KR20230069162A

KR20230069162A - 아민 유도체

Info

Publication number: KR20230069162A
Application number: KR1020237012416A
Authority: KR
Inventors: 신고 도조; 다이스케 우라베; 히토시 와타나베; 와타루 가와하타; 히데키 모리야마; 유코 아사미츠
Original assignee: 스미토모 파마 가부시키가이샤; 카나 바이오사이언스, 인코포레이션
Priority date: 2020-09-18
Filing date: 2021-09-17
Publication date: 2023-05-18
Also published as: CA3191617A1; BR112023003807A2; TW202227459A; EP4215534A1; CN116209441A; MX2023003245A; AU2021343770A1; US20230365589A1; WO2022059779A1; JPWO2022059779A1

Abstract

본원 발명에 의해, 하기 식 (1)

(식 중, A¹, A², L¹, L², X, Z, R¹, R⁴는 명세서 참조)로 나타내지는, DYRK 저해 작용을 갖는 아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

Description

아민 유도체

본 발명은 의약, 특히 DYRK 저해 작용을 갖는 신규의 아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

DYRK(Dual-specificity tYrosine-phosphorylation Regulated protein Kinase)는 티로신 및 세린, 트레오닌을 인산화하는 이중 특이성 프로테인 키나아제의 일종이다. DYRK는 자기 인산화의 경우만, 티로신 인산화 효소로서 기능하고, 외인성 기질에 대해서는, 세린 또는 트레오닌 잔기의 인산화를 촉매한다. DYRK 패밀리의 멤버로서, 인간에서는, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3 및 DYRK4의 5개가 알려져 있다(비특허문헌 1).

DYRK1A는 정신 신경 질환과의 관련성이 많이 보고되어 있다. 예를 들어, 알츠하이머병 환자에서는, β아밀로이드의 발현과 DYRK1A의 발현이 유의미하게 일치하고 있고(비특허문헌 2), 또한 알츠하이머병 발증의 한 요인으로 되어 있는 타우·단백질(Tau)의 이상 인산화에, DYRK1A가 관여한다고 추측되고 있다(비특허문헌 3).

또한, 파킨슨병은 운동 기능에 중요한 도파민 신경이 변성됨으로써 야기되는 신경 변성 질환이지만, 그 원인 중 하나로서, 미토콘드리아의 기능 이상이 생각되고 있다(비특허문헌 4). 파킨이라고 불리는 단백질 분해에 관계되는 효소는, 이상 미토콘드리아를 대사하여 이상 축적을 억제하는 기능을 갖는 것이 알려져 있지만, DYRK1A는 이 파킨 단백질의 활성을 억제하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5).

DYRK1A의 유전자는 다운증 크리티컬 영역에 위치하고 있으며, DYRK1A가 과잉 발현된 마우스에서는, 정신 신경 기능에 이상을 초래하여 다운증 양태를 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 6). 또한, 다운증 환자 및 다운증 양태 모델 마우스의 뇌 내에서는, DYRK1A 발현이 상승하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7). 이러한 것은, 다운증 환자의 신경 증상의 발증에, DYRK1A가 관계되어 있는 것을 시사하고 있다(비특허문헌 8).

또한, 다운증 환자에서는, 약년성 알츠하이머병이 다발하는 것이 보고되어 있는 점에서도, DYRK1A가 알츠하이머병에 밀접하게 관계되어 있는 것을 알 수 있다(비특허문헌 8).

따라서, DYRK1A를 저해하는 화합물은, 알츠하이머병, 다운증, 정신 지체, 기억 장애, 기억 상실 및 파킨슨병 등의 정신 신경 질환의 치료에 유용하다고 생각된다.

최근에 와서, DYRK1A가 교모세포종 등의 뇌종양에 있어서 고발현되고 있으며, DYRK1A가 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 발현을 조절하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 9). 따라서 DYRK1A를 저해하는 화합물은, EGFR 의존적인 뇌종양이나 종양 등에 있어서, 암 세포의 증식을 억제하여, EGFR 의존적인 종양의 치료에 유용하다고 생각된다.

또한, 패밀리 효소인, DYRK1B, DYRK2 및 DYRK3을 저해하는 화합물에 대해서도, 각종 의약 용도를 생각할 수 있다. 예를 들어, DYRK1B는 휴지기(G0기)의 암 세포에 있어서 고발현되고, 각종 화학 요법제에 대한 저항성에 기여하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 10). DYRK1B를 저해하면, G0기부터의 이탈을 촉진하고, 화학 요법제에 대한 감수성을 향상시키는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 11). 따라서, DYRK1B를 저해하는 화합물은, 췌장암, 난소암, 골육종, 대장암이나 폐암의 치료에 유용하다고 생각된다(비특허문헌 11, 12, 13, 14, 15).

DYRK2에 대해서는, DNA 손상에 응답하여 p53을 제어하고, 아포토시스를 유도하는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 16). 또한, DYRK3을 저해하는 화합물은, 겸상 적혈구 빈혈 및 만성 신장 질환의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 17).

DYRK를 저해하는 화합물로서 특허문헌 1 외에도, DYRK1A, DYRK1B 저해제로서 특허문헌 2가 보고되어 있다. 그러나, 본 발명의 아민 유도체에 대해서는 기재되어 있지 않다.

WO2010/10797호 공보 WO2013/26806호 공보

Becker W. et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 25893-25902 Kimura R. et al., Hum. Mol. Genet., 2007, 16, 15-23 Ryoo SR. et al., J. Biol. Chem., 2007, 282, 34850-34857 Narendra D. et al., J.Cell.Biol., 2008, 183, 795-803 Im E., J. Neurochem., 2015, 134, 756-768 BranchiI. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2004, 63, 429-440 Dowjat WK. et al., Neurosci. Lett., 2007, 413, 77-81 Wegiel J. et al., FEBS J., 2011, 278, 236-245 Pozo N. et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2475-2487. Deng X. et al., Cancer Res., 2006, 66, 4149-4158. Ewton DZ. et al., Mol. Cancer Ther., 2011, 10, 2104-2114. Deng X. et al., Genes Cancer., 2014, 5, 201-211 Yang C. et al., Carcinogenesis., 2010, 31, 552-558 Jin K. et al., J. Biol. Chem., 2009, 284, 22916-22925 Gao J et al., Cancer Cell Int. 2013, 13, 2 Taira N. et al., Mol. Cell., 2007, 25, 725-738 Bogacheva 0. et al., J. Biol. Chem., 2008, 283, 36665-36675

본 발명은 의약, 특히 DYRK 저해 작용을 갖는 신규의 아민 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 과제로 한다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[항 1]

하기 식 (1):

[식 중,

A¹은, 산소 원자 또는 질소 원자(=N-)를 나타내고,

A²는, CR^B, CR^CR^D, 산소 원자 또는 NR^A1을 나타내고,

L¹은, 치환되어 있어도 되는 메틸렌, 치환되어 있어도 되는 에틸렌, 치환되어 있어도 되는 메틴, 치환되어 있어도 되는 에탄디일리덴, =N- 또는 NR^A2를 나타내고,

R^A1, R^A2, R^B, R^C 및 R^D는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,

R¹은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,

X는, 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,

L²는, 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌을 나타내고,

R^E는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,

Z는, -NR²R³ 또는 -OR⁷을 나타내고,

R⁷은, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 또는 R⁴와 함께 형성되는, 치환되어 있어도 되는 C_1-7알킬렌을 나타내고, 여기에 있어서, R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고,

R²는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, C(O)-R^E, C_3-10시클로알킬, C_2-6알키닐 또는 4 내지 11원의 포화 복소환의 환상기를 나타내고,

R³은, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C(O)-R^E를 나타내고,

R⁴는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,

여기에 있어서, R² 및 R³이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고, 혹은 R³ 및 R⁴가, 각각이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고, 혹은 상기 R², R³ 및 질소 원자로 구성되는 포화 복소환 상의 임의의 탄소 원자 및 R⁴가 하나가 되어, 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 된다.]로 표시되는 화합물(본 명세서에 있어서, 「화합물 (1)」 또는 「식 (1)로 표시되는 화합물」이라고 칭하는 경우가 있다.) 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 2]

Z가, -NR²R³을 나타내고, R² 및 R³이, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C(O)-R^E를 나타내고, 여기에 있어서, R² 및 R³이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항3]

Z가, -NR²R³을 나타내고, R³ 및 R⁴가, 각각이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항4]

R¹이 수소 원자인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 5]

X가 탄소 원자인, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 6]

A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌인, 항 5에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 7]

식 (1)이 하기 식 (1a):

[식 중,

A²는, 치환되어 있어도 되는 메틸렌 또는 산소 원자를 나타내고,

L¹은, 치환되어 있어도 되는 메틸렌 또는 치환되어 있어도 되는 에틸렌을 나타내고,

L²는, 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌을 나타내고,

R² 및 R³은, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C(O)-R^E를 나타내고, 여기에 있어서, R² 및 R³이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고,

R^E는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,

R⁴는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이다.]로 표시되는, 항 1, 2, 4, 5 또는 6에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 8]

R² 및 R³이, 각각 독립적으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬인, 항 7에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 9]

R² 및 R³이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하는, 항 7에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 10]

L²가 C_1-3알킬렌인, 항 7 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 11]

식 (1)이 하기 식 (1b):

[식 중,

l 및 m은, 각각 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고, 여기에 있어서, l과 m의 합계가 5 이하이며,

n은, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,

R²는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, C_3-10시클로알킬 또는 C(O)-R^E를 나타내고,

R^E는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,

R^F는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,

n이 2, 3 또는 4인 경우, R^F는 동일하여도 달라도 되고, 또한 동일 탄소 원자 상의 2개의 R^F가, 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 4 내지 8원의 포화 복소환 또는 3 내지 8원의 포화 탄소환을 포함하는 스피로환을 형성하고 있어도 되고, 혹은 다른 탄소 원자 상의 2개의 R^F가, 결합하여 가교를 형성하고 있어도 된다.]로 표시되는, 항 1, 3, 4, 5 또는 6에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 12]

R²가, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C_3-10시클로알킬인, 항 11에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 13]

R²가, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬인, 항 11에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 14]

l 및 m이 각각 독립적으로 1 또는 2인, 항 11 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 15]

Z가, -OR⁷이며, R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5 내지 8원의 포화 복소환을 형성하는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 16]

식 (1)이 하기 식 (1c):

[식 중,

p 및 q는, 각각 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고, 여기에 있어서, p와 q의 합계가 5 이하이며,

t는, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,

R^G는, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알콕시 또는 CN기를 나타내고,

t가 2, 3 또는 4인 경우, R^G는 동일하여도 달라도 되고, 또한 동일 탄소 원자 상의 2개의 R^G가, 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 4 내지 8원의 포화 복소환 또는 3 내지 8원의 포화 탄소환을 포함하는 스피로환을 형성하고 있어도 되고, 혹은 다른 탄소 원자 상의 2개의 R^G가, 결합하여 가교를 형성하고 있어도 된다.]로 표시되는, 항 1 또는 15에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 17]

이하의 화합물 군에서 선택되는, 항 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:

cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 7);

cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-메톡시에틸)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 8);

cis-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 9);

cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-에틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 11);

cis-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 14);

cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(프로판-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 15);

cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 17);

(3aS,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 19);

(3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 21);

(4S,5R)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-4-메틸-5-[(모르폴린-4-일)메틸]이미다졸리딘-2-온(실시예 23);

(4R,5R)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-4-메틸-5-[(모르폴린-4-일)메틸]이미다졸리딘-2-온(실시예 24);

(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 28);

(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 34);

(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 36);

(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 37);

(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-메틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 38);

(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-메틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 39);

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(플루오로메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 40);

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(플루오로메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 41);

(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-에틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 42);

(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-에틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 43);

(4S,5S)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(메톡시메틸)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 44);

(3aR,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)테트라히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 65);

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 71);

rac-(3aR,7aS)-5-시클로부틸-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 72);

rac-(3aR,8aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 73);

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 76);

rac-(3aR,7aS)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 77);

rac-(3aR,7aS)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 78);

rac-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 79);

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 80);

rac-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 81);

rac-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-메틸옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 85);

rac-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 86);

(3aS,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5,6-디메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 93);

rac-(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 98);

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 99);

rac-[(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]아세토니트릴(실시예 100);

rac-(3aR,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)헥사히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 102);

rac-[(3aR,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소헥사히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일]아세토니트릴(실시예 103);

rac-(3aR,8aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 104);

rac-(3aR,8aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 105);

rac-[(3aR,8aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-5(1H)-일]아세토니트릴(실시예 106);

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 107);

rac-(3aR,7aS)-5-(2,2-디플루오로에틸)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 108);

(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 110);

[(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]아세토니트릴(실시예 112);

(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 114);

(4S,5R)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 115);

(4S,5R)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 116);

(4S,5R)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 117);

(4S,5R)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 118);

rac-(3aR,7aR)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 120);

rac-(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 121);

(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 122);

(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6,6-디메틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 124);

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로피라노[3,4-d]이미다졸-6-카르보니트릴(실시예 127);

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-메톡시헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 129);

(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-2-옥소옥타히드로피라노[3,4-d]이미다졸-6-카르보니트릴(실시예 131);

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로피라노[3,4-d]이미다졸-6-카르보니트릴(실시예 133);

(3aR,8aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로-1H-옥세피노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 135);

(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-6-에틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 138);

(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일]-6-메틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 139);

(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일]-6-(플루오로메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 140);

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(히드록시메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 144);

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(히드록시메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 146);

(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-6-(히드록시메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 147);

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-에티닐헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 149);

(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-플루오로헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 151);

(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 157);

(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(플루오로메틸)테트라히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 159);

(3aR,6R,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-메틸테트라히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 161); 및

[(3aS,4R,6aR)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소헥사히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-4-일]아세토니트릴(실시예 162).

[항 18]

항 1 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.

[항 19]

항 1 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

[항 20]

항 1 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, DYRK가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제.

[항 21]

DYRK가 관여하는 질환이, 전두측두형 인지증, 진행성 핵상성 마비, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 루이소체형 인지증, 혈관성 인지증, 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌증, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운증, 우울증 그리고 이들에 수반하는 정신 지체, 기억 장애, 기억 상실, 학습 장애, 지적 장애, 인지 기능 장해, 경증 인지 장해, 인지증 증상 혹은 뇌종양, 췌장암, 난소암, 골육종, 대장암, 폐암, 뼈흡수 질환, 골조송증, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 신장 질환 또는 뼈흡수 질환인, 항 20에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 22]

치료가 필요한 환자에, 치료 상의 유효량의 항 1 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, DYRK가 관여하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.

[항 23]

DYRK가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.

[항 24]

DYRK가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[항 25]

항 18에 기재된 의약과, 항암제, 항정신병약, 항인지증약, 항간질약, 항우울약, 위장약, 갑상선 호르몬약 또는 항갑상선약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.

