ES2257929B1 - Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos. - Google Patents
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Abstract
Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtención y utilización de los mismos como agentes terapéuticos. La invención se refiere a derivados de fórmula general (I), así como a sus sales farmacéuticamente aceptables, sus formas esteroisoméricas, preferiblemente sus formas enantioméricas o diastereoméricas puras y sus formas racémicas, o una mezcla de las mismas en cualquier relación de mezcla, y sus N-óxidos y los correspondientes solvatos o hidratos, a los procedimientos de obtención de dichos derivados y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Dichos derivados son útiles como agentes antiinflamatorios y analgésicos.
Description
Derivados de pirazolina, procedimiento para su
obtención y utilización de los mismos como agentes terapéuticos.
La presente invención se refiere a compuestos
derivados de pirazolina, a procedimientos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos así como
a su uso para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento del dolor y la inflamación en seres humanos y en
animales.
Es conocido el papel que las prostaglandinas,
metabolitos del ácido araquidónico, juegan en muchos procesos
fisiológicos y patofisiológicos tales como la inflamación y el
dolor. Estas prostaglandinas se producen a partir de los
fosfolípidos de la membrana celular a través de una cascada de
enzimas que implican la conversión del ácido araquidónico en un
precursor común de las prostaglandinas mediante la enzima
ciclooxigenasa. Actualmente se conocen dos subtipos diferentes de
ciclooxigenasa, la ciclooxigenasa 1, (COX-1) y la
ciclooxigenasa 2 (COX-2). La COX-1
es la isoforma constitutiva responsable principalmente de la
síntesis de las prostaglandinas citoprotectoras del tracto
gastrointestinal y de la síntesis de tromboxanos, mientras que la
COX-2 es la isoforma inducible que se estimula como
respuesta a endotoxinas, citoquinas, hormonas, etc, es decir, que se
induce como respuesta a procesos inflamatorios.
Para el tratamiento de dichos procesos
inflamatorios, son conocidos numerosos compuestos con actividad
antiinflamatoria y analgésica.
La solicitud de patente WO 99/62884 se refiere a
un compuesto de fórmula general (I):
el cual es útil como
antiinflamatorio y
analgésico.
En la solicitud de patente WO 00/76503 se
describe un compuesto de fórmula general (V)
el cual tiene utilidad como
antiinflamatorio y
analgésico.
A pesar de la existencia de numerosos compuestos
con actividad antiinflamatoria y analgésica, existe la necesidad de
nuevos compuestos con actividad antiinflamatoria y analgésica
mejorada.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar nuevos derivados de pirazolina con propiedades
farmacológicas mejoradas.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un derivado de pirazolina de fórmula general (I)
en donde R y R^{1} son diferentes
entre sí y se seleccionan de entre H
y
con la condición de que cuando R^{1} es
H y R es 5 ,
X^{1} es un alquilo con por lo menos un grupo
seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina, carboxi,
carboxialquilo, acilamina o CONH_{2}; un cicloalquilo,
opcionalmente por lo menos monosustituido; un heterociclo; un grupo
-OX^{2}; un grupo
o un grupo heteroarilo,
opcionalmente al menos
monosustituido;
X^{2} es un grupo alquilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que comprende: halógeno, un grupo
hidroxi, un radical alcoxilo; un grupo cicloalquilo, opcionalmente
por lo menos monosustituido; un grupo heterociclo; un grupo arilo o
heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido;
X^{3} y X^{4} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y se seleccionan de entre H; halógeno; amino;
nitro; ciano; alquilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por halógeno,
un grupo hidroxi o un radical alcoxilo; alcoxilo; -CO_{2}X^{5};
-COX^{6}, -SO_{2}X^{7}; un grupo arilo o heteroarilo,
opcionalmente al menos monosustituido;
X^{5} es hidrógeno o un radical alquilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre: halógeno, un grupo hidroxi o un radical
alcoxilo;
X^{6} significa un radical alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo formado por un halógeno, un grupo
hidroxi o un radical alcoxilo; un grupo cicloalquilo opcionalmente
por lo menos monosustituido; un grupo heterociclo; un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido;
y X^{7} significa un radical alquilo;
cicloalquilo; un grupo arilo; o un grupo heteroarilo opcionalmente
al menos monosustituido;
y con la condición de que cuando R es H y
R^{1} es
X^{1} es un alquilo de por lo menos dos átomos
de carbono, opcionalmente sustituido con por lo menos un
sustituyente seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina,
carboxi, carboxialquilo, acilamina o CONH_{2}; un cicloalquilo,
opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo heterociclo; un
grupo -OX^{2}; un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo heteroarilo,
opcionalmente al menos
monosustituido;
siendo X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5},
X^{6} y X^{7}, según se han definido más arriba;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus formas esteroisoméricas, preferiblemente sus formas
enantioméricas o diastereoméricas puras y sus formas racémicas, o
una mezcla de las mismas en cualquier relación de mezcla, y sus
N-óxidos y los correspondientes solvatos o
hidratos.
En la presente invención por "grupo
alquilo" se entiende una cadena de un hidrocarburo, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, que contiene hasta 6 átomos de
carbono.
En la presente invención, por "grupo
cicloalquilo" se entiende un hidrocarburo cíclico saturado o
insaturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono.
En la presente invención por "grupo
heterociclo" se entiende un grupo cicloalquilo que contiene por
lo menos un heteroátomo elegido entre el grupo formado por N, O y S,
como miembro del anillo y que, además, puede, opcionalmente, estar
condensado con un sistema anular mono- o policíclico opcionalmente
al menos monosustituido.
En la presente invención por "grupo
heteroarilo" se entiende un grupo arilo de 5 o 6 átomos, en donde
por lo menos uno de dichos átomos es diferente de carbono,
pudiéndose elegir entre el grupo formado por N, O y S, el cual puede
estar condensado con un sistema anular mono- o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, y opcionalmente puede
enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-4} lineal o
ramificado.
Por "arilo o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido" se entiende un grupo arilo o heteroarilo
que puede comprender por lo menos un sustituyente que se selecciona
de entre, halógeno, amino, nitro, ciano y alquilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo formado por un átomo de halógeno,
un grupo hidroxi o un radical alcoxilo o dicho grupo arilo o
heteroarilo puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, y opcionalmente
puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-4}
lineal o ramificado.
En la presente invención por "alcoxilo" se
entiende un radical -OZ, siendo Z un grupo alquilo lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno y
radical hidroxi.
