CZ283965B6 - 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ283965B6
CZ283965B6 CZ95288A CZ28895A CZ283965B6 CZ 283965 B6 CZ283965 B6 CZ 283965B6 CZ 95288 A CZ95288 A CZ 95288A CZ 28895 A CZ28895 A CZ 28895A CZ 283965 B6 CZ283965 B6 CZ 283965B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
bis
disulfide
arh
Prior art date
Application number
CZ95288A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ28895A3 (en
Inventor
Ellen Myra Dobrusin
Howard Daniel Hollis Showalter
William Alexander Denny
Brian Desmond Palmer
Gordon William Rewcastle
Moana Tercel
Andrew Mark Thompson
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ28895A3 publication Critical patent/CZ28895A3/cs
Publication of CZ283965B6 publication Critical patent/CZ283965B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká 2-thioindolových, 2-indolinthionových a polysulfidových sloučenin, 2-selenoindolových, 2-indolinselenonových a selenidových sloučenin obecného vzorce I, IV a XXXII a farmaceutických prostředků na bázi výše uvedených sloučenin. Tyto sloučeniny jsou silnými inhibitory tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGF-TK) a jiných proteinových tyrosin kinas a vykazují protinádorovou účinnost.ŕ

Description

2—Thioindoly, 2—indolinthiony a polysulfidy, jejich selenové analogy a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká 2-thioindolů, 2-indolinthionů a polysulfidů, jejich selenových analogů a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Neočekávaně bylo zjištěno, že výše uvedené sloučeniny jsou silnými inhibitory tyrosin kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGF-TK) a jiných proteinových tyrosin kináz a vykazují protinádorovou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Fosforylace proteinu představuje kritický mechanismus regulace funkce proteinu v dráze transdukce signálu u normálních a transformovaných buněk. Proteinové tyrosin kinázy (PTK) představují důležitou třídu fosforylačních enzymů, které zprostředkovávají tuto signalizaci a tím regulují růst a proliferaci buněk. Proteinové tyrosin kinázy katalyzují přenos terminálního fosfátu z ATP na fenolový zbytek tyrosinu v substrátových proteinech. Některé receptory růstového faktoru, protoonkogeny aonkogenové produkty vykazují aktivitu PTK. Nadměrná nebo nesprávná exprese normálních nebo mutantních kináz může mít za následek ztrátu regulace růstu a neregulovanou proliferaci buněk, spojenou se vznikem zhoubných nádorů. Malé molekuly, které selektivně inhibují tyto enzymy, jsou proto z terapeutického hlediska zajímavé jako mediátory růstu buněk a protinádorová činidla.
U některých nádorů, které jsou závislé na růstovém faktoru, se v dráze transdukce signálu růstového faktoru využívá vlastní tyrosin kinázové aktivity receptoru růstového faktoru pro autofosforylaci a fosforylaci specifických buněčných proteinů, které se podílejí na mitogenezi a proliferaci buněk. Specifické inhibitory proteinových tyrosin kináz již byly identifikovány. Bylo také demonstrováno, že inhibitory tyrosin kináz receptoru růstového faktoru mohou působit terapeuticky jako protinádorová činidla tím, že uvolní PTK z dráhy transdukce signálu. Taková protinádorová účinnost byla demonstrována jak in vitro, tak in vivo. Většina známých inhibitorů tyrosin kinázy je tvořena malými molekulami, podobajícími se styrenu, v nichž je aromatický kruh hydroxylován podobně, jako je tomu u samotného tyrosinu.
Tak například bylo oznámeno, že inhibitor EGF-TK, erbstatin, inhibuje růst buněk humánního epidermoidního karcinomu A431 při hodnotě IC5o - 3,6 pg/ml (J. Antibiot. 1986; 39: 170). Erbstatin také inhibuje růst humánního mammámího karcinomu MCF-7 a některých esophageálních nádorů u lysé myši způsobem, který je závislý na dávce (Eur. J. Cancer 1990: 26 (6) : 722 a japonský patent 03,109,323). Další třída inhibitorů PTK je označována souborným názvem tyrofostiny. Také tyto látky silně inhibují růst buněk A431, závislý na EGF, in vitro (J. Med. Chem. 1989; 32: 2344 aJ. Med. Chem. 1991; 34: 1896). Protinádorová účinnost dvou tyrofostinů byla ověřena in vivo u lysé myši s humánním karcinomem šupinkovitých buněk MH-85 (Cancer Res. 1991; 51: 4430). Protinádorová účinnost in vitro a in vivo proti nádorům A431 u série sulfonylbenzoylnitrostyrenů byla oznámena v J. Med. Chem. 1991; 34: 2328 a účinnost, jakožto inhibitorů TK, byla oznámena v J. Med. Chem. 1991; 34: 2328 a Helv. Chim. Acta 1992; 75: 696.
Jak již bylo uvedeno výše, vynález se mj, týká 2-thioindolů, selenindolů, disulfidů a selenidů. které inhibují proteinové tyrosin kinázy a může se jich použít pro léčení rakoviny. V publikaci Baudin et al., Bull. Chem. Soc. France, sv. 1, 1987, str. 181 až 188, je popsána příprava N-aryl-
1-alkinsulfenamidů a indolin-2-thionů. Není zde uvedena žádná zmínka o inhibici proteinových tyrosin kináz. V publikaci Takase et al., Tetrahedron, sv. 42, 1986, str. 5879 až 5886, je popsána
- 1 CZ 283965 B6 syntéza debrom-8, 8a-dihydroflustraminu. Podobně, v publikaci Palmisano et al., Tetrahedron Letters, sv. 31, 1990, str. 7229 až 8232, je popsána thiokyanatace 3-alkylindolů na 2isothiokyanoderiváty. Konečně v publikaci Woods et al., WO 91/13055 jsou popsány určité aryl- a heteroarylethylenové deriváty. Žádný z citovaných dokumentů se nezmiňuje o inhibici proteinových tyrosin kináz.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu jsou předmětem vynálezu 2-thio(nebo seleno)indoly ajiné podobné sloučeniny, které jsou silnými inhibitory tyrosin kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru a jiných proteinových tyrosin kináz a vykazují protinádorovou účinnost. Tyto sloučeniny jsou tedy v podobě dávkovačích forem užitečné jako inhibitory proteinových tyrosin kináza jako protinádorová činidla. r
Předmětem vynálezu jsou konkrétně 2-thioindoly, 2-indolinthiony a polysulfidy, a jejich selenové analogy obecného vzorce A
(A), kde jedna nebo dvě methinové skupiny vzorce -CH= benzenového kruhu, znázorněného ve vzorci A, mohou být nahrazeny skupinami -N=;
Ri představuje C-vázaný substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH7)nOH, (CH2)nOR, (CH2)„NH2, (CH2)nNHR a (CH2)nNRR;
R2 představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCOR, (CH2)nSO2R, (CH2)nSO2NRR, (CH2)nSO2NHR, CH=CHCOOH, (CH2)n CH-COOH,(CH2)nCH-COOH, (CH2)nCONH2,
OH NH2 (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH2)nCONHPhR nebo SO2Y, kde Ph představuje fenyl, n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
Y představuje cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR nebo NHR;
- 7 CZ 283965 B6
Rg představuje skupinu vzorce S, SH, SoX nebo SoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce A; nebo skupinu vzorce Se, SeH, SeoX nebo SeoQ, kde o představuje číslo shodnotou 1, 2 nebo 3 aX představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-selenoindolylový zbytek obecného vzorce A; a přerušované čáry představují přídavné vazby, z nichž je vždy přítomna pouze jedna, přičemž vzniklá dvojná vazba je endocyklická, pokud je zbytek Rg jednomocný, a exocyklická, pokud je zbytek Rg dvojmocný;
ajejich farmaceuticky vhodné soli, s vyloučením souboru sloučenin, zahrnujícího
2-(2-thioxo-3-indo 1 iny l)octovou kyše 1 i nu,
2- ( l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)octovou kyselinu, methyl-2-(2-thioxo-3-indolinyl)acetát, ethyl-2-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)acetát, bis[methylindolinyl-3-acetát-(2)]disulfid, bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid, bis[methylindolyl-3-acetát-(2)]trisulfid, bis[l-methylindolyl-3-octová kyselina—(2)]disulfíd,
3- butyl-l-methyl-l,3-dihydroindol-2-thion,
3-butyl-l ,5-dimethyl-l ,3-dihydroindol-2-thion, methylester (2-methylsulfanyl-lH-indoI-3-yl)octové kyseliny a 2,2'-dithiobis[3-butyl-l-methyl-lH-indol].
Do rozsahu obecného vzorce A spadají 2-thioindoly, 2-indolinthiony, polysulfidy, 2-selenoindoly, 2-indolinselenony a selenidy obecného vzorce I, IV a XXXII
Ha (I), i
(IV), (XXXII) .
kde jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený u obecného vzorce A.
Indolinthionové sloučeniny obecného vzorce IV představují tautomery sloučenin obecného vzorce I, kde R4 představuje SH a indolinselenonové sloučeniny obecného vzorce XXXII představují tautomery sloučenin obecného vzorce I, kde R4 představuje skupinu SeH. Do rozsahu vynálezu spadají thionové sloučeniny obecného vzorce IV a selenonové sloučeniny obecného vzorce XXXII, ať již se vyskytují v racemické formě nebo ve formě optických isomerů. Thionové nebo selenonové sloučeniny, vyrobené v (+)-formě, je možno štěpit na odpovídající (+)a (-)-enantiomorfní optické isomery o sobě známými konvenčními postupy, jako je frakční krystalizace jejich solí s opticky aktivními kyselinami, separace isomerů chirální chromatografií nebo chirální katalytickou redukcí jejich prekurzorů.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek pro potlačování chorob, závislých na proteinové tyrosin kináze u savců, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství 2-thioindolu, 2-indolinthionu nebo polysulfidu nebo jeho selenového analogu obecného vzorce A
(A), kde jedna nebo dvě methinové skupiny vzorce -CH= benzenového kruhu, znázorněného ve vzorci A, mohou být nahrazeny skupinami -N=;
Ri představuje C-vázaný substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH2)nOH, (CH2)nOR, (CH2)nNH2, (CH2)nNHR a (CH2)nNRR;
R2 představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH2)nCOOH. (CH2)nCOOR, (CH2)nCOR, (CH2)nSO2R, (CH2)nSO2NRR, (CH2)nSO2NHR, CH=CHCOOH, (CH2)n CH-COOH, (CH2)nCH-ČOOH, (CH2)„CONH2,
OH NH2 (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRŘ, (CH2)„CONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH2)nCONHPhR nebo SO2Y, kde Ph představuje fenyl;
n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
Y představuje cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR nebo NHR; a
- 4 CZ 283965 B6
R4 představuje skupinu vzorce S, SH, SOX nebo SOQ, kde Q představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, alkylskupinu s I až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce A; nebo skupinu vzorce Se. SeH, SeoX nebo SeoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 aX představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-selenoindolylový zbytek obecného vzorce A; a přerušované čáry představují přídavné vazby, z nichž je vždy přítomna pouze jedna, přičemž vzniklá dvojná vazba je endocyklická, pokud je zbytek R4 jednomocný, a exocyklická, pokud je zbytek R4 dvojmocný, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Tento farmaceutický prostředek se hodí pro inhibicí proteinových tyrosin kináza pro potlačování nádorů.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek pro léčbu aberantního růstu buněk u savců, jehož podstataspočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství 2-thioindolu, 2-indolinthionu nebo polysulfidu nebo jeho selenového analogu obecného vzorce A
(A), kde jedna nebo dvě methinové skupiny vzorce -CH= benzenového kruhu, znázorněného ve vzorci A, mohou být nahrazeny skupinami -N=,
Ri představuje C-vázaný substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CFj, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH2)nOH, (CH2)nOR, (CH2)nNH2, (CH2)nNHR a (CH2)nNRR;
R2 představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCOR, (CH2)nSO2R, (CH2)nSO2NRR, (CH2)nSO2NHR, CH-CHCOOH. (CH2)n CH-COOH, (CH2)nCH-COOH, (CH2)nCONH2,
OH NH2 (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH2)„CONHPhR nebo SO2Y, kde Ph představuje fenyl;
n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
- 5 CZ 283965 B6
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
Y představuje cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 5 skupinou vzorce COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR nebo NHR; a
R4 představuje skupinu vzorce S, SH, SoX nebo SoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo 10 imidazolu, a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce A; nebo skupinu vzorce Se. SeH, SeoX nebo SeoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 aX představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-selenoindolylový zbytek obecného vzorce A; a přerušované čáry představují přídavné vazby, z nichž je vždy přítomna pouze jedna, přičemž vzniklá dvojná vazba je endocyklická, pokud je zbytek R4 jednomocný, a exocyklická, pokud je zbytek R4 dvojmocný; nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Bázické a kyselé thioindolové sloučeniny podle vynálezu jsou schopny tvořit farmaceuticky vhodné soli jak s organickými, tak s anorganickými kyselinami a/nebo bázemi. Tyto soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Jako příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu malonovou, kyselinu salicylovou, kyselinu jablečnou, kyselinu 25 fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu askorbovou, kyselinu maleinovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu isethionovou apod. Jako příklady bází, které se hodí pro tvorbu solí, je možno uvést uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, amoniak, triethylamin, triethanolamin apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, IV a XXXII je možno vyrobit postupy, které jsou znázorněny v reakčních schématech 1 až 11.
Schéma 1
V
Symboly Ri až R3 ve schématu 1 mají význam, uvedený u obecného vzorce I. Oxidací 3substituovaného indolu obecného vzorce II ve směsi dimethylsulfoxidu a chlorovodíku se v dobrém výtěžku získá 3-substituovaný indolin-2-on obecného vzorce III, který se thiuje
-6CZ 283965 B6 (přednostně působením pentasulfidu fosforečného a hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného) na 3-substituovaný 2-indolinthion obecného vzorce IV. Tuto sloučeninu je možno převést na odpovídající disulfid obecného vzorce V působením mírného oxidačního činidla (například chloridu železitého). V roztoku také dochází kjejí spontánní oxidaci na sloučeninu 5 obecného vzorce V vzduchem.
Schéma 2
Symboly Rt až R3 ve schématu 2 mají význam, uvedený u obecného vzorce I. Působením 10 chloridu simého S2CI?, na 3-substituovaný indol obecného vzorce II se získá směs dimemích sulfidů obecného vzorce VI, kde n představuje číslo 1 až 3. Tato směs se může rozdělit chromatograficky, nebo se může účelněji redukovat na 2-indolinthion obecného vzorce IV působením mírného redukčního činidla, přednostně tetrahydroboritanu sodného (natriumborhydridu).
Schéma 3
Symboly R] až R3 ve schématu 3 mají význam, uvedený u obecného vzorce I, a R představuje skupinu vzorce (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOX, (CH2)nCONHX, (CH2)nSO2X nebo (CH2)„SO2NX. kde n představuje číslo s hodnotou 0 až 4 a X má význam, uvedený u obecného vzorce I. Působením diesteru na 2-indolinon obecného vzorce VII se ve slušném výtěžku získá isatylidenová sloučenina obecného vzorce VIII, kterou lze hydrogenovat za kyselých podmínek io na 3-substituovaný indolin-2-on obecného vzorce III. Požadovaná sloučenina se získá stejným zpracováním, jaké je znázorněno ve schématu I.
-8CZ 283965 B6
Schéma 4
XI
Symboly R| až R4, R a X ve schématu 4 mají význam, uvedený u obecného vzorce I (stím rozdílem, že X nepředstavuje atom vodíku). V kruhu substituované oxindoly je možno vyrobit 5 lithiací příslušně substituovaných derivátů o-toluidinu za použití oxidu uhličitého jak k ochraně dusíku, tak jako elektrofilního činidla (Katritzky, Fan, Akutagawa, Wang, Heterocycles 1990: 30: 407). 2-indolinony obecného vzorce VII se mohou thiovat (přednostně působením pentasulfidu fosforečného a hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného) za vzniku 2indolinthionů obecného vzorce IX. Tyto sloučeniny je možno deprotonovat (obvykle za použití 10 natriumhydridu v tetrahydrofuranu) a převést působením isokyanátu na 3-substituované 2indolinthiony obecného vzorce IV (kde R2 představuje skupinu vzorce CONHX). Tyto sloučeniny je potom možno převést na odpovídající disulfidy obecného vzorce V způsobem, znázorněným ve schématu 1,3-substituované 2-indolinthiony obecného vzorce IV se mohou také podrobit reakci s alkylačním činidlem (obvykle alkylhalogenidem vzorce R-halogen) za vzniku 15 sloučenin obecného vzorce X (kde R4 představuje zbytek X). Reakcí sloučenin obecného vzorce
V se sloučeninou obecného vzorce XSH se získají směsné disulfidy obecného vzorce XI (kde R4 představuje skupinu vzorce SSX).
Schéma 5
n-BuLi
CS2, H‘
NaBH4
ÍO]
Symboly Rt a R3 ve schématu 5 mají význam, uvedený obecného vzorce I, a Y představuje nižší alkylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu 5 nebo imidazolu, který je popřípadě substituován nižší alkylskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce CONHR, OR, O nebo NHR. Na 2-sulfonylmethylanilin obecného vzorce XII se působí nejprve n-butyllithiem a potom sirouhlíkem, a tak se získá disulfid obecného vzorce XIII, který lze redukovat působením slabého redukčního činidla (přednostně natriumborhydridu) na 2-indolinthion obecného vzorce XIV.
Schéma 6
XVI
Symboly R[ a R3 ve schématu 6 mají význam, uvedený obecného vzorce I. Deprotonací substituovaného 2—indolinthionu obecného vzorce IX (obvykle natriumhydridem v tetrahydrofuranu) a následující reakcí s acylazidem se získá 3-acylsubstituovaný 2-indolinthion obecného
- 10CZ 283965 B6 vzorce XV, kde R5 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo skupinou vzorce CONHR, OR, NHR nebo NRR. Sloučeninu obecného vzorce XV je možno převést na disulfid obecného vzorce XVI oxidají za mírných podmínek (obvykle působením jodu nebo peroxidu vodíku).
Schéma 7
XVII
XIX
XVIII
Symbol R ve schématu 7 má význam, uvedený u obecného vzorce I. Substituovaná aromatická nebo heteroaromatická kyselina (například sloučenina obecného vzorce XVII) se převede na odpovídající chlorid kyseliny (přednostně působením thionylchloridu) a potom na odpovídající acylazid (například sloučeninu obecného vzorce XVIII) působením azidu sodného. Přesmyk na isokyanát (například sloučeninu obecného vzorce XIX) se provádí v inertním rozpouštědle (přednostně toluenu nebo xylenu). Tento isokyanát (například sloučenina obecného vzorce XIX) se převede na disulfid (sloučeninu obecného vzorce XX) reakcí se sodnou solí l-methyl-2indolinthionu způsobem, znázorněným ve schématu 4. Ve vhodných případech se hydrolýzou esteru obecného vzorce XX (kde R znamená methoxykarbonylskupinu) působením slabé báze (přednostně uhličitanu draselného) získá odpovídající kyselina obecného vzorce XX (kde R představuje karboxyskupinu).
- 11 CZ 283965 B6
Schéma 8
COCl; toluen
XXI
Í) SOCI; ii) r6r7nh
XXII
v
Symboly R| a R2 ve schématu 8 mají význam, uvedený u obecného vzorce I, a každý ze symbolů Rů a R? představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo benzenový kruh, který je popřípadě substituován až 2 skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu obecného vzorce CONHR, OR, NHR a NRR. 2-chlor1-methylindol-3-karbonylchlorid, který se vyrobí buď z indolin-2-onu a fosgenu, nebo z 2ío chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce XXI a thionylchloridu, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNRíR7 nebo jeho solí v inertním rozpouštědle (přednostně 1,2-dichlorethanu nebo dichlormethanu) a, je-li to zapotřebí bází, za vzniku amidu obecného vzorce XXII. Tato sloučenina se zahřívá s lithiuthiomethoxidem vzorce MeSLi v polárním aprotickém rozpouštědle (přednostně dimethylacetamidu) pod inertní atmosférou za vzniku 15 intermediámího thiolkarboxamidu, který se oxiduje (přednostně peroxidem vodíku) na požadovaný disulfid obecného vzorce V.
- 12 CZ 283965 B6
Schéma 9
Ri CONHRg
i) MeSLi h [ X— SMe
* ii) 10] R,
Symboly R|, R2, R3 a R ve schématu 9 mají význam, uvedený u obecného vzorce I. Reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce XXIII s aminem se získá amid obecného vzorce XXIV, kde Rg představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo benzenový kruh, který je popřípadě substituován až 2 skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího karboxyskupinu. hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu obecného vzorce CONHR, OR, NHR a NRR. Sloučeninu obecného vzorce XXIV je možno převést na 2-thioindol obecného vzorce XXV lithiací a rozkladem působením methylsulfidu, načež se provede hydrolýza za bázických podmínek (přednostně za použití uhličitanu draselného). 2-thioindol obecného vzorce XXV je možno převést na požadovaný disulfid obecného vzorce V dealkylací (přednostně působením lithiumthiomethoxidu) a mírnou oxidací (přednostně působením jodu nebo peroxidu vodíku). Sloučeninu obecného vzorce XXV je také možno alkylovat alkylhalogenidem, například sloučeninou obecného vzorce R9C1, kde R9 představuje nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo benzylskupinu, která je substituována až 2 skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu obecného vzorce CONHR, OR, NHR a NRR, za přítomnosti báze (přednostně uhličitanu draselného).
- 13 CZ 283965 B6
Schéma 10
VII
XXVI
NaCiO2
NaH2PO4
2-methyl-2-bueen ,, vod .p-dioxan
MeSeLi/
DMA/25eC
SeH
N2BO3 I
CO2t-Bu
Symbol R| ve schématu 10 má význam, uvedený u obecného vzorce I, a každý ze symbolů R^ a R7 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo benzenový kruh, který je 5 popřípadě substituován až 2 skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu obecného vzorce CONHR, OR, NHR a NRR. R3 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a X představuje kterýkoliv halogen, přednostně brom nebo chlor. Substituovaná 2-halogen-3-indolkarboxylová kyselina obecného vzorce XXVII, která se vyrobí oxidací odpovídajícího substituovaného 3-karboxaldehydu. se nechá 10 reagovat s aminem obecného vzorce HNRoR? nebo jeho solí v inertním rozpouštědle (přednostně
- 14 CZ 283965 B6
1,2-dichlorethanu nebo dichlormethanu) a bází (je-li to zapotřebí) za vzniku amidu obecného vzorce XXX. Tato sloučenina se nechá reagovat s lithimthiomethoxidem v polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylacetamidu, za vzniku intermediálního selenolkarboxamidu, který se oxiduje peroxidem vodíku nebo sloučeninou vzorce NaBO4 za vzniku požadovaného diselenidu obecného vzorce XXIX. Alternativně se může na intermediální amid obecného vzorce XXX, kde R3 představuje atom vodíku, působit halogenalkylaminem nebo jeho solí, kde Q představuje atom chloru, bromu nebo jodu, přednostně atom chloru, aRg a R9 mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž přednostně Rg a R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu a n znamená číslo s hodnotou 1 až 4, v polárním rozpouštědle (přednostně acetonu), a bezvodým uhličitanem kovu (přednostně uhličitanem česným) za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXXI, který se převedena diselenid obecného vzorce XXIX stejným způsobem, jaký je popsán výše v souvislosti s reakcí meziproduktu obecného vzorce XXX. Kromě toho se může intermediámí kyselina obecného vzorce XXVII převést na terc.butylester substituované 2-halogen-3-indolkarboxylové kyseliny obecného vzorce XXVIII, který je dále možno nechat reagovat s lithiumthiomethoxidem způsobem, popsaným výše (v souvislosti s reakcí meziproduktu obecného vzorce XXX), za vzniku požadovaného substituovaného diselenidu obecného vzorce XXIX, kde R2 představuje skupinu vzorce COOterc. arylbutyl.
Schéma 11
Symboly Ri až R3 ve schématu 11 mají význam, uvedený u obecného vzorce I. Reakcí 3substituovaného indolu obecného vzorce II s chloridem simým se získá diselenid obecného vzorce XXIX.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu, které jsou bázické, mohou tvořit soli s kyselinami, a ty, které jsou kyselé, mohou tvořit soli s bázemi. Všechny tyto soli spadají do rozsahu vynálezu a je možno je vyrábět konvenčními metodami. Tak například je možno je vyrábět jednoduše tak, že se kyselá složka uvede do styku s bázickou složkou, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí, podle toho, jak je to vhodné. Soli se izolují buď filtrací nebo se nejprve vysrážejí a potom odfiltrují, nebo se odpaří rozpouštědlo. V případě vodných roztoků je také možno použít lyofilizace.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro terapeutické použití při potlačování chorob savců, které jsou závislé na tyrosin kináze. Choroby, závislé na tyrosin kináze, zahrnují hyperproliterativní poruchy, které jsou iniciovány a/nebo udržovány abnormální enzymatickou aktivitou tyrosin kinázy. Inhibitory tyrosin kinázy mohou mít proto propěšný terapeutický účinek proti poruchám, spojeným s abnormálním růstem buněk, jako jsou různé druhy rakoviny, ateerosklerózy, angiogeneze (například růst/metastázování nádorů a diabetická rethinopathie), virové choroby (například infekce HIV) apod.
Choroby, závislé na tyrosin kináze, zahrnují dále kardiovaskulární choroby, spojené s abnormální enzymatickou aktivitou tyrosin kinázy. Z toho důvodu mohou mít inhibitory tyrosin kinázy
- 15 CZ 283965 B6 příznivý terapeutický vliv na kardiovaskulární choroby, jako je restenóza. Je třeba chápat, že restenóza je uvedena pouze jako příklad kardiovaskulární choroby, závislé na tyrosin kináze. Odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že existuje řada dalších kardiovaskulárních chorob, které jsou závislé na tyrosin kináze.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat bud’ orálně nebo parenterálně, nebo topicky ve formě očních kapek v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přičemž tato dávka může být podána najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. V konkrétních situacích může však ošetřující lékař stanovit i dávkování, které leží vně výše uvedeného rozmezí.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat ve formě mnoha různých dávkovačích forem. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno kombinovat s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a vzniklé směsi zpracovávat na tablety, kapsle, pastilky, tvrdé), prášky, spreje, elixíry, sirupy, injekční roztoky, oční kapky apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla.
Pro orální podávání se používá tablet, obsahujících různé excipienty, jako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu s různými bubřidly, jako je škrob, přednostně bramborový nebo tapiokový škrob, alginová kyselina a některé komplexní křemičitany, a dále též s pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Kromě toho se může také používat lubrikačních činidel, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Posledně uvedené látky jsou často užitečné pro usnadnění tabletování. Látek podobného typu se také používá jako plniv v měkkých a tvrdých želatinových kapslích. Jako přednostní látky, vhodné k tomuto účelu, je také možno uvést laktózu a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání používat vodných suspenzí a/nebo elixírů, může se hlavní účinná přísada kombinovat s různými sladidly, ochucovadly, barvicími činidly, emulgátory a/nebo suspenzními činidly a také s takovými plnivy, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro účely parenterálního podávání se může používat roztoků v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo vodném propylenglykolu, a dále též sterilních vodných roztoků odpovídajících vodorozpustných solí sloučenin podle vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, které byly popsány výše. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a použité kapalné ředidlo by mělo být předem isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukózy. Vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Použitá sterilní vodná média lze snadno vyrobit standardními technologiemi, které jsou známé odborníkům v tomto oboru.
Pro účely topického podávání se vyrábějí zředěné sterilní vodné roztoky (obvyklá koncentrace účinné látky v takových roztocích bývá přibližně v rozmezí od 0,1 do 5 %). Tyto roztoky, které jsou jinak podobné výše popsaným roztokům pro parenterální podávání, se adjustují do nádob, vhodných pro podávání očních kapek.
Ve farmaceutických prostředcích na bázi sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí bude hmotostní poměr nosiče k účinné složce obvykle ležet v rozmezí od 1 : 4 do 4 : 1 a přednostně od 1 : 2 do 2 : 1. V každém jednotlivém případě však bude zvolený poměr závislý na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné složky, zamýšlené dávkování a konkrétní způsob podávání.
V následující tabulce I jsou uvedeny fyzikální vlastnosti 137 sloučenin, spadajících do rozsahu obecného vzorce I. Jedná se o reprezentativní sloučeniny, které je možno vyrobit některým ze způsobů podle vynálezu.
- 16CZ 283965 B6
Tabulka 1
č. vzorec Ri R2 r3 X t.t. (°C) sumární vzorec Analýza
1 A H CHiCOOH H H 166-168 CioHsNOzS známád
2 A H CH2COOH Me H 150-153 C11HIINO2S známá0
3 A H CHjCOOMe H H 150-152 ChHiiNO2S C,H,N,Se
4 A H CH;COOMe Me H 68-70 c,2h13no2s C.H.N.S
5 A H CHjCOOEt Me H 47-48 C13H|5NO2S C,H,N,S‘
6 A H CH2CONHCH2Ph H H 193-195 Ci7HioN2OS C.H.N.S
7 A H (CH2)2COOH H H 170-173 CnHuNChS C.H.N
8 A H (CH2)2COOH Me H 126-128,5 C12H|3NO2S. 0.25H2O C.H.N.S
9 A H (CH2)2COOMe H H 95,5-98 Ci2Hi3NO2S C.H.N.S
10 A H (CH2)2COOEt H H olej C|3H15NO2S C.H.N,S
11 A H (CH2)2COOMe Me H 71-73 C|3H,5NO2S C.H.N.S
12 A H (CH2)2COOEt Me H 61-63 C|4H17NO2S C.H.N.S
13 A H (CH,)2CONHCH2Ph H H 149,5-151 C,8H18NO2S. 0.5H2O C.H.N.S
14 A H (CH2)2CONH2 H H 160-163 CIIH12N2OS C.H.N.S
15 A H (CH2)3COOH H H 132-134 CI2HÍ3NO2S C.H.N.S
16 A H (CH2)3COOH Me H 144-146,5 C,3H|5NO2S.H2O C.H.N,S
17 A H (CH2)3COOMe H H 109-110 C|3H|5NO2S C.H.N.S
18 A H (CH2)3COOMe Me H 103-106 C|4H17NO2S C.H.N.S
19 A 7-aza CONHPh Me H 162-164 CI5H|3N3O2S.CH3OH C.H.N.S
20 A 5-C1 CONHPh Me H 312-320 CisHi3C1N2OS HRMS
21 A H CONHPh Me H 149-151 C16HI4N2OS C.H.N.S
22 A H CONHPh Me Me 116-118 C17HI6N2OS C.H.N.S
23 A H CONHPh Me CH2Ph 144-146 C23H20N2OS2 C.H.N.S
24 A H COPh Me H 130-132 C|6H|3NOS C.H.N.S
25 A H COPhpCOOH Me H 282(rozkl.) C17H|3NO3S. 0 25H20 C.H.N
26 A H COPhpCOOMe Me H 164-166 CisHiíNOjS C.H.N.S
27 B H CH2COOMe H - 160-162 C22H20N2O4S2 C.H.N,Sf
28 B H CH2COOMe Me - 130-132,5 C24H24N2O4S2 C.H.N.S
29 B H CHiCOOH H - 196-199 C20H16N7O4S2 známád
30 B H CHjCOOH H s 199-202 C20H16N2O4S3 C.H.N.S
31 B H CH2COOMe H s 130-132 C22H20N2O4S3 C.H.N,Sf
32 B H CH2COOH Me 190-192.5 C22H20N2O4S2 známád
33 B H CH2COOEt Me 117-119 c'26H28N2O4S2 C.H.N.S
34 B H CH2CONHCH2Ph H 200,5-203,5 c34h3I)n4o2s2 C.H.N.S
35 B H CH2CN H 168,5-169,5 C2l)Hi4N4S2(citace)8 C.H.N.S
36 B H (CH2)2COOH H 118-120,5 C22H2UN2O4S2.H2O C.H.N.S
37 B H (CH2)2COOH Me 158,5-160 C24H24N2O4S7 C.H.N.S
38 B H (CH2)2COOEt H 137-139 C26H28N2O4S2 C.H.N.S
39 B H (CH2)2COOMe H 162.5-164 C24H24N2O4S2 C.H.N.S
40 B H (CH2)2COOMe Me 139-141.5 C26H28N7O4S2 C.H.N.S
41 B 5-Me (CH2)2COOH H 91,5-95 C24H24N2O4S2 HRMSC
42 B 5-Me (CH2)2COOEt H 138,5-139 C28H32N2O4S2. 0.5C6H6 C.H.N.S
43 B 6-Me (CH2)2COOH H 126-128 C24H24N2O4S2. 0.5H2O C.H.N.S
44 B 6-Me (CH2)2COOEt H 122-123,5 c28h32n2o4s2 C.H.N.S
45 B 7-Me (CH2)2COOH H 172,5-175 c24h24n2o4s2 C.H.N
46 B 7-Me (CH2)2COOEt H 120-122,5 c,8h32n2o4s2 C.H.N.S
47 B H (CH2)2CONHCH2Ph H 141-144 c36h34n4o2s2 C.H.N.S
48 B H (CH2)2CN H 167-169 C2iHi6N4S2 (citace)8 C.H.N.S
49 B H (CH2)2NO2 H 153-154 C2I>Hi8N4O4S2. 0.5 H2O
- 17 CZ 283965 B6
Tabulka 1 - pokračování
č. vzorec Rl r2 r3 X t.t. (°C) sumární vzorec Analýza1
50 B H (CH2)2CONH2 H 101 (rozkl.) C22 H22N4O2S2. 0.5 H2O C.H.N.S
51 B H (CH2)2CONHMe H 162,5-164 C24H26N4O2S2 C,H,N,S
52 B H (CH2)2CONHOMe H 176-178 C24H26N4O4S2 C.H.N.S
53 B H (CH2)2CONMe2 H 179-180 C26H3oN402S2 C.H.N.S
54 B H (CH2)2CONH(CH2)2Ph H olej C3aH3sN4O2S2 HRFABMS
55 B H (CH2)2CONHCH2Ph{4- COOMe) H 151-153 C.ioH38N4O6S2 C.H.N.S
56 B H (CH2)2CONHCH2Ph{4COOH! H 135,5-138,5 (rozkl.) C38H34N4OsS2.H2O C.H.N.S
57 B H (CH2)2CONHCH2Ph{3- OH,4—COOMe) H 183-185 C40H38N4OBS2 C.H.N.S
58 B H (CH2)2CONHCH2Ph{3- OH,4-COOH} H 160-163,5 (rozkl.) C38H34N4OBS2.H20 C.H.N.S
59 B H (CH2)2CONHPh H 114 (rozkl.) C34H30N4O2S2.0.5H2O C.H.N.S
60 81 H NHAc H 140-144* (rozkl.) 154,5-157,5* (rozkl.) C40H40N6O4S2. 0.5H2O C40H40N6O4S2 C.H.N.S C.H.N.S
61 81 H NHCOCFj H 160-164 (rozkl.) C40H34F6N6O4S2. 0.5H2O C.H.N.S
62 81 H nh2 H 147-150 (rozkl.) C36H36N6O2S2. 0.5H2O C.H.N.S
63 81 H OAc H 120-124 (rozkl.) C4oH34N40řS2 C.H.N.S
64 81 H OH H 120-125 C3eH34N4O4S2 C.H.N.S
65 B H (CH2)3COOH H 141-143,5 C24H24 N2O4S2. 0.5H2O C.H.N.S
66 B H (CH2)3COOH Me 106,5-109,5 C26H28 N2O4S2· 2AcOH C.H.N.S
67 B H (CH2)3COOMe H 91-93 C26H2SN2O4S2 C.H.N.S
68 B H (CH2)3COOMe Me 112-113 C28H32 N2O4S2 C.H.N.S
69 B H (CH2)3CONHCH2Ph H 98,5-101 C38H38N4O2S2 C.H.N.S
70 B H CONHPh Me 187-188 C32H26N4O2S2 C.H.N.S
71 B H CONHPh Et 200-202 C34H30N4O2S2 C.H.N.S
72 B 4-C1 CONHPh Me 225-228 C32H24C12N4O2S2 C.H.N.CI
73 B 5-Cl CONHPh Me 214-216 C32H24CI2N4O2S2 C.H.N.S
74 B 7-C1 CONHPh Me 232-234 C32H24C12N4O2S2 C.H.N.CI
75 B 4-Me CONHPh Me 237-239 C34H3oN402S2 C.H.N.S
76 B 5-Me CONHPh Me 231-234 C34H30N4O2S2 C.H.N.S
77 B 6-Me CONHPh Me 192-195 C34H30N4O2S2 C.H.N.S
78 B 7-Me CONHPh Me 221-223 C34H3oN402S2 C.H.N.S
79 B 4-OMe CONHPh Me 225-228 C34H30N4O2S2 C.H.N.S
80 B 5-OMe CONHPh Me 161-164 C34H5(|N4O2S2 C.H.N.S
81 B 6-OMe CONHPh Me 197-200 C34H3oN402S2 C.H.N.S
82 B 7-OMe CONHPh Me 205-206 c34h3()n4o2s2 C.H.N.S
83 B 7-aza CONHPh Me 197-198 CjoH24Nó02S2 C.H.N.S
84 B 5-CF3 CONHPh Me 214-216 C34H24F6N4O2S2 C.H.N.S
85 B 6-CI CONHPh Me 243-245 C32H24C12N4O2S2 C.H.N.S
86 B 5-NO2 CONHPh Me 236-240 C32H24N6O6S2. 2H2O C.H.N
87 B 5-F CONHPh Me 205-207 C32H24F2N4O2S2 C.H.N.S
88 B 5-CN CONHPh Me 221-224 C34H24N6O2S2. 0.5H2O C.H.N.S
89 B 5-Br CONHPh Me 219-221 C32H24Br2N4O2S2 C.H.N.S
90 B 4-OAc CONHPh Me 194 C36H3oN40ftS2 HRFABMS
91 B 5-OAc CONHPh Me 147-150 C3ftH3oN406S2. 0.5H2O C.H.N.S
92 B 5-OH CONHPh Me 185-187 C32H26N4O4S2.H2O C.H.N
93 B 6-OAc CONHPh Me 219-222 C36H30N4O6S2 C.H.N.S
94 B 6-OH CONHPh Me 185-187 C32H26N4O4S2 HRMS
95 B 7-OAc CONHPh Me 212-214 C3(,H3i1N4O6S2. 0.5H2O C.H.N.S
96 B 7-OH CONHPh Me 206-207 C32H26N4O4S2 C.H.N.S
97 B H CONHMe Me 162-165 C22H22N4O2S2 HRMS
98 B H CONHCH2Ph Me 145-147 C34H3()N4O2S2 C.H.N.S
99 B H SO2Php-Me H 230-233 c3„h24n2o4s4 C.H.N.S
100 B H COPh Me 199-202 C32H24N2S2O2 C.H.N.S
101 B H COPhpCOOH Me 241-246 C14H24N2S2O6. 1.5H2O C.H
102 B H COPhpCOOMe Me 200-203 C36H28N2O6S2 C.H.N.S
103 B H Me Me 113-115 C2oH2«NjS2 C.H.N.S
104 B H CONHPh{4-COOMe) Me 184-186 C36H30N4O6S2 H2O C.H.N.S
105 B H CONHPh{4-COOH) Me 221 C34H26N4O6S2. 0.5H2O C.H.N.S
106 B H CONHPh(3-COOMe} Me 193-195 C36H3oN406S2 C.H.N.S
107 B H CONHPh {3-COOH} Me 219-220 C34H26N4O6S2 C.H.N.S
- 18 CZ 283965 B6
Tabulka 1 - pokračování
č. vzorec R1 r2 r3 X t.t. (°C) sumární vzorec Analýza
108 B H CONHPh {2-COOMe} Me 179-181 C36H3oN406S2 C.H.N.S
109 B H CONHPh {2-COOH} Me - 184-186 C34H26N4O6Sj C.H.N.S
110 B H CONHCH2Ph(4COOMe} Me • 178-180 C3sH34N4O6S2 C.H.N.S
111 B H CONHCH2Ph{4-COOH) Me - 178-180 C36H30N4O6S2. 1.5H2O C.H.N.S
112 B H CONHCH2COOH Me - 196-198 C24H22N4O6S2 C,H,N,S
113 B H CON(Me)Ph Me - 158-163 C34H31N4S2O2 C.H.N.S
114 B H CONHCH2CH(OH)CH2O H CONHCH2CH2NMe2 Me - 198 C26H3oN406Sj C.H.N.S
115 B H Me - 163,5-165 C28H36N6O2S2 C.H.N.S
116 B H CONH—1—pyridyl Me - 226-229 C30H24N6O2S2 C.H.N.S
117 B H CONH-3-pyridyl Me - 257-260 C30H24N6O2S2 C,H,N,S
118 B H conh2 Me - 186-188 C20HI8N4O2S2. 0.5H2O C.H.N.S
119 B H CONMe2 Me - 96-102 C24H26N4O2S2· 0.5H2O C.H.N
120 B H CN Me - 205-207 C2oH|4N4S2 C.H.N.S
121 B H COMe Me - 178,5-179.5 C22H20N2O2S2. 0.5H2O C.H.N.S
122 B H CONH-2-pyridyl Me - 270-272 C30 H24N6O2S2. 0.25H2O C.H.N.S
123 B H CONH-furyl Me - 175-176 C28H2oN204S2
124 B H CONH-thienyl Me - 183 (rozkl.) C28H22N4O4S2. 0.5H2O C.H.N
125 B H CONHCHiPh H - 203-205 C32H26N4OjS2 C.H.N.S
126 B H CONHPh H - 220-222,5 C30H22N4O2S2 C.H.N.S
127 B H CONHMe H - 232-236 C20HI8N4O2S2 C.H.N.S
128 B H CONHPh (CH2)3NMe2 - 165 C28H36N6O2S2 C.H.N.S
H CONHMe
CH3
H CONH(CH2)2NEt2CH
H CONHCH3H
H CONH(CH2)2NEt2H
H CONHCH3
H NH2[R-(R*,R*)]
H NH2[S-(R*,R*)J (CH2)2NEt2
H
H
Dl
- 187-189 C28H32N2O4Se2. 0.2 H2O C.H.N
- 174 (rozkl.) C2oHi6N204Se2. 0.1 H2O C.H.N
- 225-230 C22H22N4O2Se2. 0.9H2O C.H.N
(rozkl.)
- 160-164 C32H44N6O2Se2.2.0HC1.1.7H2O. C.H.N.C1
- 272-275 C2oHi8N402Se2. 0.9H2O C.H.N
- 257-259 C3oH4UNn02Se,.2.0HČl.H20 C.H.N
(rozkl.)
- 156-157 C32H44N&O2Se2. 0.5H2O C.H.N
- 172-174 C36H36N6O2Se2. 1.5H2O C.H.N
- 171 (rozkl.)
# Diastereomery a Analýza pro všechny uvedené prvky s přesností ±0,4 % b Nekrystalická látka c Molekulární ion v hmotnostním spektru s vysokým rozlišením d Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 io e Takase, S., Uchida, I., Tanaka, H., Aoki, H., Tetrahedron 1986; 42: 5879 f Palmisano, G., Brenna, E., Danieli, B., Lesma, G., Vodopivec, B., Fiori, G., Tet, Lett. 1990; 31: 7229 g Piotrowska, H., Serafín, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 až 638
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
- 19CZ 283965 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
Výroba sloučenin č. 15, 17, 65 a 46 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 1
K. roztoku 4-(3-indolyl)butanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOHJ (2,00 g) v dimethylsulfoxidu (7,0 ml) se při teplotě místnosti za míchání v průběhu 10 minut přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková (16,6 ml). Tento způsob je popsán v Savige. W. E., Fontana A., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976: 599. Po 15 minutách reakce se směs zředí vodou (80 ml) a extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Rozpouštědlo se odstraní atak se získá surová 4—(2oxo-3-indolinyl)butanová kyselina [sloučenina obecného vzorce III, kde Rj aR3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOH] (2,07 g, 96 %) ve formě zelenohnědé pevné látky o teplotě tání 169 až 171 °C (po krystalizaci z vody) (Hinman, R. L. a Bauman, C. P. uvádějí v J. Org. Chem. 1964; 29: 1206 teplotu tání 170 až 171 °C).
K. ledem ochlazenému roztoku výše uvedené surové kyseliny [sloučenina obecného vzorce III, kde Ri a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOHJ (2,05 g) v suchém methanolu (50 ml) se za míchání přikape acetylchlorid (10 ml) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní apo opakovaném odpaření zmethanolu se získá hnědý olej. Tento olej se rozpustí v trichlormethanu (100 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 100 ml). Rozpouštědlo se odstraní atak se získá surový methyM—(2-oxo-3-indolinyl)butanoát [sloučenina obecného vzorce III, kde Ri a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe] (2,20 g) ve formě oleje. Čistý vzorek ve formě světle žlutého oleje se získá chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2, jako elučního činidla.
’H NMR (CDC13): δ 8,82 (1H, s, NH), 7,24 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,03 (1H, td, J = 7,6, 0,8 Hz, ArH), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,65 (3H, s, COOCH3), 3,49 (1H, t, J = 6,0 Hz, H-3), 2,34 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO), 2,00, 1,72 (4 H, 2xm, 3CH,CH,).
I3C NMR (CDCI3): δ 180.23 (s, CONH), 173.57 (s, COOCH3), 141,54, 129,24 (2xs, Ar), 127,97, 124,11, 122,37, 109,80 (4xd, Ar), 51,53 (q, COOCH3), 45,74 (d, C3), 33,83, 29,79, 21,18 (3xt, (CH3)3CO).
Analýza pro Ci3Hi5NO3 . H2O vypoč.: C, 6,45; H, 6,7; N, 5,6 %; nalez.: C, 64,4; H, 6,5; N. 5,7 %.
Roztok výše uvedeného surového esteru [sloučenina obecného vzorce III, kde R| a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe] (0,48 g) v suchém dioxanu (10 ml) se nechá regovat s pentasulfidem fosforečným (0,26 g) a hydrogenuhličitanem sodným (0,36 g) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá pod atmosférou dusíku při 95 °C. Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí dichlormethanem (100 ml) a přefiltruje. Filtrát se promyje vodou, rozpouštědlo se odstraní a zbytek (0,55 g) se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se surový methyl-4-(2thioxo-3-indolinyl)butanoát [sloučenina obecného vzorce IV, kde R| a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMeJ (sloučenina č. 17; 0,18 g, 35%) o teplotě tání po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru 109 až 110 °C.
-20 CZ 283965 B6 'N NMR (CDC13): δ 10,59 (1H, s, NH), 7,31 (1H, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,27 (1H, td, J = 7,7, 0,9 Hz, ArH), 7,14 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,85 (1H, t, J =
5,5 Hz, H-3), 3,64 (3H, s, COOCH3), 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO), 2,26, 2,15, 1,67, 1,46 (4 H, 4xm, 3-CH2CH2).
I3C NMR (CDC13): δ 207,80 (s, CSNH), 173,69 (s, COOCH3), 143,27, 133,85 (2xs, ArH), 128,19, 124,17, 124,02, 110,12 (4xd, ArH), 57,36 (d, C-3), 51,61 (q, COOCHj), 33,92, 32,76, 20,41 (3xt, (CH2)jCO).
Analýza pro Ci3Ni5NO2S vypoč.: C, 62,6; H, 6,1; N, 5,6; S, 12,9 %; nalez.: C, 62,8; H, 5,9; N, 5,7; S, 12,9 %.
Roztok sloučeniny č. 17 (0,39 g) v methanolu se vystaví po dobu 13 dnů působení vzduchu, a potom se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se bis[methylindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe] (sloučenina č. 67; 0,31 g, 80 %) o teplotě tání po krystalizací ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové 91 až 93 °C.
‘N NMR (CDCI3): δ 8,19 (1H, s, NH), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,24 (1H, ddd, J = 8,2, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,12 (1H, ddd, J = 8,0, 6,9, 1,4 Hz, ArH), 3,56 (3H, s, COOCH3), 2,67, 2,18 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, CPLCHzCPLCO), 1,85 (2H, quin, J = 7,4 Hz, CHjCFLCHjCO).
13C NMR (CDCh): δ 174,02 (s, COOCHj), 137,29, 127,49, 125,99 (3xs, ArH), 124,21 (d, ArH), 123,70 (s, ArH), 119,95, 119,88, 111,08 (3xd, ArH), 51,42 (q, COOCH3), 33,45, 25,67, 23,95 (3xt, (CH2)3CO).
Analýza pro C26H28N2O4S2 vypoč.: C, 62,9; H, 5,7; N, 5,7; S, 12,9 %; nalez.: C, 62,6; H, 6,0; N, 5,5; S, 13,1 %.
Směs sloučeniny č. 17 (0,26 g) v methanolu (10 ml) a uhličitanu draselného (0,55 g) ve vodě (3 ml) se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Potom se ke vzniklé směsi přidá tetrahydroboritan sodný (100 mg), směs se 25 minut míchá a potom zředí vodou (100 ml). Potom se směs extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a vodná fáze se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3 a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Vzniklý extrakt se zkoncentruje za snížené ho tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a petroletheru. Získá se 4-(2-thioxo-3indolinyl)butanová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde R, a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOHJ (sloučenina č. 15; 30 mg, 12 %) o teplotě tání 132 až 134 °C.
Ή NMR (CD3OD): δ 7,34 (1H, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,26 (1H, td, J = 7,7, 1,1 Hz, ArH), 7,12 (1H, td, J = 7,5, 0,8 Hz, ArH), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 2,25 (2H, t, J = 7,5 Hz, CHiCOOH), 2,24, 2,10, 1,55, 1,33 (4 H, 4xm, 3-CH2CH).
Analýza pro C12H|3NO2S vypoč.: C, 61,3; H, 5,6; N, 6,0; S, 13,6 %; nalez.: C, 61,1; H, 6,2; N, 6,1; S, 13,5 %.
Podobně se hydrolýzou sloučeniny č. 67 (která je při 30 °C skončena za 6 hodin a při 20 °C za jeden den) získá bisfindolyl—3—butanová kyselina—{2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V,
-21 CZ 283965 B6 kde Ri a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOHJ (sloučenina č. 65; 30 mg, 20%) o teplotě tání po krystalizaci z vodného methanolu 141 až
143,5 °C.
'H NMR (CD3OD): δ 7,48 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,32 (IH, dt, J = 8,2, 0,7 Hz, ArH), 7,16 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,00 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 2,42 (2H, t, J= 7,6Hz, CH2CO), 1,93 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2), 1,58 (2H, quin, J = 7,5 Hz, CH2CH2CH2CO).
