JP2005501083A - 炭酸脱水酵素阻害剤 - Google Patents
炭酸脱水酵素阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005501083A JP2005501083A JP2003518654A JP2003518654A JP2005501083A JP 2005501083 A JP2005501083 A JP 2005501083A JP 2003518654 A JP2003518654 A JP 2003518654A JP 2003518654 A JP2003518654 A JP 2003518654A JP 2005501083 A JP2005501083 A JP 2005501083A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbonic anhydrase
- group
- cancer
- compound
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 Cc([o]nc1-c2ccccc2)c1-c(cc1)ccc1S(*)(O)=O Chemical compound Cc([o]nc1-c2ccccc2)c1-c(cc1)ccc1S(*)(O)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患または病気を治療または予防する方法であって、炭酸脱水酵素阻害特性と、疾患または病気の治療および予防方法にてシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤または構造的に関連する化合物と抗炎症剤もしくは薬剤、抗腫瘍剤もしくは薬剤または眼薬もしくは薬剤との組み合わせとを有するシクロオキシゲナーゼ-2または構造的関連化合物の投与を含む方法。
Description
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、2001年8月10日に出願された予備出願シリアルNo．60/311,561についての優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、概して、炭酸脱水酵素阻害剤、薬剤または医用薬剤の使用に関し、さらに詳しくは、炭酸脱水酵素のアイソザイムもしくはCOX-2またはその両方に関連する病気の治療法にて、炭酸脱水酵素(CA)阻害剤活性を示す化合物と、炭酸脱水酵素(CA)およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤活性の両方を示す化合物との使用に関する。
【０００３】
発明の背景
炭酸脱水酵素は、二酸化炭素の水和および炭酸水素塩の脱水を触媒する金属蛋白質酵素である：CO2＋H2O→HCO3 −＋H+。炭酸脱水酵素は、天然に広く、動物、植物およびある種の細菌中に見られる。ヒトにて、CAは、異なる生理学的機能を有する少なくとも14種のアイソザイムを有する。(Scozzafava et al, J. Med. Chem., 43:3677-3687, 2000)。CAアイソザイムは、種々の組織における、呼吸；および、代謝組織と肺との間のCO2/炭酸水素塩の輸送；pH安定性；電解質分泌；ならびに、生合成反応、例えば、脂質生成、グルコース新生および尿形成に関与する。
【０００４】
炭酸脱水酵素阻害剤は、当初、水腫の治療のための利尿剤として開発された。利尿作用の１つの機構は、スルファニルアミドの炭酸脱水酵素に及ぼす阻害効果により、腎臓を介しての炭酸水素塩排出および不可避的水喪失の増加を生ずる。炭酸脱水酵素阻害剤は、うっ血性心不全に付随する水腫および薬物性水腫を治療するために使用することができるが、現在では、炭酸脱水酵素阻害剤についての主要な適応症は、開放角緑内障の治療についてである。また、炭酸脱水酵素阻害剤は、続発緑内障を治療するために使用することができ、手術前の急性閉塞隅角緑内障にて手術前に使用することができる。
【０００５】
炭酸脱水酵素阻害剤は、また、高頭蓋内圧に付随する視神経症を治療するために使用することができ、頭痛処置にて偽運動性脳炎を治療するために使用することができる。炭酸脱水酵素阻害剤は、類嚢胞黄斑浮腫(CME)を治療するために使用されている。(Wolfensberger, T.J., Doc Ophthalmol 1999; 97(3-4)：387-97)。
【０００６】
アセタゾールアミドは、１-フタリジル５-フルオロウラシル(PH-5-FU)の抗腫瘍活性を高めることが示されている。(Hisanori Kaisai et al, Cancer Chemother Phamacol. 1986; 16(1)：55-7)。アセタゾールアミドは、ある種の腎臓癌細胞系統の浸潤性を低下させることが示されている。(Parkkila, S．et al, PNAS, 97:5:2220-2224, 2000)。幾つかのチアジアゾール-2-スルホンアミド炭酸脱水酵素阻害剤は、白血病における細胞成長；非小細胞肺癌；卵巣癌；黒色腫；結腸、CNS、腎臓、前立腺および乳癌細胞系統を阻害することが示されている。(C. Supuran, et al, Eur. J. Med. Chem, 35：867-874(2000))。
【０００７】
発明の概要
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、式１：
【０００８】
【化１】
【０００９】
〔式中、Aは、一部不飽和または不飽和ヘテロ環式および一部不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選択され；
R1は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、R1は、置換可能な部分にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
R2は、アミノおよびアミノアルキルカルボニルからなる群より選択され；
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルおよびヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルより選択される基からなる群より選択される。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明のもう１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、式１：
【００１１】
【化２】
【００１２】
〔式中、Aは、一部不飽和または不飽和ヘテロ環式および一部不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選択され；
R1は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、R1は、置換可能な部分にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
R2は、アミノおよびアミノアルキルカルボニルからなる群より選択され；
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルおよびヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルより選択される基からなる群より選択される。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、スルホンアミド構造を有するシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明のもう１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて腫瘍性疾患または病気を治療する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明のもう１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて腫瘍性疾患または病気を治療する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含み、ここで、前記腫瘍性疾患としては、腎臓癌；白血病；肺癌；卵巣癌；黒色腫；結腸癌；中枢神経系の癌；前立腺癌および乳癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない方法を提供する。
【００１６】
本発明のもう１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含み、ここで、前記炭酸脱水酵素関連疾患としては、水腫；開放角緑内障；続発緑内障；急性閉塞隅角緑内障；てんかん；急性高山病；家族性周期性四肢麻痺；代謝性アルカローシス；視神経症；偽運動性脳炎および類嚢胞黄斑浮腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない方法を提供する。
【００１７】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて腫瘍性疾患または病気を治療する方法であって、その腫瘍性疾患を予防または治療するために、前記被験者に、抗腫瘍剤または薬剤と、式１：
【００１８】
【化３】
【００１９】
〔式中、Aは、一部不飽和または不飽和ヘテロ環式および一部不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選択され；
R1は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、R1は、置換可能な部分にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
R2は、アミノおよびアミノアルキルカルボニルからなる群より選択され；
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルおよびヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルより選択される基からなる群より選択される。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量とを投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、前記被験者に、式：
【００２１】
【化４】
【００２２】
【化５】
【００２３】
で表される化合物群より選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、前記被験者に、式：
【００２５】
【化６】
【００２６】
【化７】
【００２７】
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう１つの実施態様としては、予防または治療の必要のある被験者にて眼疾患または病気を予防または治療する方法であって、少なくとも１つの異なる眼薬と一緒に、式：
【００２８】
【化８】
【００２９】
【化９】
【００３０】
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグからなる化合物群より選択される炭酸脱水酵素阻害剤の眼疾患または病気予防または治療量を投与することを含む方法が挙げられる。
【００３１】
本発明としては、また、治療または予防の必要のある哺乳動物にて腫瘍性疾患を治療または予防するための方法であって、該方法が、前記哺乳動物を、抗腫瘍剤または薬剤と、式：
【００３２】
【化１０】
【００３３】
【化１１】
【００３４】
【化１２】
【００３５】
