JP2004511470A - 蛋白キナーゼ阻害薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、各置換基が明細書に定義の通りである式（Ｉ）の化合物およびその化合物の製薬上許容される塩に関するものである。式Ｉの化合物は、キナーゼ阻害薬として有用である。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、一部が新規化合物である、蛋白キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼの阻害薬である４，５（３，４）−二環縮合を有するある種の３−アリールピラゾール類；それらのピラゾール類を含む医薬組成物；ならびにそれらのピラゾール類の製造方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
少なくとも４００種類の楮が蛋白キナーゼとして確認されている。それらの酵素は、標的蛋白基質のリン酸化を触媒する。リン酸化は通常、ＡＴＰから蛋白基質へのリン酸基の転移反応である、リン酸が転移する標的基質における特異的構造は、チロシン、セリンまたはトレオニン残基である。それらのアミノ酸残基はリン酸転移の標的構造であることから、それらの蛋白キナーゼ酵素は一般に、チロシンキナーゼまたはセリン／トレオニンキナーゼと称される。
【０００３】
チロシン、セリンおよびトレオニン残基でのリン酸化反応および反作用ホスファターゼ反応は、細胞内信号を変える応答（代表的には細胞受容体を媒介として）、細胞機能の調節、ならびに細胞プロセスの活性化または失活の基礎となる無水の細胞プロセスに関与するものである。細胞内信号伝達には一連の蛋白キナーゼ類が関与する場合が多く、それらの細胞プロセスの実現において必要である。これらのプロセスにおける遍在性から、蛋白キナーゼは、細胞膜の重要な部分として、あるいは細胞質酵素として、あるいは核に局在して、あるいは多くの場合酵素複合体の成分として認められる。多くの場合、これらの蛋白キナーゼは、細胞プロセスが細胞内で起こる場所および時期を決定する酵素および構造蛋白複合体の必須要素である。
【０００４】
蛋白チロシンキナーゼ類
蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞蛋白における特異的チロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質蛋白、多くの場合酵素自体のこの翻訳後変性は、細胞の増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして働く（総説については、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｒｉｃｈ， １９９２， Ｎｅｕｒｏｎ ９： ３８３−３９１参照）。良性および悪性の増殖障害ならびに免疫系の不適切な活性化（例：自己免疫疾患）、同種異系移植片拒絶反応および移植臓器対個体反応疾患によって生じる疾患などの多くの疾患状態で、異常または過剰なＰＴＫ活性が認められている。さらに、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは、血管新生プロセスに介在することから、不適切な血管形成が関与する癌および他の疾患（例：糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成、乾癬、関節炎、新生児血管腫）の進行支持に関与する。
【０００５】
チロシンキナーゼ類は、受容体型（細胞外、膜横断および細胞内領域を有する）または非受容体型（全体が細胞内である）のものであることができる。
【０００６】
受容体チロシンキナーゼ類（ＰＴＫ）
ＲＴＫは、多様な生理活性を有する大きい膜横断受容体ファミリーを含む。現在のところ、少なくとも１９種類の異なるＲＴＫサブファミリーが確認されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーには、各種細胞型の成長および分化に必須の受容体が含まれる（Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ５７： ４３３−４７８， １９８８； Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ， Ｃｅｌｌ， ６１： ２４３−２５４， １９９０）。ＲＴＫの固有の機能は、リガンド結合時に活性化され、それによって受容体および複数の細胞基質のリン酸化と、それに続いて各種の細胞応答が生じる（Ｕｌｌｒｉｃｈ ＆ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ， １９９０， Ｃｅｌｌ ６１： ２０３−２１２）。従って、受容体チロシンキナーゼ介在信号伝達は、特異的成長因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始し、代表的にはそれに受容体二量化、固有蛋白チロシンキナーゼ活性の刺激および受容体リン酸基転移が続く。それによって、結合部位が細胞内信号伝達分子に対して作られ、多様な細胞質信号伝達分子との複合体形成が生じて、それが適切な細胞応答を促進する（例：細胞***、分化、代謝効果、細胞外微小環境の変化）（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ， １９９２， Ｎｅｕｒｏｎ ９： １−２０参照）。
【０００７】
ＳＨ２（ｓｒｃ相同−２）またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）領域を有する蛋白は、高親和性で活性化チロシンキナーゼ受容体およびそれらの基質に結合することで、細胞内に信号を伝達させる。これらのいずれの領域も、ホスホチロシンを認識する（Ｆａｎｔｌ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｃｅｌｌ ６９： ４１３−４２３； Ｓｏｎｇｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １４： ２７７７−２７８５； Ｓｏｎｇｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｃｅｌｌ ７２： ７６７−７７８； Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５２： ６６８−６７８； Ｓｈｏｅｌｓｏｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． （１９９７）， １（２）， ２２７−２３４； ａｎｄ Ｃｏｗｂｕｒｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ． （１９９７）， ７（６）， ８３５−８３８）。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と会合するいくつかの細胞内基質蛋白が確認されている。それらは、２つの主要群、すなわち（１）触媒領域を有する基質；ならびに（２）そのような領域を持たないが、アダプターとして作用し、触媒活性分子と会合する基質に分類することができる（Ｓｏｎｇｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｃｅｌｌ ７２： ７６７−７７８）。受容体もしくは蛋白とＳＨ２もしくはＰＴＢ領域との間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基を直接取り囲むアミノ酸残基によって決まる。例えば、ＳＨ２領域と特定受容体上のホスホチロシン残基を囲むアミノ酸配列との間の結合親和力における差が、それの基質リン酸化プロファイルで認められる差と相関している（Ｓｏｎｇｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｃｅｌｌ ７２： ７６７−７７８）。観察から、各受容体チロシンキナーゼの機能は、それの発現パターンおよびリガンド利用性だけでなく、特定の受容体によって活性化される下流信号伝達経路の配列ならびにそれらの刺激のタイミングおよび期間によっても決まることが示唆される。従ってリン酸化によって、特異的成長因子受容体ならびに分化因子受容体が招集する信号伝達経路の選択性を決定する重要な調節段階が提供される。
【０００８】
いくつかの受容体チロシンキナーゼおよびそれに結合する成長因子が血管新生で何らかの役割を果たすことが示唆されているが、一部のものは血管新生を間接的に促進する可能性がある（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １２９： ８９５−８９８， １９９５）。「胎児肝臓キナーゼ１」（ＦＬＫ−１）と称される、そのようなある受容体チロシンキナーゼは、ＲＴＫのＩＩＩ型小群の一種である。ヒトＦＬＫ−１についての別名は、「キナーゼ挿入領域含有受容体」（ＫＤＲ）である（Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６： １６７７−８３ １９９１）。ＦＬＫ−１／ＫＤＲに対するさらに別の呼称は、それが高親和性でＶＥＧＦに結合することから、「血管内皮細胞成長因子受容体２」（ＶＥＧＦＲ−２）である。マウス版のＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２は、ＮＹＫとも称されている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８（１）： １１−１５， １９９３）。マウス、ラットおよびヒトＦＬＫ−１をコードするＤＮＡが単離されており、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列が報告されている（Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８８： ９０２６−３０， １９９１； Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９１， ｓｕｐｒａ； Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． １８７： １５７９−８６， １９９２； Ｓａｒｚａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ； ａｎｄ Ｍｉｌｌａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ７２： ８３５−８４６， １９９３）。上記のミラウアーら（Ｍｉｌｌａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．）の報告で報告されて研究のような多くの研究で、ＶＥＧＦおよびＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２が、血管内皮細胞の増殖、ならびにそれぞれ血管形成および血管新生と称される血管の形成および萌芽において重要な役割を果たすリガンド−受容体ペアであることが示唆されている。
【０００９】
「ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１」（Ｆｌｔ−１）と称される別のＩＩＩ型小群ＲＴＫは、ＦＬＫ／ＫＤＲに関係するものである（ＤｅＶｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５： ９８９−９９１， １９９２； Ｓｈｉｂｕｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５： ５１９−５２４， １９９０）。Ｆｌｔ−１に対する別の呼称は、「血管内皮細胞成長因子受容体１」（ＶＥＧＦＲ−１）である。今日までのところ、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２およびＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１サブファミリーのものが、主として内皮細胞で発現されることが認められている。これらの小群のものは、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリーのリガンドに属するものによって特異的に刺激される（Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ ａｎｄ Ｄ′Ａｍｏｒｅ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７： ２５９−２７０， １９９６）。血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は、ＦＬＫ−１／ＫＤＲに対するより高い親和性でＦｌｔ−１に結合し、血管内皮細胞に対して細胞***促進性である（Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２， ｓｕｐｒａ； Ｍｕｓｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ； ＤｅＶｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）。Ｆｌｔ−１は、血管形成時における内皮構築において必須であると考えられている。Ｆｌｔ−１発現は、マウス胎仔における初期血管発達および創傷治癒時の新血管形成に関連している（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ， ｓｕｐｒａ）。腎臓糸球体などの成体臓器におけるＦｌｔ−１の発現が、細胞成長に関係しないその受容体における別の機能を示唆している（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ， ｓｕｐｒａ）。
【００１０】
前述のように、最近の証拠から、ＶＥＧＦが正常な血管新生および病的血管新生の両方の刺激において何らかの役割を果たすことが示唆される（Ｊａｋｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３： ８４８−８５９， １９９３； Ｋｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ３６： １３９−１５５， １９９５； Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １８（１）； ４−２５， １９９７； Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ （ｅｄ． Ｌ． Ｄ． Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ａｎｄ Ｅ． Ｍ． Ｒｏｓｅｎ）， ２０９−２３２， １９９７）。さらにＶＥＧＦは、血管浸透性の制御および促進において示唆されている（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４： ２００１７−２００２４， １９８９； Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ （ｅｄ． Ｌ． Ｄ． Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ａｎｄ Ｅ． Ｍ． Ｒｏｓｅｎ）， ２３３−２６９， １９９７）。
【００１１】
ｍＲＮＡの交互スプライシングから生じる各種形態のＶＥＧＦが報告されており、それにはフェラーラ（Ｆｅｒｒａｒａ）らの報告に記載の４種類もある（Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ４７： ２１１−２１８， １９９１）。分泌型および主として細胞関連種の両方のＶＥＧＦが、上記のフェラーラらによって確認されており、その蛋白はジスルフィド連結二量体の形で存在することが知られている。
【００１２】
ＶＥＧＦのいくつかの関連する相同体が最近確認されている。しかしながら、それらの生理プロセスおよび疾患プロセスにおけるそれらの役割についてはまだ解明されていない。さらに、ＶＥＧＦファミリーのものは、多くの組織においてＶＥＧＦと共発現する場合が多く、一般にはＶＥＧＦとヘテロダイマーを形成することができる。この特性はヘテロダイマーの受容体特異性および生理効果を変える可能性があり、さらには後述するようなそれらの特異的機能の解明を複雑にしている（Ｋｏｒｐｅｌａｉｎｅｎ ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １５９−１６４， １９９８およびそれに引用の参考文献）。
【００１３】
胎盤成長因子（ＰＩＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列に対してかなりの相同性を示すアミノ酸配列を有する（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９： ２５６４６−５４， １９９４； Ｍａｇｌｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８： ９２５−３１， １９９３）。ＶＥＧＦの場合同様、各種のＰＩＧＦがｍＲＮＡの交互スプライシングから生じ、その蛋白は二量体の形で存在する（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）。ＰＩＧＦ−１およびＰＩＧＦ−２は、高親和性でＦｌｔ−１に結合し、ＰＩＧＦ−２はさらにニューロピリン（ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ）−１に強く結合するが（Ｍｉｇｄａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７３ （３５）： ２２２７２−２２２７８）、ＦＬＫ−１／ＫＤＲのいずれにも結合しない（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）。ＰＩＧＦは、低濃度でＶＥＧＦが存在すると、内皮細胞に対するＶＥＧＦの血管浸透および細胞***促進効果の両方を強化することが報告されている（報告によると、ヘテロダイマー形成による）（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）。
【００１４】
ＶＥＧＦ−Ｂは、やはりＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１に結合するように思われる２種類のイソ形として産生される（１６７残基および１８５残基）。それは、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１の発現および活性の調節を介して、細胞外基質分解、細胞接着および移動の調節において何らかの役割を果たす可能性がある（Ｐｅｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｍａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． （１９９８）， ９５（２０）： １１７０９−１１７１４）。
【００１５】
ＶＥＧＦ−Ｃは最初に、主としてリンパ内皮細胞によって発現されるＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４に対するリガンドとしてクローニングされた。その完全処理型においてＶＥＧＦ−Ｃも、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２に結合することができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの内皮細胞の増殖および移動およびｉｎ ｖｉｖｏモデルでの血管新生を刺激することができる（Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． （１９９８）， １５３ （２）： ３９５−４０３； Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． （１９９８）， １５３ （２）， ３８１−３９４）。ＶＥＧＦ−Ｃのトランスジェニック過剰発現によって、リンパ管のみの増殖および拡張が生じるが、血管は影響されない。ＶＥＧＦの場合とは異なり、ＶＥＧＦ−Ｃの発現は、低酸素症によって誘発されない（Ｒｉｓｔｉｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９８）， ２７３ （１４）， ８４１３−８４１８）。
【００１６】
最も最近発見されたＶＥＧＦ−Ｄは、ＶＥＧＦ−Ｃと構造的に非常に類似している。ＶＥＧＦ−Ｄは、少なくとも２種類のＶＥＧＦＲ、すなわちＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４およびＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２に結合し、それを活性化することが報告されている。それは最初に、線維芽細胞におけるｃ−ｆｏｓ誘導性有系***促進物質としてクローニングされ、ほとんどの場合、肺および皮膚の間葉細胞で発現される（Ａｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． （１９９８）， ９５（２）， ５４８−５５３およびそこでの参考文献）。
【００１７】
ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは、皮膚組織に注射した際にマイルズアッセイでｉｎ ｖｉｖｏでの血管透過性上昇を誘発すると謳われている（ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４６９６；ＷＯ９８／０７８３２、Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）。それらが発現される組織での血管透過性亢進および内皮細胞応答調節におけるそれらリガンドの生理的役割および意義については不明である。
【００１８】
ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲの他の相同体についての最近の発見ならびにリガンドおよび受容体ヘテロ二量体化に関する先行例に基づくと、そのようなＶＥＧＦ相同体の作用には、ＶＥＧＦリガンドヘテロダイマーの形成および／または受容体のヘテロ二量化、あるいは未発見のＶＥＧＦＲへの結合が関与している可能性がある（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）。さらに、最近の報告では、ニューロピリン−１（Ｍｉｇｄａｌ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）またはＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）あるいはＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２以外の受容体が、血管浸透性誘発を引き起こす可能性があることが示唆されている（Ｓｔａｃｋｅｒ， Ｓ． Ａ． Ｖｉｔａｌｉ， Ａ．， Ｄｏｍａｇａｌａ， Ｔ．， Ｎｉｃｅ． Ｅ．， ａｎｄ Ｗｉｌｋｓ， Ａ． Ｆ．， ″Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ″ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， Ａｍｅｒ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， Ｊａｎ． １９９８， Ｏｒｌａｎｄｏ， ＦＬ； Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｄｉａｂｅｔｅｌｏｇｉａ ４０： Ｓ１１８−１２０ （１９９７））。現在までのところ、ＶＥＧＦ介在血管浸透性亢進においてＫＤＲが必須の役割を果たしていることを示す直接の証拠は開示されていない。
【００１９】
非受容体チロシンキナーゼ類
非受容体チロシンキナーゼ類は、細胞外配列および膜横断配列を持たない細胞酵素群を表す。現在のところ、１１種類のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含む２４種類を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが確認されている。現在のところ、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは最大数ＰＴＫから構成されており、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は、腫瘍形成と関係づけられている。非受容体チロシンキナーゼについての詳細な考察はボーレンの報告に記載されている（Ｂｏｌｅｎ， １９９３， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８： ２０２５−２０３１、引用によって本明細書に組み込まれる）。
【００２０】
ＲＴＫであるか非受容体チロシンキナーゼであるかは問わず、チロシンキナーゼの多くが、癌、乾癬ならびに他の増殖亢進障害または過剰免疫応答などの多くの病的状態に関与する細胞信号伝達経路に関与することが認められている。
【００２１】
ＰＴＫを調節する化合物の開発
細胞増殖、異常細胞増殖に関連する疾患および障害の制御、調整および調節に対するＰＴＫの推定される重要性を考慮して、突然変異体リガンド（米国特許第４９６６８４９号）、可溶性受容体および抗体（特許出願ＷＯ９４／１０２０２；Ｋｅｎｄａｌｌ ＆ Ｔｈｏｍａｓ， １９９４， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９０： １０７０５−０９； Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｎａｔｕｒｅ ３６２： ８４１−８４４）、ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｌｉｎｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３： １０４５０−５６； Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｍｏｌ． Ｂｉｏ． Ｃｅｌｌ ４： ３５８Ａ； Ｋｉｎｓｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．， １９９： ５６−６２； Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｊ， Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓ．， １５２： ４４８−５７）およびチロシンキナーゼ阻害薬（ＷＯ９４／０３４２７；ＷＯ９２／２１６６０；ＷＯ９１／１５４９５；ＷＯ９４／１４８０８；米国特許第５３３０９９２号；Ｍａｒｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｐｒｏｃ． Ａｍ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ３５： ２２６８）の使用などの各種手法を用いて、受容体および非受容体チロシンキナーゼ「阻害薬」を確認する努力が数多く行われてきた。
【００２２】
さらに最近では、チロシンキナーゼ阻害薬として作用する小分子を確認する努力が行われている。例えば、ビス単環式、二環式または複素環のアリール化合物（ＰＣＴ　ＷＯ９２／２０６４２）およびビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ　ＷＯ９４／１４８０８）が、チロシンキナーゼ阻害薬として報告されている。スチリル化合物（米国特許第５２１７９９９号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第５３０２６０６号）、ある種のキナゾリン誘導体（欧州特許出願０５６６２６６Ａ１；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ． （１９９８）， ８（４）： ４７５−４７８）、セレノインドール類およびセレニド類（ＰＣＴ　ＷＯ９４／０３４２７）、三環式ポリヒドロキシ化合物（ＰＣＴ　ＷＯ９２／２１６６０）ならびにベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ　ＷＯ９１／１５４９５）が、癌治療用のチロシンキナーゼ阻害薬として使用される化合物であると記載されている。アニリノシンノリン類（ＰＣＴ　ＷＯ９７／３４８７６）およびキナゾリン誘導体化合物（ＰＣＴ　ＷＯ９７／２２５９６；ＰＣＴ　ＷＯ９７／４２１８７）が、血管新生および血管透過性の阻害薬であると記載されている。
【００２３】
さらに、セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬として作用する小分子を確認する努力も行われている。詳細には、ビス（インドリルマレイミド）化合物が、機能障害がＶＥＧＦ関連疾患における血管透過性の変化に関連する特定のＰＫＣセリン／トレオニンキナーゼイソ形を阻害すると記載されている（ＰＣＴ　ＷＯ９７／４０８３０；ＰＣＴ　ＷＯ９７／４０８３１）。
【００２４】
従って、受容体および非受容体チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼの活性を調節して、異常もしくは不適切な細胞の増殖、分化もしくは代謝を調整および調節することによって、信号伝達を特異的に阻害する有効な小化合物の確認が望まれる。詳細には、浮腫、腹水、浸出、浸出液および巨大分子遊出および基質沈着ならびに関連する障害を生じる血管新生プロセスあるいは血管浸透性亢進の形成に必須であるチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の確認が有用であると考えられる。