13C NMR (CD3OD): δ 177,52 (s, COOH), 139,31, 128,69, 126,69, 124,84 (4xs, ArH), 124,67, 120,48, 120,27, 112,34 (4xd, ArH), 34,39, 27,24, 24,82 (3xt, (CH2)3COOH).
Analýza pro C24 H24 N2O4S2 H2O vypoč.: C, 60,4; H, 5,2; N, 5,9; S, 13,4 %; nalez.: C, 60,4; H, 5,4; N, 5,9; S, 13,6 %
Výroba sloučenin č. 7, 9, 36 a 39 z tabulky 1
Podobnému zpracování za použití směsi dimethylsulfoxidu a kyseliny chlorovodíkové se podrobí methyl-3(3-indolinyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde R] a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH] (0,93 g). Vzniklý produkt se esterifikuje diazomethanem a potom se provede chromatografie na silikagelu. Získá se methyl-3-(2-oxo-3-indolyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce III, kde Rl a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMe] (0,89 g, 90 %) ve formě žlutého oleje (Julian P. L. a Printy H. C. uvádějí v J. Am. Chem. Soc. 1953; 75: 5301 až 5305 teplotu tání 79 až 80 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,75 (IH, s, NH), 7,22 (2H, m, ArH), 7,03 (IH, ddd, J = 7,8, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 6,91 (IH, dd, J = 7,3, 1,3 Hz, ArH), 3,63 (3H, s, OCH3), 3,54 (IH, t, J = 5,8 Hz, H-3), 2,61-2,20 (4 H, m, 3-CH2CH2).
Analýza pro C]2Hi3NO3 vypoč.: M+ 219,0895.
HRE1MS m/z nalez.: M+ 219,0898.
Na tento ester [sloučenina obecného vzorce III, kde R, a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMeJ (0,89 g) se výše uvedeným způsobem působí pentasulfidem fosforečným. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se olej (0,44 g), který se nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se 2,2'-dithiobis[methyl-3-(3-indolyl)propionát [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMe] (sloučenina č. 39; 62 mg, 6 %) o teplotě tání 162,5 až 164 °C.
‘H NMR (CDC13): δ 8,21 (IH, s, NH), 7,55 (IH, dd, J = 8,0, 0,7 Hz, ArH), 7,25 (2H, m, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 8,0, 5,4, 2,6Hz, ArH), 3,56 (3H, s, OCH3), 2,98, 2,47 (2x2H, 2xt, J = 7,9 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR (CDC13): δ 173,38 (s, COOCH3), 137,25, 127,21, 125,80 (3xs, Ar), 124,30 (d, Ar). 122,79 (s, Ar), 120,10, 119,59, 111,21 (3xd, Ar), 51,56 (q, OCH3), 34,97 (t, CH2CO), 20,27 (t. 3-CH2).
Analýza pro C24H24N2O4S2 vypoč.: C, 61,5; H, 5,2; N, 6,0; S, 13,7%;
- 22 CZ 283965 B6 nalez.: C, 61,4; H, 5,3; N, 6,1; S, 13,7%.
Zbytek, který se získá odpařením matečného louhu, se nechá vykrystalovat ze směsi benzenu a petroletheru. Získá se methyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce IV, kde Ri a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMeJ (sloučenina č. 9; 0,24 g, 25 %) o teplotě tání 96 až 98 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR (CDClj): δ 9,83 (1H, s, NH), 7,29 (2H, m, ArH), 7,16 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3,91 (1H, t, J = 5,4 Hz, H-3), 3,60 (3H, s, OCH3), 2,52 (2H, m, 3CH2), 2,42, 2,11 (2xlH, 2xm, CH2CO).
13C NMR (CDClj): δ 207,26 (s, CSNH), 173,37 (s, COOCH3), 143,24, 133,08 (2xs, Ar), 128,43, 124,35, 124,09, 110,01 (4xd, Ar), 56,45 (d, C-3), 51,68 (q, OCH3), 29,33, 28,19 (2xt, 3CH2CH2).
Analýza pro Ct2H13NO2S vypoč.: C, 61,3; H, 5,6; N, 6,0; S, 13,6 %; nalez.: C, 61,4; H, 5,5; N, 6,0; S, 13,7 %.
Sloučenina č. 9 se hydrolyzuje pomocí směsi uhličitanu draselného, methanolu a vody způsobem popsaným výše, produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, redukuje tetrahydroboritanem sodným a vzniklý produkt se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu, isopropyletheru a petroletheru. Získá se 3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde Ri a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH) (sloučenina č. 7; 25 mg, 22 %) o teplotě tání 170 až 173 °C.
'H NMR (CD3COCD3): δ 11,48 (1H, s, NH), 7,43 (1H, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,30 (1H, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7,15 (1H, t, J = 7,4 Hz, ArH), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3,90 (1H, t. J = 5,3 Hz, H-3), 2,49 (1H, m, CH2CH2CO), 2,37 (2H, m, CH2CH2CO), 2,11 (1H, m, CH2CH2CO).
13C NMR (CD3COCD3): δ 208,48 (s, CSNH), 174,14 (s, COOH), 145,18, 134,55 (2xs, Ar), 129,05, 125,08, 124,30, 110,87 (4xd, Ar), 57,18 (d, C-3), 29,86, 29,25 (2xt, CH2CH2COOH).
Analýza pro ChHhNO2S vypoč.: C, 59,71; H, 5,Ó1;N, 6,33 %; nalez.: C, 59,49; H, 4,97; N, 6,15 %.
Oxidací sloučeniny č. 7 v methanolu vzdušným kyslíkem při 20 °C po dobu 12 dnů a zředěním vzniklé směsi vodou se získá bis[indolinyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R| a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH] (sloučenina č. 36; 30 mg, 30 %) o teplotě tání 118 až 120,5 °C (po krystalizaci z vodného methanolu).
'H NMR (CD3OD): δ 7,47 (1H, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,30 (1H, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,15 (1H, ddd, J = 8,1, 7.1, 1,0 Hz, ArH), 7,00 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 2,74, 2.2 (2x2H, 2xt, J = 8,0 Hz, (CH^COOH).
I3C NMR (CD3OD): δ 176,95 (s, COOH), 139,26, 128,26 126,65 (3xs, Ar), 124,69 (d, Ar), 123,66 (s, Ar), 120,36, 120,20, 112,41 (3xd, Ar), 36,29, 21,22 (2xt, (CH2)2COOH).
Analýza pro C22H20N2O4S2.H2O vypoč.: C, 57,6; H, 4,8; N, 6,1; S, 14,0 %;
nalez.: C, 57,6; H, 5,0; N, 6,1; S, 13,9 %.
Výroba sloučenin č. 3 a 27 z tabulky 1
Podobnou reakcí methyl-2-(2-oxo-3-indolinyl)acetátu [sloučenina obecného vzorce III, kde R| a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe: Takase, S., Uchida, I., Tanaka, H., Aoki, H., Tetrahedron 1986; 42: 5879] (0,13 g) s pentasulfidem fosforeč10 ným se získá methyl-2-(2-thioxo-3-indolinyl)acetát [sloučenina obecného vzorce IV, kde Rt a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe] (sloučenina č. 3; 50 mg, 36 %) o teplotě tání 150 až 152 °C (po krystalizaci z methanolu).
*N NMR (CDC13): δ 10,36 (1H, s, NH), 7,29 (1H, d, J = 7,6Hz, ArH), 7,27 (1H, t, J = 7,8 Hz, 15 ArH), 7,11 (1H, t, J = 7,6Hz, ArH), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,14 (1H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz,
H-3), 3,72 (3H, s, COOCH3), 3,35 (1H, dd, J = 17,0, 4,2 Hz, CH2CO), 2,88 (1H, dd, J = 17,0,
8,5 Hz, CH2CO).
,3C NMR (CDC13): δ 206,59 (s, CSNH), 171,53 (s, COOCH3), 143,10, 133,53 (2xs, ArH), 20 128,45, 124,20, 124,12, 110,07 (4xd, ArH), 53,53 (d, C3), 52,02 (q, COOCH3), 37,94 (t, CH2).
Analýza pro ChHiiNO2S vypoč.: C. 59,7; H, 5,0; N, 6,3; S, 14,5 %;
nalez.: C, 59,9; H, 5,3; N, 6,4; S, 14,4 %.
Roztok sloučeniny č. 3 (0,10 g) ve směsi benzenu a petroletheru (1:1,30 ml) se vystaví dvoudennímu působení vzdušného kyslíku. V kvantitativním výtěžku se získá bis[metylindolyl-3acetát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R( a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe] (sloučenina č. 27 z tabulky 1) o teplotě tání 160 30 až 162 °C (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).
'N NMR (CDC13): δ 8,69 (1H, s, NH), 7,52 (1H, dd, J = 8,2, 0,6Hz, ArH), 7,21 (1H, ddd, J = 8,2,
6,6, 1,1 Hz, ArH), 7,12 (2H, m, ArH), 3,83 (2H, s, CH2CO), 3,71 (3H, s, COOCH3).
,3C NMR (CDCh): δ 172,54 (s, COOCH3), 137,20, 127,19, 127,03 (3xs, ArH), 124,26, 120,31,
119,45 (3xd, ArH), 116,23 (s, ArH), 111,41 (d, ArH), 52,25 (q, OCH3), 30,51 (t, CH2CO).
Analýza pro C22H20N2O4S2 vypoč.: C, 60,0; H, 4,6; N, 6,4; S, 14,6 %;
nalez.: C, 60,0; H, 4,8; N, 6,3; S, 14,4 %.
Přídavná množství sloučenin č. 27 se také získají z matečných louhů po reakci s pentasulfidem fosforečným.
Výroba sloučenin č. 8, 11,37 a 40 z tabulky 1
Roztok 18-crown-6-etheru (0,44 g), terč.butoxidu draselného (2,20 g) a methyl-3-(3-indolyl) propanoátu [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMe] (3,24 g) v suchém benzenu (20 ml) se 15 minut 50 míchá při 20 °C a potom se ochladí v ledové lázni. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok methyljodidu (3,42 g) v benzenu (10 ml), baňka se uzavře a vzniklá směs se 1 den míchá při 20 °C. (Tento způsob je popsán v Guida, W. C., Mathre, D. J., J. Org. Chem. 1980; 45: 3172.) Vzniklý roztok se přefiltruje, aby se zbavil solí, promyje dichlormethanem a spojené filtráty se
-24CZ 283965 B6 promyjí vodou a zbaví rozpouštědel. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se methyl-3-(lmethyl-3-indolyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMe] (1,90 g, 52%) ve formě bezbarvého oleje. (Snyder, H. R., Eliel, E. L. uvádějí v J. Am. Chem. Soc. 1949; 71: 663 až 669, že tato látka představuje olej s teplotou varu za tlaku 33,3 Pa 180 až 190 °C).
'H NMR (CDC13): δ 7,58 (IH, dt, J = 7,7, 0,9 Hz, ArH), 7,28 (IH, dt, J = 7,9, 1,3 Hz, ArH), 7,21 (IH, ddd, J = 8,1, 6,7, 1,3 Hz, ArH), 7,10 (IH, ddd, J = 7,9, 6,5, 1,5 Hz, ArH), 6,86 (IH, s, H-2), 3,73, 3,67 (2x3H, 2xs, NCH3, OCH3), 3,09, 2,70 (2x2H, 2xt, J = 7,6Hz, 3-CH2CH2).
Analýza pro Ci3HisNO2 vypoč.: M+ 217,1103.
HREIMS m/z nalez. M+ 217,1101.
Oxidací tohoto esteru [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMe] (1,85 g) pomocí směsi dimethylsulfoxidu a kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin (viz postup uvedený výše) se získá surová 3-(l-methyl-2-oxo-3-indolinyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce III, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje methylskupinu a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOHJ (2,08 g) ve formě bezbarvého oleje.
‘H NMR (CD3OD): δ 7,31 (2H, m, ArH), 7,09 (IH, td, J = 8,0, 1,0 Hz, ArH), 6,98 (IH, d, J = 7,6Hz, ArH), 3,56 (IH, t, J = 6,1 Hz, H-3), 3,20 (3H, s, NCH3), 2,41-2,15 (4 H, m, 3-CH2CH2).
13C NMR (CD3OD): δ 179,64 (s, COOH), 176,55 (s, CONCH3), 145,52, 129,73 (2xs, Ar), 129,39, 125,00, 123,93, 109,64 (4xd, Ar), 45,79 (d, C-3), 31,01, 26,91 (2xt, 3-CH,CHJ, 26,44 (q,NCH3).
Analýza pro C|2H|3NO3 vypoč.: M+ 219,0895.
HREIMS m/z nalez. M+ 219,0897.
Tato látka se výše uvedeným způsobem esterifikuje diazomethanem a vzniklý produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako elučního činidla. Získá se methyl-3-(l-methyl-2oxo-3-indolinyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce III, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje methylskupinu a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMe] (1,40 g, 70 %) ve formě bezbarvého oleje.
‘H NMR (CDCI3): δ 7,27 (2H, m, ArH), 7,06 (IH, td, J = 7,5, 0,8 Hz, ArH), 6,83 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,62 (3H, s, OCH3), 3,50 (IH, t, J = 6,0 Hz, H-3), 3,20 (3H, s, NCH3), 2,52-2,18 (4 H, m, CH2CH2).
I3C NMR (CDCI3): δ 177,23 (s, CONCH3), 173,38 (s, COOCH3), 144,36 (s, Ar), 128,20 (d, Ar), 128,11 (s, Ar), 123,92, 122,48, 108,06 (3xd, Ar), 51,64 (q, OCH3), 44,36 (d, C-3). 30,12 (t, CH2OCO), 26,14 (q, NCH3), 25,64 (t, 3-CH2).
Analýza pro C13H15NO3 vypoč.: M+ 233,1052.
HREIMS m/z nalez.: M+233,1055.
Na tento ester [sloučenina obecného vzorce III, kde R, představuje vodík, R2 představuje methylskupinu a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMe] (1,38 g) se výše uvedeným způsobem
-25 CZ 283965 B6 působí pentasulfidem fosforečným. Produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 3:2 jako elučního činidla. Získá se methyl-3-(lmethyl-2-thioxo-3-indolinyl)propionát [sloučenina obecného vzorce IV, kde R| představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMe] (sloučenina č. 11; 1,40 g, 95 %) o teplotě tání 71 až 73 °C (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).
'H NMR (CDC13): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,19 (IH, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,92 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 3,63, 3,58 (2x3H, 2xs, NCH3, OCH3), 2,53 (2H, m, 3-CH2), 2,34, 2,03 (2xlH, 2xm, CH2CO).
13C NMR (CDC13): δ 204,77 (s, CSNCH3), 173,32 (s, COOCH3), 145,89, 132,37 (2xs, Ar), 128,40, 124,31, 123,99, 109,51 (4xd, Ar), 56,26 (d, C-3), 51,61 (q, OCH3), 31,35 (q, NCH3), 29,31, 28,46 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pro Ci3Hi5NO2S vypoč.: C, 62,6; H, 6,1; N, 5,6; S, 12,9 %; nalez.: C, 62,7; H, 6,3; N, 5,7; S, 13,0 %.
Oxidací sloučeniny č. 11 (0,70 g) chloridem železitým (0,70 g) ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu, po níž se vzniklý produkt chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla, se získá 2,2'-dithiobis[methyl-3-(l-methyl-3-indolyl)propanoát] [sloučenina obecného vzorce V, kde Rt představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMeJ (sloučenina č. 40; 0,38 g, 54%) o teplotě tání 139 až
141,5 °C (po krystalizaci ze směsi dichormethanu a methanolu).
'H NMR (CDC13): δ 7,49 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (IH, ddd, J = 8,3, 6,1, 0,9 Hz, ArH), 7,25 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,0, 6,1, 1,9 Hz, ArH), 3,59, 3,53 (2x3H, 2xs, NCH3, OCH3), 2,76, 2,21 (2x2H, 2xt, J = 7,8 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR (CDClj): δ 173.17 (s, COOCH3), 138,49, 127,00, 126,09 (3xs, Ar), 124,14 (d, Ar), 123.77 (s, Ar), 119,68, 119,65, 109,87 (3xd, Ar), 51,39 (q, OCH3), 35,09 (t, CH2CO), 29,86 (q, NCH3), 20,50 (t, 3-CH2).
Analýza pro C26h2s N2O4S2 vypoč.: C, 62,9; H, 5,7; N, 5,7; S, 12,9 %;
nalez.: C, 62,6; H, 5,6; N, 5,5; S, 13,0 %.
Roztok sloučeniny č. 11 (0,53 g) v ethanolu (10 ml) a 2 N vodném roztoku hydroxidu sodného (3 ml) se 80 minut míchá při 20 °C. Potom se směs zředí vodou (100 ml) a extrahuje dichlormethanem (100 ml). Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje ethylacetátem (3 x 120 ml). Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou (150 ml) a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej (0,48 g), který se znovu rozpustí v methanolu (7 ml) a2M vodném roztoku hydroxidu sodného (1 ml) a ke vzniklé směsi se v průběhu 5 minut při 20 °C přidá tetrahydroboritan sodný (150 mg). Směs se rozloží vodou a zpracuje výše uvedeným způsobem. Získá se světle hnědý olej (0,46 g), který se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a petroletheru. Získá se 3-(l-methy l-2-thioxo-3indolinyl)propanová kyselina [sloučenina, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje methylskupinu a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH] (sloučenina č. 8;0,32 g, 60 %) o teplotě tání 126 až 128,5 °C.
-26CZ 283965 B6 'H NMR (CDC13): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,18 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3.93 (1H, t, J = 5,3 Hz, H-3), 3,63 (3H, s, NCH3), 2,51 (2H, m, 3-CH2), 2,38 (1H, ddd, J = 16,1, 9,3, 6,7 Hz, CHCO), 2,06 (1H, ddd, J = 16,0, 9,8, 6,1 Hz, CHCO).
13C NMR (CDC13): δ 204,61 (s, CSNCH3), 178,41 (COOH), 145,88, 132,24 (2xs, Ar), 128,50, 124,38, 123,96, 109,57 (4xd, Ar), 56,05 (d, C-3), 31,37 (q, NCH3), 29,16, 28,16 (2xt, 3CH2CH2).
Analýza pro CI2H13NO2S. 0.25H2O vypoč.: C, 60,1; H, 5,6; N, 5,8; S, 13,4 %; nalez.: C, 60,0; H, 5,6; N, 5,9; S, 13,4 %.
Podobnou hydrolýzou sloučeniny č. 40 (0,37 g) ve směsi ethanolu a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se za 3 hodiny reakce při 20 °C a po zpracování reakční směsi získá žlutý olej (0,30 g). Tento olej se nechá vykrystalovat z kyseliny octové, a tak se získá 2,2’—dithiobis[3— (l-methyl3-indolyl)propanová kyselina] [sloučenina obecného vzorce V, kde R] představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH] (sloučenina č. 37; 73 mg, 20 %] o teplotě tání 158,5 až 160 °C.
'H NMR ((CD3)2CO): δ 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (1H, ddd, J = 8,2, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,07 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 3,60 (3H, s, NCH3), 2,79, 2,31 (2x2H, 2xt, J = 7,9 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR ((CD3)2CO): δ 173,75 (s, COOH), 139,61, 127,54, 127,06 (3xs, Ar), 125,08 (d, Ar), 125,02 (s, Ar), 120,55, 120,53, 1 10,03 (3xd, Ar), 35,56 (t, CH2CO), 30,13 (q, NCH3), 21,32 (t, 3-CH2).
Analýza pro C24H24N2O4S2 vypoč.: C, 61,5; H, 5,2; N, 6,0; S, 13’7 %; nalez.: C, 61,5; H, 5,2; N, 6,1; S, 13,6%.
Matečné louhy se chromatografují na silikagelu a vzniklý produkt se nechá reagovat stetrahydroboritanem sodným způsobem uvedeným výše. Vzniklý produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a petroletheru, a tak se získá 3-(lmethyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina (sloučenina č. 8; 0,12 g, 32 %).
Výroba sloučenin č. 16, 18, 66 a 68 z tabulky 1
N-alkylací methyl-4-(3-indolyl)butanoátu [sloučenina obecného vzorce II, kde R! a R3 představuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe] (2,14 g) methyljodidem za přítomnosti terc.butoxidu draselného a 0,26 g 18-crown-6-etheru způsobem uvedeným výše se získá 4-(l-methyl-3-indolyl)butanoát [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe a R3 představuje methylskupinu] (0,92 g, 40 %) ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na další reakci.
'H NMR (CDC13): δ 7,58 (1H, dt, J = 7,9, 0,9 Hz, ArH), 7,28 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH). 7,21 (1H, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,09 (1H, ddd, J = 8,0. 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,84 (1H, s, ArH), 3,74 (3H, s, NCH3), 3,66 (3H, s, COOCH3), 2,79, 2,38 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, CFTCH^CIiCO), 2,03 (2H, quin, J = 7,4 Hz, CH.CHiCHjCO).
13C NMR (CDCI3): δ 174,21 (s, COOCH3), 137,08, 127,84 (2xs, ArH), 126,34, 121,50, 118,98, 118,62 (4xd, ArH), 114,07 (s, ArH), 109,13 (d, ArH), 51,44 (q, COOCH3), 33,68 (t, CH2CO), 32,55 (q, NCH3), 25,58, 24,41 (2xt, 3-CH2CH2).
-27 CZ 283965 B6
HREIMS m/z vypoč.: M+ 231,1259.
4-(3-indolyl)butanová kyselina (1,04 g, 52%) se získá tak, že se sraženina, odfiltrovaná z reakční směsi z předcházejícího stupně, rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se okyselí. Tato kyselina má teplotu tání 124 až 126 °C (Jackson R. W. a Manské R. H., J. Am. Chem. Soc. 1930; 52: 5029 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 124 °C).
Reakcí výše uvedeného esteru [sloučenina obecného vzorce II, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe a R3 představuje methylskupinu] s chlorovodíkem v dimethylsulfoxidu způsobem popsaným výše, se získá surová 4-(l-methyl-2-oxo-3-indolinyl)butanová kyselina [sloučenina obecného vzorce III, kde R1 představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe aR3 představuje methylskupinu] (0,84 g, výtěžek 91 %) ve formě hnědého oleje.
‘H NMR (CDCI3): δ 7,28 (1H, td, J = 7,7, 0,9 Hz, ArH), 7,25 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,06 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 6,83 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3,47 (1H, t, J = 5,9 Hz, H-3), 3,21 (3H, s, NCH3), 2,37 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2CO), 2,00, 1,69 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
K. ledem ochlazenému roztoku výše uvedené surové oxokyseliny [sloučenina obecného vzorce III, kde R; představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe a R3 představuje methylskupinu] (0,84 g) v etheru (10 ml) se za míchání přikape etherový roztok diazomethanu (získaného z 1,2 g N-nitrosomethylmočoviny). Po 30 minutách při 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako eluč ního činidla. Získá se methyl-4-(lmethyl-2-oxo-3-indolinyl)butanoát [sloučenina obecného vzorce III, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe a R3 představuje methylskupinu] (0,64 g, 72 %). Teplota tání této látky po krystalizaci ze směsi ethylacetátu petroletheru je 69 až 71 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 7,28 (1H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,26 (1H, d, J = 7,6Hz, ArH), 7,05 (1H, td, J= 7,6, 0,7 Hz, ArH), 6,82 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,64 (3H, s, COOCH3), 3,44 (1H, t, J = 6,0 Hz, H-3), 3,20 (3H, s, NCH3), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO), 1,98, 1,68 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
13C NMR (CDCI3): δ 177,52 (s, CONCH3), 173,59 (s, COOCH3), 144,38, 128,71 (2xs, ArH), 128,00, 123,84, 122,40, 108,02 (4xd, ArH), 51,54 (q, COOCH3), 45,26 (d, C-3), 33,89, 29,98 (2xt, CH2CH2CH2CO), 26,15 (q, NCH3), 21,30 (t, 3-CH2CH2).
Analýza pro Ci4Hi7NO3 vypoč.: C, 68,0; H, 6,9; N, 5,7 %; nalez.: C, 67,9; H, 6,7; N, 5,7 %.
Na výše uvedený oxoester [sloučenina obecného vzorce III, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuj skupinu vzorce (CH2)3COOMe a R3 představuje methylskupinu] (0,90 g) se shora uvedeným způsobem působí pentasulfidem fosforečným. Vzniklá reakční směs se zpracuje a produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 3:2 jako elučního činidla. Získá se methyl-4-(l-methyl-2-thioxo-3-indolyi)butanoát [sloučenina obecného vzorce VI, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe a R3 představuje methylskupinu] (sloučenina 18, 1,07 g, 79 %) o teplotě tání 103 až 106 °C (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).
'H NMR (CDC13): δ 7,34 (2H, m, ArH), 7,19 (1H, td, J = 8,0, 0,9 Hz, ArH), 7,00 (dd. J = 8,0, 2,3).
-28 CZ 283965 B6
Analýza pro C14Hi7NO2S vypoč.: C, 63,9; H, 6,5; N, 5,3; S, 12,2 %;
nalez.: C, 64,0; H, 6,4; N, 5,3; S, 12,3 %.
Roztok sloučeniny č. 18 (0,47 g) v ethylacetátu (7 ml) se míchá s chloridem železitým (0,43 g) 1 hodinu při 20 °C a vzniklá reakční směs se zpracuje. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se bis[methyl-l-methylindoly!3-butanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe aR3 představuje methylskupinu] (sloučenina 68; 0,40 g, 85%) o teplotě tání 112 až 113°C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a methanolu).
'H NMR (CDC13): δ 7,52 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,28 (1H, ddd, J = 8,2, 6,0, 1,0 Hz, ArH), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,09 (1H, ddd, J = 8,0, 6,0, 1,9 Hz, ArH), 3,59, 3,55 (2x3H, 2xs, NCH3, COOCH3), 2,42, 2,07 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, CkfcCH^CHjCO), 1,68 (2H, quin, J = 7,4 Hz, CHjCHjCHjCO).
,3C NMR (CDC13): δ 173,82 (s, COOCH3), 138,47, 127,23, 126,43, 124,74 (4xs, ArH), 124,05, 119.90, 119,49, 109,72 (4xd, ArH), 51,35 (q, COOCH3), 33,40 (t, CH3CO), 29,82 (q, NCH3), 25,83, 24,17 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pro C28H32N2O4S2 vypoč.: C, 64,1; H, 6,1; N. 5,3; S, 12,2 %; nalez.: C, 63,9; H, 6,4; N. 5,3; S, 12,1 %.
Hydrolýzou sloučeniny č. 18 pomocí hydroxidu sodného ve směsi ethanolu a vody, po níž následuje zpracování tetrahydroboritanem sodným a krystalizace ze směsi dichlormethanu a petroletheru, se získá 4-(l-methyl-2-thioxo-3indolyl)butanová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde R] představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOH a R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 16; 0,18 g, 44 %) o teplotě tání 144 až 146,5 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,34 (2H, m, ArH), 7,18 (1H, t, J = 7,6Hz, ArH), 7,00 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,85 (1H, t, J = 5,5 Hz, H-3), 3,63 (3H, s, NCH3), 2,34, 2,07 (2H, t, J = 7,6Hz, CH2CO). 2,28. 2,18, 1,59, 1,40 (4x1 H, 4xm, 3-CH2CH2).
I3C NMR(CDCI3): δ 205.31 (s, CSNCH3), 178,62 (s, COOH), 145,81, 133,06 (2xs, Ar), 128,20, 124,30, 123,86, 109,54 (4xd, Ar), 57,14 (d, C-3), 33,77, 33,01 (2xt, 3-CH2CH2CH2), 31,42 (q, NCH3), 20,11 (t, 3-CH2CH2).
Analýza pro C|3Hi5NO2OS. H2O vypoč.: C, 61,6; H, 6,7; N. 5,5; S, 12,,7 %; nalez.: C, 61,9; H, 6,3; N. 5,6; S, 12,8 %.
Podobnou hydrolýzou sloučeniny č. 68 (0,40 g) se po zpracování reakční směsi získá žlutý olej (0,37 g). Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru s obsahem 1 % kyseliny octové v poměru 1 : 2, jako elučního činidla a získá se olejovitý produkt (0,25 g). Jeho krystalizaci z kyseliny octové se získá 2,2’-dithiobis[4-(l--methyl-3-indolyl)butanová kyselina] [sloučenina obecného vzorce V, kde R, představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOH a R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 66, 0,17 g, 42 %) o teplotě tání 106,5 až 109,5 °C.
- 29 CZ 283965 B6 'H NMR (CDC13): δ 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (2H, m, ArH), 7,08 (1H, ddd, J = 8,0, 6,0, 2,0 Hz, ArH), 3,55 (3H, s, NCH3), 2,44, 2,12 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, 3-CH2CH2CH2CO), 1,68 (2H, quintet, J = 7,4 Hz, 3-CH2CH2CH2).
!3C NMR (CDC13): δ 179,32 (s, COOH), 138,49, 127,49, 126,43, 124,56 (4xs, Ar), 124,14, 119,86, 119,62, 109,79 (4xd, Ar), 33,37 9t. CH2CO), 29,86 (q, NCH3) 25,59, 24,13 (2xt, 3CH2CH2).
Analýza pro C26H2gN2O4S2. 2CH3COOH vypoč.: C, 58,4; H, 5,9; N, 4,5; S, 10,4 %;
nalez.: C, 58,4; H, 5,9; N, 4,5.; S, 10,6 %.
Příklad B
Výroba sloučenin č. 1, 29, 30 a 31 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 2
Roztok přečištěného chloridu simého (0,50 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) se za chlazení ledem přikape k míchanému roztoku 3-indolyloctové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOH a R3 představuje atom vodíku] (2,20 g) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) (tento způsob je popsán v Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146). Po 30 minutách při 20 °C se rozpouštědlo odstraní a zbytek se nechá vykrystalovat z vodné kyseliny octové. Získá se žlutá pevná látka (1,00 g). Překrystalováním této pevné látky z vodného methanou a další krystalizací ze směsi ethylacetátu a benzenu se získá bis[indoly!-3-octová kyselina-(2)]trisulfid [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOH a R3 představuje atom vodíku, n znamená číslo 3] (sloučenina č. 30) ve formě žlutého prášku (80 mg, 3 %) o teplotě tání 199 až 202 °C.
'H NMR (CD3COCD3): δ 10,18 (1H, s, NH), 7,59 (1H, m, ArH), 7,06 (2H, m, ArH), 6,82 (1H, m, ArH), 3,99 (2H, s, CH2CO).
13C NMR (CD3COCD3): δ 173,30 (s, COOH), 138,82, 128,26, 127,03 (3xs, ArH), 124,76, 120,60, 120,33 (3xd, ArH), 116,97 (s, ArH), 112,16 (d, ArH), 30,89 (t, CH2CO).
Analýza pro C20Hi6N2O4S3 vypoč.: C, 54,1; H, 3,6; N, 6,3; S, 21,6 %; nalez.: C, 54,1; H, 3,8; N, 6,0; S, 21,2 %.
Matečné louhy z výše uvedené krystalizace ve vodném methanolu se odpaří a získaná pevná látka se překrystaluje z dichlormethanu. Získá se bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rj představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOH a R3 představuje atom vodíku, n znamená číslo 2] (sloučenina č. 29) ve formě žluté pevné látky (0,19 g, 7 %) o teplotě tání 196 až 199 °C (Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 208 °C).
'H NMR (CD3COCD3): δ 10,62 (1H, s, NH), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 0,6Hz, ArH), 7,42 (1H, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,23 (1H, ddd, J = 8,2, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,09 (1H, ddd, J - 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 3,55 (2H, s, CH2CO).
13C NMR (CD3COCD3): δ 172,67 (s, COOH), 138,78, 128,33, 127,86 (3xs, ArH), 124,79, 120,72, 120,56 (3xd, ArH), 117,78 (s, ArH), 112,41 (d, ArH), 30,67 (t, CH2CO).
-30CZ 283965 B6
Analýza pro C2oH|6N204S2 vypoč.: C, 58,2; H, 3,9; N, 6,8; S, 15,5 %; nalez.: C, 57,6; H, 4,4; N, 6,6; S, 15,3 %.
Methylací surové sloučeniny č. 30 diazomethanem způsobem, který je popsán výše, a následující chromatografií vzniklého produktu na silikagelu se získá bis[methylindolyl-3-acetát-(2)]trisulfid [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOMe a R3 představuje atom vodíku, n znamená číslo 3] (sloučenina č. 31; 0,16 g, 47 %) o teplotě tání 130 až 132 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR (CDCI3): δ 8,76 (1H, s, NH), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,99 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,88 (1H, ddd, J = 8,2, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,41 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 3,93 (2H, s, CH2CO), 3,78 (3H, s, COOCH3).
I3C NMR (CDClj): δ 172,93 (s, COOCH3), 137,66, 127,02, 125,80 (3xs, ArH), 124,29, 120,06, 118,46 (3xd, ArH), 114,61 (s, ArH), 111,15 (d, ArH), 52,40 (q, COOCH3), 30,30 (t, CH2CO).
Analýza pro C22H20N2O4S3 vypoč.: C, 55,9; H, 4,2; N, 5,9; S, 20,3 %; nalez.: C, 55,6; H, 4,4; N, 5,8; S, 19,9 %.
Redukcí sloučeniny č. 29 tetrahydroboritanem sodným v methanolu za přítomnosti uhličitanu draselného, která se provádí výše popsaným způsobem, se získá 2-(2-thioxo-3-indolinyl)octová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOH a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 1; 58 mg, 34%) o teplotě tání 166 až 168 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru). Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954;587:146 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 170 až 171 °C.
!H NMR ((CD3)2CO): δ 11,51 (1H, s, NH), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,29 (1H, td, J = 7,7, 0,8 Hz, ArH), 7,11 (2H, m, ArH), 4,02 (1H, dd, J = 3,9, 8,4 Hz, H-3), 3,36 (1H, dd, J - 17,2, 3,9 Hz, 3-CH), 2,83 (1H, dd, J = 17,2, 8,4 Hz, 3-CH).
Výroba sloučenin č. 4 a 28 z tabulky 1
Methyl-2-(l-methyl-3-indolyl)acetát [sloučenina obecného vzorce II, kde R! představuje atom vodíku,, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOMe a R3 představuje methylskupinu] (Guida W. C., Mathre D. J., J. Org. Chem. 1980; 45: 3172 až 3176) (1,18 g) se nechá reagovat s chloridem simým (0,25 ml) způsobem uvedeným výše a vzniklý produkt se chromatografuje na silikagelu. Po eluci směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 2:1a dichlormethanem se získá žlutý olej, který se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získá se 2,2’-monothiobis[methyl-2-(l-methyl-3-indolyl)acetát] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R) představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOMe a R3 představuje methylskupinu, n znamená číslo 1] (0,17 g, 13 %) o teplotě tání 155 až 156 °C.
‘H NMR (CDC13): 7,54 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (2H, m, ArH), 7,11 (1H, ddd, J = 8,0, 4,9, 3,0 Hz, ArH), 3,96 (2H, s, 3-CH2), 3,61 (3H, s, OCH3), 3,48 (3H, s, NCH3).
l3C NMR (CDC13) : 171,54 (s, COOCH3), 137,80, 126,80, 126,24 (3xs, Ar), 123,03, 119,92. 118,96 (3xd, Ar), 112,95 (s, Ar), 109,37 (d, Ar), 51,85 (q, OCH3), 31,04 (t, 3-CH2), 30,38 (q. NCH3).
-31 CZ 283965 B6
Analýza pro C24 H24 N2O4S vypoč.: C, 66,1; H, 5'5; N, 6,4; S, 7,3 %; nalez.: C, 65,9; H, 5,6; N, 6,4; S, 7,4 %.
Další krystalizací frakcí, obsažených v matečném louhu z krystalizace, ve směsi benzenu a petroletheru se získá 2,2'-dithiobis[methyl-2-(l-methyl-3-indolyl)acetát] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R[ představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOMe a R; představuje methylskupinu, n znamená číslo 2] (sloučenina č. 28; 0,16 g, 13 %) o teplotě tání 130 až 132,5 °C.
Na zbývající matečný louh se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom chloridem železitým způsobem, popsaným výše, a tak se získá dalších 0,36 g (26 %) sloučeniny č. 28.
'H NMR (CDClj) : 7,51 (1H, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,29 (2H, m, ArH), 7,12 (1H, ddd, J = 8,0, 6,0, 2,0 Hz, ArH), 3,57 (3H, s, OCH3), 3,48 (3H, s, NCH3), 3,33 (2H, s, 3-CH2).
13C NMR (CDC13) : 171,44 (s, COOCH3), 138,42, 128,13, 126,38 (3xs, Ar), 124,37, 120,13, 120,08 (3xd, Ar), 117,48 (s, Ar), 109,94 (d, Ar), 51,79 (q, OCH3), 30,57 (q, NCH3), 29,96 (t, 3CH2).
Analýza pro C24 H24 N2O4S2 vypoč.: C, 61,5; H, 5,1; N, 6,0; S, 13,7 %; nalez.: C, 61,4; H, 5,2; N, 6,0; S, 13,8 %.
Redukcí sloučeniny č. 28 tetrahydroboritanem sodným způsobem, uvedeným výše, se získá methyl-2-(l-methyl2-thioxo-3-indolinyl)acetát [sloučenina obecného vzorce IV, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOMe a R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 4; 61 %) o teplotě tání 68 až 70 °C (po krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru).
*H NMR (CDC13) : 7,34 (2H, m, ArH), 7,16 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,15 (1H, dd, J = 8,7, 4,1 Hz, H-3), 3,71 (3H, s, OCH3), 3,65 (3H, s, NCH3), 3,40 (1H, dd, J = 17, 0,431 Hz, 3-CH), 2,83 (1H, dd, J = 17,0, 8,7 Hz, 3-CH).
13C NMR (CDClj) : 204,24 (s, CSNCH3) 171,68 (s, COOCH3), 145,74, 132.95 (2xs, Ar), 1,28, 47,124, 40,123, 96,109, 54 (4xd, Ar), 53,41 (d, C-3), 51,96 (q, OCH3), 38,46 (t, 3-CH2), 31,57 (q,NCH3).
Analýza pro Ct2H13NO2S vypoč.: C, 6Γ3; H, 5,6; N, 6,0; S, 13,6 %; nalez.: C, 61,5; H, 5,8; N, 6,2; S, 13,9 %.
Výroba sloučenin č. 2 a 32 z tabulky 1
Podobným způsobem se na l-methyl-3-indolyloctovou kyselinu [sloučenina obecného vzorce II, kde RI představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOH a R3 představuje methylskupinu] (Guida W. C., Mathre D. J., J. Org. Chem. 1980; 45: 3172; Kaestle K. L., Anwer Μ. K., Audhya T. K., Goldstein G., Tetrahedron Lett., 1991; 32: 327) působí chloridem simým. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, atak se získá bis[l-methylindolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOH a R3 představuje atom vodíku a n představuje číslo 2] (sloučenina č. 32; 0,10 g, 8 %) o teplotě tání 190 až 192,5 °C (po krystalizací ze směsi acetonu a petroletheru Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 190 až 191 °C.
- 32 CZ 283965 B6 'H NMR (CD3COCD3): δ 7,56 (1H, dt, J = 8,1, 0,9 Hz, ArH), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH), 7,31 (1H, ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, ArH), 7,11 (1H, ddd, J = 8,0, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 3,65 (3H, s, NCH3), 3,23 (2H, s, CH2CO).
,3C NMR (CD3COCD3): δ 172,21 (s, COOH), 139,52, 128,56, 127,45 (3xs, ArH), 125,21, 120,91, 120,74 (3xd, ArH), 119,38 (s, ArH), 111,04 (d, ArH), 30,81 (t, CH.CO), 30,31 (q, NCH3).
Analýza pro C22H2oN202S2 vypoč.: C, 60,0; H, 4,6; N, 6,4; S, 14,5 %; nalez.: C, 59,4; H, 4,9; N, 6,4; S, 15,0 %.
Sloučenina č. 32 se výše popsaným způsobem redukuje tetrahydroboritanem sodným v methanolu za přítomnosti uhličitanu draselného, a tak se získá 2-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)octová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2COOH a R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 2;62 mg, 60 %) o teplotě tání 150 až 153 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954;587:146 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 149 až 150 °C. ‘H NMR (CDC13): δ 7,37 (2H, m, ArH), 7,18 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH). 4,14 (1H, dd, J = 8,6, 3,9 Hz, H-3), 3,65 (3H, s, NCH3), 3,48 (1H, dd. J = 17,5, 4,0 Hz, 3-CH), 2.86 (1H, dd, J = 17,5, 8,7 Hz, 3-CH).
13C NMR (CDC13): δ 203,88 (s, CSNCH3), 176,31 (s, COOH), 145,67, 132.64 (2xs, Ar), 128,57, 124,52, 124,00, 109,59 (4xd, Ar), 53,07 (d, C-3), 38,33 (t, 3-CH2), 31,59 (q, NCH3).
Výroba sloučenin č. 6 a 34 z tabulky 1
Na N-benzyl-3-indolylacetamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Rr představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CONHCH2Ph a R3 představuje atom vodíku] (Katritzky A. R., J. Chem. Soc. 1955:2581) (1,48 g) se působí chloridem sirným způsobem, uvedeným výše, a na vzniklou směs se při teplotě 20 °C po dobu 30 minut působí tetrahydroboritanem sodným (asi 0,7 g) v ethanolu (10 ml). Vzniklá směs se zředí vodou (100 ml), okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a ethylacetátem (100 ml). Spojené extrakty se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získá se N-benzyl-(2-thioxo-3-indolinyl)acetamid [sloučenina obecného vzorce IV, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CONHCH2Ph a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 6; 0,12 g, 7 %) o teplotě tání 193 až 195 °C.
*H NMR (CD3SOCD3): δ 12,64 (1H, s, NH), 8,50 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 7,32 (2H, t. J = 7,3 Hz, ArH), 7,25 (3H, m, ArH), 7,11 (1H, d, J = 7,3 Hz, ArH), 7,00 (1H, t, J = 8,0 Hz. ArH), 6,53 (1H, m, ArH), 4,34, 4,28 (2x1 H, 2xdd, J = 15,3, 5,9 Hz, NHCH,), 4,04 (1H, dd. J = 9,5, 4,2 Hz, H-3), 3,10 (1H, dd, J = 15,3, 4,2 Hz, CH2CO), 2,47 (1H, dd. J = 15,3, 9,5 Hz. CH2CO).
,3C NMR (CD3SOCD3): δ 206,62 (s, CSNH), 169,41 (s, CONH), 143,97. 139,24, 134,36 (3xs. ArH), 128,22 (2xd, ArH). 127,95 (d, ArH), 127.36 (2xd, ArH), 126,77, 123.91, 123,09, 110.10 (4xd, ArH), 53,94 (d, C-3), 42,27, t, NHCH2), 39,19 (t, CH2CO).
Analýza pro C^HioNiOS vypoč.: C, 68,9; H, 5,4; N, 9,5; S, 10,8 %; nalez.: C, 68,8; H, 5,8; N, 9,5; S, 10,7 %.
Na zbývající směs produktu (1,60 g) se působí shoř popsaným způsobem chloridem železitým a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu. Vzniklý žlutý olejovitý produkt (1,40 g) se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru a potom se produkt překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 2,2'-disthiobis[n-benzyl-2-(3-indolyl)acetamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CONHCH2Ph a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 34;0,36 g, 22 %) o teplotě tání 200,5 až 203,5 °C.
'H NMR (CD3)2SO): 5 11,57 (1H, s, CSNH), 8,45 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH) 7,30 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,29-7,14 (6H, m, ArH), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,19 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 3,44 (2H, s, 3-CH,).
13C NMR (CD3)2SO): δ 170,08 (9s. CONH), 139,36, 137,42 (2xs, Ar), 128,12, 127,13 (4xd, Ar), 127,12, 126,82 (2xs, Ar), 126,63, 123,41, 119,67, 119,09 (4xd, Ar), 116,83 (s, Ar), 111,43 (d. Ar), 42,25 (t, NHCH2), 31,73 (t, 3-CH2).
Analýza pro C34H3oN.|02S2 vypoč.: C, 62,6; H, 6,1; N, 5,6; S, 12,9 %; nalez.: C, 62,7; H, 6,3; N, 5,7; S, 13,0 %.
Výroba sloučenin č. 13 a 47 z tabulky 1
3-(3-indolyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje atom vodíku a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH] (1,50 g) se esterifikuje diazomethanem způsobem, popsaným výše, atak se získá methyl-3-(3-indolyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuj atom vodíku, R2 představuje atom vodíku a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOMe] (1,62 g, 100 %) ve formě světle hnědého oleje. Tento olej se 4 hodiny míchá s benzylaminem (5 ml) při 140 °C (Katritzky A. R., J. Chem. Soc. 1955:2581 až 2586). Reakční směs se zpracuje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu. Získá se N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R2 představuje atom vodíku a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph] (1,81 g, 88%) o teplotě tání 125 až 126,5 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru.
‘H NMR (CDC13) : 8,05 (1H, s, NH), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH). 7,24 (3H, m, ArH), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 7,2 Hz, ArH), 7,10 (1H, dd, J = 7,9, 7,2 Hz, ArH), 7,07 (2H, m, ArH). 6,93 (1H, d, J = 1,9 Hz, H-2), 5,64 (1H, t, J = 5.7 Hz, NHCH2), 4,35 (2H, d, J = 5,7 Hz, 2H, NHCH2), 3,13, 2,59 (2x2H, 2xt, J = 7,3 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR (CDCl3) : 172,54 (s, CONH), 138,20, 136,35 (2xs, Ar), 128,58. 127,66 (4xd, Ar), 127,35 (d. Ar), 127,08 (s. Ar), 122,04, 121,88, 119,35, 118,68 (4xd, Ar), 113,79 (s, Ar), 111,21 (d, Ar), 43,51 (t, NHCH2), 37,42 (t, CH2CO), 21,38 (t, 3-CH2).
Analýza pro CigH|8N2O vypoč.: C, 77,7; H, 6,6; N, 10,1 %; nalez.: C; 77,4; H, 6,5; N, 10,3 %.
Na tento amid [sloučenina obecného vzorce II, kde R představuje atom vodíku, R2 představuje atom vodíku a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph] (1,74 g) se působí chloridem simým a na vzniklou směs se postupně působí tetrahydroboritanem sodným a potom chloridem železitým způsobem, popsaným výše, a vzniklý produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 2,2'monothiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje atom vodíku a R3 představuje skupinu vzorce
-34CZ 283965 B6 (CH2)2CONHCH2Ph an znamená číslo 1] (0,10 g, 6%) o teplotě tání 218 až 219° (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR (CD3)2SO) : 11,01 (1H, s, CSNH), 8,38 (1H, t, J = 5,7 Hz, NHCH,), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,26-7,03 (7 H, 2xm, ArH), 6,97 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,26 (2H, d, J = 5,5 Hz, NHCH2), 3,22, 2,55 (2x2H, 2xt, J = 7,6Hz, 3-CH2CH2).
Analýza pro C36H34N4O2S. H2O vypoč.: C, 72,6; H, 5,9; N, 9,4; S, 5,4 %; nalez.: C, 72,7; H, 5,9; N, 9,6; S, 5,7 %.
Další eluci směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 se získá žlutý olej (1,10 g), z něhož vykrystaluje ve směsi benzenu, dichlormethanu a petroletheru 2,2'-dithiobis[N-benzyl-3-(3indolyljpropanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rj představuje atom vodíku, R2 představuje atom vodíku a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph a n znamená číslo 2] (sloučenina č. 47; 0,73 g, 38 %) o teplotě tání 141 až 144 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'HNMR (CDClj) : 8,47 (1H, s, CSNH), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,27-7,20 (4 H, m, ArH), 7,13 (1H, ddd, J = 8,2, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,00 (3H, m, ArH), 5,01 (1H, t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 4,16 (2H, d, t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 2,88, 1,87 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH2CH2).
I3C NMR (CDC13) : 171,93 (s, CONH), 138,30, 137,27 (2xs, Ar), 128,51, 127,78 (4xd, Ar), 127,30 (d, Ar), 127,07, 125,66 (2xs, Ar), 124,43 (d, Ar), 123,93 (s, Ar), 120,18, 119,94, 111,23 (3xd, Ar), 43,39 (t, NHCH2), 37,09 (t, CH2CO), 20,56 (t, 3-CH2).
Analýza pro C36H34N4O2S2 vypoč.: C, 69,9; H, 5,5; N, 9,1; S, 10,3 %; nalez.: C, 69,7; H, 5,6; N, 9,1; S, 10,5 %.
Sloučenina č. 47 se výše popsaným způsobem redukuje tetrahydroboritanem sodným a tak se v kvantitativním výtěžku získá N-benzyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce IV, kde R] představuje atom vodíku, R2 představuje (CH2)2CONHCH2Ph aR3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 13) o teplotě tání 149,5 až 151 °C (po krystalizaci z dichlormethanu).
'H NMR ((CD3)2CO) : 11,46 (1H, s, CSNH), 7,45 (1H, t, J = 6,0 Hz, NHCH2), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,32-7,16 (6H, m, ArH), 7,13 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,09 (1H, d. J = 7,8 Hz, ArH), 4,37, 4,33 (2x1 H, 2xdd, J = 15,0, 6,0 Hz, NHCH2), 3,87 (1H, t, J = 5,4 Hz. H-3), 2,56, 2,34, 2,04 (4 H, 3xm, 3-CH2CH2).
13C NMR ((CD3)2CO) : 208,79 (s, CSNH), 172,23 (s, CONH), 145,20, 140,69, 134,88 (3xs, Ar). 129'14 (d, 2e. Ar), 128,93 (d, Ar), 128,33 (d, 2e. Ar), 127,62, 125,27, 124,22, 110,78 (4xd, Ar). 57,57 (d, C-3), 43,46 (t, NHCH2), 31,87, 30,09 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pro C^H^NOS vypoč.: C, 67,7; H, 6,0; N, 8,8; S, 10,0 %;
nalez.: C, 67,3; H, 5,9; N, 8,9; S, 10,5 %.
