BG64531B1 - Заместени бензенсулфонамидни производни като прекурсори на cox-2 инхибитори - Google Patents

Заместени бензенсулфонамидни производни като прекурсори на cox-2 инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG64531B1
BG64531B1 BG102916A BG10291698A BG64531B1 BG 64531 B1 BG64531 B1 BG 64531B1 BG 102916 A BG102916 A BG 102916A BG 10291698 A BG10291698 A BG 10291698A BG 64531 B1 BG64531 B1 BG 64531B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
phenylisoxazol
alkyl
Prior art date
Application number
BG102916A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102916A (bg
Inventor
John Talley
James Malecha
Stephen Bertenshaw
Matthew Graneto
Jeffrey Carter
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
David Brown
Jr. Donald Rogier
Thomas Penning
Ish Khanna
Xiangdong Xu
Richard Weier
Original Assignee
G.D.Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G.D.Searle & Co filed Critical G.D.Searle & Co
Publication of BG102916A publication Critical patent/BG102916A/bg
Publication of BG64531B1 publication Critical patent/BG64531B1/bg

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18Sulfonamides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06Antiabortive agents; Labour repressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04Antipruritics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00Anaesthetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/12Ophthalmic agents for cataracts
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51Y being a hydrogen or a carbon atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58One oxygen atom, e.g. butenolide
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Прекурсорите на СОХ-2 инхибитори се използват успешно при лечение на възпаления и състояния, причинени от тях. Те имат формула , в която А евъзможно заместен в позиция, в която може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между алкилкарбонил, формил, хало, алкил, халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, алкокси, аминокарбонил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, цианоалкил, хидроксиалкил, халоалкилсулфонилокси, алкоксиалкилоксиалкил, карбоксиалкоксиалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, хетероциклилокси, алкилтио, циклоалкил, арил, хетероциклил, циклоалкенил, аралкил, хетероциклилалалкил, алкилтиоалкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, аралкенил, алкоксиалкил, арилтиоалкил, арилоксиалкил, аралкилтиоалкил, аралкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонил, N-ариламинокарбонил, N-алкил-N-ариламинокарбонил, алкиламинокарбонилалкил, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, N-ариламиноалкил, N-аралкиламиноалкил, N-алкил-N-аралкиламиноалкил, N-алкил-N-ариламиноалкил, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, арилсулфонил и N-алкил-N-ариламиносулфонил, R1 e подбран между хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил и арил, като R1 е възможно заместен в позиция, в която може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между алкил, халоалкил, циано, карб

Description

(54) ЗАМЕСТЕНИ БЕНЗЕНСУЛФОНАМИДНИ ПРОИЗВОДНИ КАТО ПРЕКУРСОРИ НА СОХ2 ИНХИБИТОРИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до противовъзпалителни фармацевтични агенти, по-специално до прекурсори на съединения, които селективно инхибират циклооксигеназа-2.
Предшестващо състояние на техниката
Използването на нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs) за облекчаване на болка и подуване, свързано с възпаление, води, също така, до тежки странични ефекти, включващи животозастрашаваща язва. Последното откритие на индуцируем ензим, свързан с възпаление (“простагландин G/Η синтаза ΙΓ или “циклооксигеназа-2 (СОХ2)”), осигурява жизнеспособен обект за инхибиране, който по-ефективно понижава възпалението и при него възникват по-малко на брой и по-малко драстични странични ефекти.
Описани са съединения, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В US 5,380,738 са описани оксазоли, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В US 5,344,991 са описани циклопентени, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В US 5,393,790 са описани спиросъединения, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В WO1994/015932 са описани производни на тиофен и фуран, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В WO1994/027980 са описани оксазоли, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В WO1994/013635 са описани съединения, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В WO1994/ 020480 са описани съединения, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В WO1995/015316 са описани производни на пиразолил сулфонамид, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В някои случаи обаче, предимство имат прекурсори на противовъзпалителни съединения, по-специално, когато прекурсорите имат повишена водоразтворимост или забавят началото на действието.
Описани са заместени сулфонамиди. Описани са пиразолил сулфонилкарбамиди като притежаващи възможна хипогликемична активност. [Н. Faid-AllahandH. Mokhtar, Ind. J. Chem., 27,245 (1988)]. B JP 1,045,374 са описани водоразтворими тетразолиеви съединения, полезни при анализи за определяне на редуциращи вещества. В D. Mukerjee et al [Acta Pharma. Jugosl., 31,151 (1981)] описват тетразолиеви сулфонамиди като антивирусни агенти. В JP 4,277,724 са описани трифенилпиразолини като нелинеен оптичен материал. В JP 5,323,522 е описано приложението на хетероциклени съединения в черно-бял фотографски материал. В US 5,389,635 са описани заместени имидазоли като ангиотензин II антагонисти. В US 5,387,592 са описани производни на заместен бензимидазол като ангиотензин II антагонисти. G. Dorofeenko et al. [Khim. Fatal. Zh, 16,920 (1982)] описва пиридинови соли като антивирусни агенти. В US 5,338,749 са описани диарилзаместени хетероциклени съединения като антиартритни агенти. В WO 1 994/026731 са описани тиофенови съединения, които селективно инхибират циклооксигеназа-2. В WO1995/000501 са описани съединения, които селективно инхибират циклооксигеназа-2 и, поспециално е описан, 3-(4-(трифлуорацетиламиносулфонил)фенил)-2-(4-флуорфенил)тиофен. Т. Ivanov [Mh. Chem., 97,1499 (1966)] описва получаването на производни на диарилиндон като възможни индикатори и по-специално е описан 2-(4-(14-метиламиносулфонил)фенил)-3-фенилиндон.
J. Larsen и Н. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics,
37,87 (1987)] описват изпитването HaN-ацилсулфонамиди като потенциални производни на прекурсор. J. Larsen et al [Int. J. Pharmaceutics, 47,103 (1988)] описват изпитването на N-метилсулфонамиди като потенциални производни на прекурсор.
Напослед ък са необходими съединения, подходящи за инжектируеми противовъзпалителни състави. Установено е, че съединенията съгласно изобретението показват полезни свойства като прекурсори.
Техническа същност на изобретението
Клас от заместени сулфонамидни съединения, полезни като прекурсори, се дефинира посредством формула I
в която А е пръстенен заместител, подбран между частично ненаситени хетероциклил, хетероарил, циклоалкенил и арил, в която А е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между алкилкарбонил, формил, хало, алкил, халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, алкокси, аминокарбонил, ал коксикарбонил, карбоксиалкил, цианоалкил, хидроксиалкил, халоалкилсулфонилокси, алкоксиалкилоксиалкил, карбоксиалкоксиалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, хетероциклилокси, алкилтио, циклоалкил, арил, хетероциклил, циклоалкенил, аралкил, хетероциклилалкил, алкилтиоалкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, аралкенил, алкоксиалкил, арилтиоалкил, арилоксиалкил, аралкилтиоалкил, аралкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонил, N-ариламинокарбонил, N-алкил-М-арил аминокарбонил, алкил аминокарбонилалкил, алкил-амино, N-ариламино, N-аралкиламино, М-алкил-1Ч-аралкиламино, Ь1-алкил-1Ч-ариламино. аминоалкил, алкиламиноалкил, N-ариламиноалкил, N-аралкиламиноалкил, Ь1-алкил-14-аралкиламиноалкил, М-алкил-М-ариламиноалкил, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилти, алкил сулфинил, алкилсулфонил, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, арилсулфонил и N-алкил-И-арил аминосулфонил;
в която R1 е подбран между хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил и арил, в която R1 е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между алкил, халоалкил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, хидроксил, хидроксиалкил, халоалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкил, алкилсулфинил, хало, алкокси и алкилтио;
в която R2 е подбран между хидридо и апкоксикарбонил-алкил; и в която R3 е подбран между алкил, карбоксиалкил, ацил, алкоксикарбонил, хетероарилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, апкоксикарбонилкарбонил, остатък от аминокиселина и алкилкарбонил аминоалкилкарбонил;
А не трябва да бъде тетразолиев или пиридинов радикал; А не трябва да бъде инданон, когато R3 е алкил или карбоксиалкил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
Съединенията с формула I са полезни при, но без ограничения, лечение на възпаления и при лечение на други циклооксигеназа-2 междинни разстройства, като аналгетик при лечение на болка и главоболие, или като антипиретик при понижаване на температура. Например, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни при лечение на артрит, включващ, но без ограничения, ревматоиден артрит, спондилоартропатии, артрит вследствие подагра, остеоартрит, системен туберкулозен еритематозус и юношески артрит. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни при лечение на астма, бронхит, менструални спазми, преждевременно раждане, тендинит, бурсит, състояния, свързани с кожата като псориазис, екзема, изгаряне и дерматит и при следоперативно възпаление, включващо очна хирургическа намеса като операция на перде и оперативно лечение на пречупвателната способност на окото. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни при лечение на стомашно-чревни състояния като възпалени черва, болест на Crohn, гастрит, синдром на чувствителните черва и язвен колит. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни за предотвратяване и при лечение на рак като рак на дебелото черво и рак на гърдите, белия дроб, простатата жлеза, пикочния мехур, шийката на матката и кожата. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни при лечение на възпаления при такива болести като болести на васкуларната система, мигренални главоболия, възлест периартериит, тиреоидит, апластична анемия, болест на Hodgkin, склеродома, остър ревматизъм, диабет тип I, болести на невромускулните връзки, включващи тежка псевдопараметична миастения, болести на белтъчна основа, включващи множествена склероза, саркоидоза, бъбречен синдром, синдром на Behcet, полимиозит, гингивит, нефрит, свръхчувствителност, оток вследствие нараняване, миокардиална исхемия и други. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни, също така, при лечение на очни болести като ретинит, ретинопатии, увеит, очна фотофобия и тежко нараняване на очните тъкани. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни, също така, при лечение на възпаления на белия дроб като такива, свързани с вирусни инфекции и кистозна фиброза. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни, също така, при лечение на някои разстройства на централната нервна система като кортикални деменции, включващи болестта на Alzheimer и разрушаване на централната нервна система вследствие удар, исхемия и травма. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни като противовъзпалителни агенти при лечение на артрит като допълнително предимство е това, че дават значително по-малко вредни странични ефекти. Тези съединения са полезни, също така, при лечение на алергичен ринит, респираторен дистрес синдром, ендотоксин шок синдром и атеросклероза. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни, също така, при облекчаване на болка, но без ограничения, на следоперативна болка, зъбобол, мускулна болка и болка вследствие рак. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни, също така, при предпазване от деменции, включващи болестта на Alzheimer.
Освен, че са полезни при лечение на хора, тези съединения са също така полезни при лечение на животни, включващи домашни животни, екзотични животни и селскостопански животни, включващи бозайници, гризачи и други. По-предпочитани животни са конете, кучетата и котките.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат, също така, да се използват при съпътстващи терапии, частично или изцяло, вместо други конвенционални противовъзпалителни агенти, заедно със стероиди, нестероидни противовъзпалителни лекарства, инхибитори на 5-липоксигеназа LTB4 антагонисти и LTA4 инхибитори на хидролаза.
Подходящите LTB4 инхибитори включват ебселен, Bayer Вау-х-1005, Ciba Geigy съединение CGS25019С, Leo Denmark съединение ΕΤΗ-615, Lilly съединение LY-293111, Ono съединение ONO-4057, Terumo съединение TMK-688, Lilly съединение LY213024,264086 и 292728, Ono съединение ONO-LB457, Searle съединение SC-53228, калцитрол, Lilly съединение LY-210073, LY-223982, LY-233469 и LY-255283, Ono съединение ONO-LB-448, Searle съединение SC4190, SC-50605 и SC-51146, и SKAF съединение SKF104493. За предпочитане e, LTB инхибиторите да се подбират от ебселен, Bayer-Bay-x-1005, Ciba Geigy съединение CGS-25019С, Leo Denmark съединение ЕТН-615, Lilly съединение LY-293111, Опо съединение ONO-4057 и Terumo съединение ТМК-688.
Подходящите 5-LO инхибитори включват masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelstine hydrochloride, enazadrem phosphate и bunaprolast.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се използват, също така, при комбинирана терапия с опиати и други аналгетици като морфин, меперидин или кодеин.
Терминът “инхибитор на циклооксигеназа2” включва съединения, които селективно инхибират циклооксигеназа-2 повече от циклооксигеназа1. За предпочитане е, съединенията да имат циклооксигеназа-2 1С50 по-малко от около 0.5 μΜ и, също така селективното съотношение на инхибирането на циклооксигеназа-2 към инхибирането на циклооксигеназа-1 да е поне 50 и, за предпочитане, поне 100. Даже повече се предпочита, съединенията да имат циклооксигеназа-2 1С50 по-голям от около 1 μΜ и още повече се предпочита, да е по-голям от 20 μΜ. Тази предпочитана селективност може да покаже способност за понижаване на възникването на странични ефекти вследствие използване на обичайни нестероидни противовъзпалителни лекарства.
Фразата “терапевтично ефективно” окачествява количеството на всеки агент, използван при съпътстващата терапия, с помощта на който се постига целта за подобряване на тежестта и честотата на инцидента при лечение с всеки отделен агент, като се избягват вредни странични ефекти, обикновено свързани с алтернативни терапии.
Фразата “съпътстваща терапия” (или “сътерапия”) при дефиниране на инхибитора на циклооксигеназа-2 и друг агент, означава администриране на всеки агент един след друг в режим, който осигурява полезни ефекти на комбинацията от лекарства и, също така съвместно администриране на тези агенти едновременно или в единична капсула с фиксирано съотношение на тези активни агенти или в много на брой отделни капсули на всеки агент.
Терминът “прекурсор” се отнася до съединения, които при администриране и следваща абсорбция се превръща in vivo в активна форма, преминавайки през редица процеси, като метаболичните процеси. Другите продукти на превръщането лесно се отлагат в организма. За предпочитане е от прекурсорите да се получават продукти на процесите на превръщане, които най-общо се приемат като безопасни.