【００２５】
（発明の開示）
本発明は、下記式Ｉの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩を提供する。
【００２６】
【化７】
Figure 2004511470
式中、
Ｌ１は式（Ｅ）ｓ（ＣＨ２）ｑの基を表し；ＥはＮＲ２４、ＯまたはＳを表し；ｓは０または１であり；ｑは０〜６の整数であり；ただし、ｓが１である場合にはｑは少なくとも１であり；前記アルキレン鎖は、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルキル基、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲンまたは置換されていても良いアミノのうちの１以上によって置換されていても良く；
Ａは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＮＲ２５を表し；
Ｌ２は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）または式（ＣＨ２）ｒの基を表し；ｒは０〜６の整数であり；前記アルキレン鎖は、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルキル基、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲンまたは置換されていても良いアミノのうちの１以上によって置換されていても良く；
Ｒ２は各場合において独立に、（１以上のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルキル基、（１以上のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルコキシ基を表し；あるいはＲ２は、ハロゲン、水酸基、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−６アルカノイル基、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基または置換されていても良いアミノであり；
ｎは０、１、２または３を表し；
Ｘは、ａ）置換メチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、ｄ）式−Ｃ＝ＮＯＲ７の基であって、Ｒ７がＨまたはＣ１−６アルキル基を表すもの、ｅ）式ＮＲ８の基であって、Ｒ８がＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル基または置換されていても良いフェニルであるもの、ｆ）式（ＣＨ２）ｎの基であって、ｎが１、２または３であるもの、あるいはｇ）式Ｓ（Ｏ）ｐの基であって、ｐが０、１または２であるものを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１以上の水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノ基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、ｄ）１以上の水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノ基で置換されていても良いＣ１−６アルコキシ基であって、ただし、それらの基は前記アルコキシ基の酸素に結合した炭素には結合していないもの；ｅ）置換されていてもフェノキシ、ｆ）水酸基、ｇ）式ＣＯＲａの基であって、Ｒａが水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基を表すか、Ｒａが置換されていても良いアミノ基を表すもの、ｈ）置換されていても良いアミノ基、ｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１−６アルキル、ｌ）置換されていても良いフェニルＣ１−６アルコキシ、ｍ）シアノ、またはｏ）Ｃ２−４アルケニル基もしくはＣ２−４アルキニル基であって、それぞれ（１以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基もしくはハロゲンによって置換されていても良い）フェニルによって置換されていても良いものを表し；
１）ＡがＳＯ２ＮＨまたはＮＨＳＯ２である場合、
Ｒ１は、ａ）置換されていても良いフェニル、ｂ）置換されていても良いヘテロアリール、ｃ）窒素原子を含む５員、６員、７員もしくは８員の飽和複素環であって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される別のヘテロ原子を有していても良く、Ｃ１−６アルキル基によって置換されていても良く、前記飽和環が炭素原子もしくはヘテロ原子を介して結合しているもの、ｄ）置換されていても良いアミノ基、またはｅ）Ｃ１−６アルコキシ基を表し；
２）ＡがＣＯＮＨまたはＮＨＣＯである場合、
Ｒ１は、ａ）ニトロまたは（１以上のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）１以上のＣ１−６アルコキシによって置換されたフェニル、ｂ）置換されていても良いヘテロアリール、またはｃ）窒素原子を含む５員、６員、７員もしくは８員の飽和複素環であって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される別のヘテロ原子を有していても良く、Ｃ１−６アルキル基によって置換されていても良く、前記飽和環が炭素原子を介して結合しているもの、またはｄ）Ｃ１−６アルコキシ基を表し；
３）ＡがＮＲ２５基を表し、ｑが少なくとも１である場合、
Ｒ１は、ａ）置換されていても良いフェニル、ｂ）置換されていても良いヘテロアリール、またはｃ）置換されていても良いアミノ基を表し；
４）ＡがＮＲ２５基を表し、ｑが０であり、ｓが０であり、Ｒ１が置換されていても良いヘテロアリールを表す場合、
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、Ｈ；水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノ基のうちの１以上によって置換されていても良いＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルカノイル基もしくはＣ１−６アルキルスルホニル基を表し；ただし、同一のｓｐ３混成炭素原子に２個のヘテロ原子は結合しない。
【００２７】
当業者には、ｎが０または１以外である場合に、Ｒ２基は同一でも異なっていても良いことは明らかであろう。
【００２８】
置換されていても良いアミノ基という用語は、式ＮＲｋＲｌの基を意味し；ＲｋおよびＲｌは独立に、水素、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ１−１２アルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニル基、フェニルＣ１−６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基を表し；それらの基はそれぞれ、１以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲンによって置換されていても良く；あるいはＲｋとＲｌが、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される別のヘテロ原子を有していても良く、Ｃ１−６アルキル基で置換されていても良い５員、６員、７員または８員の飽和複素環を表す。
【００２９】
本明細書で使用される多くの部分または置換基は、「置換または未置換」あるいは「置換されていても良い」と記載されている。本明細書において別段の断りがない限り、ある部分がこれらの用語のいずれかによって修飾されている場合、それは、置換において使用可能であることが当業者において公知である部分のいずれかの部分が置換されていても良く、それには１以上の置換基が含まれ、複数の置換基がある場合には、各置換基は独立に選択されることを示している。そのような置換の意味は、当業界において公知であるか、ないしは本開示によって記載されている。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないが、例を挙げると、置換基である基の一部の例には、アルキル基（ＣＦ３のように、それ自体が置換されていても良い）、アルコキシ基（ＯＣＦ３のように、それ自体が置換されていても良い）、ハロゲンまたはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、ニトロ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（やはり、アルキル基は置換されていても良い）、エステル類（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ；Ｒは、アルキル、アリールなどの基であり、それらは置換されていても良い）、アリール（最も好ましくはフェニルであり、それは置換されていても良い）およびアリールアルキル（置換されていても良い）がある。
【００３０】
フェニルおよびヘテロアリールについて言及する際に本明細書で使用される置換されていても良いという用語は、１以上のａ）ハロゲン；ｂ）１以上の水酸基、ハロゲン、置換されていても良いアミノ基あるいはＯ、ＳもしくはＮから選択される別のヘテロ原子を有していても良くＣ１−６アルキル基によって置換されていても良い含窒素の５員、６員、７員もしくは８員飽和複素環であって、その飽和環が炭素原子を介して結合しているものによって置換されていても良いＣ１−６アルキル基；ｃ）１以上の水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲンまたは置換されていても良いアミノ基（ただしこれらの基は、アルコキシ基の酸素に結合した炭素には結合していない）、あるいはＯ、ＳもしくはＮから選択される別のヘテロ原子を有していても良くＣ１−６アルキル基によって置換されていても良い含窒素の５員、６員、７員もしくは８員飽和複素環であって、その飽和環が炭素原子を介して結合しているものによって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ基；ｄ）置換されていても良いフェノキシ；ｅ）水酸基；ｆ）式ＣＯＲａの基であって、Ｒａが水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基を表すか、Ｒａが式ＮＲｂＲｃの基を表し、ＲｂおよびＲｃが独立に、水素、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基またはフェニルを表し、前記アルキル基、シクロアルキル基およびフェニルが、１以上の水酸基、ハロゲン、Ｃ３−１２シクロアルキル基または式ＮＲｈＲｊのアミノ基によって置換されていても良く、ＲｈおよびＲｊは独立に、水素またはＣ１−６アルキル基を表し、あるいはＲｈおよびＲｊがそれらが結合している窒素原子と一体となって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される別のヘテロ原子を有していても良くＣ１−６アルキル基によって置換されていても良い５員、６員、７員もしくは８員飽和複素環を表すもの；ｇ）式ＮＲｄＲｅの基であって、ＲｄおよびＲｅが独立に、水素、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基もしくはフェニルまたは式ＣＯＲｆの基から選択され、Ｒｆが水素、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基もしくはフェニル基を表し、各場合においてアルキル基、シクロアルキル基およびフェニルは、１以上のハロゲン、水酸基、ニトロまたは式ＮＲｈＲｊのアミノ基によって置換されていても良く、ＲｈおよびＲｊが上記で定義の通りものであるもの；ｈ）式Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｇの基であって、ｍが２、３、４もしくは５であり、Ｒｇが水酸基もしくは式ＮＲｄＲｅの基を表し、ＲｄおよびＲｅが上記で定義の通りであるか、あるいはＲｇが式ＣＯＲａの基を表し、Ｒａが上記で定義の通りであり、ｍが１、２、３、４または５であるもの；ｉ）ニトロ；ｊ）置換されていても良いフェニルＣ１−６アルキル；ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１−６アルコキシ；ｌ）シアノ；ｍ）Ｃ３−６アルケニルオキシ基；ｎ）ピリジルオキシもしくはピリジルチオ基であって、ピリジン環が１以上のトリフルオロメチルもしくはニトロによって置換されていても良いもの；ｏ）ヒドロキシアミジノ；ｐ）アミノメチル；ｑ）ホルムアミドメチル；ｒ）Ｃ１−６アルキルチオ基；ｓ）フェニル；ならびにｔ）Ｃ２−４アルケニル基もしくはＣ２−４アルキル基であって、それぞれ１以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基もしくはハロゲンによって置換されていても良いフェニルによって置換されていてもよいもの、によって置換されていることを意味する。
【００３１】
ヘテロアリールという用語は、置換されていても良い単環式もしくは二環式芳香族複素環であって、その複素環が窒素、硫黄もしくは酸素から選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有するものを意味する。ヘテロアリール基は、炭素原子もしくはヘテロ原子を介して結合していることができる。好適なヘテロアリール基には、イミダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジルまたはベンゾ（ｂ）チエニルなどがあり、それらはそれぞれ上記のように置換されていても良い。
【００３２】
置換されていても良いアミノ基が飽和複素環を表す場合、その環は好ましくは、モルホリノ、ペルヒドロチアジン−４−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−４−イル、チアモルホリニル、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルもしくはペルヒドロアゼピニルである。
【００３３】
置換メチレンという用語は、例えば１以上のヒドロキシもしくはＣ１−６アルキル基によって置換されたメチレン置換基であって、そのアルキル基が式ＮＲｒＲｓ基によってさらに置換されていても良く、ＲｒおよびＲｓは独立にＨまたはＣ１−６アルキル基を表すものを意味する。
【００３４】
原子数３以上の鎖を有する本明細書で前述した基とは、その鎖が直鎖もしくは分岐であることができる基を意味することは明らかであろう。例えば、アルキル基には、プロピル（それにはｎ−プロピルおよびイソプロピルなどがある）およびブチル（それには、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどがある）などがあり得る。Ｃ３−１２シクロアルキル基という用語は、例えばアダマンチルなどの架橋基を含む。本明細書で使用される「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３５】
好ましくはＸは、ＣＨ２またはＳである。
【００３６】
式Ｉの好ましい化合物の第１の群では、ＸはＣＨ２であり、ＡはＮＲ２５である。
式Ｉの好ましい化合物の第２の群では、ＸはＳであり、ＡはＮＲ２５である。
式Ｉの好ましい化合物の第３の群では、ＸはＣＨ２であり、ＡはＨＮＳＯ２である。
式Ｉの好ましい化合物の第４の群では、ＸはＣＨ２であり、ＡはＳＯ２ＮＨである。
式Ｉの好ましい化合物の第５の群では、ＸはＣＨ２であり、ＡはＣＯＮＨである。
式Ｉの好ましい化合物の第６の群では、ＸはＣＨ２であり、ＡはＨＮＣＯである。
【００３７】
式Ｉの最も好ましい化合物では、ＸはＣＨ２であり；ＡはＮＲ２５であり；Ｌ１は（ＣＨ２）ｑであり；ｑは１〜６の整数であり；前記アルキレン鎖は、１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良いＣ１−６アルキル基、１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲンまたは置換されていても良いアミノのうちの１以上によって置換されていても良く；Ｌ２は結合であり；Ｒ１は置換されていても良いピリジルである。
【００３８】
式Ｉの化合物は、製薬上許容される酸との塩として存在することができる。本発明はそのような塩を含むものである。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例：（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物などのそれらの混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩、ならびにグルタミン酸などのアミノ酸との塩などがある。これらの塩は、当業者には公知の方法によって製造することができる。
【００３９】
酸性置換基を有する式Ｉのある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在することができる。本発明は、そのような塩を含むものである。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩およびアルギニン塩などがある。それらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００４０】
式Ｉのある種の化合物およびそれの塩は、複数の結晶型で存在することができ、本発明は各結晶型およびそれらの混合物を含むものである。
【００４１】
式Ｉのある種の化合物およびそれの塩は、例えば水和物などの溶媒和物の形で存在することもでき、本発明は各溶媒和物およびそれらの混合物を含むものである。
【００４２】
式Ｉのある種の化合物は、１以上のキラル中心を有することができ、各種光学活性体で存在することができる。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有する場合、化合物は２種類のエナンチオマー型で存在し、本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物を含むものである。エナンチオマーは、例えば結晶化などによって分離可能なジアステレオマー塩の形成；結晶化、ガスクロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオマー誘導体もしくは錯体の形成；酵素エステル化のような一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応；または例えばキラル配位子が結合したシリカなどのキラル担体上もしくはキラル溶媒存在下などのキラル環境でのガスクロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーのような当業者には公知の方法によって分割することができる。所望のエナンチオマーを、上記の分離方法のいずれかによって別の化学体に変換する場合、追加の段階を行って、所望のエナンチオマーを遊離させる必要があることは明らかであろう。別法として、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、あるいは一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方に変換することによって、個別のエナンチオマーを合成することができる。
【００４３】
式Ｉの化合物が複数のキラル中心を有する場合、それはジアステレオマーで存在することができる。ジアステレオマー対は、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などの当業者には公知の方法によって分離することができ、各ペア内の個々のエナンチオマーは上記のようにして分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物の各ジアステレオマーおよびそれらの混合物を含むものである。
【００４４】
式Ｉのある種の化合物は、異なる互変異化型で、または異なる幾何異性体として存在する場合があり、本発明は式Ｉの化合物の各互変異体および／または幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００４５】
式Ｉのある種の化合物は、分離可能な異なる安定な立体配座型で存在することができる。例えば立体障害もしくは環歪みによる不斉単結合を軸とする回転に制限があるために生じるねじれ不斉によって、異なる立体配座体を分離可能となる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物の各立体配座異性体およびそれらの混合物を含むものである。
【００４６】
式Ｉのある種の化合物は、両性イオンの形で存在する場合があり、本発明の式Ｉの化合物の各両性イオン型およびそれらの混合物を含むものである。
【００４７】
本発明の化合物は、セリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害薬として有用である。詳細には本発明の化合物は、過剰増殖疾患、特には血管新生プロセスにおいて重要であるチロシンキナーゼ類の阻害薬として有用である。これらの化合物は抗血管新生性であることから、血管新生が重要な要素である疾患状態の進行を阻害する上で重要な物質である。
【００４８】
置換基の好ましい定義について以下に説明する。
【００４９】
好ましくはＲ１は、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いフリルまたは置換されていても良いピロリルを表す。
【００５０】
より好ましくはＲ１は、それぞれ置換されていても良い２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、ならびに場合によっては、モノ置換、ジ置換およびトリ置換フェニルを表し；それらの置換基は、置換されていても良いアルコキシ（特にはメトキシ、式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミンまたは窒素原子を有する５員、６員、７員もしくは８員の飽和複素環基によって置換されていても良くＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有していても良いＣ１−６アルコキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、カルバモイルメトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロ−チアジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）−プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、低級アルキル（特には、メチルまたは式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミンまたは窒素原子を有する５員、６員、７員もしくは８員の飽和複素環基によって置換されていても良くＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有していても良いＣ１−６アルキル）、ハロゲン（特にはフッ素および塩素）、アリール（特にはフェニル）、水酸基、アリールオキシ（特にはフェノキシ）、アリールアルコキシ（特にはベンジルオキシ）、ジ−低級アルキルアミノ（特にはジメチルアミノ）、ポリハロ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルコキシ（特にはジフルオロメトキシ）、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ（時にはメチルチオ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（特にはメトキシカルボニル）、アミノ（特にはモノもしくはジ低級アルキルアミノ）、アミド（特にはアセトアミドおよびベンズアミド）ならびに置換されていても良いカルバモイル（特には、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル）ならびにピリジン環が１以上のトリフルオロメチルもしくはニトロによって置換されていても良いピリジルオキシまたはピリジルチオ基から選択される。
【００５１】
最も好ましくはＲ１は、４−ピリジル、２−ホルムアミドメチル−４−ピリジル、２−アミノメチル−４−ピリジル、２−（ヒドロキシアミジノ）−４−ピリジル、２−カルバモイル−４−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキサイド、２−クロロ−４−ピリジル、２−シアノ−４−ピリジル、５−メチル−２−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）フル−２−イル、フェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル、４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、４−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、４−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、４−カルバモイルメトキシフェニル、３−（３−モルホリノ−プロポキシ）フェニル、３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル、３−（３−カルボキシ−プロポキシ）フェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、３−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル、３−カルバモイルメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ビフェニルイル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−シアノフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ−フェニルカルバモイルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ベンズアミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル］フェニル、４−（プロプ−１−エンイルオキシ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−カルバモイルメトキシ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル）プロポキシ］フェニル、４−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイルメトキシ）フェニル、４−［３−（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−カルバモイル）プロポキシ］フェニル、２−フリル、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル、５−メトキシ−２−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、３−Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメトキシ）フェニル、３−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシフェニル］、４−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイルメトキシ）フェニル、４−（モルホリノアセトアミド）フェニルおよび４−［３−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル）プロポキシ］−フェニルを表す。
【００５２】
好ましくはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン（特にはフッ素）、置換されていても良い低級アルコキシ（特には、メトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−カルバモイルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ペルヒドロチアジン−１−イル）エトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−（ペルヒドロチアジン−４−イル）プロポキシ）、カルバモイルメトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、ヒドロキシエトキシ、（３−モルホリノ）プロポキシおよび２−モルホリノ）エトキシ）、アミド（特にはアセトアミドおよびベンズアミド）、置換されていても良いカルバモイル（特には、カルバモイル、Ｎ−メチル−カルバモイルおよびＮ−フェニルカルバモイル）、カルボキシ、ニトロおよびアミノを表す。
【００５３】
