CN110305071A - 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法,利用该合成方法得到的帕瑞昔布收率高、纯度高。本发明帕瑞昔布合成方法克服了现有技术存在的生产收率低,生产成本高的问题。更有利于帕瑞昔布的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法。
背景技术
帕瑞昔布钠化学名为N-[[4-(5-甲基-3苯基-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐,是一种非甾体抗炎药,可作为选择性环氧化酶-2抑制剂。主要用于术后疼痛的短期治疗。
帕瑞昔布(Parocoxib)是合成帕瑞昔布钠的关键中间体,其分子式为C19H18N2O4S,分子量为370.43,结构式如下:
专利CN97193747.8中记载,帕瑞昔布的合成工艺主要通过下述技术路线完成:
该路线是将帕瑞昔布钠中间体伐地考昔III和催化量的DMAP加入干燥的四氢呋喃溶剂中,搅拌后加入过滤的丙酸酐和三乙胺。室温反应18小时后浓缩至干,加入乙酸乙酯溶解,依次用1N盐酸和饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩至干后得到帕瑞昔布。但是,该方法反应时间长,成本高,不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题,本发明提供了一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法。
本发明提供了一种帕瑞昔布钠中间体的合成方法,它包括如下步骤:
将化合物B、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丙酸酐溶于溶剂中,反应,得反应液;将反应液提纯,提纯后的有机相减压浓缩,析出固体A,固液分离,并将分离后的液体于10℃析晶,得到固体B,将固体A和固体B混合,即得。
进一步地,所述化合物B、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丙酸酐的摩尔比为1:0.01~0.05:1~1.5:1~1.5;所述化合物B和溶剂的质量比为1:3~8;
优选地,所述化合物B、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丙酸酐的摩尔比为1:0.05:1.3:1.2;所述化合物B和溶剂的质量比为1:4。
进一步地,所述溶剂为二氯甲烷。
进一步地,所述化合物B、4-二甲氨基吡啶、三乙胺溶于溶剂为搅拌条件下在溶剂中依次加入化合物B、4-二甲氨基吡啶和三乙胺;所述丙酸酐溶于溶剂为加入化合物B、4-二甲氨基吡啶和三乙胺后,滴加丙酸酐;优选地,滴加丙酸酐时温度为15~35℃;更优选地,滴加丙酸酐时温度为25℃。
进一步地,所述反应的反应温度为15~35℃,反应时间为1~3h;优选地,所述反应的反应温度为25℃;反应时间为1h。
进一步地,所述提纯为将反应液减压浓缩至冷凝液不成线滴,加入乙酸乙酯,得到乙酸乙酯溶液,纯水搅拌洗涤乙酸乙酯溶液,取有机相,即可。
进一步地,所述乙酸乙酯加入质量为化合物B质量的5倍;和/或,所述纯水搅拌洗涤乙酸乙酯溶液三次,每次搅拌洗涤10分钟,静置20分钟。
进一步地,所述减压浓缩为45℃减压浓缩析出固体A至恒重。
进一步地,所述析晶时间为1~3小时;和/或,所述析晶为在分离后的液体中加入正己烷;其中,所述正己烷与化合物B的质量比为2:1;
优选地,所述析晶时间为2小时。
进一步地,所述将固体A和固体B混合后,还包括下述步骤:离心,过滤,干燥滤饼;优选地,所述干燥为滤饼于55~65℃热风烘箱中干燥8小时。
本发明提供了一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法,利用该合成方法得到的帕瑞昔布收率高、纯度高。本发明帕瑞昔布合成方法克服了现有技术存在的生产收率低,生产成本高的问题。更有利于帕瑞昔布的工业化生产。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成
1、合成本发明帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的原料及试剂如表1所示。
表1合成本发明帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的原料及试剂
物料名称 | 投料量g |
化合物B | 1000 |
丙酸酐 | 497 |
二氯甲烷 | 4000 |
三乙胺 | 418 |
4-二甲氨基吡啶 | 19.4 |
乙酸乙酯 | 5000 |
正己烷 | 2000 |
化合物B为伐地考昔,化学名为4-(5-甲基-3-苯基-1,2-恶唑-4-基)苯磺酰胺,其分子式为C16H14N2O3S,分子量为314.4,结构式如下:
2、本发明帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的制备方法:
(1)将4000g二氯甲烷加到反应釜中,搅拌条件下将1000g化合物B、19.4g 4-二甲氨基吡啶、418g三乙胺依次加到反应釜中,然后釜夹套通冷却水,控制内温25±10℃,滴加497g丙酸酐。
(2)加料完毕,于25℃保温搅拌反应,每0.5小时记录一次时间和温度;保温反应1小时TLC监控一次,以后每0.5小时取样监测一次,TLC监控(乙酸乙酯:石油醚/EA:PE=1:1)直至中间体B消失为反应终点,反应时间1小时,反应完毕得反应液。
(3)釜夹套通45±5℃热水将反应液减压浓缩至冷凝液不成线滴。
