CN105085425B - 一种制备帕瑞昔布的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备帕瑞昔布的方法，是以3‑氧代‑2‑苯基丁酰氯为起始原料，首先和苯通过傅克反应生成1,2‑二苯基丁烷‑1,3‑二酮，然后用氯磺酸或浓硫酸/乙酰氯磺化得到4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯，接着在氨水作用下生成4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺，再和丙酸酐或丙酰氯反应得到N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺，最后利用盐酸羟胺缩合成环，在酸性条件下脱水得到帕瑞昔布。本发明是以3‑氧代‑2‑苯基丁酰氯为起始原料，经傅克反应、磺化反应、酰胺化反应、缩合反应等系列工艺制备得到。本发明起始原料成本低、工艺过程简单、对反应条件要求相对较低、后处理操作简便、产品收率及纯度高并且能实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种制备帕瑞昔布的方法。
背景技术
近年来，非甾体抗炎药表现出多种药用活性，尤其是作为环氧合酶-2（COX-2）选择性抑制剂方面，而帕瑞昔布则是其中的代表。
帕瑞昔布，临床上使用的是它的钠盐形式帕瑞昔布钠，英文名：ParecoxibSodium，化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。分子式：C19H17N2O4SNa。适应症：用于手术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠是高选择性抑制剂，临床研究显示，在术后疼痛的短期治疗中可以减少患者对***的需要量及不良反应。有研究表明帕瑞昔布钠有超前镇痛的作用。目前的资料提示帕瑞昔布纳已经成为多模式镇痛和超前镇痛的重要组成部分。
帕瑞昔布为水溶性前体药物，在体内可迅速完全地转化为戊地昔布(valdecoxib)。帕瑞昔布作为多模式镇痛的重要组成，和其它镇痛药物联合应用，用于术后中重度疼痛的治疗，能降低术后疼痛评分，减少***等麻醉性镇痛药物的用量，减少阿片类药物相关的副作用，提高病人满意率。由于昔布类安全性问题的可控性，2009年辉瑞的塞来昔布全球销售额23.8 亿美元，保持全球抗风湿药处方量第一的品牌地位。
目前，已报道的合成路线主要有：
方法一：
该路线的主要缺点是：第一步生成的烯胺中间体转换率不高，常规保存不稳定，需要通过减压蒸馏的方式进行纯化，对工业化生产的设备要求较高；第二步乙酰化反应，需要使用较昂贵的2,6-二甲基吡啶做缚酸剂，提高了整条工艺路线的生产成本。
方法二：
该路线的主要缺点是：中间使用了活性很高的丁基锂试剂，该试剂在工业化放大使用时安全性要求非常高，易引起安全事故隐患。在CN 103172583专利中，在同样的步骤中，使用二异丙基氨基锂代替丁基锂，虽然安全性得到了一定程度的提高，但是二异丙基氨基锂的使用需要在-78℃的条件，这又给工业化放大生产带来了设备要求高的困难，同时最后一步用丙酸酐酰化生成帕瑞昔布时，使用的是四氢呋喃溶剂和4-甲胺基吡啶催化的方法，此方法反应过程中容易产生杂质，给后面的帕瑞昔布精制提纯带来了难度。
方法三：
该路线的主要缺点是：第二步乙酰化反应，使用吡啶做碱催化原料反应的转化率较低，反应处理后得到的物料混有大量没有反应的原料，需要通过柱层析的方法来分离产物，在工业放大生产时，增加了在这一步反应中间体的提纯难度和生产成本。第三步和盐酸羟胺反应时，容易混有脱除乙酰基的副产物生成，也给这一步的中间体提纯增加了难度和成本。
因此，开发一种能解决上述技术问题的帕瑞昔布制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备帕瑞昔布的方法。
本发明的目的是这样实现的，包括以下步骤：
A、1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮的制备：
将原料3-氧代-2-苯基丁酰氯中加入固液体积比1 : 10 ~ 1 : 5的有机溶剂中，加入路易斯酸催化剂于40 ~ 120℃下反应6 ~ 12 h得到1,2-二苯基丁烷-1,3二酮；
B、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯的制备：
方法一，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1 : 2 ~ 1 : 5的磺化试剂中，于－5~5℃温度下搅拌反应4~8h，反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，过滤收集白色固体，用－5~5℃温度的冰水洗涤，干燥后得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；
方法二，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1 : 2 ~ 1 : 5的浓硫酸或烟硫酸中，于20 ~ 50℃下反应4 ~ 10 h，冷却至-5 ~ 5℃，将反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，将白色固体溶解于固液体积比 1 :2 ~ 1 : 5的二氯亚砜溶剂中，于20 ~ 50 ℃下反应6 ~ 12 h，再次倾倒于碎冰中析出固体得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；
C、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺的制备：
将步骤B制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯加入到固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的 10 ~ 40 % 的浓氨水中，于40~90℃下搅拌反应10~15h，冷却，过滤收集白色固体沉淀得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺；
D、N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺的制备：