[항 26]

항암제, 항정신병약, 항인지증약, 항간질약, 항우울약, 위장약, 갑상선 호르몬약 또는 항갑상선약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여 전두측두형 인지증, 진행성 핵상성 마비, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 루이소체형 인지증, 혈관성 인지증, 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌증, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운증, 우울증 그리고 이들에 수반하는 합병증, 정신 지체, 기억 장애, 기억 상실, 학습 장애, 지적 장애, 인지 기능 장해, 경증 인지 장해, 인지증 증상 진행의 치료 또는 인지증 발증의 예방 혹은 뇌종양, 췌장암, 난소암, 골육종, 대장암, 폐암, 뼈흡수 질환, 골조송증, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 신장 질환 또는 뼈흡수 질환을 치료하기 위한, 항 18에 기재된 의약.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 각종 검토를 거듭한 결과, 상기 식 (1)로 나타내지는 아민 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염이, 우수한 DYRK 저해 작용을 갖는 우수한 약물군인 것을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물은, DYRK1A를 통한 이상한 세포 응답에 관련되어 있는 것이 알려져 있는 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운증, 우울증과 같은 정신·신경 질환, 그리고 이들에 수반하는 정신 지체, 기억 장애, 기억 상실, 학습 장애, 지적 장애, 인지 기능 장해, 경증 인지 장해, 인지증 증상 진행의 치료약 또는 인지증 발증의 예방약, 또한 뇌종양 등의 종양에 대한 예방 또는 치료용 의약품(의약 조성물)으로서 유용하다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물은, DYRK1B의 저해제로서, 췌장암, 난소암, 골육종, 대장암, 폐암 등의 종양에 대한 예방 또는 치료용 의약품(의약 조성물)으로서 유용하다. 또한 본 발명에 의해 제공되는 화합물은, DYRK2에 대해서, DNA 손상에 응답하여 p53을 제어하고, 아포토시스를 유도하는 점에서, 뼈흡수 질환 및 골조송증에 대한 예방 또는 치료용 의약품(의약 조성물)으로서 유용하다. 또한 본 발명에 의해 제공되는 화합물은, DYRK3의 저해제로서, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 신장 질환, 뼈흡수 질환 및 골조송증에 대한 예방 또는 치료용 의약품(의약 조성물)으로서 유용하다. 또한, DYRK를 저해하는 화합물로서, 상기 질환에 관한 병태 이미징의 시약이나 기초 실험용, 연구용의 시약에 유용하다.

본 명세서에 있어서의 용어에 대해서, 이하에 설명한다.

「DYRK」란, Dual-specificity tYrosine-phosphorylation Regulated protein Kinase를 나타내고, DYRK 패밀리(DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4) 중 1 또는 2 이상을 의미한다.

「할로겐 원자」란, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있다. 바람직하게는 불소 원자이다.

「C_1-6알킬」이란, 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C₆알킬」이란, 탄소 원자수가 6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 다른 숫자의 경우도 마찬가지이다. C_1-6알킬로서, 바람직하게는 「C_1-4알킬」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C_1-3알킬」을 들 수 있다. 「C_1-3알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등을 들 수 있다. 「C_1-4알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-3알킬」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 「C_1-6알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-4알킬」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.

「C_1-6알콕시」란 「C_1-6알킬옥시」를 말하고, 당해 「C_1-6알킬」 부분은 상기 「C_1-6알킬」과 동일한 의미이다. 「C_1-6알콕시」로서는, 바람직하게는 「C_1-4알콕시」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C_1-3알콕시」를 들 수 있다. 「C_1-3알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시 등을 들 수 있다. 「C_1-4알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-3알콕시」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 등을 들 수 있다. 「C_1-6알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-4알콕시」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.

「C_1-6알콕시카르보닐」이란 상기 「C_1-6알콕시」로 치환된 「카르보닐」이다. 「C_1-6알콕시카르보닐」로서는, 바람직하게는 「C_1-4알콕시카르보닐」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C_1-3알콕시카르보닐」을 들 수 있다. 「C_1-3알콕시카르보닐」의 구체예로서는, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-메틸에톡시카르보닐 등을 들 수 있다. 「C_1-4알콕시카르보닐」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-3알콕시카르보닐」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 부톡시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, 1-메틸프로폭시카르보닐, 2-메틸프로폭시카르보닐 등을 들 수 있다. 「C_1-6알콕시카르보닐」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-4알콕시카르보닐」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 펜틸옥시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 1,2-디메틸프로폭시카르보닐, 1-메틸부톡시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 4-메틸펜틸옥시카르보닐, 3-메틸펜틸옥시카르보닐, 2-메틸펜틸옥시카르보닐, 1-메틸펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.

「C_1-7알킬렌」, 「C_1-4알킬렌」 또는 「C_1-3알킬렌」이란, 각각 탄소 원자수가 1 내지 7, 1 내지 4, 1 내지 3인 직쇄상 또는 분지쇄상의 2가의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C_1-7알킬렌」으로서, 바람직하게는 「C_1-4알킬렌」이며, 「C_1-4알킬렌」으로서 바람직하게는 「C_1-3알킬렌」을 들 수 있고, 「C_1-3알킬렌」으로서 바람직하게는 「C_1-2알킬렌」을 들 수 있다. 「C_1-2알킬렌」의 구체예로서는, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등을 들 수 있다. 「C_1-3알킬렌」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-2알킬렌」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 프로필렌, 1-메틸에틸렌 등을 들 수 있다. 「C_1-4알킬렌」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-3알킬렌」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 부틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌 등을 들 수 있다. 「C_1-7알킬렌」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-4알킬렌」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌, 1-메틸부틸렌, 2-메틸부틸렌, 헥실렌, 1,1-디메틸부틸렌, 2,2-디메틸부틸렌, 1,2-디메틸부틸렌, 1,3-디메틸부틸렌, 1,4-디메틸부틸렌, 2,3-디메틸부틸렌, 1-메틸펜틸렌, 2-메틸펜틸렌, 3-메틸펜틸렌, 헵틸렌, 1,1-디메틸펜틸렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 3,3-디메틸펜틸렌, 1,2-디메틸펜틸렌, 1,3-디메틸펜틸렌, 1,4-디메틸펜틸렌, 1,5-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, 2,4-디메틸펜틸렌, 2,5-디메틸펜틸렌, 1-메틸헥실렌, 2-메틸헥실렌, 3-메틸헥실렌 등을 들 수 있다.

「C_2-6알키닐」이란, 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소 원자수가 2 내지 6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「알키닐」로서, 바람직하게는 「C_2-4알키닐」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C_2-3알키닐」을 들 수 있다. 「알키닐」의 구체예로서는, 예를 들어 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐 등을 들 수 있다.

「C_3-10시클로알킬」이란, 탄소 원자수 3 내지 10의 환상 포화 탄화수소기를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 「C_3-10시클로알킬」로서, 바람직하게는 「C_3-7시클로알킬」을 들 수 있다. 「C_3-7시클로알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 「C_3-10시클로알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C_3-7시클로알킬」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 아다만틸 등을 들 수 있다.

「4 내지 11원의 포화 복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자의 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 단환 또는 2환의 포화 복소환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 「4 내지 11원의 포화 복소환」으로서, 바람직하게는 「4 내지 8원의 포화 복소환」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「5 내지 8원의 포화 복소환」을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 「5원 내지 7원의 포화 복소환」을 들 수 있다. 「4 내지 8원의 포화 복소환」의 구체예로서, 예를 들어 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 아제판환, 아조칸환, 모르폴린환, 피페라진환, 옥사조칸환, 아자비시클로헵탄환, 아자비시클로옥탄환, 옥세탄환, 티에탄환, 테트라히드로푸란환, 테트라히드로티오펜환, 테트라히드로피란환, 티오모르폴린환, 1,4-디옥산환 등을 들 수 있다. 「4 내지 11원의 포화 복소환」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「4 내지 8원의 포화 복소환」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 아조난환, 옥사조난환, 아제칸환, 옥사제칸환, 아자시클로운데칸환, 아자비시클로노난환, 아자비시클로데칸환 등을 들 수 있다.

「3 내지 8원의 포화 탄소환」이란, 단환 또는 2환의 포화 지방족 탄소환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 「3 내지 8원의 포화 탄소환」으로서, 바람직하게는 「4 내지 8원의 포화 탄소환」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「5 내지 8원의 포화 탄소환」을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 「5원 내지 7원의 포화 탄소환」을 들 수 있다. 「3 내지 8원의 포화 복소환」의 구체예로서, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 비시클로헵탄 등을 들 수 있다.

식 (1)로 표시되는 구조식에 있어서, A¹, A² 및 L¹을 포함하여 형성되는 3환성 복소환은, 화학적으로 안정한 복소환을 나타내고, 일부 불포화 결합을 갖는 것도 포함된다. 당해 3환성 복소환으로서는, 바람직하게는 하기에서 나타내지는 구조이다.

「R² 및 R³이, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 4 내지 11원의 포화 복소환」, 「R³ 및 R⁴가, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 4 내지 11원의 포화 복소환」 및 「R², R³ 및 질소 원자로 구성되는 포화 복소환 상의 임의의 탄소 원자 및 R⁴가 하나가 되어 형성되는 4 내지 11원의 포화 복소환」이란, 그 환상의 구성 원자로서 당해 질소 원자 이외의 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 단환 또는 2환의 포화 복소환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 당해 「R² 및 R³이, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 4 내지 11원의 포화 복소환」, 「R³ 및 R⁴가, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 4 내지 11원의 포화 복소환」 및 「R², R³ 및 질소 원자로 구성되는 포화 복소환 상의 임의의 탄소 원자 및 R⁴가 하나가 되어 형성되는 4 내지 11원의 포화 복소환」으로서, 바람직하게는 「4 내지 8원의 포화 복소환」을 들 수 있다. 「4 내지 8원의 포화 복소환」의 구체예로서, 예를 들어 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 아제판환, 아조칸환, 모르폴린환, 피페라진환, 옥사조칸환, 아자비시클로헵탄환, 아자비시클로옥탄환 등을 들 수 있다. 「4 내지 11원의 포화 복소환」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「4 내지 8원의 포화 복소환」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 아조난환, 옥사조난환, 아제칸환, 옥사제칸환, 아자시클로운데칸환, 아자비시클로노난환, 아자비시클로데칸환 등을 들 수 있다.

Z가 -OR⁷인 경우에 있어서, 「R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어 형성되는 5 내지 11원의 포화 복소환」이란, 그 환상의 구성 원자로서 당해 산소 원자 이외의 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 단환 또는 2환의 포화 복소환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 당해 「R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어 형성되는 5 내지 11원의 포화 복소환」으로서, 바람직하게는 「5 내지 8원의 포화 복소환」을 들 수 있다. 당해 「5 내지 8원의 포화 복소환」의 구체예로서, 예를 들어 테트라히드로푸란환, 테트라히드로피란환, 옥세판환, 옥소칸환 등을 들 수 있다. 「5 내지 11원의 포화 복소환」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「5 내지 8원의 포화 복소환」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 옥소난환, 옥세칸환, 옥사시클로운데칸환 등을 들 수 있다.

본 명세서 중, 예를 들어 하기 식 (W)로 표시되는 피롤리딘환을 가로지르도록 기재된 치환기의 결합손은, 1개의 치환기가 당해 피롤리딘환 상의 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되는 것을 의미하고, 구체적으로는 하기 식 (W-1) 또는 (W-2)로 표시되는 화합물이 하기 식 (W)로 표시되는 화합물에 포함된다.

식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물에 있어서, A¹, A², L¹, L², R^A1, R^A2, R^B, R^C, R^D, R^E, R^F, R¹, R², R³, R⁴, X, l, m, n, Z, R⁷, p, q, t, R^G의 각 정의 및 바람직한 범위로서는 이하와 같지만, 본 발명의 기술적 범위는 하기에 열거되는 화합물의 범위에 한정되는 것은 아니다.

A¹은, 산소 원자 또는 질소 원자(=N-)이며, 바람직하게는 산소 원자이다.

A²는, CR^B, CR^CR^D, 산소 원자 또는 NR^A1이며, 바람직하게는 CR^CR^D 또는 산소 원자이며, 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 산소 원자이다.

L¹은, 치환되어 있어도 되는 메틸렌, 치환되어 있어도 되는 에틸렌, 치환되어 있어도 되는 메틴, 치환되어 있어도 되는 에탄디일리덴 또는 =N-이며, 바람직하게는 메틸렌이다.

L²는, 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌이며, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다. 보다 바람직하게는, 메틸렌 또는 에틸렌이다.

R^A1, R^A2, R^B, R^C 및 R^D는, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이며, 바람직하게는 수소 원자이다.

R^E 및 R^G는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이며, 바람직하게는 메틸이다.

R^F는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이며, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이다.

R¹은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이며, 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.

R²는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, C(O)-R^E, C_3-10시클로알킬, C_2-6알키닐 또는 4 내지 11원의 포화 복소환의 환상기이며, 바람직하게는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C_3-10시클로알킬이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이다.

R³은, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C(O)-R^E이며, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이다.

R⁴는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이며, 바람직하게는 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

X는, 탄소 원자 또는 질소 원자이며, 바람직하게는 탄소 원자이다.

l, m, p 및 q는, 1, 2 또는 3이며, 바람직하게는 1 또는 2이다.

n 및 t는, 1, 2, 3 또는 4이며, 바람직하게는 1 또는 2이다.

Z는, -NR²R³ 또는 -OR⁷이며, Z가 -NR²R³일 때, 바람직하게는 R² 및 R³이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하건나, 또는 R³ 및 R⁴가, 각각이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하고, Z가 -OR⁷일 때, R⁷은, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 또는 R⁴와 함께 형성되는, 치환되어 있어도 되는 C_1-7알킬렌이며, 바람직하게는 치환되어 있어도 되는 메틸렌 또는 치환되어 있어도 되는 에틸렌이며, R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5 내지 8원의 포화 복소환을 형성한다.

본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬」이 치환되는 경우의 치환기로서는, 할로겐 원자, 히드록시(당해 히드록시는 히드록시의 보호기로 치환되어 있어도 됨), 치환되어 있어도 되는 C_3-10시클로알킬 및 치환되어 있어도 되는 C_1-6알콕시, C_2-6알키닐기, 니트릴, C_1-6알콕시카르보닐, 포르밀 및 4 내지 11원의 포화 복소환(당해 포화 복소환은, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 할로겐 원자 및 질소 원자의 보호기로 치환되어 있어도 됨)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기이며, 치환 가능한 임의의 위치에 치환된다. 당해 치환기의 수로서는, 바람직하게는 1 내지 5개이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개이다. 2개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 달라도 된다.

본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 되는 C_3-10시클로알킬」이 치환되는 경우의 치환기로서는, 할로겐 원자, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시 및 C_3-10시클로알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기이며, 치환 가능한 임의의 위치에 치환된다. 당해 치환기의 수로서는, 바람직하게는 1 내지 5개이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개이다. 2개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 달라도 된다.

본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 되는 C_1-6알콕시」가 치환되는 경우의 치환기로서는, 할로겐 원자, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시 및 C_3-8시클로알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기이며, 치환 가능한 임의의 위치에 치환된다. 당해 치환기의 수로서는, 바람직하게는 1 내지 5개이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개이다. 2개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 달라도 된다.

