JP4616009B2 - ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型 - Google Patents

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Description

本発明は、痛みを治療する一般的な分野に関し、特に、片頭痛と関連する痛みの治療に関する。本発明は、多層配置で、トリプタンと、ＮＳＡＩＤｓ、特にナプロキセンとを有する固形剤型を包含する。さらに、本発明は、このような剤型を用いた頭痛の治療方法に関する。
現在、米国では、男性の６％および女性の１８％が片頭痛を患っていると見積もられている。多くの場合、患者は、年に３０回以上、衰弱するおそれのある発作に遭遇する。現在の治療には、エルゴタミンおよびトリプタンはもとより、店頭で販売されている鎮痛剤の範囲が含まれる。
最近、幾つかの報告により、トリプタンをＮＳＡＩＤｓと組み合わせた、組み合わせ療法が、片頭痛患者に適用可能な緩和の方法を大いに改善することが示されている（特許文献１〜９参照）。通常、ＮＳＡＩＤｓは、例えば単層もしくは多層のタブレットの形態で、またはコーティングされた顆粒として、経口的に送達される（特許文献１０〜１３参照）。トリプタンは経口的に、鼻腔内的におよび注射により付与される（特許文献１４〜２０参照）。
米国特許第６，０６０，４９９号明細書 米国特許第５，８７２，１４５号明細書 米国特許第６，３８４，０３４号明細書 米国特許第２００２／００９９０５９号明細書 欧州特許出願公開第１０５１９９３号明細書（ＥＰ１０５１９９３） 欧州特許出願公開第１０６４９６７号明細書（ＥＰ１０６４９６７） 欧州特許出願公開第１０５１９９５号明細書（ＥＰ１０５１９９５） 欧州特許出願公開第１０６４９９６６号明細書（ＥＰ１０６４９９６６） 欧州特許出願公開第１０６４９４８号明細書（ＥＰ１０６４９４８） 米国特許第６，３６５，１８４号明細書 米国特許第５，６３７，３２０号明細書 米国特許第５，４８０，６５０号明細書 米国特許第６，３８７，４１０号号明細書 米国特許第４，８１６，４７０号明細書 米国特許第５，３０７，８４５号明細書 米国特許第５，３０７，９５３号明細書 米国特許第５，５５４，６３９号明細書 米国特許第５，７０５，５２０号明細書 米国特許第６，３６８，６２７号明細書 国際公開第００／０６１６１号パンフレット オルセン等の「頭痛」（ラヴェンプレス発行）発行９〜１４頁（Olsene, et al., The Headaches, pp.9-14, Raven Press） 国際頭痛協会の頭痛分類委員会の「頭痛疾患、頭蓋神経痛および顔面痛についての分類および診断基準」、頭痛８（増補７）：１〜９６頁（１９８８）（"Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain," Headache Classification Committee of the International Headache Society, Cephalalgia 8 (supp. 7): 1-96 (1988)） レミントンの薬科学、第１６版、Ａ．オスロ編、イーストン、ペンシルベニア（１９８０）（Remington's Pharmaceutical Science, 16th ed., A. Oslo Editor, Easton, Pa. (1980)） 米国公衆衛生協会、薬学的賦形剤ハンドブック；ワデ等編集、製薬プレス、ワシントン、１９９４（AphA, In Handbook of Pharmaceutical Excipients; Wade et al., eds, The Pharmaceutical Press, Washington, 1994） ルビンシュタイン、Ｍ．Ｈ．、薬剤学：剤型デザインの科学；バンデリン、薬剤の剤型：タブレット、リーバーマン等編集、マルセル・デッカー社、ニューヨーク、１９８９、１３１〜１９３頁；カルステンセン、Ｊ．Ｔ．、固形物および固形剤型の薬剤学、ジョン・ウィリー親子：ニューヨーク、１９７７（Rubinstein, M.H. In Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design; Bandelin, In Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Lieberman, et al.eds., Marcel Dekker, Inc., New York, 1989, p. 131-193; and Carstensen, J.T. In Pharmaceutics of Solids and Solid Dosage Forms, John Wiley & Sons: New York, 1977） 米国薬局方２３／国民医薬品集１８のＵ．Ｓ．Ｐ．会議、Ｕ．Ｓ．Ｐ．会議、政府間協議委員会：ロックビル、ＭＤ、１９９５；ＣＤＥＲ、口経剤型の即時放出の溶解試験のためのＦＤＡガイドライン、１９９７（U.S.P. Convention, In The United States Pharmacopoeia 23/ The National Formulary 18, The U.S.P. Convention, Inc,: Rockville, MD, 1995; CDER, FDA Guidelines for Dissolution Testing of Immediate Release Oral Dosage Forms, 1997）
トリプタンおよびＮＳＡＩＤｓの剤型の分野においては、多くの研究が行われているが、これらの薬剤を組み合わせた剤型の特性については、他と比べて、ほとんど知られていない。このような剤型を構築する方法は、個々の治療薬の安定性のみならず、個々の薬剤が溶解し、有効となって患者に痛みの緩和をもたらす速度にも影響を及ぼすおそれがある。