からなる炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの群より選択される炭酸脱水酵素阻害剤とを含む組み合わせの治療学的有効量で処置することを含む方法が挙げられる。
【００３６】
発明の詳細な説明
概して、本発明は、炭酸脱水酵素のアイソザイムを阻害する薬剤；および、炭酸脱水酵素が病気または状態に影響を及ぼす代謝経路に関連または関与する種々の病気または状態を予防または治療するそれらの医学における使用方法を包含する。本明細書で使用される“炭酸脱水酵素(carbonic anhydrases)”という用語は、CO2とH2CO3との単純な相互変換(CO2＋H2O→HCO3 −＋H+)を触媒する金属蛋白質酵素をいう。
【００３７】
本明細書で使用される“炭酸脱水酵素阻害剤”という用語は、ヒト炭酸脱水酵素の活性を低下または阻害する薬剤をいう。
本明細書で使用される“CA”という用語は、炭酸脱水酵素(carbonic anhydrase)の略号である。
【００３８】
本明細書で使用される“CA II”という用語は、260アミノ酸蛋白質ヒト炭酸脱水酵素II酵素を意味する。
本明細書で使用される“TRIS緩衝液”という用語は、Trisヒドロキシメチルアミノエタン，NH2C(CH2OH)3，CASナンバー00077-86-1を意味する。
【００３９】
本明細書で使用されるアミノアルキルカルボニルは、カルボニル炭素に隣接する窒素原子を有し、そのカルボニル炭素が酸素原子に二重結合し、結合点が窒素原子の空原子価にある直鎖または分岐鎖炭素置換基を意味する。アミノアルキルカルボニルの例は、例えば、
【００４０】
【化１３】
【００４１】
〔式中、波線は、結合点を表す。〕
である。
本明細書で使用されるヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルは、末端ヘテロサイクリル部分、アミノカルボニル部分およびアルキルカルボニルチオニル部分を結合点に有する直鎖または分岐鎖グリコール置換基を意味する。
【００４２】
ヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルの例は、例えば、式：
【００４３】
【化１４】
【００４４】
〔式中、波線は、結合点を表す。〕
を有する。
本発明は、また、２以上の治療効果を示す幾つかの薬剤を包含し、これらは、炭酸脱水酵素を阻害し、付随的に、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)を阻害する。幾つかの薬剤は、炭酸脱水酵素およびCOX-2関連疾患、病気または生理学的状態の治療にて有用性を有する。本薬剤は、例えば、緑内障および黄斑変性のような眼疾患(ophthalmic or ocular diseases)；炎症状態および腫瘍性疾患または状態の治療のような治療用途を有する。本発明は、また、炭酸脱水酵素阻害剤と、その他の治療剤、例えば、眼薬または薬剤および抗腫瘍剤との治療組み合わせを包含する。
【００４５】
以下に詳細に述べるように、化合物I、II、III、IV、V、VIおよびVIIは、インビトロで炭酸脱水酵素阻害を示す。つまり、化合物Iは、炭酸脱水酵素の強力な阻害剤であり、IC50値20nMを有する。化合物Iは、アセタゾールアミド(IC50値30nM)よりもさらに強力な阻害剤である。スルホンアミド構造を有する選択的なCOX-2阻害剤セレコキシブ(化合物V)およびバルデコキシブ(化合物VII)は、炭酸脱水酵素を阻害し、それぞれ、平均IC50値140nMおよび330nMを有する。選択的なCOX-2阻害剤レフェコキシブ(化合物VIII)は、有意な炭酸脱水酵素阻害を示さない。
【００４６】
実施例
COX-2阻害剤およびその他の構造的に関連する化合物のヒト炭酸脱水酵素活性に及ぼす阻害活性を調べた。
【００４７】
試験した化合物：
【００４８】
【化１５】
【００４９】
【化１６】
【００５０】
化合物の説明
アセタゾールアミド(5-アセトアミド-1，3，4-チアジアゾール-2-スルホンアミド)は、公知の炭酸脱水酵素阻害剤であり、標準として実施例に含めた。
【００５１】
化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XIおよびXIIは、式１：
【００５２】
【化１７】
【００５３】
〔式中、Aは、一部不飽和または不飽和ヘテロ環式および一部不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選択され；
R1は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、R1は、置換可能な部分にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
R2は、アミノおよびアミノアルキルカルボニルからなる群より選択され；
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルおよびヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルより選択される基からなる群より選択される。〕
の一般構造式によって表される構造的に関連した化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５４】
化合物V(セレコキシブ)は、選択的なシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤であり、U.S.特許No. 5,466,823に詳細に記載されており、この特許は、参考とすることにより本明細書に組み込む。化合物VII(バルデコキシブ)も、また、選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であり、U.S.特許No. 5,633,272に詳細に開示されており、参考とすることにより本明細書に組み込む。化合物VIII(ロフェコキシブ)は、選択的なシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤であり、U.S.特許No. 5,691,375に詳細に記載されており、この特許は、参考とすることにより本明細書に組み込む。化合物IVは、シクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を示すが、COX-1よりもCOX-2についてより選択的であるようである。化合物Iおよび化合物VIは、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)を阻害しないが、COX-2を弱く阻害する。化合物II、III、IXおよびXは、シクロオキシゲナーゼ阻害活性を示さない。
【００５５】
本明細書で互換的に使用される“シクロオキシゲナーゼ-1”および“COX-1”という用語は、酵素シクロオキシゲナーゼの構成イソフォーム(isoform)をいう。本明細書で互換的に使用される“シクロオキシゲナーゼ-2”および“COX-2”という用語は、酵素シクロオキシゲナーゼの誘導性イソフォームをいう。“COX-2選択性”という用語は、公開された文献にて数多くの異なる定義を与えられている。選択性は、あるいは、多種多様なインビトロ条件および多種多様なインビボ条件をいうと理解されている。インビトロ選択性は、必ずしも、インビボ選択性におけると同様の選択性を意味しない。しかし、本明細書で使用する場合、“シクロオキシゲナーゼ-2選択阻害剤”および“COX-2選択阻害剤”という用語は、本明細書で互換的に使用され、本発明について、それがインビトロ組み換え酵素検定にてシクロオキシゲナーゼ-1を阻害するよりも大きくシクロオキシゲナーゼ-2を阻害する治療化合物をいう。“シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤”または“COX-2阻害剤”という用語は、それがCOX-1を阻害する度合いに関係なく、COX-2酵素を阻害するいずれかの化合物をいう。本発明で有用な特に適したシクロオキシゲナーゼ-2選択阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ-2のIC50値約0.2μM未満を有し、また、シクロオキシゲナーゼ-1阻害に優るシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択比少なくとも50、さらに好ましくは、少なくとも100を有する化合物である。なおさらに好ましくは、シクロオキシゲナーゼ-2選択阻害剤化合物は、シクロオキシゲナーゼ-IIのIC50値約1μMより大、さらに好ましくは、10μMより大を有する。
【００５６】
材料および方法：
【００５７】
【表１】
【００５８】
各阻害剤化合物は、９６穴板中、100μL 0.04M Tris緩衝液(pH 7.6)；10μL 炭酸脱水酵素II酵素(500ユニット/mL)および70μL 3mM p-ニトロフェニルアセテート基質により室温でインキュベートし、405nmで吸光度を読んだ。
【００５９】
以下の表１は、化合物についての検定結果を列挙する：
【００６０】
【表２】
【００６１】
結果：
スルホンアミド構造を含有する全ての試験化合物がCA IIを阻害した。選択的COX-2阻害剤セレコキシブおよびバルデコキシブは、CA II活性を阻害し、それぞれ、IC50値0.14μMおよび0.33μMを有した。選択的COX-2阻害剤レフェコキシブは、100μMまでその酵素を阻害しなかった。炭酸脱水酵素の公知の阻害剤アセタゾールアミドおよび化合物Iは、CA II活性を阻害し、それぞれ、IC50値0.03μMおよび0.01μMを有した。
【００６２】
処置法：
炭酸脱水酵素を阻害することが示された化合物は、炭酸脱水酵素の阻害が疾患、病気または生理学的状態の治療または予防に効く被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患、病気または生理学的状態を治療または予防する方法に使用することができる。化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIもしくはXIIIまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、炭酸脱水酵素阻害剤が有効であることが示されているかまたは単独もしくは組み合わせにて有効であるかもしれないいずれかの医学的適用に使用することができる。さらに、スルホンアミド基を有し、炭酸脱水酵素阻害を示すその他の関連化合物も、本発明の範囲に入る。例えば、以下は、スルホンアミド基を含む選択的COX-2阻害剤であることが公知の構造的に関連した化合物の例の列挙である：化合物XI(デラコキシブ)および化合物XII(JTE-522)またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【００６３】
【表３】
【００６４】
化合物XIII(パレコキシブ)は、以下、三環式のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤化合物VII(バルデコキシブ)(U.S. 5,932,598, 参考とすることにより本明細書に組み込む)の治療学的に有効なプロドラッグであり、炭酸脱水酵素阻害剤活性を有するシクロオキシゲナーゼ阻害剤源として使用して有益であるかもしれない。
【００６５】
【化１８】
【００６６】
本発明の化合物の適した投与ルートとしては、これら化合物と被験者の身体におけるそれらの作用部位との接触を生ずるいずれかの手段が挙げられる。さらに詳しくは、適した投与ルートとしては、経口、静脈内、皮下、直腸、局所、頬(すなわち、舌下)、筋肉内および皮内が挙げられる。１つの実施態様にて、組み合わせは、経口投与される。
【００６７】