Výroba sloučeniny č. 69 z tabulky 1
3-(3-indolyl)butanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku,, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOH a R3 představuje atom vodíku] (1,10 g) se esterifikuje nadbytkem roztoku diazomethanu v etheru. Získá se methyl-4-(3-indolyl)butanoát
-35 CZ 283965 B6 [sloučenina obecného vzorce II, kde R, představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3COOMe a R3 představuje atom vodíku] (1,17 g, 100%) o teplotě tání 73 až 75 °C (Jackson R. W., Manské R. H., J. Am. Chem. Soc. 1930;52:5029 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 73 až 74 °C). Tato sloučenina se 4 hodiny míchá s benzylaminem (5 ml) při 150 °C a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1:4 jako elučního činidla. Získá se N-benzyl^4—(3-indolyl)butanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3CONHCH2Ph a R3 představuje atom vodíku] (1,43 g, 90 %) o teplotě tání 123 až 123 °C po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru.
'H NMR (CDC13): δ 8,05 (IH, br s, NH), 7,58 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,37-7,23 (6H, m, ArH), 7,18 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,10 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 6,95 (IH, d, J = 1,7 Hz, H-2), 5,68 (IH, br t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 4,42 (IH, d, J = 5,7 Hz, NHCH2), 2,82 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2), 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO), 2,09 (2H, pentet, J = 7,3 Hz, 3-CHCH2).
I3C NMR (CDC13): δ 172,79 (s, CONH), 138,35, 136,33 (2xs, Ar), 128,69, 127,84 (2d, 2x2C, Ar), 127,49 (d, Ar), 127,46 (s, Ar), 121,91, 121,50, 119,83, 118,3 (4xd, Ar), 115,57 (s, Ar), 111,10 (d, Ar), 43,58 (t, NCH2), 36,15 (t, CH2CO), 26,06, 24,48 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pro CigH2oN20 vypoč.: C, 78,1; H, 6,9; N, 9,6 %; nalez.: C, 77,8; H, 6,8; N, 9,7 %.
Tento amid (1,38 g) se nechá reagovat výše uvedeným způsobem s chloridem simým, reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí tetrahydroboritanem sodným. Vzniklý olej se oxiduje 35% peroxidem vodíku (0,50 ml) v methanolu (10 ml) 20 minut při 20 °C. Reakční směs se zředí vodou a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:5 jako elučního činidla. Získá se 2,2'-thiobis[N-benzyl-4-(3indolyl)butanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R! představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,14 g, 10 %) o teplotě tání 105,5 až 108 °C (za rozkladu, po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR (CDClj): δ 10,25 (IH, s, NH), 7,49 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,35-7,25 (6H, m, ArH), 7,11 (IH, ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, ArH), 7,01 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 5,75 (IH, t, J = 5,6Hz, NHCH2), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz, NHCH2), 3,07 (2H, t, J = 7,8 Hz, 3-CH2), 2,38 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2CO), 2,13 (2H, m, 3-CH2CH2).
13C NMR (CDC13): δ 173,49 (s, CONH), 138,12, 136,97 (2xs, Ar), 128,73, 127,93 (2xd, 2x2C, Ar), 127,56 (d, Ar), 127,48, 124,00 (2xs, Ar), 122,53 (d, Ar), 119,79 (s, Ar), 119,07, 118,60, 111,52 (3xd, Ar), 43,79 (t, NCH2), 35,66 (t, CH2CO), 25,77, 24,38 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pro C38H3gN4O2S vypoč.: C, 74,3; H, 6,2; N. 9,1; S, 5,2 %;
nalez.: C, 74,2; H, 6,1; N, 9,1; S, 5,0.
Elucí směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : I se získá 2,2'-dithiobis[N-benzyl-4-(3indolyl)butanamid] (sloučenina č. 69) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)3CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,55 g, 36 %) o teplotě tání 98,5 až 101 °C (za rozkladu, po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a benzenu).
-36CZ 283965 B6
Ή NMR ((CD3)2CO): δ 10,48 (1H, s, NH), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,37 (1H, m, NHCH2), 7,30-7,15 (6H, m, ArH), 7,03 (1H, ddd, J = 7,9, 7,3, 0,7 Hz, ArH), 4,30 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2), 2,67 (2H, t, J = 7,6Hz, 3-CH0, 2,09 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO), 1,84 (2H, pentet, J = 7,5 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR ((CD3)2CO): δ 172,93 (s, CONH), 140,80, 138,83 (2xs, Ar), 129,12 (d, 2C, Ar), 128,46 (s, Ar), 128,35 (d, 2C, Ar), 127,58 (d, Ar), 126,71, 124,54, (2xs, Ar), 124,46, 120,60, 120,13, 112,36 (4xd, Ar), 43,43 (t, NCH2), 36,34 (t, CH2CO), 27,75, 24,95 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pro C36H38N4O2S2 vypoč.: C, 70,6; H, 5,9; N,8,7; S, 9,9 %; nalez.: C, 70,4; H, 6,0; N, 8,8; S, 9,8 %.
Výroba sloučeniny č. 35 z, tabulky 1
3-indolylacetonitril [sloučenina obecného vzorce II, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CN a R3 představuje atom vodíku] (1,00 g) se výše uvedeným způsobem nechá reagovat s chloridem simým, reakčn směs se zpracuje a na vzniklý produkt se výše uvedeným způsobem působí tetrahydroboritanem sodným. Získaný olej se nechá vykrystalovat z dichormethanu a tak se získá 2,2'-thiobis[3-indolylacetonitril] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rj představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CN, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,11 g, 10 %) o teplotě tání 237 až 240 °C. Piotrowska, H., Serafín, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz, Chem. 1975; 49: 635 uvádějí pro tuto sloučeninu teplotu tání 242 až 244 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,61 (1H, s, NH), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,37 (1H, d. J = 8,2 Hz, ArH), 7,20 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,10 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 4,26 (2H, s, 3-CH2) .
I3C NMR: δ 136,52, 125.99, 123,92 (3xs, Ar), 123,25, 119,78 (2xd, Ar), 118,67 (s, Ar), 118,48, 111,60 (2xd, Ar), 108,78 (s, 3-CH2CN), 12,98 (t, 3-CH2).
Analýza pro C^HuNjS. 0.5H2O vypoč.: C, 68,4; H, 4'3; N, 16,0; S, 9,2 %; nalez.: C, 68,4; H,4,2; N. 16,2; S, 9,1 %.
Matečný louh se oxiduje výše uvedeným způsobem peroxidem vodíku v methanolu a vzniklá pevná látka se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 2,2'-dithiobis[3-indolylacetonitril] (sloučenina č. 35) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R! představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CN, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,62 g, 52 %) o teplotě tání 168,5 až 169,5 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a methanolu). Piotrowska, H., Serafín, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 uvádějí pro tuto sloučeninu teplotu tání 169 až 170 °C.
*H NMR ((CD3)2SO): δ 11,90 (1H, s, NH), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7.42 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,28 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,14, (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 3,69 (2H, s, 3-CH2).
13C NMR: δ 137,28, 126.36, 125,82 (3xs, Ar), 124,26, 120,03, 119,11, (3xd, Ar), 118,10 (s, Ar). 112,03 (d, Ar), 111,66 (s, 3-CH2CN), 12,56 (t, 3-CH2).
-37CZ 283965 B6
Analýza pro CmH^NíS?
vypoč.: C, 64,2; H, 3,7; N, 15,0; S, 17,1 %.; nalez.: C, 64,1; H, 3,9; N, 15,1; S, 17,0%.
Výroba sloučeniny č. 48 z tabulky 1
3-indolylpropionitril [sloučenina obecného vzorce II, kde R, představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CN a R3 představuje atom vodíku] (Reppe W, Ufer H., německý patent 698 273) (1,00 g) se nechá výše uvedeným způsobem reagovat s chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se výše uvedeným způsobem působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 2,2'-thiobis[3— indolylpropionitril] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CN a R3 představuje atom vodíku] (43 mg, 4 %) o teplotě tání 204,5 až 20,7 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Piotrowska, H., Serafín, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 uvádějí pro tuto sloučeninu teplotu tání 198 až 200 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,25 (1H, s, NH), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,13 (1H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz, ArH), 7,02 (1H, dd, J = 7,9, 7,1 Hz, ArH), 3,23, 2,71 (2x2H, 2xt, J = 7,2 Hz, 3-CH2CH2).
I3C NMR: δ 136,65, 126,58, 124,04 (3xs, Ar), 122,65 (d, Ar), 120,36 (s, CN), 119,25, 118,79 (2xd, Ar), 116,32 (s, Ar), 111,31 (d, Ar), 20,60, 17,98 (2xt, 3-CH2CH2).
Další elucí dichlormethanem se získá 2,2'—dithiobis[3—indolylpropionitril] (sloučenina č. 48) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R, představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CN, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,82 g, 69 %) o teplotě tání 167 až 169 °C (po krystalizaci z dichlormethanu). Piotrowska, H., Serafín, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 uvádějí pro tuto sloučeninu teplotu tání 165 až 167 °C.
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 11.71 (1H, s, NH), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (1H. dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,22 (1H, ddd, J = 8,2, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,04 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 2,57, 2,37 (2x2H, 2xt, J = 7,2 Hz, 3-CH2CH2).
I3C NMR: δ 137,48, 126,16, 125,59 (3xs, Ar), 123,88 (d, Ar), 120,39, 119,87 (2xs, Ar. CN), 119,45, 111,64 (2xd, Ar), 19,80, 17,97 (2xt, 3-CH2CH2).
Výroba sloučeniny č. 49 z tabulky 1
Roztok graminu (0,4 g) a methylnitroacetátu (11,5 g) v xylenu (50 ml) se pod atmosférou dusíku 5 hodin míchá při 90 až 100 °C (použitý způsob je popsán v Lyttle D. A., Weisbla D. I., J. Am. Chem. Soc. 1947; 69: 2118). Odpařením roztoku se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního Činidla. Získá se 3-(2-nitroethyl)indol [sloučenina obecného vzorce II, kde R! představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2NO2 a R3 představuje atom vodíku] (4,44 g, 48 %) o teplotě tání 57 až 59,5 °C (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru. Somei M., Karasawa Y. a Kaneko C., Heterocycles 1981;16:941 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 54 až 55 °C (po krystalizaci z methanolu).
'H NMR (CDC13): δ 8,05 (1H, br s, NH), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,37 (1H, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,22 (1H, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,16 (1H, ddd, J = 7,9, 7,1, 0,9 Hz,
-38 CZ 283965 B6
ArH), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-2), 4,66 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2CH2), 3,49 (2H, td, J = 7,3, 0,6Hz, 3-CH2).
13C NMR: δ 136,25, 126,67 (2xs, Ar), 122,56, 122,54, 119,91, 118,13, 111,45 (5xd, Ar), 110,05 (s, Ar), 75,73 (t, 3-CH2CH2), 23,63 (t, 3-CH2).
Na výše uvedenou nitroethylsloučeninu (1,50 g) se shora uvedeným způsobem působí chloridem simým. Získaná reakční směs se zpracuje a působí se na ni nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to uvedeno výše. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu, přičemželuce se provádí směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 4:3. Získá se 2,2'thiobis[3-(2-nitroethyl)indol] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu (CH2)2NO2, R3 představuje vodík an znamená číslo 1] (49 mg, 3%) o teplotě tání 134,5 až 136 °C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,26 (1H, s, NH), 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,30 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,13 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,02 (1H, ddd, J = 7,9, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 4,71 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2CH2), 3,57 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2).l3C NMR: δ 136,59, 126,60, 124,20 (3xs, Ar), 122,56, 119,27, 118,43 (3xd, Ar), 113,37 (s, Ar), 111,24 (d, Ar), 75,11 (t, 3-CH2CH2, 22,69 (t, 3-CH2).
Analýza pro C2oHi8N404S vypoč.: C, 58,5; H, 4,4; Ν, 13,7; S, 7,8 %; nalez.: C, 58,3; H, 4,7; N, 13,6; S, 8,0 %.
Další eluci, která se provádí výše uvedeným způsobem, se získá 2,2'-dithiobis[3-(2-nitroethyl)indol] (sloučenina č. 49) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2NO2, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (1,28 g, 73%) o teplotě tání 153 až 154 °C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,68 (1H, s, NH), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,36 (1H, d. J = 8,2 Hz, ArH), 7,21 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,04 (1H, ddd, J = 7,9, 7,1, 0,8 Hz. ArH), 4,41 (2H, t, J = 7,2 Hz, 3~CH2CH2), 2,97 (2H, t, J - 7,2 Hz, 3-CH2).
13C NMR: δ 137,37, 126,18, 125,95 (3xs, Ar), 123,76, 119,50, 119,08 (3xd, Ar), 117,39 (s, Ar). 111,59 (d, Ar), 75,05 (t, 3-CH2CH2), 22,06 (t, 3-CH2).
Analýza pro C20H|8N4O4S2 0.5H2O vypoč.: C, 53,2; H, 4,2; N, 12,4; S, 14,2 %; nalez.: C, 53,4; H, 4,2; N, 12,6; S, 14,0 %.
Výroba sloučenin č. 14 a 50 z tabulky 1
DEPC (98%, 1,28 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH a R3 představuje atom vodíku] (1,30 g) a triethylaminu (1,15 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě 0 °C. Po 5 minutách se roztok nasytí plynným amoniakem a potom se směs 16 hodin míchá při 20 °C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použiti ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3-(3indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONH2 a R3 představuje atom vodíku] (1,09 g, 84 %) o teplotě tání 134 až 136 °C (po krystalizací ze směsi
- 39 CZ 283965 B6 methanolu a vody). Crosby D. G., Boyd J. B., Johnson Η. E., J. Org. Chem. 1960;25:1826 uvádějí pro tuto látku teplotu 131,5 až 133 °C).
“H NMR ((CD3)2CO): δ 9,95 (IH, s, NH), 7,58 (IH, dt, J = 8,2, 0,7 Hz, ArH), 7,36 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,13 (IH, m, H-2), 7,08 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,00 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,75, 6,12 (2xH, 2xbr s, CONH2), 3,04 (2H, m, 3-CH2), 2,05 (2H, m, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 174,87 (s, CONH2), 137,75, 128,44 (2xs, Ar), 122,80, 122,02 (2xd, Ar), 119,30 (2xd, Ar), 115,67 (s, Ar), 112,08 (d, Ar), 37,05 (t, 3-CH2CH2), 21,87 (t, 3-CH2).
Tento amid (1,03 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:1 jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[3(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONH2, R3 představuje atom vodíku an znamená číslo 1] (0,16 g, 14 %) o teplotě tání 196,5 až 197,5 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
*H NMR ((CD3)2SO): δ 11,02 (IH, s, NH), 7,55 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (IH, s, NH), 7,26 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,08 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 6,98 (IH, dd, J = 7,8, 7,1 Hz, ArH), 6,85 (IH, s, NH), 3,16, 2,46 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH2CH2.
I3C NMR: δ 174,26 (s, CONH2), 136,77, 126,82, 123,29 (3xs, Ar), 122,09, 118,82, 118,68 (3xd, Ar), 118,43 (s, Ar), 111,12 (d, Ar), 35,94 (t, 3-CH2CH2), 20,58 (t, 3-CH2).
Analýza pro C22 H22N4O2S vypoč.: C, 65,0; H, 5,4; N, 13,8; S, 7,9 %; nalez.: C, 64,8; H, 5,7; N, 13,6; S, 7,7 %.
Další elucí ethylacetátem a směsí ethylacetátu a ethanolu v poměru 9:1 se získá 2,2'—dithiobis[3— (3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 50) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONH2, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,90 g, 75 %) ve formě žlutého oleje. Vzorek této látky se nechá vy krystalovat ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové. Získaná pevná látka se rozkládá při teplotě nad 101 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 11,37 (IH, s, NH), 7,55 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,32 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,16 (IH, t, J = 7,6Hz, ArH), 7,00 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 6,94, 6,64 (2xlH, 2xs, CONH2), 2,72, 2,14 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 173,48 (s, CONH2), 137,42, 126,58, 125,09 (3xs, Ar), 123,29 (d, Ar), 122,65 (s, Ar), 119,53, 118,91, 111,46 (3xd, Ar), 36,48 (t, 3-CH2CH2), 20,26 (t, 3-CH2).
Analýza pro C22 H22N4O2S2 0.5H3O vypoč.: C, 59,1; H, 5,2; N, 12,5; S. 14,3, %; nalez.: C, 59,1; H, 5,4; N, 12,2; S. 14,0 %.
Sloučenina č. 50 se výše uvedeným způsobem redukuje tetrahydroboritanem sodným. V kvantitativním výtěžku se získá 3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanamid (sloučenina č. 14) [sloučenina obecného vzorce IV, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje atom vodíku a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONH2] o teplotě tání 160 až 163 °C (po krystali zaci z ethylacetátu).
-40CZ 283965 B6 'H NMR ((CD3)2SO): δ 12,63 (1H, s, NH), 7,38 (1H, d, J = 7,3 Hz, ArH), 7,27 (1H, t, J = 7,6Hz, ArH), 7,22 (1H, s, NH), 7,12 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,00 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 6,70 (1H, s. NH), 3,84 (1H, t, J = 5,4 Hz, H-3), 2,38 (1H, m, 3-CH2CH2), 2,16-1,96 (2H, m, 3-CHCHi). 1,77 (1H, ddd, J = 14,6, 10,3, 4,2 Hz, 3-CH2CH2).
,3C NMR: δ 206,83 (s, CSNH), 173,37 (CONH2), 144,11, 133,81 (2xs, Ar), 127,95, 124,11, 123,21, 110,03 (4xd, Ar), 56,35 (d, C-3), 30,12, 28,32 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pro CnHi2N2OS vypoč.: C, 60,0; H, 5,5; N, 12,7; S, 14,6 %; nalez.: C, 60,0; H, 5,5; N, 12,8; S, 14,3 %.
Výroba sloučeniny 51 z tabulky 1
DEPC (98 %, 1,08 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH a R3 představuje atom vodíku] (1,10 g), triethylaminu (1,94 ml) a hydrochloridu methylaminu (0,47 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) o teplotě 0 °C. Potom se reakční směs 20 hodin míchá při 20 °C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Nejprve se eluují předběžné frakce a potom se získá se N-methyl-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R! představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHMe a R3 představuje atom vodíku] (0,81 g, 69%) o teplotě tání 97,5 až 99 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Kononova V. V., Vereščagin A.
L., Polyačenska V. M., Semenov A. A., Chim. Farm. Ž., 1978; 12:30 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 97 až 99 °C.
'H NMR ((CD3)2CO): δ 9,97 (1H, s, NH), 7,56 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,36 (1H, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,11 (1H, m, H-2), 7,08 (1H, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 6,99 (1H, ddd, J = 7,8, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,99 (1H, br s, NHCH3), 3,04 (2H, td, J = 7,7, 0,9 Hz, 3-CH2), 2,68 (3H, d, J = 4,7 Hz, NHCH3), 2,51 (2H, t, J = 7,7 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 173,30 (s, CONH), 137,73, 128,42 (2xs, Ar), 122,80, 122,01, 119,31 (3xd, Ar), 115,62 (s, Ar), 112,08 (d, Ar), 37,67 (t, 3-CH2CH2), 26,06 (q, NCH3), 22,08 (t, 3-CH2).
Tento N-methylpropanamid (0,75 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniký olej se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N-methyl-3-(3— indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHMe, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,13 g, 16%) o teplotě tání 120 až 123 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu, benzenu a petroletheru).
'H NMR (CDCI3): δ 10,50 (1H, s, NH), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,14 (1H, ddd, J = 8,1, 7.1, 1,0 Hz, ArH), 7,04 (1H, ddd, J = 7,9, 7,0. 0,9 Hz, ArH), 5,31 (1H, br d, J = 4,9 Hz, NHCH3), 3,47 (2H, m, 3-CH2), 2,80 (2H, m, 3-CH2CH2), 2,60 (3H. d. J = 4,9 Hz, NHCH3).
I3C NMR: δ 174,25 (s, CONH), 137,17, 126,67, 125,39 (3xs, Ar), 122,51, 118,88, 118,58 (3xd, Ar), 117.62 (s, Ar), 111,43 (d, Ar), 36,01 (t, 3-CH2CH2), 26,27 (q, NCH3), 21,02 (t, 3-CH2).
-41 CZ 283965 B6
Analýza pro C24H26N4O2S. C6H6 vypoč.: C, 70,3; H, 6,3; N, 10,9; S, 6,3 %; nalez.: C, 70,1; H, 6,2; N, 11,0; S, 6,0 %.
Další elucí ethylacetátem se získá 2,2'-dithiobis[N-methyl-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 51) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHMe. R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,29 g, 34 %) o teplotě tání 162,5 až 164 °C (po krystalizaci ze směsi ethy acetátu, benzenu a petroletheru).
*H NMR (CD3CD): δ 7,50 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,33 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,18 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 7,02 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 2,71 (2H, m, 3-CH2), 2,49 (3H, s, NCH3), 2,02 (2H, m, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 175,76 (s, CONH), 139,27, 128,33, 127,01 (3xs, Ar), 124,80, (d, Ar), 123,92 (s, Ar),
120,48, 120,44, 112,48 (3xd, Ar), 38,44 (t, 3-CH2CH2), 26,32 (q, NCH3), 21,95 (t, 3-CH2).
Analýza pro C24H26N4O2S2 vypoč.: C, 61,8; H, 5,6; N, 12,0; S, 13,7 %; nalez.: C, 61,7; H, 5,7; N, 12,2; S, 13,7 %.
Výroba sloučeniny č. 52 z tabulky 1
Roztok 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde R1 představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (C^hCOOH a R3 představuje atom vodíku] (0,70 g) triethylaminu (5 ml) a hydrochloridu methoxyaminu (0,90 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se 3 hodiny míchá při 20 °C a potom ochladí na 0 °C. Potom se k roztoku přidá DEPC (98 %, 0,70 ml) a směs se 18 hodin míchá při 20 °C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Nejprve se eluují přední frakce a potom se směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 3 : 1 eluuje N-methoxy-3-(3indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHOMe a R3 představuje atom vodíku] (0,50 g, 62 %) o teplotě tání 116 až 118 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Kononova
V. V., Vereščagin A. L., Polyačenska V. M., Semenov A. A., Chim. Farm. Ž., 1978; 12: 30 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 114 až 115 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,97, 10,77 (2xlH, 2xs, 2xNH), 7,51 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,32 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,09 (IH, s, H-2), 7,06 (IH, td, J = 8,0, 1,0 Hz, ArH), 6,97 (IH, td, J = 8,0, 0,9 Hz, ArH), 3,55 (3H, s, NHOCH3), 2,91, 2,30 (2x2H, 2xt, J =7,6Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 168,72 (s, CONH), 136,13, 126,87 (2xs, Ar), 122,14, 120,83, 118,21, 118,09 (4xd, Ar), 113,30 (s, Ar), 111,23 (d, Ar), 63,00 (q, OCH3), 33,20 (t, 3-CH2CH2), 20,53 (t, 3-CH2).
Tento N-methoxypropanamid (1,00 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniký olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3 : 2 jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N-methoxy-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (C^hCONHOMe, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,12 g, 11 %) o teplotě tání 157,5 až 158,5 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
-42 CZ 283965 B6
Ή NMR ((CD3)2SO): δ 11,02, 10,95 (2xlH, 2xs, 2xNH), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,25 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,09 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 6,99 (1H, t, J = 7,4 Hz, ArH), 3,52 (3H, s, NHOCH3), 3,17, 2,31 (2x2H, 2xt, J = 7,5 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 168,73 (s, CONH), 136,75, 126,79, 123,29 (3xs, Ar), 122,23 (d, Ar), 118,78 (d, 2C, Ar), 118,00 (s, Ar), 111,08 (d, Ar), 63,04 (q, OCH3), 33,43 (t, 3-CH2CH2), 20,46 (t, 3-CH2).
Analýza pro C24H26N4O4S vypoč.: C, 61,8; H, 5,6; N, 12,0; S, 6,9 %; nalez.: C, 61,6; H, 5,8; N, 12,2; S, 6,9 %.
Další elucí ethylacetátem se získá 2,2'-dithiobis[N-methoxy-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 52) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHOMe, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,35 g, 31 %) o teplotě tání 176 až 178 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 11,39, 10,73 (2xlH, 2xs, 2xNH), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,32 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,16 (1H, t, J = 7,7 Hz, ArH), 7,00 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 3,41 (3H, s, NHOCH3), 2,65, 2,01 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, 3-CH2CH2).
I3C NMR: δ 168,21 (s, CONH), 137,42, 126,52, 125,16 (3xs, Ar), 123,37 (d, Ar), 122.20 (s, Ar),
119,48, 118,96, 111,48 (3xd, Ar), 62,91 (q, OCH3), 33,79 (t, 3-CH2CH2), 20,09 (t, 3-CH2).
Analýza pro C24H26N4O4S2 vypoč.: C, 57,8; H, 5,2; N, 11,2; S, 12,9 %; nalez.: C, 57,6; H, 5,4; N, 11,3; S, 12,7 %.
Výroba sloučeniny č. 53 z tabulky 1
DEPC (98 %, 1,28 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH a R3 představuje atom vodíku] (1,04 g) a triethylaminu (1,15 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě 0 °C. Po 5 minutách se roztok nasytí plynným dimethylaminem a vzniklá směs se 16 hodin míchá při 20 °C. Reakční směs se výše uvedeným způsobem zpracuje a produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se N,N-dimethyl-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II. kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONMe2 a R3 představuje atom vodíku] (0,90 g, 76%) o teplotě tání 141 až 142 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Avramenko. V. G., Suvorov. N.N., Maškovskij M. D., Mušulov P. I.. Erišev B. Ja., Fedorova V. S., Orlova I. A., Trubicina T. P., Chim. Farm. Ž. 1970; 4: 10 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 139 až 140,5 °C.
’H NMR (CD3OD): δ 7,53 (1H, dt, J = 7,9, 0,9 Hz, ArH), 7,32 (1H, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,07 (1H, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,04 (s, H-2), 6,99 (1H, ddd, J = 7,9, 7.0, 0,9 Hz, ArH), 3,05 (2H, m, 3-CH2), 2,88, 2,86 (2x3H, 2xs, N(CH3)2, 2,73 (2H, m, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 175,75 (s, CON(CH3)2), 138,20, 128,59 (2xs, Ar), 123,11, 122,36, 119.61, 119,24 (4xd, Ar), 115,16 (s, Ar), 112,26 (d, Ar), 37,89, 35,82 (2xq, N(CH3)2), 35,30 (t, 3-CH2CH2), 22,32 (t, 3-CH2).
Tento dimethylpropanamid (0,82 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu
- 43 CZ 283965 B6 za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:2 jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N,N-dimethyl3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONMe2, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,12 g, 14 %) o teplotě tání 189 až 190 °C (po krystalizaci ze směsí ethylacetátu a petroletheru).
'H NMR (CDClj): δ 10,72 (br s, 1 H, NH), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,24 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,10 (ddd. J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, 1 H, ArH), 7,02 (dd. J = 7,9, 7,1 Hz, 1 H, ArH), 3,47, 2,97 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2), 2,95, 2,91 (2x3H, 2xs, N(CH3)2).
13C NMR: δ 173,36 (s, CON(CH3)2), 137,15, 126,92, 125,55 (3xs, Ar), 122,26, 118,68, 118,58 (3xd, Ar), 118,02 (s, Ar), 111,35 (d, Ar), 37,49, 35,74 (2xq, N(CH3)2), 32,14 (t, 3-CH2CH2), 20,54 (t,3-CH2).
Analýza pro C26H3oN402S vypoč.: C, 67,5; H, 6,5; N, 12,1; S, 6,9 %; nalez.: C, 67,4; H, 6,6; N, 12,0; S, 7,2 %.
Elucí ethylacetátem se získá 2,2'-dithiobis[N,Ndimethyl-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 53) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONMe21 R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,49 g, 52 %) o teplotě tání 179 až 180 °C (po krystalizaci z ethylacetátu).
‘H NMR (CD3OD): δ 7,45 (1H, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,32 (1H, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH),
7,17 (1H, ddd, J = 8,2, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,01 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 2,72 (2H, m, 3-CH2CH2), 2,71,2,44 (2x3H, 2xs, N(CH3)2), 2,09 (2H, m, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 174,68 (s, CON(CH3)2), 139,43, 128,26, 126,61 (3xs, Ar), 124,85 (d, Ar), 123,84 (s, Ar), 120,55, 120,28, 112,51 (3xd, Ar), 37,57 (q, NCH3), 35,69 (t, 3-CH2CH2), 35,60 (q, NCH3), 21,49 (t, 3-CH2).
Analýza pro C26H3oN402S2 vypoč.: C, 63,2; H, 6,1; N, 11,3; S, 13,0 %; nalez.: C, 63,2; H, 6,2; N, 11,3; S, 13,1 %.
Výroba sloučeniny č. 54 z tabulky 1
DEPC (98 %, 0,69 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH a R3 představuje atom vodíku] (0,70 g) a fenethylaminu (1,1 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě 0 °C. Směs se 3 míchá při 20 °C. Reakční směs se výše uvedeným způsobem zpracuje a produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se N-(2-fenylethyl)-3(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONH(CH2)2Ph a R3 představuje atom vodíku] (0,58 g, 54 %) o teplotě tání 88 až 89 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
*H NMR (CDCIj): δ 8,02 (1H, br s, NH), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,24-7,15 (4 H, m. ArH), 7,12 (1H, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,8 Hz, ArH), 6,99 (2H, dd, J = 7,4, 1,7 Hz, ArH), 6,95 (1H, d, J = 2,2 Hz, H-2), 5,34 (1H, br t, J = 6,0 Hz, NHCH2), 3,44 (2H, q, J = 6,6Hz, NHCH2), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2), 2,66 (2H, t, J = 6,9 Hz, NHCH2CH2), 2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CHCH,).
-44 CZ 283965 B6 13C NMR: δ 172,64 (s, CONH), 138,90, 136,38 (2xs, Ar), 128,71, 128,58 (2xd, 2x2C, Ar), 127,13 (s, Ar), 126,41, 122,10, 121,77, 119,37, 118,72 (5xd, Ar), 114,95 (s, Ar), 111,23 (d, Ar),
40,48, 37,42, 35,62 (3xt, 3-CH2CH2CONH(CH2)2), 21,35 (t, 3-CH2).
Analýza pro Οι9Η2οΝ20 vypoč.: C, 78,1; H, 6,9; N, 9,6 %; nalez.: C, 77,9; H, 7,0; N, 9,6 %.
Tento fenylethylpropanamid (0,53 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použi tí směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N-(2-fenylethyl)-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONH(CH2)2Ph, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,13 g, 23 %) o teplotě tání 120 až 121,5 °C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
'H NMR (CDC13): δ 10,69 (1H, s, NH), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,17 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,08 (1H, ddd, J = 8,0, 0,9 Hz, ArH), 7,02 (1H, t, J = 7,4 Hz, ArH), 6,93 (2H, t, J = 7,4 Hz, ArH), 6,33 (2H, d, J = 7,2 Hz, ArH), 5,26 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 3,51 (2H, m, 3-CH2), 3,14 (2H, q, J = 6,6Hz, NHCH2), 2,77 (2H, m, 3CH2CH2), 1,92 (2H, t, J = 6,8 Hz, NHCH2CH2).
,3C NMR: δ 173,62 (s, CONH), 138,20, 137,33 (2xs, Ar), 128,40, 128,36 (2xd, 2x2C, Ar), 126,76 (s, Ar), 126,16 (d, Ar), 125,51 (s, Ar), 122,78, 119,17, 118,70 (3xd, Ar), 117,57 (s, Ar), 111,70 (d, Ar), 40,49, 36,43, 35,46 (3xt, 3-CH2CH2CONH(CH2)2), 21,35 (t, 3-CH2).
Analýza pro C38H38N4O2S vypoč.: C, 74,2; H, 6,2; N, 9,1; S, 5,2 %; nalez.: C, 74,4; H, 6,4; N. 9,0; S, 5,2 %.
Elucí směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:3 se získá 2,2'—dithiobis[N-(2-fenylethyl)-3(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 54) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONH(CH2)2Ph, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,36 g, 61 %) ve formě oleje.
'HNMR (CDClj): δ 8,42 (1H, s, NH), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,32-7,16 (5 H, m, ArH), 7,04 (3H, m, ArH), 4.63 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 3,23 (2H, q, J = 6,7 Hz, NHCH2, 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 3-CH2), 2,59 (2H, t, J = 7,0 Hz, NHCH2CH2), 1,81 (2H, t, J = 7,8 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 171,95 (s, CONH), 139,15, 137,23 (2xs, Ar), 128,87, 128,55 (2xd, 2x2C, Ar). 127,02 (s, Ar), 126,39 (d. Ar), 125,50 (s, Ar), 124,33 (d, Ar), 123,98 (s, Ar), 120,11, 119,88,
111,17 (3xd, Ar), 40,62, 37,37, 35,58 (3xt, 3-CH2 H2CONH(CH2)2), 20,64 (t, 3-CH2).
HRFABMS m/z vypočteno pro
C38 H39N4O2S2: 647,2514 (MH+);
nalez.: 647,2471.
Výroba sloučenin č. 55 a 56 z tabulky 1
Roztok 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH a R3 představuje atom vodíku] (0,80 g), triethylaminu (10 ml) a methyl-4-(aminomethyl)benzoáthydrochloridu (Nair M. G.,
-45 CZ 283965 B6
Baugh C. ML, J. Org. Chem. 1973; 38: 2185) (1,29 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se 15 minut míchá při 20 °C a potom ochladí na 0 °C. Potom se k roztoku přidá DEPC (98%, 1,00 ml) a směs se 18 hodin míchá při 20 °C. Po zpracování reakční směsi se vzniklý produkt přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 5:3 jako elučního činidla. Získá se N-(4~methoxykarbonylbenzyl)-3(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph{4-COOMe} a R3 představuje atom vodíku] (1,10 g, 77%) o teplotě tání 130 až 132 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
*H NMR (CDC13): δ 8,08 (1H, s, NH), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,60 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,19 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,11 (1H, ddd, J - 7,9, 7,2, 0,7 Hz, ArH), 7,06 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 6,94 (1H, d, J = 2,3 Hz, H-2), 5,74 (1H, br t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 4,38 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 3,90 (3H, s, OCH3), 3,15, 2,63 (2x2H, 2xt, J = 7,2 Hz, 3-CH2CH2).
,3C NMR: δ 172,68 (s, CONH), 166,87 (s, COOCH3), 143,50, 136,37 (2xs, Ar), 129,80 (2xd. Ar), 129,10 (s, Ar), 127,28 (2xd, Ar), 127,03 (s, Ar), 122,11, 121,92, 119,41, 118,64 (4xd, Ar), 114,66 (s, Ar), 111,27 (d, Ar), 52,09 (q, OCH3), 43,05 (t, NHCH2), 37,37 (t, 3-CH2CH2), 21,39 (t, 3-CH2).
Analýza pro C2oH2oN203 vypoč.: C, 71,4; H, 6,0; N, 8,3 %; nalez.: C, 71,1; H, 5,7; N, 8,4 %.
Tento methoxykarbonylbenzylpropanamid (1,08 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku jak je to popsáno výše. Vzniký olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2 : 3 jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N-(4-methoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R] představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph(4-COOOMe), R3 představuje atom vodíku an znamená číslo 1] (0,18 g. 16 %) o teplotě tání 101 až 104,5 °C za rozkladu (po krystalizaci ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).
'H NMR (CDC13): δ 10,28 (1H, s, NH), 7,47 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz. ArH), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,97 (1H, ddd, J = 8,0, 6,9, 1,1 Hz, ArH), 6,91 (1H, ddd, J = 7,9, 6,8, 1,1 Hz, ArH), 6,61 (2H, d, J = 8,3 Hz, ArH), 6,34 (1H, br t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 3,79 (3H, s, OCH3) 3,54, 2,97 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
I3C NMR: δ 174,37 (s, CONH), 166,75 (s, COOCH3), 142,31, 137,15 (2xs, Ar), 129,35 (d, 2C, Ar), 128,39, 126,52 (2xs, Ar), 126,24 (d, 2C, Ar), 125,30 (s, Ar), 122,65, 118,87, 118,49 (3xd, Ar), 117,92 (s, Ar), 111,31 (d, Ar), 51,95 (q, OCH3), 43,22 (t, NHCH2), 36,34 (t, 3-CH2CH2).
21,17 (t, 3-CH2).
Analýza pro C^H^N^S. 0.5H2O vypoč.: C, 67,5; H, 5,5; N, 7,9, %; nalez.: C, 67,4; H, 5,4; N, 8,1 %.
Elucí směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 se získá 2,2'-dithiobis[N-(4-methoxykarbonylbenzyl)3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 55) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph{4-COOMe], R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,50 g, 42 %) o teplotě tání 151 až 153 °C (po krystalizaci ze směsi ethyl acetátu a petroletheru).
-46 CZ 283965 B6 'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,42 (1H, s, NH), 8,06 (1H, t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,34 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,17 (1H, t, J = 7,6Hz, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,99 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,19 (2H, d, J = 5,8 Hz, NHCH2), 3,84 (3H, s, OCH3), 2,73, 2,24 (2x2H, 2xt, J = 7,5 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 171,48 (s, CONH), 166,00 (s, COOCH3), 145,01, 137,37 (2xs, Ar), 128,98 (d, 2C, Ar), 127,84 (s, Ar), 127,01 (d, 2C, Ar), 126,53, 125,21 (2xs, Ar), 123,24 (d, Ar), 122,39 (s, Ar), 119,57, 118,86, 11 1,38 (3xd, Ar), 51,93 (q, OCH3), 41,62 (t, NHCH2), 36,65 (t, 3-CH,CH0, 20,38 (t, 3-CH2).
Analýza pro C4oH38N406S2 vypoč.: C, 65,4; H, 5,2; N, 7,6; S, 8„7 %; nalez.: C, 65,5; H, 5,5; N, 7,3; S, 8,8 %.
Sloučenina č. 55 (0,24 g) se hydrolyzuje působením uhličitanu draselného ve vodném methanolu nejprve 1 den při 30 °C a potom 1 hodinu při 50 °C pod atmosférou dusíku. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1, která obsahuje 1 % kyseliny octové. Získá se 2,2'-dithiobis[N-(4-karboxybenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 56) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph(4-COOH), R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (60 mg, 26 %) o teplotě tání 135,5 až 138,5 °C (za rozkladu) (po krystalizaci ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).
'H NMR (CD3)2SO): δ 11,41 (1H, s, NH), 8,03 (1H, t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 7,79 (2H,d,
J = 8,2 Hz, ArH), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,33 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,16 (IH,t,
J - 7,6Hz, ArH), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,99 (1H, t, J = 7.,5 Hz, ArH), 4,18 (2H,d.
J = 5,8 Hz, NHCH2), 2,73. 2,23 (2x2H, 2xt, J = 7,5 Hz, 3-CH2CH2).
,3CNMR:6 171,44 (s, CONH), 167,10 (s, COOH), 144,46, 137,37 (2xs, Ar), 129,14 (d, 2C, Ar), 129,05 (s, Ar), 126,87 (d. 2C, Ar), 126,53, 125,18 (2xs, Ar), 123,23 (d, Ar), 122,40 (s, Ar), 1 19,58, 1 18,85, 1 1 1,37 (3xd, Ar), 41,65 (t, NHCH2), 36,42 (t, 3-CHCH,), 20,37 (t, 3-CH2).
Analýza pro C38H34N4O6S2. H2O vypoč.: C, 63,0; H, 5,0; N, 7,7; S, 8,8 %; nalez.: C, 62,5; H, 5,2; N, 8.2; S, 8,8 %.
Roztok methyl-2-acetoxy—l-brommethylbenzoátu (Regnier G., Canevari R., LeDouarec J-C., Bull. Soc. Chim. Fr. 1966:2821) (10,7 g) a hexamethylentetraminu (17,1 g) v trichlormethanu (150 ml) se za míchání 5 hodin vařípod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo z reakční směsi odpaří (použitý postup je popsán v Meindl W., v Angerer E., Ruckdeschel G., Schonenberger H, Arch. Pharm. (Weinheim) 1982; 315: 941). Zbytek se 10 minut míchá při 20 °C s methanolem (60 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a potom se odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se dvakrát nebo vícekrát zpracuje směsí kyseliny chlorovodíkové a methanolu a potom se odpaří rozpouštědlo. Získaná pevná látka se promyje dichlormethanem a potom se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Báze se extrahuje ethylacetátem a dichlormethanem a rozpouštědla se odpaří. Surový hydrochlorid (5,30 g, čistota 70 %) se vysráží z etherového roztoku báze zavedením plynného chlorovodíku. Malý vzorek surové báze se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako elučního činidla. Okyselením roztoku přečištěné báze se získá čistý hydrochlorid 4-(aminomethyl)-2-hydroxybenzoátu o teplotě tání 225 až 227 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
- 47 CZ 283965 B6 'Η NMR (CD3)2SO): δ 10,56 (1H, s, OH), 8,58 (3H, br s, NH3+), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-6), 7,14 (1H, s, H-3), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-5), 4,01 (2H, br s, 4-CH2), 3,88 (3H, s, OCH3).
13C NMR: δ 168,81 (s, COOCH3), 159,80 (s, C-2), 141,84 (s, C-A), 130,25 (d, C-6), 119,61 (d, C-5), 117,48 (d, C-3), 112,90 (s, C-l), 52,53 (q, OCH3), 41,63 (t, 4-CH2).
Analýza pro CgHnNO^HCl. 0.5H2O vypoč.: C, 47,7; H, 5,8; N, 6,2; Cl, 15,7 %; nalez.: C, 47,9; H, 5,8; N, 6,3; Cl, 15,9 %.
Roztok 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde R| představuje atom vodíku, R2 před stavuje skupinu vzorce (CH2)2COOH aR3 představuje atom vodíku] (1,50 g), triethylaminu (10 ml) a surového 4-(aminomethyl)-2-hydroxybenzoáthydrochloridu (3,46 g) v dimethylformamidu (20 ml) se 10 minut míchá při 20 °C a potom ochlad na 0 °C. Potom se k roztoku přidá DEPC (98%, 1,47 ml) a směs se 17 hodin míchá při 20.C. Po zpracování reakční směsi se vzniklý produkt přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1 jako elučního činidla. Získá se N-(3-hydroxy-4methoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R, představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph(3-OH,4—COOMe} a R3 představuje atom vodíku] (1,40 g, 50%) o teplotě tání 132 až 133 °C (po krystalizaci ze směsi petroletheru a petroletheru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,76 (1H, br s, NH), 10,50 (1H, s, OH), 8,41 (1H, t, J = 5,8 Hz, NHCH2). 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,33 (1H, d, J = 8,1 Hz. ArH), 7,10 (1H, d, J = 2,2 Hz, H-2), 7,06 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,97 (1H, ddd. J = 7,8, 7,0, 0,8 Hz, ArH), 6,83 (1H, d, J = 1,4 Hz, ArH), 6,74 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz, ArH).
4.27 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2), 3,88 (3H, s, OCH3), 2,96, 2,54 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 172,05 (s, CONH), 169,14 (s, COOCH3), 160,10, 148,27, 136,22 (3xs, Ar), 129,92 (d, Ar), 126,98 (s, Ar), 122,14, 120,84, 118,30, 118,12, 118,09, 115,41 (6xd, Ar), 113,68 (s, Ar).
111.27 (d. Ar), 111,20 (s. Ar), 52,34 (q, OCH3), 41,67 (t, NHCH2), 36,23 (t, 3-CH2CH2), 21.00 (t, 3-CH2).
Analýza pro C2oH20N204 vypoč.: C, 68,2; H, 5,7; N, 8,0 %; nalez.: C, 68,3; H, 5,9; N, 8,0 %.
Roztok acetylchloridu (0,42 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá k míchanému roztoku výše uvedeného propanamidu (1,22 g) a triethylaminu (1,00 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) při 0 °C a vzniklá směs se 18 hodin míchá při 20 °C. Reakční směs se rozloží vodou (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:1 jako elučního činidla. Získá se N-(3acetoxy-^l-methoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II. kde R, představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph(3-OAc,4COOMe} a R3 představuje atom vodíku] (1,28 g, 94 %) ve formě oleje.
lH NMR (CDC13): δ 8,18 (1H, br s, NH), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz. ArH), 7.31 (1H, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,17 (1H, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,09 (1H. ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz. ArH), 6,97 (1H, dd, J = 8,1, 1,6Hz, ArH), 6,84 (1H, d, J = 1,5 Hz. ArH). 6.77 (1H, d, J = 2,3 Hz, H-2), 5,67 (1H, brt, J = 5,8 Hz,NHCH2), 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz. NHCH2). 3,87 (3H, s, COOCH3), 3,11, 2,58 (2x2H, 2xt, J = 6,9 Hz, 3-CH2CH2), 2,36 (3H, s. OCOCH3).
-48 CZ 283965 B6 ,3C NMR: δ 172,84 (s, CONH), 170,14 (s, OCOCH3), 164,64 (s, COOCH3), 150,82, 145,26, 136,33 (3xs, Ar), 132,04 (d, Ar), 126,85 (s, Ar), 125,42, 122,93, 122,31, 121,95 (4xd, Ar), 121,87 (s, Ar), 119,28, 118,52 (2xd, Ar), 114,08 (s, Ar), 111,36 (d, Ar), 52,23 (q, OCH3), 42,62 (t, NHCH2), 37,32 (t, 3-CH2CH2), 21,46 (t, 3-CH2), 21,06 (q, OCOCHj).
HREIMS m/z vypočteno pro
C22H22N2O5: 394.1529 (M+);
nalez.: 294.1526.
Tento 0-acetát (1,47 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniký olej se hydrolyzuje nadbytkem hydrogenuhličitanu draselného ve vodném methanolu po dobu 1 hodiny při 20 °C (za účelem odstranění acetátové skupiny). Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N-(3-hydroxy4-methoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R( představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph{3-OAc,4COOOMe}, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,12 g, 9 %) o teplotě tání 109 až 112 °C za rozkladu (po krystalizaci ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).
*H NMR (CDC13): δ 10,50 (1H, s, OH), 10,17 (1H, s, NH), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,31 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,07 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 6,97 (1H, ddd, J = 7,8, 7,2, 0,6Hz, ArH), 6,32 (1H, d, J = 1,1 Hz, ArH), 5,98 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz, ArH), 5,72 (1H, t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 4,22 (2H, d, J = 5,7 Hz, NHCH2), 3,86 (3H, s, OCH3), 3,50, 2,88 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 173,77 (s, CONH), 170,06 (s, COOCH3), 161,36, 145,57, 137,16 (3xs, Ar), 130,02 (d, Ar), 126,62, 125,16 (2xs, Ar), 122,69, 119,13, 118,43 (3xd, Ar), 117,65 (s, Ar), 117,40, 115,51, 111,53 (3xd, Ar), 111,07 (s, Ar), 52,18 (q, OCH3)., 43,19 (t, NHCH2), 36,32 (t, 3-CH2CH2), 21,22 (t, 3-CH2).
Analýza pro C4oH3gN4OgS vypoč.: C, 65,4; H, 5,2; N, 7,6; S, 4,4 %; nalez.: C, 65,2; H, 5,1; N, 7,4; S, 4,4 %.
Eluci směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:3 se získá 2,2'-dithiobis[N-(3-hydroxy—Imethoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 57) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHCH2Ph (3-OH, 4-COOMe), R3 představuje atom vodíku an znamená číslo 2] (0,38 g, 27%) o teplotě tání 183 až 185 °C po krystalizaci z methanolu.
'H NMR (CDC13): δ 10,80 (1H, s, OH), 8,65 (1H, s, NH), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,15 (1H, ddd, J = 8,1, 7,2, 0,9 Hz, ArH), 7,01 (1H, ddd, J = 7,9, 7,2, 0,7 Hz, ArH), 6,55 (1H, d, J = 1,5 Hz, ArH), 6,52 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz, ArH), 5,10 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 4,13 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2), 3,94 (3H, s, OCH3), 2,88, 1,94 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 172,12 (s, CONH), 170,39 (s, COOCH3), 161,55, 146,95, 137,29 (3xs, Ar), 130,09 (d, Ar), 127,01, 125,87 (2xs, Ar), 124,39 (d, Ar), 123,79 (s, Ar), 120,16, 119,86, 118,34, 115,69, 111,37 (5xd, Ar), 111,20 (s, Ar), 52,31 (q, OCH0, 42,82 (t, NHCH2), 37,09 (t, 3-CH2CH2), 20,54 (t, 3-CH2).
-49CZ 283965 B6
Analýza pro C40H38N4O8S2 vypoč.: C, 62,7; H, 5,0; N, 7,3; S, 8,4 %; nalez.: C, 62,5; H, 4,9; N, 7,3; S, 8,4 %.
Sloučenina č. 57 (0,28 g) se hydrolýzuje působením uhličitanu draselného ve vodném methanolu 5 hodin při 50 °C pod atmosférou dusíku způsobem uvedeným výše. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1, která obsahuje 1 % kyseliny octové. Získá se 2,2'-dithiobis[N-(4-karboxy3-hydroxybenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 58) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONH-CH2Ph{3-OH, 4-COOH}, R3 představuje atom vodíku an znamená číslo 2] (72 mg, 27%) o teplotě tání 160 až 163,5 °C (za rozkladu) (po krystalizací ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).
'H NMR (CD3)2SO): δ 11,39 (1H, s, NH), 8,03 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,32 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,16 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 6,99 (1H, ddd, J = 7,8, 7,1, 0,7 Hz, ArH), 6,72 (1H, d, J = 1,3 Hz, ArH), 6,57 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz, ArH), 4,13 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 2,75, 2,24 (2x2H, 2xt, J = 7,8 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 171,70 (s, CONH), 171,47 (s, COOH), 161,04, 147,83, 137,37 (3xs, Ar), 130,08 (d, Ar), 126,51, 125,11 (2xs, Ar), 123,25 (d, Ar), 122,42 (s, Ar), 119,49, 118,86, 117,73, 115,09, 111,41 (5xd, Ar), 111,21 (s, Ar), 41,67 (t, NHCH2), 36,63 (t, 3-CH2CH2), 20,41 (t, 3-CH2).
Analýza pro C38H34N4OgS2. H2O vypoč.: C, 60,3; H, 4,8; N, 7,4; S, 8,5 %; nalez.: C, 60,2; H, 4,9; N, 7,1; S, 8,5 %.