本発明は、トリプタンと、ＮＳＡＩＤ、特にナプロキセンを含有する特定の経口剤型であって、これらの治療薬が多層タブレットの別個の層に分離されているものを指向する。特別の定めがない限り、ＮＳＡＩＤまたはトリプタンについての言及は、これらの薬物の薬学的に許容しうる塩を含むことが理解されるであろう。本発明の剤型は、放出特性、安定性および薬動力学的プロファイルに関して、他の剤型よりも事実上の利点を有することが見出された。これらの利点は、先験的に予測できたものではなく、本発明の剤型を片頭痛を持つ患者の治療のための一般に好まれる選択肢にすることができる。
その第１の態様では、本発明は、ナプロキセン（好ましくはナプロキセンナトリウムを、治療上の用量２００〜６００ｍｇで）およびトリプタンを含む多層の薬剤タブレットを指向する。最も好ましくは、タブレットは、４０ｍｇのコハク酸ナトリウムおよび４００ｍｇのナプロキセンナトリウムを有し、実施例６Ｂに記載するように処方されうる。実質的に全てのトリプタンはタブレットの第１層に見出され、実質的に全てのナプロキセンは第２層、すなわち異なる層に見出される。これらの二層は、ナプロキセンの溶解がトリプタンの溶解とは独立して起こるように並列に配列されている。以下にさらに述べるように、このタブレットの配列は、他のタブレットの配列よりも驚くほど良好な特性を有する。いかなる特定の学説にもとらわれることなく、胃の中ではナプロキセンはゲル様のマトリックスを形成し、このマトリックスはナプロキセンとトリプタン（または他の薬剤）が別個の並列した層に保持されない限り、トリプタン（または他の薬剤）の溶解を遅らせると考えられる。
その特性が並列型のタブレットの配置によって改良される可能性のある、ＮＳＡＩＤｓの他のタイプには、酸性のＮＳＡＩＤｓ、即ち７．０未満のｐＫaを有するＮＳＡＩＤｓ、および、長時間作用性のＮＳＡＩＤｓ、即ち少なくとも４時間の半減期および少なくとも６時間の作用持続時間を有するＮＳＡＩＤｓが含まれる。使用可能な長時間作用性のＮＳＡＩＤｓの例には、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、メファナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムおよび薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。使用可能なＮＳＡＩＤｓの他のグループは、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬である。このグループには、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、ＮＳ３９８および薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。これらの中で最も好ましいのは約１７時間の半減期を有するロフェコキシブである。好ましくは、これは、約１０から５０ｍｇの量でタブレット中に存在すべきであり、初期の全日用量は５０ｍｇを越えるべきではない。
使用可能なトリプタンの例には、スマトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、フロヴァトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、およびナラトリプタン、ならびにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。これらのうちで最も好ましいのは、２５から１００ｍｇの治療用の用量でのスマトリプタンである。その他のトリプタンは、痛みの除去に効果的であると当技術分野で知られている用量で患者に投与すべきである。
上述したように、剤型中の実質的に全てのトリプタンおよび実質的に全てのＮＳＡＩＤは、別々の層に存在すべきである。この「実質的に全て」という用語は、タブレット中に存在する治療薬の全量の少なくとも９０％、好適には９５％超が１つの別個の層内に含まれる、ことを示す。これらの層は、個々の治療薬が互いに独立して溶解するように、即ちこれらの治療薬が別個に付与された場合に生ずるのとほぼ同じ速度で溶解が起こるように配置されるべきである。これに関連して、「ほぼ同じ速度で」は、薬剤が複合タブレット（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）で付与される場合の薬剤の完全な溶解の時間が、同量の薬剤が単独で付与されている場合と同じ量の時間±１０％を必要とすることを示す。これは、例えば双方の薬剤を含む単層タブレットマトリックスまたは他の層によって包まれたコアを形成した１つの層の場合とは対照的に、個々の層を並列配置することにより達成できる。好ましい実施形態においては、これらの層が一平面に沿って左右対称に隣接並置され、これにより本質的に全てのトリプタンを含む層が前記平面の一方側にあり、本質的に全てのＮＳＡＩＤを含む層が前記平面の他方側にあるように、これらの層が配置される。用語「本質的に全て」は、「実質的に全て」と同義であり、治療薬の少なくとも９０％、好ましくは９５％超が存在することを意味する。これらの層は互いに直接接触させてもよく、または、代替法として、これらは１以上の追加の層、例えば治療薬が互いに相互作用するのを防止するバリア層またはコーティングにより分離することもできる。好ましい実施形態においては、これらのタブレットは２層配置であり、フィルムコーティングで周囲を被われていてもよい。