薬学的に許容可能な塩類は、親化合物と比較してそれらの溶解度が大きいので、特に医学用途に適している。このような塩類は、明らかに、薬学的に許容可能なアニオンまたはカチオンを有する必要がある。本発明の化合物の適した薬学的に許容可能な酸付加塩類としては、可能な時、無機酸類、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸、硫酸；および、有機酸類、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオシアン酸、乳酸、ラクトビオン酸(lactobionic acid)、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸から誘導される塩類が挙げられる。塩化物塩は、医学目的に特に適している。適した薬学的に許容可能な塩基塩類としては、アンモニウム塩類、アルカリ金属塩類、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩；および、アルカリ土類金属塩類、例えば、マグネシウムおよびカルシウム塩が挙げられる。
【００６８】
本発明で有用な化合物は、許容可能な担体と、医薬組み合わせの形で提供される。担体は、医薬組み合わせのその他の成分と相溶性であるという意味において許容可能である必要があり、被験者に有害であってはならない。担体の適した形としては、固形物もしくは液体またはその両方が挙げられるが、１つの実施態様にて、担体は、単位用量組み合わせとして、例えば、約0.05重量%〜約95重量%の活性化合物を含有する錠剤として、治療化合物に配合される。これとは別の実施態様にて、その他の薬理学的に活性な物質も、本発明のその他の化合物を含め、また、存在する。本発明の医薬組み合わせは、本質的には、成分の添加からなる調剤のいずれかの周知技術により調製される。
【００６９】
好ましい単位投薬配合物は、本明細書で以下に記載するような有効用量、その適当な分画、１つ以上の組み合わせ治療化合物を含有する配合物である。
概して、組み合わせにおけるシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤の合計日用量は、約0.3〜約100mg/kg体重/日の範囲、好ましくは、約1mg〜約50mg/kg体重/日の範囲、さらに好ましくは、約3mg〜約10mg/kg体重/日の範囲である。
【００７０】
治療化合物の薬学的に許容可能な塩類の場合、上記示した重量は、その塩から誘導される治療化合物の酸当量または塩基当量の重量をいう。
所望される生物学的効果を達成するのに必要とされる各化合物の量は、多数の因子、例えば、選択される特異な個々の化合物、それが意図される特異な使用、投与ルート、被験者の臨床状態および被験者の年齢、体重、性別および食事に依存する。
【００７１】
種々の治療化合物について上記パラグラフに記載した日用量は、１回投与または適当な多数回亜投与(subdoses)で投与される。亜投与は、１日当り２〜６回投与される。１つの実施態様にて、投与は、所望される生物学的な効果を達成するのに有効な持続放出性形で投与される。
【００７２】
本発明の化合物の経口投与としては、当分野で周知のように、配合物が挙げられ、多数の機構によって胃腸管への薬剤の長期または持続した供給を提供する。これらとしては、小腸のpHの変化に基づく剤形からのpH感応性放出；錠剤またはカプセルの遅延侵食；配合物の物理学的特性に基づく胃内での保持；剤形の小腸管の粘膜内張りへの生物学的付着；または、剤形からの活性剤の酵素による放出が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
本発明の化合物の経口投与は、固形、半固形または液体剤形を使用して達成することができる。適した半固形および液体剤形としては、例えば、ゲルカプセル内に入れられたシロップまたは液体が挙げられる。
【００７４】
経口投与に適した医薬組成物は、各々が本発明の組み合わせにて有用な少なくとも１つの治療化合物の予め決められた量を含有する、別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤；粉末としてまたは顆粒にて；水性または非水性液体における溶液または懸濁液；または、水中油または油中水乳化剤として提供することができる。
【００７５】
本発明の１つの実施態様は、被験者における炭酸脱水酵素関連疾患または病気の治療および予防であり、前記被験者への炭酸脱水酵素の投与が、その疾患または病気の治療または予防にて有効であることが公知である治療および予防である。これら疾患および病気としては、うっ血性心不全に付随する水腫および薬物性水腫；開放角緑内障、続発緑内障および手術前の急性閉塞隅角緑内障にて手術前；てんかん；急性高山病の予防および症状治療；家族性周期性四肢麻痺；代謝性アルカローシス、特にH＋排出における利尿誘発増によって生ずるアルカローシス；高頭蓋内圧に付随する視神経症；頭痛処置における偽運動性脳炎；類嚢胞黄斑浮腫；色素性網膜炎による類嚢胞黄斑浮腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本発明のもう１つの実施態様は、被験者における腫瘍性疾患または病気の治療および予防であり、前記被験者への炭酸脱水酵素阻害剤の投与が、その腫瘍性疾患または病気の治療または予防にて有効である治療および予防である。このような腫瘍性疾患または病気としては、腎臓癌、白血病、非小細胞肺癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、CNS癌、前立腺癌および乳癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患または病気を治療または予防する方法であり、前記被験者への化合物I、II、III、IV、V、VIまたはVII、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの投与が、その疾患または病気の治療または予防に有効である方法を含む。
【００７８】
化合物V(セレコキシブ)および化合物VII(バルデコキシブ)は、炭酸脱水酵素を阻害することが示されており、選択的なCOX-2阻害剤である。化合物Vおよび化合物VII；ならびに、スルホンアミド構造を有する化合物VおよびVIIに構造的に関連したその他のCOX-2阻害剤、その薬学的塩またはプロドラッグは、CA阻害剤およびCOX-2阻害剤が示すであろういずれかの適応症に使用することができる。このような適応症としては、眼の炎症(ophthalmic or ocular inflammation)の治療方法、さらに好ましくは、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼性光恐怖症(ophthalmic or ocular photophobia)；および、炭酸脱水酵素阻害剤または薬剤による処置に応答する眼圧の増加が存在する眼組織の急性損傷の治療方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、COX-2阻害剤および炭酸脱水酵素阻害剤の両方である化合物は、角膜移植拒絶；眼血管新生；損傷または感染に続くものを含め網膜血管新生；糖尿病性網膜症；黄斑変性；水晶体後線維増殖および血管新生緑内障の治療に有用である。国際特許公開パンフレットNo. WO00/32189は、参考とすることにより本明細書に組み込むが、眼疾患、例えば、網膜炎；結膜炎；網膜症；ブドウ膜炎および眼性光恐怖症の治療および眼組織の急性損傷の治療に有用性を有するセレコキシブの経口投与可能な組成物を記載している。被験者に経口投与可能な組成物は、角膜移植拒絶；眼血管新生；損傷または感染に続くものを含め網膜血管新生；糖尿病性網膜症；黄斑変性；水晶体後線維増殖および血管新生緑内障の治療に有用であることが記載されている。
【００７９】
本発明の１つの実施態様は、炭酸脱水酵素がその疾患、病気または状態に影響を及ぼす代謝経路に関連するかまたは関与する眼疾患、病気または状態を治療する方法であって、化合物I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの治療学的に有効な量を、その薬剤が、経口的に、眼に局所的に、または、その他の投与方法で投与されるか否かのその他の緑内障剤との組み合わせにて投与することを含み、前記緑内障剤としては、アセタゾールアミド；浸透圧利尿剤；ピロカルピン；ベータ遮断剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない方法を提供する。
【００８０】
さらに、本発明は、眼病または疾患の治療であって、化合物I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの治療学的に有効な量と、(限定しないが)ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストまたはウノプロストールを含め、１つ以上の眼圧低下剤とを投与することを含む。
【００８１】
局所眼用途に有用性を有するいずれの薬剤も、炭酸脱水酵素がその疾患または状態に影響を及ぼす代謝経路に関連するかまたは関与する眼病または疾患を治療する方法にて化合物I、II、III、IV、V、VIまたはVIIと同時治療、同時投与または同時配合で使用することができる。このような薬剤としては、抗生物質；抗ウイルス剤およびその他の抗感染剤；ステロイド、NSAIDsおよびその他の抗炎症剤；アセチルコリン遮断剤；アドレナリン作働性アゴニスト、ベータアドレナリン作働性遮断剤およびその他の抗緑内障剤；抗高血圧症剤；抗ヒスタミン剤；抗白内障剤；および、局所麻酔剤があげられるが、これらに限定されるものではない。特異な薬剤の例としては、アセブトロール、アセクリジン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、N4アセチルスルフィスオキサゾール、アルクロフェナック、アルプレノロール、アンフェナック、アミロリド、アミノカプロン酸、p-アミノクロニジン、アミノゾールアミド、アニシンジオン、アパファント、アテノロール、バシトラシン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート、ベンゾフェナック、ベパファント、ベータメタソン、ベータキソロール、ベータネコール、ブリモニジン、ブロムフェナック、ブロムヘキシン、ブクロキシン酸、ブピバカイン、ブチブフェン、カルバコール、カルプロフェン、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルプロカイン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、シクロプロフェン、シンメタシン、シプロフロキサシン、クリダナック、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン、クロピラック、コカイン、クロモリン、シクロペントレート、シプロヘプタジン、デメカリウム、デキサメタソン、ジブカイン、ジクロフェナック、ジフルシナール、ジピベフリン、ドルゾールアミド、エノキサシン、エペレゾリド、エピネフィリン、エリスロマイシン、エセリン、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラック、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェノプロフェン、フェンチアザック、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルオロシノロン、フルオロメソロン、フルビプロフェンおよびそのエステル類、フルチカソンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、フロフェナック、フロセミド、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン、ホマトロピン、ヒドロコルチソン、イブフェナック、イブプロフェンおよびそのエステル類、イトックスウリジン、