方法一，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比1 : 2 ~ 1 : 5的酰胺化试剂中，加入催化剂，于20 ~ 110℃下反应2 ~ 12 h得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺；
方法二，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比1 : 2 ~ 1 : 5的四氢呋喃 、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一种溶剂中，加入4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺摩尔比1:0.8~1.2的丙酰氯，加入碱性催化剂，于20 ~ 110 ℃下反应6 ~ 12 h得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺；
E、N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺的制备：
将步骤D制备得到的N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于固液体积比1 : 2 ~ 1 : 5的 70 ~ 100 % 乙醇中，加入N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺摩尔比1:0.8~1.2的盐酸羟胺，于50~90℃下反应0.5 ~ 6 h得到N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺；
F、帕瑞昔布的制备：
将步骤E制备得到的N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺在－5~5℃的冰浴条件下加入到固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 3的酸性溶剂中，保持0~30℃温度下搅拌反应4~12h得到目标物帕瑞昔布。
本发明是以3-氧代-2-苯基丁酰氯为起始原料，经傅克反应、磺化反应、酰胺化反应、缩合反应等系列工艺制备得到目标物帕瑞昔布。本发明起始原料成本低、工艺过程简单、对反应条件要求相对较低、后处理操作简便、产品收率及纯度高并且能实现规模化生产。
附图说明
图1为本发明工艺流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述制备帕瑞昔布的方法，包括以下步骤：
A、1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮的制备：
将原料3-氧代-2-苯基丁酰氯中加入固液体积比 1 : 10 ~ 1 : 5 的有机溶剂中，加入路易斯酸催化剂于 40 ~ 120 ℃下反应 6 ~ 12 h得到1,2-二苯基丁烷-1,3二酮；
B、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯的制备：
方法一，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1 : 2 ~ 1 : 5的磺化试剂中，于－5~5℃温度下搅拌反应4~8h，反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，过滤收集白色固体，用－5~5℃温度的冰水洗涤，干燥后得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；
方法二，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1 : 2 ~ 1 : 5的浓硫酸或烟硫酸中，于20 ~ 50 ℃下反应 4 ~ 10 h，冷却至 -5 ~ 5 ℃，将反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，将白色固体溶解于固液体积比1 : 2 ~ 1 : 5的二氯亚砜溶剂中，于20 ~ 50 ℃下反应6 ~ 12 h，再次倾倒于碎冰中析出固体得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；
C、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺的制备：
将步骤B制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯加入到固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的 10 ~ 40 % 的浓氨水中，于40 ~ 90 ℃下搅拌反应10 ~ 15h，冷却，过滤收集白色固体沉淀得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺；
D、N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺的制备：
方法一，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的酰胺化试剂中，加入催化剂，于20 ~ 110 ℃下反应2 ~ 12 h得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺；
方法二，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的四氢呋喃 、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一种溶剂中，加入4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺摩尔比1:0.8~1.2的丙酰氯，加入碱性催化剂，于20 ~ 110 ℃下反应6 ~ 12 h得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺；
E、N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺的制备：