Предпочитан клас съединения, които инхибират циклооксигеназа-2, съдържат съединения с формула I, в която А е подбран между частично ненаситени, 5- или 6-членни хетероарил, С38-циклоалкенил и фенил, където А е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между формил, С,-С10алкилкарбонил, хало, С^С^-алкил, С^Ц-халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, С^С^алкокси, аминокарбонил, С,-С6-алкоксикарбонил, С,-С|0-карбоксиалкил, С^ю-цианоалкип, С^-хидроксиалкил, С,С6-халоалкилсулфонилокси, С, -С ,0-алкоксиалкилоксиалкил, карбогки-С.-С.д-алижсиапкил, С38-циклоалкилалкил, С36-алкенил, С26-алкинил, хетероциклилокси, С^С^алкилтио, С38-циклоалкил, фенил, 5-, 6-членни хетероциклил, С48-циклоалкенил, фенил-С^-Сщ-алкил, 5-, 6-членни хетероциклилалкил, С,-С6-алкилтиоалкил, фенилкарбонил, фенил-С,-С|0алкилкарбонил, фенил-С26-алкенил, -С,-С|0-алкоксиалкил, фенилтио-С,-С|0-алкил, фенилокси-С^Сц,алкил, фенил-С^С^алкилтиоалкил, фенил-С,-С6-алкоксиалкил, С-С6-алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил-С^С.д-алкил, С.-Сд-алкиламинокарбонил, Nфениламинокарбонил, М-Ц-С^-алкил-М-фениламинокарбонил, С.-Сд-алкиламинокарбонилалкил, С^С6-алкиламино, N-фениламино, М-фенил-С16-алкиламино, М-С^-Ц-алкил-М-фенилалкиламино, N
С,-С6-алкил-14-фениламино, С,-С|0-аминоалкил, С,С6-алкиламиноалкил, N-фениламино-С^С |0-алкил, К-фенил-С^С^алкиламиноалкил.И-С^С^алкил-Кфенилалкиламиноалкил^-С.-С^алкил-К-фениламиноалкил, фенокси, фенил-С,-С6-алкокси, фенилтио, фенил-С|10-алкилгио, С,-С6-алкилсулфинил, С,С6-алкилсулфонил, аминосулфонил, С,-С6-алкиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, фенилсулфонил и К-С^С^алкил-И-фениламиносулфонил; кьдето R1 е подбран между 5-, 6-членни хетероциклил, С3-С8-циклоалкил, С4-С8-циклоалкенил и фенил; където R1 е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между С^С^-алкил, Ц-С^-халоалкил, циано, карбоксил, С,-С6-алкоксикарбонил, хидроксид, С,-С6хидроксиалкил, С^-Ц-халоалкокси, амино, С,-С6-алкиламино, фениламино, нитро, С,-С|0-алкоксиалкил, С,-С6-алкилсулфинил, хало, С,-С6-алкокси и С,-С6-алкилтио; където R2 е подбран между хидридо и С, -С6алкоксикарбонилалкил; и където R3 е подбран между С,-С1()-алкил, карбокси-Ц-С^-алкил, алканоил, ароил, аминокиселинен остатък, С,-С6-алкоксикарбонил, С^Сщ-алкоксиалкилкарбонил, (5-6 членен хетероарил)карбонил, С, -С6-алкоксикарбонилалкилкарбонил, С|6-алкоксикарбонилкарбонил и С,-С|0алкилкарбониламиноалкилкарбонил; или негова фармацевтично приемлива сол.
По-предпочитан клас съединения, които инхибират циклооксигеназа-2 съдържат съединения с формула I, в която А представлява радикал, подбран между тиенил, оксазолил, фурил, пиролил, тиазолил, имидазолил, бензофурил, инденил, бензотиенил, изоксазолил, пиразолил, циклопентенил, циклопентадиенил, бензиндазолил, бензопиранопиразолил, фенил и пиридил; и с това, че А е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между формил, метилкарбонил, флуор, хлор, бром, метил, трифлуорметил, дифлуорметил, оксо, циано, карбоксил, метокси, аминокарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбоксипропил, хидроксиметил, цианометил, фенил, фенилметил, метоксикарбонил, фенилкарбонил, метоксиметил, фенилоксиметил, аминокарбонилметил, карбоксиметил и фенилокси; и с това, че R1 е подбран между тиенил, оксазолил, изоксазолил, фурил, тиазолил, пиридил и фенил, където R' е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между метил, трифлуорметил, хидроксил, хидроксиметил, трифлуорметокси, нитро, метоксиметил, флуор, хлор, бром, метокси и метилтио; и с това, че R2 е хидридо или етоксикарбо нилметил; и с това, че R3 е подбран между метил, карбоксиметил, формил, метилкарбонил, етилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, tert-бутилкарбонил, пентилкарбонил, хидроксиетилкарбонил, бензилкарбонил, фенил(хидроксил)метилкарбонил, метоксикарбонил, tert-бутоксикарбонил, метоксиетилкарбонил, етоксиметилкарбонил, метоксиметилкарбонил, фенилкарбонил, карбоксиетилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбокси( 1,2-бис(хидрокси)етил)) карбонил, метоксикарбонилметилкарбонил, метоксикарбонилетилкарбонил, метоксикарбонилкарбонил, аминометилкарбонил, tert-бутоксикарбониламинометилкарбонил и метилкарбониламинометилкарбонил; или негова фармацевтично приемлива сол.
В рамките на формула I съществува подклас съединения, представляващи голям интерес, представени с формула II
в която А е пръстенен заместител, подбран между частично ненаситени хетероциклил, 5- или 6членен хетероарил, С48-циклоалкенил и фенил; в която А е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между ацил, хало, хидрокси, С^С^-алкил, С,-С6-халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, С\С6-алкокси, аминокарбонил, С,-С6-алкоксикарбонил, карбокси-Cj-C |0-алкил, С,-С|0-цианоалкил, С,-С6-хидроксиалкил, ^-С^-алкилкарбонилоксиалкил и фенил;
в която R4 е подбран между хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил и фенил, където R4 е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между С,-С|0-алкил, С]-С6-халоалкил, циано, карбоксил, С,-С6-алкоксикарбонил, хидроксил, С^С^хидроксиалкил, С(6-халоалкокси, амино, С|-С6-алкиламине, фениламино, нитро, С^-С^-алкоксиалкил, C,-C6-anкилсулфинил, хало, С,-С6-апкокси и С,-С6-алкилтио; и в която R5 е подбран между хидридо, С,-С|0алкил, С^С.о-алкокси, С^С^-алкоксиалкил, фенил, арил-С,-С|0-алкил, карбокси-С^С^-алкил, С,-С6-алкоксикарбонилалкил, С^-С^-алкоксикарбонил, амино-С,-С10-алкил, С16-алкоксикарбониламиноалкил и С,-С|0-алкилкарбониламиноалкил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
Предпочитан клас съединения се състои от тези съединения с формула II, в която А представля ва пръстенен заместител, подбран между тиенил, оксазолил, фурил, пиролил, тиазолил, имидазолил, бензофурил, инденил, бензотиенил, изоксазолил, пиразолил, циклопентенил, циклопентадиенил, бензиндазолил, бензопиранопиразолил, фенил и пиридил, където А е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между ацил, хало, хидрокси, С,-С10-алкил, Cj-C6халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, С,-С6-алкокси, аминокарбонил, С,-С6-алкоксикарбонил, карбокси-С,-С1()-алкил, Cj-C.j-цианоалкил, С16-хидроксиалкил, С, -С |0-алкилкарбонилоксиалкил и фенил;
в която R4 е подбран между 5-6 членни хетероарил и фенил, където R4 е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между С^С^-алкил, С,С6-халоалкил, циано, карбонил, С16-алкоксикарбонил, хидроксил, С,-С6-хидроксиалкил, С,-С6-халоалкокси, амино, С,-С6-алкиламино, фениламино, нитро, С|ю-алкоксиалкил, Ц-С^-алкилсулфинил, хало, С(6-алкокси и С,-С6-алкилтио; и в която R5 е подбран между хидридо, С,-С|0алкил, С^Сщ-алкокси, С^-С^-алкоксиалкил, фенил, С^С^алкоксикарбонилалкил, С,-С6-алкоксикарбонил, амино-С,-С6-алкил, С,-С6-алкоксикарбониламиноалкил и С.-С^-алкилкарбониламиноалкил; или негова фармацевтично приемлива сол.
Клас съединения от особен интерес включват тези съединения с формула И, в която А представлява пръстенен заместител, подбран между тиенил, оксазолил, фурил, пиролил, тиазолил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, циклопентенил, циклопентадиенил, бензиндазолил, бензопиранопиразолил, фенил и пиридил; и с това, че А е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между формил, флуор, хлор, бром, метил, трифлуорметил, оксо, циано, карбоксил, метокси, аминокарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбоксиметил, карбоксипропил, метилкарбонилоксиметил и хидроксиметил;
в която R4 е подбран между тиенил, пиридил и фенил, където R4 е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между метил, трифлуорметил, хидроксил, хидроксиметил, трифлуорметокси, нитро, метоксиметил, флуор, хлор, бром, метокси и метилтио;
в която R5 е подбран между хидридо, метил, етил, изопропил, пропил, tert-бутил, бутил, пентил, метокси, tert-бутокси, метоксиетил, етоксиметил, метоксиметил, фенил, карбоксиетил, метоксикарбо нилметил, метоксикарбонилетил, tert-бутоксикарбониламинометил, метоксикарбонил, аминометил и метилкарбониламинометил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
В рамките на формула I съществува подклас съединения, представляващи голям интерес, представени с формула III
в която R6 е подбран между хидроксил, С,С|0-алкил, карбоксил, хало, карбокси-С.-С^-алкил, С^-С^-алкоксикарбонилалкил, арил-С,-С|0-алкил, С,С ] 0-алкоксиалкил, С, -С, 0-алкоксиалкилоксиалкил, арил-С.-Сщ-алкоксиалкил, С.-С^халоалкил, С,-С6хидроксиалкил, арил-С,-С6-(хидроксиалкил), С,-С6халоалкилсулфонилокси, карбокси-С1|0-алкоксиалкил, С38-циклоалкилалкил и С38-циклоалкил;
в която R7 представлява един или повече радикала, подбрани между хидридо, С^С^-алкил, С,С6-халоалкил, циано, карбоксил, С]-С6-алкоксикарбонил, хидроксил, С.-С^хидроксиалкил, С,-С6-халоалкокси, амино, С,-С6-алкиламино, фениламино, нитро, С^С^-алкоксиалкил, С,-С6-алкилсулфинил, хало, С(6-алкокси и С,-С6-алкилтио; и в която R8 се подбира между хидридо, C,-Cl0алкил, Cj-Cj-алкокси, Ц-С^-алкоксиалкил, фенил, карбокси-С,-С|0-алкил, С ,-С6-алкоксикарбонилалкил, С^С^алкоксикарбонил, амино-С^С^-алкил, С,С6-алкоксикарбониламиноалкил и С,-С10-алкилкарбониламиноалкил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
Предпочитан клас съединения включва тези съединения с формула III, в която R6 се подбира между С^С^-алкил, С^С^халоалкил и С^С^хидроксиалкил; R7 представлява един или повече радикала, подбрани между хидридо, С,-С10-алкил, хало и С,С6-алкокси; и R8 се подбира между С,-С10-алкил, фенил и амино-С, -С|0-алкил; или негова фармацевтично приемлива сол.
По-предпочитан клас съединения включва тези съединения с формула III, в която R6 се подбира между метил, дифлуорметил и хидроксиметил; R7 представлява един или повече радикала, подбрани между хидридо, метил, флуор, хлор, бром и меток си; и R8 се подбира между метил, етил, изопропил, пропил, tert-бутил, бутил, пентил, фенил и аминометил; или негова фармацевтично приемлива сол.
Семейство специфични съединения, представляващи особен интерес в рамките на Формули Ι-Ш, включва съединения и техни фармацевтично приемливи соли както следва:
№[[4-[2-(2-метилпиридин-6-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил] сулфонил]ацетамид;
К-[[4-[2-(2-метилпиридин-6-ил)Л-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
№[[4-[2-(2-метилтиазол-4-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
№[[4-[2-(2-метилтиазол-4-ил)-4-(грифлуорметил)-1 Н-имидазол- 1-ил] фенил]сулфонил] пропанамид;
К-[[4-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
№[[4-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол- 1-ил] фенил]сулфонил] пропанамид;
Щ[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
№[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
№[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)- 1Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
N-[[4-[ 1,5-диметил-З-фенил-1 Н-пиразол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
^-[[4-[2-(3-пиридинил)-4-(трифлуорметил)1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
№[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил] сулфонил] ацетамид;
И-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
^-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
№[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифлуор метил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
2-хидрокси-3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]амино]оксопропанова киселина;
2-хидрокси-К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
а-хидрокси-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бензенетанамид;
1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бензенетанамид;
1Ч-[[4-[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
2- метил-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бензамид;
2,2-диметил-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
N - [ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазо л-4-ил ] фенил]сулфонил]бутанамид;
М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пентанамид;
М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]хексанамид;
3- метокси-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-
4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
2-етокси-Щ[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
N-[[4-15-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
№[[4-[3-(дифлуорметил)-6-флуор-1,5-дихидро-7-метокси-[2]бензотиопирано[4,3-с]пиразол-1 ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
^-[[4-[6-флуор-1,5-дихидро-7-метокси-3-(трифлуорметил)-[2]бензотиопирано[4,3-с]пиразол1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
№[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
М-[[4-(2-метил-4-фенилизоксазол-5-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
метил-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]амино]оксоацетат;
2-метокси-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил] фенил] сулфонил]ацетамид;
И-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
М-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутанова киселина;
Х-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]формамид;
Д-диметилетил-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]карбамат;
Ν-1 [4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]глицин;
2-амино-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
2-(ацетиламино)-К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
метил-4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутаноат;
14-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил] сулфонил] карбамат;
№адешл-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]глицин, етилов естер;
4- [[ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил] фенил]сулфонил] амино] -4-оксобутанова киселина;
К-[[4-[5-(4-метил фенил )-3-(трифлуорметил)1Н-пиразол- 1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
метил-3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]амино]-3-оксопропаноат;
4-[5-(3-бром-5-флуор-4-метоксифенил)-2(трифлуорметил)-оксазол-4-ил]-М-метилбензенсулфонамид;
N-(1,1 -диметилетил)-4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)бензенсулфонамид;
4-[5-(4-флуорфенил)-3-(трифлуорметил)-1Нпиразол-1 -ил ]-N -метилбензенсулфонамид;
К-метил-4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) бензенсулфонамид;
№[[4-[5-(хидроксиметил)-3-фенилизоксазол4-ил] фенил] сулфонил] ацетамид;
14-[[4-[5-(ацетоксиметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
1,1 -диметилетил-№[2-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]амино]-2-оксоетил]карбамат;
№[[4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)циклопентен1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
4-[2-(4-флуорфенил)-1 Н-пирол-1 -wi]-N-Meтил бензенсулфонамид;
4-[2-(4-флуорфенил)циклопентен-1 -ил]-Г4-метил бензенсулфонамид;
И-[[4-[3-(4-флуорфенил)-2,3-дихидро-2-оксофуран-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
14-[[4-(3-фенил-2,3-дихидро-2-оксофуран-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
М-[[4-[3,4-диметил-1 -фенил- 1Н-пиразол-5ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
1^-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифлуорметилимидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
И-[[4-[3-(4-флуорфенил)-2,3-дихидро-2-оксофуран-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид; и
14-[[4-(3-фенил-2,3-дихидро-2-оксофуран-4ил]фенил]сулфонил]пропанамид.