より好ましくはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、６，７−ジメトキシ、６，７，８−トリメトキシ、６−フルオロ、６−アセトアミド、７−メトキシ、６−カルバモイル、６−（Ｎ−メチル−カルバモイル）、６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）、（３−モルホリノ）プロポキシおよび２−モルホリノ）−エトキシを表す。
【００５４】
１実施形態において本発明の化合物は、下記式Ｉａによって表すことができる化合物ならびにそれの製薬上許容される塩である。
【００５５】
【化８】
Figure 2004511470
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式Ｉで定義の通りであり；
Ｘは、ａ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていても良いメチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、ｄ）式−Ｃ＝ＮＯＲ７の基であって、Ｒ７がＨまたはＣ１−６アルキル基を表すもの、ｅ）式ＮＲ８の基であって、Ｒ８がＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル基または置換されていても良いフェニルであるもの、またはｆ）式Ｓ（Ｏ）ｐの基であって、ｐが０、１または２であるものに限定され；
Ｌ２は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ１−６アルキル基に限定され；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルに限定され；
Ｒ１は、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良いアミノ基に限定される。
【００５６】
別の実施形態において本発明の化合物は、下記式Ｉｂによって表すことができる化合物ならびにそれの製薬上許容される塩である。
【００５７】
【化９】
Figure 2004511470
式中、
Ｘは、ａ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていても良いメチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、またはｄ）式Ｓ（Ｏ）ｐの基であって、ｐが０、１または２であるものに限定され；
Ｌ２は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ１−６アルキル基に限定され；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルに限定され；
Ｒ１は、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良いアミノ基に限定される。
【００５８】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジルであり、本発明の化合物は下記式Ｉｃによって表される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩である。
【００５９】
【化１０】
Figure 2004511470
式中、
ｕは０、１、２、３または４であり；
Ｘは、ａ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていても良いメチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、またはｄ）式Ｓ（Ｏ）ｐの基であって、ｐが０、１または２であるものに限定され；
Ｌ２は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ１−６アルキル基に限定され；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルに限定され；
Ｒ３０は各場合において独立に、ａ）独立に選択されるＣ１−６アルキルでモノ置換もしくはジ置換されていても良いアミン、ｂ）式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミンまたは５員、６員、７員もしくは８員のＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有していても良い含窒素飽和複素環基で置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、ｃ）ハロゲン、ｄ）水酸基、あるいはｅ）式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミンまたは５員、６員、７員もしくは８員のＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有していても良い含窒素飽和複素環基で置換されていても良いＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２８およびＲ２９は各場合において独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す。
【００６０】
１実施形態において、ｕは１、２、３または４に限定される。
【００６１】
好ましくはＲ３０は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル、水酸基、塩素およびメトキシからなる群から選択される。
【００６２】
別の実施形態において本発明の化合物は、下記式Ｉｄによって表されることができる化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００６３】
【化１１】
Figure 2004511470
式中、
Ｘは、ａ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていても良いメチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、またはｄ）式Ｓ（Ｏ）ｐの基であって、ｐが０、１または２であるものに限定され；
Ｌ２は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ１−６アルキル基に限定され；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルに限定され；
Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであって、該Ｃ１−６アルキルは、ａ）式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミン、ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する５員、６員、７員もしくは８員の複素環基または式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミンで置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、ｃ）ハロゲン、ｄ）水酸基、ｅ）Ｃ１−６アルキル、またはｆ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する５員、６員、７員もしくは８員の複素環基から独立に選択される１以上の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９は上記で定義の通りである。
【００６４】
好ましい実施形態において、Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立に、Ｈまたは未置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｌ２はＣ２−５アルキルである。
【００６５】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄにおいて、Ｘは好ましくはＳまたはＣＨ２であり、Ｒ２５はＨである。
【００６６】
本明細書で使用される低級という用語は、炭素原子１〜６個を有する基を意味する。
【００６７】
本発明の具体的な化合物には、個々のエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物を含めて、
４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンジルアミン；
Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド；
４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）イミダゾール−１−イルアセトアニリド；
４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］アニリン；
４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジルアミン；
Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンジルアミン；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジルアミン；
（Ｓ）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンジルアミン；
４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンジルアミン
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【００６８】
本発明の別の具体的化合物には、個々のエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物を含めて、
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン；
Ｎ５−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ−［４（４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；
［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−４λ４−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］ピリジン−４−イル−アミン；
［４−（４，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−４λ６−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］ピリジン−４−イル−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−ピリジン−４−イル−アミン；
［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−ピリジン−４−イル−アミン；
３−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−フェニル］−１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オン；
［４−（３Ｈ−８−オキサ−２，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−１−イル）−ベンジル］−ピリジン−４−イル−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジル］−ピリジン−３−イル−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジル］−ピリジン−２−イル−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジル］−ピリジン−４メチル−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジル］−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジル］−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジル］−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジルアミノ］−ピリジン−３−オール；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミン；
Ｎ５−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ３−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−ピリジン−２，３−ジアミン；
Ｎ５−［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−ピリジン−２，５−ジアミン；
Ｎ３−［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−ピリジン−２，３−ジアミン；
［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アセトアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−メチル−ピリジン−４−イル−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミン；および
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタン−１，５−ジアミン；
［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミン；
［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル］−アミン；
Ｎ４−［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピリジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミン；
［４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−アミン；
Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−イソニコチンアミド；
３−［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１，１−ジメチル尿素；
Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−グアニジン
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【００６９】
本発明は、チロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記キナーゼに対して、そのキナーゼの酵素活性を阻害するだけの濃度で式Ｉによって表される化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００７０】
本発明にはさらに、医薬的に有効量の上記化合物および製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物でのこれら化合物の使用をも含むものである。その医薬組成物を対象者に投与して、血管新生が支持する疾患における血管新生のプロセスを遅延もしくは停止させたり、あるいは浮腫、浸出、浸出物または腹水ならびに血管過剰浸透性に関連する他の状態を治療することができる。
【００７１】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の化合物は、抗血管新生特性を有する。その抗血管新生特性は、少なくとも一部には、血管新生プロセスに必須の蛋白チロシンキナーゼの阻害によるものである。そのためこれらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および脳側副血管、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化管潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、皮膚潮紅、新生血管緑内障、ならびに糖尿病性網膜症もしくは加齢性黄斑変性に関連するものなどの網膜症などの疾患状態に対する活性薬剤として用いることができる。さらに一部の化合物は、固形腫瘍、悪性腹水症、造血性癌および甲状腺過形成などの増殖亢進障害（特にグレーブス病）、ならびに嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管形成亢進など）に対する活性薬剤として使用可能である。その理由として、そのような疾患は成長および／または転移に血管細胞の増殖を必要とするためである。
【００７２】
さらに、これらの化合物の一部は、火傷、ケロイド、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高山病、外傷または低酸素症誘発脳浮腫もしくは肺浮腫、眼球および黄斑浮腫、腹水症、ならびに血管透過性亢進、浸出、浸出物、蛋白遊出または浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性薬剤として使用することができる。これら化合物はまた、蛋白遊出によってフィブリンおよび細胞外基質の沈着が生じて間質増殖が促進される障害（例：線維症、肝硬変および手根管症候群）の治療においても有用であろう。
【００７３】
従って、癌、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および脳側副血管形成、虚血、角膜疾患、皮膚潮紅、新生血管緑内障、黄斑変性、未熟児網膜症、創傷治癒、潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、骨折、子宮内膜症、糖尿病状態、ネコひっかき熱、甲状腺過形成、喘息または火傷後浮腫、外傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、嚢腫、関節滑膜炎、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、肺浮腫および脳浮腫、ケロイド、線維症、肝硬変、手根管症候群、成人呼吸窮迫症候群、腹水症、眼球状態、心血管状態、クロウ−深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、鎌状赤血球性貧血、全身性紅斑、糸球体腎炎、関節滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、骨関節炎、多発性硬化症、移植片拒絶反応、ライム病、敗血症、フォンヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、腎嚢胞、サルコイドーシス、甲状腺炎、粘度亢進症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ症候群、慢性閉塞性肺疾患、放射線照射、低酸素症、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、単純疱疹感染、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウィルス、パラポックスウイルス、原虫、トキソプラスマ症ならびに腫瘍関連の浸出および浮腫という状態を、本発明の化合物で治療することができる。
【００７４】
ＶＥＧＦ類は、血管透過性亢進および浮腫形成に寄与することが知られている唯一の血管新生性成長因子であるという点で特有のものである。実際、多くの他の成長因子の発現または投与に関連する血管透過性亢進および浮腫は、ＶＥＧＦ産生を介したものであるように思われる。炎症サイトカイン類は、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症により、多くの組織でＶＥＧＦの顕著な上昇が生じることから、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環機能障害が関与する状況によって、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ介在応答が誘発されるのが普通である。血管透過性亢進、関連する浮腫、経内皮交換および血管外遊出を伴う場合が多い巨大分子遊出によって、基質沈着、異常間質増殖、線維症などを生じる場合がある。従って、ＶＥＧＦ介在透過性亢進は、これらの病的特徴を有する障害に大きく寄与する可能性がある。
【００７５】
上記の障害に、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２および／またはＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１チロシンキナーゼが関与する蛋白チロシンキナーゼ活性が、かなりの程度で介在していることが予想される。これらのチロシンキナーゼの活性を阻害することにより、疾患状態の血管新生要素または血管透過性亢進要素がかなり低減されることから、上記障害の進行が阻害される。特異的チロシンキナーゼに対する選択性による、本発明の化合物の作用により、選択性の低いチロシンキナーゼ阻害薬を用いた場合に生じると考えられる副作用が低減される。
【００７６】
本発明の化合物は、蛋白キナーゼに対する阻害活性を有する。すなわちこれらの化合物は、蛋白キナーゼによる信号伝達を変える。本発明の化合物は、セリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼ類からの蛋白キナーゼを阻害する。詳細にはこれらの化合物は、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−１、ＰＦＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、ＴＩＥ−２、ＴＩＥ−１Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｅｓチロシンキナーゼの活性を選択的に阻害する。本発明のある種の化合物はさらに、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１などの別のチロシンキナーゼ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｙｅｓなどのＳｒｃ−サブファミリーキナーゼの活性をも阻害する。さらに本発明の一部の化合物は、細胞サイクル進行において非常に重要な役割を果たすＣＤＫ類などのセリン／トレオニンキナーゼをかなり阻害する。特定の蛋白キナーゼに対する本発明の一般的化合物の効力および特異性は多くの場合、置換基（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６）の性質、数および配置、ならびに立体配座上の制約を変えることで、変更および至適化を行うことができる。さらに、ある種の化合物の代謝物も、かなりの蛋白キナーゼ阻害活性を有する場合がある。
【００７７】
本発明の化合物は、そのような化合物を必要とする対象者に投与すると、その対象者における血管透過性亢進および浮腫形成を阻害する。それらの化合物は、血管透過性亢進および浮腫形成のプロセスに関与するＫＤＲチロシンキナーゼの活性を阻害することで作用すると考えられている。ＫＤＲチロシンキナーゼは、ＦＬＫ−１チロシンキナーゼ、ＮＹＫチロシンキナーゼまたはＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼとも称することができる。ＫＤＲチロシンキナーゼは、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）または別の活性化リガンド（ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−ＤまたはＨＩＶ　Ｔａｔ蛋白）が血管内皮細胞表面にあるＫＤＲチロシンキナーゼ受容体に結合すると活性化される。そのようなＫＤＲチロシンキナーゼ活性化後、血管の透過性亢進が起こり、液が血流から血管壁を通過して、組織間空間に進入することで、浮腫領域を形成する。血管外遊出もこの応答を伴う場合が多い。同様に、過剰血管透過性亢進が、重要な組織および臓器（例：肺および腎臓）での経内皮での通常の分子交換を障害することで、巨大分子の遊出および沈着を引き起こす可能性がある。後の血管新生プロセスを促進すると考えられているＫＤＲ刺激に対するこの急性応答後、ＫＤＲチロシンキナーゼ刺激延長によって、血管内皮細胞の増殖および走化性ならびに新血管の形成を生じる。活性化リガンド産生を遮断することで、活性化リガンドのＫＤＲチロシンキナーゼ受容体への結合を遮断することで、受容体二量化およびリン酸基転移を防止することで、ＫＤＲチロシンキナーゼの酵素活性を阻害することで（その酵素のリン酸化機能の阻害）、あるいはそれの下流信号伝達（Ｄ． Ｍｕｋｈｏｐｅｄｈｙａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５８： １２７８−１２８４ （１９９８）およびそれに記載の参考文献）を中断する他の何らかの機序によって、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害することで、浸透性亢進、ならびに関連する遊出、その後の浮腫形成および基質沈着および血管新生応答を阻害および低減することができる。
【００７８】
本発明の好ましい化合物の１群は、Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼ活性をほとんど阻害することなく、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害する特性を有する（Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ−１チロシンキナーゼとも称される）。ＫＤＲチロシンキナーゼおよびＦｌｔ−１チロシンキナーゼのいずれも、それぞれＫＤＲチロシンキナーゼ受容体およびＦｌｔ−１チロシンキナーゼ受容体へのＶＥＧＦ結合によって活性化される。Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼ活性は内皮維持および血管機能における有用な事象に介在し得ることから、その酵素活性の阻害によって、毒性効果または有害効果が生じる場合がある。最低限でもそのような阻害は、血管新生応答、血管透過性亢進誘発および浮腫形成の遮断には必要ないことから、それは対象者にとっては無駄かつ無用である。本発明のある種の好ましい化合物は、それがリガンドを活性化することで活性化される一つのＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ（ＫＤＲ）の活性を阻害するが、やはりある種の活性化リガンドによって活性化されるＦｌｔ−１などの他の受容体チロシンキナーゼを阻害しないことから独特のものである。従って、本発明の好ましい化合物は、それのチロシンキナーゼ阻害活性において選択的である。
【００７９】
本発明の化合物は、潰瘍−細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎の治療においても有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、外傷、放射線照射、卒中、子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、全身性紅斑、サルコイドーシス、関節滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球性貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、粘度亢進症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ症候群、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性関節リウマチおよび骨関節炎後の単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染およびトキソプラズマ症などのウィルス感染において、望ましくない血管新生、浮腫または間質沈着が起こる状態の治療においても有用である。
【００８１】
本発明の化合物はまた、網膜症および黄斑変性以外に、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球新血管疾患、強膜炎、放射状角膜切開術、ブドウ膜炎、ガラス体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー処置後合併症、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼球状態の治療においても有用である。
【００８２】
本発明の化合物はさらに、アテローム性動脈硬化、再狭窄、血管閉塞および頚動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。
【００８３】