将步骤D制备得到的N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的 70 ~ 100 % 乙醇中，加入N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺摩尔比1:0.8~1.2的盐酸羟胺，于50~90℃下反应0.5 ~ 6 h得到N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺；
F、帕瑞昔布的制备：
将步骤E制备得到的N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺在－5~5℃的冰浴条件下加入到固液体积比1 : 2 ~ 1 : 3的酸性溶剂中，保持0~30℃温度下搅拌反应4~12h得到目标物帕瑞昔布。
步骤A中所述的有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙腈中的一种。
步骤A中所述的路易斯酸催化剂为三氯化铝、四氯化钛、三氟化硼、氯化铁、氯化锌、五氧化铌、三幅磺酸盐、对甲苯磺酸中的一种，加入量为原料摩尔量的5~20%。
步骤B中所述的磺化试剂为氯磺酸、浓硫酸 、发烟硫酸、三氧化硫中的一种。
所述的磺化试剂为氯磺酸。
步骤D方法一中所述的酰胺化试剂为丙酸酐、丙酰氯、丙酸中的一种。
所述的酰胺化试剂为丙酸酐。
步骤D方法一中所述的催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸 、4-二甲基胺基吡啶、硅胶、硫酸、三氯化铁、四氯化钛或三氟化硼***中的一种。
所述的催化剂为对甲基苯磺酸。
步骤D方法二中所述的碱性催化剂为路易斯酸、碳酸盐、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶中的一种。
F步骤中所述的酸性溶剂为三氟醋酸、盐酸、硫酸、醋酸、甲酸、磷酸或草酸中的一种。
本发明所述制备帕瑞昔布的方法，包括以下步骤：
具体步骤如下：
a) 以3-氧代-2-苯基丁酰氯为起始原料，在苯的溶剂中，加入路易斯酸催化剂，在加热条件下通过傅克反应制备得到1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮。其中所述的路易斯酸催化剂选自：三氯化铝、四氯化钛、三氟化硼、氯化铁、氯化锌、五氯化铌、三氟磺酸盐，对甲苯磺酸，催化剂的添加量为所述3-氧代-2-苯基丁酰氯摩尔量的5% ~ 20%；所述加热温度为40℃~ 120℃。
b) 将步骤a制备的1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮在低温下分批加入到氯磺酸中，反应一定时间后，倾倒于碎冰中析出白色固体，过滤收集得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；或者将1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮在低温下分批加入到浓硫酸或发烟硫酸中，加热搅拌反应一定时间后，带冷却后倾倒于碎冰中析出白色固体，收集此固体溶解于二氯亚砜溶剂中加热反应一定时间后再倾倒于碎冰中，收集析出的固体得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯，所述的低温温度为-15℃~ 5℃；所述的加热温度为40℃~90℃。
c) 将步骤b制备的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯加入到氨水溶液中，加热搅拌一定时间后，停止反应待冷却后过滤收集白色固体沉淀得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺，所述的加热温度为40℃~90℃。
d) 将步骤c制备的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于一定量的丙酸酐中，加入催化剂，在加热条件下反应制备得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺，或者将4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于一种溶剂中，加入一定量的丙酰氯和碱性催化剂，在加入条件下反应制备得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺，所述的催化剂选自：路易斯酸、碳酸盐、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶；所述的加热温度为40℃~ 100℃；所述丙酰氯的用量为4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺摩尔量的为100%~110%。
e) 将步骤d制备的N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于乙醇中，加入盐酸羟胺，在加热条件下反应得到N-（4-（5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基）苯基磺酰基）丙酰胺，所述盐酸羟胺的用量为N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺摩尔量的100%~120%，所述加热温度为50℃~90℃。
f) 将步骤e制备的N-（4-（5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基）苯基磺酰基）丙酰胺在冰浴条件下加入到酸性溶剂中，保持室温搅拌4~12小时后，得到帕瑞昔布，所述的酸性溶剂选自：三氟醋酸、1M~4M的盐酸水溶液、1M~4M的硫酸水溶液。
合成步骤a中所用的催化剂优选为三氯化铝，添加量为所述3-氧代-2-苯基丁酰氯摩尔量的10%，温度控制在100~105℃。
合成步骤b中优选使用氯磺酸作为磺化试剂，温度控制在－5℃~5℃。
合成步骤d中优选使用丙酸酐为酰胺化试剂，催化剂优选使用对甲基苯磺酸，温度控制在60℃~80℃。
合成步骤f中所用的酸性溶液优选为三氟醋酸。
实施例1
1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮（III）的制备