Предпочитано семейство специфични съединения, представляващи особен интерес в рамките на формули Ι-Ш, включва съединения и техни фармацевтично приемливи соли, както следва:
И-[[4-[2-(2-метилпиридин-6-ил)-4-(трифлуорметил)- 1Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
14-[[4-[2-(2-метилпиридин-6-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
И-[[4-[2-(2-метилтиазол-4-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
^[[4-[2-(2-метилгиазол-4-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
N-[[4-12-(4-метилтиазол-2-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
14-[[4-[2-(4-метилгиазол-2-ил)-4-(трифлуорметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
№[[4-[2-(3-пиридинил)-4-(трифлуорметил)1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
1^-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
Ν-1 [4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
И-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил] сулфонил]бутанамид, натриева сол;
К-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил] сулфонил]бутанамид, натриева сол;
И-[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
2-хидрокси-3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил] фенил] сулфонил] амино]оксопропанова киселина, натриева сол;
2-хидрокси-К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
а-хидрокси-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенилсулфонил]бензенетанамид, натриева сол;
М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бензенетанамид, натриева сол;
Ь4-[[4-[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
2- метил-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
1М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бензамид, натриева сол;
2,2-диметил-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол;
N- [ [4-(5 -метил-3 -фенил изоксазол-4-ил] фенил]сулфонил]пентанамид, натриева сол;
Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]хексанамид, натриева сол;
3- метокси-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-
4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
2-етокси-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид, калиева сол;
1М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
Ь1-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
1Ч-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол;
Н-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
Н-[[4-[3-(дифлуорметил)-6-флуор-1,5-дихидро-7-метокси-[2]бензотиопирано[4,3-с]пиразол-1ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
Ь1-[[4-[6-флуор-1,5-дихидро-7-метокси~3-(трифлуорметил)-[2]бензотиопирано[4,3-с]пиразол1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
И-[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
N - [ [4-(2-метил-4-фенил изоксазол-5 -ил] фе нил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
метил- [ [ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]амино]оксоацетат, натриева сол;
2-метокси-14-[[4-(5-метал-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
Ν-1 [4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
И-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол;
4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутанова киселина, натриева сол;
М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]формамид, натриева сол;
1,1 -диметилетил-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]карбамат, натриева сол;
1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]глицин, натриева сол;
2-амино-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
2-(ацетиламино)-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацегамид, натриева сол;
метил-4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутаноат, натриева сол;
М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]карбамат, натриева сол;
4- [[ [4 -(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил] фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутанова киселина, натриева сол;
Ь1-[[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол- 1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
метил-3 -[ [ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]амино]-3-оксопропаноат, натриева сол;
1Ч-[[4-[5-(хидроксиметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
Ь1-[[4-[5-(ацетоксиметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
1,1 -димегилетил-Н-[2-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]амино]-2-оксоетил]карбамат, натриева сол;
М-[[4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)циклопентен1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
Н-[[4-[3-(4-флуорфенил)-2,3-дихидро-2-оксофуран-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
М-[[4-(3-фенил-2,3-дихидро-2-оксофуран-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
Н-[[4-[3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил] фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифлуорметилимидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
Щ[4-[3-(4-флуорфенил)-2,3-дихидро-2-оксофуран-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол; и
Н-[[4-(3-фенил-2,3-дихидро-2-оксофуран-4ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол.
Терминът “хидридо” означава единичен водороден атом (Н). Този хидриден радикал може да бъде закачен, например, към кислороден атом и да се получи хидроксилен радикал, или два хидридни радикала могат да бъдат закачени към въглероден атом до получаване на метиленов (-СН2-) радикал. Където е използван, или самостоятелно, или с други термини като “халоалкил”, “алкилсулфонил”, “алкоксиалкил” и “хидроксиалкил”, терминът “алкил” означава линейни или разклонени радикали с един до около 20 въглеродни атома или, за предпочитане, един до около 12 въглеродни атома. По-предпочитаните алкилови радикали са “нисш алкил”ови радикали с един до около 10 въглеродни атома. Най-предпочитани са нисшите алкилови радикали с един до около 6 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил изобутил, sec-бутил, tert-бутил, пентил, изоамил, хексил и други. Терминът “алкенил” включва линейни или разклонени радикали с поне една въглерод-въглеродна двойна връзка на два до около 20 въглеродни атома, за предпочитане, два до около 12 въглеродни атома. По-предпочитаните алкенилови радикали са “нисш алкенил”ови радикали с два до около 6 въглеродни атома. Примерите за алкенилови радикали включват етенил, пропенил, алил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Терминът “алкинил” включва линейни или разклонени радикали с поне една вьглерод-въглеродна тройна връзка на два до около 20 въглеродни атома, за предпочитане, два до около 12 въглеродни атома. По-предпочитаните алкинилови радикали са “нисш алкинил”ови радикали с два до около 10 въглеродни атома. Най-предпочитани са нисшите алкилови радикали с два до около 6 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват пропаргил, бутинил и други. Термините “алкенил” и “нисш алкенил” включват радикали с “цис” и “транс” ориентация, или “Е” и “Z” ориентация. Терминът “циклоалкил” включва наситени карбоциклични радикали с 3 до около 12 въглеродни атома.По- предпочитаните циклоалкилови радикали са “нисш циклоалкил”ови радикали с 3 до около 11 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил. Терминът “циклоалкенил” включва частично ненаситени карбоциклични радикали с 3 до около 12 въглеродни атома.По-предпочитаните циклоалкенилови радикали са “нисш циклоалкенил”ови радикали с 4 до около 11 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват циклобутенил, циклопентенил и циклохексенил. Терминът “хало” означава халогени като флуор, хлор, бром или йод. Терминът “халоалкил” включва радикали, в които един или повече алкилови въглеродни атоми са заместени с хало, както е дефиниран по-горе. Предпочитат се монохалоалкилов, дихалоалкилов и полихалоалкилов радикали. Монохалоалкиловият радикал, в един пример, може да съдържа флуор, хлор, бром или йод. Дихалои полихалоалкиловите радикали могат да съдържат два или повече от същите халогенни атома или комбинация на различни халорадикали. Терминът “нисш халоалкил” включва радикали, имащи от един до шест въглеродни атома. Примерите за халоалкилови радикали включват флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил и дихлорпропил. Терминът “хидроксиалкил” включва линейни или разклонени алкилови радикали с един до около 10 въглеродни атома, като всеки от тях може да бъде заместен с един или повече хидроксилни радикали. По-предпочитаните хидроксиалкилови радикали са “нисш хидроксиалкшГови радикали с един до 6 въглеродни атома и един или повече хидроксилови радикала. Примерите за такива радикали включват хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксибутил и хидроксихексил. Термините “алкокси” и “алкилокси” включват линейни или разклонени оксисъдържащи радикали, всеки с алкилова част с един до около 10 въглеродродни атома. Попредпочитаните алкокси радикали са “нисш алкокси” радикали с един до 6 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват метокси, етокси, пропокси, бутокси и tert-бутокси. Терминът “алкоксиалкил” включва алкилови радикали с един или повече алкокси радикали, свързани с алкиловия радикал, т.е. образуване на моноалкоксиалкилов и диалкоксиалкилов радикали. “Алкокси” радикалите могат да бъдат и заместени с един или повече халогенни атома като флуор, хлор или бром до получаване на халоалкокси радикали. Предпочитани халоалкокси радикали са “нисш халоалкокси” радикали с един до 6 въглеродни атома и един или повече халоради кала. Примерите за такива радикали включват флуорметокси, хлорметокси, трифлуорметокси, трифлуоретокси, флуоретокси и флуорпропокси. Терминът “арил”, самостоятелно или в комбинация, означава карбоциклична ароматна система, включваща един, два или три пръстена, като тези пръстени могат да бъдат свързани един с друг като заместители или могат да бъдат кондензирани. Терминът “арил” включва ароматни радикали като пентил, нафтил, тетрахидронафтил, индан и бифенил. Ариловите части могат, също така, да бъдат заместени на позиция, където може да се замества, с един или повече заместителя, независимо подбрани между алкил, алкоксиалкил, алкиламиноалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкокси, аралкокси, хидроксил, амино, хало, нитро, алкиламино, ацил, циано, карбокси, аминокарбонил, алкоксикарбонил и аралкоксикарбонил. Терминът “хетероциклил” включва наситени, частично ненаситени и ненаситени радикали с формата на пръстен, съдържащи хетероатом, като хетероатомите могат да бъдат подбрани между азот, сяра и кислород. Примерите за наситени хетероциклични радикали включват наситена 3- до 6-членна хетеромоноциклена група, съдържаща 1 до 4 азотни атома (например, пиролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.н.); наситена 3- до 6-членна хетеромоноциклена група, съдържаща 1 до 2 кислородни атома и 1 до 3 азотни атома (например, морфолинил и т.н.); наситена 3- до 6-членна хетеромоноциклена група, съдържаща 1 до 2 серни атома и 1 до 3 азотни атома (например, тиазолидинил и т.н.). Примерите за частино ненаситени хетероциклични радикали включват дихидротиофен, дихидропиран, дихидрофуран и дихидротиазол. Хетероцикличните радикали могат да включват петвалентен азот като тетразолиев и пиридиниев радикали. Терминът “хетероарил” включва ненаситени хетероциклични радикали. Примерите за хетероарилови радикали включват ненаситена 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 4 азотни атома, например, пиролил, пиролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1 Η-1,2,3триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.н.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.н.) и т.н.; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща 1 до 5 азотни атома, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолинил, хинолинил, изохинолинил, индазолил, бензотриазолил, тетразолпиридазинил (например, тетразоло[1,5Ь]пиридазинил и т.н.) и т.н.; ненаситена 3- до 6-член на хетеромоноциклична група, съдържаща кислороден атом, например, пиранил, фурил и т.н.; ненаситена 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща серен атом, например, тиенил и т.н.; ненаситена 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 2 кислородни атома и 1 до 3 азотни атома, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4—оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазалил и т.н.) и т.н.; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща 1 до 2 кислородни атома и 1 до 3 азотни атома (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.н.); ненаситена 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 2 серни атома и 1 до 3 азотни атома, например, тиазолил, тиадиазолил (например,
1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.н.) и т.н.; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща 1 до 2 серни атома и 1 до 3 азотни атома (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.н.) и други. Терминът “хетероарил” включва също и радикали, в които хетероцикличните радикали са кондензирани с арилови радикали. Примерите за такива кондензирани бициклични радикали включват бензофуран, бензотиофен и други. Споменатата “хетероциклична група” може да притежава 1 до 3 заместителя като алкил, хидроксил, хало, алкокси, оксо, амино и алкиламино. Терминът “алкилтио” включва радикали, съдържащи линеен или разклонен алкилов радикал с един до около 10 въглеродни атома, свързан с двувалентен серен атом. Предпочитаните алкилтио радикали са “нисш алкилтио” радикали, притежаващи алкилови радикали с 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкилтио радикали включват метилтио, етилтио, пропилтио, бутилтио и хексилгио. Терминът “алкилтиоалкил” включва радикали, съдържащи алкилтио, свързан с двувалентен серен атом към алкилов радикал с един до 10 въглеродни атома. Предпочитаните алкилтио радикали са “нисш алкилтиоалкил”ови радикали, притежаващи алкилови радикали с 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкилтиови радикали включват метилтиометил. Терминът “алкилсулфинил” включва радикали, съдържащи линеен или разклонен алкилов радикал с един до около 10 въглеродни атома, свързан с двувалентен -8(=О)-радикап. Предпочитаните алкилсулфинилови радикали са “нисш алкилсулфинил”ови радикали, притежаващи алкилови радикали с един до около 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкилсулфинилови радикали включват метилсулфинил, етилсулфинил, бугилсулфинил и хексилсулфинил. Терминът “сулфонил”, използван самостоятелно или свързан с други термини като “алкилсулфонил”, означава двувалентен радикал SO2-. Терминът “алкилсулфонил” включва алкилови радикали, свързани със сулфонилов радикал, като алкилът е дефиниран, както по-горе. Предпочитаните алкилсулфонилови радикали са “нисш алкилсулфонил”ови радикали, притежаващи алкилови радикали с един до около 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкилсулфинолови радикали включват метилсулфонил, етилсулфонил и пропилсулфонил. “Алкилсулфонил”овите радикали могат да бъдат и заместени с един или повече халогенни атоми като флуор, хлор или бром до получаване на халоалкилсулфонилови радикали. Термините “сулфамил”, “аминосулфонил” и “сулфонамидил” означават NH2O2S-. Терминът “ацил” означава радикал, получен като остатък след отстраняване на хидроксил от органична киселина. Примерите за такива ацилови радикали включват радикалите алканоил и ароил. Примерите за такива алканоилни радикали включват формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, хексаноил и радикали, получени от сукцинова, гликолова, глюконова, млечна, ябълчна, винена, лимонена, аскорбинова, тюкуронова, малеинова, фумарова, пирогроздена, бадемова, пантотенова а-хидроксибутирова, галактарова и галактуронова киселина. Терминът “ароил” включва арилови радикали с карбонилов радикал, както е дефиниран по-долу. Примерите за такива ароилови радикали включват бензоил, нафтоил, фенилацетил и други, като арилът в споменатия ароил може допълнително да бъде заместен, както е при р-хидроксибензоил и салицилил. Терминът “карбонил”, използван самостоятелно или с други термини, като “алкоксикарбонил”, означава -(С=О)-. Термините “карбокси” или “карбоксил”, използвани самостоятелно или с други термини, като “карбоксиалкил”, означава -СО2Н. Терминът “карбоксиалкил” включва алкилови радикали, заместени с карбокси радикал. По-предпочитан е “нисш карбоксиалкил”, който включва нисши алкилови радикали, както са дефинирани по-горе, и може допълнително да бъде заместен върху алкиловия радикал с хало. Примерите за такива нисши карбоксиалкил радикали включват карбоксиметил, карбоксиетил и карбоксипропил. Терминът “алкоксикарбонил” означава радикал, който съдържа алкокси радикал, както е дефиниран по-горе, свързан през кислороден атом към карбонилов радикал. По-предпочитан е радикалът “нисш алкоксикарбонил” с алкилова част, имаща един до 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкоксикарбо нилови (естер) радикали включват заместени или незаместени метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и хексилоксикарбонил. Термините “алкилкарбонил”, “арилкарбо5 нил” и “аралкилкарбонил” включват радикали, притежаващи алкил, хидроксиалкил, арил, арилалкил и арилхидроксиалкил радикали, дефинирани тук, свързани с карбонилов радикал. Примерите за такива радикали включват заместени или незаместени ме10 тилкарбонил, етилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, пентил-карбонил, хидроксиметилкарбонил, хидроксиетилкарбонил, фенилкарбонил, бензилкарбонил и фенил(хидроксиметил)карбонил. Терминът “карбоксиалкилкарбонил” включва ал15 килкарбонилови радикали, заместени с карбокси радикал. Предпочитаният радикал е “нисш карбоксиалкилкарбонил”, който включва нисши алкилови радикали и може допълнително да бъде заместен върху алкиловия радикал с хидроксил. Примерите за та20 кива нисши карбоксиалкилкарбонилови радикали включват карбоксиметилкарбонил, карбоксиетилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, НО2С(СНОН)4 с(О)-, но2с(снон)2с(о)-, ho2qch2) (снон)С(о> и НО^ОЩОНХСО.