本発明の化合物はさらに、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、白血病およびリンパ腫などの造血性悪性腫瘍、腫瘍誘発胸膜もしくは心膜浸出ならびに悪性腹水症などの癌関連の適応症治療においても有用である。
【００８４】
本発明の化合物はさらに、緑内障、糖尿病性網膜症および微小血管症などの糖尿病性状態の治療において有用である。
【００８５】
上記の障害には、ＶＥＧＦ受容体（例：ＫＤＲおよびＦｌｔ−１）が関与する蛋白チロシンキナーゼ活性がかなり介在している。それらの受容体チロシンキナーゼの活性を阻害することで、疾患状態の血管新生要素がかなり低減されることから、上記の障害の進行が阻害される。特異的チロシンキナーゼに対する選択性による本発明の化合物の作用により、選択性の低いチロシンキナーゼ阻害薬を用いた場合に起こると考えられる副作用が低減される。
【００８６】
別の態様において本発明は、医薬品、特に例えばチロシンキナーゼ活性、セリンキナーゼ活性およびトレオニンキナーゼ活性などの蛋白キナーゼ活性の阻害薬として使用される、上記で最初に定義の式Ｉの化合物（但し書き部分を含む）を提供する。さらに別の態様において本発明は、蛋白キナーゼ活性阻害で使用される医薬品の製造における上記で最初に定義の式Ｉの化合物（但し書き部分を含む）の使用を提供する。
【００８７】
本発明において、以下の定義を適用する。
【００８８】
「製薬上許容される塩」とは、遊離塩基の生理的有効性および特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸またはスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。
【００８９】
「アルキル」とは、炭素数１〜４の直鎖および分岐の基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。
【００９０】
「アルコキシ」とは、「Ｏ−アルキル」基であって、「アルキル」が上記で定義の通りであるものを指す。
【００９１】
医薬製剤
本発明の化合物は、血管透過性亢進、浮腫および関連疾患を治療または回復させるような量で、それら自体で、または適する担体もしくは賦形剤（複数を含む）と混合した医薬組成物で、ヒトの患者に投与することができる。これらの化合物の混合物は、単なる混合物として患者に投与することもできるし、または適切に処方された医薬組成物で患者に投与することもできる。治療上有効な量は、さらに、不適切な血管新生、過増殖性疾患の進行、浮腫、ＶＥＧＦ関連透過性亢進および／またはＶＥＧＦ関連低血圧症を予防または弱毒化させるために足る化合物（一つまたは複数）の量を指す。本出願の化合物の処方および投与に関する技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，最新版の中で見出すことができる。
【００９２】
投与経路
適する投与経路は、例えば、経口投与、点眼投与、直腸内投与、筋肉内投与、経粘膜投与、局所投与または腸管内投与；筋肉注射、皮下注射、骨髄注射、ならびにクモ膜下注射、直接脳室内注射、静脈内注射、腹膜内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む非経口送達が挙げられる。
【００９３】
あるいは、全身的にではなく、局所的に、例えば、浮腫部位に直接化合物を注射することによって、多くの場合、デポー製剤または持効性製剤で化合物を投与することができる。
【００９４】
さらに、所期の薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異性抗体でコーティングしたリポソームで、薬物を投与することができる。
【００９５】
組成物／処方
本発明の医薬組成物は、それら自体、既知の方法で、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣丸の製造、研和、乳化、カプセル化、取込みまたは凍結乾燥法の手段によって製造することができる。
【００９６】
従って、本発明に従って使用するための医薬組成物は、有効成分の製剤への加工を助長する、製薬上用いることができる、賦形剤および添加剤を含む生理学上許容され得る単体を一つ以上用いて、通常の方法で処方することができる。適正な処方は、選択される投与経路に依存する。
【００９７】
注射用に、本発明の薬剤は、水溶液に、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合し得る緩衝液に処方することができる。経粘膜投与用には、透過すべき障害に対して適切な浸透剤を処方に用いる。こうした浸透剤は、当該技術分野において一般に知られている。
【００９８】
経口投与用に、本化合物は、活性化合物を当該技術分野においてよく知られている製薬上許容され得る担体と混合することによって、容易に処方することができる。こうした担体によって、本発明の化合物は、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、ピル、糖衣丸、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方することができる。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、任意に、得られた混合物を摩砕して、所望とあらば適する添加剤を添加した後に、顆粒混合物を加工して、タブレットまたは糖衣丸コアを得ることによって、得ることができる。適する賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤である。所望とあらば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【００９９】
糖衣丸コアには適するコーティングが施される。このために、濃縮した糖溶液を用いることができ、こうした溶液は、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適する有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。異なる組合せの活性化合部の量を特定または特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣丸のコーティングに添加することができる。
【０１００】
経口使用することができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで造られた軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤との混合物で有効成分を含むことができる。軟質カプセルでは、有効成分は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適する液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を追加してもよい。経口投与用のすべての処方は、こうした投与に適する用量であるべきである。
【０１０１】
口腔内投与用に、本組成物は、通常の方法で処方される錠剤またはトローチという形を取ることができる。
【０１０２】
吸入による投与用に、本発明に従って使用するための化合物は、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適するガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエーロゾルスプレー押出しの形態で、便利に配給される。加圧エーロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を配給するように数値を設けることによって測定することができる。吸入器または注入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよび薬包は、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適する粉体基剤の粉体混合物を含むように処方することができる。
【０１０３】
本化合物は、注射、例えば、大量注射または連続注入による非経口投与用のために処方することができる。注射用の処方は、保存薬が添加された単位剤形、例えば、アンプルまたは複数量用容器で、提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方用薬剤を含有することができる。
【０１０４】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液を適する油性注射用懸濁液として調製することができる。適する凍結乾燥溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘度を上げる物質を含有することができる。任意に、懸濁液は、適する安定剤、または化合物の溶解度を上げて、製剤を高濃縮溶液にすることができる薬剤を含有することもできる。
【０１０５】
あるいは、有効成分は、使用前に、適するビヒクル、例えば、ピロゲンを含まない滅菌水を用いて構成するための粉末形であることができる。
【０１０６】
本化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方することもできる。
【０１０７】
前記処方に加えて、本化合物は、デポー製剤として処方することもできる。こうした長時間作用性の製剤は、移植によって（例えば、皮下もしくは筋肉内に、または筋肉内注射によって）投与することができる。従って、例えば、本化合物は、適する高分子量または疎水性材料（例えば、許容され得る油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて処方することもできるし、あるいはわずかに可溶性の誘導体、例えば、わずかに可溶性の塩として処方することもできる。
【０１０８】
本発明の疎水性化合物のための製剤用担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水性相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、無水エタノール中の体積に対しての構成で、３重量％のベンジルアルコール、８重量％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５重量％のポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％のデキストロースで１：１希釈されたＶＰＤから成る。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、それ自体が全身投与時に生じる毒性が低い。本来、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性特性を壊すことなく相当変化させることができる。さらに、共溶媒成分それ自体を変えることができる：例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を用いることができ；ポリエチレングリコールの画分サイズを変えることができ；ポリエチレングリコールの代わりに、他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを用いることができ；およびデキストロースの代わりに他の糖または多糖類を用いることができる。
【０１０９】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物用の送達ビヒクルまたは担体のよく知られている例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶媒を用いることもできるが、通常、より大きな毒性という犠牲をはらう。さらに、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過性材料などの持効性系を用いて送達することができる。多様な持効性材料が確立されており、当業者にはよく知られている。持効性カプセルは、それらの化学的性質に依存して数週間から１００日を越えるまで化合物を放出することができる。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質を安定させるためのさらなる戦略を用いることができる。
【０１１０】
医薬組成物は、適する固体またはゲル相担体または賦形剤を含むこともできる。こうした担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多様な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１１】
本発明の多数の有機分子化合物は、製薬上適合可能な対イオンを有する塩として提供することができる。製薬上適合可能な塩は、塩酸塩、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸などを含む（しかし、それらには限定されない）多くの酸を用いて生成することができる。塩は、対応する遊離塩基の形態より多く水性溶媒または他のプロトン性溶媒に溶解する傾向がある。
【０１１２】
有効な用量
本発明での使用に適する医薬組成物には、有効成分をその所期の目的を達成するために有効な量で含有する組成物が挙げられる。さらに具体的には、治療上有効な量とは、治療を受ける患者の既存の症状の発達を妨げるかまたは緩和するために有効な量を意味する。有効量の決定は、十分、当業者の能力の範囲内である。
【０１１３】
本発明の方法に使用されるあらゆる化合物について、治療上有効な量は、最初に、細胞検定から概算することができる。例えば、ある用量を細胞モデルおよび動物モデルで処方して、細胞検定で測定されるようなＩＣ５０（すなわち、所定のプロテインキナーゼ活性の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成することができる。場合によっては、こうした測定によって化合物に対する血漿タンパク質の結合作用を概算するため、３〜５％の血清アルブミンが存在する状態でＩＣ５０を測定することが適している。こうした情報を用いて、ヒトに有用な量をより正確に決定することができる。さらに、全身投与に最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで、無傷細胞内でシグナルを発するプロテインキナーゼを有効に阻害する。
【０１１４】
治療上有効な量は、患者の症状を回復させる化合物の量を指す。こうした化合物の毒性および治療上の有効性は、例えば、最大耐量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答に有効な量）を測定するための、細胞培養または実験動物における標準薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比が治療指数（治療インデックス）であり、ＭＴＤとＥＤ５０の間の比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養分析および動物研究から得られたデータは、ヒトに用いるための用量範囲を処方するために用いることができる。こうした化合物の用量は、好ましくは、毒性を殆どまたはまったく伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。用量は、用いられる投薬形態および用いられる投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。正確な処方、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して、個々の医師が選択できる。（例えば、Ｆｉｎｇｅｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（治療の薬理学的基礎）」における第１章１頁を参照のこと。）発症の治療において、急速な応答を得るために、ＭＴＤに近い急性ボーラス剤または輸液の投与を必要とすることもある。
【０１１５】
投薬の量および間隔は、キナーゼ修飾作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために足る活性部分の血漿レベルをもたらすように、個々に調節することができる。ＭＥＣは、化合物ごとに変化するであろうが、インヴィトロでのデータから概算することができる（例えば、本明細書中に記載の検定を用いて、プロテインンキナーゼの５０〜９０％の阻害を達成するために必要な濃度）。ＭＥＣを達成するために必要な用量は、個々の特性および投与経路に依存するであろう。しかし、ＰＨＬＣ分析または生物学的試験を用いて、血漿濃度を決定することができる。
【０１１６】
投薬の間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は、症状の望ましい回復が達成されるまで、その時点の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間について、血漿レベルをＭＥＣより上に維持する養生法を用いて、投与すべきである。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度が、血漿濃度に関係しないこともある。
【０１１７】
投与される組成物の量は、勿論、治療を受ける患者、患者の体重、病気の重さ、投与の方法、および処方する医師の判断に依存するであろう。
【０１１８】
包装
所望とあらば、組成物は、有効成分を含有する単位剤形を一つ以上収容することができるパックまたはディスペンサー装置内にて提供することができる。例えば、ブリスターパックなどのパックは、金属またはプラスチック箔を備えることができる。パックまたはディスペンサー装置は、投与についてのインストラクションを同伴することができる。適合可能な製剤用担体中で処方された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適する容器に入れて、指示された状態の治療についてのラベルを付けてもよい。
【０１１９】
処方によっては、本発明の化合物を、例えば、流体エネルギーミリングによって得られるような非常に小さいサイズの粒子の形で用いることが有益なこともある。
【０１２０】
本発明の組成物では、所望とあらば、活性化合物が他の適合可能な薬理学的有効成分を伴うことができる。例えば、本発明の化合物は、ＶＥＧＦの生産を抑制もしくは防止する、ＶＥＧＦに対する細胞内応答を減弱する、細胞内シグナル変換を阻害する、血管透過性亢進を抑制する、炎症を軽減する、または浮腫の形成もしくは血管新生を抑制もしくは防止する一つ以上の追加の薬剤を併用して投与することができる。本発明の化合物は、いずれの投与コースが適切であろうと、追加の薬剤の前に、後で、または同時に投与することができる。追加の薬剤には、抗浮腫ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ１剤、抗ヒスタミン剤、ＲＡＦ拮抗薬、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯシンターゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤およびＰＩ３キナーゼ阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物および追加の薬剤は、付加的に、または相乗的に作用する。従って、血管透過性亢進を抑制する、および／または浮腫の形成を抑制する物質のこうした組合せで投与することによって、いずれかの物質を単独で投与するより大きく、過増殖性疾患、脈管形成、血管透過性亢進または浮腫の有害作用を軽減させることができる。悪性疾患の治療では、抗増殖性または細胞障害性化学療法または放射線を併用することが予想される。
【０１２１】
本発明は、医薬品としての式Ｉの化合物の使用も含む。
【０１２２】
キナーゼのＳｒｃおよびＳｙｋ系列は、免疫機能の調節において重要な役割を果たす。Ｓｒｃ系列には、現在、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、およびＢｌｋが含まれる。Ｓｙｋ系統は、現在、ＺａｐおよびＳｋｙのみが含まれると考えられている。キナーゼのヤーヌス系統は、成長因子および多数の受容体を通したプロ−炎症サイトカインシグナルの変換に関わる。キナーゼのＴｅｃ系統のメンバーであるＢＫＴおよびＩＴＫは、免疫学的にあまりよく理解されていない役割を果たすが、阻害剤によってそれらの修飾が治療上有益であると証明することができる。キナーゼＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩＫ、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、重要なプロ−炎症サイトカイン、ＴＮＦおよびＩＬ−１のためのシグナル変換経路に関わる。一つ以上のこれらのキナーゼを阻害するそれらの能力によって、式Ｉの化合物は、同種移植片の維持および自己免疫疾患の治療に有用な免疫調節薬として機能することができる。Ｔ細胞の活性化または炎症性プロセスの相乗作用を調節する能力によって、これらの化合物は、こうした自己免疫疾患を治療するために用いることができよう。実質臓器では宿主対移植片、または骨髄では移植片対宿主、いずれかの拒絶減少のために、移植は、現在利用可能な免疫抑制剤の毒性によって制限されており、改善された治療指数を有する効きめのある薬の恩恵を受けるであろう。遺伝子をターゲットにした実験は、骨吸収に応答する細胞である破骨細胞の生物学においてＳｒｃの本質的な役割を示した。式Ｉの化合物は、Ｓｒｃを調節する能力によって、骨粗しょう症、大理石骨病、パジェット病、腫瘍誘発性高カルシウム血症の治療、および骨転移の治療にも有用であることができる。
【０１２３】
多数のプロテインキナーゼが癌原遺伝子であると実証されている。染色体切断（染色体５におけるｌｔｋキナーゼ切断点での）、ＢＣＲ（フィラデルフィア染色体）を有するエルブ遺伝子の場合のような転座、ｃ−ＫｉｔまたはＥＧＦＲなどの場合における切断、または突然変異（例えば、Ｍｅｔ）によって、癌原遺伝子産物から腫瘍遺伝子産物に変化させる調節異常タンパク質が生産される。他の腫瘍では、腫瘍形成は、自己分泌またはパラ分泌配位子／成長因子受容体の相互作用が動因となる。ｓｒｃ系統のキナーゼのメンバーは、典型的に、下流のシグナル変換に関わり、その結果、腫瘍形成を強化し、それら自体が過発現または突然変異によって腫瘍形成性になり得る。これらのタンパク質のプロテインキナーゼ活性を阻害することによって、疾病プロセスを破壊することができる。血管再狭窄には、平滑筋および内皮細胞の増殖が促進される、ＦＧＦおよび／またはＰＤＧＦのプロセスが含まれる。ＦＧＦｒまたはＰＤＧＦｒキナーゼ活性を阻害することは、この現象を抑制するために効能がある戦略であり得る。従って、正常または異常なｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｆｍｓ、ｓｒｃ系統のメンバー、ＥＧＦｒ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、および他の受容体またはサイトソルチロシンキナーゼキナーゼのキナーゼ活性を阻害する式Ｉの化合物は、良性および腫瘍性の増殖性疾患の治療に価値があり得る。
【０１２４】
多くの病的状態（例えば、充実性一次腫瘍および転移、カポジ肉腫、リウマチ性関節炎、不適切な眼の血管新生による失明、乾癬およびアテローム性動脈硬化）において、疾病の進行は、持続的な脈管形成を条件とする。疾病組織または付随する炎症性細胞によって多くの場合生産されるポリペプチド成長因子、およびそれらの対応する内皮細胞特異性受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｔｉｅ−２／ＴｅｋおよびＴｉｅ）は、内皮細胞の成長、移動、構成、分化および必要な新しい機能的な脈管構造の確立の刺激に必須である。
【０１２５】
血管透過性亢進を媒介するＶＥＧＦの「血管透過性因子」活性の結果として、ＶＥＧＦＲキナーゼのＶＥＧＦ刺激は、腫瘍性腹水の生成、脳浮腫および肺浮腫、胸膜および心膜滲出、遅延性アレルギー反応、外傷後の組織の浮腫および器官の機能不全、熱傷、虚血、糖尿病合併症、子宮内膜症、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、心肺バイパス術後の関連低血圧および透過性亢進、および不適切な血管新生による緑内障または失明を導く眼の浮腫においても重要な役割を果たすと考えられる。ＶＥＧＦに加えて、最近特定されたＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄ、およびＨＩＶ−Ｔａｔタンパク質によっても、ＶＥＧＦＲキナーゼの刺激による血管過浸透性応答が生じ得る。
【０１２６】
Ｔｉｅ−２は、それらを補充、付着、調節および分化させる役割を果たすことができる選択集団の造血幹細胞内でも発現し（Ｂｌｏｏｄ　８９，４３１７−４３２６（１９９７））、このＴｉｅ−２発現集団は、循環脈管形成性内皮始原細胞としての役割を果たすことができる。従って、内皮細胞特異性キナーゼのキナーゼ活性を阻害することができる式Ｉに従う一定の薬剤は、これらの状況を含む疾病の進行を抑制することができる。
【０１２７】
式Ｉの化合物、またはそれらの塩、またはそれらを治療上有効な量含有する医薬組成物は、良性および腫瘍性の増殖性疾患および免疫系の疾患の治療に用いることができる。こうした疾病には、リウマチ性関節炎、甲状腺炎、１型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、重症筋無力症および全身性エリトマトーデスなどの自己免疫疾患；乾癬、臓器移植拒絶反応（例えば、腎臓の拒絶反応；移植片対宿主疾患）、良性および腫瘍性の増殖性疾患、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸癌および造血細胞（白血病およびリンパ腫）などのヒトの癌、ならびに不適切な脈管形成を含む疾病、例えば、糖尿病性網膜症、年齢による黄斑変性のための脈絡膜血管新生およびヒトの幼児性血管種が挙げられる。加えて、こうした阻害剤は、例えば、黄斑浮腫、脳浮腫を含むＶＥＧＦ媒介浮腫、腹水、滲出および滲出液、ならびに成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）に関わる疾病の治療に有用であり得る。
【０１２８】
本発明の化合物は、上記疾病の予防に有用であり得る。
【０１２９】
本発明のさらにもう一つの側面は、哺乳類、特にヒトの血管透過性亢進、脈管形成依存性疾患、増殖性疾患および／または免疫系の疾患を治療するための医薬品の製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１３０】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物をその必要がある哺乳類、特にヒトに投与することを含む、血管透過性亢進、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の疾患を治療する方法も提供する。
【０１３１】
これらのプロテインキナーゼを阻害する化合物のインヴィトロでの効力は、以下に詳述する手順によって測定することができる。
【０１３２】
化合物の効力は、対照と比較した試験化合物による外来性基質のホスホリル化の抑制量によって決定することができる（Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．３７３：５３６−５３９）。
【０１３３】
バキュロウイルス系を用いるＫＤＲチロシンキナーゼの生産
ＨＵＶＥＣ細胞から分離したｃＤＮＡを用いて、ＰＣＲによってヒトＫＤＲ細胞内領域（ａａ７８９−１３５４）についてのコード配列を発生させた。ポリＨｉｓ６配列もこのタンパク質のＮ末端に導入した。この断片をトランスフェクションベクターｐＶＬ１３９２のＸｂａ　１およびＮｏｔ　１部位にクローニングした。ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ　トランスフェクション試薬（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を用いる共トランスフェクションによって、組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を発生させた。組換えＢＶをプラーク精製し、ウエスタン分析によって確認した。タンパク質生産については、ＳＦ−９細胞を２×１０６／ｍＬのＳＦ−９００−ＩＩ媒質中で成長させて、細胞１個あたり０．５のプラーク形成単位（ＭＯＩ）で感染させた。感染の４８時間後に細胞を回収した。
【０１３４】
ＫＤＲの増殖
１Ｌの細胞培養からの細胞ペレットに５０ｍＬのＴｒｉｔｏｎＸ−１００溶解緩衝液（ｐＨ８のトリス　２０ｍＭ；ＮａＣｌ　１３７ｍＬ；グリセロール　１０％；Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００　１％；ＰＭＳＦ　１ｍＭ；アプロチニン　１０μｇ／ｍＬ；ロイペプチン　１μｇ／ｍＬ）を添加することによって、（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９−１３５４）を発現するＳＦ−９細胞を溶解した。溶解物を４℃で３０分間、Ｓｏｒｖａｌ　ＳＳ−３４ローターにおいて１９，０００ｒｐｍで遠心分離した。ｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ　５０ｍＭとＮａＣｌ　０．３Ｍで平衡させた５ｍＬのＮｉＣｌ２キレートセファロースカラムにこの細胞溶解物を付した。０．２５Ｍのイミダゾールを含有する同じ緩衝剤を用いてＫＤＲを抽出した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびキナーゼ活性を測定するＥＬＩＳＡ検査法（下記）を用いてカラムの画分を分析した。精製したＫＤＲをｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ　２５ｍＭ、ＮａＣｌ　２５ｍＭ、ＤＴＴ　５ｍＭの緩衝剤に交換して、−８０℃で保管した。