称取3-氧代-2-苯基丁酰氯4.0克 (20.4 mmol, 1e.q)溶解于到40 mL苯溶液中，加入150毫克三氯化铝固体，加热回流12小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应，饱和碳酸氢钠水溶液萃洗一次，饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得固体产物约4.0克，产率84%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.6-7.1 (m, 10H), 5.40 (s,1H), 2.26 (s, 3H)。
实施例2
4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯（IV）的制备
称取2.4克1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮，在冰浴条件下，将上述原料分批加入到搅拌条件下的5毫升氯磺酸中，保持0℃条件搅拌6小时，停止反应后，将反应混合液倾倒于10克碎冰中，有白色固体析出，过滤收集此白色固体，用少量冰水洗涤，干燥后的白色固体产物3.1克，产率91%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.70 (dd, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60(dd, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53-7.41 (m, 5H), 5.48 (s, 1H), 2.26 (s, 3H)。
实施例3
（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺（V）的制备
称取3.4克4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯加入到20毫升浓氨水中，加热至60℃搅拌反应12小时，TLC检测原料反应完毕。停止反应，待反应液冷却后置于冰水中放置隔夜，过滤收集固体产物，用少量冰水洗涤。烘干后得3.0克白色产物，产率约95%。1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.00 (dd, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60-7.41 (m, 7H), 6.0(br, 2H), 5.29 (s, 1H), 2.26 (s, 3H)。
实施例4
N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺（VI）的制备
称取3.1克（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于6毫升丙酸酐中，加入20毫克对甲苯磺酸，加热至70℃搅拌反应12小时，TLC检测原料反应完毕，自然冷却反应，有结晶固体析出，过滤收集固体，用少量叔丁基甲醚洗涤，烘干后得白色固体约3.2克，产率约85%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 9.86 (br 1H), 7.85 (dd, J = 8.1 Hz, 2H),7.61(dd, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.41 (dd,J = 7.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 2.47 (q, J = 6.6 Hz , 6.3, 2H), 2.26 (s, 3H),1.15 (t, J = 6.3 Hz, 3H) .
实施例5
N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺（VII）的制备
称取3.8克N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于30毫升乙醇中，再加入0.7克盐酸羟胺，加热至回流状态反应月6小时，停止反应后，旋干大部分乙醇，加入30毫升乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相的白色固体产物3.6克，产率约92%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ= 7.98 (dd, J = 8.1 Hz , 2H), 7.74 (dd, J = 7.7 Hz , 2H), 7.46 (dd, J = 7.7Hz , 2H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1 Hz , 2H), 7.23 (br, 2H), 4.3 (s,1H), 2.47 (q, J = 6.3 Hz , 2H), 1.48 (s, 3H), 1.15 (t, J = 6.3 Hz , 3H)。
实施例6
帕瑞昔布（I）的制备
称取上述N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺4克，加入到15毫升三氟醋酸溶液中，保持室温搅拌2小时，有大量固体产物生成。停止反应后，过滤收集固体产物，用叔丁基甲醚洗涤，干燥后的白色固体产物3.5克，产率92%。1HNMR (500 MHz, D2O): δ = 8.60 （brs, 1H）， 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.31(m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例7
1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮（III）的制备
称取3-氧代-2-苯基丁酰氯1.9克 (10.0 mmol, 1e.q)溶解于到30 mL甲苯溶液中，加入5毫升三氟化硼***，加热回流10小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应，饱和碳酸氢钠水溶液萃洗一次，饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得固体产物约1.7克，产率73%。
实施例8