Н^О)-. Терминът “карбокси25 алкенилкарбонил” включва производни на малеиновата и фумаровата киселини. Примерите за такива карбоксиалкенилкарбонилови радикали включват (2)-карбоксиетенилкарбонил и (Е)-карбоксиетенилкарбонил. Терминът “аралкил” включва арил30 заместени алкилови радикали като бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилетил и дифенилетил. Арилът в споменатия аралкил може допълнително да бъде заместен с хало, алкил, алкокси, халкоалкил и халоалкокси. Термините “бензил” и “фенилметил” 35 се припокриват. Терминът “хетероциклилалкил” включва наситени и частично ненаситени хетероциклилзаместени алкилови радикали като пиролидинилметил и хетероарилзаместени алкилови радикали като пиридилметил, хинолилметил, тиенилме40 тил, фурилетил и хинолилетил. Хетероарилът в споменатия хетероаралкил може допълнително да бъде заместен с хало, алкил, алкокси, халкоалкил и халоалкокси. Терминът “арилокси” включва арилови радикали, свързани през кислороден атом с други ра45 дикали. Терминът “арилтио” включва арилови радикали, свързани със серен атом. Терминът “аралкокси” включва арилови радикали, свързани през кислороден атом с други радикали. Терминът “хетероциклилокси” включва хетероциклилови радика50 ли, свързани през кислороден атом с други радикали. Терминът “аралкоксиалкил” включва аралкоксирадикали, свързани през кислороден атом с алки лов радикал. Терминът “аралкилтио” включва аралкилови радикали, свързани със серен атом. Терминът “аралкилтиоалкил” включва аралкилтиорадикали, свързани през серен атом с алкилов радикал. Терминът “аминоалкил” включва алкилови радикали, заместени с амино радикали. Предпочитаният радикал е “нисш аминоалкил”. Примерите за такива радикали включват аминометил, аминоетил и други. Терминът “алкиламино” включва аминогрупи, заместени с един или два алкилови радикала. Предпочитаният радикал е “нисш алкиламино”, притежаващ алкилова част с един до 6 въглеродни атома. Подходящ нисш алкиламино може да бъде монозаместен N-алкиламино или дизаместен Ν,Ν-алкиламино като N-метиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диетиламино и други. Терминът “ариламино” включва аминогрупи, заместени с един или два арилови радикала, като N-фениламино. Ариламинорадикалите могат, също така, да бъдат заместени върху ариловия пръстен с радикал. Терминът “аралкиламино” включва аминогрупи, заместени с един или два аралкилови радикала. Термините “Nариламиноалкил” и “N-арил-М-алкиламиноалкил” включват аминоалкилови групи, заместени, респективно, с един арилов радикал, или един арилов и един алкилов радикал. Примерите за такива радикали включват N-фениламинометил и N-фенил-М-метиламинометил. Терминът “аминокарбонил” означава амидна група с формула -C(=O)NHj. Терминът “алкиламинокарбонил” означава аминокарбонилова група, заместена с един или два алкилови радикала при аминния азотен атом. Предпочитат се радикалите “N-алкиламинокарбонил” и “Ν,Ν-диалкиламинокарбонил”. Повече се предпочитат радикалите “нисш N-алкиламинокарбонил” и “нисш Ν,Ν-диалкиламинокарбонил” с нисша алкилова част, както е дефинирано по-горе. Терминът “алкиламиноалкил” включва радикали, притежаващи един или повече алкилови радикали, свързани с аминоалкилов радикал. Терминът “арилоксиалкил” включва радикали, притежаващи арилови радикали, свързани с алкилов радикал през двувалентен кислороден атом. Терминът “арилтиоалкил” включва радикали, притежаващи арилови радикали, свързани с алкилов радикал през двувалентен серен атом. “Аминокиселинен остатък” означава коя да е природна алфа- бета- и гама-аминокарбонови киселини, включващи техни D и L оптични изомери и техни рацемични смеси, синтетични аминокиселини и производни на тези природни и синтетични аминокиселини. Аминокиселинният остатък се свързва или през аминогрупа, или през киселинна функционал на група на аминокиселината. Природните аминокиселини, съгласно настоящото изобретение, включват, но без ограничения, аланин, аргинин, аспарагин, аспарагинова киселина, цистеин, глутаминова киселина, шутамин, глицин, хистидин, изолевцин, левцин, лизин, метионин, орнитин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, циклохексилаланин, триптофан, тирозин, валин, β-аланин и γ-аминобутирова киселина. Производните на аминокиселините, съгласно настоящото изобретение, включват, но без ограничения, аминокиселини, притежаващи защитени и модифицирани карбонови киселини, включващи киселинни естери и амиди, защитени амини и заместени фенилови пръстени, включващи, но без ограничения, алкокси- и халозаместен тирозин и фенилаланин.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, заедно с поне един фармацевтично приемлив носител, усилващ агент или разредител.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до метод за лечение на възпаления или свързани с възпаления болестни състояния, като методът включва лечение на пациент, страдащ от или чувствителен към такива възпаления или свързани с възпаления болестни състояния, със съединение с формула Г
о в която А е пръстенен заместител, подбран между частично ненаситени хетероциклил, хетероарил, циклоалкенил и арил, в която А е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между алкилкарбонил, формил, хало, алкил, халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, алкокси, аминокарбонил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, цианоалкил, хидроксиалкил, халоалкилсулфонилокси, алкоксиалкилоксиалкил, карбоксиалкоксиалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, хетероциклилокси, алкилтио, циклоалкил, арил, хетероциклил, циклоалкенил, аралкил. хетероциклилалкил, алкилтио алкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, аралкенил, алкоксиалки, арилтиоалкил, арилоксиалкил, аралкилтиоалкил, аралкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонил, N-ариламинокарбонил, ^алкил-И-ариламинокарбонил, алкиламинокарбо нилалкил, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-anKHn-N-apajiKHJiaMHHO. N-алкил-N-ариламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, N-ариламиноалкил, N-аралкиламиноалкил, №алкил-№аралкиламиноалкил, №алкил-№ариламиноалкил, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, арилсулфонил и N-алкил-№ариламиносулфонил; в която R1 е подбран между хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил и арил, в която R1 е възможно заместен на позиция, където може да се замества, с един или повече радикала, подбрани между алкил, халоалкил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, хидроксил, хидроксиалкил, халоалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкил, алкилсулфинил, хало, алкокси и алкилтио; в която R2 е подбран между хидридо и алкоксикарбонилалкил; и в която R3 е подбран между алкил, карбоксиалкил, ацил, алкоксикарбонил, хетероарилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, алкоксикарбонилкарбонил, остатък от аминокиселина и алкилкарбониламиноалкилкарбонил; или негова фармацевтично приемлива сол.
Методът съгласно настоящото изобретение включва също и профилактично лечение. Предпочитан метод съгласно настоящото изобретение е администрирането на водоразтворими съединения с формули Ι-Ш чрез инжектиране.
В съединенията с формула I са включени, също така, техните стереоизомери. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да притежават един или повече асиметрични въглеродни атома и, следователно, да са способни да съществуват под формата на оптични изомери, както и под формата на техни рацемични или нерацемични смеси. Следователно, някои от съединенията съгласно настоящото изобретение могат да присъстват в рацемични смеси, които също са обект на настоящото изобретение. Оптичните изомери могат да бъдат получени чрез разделяне на рацемичните смеси по конвенциални методи, например чрез получаване на диастереоизомерни соли чрез обработване на оптично активни киселина или база. Примери за подходящи киселини са винена, диацетилвинена, дибензоилвинена, дитолуилвинена и камфорсулфонова киселина и след това сместа от диастереоизомери се разделя чрез кристализация, последвана от отделяне на оптичноактивните бази от тези соли. Друг метод за разделяне на оптичните изомери включва използването на хирална хроматографска колона, така оптимално избрана, че в най-голяма степен да разделя енантиомерите. Друг известен метод включ ва синтез на ковалентни диастереоизомерни молекули чрез взаимодействие на аминна функционалност на прекурсори на съединенията с формула I с оптически чиста киселина в активирана форма или оптически чист изоцианат. Или диастереоизомерни производни могат да бъдат получени при взаимодействие на карбоксилна функционалност на прекурсори на съединенията с формула I с оптически чиста аминна база. Синтезираните диастереоизомери могат да бъдат разделени по конвенциален начин като хроматография, дестилация, кристализация или сублимация и след това да се хидролизират до получаване на енантиомерно чистото съединение. Оптично активните съединения с формула I могат по подобен начин да бъдат получени чрез използване на оптично активни изходни материали. Тези изомери могат да бъдат под формата на свободна киселина, свободна база, естер или сол.
В съединенията с формула I са включени, също така, техните фармацевтично приемливи соли. Терминът “фармацевтично приемливи соли” включва соли, обикновено използвани за формиране на соли на алкални метали и за получаване на присъединителни соли на свободни киселини и свободни бази. Природата на солите не е критична, само че те са фармацевтично приемливи. Подходящи фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията с формула I могат да бъдат получени от неорганична киселина или от органична киселина. Примери за такива неорганични киселини са солна, бромоводородна, йодоводородна, азотна, въглена, сярна и фосфорна киселина. Подходящите органични киселини могат да бъдат подбрани между алифатни, циклоалифатни, ароматни, аралифатни, хетероциклени, карбонови и сулфонови органични киселини, примери за които са мравчена, оцетна, пропионова, сукцинова, гликолова, глюконова, млечна, ябълчна, винена, лимонена, аскорбинова, глюкуронова, малеинова, фумарова, пирогроздена, аспарагинова, глутаминова, бензоена, антранилова, мезилова, стеаринова, салицилова, рхидроксибензоена, фенилоцетна, бадемена, emboic (pamoic) acid, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, пантотенова, толуолсулфонова, 2хидроксиетансулфонова, сулфанилова, циклохексиламиносулфонова, алгенова, α-хидроксибутирова, галактарова и галактуронова киселина. Подходящи фармацевтично приемливи базични присъединителни соли на съединенията с формула I включват метални соли и органични соли. Предпочитаните метални соли включват, но без ограничения, соли на подходящ алкален метал (група 1а), соли на алка лоземен метал (група Па) и на други физиологично приемливи метали. Такива соли могат да бъдат получени от алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк. Предпочитаните органични соли могат да бъдат получени от третични амини и кватернерни амониеви соли, включвайки в частност, трометамин, диетиламин, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, хлорпрокаин, холин, диетаноламин, етилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Всички тези соли могат да бъдат получени по конвенционални методи от съответните съединения с формули Ι-Ш чрез взаимодействие, например, на подходяща киселина или база със съединението с формули Ι-ΙΠ.
Основни синтетични методи
Прекурсорите инхибитори на циклооксиге- наза-2 съгласно настоящото изобретение могат да бъдат синтезирани съгласно следните процедури, отразени на Схеми I-XVII, където R'-R8 заместителите са, както са дефинирани за формули Ι-Ш по-горе, ако не е споменато друго.
СХЕМА I
Схема I показва получаването на съединения, инхибитори на циклооксигеназа-2, както е описано във WO95/15316, даден за сравнение. При етап 1 кетон 1 се третира с база, за предпочитане NaOMe или N АН и естер или естерен еквивалент до образуване на междинен дикетон 2 (в енолна форма), който се използва без по-нататъшно пречистване. При етап 2, дикетон 2 в безводен протонен разтворител, като абсолютен етанол или оцетна киселина се третира с хидрохлорид или свободна база на заместен хидразин при кипене на обратен хладник до получаване на смес от пиразоли 3 и 4. При рекристализация или хроматография се получава 3 обикновено като твърдо вещество. Подобни пиразоли могат да бъдат по50 лучени по методите, описани в US 5,401,765, 5,434,178,4,146,721,5,051,518,5,134,142 и 4,914,121, дадени също за сравнение.
На Схема II е показан четириетапен метод за получаване на пиразолни инхибитори на циклооксигеназа-2 8, както е описано в US 5,486,534 (където Ra е хидридо или алкил) от кетони 5. При етап 1, кетон 5 взаимодейства с база като литиев бис(триметилсилил)амид или литиев диизопропиламид (LDA) до образуване на анион. При етап 2, анионът взаимодейства с ацетилиращ реагент до получаване на дикетон 6. При етап 3 взаимодействието на дикетон 6 с хидразин или заместен хидразин води до получаване на пиразол 7. При етап 4, пиразол 7 се окислява с окислител като Охопе“ (калиев пероксимоносулфаг), 3-хлорпербензоена киселина (МСРВА) или водороден перокис до получаване на смес от желаните 3-(алкилсулфонил)фенил-пиразол 8 и 5-(алкилсулфонил)фенил-пиразол изомер. Сулфонамидите 9 могат да бъдат получени и по метода на Huang [Tet. Lett.; 35,7201-04 (1994)].
Или дикетон 6 може да бъде получен от кетон 5 чрез третиране с база като натриев хидрид, в разтворител като диметилформамид, и следващо взаимодействие с нитрил до получаване на амино5 кетон. Третирането на аминокетона с киселина води до получаване на дикетон 6. Подобни пиразоли могат да се получат по методите, описани в US 3,984,431, даден за сравнение.
СХЕМА II
р.» с
Инхибиторът на циклооксигеназа-2 диария/ хетероарил тиофени (където Т е S и Rb е алкил) може да бъде получен по методите, описани в US 4,427,693, 4,302,461, 4,381,311, 4,590,205 и 4,820,827 и РСТ
WO1995/000501 и WO94/15932, дадени за сравнение. Подобни пироли (където Т е N), фуранони и фурани (където Т е О) могат да бъдат получени по методите, описанивРСТ\У01995/000501 HWO1994/015932.
СХЕМА III
Инхибиторът на циклооксигеназа-2 диария/ хетероарил оксазоли може да бъде получен по методите, описани в US 5,380,738,3,743,656,3,644,499 и
3,647,858 и РСТ W01995/000501 и WO1994/027980, дадени за сравнение.
СХЕМА IV
МСРВА '' он
ο нго
RCOC1
База
Инхибиторът на циклооксигеназа-2 диария/ хетероарил изоксазоли може да бъде получен по методите, описани в РСТ заявка сериен номер US1996/001869, РСТ W01992/005162 и WO92/19604, и European Publication ЕР 26928, дадени за сравнение. Сулфонамидите 27 могат да бъдат получени от хидратиран изоксазол 26 по метод в два етапа. Най напред, хидратираният изоксазол 26 се третира при около 0°С с два или три еквивалента хлорсулфонова киселина до получаване на съответния сулфонилхлорид. При втория етап, така полученият сулфонилхлорид се третира с концентриран амоняк до получаване на сулфонамидно производно 27.
СХЕМА V
NOH
1) 2 eq. n-BuLi
-------------►-
2) (R3CO)2O
1) C1SO3H
2) NH4OH
СХЕМА VI
Jt'CN ♦
VO-СНз 'яв'
Разтворител
Ллхишшуминяев реагент
На Схема VI е показан триетапен процес на получаване на инхибитора на циклооксигеназа-2 имидазоли 33. При етап 1, взаимодействието на заместени нитрили (R'CN) 28 с първични фениламини 29 в присъствие на алкилалуминиеви реагенти като триметилалуминий, триетилалуминий, диметилалуминиев хлорид, диетилалуминиев хлорид в присъствие на инертни разтворители като толуол, бензол и ксилол, води до получаване на амидини 30. При етап 2, взаимодействието на амидин 30 с 2-халокетони (където X е бром или хлор) в присъствие на бази като натриев бикарбонат, калиев карбонат, натриев карбонат, калиев бикарбонат или запречени третични амини като Ν,Ν’-диизопропилетиламин, води до получаване на 4,5-дихидроимидазоли 31 (къ50 дето Rb е алкил). Някои от подходящите разтворители за тази реакция са изопропанол, ацетон и диметилформамид. Взаимодействието може да се провежда при температури от около 20 до около 90°С. При етап 3,4,5-дихидроимидазолите 31 могат да се хидратират в присъствие на киселинен катализатор като 4-толуолсулфонова киселина или минерални киселини до получаване на 1,2-дизаместените имидазоли 32 съгласно настоящото изобретение. Подходящи разтворители за етапа на дехидратиране са, например, толуол, ксилол и бензол. При етапа на дехидратиране може да се използва като разтворител и катализатор трифлуороцетна киселина. Сулфонамидите 33 могат да бъдат получени по метода HaHuang [Tet. Lett., 35,7201-04 (1994)].
СХЕМА VII
OTMS
В някои случаи (например, когато R е метил или фенил), междинното съединение 31 може да не се изолира лесно. Взаимодействието, при описаните по-горе условия, протича при директно получаване на имидазоли.
И още, имидазолите могат да бъдат получени със сулфонилфенилова част, закачена на позиция 2 и R1, свързан с азотния атом в позиция 1. Диарил/хетероарил имидазолите могат да бъдат получени по методите, описани в US 4,822,805 и РСТ WO1993/014082 и WO1996/003388, дадени за сравнение.