他の態様では、本発明は、上述したタブレットのいずれかを投与することにより、頭痛患者、好ましくは片頭痛患者を治療する方法を指向する。治療が可能な他のタイプの頭痛には、緊張型頭痛、群発性頭痛および慢性発作性片頭痛、構造的な病変と関連しない多岐にわたる頭痛、非血管性頭蓋内疾患と関連する頭痛、物質の投与または物質の使用中止と関連する頭痛、頭部以外の感染と関連する頭痛、代謝性疾患と関連する頭痛、頭蓋、頸部、目、耳、鼻、静脈洞、歯、口ならびにその他の顔または頭蓋の構造の疾患と関連する頭痛、頭蓋神経痛、ならびに神経幹の痛みおよび求心路遮断痛が含まれる。（頭痛の分類の記載については、非特許文献１を参照されたい。また、非特許文献２を参照されたい。）いずれにしても、十分な鎮痛剤を投与し、治療される症状と関連する痛みを緩和すべきである。
本発明は、ある特定の経口剤型を指向し、この剤型はトリプタン、およびＮＳＡＩＤ、好ましくはナプロキセンを含む。これらの剤型の主な特徴は、これらがタブレット形状であって、トリプタンおよびＮＳＡＩＤが別個の区別できる層に保持され、独立様式で溶解するものである、と言うことである。実施例の欄で議論されている実験は、他のタイプのタブレットではトリプタンの溶解が遅れることを示している。出願人は、部分的には、胃の低いｐＨ環境によって、ナプロキセンおよび類似のＮＳＡＩＤｓがｉｎ ｖｉｖｏで溶解度が低いと考えている。この乏しい溶解度は、所与の剤型に対してよりゆっくりした薬剤の放出特性を付与しうる。ナプロキセンナトリウムのタブレットおよび類似のＮＳＡＩＤｓのゆっくりした浸食性により、トリプタンは閉じ込められ、その結果、非分離型タブレットを使用した場合にはトリプタンの放出が遅延しうる。トリプタンとＮＳＡＩＤｓを別個の層として維持することにより、この問題は避けられる。したがって、多層または２層のタブレットは、各成分の独立したかつ迅速な放出をもたらし、頭痛の除去に関して有利な生物薬剤学的特性を有する。さらに、実験により、ＮＳＡＩＤおよびトリプタンが別個の層に保持されている場合には、物理化学的安定性が向上することが示された。
多層化されたタブレットの製造方法はいずれも本発明に適合するが、唯一の制限は、トリプタンおよびＮＳＡＩＤが分離されていなければならないということである。タブレットを製造するための好ましい方法は実施例の欄に記載されている。ナプロキセン以外のＮＳＡＩＤを使用するのであれば、ＮＳＡＩＤは、これらの薬剤から長期間の痛みの軽減がもたらされるので、長時間作用型のＮＳＡＩＤであることが望まれる。ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムは、それ自体がそれぞれ約１２〜１５時間および約１２〜１３時間の半減期を有する長期間作用型のＮＳＡＩＤである。他の長期間作用型のＮＳＡＩＤの例には、約６時間の半減期を有するフルルビプロフェン、約４時間の半減期を有するケトプロフェン、約４２〜５０時間の半減期を有するオキサプロジン、約７時間の半減期を有するエトドラク、約４〜６時間の半減期を有するインドメタシン、約８〜９時間の半減期を有するケトロラク、約２２〜３０時間の半減期を有するナブメトン、約４時間の半減期を有するメファナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、および約４〜６時間の半減期を有するピロキシカムが含まれる。ＮＳＡＩＤまたはトリプタンのいずれの塩の形態も本発明に適合する。
また、上記文献に報告されているいずれのトリプタンも、本発明に使用できる。スマトリプタンが最も好ましく、２５〜１００ｍｇの用量が好ましいが、１〜３００ｍｇの用量で患者に投与すべきである。種々のＮＳＡＩＤの効果的な用量は以下のとおりである。インドメタシン−一日の間に間隔をあけて、２５ｍｇ用量を３回、即ち合計７５ｍｇ；フルルビプロフェン−５０〜１００ｍｇのタブレット、但し全日用量１００〜５００ｍｇ、好ましくは２００〜３００ｍｇ；ケトプロフェン−２５〜７５ｍｇのタブレット、但し全日用量１００〜５００ｍｇ、好ましくは１００〜３００ｍｇ；ナプロキセン−２５０〜５００ｍｇのタブレット、ナトリウム塩では２７５〜５５０ｍｇのタブレット；オキサプロジン−約６００ｍｇのタブレット、但し全日用量約１２００ｍｇ；エトドラク−約４００ｍｇのタブレット、但し、全日用量１２００ｍｇ未満；ケトロラク−１０〜４０ｍｇのタブレット；ナブメトン−５００〜７５０ｍｇのタブレット、但し、全日用量１５００〜２０００ｍｇ；メファナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）−１００〜１０００ｍｇを含有するタブレット、但し、約５００ｍｇが典型的である；ならびにピロキシカム−１０〜２０ｍｇのタブレット。タブレットおよび用量に関するこの情報は、単にガイドラインとして提供され、当業者は、便宜上、または個々の患者の必要性により良く適合するように、確実に調整するであろうことが予想される。
本明細書で記載した組成物は、当分野で標準的な方法にしたがって作成できる（例えば、非特許文献３参照）。活性剤に加えて、タブレットの異なる層は、バインダー（例えば、ポリビニルピロリドン）、錠剤分解物質（例えば、微結晶性セルロースまたはクロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ））、潤滑剤（例えば、タルク、またはステアリン酸マグネシウム）、および充填剤（例えば、ラクトース）を含有してもよい。このタブレットはコーティングすることもでき、または、活性剤を含む層間にバリア層またはコーティング層が存在してもよい。使用可能な典型的なコーティング成分には、ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコールまたはポリソルベート８０）、および着色剤（例えば、二酸化チタン）が含まれる。タブレットのトリプタン層に対して好ましい処方を下記の表１に示し、ＮＳＡＩＤ層に対して好ましい処方を表２に示す。湿式または乾式の顆粒化手段を用いたタブレットを製造するための標準的製造方法はいずれも、本発明に適合可能であり、特に好ましい方法は下記の実施例の欄に示す。
２層タブレットおよび他の剤型の製造