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロン類、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェート、イソプロテレノール、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベトロール、ラクトロラック、レボ-ブノロール、リドカイン、リネゾリド、ロナゾラック、ロテプレドノール、メクロフェンナメート、メドリソン、メフェナム酸、メピバカイン、メタプロテレノール、メタナミン、メチルプレドニソロン、メチアジニック、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノパファント、ミロプロフェン、モジパファント、ナブメトーム、ナドロール、ナモキシレート、ナファゾリン、ナプロキセンおよびそのエステル類、ネオマイシン、ネパフェナック、ニトログリセリン、ノルエピネフェリン、ノルフロキサシン、ヌパファント、オルフロキサシン、オロパタジン、オキサプロジン、オキセピナック、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリン類、パーフロキサシン、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニルエフィリン、フェニルプロパノールアミン、ホスホリン、ピロカルピン、ピンドロール、ピラゾラック、ピロキシカム、ピルプロフェン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニソロン、プリロカイン、プロベネシド、プロカイン、プロパラカイン、プロチジン酸、リメキソロン、サルブタモール、スコポルアミン、ソタロール、スルフアセタミド、スルファニル酸、スリンダック、スプロフェン、テノキシカム、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィラミン、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、ビダラビン、ビタミンＡ、ウオーファリン、ゾメピラックおよびこれらの薬学的に許容可能な塩類が挙げられる。
【００８２】
本発明は、炭酸脱水酵素が因子であり、かつ、炎症が存在する病気または状態を有する被験者に、化合物V(セレコキシブ)および化合物VII(バルデコキシブ)を単独で投与することができることを提供する。
【００８３】
本発明のもう１つの実施態様において、抗腫瘍剤もしくは薬剤、抗癌剤もしくは薬剤、または、抗脈管形成剤もしくは抗腫瘍薬剤と組み合わされた炭酸脱水酵素阻害剤が有効な病気を治療および予防する方法にて、炭酸脱水酵素阻害剤、好ましくは、化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIまたはXIIIが、抗腫瘍剤もしくは薬剤、抗癌剤もしくは薬剤、または、抗脈管形成剤もしくは薬剤と組み合わされる。
【００８４】
化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIまたはXIIIは、抗代謝剤、アルキル化剤、抗生物質形の薬剤、ホルモン性抗癌剤、免疫剤、インターフェロン形の薬剤、および、種々の少量抗腫瘍剤(miscellaneous ounantineoplastic agent)のカテゴリーを含む抗腫瘍薬剤と組み合わされて、炭酸脱水酵素もまた関係する腫瘍性疾患または状態を治療する。これら腫瘍性疾患および状態としては、腎臓癌；白血病；非小細胞肺癌；卵巣癌；黒色腫；結腸、CNS、腎臓、前立腺および乳癌細胞系統が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なおさらに好ましくは、化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIまたはXIIIは、ピリミジン類縁体と組み合わされ、さらに好ましくは、これらの化合物は、化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIまたはXIIIの効き目を高めるために、5-フルオロウラシル(5-FU)および5-FUのプロドラッグ、例えば、1-フタリジル5フルオロウラシル(PH-FU)との組み合わせにて使用される。
【００８５】
上記したように、関連化合物、例えば、式１の一般構造式を有する化合物は、スルホンアミド基を含み、炭酸脱水酵素を阻害し、本発明の方法にて使用することができ、特許請求の範囲の請求項内に含まれることを意図する。したがって、前述の記載および実施例は、本発明の方法の例であることを意図するものであり、限定的な意味に解釈するべきではない。
【０００１】
発明の分野
本出願は、2001年8月10日に出願された予備出願シリアルNo．60/311,561についての優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、概して、炭酸脱水酵素阻害剤、薬剤または医用薬剤の使用に関し、さらに詳しくは、炭酸脱水酵素のアイソザイムもしくはCOX-2またはその両方に関連する病気の治療法にて、炭酸脱水酵素(CA)阻害剤活性を示す化合物と、炭酸脱水酵素(CA)およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤活性の両方を示す化合物との使用に関する。
【０００３】
発明の背景
炭酸脱水酵素は、二酸化炭素の水和および炭酸水素塩の脱水を触媒する金属蛋白質酵素である：CO2＋H2O→HCO3 −＋H+。炭酸脱水酵素は、天然に広く、動物、植物およびある種の細菌中に見られる。ヒトにて、CAは、異なる生理学的機能を有する少なくとも14種のアイソザイムを有する。(Scozzafava et al, J. Med. Chem., 43:3677-3687, 2000)。CAアイソザイムは、種々の組織における、呼吸；および、代謝組織と肺との間のCO2/炭酸水素塩の輸送；pH安定性；電解質分泌；ならびに、生合成反応、例えば、脂質生成、グルコース新生および尿形成に関与する。
【０００４】
炭酸脱水酵素阻害剤は、当初、水腫の治療のための利尿剤として開発された。利尿作用の１つの機構は、スルファニルアミドの炭酸脱水酵素に及ぼす阻害効果により、腎臓を介しての炭酸水素塩排出および不可避的水喪失の増加を生ずる。炭酸脱水酵素阻害剤は、うっ血性心不全に付随する水腫および薬物性水腫を治療するために使用することができるが、現在では、炭酸脱水酵素阻害剤についての主要な適応症は、開放角緑内障の治療についてである。また、炭酸脱水酵素阻害剤は、続発緑内障を治療するために使用することができ、手術前の急性閉塞隅角緑内障にて手術前に使用することができる。
【０００５】
炭酸脱水酵素阻害剤は、また、高頭蓋内圧に付随する視神経症を治療するために使用することができ、頭痛処置にて偽運動性脳炎を治療するために使用することができる。炭酸脱水酵素阻害剤は、類嚢胞黄斑浮腫(CME)を治療するために使用されている。(Wolfensberger, T.J., Doc Ophthalmol 1999; 97(3-4)：387-97)。
【０００６】
アセタゾールアミドは、１-フタリジル５-フルオロウラシル(PH-5-FU)の抗腫瘍活性を高めることが示されている。(Hisanori Kaisai et al, Cancer Chemother Phamacol. 1986; 16(1)：55-7)。アセタゾールアミドは、ある種の腎臓癌細胞系統の浸潤性を低下させることが示されている。(Parkkila, S．et al, PNAS, 97:5:2220-2224, 2000)。幾つかのチアジアゾール-2-スルホンアミド炭酸脱水酵素阻害剤は、白血病における細胞成長；非小細胞肺癌；卵巣癌；黒色腫；結腸、CNS、腎臓、前立腺および乳癌細胞系統を阻害することが示されている。(C. Supuran, et al, Eur. J. Med. Chem, 35：867-874(2000))。
【０００７】
発明の概要
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、式１：
【０００８】
【化１】
〔式中、Aは、一部不飽和または不飽和ヘテロ環式および一部不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選択され；
R1は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、R1は、置換可能な部分にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
R2は、アミノおよびアミノアルキルカルボニルからなる群より選択され；
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルおよびヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルより選択される基からなる群より選択される。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明のもう１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、式１：
【００１１】
【化２】
〔式中、Aは、一部不飽和または不飽和ヘテロ環式および一部不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選択され；
R1は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、R1は、置換可能な部分にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
R2は、アミノおよびアミノアルキルカルボニルからなる群より選択され；
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルおよびヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルより選択される基からなる群より選択される。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、スルホンアミド構造を有するシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明のもう１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて腫瘍性疾患または病気を治療する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明のもう１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて腫瘍性疾患または病気を治療する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含み、ここで、前記腫瘍性疾患としては、腎臓癌；白血病；肺癌；卵巣癌；黒色腫；結腸癌；中枢神経系の癌；前立腺癌および乳癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない方法を提供する。
【００１６】
本発明のもう１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含み、ここで、前記炭酸脱水酵素関連疾患としては、水腫；開放角緑内障；続発緑内障；急性閉塞隅角緑内障；てんかん；急性高山病；家族性周期性四肢麻痺；代謝性アルカローシス；視神経症；偽運動性脳炎および類嚢胞黄斑浮腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない方法を提供する。
【００１７】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて腫瘍性疾患または病気を治療する方法であって、その腫瘍性疾患を予防または治療するために、前記被験者に、抗腫瘍剤または薬剤と、式１：