Výroba sloučeniny 59 z tabulky 1
Na 3-(3-indolyl)propanovou kyselinu [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH a R3 představuje atom vodíku] (0,95 g) se výše uvedeným způsobem působí chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku způsobem, popsaným výše, přičemž se získá surová 2,2'-dithiobis[3-(3-indolyl)propanová kyselina] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOH, R3 představuje atom vodíku an znamená číslo 2] (1,12 g) ve formě oleje. K. roztoku tohoto oleje, triethylaminu (0,84 ml) a anilinu (1,55 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) se za míchání při teplotě 0 °C přidá DEPC (98 %, 1,00 ml) a směs se 1 den míchá pri 20 °C. Přidá se zředěný hydroxid draselný (0,lM, 100 ml) a směs se míchá 30 minut (ve snaze rozštěpit adukt DEPC a regenerovat disulfíd). Potom se směs extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml) a extrakt se odpaří. Vzniklý olej se částečně přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Žlutý disulfíd se dále přečistí chromatografií na čerstvém silikagelu za použití dichlormethanu a potom směsi trichlormethanu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se 2,2'-dithiobis[Nfenyl-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 59) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CONHPh, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,23 g, celkový výtěžek 16 %) o teplotě tání 181 až 182,5 °C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a benzenu). Analytický vzorek, překrystalovaný ze směsi dichlormethanu a petroletheru, se rozkládá při teplotě nad 114 °C.
‘H NMR ((CD3)2CO): δ 10,52 (1H, s, NH), 8,88 (1H, s, NHPh), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,56 (2H, dd, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,24 (2H. dd, J = 8,4, 7,5 Hz,
- 50 CZ 283965 B6
ArH(Ph)), 7,16 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,02 (2H, m, ArH), 3,04, 2,54 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
,3C NMR: δ 171,48 (s, CONH), 140,24, 138,80 (2xs, Ar), 129,37 (2xd, Ar), 128,17, 126,81 (2xs, Ar) 124,57, 124,02 (2xd, Ar), 123,86 (s, Ar), 120,62, 120,36 (2xd, Ar), 120,23 (2xbr d, Ar), 112,38 (d, Ar), 38,97 (t,3-CH2CH2) 21,39 (t, 3-CH2).
Analýza pro C34H3oN402S2 0.5H2O vypoč.: C, 68,1; H, 5,2; N, 9,4; S, 10,7 %; nalez.: C, 68,3; H, 5,1; N, 9,3; S, 10,9 %.
Výroba sloučeniny č. 60 z tabulky l
DEPC (98 %, 0,72 ml) se přidá k míchanému roztoku DL-N-acetyltryptofanu (1,00 g) a benzylaminu (2,0 ml) v dimethylformamidu (10 ml) při teplotě 0 °C a směs se 16 hodin míchá při teplotě 20 °C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a olej se přečistí chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Nejprve se eluují předběžné frakce a potom DL-a-acetylamino-N-benzyl3(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(NHAc)CONHCH2Ph a R3 představuje atom vodíku] (0,82 g, 60 %) o teplotě tání 169 až 170 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,80 (1H, s, NH), 8,47 (1H, br t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 8,08 (IH, d, J = 8,1 Hz, CNH), 7,61 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,33 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,26 (2H, dt, J = 7,1, 1,5 Hz, ArH), 7,20 (1H, dt, J = 7,2, 1,5 Hz, ArH), 7,13 (1H, m, H-2), 7,12 (2H, d, J = 7,2 Hz, ArH), 7,06 (1H, ddd, J = 7,9, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,97 (1H, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 4,57 (1H, td, J = 8,3, 5,7 Hz, 3-CH2CH), 4,28, 4,24 (2xlH, 2xdd, J = 15,9, 5,9 Hz, NHCH2), 3,13 (1H, dd, J = 14,4, 5,6Hz, 3-CH), 2,93 (1H, dd, J = 14,4, 8,6Hz, 3-CH), 1,80 (3H, s, COCH3).
13C NMR: δ 171,59 (s, COCH3), 169,02 (s, CONH), 139,18, 135,99 (2xs, Ar), 128,06 (d, 2C, Ar), 127,21 (s, Ar), 126,87 (d, 2C, Ar), 126,49, 123,47, 120,75, 118,39, 118,10, 111,17 (6xd. Ar), 110,11 (s, Ar), 53,53. (d, CH), 41,91 (t, NHCH2), 27,92 (t, 3-CH2), 22,50 (q, CH3).
Analýza pro C2oH21N302 vypoč.: C, 71,6; H, 6,3; N, 12,5 %; nalez.: C, 71,5; H, 6,4; N, 12,6 %.
Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Po odpaření extraktu se získá N-acetyltryptofan (0,30 g, 30 %) o teplotě tání 204 až 206 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
Tento a-acetamid (1,25 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem simým, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2’-thiobis[a-acetylamino-N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(NHAc) CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,30 g, 23 %) ve formě směsi diastereoisomerů o teplotě tání 190 až 194 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
-51 CZ 283965 B6 'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,97, 10,94 (2xlH, 2xs, NH), 8,50, 8,48 (2xlH, 2xbr t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 8,17, 8,15 (2xlH, d, J = 8,4 Hz, CHNH), 7,63 (2xlH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,3-6,9 (2x8 H, m, ArH), 4,75 (2x1 H, m, 3-CH2CH), 4,27, 4,19 (4xlH, 2xdd, J = 16,1, 5,7 Hz, NHCHJ, 3,44 (2xlH, m, 3-CH), 3,18 (2xlH, m, 3-CH), 1,79 (2x3H, 2xs, COCH3).
l3C NMR: δ 171,20, 171,18 (2xs, COCH3), 169,13 (s, 2C, CONH), 138,83, 138,79 (2xs, Ar),
136.66 (s, 2C, Ar), 128,03, 128,01 (2xd, 2x2C, Ar), 127,42 (s, 2C, Ar), 126,96, 126,91 (2d, 2x2C, Ar), 126,51, 126,48 (2xd, Ar), 124,58, 124,55 (2xs, Ar), 121,97 (d, 2x2C, Ar), 119,02, 118,98 (2xd, Ar), 118,66 (d, 2C, Ar), 115,01, 114,94 (2xs, Ar), 110,79 (d, 2C, Ar), 53,66, 53,59 io (2xd, 3-CH2CH), 42.13 (t, 2C, NHCHJ, 28,14, 28,07 (2xt, 3-CH2), 22,52 (q, 2C, CHJ.
Analýza pro C40H40N6O4S. 0.5H2O vypoč.: C, 67,7; H, 5,8; N, 11,9; S, 4,5 %;
nalez.: C, 67,7; H, 5,8; N, 11,9; S, 5,1 %.
Elucí směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 se získá 2,2’-dithiobis[a-acetylaminoN-benzyl-3-(3indolyl)propanamid] (sloučenina č. 60) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R] představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(NHAc)CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,84 g, 62 %) ve formě žlutého oleje (směs 20 diastereoisomerů). Krystalizacemi z dichlormethanu a petroletheru se získá jediná dvojice diastereomerů o teplotě tání 140 až 144 °C (za rozkladu).
’H NMR (CDC1J: δ 9,16 (1H, s, NH), 7,51 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,2-7,0 (6H, m, ArH), 6,89 (2H. m, ArH), 6,76 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHNH), 6,16 (1H. t, J = 5,8 Hz, NHCHJ, 4,64 (1H, q, 25 J = 7,2 Hz, 3-CH2CH), 4,20, 4,12 (2xlH, 2xdd, J = 14,8, 5,9 Hz, NHCHJ, 3,13 (1H, dd,
J = 14,0, 7,1 Hz, 3Á2H), 2.96 (1H, dd, J = 14,0, 7,3 Hz, 3-CH), 1,84 (3H, s, COCHJ.
Analýza pro C4oH4oN604S2. 0.5H2O vypoč.: C, 64,8; H, 5,5; N. 11,3; S, 8,6 %;
nalez.: C, 65,0; H, 5,4; N. 11,3; S, 8,8 %.
Kry stalizacemi z ethylacetátu a petroletheru se získá druhá dvojice distereoisomerů (sloučenina č. 60) o teplotě tání 154,5 až 157,5 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDC1J: δ 9,27 (1H, s, NH), 7,42 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,28-7,12 (6H, m, ArH), 7,04 (1H, dd, J = 7,8, 7,0 Hz, ArH), 6,75 (2H, m, ArH), 6,45 (1H, br d, J = 7.1 Hz, CHNH), 5,90 (lH.br s, NHCHJ, 4,41 (1H, q, J = 7,4 Hz, 3-CH2CH), 4,17 (1H, dd, J = 14,8, 6,0 Hz, NHCH), 4,08 (1H, dd, J =14,8, 5.0 Hz, NHCH), 2,99 (1H, dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 3-CH), 2,93 (1H, dd, J = 13,9, 7,6Hz, 3-CH), 1.82 (3H, s, COCHJ.
l3C NMR: δ 170,74 (s, COCHJ, 169,92 (s, CONH), 137,42, 137,28 (2xs. Ar), 128,58 (d, 2C, Ar). 127,59 (s, Ar), 127.51 (d, 2C, Ar), 127,40 (d, Ar), 126,26 (s, Ar), 124.39, 120,37, 119,51 (3xd, Ar), 118,96 (s, Ar). 111,51 (d, Ar), 54,63 (d, 3-CH2CH), 43,70 (t. NHCHJ, 28,87 (t, 3-CH0, 23,23 (q, CHJ.
Analýza pro C4oH4oN604S2 vypoč.: C, 65,6; H, 5,5; N. 11,5; S, 8,7 %;
nalez.: C, 65,4; H, 5,6; N. 11,5; S, 8,7 %.
V roztoku dimethylsulfoxidu dojde u obou čistých diastereomerů v průběhu 3 minut disulfidovou výměnou k reverzi na směs diastereoisomerů v poměru 1:1.
-52CZ 283965 B6
Výroba sloučenin č. 61 a 62 z tabulky 1
Ethyltrifluoracetát (1,7 ml) se přidá k míchanému roztoku DL-tryptofanu (2,3 g) a triethylaminu (1,6 ml) v dimethylformamidu (5 ml) a potom se baňka uzavře, propláchne dusíkem a směs se jeden den míchá při teplotě 20 °C (tato metoda je popsána v Curphey. T. J., J. Org. Chem. 1979; 44: 2805). Nadbytek reakčních činidel se odstraní za sníženého tlaku, potom se ke směsi přidá triethylamin (1,9 ml) a dimethylformamid (10 ml) a směs se ochladí na 0 °C. Přidá se DEPC (98 %, 2,0 ml) a potom benzylamin (1,72 ml) a směs se 1 den míchá pod atmosférou dusíku při °C. Vzniklý roztok se zředí vodou (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Extrakt se odpaří a vzniklý olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1. Získá se DL-N-benzyl-a-trifluoracetylamino-3(3-indolyl) propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku] (2,21 g, 50%) o teplotě tání 181 až 183 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
’H NMR ((CD3)2SO): δ 10,84 (IH, s, NH), 9,65 (IH, br s, CHNH), 8,79 (IH, t, J = 5,5 Hz, NHCH2), 7,67 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,30 (2H, t, J = 7,2 Hz, ArH), 7,23 (IH, t, J = 7,3 Hz, ArH), 7,18 (2H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,15 (IH, d, J = 2,2 Hz, H-2), 7,07 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,98 (IH, dd, J = 7,8, 7,0 Hz, ArH), 4,63 (IH, br m, 3-CH2CH), 4,32 (2H, d, J = 5,8 Hz, NHCH2), 3,25 (IH, dd, J = 14,5, 5,0 Hz, 3-CH), 3,12 (IH, dd, J = 14,5,9,9 Hz, 3-CH).
13C NMR: δ 169,89 (s, CONH), 156,14, (q, JCF = 36,5 Hz, COCF3), 138,92, 135,97 (2xs, Ar), 128,17, 126,95 (2xd, 2x2C, Ar), 126,95 (s, Ar) 126,68, 123,77, 120,86, 118,36, 118,17 (5xd, Ar), 115,69 (q, JCF = 288 Hz, CF3), 111,24 (d, Ar), 109,41 (s, Ar), 54,24 (d, 3-CH2CH), 42,11 (t, NHCH2), 27,08 (t, 3-CH2).
Analýza pro C2oHl8F3N302 vypoč.: C, 61,7; H, 4,6; N, 10,8 %; nalez.: C, 61,9; H, 4,9; N, 10,9 %.
Okyselením vodné fáze zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrakcí ethylacetátem (3 x 100 ml) se získá extrakt, jehož odpařením vznikne DL-a-trifluoracetylamino-3-(3-indolyl) propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(NHCOCF3)COOH, R3 představuje atom vodíku] (0,7 g,
%) o teplotě tání 155 až 157 °C (po krystalizaci z vody). Weygand, F. a Geiger, R., Chem. Ber. 1956; 89: 647 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 162 až 163 °C.
*H NMR ((CD3)2SO): δ 10,86 (IH, br s, NH), 9,75 (IH, br d, J = 8,0 Hz, CHNH), 7,55 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,14 (IH, d, J = 2,3 Hz, H-2), 7,07 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH). 6,99 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 4,51 (IH, ddd, J = 10,2, 8,0, 4,2 Hz, 3-CH2CH), 3,32 (IH, dd, J = 14,8, 4,3 Hz, 3-CH), 3,17 (IH, dd, J = 14,8, 10,3 Hz, 3-CH).
13C NMR: δ 171,64 (s, COOH), 156,23 (q, JCF = 36,5 Hz, COCF3), 136,01, 126,85 (2xs, Ar), 123,45, 120,93, 118,35, 117,90 (4xd, Ar), 117,09, 115,66 (q, JCF= 288 Hz, CF3), 111,36 (d, Ar), 109,56 (s, Ar), 53,58 (d, 3-CH2CH), 25.88 (t, 3-CH2).
Výše uvedený a-trifluoracetamid (2,15 g) se nechá reagovat s chloridem simým způsobem uvedeným výše. Získaná směs produktů se zpracuje a surový produkt se přímo chromatografuje na silikagelu. Elucí dichlormethanem a směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 19:1 se získají přední frakce, obsahující monoa trisulfidy, a potom 2,2'-dithiobis[N-benzyl-a-trifluoracetylamino-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 61) [sloučenina obecného vzorce VI, kde
- 53 CZ 283965 B6
Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (1,01 g, 44 %) ve formě žlutého oleje (směs diastereoisomerů). Malý vzorek této látky se nechá vykrystalovat z ethanolu a tak se získá jediná dvojice diastereoisomerů o teplotě tání 160 až 164 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDC13): δ 8,76 (1H, s, NH), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz, CHNH), 7,43 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,3-7,0 (6H, m, ArH), 6,75 (2H, m, ArH), 5,49 (1H, t, J = 5,2 Hz, NHCH2), 4,26 (1H, td, J = 7,9, 6,4 Hz, 3-CH2CH), 4,14 (1H, dd, J = 14,8, 5,8 Hz, NHCH2), 4,00 (1H, dd, J = 14,5, 4,9 Hz, NHCH2) 2,99 (1H, dd, J = 14,0, 8,4 Hz, 3-CH), 2,77 (1H, dd, J = 14,0, 5,9 Hz, 3-CH).
,3C NMR: δ 168,87 (s, CONH), 156,81 (q, JCF = 36,5 Hz, COCF3), 137,25, 136,61 (2xs, Ar), 128,73 (d, 2C, Ar), 127,71 (d, 3C, Ar), 126,96, 126,11 (2xs, Ar), 124,97, 120,95, 119,25 (3xd, Ar), 118,14 (s, Ar), 115,62 (q, JCF = 288 Hz, CF3), 111,49 (d, Ar), 54,67 (d, 3-CH2CH), 44,02 (t, NHCH2), 28,22 (t, 3-CH2).
Analýza pro C4oH34F6N60.|S2. 0.5H2O vypoč.: C, 56,5; H, 4,1; N, 9,9; S, 7,5 %; nalez.: C, 56,6; H, 4,3; N, 9,8; S, 7,6 %.
Na trifluoracetamiddisulfid (sloučenina č. 61) (0,80 g) se působí nadbytkem tetrahydroboritanu sodného při 20 °C způsobem uvedeným výše a výsledný olej se chromatografuje na oxidu hlinitém. Elucí směsí trichlormethanu a ethanolu v poměru 99:1 se získají přední frakce a potom se směsí trichlormethanu a ethanolu v poměru 98:2 eluuje 2,2'-dithiobis[a-amino-Nbenzyl-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 62) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R] představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(NH2)CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,14 g, 22 %) o teplotě tání za rozkladu 147 až 150 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,56 (1H, s, NH), 8,18 (1H, t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 7,61 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,33-6,95 (7 H, m, ArH), 4,23, 4,13 (2x1 H, 2xdd, J = 15,2, 5,8 Hz, NHCH2), 3,41 (1H, br m, 3-CH2CH), 2,93 (1H, dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 3-CH), 2,64 (1H, br m, 3-CH), 1,7 (2H, br s, NH2).
I3C NMR: δ 174,12 (s, CONH), 139,13, 137,38 (2xs, Ar), 128,06, 127,02 (2xd, 2x2C, Ar), 126,95, 126,71 (2xs, Ar), 126,51, 123,19, 119,62 (3xd, Ar), 119,18 (s, Ar), 118,87, 111,39 (2xd, Ar), 55,57 (d, 3-CH2CH). 41,90 (t, NHCH2), 30,58 (t, 3-CH2).
Analýza pro C36H36N6O2S2. 0.5H2O vypoč.: C, 65,8; H, 5,6; N, 12,8 %; nalez.: C, 65,8; H, 5,8; N, 12,6 %.
Výroba sloučenina č. 63 z tabulky 1
Acetylchlorid (0,50 ml, 7,0 mmol) se přidá k míchanému roztoku DL-3-(3-indolyl)mléčné kyseliny (1,00 g, 14,3 mmol) a triethylaminu (2 ml, 14,3 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), při 0 °C. Směs se 7 hodin míchá při 0 °C a potom 15 hodin při 20 °C, rozloží se vodou (100 ml), okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a potom extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Odpařením extraktu se získá surová (čistota asi 90%) DL-a-acetoxy-3-(3-indolyl) propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(OAc)COOH, R3 představuje atom vodíku] (1,30 g) ve formě oleje, kterého se přímo použije.
- 54 CZ 283965 B6 lH NMR ((CD3)2SO): δ 10,88 (IH, s, NH), 7,54 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,33 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,17 (IH, br s, H-2), 7,06 (IH, dd, J = 8,0, 7,1 Hz, ArH), 6,99 (IH, t, J = 7,4 Hz, ArH), 5,06 (IH, dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 3-CH2CH), 3,22 (IH, dd, J = 15,1,4,5 Hz, 3-CH), 3,16 (IH, dd, J = 15,0, Ί,Ί Hz, 3-CH), 2,00 (3H, s, COCH3).
I3C NMR: δ 170,87, 169,96 (2xs, COOH, OCOCH3), 136,04, 127,28 (2xs, Ar), 123,84, 120,94, 118,43, 118,33, 111,39 (5xd, Ar), 108,90 (s, Ar), 72,70 (d, 3-CH2CH), 26,75 (t, 3-CH2), 20,54 (q, CH3).
HREIMS m/z vypočteno pro C13Hi3NO4: 247,0845 (M-);
nalez.: 247,0848.
Na výše uvedený α-0-acetát (1,30 g 90% látky, 4,4 mmol) a triethylamin (0,88 ml, 6,3 mmol) se v dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C působí nejprve DEPC (0,91 ml 98 % látky, 5,9 mmol) a potom benzylaminem (0,69 ml, 6,3 mmol) a vzniklá směs se míchá pod atmosférou dusíku 18 hodin při 20 °C. Reakční směs se zpracuje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru nejprve 1:2a potom 1 : 1, za vzniku DL-aacetoxy-N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamidu [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(OAc)CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku] (0,29 g, 18 %) ve formě oleje.
lH NMR (CDC13): δ 8,05 (IH, s, NH), 7,60 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,37 (IH, dt, J = 8,1,0,9 Hz, ArH), 7,26-7,21 (3H, m, ArH), 7,20 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,97 (IH, d, J = 2,4 Hz, H-2), 6,94 (2H, m, ArH), 6,07 (IH, t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 5,47 (IH, t, J = 5,4 Hz, 3-CH2CH), 4,38 (IH, dd, J = 14,9, 6,1 Hz, NHCH), 4,29 (IH, dd, J = 14,9, 5,5 Hz, NHCH), 3,41 (2H, d, J = 5,5 Hz, 3-CH2), 2,06 (3H, s, COCH3).
13C NMR: δ 169,63, 169,33 (2xs, CONH, OCOCH3), 137,56, 136,05 (2xs, Ar), 128,55 (d, 2C, Ar), 127,75 (s, Ar), 127,60 (d, 2C, Ar), 127,40, 123,43, 122,08, 119,61, 118,92, 111,13 (6xd, Ar), 109,83 (s, Ar), 74,56 (d, 3-CH,CH), 43,12 (t, NHCH?), 27,42 (t, 3-CH2), 21,09 (q, CH3).
HREIMS m/z vypočteno pro
C20H20N2O3: 336,1474 (M~);
nalez.: 336,1471.
Také se regeneruje nezreagovaná a-acetoxy-3-(3indolyl)propanová kyselina (0,68 g, 52 %). Alternativní způsob výroby výše uvedeného acetoxypropanamidu
Roztok tetrachloridu cíničitého (5,4 ml, 46 mmol) v tetrachlormethanu (50 ml) se přikape k míchanému roztoku indolu (5,4 g, 46 mmol) a N-benzyl-2,3-epoxypropanamidu (Dolzani, L., Tamaro, M., Monti-Bragadin, C., Cavicchionz, G., Vecchiati, G, D'Angeli, F., Mutation Res. 1986; 172: 37) (14 g 85 % látky, 67 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) při -5 °C (tento způsob je popsán v Entzeroth, M., Kunczik, T., Jaenicke, L., Libieg's Ann. Chim., 1983: 226). Směs se 16 hodin míchá při 20 °C, potom se zředí trichlormethanem (100 ml) a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a intenzivně se míchá po dobu 4 hodin. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší a zbaví rozpouštědel. Výsledný olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 1:1. Tak se získá nezreagovaný indol (1,27 g, 24 %). Další elucí dichlormethanem se získají směsi aelucí směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 se získá surový produkt. Tento produkt se nechá vykrystalovat nejprve ze směsi dichlormethanu a petroletheru a potom ze směsi dichlormethanu, benzenu a petroletheru. Získá
- 55 CZ 283965 B6 se DL-N-benzyl-ahydroxy-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(OH)CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku] (0,70 g, 5 %) o teplotě tání 127 až 128,5 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,79 (1H, s, NH), 8,20 (1H, t, J = 6,2 Hz, NHCH2), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,24 (2H, m, ArH), 7,19 (1H, m, ArH), 7,12 (1H, d, J = 2,3 Hz, H-2), 7,10 (1H, m, ArH), 7,05 (1H, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,96 (1H, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 5,54 (1H, d, J = 5,7 Hz, OH), 4,26 (2H, d, J = 6,2 Hz, NHCH2), 4,19 (1H, ddd, J = 7,5, 5,7, 4,3 Hz, 3-CH2CH), 3,14 (1H, dd, J = 14,5, 4,1 Hz, 3-CH), 2,91 (1H, dd, J= 14,5, 7,6Hz, 3-CH).
13C NMR: δ 173,59 (s, CONH), 139,40, 135,93 (2xs, Ar), 128,00 (d, 2C, Ar), 127,60 (s, Ar), 126,95 (d, 2C, Ar). 126,42, 123,58, 120,56, 118,60, 117,97, 111,05 (6xd, Ar), 110,53 (s, Ar), 71,86 (d, 3-CH2CH), 41,60 (t, NHCH2), 30,33 (t, 3-CH2).
Analýza pro Ci8Hi8N2O2. 0.25H2O vypoč.: C, 72,4; H, 6,2; N, 9,4 %; nalez.: C, 72,4; H, 6,0; N, 9,3 %.
Tento a-hydroxypropanamid (0,62 g, 2,1 mmol) se míchá s pyridinem (1,5 ml, 18,5 mmol) a acetanhydridem (1,7 ml, 18,0 mmol) 17 hodin při 20 °C. Vzniklá směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a zpracuje. V kvantitativním výtěžku se získá DL-a-acetoxy-N-benzyl-3-(3indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(OAc)CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku].
Tato sloučenina (1,07 g) se nechá reagovat výše uvedeným způsobem s chloridem simým a výsledná reakční směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 19 : 1 jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[a-acetoxyN-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R, představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(OAc)CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku a n je číslo 1] (0,19 g, 17 %) ve formě směsi diastereoisomerů o teplotě tání 105 až 109 °C (po krystalizací ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).
'H NMR (CDC13): δ 10,09, 10,06 (2xlH, 2xs, NH), 7,61, 7,60 (2xlH, 2xd, J = 7,9 Hz, ArH). 7,24 (2xlH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,14-7,00 (2x5 H, m, ArH), 6,78, 6,70 (2x2H, 2xm, ArH), 6,27. 6,26 (2xlH, 2xt, J = 5,8 Hz, NHCH2), 5,72 (1H, dd, J = 7,0, 6,0 Hz, 3-CH2CH), 5,69 (1H, t, J = 6,1 Hz, 3-CH2CH), 4,30, 4,27 (2xlH, 2xdd, J = 15,0, 5,8 Hz, NHCH), 4,23, 4,21 (2xlH, 2xdd, J = 15,0, 5,4 Hz, NHCH), 3,67 (1H, dd, J = 14,5, 7,0 Hz, 3-CH), 3,65 (1H, dd, J = 14,7, 5,8 Hz, 3-CH), 3,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,3 Hz, 3-CH), 3,53 (1H, dd, J = 14,5, 6,0 Hz, 3-CH) 2,12, 2,11 (2x3H, 2xs, COCH3).
13C NMR (CDC13): δ 169,87, 169,73 (2xs, 2x2C, COCH3, CONH), 137,09, 137,03, 136,70, 136,65 (4xs, Ar), 128,60, 128,56 (2xd, 2x2C, Ar), 127,48, 127,44 (2xd, Ar), 127,43, 127,39 (2xs, Ar), 127,31, 127,28 (2xd, 2x2C, Ar), 125,47, 125,40 (2xs, Ar), 122,95, 122,93 (2xd, Ar), 119,64 (d, 2C, Ar), 119,07, 118,88 (2xd, Ar), 113,92, 113,70 (2xs, Ar), 111,32 (d, 2C, Ar), 73,99, 73,77 (2xd, 3-CH2CH), 43.31 (t. 2C, NHCH2), 28,00 (t, 2C, 3-CH2), 21,19, 21,13 (2xq, CH3).
Analýza pro C40H38N4O2S) vypoč.: C, 68,4; H, 5,4; N, 8,0; S, 4,6 %; nalez.: C, 68,2; H, 5,6; N. 8,0; S, 4,8 %.
Eluci směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 se získá 2,2'-dithiobis[a-acetoxy-N— benzyl-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 63) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Ri
-56CZ 283965 B6 představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(OAc)CONHCH2Ph, R3 představuje atom vodíku a n je číslo 2] (0,76 g, 65 %) ve formě žlutého oleje (směs diastereoisomerů). Krystalizací ze směsi dichlormethanu a zředěné kyseliny chlorovodíkové se získá část produktu, tvořená jedinou dvojicí diastereoisomerů, o teplotě tání 120 až 124 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDC13): δ 8,64 (1H, s, NH), 7,60 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,27-7,15 (4 H, m, ArH), 7,12, 7,11 (2xlH, 2xt, J = 8,1 Hz, ArH), 6,91 (2H, m, ArH), 6,12 (1H, t, J = 5,6Hz, NHCH->), 5,41 (1H, t, J - 6,2 Hz, 3-CH2CH), 4,30, 4,24 (2xlH, 2xdd, J = 14,8, 5,71 Hz, NHCH,), 3,31 (1H, dd, J = 14,5, 5,8 Hz, 3-CH), 3,17 (1H, dd, J = 14,5, 6,6Hz, 3-CH), 1,99 (3H, s, COCH3).
13C NMR (CDClj): δ 169,65, 168,96 (2xs, CONH, COCH3), 137,50, 137,05 (2xs, Ar), 128,63 (d, 2C, Ar), 127,81 (s, Ar), 127,68 (d, 2C, Ar), 127,49 (d, Ar), 126,85 (s, Ar), 124,30, 120,30, 120,03 (3xd, Ar), 117,87 (s, Ar), 111,33 (d, Ar), 74,06 (d, 3-CH2CH), 43,30 (t, NHCH->), 27,45 (t, 3-CH2), 21,18 (q, CH3).
Analýza pro C40H38N4O2S2 vypoč.: C, 65,4; H, 5,2; N, 7,6; S, 8,7 %; nalez.: C, 65,2; H, 5,2; N, 7,8; S, 8,8 %.
Výroba sloučenina č. 64 z tabulky 1
Hydrolýzou sloučeniny č. 63 nadbytkem hydrogenuhličitanu draselného ve vodném methanolu při 20 °C po dobu 2 hodin se získá 2,2’-dithiobis[a-hydroxy-N-(fenylmethyl)-lH-indol-3propanamid] (sloučenina č. 64) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rj představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CH2CH(OH)COOH, R3 představuje atom vodíku] ve formě oleje (směs diastereomerů) v podstatě v kvantitativním výtěžku. Krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru se získá jediná dvojice diastereomerů (výtěžek 66 %) o teplotě tání 120 až 125 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,33-7,17 (5 H, m, ArH), 7,12 (2H, dd, J = 7,8,1,5 Hz, ArH), 7,09 (1H, ddd, J = 8,1,5,4, 2,7 Hz, ArH), 6,80 (1H, t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 4,33, 4,27 (2xlH, 2xdd, J = 14,8, 5,9 Hz, NHCH2), 3,78 (1H, ddd, J = 9,5, 5,4, 3,4 Hz. 3-CH2CH), 3,30 (1H, d, J = 5,4 Hz, OH), 3,24 (1H, dd, J = 14,4, 3,4 Hz, 3-CH), 2,88 (1H, dd, J= 14,3,9,5 Hz, 3-CH).
Analýza pro C36H34N4O4S2 vypoč.: C, 66,1; H, 5,3; N, 8,6; S, 9,6 %; nalez.: C, 66,5; H, 5,2; N, 8,6; S, 9,8 %.
Příklad C
Výroba sloučenin č. 55 a 33 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 3 l-methyl-2-indolinon [sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri představuje atom vodíku a R3 představuje methylskupinu] se kondenzuje s diethyloxalátem ve směsi ethoxidu sodného a ethanolu. Získá se ethyl-l-methylisatylidenhydroxyacetát [sloučenina obecného vzorce VIII. kde R] představuje atom vodíku a R3 představuje methylskupinu, R představuje ethoxykarbonylskupinu] (výtěžek 82 %) o teplotě tání 62 až 64 °C (tento způsob je popsán v Porter, J. C. Robinson. R., Wyler, M., J. Chem. Soc., 1941: 620; tito autoři uvádějí pro tuto látku teplotu tání 81 °C). Výše uvedený acetát [sloučenina obecného vzorce VIII, kde Ri představuje atom vodíku a R3 představuje methylskupinu, R představuje ethoxykarbonylskupinu] (2,30 g) se hydrogenuje v ledové kyselině octové (150 ml), obsahující koncentrovanou kyselinu sírovou (1 ml), za
-57CZ 283965 B6 přítomnosti 5 % palladia na uhlíku (5 g), jako katalyzátoru po dobu 1 dne. Reakční směs se přefiltruje na octan sodný (4 g) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu a vodná fáze se reextrahuje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, promyjí vodou, zbaví rozpouštědla a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se ethyl-2-(l-methyl-2-oxo-3—indolinyl) acetát [sloučenina obecného vzorce III, kde R] představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu CH2COOEt a R3 představuje methylskupinu] ve formě oleje (1,23 g, 57 %).
’H NMR (CDC13): δ 7,29 (1H, t, J = Ί,Ί Hz, ArH), 7,26 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,03 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 4,15, 4,11 (2xlH, 2xdq. J = 10,8, 7,1 Hz, COOCH2), 3,79 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz, H-3), 3,23 (3H, s, NCH3), 3,07 (1H, dd, J = 16,8, 4,4 Hz, CH2CO), 2,78 (1H, dd, J = 16,8, 8,1 Hz, CH2CO), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2CH3).
13C NMR (CDC13): δ 176,72 (s, CONCH3), 171,02 (COOCH2) 144,35 (s, ArH), 128,27 (d, ArH), 128,18 (s, ArH), 123,80, 122,45, 108,01 (3xd, ArH), 60,85 (t, OCH2), 41,83 (d, C-3), 34,94 (t, CH2CO), 26,28 (q, NCH3), 14,05 (q, OCH2CH3).
Výše uvedený oxoacetát [sloučenina obecného vzorce III, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu CH2COOEt a R3 představuje methylskupinu] se nechá reagovat s pentasulfidem fosforečným způsobem, popsaným v příkladu A, a reakční směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 3 : 2 jako elučního činidla. Získá se ethyl-2-(l-methyl-2-thioxo-3indolinyl)acetát [sloučenina obecného vzorce IV, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu CH2COOEt a R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 5) (výtěžek 90 %) o teplotě tání 47 až 48 °C (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).
'H NMR (CDC13): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,16 (1H, td, J = 7,5, 0,8 Hz, ArH), 7,01 (1H, dd, J = 7,7, 1,0 Hz, ArH), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz, COOCH2), 4,14 (1H, m, H-3), 3,65 (3H, s, NCH3), 3,39 (1H, dd, J = 17,0, 4,1 Hz, CH2CO), 2,83 (1H, dd, J = 17,0, 8,6Hz, CH2CO), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2CH3).
l3C NMR (CDC13): δ 204,35 (s, CSNCH3), 171,11 (s, COOCH2), 145,73, 133,01 (2xs, ArH), 128,39, 124,34, 123,94, 109,46 (4xd, ArH), 60,85 (t, OCH2), 53,44 (d, C-3), 38,66 (t. CH2CO), 31,52 (q,NCH3), 14,13 (q, OCH2CH3).
Analýza pro Ci3Hi5NO2S vypoč.: C, 62,7; H, 6,0; N, 5,6; S, 12,9 %; nalez.: C, 62,5; H, 6,2; N, 5,6; S, 12,8 %.
Roztok surové sloučeniny č. 5 v ethanolu se vystaví působení vzduchu po dobu 2 týdnů. Během této doby se pomalu vyloučí bis[ethyl-l-methylindolyl-3-acetát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu CH2COOEt aR3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 33) ve formě žlutých jehliček (0,18 g, 26 %) o teplotě tání 117 až 119 °C.
’H NMR (CDC13): δ 7,53 (1H, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH) 7,30 (1H, ddd, J = 8,3, 6,3, 1,1 Hz, ArH), 7,27 (1H, ddd, J = 8,1, 1.6, 0,7 Hz, ArH), 7,12 (1H, ddd, J = 8,0, 6,2, 1,8 Hz, ArH), 3.96 (2H, q, J = 7,1 Hz, COOCH2), 3.54 (3H, s, NCH3), 3,38 (2H, s, CH2CO), 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2CH3).
13C NMR (CDC13): δ 171,06 (s, COOCH2), 138,45, 128,42, 126,47 (3xs, ArH), 124.33, 120,20, 120,07 (3xd, ArH), 117,59 (s, ArH), 109,93 (d, ArH), 60,70 (t, OCH2), 30,99 (t, CH2CO), 29,97 (q, NCH3), 14,13 (q, OCH2CH3).
-58CZ 283965 B6
Analýza pro C26H28N2O4S2 vypoč.: C, 62,9; H, 5,7; N, 5,7; S, 12,9 %; nalez.: C, 62,7; H, 5.6; N, 5,6; S, 13,0 %.
Výroba sloučenin č. 10 a 38 z tabulky 1
Podobnými reakcemi, při nichž se vychází z 2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R.! představuje atom vodíku, R3 představuje atom vodíku] se za použití diethylmalonátu získá ethyl-3-(2-oxo-3-indolinyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce III, kde R[ představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOEt a R3 představuje atom vodíku] (Julian, P. L., Printy, H. C., J. Am. Chem. Soc. 1953; 75: 5301). Reakcí této látky s pentasulfidem fosforečným způsobem, popsaným v příkladu A, po níž se provede chromatografíe na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla a krystalizace ze směsi benzenu a petroletheru v průběhu 2 dnů, se získá bis[ethylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R( představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOEt a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 38) (výtěžek 18%) o teplotě tání 137 až 139 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,25 (1H, s, NH), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (2H, m, ArH), 7,11 (1H, ddd, J = 8,0, 5.0, 3,0 Hz, ArH), 4,02 (2H, q, J = 7,1 Hz, COOCH2), 2,98, 2,46 (2x2H, 2xt, J = 7,9 Hz, CH2CH2CO), 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2CH3).
,3C NMR(CDCI3): δ 173,03 (s, COOCH2), 137,26, 127,22, 125,83 (3xs, ArH), 124,26 (d, ArH), 122,81 (s, ArH), 120,03, 119,63, 111,19 (3xd, ArH), 60,41 (t, COOCH2). 35,20 (t, CH2CO), 20,26 (t, 3-CH2), 14,14 (q, OCH2CH3).
Analýza pro C26H2gN2O4S2 vypoč.: C, 62,9; H, 5.7; N, 5,6; S, 12,9 %; nalez.: C, 63,3; H, 5.9; N, 5,7; S, 13,0 %.
Na matečné louhy se působí tetrahydroboritanem sodným a tak se získá 3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce IV, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOEt a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 10) (výtěžek 56 %) ve formě oleje.
'H NMR (CDC13): δ 10,40 (1H, s, NH), 7,31 (1H, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,27 (1H, td, J = 7.8. 0.7 Hz, ArH), 7,14 (1H, td, J = 7,5, 0,7 Hz, ArH), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz. ArH), 4,07, 4.03 (2xlH, 2xdq. J = 10,8, 7,1 Hz, COOCH2), 3,91 (1H, t, J = 5,4 Hz, H-3), 2,52 (2H, m. CH2CH2CO), 2,41 (1H, ddd, J = 15,8, 9,9, 5,9 Hz, CH2CO), 2,10 (1H, ddd, J = 15,8, 9,1,6,7 Hz. CH2CO), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2CH3).
13C NMR (CDC13): δ 207,31 (s, CSNH), 172,96 (s, COOCH2), 143,31, 133,15 (2xs, ArH). 128,40, 124,34, 124,07, 110,04 (4xd, ArH), 60,55 (t, OCH2), 56,44 (d, C-3). 29,56, 28,16 (2xt. (CH2)2CO), 14,15 (q, OCH2CH3).
Analýza pro C|3H|5NO2S vypoč.: C, 62,6; H, 6,1; N, 5,6; S, 12,9 %; nalez.: C, 62,3; H, 5.9; N, 5,6; S, 12,6 %.
- 59 CZ 283965 B6
Výroba sloučeniny č. 12 z tabulky 1
Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinonu za použití diethylmalonátu a následující thiací se získá ethyl-3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanoát [sloučeni obecného vzorce IV, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOEt a R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 12) o teplotě tání 61 až 63 (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).
'H NMR (CDCI3): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,20 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,05, 4,02 (2xlH, 2xdq. J = 10,8, 7,1 Hz, COOCH2), 3,92 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 3,63 (3H, s, NCH3), 2,53 (2H, td, J = 8,0, 5,4 Hz, CH2CH2CÓ), 2,32, 2,01 (2xlH, 2xtd. J = 16,0, 8,0 Hz, CH2CH2CO), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3).
,3C NMR (CDC13): δ 204,85 (s, CSNCH3), 172,87 (s, COOCH2), 145,89, 132,44 (2xs, ArH), 128,37, 124,30, 124,00, 109,49 (4xd, ArH), 60,43 (t, OCH2), 56,29 (d, C3), 31,35 (q, NCH3), 29,53, 28,46 (2xt, CH3CH2CO), 14,15 (q, OCH2CH3).
Analýza pro C^HpNO^S vypoč.: C, 63,9; H, 6,5; N, 5,3; S, 12,2 %;
nalez.: C, 64,1; H, 6,7; N, 5,4; S, 12,0%.
Výroba sloučenin č. 41 a 42 z tabulky 1
Podobným zpracováním 5-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R| představuje 5-methylskupinu a R3 představuje atom vodíku] se získá bis[ethyl-5-methylindolinyl-3-propanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje 5-methylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOEt a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 42) ve formě pevné žluté látky o teplotě tání 138,5 až 139 °C (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).
'H NMR (CDCI3) : 8,10 (IH, s, NH), 7,32 (IH, d, J = 0,6Hz, H^l), 7,15 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,06 (IH, dd, J = 8.3, 1,4 Hz, H-6), 4,03 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH2CH3), 3,02-2.85 (2H, m, CH2CH2CO2), 2,51-2.36 (2H, m, CH2CH2CO2), 2,43 (3H, s, ArCH3), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH2CH3).
13C NMR (CDClj): δ 173,1 (CO2Et), 135,6, 129,3, 127,4, 125,9, 122,3 (C-2,3,5,8.9), 126,0, 119,1, 110,9 (C-4,6,7). 60,4 (OCH2CH3), 35,2 (CH2CH2CO2), 21,5 (ArCH3), 20,3 (CH2CH2CO2), 14,1 (OCH2CH3).
Analýza pro C28H32N2O4S2. 0.5C6H6 vypoč.: C, 66,1; H, 6,3; N. 5,0; S, 11,4 %; nalez.: C, 66,2; H, 6,4; N. 5,0; S, 11,7 %.
Hydrolýzou esterové skupiny ve sloučenině č. 42, která se provádí výše uvedeným způsobem, se získá bis[5methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje 5-methylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CO2 H a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 41) ve formě oranžovohnědých hranolků o teplotě tání 91,5 až 95 °C (po kry stalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR (CDC13): δ 7,98 (IH, s, NH), 7.33 (IH, s, H-4), 7,14 (IH, d, J = 8,4 Hz. H-7), 7,07 (IH, dd, J = 8,4, 1,3 Hz, H-6), 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CO2), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CO2), 2,43 (3H, s. ArCH3).
- 60 CZ 283965 B6
HREIMS m/z vypočteno pro
C24H24N2O4S2 235,06670;
nalez.: m/z 235,06639.
Výroba sloučenin č. 43 a 44 z tabulky 1
Podobným zpracováním 6-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R] představuje 6-methylskupinu a R3 představuje atom vodíku] se získá bis[ethyl-6-methylindolinyl-3-propanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R! představuje 6-methylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOEt a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 44) ve formě pevné žluté látky o teplotě tání 122 až 123,5 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,06 (1H, s, NH), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-4), 7,03-7,00 (1H, m, H-7), 6,97-6,92 (1H, m, H-5), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH2CH3), 2,98-2,91 (2H, m, CH2CH2CO), 2,48-2,42 (2H, m, CH2CH2CO), 2,44 (3H, s, ArHMe), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH2CH3).
13C NMR (CDC13): δ 173,0 (CO2Et), 137,7, 134,3, 125,2, 125,0, 122,9 (C-2,3,6,8,9), 121,9, 119,3 (C-4,5,7), 60,3 (OCH2CH3), 35,2 (CH2CH2CO2), 21,8 (ArCH3), 20,3 (CH2CH2CO2), 14,1 (OCH2CH3).
Analýza pro C28H32N2O4S2 vypoč.: C, 64,1; H, 6,2; N, 5,3; S, 12,2 %;
nalez.: C, 64,1; H, 6,2; N, 5,4; S, 12,0%.
Hydrolýzou esterové skupiny ve sloučenině č. 44, která se provádí výše uvedeným způsobem, se získá bis[6methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje 6-methylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CO2H a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 43) ve formě žlutých mikrokrystalů o teplotě tání 126 až 128 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
'H NMR ((CD3)2CO): δ 10,34 (1H, br s, NH), 7,49 (1H, d, J = 8,2 Hz, H^l), 7,19 (H, s, H-7), 6,19 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz, H-5), 2,97-2,90 (2J, m, CHCH2CO2), 2,49-2,43 (2H, m, CH2CH2CO2), 2.42 (3H, s, ArCH3).
Analýza pro C24H24N2O4S2. H2O vypoč.: C, 60,4; H, 5,9; N, 5,9 %; nalez.: C, 60,2; H, 5,3; N, 5,9 %.
Výroba sloučenin č. 45 a 46 z tabulky 1
Podobným zpracováním 7-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R| představuje 7-methylskupinu a R3 představuje atom vodíku] se získá bis[ethyl-7-methylindolinyl-3-propanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje 7methylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2COOEt a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 46) ve formě pevné žluté látky o teplotě tání 120 až 122,5 °C (po kry stalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).
’H NMR (CDC13): δ 8,23 (1H, s, NH), 7,38 (1H, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,00 (1H, t. J = 7,3 Hz, H-5), 6,94 (1H, d, J = 6.3 Hz, ArH), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH2CH3), 3,16 (2H, t. J = 7,5 Hz, CH2CH2CO2), 2,71 (2H. t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CO2), 1,96 (3H, s, ArCH3), 1.23 (3H, t, J = 7,2 Hz, ČH2CH3).
-61 CZ 283965 B6 13C NMR (CDCb): δ 173,6 (CO,Et), 136,9, 127,0, 124,8, 122,9, 121,0 (C-2,3,7,8,9), 124,3, 120,0, 117,0 (C-4,5,6), 60,6 (OCH2CH3), 35,3 (CH2CH2CO2), 20,9 (CH2CH2CO2), 16,0 (ArCH3), 14,1 (OCH2CH3).
Analýza pro C28H32N2O4S2 vypoč.: C, 64,1; H, 6,2; N, 5,3; S, 12,2 %;
nalez.: C, 64,2; H, 6,4; N, 5,4; S, 12,0 %.
Hydrolýzou esterové skupiny ve sloučenině č. 46, která se provádí výše uvedeným způsobem, se získá bis[7methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje 7-methylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce (CH2)2CO2H a R3 představuje atom vodíku] (sloučenina č. 45) ve formě zelených jehliček o teplotě tání 172,5 až 175 °C (po krystalizací ze směsi kyseliny octové a petroletheru).
'H NMR ((CD3)2CO): δ 10,37 (1H, br s, NH), 7,45 (1H, d, J = 7,0 Hz, ArH), 7,03-6,95 (2H, m, ArH), 3,01-2,94 (2H, m, CH2CH2CO2), 2,50-2,42 (2H, m, CH2CH2CO2), 2,49 (3H, s, ArCH3).
Analýza pro C24H24N2O4S2 vypoč.: C, 61,5; H, 5,2; N, 6,0 %; nalez.: C, 61,3; H, 5,1; N, 6,0 %.
Příklad D
Výroba sloučenin č. 21 až 23 a 70 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 4
Práškovitý uhličitan sodný (0,72 g, 6,61 mmol) se přidá k suspenzi pentasulfidu fosforečného (2,93 g, 6,61 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) a vzniklá směs se intenzivně míchá při 20 °C tak dlouho, dokud není homogenní a dokud neustane vývoj plynu (15 minut). Potom se ke vzniklé směsi přidá roztok l-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R, představuje methylskupinu a R3 představuje methylskupinu] (0,80 g, 5,50 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a v míchání se pokračuje 18 hodin. Vzniklá směs se nalije do roztoku chloridu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se zpracuje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Získá se 1methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Rt představuje methylskupinu a R3 představuje methylskupinu] (0,71 g, 87 %) o teplotě tání 108 až 109 °C (Hino, T., Tsuneoka, K., Nakagawa, M., Akaboshi, S., Chem. Pharm. Bull. 1969; 17: 550 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 109 až 111 °C.
K. roztoku výše uvedeného l-methyl-2-indolinthionu (4,1 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) se přikape během 15 minut ledově chladná suspenze natriumhydridu (57%, 1,4 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se 30 minut míchá, potom se k ní přidá roztok fenylisokyanátu (3,5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a v míchání se pokračuje 3 hodiny při 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozloží ledově chladnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Odstraněním rozpouštědla z extraktu se získá olej (6,0 g). který se vykrystaluje z etheru. Produkt se 2 x překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu a etheru, a tak se získá Nfenyl(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)karboxamid [sloučenina obecného vzorce IV, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh a R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 21) (2,8 g, 39 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 149 až 151 °C.
-62 CZ 283965 B6 'H NMR (CDCI3): δ 10,36 (1H, s, NH), 7,87 (1H, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,60 (2H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,41 (2H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,31 (2H, m, ArH), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz, ArH), 7,03 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3,73 (3H, s, NCH3).
Analýza pro C]6Hi4N2OS vypoč.: C, 68,1; H, 5,1; N, 9,9; S, 11,4 %; nalez.: C, 67,8; H, 5,1; N, 9,8; S, 11,4%.
Roztok sloučeniny č. 21 (200 mg) ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 2 : 1 (30 ml) se 5 dnů míchá při 20 °C a potom se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a potom směsi trichlormethanu a ethanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se bis[N-fenyl-l-methylindolyl-3karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Rt představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh a R3 představuje methylskupinu] sloučenina č. 70 (0,19 g, 95 %) o teplotě tání 187 až 188 °C (po krystalizaci z benzenu).
‘H NMR (CDC13): δ 8,21 (1H, s, NH), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,19 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,13 (4 H, d, J = 4,3 Hz, Ph), 7,09 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,98 (1H, quin, J = 4,3 Hz, Ph), 3,77 (3H, s, NCH3).
,3C NMR (CDC13): δ 161,57 (CO), 138,55, 137,95 (2xs), 128,64 (d), 127,41, 126,07 (2xs). 125,55, 122,28, 122,00 (4xd), 119,76 (s), 119,27, 110,14 (2xd), 30,33 (NCH3).
Analýza pro C32H26N4O2S2 vypoč.: C, 68,3; H, 4,6; N, 10,0; S, 11,4 %; nalez.: C, 68,9; H, 4,9; N, 9,6; S, 11,1 %.
Roztok sloučeniny č. 21 (200 mg) v acetonu (20 ml) se smíchá s uhličitanem draselným (0,12 g) a methyljodidem (0,14 g) a směs se 1 hodinu míchá při 20 °C. Potom se ke směsi přidá dichlormethan (100 ml), roztok se přefiltruje a zbaví rozpouštědel. Získá se hnědý olej (0,26 g). který se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se N-fenyl(l-methyl-2-methylthio-3-indolyl)karboxamid ve formě oleje [sloučenina obecného vzorce X, kde R| představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu a Rg představuje thiomethylskupinu] (sloučenina č. 22) (200 mg, 95 %). Tato látka se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a dichlormethanu a tak se získá bílá pevná látka o teplotě tání 116 až 118 °C.
*H NMR (CDC13): δ 9,99 (1H, s, NH), 8,58 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,75 (2H, d, J = 7,6Hz, ArH), 7,38 (4 H, m, ArH), 7,29 (1H, quin, J = 4,3 Hz, ArH), 7,12 (1H, t, J = 7,4 Hz, ArH), 3,95 (3H, s, NCH3), 2,47 (3H, s, SCH3).