本発明の剤型は、異なる製造工程により調合することができる。許容可能なキャリアとともにコハク酸スマトリプタンおよびナプロキセンナトリウムを含有する２層タブレットの剤型の製造は、小区分Ａで、以下に説明され、これらのタブレットの大規模な製造方法は、実施例５に記載する。簡単に言えば、分離した顆粒の製造工程は、高せん断造粒、流動層の乾燥、粉砕、ブレンドおよび潤滑化の各工程を包含する。他の剤型（コハク酸スマトリプタンをフィルムコーティングした、ナプロキセンナトリウムのコアタブレット、または、ナプロキセンナトリウムの顆粒とコハク酸スマトリプタンの顆粒の物理的混合物）の製造は、小区分ＢおよびＣに記載する。これらの剤型の代表的な図面を図１に示す。
Ａ．２層タブレットの剤型
本発明は、コハク酸スマトリプタンとナプロキセンナトリウムが許容可能なキャリアとともに互いに別個の層に存在するタブレットを含む医薬組成物を指向する（非特許文献４）。タブレットの製造を以下に示し、この製造は薬科学の技術分野において周知の標準的な方法の適用が必要である（非特許文献５）。各顆粒の個別の製造工程は、高せん断造粒、流動層の乾燥、粉砕、ブレンドおよび潤滑化の各工程を包含する。それぞれ別々の顆粒の処方成分を表１および２に規定する。これら成分の用量比は、治療目的の範囲内で変更できる。
製造工程
１． 表１（コハク酸スマトリプタン）および表２（ナプロキセンナトリウム）からの各顆粒内成分を適切な高せん断ミキサーまたは造粒機（ニロ／フィールダ、ＧＰ−１またはＰＭＡ−６５）に別々に装填する。
２． 高インペラー速度および高チョッパー速度の設定を用いて５分間乾式混合する。スプレーガン／ノズルを用いて、純水，ＵＳＰ造粒溶液を、同じ混合条件で連続的に混合しながら制御された速度で噴霧する。１〜３分あるいは適当な造粒の終点に達するまで同じ条件下で混合を継続する。最終的な造粒時間（溶液添加および後溶液の添加）、添加された溶液量、およびミキサーの消費電力の示数を記録する。
３． 高せん断ミキサー／造粒機から湿った顆粒を取り出し、乾燥用の皿に入れ、以下の条件を用いて、適切な流動層乾燥機（ニロ、ＭＰ２／３）内で乾燥させ、１〜５％の乾燥の際の損失を実現する。
ａ）入口の空気温度：２５〜６０℃
ｂ）出口の空気温度：３５〜５５℃
４． 含水量を決定するために顆粒をサンプリングする。
５． 適切な篩（０．０９４Ｒ）を具えた適切な粉砕機（クワドロ・コミル、モデル１９７Ｓ）を用い、２，５００ｒｐｍで作動して、ホッパーまたはドラム内で乾燥したか顆粒を粉砕する。
６． 粉砕した顆粒と、表１および表２内の各顆粒以外の成分を適切なＶブレンダー（パターソン・ケリー）またはトートブレンダー（ガレイ）に装填する。
７． １０分間あるいは均一になるまでブレンドする。
８． 潤滑剤、即ちステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクを＃４０メッシュの篩を介して加え、５分間ブレンドする。
９． 別々の最終ブレンドを二重に内張したポリエチレンバッグに移す。
１０． 化学天秤を用いて各ブレンドのそれぞれの量を秤量する。
１１． ７／１６”の標準的な凹形で円形の工具および実験用錠剤プレス機（カーバー、モデルＣ）を用いる金型を使用して、各顆粒を２層タブレットとして手動で圧縮する。まず、第１層（ナプロキセンナトリウムのブレンド）を金型に導入して突き固め、閉じ込められた空気を除去する。第２層（コハク酸スマトリプタンブレンド）をナプロキセンナトリウム層の上部に導入し、２，０００ｌｂｓの力を用いて圧縮する。８〜１４ｋｐの、２層タブレットの硬度範囲を目標とする。
１２． 許容できる２層剤型を保証するための工程内の制御は、各層のそれぞれの重量、硬度（８〜１４ｋｐ）、厚さ、破砕性（＜１％）、および崩壊性（＜１５分）を含む。
１３． 無水ラクトース，ＮＦと微結晶性のセルロース，ＮＦの８０：２０混合物からなるバリア層を、ナプロキセンナトリウム層とコハク酸スマトリプタン層の間に含んでいてもよい。
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Ｂ．フィルムコート中にコハク酸スマトリプタンを有する、ナプロキセンナトリウムコアタブレット
ナプロキセンナトリウムのコアタブレットがコハク酸スマトリプタンを含むフィルムでコーティングされた剤型の製造を以下に記載する。成分の用量比は、治療目的の範囲内で変更することができる。タブレットにはバリアフィルムコーティングを施さなくてもよく、または施してもよい。ナプロキセンナトリウムの顆粒の製造方法は、他所（小区分Ａ）で記載したように、高せん断造粒、流動層の乾燥、粉砕、ブレンド、潤滑化および圧縮の各工程を包含する。ナプロキセンナトリウムの顆粒の処方組成を表２に示す。
潤滑化されたナプロキセンナトリウムの顆粒を、７／１６”の標準的な凹形で円形の工具および金型を使用した回転式の錠剤プレス機（コルシュ、モデル ＰＨ−１０３）で単層タブレットとして圧縮する。十分な圧縮力（〜３，８００ｌｂｓ）を加え、所望の機械的特性を具える許容できる従来型の単層タブレット（重量 〜５０６．２４ｍｇ／タブレット）が得られる。回転式の錠剤プレス機の速度はほぼ２０ｒｐｍである。８〜１４ｋｐのタブレットの硬さ、および１％未満の破砕性を目標とする。許容できるコアタブレットを保証するために、工程内の制御には、タブレットの重量、硬さ、厚さ、破砕性、および崩壊性が含まれる。