본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 되는 C_1-7알킬렌」, 「치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌」 및 「치환되어 있어도 되는 C_1-3알킬렌」이 치환되는 경우의 치환기로서는, 할로겐 원자, 히드록시, 할로겐 원자 또는 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬(당해 히드록시는 히드록시의 보호기로 치환되어 있어도 됨), C_1-6알콕시, C_3-8시클로알킬기, 니트릴, C_1-6알콕시카르보닐, 포르밀, C_2-6알키닐기, 옥소기 및 4 내지 11원의 포화 복소환(당해 포화 복소환은, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 할로겐 원자 및 질소 원자의 보호기로 치환되어 있어도 됨)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기이며, 치환 가능한 임의의 위치에 치환된다. 당해 치환기의 수로서는, 바람직하게는 1 내지 5개이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개이다. 2개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 달라도 되고, 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환기가, 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 4 내지 8원의 포화 복소환 또는 3 내지 8원의 포화 탄소환을 포함하는 스피로환을 형성하고 있어도 된다.

본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 되는 에틸렌」이 치환되는 경우의 치환기로서는, 할로겐 원자 또는 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬(당해 히드록시는 히드록시의 보호기로 치환되어 있어도 됨), 니트릴, C_1-6알콕시카르보닐, 포르밀, C_2-6알키닐기 및 4 내지 11원의 포화 복소환(당해 포화 복소환은, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 할로겐 원자 및 질소 원자의 보호기로 치환되어 있어도 됨) 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기이며, 치환 가능한 임의의 위치에 치환된다. 당해 치환기의 수로서는, 바람직하게는 1 내지 4개이다. 2개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 달라도 되고, 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환기가, 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 4 내지 8원의 포화 복소환 또는 3 내지 8원의 포화 탄소환을 포함하는 스피로환을 형성하고 있어도 된다.

본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 되는 메틸렌」, 「치환되어 있어도 되는 메틴」 및 「치환되어 있어도 되는 에탄디일리덴」이 치환되는 경우의 치환기로서는, 할로겐 원자 또는 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬(당해 히드록시는 히드록시의 보호기로 치환되어 있어도 됨), 니트릴, C_1-6알콕시카르보닐, 포르밀, C_2-6알키닐기, 옥소기 및 4 내지 11원의 포화 복소환(당해 포화 복소환은, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 할로겐 원자 및 질소 원자의 보호기로 치환되어 있어도 됨)에서 선택되는 1 이상의 치환기이며, 치환 가능한 임의의 위치에 치환된다. 당해 치환기의 수로서는, 바람직하게는 1 내지 4개이다. 2개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 달라도 되고, 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환기가, 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 4 내지 8원의 포화 복소환 또는 3 내지 8원의 포화 탄소환을 포함하는 스피로환을 형성하고 있어도 된다.

본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 되는 4 내지 11원의 포화 복소환」, 「치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환」, 「치환되어 있어도 되는 5 내지 8원의 포화 복소환」 및 「치환되어 있어도 되는 5 내지 11원의 포화 복소환」이 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 할로겐 원자, 히드록시, 할로겐 원자 또는 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬(당해 히드록시는 히드록시의 보호기로 치환되어 있어도 됨), C_1-6알콕시, C_3-8시클로알킬, 니트릴, C_1-6알콕시카르보닐, 포르밀, C_2-6알키닐기, 옥소기 및 4 내지 11원의 포화 복소환(당해 포화 복소환은, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 할로겐 원자 및 질소 원자의 보호기로 치환되어 있어도 됨)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기이며, 치환 가능한 임의의 위치에 치환된다. 당해 치환기의 수로서는, 바람직하게는 1 내지 5개이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개이다. 2개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 각 치환기는 동일하거나 또는 달라도 되고, 환상의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환기가, 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 4 내지 8원의 포화 복소환 또는 3 내지 8원의 포화 탄소환을 포함하는 스피로환을 형성하고 있어도 되고, 혹은 환상의 다른 탄소 원자 상의 2개의 치환기가, 결합하여 가교를 형성하고 있어도 된다.

식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 중에서, 바람직한 화합물로서는 이하와 같은 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌이며, L²가 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, R², R³ 및 R⁴가 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬인 화합물.

A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌이며, L²가 메틸렌 또는 에틸렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, R² 및 R³이 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이며, R⁴가 메틸 또는 에틸인 화합물.

A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌이며, L²가 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, R² 및 R³이, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있으며, R⁴가 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬인 화합물.

A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌이며, L²가 메틸렌 또는 에틸렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, R² 및 R³이, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하고 있으며, R⁴가 메틸 또는 에틸인 화합물.

A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, R²가 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이며, R³ 및 R⁴가 각각 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있는 화합물.

A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, R²가 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이며, R³ 및 R⁴가 각각 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하고 있는 화합물.

A¹ 및 A²가 산소 원자이며, L¹이 메틸렌 또는 에틸렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, L²가 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌이며, R², R³ 및 R⁴가 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬인 화합물.

A¹ 및 A²가 산소 원자이며, L¹이 메틸렌 또는 에틸렌이며, X가 탄소 원자이며, L²가 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌이며, R¹이 수소 원자이며, R² 및 R³이, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있으며, R⁴가 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬인 화합물.

A¹ 및 A²가 산소 원자이며, L¹이 메틸렌 또는 에틸렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, R²가 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이며, R³ 및 R⁴가 각각 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있는 화합물.

A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌 또는 에틸렌이며, L²가 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, Z가 -OR⁷이며, R⁷이 R⁴와 함께 형성되는, 치환되어 있어도 되는 C_1-7알킬렌이며, R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5 내지 11원의 포화 복소환을 형성하는 화합물.

A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌 또는 에틸렌이며, L²가 메틸렌 또는 에틸렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, Z가 -OR⁷이며, R⁷이 R⁴와 함께 형성되는, 치환되어 있어도 되는 C_1-7알킬렌이며, R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5 내지 11원의 포화 복소환을 형성하는 화합물.

A¹ 및 A²가 산소 원자이며, L¹이 메틸렌 또는 에틸렌이며, L²가 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, Z가 -OR⁷이며, R⁷이 R⁴와 함께 형성되는, 치환되어 있어도 되는 C_1-7알킬렌이며, R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5 내지 11원의 포화 복소환을 형성하는 화합물.

A¹ 및 A²가 산소 원자이며, L¹이 메틸렌 또는 에틸렌이며, L²가 메틸렌 또는 에틸렌이며, X가 탄소 원자이며, R¹이 수소 원자이며, Z가 -OR⁷이며, R⁷이 R⁴와 함께 형성되는, 치환되어 있어도 되는 C_1-7알킬렌이며, R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5 내지 11원의 포화 복소환을 형성하는 화합물.

식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 중에서, 바람직한 화합물로서는 구체적으로는 이하와 같은 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 중에서, 보다 바람직한 화합물로서는 구체적으로는 이하와 같은 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일]-6-(플루오로메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 140)

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-에티닐헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 149); 및

(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-플루오로헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 151).

이하에, 본 발명에 있어서의 식 (1)로 표시되는 화합물의 제조법에 대해서, 예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명 화합물은, 하기에 나타내는 제조법, 및 공지 화합물과 공지된 합성 방법을 조합한 방법에 의해 합성된다.

반응식 중의 화합물은 각각 염을 형성하고 있는 경우도 포함하고, 해당 염으로서는, 예를 들어 화합물 (1)의 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다. 또한, 이들 반응은 단순한 예시이며, 유기 합성에 숙련된 사람의 지식에 기초하여, 적절히 다른 방법으로 본 발명 화합물을 제조할 수도 있다.

하기에 있어서 설명하는 각 제조법에 있어서, 구체적으로 보호기의 사용을 명시하고 있지 않은 경우에도, 보호가 필요한 관능기가 존재하는 경우에는, 당해 관능기를 필요에 따라서 보호하고, 반응 종료 후 또는 일련의 반응을 행한 후에 탈보호함으로써 목적물을 얻는 경우도 있다.

보호기로서는, 예를 들어 문헌 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)) 등에 기재되어 있는 통상의 보호기를 사용할 수 있고, 더욱 구체적으로는, 아미노기의 보호기로서는, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 디메틸포름아미드, p-톨루엔술포닐, o-니트로벤젠술포닐, 테트라히드로피라닐 등을, 또한 히드록시기의 보호로서는, 예를 들어 트리알킬실릴, 아세틸, 벤질, 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸 등을, 알데히드기의 보호기로서는, 예를 들어 디알킬아세탈, 환상 알킬아세탈 등을, 카르복실기의 보호기로서는, 예를 들어 tert-부틸에스테르, 오르토에스테르, 산아미드 등을 각각 들 수 있다.

또한, 이들 관능기를 보호한 화합물도, 상기 식 (1)의 화합물에 포함된다.

보호기의 도입 및 탈리는 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등) 또는 거기에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.

제조법 1

식 (1-9)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내지는 방법에 의해 제조된다.

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, A¹, A², L¹, L², R^E, X는, 상기 항 1의 기재와 동일한 의미이며; R^2a, R^3a는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고; R⁵는, 치환되어 있어도 되는 C_1-5 알킬을 나타내고; LG는 탈리기(예를 들어, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, -O- 치환 술포닐기(예를 들어, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등) 등)를 나타내고; PG는 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 등)를 나타낸다.]

공정 1-1: 화합물 (1-3)의 제조 공정

화합물 (1-3)은 화합물 (1-1)을 공지된 합성법(예를 들어, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1406, (2007), Advanced Synthesis & Catalysis, 1643, (2005) 등)과 유사한 방법으로 화합물 (1-2)와 반응함으로써 얻을 수 있다. 화합물 (1-1)은 공지된 합성법(예를 들어, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 28, (2007), J. Org. Chem. 2613, (1986) 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다. 화합물 (1-2)는 시판품으로서 또는 공지된 합성법(예를 들어, Tetrahedron Letters, 946, (2015), Synlett, 426, (1999) 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

공정 1-2: 화합물 (1-4)의 제조 공정

화합물 (1-4)는 화합물 (1-3)을 공지된 합성법(예를 들어, Journal of Organic Chemistry, 8693, (2003), WO2013043001 등)과 유사한 방법으로 환화함으로써 제조된다.

공정 1-3: 화합물 (1-5)의 제조 공정

화합물 (1-5)는 화합물 (1-4)를 공지된 합성법(예를 들어, Organic Letters, 5136, (2015), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 822, (2008) 등)과 유사한 방법으로 환화함으로써 제조된다.

공정 1-4: 화합물 (1-9)의 제조 공정

화합물 (1-9)는 화합물 (1-5)를 불활성 용매 중에서, 수소화붕소 화합물과 필요에 따라서 산의 존재 하, 화합물 (1-6)을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화합물 (1-6)은 시판품으로서 또는 공지된 합성법(예를 들어, US200619965, Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003) 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 물 등의 프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올이다.

산의 구체예로서는, 예를 들어 포름산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산; 염산 등의 무기산을 들 수 있다.

수소화붕소 화합물의 구체예로서는, 예를 들어 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 바람직하게는 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨이다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위에서 선택된다. 바람직하게는 0℃ 내지 20℃이다. 반응 시간은 통상 30분 내지 72시간이다.

화합물 (1-9)는 화합물 (1-7)과 염기를 사용하여, 필요에 따라서 할로겐화제의 존재 하, 불활성 용매 중, 화합물 (1-5)와 반응시킴으로써도 제조된다. 화합물 (1-7)은 시판품으로서 또는 공지된 합성법(예를 들어, US2013/1503254, EP1679308, (2006) 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직하게는 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드이다.

염기의 구체예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘이다.

할로겐화제의 구체예로서는, 예를 들어 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등의 무기 할로겐화물; 요오드화테트라부틸암모늄 등의 유기 할로겐화물을 들 수 있다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위에서 선택된다. 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 반응 시간은 통상 30분 내지 72시간이다.

화합물 (1-9)는 카르복실산(1-8)과 축합제, 또는 카르복실산(1-8)에 대응하는 산무수물을 사용하여, 필요에 따라서 염기와 첨가제의 존재 하, 불활성 용매 중, 화합물 (1-5)와 반응시킴으로써도 제조된다. 카르복실산(1-8) 또는 대응하는 산무수물은 시판품으로서 또는 공지된 합성법(예를 들어, Journal of Organic Chemistry 2564, (1999), Organic Letters 4739, (2004) 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 클로로포름, 디클로로메탄이다.

축합제의 구체예로서는, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일-트리스(디메틸아미노)포스포늄·헥사플루오로인화물염, 디페닐포스포닐디아미드, N,N-카르보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염 등을 들 수 있다.

첨가제의 구체예로서는, 예를 들어 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진 등의 첨가제를 첨가하여 당해 반응을 행할 수 있다.

염기의 구체예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위에서 선택된다. 바람직하게는 0℃ 내지 20℃이다. 반응 시간은 통상 10분 내지 48시간이다.

제조법 2

식 (2-7)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내지는 방법에 의해 제조된다.

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, A¹, A², L¹, L², X는, 상기 항 1의 기재와 동일한 의미이며; LG는 탈리기(예를 들어, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, -O- 치환 술포닐기(예를 들어, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등) 등)를 나타내고; PG는 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 등)를 나타낸다.]

공정 2-1: 화합물 (2-2)의 제조 공정

화합물 (2-2)는 화합물 (1-1)과 화합물 (2-1)을 사용하여, 공정 1-1에 기재된 방법에 준하여 제조된다. 화합물 (2-1)은 공지된 합성법(예를 들어, Chemical Communications 7693, (2015), WO2015061572 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

공정 2-2: 화합물 (2-3)의 제조 공정

화합물 (2-3)은 화합물 (2-2)를 사용하여, 공정 1-2에 기재된 방법에 준하여 제조된다.

공정 2-3: 화합물 (2-4)의 제조 공정

화합물 (2-4)는 화합물 (2-3)을 사용하여, 보호기의 탈보호를 거친 후에, 공정 1-3에 기재된 방법에 준하여 제조된다.

공정 2-4: 화합물 (2-5)의 제조 공정

화합물 (2-5)는 LG가 치환 술포닐기인 경우, 화합물 (2-4)를 보호기의 탈보호를 행한 후에, 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하, 염화술포닐과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. LG가 할로겐인 경우, 화합물 (2-4)를 보호기의 탈보호를 행한 후에, 불활성 용매 중에서 할로겐화제와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직하게는 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄이다.

염기의 구체예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다. 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필아민이다.

염화술포닐의 구체예로서는, 예를 들어 염화메탄술포닐, 염화모노클로로메탄술포닐, 염화벤젠술포닐, 염화p-톨루엔술포닐, 염화o-니트로벤젠술포닐, 염화p-니트로벤젠술포닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염화메탄술포닐이다.

할로겐화제의 구체예로서는, 예를 들어 염화티오닐, 2염화옥살릴, 3브롬화인 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염화티오닐, 3브롬화인이다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위에서 선택된다. 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다. 반응 시간은 통상 5분 내지 24시간이다.

공정 2-5: 화합물 (2-7)의 제조 공정

화합물 (2-7)은 화합물 (2-5)를 불활성 용매 중에서 염기와 필요에 따라서 할로겐화물의 존재 하, (2-6)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화합물 (2-6)은 시판품으로서 또는 공지된 합성법(예를 들어, WO20073965, US2010216812 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드이다.

염기의 구체예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 들 수 있다.