En una realización del primer aspecto de la
invención, el derivado de pirazolina de fórmula (I) es un derivado
en el que
cuando R^{1} es H y R es
9 ,
X^{1} es un alquilo sustituido con por lo
menos un grupo seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina,
carboxi, carboxialquilo y acilamina; un cicloalquilo; un grupo;
OX^{2}, o
X^{2} es un grupo alquilo;
X^{3} y X^{4} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y se seleccionan de entre H; un grupo arilo al
menos opcionalmente monosustituido; haloalquilo; alcoxilo; halógeno;
nitro; ciano; CO_{2}X^{5}; -COX^{6} y -SO_{2}X^{7};
X^{5} es hidrógeno o alquilo;
X^{6} es alquilo o arilo opcionalmente por lo
menos monosustituido; y
X^{7} son alquilo; y
con la condición de que cuando R es H y
R^{1} es 11 ,
X^{1} es un alquilo de por lo menos dos átomos
de carbono; -OX^{2}; o un arilo opcionalmente al menos
monosustituido; y
X^{2} es alquilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus formas esteroisoméricas, preferiblemente sus formas
enantioméricas o diastereoméricas puras y sus formas racémicas, o
una mezcla de las mismas en cualquier relación de mezcla, y sus
N-óxidos y los correspondientes solvatos o
hidratos.
En otra realización del primer aspecto de la
invención, el derivado de pirazolina de fórmula (I) es un derivado
en el que cuando
R^{1} es H; y
R es 12
X^{1} es un alquilo sustituido con por lo
menos un grupo seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina,
carboxi, carboxialquilo y acilamina. Preferiblemente, X^{1} se
selecciona de entre:
-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{4}-Br,
-CH(NH_{2})-CH_{3};
-CH(NH_{2})-(CH_{2})_{2}-COOH;
-CH(NHBOC)-(CH_{2})_{4}(NHBOC).
-CH_{2}CH_{2}COOH
-CH_{2}OCOCH_{3}
(NHBOC=
t-butoxicarbonilamina).
En otra realización del primer aspecto de la
invención, el derivado de pirazolina es un derivado en el que
cuando
R^{1} es H; y
R es 14 ,
X^{1} es un cicloalquilo, preferiblemente
ciclohexilo.
En todavía otra realización del primer aspecto
de la invención, el derivado de pirazolina de fórmula (I) es un
derivado en el que cuando
R^{1} es H; y
R es 15
X^{1} es un grupo -OX^{2}, siendo X^{2} un
grupo alquilo. Preferiblemente, X^{2} se selecciona de entre
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y
neopentilo.
En otra realización del primer aspecto de la
invención, el derivado de pirazolina de fórmula (I) es un derivado
en el que cuando
R^{1} es H; y
R es 16 ,
X^{1} es
y
X^{3} y X^{4} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y se seleccionan de entre H; un grupo arilo
opcionalmente al menos monosustituido; grupo haloalquilo; grupo
alcoxilo; halógeno; amino; nitro; ciano; -CO_{2}X^{5};
-COX^{6} y -SO_{2}X^{7};
X^{5} es hidrógeno o alquilo;
X^{6} es alquilo o arilo opcionalmente
monosustituido; y
X^{7} es alquilo.
Preferiblemente X^{3} y X^{4} se seleccionan
de entre H, flúor, nitro, CN, clorometilo, trifluorometilo,
metoxilo, fenilo; X^{5} es H o metilo; X^{6} es metilo o fenilo;
y X^{7} es metilo.
En otra realización del primer aspecto de la
invención, el derivado de pirazolina de fórmula (I) es un derivado
en el que cuando
R es H; y
R^{1} es 18 ,
X^{1} es un alquilo de por lo menos dos átomos
de carbono. Preferiblemente, X^{1} se selecciona de entre etilo y
terc-butilo.
En aún otra realización del primer aspecto de la
invención, el derivado de pirazolina de fórmula (I) es un derivado
en el que cuando
R es H; y
R^{1} es 19 ,
X^{1} es -OX^{2}, siendo X^{2} un grupo
alquilo. Preferiblemente, X^{2} se selecciona de entre metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo y neopentilo.
En todavía aún otra realización del primer
aspecto de la invención, el derivado de pirazolina de fórmula (I) es
un derivado en el que cuando
R es H, y
R^{1} es 20
X^{1} es un arilo opcionalmente al menos
monosustituido, preferiblemente un fenilo sustituido con un
trifluorometilo.
Preferiblemente, el derivado de pirazolina de
fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
*N-Metoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida.
*N-((2-Acetiloxi)acetil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida.
*N-(2-Hidroxiacetil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Etiloxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Propiloxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Isopropiloxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*Ácido
4-oxo-4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonilamino]butírico
*N-Butiloxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(2-Metilpropioniloxicarbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(5-Bromopentanoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(2,2-Dimetilpropiloxicarbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(2-Hidroximetil-2-metil-3-hidroxipropionil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-benceno-
sulfonamida
sulfonamida
*N-(Ciclohexanocarbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(2-Aminopropionil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*Ácido
4-Amino-5-oxo-5-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonilamino]pentanoico
*N-[(2,6-diterbutoxicarbonilamino)hexanoil]-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Benzoil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(Bifenil-4-carbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(3-Clorometilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Metoxibenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Cianobenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Trifluorometilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Nitrobenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*Éster metílico del ácido
4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonilamino]benzoico
*Ácido
4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonilaminocarbonil]benzoico
*N-(2-Trifluorometilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Metansulfonilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Acetil-benzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Benzoil-benzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Metoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-Propionil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-Etoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-Propoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-Isopropoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-(2,2-Dimetil)propionil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-Butoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-(2,2-Dimetil)propoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-(4-Trifluorometil)benzoil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida.
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus formas esteroisoméricas, preferiblemente sus formas
enantioméricas o diastereoméricas puras y sus formas racémicas, o
una mezcla de las mismas en cualquier relación de mezcla, y sus
N-óxidos y los correspondientes solvatos o
hidratos.
En una realización preferida, dicho derivado de
pirazolina está en forma de sal, preferiblemente en forma de sal
sódica.
Sorprendentemente, los inventores de la presente
invención han encontrado que los compuestos de fórmula general (I)
tienen unas propiedades de solubilidad mejoradas en un medio acuoso
a pH fisiológicamente tolerado. Dichas propiedades permiten la
administración de estos compuestos por vía inyectable parenteral, en
particular por vía subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o
endovenosa.
Este aspecto ventajoso supone una mejora
sustancial en el campo de los antiinflamatorios y analgésicos, ya
que al ser compuestos solubles, estos se pueden administrar mediante
inyección o infusión y ejercer la acción de manera rápida, a
diferencia de la mayoría de compuestos ya conocidos en el estado de
la técnica, los cuales se caracterizan por administrarse por vía
oral (requiriendo dichos compuestos un mayor tiempo para ejercer su
acción terapéutica).
Por lo tanto, en un segundo aspecto, la presente
invención se refiere a un derivado de pirazolina de fórmula general
(I), de acuerdo con el primer aspecto para utilizar como
medicamento.
Preferiblemente, dicho derivado de pirazolina se
encuentra en forma de sal, más preferiblemente en forma de sal
sódica.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a
una composición farmacéutica que comprende por lo menos un derivado
de pirazolina de acuerdo con el primer aspecto de la invención para
utilizar como medicamento.