Имидазолният инхибитор на циклооксигеназа-2 41 може да бъде синтезиран съгласно последователността, представена на Схема VII. Алдехидът 34 може да бъде превърнат в защитен цианохидрин чрез взаимодействие с триалкилсилилцианид, като триметилсилилцианид (TMSCN) в присъствие на катализатор като цинков йодид (Znl2) или калиев цианид (KCN). Взаимодействието на цианохидрин 35 със силна база, последвано от третиране с бензалдехид 36 и използване както на киселина така и на основа, в този ред, води до получаване на бензоин 37. Примери за силни бази, подходящи за това взаимодействие са литиев диизопропиламид (LDA) и литиев хексаметилдисилазан. Бензоин 37 може да бъде превърнат в бензил 38 чрез взаимодействие с подходящ окисляващ агент като бисмутов окис или магнезиев двуокис, или чрез окисление на Swem при използване на диметилсулфоксид (DMSO) и трифлуороцетен анхидрид. Бензил 38 може да бъде полу22 чен директно при взаимодействие на аниона на цианохидрина 35 с халогенид на заместена бензоена киселина. Всяко от съединенията 37 и 38 може да бъде използвано като полупродукт за превръщане в имидазоли 39 съгласно химичните процедури, известни на специалистите и описани от M.R. Grimmett, “Advances in Imidazole Chemistry” в Advances in Heterocyclic Chemistry, 12,104(1970). Превръщането на 38 в имидазоли 39 се осъществява при взаимодействие с амониев ацетат и подходящ алдехид (RCHO) в оцетна киселина. Бензоин 37 може да бъде превърнат в имидазоли 39 при взаимодействие с формамид. В допълнение, бензоин 37 може да бъде превърнат в имидазоли 39 най-напред чрез ацилиране с подходяща ацилова група (RCO-) и след това третиране с амониев хидроокис. Специалистите в областта разбират, че окислението на сулфида до сулфон може да се проведе във всеки момент като се започне със съединения 36 и като се включи окисление на имидазолите 39 при използване, например, на реагенти като водороден прекис в оцетна киселина, m-хлорпероксибензоена киселина (МСРВА) и калиев пероксимоносулфат (OXONE1*). Сулфонами дите 41 могат да бъдат получени по метода на Huang [Tet. Lett., 35,7201-04 (1994)].
Диарил/хетероарил имидазолите могат да бъдат получени по методите, описани в US 3,707,475,
4,686,231,4,503,065,4,472,422,4,372,964,4,576,958 и
3,901,908, РСТ заявка сериен номер US1995/009505, European Publication ЕР 372,445 и РСТ WO1995/ 000501, дадени за сравнение.
Инхибиторът на циклооксигеназа-2 диарил/ хетероарил циклопентен може да бъде получен по методите, описани в US 5,344,991 и РСТ WO1995/
000501, дадени за сравнение.
СХЕМА VIII
Подобно, на Схема IX е показан методът за получаване на инхибиторните агенти на циклооксигеназа-2 1,2-диарилбензен51 от 2-бром-бифенил междинни съединения 49 (получени, както е описано при разглеждането на Схема VIII) и подходящи заместени фенилборни киселини. При използване на свързващ метод, подобен на този, разработен от Suzuki et al. [Synth. Commun., 11,513 (1981)], междинните продукти 49 взаимодействат с борни киселини в толуол/етанол при нагряване при кипене на обратен хладник на катализатор Pd°, например, тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), и 2М натриев карбонат до получаване на съответните 1,2-диарилбензен противовъзпалителни агенти 50, съгласно настоящото изобретение. Сулфонамидите 51 могат да бъдат получени по метода на Huang [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)]. Такива терфенилсъединения могат да бъдат получени по методите, описани в US заявка сериен номер 08/346,433, дадена за сравнение.
SO2CH3
R R
СХЕМА IX
R^BtOH)
Инхибиторите на циклооксигеназа-2 диарил/ хетероарил тиазоли могат да бъдат получени по методите, описани в US 4,051,250 и 4,632,930, European Publication ЕР 592,664 и РСТ WO1996/003392 и WO1995/000501, дадени за сравнение. Изотиазолите могат да бъдат получени по метода, описан в РСТ WO1995/000501.
Инхибиторите на циклооксигеназа-2 диарил/ хетероарил пиридини могат да бъдат получени по методите, описани в US 5,169,857, 4,011,328 и 4,533,660, РСТ заявка сериен HOMepUS1996/001110 и РСТ заявка сериен номер US1996/001111, дадени за сравнение.
СХЕМА X
R
CH3CN, EtOH Δ
СХЕМА XI
EtjN / DMAP / THF
На Схема XI е показан метод за получаване на ацилирани сулфонамиди 57. Методът включва обработване на незаместен сулфонамид 56 с подходящ ацилиращ агент като анхидрид, киселинен хлорид, киселинен имидазол или активен естер в при съствие на база и подходящ разтворител като тетрахидрофуран (THF), за да се получи ацилиран сулфонамид 57. Продуктът 57 след това може да бъде изолиран чрез хроматография или кристализация.
СХЕМА
XII
NaOH , EtOH , Η;Ο
На Схема XII е показан метод за получаване на съответната сол на 57. Третирането на 57 с подходяща силна база като натриев хидроокис, калиев хидроокис, калциев хидроокис и други, води до получаване на съответната сол 58. Може да бъде изпол звано голямо разнообразие от разтворители толкова дълго време, колкото е възможно, за да не взаимодействат с прибавената силна база, като предпочитани разтворители са етанол и тетрахидрофуран.
СХЕМА
XII I
r3r2nh ,
База
На Схема XI е показан метод за получаване на заместени сулфонамиди 60. Етапът включва третиране на подходящ сулфонилхлорид 59 с амин до получаване на заместен сулфонамид 59. Аминът може да бъде или първичен амин (R’NHj), или вторичен амин
СХЕМА (R3R2NH). Взаимодействието най-общо се провежда в присъствие на добавена база. Взаимодействието може, също така, да бъде проведено в присъствие на излишък на амин. При излишък на амин, аминът действа едновременно като нуклеофил и база.
XIV
r2x
На Схема XIV е показан метод за получаване на N-заместени ацилсулфонамиди 61. Етапът включва третиране на солта на ацилирания сулфонамид 58 с алкилхалогенид (R2-X) до получаване на съответния N-алкилиран ацилсулфонамид 61. Този про- 5 цес може да бъде проведен в голямо разнообразие от разтворители с различна електрофилност.
На Схема XV е показан метод за получаване на различни N-ацилирани сулфонамиди 57. Етапът включва третиране на сулфонамид 56 с излишък от анхидрид, киселинен хлорид или карбамилхлорид в присъствие на база третичен амин до получаване на съответния бис(№ацилиран)сулфонамид 62. Бис(№ацилиран)-сулфонамид 62 след това се третира с два еквивалента силна база като натриев хидроокис до получаване на натриевата сол 58.
СХЕМА XV
ммкпк R6COCI a3N/DMAP/THF
eq. NaOH
СХЕМА XVI
«3
Aq. HC1, 20°C
R1MgBr -70°C
Окисление o
SOoNHR5
TsOH, толуен
На Схема XVI е показан метод за получаване на различни N-алкилирани пиролсулфонамиди. Алкохол 65 се синтезира по метод, описан в литературата (J. Org. Chem., 57,2195,1992). Алкохол 65 се окислява или чрез третиране с оксалилхлорид в подходящ разтворител като метиленхлорид или диметилсулфоксид, или посредством реактиви на Grignard, до получаване на алкохол 67. При окисляване с пиридинов хлорхромат се получават кетони 68. Кондензирането с [(N-заместен амино)сулфонил]бензенамин в присъствие нар-толуолсулфонова кисели5 на, води до получаване на заместен пиролсулфонамид69.
СХЕМА XVII
На Схема XVII е показан метод за получаване на ацилирани изоксазол сулфонамиди 71. Етапът включва третиране на незаместен сулфонамид 70 с подходящ ацилиращ агент като анхидрид, киселинен хлорид, ацилимидазол или активен естер до получаване на ацилиран сулфонамид 71. Продуктът 71 може да бъде изолиран посредством хроматография или кристализация.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери съдържат подробно описание на методите за получаване на съединенията с формули Ι-Ш. Тези подробни описания са в обхвата на настоящото изобретение и посочените основни синтетични методи, които формират раздел от настоящото изобретение, са дадени в примерите. Тези подробни описания са представени само с илюстративна цел и не ограничават обхвата на настоящото изобретение. Всички части са тегловни части, а температурите са в градуси по Целзий, освен ако не е споменато друго. На всички съединения са дадени NMR спектрите в съответствие с тяхната структура.
Използвани са следните съкращения:
НС1 - солна киселина
DMSO - диметилсулфоксид
DMSO-d6 - деутериран диметилсулфоксид
CDC13 - деутериран хлороформ
MgSO4 - магнезиев сулфат NaHCO - натриев бикарбонат KHSO4 - кисел калиев сулфат
DMF - диметилформамид
NaOH - натриев хидроокис
ВОС - tert-бутилоксикарбонил
CD3OD - деутериран метанол EtOH - етанол
LiOH - литиев хидроокис
CHjClj - метиленхлорид h - час hr - час min - минути
THF - тетрахидрофуран
TLC - тънкослойна хроматография
Et3N - триетиламин
DBU- 1,8-диазобицикло [5.4.0]ундек-7-ен DMAP - 4-диметиламинопиридин Пример 1
Т4-[[4-[2-(3-пиридинил)-4-(трифлуорметил)1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид Смес на4-[2-(пиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол- 1-ил]бензенсулфонамид (0.5 g,
1.36 mmol), оцетен анхидрид (0.42 g, 4.1 mmol), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0.083 g, 0.68 mmol) и триетиламин (0.17 g, 1.6 mmol) се разбъркват при стайна температура в продължение на 16 h. Реакционната смес се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се рекристализира от етилацетат и хексан до получаване на 0.5 g (90%) №[[4-[2-(3-пиридинил)-4(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид като безцветно твърдо вещество. Т.т. (DSC): 244-246°С. Елементен анализ изчислен за C17Hi3F3N4O3S: С=49.76; Н=3.19; N=13.65; S=7.81. Намерен: С=49.66: Н=3.06; N=13.53; S=8.11.
Пример 2
№[[4-[2-(3-пиридинил)-4-(трифлуорметил)1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Към суспензия на №[[4-[2-(3-пиридинил)-4(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид (пример 1) (0.41 g, 1.0 mmol) в 10 ml абсолютен етанол се прибавя разтвор на натриев хидроокис (0.04 g, 1.0 mmol) в 0.4 ml етанол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суши под висок вакуум до получаване на 0.33 g (76%) Н-[[4-[2-(3-пиридинил)-4(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол като бял прах.
Т.т. (DSC): 291°С (разлагане). Елементен анализ изчислен за С.,H.,F,N.O,Sna. 0.5 Н О: С=46.26; Н=2.97; N=12.69; S = 7.26. Намерен: С=45.83; Н=3.02; N=11.69;S=7.13.
Пример 3
луорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]бензенсулфонамид (0.5 g, 1.3 mmol), оцетен анхидрид (0.40 g, 3.9 mmol), 4диметиламинопиридин (DMAP) (0.09 g, 0.7 mmol) и триетиламин (0.16 g, 1.6 mmol) се разбъркват при стайна температура в продължение на 16 h. Реакционната смес се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се рекристализира от етилацетат и хексан до получаване на 0.4 g (72%) Н-[[4-[2-(5-метилпиридин-3ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил]сулфонил]ацетамид като безцветно твърдо вещество. Т.т. (DSC): 268-270°С. Елементен анализ изчислен за C,gH15F3N4O3S: С = 50.94; Н=3.56; N=13.20; S=7.56. Намерен: С=50.68; Н=3.47; N=12.53; S=7.43.
Пример 4
^-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол- 1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Към суспензия на№[[4-[2-(5-метилпиридин-
3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил]сулфонил]ацетамид (пример 3) (0.25 g, 0.6 mmol) в 5 ml абсолютен етанол се прибавя разтвор на натриев хидроокис (0.024 g, 0.6 mmol) в 0.4 ml етанол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суши под висок вакуум до получаване на 0.25 g (95%) №[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]супфонил]ацетамид, натриева сол като бял прах.
Т.т (DSC): 278-281°С. Елементен анализ изчислен 330,^1,^0^3.1.0^0^=46.55^=3.47^=12.065 S=6.90. Намерен: С=4635;Н=3.19; N=11.79; S=6.52.
Пример 5
Щ[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид
Смес на4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(триф-
^[[4-[2-(2-метилниридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид
Смес на4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)- 1 Н-имидазол- 1-ил]бензенсулфонамид (0.5 g, 1.3 mmol), оцетен анхидрид (0.40 g, 3.9 mmol), 4диметиламинопиридин (DMAP) (0.09 g, 0.7 mmol) и триетиламин (0.16 g, 1.6 mmol) се разбъркват при стайна температура в продължение на 16 h. Реакционната смес се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се рекристализира от етилацетат и хексан до получаване на 0.55 g (99%) М-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид като безцветно твърдо вещество. Т.т. (DSC): 243-245°С. Елементен анализ изчислен за C|8HI5F3N4O3S: С=50.94; Н=3.56; N=13.20; S=7.56. Намерен: С=50.64; Н=3.43; N=12.64; S=7.37.
Пример 6
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил] сулфонил] ацетамид, натриева сол
Към суспензия наН-[[4-[2-(2-метилпиридин3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид (пример 5) (0.35 g, 0.83 mmol) в 7.5 ml абсолютен етанол се прибавя разтвор на натриев хидроокис (0.033 g, 0.83 mmol) в 0.83 ml етанол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суши под висок вакуум до получаване на 0.37 g (99%) N-[[4-[2-(2-Meтилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-
1-ил] фенил] сулфонил] ацетамид, натриева сол като бял прах.
Т.т. (DSC): 313°С (разлагане). Елементен анализ изчислен 3aCl8H|4F3N4O3SNa. 0,75 Н2О: С=47.01; Н=3.40; N=12.18; S=6.97. Намерен: С=47.51;Н=3.71; N=11.70;S=6.51.
Пример 7.
№[[4-[2-(5-мелилпирвдин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол- 1-ил]фенил]сулфонил]бутанамид
Смес на 4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]бензенсулфонамид (0.5 g, 1.3 mmol), бутиров анхидрид (0.62 g, 3.9 mmol),
4-диметиламинопиридин (DMAP) (0.09 g, 0.7 mmol) и триетиламин (0.16 g, 1.6 mmol) се разбъркват при стайна температура в продължение на 16 h. Реакционната смес се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се рекристализира от етилацетат и хексан до получаване на 0.50 g (85%) №[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сулфонил]бутанамид като безцветно твърдо вещество. Т.т. (DSC): 203-204°С. Елементен анализ изчислен за C^H^FjN.OjS: С=53.09; Н=4.23; N=12.38; S=7.09. Намерен: С=52.73; Н=4.21; N=11.79; S=7.00.
Пример 8
1^-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол
Към суспензия на №[[4-[2-(5-метилпиридин3 -ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил]сулфонил]бутанамид (пример 7) (0.31 g, 0.68 mmol) в 5 ml абсолютен етанол се прибавя разтвор на натриев хидроокис (0.028 g, 0.68 mmol) в 0.68 ml етанол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суши под висок ва куум до получаване на 0.28 g (87%) N-[[4-[2-(5-Meтилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-
1-ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол като бял прах.
Т.т. (DSC): 303°С (разлагане). Елементен анализ изчислен за C20HlgF3N4O3SNa. 1.0 Н2О: С=48.78; Н=4.09; N=11.38; S=6.51. Намерен: С=47.90; Н=3.67; N=11.38;S=6.06.