約２８ｇのコハク酸スマトリプタンを３０５ｇの純水，ＵＳＰに溶解し、澄明な溶液が得られるまで混合する。約１８ｇのオパドリー（登録商標）クリア（処方♯ＹＳ−１−１９０２５Ａ、カラーコン社）をコハク酸スマトリプタン溶液に加え、均一になるまで混合する。ナプロキセンナトリウムコアタブレットを装填する前に、コーティング用の挿入物をカラムコーター（ｃｏｌｕｍｎ ｃｏａｔｅｒ：ニロ、モデル ストレア）に充填する。コアタブレットは、〜７０℃の入口温度で約２分間予熱し、次いで重量点検のために取り除く。０．５ｍｍのスプレー先端部をスプレーガンに取り付け、コアであるナプロキセンナトリウムタブレットをコーティングして、〜１５％の重量増、即ち３５ｍｇのスマトリプタンを実現する。この工程中に、タブレットの流動化を維持するために、必要に応じて空気弁（ａｉｒ ｆｌａｐ）を調整する。同様に、入口の温度を、〜４０℃の製品床の温度を維持するために、必要に応じて調整し、タブレット重量の増分を定期的に点検する。目標とする重量増が得られたら、ポンプを停止し、タブレットを約５分間流動させ、フィルムコーティングを乾燥させる。審美性を向上させるために着色剤による任意的なフィルムコーティングを引き続いて適用することができる。仕上げられたタブレットは、包装する前に二重に内張したポリエチレンバッグ内に保存する。
この剤型の変形例は、ナプロキセンナトリウムコアタブレットへのオパドリー（登録商標）クリアからなるバリアフィルムコーティング層の適用を包含する。次に、クリアコートされたナプロキセンナトリウムタブレットを、従前のとおりに、コハク酸スマトリプタン／オパドリー（登録商標）クリア溶液によってコーティングする。審美性を向上させるために着色剤による任意的なフィルムコーティングを引き続いて適用することができる。仕上げられたタブレットは、包装する前に二重に内張したポリエチレンバッグ内に保存する。
Ｃ．ナプロキセンナトリウムとコハク酸スマトリプタンの物理的混合物
ナプロキセンナトリウムの顆粒とコハク酸スマトリプタンの顆粒の物理的混合物を含む、医薬組成物を以下に記載する。分離した顆粒の製造工程は、上述したように、高せん断造粒、流動層の乾燥および粉砕を包含する。各顆粒の成分を表１および表２に示し、用量比は治療目的に範囲内で変更することができる。種々の用量（２５，３５および５０ｍｇの遊離塩基当量）のコハク酸スマトリプタンおよび固定した用量（３７５ｍｇ）のナプロキセンナトリウムを使用して実験を行った。
この組成物を製造するためには、適切な量の粉砕された顆粒を、顆粒以外の成分、即ち微結晶性セルロース，ＮＦおよびクロスカルメロースナトリウム，ＮＦとともに適切なＶブレンダー内で約１０分間物理的に混合する。事前に篩にかけた潤滑剤、即ちタルク，ＮＦおよびステアリン酸マグネシウム，ＮＦをブレンドに加え、約５分間混合する。この潤滑化された顆粒を圧縮前に二重に内張したポリエチレンバッグに移す。
この顆粒を７／１６”の標準的な凹形で円形の工具および金型を使用した回転式の錠剤プレス機（コルシュ、モデル ＰＨ−１０３）で単層として圧縮する。十分な圧縮力（〜３，８００ｌｂｓ）を加え、所望の機械的特性を有する許容できる従来型の単層タブレット（遊離塩基としての２５ｍｇのスマトリプタン、３７５ｍｇのナプロキセンナトリウムの用量組成に対して、重量 ６１２．５ｍｇ／タブレット）を得る。回転式の錠剤プレス機の速度は約２０ｒｐｍである。８〜１４ｋｐのタブレットの硬度および１％未満の破砕性を目標とする。許容できるタブレットを保証にするために、工程中の制御にはタブレットの重量、硬さ、厚さ、破砕性、および崩壊性が含まれる。
任意的なフィルムコーティングをこのタブレットに適用して、審美性を向上させることができる。コアタブレットは、着色剤（オパドリー（登録商標）カラーコン社）と予め混合されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ポリマーをベースとする分散液を用いて、穿孔したパンコーター（ｐａｎ−ｃｏａｔｅｒ）（２４”アクセラ−コータ）内でフィルムコーティングされる。１２％ｗ／ｗの水性コーティング懸濁液を通常通りに調製する。〜６０℃の入口温度、および〜４０℃の出口温度を用いて、２つのスプレーガンを使用して、タブレットをコーティングする。パンの速度は８〜１６ｒｐｍの範囲とすることができる。仕上げられたタブレットは、包装する前に二重に内張したポリエチレンバッグ内に保存する。
この剤型の変形例には、ナプロキセンナトリウムおよびコハク酸スマトリプタンを顆粒内成分とともに共造粒したものが含まれる。湿式造粒に続いて、材料は上記のように加工され、従来型の単層タブレットを製造する。
タブレットの溶解特性および安定性
Ａ．分析方法
本発明の有用性は、ナプロキセンナトリウムとコハク酸スマトリプタンとからなる２層タブレットの剤型の向上した溶解および安定性のプロファイルにより示される。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを用いて、種々の剤型からの薬剤の放出を評価した。溶解方法は、ＵＳＰ装置１、およびＨＰＬＣによる定量分析からなる。その溶解方法を以下に要約する。
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これらの剤型の安定性のプロファイルは下記の方法を用いて評価した。２１個のタブレットを高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに詰めた。ＨＤＰＥボトルは、安定性チャンバ内において、２５℃／６０％ＲＨ（閉塞状態）、４０℃／７５％ＲＨ（閉塞状態）、および４０℃／７５％ＲＨ（開放状態）で保存した。
これらの剤型をＵＳＰ／ＮＦ（非特許文献６）に記載されているような従来の湿式化学方法により分析した。これらの方法は、薬学の分野における当業者によく知られており、アッセイおよび溶解に関する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む。試料を異なる時間間隔で取り出し、自動試料採取器、加熱されたカラムコンパートメント、勾配溶出ポンプおよびタブレット分析のための可変波長ＵＶ検出器を装備したシステムを用いたＨＰＬＣにより、分解生成物を分析した。コハク酸スマトリプタンおよびナプロキセンナトリウムの分析用のクロマトグラフ条件を以下に要約する。
Figure 0004616009
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Ｃ．結果（剤型の比較）