【０１３５】
ヒトＴｉｅ−２キナーゼの生産および精製
テンプレートとしてヒトの胎盤から分離したｃＤＮＡを用いて、ＰＣＲによってヒトＴｉｅ−２細胞内領域（ａａ７７５−１１２４）についてのコード配列を発生させた。ポリＨｉｓ６配列をＮ末端に導入し、この構成体をトランスフェクションベクターｐＶＬ１９３９のＸｂａ　１およびＮｏｔ　１部位にクローニングした。ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ　トランスフェクション試薬（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を用いて、共トランスフェクションによって組換えＢＶを発生させた。組換えＢＶをプラーク精製し、ウエスタン分析によって確認した。タンパク質の生産については、ＳＦ−９昆虫細胞を２×１０６／ｍＬのＳＦ−９００−ＩＩ媒質中で成長させて、０．５のＭＯＩで感染させた。スクリーニングで用いたＨｉｓ標的キナーゼの精製は、ＫＤＲについて記載したものと類似したものだった。
【０１３６】
ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの生産および精製
バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒ　Ｍｉｎｇｅｎ，Ｌｏｓ　Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）を用いた。ポリＨｉｓ６をコードするヌクレオチド配列は、ヒトＦｌｔ−１（アミノ酸７８６−１３３８）の全細胞内キナーゼ領域をコードするヌクレオチド領域に対して５’に配置した。ＨＵＶＥＣ細胞から分離したｃＤＮＡライブラリを用いて、ＰＣＲによってキナーゼ領域をコードするヌクレオチド配列を発生させた。ヒスチジン残基は、ＫＤＲおよびＺＡＰ７０についてのものと同様にたんぱく質の親和精製が可能であった。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５多重度で感染させ、感染の４８時間後に回収した。
【０１３７】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ源
ＥＧＦＲは、Ｓｉｇｍａ（Ｃａｔ＃Ｅ−３６４１；５００単位／５０μＬ）から購入し、ＥＧＦ配位子は、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｃａｔ＃ＰＦ０１１−１００）から入手した。
【０１３８】
ＺＡＰ７０の発現
用いたバキュロウイルス発現ベクターは、ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌｏｓ　Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａ）であった。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６　ＬＶＰＲ９Ｓをコードするヌクレオチド配列を、ＺＡＰ７０（アミノ酸１−６１９）全体をコードする領域に対して５’に配置した。Ｊｕｒｋａｔ不死化Ｔ細胞から分離したｃＤＮＡライブラリを用いて、ＰＣＲによってＺＡＰ７０コード領域をコードするヌクレオチド配列を発生させた。ヒスチジン残基は、タンパク質の親和精製が可能であった（下記参照）。ＬＶＰＲ９Ｓブリッジは、トロンビンによるタンパク質分解についての認識配列を構成し、これによって、酵素から親和標識を除去することができる。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５の多重度で感染させ、感染の４８時間後に回収した。
【０１３９】
ＺＡＰ７０の抽出および精製
ｐＨ８．０のトリス　２０ｍＭ、ＮａＣｌ　１３７ｍＭ、グリセロール　１０％、Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００　１％、ＰＭＳＦ　１ｍＭ、ロイペプチン　１μｇ／ｍＬ、アプロチニン　１０μｇ／ｍＬおよびオルトバナジン酸ナトリウム　１ｍＭから成る緩衝液にＳＦ−９細胞を溶解した。ｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ　５０ｍＭ、ＮａＣｌ　０．３Ｍで平衡させたキレートセファロース　ＨｉＴｒａｐカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に可溶性溶解物を付した。融合タンパク質をイミダゾール　２５０ｍＭで溶離した。ｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ　５０ｍＭ、ＮａＣｌ　５０ｍＭおよびＤＴＴ　５ｍＭを含有する緩衝液中でこの酵素を保管した。
【０１４０】
Ｌｃｋ源
ＬｃｋまたはＬｃｋの切断形は、購入してもよいし（例えば、Ｕｐｓｔａｔｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｃ．（Ｓａｒａｎａｃ　Ｌａｋｅ，Ｎ．Ｙ．）およびＳａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ，Ｃａ）から）、または通常の方法を用いて既知の天然または組換え源から精製してもよい。
【０１４１】
Ｃｄｃ２源
ヒト組換え酵素および検定用緩衝液は、購入してもよいし（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｌｙ，ＭＡ．ＵＳＡ）、または通常の方法を用いて既知の天然または組換え源から精製してもよい。
【０１４２】
Ｃｄｃ２検定
用いたプロトコルは、購入した試薬と共に提供されたものに少し修正を加えたものだった。簡単に言えば、新しいＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍＬ）３００μＭおよびヒストンタイプＩＩＩｓｓ　３０μｇ／ｍＬ最終濃度を追加した、ｐＨ７．５のトリス　５０ｍＭ、ＮａＣｌ　１００ｍＭ、ＥＧＴＡ　１ｍＭ、ＤＴＴ　２ｍＭ、ブリッジ　０．０１％、ＤＭＳＯ　５％およびＭｇＣｌ２　１０ｍＭから成る緩衝液（市販緩衝液）中で反応を行った。酵素単位を含有する８０μＬの反応量を、阻害剤が存在する状態または不在の状態で、２０分間、２５℃でランした。１０％の酢酸　１２０μＬを添加することによって、反応を停止させた。ホスホセルロース紙を用いて混合物をスポッティングすることによって、基質を組み込まれていない標識から分離し、その後、各々リン酸７５ｍＭを用いる５分間の洗浄を３回行った。液体閃光物質が存在する状態でベータカウンターによってカウントを測定した。
【０１４３】
本発明の一定の化合物は、５０μＭより低い濃度でｃｄｃ２を有意に阻害する。
【０１４４】
ＰＫＣキナーゼ源
ＰＫＣの触媒サブユニットは、購入することができる（Ｃａｌｉｂｉｏｃｈｅｍ）。
【０１４５】
ＰＫＣキナーゼ検定
公表されている手順（Ｙａｓｕｄａ，Ｉ．，Ｋｉｒｓｈｉｍｏｔｏ，Ａ．，Ｔａｎａｋａ，Ｓ．，Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．，Ｓａｋｕｒａｉ，Ａ．，Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　３：１６６，１２２０−１２２７（１９９０））に従う放射性キナーゼ測定を用いた。簡単に言えば、ｐＨ７．５のトリス−ＨＣｌ　５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２　１０ｍＭ、ＤＴＴ　２ｍＭ、ＥＧＴＡ　１ｍＭ、ＡＴＰ　１００μＭ、ペプチド　８μＭ、ＤＭＳＯ　５％および３３Ｐ　ＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）から成るキナーゼ緩衝液中ですべての反応を行った。化合物および酵素を反応容器内で混合し、ＡＴＰと基質の混合物を添加することによって反応を開始させた。停止緩衝液（リン酸　７５ｍＭ中５ｍＭのＡＴＰ）１０μＬを添加することによって反応を停止させた後、混合物の一部をホスホセルロースフィルタを用いてスポッティングした。スポッティングしたサンプルを室温で、５〜１５分間、リン酸７５ｍＭ中で３回洗浄した。放射標識の組込みは、液体シンチレーションカウンターによって定量した。
【０１４６】
Ｅｒｋ２酵素源
組換えマウス酵素および検定用緩衝液は、購入してもよいし（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ　ＭＡ．ＵＳＡ）、または通常の方法を用いて既知の天然または組換え源から精製してもよい。
【０１４７】
Ｅｒｋ２酵素検定
簡単に言えば、供給業者によって推奨された条件のもとで、新しいＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍＬ）１００μＭおよびミエリン塩基性タンパク質　３０μｇ／ｍＬを追加した、ｐＨ７．５のトリス　５０ｍＭ、ＥＧＴＡ　１ｍＭ、ＤＴＴ　２ｍＭ、ブリッジ　０．０１％、ＤＭＳＯ　５％およびＭｇＣｌ２　１０ｍＭから成る緩衝液（市販緩衝液）中で反応を行った。反応量および組み込まれた放射活性を検定する方法は、ＰＫＣ検定のために記載したとおりであった（上記参照）。
【０１４８】
ＰＴＫについての酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）
酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）を用いて、チロシンキナーゼ活性の存在を検出し、測定した。ＥＬＩＳＡは、例えば、Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第二版，ＲｏｓｅおよびＦｒｉｅｄｍａｎ編集、３５９〜３７１頁，Ａｍ．Ｓｏｃ．ｏｆ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．における、Ｖｏｌｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，１９８０，「Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ（酵素結合免疫吸着検査法）」に記載されている既知のプロトコルに従って行った。
【０１４９】
開示されているプロトコルは、特定のＰＴＫに関する活性を測定するために採用した。例えば、ＥＬＩＳＡ実験を行うために好ましいプロトコルを以下に提供する。受容体ＰＴＫ系列の他のメンバー、ならびに非受容体チロシンキナーゼについての化合物の活性を測定するためにこれらのプロトコルを採用することは、十分、当業者の能力の範囲内である。阻害剤の選択性を決定するために、検定において、汎用ＰＴＫ基質（例えば、ＭＷ２０，０００〜５０，０００のポリ（Ｇｌｕ４　Ｔｙｒ）のランダムコポリマー）を、見かけのＫｍの約２倍の濃度で、ＡＴＰ（典型的には、５μＭ）と共に用いる。
【０１５０】
以下の手順を用いて、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲおよびＺＡＰ７０チロシンキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害作用を検定した：
【０１５１】
緩衝液および溶液：
ＰＧＴ：　ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１
−２０℃で粉体を保管する。粉体をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解して、５０ｍｇ／ｍＬ溶液にする。アリクォット　１ｍＬを−２０℃で保管する。プレートを製造したら、Ｇｉｂｃｏ　ＰＢＳ中で２５０μｇ／ｍＬに希釈する。
【０１５２】
反応緩衝液：　Ｈｅｐｅｓ　１００ｍＭ、ＭｇＣｌ２　２０ｍＭ、ＭｎＣｌ２　４ｍＭ、ＤＴＴ　５ｍＭ、ＢＳＡ　０．０２％、ｐＨ７．１０のＮａＶＯ４　２００μＭ
ＡＴＰ：　１００ｍＭのアリクォットを−２０℃で保管する。水中で２０μＭに希釈する。
【０１５３】
洗浄緩衝液：　Ｔｗｅｅｎ　２０を０．１％含むＰＢＳ
抗体希釈緩衝液：　ＰＢＳ中０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
ＴＭＢ基質：　使用直前に、ＴＭＢ基質と過酸化物溶液を９：１で混合するか、ＮｅｏｇｅｎからのＫ−Ｂｌｕｅ基質を用いる
停止溶液：　１Ｍのリン酸
【０１５４】
手順
１．プレート調製：
ＰＢＳ中でＰＧＴ株（５０ｍｇ／ｍＬ、冷凍）を２５０μｇ／ｍＬに希釈する。クローニング用改造平底高親和性ＥＬＩＳＡプレート（クローニング＃２５８０５−９６）のウエル１個につき１２５μＬを添加する。１２５μＬのＰＢＳを盲験用のウエルに添加する。シールテープで覆って、一晩、３７℃でインキュベートする。２５０μＬの洗浄緩衝液で１回洗浄し、約２時間、３７℃の乾燥インキュベーター内で乾燥させる。使用するまで、被覆プレートを４℃でシールバッグ内に保管する。
【０１５５】
２．チロシンキナーゼ反応：
２０％のＤＭＳＯ水溶液中、４つの濃度で阻害剤溶液を調製する。
【０１５６】
反応用緩衝液の調製
反応中、５０μＬ中に所望の単位があるように、例えば、ＫＤＲでは、ウェル１個につき全５０ｎｇに対して１ｎｇ／μＬにするように、酵素溶液を調製する。氷上で保管する。
４つのＡＴＰ溶液を水中１００ｍＭの株から２０μＭにする。氷上で保管する。
ウエル１個につき５０μＬの酵素溶液を添加する（特定のキナーゼ活性に依存するが、典型的には５〜５０ｎｇ酵素／ウエル）。
２５μＬの４つの阻害剤を添加する。
阻害剤を検定するために、２５μＬの４つのＡＴＰを添加する。
１０分間、室温で、インキュベートする。
１ウエルにつき５０μＬの０．０５Ｎ　ＨＣｌを添加することによって、反応を停止させる。
プレートを洗浄する。
＊＊反応についての最終濃度：　ＡＴＰ　５μＭ、ＤＭＳＯ　５％
【０１５７】
３．抗体結合
ＰＹ２０−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）抗体（ホスホチロシン抗体）のアリクォット　１ｍｇ／ｍＬを、２段希釈法（１００倍、次いで２００倍）によって、ＰＢＳ中０．１％のＢＳＡ中、５０ｎｇ／ｍＬに希釈する。
ウエル１個につき１００μＬのＡｂを添加する。１時間、室温でインキュベートする。１持間、４℃でインキュベートする。
プレートを４回、洗浄する。
【０１５８】
４．着色反応
ＴＭＢ基質を調製し、ウエル１個につき１００μＬを添加する。
０．６に達するまで、６５０ｎｍでＯＤをモニターする。
１Ｍのリン酸で停止させる。プレートリーダー上で振盪する。
４５０ｎｍで直ちにＯＤを読む。
【０１５９】
任意のインキュベーション時間および酵素反応条件は、酵素の調製とわずかに異なるので、経験に基づいてロットごとに決定する。
【０１６０】
Ｌｃｋについて、用いた反応緩衝液は、類似の検定条件のもとで、ｐＨ６．５のＭＯＰＳＯ　１００ｍＭ、ＭｎＣｌ２　４ｍＭ、ＭｇＣｌ２　２０ｍＭ、ＤＴＴ　５ｍＭ、ＢＳＡ　０．２％、ＮａＶＯ４　２００ｍＭであった。
【０１６１】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物によって阻害することができる、本明細書中で言及していないものを含む特定されているプロテインキナーゼとまだ特定されていないプロテインキナーゼの両方に関わる疾病の治療に、治療上の有用性を有し得る。本明細書中で例示するすべての化合物は、５０マイクロモル以下の濃度でＫＤＲキナーゼを有意に阻害する。本発明の一部の化合物は、５０マイクロモル以下の濃度でｌｃｋなどの他のＰＴＫも有意に阻害する。
【０１６２】
Ｔ細胞活性化のための試験管内モデル
マイトジェンまたは抗原による活性化の時、Ｔ細胞は、ＩＬ−２、すなわちこれらのその後の増殖段階を支える成長因子を分泌するようにさせられる。したがって一次Ｔ細胞または適切なＴ細胞系からのＩＬ−２生産、あるいは一次Ｔ細胞または適切なＴ細胞の細胞増殖を、Ｔ細胞活性化の代理として測定することができる。これらのアッセイのどちらも、文献に十分に記載されており、これらのパラメーターについても十分な文献がある（「免疫学における現在通用しているプロトコール（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」、第２巻、７．１０．１−７．１１．２）。
【０１６３】
簡単に言えば、Ｔ細胞は、同種異系刺激物質（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）細胞との共培養（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ）によって活性化されうる。これは、一方向混合リンパ球反応と呼ばれている方法である。応答物質（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）および刺激物質末梢血単核細胞は、フィコール−ハイパック（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）勾配（ファーマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））によって製造業者の指示にしたがって精製される。刺激物質細胞はマイトマイシンＣ（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））での処理またはガンマ放射によって有糸***的（ｍｉｔｏｔｉｃａｌｌｙ）に不活性化される。応答物質および刺激物質細胞は、テスト化合物の存在下または不存在下に２対１の比で共培養される。一般的には１０５応答物質が、５×１０４刺激物質と混合され、Ｕ底ミクロ滴定プレート（コスター・サイエンティフィック社（Ｃｏｓｔａｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））において培養される（ｐｌａｔｅｄ）（２００μｌ容積）。これらの細胞は、熱不活性化胎児ウシ血清（ハイクローン・ラボラトリーズ社（Ｈｙｃｌｏｎｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））か、あるいは男性ドナーからのプールされたヒトＡＢ血清のどちらか、５×１０５Ｍ２−メルカプトエタノール、および０．５％ＤＭＳＯが補足されたＲＰＭＩ１６４０中で培養される。これらの培養物は、収集の１日前に（一般的には３日目）に０．５μＣｉの３Ｈチミジン（アマーシャム社（Ａｍｅｒｓｈａｍ））でパルスされる。これらの培養物は収集され（ベータプレートハーベスター、ワラック社（Ｗａｌｌａｃ））、同位体取込みが、液体シンチレーション（ベータプレート、ワラック社）によって評価される。
【０１６４】
この同じ細胞系は、ＩＬ−２生産の測定によるＴ細胞活性化の評価に用いられてもよい。培養開始の１８〜２４時間後、上澄み液が除去され、ＩＬ−２濃度が、ＥＬＩＳＡ（ＲおよびＤ系）によって製造業者の指示に従って測定される。
【０１６５】
Ｔ細胞活性化の生体内モデル
化合物の生体内での効力は、Ｔ細胞活性化を直接測定するために知られているか、あるいはＴ細胞がエフェクターであることが証明されている動物モデルにおいてテストすることができる。Ｔ細胞は、モノクローナル抗−ＣＤ３抗体（Ａｂ）とのＴ細胞受容体の一定部分の連結反応（ｌｉｇａｔｉｏｎ）によって生体内で活性化することができる。このモデルにおいて、ＢＡＬＢ／ｃマウスに、全採血の２時間前に腹膜内に１０μｇの抗−ＣＤ３Ａｂを与えた。テスト薬剤が与えられる動物は、抗−ＣＤ３Ａｂ投与の１時間前に、この化合物の単一用量で予備処理される。Ｔ細胞活性化の指標である、前炎症（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の血清レベルを、ＥＬＩＳＡによって測定する。同様なモデルが、特異的抗原、例えばカサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）での生体内Ｔ細胞初回感作、ついで同じ抗原での排液（ｄｒａｉｎｉｎｇ）リンパ節細胞の二次試験管内投与（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）を用いる。以前のようにサイトカイン生産の測定を利用して、培養された細胞の活性状態を評価する。簡単に言えば、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、０日目に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中に乳化された１００μｇＫＬＨで皮下的に免疫化する。動物は、免疫化の１日前、ついで免疫後の１日目、２日目、および３日目にこの化合物で予備処理される。排液リンパ節は４日目に収集され、これらの細胞は、組織培養培地（熱不活性化胎児ウシ血清（ハイクローン・ラボラトリーズ社）、５×１０−５Ｍ−メルカプトエタノール、および０．５％ＤＭＳＯが補足されたＲＰＭＩ１６４０）中で１ｍｌあたり６×１０６で２４時間と４８時間との両方の時間培養される。ついで培養上澄み液は、オートクリンＴ細胞成長因子インターロイキン−２（ＩＬ−２）および／またはＩＦＮ−γレベルについてＥＬＩＳＡによって評価される。
【０１６６】
リード化合物はまた、ヒトの病気の動物モデルにおいてもテストすることができる。これらの例は、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）である。ヒト多発性硬化症のいくつかの側面を模倣するＥＡＥモデルは、ラットおよびマウスの両方に記載されている（再調査されたＦＡＳＥＢ　Ｊ．５：２５６０−２５６６、１９９１；ネズミモデル：Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４（３）：２７８、１９８１；齧歯目モデル：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ　１４６（４）：１１６３−８、１９９１）。簡単に言えば、マウスまたはラットは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のエマルジョン、またはこれらの神経原性ペプチド誘導体、およびＣＦＡで免疫化される。急性疾患は、細菌毒素、例えばｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓｓｉｓの添加によって誘発することができる。再発性／弛張性疾患は、ＭＢＰ／ペプチド免疫化動物からのＴ細胞の養子免疫伝達によって誘発される。
【０１６７】
ＣＩＡは、ＩＩ型コラーゲンでの免疫化によってＤＢＡ／ｌマウスにおいて誘発することができる（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ：１４２（７）：２２３７−２２４３）。マウスは、抗原投与の１０日後に早くも関節炎の徴候を生じ、免疫化後の９０日間もの長期間評点されてもよい。ＥＡＥおよびＣＩＡモデルの両方において、化合物は、予防的にあるいは病気の開始時に投与されてもよい。効き目のある薬剤は、重症度および／または発病率を減少させるであろう。
【０１６８】
１つまたはそれ以上の血管形成受容体ＰＴＫを阻害するこの発明のいくつかの化合物、および／または炎症応答を媒介することに関わるタンパク質キナーゼ、例えばｌｃｋは、これらのモデルにおける重症度および発病率を減少させうる。
【０１６９】
同様に、皮膚（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏ．，１０：３３３−５８、１９９２；「移植（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）」：５７（１２）：１７０１−１７Ｄ６、１９９４において再調査されたもの）あるいは心臓（Ａｍ．Ｊ．Ａｎａｔ：１１３：２７３、１９６３）のマウス同種異系移植片モデルにおいても化合物をテストすることができる。簡単に言えば、十分な厚さの皮膚移植片が、Ｃ５７ＢＬ／６マウスからＢＡＬＢ／ｃマウスに移植される。これらの移植片は、６日目から始めて毎日、拒絶反応の証拠について調べられる。マウスの新生児の心臓移植モデルにおいて、新生児の心臓が、Ｃ５７ＢＬ／６マウスから大人のＣＢＡ／Ｊマウスの耳介という正常でない位置に移植される。心臓は、移植後４〜７日目に拍動を開始し、拒絶反応は、拍動の停止を調べるために解剖顕微鏡を用いて視覚的に評価されてもよい。
【０１７０】
細胞受容体ＰＴＫアッセイ
本発明の様々な化合物の、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２に対する活性および効果のレベルを決定するために、下記細胞アッセイが用いられた。特異的リガンド刺激を用いる同様な受容体ＰＴＫアッセイは、この技術でよく知られている技術を用いて、他のチロシンキナーゼのためのものと同じラインに沿って設計することができる。
【０１７１】
ウエスタンブロットによって測定された、ヒトのへそ静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＶＥＧＦ誘発ＫＤＲリン酸化。
【０１７２】
１．ＨＵＶＥＣ細胞（プールされたドナーからのもの）は、クロネティックス社（Ｃｏｎｅｔｉｃｓ）（カリフォルニア州サンディエゴ）から購入され、製造業者の指示にしたがって培養された。このアッセイには、初期の継代（３〜８）のみが用いられた。完全ＥＢＭ培地（クロネティックス社）を用いて、細胞は、１００ｍｍ皿（組織培養のためのファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）；ベクトン・ディッキンソン社（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）；英国プリマス）で培養された。
【０１７３】
２．化合物の阻害活性を評価するために、細胞はトリプシン処理され、０．５〜１．０×１０５細胞／容器で６容器クラスタープレート（コスター社；マサチューセッツ州ケンブリッジ）の各容器に接種された。
【０１７４】
３．接種の３〜４日後、プレートは９０〜１００％融合性であった。培地はすべての容器から除去され、細胞は５〜１０ｍｌのＰＢＳで濯ぎ洗いされ、サプリメントが添加されていない５ｍｌのＥＢＭベース培地で１８〜２４時間インキュベーションされた（すなわち血清飢餓）。
【０１７５】
４．連続希釈の阻害剤が、１ｍｌのＥＢＭ培地において（２５μＭ、５μＭ、または１μＭ最終濃度）細胞に添加され、３７℃で１時間インキュベーションされた。ついでヒト組換えＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｇシステムズ社）が、２ｍｌのＥＢＭ培地において最終濃度５０ｎｇ／ｍｌですべての容器に添加され、３７℃で１０分間インキュベーションされた。非処理またはＶＥＧＦのみで処理された対照細胞を用いて、バックグラウンドリン酸化およびＶＥＧＦによるリン酸化誘発を評価した。
【０１７６】
ついですべての容器は、１ｍＭナトリウムオルトバナデート（シグマ社）を含む５〜１０ｍｌの冷たいＰＢＳで濯ぎ洗いされ、細胞は溶解され、プロテアーゼ阻害剤（ＰＭＳＦ１ｍＭ、アプロチニン１μｇ／ｍｌ、ペプスタチン１μｇ／ｍｌ、ロイペプチン１μｇ／ｍｌ、バナジン酸ナトリウム１ｍＭ、フッ化ナトリウム１ｍＭ）および１μｇ／ｍｌのＤｎａｓｅを含む２００μｌのＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、０．２５％ナトリウムデオキシコレート、１ｍＭＥＤＴＡ）中でこすってなめらかにされた（ｓｃｒａｐｅｄ）（すべての化学薬品は、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル社からのものである）。ライゼートは、核を除去するために１４，０００ｒｐｍで３０分間スピンされた。
【０１７７】
ついで等量のタンパク質が、最低１時間、最大で一晩、冷（−２０℃）エタノール（２容）の添加によって沈殿された。ペレットが、５％β−メルカプトエタノールを含むラエムリ（Ｌａｅｍｌｉ）サンプル緩衝液（バイオラッド社（ＢｉｏＲａｄ）；カリフォルニア州ハーキュリーズ）中で再構成され、５分間沸騰させられた。タンパク質が、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法（６％、１．５ｍｍノベックス（Ｎｏｖｅｘ）、カリフォルニア州サンディエゴ）によって溶解され、ノベックス系を用いてニトロセルロース膜へ移し替えられた。ウシ血清アルブミン（３％）でのブロック後、タンパク質は、一晩、抗ＫＤＲポリクローナル抗体（Ｃ２０、サンタクルーズ・バイオテクノロジー社（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；カリフォルニア州サンタクルーズ）で、あるいは抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（４Ｇ１０、アップステイト・バイオテクノロジー社（Ｕｐｓｔａｔｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ニューヨーク州レイクプラシッド）で４℃で一晩プローブされた。ヤギ抗ウサギまたはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰ−共役Ｆ（ａｂ）２での１時間の洗浄およびインキュベーション後、発光化学ルミネセンス（ＥＣＬ）系（アマーシャム・ライフ・サイエンシーズ社、イリノイ州アーリントンハイト）を用いてこれらのバンドが視覚化された。
【０１７８】
本発明のいくつかの例は、５０μＭ未満の濃度において、細胞ＶＥＧＦ−誘発ＫＤＲチロシンキナーゼリン酸化を有意に阻害する。
【０１７９】
生体内子宮浮腫モデル