Preferiblemente, dicha composición farmacéutica
comprende por lo menos un derivado de pirazolina de acuerdo con el
primer aspecto de la invención en una cantidad terapéuticamente
efectiva y por lo menos un diluyente o adyuvante farmacéuticamente
aceptable, para utilizar como antiinflamatorio.
En otra realización del tercer aspecto de la
invención, dicha composición farmacéutica comprende por lo menos un
derivado de pirazolina de acuerdo con el primer aspecto de la
invención en una cantidad terapéuticamente efectiva y por lo menos
un diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable, para utilizar
como analgésico.
Preferiblemente, dicho derivado de pirazolina se
encuentra presente en dicha composición farmacéutica en forma de sal
siendo, aún más preferible, una forma de sal sódica de dicho
derivado de pirazolina.
En un cuarto aspecto, la presente invención se
refiere a la utilización de un derivado de pirazolina de acuerdo con
el primer aspecto de la presente invención para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de la inflamación en un animal,
como por ejemplo una inflamación post-traumática,
una inflamación post-quirúrgica, artritis
reumatoide, una inflamación ocular, etc.
En un quinto aspecto, la presente invención se
refiere a la utilización de un derivado de pirazolina de acuerdo con
el primer aspecto de la invención para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento del dolor en un animal como,
por ejemplo, un dolor post-traumático, un dolor
post-quirúrgico u osteoartrítico; dolor ocular;
dolor neuropático y alodinia.
En una realización preferida, dicho derivado de
pirazolina está en forma de sal y, más preferiblemente en forma de
sal sódica.
Preferiblemente, dicho animal es un mamífero,
más preferiblemente un humano.
En aún otra realización del quinto aspecto de la
invención, dicho medicamento se administra en forma de inyección o
infusión parenteral, preferiblemente por vía subcutánea,
intramuscular, intraperitoneal o endovenosa.
En todavía aún otra realización del sexto
aspecto de la invención, dicho medicamento se administra en forma de
colirio.
Los derivados de pirazolina se pueden obtener de
acuerdo con los procedimientos de síntesis que se ilustran en los
Esquemas 1 y 2:
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para la obtención de los compuestos de fórmula
general (I) en los que R significa
-SO_{2}NH-CO-X^{1} y R^{1} es
hidrógeno, se sigue el camino de síntesis indicado en el Esquema
1.
\newpage
El compuesto de fórmula (II):
se puede obtener de diferentes
maneras que resultan bien conocidas por los expertos en la técnica.
En particular, se puede preparar a través de dos posibles etapas
sintéticas
diferentes:
(a) por reacción del benzaldehido con cloruro de
N-feniltrifluoroacetimidoilo, en presencia de un
fosfonato de dialquilo, tal como fosfonato de dietilmetilo, y una
base orgánica fuerte, tal como diisopropilamiduro de litio (LDA), o
mediante reacción de Wittig con
trifluoroacetilmetilentrifenilfosforano y una base tal como
carbonato sódico o carbonato potásico. El cloruro de
N-feniltrifluoroacetimidoilo se prepara según lo
descrito por K. Tamura et al., en J. Org. Chem.,
58(1), 32-35, (1993). La reacción se lleva a
cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano,
cloroformo o benceno, o un éter tal como tetrahidrofurano, éter
etílico, dimetoxietano o dioxano, o mezclas de los mismos. Las
temperaturas pueden variar desde -70ºC hasta la temperatura de
reflujo del disolvente, y la reacción puede durar desde quince
minutos hasta varias horas.
(b) por reacción de condensación aldólica entre
el benzaldehido y la trifluorometilcetona. La reacción se efectúa en
un disolvente adecuado como, por ejemplo, tetrahidrofurano,
dimetoxietano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o mezclas de los
mismos, en presencia o no de agua. Como catalizador de la reacción
se puede utilizar una base como, por ejemplo, piperidina, hidróxido
potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio, o bien un ácido
como, por ejemplo, ácido acético. También se pueden utilizar otros
catalizadores como, por ejemplo, nitrato de zinc (ver P.T. Buonona
et al., Tetrahedron Lett., 4009-4012,
(1995))
El compuesto de fórmula (III):
se obtiene por condensación del
compuesto de fórmula (II) con el clorhidrato de la
4-aminosulfonilfenilhidrazina. La reacción se lleva
a cabo en presencia de un disolvente adecuado, que puede ser un
alcohol, tal como metanol, etanol o isopropanol, un éter como, por
ejemplo, dioxano o tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, y se
efectúa en un medio ácido, que puede ser orgánico como ácido acético
o inorgánico como ácido clorhídrico, o bien en un medio básico tal
como piperidina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido
sódico o etóxido sódico, o una mezcla de los mismos. También el
medio ácido o básico puede actuar como disolvente. La temperatura de
la reacción puede variar desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de la reacción
puede ir desde varias horas hasta varios
días.
El compuesto de fórmula (III) puede reaccionar
con un compuesto de fórmula general X^{1}CO-A para
dar lugar a los compuestos de fórmula general (I), (Ver N. Ishizuka
et al., Synthesis, 6, 784-788, 2000),
donde X^{1} tiene el mismo significado más arriba indicado para
R^{1}= H y R=
-SO_{2}NH-CO-X^{1}, y A puede
significar un halógeno, principalmente cloro o bromo, con lo cual el
compuesto X^{1}CO-A significa un cloruro o un
bromuro de ácido o un cloroformiato, o bien A significa -OCOX^{1},
con lo cual el compuesto X^{1}CO-A significa un
anhídrido.
Los compuestos de fórmula general
X^{1}CO-A resultan, en general, asequibles
comercialmente, y también se pueden preparar según diferentes
caminos sintéticos que resultan muy conocidos por los expertos en la
técnica.
Finalmente, si se desea obtener una sal sódica
(IV)
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\vskip1.000000\baselineskip
ésta se prepara, por ejemplo,
mediante reacción de los compuestos de fórmula general (I) con una
base como bicarbonato sódico, carbonato sódico o hidróxido
sódico.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
R significa hidrógeno y R^{1} significa
-SO_{2}NH-CO-X^{1} se preparan
según el esquema general de síntesis indicado en el Esquema 2. El
producto de partida lo constituye la
p-toluensulfonamida que, según lo indicado en la
etapa (a) del Esquema 2, se oxida con trióxido de cromo en el seno
de anhídrido acético y ácido sulfúrico para dar lugar al
correspondiente diacetato, el cual, sin purificar, se hidroliza
directamente a la 4-formil bencenosulfonamida en
medio ácido (ver: S.V. Lieberman y R. Connor, Organic Synthesis,
Col. Vol. II, p. 441). Este aldehido (V):
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\vskip1.000000\baselineskip
se convierte en la
4-(4,4,4-trifluoro-3-oxo-2-butenil)-bencenosulfonamida
(VI):
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a través de las etapas sintéticas
(c) o (d) del Esquema 2, idénticas, respectivamente, a las etapas
sintéticas (a) y (b) del Esquema 1 descritas anteriormente (ver: J.