할로겐화물의 구체예로서는, 예를 들어 요오드화테트라부틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄 등의 유기 할로겐화물; 요오드화칼륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨, 브롬화나트륨 등의 무기 할로겐화물을 들 수 있다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 -20℃로부터 사용한 용매 또는 화합물 (2-6)의 비점까지의 범위에서 선택된다. 바람직하게는 0℃ 내지 120℃이다. 반응 시간은 통상 30분 내지 72시간이다.

제조법 3

식 (1-4)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내지는 방법에 의해서도 제조된다.

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, A¹, A², L¹, L², X는, 상기 항 1의 기재와 동일한 의미이며; R^3a는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고;; LG는 탈리기(예를 들어, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, -O- 치환 술포닐기(예를 들어, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등) 등)를 나타내고; PG는 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 등)를 나타낸다.]

공정 3-1: 화합물 (3-2)의 제조 공정

화합물 (3-2)는 화합물 (1-1)과 화합물 (3-1)을 사용하여, 공정 1-1에 기재된 방법에 준하여 제조된다. 화합물 (3-1)은 시판품으로서 또는 공지된 합성법(예를 들어, WO2008136457, WO2014015905 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

공정 3-2: 화합물 (3-3)의 제조 공정

화합물 (3-3)은 화합물 (3-2)를 사용하여, 공정 1-2에 기재된 방법에 준하여 제조된다.

공정 3-3: 화합물 (3-4)의 제조 공정

화합물 (3-4)는 화합물 (3-3)을 사용하여, 공정 2-4에 기재된 방법에 준하여 제조된다.

공정 3-4: 화합물 (3-5)의 제조 공정

화합물 (3-5)는 화합물 (3-4)를 사용하여, 공지된 합성법(예를 들어, Journal of Medicinal Chemistry 3918, (1995), WO2015177326 등)과 유사한 방법으로 합성함으로써 제조된다.

공정 3-5: 화합물 (1-4)의 제조 공정

화합물 (1-4)는 화합물 (3-5)를 사용하여, 공지된 합성법(예를 들어, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5227(2007), WO2016044641 등)과 유사한 방법으로 합성함으로써도 제조된다.

제조법 4

식 (4-5)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내지는 방법에 의해 제조된다.

[식 중, R¹, A¹, A², L¹, X는, 상기 항 1의 기재와 동일한 의미이며, R^G, p, q, t는, 상기 항 16의 기재와 동일한 의미이며; Y는 할로겐 원자(예를 들어, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자 등); PG는 보호기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등)를 나타낸다.]

공정 4-1: 화합물 (4-3)의 제조 공정

화합물 (4-3)은 화합물 (4-1)과 화합물 (4-2)를 사용하여, 공정 1-1에 기재된 방법에 준하여 제조된다. 화합물 (4-1)은 공지된 합성법(예를 들어, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 28, (2007), Journal of Organic Chemistry 2613, (1986) 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다. 화합물 (4-2)는 시판품으로서 또는 공지된 합성법(예를 들어, WO2012061418, WO2010097248 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

공정 4-2: 화합물 (4-4)의 제조 공정

화합물 (4-4)는 화합물 (4-3)을 사용하여, 공지된 합성법(예를 들어, Chemical Communications446, (2004), Journal of Organic Chemistry 8719, (2009) 등)과 유사한 방법으로 환화함으로써 제조된다.

공정 4-3: 화합물 (4-5)의 제조 공정

화합물 (4-5)는 화합물 (4-4)를 사용하여, 보호기의 탈보호를 거친 후에, 공정 1-3에 기재된 방법에 준하여 제조된다.

제조법 5

식 (5-4)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내지는 방법에 의해 제조된다.

[식 중, R¹, A¹, A², L¹, X는, 상기 항 1의 기재와 동일한 의미이며, R^G, p, q, t는, 상기 항 16의 기재와 동일함 의미이다.]

공정 5-1: 화합물 (5-2)의 제조 공정

화합물 (5-2)는 화합물 (1-1)과 화합물 (5-1)을 사용하여, 공정 1-1에 기재된 방법에 준하여 제조된다. 화합물 (5-1)은 시판품으로서 또는 공지된 합성법(예를 들어, Journal of the American Chemical Society, 12521, (1996), Green Chemistry 451, (2005) 등) 혹은 그것에 준한 합성법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

공정 5-2: 화합물 (5-3)의 제조 공정

화합물 (5-3)은 화합물 (5-2)를 사용하여, 공정 1-2에 기재된 방법에 준하여 제조된다.

공정 5-3: 화합물 (5-4)의 제조 공정

화합물 (5-4)는 화합물 (5-3)을 사용하여, 공정 1-3에 기재된 방법에 준하여 제조된다.

상기 제조법을 적절히 조합하여 실시함으로써, 원하는 위치에 원하는 관능기를 갖는 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 제조법에 있어서의 중간체 및 생성물의 단리, 정제는, 통상의 유기 합성에서 사용되는 방법, 예를 들어 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적절히 조합하여 행할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는, 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 제공할 수도 있다.

「약학적으로 허용되는 염」으로서는, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, 산 부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 시트르산염, 옥살산염, 프탈산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, para-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 염기 부가염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염 등의 무기 염기염, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸아민의 유기 염기염 등을 들 수 있다. 또한, 「약학적으로 허용되는 염」으로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르트산 또는 글루탐산 등의 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 아미노산염도 들 수 있다.

원료 화합물 및 중간체의 적합한 염 및 의약품 원료로서 허용할 수 있는 염은, 관용의 무독성염이며, 그것들로서는, 유기산염(예를 들어, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염 또는 p-톨루엔술폰산염 등) 및 무기산염(예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염 또는 인산염 등)과 같은 산 부가염, 아미노산(예를 들어 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산 등)과의 염, 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염 등) 및 알칼리 토류 금속염(예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 또는 유기 염기염(예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등) 등 외에도, 당업자가 적절히 선택할 수 있다.

상기 제조법에 있어서의 원료 화합물 또는 중간체는, 반응 조건 등에 의해, 예를 들어 염산염 등의 염의 형태로 존재할 수 있는 것도 있지만, 그대로 또는 유리의 형태로 사용할 수 있다. 원료 화합물 또는 중간체가 염의 형태로 얻어지고, 원료 화합물 또는 중간체를 유리의 형태로 사용 또는 취득하고 싶을 경우에는, 이들을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 예를 들어 탄산수소나트륨 수용액 등의 염기 등으로 중화함으로써 유리의 형태로 변환할 수 있다.

화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용되는 염 중에는, 케토에놀체와 같은 호변 이성체, 위치 이성체, 기하 이성체 또는 광학 이성체와 같은 이성체가 존재할 수 있는 것도 있지만, 이들을 포함하여 가능한 모든 이성체 및 해당 이성체의 어떠한 비율에 있어서의 혼합물도 본 발명에 포함된다.

또한, 광학 이성체는 상기 제조법의 적절한 공정에서, 광학 활성 칼럼을 사용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지된 분리 공정을 실시함으로써 분리할 수 있다. 또한, 출발 원료로서 광학 활성체를 사용할 수도 있다.

본 명세서에 있어서, 화학 구조식 중에 입체(S, R)를 표기한 화합물은 광학 활성체를 의미하고, 특별히 입체를 표기하지 않은 경우에는 라세미체를 의미한다. 본 발명 화합물의 환상 우레아 부분에 대해서는, cis체, trans체가 존재하고, 특히 입체(S, R)를 표기하지 않은 경우에는 라세미체를 의미한다.

화합물 (1)의 염을 취득하고 싶을 경우에는, 화합물 (1)의 염이 얻어지는 경우에는 그대로 정제하면 되고, 또한 화합물 (1)이 유리의 형태로 얻어지는 경우에는 화합물 (1)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가하여 염을 형성시키면 된다. 또한, 화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 용매화물의 형태로 존재하기도 하지만, 그것들 용매화물도 본 발명에 포함된다.

본 발명에 있어서, 「수소 원자」에는 ¹H 및 ²H(D)가 포함되고, 식 (1)로 표시되는 화합물의 어느 하나 또는 2개 이상의 ¹H를 ²H(D)로 변환한 중수소 변환체도, 식 (1)로 표시되는 화합물에 포함된다.

본 발명의 화합물은 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해, 직접 또는 적당한 제형을 사용하여 제제로 하여, 투여할 수 있다. 제형은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 주사제, 첩부제, 찜질제 등을 들 수 있지만 이에 제한되지 않다. 제제는 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여, 공지된 방법으로 제조된다. 첨가제는 목적에 따라서, 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 용해제, 용해 보조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제, 향료 등을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 유당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 부분 α화 전분, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 산화티타늄, 탈크 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물의 투여 경로로서는, 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 내 투여 중 어느 것이어도 되고, 그 1일 투여량은 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상·연령 등에 따라서 다르다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 통상 인간 또는 포유 동물 1kg 체중당 약 0.01 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 500mg을 1 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 정맥 주사 등의 비경구 투여의 경우에는, 통상 예를 들어 인간 또는 포유 동물 1kg 체중당 약 0.01 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 100mg을 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, DYRK 저해제로서, 상기 질환에 관한 병태 이미징의 시약이나 기초 실험용, 연구용의 시약으로서 사용할 수 있다.

실시예

이하에 본 발명을 실시예, 참고예 및 시험예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 물론 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예 및 참고예에 있어서 나타내진 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법을 따르는 것은 아니다.

본 명세서에 있어서, 이하의 약어를 사용하는 경우가 있다.

(Boc)₂O: 디-tert-부틸디카르보네이트

Cbz: 벤질옥시카르보닐

DIAD: 아조디카르복실산디이소프로필

Boc: tert-부톡시카르보닐

Bn: 벤질

TBDMS: tert-부틸디메틸실릴

Ac: 아세틸

Ms: 메탄술포닐

DMSO: 디메틸술폭시드

Ts: p-톨루엔술포닐

Tf: 트리플루오로메탄술포닐

Rt: 유지 시간

실시예 및 참고예의 각 화합물의 물성 데이터는, 이하의 조건에서 측정하였다.

핵자기 공명 스펙트럼(¹H-NMR):

사용 기기: JEOL JNM-AL400; Brucker AVANCE400 Spectrometer

액체 크로마토그래피/질량 분석(LC/MS):

(1) Method A 및 Method B

검출 기기: ACQUITY(등록 상표) SQ deteceter(Waters사)

HPLC: ACQUITY UPLC(등록 상표)

SYSTEM Column: Waters ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18(1.7um, 2.1mm×30mm)

유속: 0.8mL/min; 검출 UV: 220nm 및 254nm; 온도: 40℃

[표 1]

(2) Method C

검출 기기: ACQUITY(등록 상표) QDa deteceter(Waters사)

HPLC: ACQUITY UPLC(등록 상표)

SYSTEM Column: Waters ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18(1.7um, 2.1mm×30mm)

유속: 0.6mL/min; 검출 UV: 20 내지 400nm; 온도: 40℃

[표 2]

(3) Method D

검출 기기: ACQUITY(등록 상표) SQ deteceter 2(Waters사)

HPLC: ACQUITY UPLC(등록 상표)

SYSTEM Column: Waters ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18(1.7um, 2.1mm×50mm)

유속: 0.6mL/min; 검출 UV: 210nm 내지 400nm; 온도: 35℃

[표 3]

(4) Method E

검출 기기: LCMS-2010A(시마즈 세이사쿠쇼)

HPLC: Prominence(등록 상표)

SYSTEM Column: Cadenza CD-C18(3.0um, 2.0mm×50mm)

유속: 0.5mL/min; 검출 UV: 215, 254nm; 온도: 40℃

[표 4]

참고예 및 실시예 중의 화합물명은, ACD/Name(ACD/Labs12.0, Advanced ChemistryDevelopment Inc.)에 의해 명명하였다.

참고예 1 및 참고예 2

참고예 1: tert-부틸cis-3-아미노-4-{[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)카르바모티오일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트

참고예 2: tert-부틸cis-4-아미노-3-{[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)카르바모티오일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트

cis-1-Boc-3,4-디아미노피페리딘(1.08g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(647mg)의 클로로포름 용액(20mL)에 4-이소티오시아나토-2,3-디히드로벤조푸란(886mg)을 빙랭 하 첨가하여, 빙랭 하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(참고예 1: 1.04g, 참고예 2: 680mg)을 얻었다.

참고예 1: LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 393.2/0.562(Method B)

참고예 2: LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 393.2/0.559(Method B)

참고예 3 내지 7

참고예 1 및 참고예 2에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 3 내지 7의 화합물을 얻었다.

[표 5]

참고예 8

tert-부틸cis-4-아미노-3-[(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트

참고예 2의 화합물(2.71g)의 클로로포름 용액(70mL)에 탄산수소나트륨(580mg)과 벤질트리메틸암모늄트리브로미드(2.69g)를 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(2.64g)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 391.2/0.600(Method B)

참고예 9 내지 13

참고예 8에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 9 내지 13의 화합물을 얻었다.

[표 6]

참고예 14

tert-부틸cis-3-(7,8-디히드로벤조후로][3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트

참고예 8의 화합물(151mg)의 클로로포름 용액(4mL)에 트리에틸아민(0.162mL)과 탄산디(N-숙신이미딜)(99mg)을 첨가하여, 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(114mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 417.2/0.803(Method B)

참고예 15 내지 19

참고예 14에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 15 내지 19의 화합물을 얻었다.

[표 7]

참고예 20

(2S,3R)-3-(벤질아미노)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄-2-올

(2R,3S)-2-(벤질아미노)부탄-1,3-디올(4.46g)의 클로로포름 용액(65mL)에 트리에틸아민(2.4mL)과 N,N-디메틸아미노피리딘(1.3mL), 염화 TBDMS를 빙랭 하 첨가하여, 빙랭 하에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(5.42g)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 310.3/0.872(Method A)

참고예 21

참고예 20에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 21의 화합물을 얻었다.

[표 8]

참고예 22

벤질벤질[(2R,3S)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-히드록시부탄-2-일]카르바메이트

참고예 20의 화합물(5.42g)의 테트라히드로푸란(45mL)과 물(30mL) 혼합 용액에 탄산나트륨(5.57g)과 클로로포름산벤질(2.96mL)을 첨가하여, 실온 하에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(6.61g)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 444.4/1.389(Method A)

참고예 23

참고예 22에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 23의 화합물을 얻었다.

[표 9]

참고예 24

벤질벤질[(2S,3R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부탄-2-일]카르바메이트

참고예 22의 화합물(6.61g) 및 프탈이미드(2.74g)와 트리페닐포스핀(4.89g)의 톨루엔 용액(60mL)에 빙랭 하에서 DIAD(3.81mL)를 적하한 후, 실온 하에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(7.03g)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 573.4/1.488(Method A).

참고예 25

참고예 24에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 25의 화합물을 얻었다.

[표 10]

참고예 26

2-[(2R,3S)-3-아미노-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄-2-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

참고예 24의 화합물(7.03g)의 에탄올 용액(150mL)에 수산화팔라듐 탄소(1.63g)를 첨가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 35시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(816mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 349.3/0.906(Method A).

참고예 27

참고예 26에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 27의 화합물을 얻었다.

[표 11]

참고예 28

N-[(2S,3S)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부탄-2-일]-N'-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)티오우레아

참고예 27의 화합물(444mg)의 클로로포름 용액(5mL)에 디이소프로필에틸아민(0.65mL)과 4-이소티오시아나토-2,3-디히드로벤조푸란(226mg)을 빙랭 하 첨가하여, 상온에서 3시간 교반하였다. 4-이소티오시아나토-2,3-디히드로벤조푸란(22.6mg)을 첨가하여, 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수와 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(660mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 526.3/1.251(Method B).

