DE60122939T2 - Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren - Google Patents

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Description

  • VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/256,932, eingereicht am 21. Dezember 2000.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung beschreibt neue substituierte Arylverbindungen, die selektive Cyclooxygenase 2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) sind, und neue Zusammensetzungen, umfassend mindestens einen selektiven Cyclooxygenase 2-Inhibitor (COX-2-Inhibitor), und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, endogene Synthese von Stickstoffmonoxid stimuliert, endogene Niveaus an Endothelium derived Relaxing Factor erhöht oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist, und/oder gegebenenfalls mindestens einen therapeutischen Wirkstoff. Die Erfindung stellt ebenso neue Kits bereit, umfassend mindestens einen selektiven COX-2-Inhibitor und gegebenenfalls mindestens einen Stickstoffmonoxiddonatar, und/oder gegebenenfalls mindestens einen therapeutischen Wirkstoff. Die neuen selektiven Cyclooxygenase 2-Inhibitoren der Erfindung können gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert werden. Die Erfindung stellt ebenso Verfahren zur Behandlung von Entzündung, Schmerz und Fieber; zur Behandlung und/oder Verbesserung der Magen-Darm-Eigenschaften von selektiven COX-2-Inhibitoren; zur Erleichterung der Wundheilung; zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Nierentoxizität oder anderen Toxizitäten; zur Behandlung und/oder Vorbeugung von anderen Störungen, die aus erhöhten Niveaus an Cyclooxygenase 2 resultieren; und zur Verbesserung des Herz-Gefäß-Profils von selektiven COX-2-Inhibitoren bereit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen (NSAIDs) werden weitgehend für die Behandlung von Schmerz, Entzündung und akuten und chronischen Entzündungskrankheiten, wie Osteoarthritis und Rheumatoidarthritis, verwendet. Diese Verbindungen inhibieren die Aktivität der Enzymcyclooxygenase (COX), ebenso bekannt als Prostaglandin-G/H-Synthase, welches das Enzym ist, das Arachidonsäure in Prostanoide umwandelt. Die NSAIDs inhibie ren ebenso die Produktion von anderen Prostaglandinen, speziell Prostaglandin G2, Prostaglandin H2 und Prostaglandin E2, wodurch der Prostaglandin-induzierte Schmerz und das Anschwellen, das mit dem Entzündungsverfahren verbunden ist, verringert werden. Die chronische Verwendung von NSAIDs ist mit nachteiligen Wirkungen in Verbindung gebracht worden, wie Magen-Darm-Geschwürbildung und Nierentoxizität. Die unerwünschten Nebenwirkungen erfolgen ebenso aufgrund der Inhibierung von Prostaglandin in dem betroffenen Organ.
  • Kürzlich sind zwei Isoformen von Cyclooxygenase, kodiert durch zwei unterschiedliche Gene (Kujubu et al., J. Biol. Chem., 266, 12866–12872 (1991)), identifiziert worden – eine konstitutive Form, Cyclooxygenase-1 (COX-1), und eine induktive Form, Cyclooxygenase-2 (COX-2). Es wird angenommen, daß die entzündungshemmenden Wirkungen von NSAIDs durch die Inhibierung von COX-2 vermittelt werden, während die Nebenwirkungen scheinbar durch die Inhibierung von COX-1 verursacht werden. Die NSAIDs, die derzeit auf dem Markt sind, inhibieren entweder beide Isoformen von COX mit wenig Selektivität für jede Isoform oder sind COX-1-selektiv. Kürzlich sind Verbindungen, die selektive COX-2-Inhibitoren sind, entwickelt und vermarktet worden. Diese selektiven COX-2-Inhibitoren weisen das gewünschte therapeutische Profil eines entzündungshemmenden Mittels ohne nachteilige Wirkungen auf, die im allgemeinen mit der Inhibierung von COX-1 in Verbindung stehen. Jedoch können diese Verbindungen zu Verdauungsstörung führen und können Magenleiden verursachen (Mohammed et al., N. Engl. J. Med., 340 (25) 2005 (1999)). Außerdem können die selektiven COX-2-Inhibitoren das Risiko für Herz-Gefäß-Vorkommnisse bei einem Patienten erhöhen (Mukherjee et al., JAMA 286 (8) 954–959 (2001); Hennan et al., Circulation, 104: 820–825 (2001)).
  • Es besteht noch immer Bedarf an neuen selektiven COX-2-Inhibitorverbindungen, die magenschonende Eigenschaften aufweisen, die Wundheilung erleichtern, die Nierentoxizität und Verdauungsstörung verringern, das Herz-Gefäß-Profil verbessern, und die bei geringen Dosierungen verwendet werden können. Die Erfindung ist auf diese sowie andere wichtige Ziele gerichtet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt neue Aryl-substituierte Verbindungen bereit, die selektive COX-2-Inhibitoren sind. Diese Verbindungen sind wirksame Analgetika, weisen entzündungshemmende Eigenschaften auf und weisen ein unerwartetes Potential zur Erleichterung der Wundheilung auf. Die neuen Verbindungen weisen ebenso unerwartete Eigenschaften bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Nierentoxizität und zur Verbesserung des Herz-Gefäß-Profils von selektiven COX-2-Inhibitoren auf. Die Erfindung stellt ebenso Zusammensetzungen bereit, umfassend die neuen hierin beschrieben Verbindungen in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die Erfindung basiert ebenso auf der Entdeckung, daß das Verabreichen von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor und gegebenenfalls mindestens einem Stickstoffmonoxiddonator das Magen-Darm-Leiden, das durch selektive COX-2-Inhibitoren induziert wird, verringert. Ein Stickstoffmonoxiddonator ist eine Verbindung, die eine Stickstoffmonoxideinheit enthält, und die Stickstoffmonoxid freisetzt oder zu einem anderen Molekül chemisch überträgt. Stickstoffmonoxiddonatoren umfassen beispielsweise S-Nitrosothiole, Nitrite, Nitrate, N-Oxo-N-nitrosamine, SPM 3672, SPM 5185, SPM 5186 und Analoga davon, und Substrate von verschiedenen Isoenzymen der Stickstoffmonoxidsynthase. Daher stellt ein anderer Aspekt der Erfindung Zusammensetzungen bereit, umfassend mindestens einen selektiven COX-2-Inhibitor und mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid als geladene Spezies, d. h. Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO-), oder als neutrale Spezies, Stickstoffmonoxid (NO·), abgibt, überträgt oder freisetzt, und/oder die endogene Produktion von Stickstoffmonoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist.
  • Noch ein anderer Aspekt der Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, umfassend mindestens einen selektiven COX-2-Inhibitor, der mit mindestens einer Stickstoffmonoxidgruppe (NO), und/oder mindestens einer Stickstoffdioxidgruppe (NO2) substituiert ist (d. h., nitrosyliert und/oder nitrosiert). Die selektiven COX-2-Inhibitoren können durch eine oder mehrere Stellen nitrosiert und/oder nitrosyliert werden, wie Sauerstoff (Hydroxylkondensation), Schwefel (Sulfhydrylkondensation) und/oder Stickstoff. Die Erfindung stellt ebenso Zusammensetzungen bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von diesen Verbindungen in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist (d. h., nitrosyliert und/oder nitrosiert), und mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid als eine geladene Spezies, d. h., Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO-), oder als die neutrale Spezies, Stickstoffmonoxid (NO·), abgibt, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickstoffmonoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist. Die Erfindung stellt ebenso Zusammensetzungen in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger bereit.
  • Noch ein anderer Aspekt der Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, umfassend mindesten einen selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist (d. h., nitrosyliert und/oder nitrosiert), und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid als eine geladene Spezies, d. h., Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO-), oder als eine neutrale Spezies, Stickstoffmonoxid (NO·), abgibt, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickstoffmonoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist, und/oder gegebenenfalls mindestens einen therapeutischen Wirkstoff, einschließlich Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen (NSAID), 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (5-LO-Inhibitoren), Leukotrien B4-Rezeptorantagonisten (LTB4-Rezeptorantagonisten), Leukotrien A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren), 5-HT-Agonisten, HMG CoA-Inhibitoren, H2-Antagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht-beruhigende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostaninhibitoren und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Noch ein anderer Aspekt der Erfindung stellt Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Entzündung, Schmerz und Fieber; zur Behandlung und/oder Verbesserung der Magen-Darm-Eigenschaften von selektiven COX-2-Inhibitoren; zur Erleichterung der Wundheilung; zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Nierentoxizität; und zur Behandlung und/oder Vorbeugung von COX-2-vermittelten Störungen (d. h., Störungen, die aus erhöhten Niveaus an COX-2 resultieren) bei einem Patienten, der derartiges bedarf, bereit, umfassend das Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist (d. h., nitrosyliert und/oder nitrosiert), und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid als eine geladene Spezies, d. h., Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO-), oder als die neutrale Spezies, Stickstoffmonoxid (NO·), abgibt, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickstoffmonoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist (d. h. NO-Donator). Das Verfahren kann gegebenenfalls außerdem die Verabreichung von mindestens einem therapeutischen Wirkstoff umfassen, wie beispielsweise Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen (NSAID), 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (5-LO-Inhibitoren), Leukotrien B4-Rezeptorantagonisten (LTB4-Rezeptorantagonisten), Leukotrien A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren), 5-HT-Agonisten, 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), H2-Antagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht-beruhigende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostan-Inhibitoren und Gemische davon. In diesem Aspekt der Erfindung kann das Verfahren das Verabreichen der selektiven COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sind, das Verabreichen der selektiven COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sind, und NO-Donatoren, das Verabreichen der selektiven COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sind, und therapeutischer Wirkstoffe, oder das Verabreichen der selektiven COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sind, NO-Donatoren und therapeutischer Wirkstoffe, umfassen.
  • Noch ein anderer Aspekt der Erfindung stellt Verfahren zur Verbesserung des Herz-Gefäß-Profils von selektiven COX-2-Inhibitoren bei einem Patient, der derartiges bedarf, bereit, umfassend das Verabreichen an den Patient einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist (d. h., nitrosyliert und/oder nitrosiert), und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid als eine geladene Spezies, d. h., Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO-), oder als die neutrale Spezies, Stickstoffmonoxid (NO·), abgibt, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickstoffmonoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist (d. h. NO-Donator). Das Verfahren kann gegebenenfalls außerdem die Verabreichung von mindestens einem von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren und Gemische davon umfassen. In diesem Aspekt der Erfindung kann das Verfahren das Verabreichen der nitrosierten und/oder nitrosylierten selektiven COX-2-Inhibitoren, das Verabreichen der selektiven COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sind, und NO-Donatoren, das Verabreichen der selektiven COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sind, und mindestens einen von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren oder Thromboxaninhibitoren, oder das Verabreichen der selektiven COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sind, NO-Donatoren, und mindestens einen von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren oder Thromboxaninhibitoren umfassen.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung Kits bereit, umfassend mindestens einen selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist (d. h., nitrosyliert und/oder nitrosiert), und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid als eine geladene Spezies, d. h., Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO-), oder als die neutrale Spezies, Stickstoffmonoxid (NO·), abgibt, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickstoffmonoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist. Das Kit kann außerdem mindestens einen therapeutischen Wirkstoff umfassen, wie beispielsweise Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen (NSAID), 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (5-LO-Inhibitoren), Leukotrien B4-Rezeptorantagonisten (LTB4-Rezeptorantagonisten), Leukotrien A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren), 5-HT-Agonisten, 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), H2-Antagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht-beruhigende Antihistamine, induzierbare Stick stoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostaninhibitoren und Gemische davon. Der selektive COX-2-Inhibitor, der Stickstoffmonoxiddonator und/oder der therapeutische Wirkstoff können separate Komponenten in dem Kit sein oder können in Form einer Zusammensetzung in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern vorliegen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie in der gesamten Offenbarung verwendet, sollen die folgenden Ausdrücke, wenn nicht anders angegeben, mit den folgenden Bedeutungen verstanden werden.
  • „NSAID" bezieht sich auf eine nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindung oder ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel. NSAIDs inhibieren die Cyclooxygenase, das Enzym, das für die Biosynthesen der Prostaglandine und bestimmten Autocoid-Inhibitoren verantwortlich sind, einschließlich Inhibitoren der verschiedenen Isoenzyme von Cyclooxygenase (einschließlich Cyclooxygenase-1 und -2, sind aber nicht darauf beschränkt), und als Inhibitoren von sowohl Cyclooxygenase als auch Lipoxygenase.
  • Der „selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor (COX-2-Inhibitor) " bezieht sich auf eine Verbindung, die selektiv das Cyclooxygenase-2-Enzym gegenüber dem Cyclooxygenase-1-Enzym inhibiert. In einer Ausführungsform weist die Verbindung einen Cyclooxygenase-2-IC50 von weniger als etwa 2 μM und einen Cyclooxygenase-1-IC50 von mehr als etwa 5 μM in dem menschlichen Vollblut-COX-2-Assay auf (wie in Brideau et al., Inflamm Res., 45: 68–74 (1996) beschrieben) und weist ebenso ein Selektivitätsverhältnis der Cyclooxygenase-2-Inhibierung gegenüber der Cyclooxygenase-1-Inhibierung von mindestens 10, und bevorzugt mindestens 40 auf. In einer anderen Ausführungsform weißt die Verbindung einen Cyclooxygenase-1-IC50 von mehr als etwa 1 μM, und bevorzugt mehr als 20 μM auf. Die Verbindung kann ebenso das Enzym, Lipoxygenase, inhibieren. Diese Selektivität kann auf die Fähigkeit zur Reduzierung des Vorkommens von üblichen NSAID-induzierten Nebenwirkungen hinweisen.
  • Der „therapeutische Wirkstoff" umfaßt jeden therapeutischen Wirkstoff, der verwendet werden kann, um die hierin beschriebenen Krankheiten zu behandeln oder diesen vorzubeugen. Die „therapeutischen Wirkstoffe" umfassen beispielsweise Steroide, nichtsteroidale entzün dungshemmende Verbindungen, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, Leukotrien B4-Rezeptorantagonisten, Leukotrien A4-Hydrolaseinhibitoren, 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A4-Inhibitoren, H2-Antagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht beruhigende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostaninhibitoren und dergleichen. Obwohl NO-Donatoren therapeutische Aktivität aufweisen, umfaßt der Ausdruck „therapeutischer Wirkstoff" keine NO-Donatoren, die hierin beschrieben sind, da NO-Donatoren separat definiert sind.
  • „Herz-Kreislauf-Erkrankung oder -Störung" bezieht sich auf jede Herz-Kreislauf-Erkrankung oder -Störung, die in der Technik bekannt ist, einschließlich Restenose, Atherosklerose, Atherogenese, Angina (speziell chronische, stabile Angina Pectoris), ischämische Krankheit, kongestive Herzinsuffizienz oder Lungenödem, verbunden mit akutem Myokardinfarkt, Thrombose, Kontrollieren des Blutdrucks bei Hypertension (speziell Hypertension, verbunden mit Herz- und Gefäßchirurgievorgängen), thromboembolischen Vorkommnissen, Blutplättchenaggregation, Thrombozytenadhäsion, Glattmuskelzellproliferation, Gefäßkomplikationen, verbunden mit der Verwendung von Medizinprodukten, Wunden, verbunden mit der Verwendung von Medizinprodukten, ischämische Hirngefäßvorkommnisse und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Komplikationen, verbunden mit der Verwendung von Medizinprodukten, können infolge von erhöhter Blutplättchenablagerung, Aktivierung, Blutgerinnselbildung oder Verbrauch von Blutplättchen und Koagulationsproteinen auftreten. Diese Komplikationen, die innerhalb der Definition von „Herz-Kreislauf-Erkrankung oder -Störung" liegen, umfassen beispielsweise Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen Hirnschlag, thromboembolische Vorkommnisse. Lungenthromboembolie, Hirnthromboembolie, Thrombophlebitis, Thrombozytopenie, Blutungsstörungen und/oder jegliche andere Komplikationen, die entweder direkt oder indirekt infolge der vorhergehenden Störungen auftreten.
  • „Restenose" ist eine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder -Störung, die sich auf den Schluß einer peripheren oder Koronararterie nach einem Trauma zu der Arterie, verursacht durch eine Verletzung, bezieht, wie beispielsweise Angioplastie, Ballondilatation, Atheromentfernung, Laserablations-Behandlung oder Stenteinführung. Für diese Angioplastieverfahren tritt Restenose bei einer Rate von etwa 30 bis 60 % in Abhängigkeit der Gefäßlokation, Läsionlänge und einer Vielzahl von anderen Variablen auf. Restenose kann ebenso nach einer Vielzahl von invasiven chirurgischen Techniken auftreten, wie beispielsweise Transplantatchirurgie, Venentransplantation, Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Endarteriektomie, Herztransplantation, Ballonangioplastie, Atheromentfernung, Laserablation, endovaskuläres Stenting und dergleichen.
  • „Atherosklerose" ist eine Form von chronischer vaskulärer Verletzung, wobei einige der normalen vaskulären Glattmuskelzellen in der Arterienwand, die normalerweise den vaskulären Tonus-regulierenden Blutfluß kontrolliert, ihre Beschaffenheit verändern und „krebsartiges" Verhalten entwickeln. Diese vaskulären Glattmuskelzellen werden abnormal proliferativ, sondern Substanzen ab, wie Wachstumsfaktoren, Gewebeabbauenzyme und andere Proteine, die es ihnen möglich machen, in die innere Gefäßauskleidung einzudringen und sich zu verbreiten, blockieren den Blutfluß und machen das Gefäß abnormal anfällig für die vollständige Blockierung durch lokale Blutgerinnung, was zum Tod des Gewebes führt, das durch die Arterie versorgt wird. Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung, koronare Herzerkrankung (ebenso bekannt als Koronararterienkrankheit oder ischämische Herzerkrankung), Hirngefäßkrankheit und periphere Gefäßkrankheit sind alle übliche Manifestationen von Atherosklerose und werden daher von den Ausdrücken „Atherosklerose" und „atherosklerotische Krankheit" umfaßt.
  • Die „Verbesserung des Herz-Gefäß-Profils" bezieht sich auf und umfaßt das Reduzieren des Risikos von thromboembolischen Vorkommnissen, das Reduzieren des Risikos der Entwicklung von Atherosklerose und atherosklerotischen Krankheiten, und das Inhibieren der Blutplättchenaggregation.
  • „Thromboembolische Vorkommnisse" umfassen Hirnschlag, transitorischen Hirnschlag, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Thrombose, Thromboembolie, thrombotischen Verschluß und Wiederverschluß, akute vaskuläre Vorkommnisse, Restenose, transitorische Hirnschläge und ersten und anschließenden thrombotischen Schlag, sind aber nicht darauf beschränkt. Patienten, die das Risiko für die Entwicklung von thromboembolischen Vorkommnissen aufweisen, können die mit einer Familiengeschichte von thromboembolischen Störungen oder genetisch dafür prädisponierte, die Hirnschlag, transitorischen Hirnschlag, Myokardinfarkt hatten, umfassen, und die mit instabiler Angina Pectoris oder chronischer stabiler Angina Pectoris, und Patienten mit veränderter Prostazyklin/Thromboxan-A2-Homöostase oder höheren als normal Thromboxan-A2-Niveaus, die zur Erhöhung des Risikos für Thromboembolie führen, einschließlich Patienten mit Diabetes und Rheumatoidarthritis.
  • „Thromboxaninhibitor" bezieht sich auf jede Verbindung, die umkehrbar oder nicht umkehrbar die Thromboxansynthese inhibiert, und umfaßt Verbindungen, die die sogenannten Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten, Thromboxan-A2-Antagonisten, Thromboxan-A2/Prostaglandin-Endoperoxidantagonisten, Thromboxanrezeptor-(TP)-Antagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthaseinhibitoren und doppelt wirkende Thromboxansynthaseinhibitoren und Thromboxanrezeptorantagonisten sind. Die Eigenschaften des bevorzugten Thromboxaninhibitors sollten die Unterdrückung der Thromboxan-A2-Bildung (Thromboxansynthaseinhibitoren) und/oder die Blockade von Thromboxan A2- und Prostaglandin-H2-Blutplättchen und -Gefäßwänden (Thromboxanrezeptorantagonisten) umfassen. Die Wirkungen sollten die Blutplättchenaktivierung und daher die Bluttplättchenfunktion blockieren.
  • Der „Thromboxan-A2-Rezeptorantagonist" bezieht sich auf jede Verbindung, die umkehrbar oder nicht umkehrbar die Aktivierung von jedem Thromboxan-A2-Rezeptor blockiert.
  • Der „Thromboxansynthaseinhibitor" bezieht sich auf jede Verbindung, die umkehrbar oder nicht umkehrbar die Enzymthromboxansynthese inhibiert, wodurch die Bildung von Thromboxan A2 verringert wird. Thromboxansynthaseinhibitoren können ebenso die Synthese von Antiaggregatorprostaglandinen, einschließlich Prostazyklin und Prostaglandin D2 erhöhen. Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten und Thromboxansynthaseinhibitoren können unter Verwendung der Assays identifiziert werden, die in Tai, Methods of Enzymology, Bd. 86, 110–113 (1982); Hall, Medicinal Research Reviews, 11: 503–579 (1991) und Coleman et al., Pharmacol Rev., 46: 205–229 (1994) und den Referenzen hierin beschrieben sind, wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • Der „doppelt wirkende Thromboxanrezeptorantagonist und Thromboxansynthaseinhibitor" bezieht sich auf jede Verbindung, die gleichzeitig als ein Thromboxan-A2-Rezeptorantagonist und ein Thromboxansynthaseinhibitor agiert.
  • „Thrombininhibitoren" beziehen sich auf und umfassen Verbindungen, die die hydrolytische Aktivität von Thrombin inhibieren, einschließlich die katalytische Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin, Aktivierung des Faktors V zu Va, des Faktors VIII zu VIIIa, des Faktors XIII zu XIIIa und Blutplättchenaktivierung. Thrombininhibitoren können unter Verwendung der Assays identifiziert werden, die in Lewis et al., Thrombosis Research. 70: 173–190 (1993) beschrieben sind.
  • Die „Blutplättchenaggregation" bezieht sich auf das Binden von einem oder mehreren Blutplättchen aneinander. Die Blutplättchenaggregation bezieht sich üblicherweise auf den Zusammenhang der generalisierten Atherosklerose, nicht auf Blutplättchenadhäsion an Blutgefäßen, die infolge einer physikalischen Verletzung während eines medizinischen Verfahrens beschädigt wird. Die Blutplättchenaggregation erfordert die Blutplättchenaktivierung, die von der Interaktion zwischen dem Liganden und seinem spezifischen Blutplättchenoberflächenrezeptor abhängt.
  • Die „Blutplättchenaktivierung" bezieht sich entweder auf die Veränderung in der Konformation (Form) einer Zelle, Expression von Zelloberflächenproteinen (z. B., der IIb/IIIa-Rezeptorkomplex, Verlust von GPIb-Oberflächenprotein), und Sekretion von Blutplättchenabgeleiteten Faktoren (z. B. Serotonin, Wachstumsfaktoren).
  • „Patient" bezieht sich auf Tiere, bevorzugt Säuger, stärker bevorzugt Menschen, und umfaßt Männer und Frauen, und Kinder und Erwachsene.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge der Verbindung und/oder Zusammensetzung, die wirksam ist, um den beabsichtigten Zweck zu erreichen.
  • „Behandeln" oder „Behandlung" bezieht sich auf und umfaßt das Lindern, Bessern, Mildern oder anderweitige Reduzieren der Anzeichen und Symptome, die mit einer Krankheit oder Störung verbunden sind.
  • „Vorbeugen" oder „Vorbeugung" bezieht sich auf und umfaßt die Prophylaxe oder Verzögerung des Ausbruchs oder Verlaufs einer Krankheit oder Störungen, oder die Anzeichen und Symptome, die mit einer solchen Krankheit oder Störung verbunden sind.
  • „Transdermal" bezieht sich auf die Abgabe einer Verbindung über die Haut und in die Blutbahn.
  • „Transmukosal" bezieht sich auf die Abgabe einer Verbindung mittels Führen der Verbindung durch das Schleimhautgewebe und in die Blutbahn.
  • „Penetrationsverbesserung" oder „Permeationsverbesserung" bezieht sich auf eine Erhöhung der Permeabilität der Haut oder des Schleimhautgewebes in eine ausgewählte pharmakologisch aktive Verbindung, so daß die Rate, bei der die Verbindung durch die Haut oder das Schleimhautgewebe eindringt, erhöht wird.
  • „Träger" oder „Vehikel" bezieht sich auf Trägermaterialien, die zur Verbindungsverabreichung geeignet sind und jedes Material umfassen, das in der Technik bekannt ist, wie beispielsweise Flüssigkeit, Gel, Lösungsmittel, flüssiges Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler, oder dergleichen, das nicht-toxisch ist und das nicht mit den Komponenten der Zusammensetzung in einer schädlichen Weise interagiert.
  • „Stickstoffmonoxidaddukt" oder „NO-Addukt" bezieht sich auf Verbindungen und funktionelle Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen jede der drei Redoxformen von Stickstoffmonoxid (NO+, NO-, NO·) abgeben, freisetzen und/oder direkt oder indirekt übertragen können, so daß sich die biologische Aktivität der Stickstoffmonoxidspezies an dem beabsichtigten Wirkungsort zeigt.
  • „Stickstoffmonoxid-Freisetzung" oder „Stickstoffmonoxid-Abgabe" bezieht sich auf Verfahren zum Abgeben, Freisetzen und/oder direkten oder indirekten Übertragen von jeder der drei Redoxformen von Stickstoffmonoxid (NO+, NO-, NO·), so daß sich die biologische Aktivität der Stickstoffmonoxidspezies an dem beabsichtigten Wirkungsort zeigt.
  • „Stickstoffmonoxiddonator" oder „NO-Donator" bezieht sich auf Verbindungen, die eine Stickstoffmonoxidspezies abgeben, freisetzen und/oder direkt oder indirekt übertragen, und/oder die endogene Produktion von Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor (EDRF) in vivo stimulieren und/oder die endogenen Niveaus an Stickstoffmono xid oder EDRF in vivo erhöhen. „NO-Donator" umfaßt ebenso Verbindungen, die Substrate für die Stickstoffmonoxidsynthase sind.
  • „Alkyl" bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine verbrückte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder einen heterocyclischen Ring, wie hierin definiert. Eine Alkylgruppe kann ebenso ein oder mehrere Radikalspezies umfassen, wie beispielsweise eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine heterocyclische Alkylgruppe.
  • „Niederalkyl" bezieht sich auf eine verzweigte oder geradkettige acyclische Alkylgruppe, umfassend ein bis etwa zehn Kohlenstoffatome (bevorzugt ein bis etwa acht Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome). Exemplarische Niederalkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, iso-Amyl, Hexyl, Octyl und dergleichen.
  • „Substituiertes Niederalkyl" bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe, wie hierin definiert, wobei ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch eine oder mehrere R100-Gruppen ersetzt worden ist, wobei jeder R100 unabhängig eine Hydroxy-, eine Oxo-, eine Carboxyl-, Carboxamido-, eine Halogen-, eine Cyano- oder eine Aminogruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Halogenalkyl" bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine verbrückte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder einen heterocyclischen Ring, wie hierin definiert, an die/den ein oder mehrere Halogene angelagert ist/sind, wie hierin definiert. Exemplarische Halogenalkylgruppen umfassen Trifluormethyl, Chlormethyl, 2-Brombutyl, 1-Brom-2-chlor-pentyl und dergleichen.
  • „Alkenyl" bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen C2-C10-Kohlenwasserstoff (bevorzugt einen C2-C8-Kohlenwasserstoff, stärker bevorzugt einen C2-C6-Kohlenwasserstoff), der eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfassen kann. Exemplarische Alkenylgruppen umfassen Propylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Penten-1-yl, 2,2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexan-1-yl, Hepten-1-yl, Octen-1-yl und dergleichen.
  • „Niederalkenyl" bezieht sich auf einen verzweigtem oder geradkettigem C2-C4-Kohlenwasserstoff, der ein oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfassen kann.
  • „Substituiertes Alkenyl" bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen C2-C10-Kohlenwasserstoff (bevorzugt einen C2-C8-Kohlenwasserstoff, stärker bevorzugt einen C2-C6-Kohlenwasserstoff), der eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfassen kann, wobei ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch eine oder mehrere R100-Gruppen ersetzt worden sind, wobei jeder R100 unabhängig eine Hydroxy-, eine Oxo-, eine Carboxyl-, eine Carboxamido-, eine Halogen-, eine Cyano- oder eine Aminogruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Alkinyl" bezieht sich auf einen ungesättigten, acyclischen C2-C10-Kohlenwasserstoff (bevorzugt einen C2-C8-Kohlenwasserstoff, stärker bevorzugt einen C2-C6-Kohlenwasserstoff), der ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen umfassen kann. Exemplarische Alkinylgruppen umfassen Ethinyl, Propinyl, Butin-1-yl, Butin-2-yl, Pentin-1-yl, Pentin-2-yl, 3-Methylbutin-1-yl, Hexin-1-yl, Hexin-2-yl, Hexin-3-yl, 3,3-Dimethyl-butin-1-yl und dergleichen.
  • „Verbrücktes Cycloalkyl" bezieht sich auf zwei oder mehrere Cycloalkylgruppen, heterocyclische Gruppen oder eine Kombination davon, die über nachbarständige oder nicht nachbarständige Atome anelliert sind. Verbrückte Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder mit ein, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Alkylcarbonsäure, Aryl, Amidyl, Ester, Alkylcarbonsäureester, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Oxo und Nitro. Exemplarische verbrückte Cycloalkylgruppen umfassen Adamantyl, Decahydronapthyl, Chinuclidyl, 2,6-Dioxabicyclo(3.3.0)octan, 7-Oxabycyclo(2.2.1)heptyl, 8-Azabicyclo(3.2.1)oct-2-enyl und dergleichen.