【００１８】
【化３】
〔式中、Aは、一部不飽和または不飽和ヘテロ環式および一部不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選択され；
R1は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、R1は、置換可能な部分にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
R2は、アミノおよびアミノアルキルカルボニルからなる群より選択され；
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルおよびヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルより選択される基からなる群より選択される。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量とを投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、前記被験者に、式：
【００２１】
【化４】
【化５】
で表される化合物群より選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、前記被験者に、式：
【００２５】
【化６】
【化７】
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう１つの実施態様としては、予防または治療の必要のある被験者にて眼疾患または病気を予防または治療する方法であって、少なくとも１つの異なる眼薬と一緒に、式：
【００２８】
【化８】
【化９】
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグからなる化合物群より選択される炭酸脱水酵素阻害剤の眼疾患または病気予防または治療量を投与することを含む方法が挙げられる。
【００３１】
本発明としては、また、治療または予防の必要のある哺乳動物にて腫瘍性疾患を治療または予防するための方法であって、該方法が、前記哺乳動物を、抗腫瘍剤または薬剤と、式：
【００３２】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
からなる炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの群より選択される炭酸脱水酵素阻害剤とを含む組み合わせの治療学的有効量で処置することを含む方法が挙げられる。
【００３６】
発明の詳細な説明
概して、本発明は、炭酸脱水酵素のアイソザイムを阻害する薬剤；および、炭酸脱水酵素が病気または状態に影響を及ぼす代謝経路に関連または関与する種々の病気または状態を予防または治療するそれらの医学における使用方法を包含する。本明細書で使用される“炭酸脱水酵素(carbonic anhydrases)”という用語は、CO2とH2CO3との単純な相互変換(CO2＋H2O→HCO3 −＋H+)を触媒する金属蛋白質酵素をいう。
【００３７】
本明細書で使用される“炭酸脱水酵素阻害剤”という用語は、ヒト炭酸脱水酵素の活性を低下または阻害する薬剤をいう。
本明細書で使用される“CA”という用語は、炭酸脱水酵素(carbonic anhydrase)の略号である。
【００３８】
本明細書で使用される“CA II”という用語は、260アミノ酸蛋白質ヒト炭酸脱水酵素II酵素を意味する。
本明細書で使用される“TRIS緩衝液”という用語は、Trisヒドロキシメチルアミノエタン，NH2C(CH2OH)3，CASナンバー00077-86-1を意味する。
【００３９】
本明細書で使用されるアミノアルキルカルボニルは、カルボニル炭素に隣接する窒素原子を有し、そのカルボニル炭素が酸素原子に二重結合し、結合点が窒素原子の空原子価にある直鎖または分岐鎖炭素置換基を意味する。アミノアルキルカルボニルの例は、例えば、
【００４０】
【化１３】
〔式中、波線は、結合点を表す。〕
である。
本明細書で使用されるヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルは、末端ヘテロサイクリル部分、アミノカルボニル部分およびアルキルカルボニルチオニル部分を結合点に有する直鎖または分岐鎖グリコール置換基を意味する。
【００４２】
ヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルの例は、例えば、式：
【００４３】
【化１４】
〔式中、波線は、結合点を表す。〕
を有する。
本発明は、また、２以上の治療効果を示す幾つかの薬剤を包含し、これらは、炭酸脱水酵素を阻害し、付随的に、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)を阻害する。幾つかの薬剤は、炭酸脱水酵素およびCOX-2関連疾患、病気または生理学的状態の治療にて有用性を有する。本薬剤は、例えば、緑内障および黄斑変性のような眼疾患(ophthalmic or ocular diseases)；炎症状態および腫瘍性疾患または状態の治療のような治療用途を有する。本発明は、また、炭酸脱水酵素阻害剤と、その他の治療剤、例えば、眼薬または薬剤および抗腫瘍剤との治療組み合わせを包含する。
【００４５】
以下に詳細に述べるように、化合物I、II、III、IV、V、VIおよびVIIは、インビトロで炭酸脱水酵素阻害を示す。つまり、化合物Iは、炭酸脱水酵素の強力な阻害剤であり、IC50値20nMを有する。化合物Iは、アセタゾールアミド(IC50値30nM)よりもさらに強力な阻害剤である。スルホンアミド構造を有する選択的なCOX-2阻害剤セレコキシブ(化合物V)およびバルデコキシブ(化合物VII)は、炭酸脱水酵素を阻害し、それぞれ、平均IC50値140nMおよび330nMを有する。選択的なCOX-2阻害剤レフェコキシブ(化合物VIII)は、有意な炭酸脱水酵素阻害を示さない。
【００４６】
実施例
COX-2阻害剤およびその他の構造的に関連する化合物のヒト炭酸脱水酵素活性に及ぼす阻害活性を調べた。
【００４７】
試験した化合物：
【００４８】
【化１５】
【化１６】
化合物の説明
アセタゾールアミド(5-アセトアミド-1，3，4-チアジアゾール-2-スルホンアミド)は、公知の炭酸脱水酵素阻害剤であり、標準として実施例に含めた。
【００５１】
化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XIおよびXIIは、式１：
【００５２】
【化１７】
〔式中、Aは、一部不飽和または不飽和ヘテロ環式および一部不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選択され；
R1は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、R1は、置換可能な部分にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
R2は、アミノおよびアミノアルキルカルボニルからなる群より選択され；
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルおよびヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルより選択される基からなる群より選択される。〕
の一般構造式によって表される構造的に関連した化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５４】
化合物V(セレコキシブ)は、選択的なシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤であり、U.S.特許No. 5,466,823に詳細に記載されており、この特許は、参考とすることにより本明細書に組み込む。化合物VII(バルデコキシブ)も、また、選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であり、U.S.特許No. 5,633,272に詳細に開示されており、参考とすることにより本明細書に組み込む。化合物VIII(ロフェコキシブ)は、選択的なシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤であり、U.S.特許No. 5,691,375に詳細に記載されており、この特許は、参考とすることにより本明細書に組み込む。化合物IVは、シクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を示すが、COX-1よりもCOX-2についてより選択的であるようである。化合物Iおよび化合物VIは、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)を阻害しないが、COX-2を弱く阻害する。化合物II、III、IXおよびXは、シクロオキシゲナーゼ阻害活性を示さない。
【００５５】
本明細書で互換的に使用される“シクロオキシゲナーゼ-1”および“COX-1”という用語は、酵素シクロオキシゲナーゼの構成イソフォーム(isoform)をいう。本明細書で互換的に使用される“シクロオキシゲナーゼ-2”および“COX-2”という用語は、酵素シクロオキシゲナーゼの誘導性イソフォームをいう。“COX-2選択性”という用語は、公開された文献にて数多くの異なる定義を与えられている。選択性は、あるいは、多種多様なインビトロ条件および多種多様なインビボ条件をいうと理解されている。インビトロ選択性は、必ずしも、インビボ選択性におけると同様の選択性を意味しない。しかし、本明細書で使用する場合、“シクロオキシゲナーゼ-2選択阻害剤”および“COX-2選択阻害剤”という用語は、本明細書で互換的に使用され、本発明について、それがインビトロ組み換え酵素検定にてシクロオキシゲナーゼ-1を阻害するよりも大きくシクロオキシゲナーゼ-2を阻害する治療化合物をいう。“シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤”または“COX-2阻害剤”という用語は、それがCOX-1を阻害する度合いに関係なく、COX-2酵素を阻害するいずれかの化合物をいう。本発明で有用な特に適したシクロオキシゲナーゼ-2選択阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ-2のIC50値約0.2μM未満を有し、また、シクロオキシゲナーゼ-1阻害に優るシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択比少なくとも50、さらに好ましくは、少なくとも100を有する化合物である。なおさらに好ましくは、シクロオキシゲナーゼ-2選択阻害剤化合物は、シクロオキシゲナーゼ-IIのIC50値約1μMより大、さらに好ましくは、10μMより大を有する。
【００５６】
材料および方法：
【００５７】
【表１】
各阻害剤化合物は、９６穴板中、100μL 0.04M Tris緩衝液(pH 7.6)；10μL 炭酸脱水酵素II酵素(500ユニット/mL)および70μL 3mM p-ニトロフェニルアセテート基質により室温でインキュベートし、405nmで吸光度を読んだ。
【００５９】
以下の表１は、化合物についての検定結果を列挙する：
【００６０】
【表２】
結果：
スルホンアミド構造を含有する全ての試験化合物がCA IIを阻害した。選択的COX-2阻害剤セレコキシブおよびバルデコキシブは、CA II活性を阻害し、それぞれ、IC50値0.14μMおよび0.33μMを有した。選択的COX-2阻害剤レフェコキシブは、100μMまでその酵素を阻害しなかった。炭酸脱水酵素の公知の阻害剤アセタゾールアミドおよび化合物Iは、CA II活性を阻害し、それぞれ、IC50値0.03μMおよび0.01μMを有した。