참고예 29

참고예 28에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 29의 화합물을 얻었다.

[표 12]

참고예 30

2-{(2S,3S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-[(6,7-디히드로푸로[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)아미노]부탄-2-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

참고예 28의 화합물(660mg)의 클로로포름 용액(7mL)에 탄산수소나트륨(105mg)을 상온에서 첨가하였다. 벤질트리메틸암모늄트리브로미드(441mg)를 빙랭 하 첨가하여, 빙랭 하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수와 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사의 클로로포름/테트라히드로푸란 용액(4mL/8mL)에 이미다졸(129mg)과 염화 TBDMS(189mg)를 첨가하여, 4시간 교반하였다. 이미다졸(200mg)과 염화 TBDMS(190mg)를 추가하여, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(596mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 524.4/1.353(Method A).

참고예 31

참고예 30에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 31의 화합물을 얻었다.

[표 13]

참고예 32

(2S,3S)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N²-(6,7-디히드로푸로[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)부탄-2,3-디아민

참고예 30의 화합물(596mg)의 메탄올/테트라히드로푸란 용액(10mL/10mL)에 히드라진1수화물(0.554mL)을 첨가하여, 70℃ 하에서 4시간 교반하였다. 상온에 냉각 후, 반응 혼합물에 아세트산에틸(20mL)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(490mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 394.3/0.948(Method A).

참고예 33

참고예 32에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 33의 화합물을 얻었다.

[표 14]

참고예 34

(4S,5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(6,7-디히드로푸로[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-4-메틸이미다졸리딘-2-온

참고예 32의 화합물(490mg)의 클로로포름 용액(10mL)에 디이소프로필에틸아민(0.582mL)과 탄산디(N-숙신이미딜)(307mg)을 첨가하여, 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(295mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 420.3/1.241(Method A).

참고예 35

참고예 34에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 35의 화합물을 얻었다.

[표 15]

참고예 36

(4S,5S)-1-(6,7-디히드로푸로[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(히드록시메틸)-4-메틸이미다졸리딘-2-온

참고예 34의 화합물(295mg)의 메탄올 현탁액(5mL)에 2M 염화수소에탄올 용액(1mL)을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 2M 염화수소에탄올 용액(4mL)을 추가하여, 5시간 교반하였다. 또한 2M 염화수소에탄올 용액(4mL)을 추가하여, 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름/에탄올(3/1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(235mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 306.1/0.600(Method B).

참고예 37

참고예 36에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 37의 화합물을 얻었다.

[표 16]

참고예 38

[(4S,5S)-3-(6,7-디히드로푸로[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-일]메틸메탄술포네이트

참고예 36의 화합물(46mg)의 테트라히드로푸란 용액(4mL)에 트리에틸아민(0.063mL)과 염화메탄술포닐(0.017mL)을 빙랭 하 첨가하여, 실온에서 40분 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭 하 트리에틸아민(0.063mL)과 염화메탄술포닐(0.023mL)을 추가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수와 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(122mg)을 얻었다. 더 이상의 정제는 행하지 않고 다음 반응으로 진행시켰다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 306.1/0.600(Method B).

참고예 39 내지 41

참고예 38에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 39 내지 41의 화합물을 얻었다.

[표 17]

참고예 42

tert-부틸cis-3,4-디아지도아제판-1-카르복실레이트

참고예 41의 화합물(1.25g)의 디메틸포름아미드 용액(5mL)에 아지드화나트륨(1.41g)을 첨가하여, 65℃ 하에서 4시간, 70℃ 하에서 8시간 교반하였다. 디메틸술폭시드(3mL)를 첨가하여, 90℃ 하에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(639mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 282.2/1.045(Method B).

참고예 43

참고예 42에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 43의 화합물을 얻었다.

[표 18]

참고예 44

tert-부틸cis-3,4-디아미노아제판-1-카르복실레이트

참고예 42의 화합물(639mg)의 에탄올 용액(15mL)에 수산화팔라듐 탄소(130mg)를 첨가하여, 수소 분위기 하에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(380mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 230.2/0.276(Method B).

참고예 45

참고예 44에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 45의 화합물을 얻었다.

[표 19]

참고예 46

5-브로모-4-이소티오시아네이트-2H-1,3-벤조디옥솔

5-브로모-1,3-벤조디옥솔-4-아민(20g)의 물(40mL) 용액에 티오포스겐(17.8mL)을 빙랭 하에서 첨가하여, 실온 하에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여, 표제 화합물(10g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 7.18(1H, d, J=8.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 6.22(2H, s).

참고예 47

tert-부틸{(3R,4R)-4-[(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)아미노]옥산-3-일}카르바메이트

참고예 7의 화합물(1.1g)의 아세토니트릴 용액(23mL)에 1,10-페난트롤린(84mg), 탄산세슘(1.51g), 요오드화구리(I)(22mg)을 첨가하여, 95℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(759mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.00(1H, d, J=8.2Hz), 6.68(1H, d, J=8.2Hz), 6.16(1H, s), 6.07-5.99(2H, m), 5.27(1H, s), 4.21(1H, d, J=8.2Hz), 4.05(1H, s), 3.97(1H, dd, J=4.5, 11.9Hz), 3.90-3.83(1H, m), 3.69-3.61(1H, m), 3.61-3.51(1H, m), 2.38-2.25(1H, m), 1.73((1H, dtd, J=4.9, 12.0, 13.5Hz), 1.47(9H, s).

참고예 48

5-이소티오시아네이트-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신

1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈(4.43g)의 클로로포름 용액(20mL)에 5-아미노-1,4-벤조디옥산(2.75g)을 실온 하에서 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(3.38g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 6.80-6.67(3H, m), 4.37-4.33(2H, m), 4.28-4.24(2H, m).

참고예 49 내지 57

참고예 1 및 참고예 2에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 49 내지 57의 화합물을 얻었다.

[표 20]

참고예 58 내지 66

참고예 8에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 58 내지 66의 화합물을 얻었다.

[표 21]

참고예 67 및 68

참고예 14에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 67 및 68의 화합물을 얻었다.

[표 22]

참고예 69

(3R,4S,6R)-6-시아노옥산-3,4-디일 디아세테이트

(2S,4S,5R)-테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리일트리아세테이트(3.12g)의 디클로로메탄 용액(40mL)에 트리메틸실릴시아니드(1.93mL)와 보론트리플루오리드디에틸에테르 착체(4.56mL)를 빙랭 하에서 첨가하여, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(2.94g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 5.38-5.28(1H, m), 5.21 내지 5.13(1H, m), 4.84(1H, t, J=4.6Hz), 4.01(1H, dd, J=2.5, 12.9Hz), 3.93(1H, dd, J=4.5, 12.9Hz), 2.42-2.29(1H, m), 2.14-2.08(4H, m), 2.07(3H, s).

참고예 70

메틸2,6-안히드로-3-데옥시-D-리보-헥소네이트

참고예 69를 5％ 염화수소메탄올 용액(30mL)에 실온 하에서 첨가하여, 환류 하에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 발생한 불용물을 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(2.82g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 4.39(1H, ddd, J=0.7, 3.0, 10.8Hz), 4.19-4.10(1H, m), 3.94-3.87(1H, m), 3.86-3.79(1H, m), 3.77(3H, s), 3.66(1H, dd, J=9.4, 10.8Hz), 2.41(1H, dd, J=1.1, 2.9Hz), 2.28-2.18(2H, m), 1.97-1.86(1H, m).

참고예 71

메틸2,6-안히드로-4,5-O-벤질리덴-3-데옥시-D-리보-헥소네이트

참고예 70(2.67g)의 디메틸포름아미드 용액(30mL)에 벤즈알데히드디메틸아세탈(5.55mL)과 파라톨루엔술폰산수화물(0.424g)을 실온 하에서 첨가하여, 60 내지 70℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(1:1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(4.3g)을 약 3:2의 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.60-7.31(5H, m), 6.35(0.4H, s), 5.79(0.6H, s), 4.58-3.98(4H, m), 3.83-3.72(3H, m), 3.72-3.47(1H, m), 2.60-2.40(1H, m), 2.15-1.96(1H, m).

참고예 72

2,6-안히드로-4,5-O-벤질리덴-3-데옥시-D-리보-헥시톨

참고예 71(3.93g)의 메탄올 용액(40mL)에 수소화붕소나트륨(2.25g)을 빙랭 하에서 첨가하여, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(3.08g)을 약 3:2의 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.59-7.31(5H, m), 6.34(0.4H, s), 5.83(0.6H, s), 4.54-4.20(2H, m), 4.11-3.92(2H, m), 3.84-3.62(2H, m), 2.24-1.73(3H, m).

참고예 73

2,6-안히드로-4,5-O-벤질리덴-1,3-디데옥시-1-요오도-D-리보-헥시톨

참고예 72(10.4g)의 테트라히드로푸란 용액(210mL)에 트리페닐포스핀(13.8g), 이미다졸(8.96g), 요오드(13.4)를 빙랭 하에서 첨가하여, 빙랭 하에서 30분, 실온 하에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5％ 티오황산나트륨 수용액으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(14.0g)을 약 3:2의 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.61-7.31(5H, m), 6.34(0.4H, s), 5.75(0.6H, s), 4.55-4.23(2H, m), 4.14-3.94(1H, m), 3.73-3.47(2H, m), 3.34-3.10(2H, m), 2.41-2.30(1H, m), 1.94-1.67(1H, m).

참고예 74

2,6-안히드로-4,5-O-벤질리덴-1,3-디데옥시-1-플루오로-D-리보-헥시톨

참고예 72(10.4g)의 디클로로메탄 용액(33mL)에 디이소프로필에틸아민(3.44mL), 디에틸아미노황트리플루오라이드(1.04mL)를 빙랭 하에서 첨가하여, 환류 하에서 19시간 교반하였다. 또한 디이소프로필에틸아민(1.72mL), 디에틸아미노황트리플루오라이드(0.52mL)를 실온 하에서 첨가하여, 환류 하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 빙랭 하에서 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.25g)을 약 3:2의 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.57-7.32(5H, m), 6.38(0.4H, s), 5.90(0.6H, s), 4.57-4.26(4H, m), 4.15-3.85(2H, m), 3.63-3.49(1H, m), 2.22-1.84(2H, m).

참고예 75

2,6-안히드로-4,5-O-벤질리덴-3-데옥시-D-리보-헥소오스

참고예 72(2.00g)의 디클로로메탄 용액(85mL)에 Dess-Martin 시약(4.31g)을 빙랭 하에서 첨가하여, 실온 하에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수와 포화 티오황산나트륨 수용액을 빙랭 하에서 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(0.83g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 9.70(1H, s), 7.58-7.45(2H, m), 7.43-7.37(1H, m), 5.92(1H, s), 4.57-4.43(1H, s), 4.35-4.14(2H, m), 4.01(1H, dd, J=5.3, 12.1Hz), 3.64(1H, dd, J=7.2, 12.1Hz), 2.44(1H, ddd, J=2.6, 3.8, 15.1Hz), 1.92(1H, ddd, J=3.8, 11.9, 15.1Hz).

참고예 76

3,7-안히드로-5,6-O-벤질리덴-1,2,4-트리데옥시-D-리보-헵트-1-이니톨

참고예 75(0.83g)의 메탄올 용액(35mL)에 탄산칼륨(0.979mg)과 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산디메틸(0.638mL)을 실온 하에서 첨가하여, 실온 하에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(0.415mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.57-7.46(2H, m), 7.45-7.34(3H, m), 5.91(1H, s), 4.56-4.45(2H, m), 4.27-4.23(1H, m), 4.10(1H, dd, J=4.9, 12.5Hz), 3.71(1H, dd, J=6.1, 12.5Hz), 2.50(1H, d, J=2.2Hz), 2.38-2.32(1H, m), 2.20-2.13(1H, m).

참고예 77

2,6-안히드로-4,5-O-벤질리덴-1,3-디데옥시-D-리보-헥시톨

참고예 73(10.4g)의 디메틸술폭시드 용액(200mL)에 수소화붕소나트륨(7.64g)을 빙랭 하에서 첨가하여, 실온 하에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입한 후, 헥산/아세트산에틸(1:1)로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(7.34g)을 약 3:2의 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.60-7.32(5H, m), 6.37(0.4H, s), 5.78(0.6H, s), 4.09-3.91(1H, m), 3.82-3.64(1H, m), 3.56-3.32(1H, m), 2.32-2.11(1H, m), 1.85-1.62(1H, m), 1.24-1.14(3H, m).

참고예 78

2,6-안히드로-1,3-디데옥시-D-리보-헥시톨

참고예 77(7.34g)의 메탄올 용액(160mL)에 파라톨루엔술폰산수화물(0.951g)을 실온 하에서 첨가하여, 실온 하에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민(1.16mL)을 실온 하에서 첨가하여, 실온 하에서 15분 교반 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(3.83g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 4.18-4.02(1H, m), 3.91-3.66(3H, m), 3.64-3.44(1H, m), 2.18(1H, d, J=3.1Hz), 2.04-1.94(1H, m), 1.90(1H, ddd, J=2.2, 3.8, 14.3Hz), 1.54(1H, dddd, J=1.2, 2.7, 11.1, 14.1Hz), 1.16(3H, d, J=6.3Hz).

참고예 79

참고예 78에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 79의 화합물을 얻었다.

[표 23]

참고예 80

3,7-안히드로-1,2,4-트리데옥시-D-리보-헵티톨

참고예 76(410mg)의 메탄올 용액(18mL)에 10％ 팔라듐 탄소(95mg)를 실온 하에서 첨가하여, 실온 수소 분위기 하에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(240mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 4.16-4.07(1H, m), 3.81-3.69(2H, m), 3.62-3.49(2H, m), 2.33-2.27(1H, m), 2.16(1H, d, J=6.3Hz), 1.91(1H, ddd, J=2.2, 3.8, 14.3Hz), 1.59-1.34(3H, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz).

참고예 81 내지 83

참고예 38에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 81 내지 83의 화합물을 얻었다.

[표 24]

참고예 84 내지 86

참고예 42에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 84 내지 86의 화합물을 얻었다.

[표 25]

참고예 87 내지 89

참고예 44에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 87 내지 89의 화합물을 얻었다.

[표 26]

참고예 90

tert-부틸3-부텐-1-일(1-(히드록시메틸)시클로프로필)카르바메이트

(1-아미노시클로프로필)메탄올의 아세토니트릴 용액(50mL)에 탄산칼륨(4.56g), 요오드화나트륨(4.95g)과 4-브로모-1-부텐(3.02mL)을 실온에서 첨가하여, 85℃에서 12.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 여과하여 농축하였다. 잔사에 테트라히드로푸란(50mL), 트리에틸아민(8.36mL)과 (Boc)₂O(7.20g)를 첨가하여, 상온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중층수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(3.52g)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 242.5/0.936(Method B)

참고예 91

tert-부틸3-부텐-1-일(1-포르밀시클로프로필)카르바메이트

참고예 90의 화합물(1.52g)의 클로로포름 용액(30mL)에 Dess-Martin 시약(2.80g)의 클로로포름 현탁액(20mL)을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 Dess-Martin 시약(900mg)을 실온에서 첨가하여, 40분 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨(2.80g)과 디에틸에테르를 첨가하여 상온에서 교반 후, 셀라이트 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.35g)을 얻었다.