Пример 9
И-[[4-[2-(2-металпиридин-3-ил)-4-(1рифлуорметил)-1 Н-имидазол- 1-ил]фенил]сулфонил]бутанамид
Смес на4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]бензенсулфонамид (0.5 g, 1.3 mmol), бутиров анхидрид (0.62 g, 3.9 mmol), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0.09 g, 0.7 mmol) и триетиламин (0.16 g, 1.6 mmol) се разбъркват при стайна температура в продължение на 16 h. Реакционната смес се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се рекристализира от етилацетат и хексан до получаване на 0.49 g (84%) М-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуормегил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид като безцветно твърдо вещество. Т.т. (DSC): 250-252°С. Елементен анализ изчислен за C^FjN.OjS: С=53.09; Н=4.23; N=12.38; S=7.09. Намерен: С=52.97; Н=4.21; N=11.07; S=7.11.
Пример 10
м. ^CFs
14-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол
Към суспензия на И-[[4-[2-(2-метилпиридин3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил] сулфонил] бутанамид (пример 9) (0.3 g, 0.66 mmol) в 5 ml абсолютен етанол се прибавя разтвор на натриев хидроокис (0.027 g, 0.66 mmol) в 0.66 ml етанол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суши под висок вакуум до получаване на 0.26 g (83%) Ν-[[4-[2-(2-Μβтилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол1-ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол като бял прах.
Т.т. (DSC): 320°С (разлагане). Елементен анализ изчислен за C20HlgF3N4O3SNa:: С=50.63; Н=3.82; N=11.81; S=6.76. Намерен: С=49.85; Н=3.78; N=11.51; S=6.32.
^-[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид
Към суспензия на 4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(триф луорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]бензенсулфонамид (0.30 g, 0.72 mmol) в 1.5 ml оцетна киселина се прибавят 1.5 ml ацетилхлорид при стайна температура. Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 5 h. След охлаждане реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се обработва с етер до получаване на 0.23 g (70%) №[[4-[2-(3-хлор-5-метил-фенил)-4-(трифлуорметил)- ΙΗ-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид като бяло твърдо вещество.
Т.т. (DSC): 232-235°С. Елементен анализ изчислен за CI9HI5C1F3N3O3S: С=49.84; Н=3.30; N=9.18; S=7.00. Намерен: С=49.72; Н=3.48; N=8.81; S=7.18.
Пример 12
^-[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацета мид, натриева сол
Към суспензия на М-[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид (пример 11) (0.1 g, 0.22 mmol) в 3 ml абсолютен етанол се прибавя разтвор на натриев хидроокис (0.0088 g, 0.22 mmol) в 2 ml етанол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суши под висок вакуум до получаване на 0.09 g (85%) Ν-[[4-[2-(3-χπορ-
5-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол като бял прах.
Т.т. (DSC): 320°С (разлагане). Елементен анализ изчислен за C19Hl4ClF3N3O3SNa: С=47.56; Н=2.94; N=8.76; S=6.68. Намерен: С=46.89; Н=3.02; N=8.27; S=6.03.
Пример 13.
F
И-[[4-[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид
Оцетен анхидрид (1.01 g, 9.39 mmol) и триетиламин (0.401 g, 3.97 mmol) се прибавят към разтвор на4-[5-метил-3-(3-флуорфенил)изоксазал-4-ил] бензенcyrK[)OHaMHfl(1.10g,3.31 ηπηο1)ΗΝ^-ΛΗΜετΗΠΠΗρΗΛΗΗ (0.202 g) в сух тетрахидрофуран. След разбъркване в продължение на 18 h при стайна температура реакционната смес се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се успешно с 1N солна киселина и разсол, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на 1.0 g (81 %) от желания продукт под формата на кристали.
Т.т.: 144-145°С. 'HNMRiCDCl,): 8.00(d,2H, J =
7.3 Hz), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.99 (s,3H).
Елементен анализ изчислен за ClgHl5FN2O4S: С=57.75; Н=4.04; N=7.48. Намерен: С=57.84; Н=4.06; N=7.49.
№[[4-[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Смес на №[[4-[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид (пример 13) (0.312 g, 0.83 mmol) и натриев хидроокис (0.33 ml,
2.5 N) в етанол се концетрират до сухо. Остатъкът се разрежда с етанол и отново се концентрира. Остатъкът се суши под вакуум до получаване на 0.32 g (97%) кристален продукт.
Т.т.: 112-131°С. 'HNMR(D20/300MHz): 7.64 (d,2H,J=8.3 Hz), 7.21-6.91 (m,6H),2.27(s,3H), 1.78 (s, ЗН). Елементен анализ изчислен за Cl8H14FN2O4SNa. 0.5 HjO: С=53.28; Н=3.73; N=6.80. Намерен: С=53.57; H=3.73;N=6.80.
Следващите съединения (примери 15-67) се получават по методи, подобни на описаните в примери 13-14 със заместване на подходящ сулфонамид и анхидрид.
Пример 15
2-метил-Л-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]пропанамид
Т.т.: 115.0-115.6°С. ·ΗΝΜΚ(Οϋα3/300ΜΗζ):
8.43 (brs, 1Н), 8.04 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.40-7.31 (m, 7H),
2.50 (s,3H), 2.45 (sept, 1H, J=6.9Hz), 1.12(d,6H,J=6.9 Hz). FABLRMS m/z 385 (ΜΉ). FABHRMS m/z385.1222 (ΜΉ, C20H2|N2O4S. Изчислен 385.1222). Елементен анализ изчислен за C20H20N2O4S: С=62.48; Н=5.24; N=7.29. Намерен: С=62.55; Н=5.24; N=7.21.
Пример 16
2-метил-К-[|4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил] сулфонил]пропанамид, натриева сол
Т.т.: >ЗОО°С. 'HNMR(DMSO-d6/300MHz): 7.71 (d, 2Н, J = 8.1 Hz), 7.43-7.24 (m, 5Н), 7.19 (d, 2Н, J = 8.1 Hz), 2.44 (s, ЗН), 2.15 (sept, 1H, J = 6.9 Hz), 0.89 (d, 6H, J= 6.9 Hz). FABLRMS m/z 407 (ΜΉ). FABHRMS m/z 407.1053 (ΜΉ, C^N^SNa. Изчислен407.1041). Елементен анализ изчислен за C20Hl9N2O4SNa: С=59.10; Н=4.71; N=6.89. Намерен: С=58.98; Н=4.68; N=6.94.
Пример 17
^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пропанамид
Т.т.: 148.9-151.0°С. ’HNMRiCDCl^OOMHz):
8.60 (brs, 1Н), 8.04 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.38-7.31 (m, 7H),
2.50 (s, 3H), 2.32 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.10 (t, 3H, J=7.2 Hz). FABLRMS m/z371 (M+H).FABHRMSm/z371.1049 (ΜΉ), Изчислен 371.1066. Елементен анализ изчислен 3aC19H18N2O4S: С=61.61; Н=4.90; N=7.56. Намерен: С=61.52; Н=4.92; N=7.53.
Пример 18
^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол
Т.т.: 271.5-272.7°С. 'HNMR(D20/300MHz): 7.57 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.30-6.90 (m, 7H), 2.12 (s, ЗН), 2.00 (q, 2H, J=7.8 Hz), 0.83 (t, ЗН, J=7.8 Hz). FABLRMS m/z 393 (ΜΉ). Елементен анализ изчислен за
Cl9Hl7N2O4SNa: С=58.61; Н=4.37; N=7.14. Намерен: C=57.92;H=4.53;N=6.95.
Пример 19
^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]бензамид
Т.т.: 208.8-210.2°С. ‘HNMRiCDCl/JOOMHz): 9.05 (brs, 1Н), 8.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=7.3,7.5 Hz), 7.49-7,30 (m, 9H), 2.50 (s, 3H). FABLRMS m/z 419 (ΜΉ). FABHRMS m/z 419.1083 (ΜΉ, Изчислен 419.1066).
Елементен анализ изчислен за C23HlgN2O4S: С=66.02; Н=4.34; N=6.69. Намерен: С=65.95; Н=4.40; N=6.69.
Пример 20
N-[[4-(5—метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]бензамид, натриева сол
Т.т.: 288.2-291.2°С. Ή NMR (DMSO-d6/300 MHz): 7.90 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.44-
7.23 (m, 8H), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 2.44 (s, 3H). FABLRMS m/z 441 (ΜΉ). FABHRMS m/z 441.0898 (ΜΉ, Изчислен 441.0885). Елементен анализ изчислен за CjjH^NjO.SNa: С=62.72; Н=3.89; N=6.36. Намерен: C=62.53;H=4.06;N=6.17.
2,2-диметил-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пропанамид
Т.т.: 190.5-191.1°С. 'HNMRiCDCl/SOOMHz):
8.20 (brs, 1Н), 8.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.39-7.30 (m, 7H),
2.51 (s,3H), 1.10 (s,9H). FABLRMS m/z 399 (ΜΉ).
FABHRMS m/z 399.1388 (ΜΉ, Изчислен 399.1379). Елементен анализ изчислен за C^H^N^S:1 С=63.30; Н=5.56; N=7.03. Намерен: С=63.45; Н=5.53; N=7.08.
Пример 22
2,2-диметил-1М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол
Т.т.: >300°С. 'HNMR(DMSO-d/300MHz): 7.68 (d, 2Н, J=8.1 Hz), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 2.44 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). FABLRMS m/z 421 (ΜΉ). FABHRMS m/z 421.1196 (ΜΉ, Изчислен 421.1198). Елементен анализ изчислен за C21H2|N2O4SNa: С=59.99; Н=5.03; N=6.66. Намерен: С=59.83; Н=5.08; N=6.58.
Пример 23
Метил-Н-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутаноат
Т.т.: 114.9-117.7°С. ’HNMRiCDCL/SOOMHz): 8.70 (brs, 1Н), 8.04 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.38-7.26 (m, 7H), 3.66 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, 4H), 2.50 (s, ЗН), 1.10 (s, 9H). FABLRMS m/z 429 (ΜΉ). FABHRMS m/z 429.1102 (ΜΉ, Изчислен 429.1120).
Елементен анализ изчислен за C2)H20N2O6S: С=58.87; Н=4.70; N=6.54. Намерен: С=58.61; Н=4.77; N=6.44.
Пример 24.
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]бутанамид
Т.т.: 173.2°С. Ή NMR (CDCI/300 MHz): 8.55 (brs, 1H), 8.05 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.40-7.29 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.86 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 1.61 (sext, 2H, J = 7.2 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 391 (M+Li). FABHRMS m/z 385.1224 (ΜΉ, Изчислен 385.1222). Елементен анализ изчислен за C^H^N^S: С=62.48; Н=5.24; N=7.29. Намерен: С=62.37; Н=5.28; N=7.22.
Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол~4-ил)фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол
Т.т.: 273.5-277.7°С. 'HNMR(D20/300MHz): 7.54 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.13-6.73 (m, 7Н), 2.06 (s, ЗН), 1.94 (t, 2Н, J=7.2 Hz), 1.27 (sext, 2H,.J=7.2 Hz), 0.55 (t, 3H, J =
7.2 Hz). FABLRMS m/z 407 (ΜΉ). FABHRMS m/z 407.1065 (ΜΉ, Изчислен 407.1041). Елементен анализ изчислен за C20Hl9N2O4SNa: С=59.10; Н=4.71; N=6.89. Намерен: C=58.91;H=4.77,N=6.80.
Пример 26
Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пентанамид
Т.т.: 134.1-136.5°С. 'HNMR(CDCy300MHz):
8.58 (brs, 1Н), 8.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.40-7.31 (m, 7H),
2.50 (s, 3H), 2.28 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.56 (pent, 2H, J=7.5 Hz), 1.27 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.5 Hz). FABLRMS m/z 399 (ΜΉ). FABHRMS m/z 399.1286 (M, Изчислен 399.1300). Елементен анализ изчислен за C2|H22N2O4S: С=63.30; Н=5.56; N=7.03. Намерен: C=63.25;H=5.63;N=9.69.
Пример 27
Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фе33 нил]сулфонил]пентанамид, натриева сол
Т.т.: 264.7°С. 'HNMR(DMSO-d6/300MHz): 7.71 (d, 2Н, J=8.1 Hz), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 2.43 (s, ЗН), 1.90 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.35 (pent, 2H, J=7.5 Hz), 1.17 (sext, 2H, J = 7.5 Hz), 0.78 (t, 3H, J = 7.5 Hz). FABLRMS m/z 421 (ΜΉ). Елементен анализ изчислен за C21H21N2O4SNa: С=59.99; Н=5.03; N=6.66. Намерен: С=59.85; Н=5.08; N=6.62.
Пример 28
№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил] хексанамид 'HNMR (CDCI/300 MHz): 8.50 (brs, 1Н), 8.04 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.40-7.30 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.27 (t, 2H,J=7.2Hz), 1.58 (pent, 2H, J=7.2 Hz), 1.27-1.19(m, 4H), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z413 (ΜΉ). FABHRMS m/z 413.1517 (ΜΉ, Изчислен 413.1535). Елементен анализ изчислен за C^H^N^S: С=64.06; Н=5.86; N=6.79. Намерен: С=64.04; Н=5.85; N=6.70.
3-метокси4Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-
4-ил)фенил] сулфонил]пропанамид
Т.т.: 139.7-140.9°С. Ή NMR (CDCI/300 MHz):
9.34 (brs, 1H), 8.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (m, 7H), 3.62 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.43 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J = 5.5 Hz),
2.51 (s,3H) .FABHRMS m/z400.1071 (M'.C^N^S, Изчислен 400.1093).
Пример 30
3-метокси4Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-
4-ил} фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол
Т.т.: 24О.7-243.2°С. ‘HNMR(D20/300MHz): 7.63 (d, 2Н, J=8.5 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.16 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.49 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.11 (s, 3H), 2.29 (s и t припокрити, 5H, J = 6.2 Hz). FABHRMS m/z 429.1074 (M+Li, CJl^N^SNaLi, Изчислен 429.1072).
Пример 31
2-етокси4Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил] сулфонил]ацетамид
Т.т.: 131.3-132.2°С. 'HNMR (CDCI/300 MHz):
8.98 (brs, 1H), 8.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.37 (m, 7H), 3.95 (s, 2H), 3.58 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.51 (s, ЗН), 1.26 (t, 3H, J=7.0 Hz). FABHRMS m/z 400.1093 (M+, C^N^S, Изчислен 400.1072).
2-етокси-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил 1 ацетамид, натриева сол
Т.т.: 207.2-210.0°С. 'HNMR(D20/300MHz): 7.67 (d, 2Н, J=8.5 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 6H), 3.80 (s, 2H), 3.36 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.33 (s, ЗН), 1.00 (t, 3H, J =
7.1 Hz). FABHRMS m/z 423.0992 (M+H, C^H^NjOjSNa, Изчислен 423.0991).
Пример 33
Н-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид
Т.т.: 77.9-85.1 °C. Елементен анализ изчислен 3aC19Hl5ClF3N3O3S: С=49.84; H=3.30;N=9.18. Намерен: С=49.83; Н=3.36; N=9.10
Пример 37
П-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол
Т.т.: >ЗОО°С. Елементен анализ изчислен за C19H]4ClF3N3O3SNa: С=47.56; Н=2.94; N=8.76. Намерен: С=47.51; Н=З.О2; N=8.72.