Chem. Soc. Perkin Trans I, 741-742,
(1995).
Por condensación del compuesto (VI) con el
clorhidrato de una fenilhidrazina (etapa (e) del Esquema 2) se
obtiene un nuevo derivado de pirazolina (VII):
que, a su vez, se transforma en los
correspondientes compuestos de fórmula general (I) por reacción con
el compuesto de fórmula general
(VIII):
(VIII)X^{1}CO-A
donde X^{1} tiene el significado
indicado anteriormente para el caso en que R= H y R^{1}
es
y A tiene el significado indicado
anteriormente.
Los compuestos de fórmula general
X^{1}CO-A resultan, en general y tal como ya se ha
indicado anteriormente, asequibles comercialmente, y también se
pueden preparar según diferentes caminos sintéticos que resultan muy
conocidos por los expertos en la técnica.
También, de manera análoga a la ya indicada
anteriormente, estos compuestos de fórmula general (I) se pueden
transformar en sus correspondientes sales sódicas.
En una realización preferida, dicho derivado de
pirazolina está en forma de sal, a partir del hidrógeno ácido
existente en el grupo:
preferiblemente en forma de sal
sódica.
También es posible preparar una sal a partir de
cualquier otro grupo ácido que se encuentre presente en la molécula
como substituyente en cualquiera de las posibles posiciones
indicadas anteriormente en este documento, en cuyo caso se obtiene
una disal. Preferiblemente, también una sal sódica.
De manera análoga, también se puede preparar una
sal a partir de un grupo básico, por ejemplo amina, que se encuentre
presente en cualquiera de las posibles posiciones según los posibles
substituyentes definidos anteriormente. En estos casos, la sal se
puede preparar utilizando un ácido inorgánico, como por ejemplo
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético y
similares; o bien utilizando un ácido orgánico, como por ejemplo
ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido oxálico o
similares.
Los nuevos compuestos de fórmula general (I)
objeto de la presente invención presentan por lo menos un átomo de
carbono asimétrico y, por consiguiente, se pueden preparar sus
formas esteroisoméricas, preferiblemente sus formas enantioméricas o
diastereoméricas puras y sus formas racémicas, o una mezcla de las
mismas en cualquier relación de mezcla, y sus N-óxidos y los
correspondientes solvatos o hidratos. Los racematos de los
compuestos de fórmula general (I) se pueden resolver en sus isómeros
ópticos mediante procedimientos convencionales tales como, por
ejemplo, separación por cromatografía con fase estacionaria quiral o
mediante cristalización fraccionada de sus sales
diastereoisoméricas, que pueden prepararse por reacción de los
compuestos de fórmula general (I) con ácidos o bases
enantioméricamente puros. De manera similar, también se pueden
obtener por síntesis enantioselectiva utilizando precursores
quirales enantioméricamente puros.
A continuación, se adjuntan los siguientes
ejemplos a modo ilustrativo, y no limitativo, de la presente
invención.
En un balón de 1000 ml se introduce anhídrido
acético (400 ml), se enfría a -10ºC, se le añade CrO_{3} (70 g,
0,7 moles) y se deja agitando durante 1 h a 0ºC.
En otro balón se suspende
p-toluensulfonamida (40 g, 234 mmoles) en anhídrido
acético (350 ml), se enfría a -10ºC y se le añade H_{2}SO_{4}
(60 ml), gota a gota y lentamente porque la reacción es bastante
exotérmica. El sólido se disuelve totalmente. Se deja 15 min a 0ºC y
se le añade la solución de la mezcla oxidante preparada de manera
independiente, tal como se ha indicado anteriormente. Acabada la
adición se deja durante 2,5 h agitando a 0ºC. A continuación, se
vierte sobre hielo-agua (proporción aproximada 7:1,
4 litros) y se deja agitando toda la noche. La solución resultante
se extrae con AcOEt, se lava la solución orgánica con agua, se seca
sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora a sequedad.
Al residuo pastoso resultante se le añade etanol
(130 ml), agua (40 ml) y H_{2}SO_{4} (8 ml) y se calienta a
reflujo durante 2,5 h. Se enfría, se elimina el solvente al
rotavapor y el residuo se reparte entre AcOEt y agua. La fase
orgánica se lava con solución de carbonato potásico 5% y agua. Una
vez seco y evaporado el solvente orgánico quedan 13,4 g (31%) de
sólido crudo, color crema, que se utiliza sin purificar en la etapa
siguiente.
IR (KBr, cm^{-1}): 3357, 3244, 1701, 1337,
1172
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
\delta ppm): 7,57 (s, 2H), 8,0 (d, J=8,2Hz, 2H), 8,1 (d, J=8,2Hz,
2H), 10,1 (s, 1H).
En un balón con atmósfera seca e inerte se
introducen 200 ml de THF anhidro, se enfría a -78ºC y se adicionan
72,4 ml de solución de LDA 2M en THF/n-heptano a una
velocidad que permita mantener la temperatura por debajo de -65ºC. A
continuación se añade, con goteo rápido, dietilmetilfosfonato (10,57
ml, 72,4 mmoles) disuelto en 60 ml de THF y se agita durante 30
minutos a -78ºC. Se adiciona, gota a gota, el cloruro de
N-feniltrifluoroacetimidoilo (15,03 g, 72,4 mmoles)
obtenido en la reacción anterior, disuelto en 40 ml de THF y se
continúa la agitación en las mismas condiciones durante 2 hora. Se
añade la solución de la 4-formil benceno sulfonamida
(13,4 g, 72,4 mmoles) en 100 ml de THF, se quita el baño frío y se
deja que la temperatura vaya subiendo hasta temperatura ambiente. Se
agita durante toda la noche en estas condiciones.
A la mañana siguiente se añaden 150 ml de HCl 2N
y se continúa la agitación durante 24 horas. Se elimina el THF al
rotavapor y la solución acuosa resultante se extrae con AcOEt (2x200
ml), se lava con solución de NaHCO_{3} al 5% y con solución
saturada de NaCl, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se
evapora el disolvente al rotavapor. Se obtienen 7,86 g (40%) de
producto crudo, que se purifica por cromatografía en columna,
eluyendo con cloroformo y cloroformo-MeOH 95:5.
obteniéndose una fracción de 5,4 g de producto puro y otra fracción
de 2,13 g de producto ligeramente impurificado en forma de sólido
color crema (rendimiento total 37%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
\delta ppm): 7,5 (m, 3H), 7,9 (d, J=8,3Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,1
(d, J=8,3Hz, 2H).