13C NMR (CDClj): δ 162,59 (s, CONH), 138,80, 137,46, 131,43 (3xs, ArH), 129,03 (2xd, ArH), 127,35 (s, ArH), 124,14, 123,67, 123,02, 122,24 (4xd, ArH), 119,86 (2xd, ArH), 114,04 (s, ArH), 109,69 (d, ArH), 30.23 (q, NCH3), 20,50 (q, SCH3).
Analýza pro CiyH^NiOS vypoč.: C, 68,9; H, 5,4: N. 9,5; S, 10,8 %; nalez.: C, 68,6; H, 5,5; N, 9,4; S, 10,8 %.
Benzylmerkaptan (0,02 ml, 0,178 mmol) se přidá k suspenzi sloučeniny č. 70 (50 mg, 89 mmol) a etherátu fluoridu boritého (1 kapka) v dichlormethanu (1 ml). Směs se 3 hodiny míchá při 20 °C a homogenní směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se zředí dichlormethanem a zpracuje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu.
- 63 CZ 283965 B6
Eluce se provádí nejprve směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 1:1, přitom se získají přední frakce, a potom za použití dichlormethanu, přitom se eluuje benzyl[N-feny 1-1 -methy 1indolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce XI, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu a R» představuje skupinu S2CH2Ph] (sloučenina č. 23) (39 mg, 54 %) o teplotě tání 146 až 148 °C (po krystalizací ze směsi trichlormethanu a petroletheru).
'H NMR: δ 8,95 (1H, br s, CONH), 8,47 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz, ArH-4), 7,66 (2H, dd, J = 7,5, l-,2 Hz, Ph), 7,40-7,07 (11H, m, ArH-5, -6, -7 a Ph), 3,90 (3H, s, NMe).
l3C NMR: δ 162,31 (CONHPh), 138,31 (s), 138,04 (s), 135,13 (s), 130,00 (s), 129,15, 129,06, 128,69, 127,83, 126,83 (s), 124,79, 123,94, 122,80, 122,36, 119,90, 109,92, 42,51 (CH2Ph), 30,73 (NCH3).
Analýza pro C23H20N2S2O vypoč.: C, 68,3; H, 5,0; N, 6,9; S, 15,9 %; nalez.: C, 68,4; H, 5,1; N, 6,9; S, 16,0 %.
Výroba sloučeniny č. 71 z tabulky 1
Podobně se vyrobí z l-ethyl-2-indolinthionu (Kendall, J. D., Ficken, G. E., GB 829 584, Chem. Abstr. 1960; 54: 12847h) a fenylisokyanátu bis[N-fenyl-l-ethylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje ethylskupinu] (sloučenina č. 71) (výtěžek 25%) o teplotě tání 200 až 202 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,22 (1H, br, CONH), 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,18 (1H, t, J = 8,0 Hz, H-6), 7,11-7,04 (6H, m, H-5 a Ph), 6,95 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz, H-7), 4,32 (2H, q, J = 7,0 Hz, NCH2CH3), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz, NCH2CH3).
,3C NMR: δ 161,73 (CONH), 137,91 (s), 137,44 (s), 128,55, 128,55, 128,35 (2s), 126,33 (s), 125,41, 123,47, 122,12, 122,07, 119,37, 110,19 (C-7), 38,86 (NCH2CH3), 15,23 (NCH2CH3).
Analýza pro C34H30N4S2O2 vypoč.: C, 69,1; H, 5,1; N, 9,5; S, 10,8 %;
nalez.: C, 68,9; H, 5,4; N, 9,5; S, 10,4 %.
Výroba sloučeniny č. 72 z tabulky 1
Podobně se vyrobí 4-chlor-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R! představuje 4-chlor, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 92%) o teplotě tání 147,5 až 149,5 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,29 (1H, t, J = 8,0 Hz, H-6), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5), 6,86 (1H. d, J = 8,0 Hz, H-7), 4,09 (2H, s, H-3), 3,60 (3H, s, NCH3).
13C NMR: δ 200,75 (C-2), 147,65 (s), 130,04 (s), 129,52, 127,44 (s), 124,34, 107,81 (C-7), 48,42 (C-3), 31,55 (NCH3).
Analýza pro CgHgClNS vypoč.: C, 54,7; H, 4,1; N, 7,1; S, 16,2 %; nalez.: C, 54,5; H, 4,3; N, 7,1; S, 16,0 %.
-64CZ 283965 B6
Reakcí této látky s fenylisokyanátem způsobem popsaným výše se získá bis[N-fenyl-4-chlor-lmethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R, představuje 4-chlor, R2 představuje skupinu CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 72) (výtěžek 21 %) o teplotě tání 225 až 228 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,38 (1H, br, NH), 7,49 (1H, dd, J = 7,9,1,5 Hz, H-5), 7,12 (1H, t, J = 7,9 Hz, H-6), 7,08-7,05 (4 H, m, CONHPh), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz, H-7), 6,96 (1H, m, CONHPh), 3,77 (3H; S, N-CH3).
Analýza pro C32H24C12N4O2S2 vypoč.: C, 60,8; H, 3.8; N, 8,9; Cl, 11,2 %; nalez.: C, 60,7; H, 4,1; N, 8,7; Cl, 11,8 %.
Výroba sloučeniny č. 73 z tabulky 1
Podobným způsobem se z 5-chlor-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde R! představuje 5-chlor, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 163 až 165 °C (Baudin, J.-B., Julia, S. A. a Lome, R., Bull. Soc. Chim. Fr. 1987: 181 až 188 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 153 až 155 °C) a fenylisokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-5chlor-l-methylindolyl-3karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje 5-chlor, R2 představuje skupinu CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 73) (výtěžek 27 %) o teplotě tání 214 až 216 °C.
‘H NMR (CDC13): δ 8,14 (1H, br, CONH), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz, H-4), 7,12 (4 H, br, ArH), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,01 (1H, m, ArH), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz, ArH), 3,76 (3H, s, NCH3).
13C NMR: δ 161,06 (CONH), 137,72 (s), 136,81 (s), 128,73, 128,44 (s), 128,25 (s), 126,58 (s), 126,11, 123,76, 121,27, 119,71 (s), 118,80, 111,16 (C-7), 30,53 (NCH3).
Analýza pro C32H24C12N4O2S2 vypoč.: C, 60,8; H, 3,8; N, 8,9; S, 10,2%; nalez.: C, 60,6; H, 4,0; N, 8,9; S, 10,2.
K míchané suspenzi výše uvedené sloučeniny (0,12 g, 0,19 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (14 mg, 0,38 mmol). Po 15 minutách se vzniklý roztok zkoncentruje do sucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se zpracuje a vzniklá pevná látka se překrystaluje z odplyněné směsi trichlormethanu a benzenu o teplotě -5 °C. Získá se Nfenyl-5-chlor-l-methyl-2-thioxoindol-3-karboxamid (sloučenina č. 20) [sloučenina obecného vzorce IV, kde R| představuje 5-chlor, R2 představuje skupinu CONHPh, R3 představuje methylskupinu] ve formě hrubých jehlic (výtěžek 86%) o teplotě tání 312 až 320 °C (za rozkladu).
’H NMR ((CD3)2SO): δ 12.84 (1H, s, SH), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz, H-4), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2' ,6’), 7,27 (2H, dd, J = 8,5, 8,2 Hz, H-3' ,5'), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-7), 6,92 (1H, t, J = 8,2 Hz, H-4'), 6,86 (1H. dd, J = 8,4, 2.2 Hz, H-6), 3,64 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 164,73 (CONH), 140,81 (s), 135,17 (s), 130,29 (s), 128,55 (d). 123,93 (s), 121,01 (d), 118,20 (d), 117,65 (d), 117,30 (d), 107,97 (d), 104,40 (s), 29,18 (N-CH3).
Analýza pro C|6H|3C1N2OS vypoč.: M+ 318,0408, 316,0437;
nalez.: M+ (hmot, spektrum) 318,0414, 316,0431.
-65 CZ 283965 B6
Výroba sloučeniny č. 74 z tabulky 1
Podobně se z 7-chlor-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde Rt 5 představuje 7-chlor, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 126 až 128 °C (Inoue, S.,
Uematsu, T., Kato, T., Ueda, K., Pestic. Sci. 1985; 16: 589 až 598 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 125 až 127 °C) a fenylisokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-7-chlor-l-methylindolyl-3karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje 7-chlor, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 74) (výtěžek ío 27 %) o teplotě tání 232 až 234 °C.
‘H NMR (CDC13): δ 8,15 (1H, br, CONH), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-^l), 7,19-7,05 (5 H, m,
ArH), 7,00 (1H, t, J = 6,6Hz, ArH), 6,90 (1H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 4,25 (3H, s, N-CHj).
Analýza pro C32H24CI2N4O2S2 vypoč.: C, 60,8; H, 3,8; N, 8,9 %;
nalez.: C, 60,4; H, 4,0; N, 8,8 %.
Výroba sloučeniny č. 75 z tabulky 1 l,4-dimethyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Rj představuje 4—methylskupinu, R3 představuje methylskupinu] se vyrobí způsobem, který je uveden dále pro sloučeninu č. 77 (výtěžek 81 %) o teplotě tání 160 až 162 °C.
Analýza pro CioHnNS:
vypoč.: C, 67,8; H, 6,3; N, 7,9; S, 18,1 %;
nalez.: C, 68,0; H, 6,4; N, 8,0; S, 18,3 %.
Reakcí této látky s fenylisokyanátem se získá bis[N-fenyl-l,4-dimethylindolyl-3-karboxamid30 (2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R( představuje 4-methylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 75) o teplotě tání 237 až 239 °C.
lHNMR (CDC13): δ 8,30 (1H, br s, CONH), 7,14 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 hz, H-6), 7,04-6,86 (7 H. 35 m, H-5,7 a CONHPh), 3,69 (3H, s, NCH3), 2,47 (3H, s, 4-CH3).
13C NMR (CDClj): δ 164,57 (CONHPh), 138,59, 137,62, 131,51 (3xs), 128,62 (d), 127,23 (s), 125,11 (d), 124,15 (s), 123,94, 122,62 (2xd), 122,10 (s), 119,61, 107,91 (2xs), 30,26 (NCH3). 19,66 (4-CH3).
Analýza pro C34H3oN402S2 vypoč.: C, 69,1; H, 5,1; N, 9,5; S, 10,9 %;
nalez.: C, 69,1; H, 5,1; N, 9,7; S, 11,0%.
Výroba sloučeniny č. 76 z tabulky 1
Způsobem, popsaným dále pro sloučeninu č. ΊΊ, se vyrobí l,5-dimethyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri představuje 5-methylskupinu, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 143 až 145 °C (Bull. Fr. 1987: 181 uvádí pro tuto látku teplotu tání 132 až 133 °C).
Reakcí této látky s fenylisokyanátem se získá bis[N-fenyl-l,5-dimethylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje 5-methyl skupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 76) o teplotě tání 231 až234°C.
-66CZ 283965 B6 *H NMR (CDC13): δ 8,24 (1H, br s, CONH), 7,78 (1H, br, H-4), 7,19-7,13 (4 H, m, CONHPh). 7,05-6,90 (3H, m, H-6,7 and CONHPh), 3,71 (3H, s, NCH3), 2,36 (3H, s, 5-CH3).
13C NMR (CDC13): δ 161,75 (CONH), 138,00, 137,10, 131,77, 129,01 (4xs), 128,53, 127,37 (2xd), 126,35 (s), 123,40, 121,33, 119,85, 109,85 (4xd), 30,32 (NCH3), 21,57 (5-CH3).
Analýza pro C34H30N4O2S2 vypoč.: C, 69,1; H, 5,1; N, 9,5; S, 10,9 %; nalez.: C, 69,4; H, 5,2; N, 9,6; S, 11,2 %.
Výroba sloučeniny č. 77 z tabulky 1
Směs 2,5-dimethylanilinu (27,4 g, 0,2 mol) a benzotriazolu (23,8 g, 0,2 mol) v ethanolu (300 ml) se míchá při 20 °C a postupně se k ní přidává 37 % vodný formaldehyd (16,1 g, 0,2 mol). Po 30 minutách se vyloučená bílá sraženina oddělí a promyje ethanolem. Získá se N-(l-benzotriazolylmethyl)-2,5-dimethylanilin (33,9 g, výtěžek 67%) o teplotě tání 147 až 149 °C (po krystalizaci z ethanolu).
’H NMR (CDC13): δ 6,85-8,10 (7 H, m, ArH), 6,56 (vedlejší isomer) a 6,13 (hlavní isomer) (2H. 2xm, CH2), 5,08 (vedlejší) a 4,70 (hlavní) (1H, 2xm, NH), 2,24 (3H, s, CH3), a 2,12 (3H, s, CH3).
Analýza pro Ci5H]6N4 vypoč.: C, 70,6; H, 5,9; N, 23,5 %; nalez.: C, 71,5; H, 6,3; N, 22,1 %.
Suspenze této sloučeniny (33 g, 0,14 mol) a tetrahydroboritanu sodného (5 g) v dioxanu (400 ml) se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se vzniklý roztok zkoncentruje. Potom se zbytek ochladí, přidá se k němu voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se 2 x promyje vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou a vysuší síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá N,2,5-trimethylanilin (17,6 g, výtěžek 99%) ve formě oleje, kterého se přímo použije.
*H NMR (CDC13): δ 6.,93 (1H, d, J = 7,4 Hz, H-3), 6,49 (1H, d, J = 7,6Hz, H-4), 6,44 (1H, s. H-6), 3,72, (1H, s, NH), 2.88 (3H, s, NCH3), 2,31 (3H, s, CH3), a 2,09 (3H, s, CH3).
Roztok 2,4,6-trimethylanilinu (6,86 g, 5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na -78 °C a přikape se k němu roztok n-butyllithia (21 ml, 2,5M roztoku v hexanové směsi). Směs se nechá ohřát na 0 °C a nechá se jí probublávat suchý oxid uhličitýpo dobu 2 až 3 minut. Nadbytek oxidu uhličitého se odstraní za sníženého tlaku a potom se ke směsi přidá další tetrahydrofuran pro nahrazení tetrahydrofuranu, ztraceného odpařením, a roztok se znovu ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se znovu přikape roztok n-butyllithia (22 ml 2,5M roztoku v hexanové směsi) a teplota se nechá pomalu stoupnout na -10 °C. Získá se tmavočervený roztok. Po dalších 30 minutách při této teplotě se směs znovu ochladí na -78 °C aprobublává se jí plynný oxid uhličitý tak dlouho, dokud červené zbarvení nezmizí. Reakční směs se nechá ohřát na 20 °C, odstraní se rozpouštědlo a přidá se O,1M kyselina chlorovodíková (50 ml), jak pro odstranění ochranné skupiny na atomu dusíku, tak pro uzavření kruhu. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se postupně promyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, vodou a zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného. Potom se extrakt vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbývající olej se přečistí chromatografícky na oxidu hlinitém. Získá se l,6-dimethyl-2-indolin (3,37 g, 42 % výtěžek) [sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri představuje 6-methylskupinu, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 94,5 až 96 °C (po krystalizaci z hexanu).
-67 CZ 283965 B6 'H NMR (CDC13): δ 7,11 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-4), 6,85 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-5), 6,65 (1H, s, H-7), 3,47 (2H, s, CH2), 3,19 (3H, s, 1-CH3), a 2,38 (3H, s, 6-CH3).
Analýza pro CioHnNO vypoč.: C, 74,5; H, 6,9; N, 8,7 %; nalez.: C, 74,5; H, 6,6; N, 8,7 %.
Thiací této látky pentasulfidem fosforečným způsobem uvedeným výše se získá 1,6-dimethyl-2indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R| představuje 6-methylskupinu, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 141 až 143 °C.
Analýza pro C^HnNS vypoč.: C, 67,8; H, 6,3; N, 7,9; S, 18,1 %; nalez.: C, 67,6; H, 6,5; N, 8,2; S, 18,0 %.
Tato látka se nechá reagovat s fenylisokyanátem způsobem uvedeným výše. Získá se bis[Nfenyl-l,6-dimethyl-indolyl-3-karboxamid-(2)]disulfíd [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje 6-methylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 77) o teplotě tání 192 až 195 °C.
'H NMR (CDClj): δ 8,16 (1H, br s, CONH), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-4), 7,10 (4 H, br, CONHPh, 6,98 (1H, m, CONHPh), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-5), 6,73 (1H, br, H-7), 3,71 (3H, s, NCH3), 2,35 (3H, s, 6-CH3).
13C NMR (CDClj): δ 161,49 (CONH), 139,05, 137,98, 135,63 (3xs), 128,44 (d), 126,10 (s), 124,28 (d), 124,06 (s), 123,17, 121,61, 119,21, 109,85 (4xd), 30,17 (NCH3), 21,98 (6-CH3).
Analýza pro C34H3oN402S2 vypoč.: C, 69,1; H, 5.1; N, 9,5; S, 10,9 %; nalez.: C, 68,9; H, 5,2; N, 9,6; S, 11,0 %.
Výroba sloučeniny č. 78 z tabulky 1
Podobně se vyrobí l,7-dimethyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri představuje 7-methylskupinu, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 138 až 139 °C.
Analýza pro C|0HnNS vypoč.: C, 67,8; H, 6,3; N, 7,9; S, 18,1 %;
nalez.: C, 67,6; H, 6,2; N, 8,0; S, 18,1 %.
Tato látka se nechá reagovat s fenylisokyanátem způsobem uvedeným výše. Získá se bis[Nfenyl-l,7-d i methyl indolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje 7-methylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 78) o teplotě tání 221 až 223 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 8,11 (1H, br s, CONH), 7,83 (1H, J = 8,1 Hz, H-4), 7,15-7,07 (4 H, m, CONHPh), 6,99 (1H, m, CONHPh), 6,94 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz, H-5), 6,85 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-6), 4,07 (3H, s, NCH3), 2,44 (3H, s, 7-CH3).
13C NMR (CDCI3): δ 161,67 (CONH), 137,95, 137,86 (2xs), 128,55, 128,31 (2xd), 126,85 (s), 123,57, 122,10 (2xd), 121,77 (s), 119,72, 119,21 (2xd), 33,36 (NCH3), 20,23 (7-CH3).
-68 CZ 283965 B6
Analýza pro C34H3QN4O2S2 vypoč.: C, 69,1; H, 5,1;N, 9,5; S, 10,9 %; nalez.: C, 69,1; H, 5,2; N, 9,7; S, 11,0 %.
Výroba sloučeniny č. 79 z tabulky 1
Podobně se z 4-methoxy-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde R] představuje 4-methoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 141 až 144 °C (v US patentu č. 5 030 646 je pro tuto látku uvedena teplota tání 126 až 128 °C) afenylisokyanátu vyrobí bis[N-fenyi-4-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri předstaje 4-methoxyskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 79) o teplotě tání 225 až 228 °C.
'H NMR (CDClj): δ 8,85 (1H, br s, CONH), 7,25-7,06 (5 H, m, H-6 and CONHPh), 6,98 (1H, m, CONHPh), 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-7), 6,36 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-5), 3,76 (3H, s, OCH3),
3,69 (3H, s, NCH3).
13C NMR (CDC13) : 162,36 (CONH), 152,70, 139,39, 138,73, 130,20 (4xs), 128,54, 125,39. 123,08 (3xs), 130,20 (s), 128,54, 125,39, 123,08 (3xd), 19,96 (s), 119,19 (d), 114,66 (s), 103,67, 101,55 (2xd), 22,58 (OCH3), 30,48 (NCH3).
Analýza pro C34H30N4O4S2 vypoč.: C, 65,6; H, 4,9; N. 9,0; S, 10,3 %; nalez.: C, 65,7; H, 4,9; N, 9,2; S, 10,2 %.
Výroba sloučeniny č. 80 z tabulky 1
Podobně se z 5-methoxy-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri představuje 5-methoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 148 až 150 °C (v US patentu č. 5 030 646 je pro tuto látku uvedena teplota tání 142 až 144 °C) a fenylisokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-5-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfld [sloučenina obecného vzorce V kde R, předstaje 5-methoxyskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 80) o teplotě tání 161 až 164 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,41 (1H, br s, CONH), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, H-4), 7,18 (4 H, m, CONHPh), 7,00 (2H, m, H-6 and CONHPh), 6,89 (1H, d, J = 7,4 Hz, H-7), 3,82 (3H, s, OCH3), 3,68 (3H, s, NCH3).
13C NMR (CDC13): δ 161,80 (CONH), 155,94, 137,87, 134,07 (3xs), 128,71, 123,68, 119,50, 117,48, 111,10, 102,29 (6xd), 55,63 (OCH3), 30,47 (NCH3).
Analýza pro C34H3oN404S2 vypoč.: C, 65,6; H, 4,9; N, 9,0; S, 10,3 %; nalez.: C, 65,3; H, 5,1; N. 9,2; S, 10,4 %.
Výroba sloučeniny č. 81 z tabulky 1
Podobně se z 6-methoxy-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde Rt představuje 6-methoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 133 až 136 °C (v US patentu č. 5 030 646 je pro tuto látku uvedena teplota tání 135 až 136 °C) a feny li sokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-6-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R| předstaje 6-methoxyskupinu, R? představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 81) o teplotě tání 197 až 200 °C.
-69CZ 283965 B6 ‘H NMR (CDCI3): δ 8,19 (IH, br s, CONH), 7,91 (IH, d, J = 8,9 Hz, H-4), 7,12 (4 H, br, CONHPh), 6,97 (IH, m, CONHPh), 6,71 (IH, d, J = 8,9 Hz, H-5), 6,25 (IH, br H-7), 3,74 (3H, s, OCH3), 3,70 (3H, s, NCH3).
I3C NMR (CDCh): δ 161,37 (CONH), 158,75, 139,82, 138,04, 128,65 (4xs), 128,50, 123,30, 123,12, (3xd), 120,64, 120,26 (2xs), 119,10, 113,22, 98,02 (3xd), 55,26 (OCHj), 30,21 (NCH3).
Analýza pro C34H30N4O4S2 vypoč.: C, 65,6; H, 4,9; N, 9,0; S, 10,3 %; nalez.: C, 65,5; H, 4,8; N, 9,2; S, 10,4 %.
Výroba sloučeniny č. 82 z tabulky 1
Podobně se z 7-methoxy-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri představuje 7-methoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 124 až 126 °C (v US patentu č. 5 030 646 je pro tuto látku uvedena teplota tání 114 až 116°C) a fenylisokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-7-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V kde R; předstaje 7-methoxyskupinu, R? představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 82) o teplotě tání 205 až 208 °C.
'H NMR (CDCh): δ 8,14 (IH, br s, CONH), 7,57 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-4), 7,13 (4 H, m, CONHPh), 6,96 (IH, m, CPNHPh), 6,93 (IH, dd, J = 8,2, 8,2 Hz, H-5), 6,48 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-6), 4,12 (3H, s, OCH3), 3,73 (3H, s, NCH3).
I3C NMR (CDCh): δ 161,72 (CONH), 147,12, 137,99, 129,08 (3xs), 128,45 (d), 128,01 (s), 123,27, 122,35, 119,33, 114,13, 105,35 (5xd), 55,22 (OCH3), 33,73 (NCH3).
Analýza pro C34H30N4O4S2 vypoč.: C, 65,6; H, 4,9; N, 9,0; S, 10,3 %; nalez.: C, 64,9; H, 5,0; N, 9,0; S, 10,4 %.
Výroba sloučenina č. 84 z tabulky 1
Roztok 3-(methylthio)-5-(trifluormethyl)oxindolu (Gassman, P. G., Cue, B, W, Luh, T-Y., J. Org. Chem. 1977; 42: 1344 až 1348) (10 g, 40 mmol) v kyselině octové (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem za přítomnosti zinkového prachu (13,3 g, 0,2 mol) po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí a přefiltruje a sraženina se promyje kyselinou octovou. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí IM vodným roztokem amoniaku. Získá se 5-trifluormethyl oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri představuje 5-trifluormethylskupinu, R3 představuje atom vodíku] (7,22 g, 90%) o teplotě tání 188,5 až 191 °C (po krystalizaci z vodného ethanolu) (literatura, Hardtmann, G. E., US 4 160 032, Chem. Abstr. 1979; 91: P107890w uvádí pro tuto látku teplotu tání 188 až 189 °C).
‘H NMR (CDCh): δ 8,74 (IH, s, NH), 7,52 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-6), 7,49 (IH, s, H-4), 6,97 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 3,61 (2H, s, CH2).
K suspenzi výše uvedeného oxindolu (5,03 g, 25 mmol) ve vodě (100 ml), obsahující hydoxid sodný (1,5 g), se přidá dimethylsulfát (4,7 g, 37 mmol). Směs se 10 minut zahřívá na 100 °C, potom se ochladí a přidá se k ní další dávka dimethylsulfátu a hydroxidu sodného. Směs se znovu krátce zahřeje, potom se důkladně ochladí a vyloučená pevná látka se oddělí a chromatografuje na oxidu hlinitém za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 7:3 jako elučního činidla. Získá se l-methyl-5-(trifluormethyl)oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde R|
-70CZ 283965 B6 představuje 5-trifluormethylskupinu, R3 představuje methylskupinu] (3,5 g, 65 %) o teplotě tání 127,5 až 129 °C (po krystalizaci z hexanu).
'H NMR (CDC1J: δ 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-6), 7,50 (1H, s, H-4), 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-7), 3,58 (2H, s, CHJ, 3,25 (3H, s, CHJ.
Analýza pro CioH8F3NO vypoč.: C, 55,8; H, 3,8; N, 6,5 %; nalez.: C, 55,5; H, 3,8; N, 6,5 %.
Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem, uvedeným výše, se získá 1methyl-5-(trifluormethyl)-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R! představuje
5-trifluormethylskupinu, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 96 %) o teplotě tání 124,5 až 126 °C.
‘H NMR (CDC1J: δ 7,63 (1H, dd, J = 8,3, 0,8 Hz, H-6), 7,54 (1H, d, J = 0,8 Hz, H-4), 7,03 (1H, d, J = 8.,3 Hz, H-7), 4,15 (2H, s, C-3), 3,64 (3H, s, N-CHJ.
13C NMR: δ 202,28 (C-2), 149,34 (s), 129,60 (s), 126,54 (J = 32,5 Hz, C-5), 125,9 (J = 4,0 Hz), 124,21 (J = 271,9 Hz) (CFJ, 121,00 (J = 3,8 Hz), 109,28 (d), 48,75 (C-3), 31,35 (N-CHJ.
Analýza pro (CioH8F3NS) vypoč.: C, 51,9; H, 3,5; N, 6,3; S, 14,1 %;
nalez.: C, 52,0; H, 3,7; N, 6,3; S, 14,1 %.
Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem, uvedeným výše, se získá 2,2-dithiobis[N-fenyll-methyl-5(trifluormethyl)indolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 84) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rt představuje 5-trifluormethylskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 71 %) o teplotě tání 214 až 216 °C.
*H NMR ((CD3)2SO): δ 9,53 (1H, s, CONH), 8,14 (1H, br s, H-4), 7,59 (1H, d, J = 8,8 Hz, H-7), 7,53 (1H, dd, J = 8,8. 1,5 Hz, H-6), 7,12-7,09 (4 H, m, ArH), 6,97 (1H, m, ArH), 3.76 (3H, s, N-CHJ.
13CNMR: δ 160,49 (CONH), 138,93 (s), 138,21 (s), 131,76 (s), 128,19 (d), 124,96 (J = 271,6Hz, CFJ, 124,60 (d), 119,21 (s), 119,09 (d), 118,57 (J = 4,1 Hz), 30,46 (N-CHJ.
Analýza pro C34H24F6N4O2S2 vypoč.: C, 58,4; H, 3,5; N, 8,0; S, 9,2 %; nalez.: C, 58,5; H, 3,8; N, 7,9; S, 9,3 %.
Výroba sloučeniny č. 85 z tabulky 1
Methylací 6-chloroxindolu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri představuje 6-chlor, R3 představuje atom vodíku] (Quallich, G. J., Morrisey, P. M., Synthesis 1993: 51 až 53) za použití směsi dimethylsulfátu a hydroxidu sodného způsobem, uvedeným výše, se získá 6-chlor-lmethyloxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rt představuje 6-chlor, R3 představuje methylskupinu] o teplot tání 119,5 až 122 °C (po krystalizaci z vodného ethanolu).
1H NMR (CDC1J: δ 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,01 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz, H-5). 6,82 (1H, d, J = 1,7 Hz, H-7), 3,49 (2H, s, CHJ, 3,19 (3H, s, CHJ.
- 71 CZ 283965 B6
Analýza pro C9H8CINO vypoč.: C, 59,5; H, 4,4; N, Ί,Ί %;
nalez.: C, 59,6; H, 4,6; N, 7,6 %.
Reakcí této sloučeniny s pentasulfídem fosforečným způsobem, uvedeným výše, se získá 6chlor-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R! představuje 6-chlor, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 87 %) o teplotě tání 162 až 165 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
'H NMR (CDClj): δ 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,13 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz, H-5), 6,96 (1H, d, J = 1,7 Hz, H-7), 4,06 (2H, s, H-3), 3,59 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 202,00 (C-2), 147,76 (s), 133,98 (s), 127,35 (s), 124,64 (d), 124,06 (d), 110,20 (d), 48,59 (C-3), 31,29 (N-CH3).
Analýza pro C9H8CIN2SO vypoč.: C, 54,7; H, 4,1; N, 7,1; S, 16,2-%;
nalez.: C, 54,8; H, 4,1; N, 7,0; S, 16,3 %.
Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem, uvedeným výše, se získá bis[N-fenyl-6-chlor-lmethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid (sloučenina č. 85) [sloučenina obecného vzorce V, kde R] představuje 6-chlor, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 61 %) o teplotě tání 243 až 245 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,43 (1H, br, CONH), 7,77 (1H, d, J = 8,6Hz, H-4), 7,46 (1H, d, J = 1,4 Hz, H-7), 7,19-7,09 (5 H, m, ArH), 7,01 (1H, m, ArH), 3,67 (3H, s, N-CH3).
I3C NMR: δ 160,66 (CONH), 138,29 (s), 138,04 (s), 129,87 (s), 129,41 (s), 128,15 (d), 123,94 (s), 122,91 (d), 122,37 (d), 121,70 (d), 119,20 (s), 119,12 (d), 110,69 (d), 30,22 (N-CH3).
Analýza pro C32H24C12N4O2S2 vypoč.: C, 60,9; H, 3,8; N, 8,9; S, 10,2 %;
nalez.: C, 60,9; H, 4,0; N, 8,7; S, 10„2 %.
Výroba sloučeniny č. 86 z tabulky 1
Podobně se z l-methyl-5-nitro-2-oxindolu (Robinson R., Wyler. M., J. Chem. Soc. 1941: 620 až 624) vyrobí l-methyl-5-nitro-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri představuje 5-nitroskupinu a R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 68 %) o teplotě tání nad 330 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 8,28 (1H, dd, J = 8,7, 1,7 Hz, H-6), 8,17 (1H, d, J = 1,7 Hz, H-4), 7,41 (1H, d, J = 8,7 Hz, H-7), 4,26 (2H, s, H-3), 3,60 (3H, s, N-CH3).
,3C NMR: δ 203,48 (C-2), 151,49 (s), 143,81 (s), 130,53 (s), 124,80 (d), 119,00 (d), 110,24 (d), 48,45 (C-3), 31,34 (N-CHj).
Analýza pro C9H8N2SO2 vypoč.: M+ 208,0306;
nalez.: M+ 208,0311.
Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem, uvedeným výše, se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyll-methyl-5-nitroindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 86) [sloučenina obecného vzorce V, kde
- 72 CZ 283965 B6
Ri představuje 5-nitroskupina. R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 52 %) o teplotě tání 236 až 240 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2CO): δ 9,68 (1H, br, CONH), 8264 (1H, d, J = 1,6Hz; Η, H-4), 8,07 (1H, dd, J = 8,8, 1,6Hz, H-6), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz, H-7), 7,18-7,08 (4 H, m, ArH), 6,98 (1H, t, J = 6,8 Hz, ArH), 3,79 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 160,04 (CONH) 141,96 (s), 140,17 (s), 138,22 (s), 128,24 (d), 124,35 (s), 123,09 (d), 120,25 (s), 118,90 (d), 117,76 (d), 111,64 (d), 30,70 (N-CH3).
Analýza pro C32H24N6O6S2. 0.2H2O vypoč.: C, 55,8; H, 4,1; N, 12,2 %;
nalez.: C, 55,5; H, 3,9; N, 12,0 %.
Analýza pro C32H25N6S2Oů vypoč.: [M + HJ+ 653,1277;
nalez.: [M + H]+ 653,1275 (FAB hmot, spektrum).
Výroba sloučeniny č. 87 z tabulky 1
Podobně se z l-methyl-5-fluor-2-oxindolu (Wiseman, H., Chiani, J., McManus, J. M., J. Med. Chem. 1973; 16: 131 až 134) vyrobí l-methyl-5-fluor-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Rt představuje 5-fluorskupinu a R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 93 %) o teplotě tání 155 až 157 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,11-6,99 (2H, m, H-4,6), 6,88 (1H, dd, J = 9,3,4,2 Hz, H-7), 4,09 (2H, s, H-3), 3,61 (3H, s,N-CH3).
13C NMR: δ 200,61 (C-2), 160,49 (J = 243,6Hz, C-5), 142,76 (s), 130,80 (J = 8,6Hz, C-3a), 114,48 (J = 24,1 Hz), 112,13 (J = 25,1 Hz), 109,94 (J = 8,6Hz), 48,96 (J = 1,8 Hz, C-3), 31,38 (N-CH3).
Analýza pro CgHgFNS vypoč.: C, 59,7; H, 4,5; N, 7,7; S, 17,7 %;
nalez.: C, 59,7; H, 4,6; N, 7,8; S, 17,4 %.
Reakcí této látky s feny li soky nátem způsobem, uvedeným výše, se získá 2,2’-dithiobis[N-fenyll-methyl-5-fluorindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 87) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje 5-fluorskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 74 %) o teplotě tání 205 až 107, °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,17 (1H, br, CONH), 7,64 (1H, dd, J = 9,4, 2,0 Hz, H-4), 7,17 (4 H, br d, ArH), 7,00 (1H, m, ArH), 6,95-6,88 (2H, m, ArH), 3,78 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 161,17 (CONH), 158,97 (J = 239,4 Hz, C-5), 138,02 (s), 135,71 (s), 128,69 (d),
123,69 (d), 118,87 (d), 114,66 (J = 27,1 Hz), 111,14 (J = 10,0 Hz), 106,92 (J = 25,5 Hz), 30.61 (N-CH3).
Analýza pro C32H24F2N4O2S2 vypoč.: C, 64,2; H, 4,0; N. 9,4; S, 10,7 %;
nalez.: C, 63,9; H, 4,2; N, 9,3; S, 10,7 %.
-73 CZ 283965 B6
Výroba sloučeniny č. 88 z tabulky 1
Redukcí 5-kyano-3-methylthiooxindolu (Gassman, P. G., Cue, B. W., Luh, T-Y., J. Org. Chem. 1977; 42: 1344 až 1348) směsí zinku a kyseliny octové způsobem, uvedeným výše, se získá 5kyanooxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde R| představuje 5-kyanoskupinu, R3 představuje atom vodíku] (výtěžek 89 %) o teplotě tání 249 °C (po krystalizaci z vodného ethanolu) (literatura, Gasman, P. G., Gilbert, D. P., Luh, T-Y., JOC 1977; 42: 1340 až 1344 uvádí teplotu 249 až 251 °C). Methylací této látky dimethylsulfátem za přítomnosti hydroxidu sodného způsobem, uvedeným výše, se získá 5-kyano-l-methyloxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri představuje 5-kyanoskupinu, R3 představuje atom vodíku] (výtěžek 53 %) o teplotě tání 201 až 203 °C (po krystalizaci z hexanu).
*H NMR (CDC13): δ 7,63 (IH, dd, J = 8,1, 1,1 Hz, H-6), 7,51 (IH, d, J = 1,1 Hz, H-4), 6,90 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 3,57 (2H, s, CH2), 3,25 (3H, s, CH3).
Analýza pro CioH8N20 vypoč.: C, 69,8; H, 4,7; N, 16,3 %; nalez.: C, 70,2; H, 4,64; N, 16„7 %.
Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem, uvedeným výše, se získá 5kyano-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R| představuje 5-kyano, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 41 %) o teplotě tání 185 až 187 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 7,87 (IH, br d, J = 8,3 Hz, H-6), 7,76 (IH, br s, H-4), 7,41 (IH, d, J = 8,3 Hz. H-7), 4,22 (2H, s, H-3), 3,58 (3H, s, N-CH3).
I3C NMR: δ 202,34 (C-2), 149,78 (s), 133,05 (d), 130,42 (s), 126,92 (d), 119,05 (s), 110,98 (d), 48,20 (C-3), 31,11 (N-CH3).
Analýza pro Ci0H8N2S. 0.5H2O vypoč.: C. 60,7; H, 4,6; N, 14,2 %; nalez.: C. 61,3; H, 4,1; N, 14,4 %.
Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem, uvedeným výše, se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl5-kyano-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 88) [sloučenina obecného vzorce V, kde R! představuje 5-kyano. R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 47 %) o teplotě tání 221 až 224 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,51 (IH, s, CONH), 8,18 (IH, br s, H-4), 7,60-7,48 (2H, m, H-6,7), 7,20-7,06 (4 H, m,, ArH), 7,00 (IH, br s, ArH), 3,75 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 160,21 (CONH), 138,97 (s), 138,26 (s), 132,74 (C-5), 128,77 (s), 128,27 (d), 126,52 (d), 124,72 (s), 123,14 (d), 119,80 (s), 119,11 (d), 118,87 (s), 112,29 (d), 103,53 (CN), 30,46 (N-CH3).
Analýza pro C34H24N6O2S2. 0.5H2O vypoč.: C. 65,7; H, 4,1; N, 13,5; Š, 10,3%; nalez.: C, 65,6; H, 4,0; N, 13,5; S, 10,6 %.
Výroba sloučeniny č. 89 z tabulky 1
Podobně se z 5-brom-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde R, představuje 5-brom a R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 137 až 139 °C (Baudin, J-B.,
- 74 CZ 283965 B6
Julia, S. A., Lome, R., Bull. Soc. Chim. Fr. 1987: 181 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 126 až 127 °C) a fenylisokyanátu vyrobí výše uvedeným způsobem 2,2'-dithiobis[N-fenyI-5-brom-lmethylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 89) [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje 5-brom. R2 představuje skupinu CONHPh a R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 68 %) o teplotě tání 219 až 221 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,14 (1H, br, CONH), 8,10 (1H, d, J = 1,6Hz, H-4), 7,21-7,12 (5 H, m, ArH), 7,01 (1H, m, ArH), 6,83 (1H, br d, J = 8,2 Hz, ArH), 3,73 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 161,04 (CONH), 137,68 (s), 137,00 (s), 128,75 (d), 128,60 (d) 127,13 (s), 124,29 (d), 123,78 (d), 118,82 (d), 115,92 (s), 111,46 (d), 30,48 (N-CH3).
Analýza pro C32H24Br2N4O2S2 vypoč.: C, 53,3; H, 3,4; N, 7,8; S, 8,9 %; nalez.: C, 53,1; H, 3,5; N, 7,7; S, 8,9 %.
Výroba sloučeniny č. 90 z tabulky 1
Roztok 4-methoxy-l-methyl-2-oxindolu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri představuje 4-methoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] (1,20 g, 6,77 mmol) se ve směsi 48% kyseliny bromovodíkové a ledové kyseliny octové (40 ml) 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se nalije do vody. Sraženina surového fenolu se odfiltruje, dobře promyje vodou a vysuší a potom acetyluje směsí acetanhydridu a pyridinu 1 hodinu při 20 °C. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 3N kyselinu chlorovodíkovou. Organický zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla. Získá se 4-acetoxy-l-methy 1-2-oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde R1 představuje 4-acetoxy, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 75 %) o teplotě tání 109 až lil °C.
'HNMR (CDCIj): δ 7,30 (1H, dd, J = 8,2, Ί,Ί Hz, H-6), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-7), 6,71 (1H. d, J = Ί,Ί Hz, H-5), 3,41 (2H, s, H-3), 3,22 (3H, s, N-CH3), 2,32 (3H, s, OCOCH3).
13C NMR: δ 174,26 (C-2). 168,30 (OCOCH3), 164,71 (s), 146,58 (s), 129,12, 116,62 (s), 115,83 (d), 105,90 (d), 33,74 (C-3), 26,51 (N-CH3), 20,83 (COOCH3).
Analýza pro CnHnNO3 vypoč.: C, 64,4; H, 5,4; N. 6,8 %; nalez.: C, 64,3; H, 5,4; N, 7,0 %.
Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem, uvedeným výše, se získá 4— acetoxy-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri představuje 4acetoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu (výtěžek 94 %) o teplotě tání 156 °C.
'H NMR (CDCIj): δ 7,35 (1H, dd, J = 8,2, 7,9 Hz, H-6), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-7), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-5), 4,00 (2H, s, H-3), 3,61 (3H, s, N-CH3), 2,32 (3H, s, OCOCH3).
I3C NMR: δ 200,75 (C-2), 168,14 (OCOCH3), 148,30 (s), 146,27 (s), 129,44 (d), 121,18 (s).
117,69 (d), 107,32 (d), 47,09 (C-3), 31,57 (N-CH3), 20,81 (COOCH3).
Analýza pro ChHhNO2S vypoč.: C, 59,7; H, 5,0; N, 6,3; S, 14,5 %; nalez.: C, 59,4; H, 5,2; N, 6,6; S, 14,5 %.
-75 CZ 283965 B6
Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem, uvedeným výše, se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl4-acetoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 90) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje 4-acetoxyskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 31 %) o teplotě tání 194 °C.
*H NMR ((CD3)2SO): δ 9,92 (1H, s, CONH), 7,34-7,27 (4 H, m, H-5,7, 2' ,6'), 7,14 (2H, dd, J = 7,8, 7,6Hz, H-3' ,5'), 6,98 (1H, t, J = 7,8 Hz, H-5'), 6,89 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz, H-5), 3,66 (3H, s, NCH3), 1,95 (3H, s, OCH3).
13C NMR: δ 168,57 (CONHPh), 162,09 (OCOCH3), 142,91 (s), 139,20 (s), 138,75 (s), 129,01 (s), 128,38 (d), 124,56 (d), 123,14 (d), 119,23 (s), 118,38 (d), 117,70 (s), 113,94 (d), 108,70 (d), 30,39 (N-CH3), 20,32 (COOCH3).
Analýza pro C36H3oN406S2 vypoč.: 679,1685;
nalez.: [M + H]+679,1705 (FABMS).
Výroba sloučeniny č. 91 z tabulky 1
Podobně se demethylací a acetylací 5-methoxy-l-methyl-2-oxindolu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rj představuje 5-methoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] získá 5— aceteoxy-l-methyl-2-oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde R| představuje 5acetoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 70 %) o teplotě tání 104 až 106 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
'H NMR (CDCI3): δ 7,01 (1H, br s, H-^l), 7,00 (1H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz, H-6), 3,53 (2H, s, H-3), 3,20 (3H, s, N-CH3), 2,30 (3H, s, OCOCH3).
I3C NMR: δ 174,79 (C-2), 169,96 (OCOCH3), 146,08 (s), 142,96 (s), 125,50 (s), 120,84 (d). 118,54 (d), 108,25 (d), 35,89 (C-3), 26,30 (N-CH3), 21,04 (OCOCH3).
Analýza pro CnHnNO3 vypoč.: C, 64,4; H, 5,4; N, 6,8 %. nalez.: C, 64,4; H, 5,4; N, 6,8 %.
Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem, uvedeným výše, se získá 5acetoxy-l-methyl2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R| představuje 5acetoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 86 %) o teplotě tání 134 až 135,5 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,06 (2H, br s, H^l,6), 6,93 (IH, d, J = 8,6Hz, H-7), 4,08 (2H, s, H-3), 3,60 (3H, s, N-CH3), 2 31 (3H, s, OCOCH3).
13C NMR: δ 200,86 (C-2), 169,62 (OCOCH3) 147,62 (s), 144,14 (s), 130,10 (s), 120,97 (d). 117,99 (d), 109,62 (d), 48,79 (C-3), 31,24 (N-CH3), 20,94 (OCOCH3).
Analýza pro ChHhNO2S vypoč.: C, 59,7; H, 5,0; N, 6,3; S, 14,5 %; nalez. C, 59,6; H, 5,2; N, 6,2; S, 14,3 %.
Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem, uvedeným výše, se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl5-acetoxy-l-methylindoly 1-3-karboxamid] (sloučenina č. 91) [sloučenina obecného vzorce V. kde R| představuje 5-acetoxyskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 45 %) o teplotě tání 147 až 150 °C.
-76CZ 283965 B6 'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,60 (1H, br, CONH), 7,54 (1H, d, J = 1,9 Hz, H-4), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz, H-7), 7,23 (2H, d, J = 7,8 Hz, H-2’ ,6’), 7,17 (2H, dd, J = 7,8, 7,1 Hz, H-3’ ,5’), 7,06 (1H, dd, J = 8,9, 1,9 Hz, H-6), 6,98 (1H, t, J = 7,1 Hz, H-4), 3,66 (3H, s, NCH3), 2,29 (3H, s, OCOCH3).
13H NMR: δ 169,52 (CONH), 161,18 (OCOCH3), 145,27 (s), 138,49 (s), 135,41 (s), 128,31 (d), 125,46 (s), 122,94 (d), 119,15 (d), 112,82 (d), 111,43 (d), 30,26, (N-CH3), 20,80 (OCOCH3).
Analýza pro C36H3oN406S2. 0.5H2O vypoč.: C, 62,9; H, 4,5; N, 8,2; S, 9,33 %; nalez.: C, 63,1; H, 4,6; N, 8,2; S, 9,5 %.
Výroba sloučeniny č. 92 z tabulky 1
Na suspenzi 5-acetoxydisulfídu (sloučenina č. 91) (0,25 g, 0,37 mmol) v methanolu (15 ml) se za míchání působí po dobu 10 minut tetrahydroboritanem sodným (0,05 g, 1,32 mmol) při 20 °C. Potom se ke směsi přidá vodný 3N roztok hydroxidu draselného (2 ml) apo 15 minutách se roztok zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Výsledný olej se ihned rozpustí v methanolu (3 ml) a smíchá s peroxidem vodíku (0,10 ml 35% roztoku). Roztok se chladí 48 hodin na -30 °C a potom se odfiltruje 2,2’-dithiobis[N-fenyl-5-hydroxy-l-methylindol-3-karboxamid] (sloučenina č. 92) [sloučenina obecného vzorce V, kde R, představuje 5-hydroxyskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 19%, 41 mg) o teplotě tání 185 až 187 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 9,50 (1H, s, CONH), 9,15 (1H, br, OH), 7,32 (2H, d, J = 7,8 Hz, H-2’ ,6’), 7,27 (1H, d, J = 8,9 Hz, H-7), 7,19 (1H, d, J = 2,3 Hz, H-4), 7,18 (2H, dd, J = 7,8, 7,4 Hz, H-3’ ,5’), 6,99 (1H, t, J = 7,4 Hz, H-4’), 6,83 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz, H-6), 3,51 (3H, s, N-CH3).
Analýza pro C32H26N4O4S2. H2O vypoč.: C, 64,6; H, 4,4; R9.4 %; nalez.: C, 62,7; H, 4,6; N, 9,1 %.
Výroba sloučeniny č. 93 z tabulky 1
Podobně se demethylací a acetylací 6-methoxy-l-methyl-2-oxindolu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri představuje 6-methoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] získá 6aceteoxy-l-methyl-2-oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri představuje 6acetoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 81 %) o teplotě tání 119 až 121 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 6,74 (1H, dd, J = 7,9, 2,1 Hz, H-5), 6,59 (1H, d, J = 2,1 Hz, H-7), 3,49 (2H, s, H-3), 3,18 (3H, s,N-CH3), 2,31 (3H, s, OCOCH3).
,3C NMR: δ 175,28 (C-2), 169,57 (OCOCH3), 150,74 (s), 146,23 (s), 124,83 (d), 121,81 (s), 115,00 (d), 102,68 (d), 35,33 (C-3), 26,27 (N-CH3), 21,09 (OCOCH3).
Analýza pro C] ι H t iNO3 vypoč.: C, 64,4; H, 5,4; N, 6,8 %;
nalez.: C, 64,5; H, 5,5; N, 6,9 %.
Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem, uvedeným výše, se získá 6acetoxy-I-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri představuje 6acetoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 91 %) o teplotě tání 131 až 133 °C.
- 77 CZ 283965 B6 'H NMR: δ (CDClj) 7,27 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 6,87 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz, H-5), 6,75 (1H, d, J = 1,9 Hz, H-7), 4,08 (2H, s, H-3), 3,58 (s, N-CH3), 2,33 (3H, s, OCOCH3).
,3C NMR: δ 202,18 (C-2), 169,44 (OCOCH3), 150,80 (s), 147,57 (s), 126,38 (s), 124,32 (d), 117,05 (d), 104,06 (d), 48,62 (C-3), 31,33 (N-CH3), 21,09 (OCOCH3).
Analýza pro CnHnNO2S vypoč.: C, 59,7; H, 5,0; N, 6,3; S, 14,5 %;
nalez.: C, 59,4; H, 5,2; N, 6,1; S, 14,3 %.
Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem, uvedeným výše, se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-
6-acetoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 93) [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje 6-acetoxyskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 53 %) o teplotě tání 219 až 222 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,71 (1H, br s, CONH), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz, H-4), 7,27 (3H, m, H-2' ,6’), 7,18 (2H, dd, J = 8,2, 7,3 Hz, H-3' ,5’), 6.,99 (1H, t, J = 7,3 Hz, H-4'), 6,95 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz, H-5), 3,60 (3H, s, NCH3), 2,32 (3H, s, OCOCH3).
13C NMR: δ 169,31 (CONHPh), 161,23 (OCOCH3), 147,99 (s), 138,54 (s), 137,66 (s), 128,29 (d), 123,13 (s), 122,98 (d), 121,48 (d), 119,38 (d), 118,73 (s), 116,34 (d), 103,76 (d), 30,17 (N-CH3), 20,81 (OCOCHj).
Analýza pro C36H30N4O6S2 vypoč.: C, 63,7; H, 4,5; N, 8,3; S, 9,4 %;
nalez.: C, 63,7; H, 4,4; N, 8,2; S, 9,8 %.