LC-MS [M-56+H]⁺/Rt(min): 184.3/1.029(Method B)

참고예 92

tert-부틸3-부텐-1-일(1-비닐시클로프로필)카르바메이트

메틸트리페닐포스포늄브로마이드(4.03g)의 테트라히드로푸란 현탁액(19mL)에 칼륨tert-부톡시드(1.27g)를 상온에서 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 참고예 91의 화합물(1.35g)의 테트라히드로푸란 용액(9mL)을 실온에서 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.23g)을 얻었다.

LC-MS [M-56+H]⁺/Rt(min): 182.3/1.282(Method B)

참고예 93

tert-부틸2-프로펜-1-일[1-(2-프로펜-1-일)시클로프로필]카르바메이트

tert-부틸(1-알릴시클로프로필)카르바메이트(2.90mL)의 디메틸포름아미드 용액(10mL)에 수소화나트륨(오일 중 60％; 150mg)과 브롬화알릴(0.318mL)을 0℃에서 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(0.68g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 5.82-5.72(2H, m), 5.21-4.80(4H, m), 3.79(2H, brs), 2.29(2H, brs), 1.42(9H, s), 0.85(2H, brs), 0.64(2H, brs).

참고예 94

참고예 93에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 94의 화합물을 얻었다.

[표 27]

참고예 95

tert-부틸4-아자스피로[2.5]-7-옥텐-4-카르복실레이트

참고예 93의 화합물(1.23g)의 톨루엔(52mL) 용액에 Grubbs 제2 세대 촉매(220mg)를 실온에서 첨가하여, 50℃에서 7.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.04g)을 얻었다.

LC-MS [M-56+H]⁺/Rt(min): 154.1/1.151(Method B)

참고예 96 및 97

참고예 95에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 96 및 97의 화합물을 얻었다.

[표 28]

참고예 100

tert-부틸(2S)-2-메틸-4-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트

참고예 101

tert-부틸(6S)-6-메틸-4-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트

리튬디이소프로필아미드(1.1M 테트라히드로푸란 용액, 6.6mL)의 테트라히드로푸란 용액(7mL)에 tert-부틸(S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.20g)의 테트라히드로푸란 용액(7mL)을 0℃에서 첨가하여, 0℃에서 10분 교반하였다. N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(2.60g)의 테트라히드로푸란 용액(14mL)을 0℃에서 5분에 걸쳐 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(0.70g)을 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)과의 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 5.73-5.69(1H, m), 4.64-3.60(2H, m), 2.97-2.51(1H, m), 2.23-2.02(1H, m), 1.46(s, 4.5H), 1.45(s, 4.5H), 1.21(1.5H, d, J=6.8Hz), 1.16(1.5H, d, J=6.8Hz).

참고예 102 및 103

참고예 100, 101에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 102 및 103의 화합물을 얻었다.

[표 29]

참고예 104

tert-부틸(2S)-2-메틸-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트

참고예 105

tert-부틸(6S)-6-메틸-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트

참고예 100과 참고예 101, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)의 혼합물(345mg)의 테트라히드로푸란 용액(2mL)에 트리페닐포스핀(52.0mg)과 아세트산팔라듐(22.0mg)을 실온에서 첨가하여, 실온에서 5분 교반하였다. 포름산(51.0mg)과 디이소프로필에틸아민(116mg)의 테트라히드로푸란 용액(4mL)을 실온에서 3분에 걸쳐 적하한 후, 환류 하에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(45.0mg)을 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 5.78-5.55(2H, m), 4.46-3.47(2H, m), 2.80-1.78(2H, m), 1.45(s, 4.5H), 1.44(s, 4.5H), 1.14(1.5H, d, J=6.8Hz), 1.08(1.5H, d, J=6.8Hz).

참고예 106 및 107

참고예 104, 105에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 106 및 107의 화합물을 얻었다.

[표 30]

참고예 108

참고예 20에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 108의 화합물을 얻었다.

[표 31]

참고예 109

tert-부틸rac-(3R,4R,5R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4,5-디히드록시피페리딘-1-카르복실레이트

참고예 108의 화합물(4.76g)의 물/아세톤/아세토니트릴 용액(15mL/15mL/15mL)에, 4-메틸모르폴린-4-옥시드1수화물(2.68g)과 4산화오스뮴(고정화 촉매 I)(2.06g)을 실온에서 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 4-메틸모르폴린4-옥시드1수화물(3.48g)과 4산화오스뮴(고정화 촉매 I)(6.18g)을 실온에서 첨가하여, 실온에서 25시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(4.80g)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 348.2/1.066(Method B)

참고예 110

1,6-안히드로-2,3-디데옥시-D-에리트로-2-헥세니톨

참고예 97의 화합물(2.36g)의 메탄올 용액(50mL)에, 촉매량의 10％ 팔라듐 탄소를 실온에서 첨가하여, 상압 수소 분위기 하에 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 농축하여, 표제 화합물(1.00g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.87-3.81(1H, m), 3.79-3.71(4H, m), 3.63-3.56(1H, m), 1.95-1.81(2H, m), 1.81-1.71(1H, m), 1.72-1.56(1H, m).

참고예 111 내지 118

참고예 38에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 111 내지 118의 화합물을 얻었다.

[표 32]

참고예 119

(2R,4S,5R)-2-시아노-5-[(4-메틸벤젠-1-술포닐)옥시]옥산-4-일4-메틸벤젠-1-술포네이트

(2R,4S,5R)-4,5-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르보니트릴(1.06g)의 피리딘 용액(15mL)에 염화p-톨루엔술포닐(3.53g)을 0℃에서 첨가하여, 50℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산과 포화 중조수로 세정한 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여 교반한 후, 발생한 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(2.55g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.74(2H, d, J=6.4Hz), 7.71(2H, d, J=6.4Hz), 7.39-7.32(4H, m), 4.78-4.68(2H, m), 4.51(1H, dt, J=2.9, 5.6Hz), 4.01(1H, dd, J=5.6, 12.9Hz), 3.80(1H, dd, J=2.7, 12.9Hz), 2.49-2.42(1H, m), 2.47(6H, s), 2.01-1.87(1H, m).

참고예 120

참고예 119에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 120의 화합물을 얻었다.

[표 33]

참고예 121 내지 132

참고예 38에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 121 내지 132의 화합물을 얻었다.

[표 34-1]

[표 34-2]

참고예 133 내지 146

참고예 42에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 133 내지 146의 화합물을 얻었다.

[표 35-1]

[표 35-2]

참고예 147

tert-부틸rac-(3R,4R,5S)-3,4-디아지드-5-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트

참고예 135의 화합물(798mg)의 테트라히드로푸란 용액(10mL)에 실온에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 테트라히드로푸란 용액, 3.01mL)를 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여, 감압 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(542mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 284.2/0.829(Method B)

참고예 148

tert-부틸rac-(3R,4R,5R)-3,4-디아지드-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트

참고예 147의 화합물(442mg)의 클로로포름 용액(10mL)에 비스(2-메톡시에틸)아미노술파-트리플루오라이드(0.548mL)을 실온에서 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(343mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 286.1/0.944(Method B)

참고예 149

tert-부틸7-옥사-3-아자스피로[비시클로[4.1.0]헵탄-2,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트

참고예 95의 화합물(418mg)의 클로로포름 용액(10mL)에 m-클로로과벤조산(592mg)을 0℃에서 첨가하여, 0℃에서 2시간, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중층수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중층수와 포화 티오황산나트륨 수용액의 혼합 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(333mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 226.1/0.979(Method B)

참고예 150

tert-부틸rac-(7R,8R)-8-아지드-7-히드록시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트

참고예 149의 화합물(333mg)의 메탄올/수용액(6mL/4mL)에, 아지드화나트륨(115mg)과 염화암모늄(95mg)을 실온에서 첨가하여, 65℃에서 24시간, 100℃에서 11시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중층수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(100mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 269.3/0.892(Method A)

참고예 151

tert-부틸rac-(6R,7S)-6,7-지아미노-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트

참고예 136의 화합물(530mg)의 테트라히드로푸란-수용액(10:1)(18mL)에, 트리페닐포스핀(1.41g)을 실온에서 첨가하여, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(380mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 242.2/0.241(Method B)

참고예 152 내지 166

참고예 44 또는 참고예 151에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 152 내지 166의 화합물을 얻었다.

[표 36-1]

[표 36-2]

참고예 167

디-tert-부틸(3R,4R)-2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-3,4-디일비스 rac-카르바메이트

참고예 110의 화합물(1.00g)의 디클로로메탄 용액(8mL)에, 트리에틸아민(6.33mL)과 염화메탄술포닐(1.77mL)을 빙랭 하에서 첨가하여, 빙랭 하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정 후, 황산 수소나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물의 디메틸포름아미드 용액(12mL)에, 아지드화나트륨(1.94g)을 실온 하에서 첨가하여, 65℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정 후, 황산 수소나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물의 에탄올 용액(15mL)에, 10％ 팔라듐 탄소(0.10g)를 실온 하에서 첨가하여, 35bar 수소 분위기 하에 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물의 메탄올 용액(28mL)에, 트리에틸아민(1.59mL)과 (Boc)₂O(2.64mL)를 실온에서 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(314mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 5.26(2H, s), 4.08-3.90(1H, m), 3.89-3.71(2H, m), 3.72-3.50(3H, m), 1.92-1.62(4H, m), 1.46(9H, s), 1.45(9H, s).

참고예 168 내지 206

참고예 1 및 참고예 2, 참고예 24에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 168 내지 206의 화합물을 얻었다.

[표 37-1]

[표 37-2]

[표 37-3]

[표 37-4]

참고예 207

tert-부틸rac-{(3R,4S)-4-[(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)아미노]옥솔란-3-일}카르바메이트

참고예 188의 화합물(947mg)의 클로로포름 현탁액(30mL)에 벤질트리메틸암모늄트리브로미드(1.30g)를 0℃에서 첨가하여, 0℃에서 15분 교반하였다. 트리에틸아민(0.945mL)과 (Boc)₂O(814mg)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(688mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 378.1/3.197(Method C)

참고예 208 내지 248

참고예 8, 참고예 26 및 참고예 47에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 208 내지 248의 화합물을 얻었다.

[표 38-1]

[표 38-2]

[표 38-3]

[표 38-4]

[표 38-5]

참고예 249 내지 268

참고예 14에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 249 내지 268의 화합물을 얻었다.

[표 39-1]

[표 39-2]

[표 39-3]

참고예 269

참고예 28에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 269의 화합물을 얻었다.

[표 40]

참고예 270

tert-부틸rac-(3aR,6aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소헥사히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-1-카르복실레이트

실시예 119의 화합물(380mg)의 테트라히드로푸란 용액(10mL)에 수소화나트륨(오일 중 60％, 130mg)과 (Boc)₂O(0.33mL)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(465mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 404.6/2.568(Method D)

참고예 271

tert-부틸(3aS,6aR)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소헥사히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-1-카르복실레이트

참고예 272

tert-부틸(3aR,6aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소헥사히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-1-카르복실레이트

참고예 270의 화합물(465mg)을 하기 초임계 유체 크로마토그래피의 조건에서 광학 분취하여, 표제 화합물(참고예 271: 160mg-제1 피크: 2.01min, 참고예 272: 160mg-제2 피크: 4.03min)을 얻었다.

칼럼: CHIRALCEL(상표 등록) OJ-H; 용매: A액: 이산화탄소, B액: 메탄올; 이동상 조건: A/B(％)=55/45; 유속: 90mL/min(분석 시: 3mL/min); 검출 UV: 214nm; 칼럼 온도: 30℃

[표 41]

참고예 273

tert-부틸{(3R,4R)-4-[(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)아미노]-6,6-디메틸옥산-3-일}카르바메이트

(4S,5S)-5-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올)(56.0mg)의 디클로로메탄 용액(4mL)에, 트리에틸아민(0.065mL)과 (Boc)₂O(0.107mL)를 실온에서 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, Boc체(70.0mg)를 얻었다. 얻어진 Boc체(70.0mg)의 디클로로메탄 용액(6mL)에, 트리에틸아민(0.048mL)과 염화메탄술포닐(0.024mL)을 빙랭 하에서 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 감압 농축하여, 조생성물(106mg)을 얻었다. 얻어진 조생성물(106mg)의 디메틸포름아미드 용액(5mL)에, 아지드화나트륨(63.9mg)과 아세트산나트륨(53.8mg)을 실온 하에서 첨가하여, 80℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 감압 농축하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물의 메탄올 용액(10mL)에, 촉매량의 10％ 팔라듐 탄소를 실온 하에서 첨가하여, 상압 수소 분위기 하에 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하여, 조생성물(84.0mg)을 얻었다. 얻어진 조생성물(84.0mg)의 테트라히드로푸란 용액(3mL)에, 4-이소티오시아나토-2,3-디히드로벤조푸란(67.0mg)을 실온에서 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(18.0mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 420.2/2.273(Method C)

참고예 274

참고예 273에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 274의 화합물을 얻었다.

[표 42]

참고예 275

1,4-안히드로-5-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3-비스-O-(트리플루오로메탄술포닐)-D-리비톨

(2R,3S,4S)-2-[{(tert-부틸디메틸실릴)옥시}메틸]테트라히드로푸란-3,4-디올(4.00g)의 디클로로메탄 용액(322mL)에, 피리딘(7.81mL)과 트리플루오로메탄술폰산무수물(8.16mL)을 빙랭 하에서 첨가하여, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 수소나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(7.04g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 5.47-5.36(2H, s), 4.34-4.25(2H, m), 4.19-4.00(1H, m), 3.87-3.70(2H, m), 0.90(9H, s), 0.09(3H, s), 0.08(3H, s).

참고예 276

2,5-안히드로-1-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-D-아라비니톨

참고예 275의 화합물(7.04g)의 디메틸포름아미드 용액(92mL)에, 18-크라운-6(7.82g)과 아세트산세슘(7.91g)을 실온 하에서 첨가하여, 40℃에서 13시간 교반하였다. 아세트산세슘(7.91g)을 첨가하고, 또한 40℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 수소나트륨으로 건조시키고, 여과, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 모노아세테이트체(2.78g)를 혼합물로서 얻었다. 얻어진 모노아세테이트체(2.78g)를 7N 암모니아 메탄올 용액(70mL)에 용해시키고, 실온 하에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(2.15g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 4.80(1H, d, J=6.1Hz), 4.58(1H, d, J=4.6Hz), 4.17-4.07(1H, m), 3.97-3.90(1H, m), 3.82-3.74(2H, m), 3.30(1H, dd, J=6.7, 8.2Hz), 3.66-3.57(1H, m), 3.45(1H, dd, J=6.8, 8.2Hz), 0.86(9H, s), 0.03(3H, s), 0.03(3H, s).

참고예 277

참고예 38에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 277의 화합물을 얻었다.

[표 43]

참고예 278

참고예 42에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 278의 화합물을 얻었다.

