SK124298A3 - Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors - Google Patents

Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK124298A3
SK124298A3 SK1242-98A SK124298A SK124298A3 SK 124298 A3 SK124298 A3 SK 124298A3 SK 124298 A SK124298 A SK 124298A SK 124298 A3 SK124298 A3 SK 124298A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
phenylisoxazol
alkyl
Prior art date
Application number
SK1242-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285353B6 (sk
Inventor
John J Talley
James W Malecha
Stephen Bertenshaw
Matthew J Graneto
Jeffery S Carter
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
David L Brown
Donald J Rogier Jr
Thomas D Penning
Ish K Khanna
Xiangdong Xu
Richard M Weier
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of SK124298A3 publication Critical patent/SK124298A3/sk
Publication of SK285353B6 publication Critical patent/SK285353B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka protizápalových farmaceutických prípravkov a zvlášť proliečív, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2.
Doterajší stav techniky
Aj použitie nesteroidných protizápalových liečiv (NSAlDs) pri liečbe bolesti a opuchov spojených so zápalom vyvoláva vážne vedľajšie účinky, vrátane život ohrozujúcich vredov. Terajší objav inducibilných enzýmov spojených so zápalom (prostaglandín G/H syntáza II alebo cyklooxygenáza-2 (COX-2)) poskytuje nádejný cieľ pre inhibíciu, ktorá by omnoho účinnejšie redukovala zápal a vykazovala menší počet a menej vážne vedľajšie efekty.
Zlúčeniny selektívne inhibujúce cyklooxygenázu-2 boli opísané. USA patent 5 380 738 opisuje oxazoly, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. USA patent 5 344 991 opisuje cyklopentény, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. USA patent 5 393 790 opisuje spiro zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. WO94/15932 opisuje deriváty tiofénu a furánu, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2.
WO94/27980 opisuje oxazoly, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2.
WO94/13635 opisuje zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2.
W094/20480 opisuje zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2.
WO95/15316 opisuje deriváty pyrazolyl sulfónamidov, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2. Za určitých okolností sú zlúčeniny chovajúce sa ako proiiečivá protizápalových účinných látok výhodné, zvlášť pokiaľ majú vyššiu rozpustnosť vo vode alebo ak odďaľujú začiatok pôsobenia.
Boli opísané substituované sulfónamidy. Zistilo sa, že pyrazolyl-sulfonylmočoviny majú možnú hypoglykemickú aktivitu [ H. Faid-Allah a H. Mokhtar, Ind. J. Chem, 27, 245 (1988)]. JP 1,045,374 opisuje vo vode rozpustné tetrazoliové zlúčeniny použiteľné pri stanoveniach redukujúcich látok. D. Mukerjee et al [Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] opisuje tetrazólium sulfónamidy ako antivírusové látky. JP 4,277,724 opisuje trifenyl pyrazolíny ako nelineárny optický materiál. JP 5 323 522 opisuje použitie heterocyklických zlúčenín v čiernobielych fotografických materiáloch. USA patent č. 5 389 635 opisuje substituované imidazoly ako antagonistov angiotenzínu II. USA patent
-2č. 5 387 592 opisuje substituované deriváty benzimidazolu ako antagonistov angiotenzínu II. G. Dorofeenko et al [ Khim. Farm. Zh., 16. 92Q (1982)] opisuje pyrimidíniové soli ako antivírusové preparáty. USA patent č. 5 338 749 opisuje diarylsubstituované heterocyklické zlúčeniny ako antiartritické látky. yVO94/26731 opisuje tiofénové zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cykloxygená?u-2 a špecificky. W095/00501 zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cykloxygenázu-2, zvlášť je opísaný 3(4-(trifluóracetylaminosulfonyl) fenyl) -2-(4-fluórfenyl) tiofén. T. Ivanov [Mh. Chem. , 97, 1499 (1966)] opisuje prípravu derivátov diarylindonu ako možných indikátorov, zvlášť opisuje 2-(4-(n-metylaminosulfonyl) fenyl)-3- fenylindon.
J. Larsen a H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] opisujú využitie N-acylsulfónamidov ako potenciálnych proliečív. J. Larsen et al [Int. J. Pharmaceutics,
47. 103 (1988)] opisuje využitie N-metylsulfónamidov ako potenciálnych proliečív.
Stále existuje potreba zlúčenín vhodných na prípravu protizápalových zmesí, ktoré by bolo možné injekčné podávať. Zlúčeniny podľa vynálezu sa javia použiteľné ako proliečivá.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka triedy substituovaných sulfónamidových zlúčenín použiteľných ako proliečivá je definovaná vzorcom I:
R kde A je cyklický substituent vybratý z čiastočne nenasýtených heterocyklov, heteroarylov, cykloalkenylov a arylov, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej alkylkarbonyl, formyl, halogén, alkyl, halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, halogénalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkyltio, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkyltioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, aryltioalkyl, aryloxyalkyl, aralkyltioalkyl, aralkoxyalkyl alkoxykarbonyl alkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino,
-3 N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylamino alkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, aryltio, aralkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.
kde Ri je zvolený zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde Ri je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej alkyl, halogénalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogén, alkoxy a alkyltio, kde R2 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido a alkoxykarbonyialkyl a kde R3 je zvolený zo skupiny obsahujúcej alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkoxykarbonyl karbonyl, amino kyselinový zvyšok a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, s výhradou, že A nie je tetrazólium alebo pirimidínium a ďalej s výhradou, že A nie je indanon, keď R3 je alkyl alebo karboxyalkyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť použiteľné na liečbu zápalu a na liečbu ďalších s cyklooxygenázou spojených porúch ako analgetikum pri liečbe bolesti a bolestí hlavy, alebo ako antipyretikum pri liečbe horúčky, ale použitie látok nie je týmto výpočtom obmedzené. Napríklad môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné pri liečbe artritídy zahŕňajúce, ale neobmedzujúce sa na reumatické artritídy, spondylartropatie, dny, osteoartritídy, systémové lupus erythematosus a juvenilné artritídy. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použiteľné pri liečbe astmy, bronchitídy, menštruačných kŕčov, predčasnej únavy, tendinitídy, burzitídy, kožných stavov ako je lupienka, ekzémy, zápaly a dermatitídy a pooperačných zápalov vrátane očnej chirurgie ako je chirurgia šedého zákalu a refraktívna chirurgia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež využiteľné pri liečbe gastrointestinálnych stavov, napríklad zápale čriev, Crohnovej chorobe a gastritíde, syndróme podráždenia čriev a ulceróznnej kolike. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použiteľné pri liečbe alebo prevencii rakoviny, napríklad rakovine konečníka a rakovine prsníka, pľúc, prostaty, močového mechúra, krčku maternice a kože. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použiteľné pri liečbe zápalu pri takých chorobách ako sú cievne choroby, migrény, uzlovitá polyarteritída, tyreoiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, sklerom, reumatická horúčka,
-4diabetes I typu, choroby nervosvalového spojenia vrátane ťažkej myasténie, choroby bielej hmoty mozgovej vrátane roztrúsenej sklerózy, sarkoidózy, nefrotického syndrómu, Behcetovho syndrómu, polymyositídy, gingivitídy, nefritídy, precitlivelosti, opuchov sprevádzajúcich zranenia, ischémie srdcového svalu a podobne. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež využiteľné pri liečbe očných chorôb, napríklad retinitídy, retinopatie, uveitídy, svetloplachosti a akútnych zápaloch očných tkanív. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež využiteľné pri liečbe zápalov pľúc ako sú tie spojené s vírusovou infekciou a cystickou fibrózou. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež využiteľné pri liečbe určitých chorôb centrálneho mozgového systému, napríklad pri kortikálnej demencii vrátane Alzheimerovej choroby a poškodení centrálneho mozgového systému spôsobeného mŕtvicou, ischémiou alebo úrazom. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité ako protizápalové lieky, ako v prípade liečby artritídy, ktoré sú výhodné pre svoje významne menej nepriaznivé vedľajšie účinky. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité pri liečbe alergickej rinitídy, syndrómu zúženia ciest dýchacích, endotoxického šoku a aterosklerózy. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité pri liečbe bolesti, napríklad ale nie výlučne na postoperačnú bolesť, bolesť zubov, svalovú bolesť a bolesť sprevádzajúcu rakovinu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité pri prevencii demencii, napríklad Alzheimerovej choroby.
Okrem použitia v humánnej medicíne môžu byť tieto zlúčeniny tiež použité vo veterinárnej medicíne domácich zvierat, exotických zvierat a úžitkových zvierat vrátane cicavcov, hlodavcov a podobne. Najvhodnejšími zvieratami sú kone, psi a mačky.
Tieto látky môžu byť taktiež použité pri ko-terapiach, čiastočne alebo úplne namiesto iných konvenčných protizápalových liečiv, ako spoločne so steroidmi, NSAlDs, inhibítormi 5-lipooxygenázy, agonistami LTB4 a inhibítormi LTA4 hydrolázy.
Vhodné LTB4 inhibítory zahŕňajú, medzi inými, ebselén, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy zlúčeninu CGS-25019C, Leo Denmark zlúčeninu ETH-615, Lilly zlúčeninu LY293111, ONO zlúčeninu ONO-4057, Terumo zlúčeninu TMK-688, Lilly zlúčeninu LY213024, 264086 a 292728, ONO zlúčeninu ONO-LB-457, Searle zlúčeninu SC-53228, calcitrol, Lilly zlúčeninu LY20073, LY223982, LY233469 a LY255283, ONO zlúčeninu ONO-LB-448, Searle zlúčeniny SC-41930, SC-50605 a SC-51146, a SH&F zlúčeninu SKF-104493. S výhodou LTB4 inhibítory patria do skupiny obsahujúcej ebselén, Bayer
Bay-x-1005, Ciba Geigy zlúčeninu CGS-25019C, Leo Denmark zlúčeninu ETH-615, Lilly zlúčeninu LY-293111, ONO zlúčeninu ONO-4057, Terumo zlúčeninu TMK-688.
Vhodné 5-LO inhibítory okrem iných zahŕňajú mazoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalín, rilopirox, flezelastín hydrochlorid, enazadrém fosfát a bunaprolast.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť taktiež použité v kombinovanej terapii spolu s opiátmi a ďalšími analgetikami ako je morfín, meperidín alebo kodeín.
Termín inhibítor cyklooxygenázy-2 označuje zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2 viac než cyklooxygenázu-1. Výhodné zlúčeniny majú IC50 pre cyklooxygenázu-2 menšie než asi 0,5 μΜ a zároveň majú selektivitný pomer inhibície cyklooxygenázy-2 a cyklooxygenázy-1 aspoň 50, a najvýhodnejšie aspoň 100. Ešte výhodnejšie je ak majú zlúčeniny IC50 pre cyklooxygenázu-1 väčšie než asi 1μΜ a ešte lepšie väčšie než 20 μΜ. Takto výhodná selektivita môže naznačovať schopnosť redukovať výskyt všeobecných NSAlD-indukovaných vedľajších efektov.
Spojenie terapeuticky účinný je tu uvádzané ako určenie množstva každej z látok používaných v kombinovanej terapii, pomocou ktorého dosiahneme výraznejší a častejší liečebný účinok, než pri použití každej z látok samostatne a zároveň potlačíme nežiaduce vedľajšie účinky typicky spojené s alternatívnymi terapiami.
Spojenie kombinovaná terapia (alebo ko-terapia), v definovaní použitie látky inhibujúcej cyklooxygenázu-2 a ďalšie látky je mienené tak, že zahŕňa podávanie každej z látok postupne v režime, ktorý je priaznivý kombináciou liekov, a taktiež zahŕňa spolupodávanie týchto látok celkom súčasne vo forme jednej kapsule majúcej pevný pomer týchto aktívnych látok alebo vo forme viacerých samostatných kapsúl pre každú látku.
Termín proliečivo (progrug angl.) odpovedá zlúčenine, ktorá je prekurzorom vlastného lieku, ktorá je po podaní pacientovi a následnej absopcii prevedená na aktívnu látku in vivo pomocou procesov, ako sú metabolické procesy. Ďalšie produkty procesu konverzie sú telom ľahko odbúrané. Najvýhodnejšie proliečivá produkujú v procese konverzie také produkty, ktoré sú všeobecne považované za bezpečné.
Výhodná trieda zlúčenín, ktoré inhibujú cyklooxygenázu-2 sa skladá zo zlúčenín vzorca I, kde A je zvolené zo skupiny obsahujúcej nenasýtený heterocyklyl, 5- alebo 6členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny
-6obsahujúcej nižší alkylkarbonyl, formyl, halogén, nižší alkyl, nižší halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, heterocyklyloxy, nižší alkyltio, nižší cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, nižší alkyltioalkyl, fenylkarbonyl, nižší fenylalkylkarbonyl, nižší fenylalkenyl, nižší alkoxyalkyl, nižší fenyltioalkyl, nižší fenyloxyalkyl, nižší fenylalkyltioalkyl, nižší fenylalkoxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší alkylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-Nfenylaminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonylalkyl, nižší alkylamino, N-fenylamino, nižší N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylalkylamino, nižší N-alkyl-N-fenylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší N-fenylaminoalkyl, nižší Nfenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-Nfenylaminoalkyl, fenyloxy, nižší fenylalkyloxy, fenyltio, nižší fenylalkyltio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, Nfenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a nižší N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde R1 je zvolený zo skupiny obsahujúcej 5- alebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší halogénalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší halogénalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halogén, nižší alkoxy a nižší alkyltio, kde R2 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido a nižší alkoxykarbonylalkyl, a kde R3 je zvolený zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zvyšok, nižší alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroaryljkarbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylkarbonyl, nižší alkolxy karbonyl karbonyl, a nižší alkylkarbonylamino alkylkarbonyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšia skupina zlúčenín, ktoré inhibujú cyklooxygenázu-2, sa skladá zo zlúčenín vzorca, kde A je radikál zvolený zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, fúryI, pyrolyl, tiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej formyl, metylkarbonyl, fluór,
-Ί chlór, bróm, metyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, oxo, kyano, karboxyl, metoxy, aminokarbonyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, karboxypropyl, hydroxymetyl, kyanometyl, fenyl, fenylmetyl, metoxykarbonyl, fenylkarbonyl, metoxymetyl, fenyloxymetyl, aminokarbonylmetyl, karboxymetyl a fenyloxy, kde R1 je zvolené zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, furyl, tiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R1 je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej metyl, trifluórmetyl, hydroxyl, hydroxymetyl, trifluormetoxy, nitro, metoxymetyl, fluór, chlór, bróm, metoxy a metyltio, kde R2 je hydrido alebo etoxykarbonylmetyl, kde R3 je zvolené zo skupiny obsahujúcej metyl, karboxymetyl, formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, izopropylkarbonyl, butylkarbonyl, tert-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyetylkarbonyl, benzylkarbonyl, fenyl(hydroxy)metylkarbonyl, metoxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, metoxyetylkarbonyl, fenylkarbonyl, etoxymetylkarbonyl, metoxymetylkarbonyl, karboxyetylkarbonyl, karboxy metylkarbonyl, karboxy(1,2-bis(hydroxy)etyl)karbonyl, metoxy karbonyl metylkarbonyl, aminometylkarbonyl, metoxykarbonyletylkarbonyl, metoxy karbonylkarbonyl, tertbutoxykarbonylaminometylkarbonyl a metylkarbonyl aminometylkarbonyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Podtriedou zlúčenín vzorca I sú zlúčeniny predstavované vzorcom II:
kde A je cyklický substituent zvolený zo skupiny obsahujúcej čiastočne nenasýtený heterocyklyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, nižší cykloalkenyl a fenyl, kde A je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej nižší acyl, halogén, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší hydroxyalkyl, alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolený zo skupiny obsahujúcej 5- alebo 6- členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší halogénalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší
-8hydroxyalkyl, nižší halogénalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halogén, nižší alkoxy a nižší alkyltio, a kde R5 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodná skupina zlúčenín pozostáva z takých zlúčenín vzorca II, kde A je cyklický substituent zvolený zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej acyl, halogén, hydroxy, nižší alkyl, nižší halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, nižší alkoxy, aminokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší alkylkarbonyloxyalkyl, nižší hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvolené zo skupiny obsahujúcej 5-6 členný heteroaryl alebo fenyl, kde R4 je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší halogénalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halogén, nižší alkoxy a nižší alkyltio, kde R5 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylaminoalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zvlášť zaujímavá skupina zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín vzorca II, kde A je cyklický substituent zvolený zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, imidazolyl, isotiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej formyl, fluór, chlór, bróm, metyl, trifluórmetyl, oxo, kyano, karboxyl, metoxy, aminokarbonyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, karboxymetyl, karboxypropyl, metylkarbonyloxymetyl a hydroxymetyl, kde R4 je zvolené zo skupiny obsahujúcej tienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je prípadne substituované na substituovateľných
-9 pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej metyl, trifluórmetyl, hydroxyl, hydroxymetyl, trifluórmetoxy, nitro, metoxymetyl, fluór, chlór, bróm, metoxy a metyltio, kde R5 je hydrido, metyl, etyl, izopropyl, terciárny butyl, butyl, pentyl, metoxy, terciárny butoxy, metoxyetyl, etoxymetyl, metoxymetyl, fenyl, karboxyetyl, metoxy karbonyletyl, metoxy karbonyl metyl, metoxykarbonyl, aminometyl a metyl karbonylaminometyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Podtriedou zlúčenín vzorca I sú vysoko výhodné zlúčeniny predstavované vzorcom III:
kde R6 je zvolené zo skupiny obsahujúcej hydroxyl, nižší alkyl, karboxyl, halogén, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší aralkoxyalkyl, nižší halogénalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aryl(hydroxyalkyl), nižší halogénalkylsulfonyloxy, nižší alkoxyalkoxyalkyl, nižší karboxyalkoxyalkyl, nižší cykloalkylalkyl a nižší cykloalkyl, kde R7 je jeden alebo viac radikálov zvolených zo skupiny obsahujúcej hydrido, nižší alkyl, nižší halogénalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nitro, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halogén, nižší alkoxy a nižší alkyltio, a kde R8 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkyl, fenyl, nižší karboxylakyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší aminoalkyl, nižší alkoxykarbonylaminoalkyl a nižší alkylkarbonylamino alkyl,alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnú skupinu zlúčenín tvoria tie zlúčeniny vzorca III, kde R6 je zvolené zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, nižší halogénalkyl a nižší hydroxyalkyl, kde R7 je jeden alebo viac radikálov zvolených zo skupiny obsahujúcej hydrido, nižší alkyl, halogén a nižší alkoxy, a kde R8 je zvolený zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl, fenyl a nižší aminoalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
- 10Ešte výhodnejšiu skupinu zlúčenín tvoria tie zlúčeniny vzorca III, kde R6 je zvolené zo skupiny obsahujúcej metyl, difluórmetyl a hydroxymetyl, kde R7 je jeden alebo viac radikálov zvolených zo skupiny obsahujúcej hydrido metyl, fluór, chlór, bróm, a metoxy, a kde R8 je zvolený zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, izopropyl, propyl, terciárny butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminometyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Skupina konkrétnych zlúčenín zvláštneho záujmu odpovedajúcich vzorcom l-lll sa skladá z nasledujúcich zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí:
N-[[4-[2(2-metylpyridín-6-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonýl]acetamid,
N-[[4-[2(2-metylpyridín-6-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]propánamid,
N-[[4-[2(2-metylpyridín-4-yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-4-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]propánamid,
N-[ [4 -[ 2 (4-metylpyridín-2-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]acetamid,
N-[ [4 -[ 2 (4-metylpyridín-2-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljpropánamid,
N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[ [4 -[ 2 (5-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl]acetamid,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]acetamid,
N-[ [4 -[ 2 (5-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljbutánamid,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]butánamid,
- 11 Ν-[ [4 -[ 2 (3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
N-[ [4 -[ 3 (difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid,
N-[ [4 -[ 3 (difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid,
N-[ [4 -[1,5 dimetyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl] acetamid,
2-hydroxy-3-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-3oxopropánová kyselina,
2-hydroxy-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid, α-hydroxy-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzénetánamid,
N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzénetánamid,
N- [ [4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
2- metyl-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid,
N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid,
N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid,
2,2-dimetyl-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl|] propánamid,
N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butánamid,
N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentánamid,
N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexánamid,
3- metoxy-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl|] propánamid,
2-etoxy-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N- [ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] propánamid,
N- [ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] butánamid, N- [ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, N- [ [4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl|] acetamid,
N- [ [4-[6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c|pyrazol-1 -yIjfenyl]suIfonyI]] acetamid,
N- [ [4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
- 12Ν- [ [4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, metyl[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát,
2-metoxy-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]siilfonyl]] acetamid,
N- [ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid,
N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butánamid,
4-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina, N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid,
1,1 -dimetyletyl N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát,
N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycín,
2-amino-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, metyl 4- [ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanoat, N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, etylester N-acetyl-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycínu,
4- [ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amín]-4-oxobutánová kyselina, N-[ [4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, metyl 3-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát, 4-[5-(3-bróm-5-fluór-4-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)oxazol-4-yl)-N-metylbenzénsulfónamid,
N-(1,1-dimetyletyl)- 4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)benzénsulfónamid, 4-[5-(4-fluórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] )-N-metylbenzénsulfónamid, N-metyl-4-(5-meťyl-3-fenylizoxazol-4-yl) benzénsulfónamid,
N-[ [4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N-[ [4-(5-(acetoxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
1,1-dimetyletyl N- [2-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-2oxoetyl] karbamát,
N-[ [4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopentén-1 -yI)fenyl]suIfonyI]] acetamid, 4-[2-(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl])-N-metylbenzénsulfónamid,
4-[2-(4-fluórfenyl)- cyklopenténl -yl])-N-metylbenzénsulfónamid,
N-[ [4-[3-(4-fluórfenyl)-2,3-dihydro-2-oxofurán-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N-ľ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofurán-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid,
N-[ [4-[3,4-dimetyl-1-fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propánamid,
- 13 Ν-[ [4-[ 2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-1 - yl]fenyl]sulfonylj] propánamid,
N-[ [4-[3-(4-fluórfenyl) -2,3-dihydro-2-oxofurán-4-yl)fenyl]sulfonyl]j propánamid, a N-[ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofurán-4-yl)fenyl]sulfonylj] propánamid.