Výroba sloučeniny č. 94 z tabulky 1
Podobným zpracováním 6-acetoxydisulfidu (sloučenina č. 93) se získá 2,2'—dithiobis[6— hydroxy-l-methyl-N-fenyl-lH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 94) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje 6-hydroxyskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] o teplotě tání 185 až 187 C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,01, 9,43 (2H, 2s. OH a CONH), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,35 (2H, d, J = 7,6Hz, H-2' ,6'), 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz, H-7), 7,10 (2H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz. H-3' ,5’), 6,95 (1H, t, J = 7,4 Hz, H-4'), 6,71 (1H, dd, J = 7,9, 2,2 Hz, H-5), 3,58 (3H, s, NCH3).
Analýza pro C32H26N4O4S2 vypoč.: 595,1474;
nalez.: [Μ + H]’ 595,1483 (FABMS).
Výroba sloučeniny č. 95 z tabulky 1
Podobně se demethylací a acetylací 7-methoxy-l-methyl-2-oxindolu [sloučenina obecného vzorce Vil, kde R| představuje 7-methoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] získá 7aceteoxy-l-methyl-2-oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde R| představuje 7acetoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 68 %) o teplotě tání 95 až 97 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,12 (1H, dd, J = 7,1, 1,0 Hz, H-6), 7,01 (1H, dd, J = 8,4, 7,1 Hz, H-5). 6,96 (1H. dd, J = 8,4, 1,0 Hz, H^l), 3,54 (2H, s, H-3), 3,34 (3H, s, N-CH3), 2,35 (3H, s. OCOCH3).
-78CZ 283965 B6 13C NMR: δ 174,88 (C-2), 169,57 (OCOCHj), 136,11 (s), 134,24 (s), 126,73 (s), 123,02 (d), 122,60 (d), 122,18 (d), 35,68 (C-3), 28,17 (N-CH3), 20,89 (OCOCH3).
Analýza pro C|]HhNO3 vypoč.: C, 64,4; H, 5,4; N, 6,8 %; nalez.: C, 64,5; H, 5,5; N, 6,7 %.
Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem, uvedeným výše, se získá 7acetoxy-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri představuje 7acetoxyskupinu, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 85 %) o teplotě tání 133 až 135.C.
'H NMR (CDC13): δ 7,17 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-6), 7,14 (1H, dd, J = 8,0, 7,9 Hz, H-5), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 4,13 (2H, s, H-3), 3,78 (3H, s, N-CH3), 2,39 (3H, s, OCOCH3).
13C NMR: δ 202,00 (C-2), 169,22 (OCOCH3), 137,53 (s), 134,33 (s), 131,42 (s), 124,78 (d), 123,23 (d), 121,69 (d), 49,20 (C-3), 33,67 (N-CHj), 20,97 (OCOCH3).
Analýza pro CnHnNO2S vypoč.: C, 59,7; H, 5,0; N, 6,3; S, 14,5 %;
nalez.: C, 59,4; H, 5,2; N, 6,2; S, 14,2 %.
Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem, uvedeným výše, se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-
7-acetoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 95) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje 7-acetoxyskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylsku pinu] o teplotě tání 212 až 214,5 °C.
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 10,28 (1H., br, CONH), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,44 (2H, d, J = 7,8 Hz, H-2' ,6,), 7,23 (2H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-3’ ,5’), 7,11 (1H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz, H-5), 7,01 (2H, m, H-6, H-4'), 3,68 (3H, s, N-CH3), 2,35 (3H, s, OCOCH3).
I3C NMR: δ 169,49 (CONHPh), 161,36 (OCOCH3), 138,75 (s), 135,92 (s), 129,43 (s), 128,80 (s), 128,43 (d), 128,0 (s), 123,13 (d), 121,21 (d), 119,35 (d), 118,50 (d), 118,16 (d), 31,84 (OCOCH3), 20,68 (N-CH3).
Analýza pro C36H30N4O6S2. 0.5H2O vypoč.: C, 62,9; H, 4,5; N, 8,2; S, 9,3 %; nalez.: C, 62,9; H, 4,5; N, 7,8; S, 9,6 %.
Výroba sloučeniny č. 96 z tabulky 1
Reakcí sloučeniny č. 96 s tetrahydroboritanem sodným, po níž následuje reakce s 3N roztokem hydroxidu draselného a reoxidace, se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-7-hydroxy-l-methylindol3-karboxamid] (sloučenina č. 96) [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje 7hydroxyskupinu, R2 představuje skupinu vzorce CONHPh, R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 81 %) o teplotě tání 207 °C (za rozkladu).
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 9,94, 9,63 (each 1H, 2s. CONH a AroH), 7,33 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-2' ,6’), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,18 (2H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz, H-3' ,5'), 6.99 (1H, t. J = 8,0 Hz, H-4'), 6,91 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz, H-5), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz, H-6), 3,89 (3H. s. N-CH3).
- 79 CZ 283965 B6 13C NMR: δ 161,89 (CONH), 144,46 (s), 138,72 (s), 128,30 (d), 127,74 (s), 127,57 (s), 122,98 (d), 121,76 (d), 119,46 (d), 119,36 (s), 119,32 (s), 111,57 (d), 108,85 (d), 32,84 (N-CH3).
Analýza pro CHH26N4O4S2 vypoč.: C, 64,3; H, 4,4; N, 9,4; S, 10,8 %; nalez.: C, 64,2; H, 4,4; N, 9,3; S, 10,9 %.
Výroba sloučeniny č. 97 z tabulky 1
Podobně se z l-methyl-2-indolinthionu a methylisokyanátu vyrobí bis[N-methyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje atom vodíku, R7 představuje skupinu vzorce CONHMe. R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 97) (výtěžek 18 %) o teplotě tání 162 až 165 °C.
‘H NMR (CDC13): δ 8,07 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,40-7,20 (3H, m, H-5, H-6, H-7), 6,31 (1H, br, CONH), 3,82 (3H, s, NCH3), 2,13 (3H, d, J = 5,0 Hz, CONHCH3).
13C NMR (CDC13): δ 173,29 (CONH), 128,34 (s), 125,28, 122,31, 122,02, 120,0 (s), 116,5 (s), 113,2 (s), 110,06, 30,26 (N-CH3), 25,68 (CONHCH3).
Alternativní způsob výroby sloučeniny č. 97 z tabulky 1
Směs 20 g (136 mmol) l-methyl-2-indolinonu a 250 ml dichlorethanu se uzavře v 500 ml autoklávu z nerezové oceli. Reaktor se ochladí na teplotu nižší než -10 °C a nadestiluje se do něj 60 g fosgenu. Potom se reaktor uzavře a za kývavého pohybu zahřeje na 80 °C. Po jedné hodině se reaktor ochladí na teplotu místosti, odvětrá a propláchne dusíkem. Potom se reaktor otevře a roztok se vypláchne čerstvým dichlormethanem. Dichlormethanový roztok, vypuštěný z reaktoru, se zkoncentruje na tmavočervenou pevnou látku. Tato pevná látka se rozpustí ve 300 ml dichlormethanu a roztok se ochladí v ledové lázni. Do chladného roztoku se probubláváním zavádí bezvodý methylamin ne příliš velkou rychlostí po dobu 50 minut. Směs se promyje vodou (2 x 300 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje přibližně na 150 ml. Potom se roztok přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu (lože o rozměrech 7,5 x 13 cm) za použití 1,6 litru dichlormethanu, 2 litrů 2% roztoku acetonu v dichlormethanu a 2 litrů 5 % roztoku acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Sbírají se frakce o objemu 500 ml. Přední frakce, obsahující nečistý produkt, se spojí, zkoncentrují a zbytek se překrystaluje ze směsi 40 ml ethanolu a 12 ml petroletheru. Získá se 3,04 g 2-chlorl-methylindol-3-N-methylkarboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R^ představuje atom vodíku, R7 představuje methylskupinu] o teplotě tání 148 až 151 °C. Frakce, obsahující čistý produkt, se spojí azkoncentrují, atak se získá 16,41 g dalšího produktu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 150 až 151 °C. Celkový výtěžek je 19,45 g (64 %).
Výše uvedený karboxamid (9,30 g, 41,8 mmol) se nechá reagovat se 129,5 mmol thiomethoxidu lithného v 36 ml dimethylacetamidu. Směs se 7 hodin zahřívá na 60 °C a vzniklý čirý jantarově zbarvený roztok se ochladí v ledové lázni a pomalu se k němu přidá 150 ml 5 % vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se zředí asi 150 ml dichlormethanu a směs se 1 hodinu míchá. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se ještě 2 x extrahuje. Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x 200 ml), potom roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se 1 hodinu suší za vakua 6,7 Pa. Získá se 12,5 g oranžové pevné látky. Tato pevná látka se suspenduje ve 100 ml kyseliny octové a 50 ml vody a k suspenzi se za intenzivního míchání přidá 12,85 g peroxoboritanu sodného. Hustá suspenze se asi 30 minut míchá a potom přefiltruje za použití 10 % methanolu ve vodě, aby se usnadnilo její přenesení na filtr. Pevná látka se dobře promyje vodou a potom etherem a vysuší na vzduchu. Po dalším sušení při 65 °C za tlaku 27 kPa přes noc nad oxidem fosforečným se získá 6,38 g (70 %) čistého
-80CZ 283965 B6 bis[N-methyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfidu (sloučenina č. 97) [sloučenina obecného vzorce V, kde R2 představuje skupinu CONHCH3] o teplotě tání 186 až 187 °C.
Výroba sloučeniny č. 98 z tabulky 1
Podobně se z 1-methyl-2-indolinthionu a benzylisokyanátu vyrobí bis[N-benzyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R) představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu CONHCH2Ph a R3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 98) (0,12 g, 22 %) o teplotě tání 145 až 147 °C.
'HNMR (CDC13): δ 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,38 (1H, t, J = 7,4 Hz, H-6), 7,31-7,20 (6H, m, H-5 a CH2Ph), 7,11 (1H, d, J = 7,4 Hz, H-7), 6,60 (1H, br, CONH), 3,75 (2H, br, COCH2Ph). 3,64 (3H, s, N-CH3).
13C NMR (CDC13): δ 163,42 (CONH), 138,37 (s), 128,59, 128,54 (s), 127,63 (s), 127,52, 127,40 (s), 127,20, 126,40 (s), 125,39, 122,52, 122,32, 110,30 (C-7), 42,94 (CH2Ph), 30,24 (N-CH3).
Analýza pro C34H3oN402S2 vypoč.: C, 69,1; H, 5,2; N, 9,5; S, 10,8 %;
nalez.: C, 68,6; H, 5,3; N, 9,5; S, 10,6 %.
Příklad E
Výroba sloučenin č. 19 a 83 z tabulky l způsobem, znázorněným ve schématu 4
Na směs 2-amino-3-methylpyridinu (43,28 g, 0,4 mol) a benzotriazolu (47,65 g, 0,4 mol) v ethanolu (500 ml) se po dobu 5 minut působí formaldehydem (32,2 g 37 % roztoku, 0,4 mol). Směs se přes noc míchá při 20 °C, potom se ochladí a přefiltruje. Získá se 2-[(l-benzotriazolyl)methyl]-3-methylpyridin (30 g, 31 %). Vzorek, překrystalovaný z ethanolu, má teplotu tání 175 až 177 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,10 (1H, d, J = 5 Hz, H-8), 8,10 a 8,00 (2H, 2d, J = 8 Hz, H-4’ ,7'), 7,45 a 7,33 (2H, 2t. J = 8 Hz, H-5’ ,6'), 7,25 (1H, d, J = 7 Hz, H-4), 6,54 (1H, dd, J = 7,5 Hz, H-5). 6,47 (2H, d, J = 7 Hz, CH2), 5,38 (1H, t, J = 7 Hz, NH), 2,07 (3H, s, CH3).
Surový 2-[(l-benzotriazolyl)methyl]-3-methylpyridin (30 g, 125 mmol) se suspenduje v dioxanu (400 ml) a k suspenzi se přidá tetrahydroboritan sodný (5 g, 130 mmol). Směs se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se většina rozpouštědla odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi toluen a vodu a organická vrstva se postupně promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou a potom se vysuší. Po odstranění rozpouštědla se získá 2methylamino-3-methylpyridin ve formě oleje (12,8 g, 84 %).
’H NMR (CDClj): δ 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz; H, H-6), 7,19 (1H, d, J = 7,1 Hz, H-4), 6,50 (1H, dd, J = 7,1,5,1 Hz, 5-H), 4,15 (1H, m, NH), 3,03 (3H, d, J = 4,5 Hz, CH3N), 2,06 (3H, s, CH3).
13C NMR (CDC13): δ 157,3 (C-2), 145,0 (C-8), 136,1 (C^l), 116,4 (C-3), 111,9 (C-5), 28.3 (CH2)and 16,5 (CH3).
Roztok výše uvedeného pyridinu (6,1 g, 50 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) se pod suchou atmosférou dusíku ochladí na -78 °C a potom se k němu přikape roztok N-butyllithia (19,6 ml 2,5M roztoku v hexanech, 50 mmol). Potom se přikape ještě roztok terc.butyllithia (32 ml 1,7M roztoku v pentanu, 55 mmol). Výsledná směs se nechá ohřát n -20 °C a při této
- 81 CZ 283965 B6 teplotě se udržuje 30 minut. Dále se směs znovu ochladí na -78 °C a působí se na ni suchým plynným oxidem uhličitým tak dlouho, dokud se směs neodbarví. Potom se směs zahřeje na 20 °C, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (100 ml) s obsahem p-toluensulfonové kyseliny (100 mg) a roztok se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, aby došlo k uzavření kruhu. Vzniký roztok se neutralizuje vodným amoniakem, odstraní se rozpouštědlo a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se odpaří a vzniklý olej se extrahuje horkým hexanem. Extrakt se přečistí aktivním uhlím a přefiltruje přes celit. Roztok se zkoncentruje a ochladí. Získá se l-methyl-7-aza-2indolinon (l,3-dihydro-l-methyl-2H-pyrrolo(2,3-bipyridin-2-on)) [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rt představuje 7-aza, R3 představuje methylskupinu] (1,2 g, 15 %) o teplotě tání 94 až 96 °C (po krystalizaci z hexanu).
'H NMR (CDCl3): δ 8,15 (IH, d, J = 5,3 Hz, H-8), 7,48 (IH, d, J = 7,2 Hz, H^l), 8,94 (IH, dd, J = 7,2, 5,3 Hz, H-5), 3,53 (2H, s, CH2), 3,29 (3H, s, CH3).
13C NMR (CDC13): δ 174,1 (C-2), 158,1 (C-7a), 146,6 (C-8), 131,3 (C-4), 119,0 (C-3a), 117,8 (C—5), 34,6 (CH2), 25,1 (CH3).
K intenzivně míchané suspenzi uhličitanu sodného (0,88 g, 8,10 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá pentasulfid fosforečný (3,80 g, 8,10 mmol). Když se směs stane homogenní (asi po 15 minutách), přidá se k ní roztok l-methyl-7-aza-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri představuje 7-aza, R3 představuje methylskupinu] (1,00 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se dále míchá 18 hodin při 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se zpracuje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:5 jako elučního činidla. Získá se l-methyl-7-aza—2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri představuje 7-aza, R3 představuje methylskupinu] (0,81 g, 73%) o teplotě tání 130 až 133 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
'H NMR (CDC13): δ 8,28 (IH, dd, J = 5,2, 0,6Hz, H-6), 7,57 (IH, dd, J = 7,3, 0,6Hz, H-4), 7.,07 (IH, dd, J = 7,3, 5,2 Hz, H-5), 4,06 (2H, s, H-3), 3,66 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 201,70 (C-2), 159,21 (s), 147,22 (d), 131,39 (d), 123,20 (s), 119,34 (d), 46,98 (C-3), 30.02 (N-CH3).
Analýza pro C8H8N2S vypoč.: C, 58,5; H, 4,9; N. 17,1; S, 19,5%; nalez.: C, 58,3; H, 4,9; N. 17,0; S, 19,8 %.
Roztok výše uvedeného thionu (0,70 g, 4,26 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se během 5 minut přikape pod atmosférou dusíku k ledově chladné suspenzi natriumhydridu (0,2 g disperze v oleji o koncentraci 60%, 6,11 mmol). Když ustane vývoj plynu (po 5 minutách), přidá se fenylisokyanát (0,47 ml, 4.25 mmol) a v míchání se pokračuje 1 hodinu při 20 °C. Potom se ke směsi přidá IN kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se zpracuje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1, a samotného ethylacetátu, jako elučního činidla. Přitom se získají přední frakce. Další eluce se provádí směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1, atak se získá N-fenyl (l-methyl-7-aza-2-thioxo-3-indolinyl)karboxamid (sloučenina č. 19) [sloučenina obecného vzorce IV, kde R| představuje 7-aza, R2 přestavuje skupinu CONHPh a R3 představuje methylskupinu] ve formě fluoreskující zelené pevné látky (0,67 g, výtěžek 55 %) o teplotě tání 162 až 164 °C (za rozkladu, po triturací s methanolem).
- 82 CZ 283965 B6 'H NMR ((CD3)2SO): δ 12,46 (1H, s, CONH), 8,68 (1H, dd, J = 7,7, 1,0 Hz, H-6), 8,02 (1H, d, J = 6,0 Hz, H-4), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,36-7,29 (4 H, m, , ArH), 7,01 (1H, t, J = 7,3 Hz, ArH), 3,80 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 66,96 (C-2), 163,59 (CONH), 140,77 (s), 139,81 (s), 129,29 (d), 128,85 (d), 127,21 (s), 126,84 (d), 122,16(d), 118,65 (d), 115,92 (d), 48,57 (C-3) 29,18 (N-CH3).
Analýza pro C|5H13N3O2S. CHjOH vypoč.: C, 60,9; H, 5,4; N, 13,3; S, 10,2 %; nalez.: C, 60,6; H, 5,4; N, 13,4; S, 10,3 %.
Roztok peroxoboritanu sodného (0,50 g, 5,00 mmol) ve vodě (25 ml) se přidá k intenzivně míchané suspenzi výše uvedené 7-azasloučeniny (sloučenina č. 19) (0,50 g, 176 mmol) v ledové kyselině octové (50 ml). Po jedné hodině se odfiltruje pevná látka a postupně promyje vodou a ethanolem. Po vysušení se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-l-methyl-7-azaindolyl-3-karboxamid] [sloučenina obecného vzorce V, kde R, představuje 7-aza, R2 přestavuje skupinu CONHPh aR3 představuje methylskupinu] (sloučenina č. 83) (100%) o teplotě tání 137 až 138 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,49 (1H, s, CONH), 8,36 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz, H-6), 8,14 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz, H-4), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,5 Hz, H-5), 7,16-7,09 (4 H, m, ArH), 6,98 (1H, m, ArH), 3,75 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 160,42 (CONH), 147,58 (s), 145,99 (d), 138,29 (s), 129,86 (s), 129,62 (d), 128,25 (d), 123,05 (d), 119,23 (d), 118,09 (s), 117,76 (d), 117,57 (s), 28,61 (N-CH3).
Analýza pro C3oH24N602S2. 2.5H2O vypoč.: C, 59,1; H, 4,8; N, 13,8; S, 10,5%; nalez.: C, 59,1; H, 4,2; N, 13,8; S, 10,5 %.
Příklad F
Výroba sloučeniny č. 99 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 5
Roztok 2-[(4—methylfenylsulfonyl)methyl]anilinu [sloučenina obecného vzorce XII, kde R, představuje atom vodíku, R2 přestavuje methylskupinu a X představuje 4-methylfenylskupinu] (Le Corre, M., Hercouet, A., Le Stane, Y., Le Baron, H., Tetrahedron 1985; 22: 5313) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na -78 °C a přikape se k němu roztok n—butyllithia (9,6 ml 2,5M roztoku v hexanech). Směs se nechá ohřát na -10 °C a vzniklý tmavočervený roztok se po 30 minutách znovu ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se rychle přidá sirouhlík (3 ml, 5 mmol) a směs se nechá pomalu ohřát na 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou a okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Směs se 3 hodiny míchá při 20 °C a roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zbaví rozpouštědla a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se bis[3-(4-methylfenylsulfonyl)-2-indolyl]disulfid [sloučenina obecného vzorce XIII, kde R| představuje atom vodíku. R2 přestavuje methylskupinu a X představuje 4-methylfenylskupinu] (sloučenina č. 99) (0.2 g, výtěžek 7 %) o teplotě tání 230 až 233 °C (po krystalizaci z benzenu).
'H NMR (CDC13): δ 8,06 (1H, m, NH), 7,91 (3H, m, H-4, H-2, a H-4'), 7,45 (1H, m, H-6), 7,21 (4 H, m, H-5, H-7, H-3’, a H-5’), 2,33 (3H, s, CH3).
- 83 CZ 283965 B6 13C NMR (CDCIj): δ 144,1, 140,0, 136,6, 134,0, 129,9 (CH), 126,4 (CH), 125,4, 124,5 (CH), 122,8 (CH), 119,1 (CH), 115,1, 112,2 (CH), a 21,5 (CH3).
Analýza pro C30H24N2O4S4. 0.2(C6H6) vypoč.: C, 60,4; H, 4,1; N, 5,5; S, 20,7 %;
nalez.: C, 60,7; H, 4,4; N, 4,9; S, 21,1 %.
Příklad G
Výroba sloučenin č. 24 a 100 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 6
K míchanému roztoku benzoylchloridu (z kyseliny benzoové (0,45 g, 3,68 mmol) v acetonu (20 ml) se při 0 °C přikape roztok azidu sodného (0,26 g, 3,98 mmol) ve vodě (2 ml), po 15 minutách se roztok rozdělí mezi vodu a benzen. Organická vrstva se dobře promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se zpracuje na surový fenacylazid, kterého se přímo použije.
Roztok l-methyl-2-indolinthionu (0,50 g, 3,06 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) se při 20 °C pod dusíkem přikape k míchané suspenzi natriumhydridu (0,13 g 60% hmot, suspenze v minerálním oleji, 3,37 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Když ustane vývoj plynu (po 5 minutách), přikape se ke směsi roztok výše uvedeného fenacylazidu v tetrahydrofuranu (2 ml) a směs se 1 hodinu míchá při 20 °C, načež se nalije do 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 3 : 7 se získají přední frakce a potom se eluuje směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 2 : 3 3-benzoyl-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce XV, kde R| představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu, R5 představuje fenylskupinu] (sloučenina č. 24) (0,31 g, 38 %) o teplotě tání 132 až 134 °C (po trituraci s methanolem).
'H NMR (CDC13): δ 15,83 (1H, s, SH), 7,68-7,53 (5 H, m, COPh), 7,21 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz, H-5), 7,11 (1H, d. J = 8,1 Hz, H-4), 6,90 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz, H-6), 6,76 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-7), 3,74 (3H, s, NCH3).
,3C NMR (CDC13): δ 181,71 (COPh), 175,09 (C-2), 141,42 (s), 134,87 (s), 131.29, 128,85, 128,37, 125,64 (4xd), 125,22 (s), 122,81, 120,31 (2xd), 111,77 (s), 109,129 (d), 29,57 (NCH3).
Analýza pro C16H13NOS vypoč.: C, 71,9; H, 4,9; N, 5,2; S, 12,0 %; nalez.: C; 71,6; H, 5,1; N, 6,2; S, 13,9 %.
K roztoku sloučeniny č. 124 (0,10 g, 0,37 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 20 °C přikapává roztok jodu (0,50 g) v dichlormethanu (5 ml) tak dlouho, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že došlo k úplné konverzi (asi 2 hodiny). Potom se roztok zkoncentruje přibližně na 1 ml a zbytek se přímo chromatografuje na silikagelu. Elucí dichlormethanem se získají stopy jodu a výchozí látky a další elucí směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 1 se získá bis[3-benzoyl-l-methylindol-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce XVI, kde R| představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu, R3 představuje fenylskupinu] (sloučenina č. 100) (0,06 g, 61 %) o teplotě tání 199 až 202 °C (po krystalizací ze směsi trichlormethanu a petroletheru).
- 84 CZ 283965 B6 ‘H NMR (CD3SOCD3): δ 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-4), 7,50 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,46 (dd. J = 8,1, 7,4 Hz, H-6), 7,35 (1H, dd, J = 8,4, 7,4 Hz, H-5), 7,19 (3H, m, H-2' ,4' ,6’), 6,92 (2H, d, J = 7,1 Hz, H-3’ ,5,), 3,48 (3H, s, NCH3).
,3C NMR (CD3SOCD3): δ 190,20 (COPh), 140,05, 138,03, 132,75 (3xs), 131,60, 128,48, 127,88 (3xd), 126,00 (s), 124,78, 122,27 (2xd), 122,03 (s), 121,03, 111,20 (2xd), 30,37 (NCH3).
Analýza pro C32H24N2O2S7 vypoč.: C, 69,8; H, 4,8; N, 5,1; S, 11,6 %;
nalez.: C, 70,3; H, 4,7; N, 5,2; S, 11,3 %.
Výroba sloučenin č. 25, 26, 101 a 102 z tabulky 1
Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu pomocí 4-methoxykarbonylbenzoylazidu se 15 získá 3-(4'-methoxykarbonylbenzoyl)-l-methyl-2-indolinthion [slouče obecného vzorce XV, kde R] představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu, R5 představuje 4-MeOOCC6H4] (sloučenina č. 26) (68 %) o teplotě tání 164 až 166 °C.
'H NMR (CDCL): δ 15,85 (1H, s, SH), 8,23 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3’ ,5’), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz, 20 H-2’ ,6'), 7,23 (1H, dd, J = 8,0, 7,6Hz, H-5'), 7,12 (1H, d, J = 7,6Hz, H-4), 6,90 (1H, dd, J = 8,0,
7,9 Hz, H-6), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-7), 3,99 (3H, s, COOCH3), 3,74 (3H, s, NCH3).
13C NMR (CDCI3): δ 182,07 (COAr), 173,27 (C-2), 166,31 (COOCH3), 141,59, 138,92, 132,51 (3xs), 130,11, 128,54, 126,04 (3xd), 124,76 (s), 123,00, 120,26 (2xd), 119,95 (s), 109,28 (d), 25 52,50 (COOCH3), 29,61 (NCH3).
Analýza pro C|6H15NO3S vypoč.: C, 66,4; H, 4,7; N, 4,3; S, 9,8 %;
nalez.: C, 66,5; H, 4,7; N, 4,6; S, 9,8 %.
Oxidací sloučeniny č. 26 jodem v dichlormethanu způsobem, uvedeným výše, se získá bis[3—(4methoxykarbonylbenzoyl)-l-methylindol-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce XVI, kde R] představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu, Rs představuje 4-MeOOCC6H4] (sloučenina č. 102) o teplotě tání 200 až 203 °C (po krystalizaci ze směsi trichlormethanu 35 a petroletheru).
'H NMR (CD3SOCD3): δ 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-3, ,5,), 7,67 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 8,0 Hz, H-6), 7,27 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz, H-5), 6,99 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-2’ ,6’), 3,91 (3H, s, COOCH3), 3,51 (3H, s, NCH3).
13C NMR (CD3SOCD3): δ 189,31 (COAr), 165,56 (COOCH3), 143,77, 137,98, 133,31, 131,61 (4xs), 128,50, 128,33 (2xd), 125,87 (s), 124,99, 122,62 (2xd), 121,27 (s), 121,09, 111,22 (2xd), 52,34 (COOCH3), 30,33 (NCH3).
Analýza pro C36H28N2O6S2 vypoč.: C, 66,6; H, 4,4; N, 4,3; S, 9,9 %;
nalez.: C, 66,2; H, 4,8; N, 4,4; S, 9,9 %.
Suspenze sloučeniny č. 26 (0,1 g, 0,31 mmol) v methanolu (5 ml) s obsahem 3N hydroxidu 50 sodného (2 ml) se 3 hodiny míchá při 20 °C a potom zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 3-(4'-karboxybenzoyl)-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce XV, kde R| představuje atom
- 85 CZ 283965 B6 vodíku, Rj představuje methylskupinu, R5 představuje 4-HOOCC6H4] (sloučenina č. 25) (100 %) o teplotě tání 282 °C (za rozkladu).
'H NMR (CD3SOCD3/ CD3SOCD3): δ 15,90 (0,3H, br, SH), 13,00 (1H, br s, COOH), 8,26 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-3' ,5'), 8,10 (0,6H, s, SH), 7,85 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-2' ,6'), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,29 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz, H-5), 6,98 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz, H-6), 6,68 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-7), 3,77 (3H, s, NCH3).
l3C NMR CD3SOCD3/ CD3SOCD3): δ 167,57, 167,50 (COAr a COOH), 142,40, 135,64, 134,55 (3xs), 130,86, 130,18, 129,13, 126,93 (4xd), 125,17 (s), 123,81, 120,68 (2xd), 112,39 (s), 110,82 (d), 29,94 (NCHj).
Analýza pro Ci7Hi3NSO3. H2O vypoč.: C, 64,6; H, 4,3; N, 4,4; S, 10,1 %;
nalez.: C, 64,6; H, 4,4; N, 4,0; S, 9,6 %.
Podobnou hydrolýzou sloučeniny č. 102 se získá bis[3-(4’-karboxybenzoyl)-l-methylindol(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce XVI, kde R, představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu, R5 představuje 4-HOOCC6H4] (sloučenina č. 101) o teplotě tání 241 až 246 °C (po krystalizaci ze směsi trichlormethanu a petroletheru).
*H NMR (CD3SOCD3): δ 12,62 (1H, br, COOH), 7,89 (3H, m, H-4 and H-3' ,5'), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-7), 7,58 (3H, m, H-6 a H-2’, 6'), 7,36 (1H, m, H-5), 3,66 (3H, s, NCH3).
Analýza pro C^^^OůSi. 0.5H2O vypoč.: C, 63,1; H, 4,2 %;
nalez.: C, 63,1; H, 5,3 %.
Příklad H
Výroba sloučenin č. 104 a 105 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 7
Roztok monomethyltereftalátu [sloučenina obecného vzorce XVII: 4-COOMe] (1,32 g, 7,33 mmol) a dimethylformamidu (1 kapka) v thionylchloridu (30 ml) se 45 minut vaří pod zpětným chladičem a potom se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v benzenu a vzniklý roztok se znovu odpaří do sucha. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v suchém acetonu (20 ml), roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu roztok azidu sodného (0,52 g, 8,00 mmol) ve vodě (3 ml). Po 20 minutách se roztok zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se zpracuje na surový acylazid [sloučenina obecného vzorce XVIII: 4-COOMe] , který se ihned rozpustí v suchém toluenu (25 ml). Vzniklý roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Potom se roztok zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku a tak se získá isokyanát [sloučenina obecného vzorce XIX: 4-COOMe] , kterého se přímo použije.
Roztok l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde R] představuje vodík, R2 představuje vodík, R3 představuje methylskupinu] (1,00 g, 6.13 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se pod atmosférou dusíku přidá k suspenzi natriumhydridu (0,26 g 60 % - hmot, disperze v minerálním oleji, 6,50 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Když ustane vývoj plynu (po 5 minutách), přidá se ke směsi roztok výše uvedeného surového isokyanátu v tetrahydrofuranu (10 ml a vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při 20 °C. Směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a extrakt se zpracuje na olejovitou pevnou látku. Tato pevná látka se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získaná
-86CZ 283965 B6 nazelenalá pevná látka se rozpustí v methanolu a k roztoku se přidá 30 % peroxid vodíku (0,20 ml). Vzniklá žlutá sraženina se odfiltruje a dobře promyje methanolem. Získá se 2,2'dithiobis[N-(4'methoxykarbonyl)fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 104) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 4-COOMe] (0,74 g, 35 %) o teplotě tání 184 až 186 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,87 (1H, br, CONH), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz, H-2' ,6'), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz, H-3’ ,5'), 7,26 (1H, dd, J = 8,3, 7,6Hz, H-6), 7,15 (1H, dd, J = 8,0, 7,6Hz, H-5), 3,84 (3H, s, CO2CH3), 3,66 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 165,79 (COOCH3), 161,56 (CONH), 143,01 (s), 137,68 (s), 129,79 (d), 125,41 (s), 124,35 (d), 123,37 (s), 121,40 (d), 120,82 (d), 119,90 (s), 118,33 (d), 117,93 (s), 110,74 (d), 51,74 (COOCH3), 30,04 (N-CH3).
Analýza pro C36H3oN406S2. H2O vypoč.: C, 62,1; H, 4,6; N, 8,1; S, 9,2 %; nalez.: C, 62,2; H, 4,6; N, 8,0; S, 9,2 %.
K. suspenzi sloučeniny č. 104 (0,23 g, 0,34 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá 3N roztok hydroxidu draselného (15 ml) a směs se 90 minut míchá při 20 °C. Vzniklý roztok se přefiltruje, okyselí a výsledná sraženina se oddělí a znovu rozpustí v dichlormethanu (10 ml) s obsahem methanolu (1 ml). K roztoku se přidá peroxid vodíku (0,20 ml 30 % látky) a po jedné hodině se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s methanolem a tak se získá 2,2'— ditiobis[N-(4'-karboxy)fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 105) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 4-COOH] (výtěžek 100%) o teplotě tání 221 °C (za rozkladu).
*H NMR ((CD3)2SO): δ 12,63 (1H, br, COOH), 9,78 (1H, s, CONH), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz, H-3' ,5'), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz, H-2', 6’), 7,28 (t, J = 8,4, 7,7 Hz, H-6), 7,16 (1H, t, J = 8,0, 7,7 Hz, H-5), 3,66 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 166,95 (COOH), 161,58 (CONH), 142,67 (s), 137,78 (s), 129,99 (d), 129,81 (s), 125,41 (s), 124,72 (s), 124,54 (d), 121,50 (d), 120,93 (d), 118,39 (d), 110,89 (d), 30,12 (N-CH3).
Analýza pro C34H26N4O6S2. 0.5H2O vypoč.: C, 61,9; H, 4,1; N, 8,5; S, 9,7 %; nalez.: C, 61,6; H, 4,2; N, 8,4; S, 9,9 %.
Výroba sloučenin č. 106 a 107 z tabulky 1
Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde Rt představuje vodík, R2 představuje vodík a R3 představuje methylskupinu] s isokyanátem [sloučenina obecného vzorce XIX, kde R představuje skupinu 3-COOMe],vyrobeným z monomethylisoftalátu, se získá 2,2'-dithiobis[N-(3'-methoxykarbonyl)fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 106) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 3COOMe] (výtěžek 57 %) o teplotě tání 193 až 195 °C.
*H NMR ((CD3)2SO): δ 9,67 (1H, s, CONH), 7,96 (1H, br s, H-2'), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4),
7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz, H-6’), 7,45 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-7), 7,34 (1H, d, J - 8,3 Hz, H-4'), 7,28 (1H, dd, J = 8,3, Ί,Ί Hz, H-5'), 7,21 (1H, dd, J = 8,2, Ί,Ί Hz, H-6), 7,10 (1H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz,
H-5), 3,88 (3H, s, COOCH3), 3,66 (3H, s, N-CH3).
- 87 CZ 283965 B6 13C NMR: δ 166,04 (COOCH3), 161,48 (CONH), 138,89 (s), 137,63 (s), 129,77 (s), 129,54 (s),
128,62 (d), 125,21 (s), 124,39 (d), 123,51 (s), 121,28 (d), 120,83 (d), 119,50 (d), 118,31 (s),
110,64 (d), 51,99 (COOCH3), 30,02 (N-CH3).
Analýza pro C36H30N4O6S2 vypoč.: C, 63,7; H, 4,5; N, 8,3; S, 9,5 %; nalez.: C, 63,9; H, 4,6; N. 8,4; S, 9,6 %.
Hydrolýzou tohoto esteru (sloučenina č. 106) způsobem uvedeným výše a následující reoxidací peroxidem vodíku v methanolu se získá 2,2'-dithiobis[N-(3-karboxy)fenyl-l-methylindolyl-3karboxamid] (sloučenina č. 107) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 3COOH] (výtěžek 97 %) o teplotě tání 219 až 220 °C.
*H NMR ((CD3)2SO): δ 12,68 (1H, br, COOH), 9,69 (1H, s, CONH), 7,98 (1H, br s, H-2'), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz, H-6’), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-7), 7,36 (1H, d, J = 8,3, 7,7 Hz, H-4’), 7,24 (2H, m, H-5’ ,6), 7,11 (1H, t, J = 8,0, 7,7 Hz, H-5), 3,66 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 167,10 (COOH), 161,53 (CONH), 138,77 (s), 137,62 (s), 130,92 (s), 129,47 (s), 128,44 (d), 125,18 (s), 124,45 (d), 123,75 (d), 123,31 (d), 121,32 (d), 120,81 (d), 119,91 (d), 118,51 (s), 110,67 (d), 30,01 (N-CH3).
Analýza pro C34H26N4O6S2. 0.5H2O vypoč.: C, 61,9; H, 4,1; N, 8,5; S, 9,7 %; nalez.: C, 61,7; H, 4,3; N, 8,8; S, 9,7 %.
Výroba sloučenin 108 a 109 z tabulky 1
Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde Ri představuje vodík, R2 představuje vodík a R3 představuje methylskupinu] s isokyanátem [sloučenina obecného vzorce XIX, kde R představuje skupinu 2-COOMe], vyrobeným z monomethylftalátu, se získá 2,2'-dithiobis[N-(2'-methoxykarbonyl)fenyl-l-methylindolyl3-karboxamid] (sloučenina č. 108) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 3-COOMe] (výtěžek 61 %) o teplotě tání 179 až 181 °C.
'HNMR ((CD3)2SO): δ 10,82 (1H, s, CONH), 7,89 (2H, 2xd, J = 8,3, 8,0 Hz, H-3’ ,6'), 7,74 (1H. d, J = 8,3 Hz, H-4), 7,32 (2H, m, H-7,4’), 7,20 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz, H-6), 7,12 (1H, dd. J = 8,3, 7,5 Hz, H-5), 6,97 (1H, m, H-5'), 3,84 (3H, s, COOCH3), 3,68 (3H, s, N-CH3).
Analýza pro C^H^N^Si. 0.5H2O vypoč.: C, 62,9; H, 4,5; N, 8,2; S, 9,3 %; nalez.: C, 62,8; H, 4,5; N, 8,1; S, 9,3 %.
Hydrolýzou tohoto esteru (sloučenina č. 108) způsobem uvedeným výše a následující reoxidací peroxidem vodíku v methanolu se získá 2,2'-dithiobis[N-(2'-karboxy)fenyll-methylindolyl-3karboxamid] (sloučenina č. 109) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 2COOH] (výtěžek 91 %) o teplotě tání 184 až 186 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 13,33 (1H, br, COOH), 11,31 (1H, s, CONH), 7,95 (1H, d, J = 8,1 Hz.
H-6’), 7,90 (1H, d, J = 7.9 Hz, H-3'), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-4), 7,30 (2H, m, H-7,4'), 7,19 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz, H-6), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz, H-5), 7,02 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz.
H-5’), 3,67 (3H, s, N-CH3).
- 88 CZ 283965 B6 13C NMR: δ 169,16 (COOH), 160,71 (CONH), 140,55 (s), 137,78 (s), 133,31 (d), 130,50 (d),
129,30 (s), 125,01 (s), 124,50 (d), 121,79 (d), 121,47 (d), 121,05 (d), 120,28 (d), 118,21 (s),
115,91 (s), 110,68 (d), 29,93 (N-CH3).
Analýza pro C34H26N4O6S2. 2H2O vypoč.: C, 59,5; H, 4,4; N, 8,2; S, 9,3 %; nalez.: C, 59,3; H, 4,3; N, 8,3; S, 9,6 %.
Výroba sloučeniny 110 z tabulky 1
Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde R[ představuje vodík, R2 představuje vodík a R3 představuje methylskupinu] s isokyanátem, získaným z 4-(methoxykarbonyl)fenyloctové kyseliny, se získá 2,2'-dithiobis[N-(4'-methoxykarbonyl)benzyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 110) [sloučenina obecné vzorce V, kde R1 představuje vodík, R2 představuje skupinu CONHCH2Ph{4-COOMe), R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 38 %) o teplotě tání 178 až 180 °C.
lH NMR ((CD3)2SO): δ 8,18 (IH, br, CONH), 7,88 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,82 (2H, d, J = 7,9 Hz, C-2' ,6’), 7,55 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,35 (IH, dd, J = 8,3, 7,7 Hz, H-6), 7,28 (2H, d, J = 7,9 Hz, C-3' ,5'), 7,20 (IH, dd, J = 8,1, 7,7 Hz, H-5), 4,06 (2H, d, J = 5,1 Hz, CONHCH,), 3,83 (3H, s, COOCHj), 3,61 (3H, s, N-CH3).
,3C NMR: δ 165,98 (COOCH3), 163,17 (CONH), 145,10 (s), 137,61 (s), 129,06 (d), 129,00 (s), 127,85 (s), 126,95 (d), 125,37 (s), 124,31 (d), 121,22 (d), 121,09 (d), 117,89 (s), 110,78 (d), 51,89 (COOCH3), 41,90 (CH2Ar), 29,94 (N-CH3).
Analýza pro C38H34N4O6S2. 0.5H2O vypoč.: C, 63,8; H, 4,9; N, 7,8; S, 8,9 %; nalez.: C, 63,7; H, 4,8; N. 7,8; S, 9,1 %.
Příklad I
Výroba sloučeniny č. 111 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 8
Roztok 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] (Marchetti, L., Andreani, A., Ann. Chim (Řím) 1973; 63: 681) (0,95 g, 4,52 mmol) a thionylchloridu (0,99 ml, 13 mmol) v 1,2-dichlorethanu (100 ml) s obsahem dimethylformamidu (1 kapka) se 2 hodiny vaří pod dusíkem pod zpětným chladičem a potom se zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a k roztoku se přidá suspenze hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl)benzoátu (Nair, M. G., Baugh, C. M., J. Org. Chem. 1973; 38: 2185) (1,00 g, 4,98 mmol) a triethylaminu (1,58 ml, 11 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Směs se 24 hodin intenzivně míchá při 20 °C, potom se promyje vodou a organická fáze se zpracuje na N-(4'methoxykarbonylbenzyl)-2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde Rg představuje vodík, R7 představuje skupinu vzorce CH2Ph{4-COOMe)] (1,40 g, 86 %), který se nechá vykrystalovat z vodného acetonu. Potom má tato látka teplotu tání 108 až 110°C.
NMR ((CD3)2SO): δ 8,38 (IH, t, J = 5,8 Hz, CONHCH2), 7,95 (2H, d, J = 7,9 Hz, H-2' ,6'), 7,91 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-4). 7,56 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-7), 7,52 (2H, d, J = 7,9 Hz, H-3' ,5'), 7,29 (IH, dd, J = 7,9, 7,1 Hz, H-6), 7,19 (IH, dd, J = 7,8, 7,1 Hz, H-5), 4„60 (2H, d, J = 5,8 Hz,
CONHCH,), 3,84 (3H, s, COOCH3), 3,79 (3H, s, N-CH3).
-89CZ 283965 B6 ,3C NMR: δ 166,09 (COOCH3), 162,77 (CONH), 145,65 (s), 135,00 (s), 129,18 (d), 129,14 (d),
127,94 (s), 127,34 (d), 127,25 (d), 126,34 (s), 124,77 (s), 122,57 (d), 121,19 (d), 119,97 (d),
110,21 (s), 107,11 (d), 51,95 (COOCH3), 42,15 (CH2), 29,97 (N-CH3).
Analýza pro Ci9H17ClN2O3 vypoč.: C, 64,0; H, 4,8; N, 7,9; Cl, 9,9 %; nalez.: C, 64,0; H, 4,8; N, 7,6; Cl, 9,8 %.
Roztok výše uvedeného karboxamidu (1,00 g, 2,80 mmol) v dimethalacetamidu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi thiomethoxidu lithného (1,06 g, 19 mmol) v dimethylacetamidu (25 ml). Směs se 6 hodin zahřívá na 80 °C, potom se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se zpracuje na žlutý olej. Stopy dimethylacetamidu se odstraní za vysokého vakua zbytek se rozpustí v methanolu (20 ml) a k roztoku se přikape peroxid vodíku (0,60 ml 30 % roztoku). Roztok se přes noc chladí na 30 °C, sraženina se odfiltruje, dobře promyje methanolem a vysuší. Získá se 2,2'-dithiobis[N(4'-karboxybenzyl)-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 111) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rt představuje vodík, R2 představuje skupinu vzorce CONHCH2Ph{4-COOH) a R3 představuje methylskupinu] (0,68 g, 72 %) o teplotě tání 178 až 180 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 12,86 (1H, br, COOH), 8,13 (1H, t, J = 5,8 Hz, CONHCH2), 7,92-7,80 (3H, m, H-4,2' ,6’), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,37 (1H, t, J = 8,3, 7,8 Hz, H-6), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3' ,5’), 7,20 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-5), 4,02 (2H, d, J = 5,8 Hz, CONHCH2),
3,62 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 167,08 (COOH), 163,08 (CONH), 144,51 (s), 137,64 (s), 130,35 (s), 129,25 (d), 129,04 (s), 126,85 (d), 125,25 (s), 124,44 (d), 121,23 (d), 121,10 (d), 118,33 (s), 110.,87 (d), 41,92 (CH2), 29,94 (N-CH3).
Analýza pro C36H3oN406S2. 1.5H2O vypoč.: C, 61,3; Η, 4,7; N, 7,9; S, 9,1 %; nalez.: C, 61,1; H, 4,8; N, 8,3; S, 9,0 %.
Výroba sloučeniny č. 112 z tabulky 1
Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a hydrochloridem methylesteru glycinu se získá N-methoxykarbonylmethyl2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde představuje vodík, R7 představu skupinu vzorce CH2COOMe] (výtěžek 78 %) o teplotě tání 102,5 až 104 °C (po krystalizaci ze směsi trichlormethanu a petroletheru).
*H NMR (CDC13): δ 8,26 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,30-7,23 (3H, m, H-5,6,7), 6,96 (1H, br, CONH), 4,32 (2H, d, J = 5.0 Hz, CH2NHCO), 3,81 (3H, s, COOCH3), 3,75 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 170,91 (COOCH3), 163,48 (CONH), 135,45 (s), 126,90 (s), 125,93 (s), 123,24 (d), 122,25 (d), 121,30 (d), 109,26 (d), 106,32 (s), 52,41 (COOCH3), 41,38 (CH2COOMe), 30,11 (NCH3).
Analýza pro C13H|3CIN2O3 vypoč.: C, 55,6; H, 4,7; N, 10,0 %; nalez.: C, 55,3; H, 4,8; N, 10,2 %.
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'dithiobis[N-karboxymethyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 112) [sloučenina
-90CZ 283965 B6 obecného vzorce V, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu vzorce CONHCH2COOH a R3 představuje methylskupinu] (56 %) o teplotě tání 197 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,59 (1H, br, CONH), 7,55 (1H, d,
J = 8,4 Hz, H-7), 7,35 (1H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz, H-6), 7,20 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz, H-5), 3,68 (3H, s, N-CH3), 3,20 (2H, d, J = 5,2 Hz, CH2COOH).
13C NMR: δ 171,02 (COOH), 162,57 (CONH), 137,60 (s), 125,36 (s), 124,30 (d), 121,27 (d), 121,11 (d), 117,69 (s), 110,65 (d), 40,35 (CHJ, 29,87 (N-CHJ.
Analýza pro C24H22N4O6S2. H2O vypoč.: C, 52,9; H, 4,4; N, 10,3; S, 11,8 %;
nalez.: C, 52,5; H, 4,5; N, 10,0; S, 11,2 %.
Výroba sloučeniny č. 113 z tabulky 1
Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a N-methylanilinem se získá N-methyl-N-fenyl-2-chlor-l-methylindol-3karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R$ představuje methyl, R7 představuje fenylskupinu] (výtěžek 67 %) o teplotě tání 163 °C (po krystalizaci ze směsi acetonu a vody).
'H NMR ((CDJ2SO): δ 7,47 (1H, d, J = 7,6Hz, H-4), 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,22-7,00 (7 H, m, ArH), 3,63 (3H, s, N-CHJ, 3,42 (3H, s, N-CHJ.
13C NMR: δ 164,33 (CONMePh), 143,88 (s), 134,69 (s), 128,50 (d), 125,90 (d), 125,70 (d),
124,86 (s), 124,21 (s), 122,24 (d), 120,71 (d), 118,94 (d), 110,06 (d), 108,80 (s), 37,40 (N-CHJ. 29,77 (N-CHJ.
Analýza pro Ci7H15ClN2O vypoč.: C, 68,3; H, 5,1; N, 9,4; Cl, 11,9 %;
nalez.: C, 68,4; H, 5,1; N, 9,3; Cl, 12,1 %.
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'dithiobis[N-methyl-N-fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 113) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje vodík, R představuje skupinu vzorce CON(Me)Ph a R3 představuje methylskupinu] (53 %) o teplotě tání 158 až 163 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 7.80 (1H, d, J = 7,5 Hz, H^l), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-7), 7,33-6,99 (7 H, m, ArH), 3,86 (3H, s, N-CHJ, 3,33 (3H, s, N-CHJ.
13C NMR: δ 164,14 (CONMePh), 137,59 (s), 129,94 (s), 124,21 (s), 123,73 (s), 123,24 (d). 122,34 (d), 120,25 (d), 119,56 (d), 118,79 (d), 115,43 (s), 110,27 (d), 39,68 (N-CHJ, 30,99 (N-CHJ.
Analýza pro C34H3|N4S2O2 vypoč.: [M + H]+ 591,3447;
nalez.: [M + H]+ 591,3441 (FAB hmot, spektrum).
Analýza pro C34 H30N4S2O2 vypoč.: C, 69,1; H, 5,1; N, 9,5; S, 10,9%;
nalez.: C, 69,2; H, 5,2; N, 9,6; S, 10,6 %.
- 91 CZ 283965 B6
Výroba sloučeniny č. 114 z tabulky 1
Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a 3-aminopropan-l,2-diolem se získá N-(2,3-dihydroxypropyI)2-chlor-lmethylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R$ představuje vodík, R7 představuje CH2CH(OH)CH2OH] (výtěžek 46 %) ve formě oleje.
'H NMR ((CD3)2SO/D2O): δ 7,94 (1H, d, J = 7,0 Hz, H-4), 7,53 (1H, d, J = 7,2 Hz, H-7), 7,38-
7.19 (2H, m, H-5,6), 3,78 (3H, s, N-CH3), 3,68-3,26 (5 H, m, CHjCHOHCHMDH).