  • „Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen Kohlenwasserstoff, umfassend etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder mit ein, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Aryl, Amidyl, Ester, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Alkylcarbonsäure, Alkylcarbonsäure ester, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Oxo, Alkylsulfinyl und Nitro. Exemplarische Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohepta-1,3-dienyl und dergleichen.
  • „Heterocyclische(r) Ring oder Gruppe" bezieht sich auf eine gesättigte oder ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt etwa 4 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen), wobei 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatom(e) durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome) ersetzt wird/werden. Schwefel kann in dem Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonyloxidationszustand vorliegen. Der heterocyclische Ring oder die Gruppe kann an eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe anelliert sein. Heterocyclische Gruppen können unsubstituiert oder mit ein, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Arylalkyl, Hydroxy, Oxo, Thial, Halogen, Carboxyl, Carbonsäureester, Alkylcarbonsäure, Alkylcarbonsäureester, Aryl, Arylcarbonsäure, Arylcarbonsäureester, Amidyl, Ester, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsulfinyl, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Sulfonsäure, Sulfonsäureester, Sulfonamido und Nitro. Exemplarische heterocyclische Gruppen umfassen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, 3-Pyrrolinyl, 4,5,6-Trihydro-2H-pyranyl, Pyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrazolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Oxazolidinyl 1,3-Dioxolanyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolinyl, Chinolinyl und dergleichen.
  • „Heterocyclische Verbindungen" beziehen sich auf mono- und polycyclische Verbindungen, die mindestens einen Aryl- oder heterocyclischen Ring umfassen.
  • „Aryl" bezieht sich auf ein monocyclisches, bicyclisches, carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, umfassend einen oder zwei aromatische Ringe. Exemplarische Arylgruppen umfassen Phenyl, Pyridyl, Napthyl, Chinolyl, Tetrahydronaphthyl, Furanyl, Indanyl, Indenyl, Indolyl und dergleichen. Arylgruppen (einschließlich bicyclische Arylgruppen) können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, unabhängig aus gewählt aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Halogen, Cyano, Alkylsulfinyl, Hydroxy, Carboxyl, Carbonsäureester, Alkylcarbonsäure, Alkylcarbonsäureester, Aryl, Arylcarbonsäure, Arylcarbonsäureester, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Amidyl, Ester, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Carbomyl, Sulfonsäure, Sulfonsäureester, Sulfonamido und Nitro. Exemplarische substituierte Arylgruppen umfassen Tetrafluorphenyl, Pentafluorphenyl, Sulfonamid, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und dergleichen.
  • „Cycloalkenyl" bezieht sich auf einen ungesättigten, cyclischen C2-C10-Kohlenwasserstoff (bevorzugt einen C2-C8-Kohlenwasserstoff, stärker bevorzugt einen C2-C6-Kohlenwasserstoff), der eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen umfassen kann.
  • „Arylalkyl" bezieht sich auf einen Arylrest, wie hierin definiert, der an einen Alkylrest angelagert ist, wie hierin definiert. Exemplarische Arylalkylgruppen umfassen Benzyl, Phenylethyl, 4-Hydroxybenzyl, 3-Fluorbenzyl, 2-Fluorphenylethyl und dergleichen.
  • „Arylalkenyl" bezieht sich auf einen Arylrest, wie hierin definiert, der an einen Alkenylrest angelagert ist, wie hierin definiert. Exemplarische Arylalkenylgruppen umfassen Styryl, Propenylphenyl und dergleichen.
  • „Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf einen Cycloalkylrest, wie hierin definiert, der an einen Alkylrest angelagert ist, wie hierin definiert.
  • „Cycloalkylalkoxy" bezieht sich auf einen Cycloalkylrest, wie hierin definiert, der an einen Alkoxyrest angelagert ist, wie hierin definiert.
  • „Cycloalkylalkylthio" bezieht sich auf einen Cycloalkylrest, wie hierin definiert, der an einen Alkylthiorest angelagert ist, wie hierin definiert.
  • „Heterocyclisches Alkyl" bezieht sich auf einen heterocyclischen Ringrest, wie hierin definiert, der an einen Alkylrest angelagert ist, wie hierin definiert.
  • „Arylheterocyclischer Ring" bezieht sich auf einen bi- oder tricyclischen Ring, der aus einem Arylring besteht, wie hierin definiert, der über zwei nachbarständige Kohlenstoffatome des Arylrings an einem heterocyclischen Ring hängt, wie hierin defniert. Exemplarische arylheterocyclische Ringe umfassen Dihydroindol, 1,2,3,4-Tetra-hydrochinolin und dergleichen.
  • „Alkoxy" bezieht sich auf R50O-, worin R50 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert (bevorzugt eine Niederalkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe, wie hierin definiert). Exemplarische Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy, Cyclopentyloxy, Trifluormethoxy und dergleichen.
  • „Niederalkoxy" bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe, wie hierin definiert, die an einem Sauerstoffatom hängt.
  • „Aryloxy" bezieht sich auf R55O-, worin R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert. Exemplarische Aryloxygruppen umfassen Napthyloxy, Chinolyloxy, Isochinolizinyloxy und dergleichen.
  • „Alkylthio" bezieht sich auf R50S-, worin R50 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Niederalkylthio" bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe, wie hierin definiert, die an einer Thiogruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Arylalkoxy" oder „Alkoxyaryl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, an der eine Arylgruppe hängt, wie hierin definiert. Exemplarische Arylalkoxygruppen umfassen Benzyloxy, Phenylethoxy, Chlorphenylethoxy und dergleichen.
  • „Alkoxyalkyl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, die an einer Alkylgruppe hängt, wie hierin definiert. Exemplarische Alkoxyalkylgruppen umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen.
  • „Alkoxyhalogenalkyl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, die an einer Halogenalkylgruppe hängt, wie hierin definiert. Exemplarische Alkoxyhalogenalkylgruppen umfassen 4-Methoxy-2-chlorbutyl und dergleichen.
  • „Cycloalkoxy" bezieht sich auf R54O-, worin R54 eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe ist, wie hierin definiert. Exemplarische Cycloalkoxygruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
  • „Cycloalkylthio" bezieht sich auf R54S-, worin R54 eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe ist, wie hierin definiert. Exemplarische Cycloalkylthiogruppen umfassen Cyclopropylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio und dergleichen.
  • „Halogenalkoxy" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, in der ein oder mehrere der Wasserstoffatome an der Alkoxygruppe mit Halogenen substituiert sind, wie hierin definiert. Exemplarische Halogenalkoxygruppen umfassen 1,1,1-Trichlorethoxy, 2-Brombutoxy und dergleichen.
  • „Hydroxy" bezieht sich auf -OH.
  • „Oxo" bezieht sich auf =O.
  • „Oxy" bezieht sich auf -O-R77 +, worin R77 ein organisches oder anorganisches Kation ist.
  • „Organisches Kation" bezieht sich auf ein positiv geladenes organisches Ion. Exemplarische organische Katione umfassen Alkyl-substituierte Ammoniumkationen und dergleichen.
  • „Anorganisches Kation" bezieht sich auf ein positiv geladenes Metallion. Exemplarische anorganische Kationen umfassen Metallkationen der Gruppe I, wie beispielsweise Natrium, Kalium und dergleichen.
  • „Hydroxyalkyl" bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, wie hierin definiert, die an einer Alkylgruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Nitrat" bezieht sich auf -O-NO2.
  • „Nitrit" bezieht sich auf -O-NO.
  • „Thionitrat" bezieht sich auf -S-NO2.
  • „Thionitrit" und „Nitrosothiol" beziehen sich auf -S-NO.
  • „Nitro" bezieht sich auf die Gruppe -NO2 und „nitrosiert" bezieht sich auf Verbindungen, die damit substituiert worden sind.
  • „Nitroso" bezieht sich auf die Gruppe -NO und „nitrosyliert" bezieht sich auf Verbindungen, die damit substituiert worden sind.
  • „Nitril" und „Cyano" beziehen sich auf -CN.
  • „Halogen" oder „Halo" bezieht sich auf Iod (I), Brom (Br), Chlor (Cl) und/oder Fluor (F).
  • „Amino" bezieht sich auf -NH2, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, Arylaminogruppe, eine Diarylaminogruppe, eine Alkylarylaminogruppe oder einen heterocyclischen Ring, wie hierin definiert.
  • „Alkylamino" bezieht sich auf R50NH-, worin R50 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert. Exemplarische Alkylaminogruppen umfassen Methylamino, Ethylamino, Butylamino, Cyclohexylamino und dergleichen.
  • „Arylamino" bezieht sich auf R55NH-, worin R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Dialkylamino" bezieht sich auf R52R53N-, worin R52 und R53 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe sind, wie hierin definiert. Exemplarische Dialkylaminogruppen umfassen Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropargylamino und dergleichen.
  • „Diarylamino" bezieht sich auf R55R60N-, worin R55 und R60 unabhängig voneinander eine Arylgruppe sind, wie hierin definiert.
  • „Alkylarylamino oder Arylalkylamino" beziehen sich auf R52R55N-, worin R52 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert, und R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Alkylarylalkylamino" bezieht sich auf R52R79N-, worin R52 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert, und R79 eine Arylalkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Alkylcycloalkylamino" bezieht sich auf R52R80N-, worin R52 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert, und R80 eine Cycloalkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Aminoalkyl" bezieht sich auf eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe, eine Diarylaminogruppe, eine Alkylarylaminogruppe oder einen heterocyclischen Ring, wie hierin definiert, an der/dem eine Alkylgruppe hängt, wie hierin definiert. Exemplarische Aminoalkylgruppen umfassen Dimethylaminopropyl, Diphenylaminocyclopentyl, Methylaminomethyl und dergleichen.
  • „Aminoaryl" bezieht sich auf eine Arylgruppe, an der eine Alkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe oder eine Arylalkylaminogruppe hängt. Exemplarische Aminoarylgruppen umfassen Anilino, N-Methylanilino, N-Benzylanilino und dergleichen.
  • „Thio" bezieht sich auf -S-.
  • „Sulfinyl" bezieht sich auf -S(O)-.
  • „Methanthial" bezieht sich auf -C(S)-.
  • „Thial" bezieht sich auf =S.
  • „Sulfonyl" bezieht sich auf -S(O)2 -.
  • „Sulfonsäure" bezieht sich auf -S(O)2OR76, worin R76 ein Wasserstoff, ein organisches Kation oder ein anorganisches Kation ist, wie hierin definiert.
  • „Alkylsulfonsäure" bezieht sich auf eine Sulfonsäuregruppe, wie hierin definiert, die an einer Alkylgruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Arylsulfonsäure" bezieht sich auf eine Sulfonsäuregruppe, wie hierin definiert, die an einer Arylgruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Sulfonsäureester" bezieht sich auf -S(O)2OR58, worin R58 eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder ein arylheterocyclischer Ring ist, wie hierin definiert.
  • „Sulfonamido" bezieht sich auf -S(O)2-N(R51)(R57), worin R51 und R57 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder ein arylheterocyclischer Ring sind, wie hierin definiert, oder R51 und R57, wenn zusammengenommen, ein heterocyclischer Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe sind, wie hierin definiert.
  • „Alkylsulfonamido" bezieht sich auf eine Sulfonamidogruppe, wie hierin definiert, die an einer Alkylgruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Arylsulfonamido" bezieht sich auf eine Sulfonamidogruppe, wie hierin definiert, die an einer Arylgruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Alkylthio" bezieht sich auf R50S-, worin R50 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert (bevorzugt eine Niederalkylgruppe, wie hierin definiert).
  • „Arylthio" bezieht sich auf R55S-, worin R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Arylalkylthio" bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, die an einer Alkylthiogruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Alkylsulfinyl" bezieht sich auf R50-S(O)-, worin R50 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Alkylsulfonyl" bezieht sich auf R50-S(O)2-, worin R50 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Alkylsulfonyloxy" bezieht sich auf R50-S(O)2-O-, worin R50 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Arylsulfinyl" bezieht sich auf R55-S(O)-, worin R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Arylsulfonyl" bezieht sich auf R55-S(O)2-, worin R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Arylsulfonyloxy" bezieht sich auf R55-S(O)2-O-, worin R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Amidyl" bezieht sich auf R51C(O)N(R57)-, worin R51 und R57 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder ein arylheterocyclischer Ring sind, wie hierin definiert.
  • „Ester" bezieht sich auf R51C(O)O-, worin R51 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder ein arylheterocyclischer Ring ist, wie hierin definiert.
  • „Carbamoyl" bezieht sich auf -O-C(O)N(R51)(R57), worin R51 und R57 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder ein arylheterocyclischer Ring sind, wie hierin definiert, oder R51 und R57 zusammengenommen ein heterocyclischer Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe sind, wie hierin definiert.
  • „Carboxyl" bezieht sich auf -C(O)OR76, wobei R76 ein Wasserstoff, ein organisches Kation oder ein anorganisches Kation ist, wie hierin definiert.
  • „Carbonyl" bezieht sich auf -C(O)-.
  • „Alkylcarbonyl" bezieht sich auf R52-C(O)-, worin R52 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Arylcarbonyl" bezieht sich auf R55-C(O)-, worin R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Arylalkylcarbonyl" bezieht sich auf R55-R52-C(O)-, worin R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert, und R52 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Alkylarylcarbonyl" bezieht sich auf R52-R55-C(O)-, worin R55 eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert, und R52 eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Heterocyclisches Alkylcarbonyl" bezieht sich auf R78C(O)-, worin R78 eine heterocyclische Alkylgruppe ist, wie hierin definiert.
  • „Carbonsäureester" bezieht sich auf -C(O)OR58, worin R58 eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder ein arylheterocyclischer Ring ist, wie hierin definiert.
  • „Alkylcarbonsäure" und „Alkylcarboxyl" beziehen sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, die an einer Carboxylgruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Alkylcarbonsäureester" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, die an einer Carbonsäureestergruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Arylcarbonsäure" bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, die an einer Carboxylgruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Arylcarbonsäureester" und „Arylcarboxyl" beziehen sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, die an einer Carbonsäureestergruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Carboxamido" bezieht sich auf -C(O)N(R51)(R57), worin R51 und R57 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder ein arylheterocyclischer Ring sind, wie hierin definiert, oder R51 und R57, wenn zusammengenommen, ein heterocycli scher Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe sind, wie hierin definiert.
  • „Alkylcarboxamido" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, die an einer Carboxamidogruppe hängt, wie hierin definiert.
  • „Arylcarboxamido" bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, die an einer Carboxamidogruppe hängt, wie hierin defniert.
  • „Harnstoff" bezieht sich auf -N(R59)-C(O)N(R51)(R57), worin R51, R57 und R59 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder ein arylheterocyclischer Ring sind, wie hierin definiert, oder R51 und R57 zusammengenommen ein heterocyclischer Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe sind, wie hierin definiert.
  • Die Erfindung basiert auf der unerwarteten Entdeckung, daß die neuen Aryl-substituierten Verbindungen, die hierin beschrieben sind, selektive COX-2-Inhibitoren sind. Diese neuen Verbindungen können gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sein, und können für die Behandlung oder Vorbeugung von Entzündung, Schmerz und Fieber; Behandlung und/oder Verbesserung der Magen-Darm-Eigenschaften der selektiven COX-2-Inhibitoren; Erleichterung der Wundheilung; für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Nierentoxizität und Cyclooxygenase-2-vermittelten Störungen; und für die Verbesserung des Herz-Gefäß-Profils von selektiven COX-2-Inhibitoren verwendet werden.
  • Die selektiven COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert werden, können allein oder zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen, die Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen oder freisetzen und/oder die endogene Produktion von NO und/oder EDRF in vivo stimulieren und/oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase sind, und/oder mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen, wie beispielsweise Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen (NSAID), 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (5-LO-Inhibitoren), Leukotrien-B4-Rezeptorantagonisten (LTB4-Rezeptorantagonisten), Leukotrien-A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren), 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), H2-Antagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht-beruhigende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostaninhibitoren und Gemische davon, verwendet werden.
  • Die Erfindung beschreibt neue selektive COX-2-Inhibitoren, die Verbindungen der Formel (I) sind:
    Figure 00250001
    worin X1:
    Figure 00250002
    ist;
    Y1
    • (a) -(CR1R2)a-;
    • (b) -(CR1R2)b-A1-;
    • (c) -A1-(CR1R2)b-;
    • (d) -CR1R2-A1-CR1-R2- oder
    • (e) -CR1=
    ist;
    Z1
    • (a) mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl oder 2-Naphthyl, worin die Substituenten unabhängig voneinander: (1) Wasserstoff; (2) Halogen; (3) Niederalkyl; (4) Halogenalkyl; (5) Alkylthio; (6) -NR4R5; (7) -C(O)-Niederalkyl; (8) -(CH2)a-C(O)O-R6; (9) -OR11 oder (10) -(CReRf)q-U-V sind;
    • (b) ein mono-, di- oder tri-substituierter Cycloalkyl- oder heterocyclischer Ring, worin die Substituenten unabhängig voneinander: (1) Wasserstoff; (2) Halogen; (3) Niederalkyl; (4) Halogenalkyl; (5) Alkylthio; (6) -NR4R5; (7) -C(O)-Niederalkyl; (8) -(CH2)q-C(O)O-R6; (9) -OR11; (10) -(CReRf)q-U-V; (11) Oxo oder (12) Thial sind;
    • (c) Alkyl ist;
    und die Bindung zwischen Y1 und Z1 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung sein kann, so daß die Valenzen erfüllt sind:
    A1:
    • (a) Sauerstoff;
    • (b) Thio;
    • (c) Sulfinyl;
    • (d) Sulfonyl oder
    • (c) -N(R12)ist; -J=K-L=:
    • (a) -CR7=CR8-N=;
    • (b) -CR7=N-CR8=;
    • (c) -N=CR7-CR8=;
    • (d) -CR8=CR7-N=;
    • (e) -CR8=N-CR7=;
    • (f) -N=CR8-CR7=;
    • (g) -N=N-CR7=;
    • (h) -N=N-CR8=;
    • (i) -CR7=N-N=;
    • (j) -CR8=N-N=;
    • (k) -N=CR7-N=;
    • (l) -N=CR8-N=;
    • (m) -CR7'=CR7-CR8= oder
    • (n) -CR7=CR8-CR7'
    ist;
    R1 und R2 unabhängig voneinander:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Niederalkyl;
    • (c) substituiertes Niederalkyl;
    • (d) Niederalkoxy;
    • (e) Niederhalogenalkyl oder
    • (f) Halogen
    sind; oder
    R1 und R2 zusammengenommen:
    • (a) Oxo oder
    • (b) Thial
    sind;
    R3:
    • (a) -S(O)2-CH3;
    • (b) -S(O)2-NH2;
    • (c) -S(O)2-N(H)-C(O)-CF3;
    • (d) -S(O)(NH)-NH2;
    • (e) -S(O)(NH)-CH3;
    • (f) -S(O)(NH)-N(H)-C(O)-CF3;
    • (g) -S(O)2-Halogenalkyl oder
    • (h) -CH2-U-V
    ist;
    R4:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) substituiertes Niederalkyl;
    • (c) Cycloalkyl;
    • (d) Cycloalkylalkyl;
    • (e) Niederalkenyl;
    • (f) Niederalkoxy;
    • (g) Alkylcarbonyl;
    • (h) Carbonsäureester;
    • (i) Carboxamido;
    • (j) Arylcarbonyl;
    • (k) Alkylsulfonyl;
    • (l) Arylsulfonyl;
    • (m) Alkylarylsulfonyl oder
    • (n) Arylalkylsulfonyl
    ist;
    R5:
    • (a) Wasserstoff oder
    • (b) Niederalkyl
    ist; oder
    R4 und R5 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden;
    R6:
    • (a) Niederalkyl oder
    • (b) Arylalkyl
    ist;
    R7:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Halogen;
    • (c) Cyano;
    • (d) Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit: (1) Halogen; (2) Alkoxy; (3) Aryloxy; (4) Cycloalkoxy; (5) Ester; (6) Carbamoyl; (7) -NR4R5; (8) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit: (i) Halogen; (ii) Hydroxy; (iii) Niederalkyl oder (iv) Alkoxy; (9) Cyano; (10) -C(O)-H; (11) Alkylcarbonyl; (12) Carbonsäureester; (13) Carboxamido oder (14) einem heterocyclischen Ring;
    • (e) Halogenalkyl;
    • (f) Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit: (1) Cyano; (2) -C(O)-H; (3) Alkylcarbonyl; (4) Arylcarbonyl; (5) -C(O)-Cycloalkyl; (6) einem -C(O)-heterocyclischen Ring; (7) Carbonsäureester; (8) Nitro oder (9) -NR4R5;
    • (g) Nitro;
    • (h) -NR4R5;
    • (i) -S(O)oR9;
    • (j) -S(O)oNR5R10;
    • (k) -C(O)-H;
    • (l) Alkylcarbonyl;
    • (m) Arylcarbonyl;
    • (n) -C(O)-Cycloalkyl;
    • (o) ein -C(O)-heterocyclischer Ring;
    • (p) Carbonsäureester;
    • (q) Carboxamido;
    • (r) Alkoxy;
    • (s) Aryloxy;
    • (t) Cycloalkoxy;
    • (u) Ester;
    • (v) Carbamoyl oder
    • (w) -D
    ist;
    R7':
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Halogen oder
    • (c) -D
    ist;
    R8:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Halogen;
    • (c) Niederalkyl
    • (d) Niederalkoxy;
    • (e) Niederhalogenalkyl;
    • (f) Niederalkylthio oder
    • (g) -D
    ist;
    alternativ R7 und R8, wenn Substituenten an nachbarständigen Kohlenstoffatomen, mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen werden können, ein aromatisches oder nicht-aromatisches 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei alle Kohlenstoffe in dem 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystem mit ausreichenden R7- oder R8-Variablen substituiert sind, um die Tetravalenz der Ringkohlenstoffatome zu erfüllen;
    R9:
    • (a) Niederalkyl;
    • (b) Halogenalkyl;
    • (c) Phenyl oder
    • (d) Benzyl
    ist;
    R10:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Niederalkyl;
    • (c) Aryl;
    • (d) Cycloalkyl;
    • (e) Cycloalkylalkyl;
    • (f) Niederalkenyl oder
    • (g) Niederalkoxy
    ist;
    R11
    • (a) Niederalkyl;
    • (b) Niederhalogenalkyl;
    • (c) Alkoxyalkyl;
    • (d) Alkylcarbonyl;
    • (e) Arylalkylcarbonyl;
    • (f) Carboxamido oder
    • (g) Arylcarbonyl
    ist;
    R12:
    • (a) Niederalkyl;
    • (b) Wasserstoff oder
    • (c) -C(O)H
    ist;
    R13:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Halogen;
    • (c) Niederalkyl;
    • (d) Niederalkoxy oder
    • (e) Niederhalogenalkyl
    ist;
    a eine ganze Zahl gleich 1 oder 3 ist;
    b eine ganze Zahl gleich 2 oder 3 ist;
    o eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
    D --Wk-El-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V ist;
    worin
    c, d, g, i, j, k und l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 sind;
    p, x, y und z jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 10 sind;
    W bei jedem Auftreten unabhängig voneinander:
    • (a) -C(O)-;
    • (b) -C(S)-;
    • (c) -T-;
    • (d) -(C(Re)(Rf))h-;
    • (e) Alkyl;
    • (f) Aryl;
    • (g) ein heterocyclischer Ring;
    • (h) ein arylheterocyclischer Ring oder
    • (i) -(CH2CH2O)q
    ist;
    E bei jedem Auftreten unabhängig voneinander;
    • (a) -T-;
    • (b) Alkyl;
    • (c) Aryl;
    • (d) -(C(Re)(Rf))h-;
    • (e) ein heterocyclischer Ring;
    • (f) ein arylheterocyclischer Ring oder
    • (g) -(CH2CH2O)q
    ist;
    h eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;
    q eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
    Re und Rf jeweils unabhängig voneinander:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Alkyl;
    • (c) Cycloalkoxy;
    • (d) Halogen;
    • (e) Hydroxy;
    • (f) Hydroxyalkyl;
    • (g) Alkoxyalkyl;
    • (h) ein arylheterocyclischer Ring;
    • (i) Alkylaryl;
    • (j) Cycloalkylalkyl;
    • (k) heterocyclisches Alkyl;
    • (l) Alkoxy;
    • (m) Halogenalkoxy;
    • (n) Amino;
    • (o) Alkylamino;
    • (p) Dialkylamino;
    • (q) Arylamino;
    • (r) Diarylamino;
    • (s) Alkylarylamino;
    • (t) Alkoxyhalogenalkyl;
    • (u) Sulfonsäure;
    • (v) Alkylsulfonsäure;
    • (w) Arylsulfonsäure;
    • (x) Arylalkoxy;
    • (y) Alkylthio;
    • (z) Arylthio;
    • (aa) Cyano;
    • (bb) Aminoalkyl;
    • (cc) Aminoaryl;
    • (dd) Aryl;
    • (ee) Arylalkyl;
    • (ff) Alkylaryl;
    • (gg) Carboxamido;
    • (hh) Alkylcarboxamido;
    • (ii) Arylcarboxamido;
    • (jj) Amidyl;
    • (kk) Carboxyl;
    • (ll) Carbamoyl;
    • (mm) Alkylcarbonsäure;
    • (nn) Arylcarbonsäure;
    • (oo) Alkylcarbonyl;
    • (pp) Arylcarbonyl;
    • (qq) Ester;
    • (rr) Carbonsäureester;
    • (ss) Alkylcarbonsäureester;
    • (tt) Arylcarbonsäureester;
    • (uu) Sulfonamido;
    • (vv) Alkylsulfonamido;
    • (ww) Arylsulfonamido;
    • (xx) Sulfonsäureester;
    • (yy) Carbamoyl;
    • (zz) Harnstoff;
    • (aaa) Nitro oder
    • (bbb) -(C(Re)(Rf))k-U-V
    sind; oder
    Re und Rf zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind:
    • (a) Oxo;
    • (b) Thial;
    • (c) Aryl;
    • (d) ein heterocyclischer Ring;
    • (e) eine Cycloalkylgruppe oder
    • (f) eine verbrückte Cycloalkylgruppe
    sind;
    k eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
    U:
    • (a) Sauerstoff;
    • (b) Schwefel oder
    • (c) -N(Ra)Ri
    ist;
    V:
    • (a) -NO oder
    • (b) -NO2
    ist;
    T bei jedem Auftreten unabhängig:
    • (a) eine kovalente Bindung,
    • (b) Carbonyl,
    • (c) ein Sauerstoff,
    • (d) -S(O)o- oder
    • (e) -N(Ra)Ri-
    ist;
    Ra:
    • (a) ein freies Elektronenpaar;
    • (b) Wasserstoff oder
    • (c) Niederalkyl
    ist;
    Ri:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Alkyl;
    • (c) Aryl;
    • (d) Alkylcarbonsäure;
    • (e) Arylcarbonsäure;
    • (f) Alkylcarbonsäureester;
    • (g) Arylcarbonsäureester;
    • (h) Alkylcarboxamido;
    • (i) Arylcarboxamido;
    • (j) Alkylaryl;
    • (k) Alkylsulfinyl;
    • (l) Alkylsulfonyl;
    • (m) Arylsulfinyl;
    • (n) Arylsulfonyl;
    • (o) Sulfonamido;
    • (p) Carboxamido;
    • (q) Carbonsäureester;
    • (r) Aminoalkyl;
    • (s) Aminoaryl;
    • (t) -CH2-C(U-V)(Re)(Rf) oder
    • (u) -(N2O2-)-· M+ ist, worin M+ ein organisches oder anorganisches Kation ist.
  • In Fällen, wo Re und Rf ein heterocyclischer Ring sind oder Re und Rf zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein heterocyclischer Ring sind, dann kann Ri ein Substituent an jedem disubstituierten Stickstoff sein, das in dem Rest enthalten ist, wo Ri wie hierin definiert ist.
  • In Fällen, wo mehrere Bezeichnungen von Variablen, die aufeinanderfolgend sind, als eine „kovalente Bindung" ausgewählt sind oder die ausgewählte ganze Zahl 0 ist, ist die Absicht, eine einzelne kovalente Bindung anzugeben, die einen Rest mit dem anderen verbindet. Beispielsweise würde E0 eine kovalente Bindung angeben, während E2 (E-E) angibt und (C(Re)(Rf))2 -C(Re)(Rf)-C(Re)(Rf)- angibt.
  • Die Verbindungen der Erfindung, die einen oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom(e) aufweisen, können als optisch reine Enantiomere, reine Diastereomere, Gemische aus Enantiomeren, Gemische aus Diastereomeren, racemische Gemische aus Enantiomeren, diastereomere Racemate oder Gemische aus diastereomeren Racematen existieren. Die Erfindung umfaßt innerhalb des Umfangs all diese Isomere und Gemische davon.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung bereit und richtet sich auf Zwischenprodukte, die in diesen Verfahren nützlich sind. Die Reaktionen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die für die Reagenzien geeignet sind, und die verwendeten Materialien sind für die durchzuführenden Umwandlungen geeignet. Es ist für den Fachmann der organischen Synthese selbstverständlich, daß die Funktionalität, die in dem Molekül vorliegt, mit der vorgeschlagenen chemischen Umwandlung übereinstimmen muß. Dies wird gelegentlich eine Beurteilung in bezug auf die Reihenfolge der Syntheseschritte, erforderliche Schutzgruppen und Entschützungsbedingungen durch einen Fachmann nötig machen. Substituenten auf den Ausgangsmaterialien können mit einigen der Reaktionsbedingungen, die in einigen der beschriebenen Verfahren erforderlich sind, inkompatibel sein, aber alternative Verfahren und Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, werden dem Fachmann ohne weiteres offensichtlich sein. Die Verwendung von Schwefel- und Sauerstoffschutzgruppen ist für das Schützen von Thiol- und Alkoholgruppen gegenüber unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens allgemein bekannt, und viele der Schutzgruppen sind bekannt oder beispielsweise von Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Dritte Auflage, John Wiley & Sons, New York (1999) beschrieben.