Skupina konkrétnych zlúčenín zvláštneho záujmu odpovedajúcich vzorcom l-lll sa skladá z nasledujúcich zlúčenín:
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-6-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl]acetamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-6-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]propánamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-4-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl]acetamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-4-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl]propánamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (4-metylpyridín-2-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]acetamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (4-metylpyridín-2-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljpropánamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (5-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]acetamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]acetamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (5-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]butánamid, sodná soľ,
N-[ [4 -[ 2 (2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl]butánamid, sodná soľ,
N-f [4 -[ 2 (3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyI]acetamid, sodná soľ,
- 14Ν-[ [4-[ 3 (difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ,
N-[ [4-[ 3 (difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyljbutánamid, sodná soľ,
N-[ [4-[1,5 dimetyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl] acetamid, sodná soľ,
2-hydroxy-3-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3oxopropánová kyselina, sodná soľ,
2-hydroxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid, sodná soľ, α-hydroxy-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzén etánamid, sodná soľ,
N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzénetánamid, sodná soľ,
N-[ [4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ,
2- metyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid, sodná soľ,
N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] benzamid, sodná soľ,
2,2-dimetyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid, sodná soľ,
N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butánamid, sodná soľ,
N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] pentánamid, sodná soľ,
N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] hexánamid, sodná soľ,
3- metoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid, sodná soľ,
2-etoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, draselná soľ,
N-[ [4-[5-(4-chlórfenyI)-3-(trifluórmetyI)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyIjsulfonyI]]propánamid, sodná soľ,
N-[ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] butánamid, sodná soľ,
N-[ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ,
N-[ [4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ,
- 15N-[ [4-[6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ,
N-[ [4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
N-[ [4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ, metyl [ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] oxoacetát, sodná soľ, 2-metoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid, sodná sol N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] butánamid, sodná soľ,
4-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino] -4-oxobutánová kyselina, sodná soľ,
N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] formamid, sodná soľ,
1,1 -dimetyletyl-N-E [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná soľ,
N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] glycín, sodná soľ,
2-amino-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ, 2-(acetylamino)-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yi)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ, metyl 4-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amin]-4-oxobutanoát, sodná soľ,
N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] karbamát, sodná soľ,
4- [ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amíno]-4-oxobutánová kyselina, sodná soľ,
N-[ [4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyl]] acetamid, sodná soľ, metyl 3-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát, sodná soľ,
N-[ [4-(5-(ľiydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ,
N-[ [4-(5-(acetoxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ,
1,1 -dimetyletyl-N-[2-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-2oxoetyl] karbamát, sodná soľ,
N-[ [4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopentén-1-yl)fenyl]sulfonyl]] acetamid, sodná soľ,
- 16N-[ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofurán-4-yl)fenyl]sulfonylj] acetamid, sodná soľ,
N-[ [4-[3,4-dimetyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]] propánamid, sodná soľ,
N-[ [4-[ 2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-1 -yl]fenyIjsulfonyI]]propánamid, sodná soľ,
N-[ [4-[3-(4-fluórfenyl) -2,3-dihydro-2-oxofurán-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid, sodná soľ, a
N- [ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofurán-4-yl)fenyl]sulfonyl]] propánamid, sodná soľ.
Termín hydrido odpovedá jednému vodíkovému atómu (H). Tento hydrido radikál môže byť pripojený napríklad ku kyslíkovému atómu a tvoriť tak hydroxylový alebo môžu byť dva hydridové radikály pripojené k uhlíkovému atómu a tvoriť tak metylénový (-CH2-) radikál. Tak kde je použitý či už samostatne alebo vnútri iných termínov termín ako halogénalkyl, alkylsulfonyl, alkoxyalkyl a hydroxyalkyl, zahŕňa termín alkyl lineárne alebo vetvené radikály majúce od jedného do asi dvadsať uhlíkových atómov, alebo výhodnejšie od jedného do asi dvanásť uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkylovými radikálmi sú nižšie alkyly majúce od jedného do asi desať uhlíkových atómov. Najvýhodnejšie sú nižšie alkylové radikály majúce od jedného do asi šesť uhlíkových atómov. Príklady takých radikálov zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, terciárny butyl, pentyl, izoamyl, hexyl a podobne. Termín alkenyl zahŕňa lineárne alebo vetvené radikály majúce najmenej jednu dvojnú väzbu uhlík-uhlík a od dvoch do asi dvadsať uhlíkových atómov, alebo výhodnejšie od dvoch do asi dvanásť uhlíkových atómov. Ešte výhodnejšie alkenylové radikály sú “nižšie alkenyly majúce od dvoch do asi šesť uhlíkových atómov. Príklady alkenylových radikálov zahŕňajú etenyl, propenyl, alyl, butenyl a 4-metylbutenyl. Termín alkinyl označuje lineárne alebo vetvené radikály majúce najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík a od dvoch do asi dvadsať uhlíkových atómov, alebo výhodnejšie od dvoch do asi dvanásť uhlíkových atómov. Ešte výhodnejšie alkinylové radikály sú nižšie alkinyly majúce od dvoch do asi šesť uhlíkových atómov. Príklady takých radikálov zahŕňajú propargyl, butinyl, a podobne. Termíny alkenyl a “nižšie alkenyl zahŕňajú radikály majúce cis a trans orientáciu, alebo prípadne E a Z orientáciu. Termín cykloalkyl zahŕňa saturované karbocyklické radikály majúce od troch do asi dvanásť uhlíkových atómov. Výhodnejšími cykloalkylovými radikálmi sú nižšie cykloalkyly majúce od troch do asi osem uhlíkových atómov. Príklady takých radikálov zahŕň^ú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín cykloalkenyľ zahŕňa
- 17čiastočne nenasýtené karbocyklické radikály majúce od troch do dvanásť uhlíkových atómov. Príklady takých radikálov zahŕňajú cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl. Termín halogén znamená halogény ako sú fluór, chlór, bróm, alebo jód. Termín halogénalkyľ zahŕňa radikály, kde ktorýkoľvek alebo viac alkylových uhlíkových atómov je substituovaný halogénom ako je definovaný vyššie. Zvlášť zahŕňa monohalogénalkyl, dihalogénalkyl a poiyhalogénalkylové radikály. Monohalogén alkylový radikál napríklad môže obsahovať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Dihalogén a poiyhalogénalkylové radikály môžu obsahovať dva alebo viac rovnaké halogénové atómy alebo kombináciu rôznych halogénových radikálov. Nižšie halogénalkyly zahŕňajú radikály majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady halogénalkylových radikálov zahŕňajú fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórmetyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl, heptafluórpropyl, diflorchlórmetyl, dichlórfluórmetyl, difluóretyl, difluórpropyl, dichlóretyl a dichlórpropyl. Termín hydroxyalkyl zahŕňa lineárne alebo vetvené alkylové radikály majúce od jedného do asi desať uhlíkových atómov, kde ktorýkoľvek z nich môže byť substituovaný jedným alebo viac hydroxylovými radikálmi. Výhodnejšími hydroxyalkylovými radikálmi sú nižšie hydroxyalkyly majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov a jeden alebo viac hydroxylových radikálov. Príklady takých radikálov zahŕňajú hydroxymetyl, hydroxyetyl, hydroxypropyl hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Termín alkoxy a alkyloxy zahŕňa lineárne alebo vetvené oxy-skupiny obsahujúce radikály, kde každý má alkylovú časť obsahujúcu od jedného do asi desať uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkoxylovými radikálmi sú “nižšie alkoxy radikály majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takýchto radikálov zahŕňajú metoxy, etoxy, propoxy, butoxy a terc.-butoxy. Termín alkoxyalkyl zahŕňa alkylové radikály obsahujúce jeden alebo viac alkoxy radikálov pripojených k alkylovému radikálu, tak že tvoria monoalkoxyalkyl a dialkoxyalkylové radikály. Alkoxy radikály môžu byť ďalej substituované jedným alebo viac halogénovými atómami, ako sú fluór, chlór, alebo bróm a tvoriť tak halogénalkoxyradikály. Výhodnejšími halogénalkoxy radikálmi sú “nižšie halogénalkoxy radikály majúce od jedného do asi šesť uhlíkových atómov a jeden alebo viac halogénových radikálov. Príklady takých radikálov sú fluórmetoxy, chlórmetoxy, trifluórmetoxy, trifluóretoxy, fluóretoxy a fluórpropoxy. Termín aryl sám alebo v nejakej kombinácii má význam karbocyklického aromatického systému obsahujúceho jeden, dva alebo tri kruhy, kde tieto kruhy môžu byť spojené na spôsob
- 18kyvadla alebo môžu byť kondenzované. Termín “aryl zahŕňa aromatické radikály, napríklad fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Arylové súčasti môžu byť taktiež substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo substituentami vybratými nezávisle zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxy, aralkoxy, hydroxyl, amino, halogén, nitro, alkylamino, acyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl a aralkoxykarbonyl. Termín heterocyklyl zahŕňa nasýtené, čiastočne nenasýtené a nenasýtené heteroatóm obsahujúce cyklické radikály, kde heteroatóm môže byť zvolený zo skupiny obsahujúcej dusík, síru a kyslík. Príklady nasýtených heterocyklických radikálov zahŕňajú 3 až 6 členné nasýtené heteromonocyklické skupiny obsahujúce od 1 do 4 dusíkových atómov (napríklad pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidíno, piperazinyl, atd’.), 3 až 6 členné nasýtené heteromonocyklické skupiny obsahujúce od 1 do 2 kyslíkových atómov a od 1 do 3 dusíkových atómov (napr. morfolinyl, atď.), 3 až 6 členné nasýtené heteromonocyklické skupiny obsahujúce od 1 do 2 atómov síry a od 1 do 3 dusíkových atómov (napríklad tiazolidinyl, atď.) Príklady čiastočne nenasýtených heterocyklických radikálov sú dihydrotiofén, dihydropyran, dihydrofurán a dihydrotiazol. Heterocyklické radikály môžu obsahovať päťväzný dusík, ako v tetrazoliových a pyridíniových radikáloch. Termín heteroaryl zahŕňa nenasýtené heterocyklické radikály. Príklady heteroarylových radikálov sú nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce od 1 do 4 dusíkových atómov, napríklad pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (napr. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl apod.), tetrazolyl (napr. 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, apod.), apod., nenasýtené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 dusíkových atómov napríklad indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl (napríklad tetrazolo{1,5-b]pyridazinyl, apod.), apod., nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce kyslíkový atóm napríklad pyranyl, furyl, apod., nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce atóm síry napríklad tienyl apod., nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 kyslíkové atómy a 1 až 3 dusíkové atómy napríklad oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl (napr. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, apod.) apod., nenasýtené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahujúce od 1 do 2 kyslíkových atómov a od 1 do 3
- 19dusíkových atómov (napríklad benzoxazolyl, benzodiazolyl, apod.), nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 dusíkové atómy napríklad tiazolyl, tiadiazolyl (napríklad 1,2,4-tiazolyl, 1,3,4-tiazolyl, 1,2,5thiadiazolyl, apod.) nenasýtené kondenzované heterocyklylové skupiny obsahujúce od 1 do 2 atómov síry a 1 až 3 dusíkové atómy (napríklad benzotiazolyl, benzotiodiazolyl) a podobne. Termín heteroaryl tiež zahŕňa radikály, kde heterocyklylové radikály sú kondenzované s arylovými radikálmi. Príkladom takýchto bicyklických radikálov sú benzofurán, benzotiofén, a podobne. Uvedené heterocyklylové skupiny môžu mať 1 až 3 substituenty ako alkyl, hydroxy, halogén, alkoxy, oxo, amino a alkylamino. Termín alkyltio zahŕňa radikály obsahujúce lineárny alebo vetvený alkylový radikál majúci od jedného do asi desať uhlíkových atómov pripojených k dvojväzbovému atómu síry. Výhodnejšími alkyltio radikálmi sú “nižšie alkyltio radikály obsahujúce alkylové radikály od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takých nižších alkyltio radikálov sú metyltio, etyltio, propyltio, butyltio a hexyltio. Termín alkyltioalkyl zahŕňa radikály obsahujúce alkyltioradikál pripojený cez dvojväzbový atóm síry k alkylovému radikálu obsahujúcemu od jedného do asi desať uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkyltioalkyl radikálmi sú “nižšie alkyltioalkyl radikály majúce alkylový radikál obsahujúci od jedného do šesť atómov uhlíka. Príklady takých nižších alkyltioalkyl radikálov zahŕňa metyltiometyl. Termín alkylsuifinyl zahŕňa radikály obsahujúce lineárny alebo vetvený alkylový radikál majúci od jedného do asi desať uhlíkových atómov pripojených k dvojväzbovému -S(=O)- radikálu. Výhodnejšími alkylsuifinyl radikálmi sú “nižšie alkyltio radikály obsahujúce alkylové radikály od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takých nižších alkylsulfinylových radikálov sú metylsulfinyl, etylsulfinyl, butylsulfinyl a hexylsulfinyl. Termín sulfonyl použitý samostatne alebo v spojení s inými termínmi ako je aikylsulfonyľ, označuje dvojväzný radikál -SO2 - Alkylsulfonyľ zahŕňa alkylové radikály pripojené k sulfonylovému radikálu, alkyl je definovaný vyššie. Výhodnejšími alkylsulfonylovými radikálmi sú “nižšie alkylsulfonylové radikály majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takýchto nižších alkylsufonylových radikálov sú metylsulfonyl, etylsulfonyl a propylsulfonyl. Alkylsulfonylové radikály môžu byť ďalej substituované jedným alebo viac halogénovými atómami, ako sú fluór, chlór alebo bróm, a tvoriť tak halogénalkyisulfonylové radikály. Termín sulfamyl, aminosulfonyľ a sulfoamidyľ označuje NH2O2S-. Termín acyl označuje radikál predstavujúci zvyšok po odstránení hydroxylu organickej kyseliny. Príklady takých
-20acylových radikálov zahŕňajú alkanoylové radikály a aroylové radikály. Príklady takých alkanoylových radikálov sú formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a radikály odvodené od jantárovej, glykolovej, glukónovej, mliečnej, jablčnej, vínnej, citrónovej, askorbovej, glukurónovej, maleínovej, fumarovej, pyrohroznovej, mandľovej, pantoténovej, β-hydroxymaslovej, galaktarovej a galakturúnovej kyseliny. Termín aroyľ zahŕňa arylové radikály s karbonylovým radikálom ako je definované ďalej. Príklady aroylov zahŕňajú benzoyl, naftoyl, fenylacetyl a podobne, a aryl v uvedených aroyloch môže byť naviac substituovaný, ako v p-hydroxybenzoyle a salicylyle. Termín karbonyl, použitý samostatne alebo spolu s inými termínmi ako alkoxykarbonyl, označuje -(C=O)-. Termín karboxy alebo karboxyl, použitý samostatne alebo spolu s inými termínmi ako karboxyalkyl označuje -CO2H. Termín karboxyalkyl zahŕňa nižší alkylový radikál substituovaný karboxy radikálom. Výhodnejšie sú “nižšie karboxyalkyly, ktoré obsahujú nižšie alkylové radikály, ako sú definované vyššie a môžu byť navyše substituované na alkylovom radikáli halogenidom. Príklady takých nižších karboxyalkylových radikálov sú karboxymetyl, karboxyetyl a karboxypropyl. Termín alkoxykarbonyl označuje radikál obsahujúci alkoxy radikál, ako je definovaný vyššie, pripojený cez atóm kyslíka ku karbonylovému radikálu. Výhodnejšie sú “nižšie alkoxykarbonylové radikály, kde alkylová časť má od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takých nižších alkoxykarbonylových (esterových) radikálov zahŕňajú substituovaný alebo nesubstituovaný metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Termíny alkylkarbonyľ, arylkarbonyl a aralkylkarbonyl zahŕňajú radikály obsahujúce alkylový, hydroxyalkylový, arylový, arylalkylový a arylhydroxyalkylový radikály, ako sú tu definované, pripojené ku karbonylovému radikálu. Príklady takých radikálov sú substituovaný alebo nesubstituovaný metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxymetylkarbonyl, hydroxyetylkarbonyl, fenylkarbonyl, benzylkarbonyl a fenyl(hydroxymetyl)karbonyl. Termín karboxyalkylkarbonyľ zahŕňa alkyl karbonylové radikály substituované karboxy radikálom. Výhodnejšie sú “nižšie karboxyalkylkarbonyly, ktoré zahŕňajú nižšie alkylové radikály, ako sú definované vyššie, a môžu byť naviac substituované na alkylovom radikáli hydroxylom. Príklady takých nižších karboxyalkylkarbonylových radikálov sú karboxymetylkarbonyl, karboxyetylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, HO2C(CHOH)4C(O)-, HO2C(CH
-21 OH)2C(O)-, HO2C(CH2)(CHOH)C(O)- a HO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)-. Termín karboxyalkenylkarbonyľ zahŕňa deriváty maleínovej a fumarovej kyseliny. Príklady takých karboxyalkenylkabonylových radikálov sú (Z)-karboxyetenylkarbonyl a sú (E)karboxyetenylkarbonyl. Termín aralkyl zahŕňa aryl-substituované alkylové radikály, napríklad benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, fenyletyl a difenyletyl. Aryl v uvedenom aralkyle môže byť naviac substituovaný halogénom, alkylom, alkoxy, halogénalkylom a haloalkoxy radikálom. Termíny benzyl a fenylmetyl sú zameniteľné. Termín heterocyklylalkyl zahŕňa nasýtené a čiastočne nenasýtené heterocyklylom substituované alkylové radikály, napríklad pyrolidinylmetyl a heteroarylom substituované alkylové radikály, napríklad pyridylmetyl, chinolylmetyl, tienylmetyl, furyletyl a chinolyletyl. Heteroaryl v uvedenom heteroaralkyle môže byť naviac substituovaný halogénom, alkylom, alkoxy, halogénalkylom a halogénalkoxy radikálom. Termín aryloxy zahŕňa arylové radikály pripojené cez atóm kyslíka k ďalším radikálom. Termín aryltio zahŕňa arylové radikály pripojené k atómu síry. Termín aralkoxy zahŕňa aralkylové radikály pripojené cez atóm kyslíka k ďalším radikálom. Termín heterocyklyloxy zahŕňa heterocyklylové radikály pripojené cez atóm kyslíka k ďalším radikálom. Termín aralkoxyalkyľ zahŕňa aralkoxyalkylové radikály pripojené cez atóm kyslíka k ďalším radikálom. Termín aralkyltio zahŕňa aralkylové radikály pripojené k atómu síry. Termín aryltioalkyl zahŕňa arylové radikály pripojené cez atóm síry k alkylovému radikálu. Termín aminoalkyl zahŕňa alkylové radikály substituované amino radikálmi. Výhodnejšie sú “nižšie aminoalkylové radikály. Príklady takých radikálov sú aminorhetyl, aminoetyl a podobne. Termín alkylamino označuje aminoskupiny, ktoré sú substituované jedným alebo dvoma alkylovými radikálmi. Výhodné sú “nižšie alkylaminové radikály obsahujúce alkylové časti majúce od jedného do šesť uhlíkov. Vhodné nižšie alkylamino môžu byť monosubstituované Nalkylamino alebo disubstituované Ν,Ν-alkylamino ako je N-metylamino, N-etylamino, Ν,Ν-dimetylamino, N,N-etylamino a podobne. Termín arylamino označuje aminoskupiny, ktoré sú substituované jedným alebo dvoma arylovými radikálmi, napríklad fenylamino. Arylamino radikály môžu byť ďalej substituované na arylovom kruhu. Termín aralkylamino zahŕňa aminoskupiny, ktoré sú substituované jedným alebo dvoma aralkylovými radikálmi. Termíny N-arylaminoalkyľ a N-aryl-Nalkyiaminoalkyl označujú aminoalkylové skupiny, ktoré sú substituované jedným arylovým respektíve jedným arylovým a jedným alkylovým radikálom. Príklady takých
-22 radikálov zahŕňajú N-fenylaminometyl a N-fenyl-N-metylaminometyl. Termín alkylaminokarbonyl označuje aminokarbonylovú skupinu, ktorá bola substituovaná jedným alebo dvomi alkylovými radikálmi na amino dusíkovom atóme. Výhodné sú Nalkylaminokarbonyl a Ν,Ν-dialkylamino karbonylové radikály. Výhodnejšie sú “nižšie N-alkylaminokarbonyľ a “nižšie Ν,Ν-dialkylaminokarbonylové radikály s nižšou alkylovou časťou, ako je definované vyššie. Termín alkylaminoalkyľ zahŕňa radikály majúce jeden alebo viac alkylových radikálov pripojených k aminoalkylovému radikálu. Termín aryloxyalkyl zahŕňa radikály majúce arylový radikál pripojený k alkylovému radikálu cez dvojväzbový kyslíkový atóm. Termín aryltioalkyl zahŕňa radikály majúce arylový radikál pripojený k alkylovému radikálu cez dvojväzbový atóm síry. Aminokyselinový zvyšok znamená ktorúkoľvek z v prírode sa vyskytujúcich alfa-, beta-, a gama-aminokarboxylovú kyselinu, vrátane ich D a L optických izomérov a ich racemických zmesí, syntetických aminokyselín a derivátov týchto prírodných a syntetických aminokyselín. Aminokyselinový zvyšok je viazaný buď cez svoju amino alebo karboxylovú funkčnú skupinu aminokyseliny. V prírode sa vyskytujúce aminokyseliny, ktoré môžu byť zahrnuté vo vynáleze sú, ale nie sú obmedzené na alanín, arginín, asparagín, kyselinu asparágovú, cysteín, kyselinu glutamovú, glutamín, glycín, histidín, izoleucín, leucín, lyzín, metionín, ornitín, fenylalanín, prolín, serín, treonín, cyklohexylalanín, tryptofán, tyrozín, valín, β-alanín a kyselinu γ-aminomaslovú. Deriváty aminokyselín, ktoré môžu byť zahrnuté vo vynáleze sú, ale nie sú obmedzené na aminokyseliny majúce chránenú a modifikovanú karboxylovú skupinu zahŕňajúcu estery a amidy, chránené aminoskupiny a substituované fenylové kruhy, zahŕňajúce, ale neobmedzujúce sa na alkyl, alkoxy, a halogén substituovaný tyrozín a fenylalanín.
Vynález zahŕňa farmaceutické zmesi obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom, adjuvans alebo riedidlom.
