,产率93%。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:617[M+H]。
实施例3:3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)乙酰氨基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺的合成
将化合物6(5.77g,0.012mol)加入到无水乙醇(25.0mL)中,然后逐渐加入2-(2,4-二氟苯基)乙酰氯(0.017mol),搅拌升温至反应回流。约6小时后反应完毕,TLC监测反应终点。将反应液静置冷却后,抽滤,并用少量无水乙醇洗涤滤饼,得到白色固体产物3-(((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)硫基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)乙酰氨基)-N-(吖啶-9-基)丙酰胺,6.66g,产率90%。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:617[M+H]。
试验例部分:
测试1:Exon19缺失EGFR(激活单突变体)细胞磷酸化测试
将人肺细胞系PC9(Exon19缺失EGFR)维持在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。将40μL细胞播种(10000细胞/孔)于Coming黑色透明底384孔板中的生长培养基中,于37度下在5%CO2中培养过夜。使用Echo555声波定剂量,将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞。将培养板再培养2小时,轻柔混合培养基之后,将40μL裂解缓冲液添加到各孔中。将Greiner黑色高结合力384孔板用捕捉抗体覆盖,然后用3%BSA进行封闭。接着去除封闭液,将15μL裂解液转移到Greiner黑色高结合力384孔板中,培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后,添加20μL检测抗体,培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后,添加20μL QuantaBlu荧光过氧化物酶底物,培养1小时。将20μL QuantaBlu终止溶液添加到培养板中,在采用352nm激发波长和460nm发射波长的Envision微孔板检测仪读出荧光。将各化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试2:L858R/T790M EGFR(双突变体)细胞磷酸化测试
将人肺细胞系NCI-H1975维持在含有10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。将40μL细胞播种(10000细胞/孔)于Coming黑色透明底384孔板中的生长培养基中,于37度下在5%CO2中培养过夜。使用Echo555声波定剂量,将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞。将培养板再培养2小时,轻柔混合培养基之后,将40μL裂解缓冲液添加到各孔中。将Greiner黑色高结合力384孔板用捕捉抗体覆盖,然后用3%BSA进行封闭。接着去除封闭液,将15μL裂解液转移到Greiner黑色高结合力384孔板中,培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后,添加20μL检测抗体,培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后,添加20μL QuantaBlu荧光过氧化物酶底物,培养1小时。将20μL QuantaBlu终止溶液添加到培养板中,在采用352nm激发波长和460nm发射波长的Envision微孔板检测仪读出荧光。将各化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试3:野生型EGFR细胞磷酸化试验
将人结肠细胞系LoVo保存在含有3%剥离的胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640中。使细胞在有5%CO2的加湿培养箱中于37℃生长。将40μL细胞播种(10000细胞/孔)于Corning黑色透明底384孔板中的生长培养基中,于37度下在5%CO2中培养过夜。使用Echo555声波定剂量,将100%DMSO中连续稀释的化合物加至细胞。将培养板再培养2小时,轻柔混合培养基之后,将40μL裂解缓冲液添加到各孔中。将Greiner黑色高结合力384孔板用捕捉抗体覆盖,然后用3%BSA进行封闭。接着去除封闭液,将15μL裂解液转移到Greiner黑色高结合力384孔板中,培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后,添加20μL检测抗体,培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后,添加20μL QuantaBlu荧光过氧化物酶底物,培养1小时。将20μL QuantaBlu终止溶液添加到培养板中,在采用352nm激发波长和460nm发射波长的Envision微孔板检测仪读出荧光。将各化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50%效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
实验结果见下表:
由上表可知,表中所列化合物对Exon19缺失EGFR(激活单突变体)细胞和L858R/T790M EGFR(双突变体)细胞均具有很好的活性,相比野生型EGFR细胞具有更好的选择活性,而且本发明化合物选择性与AZD9291相当。由此可以推知,本发明化合物可以作为癌症治疗药物进行开发,尤其在非小细胞肺癌中可能具有突出的优势。
Claims (7)
1.如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中,R1、R2、R3、R4和R5各自独立的选自H或F。
2.如权利要求1所述的式Ⅰ,其特征是,选自以下化合物:
3.如权利要求1所述的如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用。
4.如权利要求1所述的如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症药物中的应用。
5.如权利要求1所述的如式Ⅰ所示的化合物的合成步骤为:
6.一种药物组合物,其特征在于包含如式Ⅰ所示的化合物和/或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体。
7.如权利要求5所述的药物组合物,其特征是:药物组合物制成片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂等制剂形式。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810709055.8A CN108912115A (zh) | 2018-07-02 | 2018-07-02 | 一种用于治疗肺癌的egfr酪氨酸激酶抑制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810709055.8A CN108912115A (zh) | 2018-07-02 | 2018-07-02 | 一种用于治疗肺癌的egfr酪氨酸激酶抑制剂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108912115A true CN108912115A (zh) | 2018-11-30 |