(4)再加入5000g乙酸乙酯,形成的乙酸乙酯溶液用纯化水搅拌洗涤三次:每次纯化水用量为乙酸乙酯溶液的4倍体积量,每次搅拌洗涤10分钟,静置20分钟,取有机相。
(5)釜夹套通45℃热水减压浓缩步骤(4)所得的有机相至析出固体A至恒重。
(6)浓缩完毕,将步骤(5)所得的固液分离,分离后的液体转入析晶桶中,加入2000g正己烷,析晶,析晶温度为10℃,每0.5小时记录一次时间和温度,析晶2±0.5小时,析晶期间适度搅拌,得固体B。
(7)将固体A和固体B混合,离心机10分钟,过滤,所得滤饼于60±5℃热风烘箱中干燥,每1小时记录一次温度和时间,干燥8小时。得淡黄色至类白色固体,即为本发明帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布。
重复上述“帕瑞昔布的制备方法”3次,得到的帕瑞昔布分别为样品1、样品2和样品3。
对比例1、帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的制备
对比例1的原料及试剂与实施例1完全相同。
对比例1的制备方法与实施例1完全相同,仅将步骤(6)析晶条件的析晶温度改为:析晶温度为25℃。得到的帕瑞昔布为对照品。
实施例1和对比例1制备的帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的收率和纯度如表2所示。
表2不同方法制备的帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的收率和纯度
析晶温度℃ | 收得产品g | 收率% | 纯度% | |
对照品 | 25 | 748 | 74.8 | 93.1 |
样品1 | 10 | 849 | 84.9 | 93.2 |
样品2 | 10 | 853 | 85.3 | 92.9 |
样品3 | 10 | 857 | 85.7 | 93.0 |
收率%=收得产品/帕瑞昔布钠中间体B投入量×100%
由表2可知:采用本发明合成方法制备帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布,不仅纯度很高,而且收率有显著性的提高。
综上,本发明提供了一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法,利用该合成方法得到的帕瑞昔布收率高、纯度高。本发明帕瑞昔布合成方法克服了现有技术存在的生产收率低,生产成本高的问题。更有利于帕瑞昔布的工业化生产。
Claims (10)
1.一种帕瑞昔布钠中间体的合成方法,其特征在于:它包括如下步骤:
将化合物B、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丙酸酐溶于溶剂中,反应,得反应液;将反应液提纯,提纯后的有机相减压浓缩,析出固体A,固液分离,并将分离后的液体于10℃析晶,得到固体B,将固体A和固体B混合,即得。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述化合物B、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丙酸酐的摩尔比为1:0.01~0.05:1~1.5:1~1.5;所述化合物B和溶剂的质量比为1:3~8;
优选地,所述化合物B、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丙酸酐的摩尔比为1:0.05:1.3:1.2;所述化合物B和溶剂的质量比为1:4。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于:所述溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述化合物B、4-二甲氨基吡啶、三乙胺溶于溶剂为搅拌条件下在溶剂中依次加入化合物B、4-二甲氨基吡啶和三乙胺;所述丙酸酐溶于溶剂为加入化合物B、4-二甲氨基吡啶和三乙胺后,滴加丙酸酐;优选地,滴加丙酸酐时温度为15~35℃;更优选地,滴加丙酸酐时温度为25℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述反应的反应温度为15~35℃,反应时间为1~3h;优选地,所述反应的反应温度为25℃;反应时间为1h。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述提纯为将反应液减压浓缩至冷凝液不成线滴,加入乙酸乙酯,得到乙酸乙酯溶液,纯水搅拌洗涤乙酸乙酯溶液,取有机相,即可。
7.根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于:所述乙酸乙酯加入质量为化合物B质量的5倍;和/或,所述纯水搅拌洗涤乙酸乙酯溶液三次,每次搅拌洗涤10分钟,静置20分钟。
8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述减压浓缩为45℃减压浓缩析出固体A至恒重。
9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述析晶时间为1~3小时;和/或,所述析晶为在分离后的液体中加入正己烷;其中,所述正己烷与化合物B的质量比为2:1;
优选地,所述析晶时间为2小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述将固体A和固体B混合后,还包括下述步骤:离心,过滤,干燥滤饼;优选地,所述干燥为滤饼于55~65℃热风烘箱中干燥8小时。
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