Пример 35 ^-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1Н-пиразол-1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид
Т.т.: 161.9-162.7°С. 'HNMR(CDCl3/3OOMHz):
8.6 (brs, 1Н), 8.07 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.5 (d, 2H, J=6.9 Hz), 7.38 (d, 2H, J=6.9 Hz), 7.18 (d, 2H, J=6.9 Hz), 6.79 (s,lH),2.07(s,3H).
Пример 38
I
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид
Ή NMR (CDCl3/300 MHz): 8.1 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.94 (brs, 1H), 7.5 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.17 (s, 2H, J = 8.4 Hz), 6.79 (s, 1H), 2.24 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.62 (m, 2H), 0.9 (ζ ЗН, J=7.5 Hz). FABLRMS m/z 494 (ΜΉ).
Пример 36
I
№[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол
Т.т.: 285.4-286.5°С. 'HNMR(CD3OD/300MHz):
7.95 (d, 2Н, J = 8.7 Hz), 7.37 (m, 4Н), 7.27 (d, 2Н, J = 9.0 Hz), 6.96 (s, 1H), 2.1 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.55 (m, 2H), 0.84 (t,3H, J = 7.2 Hz).
^-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол- 1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Т.т.: 269.8-272°С. 'HNMR(D20/300MHz): 7.73 (d, 2Н, J = 8.7 Hz), 7.3 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.23 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.87 (s, 1H), 1.8 (s, 3H).
^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил] ацетамид
Т.т.: 169.3-170.6°С. Елементен анализ изчислен за CI8HI6N2O4S: С=60.66; Н=4.53; N=7.86. Намерен: С=60.57; Н=4.59; N=7.81.
1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Т.т.: 245.6-247°С. Елементен анализ изчислен за C18H15N2O4SNa. Н2О: С=54.54; Н=4.32; N=7.07. Намерен: С=54.47; Н=4.34; N=7.07.
Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид, калиева сол
Т.т. 279.7-283.7°С. 'HNMR(D20/300MHz): 7.62 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.2 (m, 7H), 2.27 (s, ЗН), 1.77 (s, ЗН).
Пример 46
F
Щ[4-[3-(дифлуорметал)-5-(3-флуор-4-мегоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид
Т.т.: 173-175°С. JHNMR(ayeTOH-d6/300MHz): 8.01 (d, 2Н, J=8.9 Hz), 7.6 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.2-6.8 (m, 6H), 3.9 (s, ЗН). Елементен анализ изчислен за CI9H16N3F3O4S: С=51.94; Н=3.67; N=9.56. Намерен: C=51.80;H=3.72;N=9.47.
Пример 47
И-[[4-[3-(дафлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил] сулфонил]ацетамид, натриева сол
Т.т.: 140.1-146.0°С. 'HNMR(D20/300MHz):7.7 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.2 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.9-6.6 (m, 5H),
3.7 (s, ЗН), 1.8 (s, ЗН). Елементен анализ изчислен за C19H15N3F3O4SNa+3.06% Н2О: С=47.95; Н=3.52; N=8.83. Намерен: С=47.94; Н=3.42; N=8.78.
Пример 48
^-[[4-(2-метил-4-фенилизоксазол-5-ил)фенил]сулфонил]ацетамид
Т.т.: 220.7-221.0°С. Ή NMR (aueTOH-d6/300 MHz): 8.0 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.8 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.0 (s, ЗН). Елементен анализ изчислен за C18HI6N2O4S: С=60.66; Н=4.53; N=7.86. Намерен: С=60.54; Н=4.56; N=7.90.
Пример 49
Н-[[4-(2-метил-4-фенилизоксазол-5-ил)фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Т.т.: 259.9-260.0°С. 'HNMR(D20/300MHz): 7.6 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.4 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.3 (m, 5H), 2.3 (s, 3H), 1.8 (s, ЗН). Елементен анализ изчислен за C18Hl5N2O4SNa+5.94% Н2О: С=53.74; Н=4.42; N=6.96. Намерен: С=53.73; Н=4.28; N=6.94.
Пример 50
Метил-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино]оксоацетат
Т.т.: 171.1-172.3°С. 'HNMRiCDC^OOMHz):
9.4 (bs, 1Н), 8.1 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.4-7.2 (m, 7H), 7.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.5 (s, ЗН). Елементен анализ изчислен за Ci9H16N2O6S: С=56.99; Н=4.03; N=7.00. Намерен: С=56.74; Н=3.96; N=6.94.
Метил-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино]оксоацетат, натриева сол
Т.т.: 146.0-151.8°С, Ή NMR (DMSO-d6/300 MHz): 7.8-7.7 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 7H), 3.5 (s, 3H), 2.5 (s, ЗН). Елементен анализ изчислен за C19H15N2O6SNa+3.22% Η,Ο: C=52.29; Η=3.82; N=6.42. Намерен: C=52.28; Η=3.77;Ν=6.44.
2-метокси-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид
Т.т.: 123.9-125.3°С. Ή NMR (aueroH-d6/300 MHz): 8.0 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.5 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.5-
7.4 (m, 5H), 4.0 (s, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.5 (s, ЗН). Елементен анализ изчислен за C]9H18N2O5S: С=59.06; Н=4.70; N=7.25. Намерен: С=59.14; Н=4.73; N=7.25.
2-метокси4Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Т.т.: 276.9-277.9°С. Ή NMR (DMSO-d6/300 MHz): 7.7 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.5-7.3 (m, 5H), 12 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.6 (s, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H). FABHRMS m/z 409.0848 (ΜΉ, Изчислен 409.0851).
Пример 54
№[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид
Т.т.: 136.9-141.0°С. Ή NMR (aUeroH-d6/300 MHz): 10.7 (bs, 1H), 8.1 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.6 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.6-7.4 (m, 5H), 7.2 (t, 1H, J = 52.2 Hz), 2.4 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.0 (t, 3H, J=7.5 Hz). Елементен анализ изчислен за Сl9Hl6F2N2O4S: С=56.15; Н=3.97; N=6.89.
Намерен: С=56.10; Н=3.93; N=6.81.
Пример 55
Н-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол
Т.т.: 287.8-293.6°С. ‘HNMR(DMSO-d6/3.00 MHz): 7.7 (d, 2Н, J=8.1 Hz), 7.5-7.1 (m, 8H), 1.9 (dd, 2H, J = 7.5 Hz), 0.8 (t, 3H, J = 7.5 Hz). Елементен анализ изчислен за С l9H13N2F2NaO4S+2.04% Н2О: С=52.17; H=3.63;N=6.45. Намерен: C=52.18;H=3.69;N=6.41.
^-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид
Т.т.: 154.9-155.9°С. Ή NMR (aueTOH-d6/300 MHz): 10.7 (bs, 1H), 8.1 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.6 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.6-7.4 (m, 5H), 7.2 (t, 1H, J=51.9 Hz), 2.3 (dd, 2H, J = 12 Hz), 1.6 (m, 2H), 0.8 (t, 3H, J=7.2 Hz). Елементен анализ изчислен 3aC20H|gF2N2O„S: C=57.14; H=4.32; N=6.66. Намерен: C=57.18; H=4.37; N=6.65.
Пример 57
№[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол
Т.т.: 281.7-286.3°С. Ή NMR (DMSO-d6/300 MHz): 7.7 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.6-7.1 (m, 8H), 1.9 (dd, 2H, J=7.2 Hz), 1.4 (m, 2H), 0.7 (t, 3H, J = 7.5 Hz). Елементен анализ изчислен за C20Hl7N2F2NaO4S + 2.25% Н2О: С=53.07; Н=3.96; N=6.17. Намерен: С=53.08; Н=4.04; N=6.19.
Пример 58
М-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутанова киселина
Т.т.: 158.4-165.4°С. Ή NMR (CDCI/300 MHz): 8.04 (m, 2Н, J=8.7 Hz), 7.45-7.25 (m, 7Н), 2.75-2.65 (m, 2Н), 2.65-2.53 (m, 2Н), 2.51 (s, ЗН). FABLRMS m/z415 (ΜΉ), FABHRMS m/z 415.0958 (ΜΉ, Изчислен 415.0064). Елементен анализ изчислен за C20H18N2O6S: С=57.96; Н=4.38; N=6.76. Намерен: С=57.71; Н=4.81; N=6.67.
Пример 59
Н-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутанова киселина, динатриева сол
Т.т.: >300°С. Ή NMR(D20/300 MHz): 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.39-7.20 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.33-2.15 (m, 4H). Елементен анализ изчислен за CMH16N2O6SNa . 0.95 Η,Ο: C=50.53; Η=3.79; N=5.89. Намерен: С=50.52; Η=3.82;Ν=5.89.
Пример 60
Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]формамид, натриева сол
Т.т.: 198-204°С. ‘HNMR(D20/300MHz): 8.57 (s, 1Н), 7.64 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.38-7.13 (m, 7H), 2.31 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (ΜΉ). FABHRMS m/z 365.0565 (ΜΉ, Изчислен 365.0572). Елементен анализ изчислен за C17Hl3N2O4SNa. 0.73 EtOH. 0.51 Н/3: C=54.46; Η=4.55; N=6.88. Намерен: С=54.46; Н=4.44; N=6.74.
Пример 62
1,1 -диметилетил-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]карбамат
Т.т.: 168-171°С. Ή NMR (CDCI/300 MHz): 8.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 7H), 2.50 (s, ЗН), 1.40 (s,9H). FABLRMS m/z415(M+H). FABHRMS m/z415.1337 (ΜΉ, Изчислен 415.1328). Елементен анализ изчислен за C21H22N2O5S: С=60.86; Н=5.35; N=6.76. Намерен: С=60.79; H=5.40;N=6.75.
Пример 63
Ν- [ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил ] фенил]сулфонил]формамид
Т.т.: 111-122°С. Ή NMR (CDCI/300 MHz): 8.69 (brs, lH),7.92(d,2H,J = 8.5 Hz),7.48-7.31 (m,7H),2.52 (s, 3H). FABLRMS m/z 343 (ΜΉ). FABHRMS m/z 343.0753 (ΜΉ, Изчислен 343.0753). Елементен анализ изчислен за C17HMN2O4S: С=59.64; H=4.12;N=8.18. Намерен: С=59.59; Н=4.17; N=8.07.
1,1 -диметилетил-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]карбамат, натриева сол Т.т.; 241-243°С. Ή NMR (D20/300MHz): 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.42-7.17 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). FABLRMS (ΜΉ) m/z 437. FABHRMS m/z 437.1171 (ΜΉ, Изчислен 437.1147).
Елементен анализ изчислен за C^H^NjOjSNa . 0.9611,0: С=55.52; Н=5.10; N=6.17. Намерен: С=55.50; Η=5.06;Ν=6.29.
4-[2-(4-флуорфенил)циклопентен-1 -ил]-Ь1-метилбензенсулфонамид Т.т.: 121-122°С. Ή NMR (CDCI/300 MHz): δ 2.08 (ρ, 2Η, J = 9 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.91 (t, 4H, J=9 Hz), 4.24 (brs, 1H), 6.92 (d, 2H, J=9 Hz), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.28 (d, 2H, J=9 Hz), 7.67 (d, 2H, J=9 Hz). MS FAB m/z 332 (M+H)+. Елементен анализ изчислен за C18HlgNO2SF: С=65.24; Н=5.47; N=4.23. Намерен: С=65.02; Н=5.69; N=4.20.
Пример 65
14-[[4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)циклопентен1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид
Т.т.: 127-129°С. lHNMR(CDCl3):62.03-2.14(m, 5Н), 2.84-2.95 (m, 4Н), 6.92-7.00 (т, 2Н), 7.18 (dd, 1Н, J =2.8 Hz), 7.29 (d, 2Н, J=9 Hz), 7.88 (d, 2Н, J=9 Hz), 8.20 (brs, 1H). MS (FAB) m/z 394 (M+H)+. HRMS Изчислен за (M+H)+ 394.0680. Намерен 394.0630. Елементен анализ изчислен за C19H|7NC1FO3S & 0.49 Н2О: С=56.68; Н=4.50; N=3.48. Намерен: С=56.65; Н=4.39; N=3.74.
Пример 66
0.15 NaOH & 0.85 H2O: C=52.21; H=4.12; N=3.20,
Na=6.03. Намерен: C=52.20; H=4.02; N=3.22, Na=6.02.
Метил-3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино]-3-оксопропаноат
Ή NMR (a4eroH-d6/300 MHz): 8.04 (d, 2H, J =
8.5 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.40-7.39 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.53 (s, 3H). FABLRMS m/z415 (ΜΉ).
Пример 68
Н-[[4-[3,4-диметил-1 -фенил-1 Н-пиразол-5ил]фенил]сулфонил]пропанамид
Т.т.: 187.4-188.7°С. Ή NMR (ацетон-<1/300 MHz): 8.0 (d, 2Н, J=8.5 Hz), 7.43 (d, 2Н, J=8.5 Hz), 7.23 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (s, ЗН). Елементен анализ изчислен за C20H2lN3O3S: С=62.64; Н=5.52; N=10.96. Намерен: С=62.83;Н=5.61; N=10.90.
Пример 69
14-[[4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)циклопентен-
1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Т. т.: > 180°С. Ή NMR (D2O): δ 1.77 (s, ЗН), 1.90 (р, 2Н, J=8 Hz), 2.67-2.78 (m, 4H), 6.94 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J=8 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8 Hz). Елементен анализ изчислен за C19H16NClFO3SNa&
N -[ [4- [3,4-диметил-1 -фенил- 1 Н-пиразол-5 ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол
Т.т.: 264.0-267.6°С. Ή NMR (DMSO-d/300 MHz): 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.25 (m, ЗН), 7.11 (m, 4H), 2.19(s,3H), 1.94 (s, 3H).
Пример 70
Н-[[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)1Н-пиразол-1-ил] фенил]сулфонил]ацетамид
4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1Нпиразол-1-ил]бензенсулфонамид (0.60 g, 1.57 mmol) се нагрява при кипене на обратен хладник в 2 ml ацетилхлорид и 2 ml оцетна киселина в продължение на 2 h. Прибавят се още 2 ml ацетилхлорид и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на още 5 h. Сместа се охлажда и концентрира. Рекристализацията от етер/хексан води до получаване на продукта като бяло твърдо вещество.
Елементен анализ изчислен за CI9HI6N3O3SF3: С=53.90; H=3.81;N=9.92, S=7.57. Намерен: С=54.04; H=3.80;N=9.93,S=7.66.
Пример 71
Пример 72
Метил-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил] карбамат, натриева сол
Разтвор на4-[5-метил-3-(фенил)изоксазол-4ил] бензенсулфонамид (1.920 g, 6.11 mmol) в 40 ml тетрахидрофуран се обработва с метилхлорформи15 ат(1.16т1,1.38 g, 14.60тто1)иследтовас 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU) (2.80 ml, 2.79 g, 18.33 mmol) при стайна температура. След 48 h получената смес се разделя между етилацетат и разтвор на кисел калиев сулфат. Органичната фаза се промива 20 с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на бледожьлто бистро масло. Това масло се пречиства чрез преминаване под налягане през две хроматографски колони (първи елуент 1:1 хексан:етилацетат; 25 втори елуент метиленхлорид с тетрахидрофуран) до получаване на суров продукт, подходящ за приложение без по-нататъшно пречистване. Суровият продукт се разтваря в 8 ml хлороформ и се третира с 2 ml наситен воден натриев бикарбонат. Продуктът 30 се отделя като кристално твърдо вещество и се филтрува до получаване на чиста сол като бели игли (0.607 g, 25 %). Т.т.: 267.4-275.0°С. 'HNMR(D20/300 MHz): 7.68 (d, 2Н, J = 8.5 Hz), 7.39-7.12 (m, 7H), 3.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). FABLRMS m/z401 (M+Li). FABHRMS 35 m/z 395.0675 (ΜΉ, Изчислен 395.0678). Елементен анализ изчислен за ClgHlsN2O5SNa . 3.66 Н2О: С= 46.96; Н=4.89: N=6.09. Намерен: С=46.91; Н=4.40: N=6.00.