  • Die hierin beschriebenen chemischen Reaktionen werden im allgemeinen in bezug auf ihre breiteste Anwendung für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen offenbart. Die chemischen Reaktionen werden beispielsweise von Smith und March, March'sAdvanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Fünfte Auflage, John Wiley & Sons, New York (2001) und von Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc. (1989) beschrieben. Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Wegen, die dem Fachmann für organische Synthese allgemein bekannt sind, synthetisiert werden. Die Verbindungen können unter Verwendung der hierein beschriebenen Verfahren synthetisiert werden, zusammen mit den synthetischen Verfahren, die in der Technik für synthetische organische Chemie bekannt sind, oder durch konventionelle Modifikationen, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise durch entsprechende Schützung der störenden Gruppen, durch Ändern zu alternativen konventionellen Reagenzien, durch Routinemodifikation der Reaktionsbedingungen und dergleichen, oder andere Reaktionen, die hierin offenbart oder anderweitig konventionell sind, werden auf die Herstellung der entsprechenden Verbindungen dieser Erfindung anwendbar sein. In allen Herstellungsverfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder werden ohne weiteres aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt. Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen umfassen die, die nachstehend beschrieben sind, sind aber nicht darauf beschränkt. Alle hierein zitierten Referenzen werden hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methylen, Hydroxymethylen oder Carbonyl ist, Z1 substituiertes Phenyl oder 2-Naphthyl oder Heteroaryl ist, und -J=K-L= wie hierin definiert ist, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, daß in Schema 1 gezeigt wird, hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00390001
  • Die Verknüpfung einer geeignet substituierten 4-Methylthio-phenylboronsäure mit einem ortho-Brom-, ortho-Chlor- oder ortho-Trifluoracetylarylcarbaldehyd unter Verwendung der Methodologie, die durch Suzuki (Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc., 11: 513 (1989), und Kalinin, Russ. Chem. Rev., 60: 173 (1991)) eingeführt wurde, ergibt das Phenyl-substituierte Arylcarbaldehyd. Geeignete Lösungsmittel für diese Verknüpfung umfassen Toluol, Dimethylformamid, Dioxan und Ethanol, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, beispielsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium oder Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, durchgeführt. Die Umsetzung des Carbaldehyds mit einem substituierten Aryllithium oder einem Aryl-Grignard-Reagens ergibt den Benzilalkohol. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe ergibt die Verbindungen der Formel (I). Diese Oxidation kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Oxidation von Mercaptanen zu Sulfonen bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen OXONE® in Methanol-Wasser (Trost et al., Tet. Lett., 22: 1287, (1981)), Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure oder Magnesiumsalz von Monoperoxyphthalsäure, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Oxidation der Alkoholeinheit ergibt zusätzliche Verbindungen der Formel (I). Diese Oxidation kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Oxidation von Benzilalkoholen zu Benzilketonen bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat in Methylenchlorid und Schwefeltrioxidpyridinkomplex mit Dimethylsulfoxid (Parikh-Doering Reagent: J. Am. Chem. Soc., 89: 5505 (1967)), sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reduktion der Alkoholeinheit ergibt zusätzliche Verbindungen der Formel (I). Diese Reduktion kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Reduktion von Benzilalkoholen bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen Wasserstoff und einen Palladiumkatalysator, wie Palladium auf Aktivkohle, Triethylsilan und Trifluoressigsäure oder Trifluoressigsäure und Natriumtetrahydridoborat, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methyliden oder Methylen ist, Z1 eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe ist, und q und -J=K-L= wie hierin definiert sind, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Schema 2 gezeigt wird, hergestellt werden. Schema 2
    Figure 00410001
  • Die Wittig-Verknüpfung der Phenyl-substituierten Arylcarbaldehyde mit einem Cycloalkylphosphoran, einem Alkylphosphoran oder einem Phosphonatanion ergibt die substituierten Alkene. Phosphorane können aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen durch Behandlung mit einer Base hergestellt werden. Beispiele von Basen, die verwendet werden, um Phosphorane aus Phosphoniumsalzen herzustellen, umfassen Alkyllithium, Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumalkoxid, sind aber nicht darauf beschränkt. Phosphoniumsalze werden aus einem Phosphin und einem Cycloalkyl oder Akylhalogenid hergestellt. Phosphonate können aus einem Phosphit und einem Cycloalkyl oder Alkylhalogenid hergestellt werden, das zu dem Phosphonatanion durch die Behandlung mit einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazid, umgewandelt werden kann. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe, wie hierin beschreiben, ergibt die Verbindungen der Formel (I). Die Reduktion der Doppelbindung ergibt zusätzliche Verbindungen der Formel (I). Diese Reduktion kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Reduktion von Alkenen bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen Wasserstoff und einen Palladiumkatalysator, wie Palladium auf Aktivkohle, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methylen, Hydroxymethylen oder Carbonyl ist, Z1 substituiertes Phenyl oder 2-Naphthyl oder Heteroaryl ist, und -J=K-L= so ausgewählt ist, daß es einen substituierten 2H-Benzo(d)1,3-dioxolen-Ring bildet, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Schema 3 gezeigt wird, hergestellt werden. Schema 3
    Figure 00420001
  • Die Suzuki-Verknüpfung von 6-Brom-2H-benzo(d)1,3-dioxolen-5-carbaldehyd (Khanapure et al., J. Org. Chem., 55: 1471 (1990)) mit 4-Methylthiophenylboronsäure unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt das Biarylprodukt. Die Umsetzung des Carbaldehyds mit einem substituierten Aryllithium oder einem Aryl-Grignard-Reagens ergibt den Benzilalkohol. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt die Verbindungen der Formel (I). Die Oxidation des Alkohols unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt zusätzliche Verbindungen der Formel (I). Die Reduktion des Alkohols unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt zusätzliche Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methyliden oder Methylen ist, Z1 eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe ist, q wie hierin definiert ist und -J=K-L= so ausgewählt ist, daß es einen substituierten 2H-Benzo(d)1,3-dioxolenring bildet, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Schema 4 gezeigt wird, hergestellt werden. Schema 4
    Figure 00430001
  • Die Wittig-Verknüpfung von 6-(4-Methylthiophenyl)-2H-benzo(d)1,3-dioxolen-5-carbaldehyd unter Verwendung der hierin beschriebenen Reagenzien und Bedingungen ergibt die substituierten Alkene. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe, wie hierin beschrieben, ergibt Verbindungen der Formel (I). Die Reduktion der Doppelbindung, wie hierin beschrieben, ergibt zusätzliche Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methylen, Hydroxymethylen oder Carbonyl ist, Z1 substituiertes Phenyl oder 2-Naphthyl oder Heteroaryl ist, R eine D-Gruppe oder ein Präkursor einer D-Gruppe ist, D wie hierin definiert ist, und -J=K-L= so ausgewählt ist, daß es einen substituierten Benzoxazolring bildet, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Schema 5 gezeigt wird, hergestellt werden. Schema 5
    Figure 00440001
  • Die Reduktion der Nitrogruppe von 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitrobenzoesäure (Goldstein et al. Helv. Chim. Acta., 20: 1407 (1937)) ergibt das Amin. Diese Reduktion kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Reduktion von aromati schen Nitroverbindungen zu Aminen bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Platin auf Aktivkohle, Zink, Zinn oder Eisen und Salzsäure in einem refluxierenden wässerigen oder alkoholischen Lösungsmittel oder Natriumtetrahydridoborat in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel oder Kobaltchlorid, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reduktion der Carbonsäure ergibt den Benzilsäurealdehyd. Diese Reduktion kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Reduktion von Carbonsäuren zu Alkoholen mit einer anschließenden Oxidation zu dem Carbaldehyd bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen Boran in Tetrahydrofuran, Lithiumaluminiumhydrid in Ether oder Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, Hexane oder Toluol, sind aber nicht darauf beschränkt. Die anschließende Oxidation zu dem Aldehyd kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Oxidation von Benzilalkoholen zu Benzilsäurealdehyden bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat in Methylenchlorid oder Schwefeltrioxid-pyridinkomplex mit Dimethylsulfoxid, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Bildung des substituierten Benzoxazolrings kann durch die Behandlung des substituierten Anilins mit einer Carbonsäure oder Carbonsäurechlorid unter sauren Bedingungen unter Entfernung des gebildeten Wassers erreicht werden. Beispiele von solchen Reagenzien und Bedingungen, die verwendet werden, um die Bildung des Rings zu katalysieren, umfassen Polyphosphorsäure bei 100 bis 150 °C, Trimethylsilylpolyphosphat oder konzentrierte Schwefelsäure in Benzol unter Rückfluß unter azeotroper Entfernung des erzeugen Wassers, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Suzuki-Verknüpfung des Chlor-substituierten Benzoxazols mit 4-Methylthiophenylboronsäure unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt das Biarylprodukt. Die Reaktion des Carbaldehyds mit einem substituierten Aryllithium oder Aryl-Grignard-Reagens ergibt den Benzilalkohol. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt Verbindungen der Formel (I). Die Oxidation des Alkohols unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt zusätzliche Verbindungen der Formel (I). Die Reduktion des Alkohols unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt zusätzliche Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methyliden oder Methylen ist, Z1 eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe ist, R eine D-Gruppe oder ein Präkursor einer D-Gruppe ist, wobei D und q wie hierin definiert sind, und -J=K-L= so ausgewählt ist, daß es einen substituierten Benzoxazolring bildet, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Schema 6 gezeigt wird, hergestellt werden. Schema 6
    Figure 00460001
  • Die Wittig-Verknüpfung von 2-substituiertem 6-(4-Methylthiophenyl)benzoxazol-5-carbaldehyd unter Verwendung der hierin beschriebenen Reagenzien und Bedingungen ergibt die substituierten Alkene. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt die Verbindungen der Formel (I). Die Reduktion der Doppelbindung unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt zusätzliche Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methylen, Hydroxymethylen oder Carbonyl ist, Z1 substituiertes Phenyl oder 2-Naphthyl oder Heteroaryl ist, R eine D-Gruppe oder ein Präkursor einer D-Gruppe ist, wobei D und q wie hierin definiert sind, und -J=K-L= so ausgewählt ist, daß es einen substituierten Benzthiazolring bildet, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Schema 7 gezeigt wird, hergestellt werden. Schema 7
    Figure 00470001
  • Die Reduktion der Nitrogruppen von 2,2'-Dichlor-5,5'-dinitro-4,4'-disulfandiyl-dibenzoesäure (Goldstein et al. Helv. Chim. Acta., 21: 1513 (1938)) unter Verwendung der hierin beschriebenen Reagenzien und Bedingungen ergibt das Diamin. Die Reduktion des Disulfids ergibt das Thiol. Diese Reduktion kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Reduktion von Disulfiden zu Thiolen bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen Zink und Essigsäure oder verdünnte Mineralsäure oder Triphenylphosphin in Wasser, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Umwandlung der Carbonsäure zu dem Carbonsäurechlorid kann unter Verwendung irgendeines Reagens bonsäure zu dem Carbonsäurechlorid kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Umwandlung von Carbonsäuren zu Carbonsäurechloriden bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen Thionylchlorid oder Oxalylchlorid mit oder ohne eine katalytische Menge an Dimethylforamid, Phosphorpentachlorid oder Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrachlorid, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reduktion des Carbonsäurechlorids ergibt den Aldehyd. Diese Reduktion kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Technik für die Umwandlung von Carbonsäurechloriden direkt zu Aldehyden bekannt ist. Beispiele von solchen Reagenzien umfassen die katalytische Hydrierung mit Palladium auf Bariumsulfat (Rosenmund-Reduktion), Natriumtetrahydridoborat und Cadmiumchlorid oder Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in Diglykolether bei –78 °C, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Bildung des substituierten Benzthiazolrings kann durch die Behandlung des substituierten Anilins mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurechlorid unter sauren Bedingungen unter Entfernung des gebildeten Wassers erreicht werden. Beispiele von solchen Reagenzien und Bedingungen, die verwendet werden, um die Bildung des Rings zu katalysieren, umfassen Polyphosphorsäure bei 100 bis 150 °C, Trimethylsilylpolyphosphat oder konzentrierte Schwefelsäure in Benzol unter Rückfluß unter azeotroper Entfernung des erzeugten Wassers, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Suzuki-Verknüpfung des Chlor-substituierten Benzthiazols mit 4-Methylthiophenylboronsäure unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt das Biarylprodukt. Die Reaktion des Carbaldehyds mit einem substituierten Aryllithium oder Aryl-Grignard-Reagens ergibt den Benzilalkohol. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt die Verbindungen der Formel (I). Die Oxidation des Alkohols unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt weitere Verbindungen der Formel (I). Die Reduktion des Alkohols unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt weitere Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methyliden oder Methylen ist, Z1 eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe ist, R eine D-Gruppe oder ein Präkursor einer D-Gruppe ist, wobei D und q wie hierin definiert sind, und -J=K-L= so ausgewählt ist, daß es einen substituierten Benzthiazolring bildet, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Schema 8 gezeigt wird, hergestellt werden. Schema 8
    Figure 00490001
  • Die Wittig-Verknüpfung von 2-substituiertem 6-(4-Methylthiophenyl)benzothiazol-5-carbaldehyd unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt die substituierten Alkene. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt die Verbindungen der Formel (I). Die Reduktion der Doppelbindung unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt weitere Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I) worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methylen, Hydroxymethylen oder Carbonyl ist, Z1 substituiertes Phenyl, 2-Naphthyl oder Heteroaryl ist, R eine D-Gruppe oder ein Präkursor einer D-Gruppe ist, D wie hierin definiert ist und -J=K-L= so ausgewählt ist, daß es einen substituierten Benzoxazolring bildet, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Schema 9 gezeigt wird, hergestellt werden. Schema 9
    Figure 00500001
  • Der Schutz der Aminogruppe von 4-Amino-2-chlor-5-nitro-benzoesäure (Goldstein et al., Helv. Chim. Acta., 20: 1407 (1937)) als das N-Carbobenzyloxyderivat kann durch das Umsetzen des Amins mit Benzylchlorformiat erreicht werden. Die Reduktion der Nitrogruppe von 2-Chlor-5-nitro-4-((phenylmethoxy)carbonylamino)benzoesäure unter Verwendung der hierin beschriebenen Reagenzien und Bedingungen ergibt das Amin. Die Behandlung des Amins mit salpetriger Säure, gefolgt von der Umwandlung der Diazoniumgruppe zu einer Hydroxygruppe ergibt das Phenol. Die Umwandlung des aromatischen primären Amins zu dem Diazoniumsalz kann unter Verwendung irgendeines Reagens erreicht werden, das in der Tech nik für die Umwandlung von Anilinen zu Diazoniumsalzen, wie beispielsweise Natriumnitrit und Schwefelsäure, unter Bildung des Diazoniumsalzes bekannt ist. Die Behandlung des Diazoniumsalzes mit wässeriger, siedender, verdünnter Schwefelsäure ergibt das Phenol. Alternativ ergibt die Behandlung einer wässerigen Lösung aus dem Diazoniumsalz, enthaltend einen Überschuß an Kupfer(II)-nitrat mit Kupfer(I)-oxid, das Phenol. Die Entschützung der Carbamatschutzgruppe durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff, ergibt das Amin. Die Reduktion der Carbonsäure oder des Säurechlorids zu dem Benzilalkohol und das Oxidieren des Benzilalkohols zu dem Aldehyd oder alternativ das Reduzieren der Carbonsäure über das Carbonsäurechlorid direkt zu dem Carbaldehyd unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt den Aldehyd. Die Bildung des Benzoxazolrings unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen, gefolgt von der Suzuki-Verknüpfung des Chlor-substituierten Benzoxazols mit 4-Methylthiophenylboronsäure unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt das Biarylprodukt. Die Reaktion des Carbaldehyds mit einem substituierten Aryllithium oder Aryl-Grignard-Reagens ergibt den Benzilalkohol. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt die Verbindungen der Formel (I). Die Oxidation des Alkohols unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt weitere Verbindungen der Formel (I). Die Reduktion des Alkohols unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt weitere Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X1 4-Methylsulfonylphenyl ist, Y1 Methyliden oder Methylen ist, Z1 eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe ist, R eine D-Gruppe oder ein Präkursor einer D-Gruppe ist, wobei D und q wie hierin definiert sind, und -J=K-L= so ausgewählt ist, daß es einen substituierten Benzoxazolring bildet, können gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Schema 10 gezeigt ist, hergestellt werden. Schema 10
    Figure 00520001
  • Die Wittig-Verknüpfung des 2-substituierten 5-(4-Methylthiophenyl)benzoxazol-6-carbaldehyds unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt die substituierten Alkene. Die Oxidation der Methylthiogruppe zu der entsprechenden Methylsulfonylgruppe unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt die Verbindungen der Formel (I). Die Reduktion der Doppelbindung unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen ergibt weitere Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch eine oder mehrere Stellen nitrosiert und/oder nitrosyliert werden, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff unter Verwendung der Verfahren, die in den Beispielen hierin beschrieben sind, und unter Verwendung konventioneller Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise werden bekannte Verfahren zum Nitrosieren und Nitrosylieren von Verbindungen in US-Patent Nr. 5,380,758 und 5,703,073; WO 97/27749; WO 98/19672; und Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15 (3): 165–198 (1983) beschrieben, wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden. Die Verfahren zum Nitrosieren und/oder Nitrosylieren der Verbindungen, die in den Beispielen hierin und in diesen Referenzen beschrieben sind, können durch den Fachmann angewendet werden, um jede der hierin beschriebenen nitrosierten und/oder nitrosylierten Verbindungen der Formel (I) herzustellen. Die nitrosierten und/oder nitrosylierten Verbindungen der Formel (I) (d. h. nitrosierte und/oder nitrosylierte selektive COX-2- Inhibitoren) der Erfindung geben eine biologisch aktive Form von Stickstoffmonoxid (Stickstoff(II)-oxid) ab, übertragen diese oder setzen diese frei.
  • Stickstoffmonoxid kann in drei Formen existieren: NO- (Nitroxyl), NO· (nicht geladenes Stickstoffmonoxid) und NO+ (Nitrosonium). NO· ist eine stark reaktive kurzlebige Spezies, die möglicherweise für die Zellen toxisch ist. Dies ist kritisch, da die pharmakologische Wirksamkeit von NO von der Form abhängt, in der sie geliefert wird. Im Gegensatz zu dem Stickstoffmonoxidrest (NO·), reagiert Nitrosonium (NO+) nicht mit der O2- oder O2 --Spezies, und die Funktionalitäten, die NO+ und NO- übertragen und/oder freisetzen können, sind ebenso gegen Zersetzung in Gegenwart von vielen Redoxmetallen resistent. Folglich ist die Verabreichung von geladenen NO-Äquivalenten (positiv und/oder negativ) ein wirksamereres Mittel zur Abgabe eines biologisch aktiven NO an den gewünschten Wirkungsort.
  • Die Verbindungen, die für die Verwendung in der Erfindung in Betracht gezogen werden (z. B. selektive COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sein können) werden gegebenenfalls in Kombination mit Stickstoffmonoxid und Verbindungen verwendet, die Stickstoffmonoxid freisetzen oder anderweitig direkt oder indirekt eine biologisch aktive Form von Stickstoffmonoxid an eine Stelle ihrer beabsichtigten Wirkung, wie auf einer Zellmembran in vivo, abgeben oder übertragen.
  • Der Ausdruck „Stickstoffmonoxid" umfaßt ungeladene Stickstoffmonoxid- (NO·) und geladene Stickstoffmonoxidspezies, bevorzugt geladene Stickstoffmonoxidspezies, wie das Nitrosoniumion (NO+) und das Nitroxylion (NO-). Die reaktive Form von Stickstoffmonoxid kann durch gasförmiges Stickstoffmonoxid bereitgestellt werden. Die Stickstoffmonoxid-freisetzenden, -abgebenden oder -übertragenden Verbindungen haben die Struktur F-NO, wobei F eine Stickstoffmonoxid-freisetzende, -abgebende oder -übertragende Einheit ist, und umfassen jede und alle dieser Verbindungen, die Stickstoffmonoxid an ihren beabsichtigten Wirkungsorten in einer Form, die für ihren beabsichtigten Zweck wirksam ist, bereitstellen. Der Ausdruck „NO-Addukte" umfaßt jede Stickstoffmonoxid-freisetzende, -abgebende oder -übertragende Verbindung, einschließlich beispielsweise S-Nitrosothiole, Nitrite, Nitrate, S-Nitrothiole, Sydnonimine, 2-Hydroxy-2-nitrosohydrazine (NONOate), (E)-Alkyl-2-((E)-hydroxyimino)-5-nitro-3-hexenamid (FK-409), (E)-Alkyl-2-((E)-hydroxyimino)-5-nitro-3-hexenamine, N-((2Z,3E)-4-Ethyl-2-(hydroxyimino)-6-methyl-5-nitro-3-heptenyl)- 3-pyridincarboxamid (FR 146801), Nitrosoamine, Furoxane sowie Substrate für die endogenen Enzyme, die Stickstoffmonoxid synthetisieren. NONOate umfassen (Z)-1-(N-Methyl-N-(6-(N-methyl-ammoniohexyl)amino))-diazen-1-ium-1,2-diolat („MAHMA/NO"), (Z)-1-(N-(3-Ammoniopropyl)-N-(n-propyl)amino)diazen-1-ium-1,2-diolat („PAPA/NO"), (Z)-1-(N-(3-Aminopropyl)-N-(4-(3-aminopropylammonio)-butyl)-amino)diazen-1-ium-1,2-diolat (Spermin-NONOat oder „SPER/NO") und Natrium-(Z)-1-(N,N-diethylamino)diazenium-1,2-diolat (Diethylamin-NONOat oder „DEA/NO") und Derivate davon, sind aber nicht darauf beschränkt. NONOate werden ebenso in US-Patent Nr. 6,232,336, 5,910,316 und 5,650,447 beschrieben, wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden. Die „NO-Addukte" können mono-nitrosyliert, poly-nitrosyliert, mono-nitrosiert und/oder poly-nitrosiert an einer Vielzahl von natürlich anfälligen oder künstlich bereitgestellten Bindungsstellen für biologisch aktive Formen von Stickstoffmonoxid sein.
  • Eine Gruppe von NO-Addukten sind die S-Nitrosothiole, die Verbindungen sind, die mindestens eine -S-NO-Gruppe umfassen. Diese Verbindungen umfassen S-Nitroso-polypeptide (der Ausdruck „Polypeptid" umfaßt Proteine und Polyaminosäuren, die keine ermittelte biologische Funktion besitzen, und Derivate davon); S-nitrosylierte Aminosäuren (einschließlich natürliche und synthetische Aminosäuren und ihre Stereoisomere und racemische Gemische und Derivate davon); S-nitrosylierte Zucker; S-nitrosylierte, modifizierte und nichtmodifizierte Oligonucleotide (bevorzugt von mindestens 5, und stärker bevorzugt 5–200 Nucleotide); gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische oder aromatische, substituierte oder unsubstituierte S-nitrosylierte Kohlenwasserstoffe; und S-Nitrosoheterocyclische Verbindungen. S-Nitrosothiole und Verfahren zu deren Herstellung werden in den US-Patenten Nr. 5,380,758 und 5,703,073; WO 97/27749; WO 98/19672; und Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15 (3): 165–198 (1983) beschrieben, deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung sind S-Nitrosoaminosäuren, wo die Nitrosogruppe mit einer Schwefelgruppe einer Schwefel-enthaltenden Aminosäure oder einem Derivat davon verbunden ist. Diese Verbindungen umfassen beispielsweise S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitroso-captopril, S-Nitroso-N-acetylpenicillamin, S-Nitroso-homocystein, S-Nitroso-cystein, S-Nitrosoglutathion, S-Nitroso-cysteinyl-glycin und dergleichen.
  • Geeignete S-nitrosylierte Proteine umfassen Thiol-enthaltende Proteine (wo die NO-Gruppe an eine oder mehrere Schwefelgruppen an einer Aminosäure oder einem Aminosäurederivat davon angelagert ist) aus verschiedenen funktionellen Klassen, einschließlich Enzyme, wie Gewebe-Plasminogenaktivator (TPA) und Cathepsin B; Transportproteine, wie Lipoproteine; Hämoproteine, wie Hämoglobin und Serumalbumin; und biologische Schutzproteine, wie Immunoglobuline, Antikörper und Zytokine. Diese nitrosylierten Proteine werden in WO 93/09806 beschrieben, wobei deren Offenbarung hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird. Beispiele umfassen polynitrosyliertes Albumin, wo ein oder mehrere Thiol- oder andere nucleophile Zentren in dem Protein modifiziert werden.
  • Andere Beispiele von geeigneten S-Nitrosothiolen umfassen:
    • (i) HS(C(Re)(Rf))mSNO;
    • (ii) ONS(C(Re)(Rf))mRe und
    • (iii) H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H,
    worin m eine ganze Zahl von 2 bis 20 ist; Re und Rf unabhängig voneinander ein Wasserstoff, ein Alkyl, ein Cycloalkoxy, ein Halogen, ein Hydroxy, ein Hydroxyalkyl, ein Alkoxyalkyl, ein arylheterocyclischer Ring, ein Cycloalkylalkyl, ein heterocyclisches Alkyl, ein Alkoxy, ein Halogenalkoxy, ein Amino, ein Alkylamino, ein Dialkylamino, ein Arylamino, ein Diarylamino, ein Alkylarylamino, ein Alkoxyhalogenalkyl, ein Halogenalkoxy, eine Sulfonsäure, ein Sulfonsäureester, eine Alkylsulfonsäure, eine Arylsulfonsäure, ein Arylalkoxy, ein Alkylthio, ein Arylthio, ein Cyano, ein Aminoalkyl, ein Aminoaryl, ein Alkoxy, ein Aryl, ein Arylalkyl, ein Carboxamido, ein Alkylcarboxamido, ein Arylcarboxamido, ein Amidyl, ein Carboxyl, ein Carbamoyl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, ein Alkylcarbonyl, ein Arylcarbonyl, ein Ester, ein Carbonsäureester, ein Alkylcarbonsäureester, ein Arylcarbonsäureester, ein Halogenalkoxy, ein Sulfonamido, ein Alkylsulfonamido, ein Arylsulfonamido, ein Alkylsulfonyl, ein Alkylsulfonyloxy, ein Arylsulfonyl, ein Arylsulfonyloxy, ein Carbamoyl, ein Harnstoff, ein Nitro, -T-Q- oder (C(Re)(Rf))k-T-Q sind, oder Re und Rf zusammengenommen ein Oxo, ein Methanthial, ein heterocyclischer Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe sind; Q -NO oder -NO2 ist; und T unabhängig eine kovalente Bindung, ein Carbonyl, ein Sauerstoff, -S(O)o- oder -N(Ra)Ri- ist, worin o eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Ra ein freies Elektronenpaar, ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist; Ri ein Wasserstoff, ein Alkyl, ein Aryl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, ein Alkylcarbonsäureester, ein Arylcarbonsäureester, ein Alkylcarboxamido, ein Arylcarboxami do, ein Alkylsulfinyl, ein Alkylsulfonyl, ein Alkylsulfonyloxy, ein Arylsulfinyl, ein Arylsulfonyloxy, ein Arylsulfonyl, ein Sulfonamido, ein Carboxamido, ein Carbonsäureester, ein Aminoalkyl, ein Aminoaryl, -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf) oder -(N2O2-)-· M+ ist, worin M+ ein organisches oder anorganisches Kation ist; mit der Maßgabe, daß, wenn Ri -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf) oder -(N2O2-)-· M+ ist; dann „-T-Q" ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Arylgruppe sein kann.
  • In Fällen, wo Re und Rf ein heterocyclischer Ring sind oder zusammengenommen Re und Rf ein heterocyclischer Ring sind, kann dann Ri ein Substituent an jedem disubstituierten Stickstoff sein, der in dem Rest enthalten ist, wobei Ri wie hierin definiert ist.
  • Nitrosothiole können durch verschiedene Syntheseverfahren hergestellt werden. Im allgemeinen wird der Thiolpräkursor zuerst hergestellt, dann zu dem S-Nitrosothiolderivat durch Nitrosierung der Thiolgruppe mit NaNO2 unter sauren Bedingungen umgewandelt (pH beträgt etwa 2,5), was das S-Nitrosoderivat ergibt. Die Säuren, die für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen wässerige Schwefel-, Essig- und Salzsäure. Der Thiolpräkursor kann ebenso durch die Umsetzung mit einem organischen Nitrit, wie tert-Butylnitrit, oder einem Nitrosoniumsalz, wie Nitrosoniumtetrafluorborat, in einem inerten Lösungsmittel nitrosyliert werden.
  • Eine andere Gruppe von NO-Addukten für die Verwendung in der Erfindung, wo das NO-Addukt eine Verbindung ist, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, umfaßt Verbindungen, die mindestens eine ON-O-, ON-N- oder ON-C-Gruppe umfassen. Die Verbindungen, die mindestens eine ON-O-, ON-N- oder ON-C-Gruppe umfassen, sind bevorzugt ON-O-, ON-N- oder ON-C-Polypeptide (der Ausdruck „Polypeptid" umfaßt Proteine und Polyaminosäuren, die keine ermittelte biologische Funktion besitzen, und Derivate davon); ON-O-, ON-N- oder ON-C-Aminosäuren (einschließlich natürliche und synthetische Aminosäuren und ihre Stereoisomere und racemischen Gemische); ON-O-, ON-N- oder ON-C-Zucker; modifizierte oder nicht modifizierte ON-O-, ON-N- oder ON-C-Oligonucleotide (umfassend mindestens 5 Nucleotide, bevorzugt 5–200 Nucleotide); gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische oder aromatische, substituierte oder unsubstituierte ON-O-, ON-N- oder ON-C-Kohlenwasserstoffe; und heterocyclische ON-O-, ON-N- oder ON-C-Verbindungen.