Vynález tiež zahŕňa spôsob liečby so zápalom spojených porúch u pacienta, spôsob zahŕňa liečbu pacienta, trpiaceho alebo citlivého k zápalom alebo so zápalom spojeným poruchám, zlúčeninami vzorca ľ:
-23 kde A je cyklický substituent vybratý z čiastočne nenasýtených heterocyklov, heteroarylov, cykloalkenylov a arylov, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej alkylkarbonyl, formyl, halogén, alkyl, halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkyltio, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkyltioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, aryltioalkyl, aryloxyalkyl, aralkyltioalkyl, aralkoxyalkylalkoxy karbonylalkyl, aminokarbonyialkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, aryltio, aralkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.
kde R1 je zvolený zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je prípadne substituované na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej alkyl, halogénalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogénalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogén, alkoxy a alkyltio, kde R2 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido a alkoxykarbonylalkyl a kde R3 je zvolený zo skupiny obsahujúcej alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkolxykarbonyl karbonyl, amino kyselinový zvyšok a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, s výhradou, že A nie je tetrazólium alebo pirimidínium a ďalej s výhradou, že A nie je indanon, keď R3 je alkyl alebo karboxyalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Spôsob podľa vynálezu tiež zahŕňa profylaktickú liečbu. Výhodným spôsobom podľa vynálezu je podávanie vo vode rozpustných zlúčenín vzorcov I až III injekčné.
Do rodiny zlúčenín vzorca I sú tiež zahrnuté ich stereoizoméry. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických uhlíkov a sú teda schopné existovať vo forme optických izomérov rovnako ako vo forme racemických alebo
-24neracemických zmesí. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda prítomné v racemických zmesiach, ktoré sú taktiež zahrnuté vo vynáleze. Optické izoméry môžu byť získané rozdelením racemických zmesí konvenčnými postupmi, napríklad tvorbou diastereoizomémych solí pôsobením opticky aktívnej kyseliny alebo báz. Príklady vhodných kyselín sú vínna, diacetylvínna, dibenzoylvínna, ditoluloylvínna a gafrosulfónová kyselina a potom je separácia zmesi diastereoizomérov pomocou kryštalizácie nasledovaná uvoľnením opticky aktívnej bázy zo svojej soli. Iný proces separácie optických izomérov využíva chirálne chromatografické kolóny vhodne zvolené na maximalizáciu separácie enantiomérov. Ešte ďalšia použiteľná metóda zahŕňa syntézu kovalentných diastereoizomémych molekúl reakciou amínovej skupiny prekurzora zlúčenín vzorca I s opticky čistou kyselinou v aktivovanej forme alebo opticky čistým izokyanátom.
Diastereoizomérne deriváty môžu byť alternatívne pripravené reakciou karboxylovej skupiny prekurzorov zlúčenín vzorca I s opticky čistým amínom. Syntetizované diastereoizoméry môžu byť rozdelené konvenčným spôsobom ako je chromatografia, destilácia, kryštalizácia, alebo sublimácia a potom hydrolyzované za vzniku enantiometricky čistej zlúčeniny. Opticky aktívne zlúčeniny vzorca I môžu byť taktiež získané použitím opticky aktívnych východiskových látok. Tieto izoméry môžu byť vo forme voľnej kyseliny, esteru alebo soli.
Do rodiny zlúčenín vzorca I sú zahrnuté taktiež ich farmaceutický prijateľné soli. Termín “farmaceutický prijateľné soli” zahŕňa soli všeobecne používané k tvorbe solí alkalických kovov a ďalších solí voľných kyselín alebo báz. Voľba soli nie je kritická, ak je táto soľ farmaceutický prijateľná. Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca I môžu byť pripravené pomocou organických a anorganických kyselín. Príklady takých anorganických kyselín sú chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná kyselina. Vhodné organické kyseliny môžu byť zvolené z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických karboxylových a sulfonylových organických kyselín, napríklad mravčej, octovej, propiónovej, jantárovej, glykolovej, glukónovej, mliečnej, jablčnej, vínnej, citrónovej, askorbovej, glukurónovej, maleínovej, fumarovej, pyrohroznovej, asparágovej, glutamovej, benzoovej, antranilovej, mezylovej, stearovej, salicylovej, phydroxybenzoovej, fenyloctovej, mandľovej, embonovej (pamoovej), metánsulfónovej, etánsulfónovej, benzénsulfónovej, pantoténovej, toluénsulfónovej, 2-25hydroxyetánsulfónovej, sulfanilovej, cyklohexylaminosulfónovej, algenovej, βhydroxymaslovej, galaktarovej a galakturónovej kyseliny. Vhodné farmaceutický prijateľné so zlúčeninami vzorca I soli tvoriace zásady zahŕňajú soli kovov a organické soli. Výhodnejšie soli kovov zahŕňajú, ale nie výhradne, vhodné soli alkalických kovov (skupina la), kovov alkalických zemín (skupina Ha) a ďalšie fyziologicky prijateľné soli. Také soli môžu byť vytvorené z hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka a zinku. Výhodné organické soli môžu byť vytvorené z terciárnych amínov a kvartérnych amóniových solí, vrátane trimetylamínu, dietylamínu, N,N'-dibenzyletyléndiamínu, chlóroprokaínu, cholínu, dietanolamínu, etyléndiamínu, meglumínu (N-metylglukamínu) a prokaínu. Všetky tieto soli môžu byť pripravené konvenčným spôsobom z odpovedajúcich zlúčenín vzorca l-lll reakciou vhodnej kyseliny alebo bázy so zlúčeninou vzorca I až III.
Hlavné syntetické postupy
Proliečivá inhibítorov cyklooxygenázy-2 podľa vynálezu môžu byť syntetizované podľa nasledujúcich postupov znázornených na schémach I až XVII, kde R1 až R8 sú substituenty tak ako boli vyššie definované pre vzorce I až III, ak nie je uvedené inak.
Schéma I
Syntetická schéma I opisuje prípravu zlúčenín, ktoré sú inhibítormi cykloxygenázy-2, ako je uvedené v WO95/15316, ktorý je tu zaradený odkazom. V kroku 1 reaguje ketónl s bázou, s výhodou NaOMe alebo NaH, a esterom alebo ekvivalentom esteru za vzniku medziproduktu diketónu 2 (v enol forme), ktorý je používaný bez ďalšej purifikácie. V kroku 2 reaguje diketón 2 v bezvodnom protickom rozpúšťadle, ako je absolútny etanol alebo octová kyselina, s hydrochloridom alebo voľnou bázou substituovaného hydrazínu pod spätným chladičom za vzniku zmesi pyrazolov 3 a 4. Rekryštalizácia alebo chromatografia vedie 3 obvykle vo forme pevnej látky. Podobné pyrazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v USA patente č. 5 401 765, 5 434 178, 4 146 721, 5 051 518, 5 134 142 a 4 914 121 , ktoré sú tu tiež odkazom zahrnuté.
-27Schéma II
Si X · 0 o
Schéma II opisuje štvorkrokový spôsob prípravy inhibítorov cyklooxygenázy-2 pyrazolov 8, ako je uvedené v USA patente č. 5 486 534 (kde Ra je hydrido alebo alkyl), z ketónov 5. V kroku 1, reaguje ketón 5 s bázou, ako je lítium(trimetylsilyl)amid alebo lítium diizopropylamid (LDA) za vzniku aniónu. V kroku 2 reaguje anión s acetylačným Činidlom. Produktom je diketón 6. V kroku 3 poskytuje reakcia diketónu 6 s hydrazínom alebo substituovaným hydrazínom pyrazol 7. V kroku 4 je pyrazol 7 oxidovaný oxidačným činidlom ako je Oxone® (peroxosíran draselný), 3- chlórperoxobenzoová kyselina (MCPBA) alebo peroxid vodíka za vzniku zmesi žiadaných 3-28(alkylsulfonyl)fenyl pyrazolov 8 a 5-(alkylsulfonyl)fenyl pyrazolových izomérov. Sulfónamidy 9 môžu byť pripravené napríklad Huangovou metódou (Tet. Lett., 35, 7201-04(1994)).
Diketón 6 môže byť prípadne pripravený z ketónu 5 pôsobením bázy, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid a ďalšou reakciou s nitrilom za vzniku aminoketónu. Reakciou aminoketónu s kyselinou dostaneme diketón 6. , Podobne pyrazoly môžu byť pripravené metódou opísanou v USA patente č. 3 984 431, ktorý je tu odkazom zahrnutý.
is
Schéma III
Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl tiofény (kde T je S a Rb je alkyl) môžu byť pripravené metódami opísanými v USA patente č. 4 427 693, 4 302 461, 4 381 311, 4 590 205 a 4 820 827 a PCT dokumentoch WO 95/00501 a WO
94/15932, ktoré sú tu zahrnuté ako referencie. Podobné pyroly (kde T je N), furanóny a furány (kde T je O) môžu byť pripravené metódami opísanými v PCT dokumentoch WO 95/00501 a WO 94/15932.
-30Schéma IV
Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl oxazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v USA patente č. 5 380 738, 3 743 656, 3 644 499 a 3 647 858 a PCT dokumentoch WO 95/00501 a WO 94/27980, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
-31 Schéma V
NOH
R1
1) C1SO3H
2) NH4OH
Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl izoxazoly môžu byť pripravené postupmi opísanými v PCT prihláške č. US 96/01869, PCT dokumentoch WO 92/05162 a WO 92/19604 a European Publication EP 26928, ktoré sú tu odkazom zahrnuté. Sulfonamidy 27 môžu byť pripravené z hydrátovaného izoxazolu 26 dvojkrokovou procedúrou. Za prvé reaguje hydrátovaný izoxazol 26 pri asi 0 °C s dvoma alebo tromi ekvivalentmi chlórsulfónovej kyseliny za vzniku odpovedajúho sulfonylchloridu. V druhom kroku reaguje takto vytvorený sulfonylchlorid s koncentrovaným amoniakom a poskytuje sulfonamidový derivát 27.
Schéma VI
R^H + ch3
nh2
alkylalumíniové činidlo rozpúšťadlo
Rb
Schéma VI ukazuje trojkrokovú prípravu inhibítorov cyklooxygenázy-2 imidazolov
33. V kroku 1 reakcia substituovaných nitrilov (RiCN) 28 s primárnymi fenylamínmi 29 v prítomnosti alkylalumíniového činidla, napríklad trimetylalumínium, trietyl alumínium, dimetylalumínium chlorid, dietylalumínium chlorid v prítomnosti inertného rozpúšťadla ako je toluén, benzén a xylén dává amidíny 30. V druhom kroku reakcie amidínov 30 s 2-halogénketónmi (kde X je Br alebo Cl) v prítomnosti báz, ako sú hydrogén uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogén uhličitan draselný alebo stéricky bránené terciárne amíny, ako je Ν,Ν'-diizopropyletylamín, poskytuje 4,5dihydroimidazoly 31 (kde Rb je alkyl). Niektoré z vhodných rozpúšťadiel pre túto reakciu sú izopropanol, acetón a dimetylformamid. Reakcia môže byť uskutočňovaná pri teplotách od asi 20°C do asi 90°C. V kroku 3 môžu byť 4,5-dihydroimidazoly 31 dehydratované v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je 4-toluénsulfonová kyselina alebo minerálna kyselina, za vzniku 1,2-disubstituovaných imidazolov 32 podľa vynálezu. Vhodnými rozpúšťadlami na dehydratačný krok sú napríklad toluén, xylén a
-33 benzén. Na tento dehydratačný krok môže byť ako rozpúšťadlo i katalyzátor použitá trifluóroctová kyselina. Sulfónamidy 33 môžu byť pripravené napríklad Huangovou metódou (Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)).
V niektorých prípadoch (napríklad keď R=metyl alebo fenyl) nie je možné medziprodukt 31 ľahko izolovať. Reakcia za podmienok opísaných vyššie vedie k cieľovým imidazolom priamo.
Podobne môžu byť pripravené imidazoly majúce sulfofenylovú skupinu pripojenú v pozícii 2 a R1 pripojené na dusíkový atóm v pozícii 1.
Diaryl/heteroaryl imidazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v USA patente č. 4 822 805 a PCT dokumentoch WO 93/14082 a WO 96/03388, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
-34Schéma VII katalyzátor
OTMS
TMSCN . CN
NH4OAc , / HOAc RCHO / .CC íl oxidácia
V r1
H
SO2NH2
SO2CH2
Zlúčeniny inhibujúce cyklooxygenázu-2 imidazoly 41 môžu byť syntetizované pomocou postupu uvedeného na schéme VII. Aldehydy 34 môžu byť premenené na chránený kyanohydrin 35 reakciou s trialkylsilyl kyanidom, ako je trimetylsilyl kyanid (TMSCN), v prítomnosti katalyzátora ako je jodid zinočnatý (Znl2) alebo kyanid draselný (KCN). Reakcia kyanohydrínu 35 so silnou bázou nasledovaná reakciou s benzaldehydom 36 a pôsobením kyseliny a bázy v takom poradí, že vzniká benzoín 37. Príklady silných báz vhodných pre túto reakciu sú lítium diizopropylamid (LDA) a lítium hexametyldisilazan. Benzoín 37 môže byť premenený na benzil 38 reakciou s vhodným oxidačným činidlom, ako je oxid bizmutitý alebo oxid manganičitý, trifluóroctovej
-35kyseliny. Benzil 38 môže byť získaný priamo reakciou aniónu kyanohidrínu 35 so substituovaným halogenidom benzoovej kyseliny. Ktorákoľvek zo zlúčenín môže byť použitá ako medziprodukt na konverziu na imidazoly 39 pomocou chemických postupov odborníkom známych a opísaných M.R. Grimmettem, Advances in Imidazole Chemistry” v Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Konverzia 38 na imidazoly 39 je uskutočnená reakciou s octanom amónnym a príslušným aldehydom (RCHO) v octovej kyseline. Benzoin 37 môže byť premenený na imidazoly 39 reakciou s formamidom. Naviac môže byť benzoin 37 premenený na imidazoly prvou acyláciou príslušnou acylačnou skupinou (RCO-) a potom pôsobením hydroxidu amónneho. Odborníkom v odbore je zrejmé, že oxidácia sulfidu na sulfón môže byť uskutočnená v ktoromkoľvek kroku preparatívneho postupu počínajúc zlúčeninami 36 a vrátane oxidácie imidazolov 39, použitím činidiel ako je peroxid vodíka v kyseline octovej, mchlórperoxobenzoová kyselina (MCPBA) a peroxosíran draselný (OXONE®). Sulfónamidy 41 môžu byť pripravené pomocou Huangovy metódy (Tet. Lett., 35, 720104 (1994)). Diaryl/heteroaryl imidazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v USA patente č. 3 707 475, 4 686 231, 4 503 065, 4 472 422, 4 372 964, 4 576 958, 3 901 908, PCT prihláškách č. US95/09505, Európskych publikáciách EP 372 445 a PCT dokumentoch WO 95/00501, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
-36Schéma VIII
Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl cyklopentény môžu byť pripravené metódami opísanými v USA patente č. 5,344,991 a PCT dokumentoch WO 95/00501, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
-37 Schéma IX
Syntetická schéma IX opisuje postup na prípravu inhibítorov cyklooxygenázy-2
1.2- diarylbezénov 51 z 2-bromo-bifenylových medziproduktov 49 (pripravených podobným postupom, aký je opísaný v schéme VIII) a príslušnej substituovanej fenylboritej kyseliny. Pomocou kaplingovej procedúry podobnej tej vyvinutej Suzukim a kol. (Synth. Commun., 11, 513 (1981)), reaguje medziprodukt 49 s kyselinou boritou na toluén/metanol pod spätným chladičom za prítomnosti Pd° katalyzátora, napríklad tetrakis (trifenylfosfín) paládia(O), a 2M uhličitanu sodného za vzniku odpovedajúceho
1.2- diarylbenzénu, protizápalových činidiel, 50 podľa vynálezu. Sulfónamidy 51 môžu byť pripravené pomocou Huangovej metódy (Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)). Tieto terfenylové zlúčeniny môžu byť pripravené podľa metód opísaných v USA prihláškach č. 08/346,433, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl tiazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v USA patente č. 4 051 250, 4 632 930, Európskom dokumente EP 592 664 a PCT dokumentoch WO 96/03392 a WO 95/00501, ktoré sú tu odkazom zahrnuté. Izotiazoly môžu byť pripravené metódami opísanými v PCT dokumente WO 95/00501.
Inhibítory cykloôxygenázy-2 diaryl/heteroaryl piridíny môžu byť pripravené metódami opísanými v USA patente č. 5 169 857, 4 011 328 4 533 666, PCT prihláške č. US 96/01110 a PCT prihláške č. US 96/01110 a PCT prihláške č. US 96/01111, ktoré sú tu odkazom zahrnuté.
Schéma XI
-39Syntetická schéma XI opisuje metódu prípravy acylovaných sulfónamidov 57. Spôsob zahŕňa reakciu nesubstituovaných sulfónamidov 56 s vhodným acylačným činidlom ako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol alebo aktívny ester v prítomnosti bázy a vhodného rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán (THF), ktorá poskytuje acylovaný sulfónamid 57. Produkt 57 môže byť následne izolovaný chromatografícky alebo kryštalizáciou.
Syntetická schéma XII opisuje metódu prípravy odpovedajúcich solí odvodených od 57. Reakcia 57 s vhodnou silnou bázou ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, i hydroxid vápenatý a podobne poskytuje odpovedajúce soli 58. Môže byť použité široké spektrum rozpúšťadiel, ktoré nereagujú s pridanou silnou bázou. Výhodnými rozpúšťadlami sú etanol a tetrahydrofurán.
Schéma XIII r3r2nh , báza.
Syntetická schéma XIII opisuje postup použitý na prípravu substituovaných sulfónamidov 60. Zahŕňa reakciu vhodného sulfonylchloridu 59 s amínom za vzniku
-40substituovaných sulfonamidov 60. Amíny môžu byť buď primárne (R3NH2), alebo sekundárne (R3R2NH). Reakcia je obyčajne uskutočňovaná za prítomnosti ďalšej pridanej bázy. Reakcia môže byť taktiež uskutočňovaná za prítomnosti nadbytku amínu. Za podmienok nadbytku amínu je amínové skupina súčasne nuklefilom aj bázou.
Syntetická schéma XIV opisuje postup syntézy N-substituovaných acyl sulfonamidov 61. Postup zahŕňa reakciu soli acylovaného sulfónamidu 58 s alkyl halogenidom (R2-X) poskytujúcu odpovedajúcej N-alkylovanej acyl sulfónamidami 61. Postup môže byť uskutočňovaný v širokom spektre rozpúšťadiel so širokým poľom elektrofilov.
-41 Schéma XV
nadbytok RSCOCI
Et3N/DMAP/THF
Syntetická schéma XV opisuje spôsob na prípravu určitých N-acyíovaných sulfónamidov 57. Spôsob zahŕňa reakciu sulfónamidov 56 s nadbytkom anhydridu, chloridu kyseliny alebo karbamoyl chloridu v prítomnosti terciálnej amónnej bázy, ktorá vedie k odpovedajúcemu bis(N-acylovanému)sulfónamidu 62. Na bis(Nacylovaný)sulfónamid 62 je potom pôsobené dvoma ekvivalentami silnej bázy ako je hydroxid sodný za vzniku sodnej soli 58.
-42 Schéma XVI
£3
OH zriedená HCI
20°C
OH
R1'
_ R^gBr
-70°C
NH2
Φ
SO-.NHR3 — » --►
TsOH, Toluén
R1
SO2NHR3
Syntetická schéma XVI opisuje postup použitý na syntézu určitých N-alkyl pyrol sulfónamidov. Alkohol 65 je pripravený podľa postupu prevzatého z literatúry (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992). Alkohol 65 je oxidovaný pôsobením oxalyl chloridu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylén chlorid alebo DMSO. Pôsobením Grignardových činidiel dostaneme alkohol 67. Oxidáciou pyridínium chlórchrómanu dostaneme ketóny 68. Kondenzácia s [(N-substituovaným amino)sulfonyl]benzénamínom v prítomnosti ptoluénsulfónovej kyseliny poskytuje substituovaný pyrol sulfónamid 69.
-43 Schéma XVII
Syntetická schéma XVII opisuje postup prípravy acylovaných izoxazol sulfónamidov 71. Postup zahŕňa reakciu nesubstituovaného sulfónamidu 70 s vhodným acylačným činidlom ako je anhydrid, chlorid kyseliny, acyl imidazol alebo aktívny ester poskytujúci acylovaný sulfónamid 71. Produkt 71 môže byť izolovaný chromatografický alebo kryštalizáciou.
Nasledujúce príklady obsahujú detailný opis postupov prípravy zlúčenín vzorcov I až III. Tieto detailné opisy spadajú do rozsahu, a slúžia na poskytnutie konkrétnych príkladov vyššie zmienených hlavných syntetických postupov, ktoré tvoria časť vynálezu. Tieto detailné opisy sú uvedené iba na ilustráciu a ich účelom nie je obmedziť rozsah vynálezu. Všetky uvedené diely sú váhové a teploty sú uvedené v stupňoch Celzia, ak nie je uvedené inak. Všetky zlúčeniny sú charakterizované svojím NMR spektrom odpovedajúcim ich uvedenej štruktúre.
Sú používané nasledujúce skratky:
HCI - chlorovodíková kyselina DMSO - dimetylsulfoxid DMSOd6 - deuterovaný dimetylsulfoxid CDCI3 - deuterovaný chloroform MgSO4 - síran horečnatý NaHCO3 - hydrogénuhličitan sodný KHSO4 - hydrogénsíran draselný DMF - dimetylformamid
-44NaOH - hydroxid sodný BOC - tert-butyloxykarbonyl CD3OD deuterovaný metanol EtOH - etanol
LiOH - lítium hydroxid CH2CI2 - metylén chlorid h - hodina hr - hodina min - minúty
THF - tetrahydrofurán
TLC - chromatografia na tenkej vrstve
Et3N - trietylamín
DBU -1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-én DMAP - 4-dimetylaminopyridín
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
N'
Zmes 4-[2-(pyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]benzénsulfónamidu (0,5 g, 1,36 mmol), acetanhydridu (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) a trietylamínu (0,17 g, 1,6 mmol) sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila 50 ml vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, soľným roztokom, sušená síranom horečnatým a sfiltrovaná. Filtrát sa zahustil pod vákuom a zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu a hexánu, čo
-45 dalo 0,5 g (90%) N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1yljfenyljsulfonyljacetamid ako bezfarebnej tuhej látky:
teplota topenia (DSC): 244-246 °C. Analyt. vypočítané pre C17H13F3N4O3S: C, 49,76; H, 3,19; N, 13,65; S 7,81. Nájdené: C, 49,66; H 3,06; N, 13,53; S, 8,11.