[표 44]

참고예 279

참고예 44에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 279의 화합물을 얻었다.

[표 45]

참고예 280 및 281

참고예 1 및 참고예 2에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 280 및 281의 화합물을 얻었다.

[표 46]

참고예 282 및 283

참고예 47에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 282 및 283의 화합물을 얻었다.

[표 47]

참고예 284 및 285

참고예 38에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 284 및 285의 화합물을 얻었다.

[표 48]

참고예 286

참고예 42에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 286의 화합물을 얻었다.

[표 49]

참고예 287

참고예 44에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 287의 화합물을 얻었다.

[표 50]

참고예 288

참고예 1 및 참고예 2에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 288의 화합물을 얻었다.

[표 51]

참고예 289

참고예 47에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 289의 화합물을 얻었다.

[표 52]

참고예 290

참고예 77에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 참고예 290의 화합물을 얻었다.

[표 53]

실시예 1

cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

참고예 14의 화합물(114mg)에 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하여, 11분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(62mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 317.1/0.399(Method B); ¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 7.73(1H, s), 7.57(1H, d, J=8.5Hz), 6.72(1H, d, J=8.5Hz), 4.64-4.56(2H, m), 4.52-4.44(1H, m), 4.04-3.99(1H, m), 3.53-3.46(1H, m), 3.39-3.33(2H, m), 2.77-2.69(1H, m), 2.62-2.51(2H, m), 2.30-2.19(1H, m), 1.81-1.69(2H, m).

실시예 2 내지 6

실시예 1에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 2 내지 6의 화합물을 얻었다.

[표 54]

실시예 7

cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 1의 화합물(21.8mg)의 메탄올(2mL) 용액에 37％ 포름알데히드 용액(0.02mL)과 메탄올(1mL)을 첨가하여, 10분 교반하였다. 수소화 트리아세톡시붕소나트륨(50mg)을 첨가하여, 20분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 고체에 메탄올을 첨가하여 교반하고, 고체를 여과 취출 후, 건조 후에 표제 화합물(12mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 331.1/0.412(Method B); ¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 7.73(1H, s), 7.58(1H, d, J=7.9Hz), 6.73(1H, d, J=7.9Hz), 4.69-4.56(3H, m), 4.00-3.94(1H, m), 3.43-3.27(3H, m), 2.56-2.51(1H, m), 2.16(3H, s), 2.12-2.04(1H, m), 1.96-1.75(3H, m).

실시예 8

cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-메톡시에틸)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 1의 화합물(32mg)의 아세토니트릴(1mL) 현탁액에 2-클로로에틸메틸에테르(0.036mL), 요오드화칼륨(66mg) 및 탄산칼륨(111mg)을 첨가하여, 80℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(0.035％ 트리플루오로아세트산아세토니트릴/0.05％ 트리플루오로아세트산수) 및 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸을 첨가하여 교반하고, 고체를 여과 취출 후, 건조시켜 표제 화합물(19mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 375.1/0.463(Method B); ¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.45(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 4.92-4.85(1H, m), 4.77(1H, s), 4.70-4.61(2H, m), 4.09-4.05(1H, m), 3.69-3.63(1H, m), 3.51-3.38(4H, m), 3.34(3H, s), 2.82-2.76(1H, m), 2.65-2.54(2H, m), 2.34-2.26(1H, m), 2.20-2.02(2H, m), 1.91-1.87(1H, m).

실시예 9 내지 19

실시예 7 또는 실시예 8에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 9 내지 19의 화합물을 얻었다.

[표 55-1]

[표 55-2]

[표 55-3]

실시예 20

cis-5-아세틸-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 1의 화합물(32mg)의 클로로포름 용액(2mL)에 트리에틸아민(0.028mL)과 무수 아세트산(0.011mL)을 첨가하여, 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름/에탄올(3/1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(0.035％ 트리플루오로아세트산아세토니트릴/0.05％ 트리플루오로아세트산수), 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올) 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(27mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 359.1/0.566(Method B); ¹H-NMR(DMSO-D₆, 100℃) δ: 7.59(1H, brs), 7.54(1H, d, J=7.9Hz), 6.72(1H, d, J=7.9Hz), 4.83-4.78(1H, m), 4.62(2H, t, J=8.8Hz), 4.30-4.17(2H, m), 3.85-3.78(1H, m), 3.52-3.41(2H, m), 3.39(2H, t, J=8.8Hz), 2.13-2.02(1H, m), 1.94-1.68(4H, m).

실시예 21

(3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온

참고예 47의 화합물(759mg)의 아세트산에틸 용액(5mL)에 4M 염화수소아세트산에틸 용액(5mL)을 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하여, 발생한 고체를 여과 취출하고, 헥산을 세정한 후, 감압 건조시켰다. 얻어진 고체(668mg)의 디메틸포름아미드 용액(20mL)에 트리에틸아민(1.41mL)과 탄산디(N-숙신이미딜)(519mg)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(364mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 320.0/1.990(Method C); ¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 7.96(1H, s), 7.37(1H, d, J=8.2Hz), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 6.10(2H, dd, J=1.1, 5.0Hz), 4.78(1H, ddd, J=6.1, 7.3, 8.6Hz), 3.90-3.72(3H, m), 3.67(1H, dd, J=2.7, 12.8Hz), 3.44(1H, ddd, J=3.0, 10.2, 11.5), 2.46-2.28(1H, m), 1.85-1.68(1H, m).

실시예 22

(4R,5R)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-[(디메틸아미노)메틸]-4-메틸이미다졸리딘-2-온

참고예 39의 화합물(59.4mg)의 아세토니트릴 용액(3mL)에 디메틸아민(2.0M 테트라히드로푸란 용액)(0.31mL), 요오드화칼륨(26.2mg), 탄산칼륨(55.6mg)을 첨가하여, 60℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름-메탄올(10:1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올) 및 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(22.6mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 333.2/0.569(Method A); ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 7.45(1H, d, J=7.9Hz), 6.76(1H, d, J=7.9Hz), 4.93(1H, s), 4.66(2H, t, J=8.9Hz), 4.40-4.34(1H, m), 3.90-3.84(1H, m), 3.44(2H, dt, J=2.0, 8.9Hz), 2.87(1H, dd, J=2.4, 11.9Hz), 2.34(1H, dd, J=10.1, 11.9Hz), 2.34(6H, s), 1.35(3H, d, J=7.3Hz).

실시예 23 내지 26

실시예 22에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 23 내지 26의 화합물을 얻었다.

[표 56]

실시예 27

(3aS,7aR)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 28

(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 7의 화합물(30.0mg)을 하기 조건에서 광학 분취하여, 표제 화합물(실시예 27: 12.2mg-제1 피크: 15.3min, 실시예 28: 8.1mg-제2 피크: 16.4min)을 얻었다.

칼럼: CHIRALPAK(상표 등록) IG; 용매: A액: 클로로포름, B액: 2-프로판올; 이동상 조건: A/B=9/1; 유속: 5mL/min; 검출 UV: 254nm; 칼럼 온도: 40℃

[표 57]

실시예 29 및 30

실시예 1에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 29 및 30의 화합물을 얻었다.

[표 58]

실시예 31

cis-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 29의 화합물(100mg)의 메탄올/테트라히드로푸란 용액(1.5mL/1.2mL)에 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란(0.121mL), 아세트산(0.172mL)과 시아노수소화붕소나트륨(94mg)을 첨가하여, 60℃ 하에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름/에탄올(3/1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(77mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 373.3/0.585(Method A); ¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 7.72(1H, s), 7.27(1H, d, J=8.5Hz), 6.79(1H, d, J=8.5Hz), 4.61-4.53(1H, m), 4.41-4.25(4H, m), 3.98-3.92(1H, m), 3.49-3.41(1H, m), 2.75-2.67(1H, m), 2.45-2.36(1H, m), 2.35-2.27(1H, m), 1.86-1.75(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 0.43-0.37(2H, m), 0.33-0.23(2H, m).

실시예 32

실시예 31에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 32의 화합물을 얻었다.

[표 59]

실시예 33

(3aS,7aR)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 34

(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 31의 화합물(104mg)을 하기 조건에서 광학 분취하여, 표제 화합물(실시예 33: 37mg-제1 피크: 13.0min, 실시예 34: 36mg-제2 피크: 14.9min)을 얻었다.

칼럼: CHIRALPAK(상표 등록) IG; 용매: A액: 클로로포름, B액: 메탄올, C액: 디에틸아민; 이동상 조건: A/B/C=99/1/0.001; 유속: 0.5mL/min; 검출 UV: 280nm; 칼럼 온도: 25℃

[표 60]

실시예 35

(3aS,7aR)-5-시클로프로필-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 36

(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 32의 화합물(85.0mg)을 하기 조건에서 광학 분취하여, 표제 화합물(실시예 35: 37.1mg-제1 피크: 10.7min, 실시예 36: 36.4mg-제2 피크: 12.3min)을 얻었다.

칼럼: CHIRALPAK(상표 등록) IG; 용매: A액: 클로로포름, B액: 메탄올, C액: 디에틸아민; 이동상 조건: A/B/C=99/1/0.002; 유속: 5mL/min; 검출 UV: 280nm; 칼럼 온도: 40℃

[표 61]

실시예 37 내지 43

참고예 14에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 37 내지 43의 화합물을 얻었다.

[표 62-1]

[표 62-2]

실시예 44

참고예 14에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 44의 화합물을 얻었다.

[표 63]

실시예 45 내지 66

실시예 1에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 45 내지 66의 화합물을 얻었다.

[표 64-1]

[표 64-2]

[표 64-3]

[표 64-4]

실시예 67 내지 108

실시예 7 또는 실시예 8에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 67 내지 108의 화합물을 얻었다.

[표 65-1]

[표 65-2]

[표 65-3]

[표 65-4]

[표 65-5]

[표 65-6]

[표 65-7]

[표 65-8]

실시예 109

(3aS,7aR)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 110

(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 98의 화합물(12.0mg)을 하기 조건에서 광학 분취하여, 표제 화합물(실시예 109: 1.5mg-제1 피크: 9.40min, 실시예 110:1.1mg-제2 피크: 10.8min)을 얻었다.

칼럼: CHIRALPAK(상표 등록) IG; 용매: A액: 클로로포름, B액: 메탄올, C액: 디에틸아민; 이동상 조건: A/B/C=99/1/0.002; 유속: 7mL/min; 검출 UV: 280nm; 칼럼 온도: 40℃

[표 66]

실시예 111

[(3aS,7aR)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]아세토니트릴

실시예 112

[(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]아세토니트릴

실시예 100의 화합물(30.0mg)을 하기 조건에서 광학 분할하여, 표제 화합물(실시예 111: 13.8mg-제1 피크: 13.0min, 실시예 112: 12.2mg-제2 피크: 14.5min)을 얻었다.

칼럼: CHIRALPAK(상표 등록) IC; 용매: A액: 클로로포름, B액: 메탄올, C액: 디에틸아민; 이동상 조건: A/B/C=98/1/0.001; 유속: 10mL/min; 검출 UV: 254nm; 칼럼 온도: 40℃

[표 67]

실시예 113

(3aS,7aR)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 114

(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

실시예 99의 화합물(30.0mg)을 하기 조건에서 광학 분할하여, 표제 화합물(실시예 113: 15.4mg-제1 피크: 10.2min, 실시예 114: 13.7mg-제2 피크: 11.3min)을 얻었다.

칼럼: CHIRALPAK(상표 등록) IC; 용매: A액: 클로로포름, B액: 메탄올, C액: 디에틸아민; 이동상 조건: A/B/C=99/1/0.001; 유속: 10mL/min; 검출 UV: 254nm; 칼럼 온도: 40℃

[표 68]

실시예 115 내지 118

실시예 19에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 115 내지 118의 화합물을 얻었다.

[표 69]

실시예 119 내지 124

실시예 21에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 119 내지 124의 화합물을 얻었다.

[표 70]

실시예 125 내지 140

참고예 14에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 125 내지 140의 화합물을 얻었다.

[표 71-1]

[표 71-2]

[표 71-3]

실시예 141 내지 143

참고예 70에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 141 내지 143의 화합물을 얻었다.

[표 72]

실시예 144 내지 147

참고예 72에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 144 내지 147의 화합물을 얻었다.

[표 73]

실시예 148

참고예 75에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 148의 화합물을 얻었다.

[표 74]

실시예 149

참고예 76에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 149의 화합물을 얻었다.

[표 75]

실시예 150

(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-히드록시헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온

실시예 129의 화합물(53.0mg)의 1,4-디옥산 용액(3mL)에 1N 염산(4mL)을 실온에서 첨가하여, 실온 하에서 1시간, 60℃ 하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물(8.0mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 334.1/2.761(Method C); ¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 7.95(1H, s), 7.59(1H, d, J=8.4Hz), 6.74(1H, d, J=8.4Hz), 6.40(1H, d, J=4.9Hz), 5.00-4.85(1H, m), 4.81(1H, td, J=4.4, 9.1Hz), 4.67-4.52(2H, m), 3.98-3.84(2H, m), 3.49-3.43(1H, m), 3.42-3.34(1H, m), 2.77-2.68(1H, m), 2.00-1.90(2H, m).

실시예 151

(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-플루오로헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온

실시예 150(69.0mg)의 디클로로메탄/1,4-디옥산 용액(6mL/9mL)에 디에틸아미노황트리플루오라이드(0.041mL)를 빙랭 하에서 첨가하여, 빙랭 하에서 15분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 빙랭 하에서 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(20.0mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 336.1/2.123(Method C); ¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 8.08(1H, s), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 6.75(1H, d, J=8.4Hz), 5.67(1H, ddd, J=5.0, 6.9, 60.9Hz), 4.94-4.83(1H, m), 4.67-4.54(2H, m), 4.13-3.96(2H, m), 3.68(1H, d, J=12.6Hz), 3.45-3.33(2H, m), 3.22-3.02(1H, m), 2.32-2.14(1H, m).

실시예 152

참고예 75에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 152의 화합물을 얻었다.

[표 76]

실시예 153 및 154

참고예 147에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 153 및 154의 화합물을 얻었다.

[표 77]

실시예 155 및 156

참고예 14에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 155 및 156의 화합물을 얻었다.

[표 78]

실시예 157 및 158

참고예 147에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 157 및 158의 화합물을 얻었다.

[표 79]

실시예 159

참고예 74에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 159의 화합물을 얻었다.

[표 80]

실시예 160

참고예 14에 기재된 방법에 준하고, 대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 160의 화합물을 얻었다.

[표 81]

실시예 161

(3aR,6R,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-메틸테트라히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온

참고예 290(1.0mg)의 테트라히드로푸란 용액(3mL)에 불화테트라부틸암모늄 1.0M 테트라히드로푸란 용액(0.024mL)을 실온 하에서 첨가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(0.6mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 318.1/2.123(Method C); ¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 8.17(1H, s), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 6.75(1H, d, J=8.4Hz), 4.68(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 4.65-4.58(2H, m), 4.46-4.38(1H, m), 4.29-4.21(1H, m), 4.02-3.94(1H, m), 3.65(1H, dd, J=2.6, 9.9Hz), 3.50-3.38(2H, m), 1.38(3H, d, J=6.6Hz).