本発明の有用性は、他の剤型と比較した２層タブレットについての、有利な溶解プロファイル、改良された安定性および用量の柔軟性によって、示される。以下の結果は、３５ｍｇの遊離塩基当量のコハク酸スマトリプタンと３７５ｍｇのナプロキセンナトリウムを用いて得た。この調合は例示のためであり、必ずしも最適化した処方または加工処理を示すものではない。
タブレットの溶解特性
コハク酸スマトリプタンおよびナプロキセンナトリウムの別個の層からなる２層タブレットの剤型は、コハク酸スマトリプタンおよびナプロキセンナトリウムの物理的混合物からなるコアタブレット、または、フィルムコーティング中にコハク酸スマトリプタンを有するナプロキセンナトリウムコアタブレットよりも、各成分のより迅速な放出をもたらす。各成分の迅速な、または、即時の溶解は、片頭痛治療、特に、痛みの除去に有利である。他の剤型の放出挙動は遅いが、この２層タブレットの剤型だけは即時の放出挙動を示す。
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溶解特性についての保存の影響
加湿条件にさらされた場合、上述した２層タブレット剤型は、他の方法によって製造された剤型よりもばらつきのない溶解プロファイルを示す。３ヶ月後の、４５分におけるナプロキセンナトリウムの溶解は、スマトリプタンをフィルムコーティング中に含むものおよび物理的混合物の剤型と比較して、２層タブレットの剤型で最も少ない減少を示した（表８）。さらに、物理的混合物の剤型中のコハク酸スマトリプタンの溶解は有意に減少しているが、２層タブレットおよびスマトリプタンをフィルムコーティング中に含むものは、放出特性における変化を全く示さない（表９）。したがって、溶解プロファイルによって示されるように、２層タブレットの剤型は、他の剤型よりも頑強であり、優れた安定性プロファイルを示す。
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タブレットの安定性
加湿条件にさらされた場合、上述した２層タブレット剤型は、他の方法によって製造された剤型（即ち、物理的混合物の剤型）と比較して、より有利な分解プロファイルを示す。３ヶ月保存した後、ナプロキセンナトリウムの全関連物質は、２層タブレットの剤型およびコハク酸スマトリプタンをフィルムコーティング中に含むものと比較して、物理的混合物の剤型に対して最も多く増加した。したがって、ナプロキセンナトリウムの分解プロファイルによって示されるように、２層タブレットの剤型は他の剤型よりも優れた安定性プロファイルを示す。
Figure 0004616009
薬物動態学的特性
Ａ．生物分析法
ビーグル犬における比較生物学的利用能の研究を、１０匹の雌動物について行った。臨床観察には、投与の直前および直後、ならびに投与後２、８および２４時間での、体重、動物の外観および行動が含まれた。各試験品の投与間には、２週間のウォッシュアウト期間を含んでいた。試験品（例えば、各剤型）の口経投与の後、血漿試料が４８時間を超えた所定時間間隔で得られた。血漿試料を分析まで２０℃のフリーザー内に保管した。これらの試料を以下に概要を示すＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検定法を用いて分析した。
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Ｂ．結果
上述した２層タブレットの剤型（ナプロキセンナトリウム３７５ｍｇ、スマトリプタン３５ｍｇ）は、他の方法により製造された剤型と比較して、ビーグル犬に優れた薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを付与することが判明した。２層タブレット内のスマトリプタンについてのＴmax（平均値±ｓｄ（ｎ＝１０））は０．５０±０．２０時間であることが判明した。これに対し、スマトリプタンをフィルムコーティング中に有するタブレットは、０．７０±０．２６時間のスマトリプタンについてのＴmaxを有しており、スマトリプタンとナプロキセンの混合物を有するタブレットは、１．０５±０．５５時間のスマトリプタンについてのＴmaxを有していた。これらの結果の分析により、上記混合型と比較してより低い２層タブレットの剤型についてのＴmaxが統計的に有意である（ｐ＝０．００３とした分散分析）ことが示された。より低いＴmaxは、片頭痛治療／痛みの除去に有利である。したがって、コハク酸スマトリプタンのＰＫパラメーターによって示されるように、２層タブレットの剤型は、試験された他の剤型と比較して、有利な生物薬剤学的特性を有する。
混合型処方剤における薬剤溶解についての用量の影響
２層タブレットの剤型は、物理的混合タイプの剤型と比較して、各成分の用量比に柔軟性をもたらし、コアタブレット内に装填されたコハク酸スマトリプタン薬剤が増加するにつれて、ナプロキセンナトリウムおよびコハク酸スマトリプタンの両成分の溶解が低下する。この溶解の低下は、タブレットの表面積に反比例する。２層タブレットの剤型中での各成分の物理的分離により、放出特性はコハク酸スマトリプタンの投与量とは無関係である。したがって、２層タブレットの剤型についての各成分の用量比は、放出特性に影響を与えることなく治療目的に範囲内で変更することができる。
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２層タブレットの大規模な製造
Ａ．顆粒の調製
２層タブレット剤型用の別々の顆粒は、規模および利用可能な装置に応じた種々の方法により製造することができる。これらの処方は、流動層造粒工程に容易に適用することができる。適切な製造方法の一つを以下に示す。