En un recipiente con atmósfera inerte se
introduce
4-(4,4,4-trifluoro-3-oxo-2-en)-benzeno
sulfonamida (5,4 g, 19,28 mmoles), clorhidrato de fenilhidrazina
(2,79 g, 19,28 mmoles) y ácido acético glacial (150 ml). Se refluye
durante toda la noche. A la mañana siguiente se vierte sobre
agua-hielo (\approx250 ml), se agita durante unos
minutos y se filtra el sólido resultante, que se lava con agua. Se
obtienen 2,23 g.
Las aguas filtradas se extraen con AcOEt, que se
lava con agua, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora
obteniéndose un producto impuro que se purifica mediante
cromatografía en columna y posterior cristalización de etanol. Se
obtienen otros 0,35 g, que se juntan con el producto filtrado, para
tener 2,58 g (36%) de producto sólido color beige con p.f. =
162-167ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3345, 3259, 1598, 1503,
1330, 1147
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
\delta ppm): 3,0 (dd, J=12,1 y 17,7Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 5,8 (m,
1H), 6,9 (t, J=7,2Hz, 1H), 6,9 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,2 (m, 2H),
7,4(s br, 2H), 7,45 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,8 (d, J=8,2Hz,
2H).
En un balón con atmósfera inerte se introduce
5-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluoro-metil-1H-pirazol
(1,6 g, 4,33 mmoles) disuelta en cloruro de metileno (65 ml), se
enfría con hielo y se añade, de una vez, KOH 85% en polvo (0,91 g,
13,85 mmoles). Se deja agitando a 0ºC durante 30 minutos y, a
continuación, se añade cloroformiato de metilo (0,5 ml, 6,5 mmoles).
Se deja agitando a temperatura ambiente durante toda la noche
(aproximadamente 19 h). Se evapora el solvente al rotavapor y se
añade AcOEt y HCl 0,1N. La fase orgánica se lava con agua, y después
2 veces con NaOH 10%. La solución acuosa básica se lava de nuevo con
AcOEt y la reunión de las fases orgánicas se lava con solución
saturada de NaCl, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se
evapora a sequedad. Se obtiene la sal sódica cruda que se cristaliza
de MeOH-éter etílico, obteniéndose 1,5 g (77%) de producto sólido de
color blanco con p.f. = 244-247ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 1640, 1600, 1308, 1123,
1075
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
\delta ppm): 2,9 (dd, J=6,5 y 18,2Hz, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,8 (dd,
J=18,2 y 12,8Hz, 1H), 5,7 (dd, J= 6,5 y 12,8Hz, 1H), 6,8 (t,
J=7,3Hz, 1H), 6,95 (d, J=7,7Hz, 2H), 7,15-7,25 (m,
4H), 7,7 (d, J=8,2Hz, 2H).
Un reactor en atmosfera inerte de nitrógeno que
contiene una solución de
N-((2-acetiloxi)acetil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-benceno
sulfonamida (compuesto 2 de la Tabla 1, preparado de manera análoga
a lo descrito en el ejemplo 1; 1,2 g, 2,56 mmoles) en una mezcla de
tetrahidrofurano (40 ml) y agua (15 ml) se enfría a 0ºC, y se le
añade hidróxido de litio monohidrato (0,16 g, 3,84 mmoles). Se deja
en agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se evapora al
rotavapor el tetrahidrofurano y la solución acuosa resultante se
acidifica con ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo,
que se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se elimina al
rotavapor. Se obtiene 0,86 g (rendimiento 79%) de sólido amarillento
con p.f.=138-140ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1719, 1593, 1332,
1136, 1067
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 2,6 (s
bd, 1H), 3,0 (dd, J=6,8 y 18,3Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,6 y 18,3Hz,
1H), 4,1 (s, 2H), 5,5 (dd, J=6,8 y 12,6Hz, 1H), 7,05 (d, J=9,1Hz,
2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,9 (d, J=9,1Hz, 2H), 9,0 (s
bd, 1H).
Una solución de
4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)bencenosulfonamida
(0,1 g, 0,27 mmoles), anhídrido succínico (54 mg, 0,54 mmoles),
dimetilaminopiridina (16 mg, 0,14 mmoles) y trietilamina (0,045 ml,
0,32 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro se calienta a reflujo
durante 20 horas en atmosfera inerte de nitrógeno. Se enfría y se
elimina el solvente al rotavapor. La solución acuosa resultante se
acidifica con ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. La
solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro sódico y
con solución de bicarbonato sódico. La solución acuosa básica se
acidifica con ácido clorhídrico, se filtra el sólido blanco
precipitado y se seca. Se obtienen 65 mg (rendimiento 52%) del ácido
4-oxo-4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonilamino]butírico
en forma de sólido amorfo.
^{1}H-RMN
(MeOH-d_{4,}\delta ppm): 2,5 (s, 4H), 3,1 (dd,
J=6,3 y 18,3Hz, 1H), 3,9 (dd, J=12,8 y 18,3Hz, 1H), 5,8 (dd, J=12,8
y 6,3Hz, 1H), 7,2 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,3-7,5 (m,
5H).
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\vskip1.000000\baselineskip
En un balón provisto de atmosfera inerte de
nitrógeno se disuelve
4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)bencenosulfonamida
(0,5 g, 1,35 mmoles) y trietilamina (0,94 ml) en diclorometano. Se
enfría con baño de hielo y se le añade cloruro del ácido
ciclohexanocarboxílico (0,22 ml, 1,63 mmoles). Se quita el baño frío
y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se enfria, se añade agua y
la fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro sódico, se
seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora a sequedad. El
residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo 4/6
hasta 7/3). Se obtienen 0,43 g (rendimiento 66%) de la
N-(ciclohexanocarbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)bencenosulfonamida
en forma de sólido blanco amorfo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3256, 1719, 1593, 1331,
1170, 1089, 1067
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta ppm): 1,25 (m, 5H), 1,7 (m, 5H), 2,1 (m, 1H), 3,05 (dd,
J=6,8 y 18,1Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,6 y 18,1Hz, 1H), 5,4 (dd, J=6,8 y
12,6Hz, 1H), 7,0 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H),
7,8 (d, J=8,8Hz, 2H), 8,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
N-(ciclohexanocarbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)bencenosulfonamida
(0,43 g, 0,9 mmoles) en metanol (10 ml), se enfria con hielo y se le añade la cantidad estequiométrica de una solución acuosa de hidróxido sódico 0,1N (0,9 mmoles). Se elimina al rotavapor el solvente y se obtienen 0,44 g (rendimiento 98%) de la correspondiente sal sódica en forma de sólido amarillento con p.f.> 280ºC.
(0,43 g, 0,9 mmoles) en metanol (10 ml), se enfria con hielo y se le añade la cantidad estequiométrica de una solución acuosa de hidróxido sódico 0,1N (0,9 mmoles). Se elimina al rotavapor el solvente y se obtienen 0,44 g (rendimiento 98%) de la correspondiente sal sódica en forma de sólido amarillento con p.f.> 280ºC.