Family
ID=64423537
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810709055.8A Pending CN108912115A (zh) | 2018-07-02 | 2018-07-02 | 一种用于治疗肺癌的egfr酪氨酸激酶抑制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108912115A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1422262A (zh) * | 2000-02-07 | 2003-06-04 | 艾博特股份有限两合公司 | 2-苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
CN104072493A (zh) * | 2014-06-05 | 2014-10-01 | 大连理工大学 | 一类含2-巯基苯并噻唑和***杂环的萘酰亚胺化合物,其制备方法及其应用 |
CN106749097A (zh) * | 2016-12-16 | 2017-05-31 | 温州医科大学 | 一种6‑氯‑2‑氨基苯并噻唑类衍生物及其制备方法和应用 |
CN107849034A (zh) * | 2015-06-30 | 2018-03-27 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | Egfr抑制剂及其使用方法 |
-
2018
- 2018-07-02 CN CN201810709055.8A patent/CN108912115A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1422262A (zh) * | 2000-02-07 | 2003-06-04 | 艾博特股份有限两合公司 | 2-苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
CN104072493A (zh) * | 2014-06-05 | 2014-10-01 | 大连理工大学 | 一类含2-巯基苯并噻唑和***杂环的萘酰亚胺化合物,其制备方法及其应用 |
CN107849034A (zh) * | 2015-06-30 | 2018-03-27 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | Egfr抑制剂及其使用方法 |
CN106749097A (zh) * | 2016-12-16 | 2017-05-31 | 温州医科大学 | 一种6‑氯‑2‑氨基苯并噻唑类衍生物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
荣国斌,等: "《波谱数据表:有机化合物的结构解析》", 31 October 2002 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2016023422A1 (zh) | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其药物组合物及其用途 | |
ES2502941T3 (es) | Método de preparación de compuestos de amida de dihidroindeno, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso como inhibidor de proteína quinasas | |
CA2721371C (en) | Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same | |
CN104936945B (zh) | 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN105669564B (zh) | 脲类化合物、其制备方法、药物组合物、中间体及其应用 | |
CN108349981A (zh) | 新型的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其盐 | |
CN108383836A (zh) | 作为mek抑制剂的杂环基化合物 | |
EP3511327B1 (en) | Tyrosine kinase inhibitor and application thereof | |
CN106536511A (zh) | (s)‑6‑((1‑乙酰基哌啶‑4‑基)氨基)‑n‑(3‑(3,4‑二氢异喹啉‑2(1h)‑基)‑2‑羟丙基)嘧啶‑4‑甲酰胺的结晶盐 | |
CN105722835B (zh) | 3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用 | |
EA013264B1 (ru) | Производные n-(гетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов и их применение в качестве лигандов ваниллоидного рецептора trpv1 | |
CN102421771B (zh) | 吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN103108867A (zh) | 噁二唑化合物及其制备和用途 | |
CN104010501A (zh) | 含src同源区2蛋白酪胺酸磷酸酶-1增效剂及其治疗方法 | |
CN105218532A (zh) | 苯并三氮唑类化合物、制备方法和其医药用途 | |
CN106660970A (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
CN105669556B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的3‑取代吡唑‑5‑酰胺类化合物及其应用 | |
CN105601617A (zh) | 一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用 | |
CN108912115A (zh) | 一种用于治疗肺癌的egfr酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN108892664A (zh) | 一种酰胺类化合物及其合成方法和治疗癌症的用途 | |
CN108570044A (zh) | 一种酰胺类化合物及其合成方法和治疗癌症的用途 | |
CN108690013A (zh) | 苯并[d]噻唑衍生物及其作为EGFR抑制剂在癌症治疗中的应用 | |
CN104262263B (zh) | 一种N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用 | |
WO2011143864A1 (zh) | 抗癌用化合物及制备方法 | |
CN108101889A (zh) | 氘代n-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20181130 |