Príklad 2
N-[[4-[2-(3-pyridiny I )-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná
K suspenzii N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] acetamidu (príklad 1) (0,41 g, 1,0 mmol) v 10 ml absolútneho etanolu bol pridaný roztok hydroxidu sodného (0,04 g, 1,0 mmol) v 0,4 ml etanolu. Zmes bola pri izbovej teplote miešaná 10 minút. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zvyšok bol sušený za vysokého vákua za získania 0,33 g (76%) N-[[4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1Himidazol-1-yljfenyljsulfonyljacetamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 291 °C (rozklad). Analyticky vypočítané pre Ci7Hi2F3N4O3SNa.0,5 H2O: C, 46,26; H, 2,97; N, 12,69; S, 7,26. Nájdené: C, 45,88; H, 3,02; N, 11,69; S, 7,13.
Príklad 3
N-[[4-[2-(5-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljacetamid
-46Zmes 4-[2-(5-mety Ipy rid ίη-3-yl )-4-(trif luórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]benzén sulfónamidu (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a trietylamínu (0,16 g, 1,6 mmol) sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila 50 ml vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, soľným roztokom, sušená síranom horečnatým a sfiltrovaná. Filtrát sa zahustil pod vákuom a zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 0,4 g (72%) N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu ako bezfarebnej tuhej látky: teplota topenia (DSC): 268-270 °C. Analyt. vypočítané pre C18H15F3N4O3S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nájdené: C, 50,68; H 3,47; N, 12,53; S, 7,43.
Príklad 4
N-[[4-[2-(5-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
K suspenzii N-[[4-[2-(5-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl] fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 3) (0,25 g, 0,6 mmol) v 5 ml absolútneho etanolu bol pridaný roztok hydroxidu sodného (0,024 g, 0,6 mmol) v 0,4 ml etanolu. Zmes sa pri izbovej teplote miešala 10 min. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa sušil za vysokého vákua za získania 0,25 g (95%) N-[[4-[2-(5-metylpyridín-3-yl)-4(trifluórmetyl)-l H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 278-281 °C. Analyticky vypočítané pre Ci8H14F3N4O3SNa.1,0 H2O: C, 46,55; H, 3,47; N, 12,06; S, 6,90. Nájdené: C, 46,35; H, 3,19; N, 11,79; S, 6,52.
-47Príklad 5
N-[[4-[2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Zmes 4-[2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzén sulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), acetanhydridu (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a trietylamínu (0,16 g, 1,6 mmol) sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila 50 ml vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, soľným roztokom, sušená síranom horečnatým a sfiltrovaná. Filtrát sa zahustil pod vákuom a zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 0,55 g (99%) N-[[4-[2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu ako bezfarebnej pevnej látky: teplota topenia (DSC): 243245 °C. Analyt. vypočítané pre C^H^N^S: C, 50,94; H, 3,56; N, 13,20; S 7,56. Nájdené: C, 50,64; H 3,43; N, 12,64; S, 7,37.
Príklad 6
N-[[4-[2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
-48K suspenzii N-[[4-[2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl )-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamidu (príklad 5) (0,35 g, 0,83 mmol) v 7,5 ml absolútneho etanolu bol pridaný roztok hydroxidu sodného (0,033 g, 0,83 mmol) v 0,83 ml etanolu. Zmes bola pri izbovej teplote miešaná 10 min. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa sušil za vysokého vákua za získania 0,37 g (99%) N-[[4-[2-(2-metylpyridľn-3-yl)-4(trifluórmetyl)-l H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljacetamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 313 °C. Analyticky vypočítané pre CisHi4F3N4O3SNa.0,75 H2O: C, 47,01; H, 3,40; N, 12,18; S, 6,97. Nájdené: C, 47,51; H, 3,71; N, 11,70; S, 6,51.
Príklad 7
N-[[4-[2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljbutánamid
Zmes 4-[2-(5-mety Ipy ridín-3-y I )-4-(trif luórmety I )-1 H-imidazol-1 -yljbenzén sulfónamidu (0,5 g, 1,3 mmol), anhydridu kyseliny butánovej (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a trietylamínu (0,16 g, 1,6 mmol) sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila 50 ml vody a extrahovala s etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, soľným roztokom, sušila síranom horečnatým a sfiltrovala. Filtrát sa zahustil pod vákuom a zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 0,50 g (85%) N-[[4-[2-(5-metylpyridľn-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 yljfenyljsulfonyljbutánamidu ako bezfarebnej tuhej látky: teplota topenia (DSC): 203204 °C. Analyt. vypočítané pre C2oH19F3N403S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S 7,09. Nájdené: C, 52,73; H 4,21; N, 11,79; S, 7,00.
-49Príklad 8
N-[[4-[2-(2-metylpyridrn-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ
K suspenzii N-[[4-[2-(5-metylpyridfn-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butánamidu (príklad 7) (0,31 g, 0,68 mmol) v 5 ml absolútneho etanolu sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,028 g, 0,68 mmol) v 0,68 ml etanolu. Zmes sa pri izbovej teplote miešala 10 min. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa sušil za vysokého vákua za získania 0,28 g (87%) N-[[4-[2-(5-metylpyridín-3-yl)-4(trifluórmetyl)-l H-imidazol-1 -yljfenyl] sulfonyl] butánamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia(DSC): 303 °C (rozkl.). Analyticky vypočítané pre C20H18F3N4O3SNa.1,0 H2O: C, 48,78; H, 4,09; N, 11,38; S, 6,51. Nájdené: C, 47,90; H, 3,67; N, 11,38; S, 6,06.
Príklad 9
N-[[4-[2-(2-metylpyridIn-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid
-50Zmes 4-[2-(2-mety lpyridľn-3-y I )-4-(trifluórmety I )-1 H-imidazol-1 -yljbenzén sulfónamidu (0,5 g, 1,3 mmol), anhydridu kyseliny butánovej (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) a trietylamínu (0,16 g, 1,6 mmol) sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila 50 ml vody a extrahovalá s etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, soľným roztokom, sušila so síranom horečnatým a sfiltrovala. Filtrát sa zahustil pod vákuom a zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 0,49 g (84%) N-[[4-[2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 yl]fenyl]sulfonyl]butánamidu ako bezfarebnej pevnej látky: teplota topenia (DSC): 250252 °C. Analyt. vypočítané pre C20H19F3N4O3S: C, 53,09; H, 4,23; N, 12,38; S 7,09. Nájdené: C, 52,97; H 4,21; N, 11,07; S, 7,11.
Príklad 10
N-[[4-[2-(2-metylpyridfn-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ
K suspenzii N-[[4-[2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyl] sulfonyljbutánamidu (príklad 9) (0,3 g, 0,66 mmol) v 5 ml absolútneho etanolu sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,027 g, 0,66 mmol) v 0,66 ml etanolu. Zmes sa pri izbovej teplote miešala 10 min. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa sušil za vysokého vákua za získania 0,26 g (83%) N-[[4-[2-(2-metylpyridín-3-yl)-4(trifluórmetyl)-l H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl] butánamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 320 °C (rozkl.). Analyticky vypočítané pre
C2oHi8F3N403SNa: C, 50,63; H, 3,82; N, 11,81; S, 6,76. Nájdené: C, 49,85; H, 3,78; N,
11,51; S, 6,32.
-51 Príklad 11
N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
K suspenzii 4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]benzén sulfónamidu (0,30 g, 0,72 mmol) v 1,5 ml kyseliny octovej sa pridalo 1,5 ml acetylchloridu pri izbovej teplote. Zmes sa zahrievala pod refluxom 5 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zahustila pod vákuom a zvyšok sa ponechal reagovať s éterom za získania 0,23 g (70%) N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1Himidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu ako bielej pevnej látky: teplota topenia (DSC) 232-235 °C. Analyticky vypočítané pre C19H15CIF3N3O3S: C, 49,84; H, 3,30; N, 9,18; S, 7,00. Nájdené: C, 49,72; H, 3,48; N, 8,81; S, 7,18.
Príklad 12
N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
-52K suspenzii N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl] fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 11) (0,1 g, 0,22 mmol) v 3 ml absolútneho etanolu sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,0088 g, 0,22 mmol) v 2 ml etanolu. Zmes sa pri izbovej teplote miešala 10 min. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa sušil za vysokého vákua za získania 0,09 g (85%) N-[[4-[2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4(trifluórmetyl)-l H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljacetamidu, sodnej soli ako bieleho prášku: teplota topenia (DSC): 320°C (rozklad). Analyticky vypočítané pre C19Hi4CIF3N3O3SNa: C, 47,56; H, 2,94; N, 8,76; S, 6,68. Nájdené: C, 46,89; H, 3,02; N, 8,27; S, 6,03.
Príklad 13
N-[[4-[3-(3-fluórfenyl)-5-(metylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Acetanhydrid (1,01 g, 9,39 mmol) a trietylamín (0,401 g, 3,97 mmol) sa pridali k roztoku 4-[5-metyl-3-(3-fluórfenyl)izoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (1,10 g, 3,31 mmol) a N,N-dimetylpyridínu (0,202 g) v suchom tetrahydrofuráne. Po 18-hodinovom miešaní pri izbovej teplote bola reakčná zmes zahustená. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, premytý postupne 1M kyselinou chlorovodíkovou a soľným roztokom, sušený bezvodným MgSO4 a zahustený za poskytnutia 1,0 g (81%) požadovaného produktu ako kryštalického produktu: teplota topenia 144-145 °C. 1H NMR (CDCI3) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Analyticky vypočítané pre C18H15FN2O4S: C, 57,75; H, 4,04; N, 7,48. Nájdené: C, 57,84; H, 4,06; N, 7,49.
-53 Príklad 14
N-[[4-[3-(3-fluórofenyl)-5-metylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Zmes N-[[4-[3-(3-fluórofenyl)-5-metylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 13) (0,312 g, 0,83 mmol) a hydroxidu sodného (0,33 ml, 2,5 N) sa odparila do sucha. Zvyšok sa rozpustil v etanole a znovu zahustil. Zvyšok sa vysušil vo vákuovej odparke za poskytnutia 0,32 g ( 97 % kryštalického produktu : teplota topenia 112-131 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analytický výpočet pre Ci8H14FN204SNa · 0,5H20: C, 53,28; H, 3,73; N, 6,80. Nájdené: C, 53,57; H, 3,73; N, 6,80.
Nasledujúce zlúčeniny (príklady 15-67) sa pripravili podľa postupov podobných tém, ktoré sú uvedené v príkladoch 13 až 14, s použitím príslušných sulfónamidov a anhydridov.
Príklad 15
2-metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl) fenyljsulfonyljpropánamid
-54Teplota topenia 115,0-115,6 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,43 (brs, 1 H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2, 45 ( sept, 1H, J = 6, 9 Hz ), 1,12 (d, 6H, J = 6. 9 Hz ). FABLRMS m / z 385 (M+H). FABHRMS m / z 385.1222 (M+H, C20H21N2O45 výpočtom určené 385,1245). Analytický výpočet pre C20H20N2045: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nájdené: C, 62,55; H, 5,24; N, 7,21.
Príklad 16
2-metyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl) fenyljsulfonyljpropánamid, sodná soľ
Teplota topenia >300 °C. 1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) 7,71 (d, 2H, J- 8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m / z 407 (M+H). FABHRMS m / z 407,1053 (M+H, C2oH2iN204SNa výpočtom určené 407,1041). Analytický výpočet pre C2oHi9N2O4SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Nájdené: C, 58,98; H, 4,68; N, 6,94.
Príklad 17
N-[(4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl] fenyljsulfonyljpropánamid
- 55 Teplota topenia 148,9-151,0 °C. 1H NMR (CDCI3/300 MHz) 8,60 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz ). FABLRMS m / z 3 71 ( M+H ). FABHRMS m / z 371,1049 (M+H), výpočtom určené 371,1066. Analytický výpočet pre C19Hi8N204S: C, 61,61; H, 4,90; N, 7,56. Nájdené: C, 61,52; H, 4,92; N, 7,53.
Príklad 18
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl] fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ
Teplota topenia 271,5-272,7 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz). FABLRMS m/z 393 (M+H). Analytický výpočet pre C19H17N2O4SNa. C, 58,61; H, 4,37; N, 7,14. 6,95. Nájdené: C, 57,92; H, 4,53; N, 6,95.
Príklad 19
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl) fenyljsulfonyljbenzamid
Teplota topenia 208,8-210,2 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 9,05 (brs, 1 H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,497,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m / z 419 (M+H). FABHRMS m / z 419,2083
- 56 (M+H, výpočtom určené 419,1066). Analytický výpočet pre C23H18N2O4S: C, 66,02; H, ♦
4,34; N, 6,69. Nájdené: C, 65,95; H, 4,40; N, 6,69.
Príklad 20
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl) fenyljsulfonyljbenzamid, sodná soľ
Teplota topenia 288,2-291,2 °C. 1H NMR (DMSO-d6/ 300 MHz) 7,90 (d, 2H, J =
8.1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7,44- 7,23 (m, SH), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H). FABLRMS m / z 441 (M+H). FABHRMS m / z 441,0898 (M+H, výpočtom určené 441,0885). Analytický výpočet pre C23Hi7N204SNa: C, 62,72; H, 3,89; N, 6,36. Nájdené: C, 62,53; H, 4,06; N, 6,17.
Príklad 21
2, 2-dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl) fenyljsulfonyljpropánamid
Teplota topenia 190,5-191,1 °C. 1H NMR (CDCI3/ 300 MHz) 8,20 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m / z
399 (M+H). FABHRMS m / z 399,1388 (M+H, výpočtom určené 399,1379). Anál.
výpočtom určené C21H22N2O4S = C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nájdené: C, 63,45; H,
5,53; N, 7,08.
-57Príklad 22
2,2-dimetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl) fenyl] sulfonyl] propánamid, sodná
Teplota topenia >300 °C. 1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). FABLRMS m / z 421 (M+H). FABHRMS m / z 421,1196 (M+H, výpočtom určené 421,1198). Analytický výpočet pre C2iH2iN204SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nájdené: C, 59,83; H, 5,08; N, 6,58.
Príklad 23 metyl 4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanoát
Teplota topenia 114,9-117,7 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,70 (brs, 1 H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,26 Cm, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9 H ). FABLRMS m / z 429 C M+H ). FABHRMS m / z 429,1102 (M+H, výpočtom určené 429,1120). Analytický výpočet pre C2iH2oN206S: C, 58,87; H, 4,70; N, 6,54. Nájdené: C, 58,61; H, 4,77; N, 6,44.
-58Príklad 24
N-[[4- (5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]butánamid
Teplota topenia 173,2 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,55 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sext, 2H, J =7,2 Hz), 0,88 (t, 3H J = 7,2 Hz). FABLRMS m / z 391 (M+Li). FABHRMS m / z 385,1224 (M+H, výpočtom určené 385,1222). Analytický výpočet pre C20H20N2O4S: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Nájdené: C, 62,37; H, 5,28; N, 7,22.
Príklad 25
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ
Teplota topenia 273,5-277,7 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz ), 1,27 (sext, 2H, J = 7, 2 Hz ), 0,55 (t, 3 H, J = 7,2 H z ). FABLRMS m / z 407 ( M+H ). FABHRMS m / z 407,1065 (M+H, výpočtom určené 407,1041). Analytický výpočet pre C2oHi9N2O4SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Nájdené: C, 58,91; H, 4,77; N, 6,80.
-59Príklad 26
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]pentánamid
Teplota topenia 134,1-136,5 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,58 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent, 2H, J = 7,5 Hz ), 1, 27 ( sext, 2H, J = 7. 5 Hz ), 0,85 (t, 3H, 5 J = 7,5 Hz ). FABLRMS m/z 399 ( M+H ). FABHRMS m / z 399,1286 (M, výpočtom určené 399,1300). Analytický výpočet pre C21H22N2O4S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Nájdené: C, 63,25; H, 5,63; N, 9,69.
Príklad 27
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]pentánamid, sodná soľ
Teplota topenia 264,7 °C. 1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz ) 7,71 (d, 2H, J- 8,1 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m / z 421 (M+H). Analytický výpočet pre C2iH2iN2O4SNa: C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Nájdené: C, 59,85; H, 5,08; N, 6,62.
-60Príklad 28
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]hexánamid
1H NMR (CDCb / 300 MHz) 8,50 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27(t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H, J = 7,2 Hz), 1,271,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m / z 5 413 (M+H). FABHRMS m / z 413,1517 (M+H, výpočtom určené 413,1535). Analytický výpočet pre C22H24N2O4S: C, 64,06; H, 5,86; N, 6.79. Nájdené: C, 64,04; H, 5,85; N, 6,70.
Príklad 29
3-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]propánamid
Teplota topenia 139,7-140,9 °C. 1H NMR (CDCb / 300 MHz) 9,3415 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H). FABHRMS m / z 400,1071 (M+, C2oH2oN2O5S výpočtom určené 400,1093.
-61 Príklad 30
3-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ
Teplota topenia 240,7-240,2 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,63 (d, 2H, J - 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (s a t prekryté, SH, J = 6,2 Hz). FABHRMS m / z 429,1074 (M+Li), C2oHigN205SNaLi výpočtom určené 429,1072).
Príklad 31
2-etoxy-N-[(4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota topenia 131,3-132,2 °C. 1H NMR (CDCb / 300 MHz) 8,9815 (brs, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m / z 400,1093 (M+), C20H20N205S výpočtom určené 400,1072).
Príklad 32
2-etoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
-62Teplota topenia 207,2-210,0 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,67 (d, 2H, J- 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABHRMS m / z 423,0992 (M+H), C2oH2oN2O5SNa výpočtom určené 423,0991
Príklad 33
N-[[4-(5-(4-chlórfenyl]-3-(trifluórmetyl)-1 H- pyrazol-1 -yl)fenyl]sulfonyl]propánamid
Teplota topenia 77,9-85,1 °C. Analytický výpočet pre C19H15CIF3N3O3S: C, 49,84; H 3,30; N, 9,18. Nájdené: C, 49 83; H, 3,36; N, 9,10.
Príklad 34
N-[[4-(5-(4-chlórfenyl]-3-(trifluórmetyl)-1H-pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ
Teplota topenia >300 °C. Analytický výpočet pre Ci9H|4CIF3N3O3SNa: C, 47,56; H 2,94; N, 8,76. Nájdené: C, 47,51; H, 3,02; N, 8,72.
-63 Príklad 35
N-[[4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H- pyrazol-1 -yl)fenyl]sulfonyl]butánamid
1H NMR (CDCb/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7,94 (brs, 1H), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (S, 1H), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,515 Hz). FABLRMS m / z 494 (M+H
Príklad 36
N-[[4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1H-pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ
Teplota topenia 285,4-286,5 °C. 1H NMR (CD3OD / 300 MHz) 7.95 (d, 2H, J =
8.7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (S, 1H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
-64Príklad 37
N-[[4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1H-pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota topenia 161,9 -162,7 °C. 1H NMR (CDCI3/300 MHz) 8,6 (brs, 1H), 8,07 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H J= 6,9 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
Príklad 38
N-[[4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1H-pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 269,8-272 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,73 (d, 2H, J- 8,7 Hz),
7,3 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,87 (s, 1H), 1,8 (s, 3H).
-65 Príklad 39
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota topenia 169,3-170,6 °C. Analytický výpočet pre Ci8H16N204S:C, 60,66; H 4,53; N, 7,86. Nájdené C, 60,57; H 4,59; N, 7,81.
Príklad 40
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 245,6-247 °C. Analytický výpočet pre Ci8H15N204SNa.H2O: C, 54,54; H, 4,32; N, 7,07. Nájdené C, 54,47; H 4,34; N, 7,07.
Príklad 41
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4- yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, draselná soľ
-66Teplota topenia 279,7-283,7 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Príklad 42
N-[[4-[3-(difluórometyl)-6-fluór-1, 5-dihydro-7- metoxy-[2]benzotiopyrano[4, 3 -c]pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
1H NMR (300 MHz / CDCI3) 8,1 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 6,9 Hz),
6,69 (m, 3H), 4,0 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). FABLRMS m / z 484 (M+H).
Príklad 43
N- [[4-(3-(difluórmetyl)-6-fluór-1, 5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4, 3-c]pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
F
Teplota topenia >300 °C. 1H NMR (CD3OD / 300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 6,6 Hz), ,6 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,82 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
-67Príklad 44
N-[[4-(6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4, 3-c]pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 ( d, 2H, J = 8,4 Hz ), 6,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). FABLRMS m / z 502 (M+H
Príklad 45
N-[[4-(6-fluór-1, 5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórometyl)-[2]benzotiopyrano[4, 3-c]pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 183-191,1 °C. 1H NMR (CD3OD / 300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz ), 7,62 ( d, 2H, J = 8,7 Hz ), 6,9 ( d, 2H, J = 8.7 Hz), 6,6 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
4.11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
-68 Príklad 46
N-[[4 -[ 3-(difluórometyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)fenyIjsulfonyI]acetamid
Teplota topenia 173-175 °C. 1H NMR (acetón-d6 / 300 MHz) 8,1 ( d, 2H, J = 8, 9 Hz), 7, 6 ( d, 2H, J = 8, 9 Hz ), 7,2 -6,8(m, 6H), 3,9 (s, 3H). Analytický výpočet pre Ci9Hi6N3F304S:C, 51,94; H, 3,67; N, 9,56. Nájdené: C, 5,80; H, 3,72;N, 9,47
Príklad 47
N-[[4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxy fény I )-1 H-pyrazol-1 -y Ijfeny I jsu Ifony I]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 140,1-146,0 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,7(d, 2H, J = 8,4 Hz ),
7.2 ( d, 2H, J = 8,4 Hz ), 6,9-6,6 (m, 5H), 3,7(s, 3H), 1,8(s, 3H). Analytický výpočet pre Ci9H15N3F3O4SNa + 3,06% H2O: C, 47,95; H, 3,52; N, 8,83. Nájdené: C, 47,94; H, 3,42; N, 8,78.
-69Príklad 48
N-[[4-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota topenia 220,7-221,0 °C. 1H NMR (acetón-d6/ 300 MHz) 8,0 (d, 2H, J =
8.7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,625 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Anál. určené pre Ci8H16N204S: C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86.Nájdené: C, 60,54; H, 4,56; N, 7,90.