上述した顆粒内の成分を流動層造粒機（ニロ、モデルＭＰ２／３）に別個に装填し、材料を流動化して活性成分の均一な分配を実現する。トップスプレーノズルを用いて、純水，ＵＳＰおよびポビドン，ＵＳＰ（または他の適切なバインダー）よりなる造粒溶液を、流動化された粉末床上に制御した速度で散布する。流動層の造粒は、妥当な造粒の終点に達するまで継続される。最終的な造粒パラメーターおよび加えた溶液量を記録した後、１〜５％の損失を実現するように乾燥を開始する。以下の乾燥パラメーター、即ち２５〜６０℃の入口の空気温度および３５〜５５℃の出口の空気温度を含めたものを用いることができる。乾燥した顆粒を、適切な篩を具えるクワドロ・コミル（モデル１９６）を用いて粉砕する。この工程を繰り返し、サブバッチを得、このサブバッチを後に化合して、所望量の各成分顆粒を得る。流動層で造粒されたナプロキセンナトリウムとコハク酸スマトリプタンの引き続きの加工を、以下の小区分ＢおよびＣに記載されたように行うことができる。
Ｂ．パイロットスケールの２層タブレットの製造
２層タブレットを製造するための処方および方法は、以下に示すパイロットスケールの製造（バッチサイズ〜１２５，０００タブレット）用にスケールアップすることができる。
それぞれの顆粒内成分を高せん断ミキサーまたは造粒機（フィールダ、ＰＭＡ−６５またはＰＭＡ−３００）に別々に装填し、高インペラー速度と高チョッパー速度の設定を用いて５分間混合する。スプレーノズルを用いて、純水，ＵＳＰ造粒溶液を、同じ混合条件で連続的に混合しながら適切な速度で噴霧する。１〜３分あるいは妥当な造粒の終点に達するまで、同じ条件下で混合を継続する。最終的な造粒時間（溶液の添加および後溶液の添加）、添加された溶液量、およびミキサーの消費電力の示数を記録する。高せん断ミキサー／造粒機から湿った顆粒を取り除き、乾燥用の皿に入れ、適切な流動層乾燥機（グラット、モデルＧＰＣＧ３０）内で乾燥し、１〜５％の、乾燥での損失を実現する。以下の乾燥パラメーター、即ち２５〜６０℃の入口空気温度および３５〜５５℃の出口空気温度を含めたもの用いることができる。乾燥した顆粒を、適切な篩を具えるクワドロ・コミル（モデル１９６）を用いて粉砕する。この工程を繰り返し、サブバッチを得、このサブバッチを後に化合して所望量の各成分の顆粒を得る。
粉砕した顆粒を適切なＶブレンダー（パターソン−ケリー、２または５ ｃｕ．ｆｔ．）に移し、それぞれの顆粒以外の成分と約１０分間混合する。事前に篩にかけた潤滑剤を加え、５分間ブレンドする。別々の最終ブレンドを３５−ステーション（ｓｔａｔｉｏｎ）の回転式２層錠剤プレス機（マネスティ、モデルＢＢ−４）用のホッパーに移す。それぞれの顆粒を卵形で凹形の工具を用いて２層タブレットとして圧縮する。まずナプロキセンナトリウム層を金型のキャビティに導入し、最小の圧縮力（〜５００ｌｂｓ）を加えて、閉じ込められた空気を除去し、緩い成形体を形成する。ナプロキセンナトリウム層について許容できるタブレット重量が得られたら、コハク酸スマトリプタンの顆粒からなる第２層を金型のキャビティに導入する。次に、十分な圧縮力（〜３，８００ｌｂｓ）を加えて、所望の機械的特性を具える許容できる２層タブレットを得る。１６〜１８ｋｐのタブレット硬度および１％未満の破砕性を目標とする。許容できる２層剤型を保証するために、工程内の制御には、各層の重量、硬さ、厚さ、破砕性、および崩壊性が含まれる。
コア２層タブレットは、着色剤（オパドリー（登録商標）カラーコン社）と予め混合されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ポリマーをベースとする分散液を用いて、穿孔したパンコーター（ｐａｎ−ｃｏａｔｅｒ）（３６”アクセラ−コータ）内でフィルムコーティングされる。１２％ｗ／ｗの水性コーティング懸濁液を通常通りに調製する。〜６０℃の入口温度、および〜４０℃の出口温度を用い、２つのスプレーガンを使用して、タブレットをコーティングする。パンの速度は８〜１６ｒｐｍの範囲とすることができる。仕上げられたタブレットは、包装する前に二重に内張したポリエチレンバッグ内に保存する。
Ｃ．工業規模の２層タブレットの製造
処方および方法はまた、工業規模の製造（バッチサイズ〜１，２５０，０００タブレット）用にうまくスケールアップすることができる。それぞれの顆粒内成分を別々に高せん断ミキサー／造粒機（フィールダ、ＰＭＡ−３００またはＰＭＡ−１２００）にそれぞれ装填する。高インペラー速度と高チョッパー速度の設定を用いて５分間の乾式混合を行う。スプレーノズルを用いて、純水，ＵＳＰ造粒溶液を、同じ混合条件で連続的に混合しながら適切な速度で噴霧する。１〜３分あるいは妥当な造粒の終点に達するまで、同じ条件下で混合を継続する。最終的な造粒時間（溶液の添加および後溶液の添加）、添加された溶液量、およびミキサーの消費電力の示数を記録する。高せん断ミキサー／造粒機から湿った顆粒を取り除き、乾燥用の皿に入れ、適切な流動層乾燥機（Ｎｉｒｏ Ａｅｒｏｍａｔｉｃ，Ｍｏｄｅｌ Ｔ９）内で乾燥し、１〜５％の、乾燥での損失を実現する。以下の乾燥パラメーター、即ち２５〜６０℃の入口空気温度および３５〜５５℃の出口空気温度を含めたものを用いることができる。乾燥した顆粒を、適切な篩を具えるクワドロ・コミル（モデル１９９）を用いて粉砕する。この工程を繰り返し、サブバッチを得、このサブバッチを後に化合して所望量の各成分の顆粒を得る。
粉砕した顆粒を適切なビン・ブレンダー（ｂｉｎ ｂｌｅｎｄｅｒ）（Ｂｏｈｌｅ Ｂｉｎ Ｂｌｅｎｄｅｒ）に移し、他所に記載したように、それぞれの顆粒以外の成分と約１０分間混合する。事前に篩にかけた潤滑剤を加え、５分間ブレンドする。別々の最終ブレンドを５１−ステーション（ｓｔａｔｉｏｎ）の回転式２層錠剤プレス機（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｈａｔａ、Ｍｏｄｅｌ ＨＴ−ＨＸ５１）用のホッパーに移す。それぞれの顆粒を適切な形をした工具を用いて２層タブレットとして圧縮する。まずナプロキセンナトリウム層を金型のキャビティに導入し、最小の圧縮力（〜５００ｌｂｓ）を加えて、閉じ込められた空気を除去し、緩い成形体を形成する。ナプロキセンナトリウム層について許容できるタブレット重量が得られたら、コハク酸スマトリプタンの顆粒からなる第２層を金型のキャビティに導入する。次に、十分な圧縮力（〜３，８００ｌｂｓ）を加えて、所望の機械的特性を具える許容できる２層タブレットを得る。回転式錠剤プレス機の速度は、約４０ｒｐｍである。１６〜１８ｋｐのタブレット硬度および１％未満の破砕性を目標とする。許容できる２層剤型を保証するために、工程内の制御には、各層の重量、硬さ、厚さ、破砕性、および崩壊性が含まれる。