このアッセイでは、エストロゲン刺激後の最初の数時間後に発生する、マウスの子宮重量における急性増加を阻害する化合物の能力を測定する。子宮重量増加のこの早期の開始は、子宮脈管構造の透過性の増加によって引起された浮腫によることが知られている。Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅおよびＫｏｓｓ（「内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）」、（１９９３）、１３３：８２９−８３７）は、エストロゲン刺激子宮浮腫と子宮におけるＶＥＧＦｍＲＮＡの発現の増加との密接な一時的関係を証明した。これらの結果は、エストロゲン刺激後の子宮重量における急性増加を有意に減少させるＶＥＧＦへの中和モノクローナル抗体の使用によって確認された（ＷＯ第９７／４２１８７号）。したがってこの系は、ＶＥＧＦシグナルの生体内阻害および関連する透過性亢進および浮腫へのモデルとして用いうる。
【０１８０】
材料：すべてのホルモンは、シグマ社（ミズーリ州セントルイス）またはカル・バイオケム社（Ｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ）（カリフォルニア州ラジョラ）から、凍結乾燥粉末として購入され、供給業者の指示にしたがって調製された。
ビヒクル成分（ＤＭＳＯ、クレマホール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）ＥＬ）は、シグマ社（ミズーリ州セントルイス）から購入された。
【０１８１】
マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、生後８〜１２週）は、タコニック社（Ｔａｃｏｎｉｃ）（ニューヨーク州ジャーマンタウン）から購入され、規格化された動物保護および使用委員会のガイドライン（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ　Ａｎｉｍａｌ　Ｃａｒｅ　ａｎｄ　Ｕｓｅ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）にしたがって、病原体のない動物施設に収容された。
【０１８２】
方法：
１日目：Ｂａｌｂ／ｃマウスに、１２．５単位の妊娠雌馬血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）の腹膜内（ｉ．ｐ．）注射が与えられた。
【０１８３】
３日目：マウスに、１５単位のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）がｉ．ｐ．で与えられた。
【０１８４】
４日目：マウスが無作為化され、５〜１０匹のグループに分けられた。テスト化合物が、溶解性およびビヒクルに応じて、１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．、またはｐ．ｏ．経路で投与された。ビヒクル対照グループは、ビヒクルのみが与えられ、２つのグループは未処理のままに放置された。
【０１８５】
３０分後、実験グループ、ビヒクルグループ、および未処理グループのうちの１つに、１７β−エストラジオール（５００μｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射が与えられた。２〜３時間後、これらの動物は、ＣＯ２吸入によって犠牲にされた。中線切開後、各々の子宮は、頸部の真下および子宮と輸卵管との連結部を切断して単離され、除去された。重さを測る前に、子宮の一体性を乱さないように注意して、脂肪および連結組織が除去された。処理済みグループの平均の重さが、未処理またはビヒクル処理グループと比較された。スチューデントｔテストによって有意性が決定された。非刺激対照グループが、エストラジオール応答を監視するために用いられた。
【０１８６】
本発明のいくつかの化合物は、様々な経路で全身投与された時に浮腫形成を阻害することを、結果が証明している。
【０１８７】
血管形成受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるこの発明のいくつかの化合物はまた、新血管新生のマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）インプラントモデルにおいて活性であることが証明されうる。マトリゲル新血管新生モデルは、腫瘍細胞を生産する前血管形成（ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）因子の存在によって誘発される，皮下インプラントされた細胞外マトリックスの透明な「大理石（ｍａｒｂｌｅ）」内の新血管の形成を含んでいる（例えば下記文献参照：Ｐａｓｓａｎｉｔｉ，Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．（１９９２）、６７（４）、５１９−５２８；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．（１９９７）、２４９（１）、６３−７３；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）、６３（５）、６９４−７０１；Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９５）、１５（１１）、１８５７−６）。このモデルは好ましくは３〜４日にわたって続行され、終点は、阻害剤で処理されていない動物からの対照に対する、インプラントの除去後の新血管新生の肉眼による視覚的／像評点、顕微鏡による微小血管密度測定、およびヘモグロビン定量化（ドラブキン（Ｄｒａｂｋｉｎ）法）を含んでいる。このモデルはあるいはまた、刺激としてｂＦＧＦまたはＨＧＦを用いてもよい。
【０１８８】
１つまたはそれ以上の腫瘍形成、原腫瘍形成、または増殖依存性タンパク質キナーゼ、または血管形成受容体ＰＴＫを阻害する、この発明のいくつかの化合物はまた、マウスにおける第一期ネズミ、ラット、またはヒト異種移植片腫瘍の成長を阻害するか、またはネズミモデルにおける転移を阻害する。
【０１８９】
実施例
１．合成
式Ｉの化合物は、下記のように調製されてもよい。下記において
【０１９０】
【化１２】
Figure 2004511470
である。
【０１９１】
式Ｉ（ここにおいてＡはＣＯＮＨを表わす）の化合物は、式ＴＬ１ＣＯＲｔ（ここにおいてＲｔは、脱離基、例えばハロまたはアルコキシである）の化合物と、式Ｈ２Ｎ−Ｌ２−Ｒ１のアミンとを、０〜２５０℃の温度において、任意には溶媒の存在下に反応させて調製されてもよい。
【０１９２】
式Ｉ（ここにおいてＬ１Ａは、ＣＨ２ＮＨを表わす）の化合物は、式Ｉ（ここにおいてＡはＣＯＮＨを表わす）の化合物と、還元剤、例えばリチウムアルミニウム水素化物とを、０〜２５０℃の温度において、任意には溶媒の存在下に反応させて調製されてもよい。
【０１９３】
あるいはまた式Ｉ（ここにおいてＬ１Ａは、ＣＨ２ＮＨを表わす）の化合物は、式ＴＬ１ＣＨＯの化合物と、式Ｈ２Ｎ−Ｌ２−Ｒ１のアミンとを、還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロ水素化物の存在下に、０〜２５０℃の温度において、任意には溶媒の存在下に反応させて調製されてもよい。
【０１９４】
あるいはまた基Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｒ１が、フェニル環の中に存在してもよく、この環系は、下記のように構成されていてもよい。ここにおいて
【０１９５】
【化１３】
Figure 2004511470
である。
【０１９６】
米国特許第３，８４３，６６５号および米国特許第３，８４３，６６６号に開示されている式Ｉの化合物の環系の合成には、２つの一般的な方法がある。
【０１９７】
米国特許第３，８４３，６６５号において、ピラゾール環の環化は、不活性溶媒および触媒量の酸中において、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの芳香族スルホニルヒドラジドと共に加熱することによって実施される。この反応は、好ましくは７５℃〜１００℃の温度において５〜３０時間の間実施され、式Ｉ（ここにおいてＲ１は水素である）の化合物を生じる。
【０１９８】
【化１４】
Figure 2004511470
（ここにおいて、
ｐは０、１、２であり；Ｗは低級アルキルであり；Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、既に定義されているものと同じである）。式ＩＩの化合物は、酸または塩基触媒の存在下に、式ＩＶの適切に官能基化された化合物を式Ｖのアルデヒドで処理して調製される（Ｂｒａｕｎ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｓｈｅｒ，Ｗ．Ａ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，８０，２７４９）。
【０１９９】
【化１５】
Figure 2004511470
【０２００】
式Ｉの化合物の環系の第二調製方法は、米国特許第３，８４３，６６６号によって開示されている。ここにおいて、一般式ＶＩを有する化合物は、不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素中で６〜２４時間、触媒量の有機カルボン酸または有機スルホン酸と共に７５℃〜１７５℃まで加熱される。
【０２０１】
【化１６】
Figure 2004511470
（ここにおいてＲ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、既に定義されているものと同じである）。
【０２０２】
式ＶＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物を、不活性溶媒中でヒドラジンで処理することによって調製される。この反応は、１５℃〜２０℃で２４時間までの時間実施される。
【０２０３】
【化１７】
Figure 2004511470
【０２０４】
あるいはまた式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物とヒドラジンとを、式ＶＩの化合物を単離することなく反応させることによって、例えば不活性溶媒例えばメタノール中で、酸性触媒例えば酢酸の存在下に、式ＶＩＩの化合物をヒドラジンと共に、６０℃〜用いられている不活性溶媒の沸点までの範囲の温度で加熱することによって直接調製されてもよい。
【０２０５】
式Ｉの化合物はまた、式ＸＶＩの化合物：
【０２０６】
【化１８】
Figure 2004511470
（ここにおいてＲ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、既に定義されているものと同じである）とヒドラジンとを、不活性溶媒例えばメタノール中で、１５℃〜用いられている不活性溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させることによって調製されてもよい。
【０２０７】
一般式ＶＩＩを有する化合物は、塩基性条件下に式ＶＩＩＩの化合物を式Ｖのアルデヒドで処理することによって調製される。反応は、５℃〜１０℃の温度で３〜６時間不活性溶媒中で実施される。
【０２０８】
【化１９】
Figure 2004511470
（ここにおいて、
Ｙはあらゆる通常の脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレート、またはメシレートであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、既に定義されているものと同じである）。
【０２０９】
式ＶＩＩの化合物はまた、式ＩＩの化合物と、エポキシド化剤例えば過酸化水素とを、不活性溶媒、例えばメタノール、ジクロロメタン、水、またはこれらの混合物中で、０℃〜１００℃の範囲の温度において、任意には塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下に反応させることによって調製されてもよい。
【０２１０】
ＶＩの環化はまた、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸での処理によって実施することもできる。この反応は、低級アルカノール中で、１５℃〜２０℃の温度で１２〜１８時間実施される。ついで反応生成物ＩＸは、直鎖エーテルまたは環式エーテル中で８〜３０時間、有機カルボン酸または有機スルホン酸と共に５０℃〜１５０℃の温度まで加熱することによって、Ｉに芳香族化されてもよい。
【０２１１】
【化２０】
Figure 2004511470
【０２１２】
化合物ＩＸは、不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素中で、３５℃〜２００℃の温度で、５〜８時間、式（ＲｘＣＯ）２Ｏ（構造Ｘ）（ここにおいてＲｘは、Ｃ１〜６アルキル基である）の酸無水物での処理によってジアセチル化されて、式ＸＩの化合物を生じうる。
【０２１３】
【化２１】
Figure 2004511470
【０２１４】
ついで化合物ＸＩは、不活性溶媒中で４〜８時間、無機酸または有機酸と共に３５℃〜２００℃の温度まで加熱することによって化合物ＸＩＩに芳香族化されてもよい。最後に化合物ＸＩＩは、不活性溶媒例えば水または低級アルコール中で、アルカリ金属またはアルカリ金属水酸化物の存在下、８〜３０時間５０℃〜１５０℃の温度まで加熱することによってＩに転換されてもよい。
【０２１５】
【化２２】
Figure 2004511470
【０２１６】
一般式ＩＩを有する化合物は、不活性溶媒例えばメタノール中で、３５〜１５０℃の範囲の温度でヒドラジンとの反応によって、式ＸＩＩＩの化合物に環化されてもよい。
【０２１７】
【化２３】
Figure 2004511470
【０２１８】
式Ｉの化合物は、任意には不活性溶媒例えば炭化水素の存在下に、１５℃〜２５０℃の範囲の温度において、式ＸＩＩＩの化合物と、脱水素剤、例えば硫黄、酸素、パラジウム、二酸化マンガン、または二酸化鉛とを反応させることによって調製されてもよい。
【０２１９】
前記転換の特定例は、米国特許第３，８４３，６６５号および第３，８４３，６６６号に見られる。
【０２２０】
架橋カルボニルは、対応ヒドラゾンのウオルフ−キッシュナー還元によってメチレン基に転換されてもよい（Ｍｏｓｈｅｒ，Ｗ．Ａ．、Ｔａｗｆｉｋ，Ｅ．−Ｚ．，Ｌｉｐｐ，Ｄ．Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，３６，３８９０）。
【０２２１】
架橋カルボニルおよび特定例の追加の官能基化反応は、日本特許出願ＪＰ第６０１３０５２１Ａ２号、およびＢ．Ｌｏｅｖ、米国特許第３，００４，９８３号（１９６０）に見られる。
【０２２２】
式Ｉの化合物は、式ＸＩＶ：
【０２２３】
【化２４】
Figure 2004511470
の化合物と強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムとを、−７８℃〜２５℃の範囲の温度において反応させ、ついで式Ｒ２ＣＯＧ（構造ＸＶ）（ここにおいてＲ２は、既に定義されているものと同じであり、ＧはＣ１〜６アルコキシ基を表わす）の化合物との反応によって調製されてもよい。
【０２２４】
式ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの化合物は商品として入手することができるが、あるいは当業者に知られている方法によって調製されてもよい。
【０２２５】
式Ｉ（ここにおいてＸは、ＳＯまたはＳＯ２を表わす）の化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば適切な数のモル当量の３−クロロ過安息香酸を用いることによって、式Ｉ（ここにおいてＸはＳを表わす）の化合物を酸化することによって調製されてもよい。
【０２２６】
式Ｉ（ここにおいてＸは式−Ｃ＝ＮＯＲ７基を表わす）の化合物は、当業者に知られている方法によって、式Ｉ（ここにおいてＸはカルボニルを表わす）の化合物と、式Ｈ２ＮＯＲ７の化合物とを反応させることによって調製されてもよい。
【０２２７】
式Ｉａ（ここにおいてＸは任意にＣ１〜６アルキル基で置換されているメチレン基である）によって表わされる化合物は、１−インダノン（ＸＶＩＩ）およびフェニル４−ハロベンゾエート（ＸＶＩＩＩ）から、スキームＩに示されているように調製されてもよい。
【０２２８】
【化２５】
Figure 2004511470
【０２２９】
式Ｉａ（ここにおいてＸはカルボニルである）の化合物は、式ＸＸＩ（ここにおいて橋頭メチレン基は非置換である）によって表わされる化合物から調製されてもよい（スキームＩＩ参照）。式ＸＸＩによって表わされる化合物のアルデヒドは、エステルに転換され、ついでピラゾール環は、アミン保護基（スキームＩＩにおいてＰｒｏ＝保護基である）、例えば４，４’−ジメトキシジフェニルメチルで保護される。このように形成された化合物（化合物ＸＸＩＩＩ）は、三酸化クロムで処理されて、橋頭炭素においてカルボニル基を形成する。この化合物はジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で処理されるが、これは、このカルボニルとエステルとをヒドロキシ基に転換する。スワーン（Ｓｗｅｎ）酸化は、橋頭カルボニルを改質し、もう一方のヒドロキシ基をアルデヒドに転換する。このアルデヒドは、スキームＩに示されている方法によってアミノメチル基に転換されてもよく、あるいはこれは、水素ガスおよび白金（ＩＶ）酸化物触媒で選択的にヒドロキシ基に還元されてもよい。ヒドロキシ基は、塩化トシルまたはメシルで処理されて、良好な脱離基を形成し、アミンで置換される。
【０２３０】
あるいはまた、カルボニル橋頭は、式ＸＸＩ（ここにおいてメチレン橋頭は非置換である）によって表わされる化合物から、スキームＩＩＩの方法によって調製されてもよい。この方法において、ピラゾール環はアミン基で保護され、アルデヒドはアセタールとして保護される。このようにして形成された化合物（化合物ＸＸＩＸ）は、ピリジン中で三酸化クロムで処理されて、カルボニル橋頭を形成する。ついでアセタール保護基が除去されてアルデヒドが改質され、これは、スキームＩまたはＩＩに示されている方法によってアミノメチル基に転換されてもよい。
【０２３１】
【化２６】
Figure 2004511470
【０２３２】
【化２７】
Figure 2004511470
【０２３３】
式Ｉａ（ここにおいてＸはＳＯ２である）によって表わされる化合物は、スキームＩＶに示されている方法によって、４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−トルエンから調製されてもよい。４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドは、スキームＶに示されているように合成されてもよく、これは４−（１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−トルエンを形成するために、例えばＮａＢＨ４で還元されてもよい。
【０２３４】
【化２８】
Figure 2004511470
【０２３５】
【化２９】
Figure 2004511470
【０２３６】
式ＸＸＩによって表わされるキー中間体はまた、パラジウムトリフェニルホスフィン触媒の存在下において、３−ヨード−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾールをフェニルボランカップリング剤で処理することによっても合成されてもよい（スキームＶＩおよび表ＩおよびＩＩ参照）。表Ｉにおいて実施された反応において、出発原料は、３−ヨード−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾールであった。表ＩＩにおいて実施された反応において、出発原料は、３−ヨード−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール（ここにおいてピラゾール環は４，４’−ジメトキシジフェニルメチルで保護されている）であった。
【０２３７】
【化３０】
Figure 2004511470
【０２３８】
【表１】
Figure 2004511470
【０２３９】
一般にカップリング剤の添加前のＸＸＸＶのピラゾール環の保護は、生成物収率を改良する。
【０２４０】
【表２】
Figure 2004511470
【０２４１】
化合物ＸＸＸＶは、１−インダノン（ＸＬＶ）をナトリウム水素化物で処理し、ついでホルメートエステル、例えばエチルホルメートを添加し、化合物ＸＬＶＩを形成して調製することができる。ついで化合物ＸＬＶＩは、エタノール中でヒドラジンおよび酢酸で処理され、１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール（ＸＬＶＩＩ）が形成される。この１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾールが、ジメチルホルムアミド中でＮ−ヨードスクシンイミドで処理され、化合物ＸＸＸＶが形成される（スキームＶＩＩ参照）。
【０２４２】
【化３１】
Figure 2004511470
【０２４３】
式Ｉ（ここにおいてＲ１＝４−ピリジルである）の化合物はさらに、例えばピリジン−Ｎ−酸化物−媒介再配列を経て、当業者に知られている方法によって、ピリジン環の２位において官能基化されてもよい。
【０２４４】
式Ｉの化合物におけるいくつかの置換基は、当業者に知られている方法で相互転換されてもよい。例えばアルコキシ置換基が、適切なエーテル切断試薬、例えば臭化水素酸、三臭化ホウ素、またはピリジン塩酸塩と反応させられて、ヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物を生じてもよい。あるいはまたアルコキシ置換基を有する式Ｉの化合物は、ヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物をアルキル化して調製されてもよい。カルボン酸エステル置換基は、カルボキシまたはアミド置換基に転換されてもよく、カルボン酸置換基は、カルボン酸エステルまたはアミド置換基に転換されてもよい。ニトロ置換基は、アミンに還元されてもよく、アミンは当業者に知られている方法によってアシル化されてもよい。
【０２４５】
いくつかの置換基は、前記方法に記載されている試薬のいくつかと反応することがあることは、当業者なら理解するであろう。このような場合、代替方法が用いられる方がよく、あるいは反応性置換基は、この反応の前に保護され、反応後に脱保護される方がよい。
【０２４６】
本発明は、例としてのみ示されている下記実施例によって例証される。これらの実施例の各々の最終生成物は、下記手順、すなわち高性能液体クロマトグラフィー、元素分析、核磁気共鳴分光法、赤外分光法、および高解像質量分析のうちの１つまたはそれ以上によって特徴決定された。下記省略形が用いられる。
【０２４７】
ＩＭＳ＝工業用メチル化スピリット
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析。
【０２４８】
実施例１
ａ）　インダン−１−オン（３．３ｇ）、４−ホルミル安息香酸メチル（５．０ｇ）、ピペリジン（０．６ｍＬ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、蒸気浴を用いて３時間加熱した。得られた固形塊を工業用加メチルエタノール（２００ｍＬ）中で沸騰させ、その後、熱濾過した。得られた固体残留物を工業用加メチルエタノールで洗浄し、乾燥させて、４−（１−オキソインダン−２−イリデンメチル）安息香酸メチル、融点１９４〜１９８℃を得た。
【０２４９】
ｂ）　ａ）からの生成物（１．５ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、０〜５℃で攪拌し、この間に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２．７ｍＬ）、続いて、３０％の過酸化水素（１００容量、１．１ｍＬ）を添加した。混合物を０〜５℃で５分間、その後、周囲温度で２４時間攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合物に添加し、次にこれをブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、濾過し、蒸発させて、４−（１−オキソスピロ［インダン−２，２’−オキシラン］−３’−イル）安息香酸メチル、融点１６０〜１６３℃を得た。水性相を５Ｍの塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出して、４−（１−オキソスピロ［インダン−２，２’−オキシラン］−３’−イル）安息香酸、融点２２０℃（分解を伴う）を得た。
【０２５０】
ｃ）部分からの４−（１−オキソスピロ［インダン−２，２’−オキシラン］−３’−イル）安息香酸（７８０ｍｇ）、メタノール（５０ｍＬ）、ヒドラジン水化物（０．１８ｍＬ）および氷酢酸（６滴）を還流下で２４時間沸騰させた。混合物を氷中で冷却し、濾過して、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息香酸、融点＞３２０℃を得た。
【０２５１】
ｄ）　ｃ）からの生成物（５．３ｇ）とジクロロメタン（２５０ｍＬ）の混合物を周囲温度で攪拌し、その後、塩化オキサリル（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６滴）を添加して、混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、その後、還流下で９０分間沸騰させた。減圧下で溶媒を除去して、粗酸塩化物を得、これを次の実験で直接用いた。
【０２５２】
ｅ）　ｄ）からの酸塩化物（３．７３ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、周囲温度で攪拌し、その後、トリエチルアミン（３ｍＬ）、そしてその後４−アミノピリジン（０．９ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）および５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を９０分間、周囲温度で攪拌した。混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンおよび水で洗浄した。濾液と洗浄液を混合し、分離させて、ジクロロメタン相を乾燥し、蒸発させて、固体を得、これを濾過によって得られたもとの固体と混合して、ジクロロメタン／エチルアルコール（１０：１）を用いるシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドを得た。
【０２５３】
ｆ）　乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｅ）からの生成物（１．９ｇ）の攪拌混合物に、周囲温度で水素化アルミニウムリチウム（８３０ｍｇ）を少しずつ添加した。混合物を還流下で１時間沸騰させた。混合物を０〜５℃に冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）を添加して、その後、水（７０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、濾過して、固体Ａを得た。水性相を分離除去し、さらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。固体Ａをエタノールと共に攪拌し、濾過した。酢酸エチル抽出物とエタノール濾液を混合して、蒸発させた。得られた残留物を、ジクロロメタン／エタノール（１０：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンジルアミン、融点２７０〜２７４℃を得た。
【０２５４】
実施例２
ａ）　インダン−１−オン（２０．０ｇ）、４−ニトロベンズアルデヒド（２７．０ｇ）、氷酢酸（３．０ｇ）およびピペリジン（３．０６ｇ）の混合物を９５℃、窒素下で、３．５時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、濾過して、固体を得、これを工業用加メチルエタノールから再結晶させて、２−（４−ニトロベンジリデン）インダン−１−オンを得た。
【０２５５】
ｂ）　ａ）からの生成物（２８．０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）と共に２０℃で攪拌し、その後、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、続いて、過酸化水素（２０ｍＬ，１００容量）を添加した。混合物を２０℃で２４時間攪拌した。さらなる過酸化水素（１０．０ｍＬ、１００容量）を添加し、混合物をさらに２４時間攪拌した。さらに過酸化水素（１０ｍＬ、１００容積）を添加し、混合物を６４時間攪拌した。反応混合物を氷酢酸で中和して、生成した固体を濾過によって回収し、乾燥させて、３’−（４−ニトロフェニル）−１−オキソスピロ［インダン−２，２’−オキシラン］を得た。
【０２５６】
ｃ）　ｂ）からの生成物（１０．０ｇ）をエタノール（１８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にヒドラジン水化物（１．７８ｇ）、続いて氷酢酸（３０滴）を添加した。混合物を還流下で５時間沸騰させ、その後、２０℃に冷却して、この温度で１８時間置いた。固体を濾過によって回収し、アセトンから再結晶させて、３−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、融点２６７〜２７０℃を得た。
【０２５７】
ｄ）　ｃ）からの生成物（３．０ｇ）を工業用加メチルエタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、チャコール上５％のパラジウム（２５０ｍｇ）、続いてギ酸アンモニウム（２．０５ｇ）を添加した。混合物を攪拌して、７０℃で３時間加熱した後、周囲温度に冷却し、その後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで研和して、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）アニリン、融点２５３〜２５４℃を得た。