^{1}H-RMN
(MeOH-d_{4}, \delta ppm): 1,25 (m, 5H), 1,7 (m,
5H), 2,1 (m, 1H), 2,9 (dd, J=6,9 y 18,3Hz, 1H), 3,8 (dd, J=12,5 y
18,3Hz, 1H), 5,6 (dd, J=6,9 y 12,5Hz, 1H), 7,0 (d, J=8,8Hz, 2H),
7,2-7,4 (m, 5H), 7,7 (d, J=8,8Hz, 2H).
En un recipiente con atmosfera inerte de
nitrógeno se disuelve
N-t-butoxicarbonil-L-alanina
(1,02 g, 5,4 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml) y se enfría con
baño de hielo. Se añade, de una vez, diciclohexilcarbodiimida (0,56
g, 2,71 mmoles) y se deja agitando a 0ºC durante 3 horas. A
continuación, a la mezcla de reaccion, constituida por el
correspondiente anhídrido del aminoácido, se le añade una solución
formada por
4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)benceno
sulfonamida (0,5 g, 1,35 mmoles),
4-dimetilaminopiridina (82 mg, 0,675 mmoles) y
trietilamina (0,25 ml, 1,75 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (27
ml). La mezcla resultante se deja agitando toda la noche a
temperatura ambiente, se enfría y se filtra la diciclohexilurea
precipitada. Se añade éter etílico, se enfría y se filtra la nueva
diciclohexilurea precipitada. La solución etérea se evapora a
sequedad y el residuo se disuelve en acetato de etilo, que se lava
con solución acuosa de ácido clorhídrico 2N, solución saturada de
cloruro sódico, solución saturada de bicarbonato sódico y de nuevo
con solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora a sequedad. Se obtiene
un crudo que se cristaliza de éter etílico-éter de petróleo, dando
lugar a 0,5 g (rendimiento 68%) de producto en forma de sólido
beige.
En un recipiente con atmósfera inerte se
disuelve t-butil éster del ácido
{1-metil-2-oxo-2-[4-(5-fenil-3-trifluorometil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-bencenosulfonil
amino]-etil}-carbámico (0,5 g, 0,926 mmoles) en
cloruro de metileno (25 ml), se enfría a 0ºC con baño de hielo y se
le añade ácido trifluoroacético (1,5 ml) y se mantiene en agitación
hasta que el control por cromatografía en capa fina indica la
desaparición del producto de partida. Se elimina el solvente al
rotavapor y se añade éter etílico y agua al residuo. Queda un sólido
que se filtra y se une al residuo de la solución etérea,
cristalizando la mezcla de éter etílico. Se obtienen 0,18 g de
producto en forma de sólido blanco con
p.f.=193-198ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, \delta ppm): 1,2 (d, J=7,0Hz, 3H),
2,95 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 5,7 (dd, J=6,2 y 12,5Hz,
1H), 6,95 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d,
J=8,8Hz, 2H), 7,7 (s bd, 2H).
El producto se prepara siguiendo un
procedimiento análogo al de la etapa (a) del Ejemplo 5 utilizando el
éster 5-bencílico del ácido
N-t-butoxicarbonil-L-glutámico.
En un recipiente con atmosfera seca e inerte, se
disuelve éster bencílico del ácido
4-t-butoxicarbonilamino-5-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)bencenosulfonamina]-5-oxo-pentanoico
(0,44 g, 0,64 mmoles) en cloruro de metileno (17 ml) y se enfría a
-15ºC. A continuación se añade, gota a gota, tribromuro de boro (3,2
ml, 3,2 mmoles) y se mantiene en agitación, a la misma temperatura,
durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se le añade hielo y se
separan las fases. La fase orgánica se evapora a sequedad, el
residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava varias veces con
agua, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora el
solvente al rotavapor. Se obtiene así un producto crudo que se
purifica cristalizando de etanol-agua, originando
0,175 g (rendimiento 47%) de ácido
4-amino-5-oxo-5-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonil
amino]pentanoico en forma de sólido blanco con p.f.=
132-135ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6} +TFA, \delta ppm):
1,6-2,3 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,4 (dd, J=4,9 y
18,3Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 5,8 (dd, J=6,2 y 12,4Hz, 1H), 7,05 (d,
J=8,8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,7 (d, J=8,8Hz, 2H),
8,2 (s bd, 2H), 12,2 (s bd, 1H).
A continuación, en la Tabla 1 se incluyen
algunos ejemplos que responden a la fórmula general (I) y en la
Tabla 2 se indican sus propiedades físicas y espectrales.
Los compuestos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12,
18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 35, 36,
37, 38 y 39 se prepararon de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 1.
El compuesto 16 se preparó de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 5.
El compuesto 17 se preparó de manera análoga a
la descrita para el Ejemplo 3.
El compuesto 26 se preparó a partir del
compuesto 25, de manera similar a la descrita para el Ejemplo 2.
La actividad analgésica de los compuestos de la
invención se ensaya tal como se describe en la publicación de K.
Hargreaves et al., Pain, 32, 77-88,
(1988).
Brevemente, las ratas se transfieren al
laboratorio de experimentación, donde permanecen en grupos de 5, en
jaulas Makrolon con un suelo enrejado para evitar la coprofagia. Al
principio del experimento, se retiran el agua y el alimento y los
animales se pesan y se marcan convenientemente.
Cada rata recibe por medio de una inyección
subplantar 0,1 ml de solución salina estéril en la pata trasera
izquierda seguido de 0,1 ml de una suspensión de carragenina al 2%
(peso/volumen) en solución salina estéril en la pata trasera
derecha.
Tres horas después de las inyecciones
subplantares de carragenina y vehículo, cada rata recibe por vía
intravenosa los compuestos a ensayar, disueltos en suero salino
estéril, administrados a razón de 1 ml por kg de peso corporal.
Después de la administración de los compuestos a ensayar, se
determinan los valores de la actividad analgésica. Para este fin,
las ratas se transfieren a las cámaras de metacrilato de un
analgesímetro que dispone de un suelo de vidrio. Una vez terminado
el período de aclimatación en las cámaras (es decir, después de 5
minutos), se pone una lámpara de irradiación infrarroja capaz de
producir un estimulo térmico por debajo de las patas de la ratas.
Las lecturas de la actividad
analgésica se efectúan a 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración de los productos o su vehículo.
analgésica se efectúan a 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración de los productos o su vehículo.
El estímulo térmico, previamente calibrado a 10
amperios, se aplica a cada una de las patas traseras con intervalos
de al menos 1 minuto. La respuesta de las ratas al dolor consiste en
la elevación de la pata, evitando de esta manera el contacto con el
suelo. Simultáneamente, la luz infrarroja se apaga automáticamente y
la pantalla digital del dispositivo muestra el tiempo de latencia en
segundos.