【００６２】
処置法：
炭酸脱水酵素を阻害することが示された化合物は、炭酸脱水酵素の阻害が疾患、病気または生理学的状態の治療または予防に効く被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患、病気または生理学的状態を治療または予防する方法に使用することができる。化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIもしくはXIIIまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、炭酸脱水酵素阻害剤が有効であることが示されているかまたは単独もしくは組み合わせにて有効であるかもしれないいずれかの医学的適用に使用することができる。さらに、スルホンアミド基を有し、炭酸脱水酵素阻害を示すその他の関連化合物も、本発明の範囲に入る。例えば、以下は、スルホンアミド基を含む選択的COX-2阻害剤であることが公知の構造的に関連した化合物の例の列挙である：化合物XI(デラコキシブ)および化合物XII(JTE-522)またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【００６３】
【表３】
化合物XIII(パレコキシブ)は、以下、三環式のシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤化合物VII(バルデコキシブ)(U.S. 5,932,598, 参考とすることにより本明細書に組み込む)の治療学的に有効なプロドラッグであり、炭酸脱水酵素阻害剤活性を有するシクロオキシゲナーゼ阻害剤源として使用して有益であるかもしれない。
【００６５】
【化１８】
本発明の化合物の適した投与ルートとしては、これら化合物と被験者の身体におけるそれらの作用部位との接触を生ずるいずれかの手段が挙げられる。さらに詳しくは、適した投与ルートとしては、経口、静脈内、皮下、直腸、局所、頬(すなわち、舌下)、筋肉内および皮内が挙げられる。１つの実施態様にて、組み合わせは、経口投与される。
【００６７】
薬学的に許容可能な塩類は、親化合物と比較してそれらの溶解度が大きいので、特に医学用途に適している。このような塩類は、明らかに、薬学的に許容可能なアニオンまたはカチオンを有する必要がある。本発明の化合物の適した薬学的に許容可能な酸付加塩類としては、可能な時、無機酸類、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸、硫酸；および、有機酸類、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオシアン酸、乳酸、ラクトビオン酸(lactobionic acid)、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸から誘導される塩類が挙げられる。塩化物塩は、医学目的に特に適している。適した薬学的に許容可能な塩基塩類としては、アンモニウム塩類、アルカリ金属塩類、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩；および、アルカリ土類金属塩類、例えば、マグネシウムおよびカルシウム塩が挙げられる。
【００６８】
本発明で有用な化合物は、許容可能な担体と、医薬組み合わせの形で提供される。担体は、医薬組み合わせのその他の成分と相溶性であるという意味において許容可能である必要があり、被験者に有害であってはならない。担体の適した形としては、固形物もしくは液体またはその両方が挙げられるが、１つの実施態様にて、担体は、単位用量組み合わせとして、例えば、約0.05重量%〜約95重量%の活性化合物を含有する錠剤として、治療化合物に配合される。これとは別の実施態様にて、その他の薬理学的に活性な物質も、本発明のその他の化合物を含め、また、存在する。本発明の医薬組み合わせは、本質的には、成分の添加からなる調剤のいずれかの周知技術により調製される。
【００６９】
好ましい単位投薬配合物は、本明細書で以下に記載するような有効用量、その適当な分画、１つ以上の組み合わせ治療化合物を含有する配合物である。
概して、組み合わせにおけるシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤の合計日用量は、約0.3〜約100mg/kg体重/日の範囲、好ましくは、約1mg〜約50mg/kg体重/日の範囲、さらに好ましくは、約3mg〜約10mg/kg体重/日の範囲である。
【００７０】
治療化合物の薬学的に許容可能な塩類の場合、上記示した重量は、その塩から誘導される治療化合物の酸当量または塩基当量の重量をいう。
所望される生物学的効果を達成するのに必要とされる各化合物の量は、多数の因子、例えば、選択される特異な個々の化合物、それが意図される特異な使用、投与ルート、被験者の臨床状態および被験者の年齢、体重、性別および食事に依存する。
【００７１】
種々の治療化合物について上記パラグラフに記載した日用量は、１回投与または適当な多数回亜投与(subdoses)で投与される。亜投与は、１日当り２〜６回投与される。１つの実施態様にて、投与は、所望される生物学的な効果を達成するのに有効な持続放出性形で投与される。
【００７２】
本発明の化合物の経口投与としては、当分野で周知のように、配合物が挙げられ、多数の機構によって胃腸管への薬剤の長期または持続した供給を提供する。これらとしては、小腸のpHの変化に基づく剤形からのpH感応性放出；錠剤またはカプセルの遅延侵食；配合物の物理学的特性に基づく胃内での保持；剤形の小腸管の粘膜内張りへの生物学的付着；または、剤形からの活性剤の酵素による放出が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
本発明の化合物の経口投与は、固形、半固形または液体剤形を使用して達成することができる。適した半固形および液体剤形としては、例えば、ゲルカプセル内に入れられたシロップまたは液体が挙げられる。
【００７４】
経口投与に適した医薬組成物は、各々が本発明の組み合わせにて有用な少なくとも１つの治療化合物の予め決められた量を含有する、別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤；粉末としてまたは顆粒にて；水性または非水性液体における溶液または懸濁液；または、水中油または油中水乳化剤として提供することができる。
【００７５】
本発明の１つの実施態様は、被験者における炭酸脱水酵素関連疾患または病気の治療および予防であり、前記被験者への炭酸脱水酵素の投与が、その疾患または病気の治療または予防にて有効であることが公知である治療および予防である。これら疾患および病気としては、うっ血性心不全に付随する水腫および薬物性水腫；開放角緑内障、続発緑内障および手術前の急性閉塞隅角緑内障にて手術前；てんかん；急性高山病の予防および症状治療；家族性周期性四肢麻痺；代謝性アルカローシス、特にH＋排出における利尿誘発増によって生ずるアルカローシス；高頭蓋内圧に付随する視神経症；頭痛処置における偽運動性脳炎；類嚢胞黄斑浮腫；色素性網膜炎による類嚢胞黄斑浮腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本発明のもう１つの実施態様は、被験者における腫瘍性疾患または病気の治療および予防であり、前記被験者への炭酸脱水酵素阻害剤の投与が、その腫瘍性疾患または病気の治療または予防にて有効である治療および予防である。このような腫瘍性疾患または病気としては、腎臓癌、白血病、非小細胞肺癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、CNS癌、前立腺癌および乳癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本発明の１つの実施態様は、治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患または病気を治療または予防する方法であり、前記被験者への化合物I、II、III、IV、V、VIまたはVII、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの投与が、その疾患または病気の治療または予防に有効である方法を含む。
【００７８】
化合物V(セレコキシブ)および化合物VII(バルデコキシブ)は、炭酸脱水酵素を阻害することが示されており、選択的なCOX-2阻害剤である。化合物Vおよび化合物VII；ならびに、スルホンアミド構造を有する化合物VおよびVIIに構造的に関連したその他のCOX-2阻害剤、その薬学的塩またはプロドラッグは、CA阻害剤およびCOX-2阻害剤が示すであろういずれかの適応症に使用することができる。このような適応症としては、眼の炎症(ophthalmic or ocular inflammation)の治療方法、さらに好ましくは、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼性光恐怖症(ophthalmic or ocular photophobia)；および、炭酸脱水酵素阻害剤または薬剤による処置に応答する眼圧の増加が存在する眼組織の急性損傷の治療方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、COX-2阻害剤および炭酸脱水酵素阻害剤の両方である化合物は、角膜移植拒絶；眼血管新生；損傷または感染に続くものを含め網膜血管新生；糖尿病性網膜症；黄斑変性；水晶体後線維増殖および血管新生緑内障の治療に有用である。国際特許公開パンフレットNo. WO00/32189は、参考とすることにより本明細書に組み込むが、眼疾患、例えば、網膜炎；結膜炎；網膜症；ブドウ膜炎および眼性光恐怖症の治療および眼組織の急性損傷の治療に有用性を有するセレコキシブの経口投与可能な組成物を記載している。被験者に経口投与可能な組成物は、角膜移植拒絶；眼血管新生；損傷または感染に続くものを含め網膜血管新生；糖尿病性網膜症；黄斑変性；水晶体後線維増殖および血管新生緑内障の治療に有用であることが記載されている。
【００７９】
本発明の１つの実施態様は、炭酸脱水酵素がその疾患、病気または状態に影響を及ぼす代謝経路に関連するかまたは関与する眼疾患、病気または状態を治療する方法であって、化合物I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの治療学的に有効な量を、その薬剤が、経口的に、眼に局所的に、または、その他の投与方法で投与されるか否かのその他の緑内障剤との組み合わせにて投与することを含み、前記緑内障剤としては、アセタゾールアミド；浸透圧利尿剤；ピロカルピン；ベータ遮断剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない方法を提供する。
【００８０】
さらに、本発明は、眼病または疾患の治療であって、化合物I、II、III、IV、V、VIまたはVIIの治療学的に有効な量と、(限定しないが)ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストまたはウノプロストールを含め、１つ以上の眼圧低下剤とを投与することを含む。
【００８１】