,3C NMR: δ 162,72 (CONH), 134,94 (s), 125,94 (s), 124,79 (s), 122,52 (d), 121,15 (d), 120,05 (d), 110,17 (d), 107,09 (d), 70,17 (CHOH), 63,90 (CH2OH), 42,34 (CONHCH2), 29,97 (N-CH3).
Analýza pro Ci3Hi5C1N2O3 vypoč.: M+ 284,0742, 282,0771;
nalez.: M+ 284,0744, 282,0763 (hmot, spektrum).
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2dithiobis[N-(2,3-dihydroxypropyl)-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č 114) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rt představuje vodík, R2 představuje skupinu vzorce CONHCH2CH(OH)CH2OH aR3 představuje methylskupinu] (71%) ve formě žluté pěny o teplotě tání 198 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO/D2O): δ 7,89 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,42 (1H, dd, J = 8,4, 7,3 Hz, H-6), 7,27 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz, H-5), 3,75 (3H, s, N-CH3), 3,40-
3.20 (5 H, m, CH2CHOHCH2OH).
13C NMR: δ 162,61 (CONH), 137,70 (s), 125,21 (s), 124,40 (d), 121,34 (d), 121,27 (d), 120,81 (s), 117,85 (s), 110,88 (d), 70,17 (CHOH), 63,75 (CH2OH), 41,96 (CONHCH2), 29,95 (N-CH3).
Analýza pro C26H3oN4OéS2 vypoč.: C, 55,9; H, 5,4; N, 10,0; S, 11,5 %, nalez.: C, 55,4; H, 5,4; N, 9,7; S, 11,5 %.
Výroba sloučeniny č. 115 z tabulky 1
Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxyIové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a Ν,Ν-dimethylethylendiaminem, po níž následuje extrakce do 3N kyseliny chlorovodíkové, neutralizace extraktu vodným amoniakem a extrakce do ethylacetátu, se získá N,N-dimethylaminoethyl-2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde představuje vodík, R7 představuje CH2CH2NMe2] (výtěžek 74 %) ve formě oleje, který nakonec ztuhne na pevnou látku o teplotě tání 63 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,20 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz, H-4), 7,26-7,20 (3H, m, H-5,6,7), 7,01 (1H. br, CONH), 3,69 (3H, s, N-CH3), 3,58 (2H, dt, J = 6,1,5,1 Hz, CONHCH2), 2,55 (2H, t. J = 6,1 Hz, CH2N(CH3)2, 2,30 (6H, s, N(CH3)).
I3C NMR: δ 163,62 (CONH), 135,31 (s), 126,43 (s), 125,79 (s), 122,90 (d), 121,83 (d), 121,06 (d), 109,17 (d), 107,07 (s), 57,84 (CONHCH,), 45,14 (N(CH3)2), 36,80 CH2N(CH3)2), 29,96 (Ν'CH,).
-92CZ 283965 B6
Analýza pro Ci4HI8C1N3O vypoč.: M+ 281,1109, 279,1138; nalez.: M+ 281,1106, 279,1118 (hmot, spektrum).
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá reakční směs, která se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou, extrakt se neutralizuje vodným amoniakem a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se zpracuje na olej, který se rozpustí v methanolu a vzniklý roztok se nechá 48 hodin stát při 20 °C. Produkt se přímo adsorbuje na silikagel a chromá, tografuje. Elucí směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 19 s obsahem stop koncentrovaného amoniaku se získá 2,2'dithiobis[N-(N,N-dimethylaminoethyl)-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 115) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu vzorce CONHCH2CH2NMe2 a R3 představuje methylskupinu] (54 %) o teplotě tání 163,5 až 165 °C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).
‘H NMR (CDC13): δ 8,24 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,36 (IH, dd, J = 8,2, 7,8 Hz, H-6), 7,30 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 7,25 (IH, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-5), 7,10 (IH, br, CONH), 3,60 (3H, s, N-CH3), 2,99 (2H, dt, J = 6,3, 5,5 Hz, CONHCH?), 2,26 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2N(CH3)2), 2,21 (6H, s, N(CH3)2).
,3C NMR: δ 163,71 (CONH), 138,27 (s), 126,64 (s), 125,20 (d), 122,70 (d), 122,11 (d), 118,46 (s), 110,08 (d), 57,72 (CONHCH?), 45,19 (N(CH3)2), 36,81 (CH2N(CH3)2), 30,15 (N-CH3).
Analýza pro C28H36N6O2S2 vypoč.: C, 60,8; H, 6,6; N, 15,2; S, 11,6 %; nalez.: C, 60,7; H, 6,8; N, 14,9; S, 11,4 %.
Výroba sloučeniny č. 116 z tabulky 1
Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a 4-aminopyridinem se získá N-(4-pyridyl)-2-chlor-l-methylindol-3karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde představuje vodík, R7 představuje 4pyridylskupinu] (výtěže 61 %) o teplotě tání 220 až 223 °C (po krystalizaci ze směsi trichlormethanu a petroletheru).
'H NMR ((CD3)2SO). δ 10,28 (IH, br, CONH), 8,47 (2H, d, J = 6,1 Hz, H-2, ,6,), 7,82 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-4), 7,72 (2H, d, J = 6,1 Hz, H-3' ,5’), 7,63 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-7), 7,33 (IH, dd, J = 8,0, 7,6Hz, H-6), 7,25 (IH, dd, J = 7,6, 7,5 Hz, H-5), 3,84 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 162,03 (CONH), 150,16 (d), 145,81 (s), 134,98 (s), 127,50 (s), 124,49 (s), 122,81 (d), 121,54 (d), 119,59 (d), 113,50 (d), 110,47 (d), 107,60 (s), 30,11 (N-CH3).
Analýza pro C|5H|2C1N3O vypoč.: C, 63,1; H, 4,2; N, 14,7 %; nalez.: C, 62,8; H, 3,9; N, 14,6 %.
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N—(4—pyridyl)—1 -methylindolyi-3-karboxamid] (sloučenina č. 116) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje vodík, R? představuje skupinu vzorce CONH-4-pyridyl a R3 představuje methylskupinu] (53 %) o teplotě tání 226 až 229 °C (za rozkladu).
-93 CZ 283965 B6 'H NMR ((CD3)2SO): δ 14,46 (1H, s, CONH), 8,51 (2H, d, J = 7,0 Hz, H-2' ,6'), 8,13 (2H, d, J = 7,0 Hz, H-3' ,5'), 8,05 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,00 (2H, m, H-5,6), 3,68 (3H, s,N-CH3).
13C NMR: δ 165,13 (s), 164,33 (CONH), 153,80 (s), 141,35 (d), 137,26 (s), 128,35 (s), 120,30 (d), 119,97 (d), 118,52 (d), 112,83 (d), 107,66 (d), 104,06 (s), 29,37 (N-CH3).
Analýza pro C3oH24N602S2 vypoč.: C, 62,8; H, 4,4; N, 14,6; S, 11,2 %;
nalez.: C, 62,4; H, 4,9; N, 14,5; S, 11,4 %.
Výroba sloučeniny č. 117 z tabulky 1
Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a 3-aminopyridinem se získá N-(3-pyridyl)-2-chlor-l-methylindol-3karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde Ró představuje vodík, R7 představuje 3pyridylskupinu] (výtěžek 86%) o teplotě tání 175 až 177°C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru).
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 10,13 (1H, s, CONH), 8,90 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-2'), 8,30 (1H, dd, J = 4,7, 1,4 Hz, H-6'), 8,18 (1H, ddd, J = 4,5, 2,4, 1,4 Hz, H-4’), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4),
7,63 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-7), 7,40 (1H, dd, J = 4,7, 4,5 Hz, H-5,), 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 7,7 Hz, H-6), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 7,7 Hz, H-5), 3,84 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 161,71 (CONH), 144,11 (d), 141,38 (d), 135,85 (s), 134,98 (s), 127,15 (s), 126,62 (d), 124,51 (s), 123,46 (d), 122,74 (d), 121,43 (d), 119,70 (d), 110,43 (d), 107,69 (s), 30,09 (NCH3).
Analýza pro CI5H|2C1N3O vypoč.: C, 63,1; H, 4,1; N, 14,3; Cl, 13,6%; nalez.: C, 63,2; H, 4,2; N, 14,9; Cl, 12,4 %.
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2’—dithiobis[N-(3-pyridyl)-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 117) [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje vodík, R představuje skupinu vzorce CONH-3-pyridyl a R3 představuje methylskupinu] (71 %) o teplotě tání 257 až 160 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 13,82 (1H, s, CONH), 9,53 (1H, d, J = 1,6Hz, H-2'), 8,44 (2H, m, H-4’ ,6'), 8,05 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,91 (1H, dd, J = 4,6, 4,5 Hz, H-5'), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-7), 6,96 (2H, m, H-5' ,6'), 3,67 (3H, s, N-CH3).
,3C NMR: δ 164,76 (CONH), 162,70 (s), 140,01 (s), 136,97 (s), 134,17 (d), 132,51 (d), 131,06 (d), 128,44 (s), 127,08 (d), 119,90 (d), 119,45 (d), 118,39 (d), 107,50 (d), 103,89 (s), 29,25, (N-CH3).
Analýza pro C3oH24N602S2 vypoč.: C, 63,8; H, 4,3; N, 14,9; S, 11,4 %;
nalez.: C, 63,5; H, 4,9; N, 14,8; S, 11,1 %.
Výroba sloučeniny č. 118 z tabulky 1
Zpracováním 2-chlor-l-methylindol-3-karboxarnidu [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R7 představuje vodík Rs představuje vodík] (Andreani, A., Rambaldi, M., J. Het. Chem., 1988;
-94 CZ 283965 B6
25: 1519 až 1523) thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'—dithiobis[l— methyl i ndolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 118) [sloučenina obecného vzorce V, kde R] představuje vodík, R2 představuje skupinu vzorce CONH2 a R3 představuje methylskupinu] (71 %) o teplotě tání 186 až 188 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 7,99 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,33 (1H, dd, J = 8,3, 7,2 Hz, H-6), 7,25-7,11 (3H, m, H-5 and CONH2), 3,48 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 164,76 (CONH2), 137,56 (s), 129,35 (s), 125,51 (s), 124,37 (d), 121,58 (d), 121,23 (d), 117,77 (s), 110,74 (d), 29,82 (N-CH3).
Analýza pro C2oHi8N402S2. 0.5H2O vypoč.: C, 57,3; H, 4,6; N, 13,4; S, 15,3 %; nalez.: C, 57,7; H, 4,5; N, 13,5; S, 15,4 %.
Výroba sloučeniny č. 119 z tabulky 1
Zpracováním N,N-dimethyl-2-chlor-l-methylindol3-karboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R7 představuje methylskupinu a Rg představuje methylskupinu] (Bergman, J., Carllson, R., Sjoberg. B., J. Het. Chem., 1977; 14: 1123 až 1134) thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N,N-dimethyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 119) [sloučenina obecného vzorce V, kde R1 představuje vodík, R2 představuje skupinu vzorce CONMe2 a R3 představuje methylskupinu]. Tato surová látka se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a potom se ještě nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Čistá látka se získá ve výtěžku 54 % a má teplotu tání 96 až 102 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,31 (2H, m, H-6,7), 7,15 (1H, m, H-5), 3,64 (3H, s, N-CH3), 2,91, 2,62 (2x3H, 2xbr, N(CH3)2).
,3C NMR: δ 165,89 (CONMe2), 138,06 (s), 128,51 (s), 125,04 (s), 124,47 (d), 121,15 (d), 120,59 (d), 120,19 (s), 110,19 (d). 38,65 (N(CH3)2), 34,84 (N(CH3)2), 30,23 (N-CH3).
Analýza pro C24H26N4O2S2. 0,5H2O vypoč.: C, 60,6; H, 5,7; N, 11,7 %; nalez.: C, 60,3; H, 5,8; N. 11,2 %.
Analýza pro C24H27N4S2O2 vypoč.: [Μ + H]* 467,1575; nalez.: [M + H]+ 467,1559 (FAB hmot, spektrum).
Výroba sloučeniny č. 120 z tabulky 1
Směs 2-chlorindol-3-karboxaldehydu (7,0 g, 36 mmol) se nechá reagovat s mírným nadbytkem hydroxylaminhydrochloridu a pyridinu v refluxujícím ethanolu po dobu 1 hodiny. Získá se surový oxim (Latrell, R., Bartmann, W., Musif, J., Granzer, E., DE 2 707 268 z 31. srpna 1978, Chem. Abstr. 1978; 89: 179858y). Roztok této látky v acetanhydridu (100 ml) se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a míchá s vodou (700 ml). Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje vodou a nechá vykrystalovat z vodného methanolu. Získá se 2-chlor-lH-indol3-karbonitril (3,7 g, 58 %) o teplotě tání 177 až 180 °C.
H NMR ((CD3)2SO): δ 13,23 (1H, s, NH), 7,60 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,34 (1H, t, J = 7,5 H, ArH), 7,29 (1H, t, J = 7,3 Hz, ArH).
-95 CZ 283965 B6 l3C NMR: δ 134,0, 131,5, 126,2, 114,1 (C), 123,8, 122,3, 117,9, 112,3 (CH), 83,8 (CN).
Analýza pro C9H5CIN7 vypoč.: C, 61,2; H, 2,9; N, 15,9 %; nalez.: C, 61,2; H, 2,7; N, 15,9 %.
Roztok výše uvedeného nitrilu (2,5 g, 14 mmol) v acetonu se smíchá smírným nadbytkem methyljodidu a uhličitanu draselného a nechá jednu hodinu reagovat za varu pod zpětným chladičem. Surový produkt se nechá vykrystalovat z hexanu, atak se získá 2-chlor-l-methylindol-3— karbonitril (1,88 g, 70 %) o teplotě tání 112 až 114 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 7,61-7,55 (1H, m, ArH), 7,34-7,21 (3H, m, ArH), 3,74 (3H, s, CH3).
13C NMR: δ 135,0, 133,4, 126,0, 114,1 (C), 123,9, 122,7, 118,8, 110,1 (CH), 85,2 (CN).
Analýza pro C10H7CIN7 vypoč.: C, 63,0; H, 3,7; N, 14,7 %; nalez.: C, 63,0; H, 3,6; N, 14,7 %.
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[2-chlor-l-methylindol-3-karbonitril] (sloučenina č. 120) [sloučenina obecného vzorce V, kde R, představuje vodík, R2 představuje kyanoskupinu a R3 představuje methylskupinu] (53 %) o teplotě tání 205 až 207 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-4), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-7), 7,42 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz, H-6), 7,28 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz, H-5), 3,82 (3H, s, N-CH3).
Analýza pro C20H14N4S7 vypoč.: C, 64,2_; H, 3,8; N, 15,0; S, 17,1 %;
nalez.: C, 64,2; H, 3,8; N, 15,1; S, 17,7 %.
Výroba sloučeniny č. 121 z tabulky 1
3-acetyl-2-chlor-l-methylindol se vyrobí známým způsobem (Coppola, G. M., Hardtmann, G. E., J. Het. Chem. 1977; 14: 1117 až 1118). Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 3-acetyl-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce XV, kde R5 představuje methylskupinu] (výtěžek 66 %) o teplotě tání 180 °C.
*H NMR ((CD3)2SO): δ 15,60 (1H, br, SH), 7,64 (1H, d, J = 6,5 Hz, H-4), 7,39 (1H, d, J = 7,6Hz, H-7), 7,32 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz, H-6), 7,24 (1H, dd, J = 7,3, 6,5 Hz, H-5), 3,65 (3H, s, N-CH3), 2,66 (3H, s, COCH3).
,3C NMR: δ 178,29 (COCH3), 140,56 (s), 125,21 (d), 124,67 (s), 123,27 (d), 120,60 (d), 111,31 (s), 109,99 (d), 29,31 (N-CH3), 22,44 (COCH3).
Analýza pro C9H5C1N2 vypoč.: C, 61,2; H, 2,9; N, 15,9 %;
nalez.: C, 61,2; H, 2,7; N, 15,9 %.
Roztok výše uvedeného thionu (0,10 g, 0,49 mmol) ve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 :9 (10 mi) se intenzivně míchá po dobu 4 hodin za přítomností 30% peroxidu vodíku (0,20 ml). Roztok se zkoncentruje na objem 0,5 ml a oranžová sraženina se odfiltruje a dobře
-96CZ 283965 B6 promyje methanolem. Získá se 2,2'-dithiobis[3-acetyl-l-methylindol] (sloučenina č. 121) [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje vodík, R2 představuje skupinu COMe a R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 100 %) o teplotě tání 178,5 až 179,5 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,39 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz, H-6), 7,27 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz, H-5), 3,75 (3H, s, N-CH3), 2,00 (3H, s, COCH3).
13C NMR: δ 192,56 (COCH3), 137,65 (s), 133,73 (s), 125,41 (s), 124,79 (d), 122,73 (d), 121,95 (d), 121,43 (s), 110,92 (d), 30,34 (COCH3), 29,43 (N-CH3).
Analýza pro C22H20N2O2S2. 0.5H2O vypoč.: C, 63,3; H, 5,1; N, 6,7 %;
nalez.: C, 63,7; H, 4,7; N, 6,8 %.
Výroba sloučeniny č. 122 z tabulky 1
Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a 2-aminopyridinem se získá N-(2'-pyridyl)-2-chlor-l-methylindol-3karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R<> představuje vodík, R? představuje 2pyridylskupinu] (výtěže 42 %) o teplotě tání 123 °C (po krystalizaci z petroletheru).
'HNMR (CDCI3): δ 8,85 (1H, s, CONH), 8,41 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-4), 8,30 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,02 (1H, dd, J = 7,2, 4,9 Hz), 3,74 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 161,58 (CONH), 151,85 (s), 147,92 (d), 138,27 (d), 135,46 (s), 127,22 (s), 125,84 (s), 123,45 (d), 122,48 (d), 121,16 (d), 119,47 (d), 114,25 (d), 109,44 (d), 106,59 (s), 30,21 (N-CH3).
Analýza pro CI5H12CIN3O vypoč.: C, 63,1; H, 4,2; N, 14,7 %; nalez.: C, 62,9; H, 4,2; N. 14,4 %.
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2’— dithiobis[N-(2'-pyridyl)-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 122) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rt představuje vodík, R2 představuje skupinu vzorce CONH-2-pyridyl a R3 představuje methylskupinu] (68 %) o teplotě tání 270 až 272 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 14,93 (1H, br, CONH), 8,32 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,3, 7,7 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 7,4, 3,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, t, J = 6,6Hz), 7,21 (1H, dd, J = 5,1,3,0 Hz), 7.04 (2H, m), 3,69 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 166,48 (s), 165,41 (CONH), 149,16 (s), 145,34 (d), 137,66 (s), 137,49 (s), 127,89 (s), 120,66 (d), 120,44 (d), 118,32 (d), 117,55 (d), 115,32 (d), 107,96 (d), 102,69 (s), 29,40 (N-CH3).
Analýza pro C30H24N6O2S2. 0.25H2O vypoč.: C, 63,3; H, 4,3; N. 14,8; S, 11,3 %; nalez.: C, 63,2; H, 4,5; N. 14,8; S, 11,7 %.
-97CZ 283965 B6
Výroba sloučeniny č. 123 z tabulky 1
Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde Ri představuje vodík, R2 představuje vodík a R3 představuje methylskupinu] s acylazidem, získaným z 2-furankarboxylové kyseliny, se získá 3-(2-furoyl)-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IV, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu CO(2-furyl) a R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 85 %) o teplotě tání 113,5 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 15,90 (1H, br, SH), 8,28 (1H, d, J = 1,6Hz, H-5'), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,56 (1H, d, J = 3,6Hz, H-3’), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-7), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 7,4 Hz, H-6), 7,21 (1H, dd, J = 8,0, 7,4 Hz, H-5), 6,94 (1H, dd, J = 3,6, 1,6Hz, H-4'), 3,72 (3H, s,N-CH3).
I3C NMR: δ 180,09 (CS), 160,65 (CO), 147,95 (d), 147,27 (s), 140,92 (s), 126,05 (d), 123,26 (s), 123,12 (d), 121,04 (d), 119,19 (d), 113,22 (d), 110,11 (d), 109,64 (s), 29,79 (N-CH3).
Analýza pro Ci4HnNO2S vypoč.: C,: 65,3; H, 44; N, 5,7; S, 12,7 %;
nalez.: C, 65,4; H, 4,3; N, 5,4; S, 12,5 %.
Reakcí výše uvedené sloučeniny s jodem způsobem popsaným výše se získá 2,2'-dithiobis[3-(2furoyl)-l-methylindol] (sloučenina č. 123) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu CO(2-furyl) a R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 85 %) o teplotě tání 175 až 176,5 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,47 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,33 (1H, dd, J = 1,6, 0,7 Hz, H-5'), 7,23 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-6), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,09 (1H, dd, J = 8,1, 7,9 Hz, H-5),
6,63 (1H, dd, J = 3,6, 0,7 Hz, H-3'), 6,23 (1H, dd, J = 3,6, 1,6Hz, H-4'), 3,73 (3H, s, NCH3).
13C NMR: δ 177,09 (CO), 152,55 (s), 145,91 (d), 138,18, 131,32, 125,80 (3xs), 124,72 (d), 123,60 (s), 121,73, 121,12, 119,16, 111,91, 110,06 (5xd), 30,54 (NCH3).
Analýza pro C2sH2oN204S2. 0.5H2O vypoč.: C, 64,4; H, 4,1; N, 5,4; S, 12,3 %; nalez.; C, 64,7; H, 4,1; N, 5,6; S, 12,4 %.
Výroba sloučeniny č. 124 z tabulky 1
Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde R( představuje vodík, R2 představuje vodík a R3 představuje methylskupinu] s isokyanátem, vyrobeným z thiofen-2-karboxylové kyseliny, se získá 2,2'-dithiobis[N-(2-thienyl)-l-methylindol-3karboxamid] (sloučenina č. 124) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu CONHfuryl) a R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 21 %) o teplotě tání 183 °C (za rozkladu).
*H NMR ((CD3)2SO): δ 11,26 (1H, s, CONH), 7,93 (1H, d, J = 8,0 Hz, H^l), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz. H-7), 7,34 (1H, dd, J = 8,3, 7,4 Hz, H-6), 7,24 (1H, dd, J = 8,0, 7,4 Hz, H-5), 7,05 (1H. dd, J = 5,3, 3,6Hz. H-4'), 6,94 (1H, d, J = 5,3 Hz, H-5'), 6,41 (1H, d, J = 3,6Hz, H-3'), 3,95 (3H, s, NCH3).
I3C NMR: δ 160,10 (CONH), 139,86 (s), 137,81 (s), 136,86 (s), 125,19 (s), 123,96 (d), 123,69 (d), 121,28 (d), 120,54 (d), 116,85 (d), 114,73 (s), 1II,20 (d), 110,77 (d), 30,54 (N-CH3).
-98CZ 283965 B6
Analýza pro C2gH22N4O2S4. H2O vypoč.: C, 57,6; H, 4,0; N, 9,6 %; nalez.: C, 57,6; H, 4,1; N, 10,0 %.
Příklad J
Výroba sloučeniny č. 125 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 9
Reakcí 3-chlorkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu [sloučenina vzorce XXIII] (Ketcha, D. M., Gribble, G. W., J. Org. Chem. 1985; 50: 5451 až 5457) s nadbytkem benzylaminu v dichlormethanu (způsobem, který popsali Ketcha a Gribble) se získá N-benzyl-I-(fenylsulfonyl)indol3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXIV, kde Rg představuje skupinu CH2Ph] o teplotě tání 188 až 189 °C (po krystalizaci z methanolu).
'H NMR (CDCI3): δ 8,05 (1H, s, H-2), 8,03-7,86 (4 H, m, ArH), 7,56-7,26 (1 OH, m, ArH), 6,43 (1H, m, NH), 4,64 (2H, d, J = 5,7 Hz, CH2).
Analýza pro C22HigN2O3S vypoč.: C, 67,7; H, 4,5; N, 7,2; S, 8,2 %; nalez.: C, 67,4; H, 4,8; N, 7,1; S, 8,2 %.
Roztok výše uvedeného N-benzyl-l-(fenylsulfonyl)indol-3-karboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXIV, kde Rg představuje skupinu CH2Ph] (4,2 g, 11 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) se při -78 °C smíchá s 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,1 ml, 23 mmol) a vzniklá směs se za míchání v průběhu 15 minut nechá ohřát na -20 °C, načež se znovu ochladí na -78 °C. K takto ochlazené směsi se přidá methyldisulfid (2,5 ml, 28 mmol). Směs se nechá zahřát na 20 °C a rozloží se vodou (25 ml). Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Zpracováním organické vrstvy se získá surový produkt, který se rozpustí v methanolu (300 ml). K roztoku se přidá roztok uhličitanu draselného (6,9 g, 50 mmol) ve vodě (125 ml) a směs se 2 hodiny zahřívá k mírnému zpětnému toku pod atmosférou dusíku, aby se zajistila úplná hydrolýza fenylsulfonylové skupiny (J. Org. Chem. 1985; 50: 5451 až 5457). Methanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se odpaří a zbývající olej se chromatografuje na oxidu hlinitém za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se N-benzyl-2-(methyltio)indol-3karboxamid [sloučenina obecného vzorce XV, kde Rg představuje skupinu CH2Ph] (2,8 g, výtěžek 88 %) ve formě oleje.
'H NMR (CDClj): δ 10,65 (1H, s, H-l), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, H^l), 7,87 (1H, t, J = 5,6Hz. CONH), 7,34-7,08 (BH, m, ArH), 4,73 (2H, d, J = 5,6Hz, CH2), 2,33 (3H, s, SMe).
I3C NMR (CDClj): δ 165,6 (C=0), 138,5, 136,4, 133,1 a 110,8 (C), 128,5, 127,2, 127,1, 122,9. 121,4, 126,8 a 111,2 (CH), 43,2 (CH2), 18,5 (CH3).
HREIMS vypočteno pro C|7H16N2OS; 296,0983;
nalez.: 296,0985.
Roztok výše uvedeného N-benzyl-2-(methyltio)indol-3-karboxamidu [sloučenina obecného vzorce XV, kde Rg představuje skupinu CH2Ph] (0,85 g, 2,87 mmol) v dimethylacetamidu (5 ml) se pod dusíkem přidá k míchané suspenzi thiomethoxitu lithného (0.93 g, 17,2 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Směs se 6 hodin zahřívá na 80 °C a potom se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se zpracuje, stopy dimethylacetamidu se odstraní za vysokého vakua a zbytek se rozpustí v methanolu (15 ml). Ke vzniklému roztoku se
-99CZ 283965 B6 přikape 30 % roztok peroxidu vodíku (0,5 ml). Vzniklá směs se přes noc chladí na -30 °C.
Vyloučená sraženina se odfiltruje a tak se získá 2,2'-dithiobis[N-benzylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 125) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu CONHCH2Ph a R3 představuje vodík] (výtěžek 74 %) o teplotě tání 203 až 205 °C.
*H NMR ((CD3)2SO): δ 12,97 (1H, s, NH), 8,48 (1H, t, J = 5,7 Hz, CONHCH2), 7,86 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-4), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2' , 6'), 7,34 (3H, dd, J = 8,3, 8,2 Hz, H-7,3' ,5'), 7,25 (1H, t, J = 8,2 Hz, H-4'), 7,20-7,10 (2H, m, H-5,6), 4,56 (2H, d, J = 5,7 Hz, CONHCH2).
13C NMR: δ 164,71 (CONH), 139,77 (s), 136,69 (s), 135,30 (s), 128,16 (d), 127,15 (d), 126,56 (d), 124,44 (s), 122,63 (d), 120,78 (d), 119,25 (d), 111,60 (d), 110,54 (s), 42,62 (CONHCH,).
Analýza pro C32N26N4O2S2 vypoč.: C, 68,3; H, 4,7; N, 10,0; S, 11,4 %;
nalez.: C, 68,0; H, 4,8; N, 9,9; S, 11,2 %.
Výroba sloučeniny č. 126 z tabulky 1
Reakcí 3-chlorkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu (sloučenina vzorce XXIII) s nadbytkem anilinu způsobem uvedeným výše se získá N-fenyl-l-(fenylsulfonyl)indol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXIV, kde R8 představuje fenylskupinu] o teplotě tání 220 až 222,5 °C (po krystalizací z methanolu).
'H NMR: δ (CDC13) 8,18 (1H, s, H-2), 8,12 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,91 (2H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,90 (1H, m, NH), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,45 (2H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,41-7,33 (4 H, m, ArH), 7,15 (1H, t, J = 7,4 Hz, H-5).
Analýza pro C2iH|8N2O3S vypoč.: C, 67,0; H, 4,3; Ν, 7,4; S, 8,5 %;
nalez.: C, 66,9; H, 4,4; N, 7,3; S. 8,5 %.
Když se na tuto látku působí směsí n—butyllithia a methyldisulfidu způsobem uvedeným výše, získá se 2-(methylthio)-N-fenylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXV, kde R8 představuje fenylskupinu] (výtěžek 81 %) ve formě oleje.
'H NMR (CDC13): δ 10,19 (1H, s, H-l), 9,59 (1H, s, CONH), 8,47 (1H, d, J = 6,8 Hz, H-4), 7,80 (2H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,43-7,35 (3H, m, ArH), 7,28-7,16 (3H, m, ArH), 2,51 (3H, s, SCH3).
13C NMR (CDC13): δ 163,5 (CO), 138,2, 136,1, 132,5, 127,3, 111,2 (CH), 19,1 (CH3).
HREIMS vypočteno pro Ci6H]4N2OS: 282,0827;
nalez.: 282,0827.
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'— dithiobis[N-fenylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 126) [sloučenina obecného vzorce V, kde R| představuje vodík, R2 představuj skupinu vzorce CONHPh a R3 představuje vodík] (67 %) o teplotě tání 220 až 223 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 12,73 (1H, s, NH), 9,88 (1H, s, CONH), 7,81 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4),
7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-2’ ,6'), 7,46 (1H, d, J = 7,7 Hz, H-7), 7,34 (2H, dd, J = 8,4, 8,3 Hz.
H-3’ ,5'), 7,24 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz, H-6), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 7,7 Hz, H-5), 7,10 (1H, dd.
J = 8,3 Hz, H-4').
- 100 CZ 283965 B6 13C NMR: δ 163,27 (CONH), 138,89 (s), 136,73 (s), 133,94 (s), 128,53 (d), 125,12 (s), 123,49 (d), 123,17 (d), 120,99 (d), 120,32 (d), 119,97 (d), 112,89 (s), 111,67 (d).
Analýza pro C30H22N4O2S2 vypoč.: C, 67,4; H, 4,2; N, 10,5; S, 12,0 %;
nalez.: C, 67,1; H, 4,3; N, 10,6; S, 12,0 %.
Výroba sloučeniny č. 127 z tabulky 1
Reakcí 3-chlorkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu (sloučenina vzorce XXIII) s nadbytkem methylaminu způsobem uvedeným výše se získá N-methyl-l-(fenylsulfonyl)indol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXIV, kde Rg představuje methylskupinu] o teplotě tání 192,5 až 195 °C.
*H NMR (CDCh): δ 8,06 (1H, s, H-2), 8,03-7,84 (4 H, m, ArH) 7,53-7,26 (5 H, m, ArH), 6,37 (1H, m, NH), 2,99 (d, J = 4,9 Hz, CH3).
Analýza pro C16H14N2O3S vypoč.: C, 61,1; H, 4,5; N, 8,9; S, 10,2 %;
nalez.: C, 61,1; H,4,7;N, 8,9; S, 10,0%.
Když se na tuto látku působí směsí n-butyllithia a methyldisulfidu způsobem uvedeným výše, získá se N-methyl-2 (methylthio)-indol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXV, kde Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 95 %) o teplotě tání 138,5 až 139,5 °C (po krystalizaci ze směsi hexanu a dichlormethanu).
'H NMR (CDCI3): δ 10,31 (1H, s, H-l), 8,35-8,26 (1H, m, H-4), 7,44 (1H, t, J = 4,8 Hz, NH), 7,38-7,30 (1H, m, ArH), 7,19-7,11 (2H, m, ArH), 3,06 (3H, d, J = 4,8 Hz, CH3), 2.49 (3H, s, SCH3).
13C NMR (CDClj): δ 166,4 (CO), 136,4, 132,4, 127,4 a 111,7 (C), 123,1, 121,5, 121,2, 111,1 (CH), 26,3 a 18,9 (CH3).
Analýza pro C11H12N2OS vypoč.: C, 60,0; H, 5,5; N, 12,7; S, 14,6 %;
nalez.: C, 59,8; H, 5,7; N, 12,7; S, 14,5 %.
Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2’dithiobis[N-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 127) [sloučenina obecného vzorce V, kde R] představuje vodík, R2 představuje skupinu vzorce CONHMe a R3 představuje vodík] (57 %) o teplotě tání 232 až 236 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 12,94 (1H, s, NH), 7,85 (1H, br, CONH), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4). 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-7), 7,20 (1H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz, H-6), 7,14 (1H, dd, J = 8.0, 7,7 Hz, H-5), 2,88 (3H, d, J = 4,5 Hz, CONHCH3).
13H NMR: δ 165,20 (CONH), 136,70 (s), 134,76 (s), 124,47 (s), 122,61 (d), 120,71 (d), 119.55 (d), 111,55 (d), 111,02 (s). 26,22 (CONHCH3).
Analýza pro C2oHl3N402S2 vypoč.: C, 58,5; H, 4,4; N, 13,7; S, 15,6 %;
nalez.: C, 58,4; H, 4,7; N. 13,6; S, 15,4 %.
- 101 CZ 283965 B6
Výroba sloučeniny č. 128 z tabulky 1
K roztoku 2-(methylthio)-N-fenyI-lH-indol-3-karboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXV, kde Rg představuje vodík] (1,8 g, 6,4 mmol) v ethanolu (400 ml) se přidá 3-(dimethylamino)propylchloridhydrochlorid (10,0 g, 64 mmol) a uhličitan draselný (13 g, 96 mmol) a směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se ke směsi přidá dalších vždy 10 ekvivalentů reakčních činidel a směs se ještě 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou za vzniku surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na oxidu hlinitém za použití dichlormethanu s obsahem 0,2 % methanolu jako elučního činidla. Získá se l-[3-(dimethylamino)propyl]-2(methylthio)-N-fenyl-lH-indol-3karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXVI, kde Rg představuje vodík a R9 představuje skupinu (CH2)3NMe2] (0,49 g, 21 %) ve formě oleje.
*H NMR (CDClj): δ 9,93 (IH, s, NH), 8,54 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,74 (2H, d, J = 8,6Hz, H-2, ,6,), 7,42-7,24 (5 H, m, ArH), 7,11 (IH, t, J = 7,4 Hz, ArH), 4,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, 1-CH2), 2,47 (3H, s, SCH3), 2,37 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2N), 2,27 (6H, s, N(CH3)2), 1,97 (2H, dxt, J = 7,4, 6,9 Hz, CH2CH2CH2).
13C NMR: δ 162,6 (CO), 138,8, 136,7, 131,4, 127,5, 114,1 (C), 129,0, 124,1, 123,7, 122,8, 122,1, 119,8, 110,0 (CH), 56,5, 42,0, 28,3 (CH2), 45,3 (N(CH3)2), 21,1 (SCH3).
Analýza pro C2iH25N3Og vypoč.: [M + H+] = 368,1797.
HRFABMS nalez.: [M + H+] = 368,1812.
Na tuto látku se působí thiomethoxidem lithným 8 hodin při 80 °C způsobem uvedeným výše. K reakční směsi se přidá voda a vzniklá směs se promyje dichlormethanem. Vodná fáze se opatrně neutralizuje 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se zpracuje na olej, který se rozpustí v methanolu. K. roztoku se přikapává při teplotě místnosti nasycený roztok jodu v dichlormethanu při teplotě místnosti tak dlouho, dokud výchozí látka nevymizí z chromatogramu na tenké vrstvě. Reakční směs se přímo adsorbuje na silikagel a chromatografuje. Elucí pomocí směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 :9 se získají přední frakce, zatímco další elucí směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 9, která obsahuje stopové množství koncentrovaného hydroxidu amonného, se získá 2,2'—dithiobis[l—{3-(dimethylamino)}propyl)-N-fenyl-lH—indol-3-karboxamidu] (sloučenina č. 128) [sloučenina obecného vzorce V, kde Ri představuje vodík, R2 představuje CONHPh a R3 představuje skupinu (CH2)3NMe2] (výtěžek 10 %) ve formě žluté pěny.
'H NMR (CD3OD): δ 8,19 (IH, d, J = 7,3 Hz, H-4), 7,64 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-7), 7,30-7,20 (3H, m, ArH), 7,10-6,95 (4 H, m, ArH), 4,41 (2H, t, J = 6,2 Hz, CH2N), 2,74 (2H, t, J = 6,7 Hz. CH2NMe2), 2,64 (6H, s, N(CH3)2), 2,09 (2H, m, CH2CH2CH2).
Analýza pro C4oH45N602S2 vypoč.: [M + HJ = 705,3045.
HRFABMS nalez.: [M + H+] = 705,3035.
Příklad K.
Výroba sloučeniny č. 129 z tabulky 1 způsobem, znázorněným ve schématu 10
- 102 CZ 283965 B6
K. roztoku 41 ml (558 mmol) dimethylformamidu a 75 ml dichlormethanu se za míchání pri 25 °C přikape roztok 133,5 g (465 mmol) oxybromidu fosforečného ve 100 ml dichlormethanu. Přikapávání se děje takovou rychlostí, aby se prostřednictvím exotermické reakce udržoval mírný zpětný tok (asi jednu hodinu). Vzniklá hustá světle hnědá suspenze se 10 minut intenzivně míchá a potom se kní během 20 minut přikape roztok 27,38 g (186 mmol) l-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R| představuje vodík a R3 představuje methylskupinu] v 55 ml dichlormethanu. Směs se 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na 25 °C a supematant se dekantuje a zkoncentruje na hustý načervenale hnědý olej. Tento olej se spojí s výše uvedenou pevnou látkou a velmi opatrně se k němu po částech přidá asi 20 g ledu, potom 112 g 50% (hmot.) vodného hydroxidu sodného, přičemž se stále udržuje teplota v rozmezí od 30 do 40 °C (pH = 3). Přidá se dalších 20 g 50 % hydroxidu sodného, potom 100 ml ledové vody a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se dobře promyje vodou a vysuší nad oxidem fosforečným. Získá se 42,6 g surového bromaldehydu o teplotě tání 92 až 97 °C. Tato pevná látka se rozpustí asi v 65 ml dichlormethanu, roztok se přefiltruje přes 165 g silikagelu pro mžikovou chromatografii, umístěného v 600 ml nálevce s přepážkou ze skleněné frity. Vrstva na fritě se promývá dichlormethanem tak dlouho, dokud se všechen produkt neeluuje. Spojené frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a tak se získá 34,66 g (78 %) téměř čistého 2-brom-
1- methylindol-3-karboxaldehydu [sloučenina obecného vzorce XXVI, kde R, představuje vodík, R3 představuje methylskupinu a X představuje brom] o teplotě tání 110 až 112 °C, kterého se přímo použije na následující reakci.
K intenzivně míchanému roztoku 2,38 g (10 mmol) 2-brom-l-methylindol-3-karboxaldehydu [sloučenina obecného vzorce XXVI, kde R, představuje vodík, R3 představuje methylskupinu aX představuje brom] , lOml 2-methyl-2-butenu a 40 ml p-dioxanu se při 25 °C během asi 15 minut přikape roztok 5g (55 mmol) chloritanu sodného a5g (36 mmol) monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného ve 25 ml vody. Vzniklý roztok se udržuje při 25 °C a po 3.5 hodiny se k němu přidá dalších 2,5 g chloritanu sodného a 2,5 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného. Po celkové době reakce 24 hodin se směs 3 x extrahuje dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a ještě jednou extrahuje. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Získaný pevný zbytek se povaří s 2-propanolem. Potom se směs ochladí a pevná látka se odfiltruje, promyje malým množstvím
2- propanolu a vysuší. Získá se 2,21 g (87 %) 2-brom-l-methylindol-3-karboxylo vé kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde R1 představuje vodík, R3 představuje methylskupinu a X představuje brom] ve formě béžové pevné látky o přibližné teplotě tání 198 °C (za rozkladu) ve dvou dávkách.
Suspenze 2,54 g (10 mmol) 2-brom-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde Ri představuje vodík, R3 představuje methylskupinu a X představuje brom] , 2,54 g (10 mmol) chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny, 2.78 ml (20 mmol) triethylaminu a 25 ml 1,2-dichlorethanu se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se ochladí a nalije do 150 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se 30 minut míchá, extrahuje se dichlormethanem (3 x) a spojená organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na červený olej. Tento olej se trituruje ve směsi ethylacetátu a hexanů a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Tak se získá 0,95 g vedlejšího produktu o teplotě tání 227 až 228 °C (za rozkladu). Filtrát se zkoncentruje na viskózní olej, který se rozpustí v chloroformu a adsorbuje na 9 g silikagelu pro mžikovou chromatografii. Tento silikagel se převede do kolony, naplněné silikagelem pro mžikovou chromatografii, a celý sloupec se eluuje směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 95 : 5. Frakce, obsahující produkt, se spojí, zkoncentrují a zbytek se trituruje za použití isooktanu. Získá se 1,96 g (63%)) terc.butylesteru 2-brom-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVIII, kde Ri představuje vodík, R2 představuje terc.butoxykarbonylskupinu a R3 představuje methylskupinu] ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 87 až 88 °C.
- 103 CZ 283965 B6
Analýza pro Όι4Η16ΒγΝΟ2 vypoč.: C, 54,21; H, 5,20; N, 4,52, Br 25,76 %; nalez.: C, 54,28; H, 5,20; N, 4,49, Br 25,83 %.
K. ledově chladné suspenzi 119 mg (1,5 mmol) elementárního selenu ve 2 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přikape 1,1 ml roztoku komplexu methyllithia a bromidu lithného (1,5M roztoku v etheru). Baňka se otevře do vzdušné atmosféry a pod silným proudem dusíku se výsledná bílá suspenze zahřeje na asi 85 °C, aby se oddestiloval ether a většina tetrahydrofuranu. Vzniklá polotuhá látka se ochladí v ledové lázni a zředí 1,5 ml dimethylacetamidu, načež se k ní io přidá 155 mg (0,5 mmol) terc.butylesteru 2-brom-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny. Výsledný roztok se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C a přidají se k němu 2 ml zředěné kyseliny octové. Směs se zředí vodou a extrahuje chloroformem (3 x 10 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (4 x), vysuší síranem sodným a zkoncentrují na zbytek, který je tvořen nazlátlou pevnou látkou. Tato pevná látka se suspenduje ve 2,3 ml směsi 15 kyseliny octové a vody v objemovém poměru 2:1 a ke vzniklé suspenzi se přidá 154 mg NaBO3.4H2O, načež se směs 30 minut míchá při 25 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 119 mg (77%) 2,2'-diselenobis[terc.butylester l-methyl-lH-indol-3karboxylové kyseliny] (sloučenina č. 129) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Ri představuje vodík, R2 představuje terc.butoxykarbonylskupinu a R3 představuje methylskupinu] 20 o teplotě tání 187 až 189 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,13 (1H, dd, J = 0,7, 7,9 Hz, H-4), 7,31-7,19 (3H, m, ArH), 3,63 (3H, s, NCH3), 1,44 (9 H, s, C(CH3)3).
Analýza pro C2sH32N2O4Se2.0.2H2O vypoč.: C, 54,06; H, 5,25; N, 4,50 %; nalez.: C, 54,40; H, 5,48; N, 4,11 %.
Výroba sloučeniny č. 130 z tabulky 1
K. ledově chladnému roztoku 4 ml kyseliny trifluoroctové se pod dusíkem přidá 420 mg (0,68 mmol) 2,2’-diselenobis[terc.butylester l-methyl-lH-indoi-3-karboxylové kyseliny] (sloučenina č. 129) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Rt představuje vodík, R2 představuje terc.butoxykarbonylskupinu a R3 představuje methylskupinu]. Vzniklá suspenze se udržuje 35 3 hodiny při 0 °C a potom se nalije do ledové vody. Pevná látka se odfiltruje, dobře, promyje vodou a vysuší. Získá se 361 mg produktu o teplotě tání 165 °C (za rozkladu). Tato pevná látka se suspenduje v 80 ml 10% vodného hydroxidu amonného a nerozpustná látka se odfiltruje. Hodnota pH filtrátu se nastaví 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 268 mg (78 %) 2,2'-diselenobis[l-methyl40 lH-indol-3-karboxylová kyselina] (sloučenina č. 130) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Ri představuje vodík, R2 představuje karboxyskupinu a R3 představuje methylskupinu] ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 174 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 12,35 (1H, s, CO2H), 8,04 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,56 (1H, d, 45 J = 8,4 Hz, H-7), 7,31-7,20 (2H, m, ArH), 3,63 (3H, s, NCH3).
Analýza pro C20H16N2O4Se2. 0.1 H2O vypoč.: C, 47,28; H, 3,21; N, 5,51 %; nalez.: C, 47,20; H, 3,20; N, 5,12 %.
- 104 CZ 283965 B6
Výroba sloučeniny č. 131 z tabulky 1
K suspenzi 2,79 g (11 mmol) 2-brom-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde Ri představuje vodík, R3 představuje methylskupinu a X představuje brom] ve 13 ml 1,2-dichlorethanu o teplotě 25 °C se přikape 2,41 ml (33 mmol) thionylchloridu. Směs se 2 hodiny zahřívá na 75 °C a vzniklý roztok se zkoncentruje na pevnou látku, která se jednou odpaří s dichlormethanem. Získaná pevná látka se ochladí v ledové lázni a rychie se k ní přidá 26 ml 40 % vodného methylaminu. Lázeň se odstaví a suspenze se 2 hodiny míchá při 25 °C. Pevná látka se odfiltruje, dobře promyje vodou a suší nad oxidem fosforečným 12 hodin při 70 °C za tlaku 27 kPa. Získá se 2,2 g (75%) produktu o teplotě tání 154 až 157 °C. Překrystalováním z methanolu se získá 1,91 g čistého 2-brom-l-methylindol-3-N-methylkarboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXX, kde Rt představuje vodík, R3 představuje methylskupinu, R? představuje vodík a Rg představuje methylskupinu] ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 159 až 160 °C (3 frakce).
K ledově chladnému roztoku lithiummethylselenidu ve 2 ml dimethylacetamidu (který byl vyroben výše popsaným způsobem z 237 mg (3 mmol) elementárního selenu a 2,2 ml 1,5M roztoku methyl 1 ithia v etheru) ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 267 mg (1,0 mmol) 2-brom-lmethylindol-3-N-methylkarboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXX, kde Ri představuje vodík, R3 představuje methylskupinu, R7 představuje vodík aR8 představuje methylskupinu]. Výsledný roztok se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 5 % vodná kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje dichlormethanem (2x10 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (2 x) a zkoncentrují za sníženého tlaku na olej, který se rozpustí v methanolu. Vzniklý roztok se ochladí ledem a přidá se k němu 113 μΐ 30 % vodného roztoku peroxidu vodíku. Směs se 10 minut míchá a vzniklá suspenze se přefiltruje. Pevná látka se promyje 2-propanolem a vysuší. Získá se 183 mg (67 %) 2,2'-diselenobis[N,l-dimethyl-lHindol-3-karboxamidu] (sloučenina č. 131) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde R| představuje vodík, R2 představuje skupinu CONHCH3 a R3 představuje methylskupinu] ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 225 až 230 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDC13 + (CD3)2SO): δ 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,39-7,18 (3H, m, ArH), 6,84 (1H, s, NHCH3), 3,85 (3H. s, indol NCH3), 2,12 (3H, d, J = 4,5 Hz, NHCH3).
Analýza pro C22H22N4O2Se2. 0.9H2O vypoč.: C, 48,17; H, 4,37-, N, 10,21 %; nalez.: C, 48,20; H, 4,22: N, 10,28 %.
Výroba sloučeniny č. 132 z tabulky 1
Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde R] představuje vodík, R3 představuje methylskupinu a X představuje chlor] s thionylchloridem, jaká je popsána v příkladu 1, a reakcí vzniklé látky s třemi ekvivalenty N,Ndiethylethylendiaminu v dichlormethanu při 0 °C, po níž následuje zpracování reakční směsi, se získá 2-chlor-l-methylindol-3,N-(2-(diethylamino)ethyl)karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXX, kde Ri představuje vodík, R^ představuje atom vodíku, R? představuje skupinu (CH2)2NEt2 a X představuje chlor] ve formě měkké pevné látky (výtěžek 68 %), které se použije bez dalšího čištění na následující reakci.
Zpracováním této látky lithiumethylselenidem způsobem popsaným výše se získá 2,2'-diselenobis[N-[2-(diethyIamino)ethyl]-l-methyl-lH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 132) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde R| představuje vodík, R2 představuje skupinu CONH(CH2)2NEt2 a R3 představuje methylskupinu] (výtěžek 68 %) o teplotě tání 128 až 130 °C. Tato volná báze se nechá reagovat s nadbytkem chlorovodíku ve 2-propanolu, reakční směs se
- 105 CZ 28396S B6 zkoncentruje na olej a získaný olej se nechá vykrystalovat při 25 °C. Získá se dihydrochlorid výše uvedené báze (výtěžek 18 %) o teplotě tání 160 až 164 °C.
'HNMR ((CD3)2SO): δ 10,13 (1H, s, +NH(CH2CH3)2), 8,14-8,11 (1H, m, CONH), 7,89 (1H, d, J = 8,2 Hz, H—4), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,34-7,17 (2H, m, ArH), 3,63 (3H, s, NCH3), 3,17-3,14 (2H, m, CONHCH2), 3,06-3,00 (4 H, m.N(CH2CH3)2), 2,86 (2H, t, J = 6,5 Hz, CONHCH2CH2), 1,16 (6H, t, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2).
Analýza pro C32H44N6O2Se2. 2.0HC1. 1.7H2O vypoč.: C, 47,67; H, 6,18; Ň, 10,42; CP, 8,79 %; nalez.: C, 47,71; H, 6,12; N, 10,35; CP, 8,97 %.