  • Eine andere Gruppe von NO-Addukten für die Verwendung in der Erfindung umfassen Nitrate, die Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen oder freisetzen, wie Verbindungen, die mindestens eine O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Gruppe umfassen. Bevorzugt unter diesen Verbindungen sind O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Polypeptide (der Ausdruck „Polypeptid" umfaßt Proteine und ebenso Polyaminosäuren, die keine ermittelte biologische Funktion besitzen, und Derivate davon); O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Aminosäuren (einschließlich natürliche und synthetische Aminosäuren und ihre Stereoisomere und racemischen Gemische); O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Zucker; modifizierte und nicht modifizierte O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Oligonucleotide (umfassend mindestens 5 Nucleotide, bevorzugt 5–200 Nucleotide); gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische oder aromatische, substituierte oder unsubstituierte O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Kohlenwasserstoffe; und heterocyclische O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Verbindungen. Bevorzugte Beispiele von Verbindungen, die mindestens eine O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Gruppe umfassen, umfassen Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Clonitrat, Erythrityltetranitrat, Mannitolhexanitrat, Nitroglycerin, Pentaerythritoltetranitrat, Pentrinitrol, Propatylnitrat und organische Nitrate mit einer Sulfhydrylenthaltenden Aminosäure, wie beispielsweise SPM 3672, SPM 5185, SPM 5186, und die, die in US-Patenten Nr. 5,284,872, 5,428,061, 5,661,129, 5,807,847 und 5,883,122 und in der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/311,175 und in WO 97/46521 und WO 00/54756 beschrieben sind, wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • Eine andere Gruppe von NO-Addukten sind N-Oxo-N-nitrosoamine, die Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen oder freisetzen, und werden durch die Formel dargestellt: R1-N(O-M+)-NO, worin R1 ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoff, oder eine heterocyclische Gruppe ist, und worin M+ ein organisches oder anorganisches Kation, wie beispielsweise ein Alkyl-substituiertes Ammoniumkation oder ein Metallkation der Gruppe I ist.
  • Die Erfindung richtet sich ebenso auf Verbindungen, die endogenes NO stimulieren oder Niveaus an endogenem Endothelium derived Relaxing Faktor (EDRF) in vivo erhöhen oder Substrate für die Stickstoffmonoxidsynthase sind. Diese Verbindungen umfassen beispielsweise L-Arginin, L-Homoarginin und N-Hydroxy-L-arginin, einschließlich ihren nitrosierten und nitrosylierten Analoga (z. B. nitrosiertes L-Arginin, nitrosyliertes L-Arginin, nitrosiertes N-Hydroxy-L-arginin, nitrosyliertes N-Hydroxy-L-arginin, nitrosiertes L-Homoarginin und nitrosyliertes L-Homoarginin), Präkursor von L-Arginin und/oder physiologisch akzeptable Salze davon, einschließlich beispielsweise Citrullin, Ornithin, Glutamin, Lysin, Polypeptide, umfassend mindestens eine von diesen Aminosäuren, Inhibitoren der Enzymarginase (z. B. N-Hydroxy-L-arginin und 2(S)-Amino-6-boronohexansäure) und die Substrate für die Stickstoffmonoxidsynthase, Zytokine, Adenosin, Bradykinin, Calreticulin, Bisacodyl und Phenolphthalein. EDRF ist ein vaskulärer Relaxing Factor, der durch das Endothel abgesondert wird, und ist als Stickstoffmonoxid (NO) oder ein nah verwandtes Derivat davon identifiziert worden (Palmer et al., Nature, 327: 524–526 (1987); Ignarro et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 9265–9269 (1987)).
  • Die Erfindung basiert ebenso auf der Entdeckung, daß die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung zusammen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen für Co-Therapien, teilweise oder vollständig, anstelle von anderen konventionellen entzündungshemmenden Verbindungen verwendet werden können, wie beispielsweise zusammen mit Steroiden, NSAIDs, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (5-LO-Inhibitoren), Leukotrien B4-Rezeptorantagonisten (LTB4-Rezeptorantagonisten), Leukotrien A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren), 5-HT-Agonisten, HMG-CoA-Inhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht-beruhigende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostaninhibitoren und Gemische davon.
  • Leukotrien-A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren) beziehen sich auf Verbindungen, die selektiv die Leukotrien-A4-Hydrolase mit einem IC50 von weniger als etwa 10 μM, und bevorzugt mit einem IC50 von weniger als etwa 1 μM inhibieren. Geeignete LTA4-Hydrolaseinhibitoren umfassen RP-64966, (S,S)-3-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)-2-hydroxybuttersäurebenzylester, N-(2-(R)-(Cyclohexylmethyl)-3-(hydroxycarbamoyl)pro pionyl)-L-alanin, 7-(4-(4-Ureidobenzyl)phenyl)heptansäure und 3-(3-(1E,3E-Tetradecadienyl)-2-oxiranyl)benzoesäurelithiumsalz und Gemische davon, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Geeignete LTB4-Rezeptorantagonisten umfassen Ebselen, Linazolast, Ontazolast; WAY 121006; Bay-x-1005; BI-RM-270; CGS-25019C; ETH-615; MAFP; TMK-688; T-0757; LY 213024, LY 210073, LY 223982, LY 233469, LY 255283, LY 264086, LY 292728 und LY 293111; ONO-LB457, ONO-4057 und ONLB-448, 5-2474, Calcitrol; PF 10042; Pfizer 105696; RP 66153; SC-53228, SC-41930, SC-50605, SC-51146 und SC-53228; SB-201146 und SB-209247; SKF-104493; SM 15178; TMK-688; BPC 15 und Gemische davon, sind aber nicht darauf beschränkt. Die bevorzugten LTB4-Rezeptorantagonisten sind Calcitrol, Ebselen, Bay-x-1005, CGS-25019C, ETH-615, LY-293111, ONO-4057 und TMK-688 und Gemische davon.
  • Geeignete 5-LO-Inhibitoren umfassen A-76745, 78773 und ABT761; Bay-x-1005; CMI-392; E-3040; EF-40; F-1322; ML-3000; PF-5901; R-840; Rilopirox, Flobufen, Linasolast, Lonapolene, Masoprocol, Ontasolast, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast und Gemische davon, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete 5-LO-Inhibitoren werden ebenso ausführlicher in WO 97/29776 beschrieben, wobei deren Offenbarung hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird.
  • Geeignete 5-HT-Agonisten umfassen Rizatriptan, Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitroptan, Eleptriptan, Almotriptan, Ergotalkaloide, ALX 1323, Merck L 741604, SB 220453 und LAS 31416, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete 5-HT-Agonisten werden ausführlicher in WO 00/25779 und in WO 00/48583 beschrieben. 5-HT-Agonisten beziehen sich auf eine Verbindung, die ein Agonist für jeden 5-HT-Rezeptor ist, einschließlich 5-HT1-Agonisten, 5-HT1B-Agonisten und 5-HT1D-Agonisten und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Geeignete Steroide umfassen Budesonid, Dexamethason, Corticosteron, Prednisolon und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Steroide werden ausführlicher in der Literatur, wie in dem Merck Index auf CD-ROM, zwölfte Auflage, Version 12: 1,1996, beschrieben.
  • Geeignete HMG-CoA-Inhibitoren umfassen Reduktase- and Synthaseinhibitoren, wie beispielsweise Squalensynthetase-Inhibitoren, Benzodiazepin-Squalensynthase-Inhibitoren, Squalenepoxidase-Inhibitoren, Acyl-coenzym A, Gallensäure-Maskierungsmittel, Cholesterinabsorptions-Inhibitoren und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete HMG-CoA-Inhibitoren umfassen Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin und dergleichen, und werden ausführlich in US-Patent Nr. 6,245,797 und WO 99/20110 beschrieben, wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • Geeignete NSAIDs umfassen Acetaminophen, Aspirin, Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete NSAIDs werden ausführlicher in der Literatur beschrieben, wie in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. Auflage), McGraw-Hill, 1995, S. 617–657; dem Merck Index auf CD-ROM, zwölfte Auflage, Version 12: 1, 1996; und in US-Patenten Nr. 6,057,347 und 6,297,260, übertragen auf NitroMed Inc., wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • Geeignete H2-Rezeptorantagonisten umfassen Cimetidin, Roxatidin, Rantidin und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete H2-Rezeptorantagonisten werden ausführlicher in der Literatur beschrieben, wie in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. Auflage), McGraw-Hill, 1995, S. 901–915; dem Merck Index auf CD-ROM, zwölfte Auflage, Version 12: 1, 1996; und in WO 00/28988, übertragen auf NitroMed Inc., wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • Geeignete Antineoplastika umfassen 5-FU-Fibrinogen, Acanthifolsäure, Aminothiadiazol, Altretamin, Anaxiron, Aclarubicin und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Antineoplastika werden ebenso in US-Patent Nr. 6,025,353 und WO 00/38730 beschrieben, wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • Geeignete Antithrombozytenmittel umfassen Aspirin, Ticlopidin, Dipyridamol, Clopidogrel, Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten und dergleichen, sind aber nicht beschränkt. Ge eignete Antineoplastika werden ebenso in WO 99/45913 beschrieben, wobei deren Offenbarung hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird.
  • Geeignete Antithrombozytenmittel umfassen Aspirin, Ticlopidin, Dipyridamol, Clopidogrel, Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Antithrombozytenmittel werden ebenso in WO 99/45913 beschrieben, wobei deren Offenbarung hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird.
  • Geeignete Thrombininhibitoren umfassen N'-((1-(Aminoiminomethyl)-4-piperidinyl)-methyl)-N-(3,3-diphenylpropinyl)-L-prolinamid), 3-(2-Phenylethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylen-carboxamidomethylpyridinyl)-2-pyrazinon, 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylencarboxamidomethylpyridinyl)-2-pyridinon und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Thrombininhibitoren werden ebenso in WO 00/18352 beschrieben, wobei deren Offenbarung hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird.
  • Geeignete Thromboxaninhibitoren umfassen Thromboxansynthaseinhibitoren, Thromboxanrezeptorantagonisten und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Thromboxaninhibitoren werden ebenso in WO 01/87343 beschrieben, wobei deren Offenbarung hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird.
  • Geeignete Entstauungsmittel umfassen Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin, Levo-desoxyephedrin und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Geeignete Hustenmittel umfassen Codeine, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan, Dextramethorphan und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Geeignete Protonenpumpeninhibitoren umfassen Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Protonenpumpeninhibitoren werden ausführlicher in der Literatur beschrieben, wie in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. Auflage), McGraw-Hill, 1995, S. 901–915; dem Merck Index auf CD-ROM, zwölfte Auflage, Version 12: 1,1996; und in WO 00/50037, übertragen auf NitroMed Inc., wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung können ebenso in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika verwendet werden, einschließlich Narkoanalgetika, Mu-Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotische (d. h. nicht-abhängige) Analgetika, Monoaminaufnahme-Inhibitoren, Adenosinregulatoren, Cannabinoidderivate, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, Substanz-P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, Natriumkanalblocker, N-Methyl-D-aspartat-Rezeptorantagonisten und Gemische davon, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Kombinationstherapien wären mit Morphin, Meperidin, Codein, Pentazocin, Buprenorphin, Butorphanol, Dezocin, Meptazinol, Hydrocodon, Oxycodon, Methadon, Tramadol ((+)-Enantiomer), DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, Acetominophen (Paracetamol), Propoxyphen, Nalbuphin, E-4018, Filenadol, Mirtentanil, Amitriptylin, DuP631, Tramadol ((–)-Enantiomer), GP-531, Acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP 3269, 4030W92, Tramadol-Racemat, Dynorphin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL21294, ICI204448, CT-3, CP-99,994, CP-99,994 und Gemischen davon möglich.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung können ebenso in Kombination mit induzierbaren Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren (iNOS-Inhibitoren) verwendet werden. Geeignete iNOS-Inhibitoren werden in US-Patent Nr. 5,132,453 und 5,273,875 und in WO 97/38977 und WO 99/18960 beschrieben, wobei deren Offenbarungen hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • Die Erfindung basiert ebenso auf der Entdeckung, daß die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der hierin beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen wirksam ist für das Behandeln von Entzündung, Schmerz (sowohl chronisch als auch akut) und Fieber, wie beispielsweise ein Analgetikum bei der Behandlung von Schmerz, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Kopfschmerzen, Migräne, postoperativer Schmerz, Zahnschmerz, Muskelschmerz und Schmerz, der aus Krebs resultiert; als ein Antipyretikum für die Behandlung von Fieber, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, rheumatisches Fieber, Symptome, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, Erkältung, Kreuz- und Halsschmerz, Dysmenorrhö, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen, Überanstrengun gen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis; Arthritis, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Rheumatoidarthritis, degenerative Gelenkerkrankung (Osteoarthritis), Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, systemischer Lupus erythematodes und Jugendarthritis. Beispielsweise kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor der Erfindung verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem nitrosierten und/oder nitrosylierten selektiven COX-2-Inhibitor verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens eine Verbindung verabreicht werden, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Niveaus an endogenem EDRF oder Stickstoffmonoxid erhöht, oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist. In noch einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens einem therapeutischen Wirkstoff verabreicht werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen (NSAID), 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (5-LO-Inhibitoren), Leukotrien B4-Rezeptorantagonisten (LTB4-Rezeptorantagonisten), Leukotrien A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren), 5-HT-Agonisten, 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), H2-Antagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht-beruhigende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostaninhibitoren, und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Niveaus an endogenem EDRF oder Stickstoffmonoxid erhöht, oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist. Die Verbindungen können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung stellt Verfahren zum Verringern und/oder Verhindern von Magen-Darm-Leiden und Verbessern der Magen-Darm-Eigenschaften des selektiven COX-2-Inhibitors durch Verabreichen an den Patienten, der derartiges bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge der hierin beschriebenen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen bereit. Diese Magen-Darm-Leiden beziehen sich auf Krankheiten oder Störun gen des oberen Verdauungstraktes (z. B. Speiseröhre, der Magen, der Zwölffingerdarm, Leerdarm), einschließlich beispielsweise entzündliche Darmerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Gastritis, Reizdarmsyndrom, Colitis ulcerosa, peptisches Ulkus, Streßulkus, Magenübersäuerung, Verdauungsstörung, Gastroparese, Zollinger-Ellison-Syndrom, gastroösophageale Reflux-Erkrankung, bakterielle Infektionen (einschließlich beispielsweise eine mit Helicobacter Pylori verbundene Krankheit), Syndrom des kurzen Darms (Anastomose), hypersektretorische Zustände, verbunden mit systemischer Mastozytose oder Basophilenleukämie, und Hyperhistaminämie, und blutendes peptisches Ulkus, das beispielsweise aus Neurochirurgie, Kopfverletzung, schwerem Körpertrauma oder Verbrennungen resultiert. Beispielsweise kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem nitrosierten und/oder nitrosylierten selektiven COX-2-Inhibitor der Erfindung verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens eine Verbindung verabreicht werden, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Niveaus an endogenem EDRF oder Stickstoffmonoxid erhöht, oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist. In noch einer anderen Ausführungsform kann dem Patient eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens ein therapeutischer Wirkstoff, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen (NSAID), 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (5-LO-Inhibitoren), Leukotrien B4-Rezeptorantagonisten (LTB4-Rezeptorantagonisten), Leukotrien A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren), 5-HT-Agonisten, 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), H2-Antagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht-beruhigende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostaninhibitoren, und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung verabreicht werden, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Niveaus an endogenem EDRF oder Stickstoffmonoxid erhöht, oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist. Die Verbindungen können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Noch eine andere Ausführungsform der Erfindung stellt Verfahren zur Erleichterung der Wundheilung (wie beispielsweise Geschwürheilung) durch das Verabreichen an den Patienten, der derartiges bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge der hierin beschriebenen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen, bereit. Wunde bezieht sich auf und umfaßt jede Läsion, die durch den Verlust von Gewebe gekennzeichnet ist, und umfaßt Geschwüre, Schnitte, Verbrennungen und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt. Geschwüre beziehen sich auf Läsionen des oberen Verdauungstraktes, die durch den Verlust von Gewebe gekennzeichnet sind, und umfassen Magengeschwüre, Zwölffingerdarmgeschwüre, Gastritis und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispielsweise kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem nitrosierten und/oder nitrosylierten selektiven COX-2-Inhibitor der Erfindung verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens ein Stickstoffmonoxiddonator verabreicht werden. In noch einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens ein therapeutischer Wirkstoff und gegebenenfalls mindestens ein Stickstoffmonoxiddonator verabreicht werden. Die Verbindungen können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung stellt Verfahren zur Verringerung oder Umkehrung von Nieren- und anderen Toxizitäten (wie beispielsweise Nierentoxizität) durch Verabreichen an einen Patienten, der derartiges bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge der hierin beschriebenen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen bereit. Beispielsweise kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem nitrosierten und/oder nitrosylierten selektiven COX-2-Inhibitor der Erfindung verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens ein Stickstoffmonoxiddonator verabreicht werden. In noch einer anderen Ausführungsform kann dem Patient eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens ein therapeutischer Wirkstoff und gegebenenfalls mindestens ein Stick stoffmonoxiddonator verabreicht werden. Die Verbindungen können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung stellt Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen von Störungen bereit, die aus erhöhten Niveaus an COX-2 resultieren, durch Verabreichen an einen Patienten, der derartiges bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge der hierin beschriebenen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen. Beispielsweise kann dem Patient eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, der Erfindung verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann dem Patient eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens eine Verbindung verabreicht werden, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder Niveaus an endogenem EDRF oder Stickstoffmonoxid erhöht, oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist. In noch einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens ein therapeutischer Wirkstoff, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen (NSAID), 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (5-LO-Inhibitoren), Leukotrien B4-Rezeptorantagonisten (LTB4-Rezeptorantagonisten), Leukotrien A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren), 5-HT-Agonisten, 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), H2-Antagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht-beruhigende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostaninhibitoren, und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung verabreicht werden, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Niveaus an endogenem EDRF oder Stickstoffmonoxid erhöht, oder ein Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase ist. Die Verbindungen können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Störungen, die aus erhöhten Niveaus von COX-2 resultieren (z. B. COX-2-vermittelte Störungen), umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, beispielsweise Angiogenese, Arthritis, Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfe, Frühgeburt, Tendinitis, Bursitis; hautverwandte Zustände, wie beispielsweise Schuppenflechte, Ekzem, Oberflächenwunden, Verbrennungen und Dermatitis; postoperative Entzündung, einschließlich aus Augenchirurgie, wie beispielsweise Kataraktchirurgie und Refraktionschirurgie und dergleichen; Behandlung von Neoplasie, wie beispielsweise Gehirnkrebs, Knochenkrebs, von Epithelzellen stammende Neoplasie (epitheliales Karzinom), wie beispielsweise Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Magen-Darm-Krebs, wie beispielsweise Lippenkrebs, Mundkrebs, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs und Magenkrebs, Dickdarmkarzinom, Leberkrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs, wie Plattenzellen- und Basalzellenkarzinome, Prostatakrebs, Grawitz-Tumor, und andere bekannte Krebsarten, die die Epithelzellen im ganzen Körper beeinflussen, gutartige und krebsartige Tumore, Geschwülste, Stielgeschwülste, adenomartige Stielgeschwülste, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, familiäre adenomartige Stielgeschwülste, Fibrose, die aus der Strahlentherapie resultiert, und dergleichen; Behandlung von Entzündungsvorgängen bei Krankheiten, wie beispielsweise Gefäßkrankheiten, Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Schilddrüsenentzündung, aplastische Anämie, Hodgkin-Krankheit, Sklerödem, rheumatisches Fieber, Diabetes Typ I, neuromuskuläre Synapsenkrankheit, einschließlich Myasthenia gravis, Erkrankung der weißen Substanz, einschließlich multiple Sklerose, Sarkoidose, nephrotisches Syndrom, Behcet-Syndrom, akute multiple Muskelentzündung, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität, Anschwellen, das nach Verletzungen auftritt, Myokardischämie und dergleichen; Behandlung von Augenkrankheiten und -störungen, wie beispielsweise Netzhautentzündung, Retinopathien, Uveitis, Augenlichtscheu, akute Verletzung des Augengewebes, Glaukom, Entzündung des Auges und Erhöhung des Augeninnendrucks und dergleichen; Behandlung von Lungenentzündung, wie beispielsweise die, die mit Virusinfektionen und Mukoviszidose verbunden ist, und dergleichen; Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Rindendemenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Gefäßdemenz, Multiinfarkt-Demenz, vorsenile Demenz, Alkoholdemenz, senile Demenz und Schädigung des Zentralnervensystems, resultierend aus Schlaganfall, Blutleere und Trauma, und dergleichen; Behandlung von Heuschnupfen, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom, Atherosklerose; Behandlung von Entzündungen und/oder mikrobiellen Infektionen, einschließlich beispielsweise Entzündungen und/oder Infektionen der Augen, Ohren, Nase, Rachen und/oder Haut; Behandlung und/oder Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie beispielsweise Koronarerkrankung, Aneurysma, Arteriosklerose, Atherosklerose, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Herztransplantat-Atherosklerose, Myokardinfarkt, Hypertension, Blutleere, Embolie, Schlaganfall, Thrombose, Venenthrombose, Thromboembolie, thrombotischer Verschluß und Wiederverschluß, Restenose, Angina, instabile Angina, Schock, Herzfehler, Koronarplaque-Entzündung, Bakterien-induzierte Entzündung, wie beispielsweise Chlamydia-induzierte Entzündung, Viren-induzierte Entzündung, Entzündung, die mit chirurgischen Verfahren verbunden ist, wie beispielsweise Gefäßtransplantat, Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Revaskularisationsverfahren, wie beispielsweise Angioplastie, Stentersatz, Endarteriektomie, Gefäßverfahren, einschließlich Arterien, Venen, Kapillaren und dergleichen; Behandlung und/oder Vorbeugung von Harn- und/oder Urologiestörungen, wie beispielsweise Inkontinenz und dergleichen; Behandlung und/oder Vorbeugung von Endotheldysfunktionen, wie beispielsweise Krankheiten, die diese Dysfunktionen begleiten, Endothelschäden aus Hypercholesterinämie, Endothelschäden aus Hypoxie, Endothelschäden aus mechanischen und chemischen Schadstoffen, speziell während und nach der Arzneimittelaufnahme, und mechanisches Wiederöffnen von verengten Gefäßen, beispielsweise nach perkutaner transluminaler Angioplastik (PTA) und perkutaner transluminaler Koronarangioplastik (PTCA), Endothelschäden in der Postinfarktphase, Endothelium-vermittelter Wiederverschluß nach Bypass-Chirurgie, Blutzufuhrstörungen in peripheren Arterien sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und dergleichen; Störungen, behandelt durch die Konservierung von Organen und Geweben, wie beispielsweise für Organtransplantate und dergleichen; Störungen, behandelt durch die Inhibierung und/oder Vorbeugung der Aktivierung, Adhäsion und Infiltration von Neutrophilen an der Entzündungsstelle; und Störungen, behandelt durch die Inhibierung und/oder Vorbeugung von Blutplättchenaggregation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können ebenso als eine präanästhetische Medikation bei Notoperationen verwendet werden, um die Gefahr der Einatmung von sauren Mageninhalten zu verringern.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung stellt Verfahren zur Verbesserung des Herz-Gefäß-Profils von selektiven COX-2-Inhibitoren durch Verabreichen an einen Patienten, der derartiges bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge der hierin beschriebenen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen bereit. Beispielsweise kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem nitrosierten und/oder nitrosylierten selektiven COX-2-Inhibitor der Erfindung verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und mindestens ein Stick stoffmonoxiddonator verabreicht werden. In noch einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor, der gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, mindestens einer von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym-A-Inhibitoren (HMG-CoA-Inhibitoren), Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, und gegebenenfalls mindestens ein Stickstoffmonoxiddonator verabreicht werden. Die Verbindungen können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Wenn sie in vivo verabreicht werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und in den hierin beschriebenen Dosierungen verabreicht werden. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen als ein Gemisch aus mindestens einem selektiven COX-2-Inhibitor und/oder mindestens einem nitrosierten und/oder nitrosylierten selektiven COX-2-Inhibitor und/oder mindestens einem Stickstoffmonoxiddonator und/oder therapeutischen Wirkstoff verabreicht werden, können sie ebenso in Kombination mit einer oder mehreren zusätzlichen Verbindungen verwendet werden, die dafür bekannt sind, daß sie gegen den spezifischen Krankheitszustand, auf den die Behandlung abzielt, wirksam sind. Die Stickstoffmonoxiddonatoren, therapeutische Wirkstoffe und/oder andere zusätzliche Verbindungen können gleichzeitig mit der, anschließend an die oder vor der Verabreichung des selektiven COX-2-Inhibitors und/oder nitrosierten und/oder nitrosylierten selektiven COX-2-Inhibitors verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können durch jedes verfügbare und wirksame Abgabesystem verabreicht werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, oral, bukal, parenteral, durch Inhalationsspray, durch topische Applikation, durch Injektion, transdermal oder rektal (z. B. durch die Verwendung von Zäpfchen) in Dosierungseinheitsformulierungen, enthaltend konventionelle nicht toxische pharmazeutisch akzeptable Träger, Hilfsmittel und Vehikel, wenn gewünscht. Parenteral umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken.
  • Die transdermale Verbindungsverabreichung, die dem Fachmann bekannt ist, umfaßt die Abgabe von pharmazeutischen Verbindungen über perkutane Einführung der Verbindung in den Körperkreislauf des Patienten. Die topische Verabreichung kann ebenso die Verwendung von transdermaler Verabreichung, wie transdermale Pflaster oder Iontophoresevorrichtungen, umfassen. Andere Komponenten können in die transdermalen Pflaster ebenso eingeführt werden. Beispielsweise können die Zusammensetzungen und/oder transdermalen Pflaster mit einem oder mehreren Konservierungsmitteln oder Bakteriostatika formuliert werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorcresol, Benzalkoniumchlorid und dergleichen. Dosierungsformen für die topische Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen können Cremes, Sprays, Lotionen, Gele, Salben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen und dergleichen umfassen. Bei diesen Dosierungsformen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, um weiße, glatte, homogene, opake Cremes oder Lotionen zu bilden, mit beispielsweise 1 % oder 2 % (Gewicht/Gewicht) Benzylalkohol als Konservierungsmittel, Emulgierwachs, Glycerin, Isopropylpalmitat, Milchsäure, gereinigtem Wasser und Sorbitollösung gemischt werden. Außerdem können die Zusammensetzungen Polyethylenglykol 400 enthalten. Sie können zur Bildung von Salben mit beispielsweise 2 % (Gewicht/Gewicht) Benzylalkohol als Konservierungsmittel, weißes Petrolatum, Emulgierwachs und Tenox II (butyliertes Hydroxyanisol, Propylgallat, Zitronensäure, Propylenglykol) gemischt werden. Gewebepads oder Rollen aus Verbandmaterial, beispielsweise Gaze, können mit den Zusammensetzungen in Lösung, Lotion, Creme, Salbe imprägniert werden, oder eine andere Form kann ebenso für die topische Auftragung verwendet werden. Die Zusammensetzungen können ebenso topisch unter Verwendung eines transdermalen Systems aufgetragen werden, wie einem aus einem Acrylbasierenden Polymerhaftmittel mit einem harzartigen Vernetzungsmittel, imprägniert mit der Zusammensetzung und laminiert auf eine undurchlässige Gewebeunterlage.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Brausetabletten, kaubare Tabletten, Pillen, Pulver, Beutelchen, Körnchen und Gele umfassen. Bei solchen festen Dosierungsformen können die aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Laktose oder Stärke, beigemischt werden. Diese Dosierungsformen können ebenso wie in der normalen Praxis andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, beispielsweise Schmiermittel wie Magnesiumstearat umfassen. Bei Kapseln, Tabletten, Brausetabletten und Pillen können die Dosierungsformen ebenso Puffer umfassen. Weiche Gelatinekapseln können so hergestellt werden, daß sie ein Gemisch aus den aktiven Verbindungen oder Zusammensetzungen der Erfindung und Pflanzenöl enthalten. Harte Gelatinekapseln können Körnchen der aktiven Verbindung in Kombination mit einem Feststoff, pulverisierten Träger, wie Laktose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Cellulosederivate von Gelatine, enthalten. Tabletten und Pillen können mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere enthalten, die inerte Verdünnungsmittel, die üblicherweise in der Technik verwende werden, wie Wasser, enthalten. Diese Zusammensetzungen können ebenso Hilfsmittel, wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel und Süßungsmittel, Aromastoffe und Duftstoffe umfassen.
  • Zäpfchen zur vaginalen oder rektalen Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung, wie für die Behandlung von pädiatrischem Fieber und dergleichen, können durch Mischen der Verbindungen oder Zusammensetzungen mit einem geeigneten nicht-reizenden Trägerstoff, wie Kakaobutter und Polyethylenglykole, die bei Raumtemperatur fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig sind, hergestellt werden, so daß sie im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
  • Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wässerige oder ölhaltige Suspensionen können gemäß der bekannten Technik unter Verwendung von geeigneten Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln und/oder Suspendiermitteln formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann ebenso eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Sterile fixierte Öle werden ebenso konventionell als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können außerdem konventionelle Trägerstoffe, d. h. pharmazeutisch akzeptable organische oder anorganische Trägersubstanzen, umfassen, die für die parenterale Applikation geeignet sind, die nicht schädlich mit den aktiven Verbindungen reagieren. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen beispielsweise Wasser, Salzlösungen, Alkohol, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, oberflächenaktive Mittel, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Duftöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Petroethralfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, wenn gewünscht, mit Hilfsmitteln gemischt werden, beispielsweise Schmiermittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffer, Farbstoffe, Aromastoffe und/oder aromatische Substanzen und dergleichen, die nicht schädlich mit den aktiven Verbindungen reagieren. Zur parenteralen Applikation bestehen besonders geeignete Vehikel aus Lösungen, bevorzugt ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Wässerige Suspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, und umfassen beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension ebenso Stabilisatoren enthalten.