Príklad 49
N-[[4-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl) fenyljsulfonyljacetamid, sodná soľ
Teplota topenia 259,9-260,0 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,6 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 7,4 ( d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analytický výpočet pre C18Hi5N204SNa + 5,94% H20: C, 53,74; H, 4,42; N, 6,96. Nájdené: C, 53,73; H, 4,28; N, 6,94.
-70Príklad 50 metyl [[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]oxoacetát
Teplota topenia 171,1 -172,3 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 9,425 (bs, 1 H), 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pre C, 56,99; H, 4,03; N, 7,00. Nájdené: C, 56,74; H, 3,96; N, 6,94.
Príklad 51 metyl [[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]oxoacetát, sodná soľ
Teplota topenia 146,0-151,8 °C. 1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analytický výpočet pre Ci9H15N206SNa + 3.22% H20: C, 52,29;H, 3,82; N, 6,42. Nájdené: C, 52,28; H, 3,77; N, 6,44.
-71 Príklad 52
2-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota topenia 123,9-125,3 °C. 1H NMR (aceton-d6 / 300 MHz) 8,0 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5- 7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s 3H). Analytický výpočet pre Ci9H18N205S: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25. Nájdené: C 59,14; H, 4,73; N, 7,25.
Príklad 53
-metoxy-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
Teplota topenia 276,9-277,9 °C. 1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) 7,7 (d, 2H, J =
8.4 Hz), 7,5-7,3 (m, SH), 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,6 ( s, 2H), 3,2 ( s, 3H), 2,4 ( s 3H). FABHRMS m/z 409,0848 (M+H, výpočtom určené 409,0851).
Príklad 54
N -[ [4- [5- (difluórmetyl) -3-fenylizoxazol- 4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid
72Teplota topenia 136,9-141,0 °C. 1H NMR (acetón-d6 / 300 MHz ) 10,7 (bs, 1H), 8 .1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, SH), 7,2 (t, 1H, J =
52.2 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J-7,5 Hz). Analytický výpočet pre Ci9H|6F2N204S: C ,56,15; H, 3,97; N, 6,89. Nájdené: C, 56,10; H, 3,93;N, 6,81.
Príklad 55
N-[[4-[5-(difluórometyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ
Teplota topenia 287,8-293,6 °C. 1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) 7,7 (d, 2H, J =
8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,5Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz): Analytický výpočet pre C19H15N2F2NaO4S + 2,04% H20: C, 52,17; H, 3,63; N, 6,45. Nájdené: C, 52,18; H, 3,69; N, 6,41.
Príklad 56
N-[[4-[5-(difluórometyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid
Teplota topenia 154,9-155,9 °C. 1H NMR (acetón-d6 / 300 MHz) 10,7(bs, 1H),
8,1 (d, ZH, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J =
51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Analytický
-73 výpočet pre C2oHi8F2N204S: C, 57,14; H, 4,32; N, 6,66. Nájdené: C, 57,18; H, 4,37; N, 6,65.
Príklad 57
N-[[4-(5-(difluórometyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ
Teplota topenia 281,7-286,3 °C. 1H NMR (DMSO-de / 300 MHz)7,7 (d, 2H, J =
8,1 Hz), 7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J = 7,5Hz). Analytický výpočet pre C2oH17N2F2NaO4S + 2,25% H20: C, 53,07; H, 3,96; N, 6,17. Nájdené: C, 53,08; H, 4,04; N, 6,19.
Príklad 58
4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina
Teplota topenia 158,4-165,4 °C 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). FABLRMS m / z 415 (M+H). FABHRMS m / z 415,0958 (M+H, výpočtom určené 415,0964). Anál. výpočtom určené pre C2oH18N2O6S: C, 57,96; H, 4,38; N, 6,76.Nájdené: C, 57,71; H, 4,81; N, 6,67.
-74Príklad 59
4-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina, dvojsodná soľ
Teplota topenia > 300 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,68 (d, 2H, J =8,5 Hz), 7,39-7,20 ( m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4 H). Analytický výpočet pre
C20H16N206SNa2 * 0,95 H20: C , 50,53; H, 3,79; N, 5,89. Nájdené: C, 50,52; H, 3,82; N, 5,89.
Príklad 60
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]formamid
Teplota topenia 111-122 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz) 8,69 (br s, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m / z 343 (M+H). FABHRMS m / z 343,0753 (M+H, výpočtom určené 343,0753). Analytický výpočet pre C17H14N204S: C, 59,64; H, 4,12; N, 8,18; Nájdené C, 59,59; H, 4,17; N, 8,07.
Príklad 61
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]formamid, sodná soľ
-75Teplota topenia 198-204 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 8,57 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3 H ). FABLRMS m / z 365 ( M+H ). FABHRMS m / z 365,0565 ( M+H, výpočtom určené 365,0572). Analytický výpočet pre Ci7Hi3N2O4SNa * 0,73 EtOH * 0,51 H20: C, 54,46; H, 4,55; N, 6,88; Nájdené C, 54,46; H, 4,44; N, 6,74.
1,1 -dimetyletyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljkarbamát teplota topenia 168-171 °C. 1H NMR (CDCI3 / 300 MHz ) 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). FABLRMS m / z 415 (M+H). FABHRMS m / z 415,1337 (M+H, výpočtom určené 415,1328). Analytický výpočet pre C2iH22N205S: C, 60,86; H, 5,35; N, 6,76; Nájdené C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
Príklad 63
1,1 -dimetyletyl N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamát, sodná soľ
Teplota topenia 241-243 °C. 1H NMR (D20 / 300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLRMS (M+H) m / z 437.
-76FABHRMS m / z 437,1171 (M+H, výpočtom určené 437,1147). Analytický výpočet pre C21H2iN2O5SNa *0,96 H20: C, 55,52; H, 5,10; N, 6,17; Nájdené C, 55,50; H, 5,06; N, 6,29.
Príklad 64
4-[2-(4-fluórfenyl)cyclopentén-1-yl]-N-metylbenzénesulfónamid
Teplota topenia 121-122 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 2,08 (p, J = 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91 (t, J = 9 Hz, 4H), 4,24 (brs, 1 H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB) m / z 332 (M+H)+. Analytický výpočet pre Ci8Hi8NO2SF: C, 65,24; H, 5,47; N, 4,23. Nájdené: C, 65,02; H, 5,69; N, 4,20.
Príklad 65
N-[[4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl]cyklopentén-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Teplota topenia 127-129 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 2,03-2 ,14 (m, 5H), 2,84-2,95 (m,
4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2, 8Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d,
J = 9 Hz, 2H), 8,20 (brs, 1H). MS (FAB) m / z 394 (M+H)+. HRMS výpočtom určené pre (M+H) 394,0680. Nájdené 394,0630. Analytický výpočet pre C19H17NCIFO3S & 0,49 H) :
C, 56,68; H, 4,50; N, 3,48. Nájdené: C, 56,65; H, 4,39; N, 3,74.
-77 Príklad 66
N-[[4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopentén-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná soľ
Teplota topenia > 180 °C. 1H NMR (D20) δ 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J= 8 Hz, 2H), 2, 67- 2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H). Výpočtom určené pre (CigHieNCIFCbSNa & 0,15 NaOH & 0,85 H20): C, 52,21; H, 4,12; N, 3,20; Na, 6.03. Nájdené: C, 52,20; H, 4,02; N, 3,22; Na, 6,02.
Príklad 67
3-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát
1H NMR (acetón-d6 / 300 MHz) 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64(s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). FABLRMS m / z 415(M+H).
Príklad 68
N-[[4-[3,4-dimetyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl] sulfonyljpropánamid
Teplota topenia 187,4-188,7 °C. 1H NMR (acetón d6 / 300 MHz) 8,0 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Výpočet pre C20H21N3O3S:C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96. Nájdené C, 62,83; H 5,61; N, 10,90.
Príklad 69
N-[[4-[3, 4-dimetyl-1 -fény 1-1 H-pyrazol-5-yl] fenyl] sulfonyI] propánamid, sodná soľ
Teplota topenia 264,0-267,6 °C. 1H NMR (DMSO d6 / 300 MHz) 7,68 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
Príklad 70
N-[[4-[5-(4-metyl fenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1- yl] fenyl] sulfonyl] acetamid
-794-[5-(4-metylfeny I )-3-(trif luórmetyl )-1 H-pyrazol-1 -yljbenzénsulfónamid (0,60 g, 1,57 mmol) bol zahrievaný v 2 ml acetyl chloridu a 2 ml kyseliny octovej pod spätným chladičom 2 h. A ďalšie 2 ml acetylchloridu sa pridali a zmes sa zahrievala k refluxu po ďalších 5 h. Zmes sa ochladila a zahustila. Rekryštalizácia z éteru/hexánu poskytla produkt ako bielu tuhú látku: Anál. vypočítané pre Ci9H16N3O3SF3: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92; S, 7,57. Nájdené: C, 54,04; H, 3,80; N, 9,93; S, 7,66.
Príklad 71
N-[[4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyljsulfonyljacetamid, sodná soľ
K 300 mg (0,71 mmol) N-[[4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 yljfenyljsulfonyljacetamidu (príklad 70) v 4 ml EtOH sa pridalo 40 μΙ 50% NaOH (0,76 mmol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 h. Skoncentrovanie poskytlo sodnú soľ ako bielu tuhú látku.
Príklad 72
Metyl-N-[[4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]karbamat, sodná soľ
-80Na roztok 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (1,920 g, 6,11 mmol) v 40 ml THF sa pôsobilo metylchlórmravčanom (1,16 ml, 1,38 g, 14,60 mmol) a potom 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énom (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol) pri izbovej teplote. Po 48 hodinách výsledná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a roztok KHSO4. Organická fáza sa premyla soľným roztokom, sušená s MgSO4, sfiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, čo dalo svetlo žltý číry olej. Tento olej bol prečistený prebehnutím dvoma rýchloprietokovými chromatografickými kolónami (prvý eluent 1:1, hexán:etylacetát; druhý eluent CH2CI2 s THF) za poskytnutia surovej zlúčeniny, ktorá bola vhodná na použitie bez ďalšej purifikácie. Surová zlúčenina bola rozpustená v 8 ml chloroformu a podrobená pôsobeniu 2 ml nasýteného roztoku NaHCO3. Produkt sa oddelil ako kryštalická tuhá látka a nahromadil sa filtráciou za poskytnutia čistej soli vo forme bielych ihličiek (0,607 g, 25%):
teplota topenia 267,4-275,0 °C. 1H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,397,12 (m, 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (M+Li).
FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, vypočítané 395,0678). Analytický výpočet pre Ci8H15N2O5SNa.3,66 H2O: C, 46,96; H, 4,89; N, 6,09; nájdené: C, 46,91; H, 4,40; N, 6,00.
Príklad 73
N-[[4-[5-acetoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Suspenzia 4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (1,51 g,
4,56 mmol) v 60 ml dichlórmetáne bola podrobená pôsobeniu acetanhydridu (1,30 ml,
1,40 g, 13,69 mmol), trietylamínu (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) a dimetylaminopyridínu (0,056 g, 0,46 mmol). V priebehu 5 minút sa zmes stala homogénnou a miešanie pokračovalo 40 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a premyla 1M KHSO4,
-81 soľným roztokom, sušila MgSO4, sfiltrovala a skoncentrovala vo vákuu za poskytnutia N-[[4-[5-acetoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (1,67 g, 88%): teplota topenia 137-139 °C. 1H NMR (CDCIa/SOOMHz) 8,56 (brs, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li).
FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C2oH19N206S vypočít. 415,0964).
Príklad 74
N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid
Roztok N-[[4-[5-acetoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 73) (0,867 g, 2,09 mmol) v metanole sa podrobil pôsobeniu hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, rozpustila vo vode a pomaly okyslila 1M HCI za poskytnutia tuhej látky. Tuhá látka sa rozpustila v etylacetáte, premyla soľným roztokom, sušila MgSO4, sfiltrovala a skoncentrovala vo vákuu za poskytnutia N-[[4-[5hydroxymetyl-3-fenyližoxazol-4-yl]fenyljsulfonyl]acetamidu ako žltej peny, (0,513 g, 66%) o vhodnej čistote na použitie bez ďalšej purifikácie.
Teplota topenia 94-103 °C. 1H NMR (CDCb/SOOMHz) 8,18 (brs, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (brs, 1H), 2,11 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M + H). FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, vypočít. 373,0858). Analyt. vypočít. pre C18H16N2O5S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52. Nájdené: C, 57,73; H, 4,70; N, 7,07.
-82Príklad 75
N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ
OH
Na roztok N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]acetamidu (príklad 74) (0,468 g, 1,26 mmol) v metanole bolo pôsobené roztokom hydroxidu sodného (0,50 ml, 2,50 M roztok, 1,26 mmol. Po 5 minútach sa roztok skoncentroval vo vákuu za poskytnutia N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyljacetamidu, sodnej soli (0,462 g, 93%) ako žltohnedej peny:
1H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M + Na).
Príklad 76
N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ
OH
Krok 1: Príprava N-[[4-[5-propoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamidu Suspenzia 4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (0,314 g,
0,947 mmol) v THF bola podrobená pôsobeniu anhydridu kyseliny propánovej (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), trietylamínu (0,40 ml, 0,29 g, 2,85 mmol) a dimetylaminopyridínu (0,025 g, 0,205 mmol). Výsledný roztok bol miešaný 24 hodín. Surová reakcia sa zriedila etylacetátom a premyla KHSO4, soľným roztokom, sušila MgSO4, sfiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Výsledný produkt bol purifikovaný rýchloprietokovou chromatografiou za použitia hexán/etylacetátu (1:1) ako eluentu. Zahustenie vhodných
-83 frakcií dalo N-[[4-[5-propoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid (0,33 g, 79%) ako číry hnedý olej o vhodnej čistote na použitie v dalšom kroku.
Krok 2: Príprava N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamidu N-[[4-[5-propoxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid (krok 1) bol rozpustený v metanole a za miešania sa pridal roztok NaOH (0,89 ml 2,5M, 2,4 mmol). Po 12 hodinách bola zmes okyslená 1M HCI roztokom a extrahovaná zmesou dichlórmetánu a etylacetátu. Spojené organické fázy boli sušené s MgSO4, sfiltrované a zakoncentrované vo vákuu za poskytnutia N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4yl]fenyl]sulfonyl]propánamidu (0,238 g, 83%) o dostačujúcej čistote na použitie v ďalšom kroku.
Krok 3: Príprava N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamidu, sodnej soli
N-[[4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid (krok 2) bol rozpustený v metanole podrobený pôsobeniu roztokom NaOH (1,23 ml, 0,50 M roztoku, 0,62 mmol. Výsledný roztok sa zahustil vo vákuu. Výsledný olej bol zriedený vodou a zakoncentrovaný pri vysokom vákuu za poskytnutia N-[[4-[5-hydroxymetyl-3fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamidu, sodnej soli (0,195 g, 64%) ako žltohnedej peny: teplota topenial 53,5-157,1 °C. 1H NMR (D20/300MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (q, 2H, J = 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
Príklad 77
4-[5-(4-fluórfenyl)-3-trifluórmetyl-1H-pyrazol-1-yl]-N-metylbenzénsulfónamid
-84K roztoku 4-[5-(4-fluórfenyl)-3-trifluórmetyl-1 H-pyrazol-1-yl]benzénsulfónamidu (100 mg, 0,26 mmol) v DMSO (2 ml) bol pridaný hydrid sodný (6 mg, 0,26 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 1,5 h. K tejto zmesi sa pridal metyljodid (0,025 ml, 0,4 mmol). Táto zmes bola miešaná pri izbovej teplote 16 h. Zmes sa zriedila etylacetátom (15 ml) a premyla vodou (3X10 ml). Organický roztok sa zbieral, sušil (Na2SO4) a zahustil. Zvyšok sa chromatografoval (3.Ί hexán: etylacetát) za získania monometylsulfónamidu (22 mg, 21%) vo forme živice. Presná hmotnosť vypočítaná pre Ci7H13F4N3O2S: 399,0664. Nájdené: 399,0662.
Príklad 78
4-[2-(4-fluórfenyl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-metylbenzénsulfónamid so2nhch3
Krok 1: Príprava 5,5-dimetyl-1,3-dioxan-2-propanolu
5,5-dimetyl-1,3-dioxán-2-propanol sa syntetizoval nasledovaním postupu podľa literatúry (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992).
Krok 2: Príprava 5,5-dimetyl-1,3-dioxán-2-propanalu
DMSO (10,2 ml, 0,14 mmol) sa pridal k roztoku oxalylchloridu (5,5 ml, 63,2 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) pri -78 °C. Po miešaní po dobu 15 min, bol v priebehu 10 min pridávaný roztok 5,5-dimetyl-1,3-dioxán-2-propanolu (krok 1) (10 g, 57,5 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakcia bola miešaná 1 hodinu a bol pridaný trietylamín (40 ml, 0,2 mol). Po miešaní pri -70 °C po dobu 1 hodiny bola reakčná zmes zahriata na izbovú teplotu a miešaná 2 hodiny. Reakcia bola ukončená vodou a extrahovaná dichlórmetánom. Organické frakcie boli premyté vodným hydrogénuhličitanom sodným a soľným roztokom. Po sušení (Na2SO4), filtrácii a zahustení bola surová zlúčenina chromatografovaná (silikagél, hexán/etylacetát 7/3) za vydania 5,5-dimetyl-1,3-dioxán-85 2-propanalu (6,1 g, 61%) ako bezfarebnej kvapaliny: analyticky vypočítané pre C9H16O3. 0,2 H2O: C, 61,48; H, 9,40. Nájdené: C, 61,46; H, 9,24.
Krok 3: Príprava C: a-(fluórfenyl)-5,5-dimetyl-1,3-dioxan-2-propanolu
4-Fluórfenylmagnézium bromid (8,7 ml, 2M roztok v éteri, 17,44 mmol) sa pridal k roztoku 5,5-dimetyl-1,3-dioxán-2-propanalu (2 g, 11,62 mmol) (krok 2) v THF (50 ml) pri -70 °C. Po miešaní pri -70 °C po dobu 2 hodín, sa reakčná zmes ohriala na teplotu miestnosti a miešala cez noc. Reakčná zmes sa ochladila vodou a extrahovala etylacetátom. Organické frakcie boli spojené a premyté postupne vodou a soľným roztokom. Po sušení (MgSO4), filtrácii a skoncentrovaní sa surová zlúčenina (3,5 g) chromatograficky spracovala za vzniku a-(4-fluórfenyl)-5,5-dimetyl-1,3-dioxán-2propanolu (2,73 g) ako bielej tuhej látky: teplota topenia(DSC) 84 °C. Analyticky vypočítané pre Ci5H21FO3: C, 67,14; H, 7,89. Nájdené: C, 67,18; H, 7,98.
Krok 4: Príprava 3-(5,5-dimetyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluórfenyl)propan-1-ónu
K roztoku a-(4-fluórfenyl)-5,5-dimetyl-1,3-dioxán-2-propanolu (krok 3) (2,6 g, 10,7 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa pridal pyridínium chlórchróman (3,5 g, 16,05 mmol). Po miešaní pri izbovej teplote po dobu 3 hodín sa reakčná zmes zriedila éterom a filtrovala cez krátku silikagélovú kolónu. Kolóna bola eluovaná éterom a frakcie obsahujúce 3-(5,5-dimetyl-1,3-dioxán-2-yl)-1-(4-fluórfenyl)propan-1-ón sa spojili a skoncentrovali (2,2 g, 85%): teplota topenia(DSC) 65 °C. Analyticky vypočítané pre Ci5H19FO3 : C, 67,65; H, 7,19. Nájdené: C, 67,21; H, 7,43.
Krok 5: Príprava N-metyl-4-nitrobenzénsulfónamidu
K suspenzii 4-nitrobenzénsulfonylchloridu (5 g, 22,56 mmol) v éteri (250 ml) sa pridal metylamín (5 ml, 40% vodný roztok, 56,4 mmol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote. Po 16 hodinách sa reakčná zmes zahustila do odstránenia rozpúšťadla a zvyšok bol rozsuspendovaný v dichlórmetáne. Po premytí 2M HCI a soľným roztokom sa organické frakcie sušili (MgSO4), sfiltrovali a skoncentrovali za vzniku N-metyl-4nitrobenzénsulfónamidu (4,8 g, 98%): teplota topenia(DSC) 109 °C. Anál. vypočít. pre C7H8N2O4S: C, 38,89; H, 3,73; N, 12,96. Nájdené: C, 38,83; H, 3,72; N, 12,96.
-86 Krok 6: Príprava 4-[(N-metylamino)sulfonyl]anilínu
K roztoku N-metyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (krok 5) (4,8 g, 22,2 mmol) v metanole (100 ml) v Parrovej fľaši sa pridal Raneyho-nikel v metanole. Reakčná zmes sa niekoľkokrát naplnila dusíkom a vodíkom a uchovala pod vodíkom pri výtlačnom tlaku 34,45 kPa. Po miešaní pri 25 °C po dobu asi 20 hodín sa reakčná zmes vypustila a prečistila dusíkom. Obsahy reakcie boli filtrované a zahustené do odstránenia rozpúšťadla. 4-[(N-metylamino)sulfonyl]anilín sa získal ako biela tuhá látka (4,1 g, 100%) bol použitý v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie: teplota topenia(DSC) 138 °C. Anál. vypočít. pre C7H10N2O2S. 0,25 H2O: C, 44,08; H, 5,55; N, 14,69. Nájdené: C, 43,83; H, 5,39; N, 14,81.
Krok 7: Príprava 4-[2-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-1-yl]-N-metylbenzénsulfónamidu
Zmes 3-(5,5-dimetyl-1,3-dioxan-2-yl)-1-(4-fluórfenyl)propan-1-ónu (krok 4) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[(N-metylamino)sulfonyl]anilínu (krok 6) (308 mg, 1,65 mmol) a ptoluénsulfónovej kyseliny (40 mg) v toluéne (80 ml) sa zahrievala na teplotu refluxu po dobu 48 hod. Reakčná zmes bola ochladená, sfiltrovaná a skoncentrovaná. Surová nažltlá tuhá látka (760 mg) sa chromatografovala (silikagél, hexán/etylacetát 7/3) za získania 4-[2-(4-fluórfenyl)-1H-pyrrol-1-yl]-N-metylbenzénsulfónamidu (198 mg, 40%) ako bielej tuhej látky: teplota topenia(DSC) 174 °C. Analyticky vypočítané pre C17H15N2FO2S. 0,25 H2O: C, 60,97; H, 4,67; N, 8,37. Nájdené: C, 60,86; H, 4,56; N, 8,01.