4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯（IV）的制备
称取2.6克1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮，在冰浴条件下，将上述原料分批加入到搅拌条件下的6毫升发烟硫酸中，保持0℃条件搅拌6小时，停止反应后，将反应混合液倾倒于10克碎冰中，有白色固体析出，过滤收集此白色固体，溶解于5毫升二氯亚砜中，加热至50℃反应10小时，待冷却后，再次倾倒于10克碎冰中，有白色固体析出，过滤收集此白色固体，用少量冰水洗涤，干燥后的白色固体产物2.9克，产率86.3%。
实施例9
（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺（V）的制备
称取3.5克4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯加入到50毫升20%的氨水中，加热至60℃搅拌反应12小时，TLC检测原料反应完毕。停止反应，待反应液冷却后置于冰水中放置隔夜，过滤收集固体产物，用少量冰水洗涤。烘干后得2.5克白色产物，产率约78%。
实施例10
N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺（VI）的制备
称取3.1克（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于6毫升丙酰氯中，加入10毫克4-二甲基胺基吡啶，加热至60℃搅拌反应10小时，TLC检测原料反应完毕，自然冷却反应，用乙酸乙酯萃取，依次用碳酸氢钠，氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后的固体产物加热溶解于无水乙醇中，待冷却后有结晶固体析出，过滤收集固体，用少量叔丁基甲醚洗涤，烘干后得白色固体约2.5克，产率约67%。
实施例11
N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺（VII）的制备
称取4.2克N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于30毫升70%的乙醇中，再加入1.2克盐酸羟胺，加热至回流状态反应月10小时，停止反应后，旋干大部分乙醇，加入30毫升乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相的白色固体产物3.4克，产率约77%。
实施例12
帕瑞昔布（I）的制备
称取上述N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺3.8克，加入到15毫升3M的盐酸溶液中，保持室温搅拌5小时，有大量固体产物生成。停止反应后，过滤收集固体产物，用叔丁基甲醚洗涤，干燥后的白色固体产物3.1克，产率83%。
实施例13
1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮（III）的制备
称取3-氧代-2-苯基丁酰氯1.9克 (10.0 mmol, 1e.q)溶解于到30 mL乙酸乙酯溶液中，加入0.5毫升四氯化钛，加热回流10小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应，饱和碳酸氢钠水溶液萃洗一次，饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得固体产物约1.3克，产率54%。
实施例14
4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯（IV）的制备
称取3.5克1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮，在冰浴条件下，将上述原料分批加入到搅拌条件下的通入三氧化硫气体，保持0℃条件搅拌3小时，停止反应后，将反应混合液倾倒于10克碎冰中，有白色固体析出，过滤收集此白色固体，溶解于5毫升二氯亚砜中，加热至50℃反应10小时，待冷却后，再次倾倒于10克碎冰中，有白色固体析出，过滤收集此白色固体，用少量冰水洗涤，干燥后的白色固体产物3.1克，产率63%。
实施例15
（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺（V）的制备
称取3.3克4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯加入到100毫升15%的氨水中，加热至60℃搅拌反应12小时，TLC检测原料反应完毕。停止反应，待反应液冷却后置于冰水中放置隔夜，过滤收集固体产物，用少量冰水洗涤。烘干后得1.5克白色产物，产率约47%。
实施例16
N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺（VI）的制备
称取3.2克（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于6毫升丙酸中，加入10毫克4-二甲基胺基吡啶，加热至60℃搅拌反应12小时，TLC检测原料反应完毕，自然冷却反应，用乙酸乙酯萃取，依次用碳酸氢钠，氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后的固体产物加热溶解于无水乙醇中，待冷却后有结晶固体析出，过滤收集固体，用少量叔丁基甲醚洗涤，烘干后得白色固体约1.9克，产率约51%。
实施例17
N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺（VII）的制备
称取3.7克N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于40毫升80%的乙醇中，再加入1.1克盐酸羟胺，加热至回流状态反应月10小时，停止反应后，旋干大部分乙醇，加入30毫升乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相的白色固体产物3.1克，产率约83%。
实施例18
帕瑞昔布（I）的制备
称取上述N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺3.9克，加入到15毫升3M的硫酸溶液中，保持室温搅拌5小时，有大量固体产物生成。停止反应后，过滤收集固体产物，用叔丁基甲醚洗涤，干燥后的白色固体产物2.9克，产率78%。