  • Die Zusammensetzung kann, wenn gewünscht, ebenso geringe Mengen an Benetzungsmittel, Emulgatoren und/oder pH-Puffer enthalten. Die Zusammensetzung kann eine flüssige Lösung, Suspension, Emulsion, Tablette, Pille, Kapsel, Formulierung mit verzögerter Freisetzung oder Pulver sein. Die Zusammensetzung kann als ein Zäpfchen mit traditionellen Bindemitteln und Trägern, wie Triglyceriden, formuliert werden. Orale Formulierungen können Standardträger, wie pharmazeutische Grade von Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Cellulose, Magnesiumcarbonat und dergleichen, umfassen.
  • Verschiedene Abgabesysteme sind bekannt und können verwendet werden, um die Verbindungen oder Zusammensetzungen der Erfindung zu verabreichen, einschließlich beispielsweise Einkapselung in Liposomen, Mikroblasen, Emulsionen, Mikroteilchen, Mikrokapseln und dergleichen. Die erforderliche Dosierung kann als eine Einzeleinheit oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden.
  • Die Bioverfügbarkeit der Zusammensetzungen kann durch Mikronisierung der Formulierungen unter Verwendung konventioneller Techniken, wie Zerkleinern, Mahlen, Sprühtrocknen und dergleichen in Gegenwart von geeigneten Trägerstoffen oder Wirkstoffen, wie Phospholipide oder oberflächenaktive Mittel, verbessert werden.
  • Die bevorzugten Verfahren zur Verabreichung der selektiven COX-2-Inhibitoren und Zusammensetzungen für die Behandlung von Magen-Darm-Störungen sind oral, bukal oder durch Inhalation. Die bevorzugten Verfahren zur Verabreichung für die Behandlung von Entzündung und mikrobiellen Infektionen sind oral, bukal, topisch, transdermal oder durch Inhalation.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung können als pharmazeutisch akzeptable Salzformen formuliert werden. Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen beispielsweise Alkalimetallsalze und Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen. Die Beschaffenheit des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es pharmazeutisch akzeptabel ist. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze können aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele von anorganischen Säuren umfassen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel und Phosphorsäure und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete organische Säuren umfassen aliphatische, cycloaliphatische, aromatische, heterocyclische, Carbonsäure- und Sulfonsäureklassen von organischen Säuren, wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Glukon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glukuron-, Malein-, Fumar-, Pyruvin-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, Methansulfonyl-, Salicyl-, p-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-, Embon- (Pamoasäure), Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Pantothen-, Toluolsulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Sulfanil-, Stearin-, Algen-, β-Hydroxybutter-, Cyclohexylaminosulfon-, Schleim- und Galacturonsäure und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze umfassen Metallsalze von Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, cyclischen Aminen, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprokain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Prokain und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. All diese Salze können durch konventionelle Mittel aus der entsprechenden Verbindung durch Umsetzen von beispielsweise der entsprechenden Säure oder Base mit der Verbindung hergestellt werden.
  • Während die einzelnen Bedürfnisse variieren können, liegt die Bestimmung des optimalen Bereiches für wirksame Mengen der Verbindungen und/oder Zusammensetzungen innerhalb des Standes der Technik. Im allgemeinen wird die Dosierung, die erforderlich ist, um eine wirksame Menge der Verbindungen und Zusammensetzungen bereitzustellen, die durch einen Fachmann eingestellt werden kann, in Abhängigkeit des Alters, der Gesundheit, des physika lischen Zustandes, des Geschlechts, der Ernährung, des Gewichts, des Ausmaßes der Dysfunktion des Empfängers, der Häufigkeit der Behandlung und der Beschaffenheit und des Umfangs der Dysfunktion oder Krankheit, des medizinischen Zustandes des Patienten, der Verabreichungsweise, der pharmakologischen Betrachtungen, wie die Aktivität, Wirksamkeit, pharmakokinetische und toxikologische Profile der speziellen Verbindung, die verwendet wird, ob ein Arzneimittelabgabesystem verwendet wird, und ob die Verbindung als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird, variieren.
  • Die Menge eines gegebenen selektiven COX-2-Inhibitors der Erfindung, der bei der Behandlung einer speziellen Störung oder eines Zustandes wirksam sein wird, wird von der Beschaffenheit der Störung oder des Zustandes abhängen, und kann durch klinische Standardtechniken bestimmt werden, einschließlich der Referenz Goodman und Gilman, supra; The Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N. J., 1995; und Drug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, MO, 1993. Die genaue Dosis, die in der Formulierung verwendet werden soll, wird ebenso von dem Verabreichungsweg und der Schwere der Krankheit oder Störung abhängen, und sollte durch den Fachmann und die Umstände des Patienten entschieden werden.
  • Die Menge an Stickstoffmonoxiddonator in einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann etwa das 0,1- bis etwa 10fache des Moläquivalents des selektiven COX-2-Inhibitors ausmachen. Die üblichen täglichen Dosierungen der selektiven COX-2-Inhibitoren betragen etwa 0,001 mg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt 0,005 mg bis 30 mg/kg pro Tag, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Beispielsweise können Entzündungen wirksam durch die Verabreichung von etwa 0,01 mg bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag behandelt werden. Die Verbindungen können in einem Regime von bis zu 6mal pro Tag, bevorzugt 1- bis 4mal pro Tag, und stärker bevorzugt einmal pro Tag verabreicht werden. Wirksame Dosierungen können aus Dosis-Wirkungs-Kurven, die von in vitro- oder Tiermodelltestsystemen abgeleitet sind, extrapoliert werden, und liegen in denselben Bereichen oder weniger als wie für die kommerziell erhältlichen Verbindungen in der Physician's Desk Reference, supra, beschrieben.
  • Die Erfindung stellt ebenso pharmazeutische Kits bereit, umfassend einen oder mehrere Behälter, gefüllt mit einem oder mehreren der Inhaltsstoffe der pharmazeutischen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung, einschließlich mindestens einem oder mehreren der neuen selektiven COX-2-Inhibitoren, die gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert sind, und einem oder mehreren der hierin beschrieben NO-Donatoren. Mit diesen Kits können weitere therapeutische Mittel oder Zusammensetzungen (beispielsweise Steroide, NSAIDs, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren (5-LO-Inhibitoren), Leukotrien B4-Rezeptorantagonisten (LTB4-Rezeptorantagonisten) und Leukotrien A4-Hydrolaseinhibitoren (LTA4-Hydrolaseinhibitoren), 5-HT-Agonisten, HMG-CoA-Inhibitoren, H2-Antagonisten, Antineoplastika, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitoren, Thromboxaninhibitoren, Entstauungsmittel, Diuretika, beruhigende oder nicht-beruhigende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren, Opioide, Analgetika, Helicobacter-pylori-Inhibitoren, Protonenpumpeninhibitoren, Isoprostaninhibitoren und dergleichen), Vorrichtungen zur Verabreichung der Zusammensetzungen, und Hinweise in der Form, die von einer Regierungsbehörde vorgeschrieben ist, welche die Herstellung, die Verwendung oder den Verkauf der pharmazeutischen oder biologischen Produkte regelt, was die Zulassung durch die Behörde in bezug auf die Herstellung, Verwendung und den Verkauf für Menschen widerspiegelt, verbunden werden.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele beschreiben und ermöglichen außerdem dem Fachmann die Herstellung und Verwendung der Erfindung. In jedem der Beispiele wurde die Flashchromatographie auf 40-μm-Kieselgel (Baker) durchgeführt. Alle verwendeten Reagenzien sind aus kommerziellen Quellen ohne weiteres erhältlich.
  • Beispiel 1: 1-(6-(Cyclohexylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolen-5-yl)-4-(methylsulfonyl)benzol
  • 1a. 6-Brom-2H-benzo(d)1,3-dioxolen-5-carbaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert, wie in der Literatur beschrieben (Khanapure, S. P. und Biehl, E. R. J. Org. Chem. 1990, 55, 1471). Die Behandlung über Nacht von Piperonal (40 g) mit Brom (40 ml) in Essigsäure (500 ml) und Kohlenstoffdisulfid (50 ml), enthaltend eine katalytische Menge an Iod bei Raumtemperatur, ergab die Titelverbindung (46 g, 70 % Ausbeute), Smp. 128–130 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,17 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 190,3, 153,3, 148,1, 128,0, 121,5, 113,2, 108,1, 102,7; Massenspektrum (API-TIS) m/z 229 (Br 79) und 231 (Br 81) (M+H) LRMS (APIMS) m/z 229 (M + H)+ und 231 ((M + H)+2)+.
  • 1b. 6-(4-Methylthiophenyl)-2H-benzo(d)1,3-dioxolen-5-carbaldehyd
  • Das Produkt von Beispiel 1a (1,15 g, 5 mmol) und 4-(Methylthio)benzolboronsäure (840 mg, 5 mmol) wurden in Toluol (75 ml) gelöst und Natriumcarbonat (2M, 5 ml, 10 mmol) wurde zugegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde Ethanol (2 ml) zugegeben, gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (680 mg, 0,5 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde über nacht unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte worden mit Wasser (4 × 50 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit Hex : EtOAc (19 : 1) eluiert. Dies ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,2 g, 88 % Ausbeute). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,74 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 2,52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 190,4, 152,1, 147,7, 142,9, 139,1, 134,0, 130,4, 128,7, 126,0, 110,0, 106,2; Massenspektrum (API-TIS) m/z 273 (M+H).
  • 1c. 1-(6-(Cyclohexylidenmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolen-5-yl)-4-methylthiobenzol
  • Eine Suspension aus Cyclohexyl(triphenyl)phosphoniumbromid (1,7 g, 4 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wurde bei –78 °C gerührt. n-BuLi (1,4 ml von 2,5 M in Hexan, 3,5 mmol) wurde tropfenweise zu der gerührten Suspension unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C bis –60 °C über einen Zeitraum von 1 Stunde gerührt. Die Suspension aus Ylid wurde dann auf –78 °C abgekühlt, und das Produkt von Beispiel 1b (272 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zu der Ylidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden bei –78 °C gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit Hex : EtOAc (9 : 1) eluiert. Dies ergab die Titelverbindung als weißes Pulver, (250 mg, 67 % Ausbeute), Smp. 83–84 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,31 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,23 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,45–1,55 (m, 6H).
  • 1d. 1-(6-(Cyclohexylidenmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolen-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 1c (230 mg, 0,68 mmol) wurde in Methanol (10 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Eine Lösung aus OXONE® (835 mg, 1,36 mmol) in Wasser (5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann mit Wasser (25 ml) verdünnt, mit Ammoniumhydroxid neutralisiert und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest wurde auf Kieselgel chromatographiert, mit Hex : EtOAc (1 : 1) eluiert, wodurch die Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wurde, (140 mg, 56 % Ausbeute), Smp. 147–151 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,51–1,30 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 147,2, 147,1, 146,4, 138,3, 135,5, 130,6, 130,5, 126,8, 120,9, 110,5, 109,4, 101,2, 44,5, 36,9, 29,5, 28,2, 27,3, 26,4; Massenspektrum (API-TIS) m/z 371 (M+H).
  • 1e. 1-(6-(Cyclohexylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolen-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 1d (110 mg, 0,297 mmol) wurde in einem Gemisch aus EtOAc (5 ml) und EtOH (25 ml) gelöst. Der Katalysator, Palladium auf Kohlenstoff (250 mg, 10 % Ausbeute) wurde unter einem Stickstoffstrom zugegeben. Die Hydrierung wurde bei 20 psi Wasserstoff für 3 Stunden durchgeführt. Die Lösung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das mit Hex : EtOAc (5 : 1) verrieben wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (60 mg, 54 % Ausbeute), Smp. 112–116 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,34 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,6–0,80 (m, 11H); 13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 148,1, 147,4, 145,5, 138,7, 133,3, 132,5, 130,7, 127,1, 109,8, 109,5, 101,1, 44,5, 40,2, 39,8, 32,9 (2 × C), 26,3, 26,2 (2 × C); Massenspektrum (API-TIS) m/z 390 (M+NH4).
  • Beispiel 2: Cyclohexyl(6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))keton
  • 2a. Cyclohexyl(6-(4-methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))methan-1-ol
  • Das Produkt von Beispiel 1b (272 mg, 1 mmol) wurde in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und Cyclohexylmagnesiumbromid (2 M in THF, 2 ml, 2 mmol) wurde tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht, mit 1 N HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 25 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (331 mg, 93 % Ausbeute), Smp. 110–112 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,97 (dd, J = 4,1 und 1,3 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,0 (m, 1H, OH), 1,80–1,50 (m, 4H), 1,20–0,5 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 147,3, 146,4, 137,9, 137,0, 135,0, 134,8, 130,0 (2 × C), 126,2 (2 × C), 109,7, 106,2, 101,1, 74,9, 44,9, 29,3, 29,2, 26,2, 26,0, 28,9, 15,7; LRMS (APIMS) m/z 730 (2M + NH4)+, 339 (M-OH)+.
  • 2b. 1-(6-(Cyclohexylhydroxymethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 2a (160 mg, 0,449 mmol) wurde in MeOH (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (550 mg, 0,898 mmol) in Wasser (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und Ammoniumhydroxid wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das bei Zerreibung mit Hexan die Titelverbindung ergab (160 mg, 92 % Ausbeute), Smp. 140–142 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,1 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,7–0,5 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3) δ 148,1, 147,1, 146,7, 139,0, 134,8, 133,4, 130,7 (2 × C), 127,3 (2 × C), 109,2, 106,6, 101,4, 74,8, 45,0, 44,5, 29,3, 29,1, 26,1, 25,9, 25,8; LRMS (APIMS) m/z 406 (M+NH4)+.
  • 2c Cyclohexyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton
  • Eine Suspension aus dem Produkt des Beispiels 2b (150 mg, 0,386 mmol) und Aluminiumoxid (1 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Während des Rührens wurde Pyridiniumchlorchromat (260 mg, 1,158 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, und das Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser (1 × 50 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (130 mg, 82 % Ausbeute), Smp. 172–174 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,7–1,5 (m, 5H), 1,3–0,8 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 149,4, 147,7, 139,3, 134,0, 133,8, 129,6 (2 × C), 127,4 (2 × C), 110,2, 108,6, 102,0, 49,7, 44,5 (2 × C), 29,1 (2 × C), 25,6 (2 × C); LRMS (APIMS) m/z 404 (M+NH4), 387 (M+H)+.
  • Beispiel 3: 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)phenylketon
  • 3a. 6-(4-Methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1.3-dioxolan-5-yl))phenylmethan-1-ol
  • Das Produkt von Beispiel 1b (2,72 g, 10 mmol) wurde in wasserfreiem THF (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt, und Phenylmagnesiumchlorid (2 M in THF) (12 ml, 24 mmol) wurde tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht, mit 1 N HCl angesäuert und die THF-Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,3 g, 66 % Ausbeute), Smp. 96–99 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,21 (m, 9H), 6,95 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,24 (br s, 1H, OH); 13C NMR (CDCl3) δ 147,2, 146,7, 143,9, 137,4, 137,3, 134,9, 134,5, 129,9, 128,2, 127,1, 126,3, 126,2, 109,7, 107,5, 101,1, 72,0, 15,7; LRMS (APIMS) m/z 333 ((M+NH4)-OH)+.
  • 3b. 1-(6-(Hydroxyphenylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyllbenzol
  • Das Produkt von Beispiel 3a (400 mg, 1,17 mmol) wurde in CH2Cl2 (20 ml) gelöst und gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat (10 ml) wurde zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde umkristallisierte (98 % Reinheit) m-Chlorperbenzoesäure (530 mg, 2,97 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (4 × 25 ml), Wasser (1 × 25 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein weißer Schaum (450 mg) erhalten wurde. Die Reinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (420 mg, 94 % Ausbeute), Smp. 144–148 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,44 (br s, 1H, OH); 13CNMR (CDCl3) δ 148,1, 146,9, 146,5, 143,4, 139,2, 134,9, 133,0, 130,5, 128,3, 127,4, 127,1, 126,3, 109,4, 107,8, 101,4, 72,1, 44,5; LRMS (APIMS) m/z 400 (M+NH4)+.
  • 3c. 4-(Methylsulfonyl)-1-(6-benzyl(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl)) benzol
  • Das Produkt von Beispiel 3b (550 mg, 1,435 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Palladium auf Kohlenstoff (10 % Katalysator, 250 mg) zugegeben. Die Hydrierung wurde über Nacht bei 40 psi unter Wasserstoffatomsphäre durchgeführt. Die Lösung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das mit 20 % Ethylacetat in Hexan zerrieben wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (400 mg, 76 % Ausbeute), Smp. 111–114 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25–7,10 (m, 3H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,75 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 147,8, 147,3, 146,2, 140,9, 138,9, 133,8, 133,4, 131,7, 130,4, 130,2, 128,52, 128,48, 127,2, 126,1, 110,6, 109,7, 101,3, 44,6, 38,8; LRMS (APIMS) m/z 384 (M+H)+.
  • 3d. 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)phenylketon
  • Eine Suspension von Beispiel 3b (115 mg, 0,3 mmol) und Aluminiumoxid (1 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniumchlorchromat (126 mg, 0,58 mmol) zugegeben, und das Gemisch bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, dann wurde Aluminiumoxid durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser (3 × 25 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 25 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 40 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (110 mg, 96,5 % Ausbeute), Smp. 180–184 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 2,93 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 196,8, 149,4, 147,5, 145,9, 139,0, 137,5, 134,9, 132,9, 132,8, 129,9, 129,8, 128,2, 127,2, 110,1, 109,8, 102,1, 44,4; LRMS (APIMS) m/z 381 (M+H)+.
  • Beispiel 4: 2-Fluorphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton
  • 4a. (2-Fluorphenyl)(6-(4-methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))methan-1-ol
  • Zu einer auf –78 °C abgekühlten Lösung aus 1-Brom-2-fluorbenzol (1,75 g, 10 mmol) in wasserfreiem THF (60 ml) wurde t-BuLi (1,7 M, 12 ml, 20 mmol) zugegeben. Die resultierende rote Lösung wurde bei –78 °C für 15 Minuten gerührt, und dann wurde das Produkt von Beispiel 1b (1,36 g, 5 mmol) in THF (20 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C für 30 Minuten gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung gequencht und dann mit 1 N HCl angesäuert. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexanen gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung (1,85 g) erhalten wurde. Die Umkristallisierung aus Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Fest stoff, (1,4 g, 76 % Ausbeute), Smp. 130–135 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,51 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30–7,20 (m, 5H), 6,91 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,31 (br s, 1H, OH); 13C NMR (CDCl3) δ 161,3, 158,0, 146,8, 137,3, 134,9, 133,4, 130,8, 129,8, 128,8, 127,5, 127,1, 126,2, 123,9, 115,2, 110,0, 107,4, 101,2, 67,00, 15,8; LRMS (APIMS) m/z 351 (M-OH)+, 754 (2M+NH4)+.
  • 4b. (2-Fluorphenyl)(6-(4-methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))methan-1-ol
  • Das Produkt von Beispiel 4a (700 mg, 1,9 mmol) wurde in MeOH (180 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (2,7 g, 2,9 mmol), gelöst in H2O (40 ml), tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, und Ammoniumhydroxid wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert, mit Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die Extrakte wurden unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde, (740 mg, 93 % Ausbeute), Smp. 163–169 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,4–7,1 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,91 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,44 (d, J = 4,1 Hz, 1H, OH); LRMS (APIMS) m/z 418 (M+NH4)+.
  • 4c. 1-(6-((2-Fluorphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 4b (300 mg, 0,75 mmol) wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (5 ml) bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten gerührt, und zu der resultierenden dunkelorangefarbenen Lösung wurde dann in kleinen Teilen Natriumtetrahydridoborat (416 mg, 11,25 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel und die Trifluoressigsäure wurden unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (97 mg, 33 % Ausbeute), Smp. 98–99 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,05–6,80 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,08 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162,3, 159,05, 147,7, 147,2, 146,2, 139,0, 133,4, 130,5, 130,3 (2 × C), 127,9, 127,2 (2 × C), 115,3, 115,0, 110,2, 109,7, 101,3, 44,55, 31,8; LRMS (APIMS) m/z 402 (M+NH4)+.
  • 4d. 2-Fluorpheny-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton
  • Das Produkt von Beispiel 4b (310 mg, 0,775 mmol) und Aluminiumoxid (3 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (20 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniumchlorchromat (501 mg, 2,325 mmol) zugegeben, und das Gemisch bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, und Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser (3 × 55 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 55 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (90 mg, 29 % Ausbeute), Smp. 212–215 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,42–7,3 (m, 4 H), 7,13 (s, 1H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,95 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 399 (M+H)+.
  • Beispiel 5: 3-Fluorphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton
  • 5a. (3-Fluorphenyl)(6-(4-methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))methan-1-ol
  • Das Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem 1-Brom-3-fluorbenzol (1,75 g, 10 mmol), Magnesiummetall (267 mg, 11 mmol) und einige Kristalle von Iod in wasserfreiem THF (40 ml) unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt wurden, bis das meiste des Magnesiummetalls verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu dieser Lösung wurde das Produkt von Beispiel 1b (1,36 g, 5 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht, mit 1 N HCl angesäuert und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, (1,03 g, 56 % Ausbeute). Smp. 97–99 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,28–7,18 (m, 5H), 6,92 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,96 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 5,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,18 (d, J = 3,8 Hz, 1H, OH); 13C NMR (CDCl3) δ 164,4, 161,1, 147,4, 146,6, 137,7, 137,2, 134,7, 134,4, 129,8 (2 × C), 126,3 (2 × C), 121,9, 114,0 (d, J = 21 Hz), 113,3 (d, J = 22 Hz), 109,8, 107,4, 101,3, 71,5, 15,7; LRMS (APIMS) m/z 386 (M+NH4)+, 754 (2M+NH4)+.
  • 5b. 1-(6-((3-Fluorphenyl)hydroxymethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 5a (770 mg, 2,09 mmol) wurde in MeOH (35 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (2,7 g, 4,4 mmol) in Wasser (10 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und Ammoniumhydroxid wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert, mit Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das bei der Zerreibung mit Hexan die Titelverbindung ergab (830 mg, 99 % Ausbeute), Smp. 163–169 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,4 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,88 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 5,99 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 5,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H, OH); 13C NMR (CDCl3) δ 164,4, 161,1, 148,2, 147,2, 146,4, 139,4, 134,5, 133,2, 130,5 (2 × C), 129,9 (d, J = 8 Hz), 127,3 (2 × C), 121,9, 114,2 (d, J = 21 Hz), 113,3 (d, J = 22 Hz), 109,5, 107,8, 101,6, 71,5, 44,5; LRMS (APIMS) m/z 418 (M+NH4)+.
  • 5c. 1-(6-((3-Fluorphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 5b (250 mg, 0,625 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) bei 0 °C gelöst und unter Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten gerührt. Zu der resultierenden dunkelorangefarbenen Lösung wurde dann in kleinen Teilen Natriumtetrahydridoborat (555 mg, 15 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel und die Trifluoressigsäure wurden unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, (180 mg, 74 % Ausbeute), Smp. 110–111 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,83 (dt, J = 5,2 und 2,3 Hz, 1H), 6,70 (m, 3 H), 6,60 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,08 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 164,5, 161,2, 147,9, 146,4, 143,5, 139,1, 133,6, 130,9, 130,4 (2 × C), 127,2 (2 × C), 124,2, 115,3, 129,9 (d, J = 21,5 Hz), 113,9 (d, J = 21 Hz), 110,6, 109,8, 101,4, 44,5, 38,6; LRMS (APIMS) m/z 402 (M+NH4)+.
  • 5d. 3-Fluorphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton
  • Eine Suspension des Produktes von Beispiel 5b (360 mg, 0,9 mmol) und Aluminiumoxid (3 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) wurden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniumchlorchromat (675 mg, 3 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, und das Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser (1 × 50 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (270 mg, 75 % Ausbeute), Smp. 205–209 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38–7,30 (m, 5H), 7,24 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 2,95 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 195,5, 163,9, 160,7, 150,0, 147,7, 145,7, 139,7, 139,6, 135,1, 132,2, 129,9 (2 × C), 129,3 (2 × C), 125,6, 119,9 (d, J = 21 Hz), 116,4 (d, J = 22 Hz), 110,0 (d, J = 35 Hz), 102,3, 44,4; LRMS (APIMS) m/z 399 (M+H)+, 416 (M+NH4)+.
  • Beispiel 6: 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)-3-pyridylketon
  • 6a. (6-(4-Methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)-3-pyridylmethan-1-ol
  • Zu einer auf –78 °C abgekühlten Lösung aus 3-Brompyridin (632 mg, 4 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde t-BuLi (1,7 M, 4,64 ml, 8 mmol) zugegeben. Die resultierende dun kelblaue Lösung wurde bei –78 °C für 10 Minuten gerührt, und dann wurde das Produkt von Beispiel 1b (820 mg, 3 mmol) in THF (15 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78 °C für 30 Minuten gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung gequencht, die THF-Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Kieselgelflashsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 1) und dann Ethylacetat als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung, (320 mg, 23 % Ausbeute), Smp. 130–135 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 8,23 (d, J = 4,3, Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6, 89 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,81 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,5 (br s, 1H, OH), 2,45 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 147,8, 147,7, 147,4, 146,8, 140,0, 137,6, 137,1, 134,5, 134,4, 134,2, 129,7, 126,2, 123,1, 109,8, 107,3, 101,2, 60,3, 15,6; LRMS (APIMS) m/z 352 (M+H)+.
  • 6b. 1-(6-(Hydroxy-3-pyridylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 6a (501 mg, 1,45 mmol) wurde in MeOH (35 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (1,9 g, 2,9 mmol) in Wasser (12 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, und Ammoniumhydroxid wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde, (550 mg, 99 % Ausbeute), Smp. 165–185 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 8,32 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,99 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,95 (br s, 1H, OH), 3,07 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 148,2, 147,8, 147,3, 146,3, 139,45, 134,3, 134,1, 133,0, 130,5, 127,4, 123,3, 109,5, 107,8, 101,6, 69,9, 44,5; LRMS (APIMS) m/z 384 (M+H)+.
  • 6c. 4-(Methylsulfonyl)-1-(6-(3-pyridylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5yl))benzol
  • Das Produkt von Beispiel 6b (540 mg, 1,41 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) gelöst, und unter Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben, gefolgt von Triethylsilan (5 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel und die Trifluoressigsäure wurden unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 5 % Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, (255 mg, 41 % Ausbeute), Smp. 121–137 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,8 und 4,5 Hz, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,08 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 368 (M+H)+.
  • 6d. 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)-3-pyridylketon
  • Eine Suspension aus dem Produkt von Beispiel 6b (80 mg, 0,209 mmol) und Aluminiumoxid (1 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniumchlorchromat (48 mg, 0,21 mmol) zugegeben, und das Gemisch bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und das Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser (3 × 25 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 25 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als das Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (110 mg, 96,5 % Ausbeute, Smp. 186–190 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 8,7 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (br s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,94 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 382 (M+H)+.
  • Beispiel 7: 4-(Methylsulfonyl)-1-(6-((3-((nitrooxy)methyl)piperidyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolen-5-yl))benzol
  • 7a. (6-(4-Methylthiophenyl)-2H-benzo(d)1,3-dioxolen-5-yl)methan-1-ol.
  • Das Produkt von Beispiel 1b (590 mg, 2,169 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und Natriumtetrahydridoborat (160 mg, 4,338 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest mit Wasser (25 ml) behandelt, mit 1 N HCl neutralisiert und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde (590 mg). Die Reinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (340 mg, 66 % Ausbeute), Smp. 95–97 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,25 (m, 4 H), 6,99 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,50 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 147,0, 146,8, 137,3, 137,1, 108,1, 101,1, 62,7, 15,7; LRMS (APIMS) m/z 292 (M+NH4)+.
  • 7b 1-(6-(Hydroxymethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolen-5-yl)-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 7a (260 mg, 0,95 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat (10 ml) wurde zugegeben, gefolgt von m-Chlorbenzoesäure (548 mg, 60 % Ausbeute). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10 % Natriumbicarbonat (3 × 25 ml), Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff, (270 mg, 97 % Ausbeute), Smp. 163 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,1 (br s, 1H, OH); 13C NMR (CDCl3) δ 147,9, 147,3, 146,3, 139,1, 133,3, 131,8, 130,3, 127,3, 109,7, 109,3, 101,4, 62,6, 44,5; LRMS (APIMS) m/z 324 (M+NH4)+.
  • 7c. 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-carbaldehyd
  • Das Produkt von Beispiel 7b (4,6 g, 15 mmol) und Aluminiumoxid (10 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (250 ml) wurden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniomchlorchromat (6,75 g, 30 mmol) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt und das Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser (1 × 200 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (3 × 125 ml), Salzlösung (1 × 75 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Produkt wurde aus Hexan/Ethylacetat (80 : 20) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, (4,1 g, 68 % Ausbeute), Smp. 152–153 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 9,74 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,16 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 189,3, 152,3, 148,5, 143,3, 140,9, 130,9 (2 × C), 128,83, 127,4 (2 × C), 110,0, 106,7, 102, 4,49,7, 44,4; LRMS (APIMS) m/z 322 (M+NH4), 305 (M+H)+.