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycín
-87Krok 1:Príprava etylesteru N-acetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyljglycínu,
Na miešaný roztok N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu (Príklad 39) (0,612 g, 1,72 mmol) v dichlórmetáne sa pôsobilo etylbrómacetátom (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po 7 dňoch reakcia bola ešte stále neúplná podľa TLC. Bol pridaný ďalší etylbrómacetát (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) a Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas ďalších šiestich dní. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a premyla roztokom KHSO4, roztokom NaHCO3, a soľným roztokom, sušila MgSO4, sfiltrovala a skoncentrovala vo vákuu za poskytnutia číreho oleja. Tento olej bol prečistený rýchloprietokovou chromatografiou za poskytnutia etylesteru N-acetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4yl)fenylj- sulfonyljglycínu, (0,243 g, 32%) ako číreho bezfarebného oleja vhodnej čistoty na použitie v ďalšom kroku: 1H NMR (CDCh/300 MHz) 8,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,477,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H). FABHRMS m/z 442,1201 (M+, C22H22N2OGS vypočítané 442,1199).
Krok 2: Príprava N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycínu
K miešanému roztoku N-acetyl-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyl] glycínu, etylesteru (krok 1) (0,24 g, 0,54 mmol) v metanole sa pridal LiOH.H2O (0,06 g, 1,36 mmol) vo vode . Po 5 dňoch bola reakcia dokončená a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Výsledná polotuhá látka bola rozdelená medzi etylacetát a 1M roztok KHSO4. Etylacetátová fáza bola sušená MgSO4, sfiltrovaná a skoncentrovaná vo vákuu za poskytnutia N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycínu (0,136 g, 69%) ako bieleho prášku : teplota topenia 242-248 °C. 1H NMR (CDCI3/3OO MHz s DMSO-de) 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 372,0786 (M+, vypočít. 372,0780). Analýza vypočítaná pre CisH16N2O5S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52; Nájdené C, 58,09; H, 4,44; N, 7,45.
-88Príklad 80
NaO2Cx^
0
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycín, sodná soľ
K roztoku N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]glycínu (Príklad 79) (0,095 g, 0,255 mmol) v EtOH sa pridal 0,5022N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Roztok sa zahustil vo vákuu za získania požadovanej soli (0,100 g, 100%) ako bieleho prášku : teplota topenia 216 °C (rozkl.). 1H NMR (D20/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,427,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (M+H, vypočít. 395,0678). Analytický výpočet pre Ci8H15N2O5SNa . 1,55 H2O: C, 51,19; H, 4,32; N, 6,63. Nájdené C, 51,18; H, 4,20; N, 6,56.
Príklad 81
H
2-Amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
Krok 1. Príprava 1,1-dimetyletyl-N-[2-[[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl] amino]-2-oxoetyl]karbamátu
Zmes 4-[5-metyl-3-(fenyl)isoxazol-4-yl]benzénsulfónamidu (15,0 g, 47,7 mmol), N-t-boc-glycín-N-ľiydroxysukcínimid esteru (13,0 g, 47,7 mmol) a 1,8diazabicyklo[4,3,0]undec-7-én (14,5 g, 95,4 mmol) boli spoločne miešané v
-89tetrahydrofuráne 1 h za izbovej teploty. Ďalší N-t-boc-glycín-N-hydroxysukcínimid ester (1,3 g, 4,7 mmol) sa pridal a roztok sa miešal ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa zachytil v etylacetáte. Etylacetát bol premytý 10% vodným HCI, nasýteným vodným NaHCO3, sušený bezvodným Na2SO4, sfiltrovaný a skoncentrovaný vákuom za poskytnutia požadovaného amidu ako priezračnej sklovitej tuhej látky (6,5 g, 75%): teplota topenia 160,2-162,0 °C. 1H NMR (CDCb/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,24 (brs, 1H), 3,85 (m, 2H, 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M+H). Analyticky vypočítané pre C23H25N3O5S .0,18 H2O: C, 58,19; H, 5,38; N, 8,85. Nájdené C, 58,22; H, 5,73; N, 8,92.
Krok 2: Príprava 2-amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamidu Amid z kroku 1 (16,2 g, 34,3 mmol) bol rozpustený v dichlórmetáne. Roztok sa probublával bezvodným HCI po dobu 30 minút za izbovej teploty . Roztok sa miešal po dobu 1 hodiny a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok bol rozpustený vo vode a začali sa tvoriť kryštály. Roztok sa premiešaval 3 hodiny a kryštály sa zbierali vákuovou filtráciou. Produkt bol sušený do konštantnej hmotnosti pod vákuom (25 °C pri 15 mm Hg, 4 dni) (9,4 g, 73%): teplota topenia 230,7-234,7 °C. 1H NMR (DMSO-de/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70-7,60 (brs, 3H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,24 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anál. vypočít. pre Ci8H17N3O4S . 0,30 H2O: C, 57,37; H, 4,71; N, 11,15. Nájdené : C, 57,37; H, 4,70; N, 11,12.
Príklad 82
2-(Acetylamino)-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid
-902-Amino-N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]acetamid (Príklad 81) (4,08 g, 10,9 mmol) sa miešal v acetonitrile za izbovej teploty. Pridal sa trietylamín (3,03 g, 30,0 mmol) a acetanhydrid (1,23 g, 12,1 mmol) a heterogénny roztok sa premiešaval po dobu 2 hodín. Roztok sa vákuovo sfiltroval cez vrstvu kremeliny a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Pridala sa voda a roztok sa miešal 30 minút. Vytvorili sa biele kryštály, ktoré sa zbierali vákuovou filtráciou a sušili za poskytnutia požadovaného produktu ako bielej tuhej látky (3,25 g, 78%): teplota topenia 218,2-219,3 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). FABLRMS m/z 414 (M+H). Anál. vypočít. pre C20H19N3O5S: C, 58,10; H, 4,63; N, 10,16. Nájdené : C, 58,18; H, 4,66; N, 10,14.
Príklad 83
N-[[4-(3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]propánamid
Krok 1. Príprava 3,4-difenyl-2-(5/-/)-furanónu
Roztok fenacylbrómidu (16,540 g, 83,1 mmol) a fenyloctovej kyseliny (11,612 g,
85,3 mmol) v acetonitrile sa podrobil pôsobeniu trietylamínu (9,23 g, 91,4 mmol) a roztok sa miešal za izbovej teploty po dobu 1 hodiny. Na roztok bolo pôsobené 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énom (DBU) (30 ml, 0,234 mol) a roztok sa miešal za izbovej teploty 1 hodinu. Roztok sa zriedil 3M HCI a extrahoval etylacetátom. Spojený extrakt sa premyl 3M HCI, soľankou, sušil s bezvodným MgSO4, sfiltroval a skoncentroval vo vákuu za poskytnutia tuhej látky. Tuhá látka sa kryštalizovala z hexánu/etylacetátu 1:1 za poskytnutia furanónu (11,627 g, 59%): teplota topenia 103,8-104,9 °C. 1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,45-7,25 (m, 10H), 5,18 (s, 2H). FABLRMS
-91 m/z 237 (M+H). Analyticky vypočítané pre Ci6H12O2. 0,83% H2O: C, 80,66; H, 5,17. Nájdené : C, 80,67; H, 5,29.
Krok 2. Príprava 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5H)-furanónu
K 20 ml miešanej chlórsulfónovej kyseliny chladenej na -5 °C sa pridal 3,4-difenyI2-(5/7)-furanón (krok 1) (3,160 g, 13,4 mmol) po častiach v priebehu 30 minút. Roztok sa ohrial na izbovú teplotu a udržiaval pri tejto teplote po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a ochladila ľadovou vodou. Fázy sa rozdelili a vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom, spojený dichlórmetánový extrakt sa sušil bezvodným MgSO4, sfiltroval a skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa zriedil dichlórmetánom a pridal do nadbytku koncentrovaného NH4OH. Zmes sa miešala 1 hodinu. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Organický extrakt sa sušil bezvodným MgSO4, sfiltroval a skoncentroval vo vákuu za získania bielej tuhej látky, ktorá kryštalizovala z vodného etanolu za poskytnutia čistého 3-[(4aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5/-/)-furanónu (2,110 g, 50%): teplota topenia 225,5226,5 °C. 1H NMR (CDCb/300 MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (brs, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z 316 (M+H). Analyticky vypočítané pre Ci6Hi3NO4S: C, 60,94; H, 4,16; N, 4,44. Nájdené : C, 60,86; H, 4,18; N, 4,40.
Krok 3. Príprava N-[[4-(3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]propánamidu Roztok 3-[(4-aminosulfonyl)fenyl)]-4-fenyl-2-(5/-/)-furanónu (krok 2) (209 mg,
0,663 mmol), trietylamínu (134 mg, 1,33 mmol), N,N-dimetylaminopyridínu (58 mg, 0,475 mmol) v THF sa podrobil pôsobeniu anhydridu kyseliny propánovej (129 mg, 0,994 mmol) za izbovej teploty po dobu 45 minút. Roztok sa zriedil 3M HCI a extrahoval etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyl soľankou, vysušil bezvodným MgSO4, sfiltroval a skoncentroval za vzniku oleja, ktorý kryštalizoval z etylacetátu/hexánu za poskytnutia acylovaného sulfónamidu ako pevnej tuhej látky (179 mg, 73%): teplota topenia 182,3-183,4 °C. 1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). Anál. vypočít. pre Ci9H17NO5S: C, 61,44; H, 4,61; N, 3,77. Nájdené : C, 61,26; H, 4,64; N, 3,71.
N-[[4-[2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid
Zmes 4-[2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzénsulfónamidu (2,0 g, 5,2 mmol), anhydridu kyseliny propánovej (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) a trietylamínu (0,65 g, 6,4 mmol) v 80 ml THF sa miešala za izbovej teploty 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila 200 ml vody a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, sušila MgSO4 a sfiltrovala. Filtrát sa zahustil pod vákuom a zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu a hexánu za poskytnutia 1,95 g požadovaného produktu ako bezfarebnej tuhej látky (87%): teplota topenia (DSC): 217-218 °C. Analyticky vypočítané pre Ci9H17 F3N4O3S: C, 52,05; H, 3,91; N, 12,98; S, 7,31. Nájdené : C, 51,87; H, 3,84; N, 12,67; S, 7,63.
N-[[4-[2-(2-metylpyridľn-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid, sodná soľ
-93 K suspenzii N-[[4-[2-(2-metylpyridih-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-1 -y IJfenyl]sulfonyljpropánamidu (Príklad 84) (1,1 g, 2,5 mmol) v 20 ml absolútneho etanolu sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,1 g, 2,5 mmol) v 1,0 ml etanolu. Zmes sa miešala za izbovej teploty 10 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok bol sušený za vysokého vákua za vzniku 1,15 g zlúčeniny ako bieleho prášku (99%): teplota topenia (DSC): 298 °C (rozkl.). Analyticky vypočítané pre C19H17 F3N4O3SNa . 1,0 H2O: C, 47,70; H, 3,79; N, 11,71; S, 6,70. Nájdené : C, 47,37; H, 4,03; N, 11,32; S, 6,32.
Príklad 86
Pripravila sa kompozícia s nasledujúcimi zložkami:
N-[[4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4- 40 mg yljfenyljsulfonyljpropánamid, sodná soľ fosfátový pufer, pH 7,5 (10 mM) 2 ml manitol 40 mg
Manitol (40 mg) sa pridal k fosfátovému pufru (2 ml). N-[[4-[5-metyl-3fenylizoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid, pridala sa sodná soľ a výsledný roztok sa lyofilizoval.
BIOLOGICKÉ VYHODNOTENIE
Test krysieho carrageenanovho edému končatín
Test krysieho carrageenanovho edému končatín sa uskutočnil s látkami, činidlami a postupmi v podstate ako je opísané Winterom a spol., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Samci Sprague-Dawleyho krýs boli vybratí v každej skupine tak, že priemerná telesná hmotnosť bola pokiaľ možno čo najbližšia. Krysy sa držali o hlade s voľným prístupom k vode po dobu aspoň šestnásť hodín pred testom. Krysám boli orálne podané dávky (1 ml) zlúčenín rozsuspendovaných vo vehikule obsahujúcom 0,5% metylcelulózy a 0,025% tenzidu alebo samotného vehikula. O hodinu neskôr sa podala subplantárna injekcia 0,1 ml 1% roztoku carrageenan/sterilný 0,9% soľný roztok a objem injektovanej nohy sal zmeral výtlakovým pletyzmometrom napojeným na
-94tlakový prevodník s digitálnym indikátorom. Tri hodiny po injekciii carrageenanu sa opäť zmeral objem nohy. Priemerný opuch nohy v skupine zvierat podrobených liečivu sa porovnával s priemerným opuchom u skupiny zvierat liečenej placebom a stanovila sa percentuálna inhibícia opuchu (Ottemess a Bliven, Laboratórne modely na testovanie NSAID, v Nesteroidné protizápalové liečivá, (J. Lombardino, ed. 1985)). % inhibície ukazuje % poklesu z kontrolného objemu labky stanoveného v tomto postupe a dáta pre vybrané zlúčeniny podľa vynálezu sú zhrnuté v tabuľke I.
Carrageenanom vyvolaný analgetický test u krýs
Carrageenanom vyvolaný analgetický test u krýs sa uskutočnil s látkami, činidlami a postupmi opísanými v podstate Hargreavesom a spol. (Pain, 32, 77 (1988)). Samčí Sprague-Dawleyho krýs sa podrobili pôsobeniu, tak ako je opísané vyššie pre test krysieho Carrageenanovho edému spodnej časti nôh. Tri hodiny po injekcii carrageenanu sa krysy umiestnili do špeciálnej plexisklovej nádoby s priehľadným dnom opatrenej lampou s vysokou intenzitou ako radiačný zdroj tepla, nastaviteľný pod dnom. Po počiatočnej dvadsaťminútovej fáze sa začala tepelná stimulácia tak na injektovanú nohu, ako aj na protiľahlú neinjektovanú nohu. Fotoelektrická cela vypla lampu a časomieru, keď bolo svetlo prerušené zdvihnutím labky. Čas sa meral pokiaľ krysa nezačala zdvíhať labku. Latencia zdvíhania v sekundách sa stanovila pre kontrolné a liečivu podrobené skupiny, a stanovila sa percentuálna inhibícia hyperalergického zdvíhania nohy. Výsledky sú ukázané v tabuľke I.
Tabuľka I.
Krysí edém labky Analgézia % inhibície % inhibícia mg/kg telesnej hmotnosti 10 mg/kg telesnej hmotnosti
Príklad
13 58 61,5
14 65 41
15 60 33
-95 In vitro konverzia proliečiv
Konverzia proliečiv S9 pečeňovými frakciami sa stanovila nasledujúcim spôsobom. Suspenzia S9 pečeňovej frakcie (IIAM) sa rozpustila a miešala. Suspenzia sa zmiešala s 12M močovinou pri pomere 1:7, objem:objem, (poskytujúci 10,5M konečnú koncentráciu močoviny) a ďalej premiešavala. Roztok S9 suspenzie sa čiastočne purifikoval extrakciou na pevnej fáze (prístroj Vac-Elut: Cw kolóny (Varian č. 1210/2001)) s elúciou acetónitrilom. Frakcie sa miešali a skoncentrovali do sucha pod dusíkom (bez zahrievania). Frakcie sa rozsuspendovali v 100 μΙ zmesi acetonitrikfosfátový pufer (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
Zlúčeniny sa rozpustili vo vode (0,2 ml, 10 pg/ml) a inkubovali pri 37 °C (pH 7,2, 90 minút) s purifikovanými S9 frakciami (0,2 ml, 3 mg/ml). Konverzia proliečivá na aktívny COX-2 inhibítor bola nasledovaná HPLC (Beckmann System Gold, Novapak Ci8 kolóna (3,9 X 150 mm), acetonitrilfosfátový pufer (8,3 mM, pH 7,2) (20:80 - 40:60), UV detekcia 240 nm). Kvantifikácia konverzie proliečivá sa stanovila meraním integrovanej plochy HPLC piku. Výsledky analýzy sú uvedené v tabuľke II:
Tabuľka II
Metabolizmus proliečiv Príklad 14
25
Zdroj (% zvyšku)
63,4
3,3
0,8
Do tohto vynálezu je zahrnutá trieda farmaceutických zložení zahŕňajúca aktívne zlúčeniny tejto kombinovanej terapie v spojení s jedným alebo viacerými netoxickými, farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo rozpúšťadlami a/alebo adjuvans (spoločne tu označované ako nosičove” látky) a pokiaľ je to požadované, inými aktívnymi zložkami. Aktívne zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané akoukoľvek vhodnou cestou, s výhodou vo forme farmaceutickej kompozície prispôsobenej takej ceste, a v dávke účinnej na zámer liečby. Aktívne zlúčeniny a kompozície môžu, napríklad, byť podávané orálne, intravaskulárne (IV), intraperitoneálne, subkutánne, intramuskulárne (IM) alebo miestne.
-96Na orálne podávanie môže byť farmaceutické zloženie vo forme, napríklad, tablety, mäkkej alebo tvrdej tobolky, pastiliek, rozpustných práškov, suspenzie alebo kvapaliny. Farmaceutické zloženie je s výhodou vyrábané vo forme dávkovacej jednotky obsahujúcej špecifické množstvo aktívnej zložky. Príkladmi takýchto dávkovacích jednotiek sú tablety alebo kapsule.
Aktívna zložka môže byť tiež podávaná injekčné (IV, IM, subkutánne alebo vstrekom) ako kompozícia, kde, napríklad, soľný roztok, dextróza, alebo voda môžu byť použité ako vhodný nosič. pH hodnota kompozície môže byť nastavená, ak je to nevyhnutné, vhodnou kyselinou, zásadou, alebo pufrom. Vhodné plnivá, dispergujúce, zvlhčujúce alebo suspendujúce činidlá, zahŕňajúce manitol a PEG 400, môžu byť tiež zahrnuté v zložení. Vhodná parenterálna kompozícia môže tiež zahŕňať zlúčeninu formulovanú ako sterilnú tuhú zložku, zahŕňajúcu lyofilizovaný prášok v injekčných ampulkách. Na rozpustenie zlúčeniny pred injekčným podaním môže byť pridaný vodný roztok.
Množstvo terapeuticky aktívnych zlúčenín, ktoré sú podávané, a dávkovacia diéta na liečbu chorobného stavu zlúčeninami a/alebo kompozíciami podľa vynálezu závisí na rade faktorov, vrátane veku, hmotnosti, pohlavia a zdravotného stavu subjektu, závažnosti zápalu alebo zápalu príbuznej poruchy, cesty a frekvencie podávania a konkrétnej upotrebenej zlúčeniny, a môže sa teda široko rôzniť. Kompozícia proliečiv by mala zahŕňať podobné dávkovania ako pre východiskové zlúčeniny. Farmaceutické kompozície môžu obsahovať aktívne zložky v rozmedzí od asi 0,1 do 1000 mg, s výhodou v rozmedzí ód asi 0,5 do 250 mg a najvýhodnejšie medzi asi 1 a 60 mg. Denná dávka asi 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, s výhodou medzi asi 0,05 a asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie medzi asi 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti môže byť vhodná. Denná dávka môže byť podávaná v jednej až štyroch dávkach na deň.
V prípade kožných stavov môže byť výhodné aplikovať topický prípravok zlúčenín podlá vynálezu na postihnutú oblasť dvakrát až štyrikrát denne.
Na ochorenia oka alebo iných vonkajších tkanív, napríklad úst a kože, sú s výhodou aplikované formulácie ako topický gél, sprej, masť alebo krém, alebo ako čípok, obsahujúci aktívne zložky v celkovom množstve, napríklad, 0,075 až 30 obj. , s výhodou 0,2 až 20 objem. % a najvýhodnejšie 0,4 až 15 objem. %. Pri formulácii vo forme masti môžu byť upotrebené aktívne zložky tak s parafínovým, ako aj s vodou
-97miešateľným základom masti. Prípadne môžu byť aktívne zložky formulované v kréme s emulzným základom krému. Pokiaľ je to požadované, vodná fáza základu krému môže zahŕňať, napríklad aspoň 30 objem.% polyhydroxy alkoholov, napríklad propylénglykol, bután-1,3-diol, manitol, sorbitol, glycerol, polyetylénglykol, a ich zmesi. Topická formulácia môže vhodne obsahovať zlúčeninu, ktorá zosilňuje absorpciu alebo prenikanie aktívnej zložky cez pokožku alebo iné postihnuté oblasti. Príklady takéhoto zvýšeného kožného prenikania zahŕňajú dimetylsulfoxid a príbuzné analógy. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež podávané pomocou transdermálneho zariadenia. Výhodné topické podávanie bude dosiahnuté za použitia modifikácie buď nádržky a porézneho typu membrány alebo rôznych pevných matríc. V každom prípade je aktívna látka dodávaná nepretržite z nádržky alebo mikrokapsulou cez membránu do spojiva priepustného pre aktívnu látku, ktorá je v kontakte s pokožkou alebo mukózou príjemcu. Ak je aktívna látka absorbovaná cez pokožku, kontrolovaný a prednastavený tok aktívnej látky sa podáva príjemcovi. V prípade mikrokapsúl môže enkapsulujúce činidlo tiež pôsobiť ako membrána. Transdermálna modifikácia môže obsahovať zlúčeninu vo vhodnom systéme rozpúšťadiel so spojivovým systémom, ako napríklad akrylová emulzia a polyesterová náplasť.
Olejovitá fáza emulzie podľa vynálezu môže byť tvorená zo známych zložiek známym spôsobom. Zatiaľ čo fáza môže obsahovať iba emulgačné činidlo, môže obsahovať zmes aspoň jedného emulgačného činidla s tukom alebo olejom alebo tak s tukom, ako aj s olejom. S výhodou je zahrnuté hydrofilné emulgačné činidlo spoločne s lipofilným ernulgačným činidlom, ktoré pôsobí ako stabilizátor. Je tiež výhodné, pokiaľ je obsiahnutý tak tuk, ako aj olej. Spoločne emulgátor(y) s alebo bez stabilizátora(ov) vytvárajú takzvaný emulgujúci vosk a vosk spolu s olejom a tukom tvorí takzvaný emulgujúci základ masti, ktorý vytvára olejovitú dispergovanú fázu krémových formulácií. Emulgačné činidlá a stabilizátory emulzie vhodné na použitie vo formulácii podľa vynálezu zahŕňajú Tween 60, Span 80, cetostearyl alkohol, myristyl alkohol, glycerylmonostearát a laurylsulfát sodný, medzi inými.