コア２層タブレットは、着色剤（オパドリー（登録商標）カラーコン社）と予め混合されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ポリマーをベースとする分散液を用いて、穿孔したパンコーター（ｐａｎ−ｃｏａｔｅｒ）（４８”アクセラ−コータ）内でフィルムコーティングされる。バッチを再分割して、適切なパンローディング（pan loading）を得る。典型的には、１２％ｗ／ｗの水性懸濁液をコーティング用に調製する。〜６０℃の入口温度、および〜４０℃の出口温度を用い、３つのスプレーガンを使用して、タブレットをコーティングする。パンの速度は４〜８ｒｐｍの範囲とすることができる。仕上げられたタブレットは、包装する前に二重に内張したポリエチレンバッグ内に保存する。
代替的な用量比組成物
Ａ．代替例１
実施例１のナプロキセンナトリウムおよびコハク酸スマトリプタンの処方は、種々の用量の、２層タブレットの剤型としての各成分を提供できるように容易に仕様変更することができる。２層タブレットの各層のそれぞれの質量を重量倍数または重量因子として調整し、治療目的の範囲内で代替的な用量比を実現する。８５ｍｇのスマトリプタンと５００ｍｇのナプロキセンナトリウムを含有する２層タブレットの処方の具体例を以下の表に示す。
Figure 0004616009
Figure 0004616009
Ｂ．代替例２
実施例６に示すように、２層タブレットの各層のそれぞれの重量を調整し、治療目的の範囲内で代替的な用量比を実現することができる。実施例１および６の処方を変更して、薬物の導入量を高めおよび／または加工処理を向上させることができる。４０ｍｇのスマトリプタンと４００ｍｇのナプロキセンナトリウムを含有する２層タブレットの代替的な処方を以下の表に示す。
Figure 0004616009
Figure 0004616009
上記の小区分ＡおよびＢの処方剤は、先に実施例５で記載した各工程によって製造することができる。
コハク酸スマトリプタンとナプロキセンナトリウムとを含有するタブレットに使用できる３つの異なる配置を表す。パネルＡは、本発明に包含される並列型の配置を示す。パネルＢは、ナプロキセンナトリウムがコハク酸スマトリプタンのコーティングによって周囲が囲まれているコアとして存在する配置を示し、パネルＣは、コハク酸スマトリプタンとナプロキセンナトリウムの混合物が存在する単層タブレットを示す。

Claims (12)

  1. ナプロキセンとトリプタンを含む多層薬学的タブレットであって、
    ａ）前記トリプタンの全存在量の少なくとも９０％が前記タブレットの第１層に存在し、前記ナプロキセンの全存在量の少なくとも９０％が第２の別の層に存在し、
    ｂ）前記第１層と前記第２層は、前記ＮＳＡＩＤの溶解が前記トリプタンと独立して起こるように、並列な配置である、
    ことを特徴とする多層構造の薬剤タブレット。
  2. 前記ナプロキセンが、２００〜６００ｍｇのナプロキセンナトリウムの形態であることを特徴とする請求項１に記載のタブレット。
  3. 前記トリプタンが、スマトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、フロヴァトリプタン（ｆｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ）、アルモトリプタン、ゾルミトリプタンおよびナラトリプタンからなるトリプタン群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のタブレット。
  4. 前記トリプタンがスマトリプタンであることを特徴とする請求項１に記載のタブレット。
  5. 前記スマトリプタンが、２５〜１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンの形態であることを特徴とする請求項４に記載のタブレット。
  6. 前記第１層および前記第２層は、一平面に沿って対称的に隣接並置され、前記第１層の少なくとも９０％が、前記一平面の一方側に存在し、前記第２層の少なくとも９０％が前記一平面の他方側に存在するように隣接並置されることを特徴とする請求項１に記載のタブレット。
  7. 前記第１層および前記第２層が、前記一平面に沿って互いに接触していることを特徴とする請求項６に記載のタブレット。
  8. 前記第１層および前記第２層が、少なくとも１つの追加の層により分離されていることを特徴とする請求項６に記載のタブレット。
  9. 前記タブレットが２層剤型であることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載のタブレット。
  10. 前記第１層と前記第２層との両層を包むコーティング層をさらに含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載のタブレット。
  11. 前記トリプタンがスマトリプタンであることを特徴とする請求項２、３、６、７、または８のいずれか１項に記載のタブレット。
  12. 前記スマトリプタンが、２５〜１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンの形態であることを特徴とする請求項１１に記載のタブレット。
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