  • 7d. Ethyl-(2E)-2-methy-3-(6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))prop-2-enoat
  • Ein Gemisch aus Carboethoxyethylidentriphenylphosphoran (720 mg, 2 mmol) und das Produkt von Beispiel 7c (410 mg, 1,34 mmol) in wasserfreiem THF (35 ml) wurden für 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde, (290 mg, 56 % Ausbeute), Smp. 165–173 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 13C NMR (CDCl3) δ 168,1, 147,9, 147,5, 145,0, 139,1, 137,8, 134,4, 130,5 (2 × C), 128,8, 127,9, 127,1 (2 × C), 109,9, 109,7, 101,7, 60,7, 44,5, 14,2; LRMS (APIMS) m/z 406 (M+NH4)+.
  • 7e. 1-(6-((1E)-3-Hydroxy-2-methylprop-1-enyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))4-(methylsulfonyl)benzol
  • Zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt von Beispiel 7d (110 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (4 ml), abgekühlt auf 0 °C, wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1 ml, 1 M in CH2Cl2) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit eiskaltem Wasser gequencht, mit 1 N HCl neutralisiert und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, (90 mg, 93 % Ausbeute), Smp. 140–141 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,70 (br s, 1H, OH); 13C NMR (CDCl3) δ 147,4, 147,0, 146,8, 138,6, 138,0, 133,1, 130,5, 129,7 (2 × C), 127,0 (2 × C), 123,9, 110,2, 109,7, 101,4, 68,2, 44,5, 15,2; LRMS (APIMS) m/z 364 (M+NH4)+.
  • 7f. 1-(6-((1E)-3-Nitrooxy-2-methylprop-1-enyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Zu Essigsäureanhydrid (230 μl, 2,5 mmol) wurde bei 0 °C unter Rühren rauchende Salpetersäure (70 μl, 1,66 mmol) tropfenweise zugegeben. Dieses Gemisch wurde direkt tropfenweise zu einer Lösung aus dem Produkt von Beispiel 7e (80 mg, 0,231 mmol) in wasserfreiem Ethylacetat (0,5 ml) bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit eiskaltem Wasser behandelt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (10 : 90) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (55 mg in 17%iger Ausbeute), Smp. 87–89 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,70; 13C NMR (CDCl3) δ 147,6, 147,4, 146,2, 138,9, 133,1, 130,5, 130,0 (2 × C), 129,5, 128,1, 127,1 (2 × C), 109,7, 110,2, 101,5, 77,9, 44,4, 15,5; LRMS (APIMS) m/z 409 (M+NH4)+.
  • Beispiel 8: 4-(Methylsulfonyl)-1-6-((3-((nitrooxy)methyl)piperidyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl)benzol
  • 8a. 1-(6-(Chlormethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4(methylsulfonyl)benzol
  • Zu einer Lösung von Beispiel 7b (1,53 g, 5 mmol) in wasserfreiem Benzol (35 ml) wurde Thionylchlorid (0,8 ml) zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Menge an Pyridin (3 bis 4 Tropfen). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest ergab bei der Zugabe von Hexan einen weißen Feststoff. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Die Probe wurde nach der Reinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel, Smp 146–148 °C charakterisiert. 1H NMR (CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,11 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 148,1, 145,7, 139,6, 134,1, 130,2 (2 × C), 128,5, 127,4 (2 × C), 110,3, 109,7, 101,7, 44,4; LRMS (APIMS) m/z 324 (M+NH4)+.
  • 8b. 1-(6-((3-(Hydroxymethyl)piperidyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 8a (410 mg, 1,2 mmol) und 2-Piperidinmethanol (138 mg, 1,2 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (830 mg, 6 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch was dann mit eiskaltem Wasser behandelt und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Methanol : Dichlormethan (5 : 95) als Elutionsmittel gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. (410 mg, 80 % Ausbeute), Smp. 127–137 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,63 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,07 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 147,5, 147,4, 146,6, 138,8, 134,0, 130,5, 130,2 (2 × C), 127,0 (2 × C), 110,2, 109,7, 101,3, 66,7, 60,4, 56,9, 53,8, 44,6, 38,2, 27,3, 24,6; LRMS (APIMS) m/z 404 (M+H)+.
  • 8c. 4-(Methylsulfonyl)-1-(6-((3-((nitrooxy)methyl)piperidyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))benzol
  • Zu Essigsäureanhydrid (230 μl, 2,5 mmol) bei 0 °C wurde rauchende Salpetersäure (70 μl, 1,66 mmol) zugegeben. Dieses Gemisch wurde direkt tropfenweise zu einer Lösung aus dem Produkt von Beispiel 8b (101 mg, 0,25 mmol) in wasserfreiem Ethylacetat (2 ml) bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit eiskaltem Wasser behandelt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (10 : 90) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (80 mg, 71 % Ausbeute), Smp. 126–128 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,52–2,48 (m, 2H), 2,02–1,5 (m, 7H); 13C NMR (CDCl3) δ 147,7, 147,2, 146,7, 138,8, 134,0, 130,5 (2 × C), 127,0 (2 × C), 110,1, 109,7, 101,4, 60,0, 55,8, 53,4, 54,5, 44,5, 34,1, 31,6, 26,7, 24,0; LRMS (APIMS) m/z 449 (M+H)+.
  • Beispiel 9: 1-((6-(4-Methylsulfonyl)phenyl)-2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5yl)methyl)peridin-2-on
  • 9a. (6-(4-Methylthiophenyl)-2H-benzo(d)1,3-dioxolen-5-yl)methylamin.
  • Zu einem gerührten Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 1b (2,72 g, 10 mmol), 4-Å-Molekularsieben (6 g) und NH4OAc (11,6 g, 150 mmol) in MeOH (80 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (0,95 g, 15 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt, filtriert und mit MeOH gespült. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der resultierende Rest wurde in EtOAc (200 ml) gelöst, mit 2M wässerigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von MeOH : CH2Cl2 (1 : 9) mit einer Spur von NH4OH, als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte, (1,70 g, 62 % Ausbeute), Smp. 42 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,28 (dd, J = 6,5, 1,8 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 6,5, 1,8 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,67 (S, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,53 (br, 2H); LRMS (APIMS) m/z 274 ((M+H)+).
  • 9b. 1-((6-(4-Methylthiophenyl)-2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)methyl)piperidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt von Beispiel 9a (261 mg, 0,956 mmol) und Methyl-5-bromvalerat (187 mg, 0,956 mmol) in Toluol (3 ml) wurde Triethylamin (0,140 ml, 1,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70 bis 80 °C für 14 Stunden gehalten und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie (0 bis 2 % Gradient MeOH in CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (142 mg, 42 % Ausbeute), Smp. 140–144 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,74–1,67 (m, 4 H); LRMS (APIMS) m/z 256 ((M+H)+).
  • 9c. 1-((6-(4-Methylsulfonyl)phenyl)-2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)methyl)piperidin-2-on
  • Das Produkt von Beispiel 9b (142 mg, 0,400 mmol) wurde in MeOH gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (0,74 g, 1,2 mmol) in Wasser (6 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit EtOAc (2x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde durch Umkristallisierung aus EtOAc : Hexan (1 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weiße Prismen erhalten wurde, (108 mg, 70 % Ausbeute), Smp. 156–157 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,75–1,71 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169,9, 148,2, 146,8, 146,4, 139,3, 133,4, 130,4, 128,4, 127,4, 109,6, 107,9, 101,4, 47,1, 44,5, 32,3, 23,1, 21,3; LRMS (APIMS) m/z 388 ((M+H)+).
  • Beispiel 10: 4-(6-(Cyclopentylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-methylsulfonyl)benzol
  • 10a. 4-(6-(Cyclopentylidenmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol
  • Eine Suspension aus Cyclopentyltriphenylphosphinbromid (1,24 g, 3 mmol) in wasserfreiem THF (15 ml) wurde bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung aus t-BuOK (2,5 ml 1M in THF, 2,5 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Zu dem resultierenden dunkelorange gefärbten Gemisch wurden das Produkt von Beispiel 7a (3,04 g, 3 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) und DMF (10 μl) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 Minuten gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (280 mg, 72 % Ausbeute), Smp. 145–147 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,94–7,91 (m, 2H), 7,51–7,48 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,00–5,97 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,77–1,54 (m, 4H), 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 147,4, 147,3, 146,9, 146,0, 138,5, 132,3, 131,1, 130,7, 126,9, 111,0, 109,6, 108,8, 101,2, 44,5, 34,8, 30,9, 26,8, 25,4, LRMS (APIMS) m/z 374 (M+NH4)+.
  • 10b. 4-(6-(Cyclopentylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 10a (220 mg, 0,57 mmol) wurde in EtOH (100 ml) gelöst und mit Stickstoff für 15 Minuten gespült. Zu dieser Lösung wurde Palladium auf Kohlenstoff (10 % Katalysator, 50 mg) zugegeben. Die Hydrierung wurde bei 30 bis 40 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur über Nacht durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als das Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (170 mg, 83 % Ausbeute), Smp. 103–105 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,98–7,94 (m, 2H), 7,48–7,44 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,64–6,61 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,49–2,43 (m, 2H), 1,98–1,83 (m, 1H), 1,59–1,40 (m, 6H), 0,98–0,78 (m, 2H), 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 148,0, 147,5, 145,5, 138,7, 133,5, 133,0, 130,7, 127,1, 109,7, 109,6, 101,1, 44,6, 41,9, 38,3, 32,3, 24,6, LRMS (APIMS) m/z 376 (M+NH4)+.
  • Beispiel 11: 4-(6-(Cycloheptylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl)-1-(methylsulfonyl)benzol
  • 11a. 4-(6-(Cycloheptylidenmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl)-1-methylthiobenzol
  • Eine Suspension aus Cycloheptyltriphenylphosphinbromid (0,66 g, 1,5 mmol) in wasserfreiem THF (15 ml) wurde bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung aus n-BuLi (0,5 ml von 2,5 M in Hexan, 1,25 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Zu dem resultierenden dunkelorange gefärbten Gemisch wurde das Produkt von Beispiel 1b (268 mg, 1 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 4 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als Öl (220 mg, 57 % Ausbeute). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,22 (s, 4H), 6,77 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 5,94 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,40–2,36 (m, 2H), 2,25–2,20 (m, 2H), 1,63–1,32 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 146,2, 146,0, 143,4, 138,2, 136,6, 134,0, 130,4, 130,2, 125,9, 125,4, 109,9, 109,5, 100,9, 37,4, 31,1, 29,9, 28,9, 28,9, 27,0, 15,8.
  • 11b. 4-(6-(Cycloheptylidenmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 11a (200 mg, 0,57 mmol) wurde in MeOH (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (0,74 g, 1,2 mmol), gelöst in H2O (4 ml), tropfenweise während des Rührens unter inerter Atmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt, wässeriges Natriumhydroxid (1M) wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert, mit Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter ziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (150 mg, 75 %), Smp. 168–169 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,32 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,23–2,17 (m, 2H), 1,61–1,51 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 147,3, 146,4, 145,0, 138,4, 132,5, 131,0, 130,7, 126,8, 124,5, 110,3, 109,5, 101,3, 44,6, 37,5, 31,2, 29,9, 29,0, 28,9, 26,9, LRMS (APIMS) m/z 402 (M+NH4)+.
  • 11c. 4-(6-(Cycloheptylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 11b (110 mg, 0,29 mmol) wurde in EtOH (100 ml) gelöst und mit Stickstoff für 15 Minuten gespült. Zu dieser Lösung wurde Palladium auf Kohlenstoff (10 %, 50 mg) zugegeben. Die Hydrierung wurde bei 30 bis 40 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur für 4 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 50 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (90 mg, 80 % Ausbeute), Smp. 89–92 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,33 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,53–1,14 (m, 11H), 0,90 (q, J = 10,2 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 147,9, 147,4, 145,4, 138,6, 133,3, 132,8, 130,6, 127,0, 109,6, 109,4, 101,0, 44,4, 41,1, 40,4, 33,9, 28,1, 26,0, LRMS (APIMS) m/z 404 (M+NH4)+.
  • Beispiel 12: 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)-3-((nitrooxy)methyl)phenyl
  • 12a. (3-Methylphenyl)(6-(4-methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))methan-1-ol
  • Das Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem 3-Brom-1-methylbenzol (1,21 ml, 10 mmol), Magnesiummetall (240 mg, 10 mmol) und einige Kristalle von Iod in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt wurden, bis das meiste des Magnesiummetalls verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und zu dieser Lösung wurde das Produkt von Beispiel 1b (1,37 g, 5 mmol), gelöst in wasserfreiem THF (15 ml), zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als Öl, (1,15 g, 85 % Ausbeute). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26–7,12 (m, 5H), 7,02–6,95 (m, 4H) 6,68 (s, 1H), 5,94 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 5,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16–2,13 (breit, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) 6 147,3, 146,7, 143,8, 137,8, 137,4, 135,1, 134,6, 130,0, 128,1, 127,9, 127,0, 126,2, 123,4, 109,8, 107,5, 101,2, 72,1, 21,4, 15,8, LRMS (APIMS) m/z 746 (2M+NH4)+, 347 (M-OH)+.
  • 12b. 4-(6-(Hydroxy(3-methylphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 12a (990 mg, 2,72 mmol) wurde in MeOH (200 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (4,93 g, 5,44 mmol) in Wasser (10 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt, mit Wasser verdünnt, wässeriges Natriumhydroxid (1M) wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Produkt wurde mit Ethylacetat (2x) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,07 g, 99 % Ausbeute), Smp. 154 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,93, (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05–7,04 (m, 2H), 6,95–6,90 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,01–6,00 (m, 2H), 5,68 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 148,0, 147,0, 146,6, 143,4, 139,2, 138,1, 135,0, 133,0, 130,6, 128,3, 128,3, 127,2, 127,0, 123,4, 109,4, 107,8, 101,5, 72,2, 44,5, 21,4, LRMS (APIMS) m/z 414 (M+NH4)+, 379 (M-OH)+.
  • 12c. 3-Methylphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton
  • Eine Suspension aus dem Produkt von Beispiel 12b (990 mg, 2,5 mmol) und Aluminiumoxid (3 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (250 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniumchlorchromat (1,61 g, 7,5 mmol) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, und das Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser, gesät tigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 15 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (600 mg, 61 % Ausbeute), Smp. 168–170 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44–7,37 (m, 4H), 7,26–7,18 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 196,9, 149,7, 147,5, 146,0, 139,0, 138,6, 137,5, 134,9, 133,8, 133,0, 130,3, 129,9, 128,2, 127,3, 127,2, 110,2, 109,8, 102,1, 44,4, 21,2. LRMS (APIMS) m/z 412 (M+NH4)+, 395 (M+H)+.
  • 12d. 6-4-(Methylsulfonyl)phenyl)2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)-3-((nitrooxy)methyl)phenylketon
  • Zu einer Lösung aus Beispiel 12c (190 mg, 0,48 mmol) in CCl4 wurden N-Bromsuccinimid (80 mg, < 1 Äqu.) und Benzoylperoxid (10–15 mg) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rest wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, AgNO3 (230 mg, 1,5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH2Cl2 und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (33 mg, 15 % Ausbeute). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,94 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 196,2, 150,1, 147,8, 145,6, 139,2, 138,2, 135,0, 133,1, 132,6, 132,3, 130,7, 130,1, 129,9, 128,9, 127,3, 110,1, 109,9, 102,3, 73,8, 44,3. LRMS (APIMS) m/z 473 (M+NH4)+.
  • Beispiel 13 : 4-(6-(3-Methoxyphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol
  • 13a. (3-Methoxyphenyl)(6-(4-methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))methan-1-ol
  • Das Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem 3-Bromanisol (1,21 ml, 9 mmol), Magnesiummetall (216 mg, 9 mmol) und einige Kristalle von Iod in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt wurden, bis das meiste des Magnesiummetalls verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu dieser Lösung wurde das Produkt von Beispiel 1b (0,82 g, 3 mmol), gelöst in wasserfreiem THF (15 ml), zugegeben und dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigem Animoniumchlorid gequencht und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,09 g, 95 %), Smp. 95 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,28–7,25 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,95 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 6,82–6,77 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,69 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,97–5,95 (m, 2H), 5,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,04–2,01 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 159,6, 147,4, 146,8, 145,6, 137,5, 137,4, 134,9, 134,7, 130,0, 129,3, 126,3, 118,7, 112,6, 112,1, 109,8, 107,5, 101,2, 72,0, 55,2, 15,8. LRMS (APIMS) m/z 778 (2M+NH4)+ 363 (M-OH)+.
  • 13b. 1-(6-(Hydroxy(3-methoxyphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 13a (1,0 g, 2,63 mmol) wurde in MeOH (100 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (3,21 g, 5,26 mmol), gelöst in Wasser (10 ml), tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt, mit Wasser verdünnt und Ammoniumhydroxid wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Produkt wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 40 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,00 g, 93 % Ausbeute), Smp. 154 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23–7,1 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,77–6,67 (m, 4H), 5,99 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 5,67 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,32 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 159,6, 148,0, 147,0, 146,5, 145,2, 139,2, 134,8, 133,0, 130,6, 129,4, 127,2, 118,7, 112,5, 112,3, 109,4, 107,7, 101,5, 72,0, 55,2, 44,5. LRMS (APIMS) m/z 430 (M+NH4)+.
  • 13c. 3-Methoxyphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton
  • Eine Suspension aus dem Produkt von Beispiel 13b (500 mg, 1,2 mmol) und Aluminiumoxid (1 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (250 ml) wurden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniumchlorchromat (0,52 g, 2,4 mmol) zugegeben und das Gemisch für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, und das Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser, gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (300 mg, 61 % Ausbeute), Smp. 158 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20–7,16 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,00–6,96 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 196,5, 159,4, 149,7, 147,4, 145,9, 139,0, 138,8, 134,9, 132,8, 129,9, 129,2, 127,2, 122,8, 119,3, 114,0, 110,1, 109,7, 102,1, 55,4, 44,4. LRMS (APIMS) m/z 411 (M+H)+.
  • 13d. 4-(6-(3-Methoxyphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl)-1-methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 13c (160 mg, 0,39 mmol) wurde in EtOH (60 ml) gelöst und mit Stickstoff für 15 Minuten gespült. Zu dieser Lösung wurde Palladium auf Kohlenstoff (10 % Katalysator, 50 mg) zugegeben. Die Hydrierung wurde bei 30 bis 40 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur über Nacht durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (140 mg, 95 % Ausbeute), Smp. 125–126 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73–6,70 (m, 3H), 6,56–6,53 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 159,6, 147,7, 147,3, 146,2, 142,6, 138,9, 133,4, 131,5, 130,4, 129,3, 127,2, 120,9, 114,7, 111,0, 110,6, 109,7, 101,3, 55,1, 44,5, 38,7. LRMS (APIMS) m/z 810 (2M+NH4)+, 397 (M+H)+.
  • Beispiel 14: 2-Fluor-5-methylphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton
  • 14a. 2-Fluor-5-methylphenyl)(6-(4-methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolen-5-yl))methan-1-ol
  • Zu einer Lösung aus 3-Brom-4-fluortoluol (0,7 ml, 5 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) bei –78 °C unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus t-BuLi in Pentan (5,9 ml, 10 mmol) zugegeben und das Gemisch für 15 Minuten gerührt. (Farbveränderung beobachtet). Zu diesem Reaktionsgemisch wurde das Produkt von Beispiel 1b (1,34 g, 5 mmol), gelöst in wasserfreiem THF (20 ml), tropfenweise zugegeben und bei –78 °C für 15 Minuten gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (1,42 g, 74 % Ausbeute), Smp. 110 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26–7,18 (m, 5H), 7,01–6,98 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82–6,76 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 159,5, 156,3, 147,1, 146,8, 137,4, 137,3, 135,0, 133,4, 133,4, 130,2, 129,8, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 126,2, 115,0, 114,8, 110,0, 107,5, 101,2, 67,2, 20,8, 15,8. LRMS (APIMS) m/z 782 (2M+NH4)+, 365 (M-OH)+.
  • 14b. 4-(6-((2-Fluor-5-methylphenyl)hydroxymethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 14a (1,32 g, 3,5 mmol) wurde in MeOH (150 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (4,32 g, 7 mmol), gelöst in Wasser (15 ml), zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt, mit Wasser verdünnt, und dann wurde wässeriges Natriumhydroxid (1M) zugegeben, bis die Lösung basisch war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Produkt wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (1,38 g, 95 % Ausbeute), Smp. 169–171 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,93 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26–7,22 (m, 1H), 7,00–6,98 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,80–6,74 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,00–5,99 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 147,9, 147,1, 146,4, 139,2, 133,7, 133,3, 130,5, 130,1, 129,6, 129,5, 127,7, 127,2, 115,0, 114,8, 109,6, 107,7, 101,5, 66,8, 44,5, 20,8. LRMS (APIMS) m/z 846 (2M+NH4)+, 432 (M+NH4)+.
  • 14c. 2-Fluor-5-methylphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton
  • Eine Suspension aus dem Produkt von Beispiel 14b (700 mg, 1,7 mmol) und Aluminiumoxid (1 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (250 ml) wurden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniumchlorchromat (0,73 g, 5,1 mmol) zugegeben und das Gemisch für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, und das Aluminiumoxid durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, (480 mg, 68 % Ausbeute), Smp. 153–154 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,20–7,17 (m, 1H), 7,15–7,10 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,78–6,72 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,24 (3H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 193,4, 150,2, 147,7, 146,0, 139,1, 135,6, 134,5, 134,4, 133,8, 133,7, 131,2, 130,1, 127,0, 116,04, 115,8, 110,2, 109,8, 102,2, 44,4, 20,3. LRMS (APIMS) m/z 842,4 (2M+NH4), 413 (M+H)+.
  • Beispiel 15: 5-(1-(3',5'-Difluorphenyl)methyl)-1,2-methylendioxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • 15a. 4-(1-(3'5'-Difluorphenyl)-1-hydroxymethyl)-1,2-methylendioxy-5-(4-methylthiophenyl)benzol. (3 5-Difluorphenyl)(6-(4-methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))methan-1-ol
  • Das Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem Magnesiummetall (170 mg, 6,98 mmol, 1,9 Äqu.), trockenes THF (10 ml) und 3,5-Difluorbrombenzol (1,42 g, 7,34 mmol) zum Rückfluß erhitzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 2 Stunden oder bis das gesamte Magnesiummetall verbraucht war gehalten. Die resultierende schwarze Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu dieser Lösung wurde das Produkt von Beispiel 1b (1,00 g, 3,67 mmol) als Feststoff zugegeben. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann durch die Zugabe von gesättigtem wässerigem NH4Cl (3 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 % HCl angesäuert, und dann mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde, das sich langsam verfestigte. Das resultierende Produkt wurde für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 15b. 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-hydroxymethyl)-1,2-methylendioxy-5-(4-methylsulfonyl-phenyl)benzol.
  • Ein Gemisch aus MeOH : H2O : CH2Cl2 (3 : 1 : 2, 60 ml) wurde zu dem Produkt von Beispiel 15a zugegeben. OXONE® (4,97 g, 8,08 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Pad aus Celite filtriert, mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest wurde in CH2Cl2 gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 15c 5-(1-(3',5'-Difluorphenyl)methyl)-1,2-methylendioxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 15b, gelöst in einer minimalen Menge an CH2Cl2, und unter Argonatmosphäre wurde zu Trifluoressigsäure bei 0 °C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde dann in kleinen Teilen Natriumtetrahydridoborat (1,39 g, 36,72 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für weitere 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel und die Trifluoressigsäure wurden unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein gräulicher Schaum erhalten wurde. Eiskaltes Wasser (20 ml) wurde zu dem Schaum zugegeben und die wässerige Schicht wurde durch die Zugabe von NaOH (50 %) basisch gemacht (pH 8–9). Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2x) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein hellgelber Halbfeststoff erhalten wurde. Die Umkristallisierung aus CH2Cl2/Hexanen ergab die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (930 mg, 63 % Gesamtausbeute für 3 Schritte), Smp. 140–141 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,91 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,42 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,09 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 420 (M+NH4)+.
  • Beispiel 16: 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-oxomethyl)-1,2-methylendioxy-5-4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • 16a. 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-oxomethyl)-1,2-methylendioxy-5-4-methylsulfonylphenyl)benzol.
  • Das Produkt von Beispiel 15b (1 g, 2,39 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (50 ml) gelöst. Celite (2 g) wurde zugegeben, gefolgt von NaOAc (1,76 g, 21,50 mmol) und Pyridiniumchlorchromat (3,10 g, 14,32 mmol, 6,0 Äqu.). Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Stopfen aus Florisil unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein schwach gelbes Öl erhalten wurde. Die Zerreibung mit Et2O ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (430 mg, 43,2 % Gesamtausbeute für 3 Schritte). 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 2,98 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 434 (M+NH4)+.
  • Beispiel 17: 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-oxomethyl)-1,2-hydroxy-5-4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • 17a. 4,5-Dimethoxy-2-(4-methylthiophenyl)benzaldehyd
  • 2-Bromveratrumaldehyd (25 g, 103,3 mmol) und 4-(Methylthio)benzolboronsäure (19,66 g, 118,5 mmol) wurden in Toluol (550 ml) gelöst und Natriumcarbonat (2M, 103 ml, 206 mmol) wurde zugegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde Ethanol (50 ml) zugegeben, gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (3,4 g, 2,5 mmol) und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 × 250 ml), Salzlösung (1 × 250 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Zerreibung mit Ethylacetat/Hexan gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (21,3 g, 85 % Ausbeute), Smp. 114–115 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,83 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43–7,23 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 6H), 2,55 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 75,45 MHz) δ 190,9, 153,4, 148,7, 140,8, 138,9, 134,5, 134,1, 130,5, 130,1, 128,0, 128,0, 126,9, 126,1, 112,5, 108,7, 56,2, 56,1, 15,6. LRMS (APIMS) m/z 289 (M+H)+.
  • 17b. 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-hydroxymethyl)-1,2-dimethoxy-5-(4-methylthiophenyl)benzol.
  • Das Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem Magnesiummetall (2,21 g, 91,06 mmol), trockenes THF (200 ml) und 3,5-Difluorbrombenzol (11,04 ml, 95,85 mmol) zum Rückfluß erhitzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 2 Stunden oder bis das gesamte Magnesiummetall verbraucht war gehalten. Die resultierende schwarze Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit trockenem THF (100 ml) verdünnt, und zu dieser Lösung wurde das Produkt von Beispiel 17a (13,82 g, 47,92 mmol) als Feststoff zugegeben. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann durch die Zugabe von gesättigtem wässerigem NH4Cl (50 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 % HCl angesäuert, und dann mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde, das sich langsam verfestigte. Das resultierende Produkt wurde für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 17c. 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-hydroxymethyl)-1,2-dimethoxy-5-(4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • Ein Gemisch aus MeOH : H2O : CH2Cl2 (3 : 1 : 2) wurde zu dem Produkt von Beispiel 17b zugegeben. OXONE® (64,81 g, 0,105 mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Pad aus Celite filtriert und mit 1 : 1 MeOH : CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest wurde in CH2Cl2 gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 17d. 5-(1-(3',5'-Difluorphenyl)methyl)-1,2-dimethoxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 17c, gelöst in einer minimalen Menge an CH2Cl2, und unter Argonatmosphäre wurde zu Trifluoressigsäure (600 ml) bei 0 °C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten gerührt. Zu der resultierenden intensiv blau-grünen Lösung wurde in kleinen Teilen Natriumtetrahydridoborat (18,10 g, 0,479 mol) zugegeben. Nach Beendigung der Natriumtetrahydridoboratzugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0 °C für eine weitere Stunde gerührt. Das Lösungsmittel und die Trifluoressigsäure wurden unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein gräulicher Schaum erhalten wurde. Eiskaltes Wasser (500 ml) wurde zu dem Schaum zugegeben und die wässerige Schicht wurde durch die Zugabe von 50 % NaOH basisch gemacht (pH 8–9). Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (4 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (18,74 g, 93,4 % Gesamtausbeute für 3 Schritte), Smp. 157–159 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,92 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,44 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,86 (S, 2H), 3,09 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 436 (M+NH4)+.
  • 17e. 5-(1-(3',5'-Difluorphenyl)methyl)-1,2-dihydroxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • Zu dem Produkt von Beispiel 17d (18,74 g, 44,78 mmol) und trockenem CH2Cl2 (500 ml), abgekühlt auf 0 °C, wurde Bortribromid (0,112 mol, 10,6 ml) über einen Zeitraum von 2 bis 3 Minuten zugegeben. Die resultierende mattrote trübe Lösung wurde bei 0 °C für 45 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde bei 0 °C durch die Zugabe von MeOH (70 ml) gequencht, gefolgt von der Zugabe von Wasser (70 ml) eine Minute später. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel (CH2Cl2 und MeOH) wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und dann unter hohem Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde, (17,0 g, 97,2 % Ausbeute) Smp. 214 °C (Zers.). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,24 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 408 (M+NH4)+.
  • 17f. 1,2- Bis(ethoxycarbonyl))methylendioxy-5-(1-(3'-5'-difluorphenyl)methyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 17e (530 mg, 1,36 mmol) wurde in trockenem Aceton (10 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (563 mg, 4,07 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Diethyl-2,2-dibrommalonat (475 mg, 1,49 mmol). Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration durch Celite entfernt und mit Aceton gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest wurde durch Kieselgelflashsäule unter Verwendung von EtOAc : Hexanen (1 : 3, 250 ml), dann EtOAc : Hexanen (1 : 1, 250 ml) und schließlich EtOAc (250 ml) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, (435 mg, 60,0 % Ausbeute), Smp. 49–51 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,93 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,41 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 6H); LRMS (APIMS) m/z 564 (M+NH4)+.