En la Tabla 3 se indican los valores de la
actividad analgésica de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención, de acuerdo con el ensayo descrito más
arriba.
| Compuesto | % actividad 2,5 mg/kg i.v. | |
| A 30 min. | a 120 min. | |
| 3 | 41 | 40 |
| 4 | 78 | 48 |
| 22 | 72 | 76 |
| 25 | 67 | 66 |
| 31 | 76 | 49 |
| 32 | 72 | 51 |
| 37 | 68 | 75 |
| 39 | 92 | 57 |
Claims (47)
1. Derivado de pirazolina de fórmula general
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R^{1} son diferentes
entre sí y se seleccionan de entre H y
54
con la condición de que cuando R^{1} es
H y R es 55
X^{1} es un alquilo sustituido con por lo
menos un grupo seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina,
carboxi, carboxialquilo, acilamina y CONH_{2}; un cicloalquilo,
opcionalmente por lo menos monosustituido; un heterociclo; un grupo
-OX^{2}; un grupo
o un grupo heteroarilo,
opcionalmente al menos
monosustituido;
X^{2} es un grupo alquilo opcionalmente
sustituido con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que comprende: halógeno, un grupo
hidroxi, un radical alcoxilo; un grupo cicloalquilo, opcionalmente
por lo menos monosustituido; un grupo heterociclo; un grupo arilo o
heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido;
X^{3} y X^{4} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y se seleccionan de entre H; halógeno; amino;
nitro; ciano; alquilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
formado por halógeno, un grupo hidroxi o un radical alcoxilo;
-CO_{2}X^{5}; -COX^{6}, -SO_{2}X^{7}; un grupo arilo o
heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido;
X^{5} es hidrógeno o un radical alquilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre: halógeno, un grupo hidroxi o un radical
alcoxilo;
X^{6} significa un radical alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo formado por un halógeno, un grupo
hidroxi o un radical alcoxilo; un grupo cicloalquilo opcionalmente
por lo menos monosustituido; un grupo heterociclo; un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido; y
X^{7} significa un radical alquilo; un
cicloalquilo; un grupo arilo; o un grupo heteroarilo opcionalmente
al menos monosustituido; y
con la condición de que cuando R es H y
R^{1} es 57
X^{1} es un alquilo de por lo menos dos átomos
de carbono, opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo
seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina, carboxi,
carboxialquilo, acilamina o CONH_{2}; un cicloalquilo,
opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo heterociclo; un
grupo -OX^{2}; un grupo
o un grupo heteroarilo,
opcionalmente al menos
monosustituido;
siendo X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5},
X^{6} y X^{7}, según se han definido más arriba;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus formas esteroisoméricas, preferiblemente sus formas
enantioméricas o diastereoméricas puras y sus formas racémicas, o
una mezcla de las mismas en cualquier relación de mezcla, y sus
N-óxidos y los correspondientes solvatos o
hidratos.
2. Derivado de pirazolina de fórmula general
(I), según la reivindicación 1, en el que cuando R^{1} es H y R
es
X^{1} es un alquilo sustituido con por lo
menos un grupo seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina,
carboxi, carboxialquilo y acilamina; un cicloalquilo; un grupo;
OX^{2}, o
X^{2} es un grupo alquilo;
X^{3} y X^{4} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y se seleccionan de entre H; un grupo arilo al
menos opcionalmente monosustituido; haloalquilo; alcoxilo; halógeno;
nitro; ciano; CO_{2}X^{5}; -COX^{6} y -SO_{2}X^{7};
X^{5} es hidrógeno o alquilo;
X^{6} es alquilo o arilo opcionalmente por lo
menos monosustituido; y
X^{7} es alquilo; y
con la condición de que cuando R es H y
R^{1} es 61
X^{1} es un alquilo de por lo menos dos átomos
de carbono; -OX^{2}; o un arilo opcionalmente al menos
monosustituido; y
X^{2} es alquilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus formas esteroisoméricas, preferiblemente sus formas
enantioméricas o diastereoméricas puras y sus formas racémicas, o
una mezcla de las mismas en cualquier relación de mezcla, y sus
N-óxidos y los correspondientes solvatos o
hidratos.
3. Derivado de pirazolina según la
reivindicación 1 ó 2, en el que cuando
R^{1} es H; y
\vskip1.000000\baselineskip
R es 62 ,
X^{1} es un alquilo sustituido con por lo
menos un grupo seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina,
carboxi, carboxialquilo y acilamina.
4. Derivado de pirazolina según la
reivindicación 1 ó 2, en el que cuando
R^{1} es H; y
\vskip1.000000\baselineskip
R es 63 ,
X^{1} es un cicloalquilo.
5. Derivado de pirazolina según la
reivindicación 1 ó 2, en el que cuando
R^{1} es H; y
\vskip1.000000\baselineskip
R es 64 ,
X^{1} es un grupo -OX^{2}, siendo X^{2} un
grupo alquilo.
6. Derivado de pirazolina según la
reivindicación 1 ó 2, en el que cuando
R^{1} es H; y
\vskip1.000000\baselineskip
R es 65 ,
\newpage
X^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
y
X^{3} y X^{4} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y se seleccionan de entre H; un grupo arilo
opcionalmente al menos monosustituido; grupo haloalquilo; grupo
alcoxilo; halógeno; nitro; ciano; -CO_{2}X^{5}; -COX^{6} y
-SO_{2}X^{7};
X^{5} es hidrógeno o alquilo; y
X^{6} es alquilo o arilo opcionalmente por lo
menos monosustituido; y
X^{7} es alquilo.
7. Derivado de pirazolina según la
reivindicación 1 ó 2, en el que cuando
R es H; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es 67 ,
X^{1} es un alquilo de por lo menos dos átomos
de carbono.
8. Derivado de pirazolina según la
reivindicación 1, en el que cuando
R es H; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es 68 ,
X^{1} es -OX^{2}, siendo X^{2} un grupo
alquilo.
9. Derivado de pirazolina según la
reivindicación 1, en el que cuando
R es H, y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es 69 ,
X^{1} es un grupo arilo opcionalmente al menos
monosustituido.
10. Derivado de pirazolina según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde X^{1} se selecciona de
entre:
-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{4}-Br,
-CH(NH_{2})-CH_{3};
-CH(NH_{2})-(CH_{2})_{2}-COOH;
-CH(NHBOC)-(CH_{2})_{4}(NHBOC).
-CH_{2}CH_{2}COOH
-CH_{2}OCOCH_{3}.
11. Derivado de pirazolina según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 4, en donde X^{1} es ciclohexilo.
12. Derivado de pirazolina según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 5, en donde X^{2} se selecciona de
entre metilo, etilo, propilo, ispropilo, butilo, isobutilo y
neopentilo.
13. Derivado de pirazolina según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 6, en donde
X^{3} y X^{4} se seleccionan de entre H,
flúor, nitro, CN, clorometilo, trifluorometilo, metoxilo,
fenilo;
X^{5} es H o metilo;
X^{6} es metilo o fenilo; y
X^{7} es metilo.