Výroba sloučeniny č. 133 z tabulky 1
K. mechanicky míchané suspenzi 15 g (83,5 mmol) 2-chlorindol-3-karboxaldehydu [sloučenina obecného vzorce XXVI, kde Ri představuje vodík, R3 představuje vodík a X představuje chlor] (Schule et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 1972; 305: 523 až 533), 84 ml 2-methyl-2-butenu a 200 ml p-dioxanu se v ledové lázni přidá roztok 40 g chloritanu sodného a 40 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného ve 200 ml vody. Vzniklá dvoufázová směs se 3,5 hodiny intenzivně míchá při 25 °C. Přidá se dalších 16 g pevného chloritanu sodného a 16 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a vzniklá směs se další 3,5 hodiny míchá. Potom se směs zředí 350 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se reextrahují chladným 2 % vodným roztokem hydroxidu sodného (3 x 200 ml). Zásadité extrakty se spojí a okyselí 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, dobře promyje vodou a usuší na vzduchu (přes noc). Potom se tato pevná látka rozpustí ve 150 ml horkého acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 65 ml hexanu. Směs se 20 hodin nechá stát při 3 °C a vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje chladným acetonem a vysuší. Získá se 7,71 g čisté 2chlorindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde R) představuje vodík, R3 představuje vodík a X představuje chlor] ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 181,5 °C (za rozkladu). Dalším zpracováním vzniklého filtrátu, které se provádí výše uvedeným způsobem, se získá 2,41 g druhé frakce o teplotě tání 179,5 °C (za rozkladu). Celkový výtěžek je 10,12 g (62 %).
Chlorid výše uvedené 2-chlorindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde R| představuje vodík, R3 představuje vodík a X představuje chlor] se vyrobí působením thionylchloridu shora uvedeným způsobem. Reakcí tohoto chloridu s nasyceným roztokem bezvodého methylaminu v tetrahydrofuranu při 0 °C se získá 2-chlorindol-3-Nmethylkarboxamid [sloučenina obecného vzorce XXX, kde R, představuje vodík, R3 představuje vodík, Rí představuje vodík, R7 představuje methylskupinu a X představuje chlor] o teplotě tání 234 až 236 °C (výtěžek 51 %).
Zpracováním této látky lithiumethylselenidem způsobem popsaným výše se získá 2,2’-diselenobis[N-methyl-lH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 133) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde R| představuje vodík, R2 představuje skupinu CONHCH3 a R3 představuje vodík] (výtěžek 20 %) o teplotě tání 272 až 275 °C (za rozkladu).
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 12,36 (1H, s, indol NH), 7,83 (1H, d, J = 7,7 Hz, H-4), 7,79 (1H, d, J = 4,1, NHCH3), 7,48 (1H, d. J = 7.7 Hz, H-7), 7,16-7,07 (2H, m, ArH), 2,90 (3H, d, J = 4,1 Hz, NHCH3).
Analýza pro C2oH|gN402Se2. 0,9H2O vypoč.: C, 46,15; H, 3,83; N, 10,76 %;
- 106 CZ 283965 B6 nalez.: C, 46,08; H, 3,44; N, 10,45 %.
Výroba sloučeniny 134 z tabulky 1
Chlorid 2-chlorindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde R, představuje vodík, R3 představuje vodík a X představuje chlor] se vyrobí působením thionylchloridu shora uvedeným způsobem. Reakcí tohoto chloridu se třemi ekvivalenty N,N-diethylethylendiaminu etheru způsobem uvedeným výše a následujícím zpracováním reakční směsi se získá 2-chlorindol-3-N-(2-(diethylamino)ethyl)karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXX, kde R! představuje vodík, R3 představuje vodík, R6 představuje vodík, R7 představuje CH2NEt2 a X představuje chlor] o teplotě tání 99 až 108 °C (výtěžek 38 %).
'H NMR (CDC13): δ 11,50 (1H, s, indol NH), 8,19 (1H, d, J = 6,5 Hz, H-4), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,21-7,15 (3H, m, ArH a CONH), 3,54 (2H, q, J = 5,3 Hz, CONHCH0, 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz, CONHCH2CH2), 2,59 (4 H, q, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2), 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2).
Zpracováním této látky lithiumethylselenidem způsobem popsaným výše se získá 2,2'-diselenobis[N-[2(diethylamino)ethyl]-lH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 134) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu CONH(CH2)2NEt2 a R3 představuj vodík] (výtěžek 44 %) o teplotě tání 225 až 226 °C (za rozkladu). Tato báze se výše uvedeným způsobem převede na dihydrochloridovou sůl (výtěžek 85 %) o teplotě tání 257 až 259 °C (za rozkladu).
*H NMR ((CD3)2SO): δ 12,75 (1H, s, indol NH), 10,08 (1H, s, +NH(CH2CH3)2), 8,09 (1H, t, J = 5,7 Hz, CONH), 7,93 (1H, d, J = 8,9 Hz, H-4). 7,51 (1H, d, J = 6,8 Hz, H-7), 7,19-7,12 (2H, m, ArH), 3,78-3,73 (2H. m, CONHCH0, 3,32 (2H, t, J = 6,5 Hz, CONHCH2CH2), 3,29-3,20 (4 H, m.N(CH2CH3)2), 1,26 (6H, t, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2).
Analýza pro C3oH4oN602Se2. 2.0HC1. 1.0H2O vypoč.: C, 47,07; H, 5,79; Ň, 10,98, CT, 9,26 % %; nalez.: C, 47,01; H, 5,70; N, 10,56; CC, 8,87 %.
Výroba sloučeniny 135 z tabulky 1
Směs 2,09 g (10 mmol) 2-chlorindol-3.N-methylkarboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXX, kde R] představuje vodík, R3 představuje vodík, R$ představuje vodík, R7 představuje methylskupinu aX představuje chlor], 1,72 g (10 mmol) hydrochloridu 2-diethylaminoethylchloridu (n = 2, Q = chlor. Rg = R9 = ethyl), 7,5 g (23 mmol) bezvodého uhličitanu česného, 3 g aktivovaného molekulárního síta 3A a 20 ml acetonu se 16 hodin míchá pod atmosférou dusíku při 25 °C. Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Vzniklá pevná látka se rozdělí mezi chloroform a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje na zbytek, který se nechá vy krystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 5 : 8. Pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 1,43 g 2-chlor-l-[2-(diethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-3karboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXX, kde Ri představuje vodík, R3 představuje (CH2)2NEt2, R6 představuje vodík, R7 představuje methylskupinu a X představuje chlor] (výtěžek 46 %) o teplotě tání 103 až 104 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8.24 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,33-7,21 (3H, m, ArH), 6.35 (1H, s. CONHCHJ, 4,27 (2H, t, J = 7,6Hz, 1-NCH0, 3,06 (3H, d, J = 4,8 Hz, CONHCHJ, 2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz, 1-NHCH2CH2), 2,62-2,55 (4 H, m.N(CH2CH3)2), 1,02 (6H, t, J = 7,0 Hz, N(CH2CH3)2).
- 107 CZ 283965 B6
Zpracováním této látky lithiumethylselenidem způsobem popsaným výše se získá 2,2diselenobis[l-[2-(diethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 135) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde R1 představuje vodík, R2 představuje skupinu CONHCH3 a R3 představuje skupinu vzorce (CH2)2NEt2] (výtěžek 63 %) o teplotě tání 156 až 157 °C.
Analýza pro C32H44N6O2Se2. 0,5H2O vypoč.: C, 54,01; H, 6,37; Ň, 11,81 %; nalez.: C, 54,14; H, 6,23; N, 11,54 %.
Příklad L
Výroba sloučeniny č. 136 z tabulky 1 způsobem, znázorněným v schématu 11
K. ledově chladnému roztoku 15 g (50 mmol) N-trifluoracetamidu D-tryptofanu, syntetizovaného výše popsanými způsoby (J. Org. Chem. 1979; 44: 2805 až 2807) v 50 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku postupně přidá 7,1 g (52,5 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 10,83 g (52,5 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 15 minutách se ke vzniklému roztoku přidá 5,74 ml (52,6 mmol) benzylaminu. Vzniklý roztok se 1 hodinu udržuje při teplotě 0 až 5 °C a potom se přes noc nechá ohřát na 25 °C. Směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje na olej, který se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok se postupně promyje vždy 250 ml 10% vodné kyseliny octové, vody, 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, vody a roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získaný pevný zbytek se nechá vykrystalovat ze 170 ml směsi 2propanolu a petroletheru v poměru 65 : 35. Získá se 12,81 g (66%) (R)-N-(fenylmethyl)-a-[ (trifluoracetyl)amino]-lH-indol-3-propanamidu [sloučenina obecného vzorce II, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph a R3 představuje vodík] ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 186 až 188 °C, které se přímo použije na následující reakci.
K ledově chladnému roztoku 10 g (25,7 mmol) (R)-N-(fenylmethyl)-a-[ (trifluoracetyl)amino]-lH-indol-3propanamidu [sloučenina obecného vzorce II, kde R] představuje vodík, R2 představuje skupinu CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph a R3 představuje vodík] v 70 ml tetrahydrofuranu se přikape chlorid selenný (Se2Cl2). Vzniklá tmavočervená suspenze se 4 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 °C a potom se rozloží přídavkem 300 ml vody. Pevná látka se odfiltruje, dobře promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 12 g nečistého produktu ve formě oranžové pevné látky. Část této látky (10,7 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu a vzniklý roztok se ochladí pod atmosférou dusíku v ledové lázni. Potom se k tomuto roztoku přidá asi 1 g tetrahydroboritanu sodného (po částech), přičemž tato látka se přidává tak dlouho, dokud nezmizí zabarvení. Směs se ihned nalije do dělicí nálevky, propláchnuté dusíkem, která obsahuje 200 ml etheru. Vzniklá směs se zředí 200 ml vody, potom se směs protřepe a oddělí se fáze. K. vodné vrstvě se přidá malé množství přídavného tetrahydroboritanu sodného, znovu se provede extrakce etherem a vodná fáze se ochladí ledem a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vzniklá vodná fáze se 2 x extrahuje ethylacetátem a potom se spojené extrakty vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují přes vrstvu silikagelu pro mžikovou chromatografií. Filtrát se zkoncentruje atak se získá 5,91 g pěny, která se rozpustí přibližně ve 40 ml absolutního ethanolu. Vzniklý roztok se několik hodin uchovává při 25 °C, aby započala krystalizace, a potom se uloží při teplotě 5 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje 2-propanolem a vysuší. Získá se 4,23 g čistého [R-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[N-(fenylmethyl-a[(trifluoracetyl)amino]-lH-indol-3-propanamidu] [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Ri představuje vodík, R2 představuje skupinu CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph a R3 představuje vodík] ve formě žluté práškovité pevné látky o teplotě tání 181 až 185 °C.
- 108 CZ 283965 B6
Analýza pro C4oH34N604F6Se2. H2O vypoč.: C, 50,43; H, 3,81; N, 8,82 %; nalez.: C, 50,47; H, 3,57; N, 8,71 %.
Filtrát se podrobí dalšímu zpracování chromatografíí na silikagelu pro mžikovou chromatografii, přičemželuce se provádí nejprve dichlormethanem a potom 7 % roztokem ethylacetátu v dichlormethanu. Po následující krystalizací ze získá dalších 671 mg produktu o teplotě tání 180 až 183 °C.
K suspenzi 233,5 mg (0,25 mmol) tohoto diselenidu ve 4,5 ml suchého absolutního ethanolu se přidá 95 mg (2,5 mmol) tetrahydroboritanu sodného a vzniklá směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá dalších 95 mg tetrahydroboritanu sodného. Potom se směs 1,25 hodiny vaří pod zpětným chladičem a přidá se k ní třetí dávka (95 mg) tetrahydroboritanu sodného. Směs se znovu 30 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na 25 °C, zředí methanolem a nalije do míchané ledově chladné směsi 6N kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu. Vzniklá směs se intenzivně míchá 15 minut, potom se přefiltruje, oddělí se fáze a vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se reextrahují 5% vodnou kyselinou chlorovodíkové (5 x). Kyselé vodné vrstvy se spojí a zředí stejným objemem ethylacetátu. K této směsi se za míchání a pečlivého sledování hodnoty pH opatrně přidává 10% vodný roztok hydroxidu sodného až do pH 9,5. Vzniklá žlutá sraženina se odfiltruje, dobře promyje vodou a vysuší. Získá se 90 mg [R-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[aamino-N-(fenylmethyl-lH-indol-3-propanamidu] (sloučenina č. 136) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde R, představuje vodík, R2 představuje skupinu CH2CH(NH2)CONHCH2Ph a R3 představuje vodík] ve formě žluté práškovité pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,62 (1H, s, NH), 8,23 (1H, t, J = 5,1 Hz, NHCH2), 7.61 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,35-6,95 (7 H, m, ArH), 4,20,4.17 (2x1 H, 2xdd, J = 15,2, 5,8 Hz, NHCH2), 3,46-3,40 (1H, br m, Ar-CH2CH), 3,04-2,98 (1H, br m, Ar-CH), 2,75-2,68 (1H, br m, Ar-CH), 1,70 (2H, br s, NH2).
Analýza pro C36H36N6O2Se2. 1,5H2O vypoč.: C, 56,18; H, 5,11; Ň, 10,68 %; nalez.: C, 55,91; H, 4,72; N, 10,68 %.
Zpracováním ethylacetátové vrstvy z reakce s bází se získá 15 mg přídavného produktu o teplotě tání 165 až 171 °C. Celkový výtěžek činí 105 mg (57%).
Výroba sloučeniny č. 137 z tabulky 1
Jako výchozí látky se použije N-trifluoracetamidu L-tryptofanu (J. Org. Chem. 1979; 44: 2805 až 2807) a provedou se stejné postupy, jaké byly popsány v souvislosti se syntézou sloučeniny č. 136 z tabulky 1. Získá se [S-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmethyl)-lH-indol3-propanamid] (sloučenina č. 137) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde R1 představuje vodík, R2 představuje skupinu CH2CH(NH2)CONHCH2Ph a R3 představuje vodík] ve formě žluté práškovité pevné látky o teplotě tání 171 °C (za rozkladu).
Biologické a biochemické účinky
Zkouška inhibice tyrosin kinázy a inhibiční účinky na růst buněk v tkáňové kultuře
V tabulce 2 jsou uvedena reprezentativní data, vztahující se k inhibici tyrosin kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru a k inhibici růstu buněk.
- 109 CZ 283965 B6
Pod označením číslo se rozumí číslo, kterým je příslušná sloučenina označena v tabulce 1.
Hodnota IC50 (EGRF-R) představuje koncentraci léčiva, které je zapotřebí pro snížení zavedení 5 P32 do GAT o 50 %.
Hodnota IC50 (PDGF-R) představuje koncentraci léčiva, které je zapotřebí pro snížení zavedení P32 do Glu-Tyr o 50 %.
Hodnota IC50 inhibice růstu (tj. růstu buněk) představuje koncentraci léčiva, které je zapotřebí pro snížení růstu buněk o 50 %.
Tabulka 2
Hodnoty IC50 vybraných sloučenin z tabulky 1 pro inhibici EGRF-R a PDGF-R a pro inhibici růstu buněk
Číslo IC50 (μΜ) nebo % inhibice růstu při 100 μΜ Inhibice růstu
EGRF-R PDGF-R
1 14,9
2 26%
3 43 % 8,6 %
4 2,7 %
5 4%
6 25 8,5 %
7 1,3 94
8 8,5
9 52% 16
10 10% 34
11 24%
12 3 %
13 43 %
14 22
15 6,8
16 23
17 12,5 %
18 2% 9%
19 10%
20 9
21 1,0 64
22
23
24 19%
25 8,7
26 23 % 5 %
27 17,8 2,3
28 33
29 8,3 25-100
30 9,3 8
31 35,5 1
32 34,5 4,7 % 36
-110CZ 283965 B6
Tabulka 2 - pokračování
Číslo IC50 (μΜ) nebo % inhibice růstu při 100 μΜ Inhibice růstu
EGRF-R PDGF-R
33 39 16,7% 3,0
34 38 12,8% 2,7
35 16,5 33,9 %
36 4,8 59
37 3,3
38 36,5 % - - 1,6
39 20,6 7,4
40 16,3 % 5,2
41 8,4 >25
42 2%
43 2,9 —
44 16,6% 5% 2,4
45 1,6
46 11,4% — 2,7
47 0,85 6
48 35,5
49 84,1
50 16,0 62,6 %
51 7,0
52 68,2 18,3 %
53 4,2
54 29 20,6 %
55 44
56 7,3 44,5 %
57 46% 14,5 %
58 68%
59 30,5 11,4%
60 53 %
61 37% 11 %
62 6,0 71 % 5,3
63 60
64 29 —
65 17,8
66 8,3
67 18% 2%
68 14% 1,8
69 55,6 % 8,9 %
70 8,6 1 % 12
71 20% 5 % 52
72 4,7 % 22%
73 4,3 21 % 9,3
74 23 %
75 6% 3 % 4
76 7% 19% 22
77 9% 4%
78 27% 7%
79 11 % 20% 1,9
80 0% 16%
- 111 CZ 283965 B6
Tabulka 2 - pokračování
Číslo IC50 (μΜ) nebo % inhibice růstu při 100 μΜ Inhibice růstu
EGRF-R PDGF-R
81 3,6 2% 17
82 6,5 24
83 22,3 57% 10
84 35% 22%
85 8% 7%
86 4,9 5%
87 34% 44%
88 54 51 %
89 11,4 3%
90 26 36,5
91 5,2
92
93 30%
94
95 9,4
96
97 10,1 28,1
98 1,5 9% 5-12
99 40 19% 2,8
100 18% 23 %
101 5,5
102 6,1
103 7% 3,8
104 20%
105 16,9 33 %
106 34%
107 12,0
108 20%
109 47 8%
110 13
111 5,3 76%
112 10,0 69%
113 5% 29%
114 42,9 7,0
115 26 19,7 >50
116 4% 7,9
117 2 5 % 4,2
118 4,7 78%
119 21,2 73%
120 6,9
121 5,6
122 51 %
123
124
125 78%
126 60%
127 6,8
128
-112CZ 283965 B6
Tabulka 2 - pokračování
Číslo IC50 (μΜ) nebo % inhibice růstu při 100 μΜ Inhibice růstu
EGRF-R PDGF-R
129 31 %
130 3,5
131 5,8 5,5
132 4,7 20
133 13,0 <5
134 4,6 8
135 6,9
136
137
Zkouška s tyrosin kinázou receptorů EGF
Membránové vesikuly se připraví způsobem, popsaným v Cohen, S., Ushiro, H., Stoscheck, C. a Chinkers, M. Komplex receptorů nativního epidermálního růstového faktor-kináza z membránových vesikul z oddělené plazmy (J. Biol. Chem. 1982; 257: 523 až 531)se udržuje až do použití ve zmrazeném stavu při -90 °C. V době zkoušení se membrány solubilizují ve 4 % Tritonu X-100 a 10 % glycerolu. Reakce se provádí v jamkách 96-jamkové mikrotitrové misky v celkovém objemu 125 1. Do jamek se uvede pufr, obsahující 20mM Hepes (pH 7,4, 15mM chloridu hořečnatého, 4mM chloridu manganatého a 0,02 % BSA a potom 5 až 20 mg membránového proteinu a 150 ng epidermálního růstového faktoru. Misky se inkubují 10 minut při teplotě místnosti, aby se aktivovala receptor kináza. Přidá se 20 g GAT (statistický polymer glycinu, alaninu a tyrosinu) a 0,2 mCi α-[Ρ32] ATP, buď se sloučeninou nebo bez ní, a směs se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přídavkem 125 ml 30% TCA, sraženina se 2 x promyje 200 ml 15 % TCA na 0,65pm filtrech a stanoví se počet rozpadu na filtrech scintilační spektrometrií.
Zkouška inhibice tyrosin kinázy receptorů PDGF
Rekombinantního baculoviru, obsahujícího doménu intracelulámí tyrosin kinázy receptorů humánního PDGF β, se použije pro infekci buněk SF9 za účelem nadexprese proteinu. Pro zkoušku se použije buněčných lyzátů. Měří se schopnost tyrosin kinázy fosforylovat glutamáttyrosinový substrát za přítomnosti P32-ATP. Inhibice se měří na základě počtu rozpadů, které odpovídají zavedení P32 do Glu-Tyr v TCA precipitovatelné látce.
V tabulce 2 jsou uvedena reprezentativní data, vztahující se k inhibicí tyrosin kinázy receptorů PDGF. Pod označením číslo se v tabulce 2 rozumí číslo, kterým je příslušná sloučenina označena v tabulce 1.
Podrobné studie biologických účinků sloučenin č. 21 a 70
Účinky na buňky v tkáňové kultuře
Fibroblasty Swiss 3T3, jejichž růst byl zastaven na dobu 24 hodin v médiu, neobsahujícím sérum, se exponují různým koncentracím zkoušených sloučenin po dobu 2 hodin. Potom se buňky exponují jednotlivým růstovým faktorům na dobu 5 minut a blotační metodou Western blotting za použití fosfortyrosinových protilátek se zjistí proteiny, které byly fosforylovány na tyrosinu v odpovědi na mitogeny. Podobných technik se použije pro nádorové buněčné linie pouze s tím rozdílem, že se zvýší doba, po kterou se buňky udržují v médiu bez séra.
- 113 CZ 283965 B6
Při koncentraci 10 až 50mM sloučenina 21 potlačuje:
1) EGF mediovanou fosforylaci různých endogenních proteinů,
2) PDGF mediovanou autofosforylaci receptoru PDGF, jakož i PDGF mediovanou fosforylaci tyrosinu jiných endogenních proteinů, a
3) bFGF-mediovanou fosforylaci tyrosinu. Sloučenina č. 70 je selektivnější a inhibuje pouze bFGF-mediovanou fosforylaci tyrosinu při tak nízké koncentraci, jako je 2mM.
Účinky na mitogenezi, zprostředkovanou růstovým faktorem o
Fibroblasty Swiss 3T3, jejichž růst byl zastaven na dobu 24 hodin v médiu, neobsahujícím sérum, se exponují různým koncentracím zkoušených sloučenin po dobu 2 hodin. Potom se buňky exponují jednotlivým růstovým faktorům na dobu 24 hodin a zjišťuje se mitogeneze měřením zavedení tritiovaného thymidinu do DNA.
Koncentrace sloučenin č. 21 a 70, které je zapotřebí pro inhibici mitogeneze, mediované růstovým faktorem, o 50 % pro různé růstové faktory je uvedena dále:
Růstový faktor IC50(pM)č.21 IC50(pM) č. 70
EGF 2 3
PDGF 8 4
bFGF 13 3
sérum 19 3
Zkouška inhibice růstu
Myší fibroblasty (Swiss 3T3) se udržují v médiu dMEM/F12, obsahujícím 10% fetálního telecího séra. Do jednotlivých jamek 24 jamkové misky se umístí vždy 2 ml suspenze buněk o hustotě 1 x 104/ml zároveň s různou koncentrací inhibitoru nebo bez něho. Buňky se nechají 25 růst při 37 °C v atmosféře 5 % oxidu uhličitého po dobu 72 hodin a potom se spočítají v Coulterově počítači. Data se vyjádří jako koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí pro snížení rychlosti růstu o 50 %.
Sloučenina č. 21 vykazuje inhibiční účinek na růst různých humánních nádorových buněčných 30 linií, jakož i na fibroblasty Swiss 3T3. Koncentrace sloučeniny č. 21, které je zapotřebí pro inhibici růstu buněk o 50 %, je uvedena dále:
Buněčná linie IC50 (μΜ)
MDA 468 prsní 43
A431 epidermoidní 62
A549 plicní 30
MDV-7 prsní 39
MDA-231 prsní 15
fibroblasty Swiss 3T3 64
HT-29 z tlustého střeva 55
Přestože struktury, obsahující karboxylové skupiny, patří mezi nejúčinnější inhibitory enzymů, 35 špatně se transportují do buněk, zatímco méně účinné estery se transportují dobře a když jsou již v cytoplazmě, je jim vysoká účinnost dodána působením esteráz. Z toho důvodu mohou být estery vhodnější než karboxylové kyseliny podle tohoto vynálezu.
- 114 CZ 283965 B6
Data, uvedená v tabulce 2, ukazují, že 2-thioindoly obecného vzorce I, uvedené v tabulce 1, zahrnují sloučeniny, které jsou účinné jako silně inhibitory proteinových tyrosin kináza jako cytotoxická činidla.
Vynález se neomezuje na konkrétní provedení, která byla uvedena v tomto popisu, poněvadž je možno jej různými způsoby obměňovat a modifikovat, aniž by to mělo za následek únik z rozsahu nárokované ochrany. Pro tento rozsah jsou určující především následující patentové nároky.

Claims (46)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-Thioindoly, 2-indolinthiony a polysulfidy, a jejich selenové analogy obecného vzorce A (A), kde jedna nebo dvě methinové skupiny vzorce -CH= benzenového kruhu, znázorněného ve vzorci A, mohou být nahrazeny skupinami -N=;
    Ri představuje C-vázaný substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF3, NO?, NH?, NHR, COOH, CONHR, (CH?)nOH, (CH?)nOR, (CH?)nNH?_, (CH2)nNHR a (CH?)nNRR;
    R? představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH?)nCOOH, (CH?)nCOOR, (CH?)nCOR, (CH?)nSO?R, (CH?)nSO?NRR, (CH?)nSO?NHR, CH=CHCOOH, (CH?)n CH-COOH, (CH?)nCH-ČOOH, (CH?)nCONH?,
    OH NH2 (CH?)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH?)nCONHCH?Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH?)„CONHPhR nebo SO?Y, kde Ph představuje fenyl;
    n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
    R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
    Y představuje cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce COOH, OH, OCOR, NH?, CONHR, CONRR, OR nebo NHR;
    Rj představuje skupinu vzorce S, SH, SoX nebo SoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu
    -115CZ 283965 B6 nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce A; nebo skupinu vzorce Se, SeH, SeoX nebo SeoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 aX představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, aQ představuje další 2-selenoindolylový zbytek obecného vzorce A; a přerušované čáry představují přídavné vazby, z nichž je vždy přítomna pouze jedna, přičemž vzniklá dvojná vazba je endocyklická, pokud je zbytek Rg jednomocný, a exocyklická, pokud je zbytek Rg dvoj mocný;
    ajejich farmaceuticky vhodné soli, s vyloučením souboru sloučenin, zahrnujícího
  2. 2—(2—th ioxo-3-indo 1 iny ljoctovou kyše linu,
    2- ( l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)octovou kyselinu, methyl-2-(2-thioxo-3-indolinyl)acetát, ethy 1-2-( 1 -methy 1-2-th ioxo-3-indol iny l)acetát, bis[methylindolinyl-3-acetát-(2)]disulfid, bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid, bis[methylindolyl-3-acetát-(2)]trisulfid, bis[l-methylindolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid,
  3. 3- butyl-l-methyl-l,3-dihydroindol-2-thion,
    3—butyl— 1,5-dimethyl-l ,3-dihydroindol-2-thion, methylester (2-methylsulfanyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny a 2,2'-dithiobis[3-butyl-l-methyl-lH-indol],
    2. 2-Thioindoly, 2-indolinthiony a polysulfidy, obecného vzorce A, kde jedna nebo dvě methinové skupiny vzorce -CH= benzenového kruhu, znázorněného ve vzorci A, mohou být nahrazeny skupinami -N=; Rb R2, n, R, R3 a Y mají význam uvedený v nároku 1, a
    Rg představuje skupinu vzorce S, SH, SoX nebo SoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce A; a přerušované čáry představují přídavné vazby, z nichž je vždy přítomna pouze jedna, přičemž vzniklá dvojná vazba je endocyklická, pokud je zbytek Rg jednomocný, a exocyklická, pokud je zbytek Rg dvojmocný;
    ajejich farmaceuticky vhodné soli, s vyloučením souboru sloučenin, zahrnujícího
    2-(2-th ioxo-3-indo I iny ljoctovou kysel inu,
    2-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)octovou kyselinu, methyl-2-(2-thioxo-3-indolinyl)acetát, ethy 1-2-( 1 -methy 1-2-th ioxo-3-indo 1 i ny I )acetát, bis[methylindolinyl-3-acetát-(2)]disulfid, bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid, bis[methylindolyl-3-acetát-(2)]trisulfid, bis[l-methylindolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid,
    -116CZ 283965 B6
    3-butyl-l-methyl-l,3-dihydroindol-2-thion,
    3—butyl—1,5-dimethyl-l ,3-dihydroindol-2-thion, methylester (2-methylsulfanyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny a 2,2'-dithiobis[3-butyl-l-methyl-lH-indol].
    3. 2-Thioindoly podle nároku 2, kterými jsou methyl-2-( 1 -methy l-2-thioxo-3-indolinyl)acetát, ío N-benzyl(2-thioxo-3-indolinyl)acetamid, 3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina,
    3- ( l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina, methyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanoát, ethyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanoát,
    15 3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanoát, ethyl-3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanoát, N-benzyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanamid,
  4. 4- (2-th ioxo-3-i ndol i ny 1 jbutano vá kyše 1 i na,
    4-( l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)butanová kyselina,
    20 methyl-4-(2-thioxo-3-indolinyl)butanoát, methy 1-4-( 1 -methy l-2-thioxo-3-indo I iny Ijbutanoát, N-feny 1(1 -methy l-2-thioxo-3-indolinyl)karboxamid, N-fenyl(l-methyl-2-methyithio-3-indolinyl)karboxamid, 3-benzoy 1-1 -methy 1—2—i ndol inthion,
    25 3-(4’-karboxybenzoyl)-l-methyl-2-indolinthion a 3-(4'-methoxykarbonylbenzoyl)-l-methyl-2-indolinthion a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    4. Polysulfidy podle nároku 2, kterými jsou
    2,2'-dithiobis[methyl-2-(l-methyl-3-indolyl)acetát], bis[indolyl-3-octová kyselina—(2)]trisulfid,
    35 bis[ethyl-l-methylindolyl-3-acetát-(2)]disulfid, 2,2'-dithiobis[N-benzyl-2-(3-indolyl)acetamid], bis[indolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid, 2,2'-dithiobis[3-(l-methyl-3-indolyl)propanová kyselina], bis[ethylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid,
    40 2,2'-dithiobis[methyl-3-(3-indolyl)propanoát], 2,2'-dithiobis[methyl-3-(l-methyl-3-indolyl)propanoát], bis[5-methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid, bis[ethyl-5-methylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid, bis[6-methylindolyl-3-propanová kyselina—(2)]disulfid,
    45 bis[ethyl-6-methyl indoly l-3-propanoát-(2)]disulfid, bis[7-methylindoly 1-3-propanová kyselina-(2)]disulfid, bis[ethyl-7-methylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid, 2,2'-dithiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid], bis[indolyl-3-butanová kyselina-(2)]disulfid,
    50 2,2'-dithiobis[4-(l-methyl-3-indolyl)butanová kyselina], bis[methylindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid, bis[methyl-l-methylindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid,
    - 117 CZ 283965 B6 bis[N-fenyl-l-ethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-feny 1^4—chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-5-chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-7-chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l-methyl-7-azaindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l,4-dimethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l,5-dimethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l,6-dimethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l,7-dimethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-4-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-5-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-6-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-7-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfíd, bis[N-methyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-methyl-l-benzylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-methylfenylsulfonyl-2-indolyl]disulfid, bis[3-benzoyl-l-methylindol-(2)]disulfid, bis[3-(4'-karboxybenzoyl)-l-methylindol-(2)]disulfid, bis[3-(4'-methoxykarbonylbenzoyl)-l-methylindol-(2)]disulfid, ajejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Thioindol podle nároku 2, kterým je 3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina.
  6. 6. Thioindol podle nároku 2, kterým je 4-(2-thioxo-3-indolinyl)butanová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
  7. 7. Polysulfid podle nároku 2, kterým je benzyl[N-fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)] disulfid.
  8. 8. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[(indolyl-3-octová kyselina-(2)]trisulfid.
  9. 9. Thioindol podle nároku 2, kterým je N-benzyl(2-thioxo-3-indolinyl)acetamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  10. 10. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[indolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  11. 11. Polysulfid podle nároku 2, kterým je 2,2'-dithiobis[3-(l-methyl-3-indolyl)propanová kyselina] nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
  12. 12. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[ethylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid.
  13. 13. Polysulfid podle nároku 2, kterým je 2,2'-dithiobis[methyl-3-(l-methyl-3-indolyl) propanoát].
  14. 14. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[6-methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)] disulfid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  15. 15. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[ethyl-6-methylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid.
    - 118 CZ 283965 B6
  16. 16. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[7-methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)] disulfid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  17. 17. Polysulfid podle nároku 2, kterým je 2,2'-dithiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid].
  18. 18. Polysulfid podle nároku 2, kterým je 2,2'-dithiobis[4-(l-methyl-3-indolyl)butanová kyselina] neb její farmaceuticky vhodná sůl.
  19. 19. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[methyl-l-methylindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid.
  20. 20. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[N-fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)] disulfid.
  21. 21. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[N-fenyl-5-chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
  22. 22. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[N-fenyl-6-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
  23. 23. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[N-fenyl-7-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
  24. 24. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[N-methyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)] disulfid.
  25. 25. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[N-benzyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)] disulfid.
  26. 26. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[N-methylfenylsulfonyl-2-indolyl]disulfid.
  27. 27. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[3-(4'-karboxybenzoyl)-l-methylindol-(2)]disulfid.
  28. 28. Polysulfid podle nároku 2, kterým je bis[3-(4'-methoxykarbonylbenzoyl)-l-methylindol(2)]disulfid.
  29. 29. Thioindol podle nároku 2, kterým je methyl-3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanoát.
  30. 30. Thioindol podle nároku 2, kterým je ethyl-3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanoát.
  31. 31. Thioindol podle nároku 2, kterým je N-benzyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanamid.
  32. 32. Poiyselenidy podle nároku 1, kterými jsou
    2,2'-diselenobis[l-methyI-lH-indol-3-karboxylová kyselina, terc.butylester],
    2,2'-diselenobis[ 1-methyl-l H-indol-3-karboxylová kyselina], 2,2’-diselenobis[N,l-dimethyl-lH-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-l-methyl-lH-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[N-methyl— lH-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-lH-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[l-[2-(diethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-3-karboxamid], [R-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanamid, a
    -119CZ 283965 B6 [S-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanamid a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  33. 33. Polyselenid podle nároku 1, kterým je [R-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmethyl)-l H-indol-3-propanamid.
  34. 34. Polyselenid podle nároku 1, kterým je [S-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmethylý-l H-indol-3-propanamid.
  35. 35. Polyselenid podle nároku 1, kterým je 2,2'-diselenobis[l-methyl-lH-indol-3-karboxylová kyselina terc.butylester],
  36. 36. Polyselenid podle nároku 1, kterým je 2,2'-diselenobis[l-methyl-lH-indol-3-karboxylová kyselina],
  37. 37. Polyselenid podle nároku 1, kterým je 2,2'-diselenobis[N,l-dimethyl-lH-indol-3-karboxamid].
  38. 38. Polyselenid podle nároku 1, kterým je 2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-lmethyl-1 H-indol-3-karboxamid],
  39. 39. Polyselenid podle nároku 1, kterým je 2,2'-diselenobis[N-l-methyl-lH-indol-3-karboxamid],
  40. 40. Polyselenid podle nároku 1, kterým je 2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-lHindol-3-karboxamid].
  41. 41. Polyselenid podle nároku 1, kterým je 2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-Nmethyl-1 H-indol-3-karboxamid],
  42. 42. Polyselenid podle nároku 1, kterým je 2,2'-diselenobis[l-[2-(diethylamino)ethyl]-Nmethyl-1 H-indol-3-karboxamid]
  43. 43. Farmaceutický prostředek pro potlačování chorob, závislých na proteinové tyrosin kináze u savců, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství 2-thioindolu, 2-indolinthionu nebo polysulfidu nebo jeho selenového analogu obecného vzorce A (A), kde jedna nebo dvě methinové skupiny vzorce -CH= benzenového kruhu, znázorněného ve vzorci A. mohou být nahrazeny skupinami -N=;
    Ri představuje C-vázaný substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH2)nOH, (CH2)nOR, (CH2)nNH2, (CH2)nNHR a (CH2)nNRR;
    - 120CZ 283965 B6
    R2 představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCOR, (CH2)nSO2R, (CH2)nSO2NRR, (CH2)nSO2NHR, CH=CHCOOH, (CH2)nCH-COOH, (CH2)nCH-COOH, (CH2)nCONH2,
    5 I I
    OH NH2 (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)„CONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH2)nCONHPhR nebo SO2Y, kde Ph představuje fenyl;
    n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
    R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    15 R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
    Y představuje cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR nebo NHR; a
    Ri představuje skupinu vzorce S, SH, SoX nebo SoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-thioindolyIový zbytek obecného vzorce A; nebo skupinu 25 vzorce Se, SeH, SeoX nebo SeoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 aX představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-selenoindolylový zbytek obecného vzorce A; a
    30 přerušované čáry představují přídavné vazby, z nichž je vždy přítomna pouze jedna, přičemž vzniklá dvojná vazba je endocyklická, pokud je zbytek Rj jednomocný, a exocyklická, pokud je zbytek Rf dvojmocný;
    nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
  44. 44. Farmaceutický prostředek podle nároku 43, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství 2-thioindolu, 2-indolinthionu nebo polysulfidu obecného vzorce A, kde jedna nebo dvě methinové skupiny vzorce -CH= benzenového kruhu, znázorněného ve vzorci A, mohou být nahrazeny skupinami -N=; Rb R2, n, R, R3 40 a Y mají význam uvedený v nároku 43 a
    Ri představuje skupinu vzorce S, SH, SoX nebo SoQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo 45 imidazolu, a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce A; a přerušované čáry představují přídavné vazby, z nichž je vždy přítomna pouze jedna, přičemž vzniklá dvojná vazba je endocyklická, pokud je zbytek Rj jednomocný, a exocyklická, pokud je zbytek Rj dvojmocný;
    nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
    - 121 CZ 283965 B6
  45. 45. Farmaceutický prostředek pro léčbu aberantního růstu buněk u savců, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství 2thioindolu, 2-indolinthionu nebo polysulfidu nebo jeho selenového analogu obecného vzorce A (A), kde jedna nebo dvě methinové skupiny vzorce -CH= benzenového kruhu znázorněného ve vzorci A, mohou být nahrazeny skupinami -N=;
    Ri představuje C-vázaný substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH2)nOH, (CH2)nOR, (CH2)nNH2, (CH2)nNHR a (CH2)nNRR_;
    R2 představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CHi)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCOR, (CH2)nSO2R, (CH2)„SO2NRR, (CH2)nSO2NHR, CH=CHCOOH, (CH2)n CH-COOH, (CH2)nCH-COOH, (CH2)nCONH2,
    OH NH2 (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH2)nCONHPhR nebo SO2Y, kde Ph představuje fenyl, n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
    R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
    Y představuje cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce COOH, OH. OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR nebo NHR, a
    R4 představuje skupinu vzorce S, SH, SOX nebo S0Q, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce A; nebo skupinu vzorce Se, SeH, SeoX nebo Se0Q, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 aX představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-selenoindolylový zbytek obecného vzorce A; a přerušované čáry představují přídavné vazby, z nichž je vždy přítomna pouze jedna, přičemž vzniklá dvojná vazba je endocyklická, pokud je zbytek R4 jednomocný, a exocyklická. pokud je zbytek R4 dvoj mocný;
    nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
    - 122 CZ 283965 B6
  46. 46. Farmaceutický prostředek podle nároku 45, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství 2-thioindolu, 2-indolinthionu nebo polysulfidu obecného vzorce A, kde jedna nebo dvě methinové skupiny vzorce -CH= benzenového kruhu, znázorněného ve vzorci A, mohou být nahrazeny skupinami -N=; Rj, R2, n, R, R3 a Y mají význam uvedený v nároku 45 a
    R4 představuje skupinu vzorce S, SH, SoX nebo SOQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo cyklický zbytek, odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce A; a přerušované čáry představují přídavné vazby, z nichž je vždy přítomna pouze jedna, přičemž vzniklá dvojná vazba je endocyklická, pokud je zbytek R4 jednomocný, a exocyklická, pokud je zbytek R* dvojmocný;
    nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
CZ95288A 1992-08-06 1993-08-02 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ283965B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92601592A 1992-08-06 1992-08-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ28895A3 CZ28895A3 (en) 1996-06-12
CZ283965B6 true CZ283965B6 (cs) 1998-07-15

Family

ID=25452614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95288A CZ283965B6 (cs) 1992-08-06 1993-08-02 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5464861A (cs)
EP (1) EP0654024A1 (cs)
JP (1) JPH08503450A (cs)
AU (1) AU672224B2 (cs)
CA (1) CA2140440A1 (cs)
CZ (1) CZ283965B6 (cs)
HU (1) HUT71553A (cs)
RU (1) RU2155187C2 (cs)
SK (1) SK283413B6 (cs)
WO (1) WO1994003427A1 (cs)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
US5847192A (en) * 1994-01-28 1998-12-08 Prolinx, Inc. Boronic compound complexing reagents and complexes
DE4415463C2 (de) * 1994-05-03 1996-09-26 Lutz F Prof Dr Tietze Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(3,2-e)indolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1996018626A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as protein kinase inhibitors in particular egf-r tyrosine kinase
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
DE69618587T2 (de) * 1995-06-07 2002-08-29 Sugen Inc Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
AU6112896A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell prolifer ative disorders or cell differentiation disorders
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
GB9523999D0 (en) * 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
FR2738818B1 (fr) * 1995-09-18 1997-12-05 Valentonine Nouveaux derives d'oxydation d'indolylalkylamines, et leur utilisation a titre de medicament
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
ATE338754T1 (de) * 1996-07-19 2006-09-15 Takeda Pharmaceutical Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US6156884A (en) 1996-08-05 2000-12-05 Prolinx, Inc. Bifunctional boronic compound complexing reagents and complexes
US6075126A (en) * 1996-08-05 2000-06-13 Prolinx, Inc. Phenyldiboronic acid reagents and complexes
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6114371A (en) * 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6130238A (en) * 1997-06-20 2000-10-10 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6313158B1 (en) 1997-06-20 2001-11-06 Sugen, Inc. Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
WO1999007701A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
HUP0004024A3 (en) * 1997-09-26 2001-10-29 Zentaris Gmbh Azabenzimidazole-based compounds, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
UA71555C2 (en) * 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
US6225346B1 (en) 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
EP1049786A2 (en) 1998-01-21 2000-11-08 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
EA005244B1 (ru) * 1998-02-23 2004-12-30 Саут Алабама Медикал Сайенс Фаундейшн Индол-3-пропионовые кислоты, их соли и эфиры, используемые в качестве лекарств
WO1999045920A2 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Johns Hopkins University School Of Medicine The use of a protein tyrosine inhibitor such as genistein in the treatment of diabetic retinopathy or ocular inflammation
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
JP2002522009A (ja) 1998-04-14 2002-07-23 スージェン・インコーポレーテッド Ｓｔｅ−２０関連蛋白質キナーゼ
TR200003130T2 (tr) * 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
CA2314156C (en) 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
EP1117397A1 (en) 1998-08-31 2001-07-25 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
WO2000014105A1 (en) 1998-09-08 2000-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Modifications of the vegf receptor-2 protein and methods of use
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
EP1147214B1 (en) * 1999-01-13 2011-01-05 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
US7070936B1 (en) * 1999-01-13 2006-07-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method for designing protein kinase inhibitors
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1222273A2 (en) 1999-10-22 2002-07-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Drosophila g protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US20020010203A1 (en) 1999-12-22 2002-01-24 Ken Lipson Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
SK12712002A3 (sk) 2000-02-07 2003-02-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Deriváty 2-benzotiazolylmočoviny a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz
ATE297395T1 (de) 2000-02-28 2005-06-15 Sugen Inc 3-(pyrolyllacton)-2-indolinon verbindungen zur verwendung als kinase-hemmstoffe
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
JP2001261642A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Sumikin Chemical Co Ltd １−アルキルインドール−３−カルボン酸類の製造方法
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
TWI262920B (en) 2000-10-27 2006-10-01 Elbion Ag New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
DE10053275A1 (de) * 2000-10-27 2002-05-02 Dresden Arzneimittel Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
AU2002218075A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 K.U. Leuven Research And Development Substituted bis-indole derivatives useful as contrast agents, pharmaceutical compositions containing them and intermediates for producing them
DE60114229T2 (de) 2000-11-29 2006-07-06 Allergan, Inc., Irvine Verhinderung von transplantatabstossung im auge
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
CA2432114A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-18 Sugen, Inc. 4-(hetero)aryl substituted indolinones
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
CA2383094A1 (en) * 2001-04-24 2002-10-24 Nitech S.A. Electrochemical cell
WO2003007955A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
US6765012B2 (en) 2001-09-27 2004-07-20 Allergan, Inc. 3-(Arylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
WO2003027109A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US6559173B1 (en) 2001-09-27 2003-05-06 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US7005445B2 (en) * 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
EP1444204A4 (en) * 2001-10-22 2009-11-04 Univ New York State Res Found INHIBITORS OF PROTEIN KINASES AND PROTEINS PHOSPHATASES, METHODS OF IDENTIFICATION AND METHODS OF USE THEREOF
US6541504B1 (en) 2002-04-03 2003-04-01 Allergan Sales, Llc (3Z)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
AU2003251397B2 (en) 2002-06-05 2009-10-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for liver growth and liver protection
ATE375342T1 (de) 2002-08-02 2007-10-15 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazole und ihre verwendung als c-kit inhibitoren
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
WO2005092305A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 New Era Biotech Ltd Compounds for treating aids and other diseases
US7642290B2 (en) * 2002-10-03 2010-01-05 Novaremed Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US6747025B1 (en) 2002-11-27 2004-06-08 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US6699863B1 (en) 2002-11-27 2004-03-02 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
CN103265477B (zh) 2003-02-26 2017-01-11 苏根公司 作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物
US7157577B2 (en) 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
JP2007501229A (ja) 2003-08-06 2007-01-25 スゲン，インコーポレイティド 強力なプロテインキナーゼ阻害剤としての幾何学的に束縛された３−シクロペンチリデン−１，３−ジヒドロインドール−２−オン類
EP1522580A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-13 Embl Crystals of an aurora-a tpx2 complex, tpx2 binding site of aurora-a, aurora-a ligands and their use
PL1684750T3 (pl) 2003-10-23 2010-10-29 Ab Science 2-Aminoarylooksazole jako inhibitory kinazy tyrozynowej
GB0330043D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
EP2168968B1 (en) 2004-04-02 2017-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
CN1997278B (zh) * 2004-04-20 2014-04-23 艾森生物(杭州)有限公司 有取代的有机硫化合物及其使用方法
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
CA2603826C (en) 2005-04-04 2013-03-12 Ab Science Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
KR20080114688A (ko) 2006-01-13 2008-12-31 와이어쓰 5-히드록시트립타민 수용체에 대한 리간드로서의 술포닐 치환된 1ｈ-인돌
US8338415B2 (en) 2006-01-24 2012-12-25 Allergan, Inc. Substituted 3-(5-membered unsaturated heterocyclyl-1, 3-dihydro-indol-2-one's and derivatives thereof as kinase inhibitors
US7977351B2 (en) 2006-03-22 2011-07-12 Allergan, Inc. Heteroaryl dihydroindolones as kinase inhibitors
US7838542B2 (en) * 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2665698A1 (en) 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
US8558002B2 (en) 2006-11-16 2013-10-15 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
CA2669704A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
ES2587014T3 (es) * 2006-11-24 2016-10-20 Ac Immune S.A. Derivados de N-(metil)-piridin-2-amina para el tratamiento de enfermedades asociadas a proteínas amiloides o de tipo amiloide
JP2010523652A (ja) 2007-04-13 2010-07-15 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 腫瘍発生を制御する方法および腫瘍発生のリスクを診断する方法
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
JP2011504462A (ja) 2007-11-02 2011-02-10 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 腫瘍の予防および治療のための方法および化合物
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
US8263606B2 (en) 2008-10-17 2012-09-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN101786974A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 美国艾森生物科学公司 抗癌药物氟莱哌素及有机三硫醚衍生物的合成生产工艺
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
IN2012DN02493A (cs) 2009-09-03 2015-08-28 Allergan Inc
RU2544852C2 (ru) 2009-10-14 2015-03-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
US8580803B2 (en) 2009-12-30 2013-11-12 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
MY165117A (en) 2010-02-26 2018-02-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
WO2011153050A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2011159726A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
EP2890706A1 (en) 2012-08-31 2015-07-08 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Methods and peptides for preventing and treating a bcr-abl and a c-abl associated disease
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
CN111100058B (zh) * 2019-11-22 2023-02-07 华东师范大学 一类3，3-二羧酸酯基-二氢吲哚-2-硫酮类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07103105B2 (ja) * 1989-05-12 1995-11-08 杏林製薬株式会社 インドール誘導体及びその製造方法
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5196446A (en) * 1990-04-16 1993-03-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71553A (en) 1995-12-28
CA2140440A1 (en) 1994-02-17
SK13595A3 (en) 1995-09-13
WO1994003427A1 (en) 1994-02-17
HU9500341D0 (en) 1995-03-28
AU672224B2 (en) 1996-09-26
EP0654024A1 (en) 1995-05-24
RU95108332A (ru) 1996-12-20
RU2155187C2 (ru) 2000-08-27
SK283413B6 (sk) 2003-07-01
AU4799493A (en) 1994-03-03
US5464861A (en) 1995-11-07
JPH08503450A (ja) 1996-04-16
CZ28895A3 (en) 1996-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283965B6 (cs) 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US5721246A (en) Heterobicyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
US5767283A (en) 7-Amino-1H-indoles
US6469043B1 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
EP0955299B1 (fr) Nouveaux dérivés benzothiophéniques, benzofuraniques et indoliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ20014496A3 (cs) Indolové deriváty a jejich pouľití pro léčení osteoporózy
US5556874A (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
JP3337477B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
WO2006036024A1 (ja) プロトンポンプ阻害薬
CZ294600B6 (cs) Deriváty indolu s protizánětlivou aktivitou a farmaceutické prostředky, které je obsahují
WO2000034262A1 (fr) Derives de benzofuranne, leur procede de preparation et leurs utilisations
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
BG62089B1 (bg) Инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза
EP1187607A1 (en) Indole compounds
JP2000514074A (ja) 骨粗鬆症の治療のためのインドール誘導体
US6608059B1 (en) Fatty acid synthase inhibitors
CZ386892A3 (en) Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application
US6025390A (en) Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
JP2006096739A (ja) 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
CZ15995A3 (en) Indolinyl substituted derivatives of n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid as well as pharmaceutical preparations based thereon
JP2000514080A (ja) 骨粗鬆症の治療用インドール誘導体
CZ20002341A3 (cs) Indolové deriváty vhodné pro léčení osteoporózy
CZ418791A3 (en) 2-oxo-indole-1-carboxamides substituted in position 3 as analgesic and antiphlogistic agents

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060802