【０２５８】
ｅ）　ｄ）からの生成物（１．０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化ベンゼンスルホニル（０．７９ｇ）を攪拌しながら添加した。混合物を２０℃に温め、この温度で２時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．６２ｍＬ）および塩化ベンゼンスルホニル（０．７９ｇ）を添加し、周囲温度で４時間攪拌した後、周囲温度で１６時間放置した。エーテル（８０ｍＬ）、続いて水（４０ｍＬ）を添加した。沈降した固体を濾過によって回収して、重炭酸ナトリウム溶液およびエーテルで洗浄し、その後、真空下、６０℃で乾燥させた。その材料をアセトンから再結晶させて、固体を得、これを、ジクロロメタンを用いるシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。これは、４’−（１−フェニルスルホニル（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）Ｎ−フェニルスルホニルアニリンと同定された。
【０２５９】
ｆ）　ｅ）からの生成物（０．５６ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に懸濁させ、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ）を添加した。透明な溶液が得られ、これを２０℃で２０分間攪拌した。混合物を２Ｍの塩酸（７５ｍＬ）に注入し、得られた固体を濾過によって回収して、固体を得、これを飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）と共に３０分間攪拌した後、濾過して、Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、融点２８６〜２８８℃を得た。
【０２６０】
実施例３
実施例１のｄ）からの酸塩化物（１００ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、２−メトキシエタノール（２６μＬ）およびトリエチルアミン（８４μＬ）の混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ、飽和）と共に攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させて、固体を得、これを、移動相としてジクロロメタン／工業用加メチルエタノール（２５：２）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミドを無色固体として得た。
【０２６１】
実施例４
実施例１のｄ）からの酸塩化物（１００ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、４−ニトロアニリン（４１ｍｇ）およびトリエチルアミン（６４μＬ）の混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）と共に１０分間攪拌した後、濾過した。固体をジクロロメタン、次いでアルコールで洗浄し、乾燥させて、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミドを無色固体として得た。
【０２６２】
実施例５
ａ）　実施例２のｄ）からのアニリン（６ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、その後、トリエチルアミン（７．４ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却した後、攪拌しながらクロロアセチルクロリド（４．２ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃に温めた。混合物を濾過して、得られた固体を水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥して、中間体を得、これは、ピラゾールの１−窒素および出発アニリンのＮＨ２基がクロロアセチル化されたものだった。
【０２６３】
ｂ）　ａ）からの生成物（１．４ｇ）、イミダゾール（０．９５ｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を還流下、９０℃で、窒素のもと、６時間、沸騰させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを酢酸エチルと２Ｍの塩酸の間で分配した。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）イミダゾール−１−イルアセトアニリド・二塩酸塩、融点２６４〜２６６℃を得た。
【０２６４】
実施例６
実施例５からの生成物（０．２７ｇ）を攪拌しながら窒素下でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に懸濁させ、水素化アルミニウムリチウム（８７ｍｇ）を添加した。混合物を２０℃で１８時間攪拌した。硫酸ナトリウムの飽和溶液（４０ｍＬ）を用いて混合物の反応を停止させ、その後、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出して、固体を得、これをエタノール（３ｍＬ）に溶解して、これに濃塩酸（１０滴）を添加した。エタノールを除去して、黄色固体を得、これをエーテルで研和して、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−イミダゾール−１−イル）エチル］アニリン・二塩酸塩、融点２０５〜２０９℃を得た。
【０２６５】
実施例７
ａ）　アセトン（７０ｍＬ）中の塩化４−シアノベンゼンスルホニル（５．１５ｇ）の混合物を周囲温度で攪拌し、その後、アセトン（１５ｍＬ）中の２−モルホリノエチルアミン（６．７ｍＬ）の溶液を、攪拌しながら一滴ずつ添加した。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、その後、アセトンを蒸発によって除去して、酢酸エチルを用いるシリカパッドによって残留物を溶離して、４−シアノ−Ｎ−２−モルホリノエチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２６６】
ｂ）　ａ）からの生成物（０．６５ｇ）および乾燥トルエン（３０ｍＬ）を０〜５℃で攪拌し、ジヒドロブチルアルミニウムヒドリド（シクロヘキサン中の１．０Ｍ溶液　４．４ｍＬ）を０〜５℃で添加した。添加後、溶液を３０分かけて周囲温度に温め、その後、還流下で３０分かけて沸騰するまで温めて、３時間沸騰させた。混合物を冷却し、１０〜１５℃で５Ｍの塩酸（１０ｍＭ）に添加した。次に、混合物を９０℃に１０分間温め、その後、冷却して、トルエン相を分離除去した。水性相を酢酸エチルで洗浄し、その後、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７〜８に中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させて、濾過し、蒸発させて、ゴムを得、これを真空下、４０℃で乾燥させて、固体を得た。これは、４−ホルミル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド、融点１１４〜１１６℃と同定された。
【０２６７】
ｃ）　ｂ）からの生成物（２００ｍｇ）、２−ブロモインダノン（１４２ｍｇ）および乾燥メタノール（３ｍＬ）を０℃で攪拌し、この混合物にメタノール（０．５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（４４ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を０℃で２時間攪拌して固体を得、これを濾過によって回収して、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、エポキシドを得た。
【０２６８】
ｄ）　ｃ）からの生成物（３．７ｇ）、ヒドラジン水化物（１ｍＬ）、氷酢酸（１０滴）およびエタノール（１００ｍＬ）を還流下で２６時間沸騰させ、ソックスレー抽出装置内でモレキュラーシーブを用いてエタノールを乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド、融点２１８〜２２０℃を得た。
【０２６９】
実施例８
これは、２−モルホリノエシルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いたことを除いて、実施例７に類似した方法で調製し、得られた生成物は、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミドであった。
【０２７０】
実施例９
ａ）　インダン−１−オン（３．３ｇ）、４−ホルミル安息香酸メチル（５．０ｇ）、ピペリジン（０．６ｍＬ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、蒸気浴を用いて３時間加熱した。得られた固形塊を工業用加メチルエタノール（２００ｍＬ）中で沸騰させ、その後、熱濾過した。得られた固体残留物を工業用加メチルエタノールで洗浄し、乾燥させて、４−（１−オキソインダン−２−イリデンメチル）安息香酸メチル、融点１９４〜１９８℃を得た。
【０２７１】
ｂ）　ａ）からの生成物（１．５ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、０〜５℃で攪拌し、この間に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２．７ｍＬ）、続いて、３０％の過酸化水素（１００容量、１．１ｍＬ）を添加した。混合物を０〜５℃で５分間、その後、周囲温度で２４時間攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合物に添加し、次にこれをブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、濾過し、蒸発させて、４−（１−オキソスピロ［インダン−２，２’−オキシラン］−３’−イル）安息香酸メチル、融点１６０〜１６３℃を得た。水性相を５Ｍの塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出して、４−（１−オキソスピロ［インダン−２，２’−オキシラン］−３’−イル）安息香酸、融点２２０℃（分解を伴う）を得た。
【０２７２】
ｃ）　４−（１−オキソスピロ［インダン−２，２’−オキシラン］−３’−イル）安息香酸メチル（７５０ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）およびヒドラジン水化物（０．１６ｍＬ）の混合物を周囲温度で攪拌し、この間に、氷酢酸（６滴）を添加した。混合物を還流下で２４時間沸騰させた後、周囲温度で２４時間放置し、その後、０℃に冷却し、濾過して、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル、融点２２４〜２２６℃を得た。
【０２７３】
ｄ）　ｃ）からのエステル（２．２０ｇ）およびＮ．Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（７ｍＬ）を還流下で４．５時間沸騰させた。この混合物を周囲温度に冷却し、その後、石油エーテル、沸点４０〜６０℃（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過して、アミドを得た。
【０２７４】
ｅ）　アミド（２．７５ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に懸濁させ、周囲温度、窒素下で、水素化アルミニウムリチウム（１．１４ｇ）添加しながら攪拌した。混合物を３．５時間攪拌した後、さらに水素化アルミニウムリチウム（１．１４ｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を添加した。２２．５時間後、第三の水素化アルミニウムリチウム部分を添加し、その後、この混合物を２４時間攪拌した。混合物を還流下で２．５時間沸騰させた後、周囲温度で一晩置いた。混合物を氷浴中で冷却しながら窒素下で攪拌し、この間に酢酸エチル（１００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）を添加して、有機相を分離除去して、洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油を得、これを、酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（７：２：１）を用いるシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、蒸発させて、ゴム（０．８５ｇ）を得、これを温めながらエタノール（５ｍＬ）に溶解し、その溶液に、濃塩酸（０．６ｍＬ）を添加した。その後、この混合物を減圧下で蒸発させて、残留ゴム状固体をエタノール（１０ｍＬ）と共に沸騰させた後、氷中で冷却し、濾過して、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジルアミン・三塩酸塩、融点２２５℃を得た。
【０２７５】
実施例１０
この実施例は、２−モルホリノエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンを用いたことを除いて、実施例７に類似した方法で調製した。得られた生成物は、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド・二塩酸塩、融点１９２〜１９６℃であった。
【０２７６】
実施例１１
この実施例は、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンの代わりに２−モルホリノエチルアミンを用いて、実施例９に類似した方法で調製した。得られた生成物は、４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンジルアミン・二塩酸塩、融点２６６〜２６９℃（分解を伴う）であった。
【０２７７】
実施例１２
この実施例は、２−メトキシエチルアミンの代わりに４−エトキシアニリンを用いたことを除いて、実施例１に類似した方法で調製した。得られた生成物は、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジルアミン、融点１８０℃（分解を伴う）であった。
【０２７８】
実施例１３
これは、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンの代わりに（Ｓ−（＋）−２−（アミノメチル）ピロリジンを用いたこと以外は、実施例９のｄ）に類似した方法で調製した。得られた生成物は、（Ｓ）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド・二塩酸塩、融点２２２〜２２６℃であった。
【０２７９】
実施例１４
ａ）　チオサリチル酸メチル（９．８９ｍＬ）を、エタノール（１００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１１．６ｇ）の溶液に攪拌しながら添加した。１５分後、エタノール（１００ｍＬ）中の臭化４’−ブロモフェナシル（２０．０ｇ）の溶液を添加し、混合物を攪拌して、還流下で１８時間沸騰させた。混合物を冷却し、１０％の塩酸（１５０ｍＬ）で酸性化した。固体を回収し、次の実験で直接用いた。
【０２８０】
ｂ）　ａ）からの生成物（１８．０ｇ）を攪拌し、４Åのモレキュラーシーブを収容したソックスレー抽出装置円筒濾紙を取り付けたフラスコ内で、エタノール（１５０ｍＬ）中、還流下で沸騰させた。一滴の氷酢酸、続いてヒドラジン水化物（３．９ｍＬ）を添加し、混合物を沸騰させて、還流下で６４時間攪拌した。混合物を冷却し、沈降物を回収して、次の実験で直接用いた。
【０２８１】
ｃ）　ｂ）からの生成物（４．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃で、窒素のもと、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化カリウム（１．５３ｇ）の攪拌懸濁液に、攪拌しながら１滴ずつ添加した。添加後、混合物を１５分間攪拌し、その後、−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．５Ｍ溶液　１７．０ｍＬ）を１滴ずつ添加し、この温度で４５分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）を添加した。温度を−７８℃で１時間維持し、その後、反応混合物を放置して、ゆっくりと周囲温度に温めた。混合物に１Ｍの塩酸（２００ｍＬ）を注意深く添加することによって反応停止させた。有機相を分離して、水、飽和重炭酸塩、ブラインで洗浄し、その後、乾燥して、濾過し、蒸発させて、蝋様の赤色固体を得た。これを、移動相として沸点２６０〜２８０℃の石油エーテル中２０％の酢酸エチルを用いるシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール、融点２６１〜２６３℃を得た。
【０２８２】
ｄ）　氷酢酸（０．０３ｍＬ）を含有する１，２−ジクロロエタン中のｃ）からの生成物（１００ｍｇ）、３−（１−イミダゾリル）プロピルアミン（５８ｍｇ）の溶液を周囲温度で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。混合物を、重炭酸ナトリウムの攪拌飽和水溶液（約２０ｍＬ）に注入した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合有機相および抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、固体を得、これをエタノール（１５ｍＬ）に溶解して、２滴の濃塩酸を添加した。溶液を減圧下で濃縮して、固体を得、これをジエチルエーテルで研和して、濾過し、乾燥して、４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンジルアミン・三塩酸塩、融点２０６〜２０８℃（分解を伴う）を得た。
【０２８３】
実施例１５
この実施例は、３−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾールを２−モルホリノエチルアミンと反応させることによって、実施例１４と類似した方法で調製して、４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンジルアミン・三塩酸塩、融点２７０〜２７２℃を得た。
【０２８４】
上記の方法によって調製した他の化合物を表ＩＩＩに記載する。
【０２８５】
【化３２】
Figure 2004511470
【０２８６】
【表３】
Figure 2004511470
Figure 2004511470
Figure 2004511470
Figure 2004511470
Figure 2004511470
Figure 2004511470
【０２８７】
実施例Ａ
以下の記載によって、医薬化合物の製造における本発明の化合物の使用を説明する。この記載における用語「活性化合物」は、本発明の一切の化合物を示すが、特に、前記実施例のうちの一つの最終生成物であるいずれかの化合物を指す。
【０２８８】
ａ）　カプセル
カプセルの製造では、１０重量部の活性化合物と２０重量部のラクトースを非凝集化して、配合する。この混合物を、各カプセルが活性化合物の単位服用量または単位服用量の一部を収容するように、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２８９】
ｂ）錠剤
以下の成分から錠剤を調製する。
重量部
活性化合物　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　１９０
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　２２
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　１０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　３
【０２９０】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を非凝集化し、配合して、得られた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて粒状化する。乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと配合する。次に、その混合物を錠剤製造機内で圧縮して、各々が活性化合物の単位服用量または単位服用量の一部を含有する錠剤を得る。
【０２９１】
ｃ）腸溶錠
上記（ｂ）に記載した方法によって錠剤を調製した。エタノール：ジクロロメタン（１：１）中、酢酸フタル酸セルロース２０％およびフタル酸ジエチル３％の溶液を用いて、通常の方法で錠剤を腸溶コーティングした。
【０２９２】
ｄ）坐剤
坐剤の調製では、１００重量部の有効成分を１３００重量部のトリグリセリド坐剤基剤に配合し、この混合物を、各々が治療上有効な量の有効成分を含有する坐在にした。
【０２９３】
均等物
本発明の好ましい実施形態を参照しながら本発明を示し、説明てきたが、添付の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明に、多様な形態および詳細の変更を施すことができることは、当業者にはご理解いただけよう。当業者は、これ以上決まりきった実験を用いなくとも、本明細書に特に記載した本発明の特定の実施形態と同価の多くのものを理解され、把握することができるであろう。こうした同価のものは、本特許請求の範囲に包含されるものと考える。

Claims (42)

  1. 下記式Ｉの化合物あるいは該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物。
    Figure 2004511470
    ［式中、
    Ｌ１は式（Ｅ）ｓ（ＣＨ２）ｑの基を表し；ＥはＮＲ２４、ＯまたはＳを表し；ｓは０または１であり；ｑは０〜６の整数であり；ただし、ｓが１である場合にはｑは少なくとも１であり；前記アルキレン鎖は、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルキル基、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲンまたは置換されていても良いアミノのうちの１以上によって置換されていても良く；
    Ａは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＮＲ２５を表し；
    Ｌ２は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）または式（ＣＨ２）ｒの基を表し；ｒは０〜６の整数であり；前記アルキレン鎖は、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルキル基、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲンまたは置換されていても良いアミノのうちの１以上によって置換されていても良く；
    Ｒ２は、（１以上のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルキル基、（１以上のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルコキシ基を表し；あるいはＲ２は、ハロゲン、水酸基、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−６アルカノイル基、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基または置換されていても良いアミノであり；
    ｎは０、１、２または３を表し；
    Ｘは、ａ）置換メチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、ｄ）式−Ｃ＝ＮＯＲ７の基であって、Ｒ７がＨまたはＣ１−６アルキル基を表すもの、ｅ）式ＮＲ８の基であって、Ｒ８がＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル基または置換されていても良いフェニルであるもの、ｆ）式（ＣＨ２）ｎの基であって、ｎが１、２または３であるもの、あるいはｇ）式Ｓ（Ｏ）ｐの基であって、ｐが０、１または２であるものを表し；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１以上の水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノ基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、ｄ）１以上の水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノ基で置換されていても良いＣ１−６アルコキシ基であって、ただし、それらの基は前記アルコキシ基の酸素に結合した炭素には結合していないもの；ｅ）置換されていてもフェノキシ、ｆ）水酸基、ｇ）式ＣＯＲａの基であって、Ｒａが水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基を表すか、Ｒａが置換されていても良いアミノ基を表すもの、ｈ）置換されていても良いアミノ基、ｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１−６アルキル、ｌ）置換されていても良いフェニルＣ１−６アルコキシ、ｍ）シアノ、またはｏ）Ｃ２−４アルケニル基もしくはＣ２−４アルキニル基であって、それぞれ（１以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基もしくはハロゲンによって置換されていても良い）フェニルによって置換されていても良いものを表し；
    １）ＡがＳＯ２ＮＨまたはＮＨＳＯ２である場合、
    Ｒ１は、ａ）置換されていても良いフェニル、ｂ）置換されていても良いヘテロアリール、ｃ）窒素原子を含む５員、６員、７員もしくは８員の飽和複素環であって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される別のヘテロ原子を有していても良く、Ｃ１−６アルキル基によって置換されていても良く、前記飽和環が炭素原子もしくはヘテロ原子を介して結合しているもの、ｄ）置換されていても良いアミノ基、またはｅ）Ｃ１−６アルコキシ基を表し；
    ２）ＡがＣＯＮＨまたはＮＨＣＯである場合、
    Ｒ１は、ａ）ニトロまたは（１以上のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）１以上のＣ１−６アルコキシによって置換されたフェニル、ｂ）置換されていても良いヘテロアリール、またはｃ）窒素原子を含む５員、６員、７員もしくは８員の飽和複素環であって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される別のヘテロ原子を有していても良く、Ｃ１−６アルキル基によって置換されていても良く、前記飽和環が炭素原子を介して結合しているもの、またはｄ）Ｃ１−６アルコキシ基を表し；
    ３）ＡがＮＲ２５基を表し、ｑが少なくとも１である場合、
    Ｒ１は、ａ）置換されていても良いフェニル、ｂ）置換されていても良いヘテロアリール、またはｃ）置換されていても良いアミノ基を表し；
    ４）ＡがＮＲ２５基を表し、ｑが０であり、ｓが０であり、Ｒ１が置換されていても良いヘテロアリールを表す場合、
    Ｒ２４およびＲ２５は独立に、Ｈ；水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノ基のうちの１以上によって置換されていても良いＣ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルカノイル基もしくはＣ１−６アルキルスルホニル基を表し；ただし、同一のｓｐ３混成炭素原子に２個のヘテロ原子は結合しない。］
  2. ＸがＣＨ２またはＳである請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＣＨ２であり、ＡがＮＲ２５である請求項１に記載の化合物。
  4. ＸがＳであり、ＡがＮＲ２５である請求項１に記載の化合物。
  5. ＸがＣＨ２であり、ＡがＨＮＳＯ２である請求項１に記載の化合物。
  6. ＸがＣＨ２であり、ＡがＳＯ２ＮＨである請求項１に記載の化合物。
  7. ＸがＣＨ２であり、ＡがＣＯＮＨである請求項１に記載の化合物。
  8. ＸがＣＨ２であり、ＡがＨＮＣＯである請求項１に記載の化合物。
  9. ＸがＣＨ２であり；ＡがＮＲ２５であり、Ｌ１が（ＣＨ２）ｑであり；ｑが１〜６の整数であり；前記アルキレン鎖が、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルキル基、（１以上の水酸基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良い）Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲンまたは置換されていても良いアミノのうちの１以上によって置換されていても良く；Ｌ２が結合であり；Ｒ１が置換されていても良いピリジルである請求項１に記載の化合物。