  • 17g. 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-oxomethyl)-1,2-dimethoxy-5-(4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 17f (13,5 g, 31,07 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (1 l) gelöst. Celite (40 g) wurde zugegeben, gefolgt von Pyridiniumdichromat (29,2 g, 77,68 mmol). Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Stopfen aus Florisil unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein schwach gelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 gelöst und dann mit Et2O verdünnt (6facher Überschuß). Die resultierenden Kristalle wurden filtriert und mit Et2O gewaschen, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde, (8,77 g, 65 % Ausbeute) (Hydrat), Smp. 175–176 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,98 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 450 (M+NH4)+.
  • 17h. 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-oxomethyl)-1,2-hydroxy-5-4-methylsulfonylphenyl)benzol
  • Zu dem Produkt von Beispiel 17g (3,65 g, 8,44 mmol) und CH2Cl2 (70 ml), abgekühlt auf 0 °C, wurde Bortribromid (29,54 mmol, 2,80 ml) über einen Zeitraum von 2 Minuten zugegeben. Die resultierende mattrote trübe Lösung wurde bei 0 °C für 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C durch die Zugabe von MeOH (6 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt, wobei sich zu dem Zeitpunkt ein Niederschlag bildete. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Et2O gewaschen, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (1,3 g). Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Et2O gewaschen. Die Feststoffe wurden vereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, (3,0 g, 88 % Ausbeute), Smp. 199–200 °C (Zers.). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (s, 1H, 5,75 (s, 2H), 3,15 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 422 (M+NH4)+.
  • Beispiel 18: (7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-2-yl))-N-(2-(nitrooxy)ethyl)carboxamid
  • 18a. Ethyl-7-((3,5-difluorphenyl)methyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-2-carboxylat und Ethyl-6-((3,5-difluorphenyl)methyl)-7-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-2-carboxylat
  • Zu einem gerührten Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 17e (1,04 g, 2,66 mmol) und Ethyl-2,3-dibrompropionat (2,93 mmol, 0,76 g) in trockenem Aceton (100 ml) wurde pulverisiertes Kaliumcarbonat (7,7 mmol, 1,07 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für vier Stunden erhitzt, dann wurden zusätzliches Ethyl-2,3-dibrompropionat (0,38 g) und Kaliumcarbonat (0,53 g) zugegeben, und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Celite filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der resultierende Rest wurde zwi schen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Die Zerreibung mit Ether/Hexan ergab die Titelverbindung als gebrochen weißen Kristall (1,054 g, 81 % Ausbeute). HPLC-Analyse (Waters Symmetry® C18-Säule, 4,6 × 250 cm, Acetonitril : Wasser, 60 : 40, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) zeigte ein Gemisch aus Regioisomeren in einem Verhältnis von 56 : 44: Smp. 162–165 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 0,5H), 6,89 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,5H), 6,75 (s, 0,5H), 6,59 (tt, J = 2,3, 9,9 Hz, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,87 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,10 (s, 1,5H), 3,09 (s, 1,5H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 1,5H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 1,5H); MS (APIMS) m/e 489 (M+H)+, 506 (M+18)+.
  • 18b. (7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-2-yl))-N-(2-hydroxyethyl)carboxamido
  • Zu dem Produkt von Beispiel 18a (0,27 g, 0,55 mmol) wurde 2-Aminoethanol (10 ml, rein) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60 °C für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, gefolgt von 3N HCl, bis die wässerige Schicht sauer war. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. (0,128 g, 46 % Ausbeute). HPLC-Analyse (Waters Symmetry® C18-Säule, 4,6 × 250 cm, Acetonitril : Wasser, 50 : 50, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min.) offenbarte überwiegend ein Regioisomer in einem Verhältnis von 93 : 7. Smp. 237–240 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 (tt, J = 2,3, 9,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,82 (dd, J = 2,6, 6,5 Hz, 1H), 4,71 (br. t, 1H), 4,41 (dd, J = 2,6, 11,5 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 6,5 Hz, 11,5, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,19 (m, 2H); MS (APIMS) m/e 504 (M+H)+.
  • 18c. (6-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-7-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-2-yl))-N-(2-hydroxyethyl)carboxamid
  • Der Überstand aus der Kristallisierung des Produktes von Beispiel 18b wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein dickes Öl erhalten wurde (0,072 g, 26 % Ausbeute). Die Analyse durch HPLC-Analyse (Waters Symmetry® C18-Säule, 4,6 × 250 cm, Acetoni tril : Wasser, 50 : 50, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) zeigte, daß das erhaltene Öl überwiegend das entgegengesetzte Regioisomer in einem Verhältnis von 19 : 81 war.: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 (tt, J = 2,3, 9,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,83 (dd, J = 2,7, 6,0 Hz, 1H), 4,71 (br s, 1H), 4,39 (dd, J = 2,7, 11,6 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,0, 11,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,19 (m, 2H); MS (APIMS) m/e 504 (M+H)+.
  • 18d. (7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-2-yl))-N-(2-(nitrooxy)ethyl)carboxamido
  • Zu Essigsäureanhydrid (0,460 ml) bei 0 °C wurde unter Rühren rauchende Salpetersäure (0,140 ml) tropfenweise zugegeben. Dieses Gemisch wurde direkt tropfenweise zu einer Lösung aus dem Produkt von Beispiel 18b (0,43 mmol, 0,216 g), gelöst in Ethylacetat (5 ml), bei 0 °C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0 °C für 30 min gerührt, dann mit Wasser gequencht und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als das Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als amorphen glasartigen Feststoff (0,217 g, 92 % Ausbeute). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (m, 3H), 6,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,61 (m, 3H), 4,28 (dd, J = 7,3, 11,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,12 (s, 3H); MS (APIMS) m/e 503 (M+H-NO2)+, 566 (M+18)+.
  • Beispiel 19. 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-2-((nitrooxy)methyl)(2H,3H-benzo(3,4-e)-1,4-dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol und 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-3-((nitrooxy)methyl)(2H,3H-benzo(e)-1,4dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol
  • 19a. 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-2-(hydroxymethyl)(2H,3H-benzo(3,4-e)-1,4-dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol und 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-3-(hydroxymethyl)(2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-6-yl))-4- methylsulfonyl)benzol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2N Kaliumhydroxid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur das Produkt von Beispiel 17e (1,0 g, 2,56 mmol) als Feststoff zugegeben. Das Gemisch färbte sich gelb, dann gelb-braun, wenn das meiste des Feststoffs gelöst war. Epichlorhydrin (3,40 mmol, 0,315 g, 0,266 ml) wurde rein bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 70 °C für zwei Stunden erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und 3N HCl wurde zugegeben, um das Gemisch zu neutralisieren. Ethylacetat wurde zugegeben, bis der Feststoff gelöst war. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (0,65 g, 57 % Ausbeute). HPLC-Analyse (Waters Symmetry® C18-Säule, 4,6 × 250 cm, Acetonitril : Wasser, 60 : 40, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min) zeigte ein Gemisch aus Regioisomeren in einem Verhältnis von 48 : 52. Smp. 133–144 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,9 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,5H), 6,58 (m, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,00 (t, J = 5,9 Hz, 1H); MS (APIMS) m/e 447 (M+H)+, 464 (M+18)+.
  • 19b. 1-7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-2-((nitrooxy)methyl)(2H,3H-benzo(3,4-e)-1,4-dioxin-6-yl))methylsulfonyl)benzol und 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-3-((nitrooxy)methyl)(2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Zu Essigsäureanhydrid (0,230 ml) wurde bei 0 °C unter Rühren rauchende Salpetersäure (0,07 ml) tropfenweise zugegeben. Dieses Gemisch wurde direkt tropfenweise zu einer Lösung aus dem Produkt von Beispiel 19a (0,25 mmol, 0,112 g), gelöst in Ethylacetat, bei 0 °C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0 °C für 15 min gerührt, dann mit Wasser gequencht und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als das Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als amorphen glasartigen Feststoff, (69 mg, 56 % Ausbeute). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,5H), 6,59 (tt, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 6,41 (m, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 3,2, 6,2 Hz, 0,5H), 4,14 (dd, J = 3,2, 6,2 Hz, 0,5H), 3,79 (s, 2H), 3,09 (s, 3H); MS (APIMS) m/e 509 (M+18)+.
  • Beispiel 20: 1-7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)(2H,3H-benzo(3,4-e)1,4-dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Zu einem gerührten Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 17e (0,400 g, 1,02 mmol) und 1,2-Dibromethan (0,21 g, 0,140 ml, 1,13 mmol) in trockenem Aceton (50 ml) wurde pulverisiertes Kaliumcarbonat (2,96 mmol, 0,409 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für vier Stunden erhitzt, dann wurden zusätzliches 1,2-Dibromethan (0,105 g, 0,070 ml) und Kaliumcarbonat (0,205 g) zugegeben, und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Celite filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der resultierende Rest wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde fast zur Trockne eingedampft. Die Zugabe von Ether führte zur Bildung von gebrochen weißen Kristallen der Titelverbindung, (0,308 g, 73 % Ausbeute), Smp. 160–162 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,93 (td, J = 1,9, 8,4 Hz, 2H), 7,39 (td, J = 1,9, 8,4 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,61 (tt, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 6,45 (m, 2H), 4,34 (s, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,12 (s, 3H); MS (APIMS) m/e 434 (M+18)+.
  • Beispiel 21: 7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung aus dem Produkt von Beispiel 18a (1,094 g, 2,2 mmol) in Ethanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 70 °C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der resultierende Rest wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde erneut in Ethylacetat gelöst, und es bildeten sich langsam Kristalle, wodurch die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden (0,209 g, 21 % Ausbeute). NMR-Analyse zeigt, daß nur ein Regioisomer vorhanden ist. Smp. 238–241 °C.; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 (tt, J = 2,3 Hz, 9,4H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,80 (dd, J = 3,5, 4,8 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,24 (s, 3H); MS (APIMS) m/e 477 (M+18)+.
  • Beispiel 22: 3,5-Difluorphenyl-7-4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H,3H-benzo(e)-1,4-dioxin-6-yl)keton
  • Zu einem gerührten Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 17h (0,412 g, 1,02 mmol) und 1,2-Dibromethan (1,13 mmol, 0,21 g, 0,140 ml) in trockenem Aceton (50 ml) wurde pulverisiertes Kaliumcarbonat (2,96 mmol, 0,409 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt, dann wurden zusätzliches 1,2-Dibromethan (0,105 g, 0,070 ml) und Kaliumcarbonat (0,205 g) zugegeben, und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Celite filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der resultierende Rest wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisierung aus Dichlormethan/Hexan ergab die Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle, (0,242 g, 55 % Ausbeute), Smp. 191–193 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (tt, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 4,38 (m, 4H), 2,99 (s, 3H); MS (APIMS) m/e 431 (M+H)+, 448 (M+18)+.
  • Beispiel 23: ((4-(6-((3,5-Difluorphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)-1,3-dioxolan-5-yl))phenyl)methyl)nitrooxy
  • 23a. 3,5-Difluorphenyl)(6-brom(2H-benzo(d)-1,3-dioxolan-5-yl))methan-1-ol
  • Das Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem 1-Brom-3,5-difluorbenzol (1,93 g, 10 mmol), Magnesiummetall (267 mg, 11 mmol) und einige Kristalle von Iod in wasserfreiem THF (40 ml) unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt wurden, bis das meiste des Magnesiummetalls verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu dieser Lösung wurde Brompiperonal (1,36 g, 5 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung gequencht, mit 1 N HCl angesäuert, und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,57 g, 92 % Ausbeute), Smp. 74–77 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,70 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,98 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,69 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 164,6 (d, J = 12,5 Hz), 161,3 (d, J = 12,0 Hz), 148,2, 147,9, 146,3 (t, J = 8 Hz), 135,0, 113,3, 112,5, 109,3 (d, J = 28 Hz), 108,1, 102,9 (t, J = 25 Hz), 102,0, 73,3.
  • 23b. 5-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-6-brom-2H-benzo(d)1,3-dioxolan
  • Das Produkt von Beispiel 23a (400 mg, 1,66 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (5 ml) bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten gerührt und zu der resultierenden dunkelorange gefärbten Lösung wurde in kleinen Teilen Natriumtetrahydridoborat (860 mg, 20 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel und die Trifluoressigsäure wurden unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das aus Hexan umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (345 mg, 91 % Ausbeute), Smp. 74 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,05 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,70–6,65 (m, 3H), 5,96 (s, 2H) 3,99 (s, 2H).
  • 23c. 4-(6-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl)phenyl)methan-1-ol
  • Das Produkt von Beispiel 23b (327 mg, 1 mmol) und 4-(Hydroxymethyl)benzolboronsäure (195 mg, 1 mmol) wurden in Toluol (25 ml) gelöst und Natriumcarbonat (2M, 1 ml, 2 mmol) wurde zugegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde Ethanol (3 ml) zugegeben, gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (110 mg, 0,1 mmol) und das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt (25 ml), gut gerührt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (4 × 25 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelflashsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (111 mg, 31 % Ausbeute), Smp. 88–89 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,55 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,57 (tt, J = 7,0 und 2,2 Hz, 1H), 6,45 (m, 2H), 5,98 (S, 2H), 4,72 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,67 (br s, 1H, OH).
  • 23d ((4-(6-((3,5-Difluorphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))phenyl)methyl)nitrooxy
  • Zu Essigsäureanhydrid (230 μl, 2,5 mmol) wurde bei 0 °C unter Rühren rauchende Salpetersäure (70 μl, 1,66 mmol) tropfenweise zugegeben. Dieses Gemisch wurde direkt tropfenweise zu einer Lösung aus dem Produkt von Beispiel 23c (90 mg, 0,254 mmol), gelöst in Ethylacetat (0,5 ml), abgekühlt auf 0 °C, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten, dann bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt und mit eiskaltem Wasser gequencht und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Kieselgelflashsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (20 : 80) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als dickes farbloses Öl (65 mg, 64 % Ausbeute). 1H NMR (CDCl3) δ 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,58 (tt, J = 9,0 und 2,1 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,80 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 164,5 (d, J = 13 Hz), 161,2 (d, J = 13 Hz), 147,4, 146,4, 145,4 (t, J = 9 Hz), 142,4, 134,9, 131,0, 130,0, 129,8 (2 × C), 129,0 (2 × C), 111,4 (d, J = 24 Hz), 110,1, 101,4 (t, J = 25 Hz), 101,3, 74,4, 38,5; LRMS (APIMS) m/z 417 (M+NH4)+.
  • Beispiel 24: 1-(2-(Cyclohexylidenmethyl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzol
  • 24a. 2-4-Methylthiophenyl)benzaldehyd
  • 2-Brombenzaldehyd (3,7 g, 20 mmol) und 4-(Methylthio)benzolboronsäure (3,36 g, 20 mmol) wurden in Toluol (80 ml) gelöst und Natriumcarbonat (2M, 10 ml, 20 mmol) wurde zugegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde Ethanol (5 ml) zugegeben, gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (240 mg, 0,2 mmol) und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt (50 ml), gut gerührt, und die organi sche Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als farbloses dickes Öl (4,4 g, 96 % Ausbeute). 1H NMR (CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 7,8 Hz und 1,2 Hz, 1H), 7,6 (dt, J = 7,5 und 1,4 Hz, 2H), 7,62–7,40 (m, 2H), 7,3–7,25 (m, 3H), 2,53 (s, 3H); LRMS (APIMS) m/z 329 (M+H)+.
  • 24b. (2-(4-Methylthiophenyl)phenyl)methan-1-ol
  • Das Produkt von Beispiel 24a (912 mg, 4 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurde Natriumtetrahydridoborat (444 mg, 12 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest wurde mit Wasser (25 ml) behandelt, mit 1 N HCl neutralisiert, und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde (910 mg). Die Zerreibung mit 10 % Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (890 mg, 97 % Ausbeute), Smp. 81–85 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,55 (m, 1H), 7,4–7,2 (m, 7H), 4,61 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,63 (br s, 1H, OH); LRMS (APIMS) m/z 248 (M+NH4)+.
  • 24c. 1-(2-(Hydroxymethyl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 24b (910 mg, 3,956 mmol) wurde in MeOH (160 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde OXONE® (5,1 g, 8,3 mmol) in Wasser (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und Ammoniumhydroxid wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das resultierende Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 125 ml) extrahiert, mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das aus Hexan umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurde, (1,036 g in 89%iger Ausbeute), Smp. 123–124 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,52–7,41 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,1 (br s, 1H, OH); 13C NMR (CDCl3) δ 146,5, 139,4, 139,2, 137,8, 130,2 (2 × C), 129,8, 129,0, 128,7, 128,1, 127,9, 127,2 (2 × C), 62,7, 44,5; LRMS (APIMS) m/z 280 (M+NH4)+.
  • 24d. 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)benzaldehyd
  • Das Produkt von Beispiel 24c (910 mg, 3,47 mmol) und Aluminiumoxid (2 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (20 ml) wurden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniumchlorchromat (2,3 g, 11,4 mmol) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und das Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 50 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (580 mg, 64 % Ausbeute), Smp. 115–116 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 9,99 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 191,1, 143,7, 143,3, 140,2, 133,8, 133,6, 130,8 (2 × C), 130,6, 129,8, 128,5, 127,4 (2 × C) 44,5; LRMS (APIMS) m/z 278 (M+NH4)+.
  • 24e. 1-(2-(Cyclohexylidenmethyl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Eine Suspension aus Cyclohexyltriphenylphosphoniumbromid (892 mg, 2,1 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde bei 0 °C gerührt und t-BuOK (2 ml von 1 M, 2,0 mmol) wurde tropfenweise zu der gerührten Suspension unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung aus dem Produkt von Beispiel 24d (182 mg, 0,7 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten bei 0 °C gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als weißes Pulver (80 mg, 35 % Ausbeute), Smp. 83 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 8,0 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (m, 4H), 6,01 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,21 (m, 4H), 1,60–1,46 (m, 6H); LRMS (APLMS) m/z 344 (M+NH4)+.
  • Beispiel 25: 3-Fluorphenyl-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)phenylketon
  • 25a. 3-Fluorphenyl)(2-(4-methylthiophenyl)phenyl)methan-1-ol
  • Das Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem 1-Brom-3-fluorbenzol (1,75 g, 10 mmol), Magnesiummetall (267 mg, 11 mmol) und einige Kristalle von Iod in wasserfreiem THF (40 ml) unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt wurden, bis das meiste des Magnesiummetalls verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus dem Produkt von Beispiel 24a (1,14 g, 5 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht, mit 1 N HCl angesäuert und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als farbloses dickes Öl (1,58 g, 98 % Ausbeute). 1H NMR (CDCl3) δ 7,47 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40–7,18 (m, 8H), 6,90 (m, 3H), 5,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,25 (br s, 1H, OH); 13C NMR (CDCl3) δ 164,4, 161,1, 146,4, 140,7, 140,6, 137,7, 137,3, 130,1, 129,7 (2 × C), 129,6, 128,0, 127,7, 127,3, 126,3 (2 × C), 122,1, 114,0 (d, J = 21 Hz), 113,5 (d, J = 22 Hz), 71,8, 15,8; LRMS (APIMS) m/z 342 (M+NH4)+.
  • 25b. 1-(2-((3-Fluorphenyl)hydroxyl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 25a (220 mg, 0,679 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat (5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von umkristallisierter m-Chlorbenzoesäure (302 mg, 1,69 mmol, 98 % Ausbeute) und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10 % Natriumbicarbonat (3 × 25 ml), Wasser (1 × 25 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Zerreibung mit 10 % Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, der aus Hexan umkristallisiert wurde (190 mg, 79 % Ausbeute), Smp. 117–119 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,31–7,20 (m, 2H), 7,0–6,7 (m, 3H), 5,86 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,35 (br s, 1H, OH); LRMS (APIMS) m/z 374 (M+NH4)+.
  • 25c. 3-Fluorphenyl-2-4-(methylsulfonyl)phenyl)phenylketon
  • Die Suspension aus dem Produkt von Beispiel 25b (230 mg, 0,647 mmol) und Aluminiumoxid (1 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (20 ml) wurden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Pyridiniumchlorchromat (330 mg, 1,617 mmol) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und das Aluminiumoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 50 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml), Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel ergab ein Produkt (220 mg), das aus Hexan umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde (180 mg, 79 % Ausbeute), Smp. 105–106 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35–7,15 (m, 10H), 2,83 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 196,4, 164,0, 160,7, 145,7, 138,2, 131,0, 130,2, 130,1, 130,0, 129,8 (2 × C), 129,1, 128,2, 127,7 (2 × C), 125,7 (d, J = 12 Hz), 120,1 (d, J = 22 Hz), 116,3 (d, J = 22 Hz), 44,4; LRMS (APIMS) m/z 372 (M+NH)+
  • Beispiel 26: 1-(2-((3-Fluorphenyl)methyl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzol
  • Das Produkt von Beispiel 25b (140 mg, 0,393 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (5 ml) bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 10 Minuten gerührt und zu der resultierenden dunkelorangefarbenen Lösung wurde dann in kleinen Teilen Natriumtetrahydridoborat (290 mg, 7,86 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel und die Trifluoressigsäure wurden unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das bei Zerreibung mit Hexan die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (110 mg, 83 %), Smp. 97–98 °C. 1H NMR (CDCl3) δ 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45–7,15 (m, 5H), 6,98 (dt, J = 8,4 und 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 10 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 164,4, 161,2, 147,2, 143,3 (d, J = 7 Hz), 140,3, 139,2, 137,2, 130,7, 130,1 (2 × C), 129,9, 129,7 (d, J = 2,5 Hz), 128,6, 127,1 (2 × C, 126,9, 124,3 (d, J = 2,5 Hz), 115,4 (d, J = 21 Hz), 112,9 (d, J = 21 Hz), 44,5, 38,9; LRMS (APIMS) m/z 358 (M+NH4)+.
  • Beispiel 27: Assay für menschliche COX-1- und COX-2-Enzymaktivität
  • Die menschlichen COX-1- und COX-2-Enzymaktivitäten und die Messung der synthetisierten Prostaglandinprodukte wurden unter Verwendung des COX Inhibitor Screening Assay (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) durchgeführt, der ebenso den Prostaglandin Screening EIA Kit enthält, der für die Prostaglandinquantifizierung verwendet wird. Die Testverbindungen wurden mit dem 50fachen der höchsten Endreaktionskonzentration in DMSO oder jedem anderen geeigneten Lösungsmittel als Stammlösungen gelöst. Diese Stammlösungen wurden dann in demselben Lösungsmittel verdünnt. Acht Glasteströhrchen (13 × 100 mm) wurden in einem Wasserbad mit 25 °C plaziert. Zu jedem Teströhrchen wurden 950 μl Reaktionspuffer (0,1 M Tris-HCl, pH 8,0, enthaltend 5 mM EDTA und 2 mM Phenol), 10 μl von 100 M Hämlösung und 10 μl (5 Einheiten) von entweder menschlichem COX-1- oder COX-2-Enzym zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 2 Minuten inkubiert. Zwanzig μl des Lösungsmittels wurden zu einem Röhrchen zugegeben (100 % anfängliche Aktivität oder Lösungsmittelkontrolle), und 20 μl von jeder Verdünnung der Testverbindung wurden zu jedem Röhrchen zugegeben. Jedes Röhrchen wurde direkt nach der Zugabe verwirbelt. Das Enzym wurde mit dem Inhibitor für 20 Minuten bei 25 °C inkubiert. Die enzymatische Reaktion wurde dann durch die Zugabe von 10 μl frisch hergestellter 10 mM Arachidonsäure (neutralisiert mit KOH) initiiert, verwirbelt und dann für 2 Minuten (oder in einigen Fällen, wie angegeben, 30 Sekunden) bei 37 °C inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 50 μl von 1 M HCl beendet, verwirbelt und bei Raumtemperatur plaziert. Einhundert μl einer gesättigten Zinn(II)-chloridlösung (50 mg/ml von 0,1 M HCl) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für mindestens 5 Minuten stehengelassen.
  • Die Prostaglandine (PG), die in den Reaktionen erzeugt wurden, wurden nach einer 2.000fachen Verdünnung unter Verwendung des Prostaglandin Screening EIA Kit (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) analysiert. Der Assay enthält einen Antikörper mit breiter Spezifität für alle Prostaglandinfamilien (PGF, PGE, PGD und Thromboxan B), die in den COX-1/COX-2-Reaktionen synthetisiert werden. Das synthetisierte Prostaglandin konkurriert mit einem PG-markierten Acetylcholinesterasetracer für das Binden an den PG-Antikörper. Das Binden des synthetisierten PG verringert die kolorimetrische Entwicklung des Ellman-Reagens (berechnet als %B/B0). Die tatsächliche Menge an synthetisiertem PG wurde aus einer Standardkurve unter Verwendung bekannter Mengen an geliefertem Prostaglandin E2 (PGE2) interpoliert (PGE2-Konzentration gegenüber %B/B0). Die erzeugten Daten waren der Mittelwert ± Standardabweichung von drei Löchern in dem EIA für eine einzelne Reaktion bei einer angegebenen Inhibitorkonzentration. Ein Diagramm von % der Kontrolle (d. h., die Lösungsmittelkontrolle ohne Inhibitor) gegenüber Testverbindung-Inhibitor-Konzentration für beide Isoenzyme wurde verwendet, um die IC50-Werte für COX-1 und COX-2 für die Testverbindung zu bestimmen, wenn IC50-Werte berechnet wurden. Die prozentuale Inhibierung für die COX-1- und COX-2-Enzymaktivität durch die Testverbindungen bei den angegebenen Konzentrationen werden in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1
    Figure 01210001
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die in Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen selektive COX-2-Inhibitoren sind.
  • Beispiel 28: Assay für menschliche COX-1- und COX-2-Enzymaktivität in menschlichem Vollblut
  • Der Assay für die COX-1- und COX-2-Enzymaktivität in dem menschlichen Vollblut wurde durchgeführt, wie in Brideau et al., Inflamm Res., 45: 68–74 (1996) beschrieben. Menschliches Blut (≈ 50 ml) von männlichen oder weiblichen Spendern, die für 14 Tage kein Aspirin oder NSAIDs erhielten, wurde in zwei lokalen Blutspendezentren gesammelt und in Polypropylenspritzen gegeben, die Natriumheparin (20 Einheiten pro ml Blut, Endkonzentration) enthielten. Das Blut wurde auf Eis ins Labor gebracht und innerhalb von 1,5 Stunden nach der Sammlung verwendet. Bei der Ankunft im Labor konnte sich das Blut auf Raumtemperatur für 15 Minuten vor der Verteilung in aliquote Teile von 1 ml pro Loch von 24-Loch-Gewebekulturplatten erwärmen. Die Platten wurden dann auf eine sich schwach drehende Plattformschüttelvorrichtung in einem 5 % CO2-Inkubator bei 37 °C für 15 Minuten gegeben. Die Testverbindungen wurden in DMSO auf das 1.000fache der gewünschten Endkonzentration gelöst und, wie angegeben, in DMSO weiter verdünnt. Ein μl jeder Verdünnung der Testverbindung wurde pro Loch in zwei Löcher zugegeben; wobei die Löcher, die keine Testverbindung (beispielsweise Grund-, Hintergrund- oder Kontrollöcher) erhielten, 1 μl DMSO erhielten.
  • Um COX-2 zu induzieren, wurde Lipopolysaccharid (LPS) von E. coli (LPS, Serotyp 026:B6 oder Serotyp 0127:B8, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, Katalog Nr. L3755 bzw. L3129) bei 10 μg/ml (2 μl von 5 mg/ml LPS in DMSO) zu entsprechenden Löchern 15 Minuten nach der Zugabe der Testverbindung zugegeben. (Grund- oder Hintergrundlöcher, die nicht mit LPS inkubiert wurden, erhielten 2 μl DMSO.) Für die Stimulierung von COX-1 wurde das Calciumionophor, A23187 (freie Säure von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, Katalog Nr. C7522) bei 25 μM (1 μl von 25 mM Stamm in DMSO) zu separaten Löchern 4,5 Stunden nach der Zugabe der Testverbindung zugegeben. (Erneut erhielten die Grund-, Hintergrund- oder Kontrollöcher, die nicht mit A23187 stimuliert wurden, 1 μl DMSO.) 5 Stunden nach der Zugabe der Testverbindung wurden alle Inkubationen durch die Plazierung auf Eis und die Zugabe von 2 mM EGTA beendet (100 μl von 20 mM EGTA, Tetranatrium, in PBS (phosphatgepufferte Kochsalzlösung) ohne Ca++ und Mg++, pH 7,2). Die resultierenden Lösungen wurden durch Polyethylenübertragungspipetten zu 15-ml-Polypropylenzentrifugenröhrchen übertragen und bei 1.200 g für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Einhundert μl Plasma wurden aus jeder Blutprobe entfernt und zu 1 ml Methanol in neuen 15-ml-Polypropylenzentrifugenröhrchen zugegeben, verwirbelt und über Nacht bei –20 °C gelagert. Am nächsten Tag wurden die Proben bei 2.000 g für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert, und die Überstände zu Glasröhrchen übertragen und zur Trockne eingedampft. Die Proben wurden hinsichtlich Thromboxan B2 unter Verwendung von EIA Kits, geliefert von Cayman Chemical Co. (Ann Arbor, MI, Katalog Nr. 519031), in jeweils zwei Löchern nach der Rekonstitution mit EIA-Puffer und entsprechender Verdünnung (2.000fach für COX-1- und 500fach für COX2-Proben) analysiert.
  • Die prozentuale Inhibierung für die COX-1- und COX-2-Enzymaktivität in menschlichem Vollblut durch die Testverbindungen bei den angegebenen Konzentrationen werden in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2
    Figure 01240001
    Figure 01250001
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die in Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen selektive COX-2-Inhibitoren sind.