局所眼用途に有用性を有するいずれの薬剤も、炭酸脱水酵素がその疾患または状態に影響を及ぼす代謝経路に関連するかまたは関与する眼病または疾患を治療する方法にて化合物I、II、III、IV、V、VIまたはVIIと同時治療、同時投与または同時配合で使用することができる。このような薬剤としては、抗生物質；抗ウイルス剤およびその他の抗感染剤；ステロイド、NSAIDsおよびその他の抗炎症剤；アセチルコリン遮断剤；アドレナリン作働性アゴニスト、ベータアドレナリン作働性遮断剤およびその他の抗緑内障剤；抗高血圧症剤；抗ヒスタミン剤；抗白内障剤；および、局所麻酔剤があげられるが、これらに限定されるものではない。特異な薬剤の例としては、アセブトロール、アセクリジン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、N4アセチルスルフィスオキサゾール、アルクロフェナック、アルプレノロール、アンフェナック、アミロリド、アミノカプロン酸、p-アミノクロニジン、アミノゾールアミド、アニシンジオン、アパファント、アテノロール、バシトラシン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート、ベンゾフェナック、ベパファント、ベータメタソン、ベータキソロール、ベータネコール、ブリモニジン、ブロムフェナック、ブロムヘキシン、ブクロキシン酸、ブピバカイン、ブチブフェン、カルバコール、カルプロフェン、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルプロカイン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、シクロプロフェン、シンメタシン、シプロフロキサシン、クリダナック、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン、クロピラック、コカイン、クロモリン、シクロペントレート、シプロヘプタジン、デメカリウム、デキサメタソン、ジブカイン、ジクロフェナック、ジフルシナール、ジピベフリン、ドルゾールアミド、エノキサシン、エペレゾリド、エピネフィリン、エリスロマイシン、エセリン、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラック、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェノプロフェン、フェンチアザック、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルオロシノロン、フルオロメソロン、フルビプロフェンおよびそのエステル類、フルチカソンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、フロフェナック、フロセミド、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン、ホマトロピン、ヒドロコルチソン、イブフェナック、イブプロフェンおよびそのエステル類、イトックスウリジン、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロン類、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェート、イソプロテレノール、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベトロール、ラクトロラック、レボ-ブノロール、リドカイン、リネゾリド、ロナゾラック、ロテプレドノール、メクロフェンナメート、メドリソン、メフェナム酸、メピバカイン、メタプロテレノール、メタナミン、メチルプレドニソロン、メチアジニック、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノパファント、ミロプロフェン、モジパファント、ナブメトーム、ナドロール、ナモキシレート、ナファゾリン、ナプロキセンおよびそのエステル類、ネオマイシン、ネパフェナック、ニトログリセリン、ノルエピネフェリン、ノルフロキサシン、ヌパファント、オルフロキサシン、オロパタジン、オキサプロジン、オキセピナック、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリン類、パーフロキサシン、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニルエフィリン、フェニルプロパノールアミン、ホスホリン、ピロカルピン、ピンドロール、ピラゾラック、ピロキシカム、ピルプロフェン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニソロン、プリロカイン、プロベネシド、プロカイン、プロパラカイン、プロチジン酸、リメキソロン、サルブタモール、スコポルアミン、ソタロール、スルフアセタミド、スルファニル酸、スリンダック、スプロフェン、テノキシカム、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィラミン、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、ビダラビン、ビタミンＡ、ウオーファリン、ゾメピラックおよびこれらの薬学的に許容可能な塩類が挙げられる。
【００８２】
本発明は、炭酸脱水酵素が因子であり、かつ、炎症が存在する病気または状態を有する被験者に、化合物V(セレコキシブ)および化合物VII(バルデコキシブ)を単独で投与することができることを提供する。
【００８３】
本発明のもう１つの実施態様において、抗腫瘍剤もしくは薬剤、抗癌剤もしくは薬剤、または、抗脈管形成剤もしくは抗腫瘍薬剤と組み合わされた炭酸脱水酵素阻害剤が有効な病気を治療および予防する方法にて、炭酸脱水酵素阻害剤、好ましくは、化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIまたはXIIIが、抗腫瘍剤もしくは薬剤、抗癌剤もしくは薬剤、または、抗脈管形成剤もしくは薬剤と組み合わされる。
【００８４】
化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIまたはXIIIは、抗代謝剤、アルキル化剤、抗生物質形の薬剤、ホルモン性抗癌剤、免疫剤、インターフェロン形の薬剤、および、種々の少量抗腫瘍剤(miscellaneous ounantineoplastic agent)のカテゴリーを含む抗腫瘍薬剤と組み合わされて、炭酸脱水酵素もまた関係する腫瘍性疾患または状態を治療する。これら腫瘍性疾患および状態としては、腎臓癌；白血病；非小細胞肺癌；卵巣癌；黒色腫；結腸、CNS、腎臓、前立腺および乳癌細胞系統が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なおさらに好ましくは、化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIまたはXIIIは、ピリミジン類縁体と組み合わされ、さらに好ましくは、これらの化合物は、化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、XI、XIIまたはXIIIの効き目を高めるために、5-フルオロウラシル(5-FU)および5-FUのプロドラッグ、例えば、1-フタリジル5フルオロウラシル(PH-FU)との組み合わせにて使用される。
【００８５】
上記したように、関連化合物、例えば、式１の一般構造式を有する化合物は、スルホンアミド基を含み、炭酸脱水酵素を阻害し、本発明の方法にて使用することができ、特許請求の範囲の請求項内に含まれることを意図する。したがって、前述の記載および実施例は、本発明の方法の例であることを意図するものであり、限定的な意味に解釈するべきではない。
Claims (20)
- 治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、式１：
R1は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、R1は、置換可能な部分にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
R2は、アミノおよびアミノアルキルカルボニルからなる群より選択され；
R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N-アルキル-N-アリールアミノスルホニルおよびヘテロサイクリアルキルアミノカルボニルジアルコキシアミノアルキルカルボニルチオニルより選択される基からなる群より選択される。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素阻害剤治療または予防有効量を投与することを含む方法。 - 化合物が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤である、請求項２に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、式：
- シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤が、
- シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤が、式：
- 式：
- 疾患が、うっ血性心不全に付随する水腫、薬物性水腫、開放角緑内障、続発緑内障、急性閉塞隅角緑内障、てんかん、急性高山病、家族性周期性四肢麻痺、代謝性アルカローシス、視神経症、偽運動性脳炎、類嚢胞黄斑浮腫および類嚢胞黄斑浮腫からなる疾患群より選択される、請求項１に記載の方法。
- 炭酸脱水酵素関連疾患が、腫瘍性疾患である、請求項１に記載の方法。
- 腫瘍性疾患が、腎臓癌、白血病、肺癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、中枢神経系の癌、前立腺癌および乳癌からなる腫瘍性疾患の群から選択される、請求項９に記載の方法。
- 治療または予防の必要のある被験者にて炭酸脱水酵素関連疾患を治療または予防する方法であって、その疾患を治療または予防するために、前記被験者に、スルホンアミド構造を有するシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの炭酸脱水酵素関連疾患治療または予防有効量を投与することを含む方法。
- スルホンアミド構造を有するシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤化合物が、
- スルホンアミド構造を有するシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤化合物が、
- 炭酸脱水酵素関連疾患が、腎臓癌、白血病、肺癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、中枢神経系の癌、前立腺癌および乳癌からなる腫瘍性疾患群より選択される腫瘍性疾患である、請求項１１に記載の方法。
- 炭酸脱水酵素関連疾患が、開放角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、視神経症および類嚢胞黄斑浮腫からなる眼疾患群より選択される眼疾患である、請求項１１に記載の方法。
- 腫瘍性疾患または病気を治療する方法であって、式：
- 腫瘍性疾患または病気が、腎臓癌、白血病、肺癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、中枢神経系の癌、前立腺癌および乳癌からなる腫瘍性疾患群より選択される、請求項１６に記載の方法。
- 治療または予防の必要のある被験者にて腫瘍性病気または疾患を治療または予防するための方法であって、前記被験者に、抗腫瘍剤のある量と、炭酸脱水酵素阻害剤化合物のある量とを投与することを含み；前記炭酸脱水酵素阻害剤化合物が、式：
抗腫瘍剤のある量と炭酸脱水酵素阻害剤化合物のある量とが、合わさって、抗腫瘍剤の腫瘍性疾患治療または予防量と炭酸脱水酵素阻害剤化合物とを含む方法。 - 抗腫瘍剤が、抗代謝剤、アルキル化剤、抗生物質形の薬剤、ホルモン性抗癌剤、免疫剤およびインターフェロン形薬剤からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
- 抗腫瘍剤が、1-フタリジル-5-フルオロウラシルである、請求項１８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31156101P | 2001-08-10 | 2001-08-10 | |