  10. ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンジルアミン；
    Ｎ−［４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
    ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド；
    ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）イミダゾール−１−イルアセトアニリド；
    ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］アニリン；
    ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジルアミン；
    Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンジルアミン；
    Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンジルアミン；
    （Ｓ）−４−（１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
    ４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンジルアミン；
    ４−（１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンジルアミン
    から選択される化合物；ならびに
    該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグおよび生理活性代謝物。
  11. 下記構造式によって表される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物。
    Figure 2004511470
    ［式中、
    Ｒ２は各場合において独立に、ハロゲン；水酸基；シアノ；ニトロ；カルバモイル；Ｃ１−６アルカノイル基；（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基；置換されていても良いアミノ；あるいは１以上のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良いＣ１−６アルキル基；１以上のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシもしくは置換されていても良いアミノによって置換されていても良いＣ１−６アルコキシ基を表し；
    ｎは０、１、２または３を表し；
    Ｘは、ａ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていても良いメチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、ｄ）式−Ｃ＝ＮＯＲ７の基であって、Ｒ７がＨまたはＣ１−６アルキル基を表すもの、ｅ）式ＮＲ８の基であって、Ｒ８がＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル基または置換されていても良いフェニルであるもの、またはｆ）式Ｓ（Ｏ）ｐの基であって、ｐが０、１または２であるものを表し；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）１以上の水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノ基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、ｄ）１以上の水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲンもしくは置換されていても良いアミノ基で置換されていても良いＣ１−６アルコキシ基であって、ただし、それらの基は前記アルコキシ基の酸素に結合した炭素には結合していないもの；ｅ）置換されていてもフェノキシ、ｆ）水酸基、ｇ）式ＣＯＲａの基であって、Ｒａが水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基を表すか、Ｒａが置換されていても良いアミノ基を表すもの、ｈ）置換されていても良いアミノ基、ｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、ｊ）ニトロ、ｋ）置換されていても良いフェニルＣ１−６アルキル、ｌ）置換されていても良いフェニルＣ１−６アルコキシ、ｍ）シアノ、またはｏ）Ｃ２−４アルケニル基もしくはＣ２−４アルキニル基であって、それぞれ（１以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基もしくはハロゲンによって置換されていても良い）フェニルによって置換されていても良いものを表し；
    Ｌ２は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルカノイルであり；
    Ｒ１は、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良いアミノ基である。］
  12. ＸがＳまたはＣＨ２であり；
    Ｒ２５がＨである請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が置換されていても良いピリジルであり；
    Ｌ２が単結合またはＣＨ２である請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が置換されていても良いフェニルであり；
    Ｌ２が単結合またはＣＨ２である請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミンであり；Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｌ２がＣ２−５アルキル基である請求項１２に記載の化合物。
  16. 前記化合物が下記の構造式によって表される請求項１１に記載の化合物あるいは該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物。
    Figure 2004511470
    ［式中、Ｘは、ａ）Ｃ１−６アルキルで置換されていても良いメチレン、ｂ）カルボニル、ｃ）酸素、またはｄ）式Ｓ（Ｏ）ｐの基を表す。］
  17. 前記化合物が下記の構造式によって表される請求項１６に記載の化合物あるいは該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物。
    Figure 2004511470
    ［式中、
    Ｒ３０は各場合において独立に、ａ）独立に選択されるＣ１−６アルキルでモノ置換もしくはジ置換されていても良いアミン、ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する５員、６員、７員もしくは８員の複素環基または式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミンで置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、ｃ）ハロゲン、ｄ）水酸基、あるいはｅ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する５員、６員、７員もしくは８員の複素環基または式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミンで置換されていても良いＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ２８およびＲ２９は各場合において独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    ｕは０、１、２、３または４である。］
  18. ＸがＳまたはＣＨ２である請求項１７に記載の化合物。
  19. 前記化合物が下記構造式によって表される請求項１６に記載の化合物あるいは該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物。
    Figure 2004511470
    ［式中、
    Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであって、該Ｃ１−６アルキルは、ａ）式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミン、ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する５員、６員、７員もしくは８員の複素環基または式ＮＲ２８Ｒ２９によって表されるアミンで置換されていても良いＣ１−６アルコキシ、ｃ）ハロゲン、ｄ）水酸基、ｅ）Ｃ１−６アルキル、またはｆ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する５員、６員、７員もしくは８員の複素環基で置換されていても良く；
    Ｒ２８およびＲ２９は各場合において独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
  20. ＸがＳまたはＣＨ２である請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｘ、ＲおよびＲ′が下記のものから選択される下記式の化合物ならびに該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物。
    Figure 2004511470
    Figure 2004511470
    Figure 2004511470
    Figure 2004511470
    Figure 2004511470
    Figure 2004511470
    Figure 2004511470
  22. 製薬上許容される希釈剤もしくは担体と請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  23. 患者における１以上の蛋白キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物を投与する段階を有する方法。
  24. 前記チロシンキナーゼが、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＦＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、ＴＩＥ−２、ＴＩＥ−１Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｅｓから選択される請求項２３に記載の方法。
  25. 患者において血管新生に影響を与える方法であって、前記患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物を投与する段階を有する方法。
  26. 前記蛋白キナーゼが、セリン／トレオニンキナーゼまたは蛋白チロシンキナーゼである請求項２３に記載の方法。
  27. 患者における疾患状態の進行を阻害する方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物を投与する段階を有し；前記疾患状態が、癌、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および脳側副血管形成、虚血、角膜疾患、皮膚潮紅、新生血管緑内障、黄斑変性、未熟児網膜症、創傷治癒、潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、骨折、子宮内膜症、糖尿病状態、ネコひっかき熱、甲状腺過形成、喘息または火傷後浮腫、外傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、嚢腫、関節滑膜炎、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、肺浮腫および脳浮腫、ケロイド、線維症、肝硬変、手根管症候群、成人呼吸窮迫症候群、腹水症、眼球状態、心血管状態、クロウ−深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、鎌状赤血球性貧血、全身性紅斑、糸球体腎炎、関節滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、骨関節炎、多発性硬化症、移植片拒絶反応、ライム病、敗血症、フォンヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、腎嚢胞、サルコイドーシス、甲状腺炎、粘度亢進症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ症候群、慢性閉塞性肺疾患、放射線照射、低酸素症、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、単純疱疹感染、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウィルス、パラポックスウイルス、原虫、トキソプラスマ症ならびに腫瘍関連の浸出および浮腫からなる群から選択される方法。
  28. 前記眼球状態が、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球新血管疾患、強膜炎、放射状角膜切開術、ブドウ膜炎、ガラス体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー処置後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症または黄斑変性である請求項２７に記載の方法。
  29. 前記心血管状態が、アテローム性動脈硬化、再狭窄、虚血／再潅流損傷、血管閉塞または頚動脈閉塞疾患である請求項２７に記載の方法。
  30. 前記癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血性悪性腫瘍、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病または悪性腹水症である請求項２７に記載の方法。
  31. 前記糖尿病状態が、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管症である請求項２７に記載の方法。
  32. 患者における受胎能低下方法であって、該患者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物を投与する段階を有する方法。
  33. 前記化合物または該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物を、血管新生や血管形成を促進する上で有効な量で投与する請求項２５に記載の方法。
  34. 前記蛋白キナーゼがＴｉｅ−２である請求項２６に記載の方法。
  35. 前記式Ｉの化合物または該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物を、プロ血管新生（ｐｒｏ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）成長因子との併用で投与する請求項３３に記載の方法。
  36. 前記プロ成長因子が、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、それらの誘導体および抗ヨードチピック（ａｎｔｉｉｏｄｏｔｙｐｉｃ）抗体からなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
  37. 前記患者が、貧血、虚血、梗塞、移植拒絶反応、創傷、壊疽または壊死を患っている請求項３３に記載の方法。
  38. 前記蛋白キナーゼ活性が、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、肥満細胞脱顆粒、単球活性化、炎症応答増強またはそれらの組合せに関与している請求項２３に記載の方法。
  39. 患者における血管透過性亢進または浮腫形成の阻害方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物を投与する段階を有する方法。
  40. 患者における増殖亢進障害に影響を与える方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物を投与する段階を有する方法。
  41. 患者における１以上の潰瘍の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、製薬上許容される塩、プロドラッグまたは生理活性代謝物を投与する段階を有する方法。
  42. 前記潰瘍が細菌もしくは真菌感染によって引き起こされるものであるか；あるいは前記潰瘍がモーレン潰瘍であるか；あるいは前記潰瘍が潰瘍性大腸炎の症状である請求項４１に記載の方法。
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5367057A (en) * 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US6448077B1 (en) * 1994-02-10 2002-09-10 Imclone Systems, Inc. Chimeric and humanized monoclonal antibodies specific to VEGF receptors
CA2311729A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Imclone Systems Incorporated Purified populations of stem cells
US7223724B1 (en) * 1999-02-08 2007-05-29 Human Genome Sciences, Inc. Use of vascular endothelial growth factor to treat photoreceptor cells
GB0005345D0 (en) * 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
AU8473401A (en) * 2000-08-04 2002-02-18 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
CA2444624A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
KR20030093316A (ko) * 2001-04-13 2003-12-06 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 혈관 내피 성장 인자 ２
US20050232921A1 (en) * 2001-04-13 2005-10-20 Rosen Craig A Vascular endothelial growth factor 2
ES2263743T3 (es) * 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
JP2005508298A (ja) * 2001-06-20 2005-03-31 イムクローン システムズ インコーポレイティド アテローム性動脈硬化症及び他の炎症性疾患を処置する方法
AU2002355580A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-24 Imclone Systems Incorporated Isolation and mobilization of stem cells expressing vegfr-1
US7202066B2 (en) * 2002-01-29 2007-04-10 Carrington Laboratories, Inc. Combination of a growth factor and a protease enzyme
CN101474404A (zh) * 2002-03-04 2009-07-08 伊姆克罗尼***公司 用血管内皮生长因子受体拮抗剂抑制肿瘤生长的联合疗法
ES2362931T3 (es) * 2002-03-04 2011-07-15 Imclone Llc Anticuerpos humanos específicos contra kdr y usos de los mismos.
US7232842B2 (en) 2003-01-10 2007-06-19 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Kinase inhibitors and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US20040254159A1 (en) * 2003-02-27 2004-12-16 Hasvold Lisa A. Heterocyclic kinase inhibitors
US7456169B2 (en) 2003-02-27 2008-11-25 Abbott Laboratories Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
MXPA05009576A (es) * 2003-03-07 2005-12-12 Abbott Lab Inhibidores de pirazol-quinasa triciclicos y tetraciclicos, fundidos.
US7320986B2 (en) * 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
RU2358978C2 (ru) * 2003-09-08 2009-06-20 Авентис Фармасьютикалз Инк. Тиенопиразолы
US20070021335A1 (en) * 2003-10-14 2007-01-25 Satoshi Takeo Agent for improving mental disorders
ES2551293T3 (es) * 2004-03-24 2015-11-17 Abbvie Inc. Inhibidores de quinasas de pirazol tricíclicos
CN102397542B (zh) * 2004-11-18 2014-05-07 英克隆有限责任公司 抗血管内皮生长因子受体-1的抗体
US20070060589A1 (en) * 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
CA2655128A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
EP2134677B1 (en) 2006-12-20 2011-10-12 Bayer HealthCare LLC 4-{4-[({3-tert-butyl-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1h-pyrazol-5-yl}carbamoyl)-amino]-3-chlorophenoxy}-n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer
US20110020326A1 (en) * 2008-03-04 2011-01-27 Children's Medical Center Corporation Method of treating polycystic kidney disease
CN102137939A (zh) * 2008-08-29 2011-07-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 不依赖vegf的肿瘤的诊断和治疗
AU2010300531A1 (en) 2009-09-30 2012-05-24 President And Fellows Of Harvard College Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-inhibiting gene products
US8703941B2 (en) 2011-01-10 2014-04-22 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
CA2863259A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8853207B2 (en) 2012-04-12 2014-10-07 Development Center For Biotechnology Heterocyclic pyrazole compounds, method for preparing the same and use thereof
WO2014011911A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
EP2909212B1 (en) 2012-09-07 2017-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
WO2014110114A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
BR112015021423A2 (pt) 2013-03-06 2017-07-18 Genentech Inc métodos de tratamento de câncer, de células de câncer e de câncer resistente a antagonista de egfr, métodos de aumento da sensibilidade e da eficácia de tratamento de câncer e métodos de atraso, de tratamento de indivíduos com câncer e de extensão
CA2925211A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
CN107073121A (zh) 2014-06-13 2017-08-18 基因泰克公司 治疗及预防癌症药物抗性的方法
WO2018183908A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating ovarian tumors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789948A (fr) 1971-10-13 1973-04-11 Sandoz Sa Nouveaux derives du pyrazole, leur preparation et leur application comme medicaments
US3843665A (en) 1973-04-11 1974-10-22 Sandoz Ag Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
JPS60130521A (ja) 1983-12-19 1985-07-12 Morishita Seiyaku Kk 抗癌剤
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
WO1999017770A1 (en) 1997-10-06 1999-04-15 Basf Aktiengesellschaft Indeno[1,2-c]pyrazole derivatives for inhibiting tyrosine kinase activity
DE69940951D1 (de) * 1998-04-21 2009-07-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Nd wachstumshemmende mittel
KR20010086005A (ko) 1998-11-06 2001-09-07 스타르크, 카르크 트리사이클릭 피라졸 유도체
US6462036B1 (en) * 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
ES2207497T3 (es) * 1999-04-06 2004-06-01 ABBOTT GMBH & CO. KG 1,4-dihidroindeno(1,2-c)pirazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasa.

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Publication number Publication date
WO2002030908A1 (en) 2002-04-18
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CA2394084A1 (en) 2002-04-18

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