Claims (54)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon: worin die Verbindung der Formel (I):
    Figure 01260001
    ist, worin: X1
    Figure 01260002
    ist; Y1: (a) -(CR1R2)a-; (b) -(CR1R2)b-A1-; (c) -A1-(CR1R2)b-; (d) -CR1R2-A1-CR1-R2- oder (e) -CR1= ist; Z1 (a) mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl oder 2-Naphthyl, worin die Substituenten unabhängig voneinander: (1) Wasserstoff; (2) Halogen; (3) Niederalkyl; (4) Halogenalkyl; (5) Alkylthio; (6) -NR4R5; (7) -C(O)-Niederalkyl; (8) -(CH2)a-C(O)O-R6; (9) -OR11oder (10) -(CReRf)q-U-V sind; (b) ein mono-, di- oder tri-substituierter Cycloalkyl- oder heterocyclischer Ring, worin die Substituenten unabhängig voneinander: (1) Wasserstoff; (2) Halogen; (3) Niederalkyl; (4) Halogenalkyl; (5) Alkylthio; (6) -NR4R5; (7) -C(O)-Niederalkyl; (8) -(CH2)q-C(O)O-R6; (9) -OR11; (10) -(CReRf)q-U-V; (11) Oxo oder (12) Thial sind; (c) Alkyl ist; und die Bindung zwischen Y1 und Z1 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung sein kann, so daß die Valenzen erfüllt sind; A1: (a) Sauerstoff; (b) Thio; (c) Sulfinyl; (d) Sulfonyl oder (e) -N(R12) ist; -J=K-L=: (a) -CR7=CR8-N=; (b) -CR7=N-CR8=; (c) -N=CR7-CR8=; (d) -CR8=CR7-N=; (e) -CR8=N-CR7=; (f) -N=CR8-CR7=; (g) -N=N-CR7=; (h) -N=N-CR8=; (i) -CR7=N-N=; (j) -CR8=N-N=; (k) -N=CR7-N=; (l) -N=CR8-N=; (m) -CR7'=CR7-CR8= oder (n) -CR7=CR8-CR7' ist; R1 und R2 unabhängig voneinander: (a) Wasserstoff; (b) Niederalkyl; (c) substituiertes Niederalkyl; (d) Niederalkoxy; (e) Niederhalogenalkyl oder (f) Halogen sind; oder R1 und R2 zusammengenommen: (a) Oxo oder (b) Thial sind; R3 (a) -S(O)2-CH3; (b) -S(O)2-NH2; (c) -S(O)2-N(H)-C(O)-CF3; (d) -S(O)(NH)-NH2; (e) -S(O)(NH)-CH3; (f) -S(O)(NH)-N(H)-C(O)-CF3; (g) -S(O)2-Halogenalkyl oder (h) -CH2-U-V ist; R4: (a) Wasserstoff; (b) substituiertes Niederalkyl; (c) Cycloalkyl; (d) Cycloalkylalkyl; (e) Niederalkenyl; (f) Niederalkoxy; (g) Alkylcarbonyl; (h) Carbonsäureester; (i) Carboxamido; (j) Arylcarbonyl; (k) Alkylsulfonyl; (l) Arylsulfonyl; (m) Alkylarylsulfonyl oder (n) Arylalkylsulfonyl ist; R5: (a) Wasserstoff oder (b) Niederalkyl ist; oder R4 und R5 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden; R6: (a) Niederalkyl oder (b) Arylalkyl ist; R7 (a) Wasserstoff; (b) Halogen; (c) Cyano; (d) Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit: (1) Halogen; (2) Alkoxy; (3) Aryloxy; (4) Cycloalkoxy; (5) Ester; (6) Carbamoyl; (7) -NR4R5; (8) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit: (i) Halogen; (ii) Hydroxy; (iii) Niederalkyl oder (iv) Alkoxy; (9) Cyano; (10) -C(O)-H; (11) Alkylcarbonyl; (12) Carbonsäureester; (13) Carboxamido oder (14) einem heterocyclischen Ring; (e) Halogenalkyl; (f) Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit: (1) Cyano; (2) -C(O)-H; (3) Alkylcarbonyl; (4) Arylcarbonyl; (5) -c(O)-cycloalkyl; (6) einem -C(O)-heterocyclischen Ring; (7) Carbonsäureester; (8) Nitro oder (9) -NR4R5; (g) Nitro; (h) -NR4R5; (i) -s(O)oR9; (j) -S(O)oNR5R10; (k) -C(O)-H; (l) Alkylcarbonyl; (m) Arylcarbonyl; (n) -C(O)-Cycloalkyl; (o) ein -C(O)-heterocyclischer Ring; (p) Carbonsäureester; (q) Carboxamido; (r) Alkoxy; (s) Aryloxy; (t) Cycloalkoxy; (u) Ester; (v) Carbamoyl oder (w) -D ist; R7': (a) Wasserstoff; (b) Halogen oder (c) -D ist; R8: (a) Wasserstoff; (b) Halogen; (c) Niederalkyl (d) Niederalkoxy; (e) Niederhalogenalkyl; (f) Niederalkylthio oder (g) -D ist; alternativ R7 und R8, wenn Substituenten an nachbarständigen Kohlenstoffatomen, mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen werden können, ein aromatisches oder nicht-aromatisches 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; R9: (a) Niederalkyl; (b) Halogenalkyl; (c) Phenyl oder (d) Benzyl ist; R10: (a) Wasserstoff; (b) Niederalkyl; (c) Aryl; (d) Cycloalkyl; (e) Cycloalkylalkyl; (f) Niederalkenyl oder (g) Niederalkoxy ist; R11: (a) Niederalkyl; (b) Niederhalogenalkyl; (c) Alkoxyalkyl; (d) Alkylcarbonyl; (e) Arylalkylcarbonyl; (f) Carboxamido oder (g) Arylcarbonyl ist; R12: (a) Niederalkyl; (b) Wasserstoff oder (c) -C(O)H ist; R13: (a) Wasserstoff; (b) Halogen; (c) Niederalkyl; (d) Niederalkoxy oder (e) Niederhalogenalkyl ist; a eine ganze Zahl gleich 1 oder 3 ist; b eine ganze Zahl gleich 2 oder 3 ist; o eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; D --Wk-El-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V ist; worin c, d, g, i, j, k und 1 jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 sind; p, x, y und z jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 10 sind; W bei jedem Auftreten unabhängig voneinander: (a) -C(O)-; (b) -C(S)-; (c) -T-; (d) -(C(Re)(Rf))h-; (e) Alkyl; (f) Aryl; (g) ein heterocyclischer Ring; (h) ein arylheterocyclischer Ring oder (i) -(CH2CH2O)q ist; E bei jedem Auftreten unabhängig voneinander; (a) -T-; (b) Alkyl; (c) Aryl; (d) -(C(Re)(Rf))n-; (e) ein heterocyclischer Ring; (f) ein arylheterocyclischer Ring oder (g) -(CH2CH2O)q ist; h eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist; q eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; Re und Rf jeweils unabhängig voneinander: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; (c) Cycloalkoxy; (d) Halogen; (e) Hydroxy; (f) Hydroxyalkyl; (g) Alkoxyalkyl; (h) ein arylheterocyclischer Ring; (i) Alkylaryl; (j) Cycloalkylalkyl; (k) heterocyclisches Alkyl; (l) Alkoxy; (m) Halogenalkoxy; (n) Amino; (o) Alkylamino; (p) Dialkylamino; (q) Arylamino; (r) Diarylamino; (s) Alkylarylamino; (t) Alkoxyhalogenalkyl; (u) Sulfonsäure; (v) Alkylsulfonsäure; (w) Arylsulfonsäure; (x) Arylalkoxy; (y) Alkylthio; (z) Arylthio; (aa) Cyano; (bb) Aminoalkyl; (cc) Aminoaryl; (dd) Aryl; (ee) Arylalkyl; (ff) Alkylaryl; (gg) Carboxamido; (hh) Alkylcarboxamido; (ii) Arylcarboxamido; (jj) Amidyl; (kk) Carboxyl; (ll) Carbamoyl; (mm) Alkylcarbonsäure; (nn) Arylcarbonsäure; (oo) Alkylcarbonyl; (pp) Arylcarbonyl; (qq) Ester; (rr) Carbonsäureester; (ss) Alkylcarbonsäureester; (tt) Arylcarbonsäureester; (uu) Sulfonamido; (vv) Alkylsulfonamido; (ww) Arylsulfonamido; (xx) Sulfonsäureester; (yy) Carbamoyl; (zz) Harnstoff; (aaa) Nitro oder (bbb) -(C(Re)(Rf))k-U-V sind; oder Re und Rf zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind: (a) Oxo; (b) Thial; (c) Aryl; (d) ein heterocyclischer Ring; (e) eine Cycloalkylgruppe oder (f) eine verbrückte Cycloalkylgruppe sind; U: (a) Sauerstoff; (b) Schwefel oder (c) -N(Ra)Ri ist; V: (a) -NO oder (b) -NO2 ist; T bei jedem Auftreten unabhängig: (a) eine kovalente Bindung, (b) Carbonyl, (c) ein Sauerstoff, (d) -S(O)o- oder (e) -N(Ra)Ri ist; Ra: (a) ein freies Elektronenpaar; (b) Wasserstoff oder (c) Niederalkyl ist; Ri (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; (c) Aryl; (d) Alkylcarbonsäure; (e) Arylcarbonsäure; (f) Alkylcarbonsäureester; (g) Arylcarbonsäureester; (h) Alkylcarboxamido; (i) Arylcarboxamido; (j) Alkylaryl; (k) Alkylsulfinyl; (l) Alkylsulfonyl; (m) Arylsulfinyl; (n) Arylsulfonyl; (o) Sulfonamido; (p) Carboxamido; (q) Carbonsäureester; (r) Aminoalkyl; (s) Aminoaryl; (t) -CH2-C(U-V)(Re)(Rf) oder (u) -(N2O2-)-· M+ ist, worin M+ ein organisches oder anorganisches Kation ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung von Anspruch 1 mindestens eine „-U-V"-Einheit umfaßt, worin U und V wie hierin definiert sind.
  3. Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  4. Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach Anspruch 2 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Verwendung als ein Medikament für die Behandlung, Vorbeugung oder Verringerung der Entzündung, des Schmerzes oder von Fieber eines Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 3 dem Patienten.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Verwendung als ein Medikament für die Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung, die aus erhöhten Niveaus von COX-2 bei einem Patienten, der derartiges bedarf, resultiert, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 3 dem Patienten.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die Erkrankung, die aus erhöhten Niveaus von COX-2 resultiert, Angiogenese, Arthritis, Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfe, Frühgeburt, Tendinitis, Bursitis, eine Hautkrankheit, Neoplasie, pathologische Entzündung, Augenerkrankung, Lungenentzündung, eine Erkrankung des zentralen Nervensystems, Heuschnupfen, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom, Atherosklerose, Entzündung, Mikrobeninfektion, Herz-Gefäß-Erkrankung, Harnerkrankung, eine urologische Erkrankung, Endothelfunktionsstörung, eine Erkrankung, die durch die Erhaltung von Organen und Geweben behandelt wird, eine Erkrankung, die durch die Inhibierung und/oder Vorbeugung der Aktivierung, Adhäsion und Infiltration von Neutrophilen an der Entzündungsstelle behandelt wird, oder eine Erkrankung, die durch die Inhibierung und/oder Vorbeugung von Blutblättchenaggregation behandelt wird, ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 4 zur Verwendung als ein Medikament für die Behandlung oder Vorbeugung einer Magen-Darm-Erkrankung bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 4 dem Patienten.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Magen-Darm-Erkrankung eine entzündliche Darmerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Gastritis, Reizdarmsyndrom, Colitis ulcerosa, ein peptisches Ulkus, ein Streßulkus, ein blutendes Ulkus, Magenübersäuerung, Verdauungsstörung, Gastroparese, Zollfinger-Ellison-Syndrom, gastroösophageale Reflux-Erkrankung, eine bakterielle Infektion, Syndrom des kurzen Darms (Anastomose), hypersektretorischer Zustand, verbunden mit systemischer Mastozytose oder Basophilenleukämie, oder Hyperhistaminämie ist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 4 zur Verwendung als ein Medikament zur Erleichterung der Wundheilung bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabrei chen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 4 dem Patienten.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die Wunde ein Ulkus ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 4 zur Verwendung als ein Medikament für die Behandlung oder Umkehrung der Nieren- oder anderen Toxizitäten bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 4 dem Patienten.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 4 zur Verwendung als ein Medikament zur Verbesserung des Herz-Gefäß-Profils eines selektiven COX-2-Inhibitors bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 4 dem Patienten.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, außerdem umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einem von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitor oder Thromboxaninhibitor dem Patienten.
  15. Zusammensetzung umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als ein Medikament zur Verbesserung des Herz-Gefäß-Profils eines selektiven COX-2-Inhibitors bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, und mindestens einem von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitor oder Thromboxaninhibitor dem Patienten, worin die Verbindung der Formel (I) mindestens eine „-U-V"-Einheit umfaßt, wobei U und V wie hierin definiert sind.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens eines von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitor oder Thromboxaninhibitor separat verabreicht werden oder zusammen in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, worin die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens eines von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitor oder Thromboxaninhibitor oral, bukkal, topisch, durch Injektion, durch Inhalation oder durch transdermale Applikation verabreicht werden.
  18. Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist, und gegebenenfalls mindestens ein therapeutisches Mittel.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, außerdem umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin die Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist, ein S-Nitrosothiol ist.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin das S-Nitrosothiol S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitroso-captopril, S-Nitroso-N-acetylpenicillamin, S-Nitroso-homocystein, S-Nitroso-cystein, S-Nitroso-glutathion oder S-Nitroso-cysteinyl-glycin ist.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin das S-Nitrosothiol: (i) HS(C(Re)(Rf))mSNO; (ii) ONS(C(Re)(Rf))mRe oder (iii) H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H ist; worin m eine ganze Zahl von 2 bis 20 ist; Re und Rf unabhängig voneinander ein Wasserstoff, ein Alkyl, ein Cycloalkoxy, ein Halogen, ein Hydroxy, ein Hydroxyalkyl, ein Alkoxy- Alkoxyalkyl, ein arylheterocyclischer Ring, ein Cycloalkylalkyl, ein heterocyclisches Alkyl, ein Alkoxy, ein Halogenalkoxy, ein Amino, ein Alkylamino, ein Dialkylamino, ein Arylamino, ein Diarylamino, ein Alkylarylamino, ein Alkoxyhalogenalkyl, ein Halogenalkoxy, eine Sulfonsäure, ein Sulfonsäureester, eine Alkylsulfonsäure, eine Arylsulfonsäure, ein Arylalkoxy, ein Alkylthio, ein Arylthio, ein Cyano, ein Aminoalkyl, ein Aminoaryl, ein Alkoxy, ein Aryl, ein Arylalkyl, ein Carboxamido, ein Alkylcarboxamido, ein Arylcarboxamido, ein Amidyl, ein Carboxyl, ein Carbamoyl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, ein Alkylcarbonyl, ein Arylcarbonyl, ein Ester, ein Carbonsäureester, ein Alkylcarbosäureester, ein Arylcarbonsäureester, ein Halogenalkoxy, ein Sulfonamido, ein Alkylsulfonamido, ein Arylsulfonamido, ein Alkylsulfonyl, ein Alkylsulfonyloxy, ein Arylsulfonyl, ein Arylsulfonyloxy, ein Carbamoyl, ein Harnstoff, ein Nitro, -T-Q- oder (C(Re)(Rf))k-T-Q sind, oder Re und Rf zusammengenommen ein Oxo, ein Methanthial, ein heterocyclischer Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe sind; Q -NO oder -NO2 ist; und T unabhängig eine kovalente Bindung, ein Carbonyl, ein Sauerstoff, -S(O)o- oder -N(Ra)Ri- ist, worin o eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Ra ein freies Elektronenpaar, ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist; Ri ein Wasserstoff, ein Alkyl, ein Aryl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, ein Alkylcarbonsäureester, ein Arylcarbonsäureester, ein Alkylcarboxamido, ein Arylcarboxamido, ein Alkylsulfinyl, ein Alkylsulfonyl, ein Alkylsulfonyloxy, ein Arylsulfinyl, ein Arylsulfonyloxy, ein Arylsulfonyl, ein Sulfonamido, ein Carboxamido, ein Carbonsäureester, ein Aminoalkyl, ein Aminoaryl, -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf), oder -(N2O2-)-· M+ ist, worin M+ ein organisches oder anorganisches Kation ist; mit der Maßgabe, daß, wenn Ri -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf) oder -(N2O2-)-· M+ ist; dann „-T-Q" ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Arylgruppe sein kann.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin die Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist, L-Arginin, L-Homoarginin, N-Hydroxy-L-arginin, nitrosiertes L-Arginin, nitrosyliertes L-Arginin, nitrosiertes N-Hydroxy-L-arginin, nitrosyliertes N-Hydroxy-L-arginin, Zitrullin, Ornithin, Glutamin, Lysin, Polypeptide, umfassend mindestens eine dieser Aminosäuren oder Inhibitoren der Enzymarginase, ist.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin die Verbindung die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, ein NONOat ist.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin die Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist: (i) eine Verbindung, die mindestens eine ON-O-, ON-N- oder ON-C-Gruppe umfaßt; (ii) eine Verbindung, die mindestens eine O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder -O2N-C-Gruppe umfaßt; (iii) ein N-Oxo-N-nitrosoamin mit der Formel: R1-N(O-M+)-NO ist, worin R1 ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe ist, und M+ ein organisches oder anorganisches Kation ist.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin die Verbindung, umfassend mindestens eine ON-O-, ON-N- oder ON-C-Gruppe, ein ON-O-Polypeptid, ein ON-N-Polypepetid, ein ON-C-Polypeptid, eine ON-O-Aminosäure, eine ON-N-Aminosäure, eine ON-C-Aminosäure, ein ON-O-Zucker, ein ON-N-Zucker, ein ON-C-Zucker, ein ON-O-Oligonucleotid, ein ON-N-Oligonucleotid, ein ON-C-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer ON-O-Kohlenwasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer ON-N-Kohlenwasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer ON-C-Kohlenwasserstoff eine heterocyclische ON-O-Verbindung, eine heterocyclische ON-N-Verbindung oder eine heterocyclische ON-C-Verbindung ist.
  27. Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin die Verbindung, umfassend mindestens eine O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Gruppe, ein O2N-O-Polypeptid, ein O2N-N-Polypeptid, ein O2N-S-Polypeptid, ein O2N-C-Polypeptid, eine O2N-O-Aminosäure, eine O2N-N-Aminosäure, eine O2N-S-Aminosäure, eine O2N-C-Aminosäure, ein O2N-O-Zucker, ein O2N-N-Zucker, O2N-S-Zucker, ein O2N-C-Zucker, ein O2N-O-Oligonucleotid, ein O2N-N-Oligonucleotid, ein O2N-S-Oligonucleotid, ein O2N-C-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter O2N-O-Kohlenwasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter O2N-N-Kohlenwasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter O2N-S-Kohlenwasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter O2N-C-Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische O2N-O-Verbindung, eine heterocyclische O2N-N-Verbindung, eine heterocyclische O2N-S-Verbindung oder eine heterocyclische O2N-C-Verbindung ist.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin das therapeutische Mittel ein Steroid, eine nicht-steroidale entzündungshemmende Verbindung, ein 5-Lipoxygenase-Inhibitor, ein Leukotrien-B4-Rezeptorantagonist, ein Leukotrien-A4-Hydrolaseinhibitor, ein 5-HT-Agonist, ein 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym-A-Inhibitor, ein H2-Rezeptorantagonist, ein Antineoplastikum, ein Antithrombozytenmittel, ein Thrombininhibitor, ein Thromboxaninhibitor, ein Entstauungsmittel, ein Diuretikum, ein beruhigendes oder nicht-beruhigendes Antihistamin, ein induzierbarer Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitor, ein Opioid, ein Analgetikum, ein Helicobacter-pylori-Inhibitor, ein Protonenpumpeninhibitor, ein Isoprostaninhibitor oder ein Gemisch davon ist.
  29. Zusammensetzung nach Anspruch 3, außerdem umfassend mindestens ein therapeutisches Mittel.
  30. Zusammensetzung nach Anspruch 29, wobei das therapeutische Mittel ein Steroid, eine nicht-steroidale entzündungshemmende Verbindung, ein 5-Lipoxygenase-Inhibitor, ein Leukotrien-B4-Rezeptorantagonist, ein Leukotrien-A4-Hydrolaseinhibitor, ein 5-HT-Agonist, ein 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym-A-Inhibitor, ein H2-Rezeptorantagonist, ein Antineoplastikum, ein Antithrombozytenmittel, ein Thrombininhibitor, ein Thromboxaninhibitor, ein Entstauungsmittel, ein Diuretikum, ein beruhigendes oder nicht-beruhigendes Antihistamin, ein induzierbarer Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitor, ein Opioid, ein Analgetikum, ein Helicobacter-pylori-Inhibitor, ein Protonenpumpeninhibitor, ein Isoprostaninhibitor oder ein Gemisch davon ist.
  31. Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 29 zur Verwendung als ein Medikament für die Behandlung, Vorbeugung oder Verringerung der Entzündung, des Schmerzes oder von Fieber bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 29 dem Patienten.
  32. Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 29 zur Verwendung als ein Medikament für die Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung, die aus erhöhten Niveaus an COX-2 bei einem Patienten, der derartiges bedarf, resultiert, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 29 dem Patienten.
  33. Zusammensetzung nach Anspruch 32, worin die Erkrankung, die aus erhöhten Niveaus an COX-2 resultiert, Angiogenese, Arthritis, Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfe, Frühgeburt, Tendinitis, Bursitis, eine Hautkrankheit, Neoplasie, pathologische Entzündung, Augenerkrankung, Lungenentzündung, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Heuschnupfen, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom, Atherosklerose, Entzündung, Mikrobeninfektion, Herz-Gefäß-Erkrankung, Harnerkrankung, eine urologische Erkrankung, Endothelfunktionsstörung, eine Erkrankung, die durch die Erhaltung von Organen und Geweben behandelt wird, eine Erkrankung, die durch die Inhibierung und/oder Vorbeugung der Aktivierung, Adhäsion und Infiltration von Neutrophilen an der Entzündungsstelle behandelt wird, oder eine Erkrankung, die durch die Inhibierung und/oder Vorbeugung von Blutblättchenaggregation behandelt wird, ist.
  34. Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 29 zur Verwendung als ein Medikament für die Behandlung oder Vorbeugung von Magen-Darm-Erkrankung bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 29 einem Patienten.
  35. Zusammensetzung nach Anspruch 34, worin die Magen-Darm-Erkrankung eine entzündliche Darmerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Gastritis, Reizdarmsyndrom, Colitis ulcerosa, ein peptisches Ulkus, ein Streßulkus, ein blutendes Ulkus, Magenübersäuerung, Verdau ungsstörung, Gastroparese, Zollinger-Ellison-Syndrom, gastroösophageale Reflux-Erkrankung, eine bakterielle Infektion, Syndrom des kurzen Darms (Anastomose), hypersektretorischer Zustand, verbunden mit systemischer Mastozytose oder Basophilenleukämie, oder Hyperhistaminämie ist.
  36. Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 29 zur Verwendung als ein Medikament zur Erleichterung der Wundheilung bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 29 dem Patienten.
  37. Zusammensetzung nach Anspruch 36, worin die Wunde ein Ulkus ist.
  38. Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 29 zur Verwendung als ein Medikament für die Behandlung oder Umkehrung der Nieren- oder anderen Toxizitäten bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch l 8 oder 29 dem Patienten.
  39. Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Verwendung als ein Medikament zur Verbesserung des Herz-Gefäß-Profils eines selektiven COX-2-Inhibitors bei einem Patienten, der derartiges bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 18 dem Patienten.
  40. Zusammensetzung nach Anspruch 39, außerdem umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einem von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitor oder Thromboxaninhibitor dem Patienten.
  41. Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Verwendung als ein Medikament, worin mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist, separat verabreicht werden oder zusammen in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  42. Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Verwendung als ein Medikament, worin mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist, und das mindestens eine therapeutische Mittel oral, bukkal, topisch, durch Injektion, durch Inhalation oder durch transdermale Applikation verabreicht werden.
  43. Kit, umfassend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  44. Kit nach Anspruch 43, außerdem umfassend mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist.
  45. Kit nach Anspruch 43, ferner umfassend mindestens ein therapeutisches Mittel.
  46. Kit, umfassend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist.
  47. Kit nach Anspruch 46, worin die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und die mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist, separate Komponenten in dem Kit sind oder in Form einer Zusammensetzung in dem Kit vorliegen.
  48. Kit, umfassend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und mindestens ein therapeutisches Mittel.
  49. Kit nach Anspruch 48, worin die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und mindestens ein therapeutisches Mittel separate Komponenten in dem Kit sind oder in Form einer Zusammensetzung in dem Kit vorliegen.
  50. Verbindung, ausgewählt aus 1-(6-(Cyclohexylidenmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolen-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(6-(Cyclohexylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolen-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(6-(Cyclohexylhydroxymethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, Cyclohexyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton, 1-(6-(Hydroxyphenylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 4-(Methylsulfonyl)-1-(6-benzyl(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))benzol, 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)phenylketon, (2-Fluorphenyl)(6-(4-methylthiophenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))methan-1-ol, 1-(6-((2-Fluorphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 2-Fluorphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton, 1-(6-((3-Fluorphenyl)hydroxymethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(6-((3-Fluorphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 3-Fluorphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton, 1-(6-(Hydroxy-3-pyridyhnethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 4-(Methylsulfonyl)-1-(6-(3-pyridylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))benzol, 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)-3-pyridylketon, Ethyl(2E)-2-methyl-3-(6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl))prop-2-enoat, 1-(6-((1E)-3-Hydroxy-2-methylprop-1-enyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(6-((1E)-3-Nitrooxy-2-methylprop-1-enyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(6-((3-(Hydroxymethyl)piperidyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 4-(Methylsulfonyl)-1-(6-((3-((nitrooxy)methyl)piperidyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))benzol, 1-((6-(4-Methylsulfonyl)phenyl)-(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)methyl)piperidin-2-on, 4-(6-(Cyclopentylidenmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol, 4-(6-(Cyclopenthylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol, 4-(6-(Cycloheptylidenmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol, 4-(6-(Cycloheptylmethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol, 4-(6-(Hydroxy(3-methylphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol, 3-Methylphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton, 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)-3-((nitrooxy)methyl)phenylketon, 1-(6-(Hydroxy(3-methoxyphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-Syl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 3-Methoxyphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton, 4-(6-((3-Methoxyphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol, 4-(6-((2-Fluor-5-methylphenyl)hydroxymethyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))-1-(methylsulfonyl)benzol, 2-Fluor-5-methylphenyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H-benzo(d)1,3-dioxolan-5-yl)keton, 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-hydroxymethyl)-1,2-methylendioxy-5-(4-methylsulfonylphenyl)benzol, 5-(1-(3',5'-Difluorphenyl)methyl)-1,2-methylendioxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)benzol, 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-oxomethyl)-1,2-methylendioxy-5-(4-methylsulfonylphenyl)benzol, 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-hydroxymethyl)-1,2-dimethoxy-5-(4-methylsulfonylphenyl)benzol, 5-(1-(3',5'-Difluorphenyl)methyl)-1,2-dimethoxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)benzol, 5-(1-(3',5'-Difluorphenyl)methyl)-1,2-dihydroxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)benzol, 1,2-(Bis(ethoxycarbonyl))methylendioxy-5-(1-(3',5'-difluorphenyl)methyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)benzol, 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-oxomethyl)-1,2-dimethoxy-5-(4-methylsulfonylphenyl)benzol, 4-(1-(3',5'-Difluorphenyl)-1-oxomethyl)-1,2-hydroxy-5-(4-methylsulfonylphenyl)benzol, Ethyl-7-((3,5-difluorphenyl)methyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2H,3H-benzo(e)1,4-dioxin-2-carboxylat, Ethyl-6-((3,5-difluorphenyl)methyl)-7-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2H,3H-benzo(e)1,4-dioxin-2-carboxylat, (7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H,3H-benzo(e)1,4-dioxin-2-yl))-N-(2-hydroxyethyl)carboxamido, (6-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-7-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H,3H-benzo(e)1,4-dioxin-2-yl))-N-(2-hydroxyethyl)carboxamido, (7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H,3H-benzo(e)1,4-dioxin-2-yl))-N-(2-(nitrooxy)ethyl)carboxamido, 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-2-(hydroxymethyl)(2H,3H-benzo(3,4-e)1,4-dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-3-(hydroxymethyl)(2H,3H-benzo(e)1,4-dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-2-((nitrooxy)methyl)(2H,3H-benzo(3,4-e)1,4-dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-3-((nitrooxy)methyl)(2H,3H-benzo(e)1,4-dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)(2H,3H-benzo(3,4-e)1,4-dioxin-6-yl))-4-(methylsulfonyl)benzol, 7-((3,5-Difluorphenyl)methyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2H,3H-benzo(e)1,4-dioxin-2-carboxamid, 3,5-Difluorphenyl-7-(4-(methylsulfonyl)phenyl)(2H,3H-benzo(e)1,4-dioxin-6-yl)keton, ((4-(6-((3,5-Difluorphenyl)methyl)(2H-benzo(3,4-d)1,3-dioxolan-5-yl))phenyl)methyl)nitrooxy, 1-(2-(Cyclohexylidenmethyl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzol, 1-(2-((3-Fluorphenyl)hydroxymethyl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzol, 3-Fluorphenyl-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)phenylketon, 1-(2-((3-Fluorphenyl)methyl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  51. Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 50 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  52. Kit, umfassend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 50.
  53. Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 50 und mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist, und gegebenenfalls mindestens ein therapeutisches Mittel.
  54. Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 50 und mindestens ein therapeutisches Mittel und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die Produktion von endogenem Stickstoffmonoxid oder Endothelium derived Relaxing Faktor induziert, oder ein Substrat für Stickstoffmonoxidsynthase ist.
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