Claims (9)
1.一种制备帕瑞昔布的方法，其特征在于包括以下步骤：
A、1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮的制备：
将原料3-氧代-2-苯基丁酰氯中加入固液体积比 1:10~1:5 的苯溶液中，加入路易斯酸催化剂于40~120℃下反应6~12 h得到1,2-二苯基丁烷-1,3二酮；
B、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯的制备：
方法一，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在-5~5℃温度下分批加入到重量体积比 1:2~1:5的磺化试剂中，于-5~5℃温度下搅拌反应4~8h，反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，过滤收集白色固体，用-5~5℃温度的冰水洗涤，干燥后得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；
方法二，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在-5~5℃温度下分批加入到重量体积比1:2~1:5的浓硫酸或发烟硫酸中，于20~50℃下反应 4~10h，冷却至 -5~5℃，将反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，将白色固体溶解于固液体积比1:2~1:5的二氯亚砜溶剂中，于20~50℃下反应6~12h，再次倾倒于碎冰中析出固体得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；
C、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺的制备：
将步骤B制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯加入到固液体积比1:2~1:5的10~40%的氨水中，于40~90℃下搅拌反应10~15h，冷却，过滤收集白色固体沉淀得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺；
D、N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺的制备：
方法一，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比 1:2~1:5的酰化试剂中，加入催化剂，于20~110℃下反应2~12h得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺；
方法二，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比 1:2~1:5的四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一种溶剂中，加入与4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺摩尔比为1:0.8~1.2的丙酰氯，加入碱性催化剂，于20~110℃下反应6~12h得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺；
E、N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺的制备：
将步骤D制备得到的N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于固液体积比 1:2~1:5的70~100%乙醇中，加入与N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺摩尔比为1:0.8~1.2的盐酸羟胺，于50~90℃下反应0.5~6h得到N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺；
F、帕瑞昔布的制备：
将步骤E制备得到的N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺在-5~5℃的冰浴条件下加入到固液体积比 1:2~1:3 的酸性溶剂中，保持0~30℃温度下搅拌反应4~12h得到目标物帕瑞昔布。
2.根据权利要求1所述制备帕瑞昔布的方法，其特征在于步骤A中所述的路易斯酸催化剂为三氯化铝、四氯化钛、三氟化硼、氯化铁、氯化锌、五氧化铌、三氟磺酸盐、对甲苯磺酸中的一种，加入量为原料摩尔量的5~20%。
3.根据权利要求1所述制备帕瑞昔布的方法，其特征在于步骤B中所述的磺化试剂为氯磺酸、浓硫酸、发烟硫酸、三氧化硫中的一种。
4.根据权利要求1或3所述制备帕瑞昔布的方法，其特征在于所述的磺化试剂为氯磺酸。
5.根据权利要求1所述制备帕瑞昔布的方法，其特征在于步骤D方法一中所述的酰化试剂为丙酸酐、丙酰氯、丙酸中的一种。
6.根据权利要求1或5所述制备帕瑞昔布的方法，其特征在于所述的酰化试剂为丙酸酐。
7.根据权利要求1所述制备帕瑞昔布的方法，其特征在于步骤D方法一中所述的催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸、4-二甲基胺基吡啶、硅胶、硫酸、三氯化铁、四氯化钛或三氟化硼***中的一种。
8.根据权利要求1所述制备帕瑞昔布的方法，其特征在于步骤D方法二中所述的碱性催化剂为碳酸盐、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶中的一种。
9.根据权利要求1所述制备帕瑞昔布的方法，其特征在于F步骤中所述的酸性溶剂为三氟醋酸、盐酸、硫酸、醋酸、甲酸、磷酸或草酸中的一种。
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| COX-2抑制剂戊地昔布的合成;王瑞廷;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士）医药卫生科技辑》;20030315;E079-27 * |
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