실시예 162

[(3aS,4R,6aR)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소헥사히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-4-일]아세토니트릴

참고예 285(20.0mg)의 디메틸술폭시드 용액(2mL)에 시안화칼륨(4.0mg)을 실온 하에서 첨가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 또한 시안화칼륨(16.5mg)을 첨가하여, 80℃에서 35분 교반한 후, 불화테트라부틸암모늄 1.0M 테트라히드로푸란 용액(0.204mL)을 실온 하에서 첨가하여, 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(2.4mg)을 얻었다.

LC-MS [M+H]⁺/Rt(min): 343.1/2.090(Method C); ¹H-NMR(DMSO-D₆) δ: 8.27(1H, s), 7.61(1H, d, J=8.4Hz), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 4.82(1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 4.69-4.56(2H, m), 4.49-4.56(2H, m), 4.49-4.41(1H, m), 4.37(1H, dt, J=3.1, 6.2Hz), 4.13(1H, dd, J=5.2, 9.9Hz), 3.72(1H, dd, J=3.3, 10.0Hz3.45-3.36(2H, m), 3.19-3.17(2H, m).

시험예 1

[DYRK 패밀리(DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3)에 대한 활성 저해 시험]

(키나아제 활성의 측정 방법)

키나아제 활성의 측정은 QuickScout Screening Assist(상표) MSA(카나 바이오사이언스사제 시판 키트)를 사용하여, 모빌리티 시프트 어세이(MSA)법에 의해 행하였다. 키나아제 반응의 기질은 키트 부속의 FITC 표지 DYRKtide 펩티드를 사용하였다. 어세이 버퍼[20mM HEPES, 0.01％ Triton X-100(상표), 2mM 디티오트레이톨, pH 7.5]를 사용하고, 기질(4μM), MgCl₂(20mM) 및 ATP(DYRK1A; 100μM, DYRK1B; 200μM, DYRK2; 40μM, DYRK3; 20μM)의 기질 혼합액을 제작하였다. 또한, 키나아제(DYRK1A; 카나 바이오사이언스사제, 카탈로그 No.04-130, DYRK1B, 동사제, No.04-131, DYRK2; 동사제, No.04-132, DYRK3; 동사제, No.04-133)를 어세이 버퍼로 희석하여 효소 용액(DYRK1A; 0.2ng/μL, DYRK1B; 0.08ng/μL, DYRK2; 0.04ng/μL, DYRK3; 0.25ng/μL)을 조제하였다. 피험 화합물의 10mM DMSO 용액으로부터, 10 농도(0.00003mM, 0.0001mM, 0.0003mM, 0.001mM, 0.003mM, 0.01mM, 0.03mM, 0.1mM, 0.3mM, 1mM)로 DMSO로 더 희석하고, 각각을 어세이 버퍼로 25배 희석하여, 약물 용액으로 하였다(4％ DMSO 용액). 약물 용액 혹은 컨트롤 용액(4％ DMSO-어세이 버퍼) 5μL, 기질 혼합액 5μL 및 효소 용액 10μL를 폴리프로필렌제 384웰 플레이트의 웰 중에서 혼합하고, 1시간 실온에서 반응시킨 후, 60μL의 키트 부속의 터미네이션 버퍼를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 계속해서, 반응 용액 중의, 기질(S) 및 인산화된 기질(P)의 양을 LabChip EZ Reader II 시스템(Caliper Life Sciences사제)을 사용하여, 어세이 키트의 프로토콜에 따라서 측정하였다.

(저해 활성의 평가 방법)

「기질」 및 「인산화된 기질」의 각 피크의 높이를 각각 S 및 P라 하고, 또한 블랭크로서 효소 용액 대신에 어세이 버퍼를 첨가한 것을 측정하였다.

피험 화합물의 저해율(％)은 다음 식을 따라서 산출하였다.

저해율(％)=(1-(C-A)/(B-A))×100

단, A, B, C는 각각 블랭크 웰의 P/(P+S), 컨트롤 용액 웰의 P/(P+S), 화합물 첨가 웰의 P/(P+S)를 나타낸다.

또한, IC₅₀값은 저해율과 피험 화합물 농도(대수)의 회귀 분석에 의해 산출하였다.

(평가 결과)

본 발명의 대표 화합물의 DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3에 대한 저해 활성을 표 3에 나타낸다. 키나아제 활성 저해 작용은 IC₅₀값이, 0.01μM 미만을 *** 표시, 0.01μM 이상 0.1μM 미만을 ** 표시, 0.1μM 이상 1μM 미만을 * 표시, 1μM 이상을 -로 나타냈다.

[표 82]

[표 83]

[표 84]

[표 85]

[표 86]

이 결과는, 피험 화합물(본 발명 화합물 (1))이 강한 DYRK 저해 활성을 갖는 것을 나타내고 있다.

시험예 2

[마우스를 사용한 경구 투여에 의한 혈액학적 검사 시험]

본 시험에서는, 8 내지 12주령의 마우스(B6C3F1, 자성, 니혼 찰스 리버)를 사용하였다. 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액 혹은 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시킨 실시예 화합물을 마우스에 10mL/kg으로 단회 혹은 반복 경구 투여하고, 최종 투여 다음날 이후에, 이소플루란 마취 하에서 후대정맥으로부터 채혈한 혈액을 EDTA-2K 도입 체혈관에서 항응고 처리하고, 망적혈구수를 다항목 자동 혈구 분석 장치(Sysmex사제)로 정량하였다.

[평가 결과]

본 발명 화합물이 약효 영역에 있어서 안전성을 나타내는 것을 확인하였다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물은, DYRK1A를 통한 이상한 세포 응답에 관련되어 있는 것이 알려져 있는 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운증, 정신 지체, 기억 장애, 기억 상실, 우울증과 같은 정신·신경 질환, 또한 뇌종양 등의 종양에 대한 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한 DYRK1B의 저해제로서, 췌장암 등의 종양에 대한 예방 또는 치료용 의약품(의약 조성물)으로서 유용하다. 또한 본 발명에 의해 제공되는 화합물은, DYRK2에 대해서는, DNA 손상에 응답하여 p53을 제어하고, 아포토시스를 유도하는 점에서, 뼈흡수 질환 및 골조송증에 대한 예방 또는 치료용 의약품(의약 조성물)으로서 유용하다. 또한 본 발명에 의해 제공되는 화합물은, DYRK3의 저해제로서, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 신장 질환, 뼈흡수 질환 및 골조송증에 대한 예방 또는 치료용 의약품(의약 조성물)으로서 유용하다. 또한, DYRK를 저해하는 화합물로서, 상기 질환에 관한 병태 이미징의 시약이나 기초 실험용, 연구용의 시약에 유용하다.

Claims

하기 식 (1):

[식 중,
A¹은, 산소 원자 또는 질소 원자(=N-)를 나타내고,
A²는, CR^B, CR^CR^D, 산소 원자 또는 NR^A1을 나타내고,
L¹은, 치환되어 있어도 되는 메틸렌, 치환되어 있어도 되는 에틸렌, 치환되어 있어도 되는 메틴, 치환되어 있어도 되는 에탄디일리덴, =N- 또는 NR^A2를 나타내고,
R^A1, R^A2, R^B, R^C 및 R^D는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,
R¹은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,
X는, 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
L²는, 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌을 나타내고,
R^E는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,
Z는, -NR²R³ 또는 -OR⁷을 나타내고,
R⁷은, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 또는 R⁴와 함께 형성되는, 치환되어 있어도 되는 C_1-7알킬렌을 나타내고, 여기에 있어서, R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고,
R²는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, C(O)-R^E, C_3-10시클로알킬, C_2-6알키닐 또는 4 내지 11원의 포화 복소환의 환상기를 나타내고,
R³은, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C(O)-R^E를 나타내고,
R⁴는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,
여기에 있어서, R² 및 R³이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고, 혹은 R³ 및 R⁴가, 각각이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고, 혹은 상기 R², R³ 및 질소 원자로 구성되는 포화 복소환 상의 임의의 탄소 원자 및 R⁴가 하나가 되어, 4 내지 11원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 된다.]로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, Z가, -NR²R³을 나타내고, R² 및 R³이, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C(O)-R^E를 나타내고, 여기에 있어서, R² 및 R³이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, Z가, -NR²R³을 나타내고, R³ 및 R⁴가, 각각이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 탄소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제5항에 있어서, A¹이 산소 원자이며, A²가 메틸렌이며, L¹이 메틸렌인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 식 (1)이 하기 식 (1a):

[식 중,
A²는, 치환되어 있어도 되는 메틸렌 또는 산소 원자를 나타내고,
L¹은, 치환되어 있어도 되는 메틸렌 또는 치환되어 있어도 되는 에틸렌을 나타내고,
L²는, 치환되어 있어도 되는 C_1-4알킬렌을 나타내고,
R² 및 R³은, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C(O)-R^E를 나타내고, 여기에 있어서, R² 및 R³이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고,
R^E는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,
R⁴는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬이다.]로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제7항에 있어서, R² 및 R³이, 각각 독립적으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제7항에 있어서, R² 및 R³이, 이들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 복소환을 형성하는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L²가 C_1-3알킬렌인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 식 (1)이 하기 식 (1b):

[식 중,
A²는, 치환되어 있어도 되는 메틸렌 또는 산소 원자를 나타내고,
L¹은, 치환되어 있어도 되는 메틸렌 또는 치환되어 있어도 되는 에틸렌을 나타내고,
l 및 m은, 각각 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고, 여기에 있어서, l과 m의 합계가 5 이하이며,
n은, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R²는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, C_3-10시클로알킬 또는 C(O)-R^E를 나타내고,
R^E는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,
R^F는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬을 나타내고,
n이 2, 3 또는 4인 경우, R^F는 동일하여도 달라도 되고, 또한 동일 탄소 원자 상의 2개의 R^F가, 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 4 내지 8원의 포화 복소환 또는 3 내지 8원의 포화 탄소환을 포함하는 스피로환을 형성하고 있어도 되고, 혹은 다른 탄소 원자 상의 2개의 R^F가, 결합하여 가교를 형성하고 있어도 된다.]로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제11항에 있어서, R²가, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬 또는 C_3-10시클로알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제11항에 있어서, R²가, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, l 및 m이 각각 독립적으로 1 또는 2인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, Z가, -OR⁷이며, R⁴ 및 R⁷이, 각각이 결합하는 탄소 원자 및 산소 원자와 하나가 되어, 치환되어 있어도 되는 5 내지 8원의 포화 복소환을 형성하는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제15항에 있어서, 식 (1)이 하기 식 (1c):

[식 중,
A²는, 치환되어 있어도 되는 메틸렌 또는 산소 원자를 나타내고,
L¹은, 치환되어 있어도 되는 메틸렌 또는 치환되어 있어도 되는 에틸렌을 나타내고,
p 및 q는, 각각 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고, 여기에 있어서, p와 q의 합계가 5 이하이며,
t는, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R^G는, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C_1-6알콕시 또는 CN기를 나타내고,
t가 2, 3 또는 4인 경우, R^G는 동일하여도 달라도 되고, 또한 동일 탄소 원자 상의 2개의 R^G가, 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 4 내지 8원의 포화 복소환 또는 3 내지 8원의 포화 탄소환을 포함하는 스피로환을 형성하고 있어도 되고, 혹은 다른 탄소 원자 상의 2개의 R^G가, 결합하여 가교를 형성하고 있어도 된다.]로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 이하의 화합물 군에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 7);
cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-메톡시에틸)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 8);
cis-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 9);
cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-에틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 11);
cis-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 14);
cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(프로판-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 15);
cis-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 17);
(3aS,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 19);
(3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 21);
(4S,5R)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-4-메틸-5-[(모르폴린-4-일)메틸]이미다졸리딘-2-온(실시예 23);
(4R,5R)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-4-메틸-5-[(모르폴린-4-일)메틸]이미다졸리딘-2-온(실시예 24);
(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 28);
(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 34);
(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 36);
(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 37);
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-메틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 38);
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-메틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 39);
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(플루오로메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 40);
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(플루오로메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 41);
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-에틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 42);
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-에틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 43);
(4S,5S)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(메톡시메틸)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 44);
(3aR,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)테트라히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 65);
rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 71);
rac-(3aR,7aS)-5-시클로부틸-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 72);
rac-(3aR,8aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 73);
rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 76);
rac-(3aR,7aS)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 77);
rac-(3aR,7aS)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 78);
rac-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 79);
rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 80);
rac-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 81);
rac-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-메틸옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 85);
rac-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-5-(옥세탄-3-일)옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 86);
(3aS,6S,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5,6-디메틸옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 93);
rac-(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 98);
rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 99);
rac-[(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]아세토니트릴(실시예 100);
rac-(3aR,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)헥사히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 102);
rac-[(3aR,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소헥사히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일]아세토니트릴(실시예 103);
rac-(3aR,8aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 104);
rac-(3aR,8aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-2(1H)-온(실시예 105);
rac-[(3aR,8aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로이미다조[4,5-c]아제핀-5(1H)-일]아세토니트릴(실시예 106);
rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 107);
rac-(3aR,7aS)-5-(2,2-디플루오로에틸)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 108);
(3aR,7aS)-5-시클로프로필-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 110);
[(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]아세토니트릴(실시예 112);
(3aR,7aS)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-(2-프로핀-1-일)옥타히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(실시예 114);
(4S,5R)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 115);
(4S,5R)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 116);
(4S,5R)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 117);
(4S,5R)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]-4-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 118);
rac-(3aR,7aR)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 120);
rac-(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 121);
(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 122);
(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6,6-디메틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 124);
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로피라노[3,4-d]이미다졸-6-카르보니트릴(실시예 127);
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-메톡시헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 129);
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-2-옥소옥타히드로피라노[3,4-d]이미다졸-6-카르보니트릴(실시예 131);
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소옥타히드로피라노[3,4-d]이미다졸-6-카르보니트릴(실시예 133);
(3aR,8aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)헥사히드로-1H-옥세피노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 135);
(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-6-에틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 138);
(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일]-6-메틸헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 139);
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일]-6-(플루오로메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 140);
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(히드록시메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 144);
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(히드록시메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 146);
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]디옥솔로[4,5-e][1,3]벤조티아졸-7-일)-6-(히드록시메틸)헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 147);
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-에티닐헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 149);
(3aR,7aR)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-플루오로헥사히드로피라노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 151);
(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 157);
(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-(플루오로메틸)테트라히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 159);
(3aR,6R,6aS)-1-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-6-메틸테트라히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 161); 및
[(3aS,4R,6aR)-3-(7,8-디히드로푸로[3,2-e][1,3]벤조티아졸-2-일)-2-옥소헥사히드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-4-일]아세토니트릴(실시예 162).
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, DYRK가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제.
제20항에 있어서, DYRK가 관여하는 질환이, 전두측두형 인지증, 진행성 핵상성 마비, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 루이소체형 인지증, 혈관성 인지증, 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌증, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운증, 우울증 그리고 이들에 수반하는 정신 지체, 기억 장애, 기억 상실, 학습 장애, 지적 장애, 인지 기능 장해, 경증 인지 장해, 인지증 증상 혹은 뇌종양, 췌장암, 난소암, 골육종, 대장암, 폐암, 뼈흡수 질환, 골조송증, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 신장 질환 또는 뼈흡수 질환인, 치료제 및/또는 예방제.