| PCT/US2002/025447 WO2003013655A2 (en) | 2001-08-10 | 2002-08-09 | Carbonic anhydrase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005501083A true JP2005501083A (ja) | 2005-01-13 |
| JP2005501083A5 JP2005501083A5 (ja) | 2005-12-22 |
Family
ID=23207450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003518654A Withdrawn JP2005501083A (ja) | 2001-08-10 | 2002-08-09 | 炭酸脱水酵素阻害剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1414522A2 (ja) |
| JP (1) | JP2005501083A (ja) |
| AU (1) | AU2002331050A1 (ja) |
| BR (1) | BR0211836A (ja) |
| CA (1) | CA2456939A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA04001268A (ja) |
| WO (1) | WO2003013655A2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013508320A (ja) * | 2009-10-21 | 2013-03-07 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 置換されたハロフェノキシベンズアミド誘導体 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030100594A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
| MXPA05012573A (es) * | 2003-05-22 | 2006-02-22 | Pharmacia Italia Spa | Derivados de pirazolo-quinazolina, procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de cinasa. |
| LT5504B (lt) * | 2006-08-02 | 2008-06-25 | Biotechnologijos Institutas | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti |
| CA2991168C (en) * | 2015-07-01 | 2022-04-26 | Signalchem Lifesciences Corporation | Aryl sulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69432193T2 (de) * | 1993-11-30 | 2004-01-15 | Searle & Co | Substituierte Pyrazolyl-benzolsulfonamide und ihre Verwendung als CyclooxygenaseII Inhibitoren |
| JP3181190B2 (ja) * | 1994-12-20 | 2001-07-03 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール誘導体 |
| US5944021A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-31 | Rodriguez; Victorio C. | Therapeutic use of a carbonic anhydrase enzyme inhibitor for the treatment of brain edema |
| CN1098256C (zh) * | 1996-04-12 | 2003-01-08 | G·D·瑟尔公司 | 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物 |
| WO2001028548A1 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Texas Heart Institute | Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors |
-
2002
- 2002-08-09 EP EP02768491A patent/EP1414522A2/en not_active Withdrawn
- 2002-08-09 JP JP2003518654A patent/JP2005501083A/ja not_active Withdrawn
- 2002-08-09 MX MXPA04001268A patent/MXPA04001268A/es unknown
- 2002-08-09 AU AU2002331050A patent/AU2002331050A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-09 CA CA002456939A patent/CA2456939A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-09 WO PCT/US2002/025447 patent/WO2003013655A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-08-09 BR BR0211836-0A patent/BR0211836A/pt not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013508320A (ja) * | 2009-10-21 | 2013-03-07 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 置換されたハロフェノキシベンズアミド誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0211836A (pt) | 2004-12-14 |
| CA2456939A1 (en) | 2003-02-20 |
| WO2003013655A3 (en) | 2003-08-14 |
| MXPA04001268A (es) | 2004-05-27 |
| EP1414522A2 (en) | 2004-05-06 |
| WO2003013655A2 (en) | 2003-02-20 |
| AU2002331050A1 (en) | 2003-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040198781A1 (en) | Carbonic anhydrase inhibitor | |
| US20230390241A1 (en) | Dash inhibitors, and uses related thereto | |
| US20030191172A1 (en) | Method of using cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents | |
| RU2447891C2 (ru) | Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака | |
| ES2260857T3 (es) | Uso de compuestos de aminotiol para el tratamiento de trastornos neurologicos y nefrologicos y toxicidades terapeuticas. | |
| US20020183395A1 (en) | Methods for treating hyperactive gastric motility | |
| US8637493B2 (en) | Methods for treating glioblastoma | |
| JP2010539104A (ja) | ヒストンデアセチラーゼｈｄａｃ１、ｈｄａｃ２および／またはｈｄａｃ３の選択的阻害剤ならびに微小管安定剤による癌の組合せ治療 | |
| US6413965B1 (en) | Compositions and treatment for diabetic complications | |
| ES2647526T3 (es) | Combinación de canagliflozina y probenecid para el tratamiento de la hiperuricemia | |
| WO2005021004A1 (en) | Method for preventing or treating an optic neuropathy | |
| US20030220376A1 (en) | Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders | |
| US20220081482A1 (en) | Anticancer compositions comprising immune checkpoint inhibitors | |
| CA2660939A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of fungal infections | |
| JP2005501083A (ja) | 炭酸脱水酵素阻害剤 | |
| US7879868B2 (en) | Use of imatinib (glivec,sti-571) to inhibit breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated resistance to therapeutic agents | |
| ES2365387T3 (es) | Composiciones analgésicas y antiflamatorias que contienen celecoxib e ibuprofeno. | |
| US10045984B2 (en) | Combination therapy | |
| ES2343060T3 (es) | Una combinacion que comprende levosimendano y una fuente de calcio para el tratamiento del fallo cardiaco. | |
| US20230062911A1 (en) | Compositions and methods for treating, preventing, and/or ameliorating chemotherapy-induced premature ovarian failure (pof) | |
| US20220409611A1 (en) | Methods of treating, ameliorating, and/or preventing cancer using pyrvinium compositions | |
| EP1915992A1 (en) | Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20060220 |