Voľba vhodných olejov alebo tukov na formuláciu je založená na dosiahnutí požadovaných kozmetických vlastností, teda rozpustnosť aktívnej zlúčeniny vo väčšine olejov s pravdepodobným využitím vo farmaceutických emulzných formuláciách je veľmi nízka. Teda krém by mal s výhodou byť nemastný, nezafarbujúci a zmývateľný produkt s vhodnou konzistenciou na zabránenie vytekania zo skúmaviek alebo iných nádob.
-98Môže byť použitý nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec, mono- alebo dibázické alkylestery, napríklad diizoadipát, izocetylstearát, etylénglykol diester mastných kyselín z kokosových orechov, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2etylhexylpalmitát alebo zmes esterov s rozvetveným reťazcom. Tieto môžu byť použité samotné alebo v kombinácii v závislosti na požadovaných vlastnostiach. Prípadne môžu byť použité lipidy s vysokým bodom topenia, napríklad biely ľahký parafín a/alebo kvapalný parafín alebo iné minerálne oleje.
Formulácie vhodné na topické podávanie do oka zahŕňajú očné kvapky, kde sú aktívne zložky rozpustené alebo rozsuspendované vo vhodnom nosiči, zvlášť vo vodnom rozpúšťadle pre aktívne zložky. Protizápalové aktívne zložky sú s výhodou prítomné v takých formuláciách v koncentrácii 0,5 až 20 objem.%, výhodne 0,5 až 10 objem.% a najvýhodnejšie 1,5 objem.%.
Na terapeutické účely aktívne zlúčeniny podľa tejto kombinácie vynálezu sú bežne spojené s jedným alebo viacerými adjuvans, ktoré sú vhodné na danú cestu podávania. Pri podávaní per os môžu byť zlúčeniny zmiešané spoločne s laktózou, sacharózou, škrobovým práškom, celulózovými estermi alkanových kyselín, celulózovými alkylestermi, mastencom, stearovou kyselinou, stearátom horečnatým, oxidom horečnatým, sodnými a vápenatými solárni kyseliny fosforečnej a sírovej, želatínou, arabskou gumou, alginátom sodným, polyvinylpyrolidónom, a/alebo polyvinylalkoholom, a potom tabletované alebo enkapsulované na bežné podávanie. Také kapsule alebo tablety môžu obsahovať formulácie s riadeným uvoľňovaním ako môžu byť poskytnuté v disperzii aktívnej zlúčeniny v hydroxypropyl metylcelulóze. Formulácie na parenterálne podávanie môžu byť vo forme vodných alebo nevodných izotonických sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií. Tieto roztoky a suspenzia môžu byť pripravené zo sterilných práškov alebo granúl s jedným alebo viacerými nosičmi alebo rozpúšťadlami zmienenými na použitie vo formuláciách na ústne podávanie. Zlúčeniny môžu byť rozpustené vo vode, polyetylénglykole, propylénglykole, etanole, kukuričnom oleji, oleji zo semien bavlny, podzemnicovom oleji, sezamovom oleji, benzylalkohole, chloride sodnom, a/alebo rôznych pufroch. Iné adjuvans a metódy podávania sú dobre a široko známe v oblasti farmaceutickej techniky.
I keď bol tento vynález opísaný s ohľadom na špecifická uskutočnenia, podrobnosti týchto uskutočnení nie sú obmedzujúce.
7>ι/ tM-W
-99Opravené patentové nároky určené na prieskum

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I
    r /V’1 1 RJ Ä 0 0
    kde A je cyklický substituent vybratý z čiastočne nenasýtených heterocyklov, heteroarylov, cykloalkenylov a arylov, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybranými zo skupiny obsahujúcej alkylkarbonyl, formyl, halogén, alkyl, halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, !
    karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkylsulfonyloxy, alkoxyalkoxyalkyl, karboxyalkyl, ' cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyloxy, alkyltio, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkyltioalkyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, aryltioalkyl, aryloxyalkyl, aralkyltioalkyl, aralkoxyalkyl alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminókarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl.
    kde R1 je zvolený zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R1 je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej alkyl, halogénalkyl, kyano, i ,<· karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogénalkoxy, amino, alkylamino,^X' arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogén, alkoxy a alkyltio, z kde R2 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido a alkoxykarbonylalkyl
    - 100 a kde R3 zvolený zo skupiny obsahujúcej alkyl, karboxyalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkoxykarbonylkarbonyl, aminokyselinový zvyšok a alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, s výhradou, že A nie je tetrazólium alebo pirimidínium a ďalej s výhradou, že A nie je indanon, keď R3 je alkyl alebo karboxyalkyl, a ďalej s výhradou že A nie je tienyl, keď R4 je 4-fluórofenyl, keď R2 je hydrido, keď R3 je metyl alebo acetyl, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je zvolený zo skupiny obsahujúcej čiastočne nenasýtený heterocyklyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, C3-C8 -cykloalkenyl a fenyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej C1-C10 -alkylkarbonyl, formyl, halogén, Cr Cw-alkyl, Ci-Ce-halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, CrC6-alkoxy, aminokarbonyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, C^Cw -karboxyalkyl, C1-C10 -kyanoalkyl, CrC6-hydroxyalkyl, C1Ce-halogénalkylsulfonyloxy, Ci-Cw-alkoxyalkoxyalkyl, karboxy-Ci-Ci0-alkoxyalkyl, C3-C8 -cykloalkylalkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, heterocyklyloxy, Ci-C6-alkyltio, C3-C8cykloalkyl, fenyl, 5-6 členný heterocyklyl, C4-C8-cykloalkenyl, fenyl-Ci-C10-alkyl, 5-6 členný heterocyklylalkyl, Ci-C6-alkyltioalkyl, fenylkarbonyl, fenyl-C^-Cw-alkylkarbonyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, Ci-Cw-alkoxyalkyl, fenyltio-Ci-Cw-alkyl, fenyloxy-Ci-Cw-alkyl, fenylalkyltio-CrC6-alkyl, fenyl-Ci-C6-alkoxyalkyl, Ci-C6-alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl-Ci-Cio-alkyl, Ci-C6-alkylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N-Ci-C6alkyl-N-fenylaminokarbonyl, Ci-C6-alkylamino karbonylalkyl, Ci-C6-alkylamino, Nfenylamino, N-fenyl-Ci-C6-alkylamino, N-Ci-C6-alkyl-N-fenylalkylamino, N-Ci-C6-alkylN-fenylamino, Ci-Ci0-aminoalkyl, Ci-C6-alkylaminoalkyl, N-fenylamino-Ci-Cw-alkyl, Nfenyl-Ci-C6-alkylaminoalkyl, N-Ci-C6-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, N-Ci-Ce-alkyl-Νfenylaminoalkyl, fenyloxy, fenyl-Ci-C6-alkyloxy, fenyltio, fenyl-Ci-Cw-alkyltio, CrC6alkylsulfinyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, CrCe-alkylaminosulfonyl, Nfenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a N-Ci-C8-alkyl-N-fenylaminosulfonyl, kde R1 je zvolený zo skupiny obsahujúcej 5- alebo 6- členný heterocyklyl, C3-C8-cykloalkyl, C4-C8 -cykloalkenyl a fenyl, kde R1 je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej Ci-Cw-alkyl, Ci-C6halogénalkyl, kyano, karboxyl, Ci-C6 -alkoxykarbonyl, hydroxyl, Ci-C6-hydroxyalkyl C1Ce-halogénalkoxy, amino, Ci-C6-alkylamino, fenylamino, nitro, Ci-Cw-alkoxyalkyl, Ci-C6
    -101 -alkylsulfinyl, halogén, Ci-C6-alkoxy a Ci-C6-alkyltio, kde R2 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido a Ci-C6-alkoxykarbonylalkyl, a kde R3 zvolený zo skupiny obsahujúcej Ci-Cw-alkyl, Ci-Cw-karboxyalkyl, alkanoyl, aroyl, aminokyselinový zvyšok , Ci-Ce-alkoxykarbonyl, (5-6 členný heteroaryl )karbonyl, Ci-Ci0-alkoxykarbonylalkylkarbonyl, Ci-Cs-alkoxykarbonylkarbonyl, a Ci-Ci0-alkylkarbonylaminoalkylkarbonyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A je radikál zvolený zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej formyl, metyl karbonyl, fluór, chlór, bróm, metyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, oxo, kyano, karboxyl, metoxy, aminokarbonyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, karboxypropyl, hydroxymetyl, kyanometyl, fenyl, fenylmetyl, metoxykarbonyl, fenylkarbonyl, metoxymetyl, fenyloxymetyl, aminokarbonyl metyl, karboxymetyl a fenyloxy, kde R1 je zvolený zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, furyl, tiazolyl, pyridyl, a fenyl, kde R1 je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej metyl, trifluórmetyl, hydroxyl, hydroxymetyl, trifluórmetoxy, nitro, metoxymetyl, fluór, chlór, bróm, metoxy a metyltio, kde R2 je hydrido alebo etoxykarbonylmetyl, kde R3 je zvolený zo skupiny obsahujúcej metyl, karboxymetyl, formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl, propyl karbonyl, izopropyl karbonyl, butylkarbonyl, terc.butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxyetylkarbonyl, benzylkarbonyl, fenyl(hydroxy)metylkarbonyl, metoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, metoxyetylkarbonyl, fenylkarbonyl, etoxymetylkarbonyl, metoxymetyl karbonyl, karboxyetylkarbonyl, karboxymetylkarbonyl, karboxy(1,2-bis(hydroxy)etyl)karbonyl, metoxykarbonylmetylkarbonyl, aminometylkarbonyl, metoxykarbonyletylkarbonyl, metoxykarbonylkarbonyl, terc.-butoxykarbonylaminometylkarbonyl a metylkarbonylaminometylkarbonyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3 vybratá z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí
    - 102Ν-[ [4-[ 3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]propánamid,
    N-[ [4-[ 3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -y l]feny l]sulfony I]butánamid,
    N-[ [4-[1,5 dimetyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4-[ 2-(3-pyridinyI)-4-(trifIuórmetyI)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, N-[ [4-[ 2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4-[ 2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4-[ 2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid,
    N-[ [4-[ 2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid,
    N-[ [4-[ 2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    2- metyl-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid,
    2,2-dimetyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid,
    3- metoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, 2-etoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -y IJfeny Ijsulfony I]]propánamid,
    N-[ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]butánamid N-[ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, N-[ [4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    -103 N-[ [4-[6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[ [4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yIJfenyl]suIfonyI]]acetamid,
    N-[ [4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl [ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát,
    2-metoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    4-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]formamid,
    1,1-dimetyletyl N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]siilfonyl]]glycín,
    2-amino-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, 2-(acetylamino)-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl 4-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanoát, metyl N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamát, etylester N-acetyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycínu,
    N-[ [4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl 3-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát, 4-[5-(3-bróm-5-fluór-4-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)oxazol-4-yl)-N-metylbenzénsulfónamid,
    N-(1,1 -dimetyletyl)- 4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)benzénsulfónamid, 4-[5-(4-fluórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl] )-N-metylbenzénsulfónamid, N-metyl-4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)benzénsulfónamid,
    N-[ [4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[ [4-(5-(acetoxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    1,1-dimetyletyl N-[2-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-2oxoetyl]karbamát,
    N-[ [4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopenten-1-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, 4-[2-(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-1-yl] )-N-metylbenzénsulfónamid,
    N-[ [4-[3,4-dimetyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    - 104 Ν-[ [4-[ 2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-trifluórmetyIimidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyI]]propánamid,
    4-[2-(4-fluórfenyl)-cyklopenten-1-yl])-N-metylbenzénsulfónamid,
    N-[ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid.
  5. 5. Zlúčenina vzorca II kde A je cyklický substituent zvolený zo skupiny obsahujúcej čiastočne nenasýtený heterocyklyl, 5- alebo
  6. 6-členný heteroaryl, C4-C8-cykloalkenyl a fenyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej acyl, halogén, hydroxy, Ci-Cw-alkyl, Ci-C6halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, Ci-C6-alkoxy, aminokarbonyl, Ci-C6alkoxykarbonyl, karboxy-C^Ce-alkyl, Ci-Cw-kyanoalkyl, CvCe-hydroxyalkyl, C1-C10alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolený zo skupiny obsahujúcej 5- alebo 6- členný heterocyklyl, Ci-C6cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej C1-C10alkyl, Ci-C6-halogénalkyl, kyano, karboxyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, hydroxyl, Ci-Côhydroxyalkyl, Ci-C6-halogénalkoxy, amino, Ci-C6-alkylamino, fenylamino, nitro, C1-C10alkoxyalkyl, Ci-C6-alkylsulfinyl, halogén, Ci-C6-alkoxy a Ci-C6-alkyltio, a kde R5 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, Ci-Cw-alkyl, Ci-Cw-alkoxy, Ci-Cw-alkoxyalkyl, fenyl, aryl-C1-C10-alkyl, karboxyl-Ci-Cw-akyl, Ci-C6-alkoxy karbonylalkyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, amino-Ci-C10-alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl aminoalkyl a Ci-Cw-alkylkarbonylaminoalkyl, s výhradou, že A nie je tetrazólium alebo pyridínium, ďalej s výhradou, že A nie je tienyl, keď Ri je 4-fluórfenyl, keď R2 je hydrido a keď R5 je metyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    -1056. Zlúčenina podľa nároku 5, kde A je cyklický substituent zvolený zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej acyl, halogén, hydroxy, Ci-Cw-alkyl, CrCe-halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, Ci-C6-alkoxy, aminokarbonyl, CrCe-alkoxykarbonyl, karboxy-Ci-Cio-alkyl, Ci-Ci0-kyanoalkyl, C^Cw-alkylkarbonyloxyalkyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, a fenyl, kde R4 je zvolený zo skupiny obsahujúcej 5-6 členný heteroaryl alebo fenyl, kde R1 je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej Ci-Cw-alkyl, Ci-Ce-halogénalkyl, kyano, karboxyl, Ci-C6 -alkoxykarbonyl, hydroxyl Ci-C6-hydroxyalkyl, Ci-C6-halogénalkoxy, amino, Ci-C6-alkylamino, fenylamino, nitro, CrCio-alkoxyalkyl, Ci-C6-alkylsulfinyl, halogén, Ci-C6-alkoxy a Ci-C6-alkyltio, kde R5 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, Ci-Ci0-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, CrCio-alkoxyalkyl, fenyl, Ci-C6-alkoxykarbonylalkyl, CvCe-alkoxykarbonyl, aminoC1-C10 -alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonylaminoalkyl a Ci-Ci0-alkylkarbonylaminoalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde A je cyklický substituent zvolený zo skupiny obsahujúcej tienyl, oxazolyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, imidazolyl, isotiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyrano pyrazolyl, fenyl, a pyridyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej formyl, fluór, chlór, bróm, metyl, trifluórmetyl, oxo, kyano, karboxyl, metoxy, aminokarbonyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, karboxymetyl, karboxypropyl, metylkarbonyl oxymetyl a hydroxymetyl, kde R4 je zvolený zo skupiny obsahujúcej tienyl, pyridyl, a fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny obsahujúcej metyl, trifluórmetyl, hydroxyl, hydroxymetyl, trif luormetoxy, nitro, metoxymetyl, fluór, chlór, bróm, metoxy a metyltio, kde R5 je hydrido, metyl, etyl, izopropyl, terc.butyl, butyl, pentyl, metoxy, terc. butoxy, metoxyetyl, etoxymetyl, metoxymetyl, fenyl, karboxyetyl,
    -106· metoxykarbonyletyl, metoxykarbonylmetyl, metoxykarbonyl, aminometyl a metylkarbonylaminometyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7 vybratá z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí
    N-[ [4-[ 3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljpropánamid,
    N-[ [4-[ 3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]butánamid,
    N-[ [4-[1,5-dimetyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1 -yIjfenyljsuIfonyI] acetamid,
    N-[ [4-[ 2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid,
    N-[ [4-[ 2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyI]acetamid,
    N-[ [4-[ 2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyljacetamid,
    N-[ [4-[ 2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyljbutánamid,
    N-[ [4-[ 2 (2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yljfenyljsulfonyl]butánamid,
    N-[ [4-[ 2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyljsulfonyl]acetamid,
    N-[ [4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    2- metyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid,
    2,2-dimetyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid,
    3- metoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, 2-etoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    - 107N-[ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyI)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]butánamid, N-[ [4-[5-(4-chlórfenyI)-3-(trifIuórmetyI)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, N-[ [4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]] acetamid,
    N-[ [4-[6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[ [4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyI]]acetamid,
    N-[ [4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl [ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát,
    2-metoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    4-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]formamid,
    1,1 -dimetyletyl N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycín,
    2-amino-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, 2-(acetylamino)-N- [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl 4-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutanoát, metyl N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamát,
    N-[ [4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, metyl 3-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát, N-[ [4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    N-[ [4-(5-(acetoxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    1,1-dimetyletyl N-[2-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-2oxoetyljkarbamát,
    N-[ [4-[3,4-dimety 1-1 -fenyl-1 H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-[ 2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-1 -yljfeny l]sulfony I]]propánamid,
    N-[ [4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopenten-1 -yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, a
    -108N-[ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 5, kde farmaceutický prijateľné soli sú soli kovov.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde farmaceutický prijateľné soli sú zvolené zo solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde farmaceutický prijateľné soli sú zvolené zo skupiny obsahujúcej soli sodíka a draslíka.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11 vybratá z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí.
    N-[ [4-[ 3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl}propánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[ 3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -yljfenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[1,5-dimetyl-3-fenyl-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[ 2-(3-pyridinyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[ 2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]fenyl]suIfonyl]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[ 2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1 -yljfeny l]su Ifonyl]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[ 2-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[ 2-(2-metylpyridin-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]butánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[ 2-(3-chlór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-1 H-imidazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, 2-metyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid, sodná soľ,
    -1092,2-dimetyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid, sodná soľ,
    N-l [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid, sodná soľ,
    3- metoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ,
    2-etoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, draselná soľ,
    N-[ [4-[5-(4-chlórfenyI)-3-(trifluórmetyI)-1 H-pyrazol-1 -yljfenyIjsulfonyI]]propánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[5-(4-chlórfeny l)-3-(trifluórmety I )-1 H-pyrazol-1 -y l]feny Ijsulfony l]]butánam id, sodná soľ,
    N-[ [4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[3-(difluórmetyl)-6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[6-fluór-1,5-dihydro-7-metoxy-3-(trifluórmetyl)-[2]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-1-yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -y l]f enyljsulfony I]]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, metyl [ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]oxoacetát, sodná soľ, 2-metoxy-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-(difliiórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid, sodná soľ,
    4- [ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-4-oxobutánová kyselina, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]formamid, sodná soľ,
    1,1-dimetyletyl N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]karbamát, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycín, sodná soľ,
    -110 2-amino-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, 2-(acetylamino)-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, metyl 4-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amín]-4-oxobutanoát, sodná soľ, metyl N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamát, sodná soľ,
    N-[ [4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, metyl 3-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-3-oxopropanoát, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-(acetoxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
    1,1 -dimetyletyl N-[2-[ [ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]amino]-2oxoetyljkarbamát, sodná soľ,
    N-[ [4-[3,4-dimetyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-yl]fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ, N-[ [4-[ 2-(2-metylpyridín-3-yl)-4-trifluórmetylimidazol-1 -yl]fenyIJsulfonyI]]propánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopenten-1-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, a
    N-[ [4-[3-fenyl-2,3-dihydro-2-oxofuran-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ.
  13. 13. Zlúčenina vzorca III kde R6 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydroxyl, Ci-Ci0-alkyl, karboxyl, halogén, karboxy-Ci-Cw-alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonylalkyl, aryl-Ci-Ci0-alkyl, C1-C10alkoxyalkyl, Ci-Ci0-alkoxyalkoxyalkyl, aryl-Ci-Cio-alkoxyalkyl, Ci-C6-halogénalkyl,
    -111 Ci-C6-hydroxyalkyl, aryl-Ci-C6-(hydroxyalkyl), Ci-C6-haloalkyl sulfonyloxy, karboxy- Ci Cw-alkoxyalkyl, C3-C8-cykloalkylalkyl a C3-C8-cykloalkyl, kde R7je jeden alebo viac radikálov zvolených zo skupiny obsahujúcej hydrido, Ci-Cw-alkyl, Ci-C6-halogénalkyl, kyano, karboxyl, CrC6-alkoxykarbonyl, hydroxyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, Ci-C6-halogénalkoxy, amino, Ci-C6-alkylamino, fenylamino, nitro, Ci-Cw-alkoxyalkyl, Ci-C6-alkylsulfinyl, halogén, Ci-C6-alkoxy a Ci-C6-alkyltio, a kde R8 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, Ci-Cw-alkyl, Ci-C8-alkoxy, Ci-Cw-alkoxyalkyl, fenyl, karboxyl-C^Cw-akyl, CrCe-alkoxykarbonylalkyl, Ci-C6alkoxykarbonyl, amino-Ci-C10-alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonylaminoalkyl a Ci-C10alkylkarbonylaminoalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde R6 je zvolený zo skupiny obsahujúcej Ci-Cwalkyl, CrCe-halogénalkyl a Ci-Ce-hydroxyalkyl, kde R7 je jeden alebo viac radikálov zvolených zo skupiny obsahujúcej hydrido, Ci-C-10-alkyl, halogén a Ci-C6-alkoxy, a kde R8 je zvolený zo skupiny obsahujúcej Ci-Cw-alkyl, fenyl a amino-Ci-Ci0-alkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde R6 je zvolený zo skupiny obsahujúcej metyl, difluórmetyl a hydroxymetyl, kde R7 je jeden alebo viac radikálov zvolených zo skupiny obsahujúcej hydrido, metyl, fluór, chlór, bróm, a metoxy, a kde R8 je zvolený zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, izopropyl, propyl, terc.-butyl, butyl, pentyl, fenyl, a aminometyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15 vybratá z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí.
    N-[ [4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    2-metyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid,
    2,2-dimetyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamid,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid,
    -112 N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid,
    Ν-[ [4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]]propánamid,
    Ν-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid,
    Ν-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid,
    Ν-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonylj]glycín, a
    N-[ [4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 13, kde farmaceutický prijateľné soli sú zvolené zo solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde farmaceutický prijateľné soli sú zvolené zo skupiny obsahujúcej soli sodíka a draslíka.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 18 vybratá z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí.