14. Derivado de pirazolina según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 7, en donde cuando X^{1} es un
alquilo, este se selecciona de entre etilo y terc-butilo.
15. Derivado de pirazolina según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 8 en donde X^{2} se selecciona de
entre: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y neopentilo.
16. Derivado de pirazolina según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 9 en donde X^{1} es
trifluorometilfenilo.
17. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho
derivado se selecciona del grupo que consiste en:
*N-Metoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida.
*N-((2-Acetiloxi)acetil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(2-Hidroxiacetil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Etiloxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Propiloxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Isopropiloxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*Ácido
4-oxo-4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluoro-metilpirazol-1-il)-bencenosulfonilamino]butírico
*N-Butiloxicarbonil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(2-Metilpropioniloxicarbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(5-Bromopentanoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(2,2-Dimetilpropiloxicarbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-benceno
sulfonamida
*N-(2-Hidroximetil-2-metil-3-hidroxipropionil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosul-
fonamida
fonamida
*N-(Ciclohexanocarbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(2-Aminopropionil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*Ácido
4-Amino-5-oxo-5-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonilamino]pentanoico
*N-[(2,6-diterbutoxicarbonilamino)hexanoil]-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Benzoil-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(Bifenil-4-carbonil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(3-Clorometilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-benceno
sulfonamida
*N-(4-Metoxibenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Cianobenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Trifluorometilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-benceno
sulfonamida
*N-(4-Fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Nitrobenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*Éster metílico del ácido
4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonilamino]benzoico
*Ácido
4-[4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonilaminocarbonil]benzoico
*N-(2-Trifluorometilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Metansulfonilbenzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Acetil-benzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-(4-Benzoil-benzoil)-4-(4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida
*N-Metoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-Propionil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-Etoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-Propoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-Isopropoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-(2,2-Dimetil)propionil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)
bencenosulfonamida
*N-Butoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-(2,2-Dimetil)propoxicarbonil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida
*N-(4-Trifluorometil)benzoil-4-(4,5-dihidro-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il)bencenosulfonamida.
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
18. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado por el hecho de que
está en forma de sal sódica.
19. Procedimiento de preparación de un derivado
de pirazolina de fórmula general (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R es H y R^{1} es
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula
(VII):
con un compuesto de fórmula
(VIII):
(VIII)X^{1}CO-A
en
donde
A puede ser halógeno o
-O-COX^{1}; y
X^{1} es un alquilo de por lo menos dos átomos
de carbono, opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo
seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina, carboxi,
carboxialquilo, acilamina o CONH_{2}; un cicloalquilo,
opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo heterociclo; un
grupo -OX^{2}; un grupo
o un grupo heteroarilo,
opcionalmente al menos
monosustituido;
siendo X^{2}, X^{3} y X^{4}, según se
definen en la reivindicación 1 ó 2.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
donde dicho compuesto de fórmula (VIII) es un cloruro o bromuro de
un ácido.
21. Procedimiento según la reivindicación 19, en
donde dicho compuesto de fórmula (VIII) es un cloroformiato.
22. Procedimiento según la reivindicación 19, en
donde dicho compuesto de fórmula (VIII) es un anhídrido de un
ácido.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 22 que comprende una etapa adicional en donde
se lleva a cabo la purificación enantiomérica del racemato.
24. Procedimiento de preparación de un derivado
de pirazolina de fórmula general (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{1} es H y R es
\newpage
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula
(III):
con un compuesto de fórmula
(VIII):
(VIII)X^{1}CO-A
en
donde
A puede ser halógeno o
-O-COX^{1}; y
X^{1} es un alquilo sustituido con por lo
menos un grupo seleccionado de entre halógeno, hidroxi, amina,
carboxi, carboxialquilo, acilamina y CONH_{2}; un cicloalquilo,
opcionalmente por lo menos monosustituido; un heterociclo; un grupo
-OX^{2}; un grupo
o un grupo heteroarilo,
opcionalmente al menos
monosustituido;
siendo X^{2}, X^{3} y X^{4}, según se
definen en la reivindicación 1 ó 2.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en
donde dicho compuesto de fórmula (VIII) es un cloruro o bromuro de
un ácido.
26. Procedimiento según la reivindicación 24, en
donde dicho compuesto de fórmula (VIII) es un cloroformiato.
27. Procedimiento según la reivindicación 24, en
donde dicho compuesto de fórmula (VIII) es un anhídrido de un
ácido.
28. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 27 que comprende una etapa adicional en donde
se lleva a cabo la purificación enantiomérica del racemato.
29. Derivado de pirazolina según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18 para utilizar como medicamento.
30. Composición farmacéutica que comprende por
lo menos un derivado de pirazolina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para utilizar como medicamento.
31. Composición farmacéutica según la
reivindicación 30 que comprende por lo menos un derivado de
pirazolina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en una
cantidad terapéuticamente efectiva y por lo menos un diluyente o
adyuvante farmacéuticamente aceptable, para utilizar como
antiinflamatorio.
32. Composición farmacéutica según la
reivindicación 30 que comprende por lo menos un derivado de
pirazolina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en una
cantidad terapéuticamente efectiva y por lo menos un diluyente o
adyuvante farmacéuticamente aceptable, para utilizar como
analgésico.
33. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 30 a 32, en donde por lo menos dicho derivado
de pirazolina se encuentra en forma de sal.
34. Composición farmacéutica según la
reivindicación 33, en donde dicho derivado de pirazolina se
encuentra en forma de sal sódica.
35. Utilización de un derivado de pirazolina
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación
de un medicamento destinado al tratamiento de la inflamación en un
animal.
36. Utilización de un derivado de pirazolina
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para el tratamiento
del dolor en un animal.
37. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 36, en donde dicho derivado de pirazolina se
encuentra en forma de sal.
38. Utilización según la reivindicación 37, en
donde dicho derivado de pirazolina se encuentra en forma de sal
sódica.
39. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 38, en donde el medicamento se utiliza en
forma de inyección.
40. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 38, en donde el medicamento se utiliza en
forma de infusión.
41. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 39 a 40, en donde dicho medicamento se administra
por vía endovenosa.
42. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 39 a 40, en donde dicho medicamento se administra
por vía intraperitoneal.
43. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 39 a 40, en donde dicho medicamento se administra
por vía subcutánea.
44. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 39 a 40, en donde dicho medicamento se administra
por vía intramuscular.
45. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 39, en donde el medicamento se utiliza en
forma de colirio.
46. Utilización de un derivado de pirazolina
según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 45 en donde dicho
animal es un mamífero.
47. Utilización de un derivado de pirazolina
según la reivindicación 46, en donde dicho mamífero es un
humano.
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|---|---|---|---|
| ES200401814A ES2257929B1 (es) | 2004-07-16 | 2004-07-16 | Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos. |
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| US11/571,989 US7504519B2 (en) | 2004-07-16 | 2004-09-22 | Derivatives of pyrazoline, procedure for obtaining them and use thereof as therapeutic agents |
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