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, draselná soľ,
    N-[ [4-(3-(3-fluórfenyl)-5-metylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ, 2-metyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]benzamid, sodná soľ,
    2,2-dimetyl-N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyljsulfonyl]]propánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]pentánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]hexánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(2-metyl-4-fenylizoxazol-5-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenylsulfonylj] propánamid, sodná soľ,
    N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]propánamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-(difluórmetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]butánamid, sodná soľ, N-[ [4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]glycín, sodná soľ, a N-[ [4-(5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]]acetamid, sodná soľ.
    -113 20. Farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, kde uvedená zlúčenina je vybratá zo skupiny zlúčenín podľa nároku 1, vrátane tých, kde A je tetrazólium alebo A je indan, kde R3 je alkyl alebo cykloalkyl, alebo podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 19.
    kde A je cyklický substituent zvolený zo skupiny obsahujúcej čiastočne nenasýtený heterocyklyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, C4-C8-cykloalkenyl a fenyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej acyl, halogén, hydroxy, Ci-Cio-alkyl, Ci-C6halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, Ci-C6-alkoxy, aminokarbonyl, Ci-C6alkoxykarbonyl, karboxy-Ci-C6-alkyl, CrCw-kyanoalkyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, C1-C10alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolený zo skupiny obsahujúcej 5- alebo 6- členný heterocyklyl, C1-C6cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej C1-C10alkyl, Ci-C6 -halogénalkyl, kyano, karboxyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, hydroxyl, CrCehydroxyalkyl, Ci-C6-halogénalkoxy, amino, Ci-C6-alkylamino, fenylamino, nitro, C1-C10alkoxyalkyl, Ci-C6-alkylsulfinyl, halogén, Ci-C6-alkoxy a Ci-C6-alkyltio, a kde R5 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, C^Cw-alkyl, Ci-Ci0-alkoxy, Ci-Cw-alkoxyalkyl, fenyl, aryl-Ci-Ci0-alkyl, karboxyl-Ci-Cw-akyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, amino-Ci-Cw-alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonylaminoalkyl a Ci-C10-alkylkarbonylaminoalkyl, s výhradou , že A nie je tienyl, keď R1 je 4-fluórfenyl, keď R5 je metyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a kde tento spôsob zahŕňa reakciu nesubstituovaného sulfónamidu s acylačným činidlom v prítomnosti bázy a rozpúšťadla.
    -114 22. Spôsob podľa nároku 21, kde acylačná činidlo je vybraté zo skupiny obsahujúcej anhydridy, chloridy kyselín, acylimidazoly a aktívne estery.
  20. 23. Spôsob podľa nároku 22, kde acylačné činidlo je vybraté zo skupiny obsahujúcej anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny propionovej a anhydrid kyseliny butánovej.
  21. 24. Spôsob podľa nároku 21, kde rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
    kde R6 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydroxyl, Ci-Cw-alkyl, karboxyl, halogén, karboxy-Ci-Ci0-alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonylalkyl, aryl-Ci-Ci0-alkyl, C1-C10alkoxyalkyl, Ci-Ci0-alkoxyalkoxyalkyl, aryl-Ci-Cw-alkoxyalkyl, Ci-C6-halogénalkyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, aryl-Ci-C6-(hydroxyalkyl), Ci-C6-halogénalkylsulfonyl oxy, karboxyCi-Cio-alkoxyalkyl, C3-C8-cykloalkylalkyl a C3-C8-cykloalkyl, kde R7 je jeden alebo viac radikálov zvolených zo skupiny obsahujúcej hydrido, Ci-C10-alkyl, CrCe-halogénalkyl, kyano, karboxyl, Ci-C8-alkoxykarbonyl, hydroxyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, Ci-C6-halogénalkoxy, amino, Ci-C6-alkylamino, fenylamino, nitro, Ci-Cw-alkoxyalkyl, Ci-C6-alkylsulfinyl, halogén, Ci-C6-alkoxy a Ci-C6-alkyltio, a kde R8 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, Ci-Cw-alkyl, Ci-C6-alkoxy, Ci-Cw-alkoxyalkyl, fenyl, karboxyl-Ci-C10-akyl, Ci-C6-alkoxykarbonylalkyl, Ci-C6alkoxykarbonyl, amino-Ci-C10-alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonylaminoalkyl a C1-C10alkylkarbonylaminoalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde tento spôsob zahŕňa reakciu nesubstituovaného izoxazolyl benzénsulfónamidu s acylačným činidlom v prítomnosti bázy a rozpúšťadla.
    -115 26. Spôsob prípravy farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca II kde A je cyklický substituent zvolený zo skupiny obsahujúcej čiastočne nenasýtený heterocyklyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, C4-C8-cykloalkenyl a fenyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej acyl, halogén, hydroxy, Ci-Cw-alkyl, Ci-C6halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, Ci-C6-alkoxy, aminokarbonyl, Ci-C6alkoxykarbonyl, karboxy-Ci-C6-alkyl, Ci-Ci0-kyanoalkyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, C1-C10alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolený zo skupiny obsahujúcej 5- alebo 6- členný heterocyklyl, Ci-C6cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej Ci-C10alkyl, Ci-C6-halogénalkyl, kyano, karboxyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, hydroxyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6-halogénalkoxy, amino, Ci-C6-alkylamino, fenylamino, nitro, C1-C10alkoxyalkyl, Ci-C6-alkylsulfinyl, halogén, Ci-C6-alkoxy a Ci-C6-alkyltio, a kde R5 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, Ci-Cw-alkyl, Ci-Cw-alkoxy, C-i-Cio-alkoxyalkyl, fenyl, aryl-CrCio-alkyl, karboxyl-Ci-Cw-akyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, amino-CrCio-alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonylaminoalkyl a Ci-Cio-alkylkarbonylaminoalkyl, kde tento spôsob zahŕňa tvorbu bis(N-acyl)sulfónamidu reakciou nesubstituovaného sulfónamidu s nadbytkom anhydridu, chloridu kyseliny alebo karbamoyl chloridu v prítomnosti terciárnej amónnej bázy a reakciu uvedeného bis(Nacyl)sulfónamidu s asi dvomi ekvivalentami silnej bázy za vzniku soli.
  22. 27. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II
    II
    -116kde A je cyklický substituent zvolený zo skupiny obsahujúcej čiastočne nenasýtený heterocyklyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, C4-C8-cykloalkenyl a fenyl, kde A je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej acyl, halogén, hydroxy, Ci-Ci0-alkyl, CrC6halogénalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, Ci-C6-alkoxy, aminokarbonyl, Ci-C6alkoxykarbonyl, karboxy-C^Ce-alkyl, Ci-Cw-kyanoalkyl, Ci-Ce-hydroxyalkyl, C1-C10alkylkarbonyloxyalkyl a fenyl, kde R4 je zvolený zo skupiny obsahujúcej 5- alebo 6- členný heterocyklyl, Ci-C6cykloalkyl, cykloalkenyl a fenyl, kde R4 je prípadne substituovaný na substituovateľných pozíciách jedným alebo viacerými radikálmi vybratými zo skupiny obsahujúcej C1-C10alkyl, Ci-C6-halogénalkyl, kyano, karboxyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, hydroxyl, Ci-C6hydroxyalkyl, Ci-CG-halogénalkoxy, amino, Ci-C6-alkylamino, fenylamino, nitro, C1-C10alkoxyalkyl, C-i-C6-alkylsulfinyl, halogén, Ci-C6-alkoxy a CrC6 -alkyltio, a kde R5 je zvolený zo skupiny obsahujúcej hydrido, CrCio-alkyl, Ci-Cw-alkoxy, Ci-Cw-alkoxyalkyl, fenyl, aryl-Ci-C10-alkyl, karboxyl-Ci-Cw-akyl, Ci-Ce-alkoxykarbonyl alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, amino-Ci-Cio-alkyl, Ci-C6-alkoxykarbonylaminoalkyl a CrCio-alkylkarbonylaminoalkyl, s výhradou, že A nie je tienyl, keď R1 je 4-fluórfenyl, keď R5 je metyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a kde tento spôsob zahŕňa reakciu nesubstituovaného sulfónamidu s acylačným činidlom v prítomnosti kyseliny.
  23. 28. Spôsob podľa nároku 27, kde acylačné činidlo je vybraté zo skupiny obsahujúcej anhydridy a chloridy kyselín.
  24. 29. Spôsob podľa nároku 28, kde acylačné činidlo je vybraté zo skupiny obsahujúcej acetyl chlorid, anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny propiónovej a anhydrid kyseliny butánovej.
  25. 30. Spôsob podľa nároku 27, kde A je zvolené zo skupiny obsahujúcej oxazolyl, furyl, tiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzotienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, benzopyranopyrazolyl, fenyl, a pyridyl.
    - 11731. Spôsob podľa nároku 30, kde A je zvolené zo skupiny obsahujúcej imidazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl.
  26. 32. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, vrátane tých, kde A je tetrazólium alebo pyridínium alebo, kde A je indanon, keď R3 je alkyl alebo karboxy alkyl, alebo podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 na prípravu liekov na liečbu zápalu alebo so zápalom spojených porúch.
  27. 33. Spôsob podľa nároku 32, kde uvedeným stavom je zápal.
  28. 34. Spôsob podľa nároku 32, kde uvedeným stavom je so zápalom spojená porucha.
  29. 35. Spôsob podľa nároku 34, kde uvedenou so zápalom spojenou poruchou je bolesť.
  30. 36. Spôsob podľa nároku 35, kde bolesť súvisí s rakovinou.
  31. 37. Spôsob podľa nároku 35, kde bolesť je bolesť zubov.
  32. 38. Spôsob podľa nároku 35, kde zlúčenina je podávaná intravenózne.
  33. 39. Spôsob podľa nároku 35, kde zlúčenina je podáväná intramuskulárne.
SK1242-98A 1996-04-12 1997-04-11 Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia SK285353B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005497 WO1997038986A1 (en) 1996-04-12 1997-04-11 Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK124298A3 true SK124298A3 (en) 1999-04-13
SK285353B6 SK285353B6 (sk) 2006-11-03

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1242-98A SK285353B6 (sk) 1996-04-12 1997-04-11 Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (sk)
EP (2) EP0892791B1 (sk)
JP (2) JP3382624B2 (sk)
KR (1) KR100387658B1 (sk)
CN (1) CN1098256C (sk)
AP (1) AP1009A (sk)
AT (2) ATE408607T1 (sk)
AU (1) AU734275C (sk)
BG (2) BG109057A (sk)
BR (2) BR9708574A (sk)
CA (1) CA2249009C (sk)
CU (1) CU23116A3 (sk)
CZ (1) CZ297430B6 (sk)
DE (2) DE69739003D1 (sk)
DK (2) DK1288206T3 (sk)
EA (1) EA003319B1 (sk)
EE (1) EE03685B1 (sk)
ES (2) ES2194195T3 (sk)
GE (1) GEP20032998B (sk)
HK (1) HK1019741A1 (sk)
HU (1) HU225473B1 (sk)
IL (3) IL153738A (sk)
IS (2) IS2156B (sk)
LT (1) LT4586B (sk)
LV (1) LV12239B (sk)
ME (1) ME00768B (sk)
NO (1) NO314184B1 (sk)
NZ (1) NZ331542A (sk)
OA (1) OA11015A (sk)
PL (1) PL195955B1 (sk)
PT (2) PT892791E (sk)
RO (1) RO121338B1 (sk)
RS (1) RS50019B (sk)
SI (2) SI22713B (sk)
SK (1) SK285353B6 (sk)
TR (1) TR199802049T2 (sk)
TW (1) TW585857B (sk)
UA (1) UA47475C2 (sk)
WO (1) WO1997038986A1 (sk)
ZA (1) ZA973146B (sk)

Families Citing this family (279)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
DE69739003D1 (de) * 1996-04-12 2008-10-30 Searle Llc Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
ES2185154T3 (es) * 1997-04-03 2003-04-16 Searle & Co Metodo de uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevencion de la demencia.
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
CA2322824A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1085845A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK &amp; CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
US6323226B1 (en) 1999-10-19 2001-11-27 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
DE60027464T2 (de) * 1999-12-22 2006-08-31 Pharmacia Corp. Arzneizubereitungen mit zwei verschiedenen freisetzungsraten enthaltend einen cyclooxygenase-2 hemmer
MXPA02006312A (es) 1999-12-23 2004-06-21 Nitromed Inc Inhibidores de ciclooxigenasa-2 nitrosilatados y nitrosados, composiciones y metodos para utilizarse.
CN1951899B (zh) 2000-02-16 2012-02-01 布里格姆及妇女医院股份有限公司 阿司匹林触发的脂质介体
AU2001232175B2 (en) 2000-03-03 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
HUP0302068A3 (en) 2000-07-20 2005-05-30 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for treating or preventing immunodeficiency and pharmaceutical compositions containing them
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
US20050004199A1 (en) * 2000-09-18 2005-01-06 George Hartman Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
EP1578341A2 (en) * 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
JP2004517838A (ja) * 2000-12-15 2004-06-17 ファルマシア・コーポレーション 非食用植物抽出物による選択的ｃｏｘ−２阻害
WO2002047706A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
DE60122939T2 (de) 2000-12-21 2007-01-11 Nitromed, Inc., Bedford Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
US7695736B2 (en) * 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CZ20033241A3 (cs) * 2001-05-31 2004-08-18 Pharmaciaácorporation Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
CA2459879A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
NZ532346A (en) * 2001-09-18 2005-10-28 Onconova Therapeutics Inc Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
US6579988B2 (en) 2001-09-18 2003-06-17 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
CA2460939C (en) * 2001-09-19 2008-07-29 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
US20030105334A1 (en) * 2001-10-02 2003-06-05 Letendre Leo J. Method for preparing benzenesulfonyl compounds
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
JP2005510479A (ja) * 2001-10-12 2005-04-21 オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド 置換イソオキサゾールおよび置換２−イソオキサゾリンを調製する方法
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
KR20050044459A (ko) * 2001-11-13 2005-05-12 파마시아 코포레이션 파레콕시브 등의 설폰아미드 선구약물의 경구 투여 형태
WO2003049678A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
EP1463505A2 (en) * 2001-12-13 2004-10-06 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
KR20040072720A (ko) * 2002-01-10 2004-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 ｃｏｘ-2 억제제의 용도
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
AU2003213719A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
KR100763045B1 (ko) * 2002-03-15 2007-10-04 파마시아 코포레이션 파레콕시브 나트륨 결정체
US7902257B2 (en) * 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
TW200408621A (en) 2002-04-08 2004-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1494664A2 (en) * 2002-04-18 2005-01-12 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
AU2003226379A1 (en) * 2002-04-18 2003-11-03 Pharmacia Corporation Treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
EP1524997A1 (en) * 2002-06-26 2005-04-27 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
US7087630B2 (en) 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
US20040063697A1 (en) * 2002-07-02 2004-04-01 Isakson Peter C. Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
EP3584235A3 (en) * 2002-08-12 2020-04-22 Brigham and Women's Hospital Resolvins: biotemplates for novel therapeutic interventions
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US20060052432A1 (en) * 2002-09-20 2006-03-09 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
AU2003297397A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Pharmacia Corp Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP4616009B2 (ja) 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
RU2325189C2 (ru) * 2003-03-20 2008-05-27 Фармация Корпорейшн Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
WO2004087682A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
BRPI0409447A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos fenilalcanóicos substituìdos
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
US20040224940A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-11 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US7358364B2 (en) 2003-04-30 2008-04-15 The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc Substituted carboxylic acids
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
JP4354984B2 (ja) 2003-05-07 2009-10-28 オステオロジックス エイ／エス 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103357A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions for the treatment of reduced blood flow
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
WO2004103284A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
WO2005000297A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
EP1650199A4 (en) * 2003-07-30 2008-11-19 Shionogi & Co SULPHONAMIDE DERIVATIVE WITH ISOXAZOL RING
WO2005018561A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
EP1660079A2 (en) * 2003-08-22 2006-05-31 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin modulating agent for the treatment of neoplasia
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
JP2007504136A (ja) * 2003-08-28 2007-03-01 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
MXPA06003663A (es) * 2003-10-03 2006-06-05 Pharmacia Corp Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos.
BRPI0415939A (pt) * 2003-11-12 2007-01-02 Pharmacia & Upjohn Co Llc composições de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e um agente de modulação do fator neurotrófico para o tratamento de distúrbios mediados pelo sistema nervoso central
JP2007517013A (ja) * 2003-12-24 2007-06-28 ファルマシア コーポレーション 炎症、疼痛および／または発熱の治療を目的としたｃｏｘ−２阻害薬バルデコキシブのプロドラッグとしてのパレコキシブ金属塩
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
EP1755537A4 (en) * 2004-04-14 2009-12-09 Univ Boston METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING OR TREATING PERIODONTOPATHIA
WO2005105779A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
DE602005023730D1 (de) 2004-07-01 2010-11-04 Merck Sharp & Dohme Inhibitoren von mitotischem kinesin
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
RU2007101510A (ru) * 2004-07-22 2008-08-27 Фармаци Корпорейшн (US) Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
US20080300292A1 (en) * 2004-11-08 2008-12-04 Nitromed, Inc Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders
AR052429A1 (es) 2004-12-23 2007-03-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de arilpiridina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para l a eleboracion de un medicamento y procedimiento para prepararlo
WO2006078995A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
AU2006336387A1 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nicox S.A. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20090012057A1 (en) * 2005-02-28 2009-01-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use
AP2552A (en) 2005-04-26 2013-01-08 Pfizer P-cadherin antibodies
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US20080234252A1 (en) * 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
US20090048219A1 (en) * 2005-05-23 2009-02-19 Nitromed Inc. Organic nitric oxide donor salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
PL2960253T3 (pl) 2005-09-07 2018-11-30 Amgen Fremont Inc. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
US20090054381A1 (en) * 2005-10-04 2009-02-26 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
EP1954685A4 (en) * 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
JP2009515991A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ レゾルビンを使用する骨喪失の処置および防止
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
US20080293702A1 (en) * 2005-12-22 2008-11-27 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Pyruvate Compounds, Compositions and Methods of Use
US20090062302A1 (en) 2006-01-24 2009-03-05 Buser-Doepner Carolyn A Jak2 Tyrosine Kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
ES2654847T3 (es) 2006-04-19 2018-02-15 Novartis Ag Compuestos de benzoxazol y benzotiazol sustituidos en 6-O y métodos para inhibir la señalización CSF-1R
MX2008014450A (es) 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101754965B (zh) 2007-05-21 2014-03-19 诺华股份有限公司 Csf-1r抑制剂、组合物及使用方法
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2170062A4 (en) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
AU2008299220B2 (en) 2007-09-10 2011-07-21 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN102014631A (zh) 2008-03-03 2011-04-13 泰格尔医药科技公司 酪氨酸激酶抑制剂
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2011002149A (es) 2008-08-27 2011-04-05 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
JP2013525448A (ja) 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
PL2606044T3 (pl) * 2010-08-20 2014-09-30 Allergan Inc Związki, które działają na wiele receptorów prostaglandyn, wywołujące ogólną odpowiedź przeciwzapalną
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CN103180316A (zh) 2010-08-27 2013-06-26 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
ES2541416T3 (es) 2011-01-19 2015-07-20 Convergence Pharmaceuticals Limited Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
US20140046059A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
US9562015B2 (en) 2011-11-17 2017-02-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
EP3935944A1 (en) * 2013-03-15 2022-01-12 University Of Southern California, USC Stevens Compounds for the treatment of musculoskeletal diseases
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
PT3328827T (pt) * 2015-07-31 2023-10-13 Univ Johns Hopkins Pró fármacos de análogos da glutamina
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
WO2021126731A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN115784991A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (sk) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1994015932A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
AU6718494A (en) * 1993-05-13 1994-12-12 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
CA2276945C (en) * 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
DE69509223T2 (de) * 1994-02-10 1999-09-16 Searle & Co Substituierte spiroverbindungen zur behandlung von entzündungen
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
DE69739003D1 (de) * 1996-04-12 2008-10-30 Searle Llc Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
LV12239A (lv) 1999-03-20
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
NO984727L (no) 1998-12-14
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
PT1288206E (pt) 2008-11-14
US7420061B2 (en) 2008-09-02
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
LV12239B (en) 1999-08-20
AU734275B2 (en) 2001-06-07
BR1100403A (pt) 2000-07-25
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
CN1098256C (zh) 2003-01-08
PT892791E (pt) 2003-06-30
GEP20032998B (en) 2003-06-25
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
US5932598A (en) 1999-08-03
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
RS50019B (sr) 2008-09-29
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
CN1216043A (zh) 1999-05-05
BG102916A (en) 1999-08-31
OA11015A (en) 2003-03-12
SI9720035B (sl) 2009-10-31
US6436967B1 (en) 2002-08-20
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
CU23116A3 (es) 2006-03-29
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
PL329276A1 (en) 1999-03-15
SI22713A (sl) 2009-08-31
IS7292A (is) 2004-06-02
NZ331542A (en) 1999-07-29
NO984727D0 (no) 1998-10-09
BG109057A (bg) 2005-10-31
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
EE03685B1 (et) 2002-04-15
LT4586B (lt) 1999-12-27
CA2249009C (en) 2003-09-16
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
TW585857B (en) 2004-05-01
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
YU44398A (sh) 1999-12-27
US6815460B2 (en) 2004-11-09
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
SI22713B (sl) 2009-12-31
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
IL125849A (en) 2003-10-31
IS2156B (is) 2006-11-15
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
NO314184B1 (no) 2003-02-10
IL153738A0 (en) 2003-07-06
EE9800351A (et) 1999-04-15
IL153738A (en) 2007-10-31
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
ME00768B (me) 2011-10-10
AP1009A (en) 2001-09-21
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
AU734275C (en) 2006-09-14
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
BR9708574A (pt) 1999-08-03
IS4863A (is) 1998-10-09
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
LT98142A (en) 1999-07-26
ZA973146B (en) 1998-04-14
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
SI9720035A (sl) 1999-06-30
HU225473B1 (en) 2006-12-28
AU2722797A (en) 1997-11-07
IL125849A0 (en) 1999-04-11
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK124298A3 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
US6809111B2 (en) Prodrugs of COX-2 inhibitors
ES2205035T3 (es) Sulfonilfenilheterociclos substituidos como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y de la 5-lipoxigenasa.
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20170411