^-[[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)1Н-пиразол-1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Към 300 mg (0.71 mmol) К-[[4-[5-(4-метилфенил)-З-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] фенил] сулфонил]ацетамид (пример 70) в 4 ml етанол се прибавят 40150 %-на натриева основа (0.76 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Концентрирането води до получаване на натриевата сол като бяло твърдо вещество.
^-[[4-[5-ацетоксиметил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]ацетамид
Суспензия на 4-[5-хидроксиметил-3-(фенил) изоксазол-4-ил]бензенсулфонамид (1.51 g, 4.56 mmol) в 60 ml дихлорметан се обработва с оцетен анхидрид (1.30 ml, 1.40 g, 13.69 mmol), триетиламин (1.90 ml,
1.40 g, 13.70 mmol) и диметиламинопиридин (0.056 g, 0.46 mmol). След 5 min сместа става хомогенна и разбъркването продължава 40 h. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с 1N кисел калиев сулфат, разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на М-[[4-[5-ацетоксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид (1.67 g, 88 %).
Т.т.: 137-139°С. 'HNMR (CDCI/300MHz): 8.58 (brs, 1H), 8.06 (d, 2H, J = 8.47 Hz), 7.47-7.34 (m, 7H),
5.17 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li). FABHRMS m/z 415.0953 (M+H, C^NpjS. Изчислен415.0964).
Пример 74
o oo
14-[[4-[5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]ацетамид
Разтвор на Н-[[4-[5-ацетоксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид (пример 73) (0.867 g, 2.09 mmol) в метанол се третира с натриев хидроокис. Реакционната смес се концентрира под вакуум, разтваря се във вода и бавно се подкиселява с 1N солна киселина до получаване на твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в етилацетат, промива се с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на №[[4-[5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид като жълта пяна (0.513 g, 66 %) с подходяща чистота за приложение без допълнително пречистване.
Т.т.: 94-103°С. 'HNMR(CDCl3/300MHz): 8.18 (brs, 1Н), 7.09 (d, 2H, J=10.08 Hz), 7.47-7.35 (m, 7H),
4.78 (s, 2H), 2.23 (brs, 1H), 2.11 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 373.0876 (M+H, Изчислен 373.0858). Елементен анализ изчислен за C18H,6N2OsS,: С=58.06; Н=4.33; N=7.52. Намерен: С=57.73; Н=4.70; N=7.07.
№[[4-[5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол
Разтвор на Щ[4-[5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид (пример 74) (0.468 g, 1.26 mmol) в метанол се третира с разтвор на натриев хидроокис (0.50 ml, 2.50N разтвор, 1.26 mmol). След 5 min разтворителят се концентрира под вакуум до получаване на №[[4-[5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]ацегамид, натриева сол (0.462 g, 93%).
Ή NMR (D20/300 MHz): 7.68 (d, 2H, J = 8.46 Hz), 7.39-7.23 (m, 7H), 4.60 (s, 2H), 1.79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+Na).
Пример 76
№[[4-[5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил] пропанамид, натриева сол
Етап 1. Получаване на №[[4-(5-пропоксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил] пропанамид
Суспензия на 4-[5-хидроксиметил-3(фенил) изоксазол-4-ил]бензенсулфонамид (0.314 g, 0.947 mmol) в тетрахидрофуран се третира с пропионов анхидрид (0.36 ml, 0.37 g, 2.846 mmol), триетиламин (0.40 ml, 0.29 g, 2,85 mmol) и диметиламинопиридин (0.025 g, 0.205 mmol). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 24 h. Суровият реакционен продукт се разрежда с етилацетат и се промива с кисел калиев сулфат и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият продукт се пречиства посредством хроматография под налягане при използване на елу ент хексан/етилацетат (1:1). Концентрирането на подходящите фракции води до получаване на N-[[4-(5пропоксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пропанамид (0.33 g, 79 %) като бистро кафяво масло с подходяща чистота за използване в следващия етап.
Етап 2. Получаване на М-[[4-(5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил] пропанамид
1Ч-[[4-(5-пропоксиметил-3-фунилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]пропанамид (Етап 1) се разтваря в метанол и при разбъркване се прибавя разтвор на натриева основа (0.89 ml, 2.5N, 2.24 mmol). След 12 h реакционната смес се подкиселява с 1N разтвор на солна киселина и се екстрахира със смес на дихлорметан и етилацетат. Събраните органични фази се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на N-[[4-(5хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пропанамид (0.238 g, 83 %) с подходяща чистота за използване в следващия етап.
Етап 3. Получаване наМ-[[4-(5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол ^1-[[4-(5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил] сулфонил]пропанамид (Етап 2) се разтваря в метанол и се третира с разтвор на натриева основа (1.23 ml, 0.5N, 0.62 mmol). Полученият разтвор се концентрира под вакуум. Полученото масло се разрежда с вода и се концентрира в дълбок вакуум до получаване на 1Ч-[[4-(5-хидроксиметил-3фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол (0.195 g, 64%) като червеникавокафява пяна.
Т.т.: 153.5-157.ГС. 'HNMR(D20/300MHz): 7.68 (d, 2Н, J = 8.46 Hz), 7.39-7.15 (m, 7H), 4.59 (s, 2H), 2.04 (q, 2H, J=7.66 Hz), 0.86 (t, 3H, J=7.66 Hz).
Пример 77
4- [5 -(4-флу орфени л)-3 -трифлуорметил-1Нпиразол-1 -ил]-М-метилбензенсулфонамид
Към разтвор на 4-[5-(4-флуорфенил)-3 -трифлуорметил- 1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфонамид (100 mg, 0.26 mmol) в диметилсулфоксид (2 ml) се прибавя натриев хидрид (6 mg, 0.26 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 h. Към тази смес се прибавя метилйодид (0.025 ml, 0.4 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Сместа се разрежда с етилацетат (15 ml) и се промива с вода (3x10 ml). Органичният разтвор се събира, суши се (натриев сулфат) и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (3:1 хексан:етилацетат) до получаване на монометил сулфонамид (22 mg, 21 %) като смола. Точна маса, изчислена за C17HI3F4N3O2S: 399.0664. Намерена: 399.0662.
Пример 78
4-[2-(4-флуорфенил)-1 Н-пирол-1 -mi]-N-Meтилбензенсулфонамид
Етап 1. Получаване на 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-пропанол
5,5-диметил-1,3-диоксан-2-пропанол се синтезира по описан в литературата метод (J. Org. Chem., 57,2195,1992).
Етап 2. Получаване на5,5-диметил-1,3-диоксан-2-пропанал
Към разтвор на оксалилхлорид (5.5 ml, 63.2 mmol) в метиленхлорид (25 ml) при -78°С се прибавя диметилсулфоксид (10.2 ml, 0.14 mmol). След разбъркване в продължение на 15 min, за 10 min се прибавя разтвор на 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-пропанол (Етап 1) (10 g, 57.5 mmol) в метиленхлорид (100 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h, прибавя се триетиламин (40 ml, 0.2 mol). След разбъркване в продължение на 1 h при -70°С, реакционната смес се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 h. Реакционната смес се фиксира с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните фракции се промиват с воден натриев бикарбонат и разсол. След сушене (натриев сулфат), филтруване и концентриране, суровият продукт се хроматографира (силикагел, хексан/етилацетат 7/3) до получаване на 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-пропанал (6.1 g, 61 %) като безцветна течност.
Елементен анализ изчислен за С,Н16О3.0.2 HjO: С=61.48; Н=9.40. Намерен: С=61.46; Н=9.24.
Етап 3. Получаване на а-(4-флуорфенил)-5,5диметил-1,3-диоксан-2-пропанол
Към разтвор на 5,5-диметил-1,3-диоксан-2пропанал (2 g, 11.62 mmol) (Етап 2) в тетрахидрофуран (50 ml) при -70°С се прибавя 4-флуорфенил магнезиев бромид (8.7 ml, 2М разтвор в етер, 17.44 mmol). След разбъркване при -70°С в продължение на 2 h, реакционната смес се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се фиксира с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните фракции се събират и добре се промиват с вода и разсол. След сушене (магнезиев сулфат), филтруване и концентриране, суровият продукт (3.5 g) се хроматографира до получаване на а-(4-флуорфенил)-5,5-диметил-1,3-диоксан-
2-пропанол (2.73 g) като бяло твърдо вещество.
Т.т. (DSC): 84°С. Елементен анализ изчислен за C15H21FO3: С=67.14; Н=7.89. Намерен: С=67.18; Н=7.98.
Етап 4. Получаване на 3-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил )-1 -(4-флуорфенил)пропан-1 -он
Към разтвор на а-(4-флуорфенил)-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-пропанол (Етап 3) (2.6 g, 10.7 mmol) в метиленхлорид (100 ml) се прибавя пиридиниев хлорхромат (3.5 g, 16.05 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 h, реакционната смес се разрежда с етер и се филтрува през къса колона със силикагел. Колоната се елуира с етер и фракциите, съдържащи 3-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-1 -(4-флуорфенил)пропан-1 -он се събират и концентрират (2.2 g, 85 %). Т.т. (DSC): 65°С. Елементен анализ изчислен за C,5H19FO3:
С=67.65; Н=7.19. Намерен: С=67.21; Н=7.43.
Етап 5. Получаване на1Ч-метил-4-нитробензенсулфонамид
Към суспензия на 4-нитробензенсулфонилхлорид (5 g, 22.56 mmol) в етер (250 ml) се прибавя метиламин (5 ml, 40 %-ен воден разтвор, 56.4 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура. След 16 h реакционната смес се концентрира до отстраняване на разтворителя и остатъкът отново се суспендира в метиленхлорид. След промиване с 2N солна киселина и разсол, органичните фракции се сушат (магнезиев сулфат), филтруват се и се концентрират до получаване на 1Ч-метил-4-нитробензенсулфонамид (4.8 g, 98 %). Т.т. (DSC): 109°С. Елементен анализ изчислен за С7Н, N2O4S:
С=38.89; Н=3.73; N=12.96. Намерен: С=38.83; Н=3.72; N=12.96.
Етап 6. Получаване на4-[(Т\1-метиламино)сулфонил]анилин
Към разтвор на №метил-4-нитробензенсулфонамид (Етап 5) (4.8 g, 22.2 mmol) в метанол (100 ml) се прибавя в колба на Parr Raney-никел в метанол.
Реакционната смес се продухва с азот и водород няколко пъти и се държи под водород при напорно налягане от 5 psi. След разбъркване при 25°С в продължение на 20 h, реакционната смес се вентилира и се продухва с азот. Съдържанието на реакционната смес се филтрува и концентрира до отстраняване на разтворителя. Полученият като бяло твърдо вещество 4-[(№метиламино)сулфонил]анилин (4.1 g, 100 %) се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Т.т. (DSC): 138°С. Елементен анализ изчислен заН2О25.0.25 Н2О: С=44.08; Н=5.55: N=14.69. Намерен: С=43.83; Н=5.39; N=14.81.
Етап 7. Получаване на 4- [ 2- (4-флуорфенил) -1 Н-пирол- 1-ил] -Н-метилбензенсулфонамид
СмеснаЗ-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)-1-(4флуорфенил )пропан-1 -он (Етап 4) (400mg, 1.5 mmol), 4-[ (N-метиламино) сулфонил]анилин (Етап 6) (308 mg, 1.65 mmol) и р-толуолсулфонова киселина (40 mg) в толуол (80 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 48 h. Реакционната смес се охлажда, филтрува се и се концентрира. Суровото жълтеникаво твърдо вещество (760 mg) се хроматографира (силикагел, хексан/етилацетат 7/3) до получаване на4-[2-(4-флуорфенил)-1Н-пирол-1ил]-Н-метилбензенсулфонамид (198 mg, 40 %) като бяло твърдо вещество.
Т. т. (DSC): 174°С. Елементен анализ изчислен за C17H15N2FO2S. 0.25 Η,Ο: С=60.97; Н=4.67; N=8.37. Намерен: С=60.86: Н=4.56: N=8.01.
Пример 79.
Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]глицин
Етап 1. Получаване на N-auerroi-N-[[4-(5-Meтил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенилсулфонил]глицин, етилов естер.
При разбъркване, разтвор на N-[[4-(5-Meiwi-
3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид (Пример 39) (0.612 g, 1.72 mmol) в дихлорметан, се третира с етилбромацетаг (0.20 ml, 0.29 g, 1.72 mmol) и с триетиламин (0.26 ml, 0.19 в, 1.89 mmol). След 7 дни взаимодействието все още не е завършено, както показват резултатите от тънкослойната хроматография. Прибавят се допълнителни количества етилбромацетат (0.20 ml, 0.29 g, 1.72 mmol) и триетила мин (0.26 ml, 0.19 g, 1.89 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на още 6 дни. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива с разтвор на кисел калиев сулфат, разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на бистро масло. Това масло се пречиства чрез колонна хроматография под налягане до получаване на М-ацетил-К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]гпицин, етилов естер (0.243 g, 32 %) като бистро безцветно масло с подходяща чистота за използване в следващия етап.
Ή NMR (CDClj/300 MHz): 8.03 (d, 2H,J = 8.7 Hz), 7.47-7.27 (m, 9H), 4.61 (s,2H), 4.21 (q,2H, J =7.1 Hz), 2.51 (s,3H), 2.33 (s,3H), 1.28 (t ,3H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H),FABHRMSm/z442.1201 (M+, C^H^NjOjS Изчислен 442.1199).
Етап 2. Получаване на Ν- [ [ 4- ( 5-метил-Зфенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]гаицин
При разбъркване към разтвор на N-ацетилН-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]птицин, етилов естер (Етап 1) (0.24 g, 0.54 mmol) в метанол се прибавя LiOH.H2O (0.06 g, 1.36 mmol) във вода. След 5 дни взаимодействието все още не е завършено и разтворителите се отделят под вакуум. Полученото полутвърдо вещество се разделя между етилацетат и 1N разтвор на кисел калиев сулфат. Етилацетатната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пшцин, (0.139 g, 69 %) като бял прах.
Ή NMR (CDCl3/300 MHz c DMSO-d6): 7.76 (d,2HJ=8.5 Hz), 7.33-7.22 (m,5H), 7.19 (d,2H, J=8.5 Hz) , 6.35 (t,lH, J =5.4 Hz), 3.63 (d,2H, J = 5.4 Hz), 2.39 (s.3H). FABLRMS m/z 373 (ΜΉ), FABHRMS m/z 372.0786 (M+, Изчислен 372.0780). Елементен анализ изчислен за C^H^N^S: С=58.06: Н=4.33: N=7.52. Намерен: С=58.09; Н=4.44; N=7.45.
Пример 80.
N - [ [4-(5 -метил-3 -фенил изоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]тицин, натриева сол
Към разтвор на К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сулфонил]глицин (Пример 79) (0.095 g 0.255 mmol) в етанол се прибавя 0.5022N нат риева основа (0.58 ml, 0.29 mmol). Разтворът се концентрира под вакуум до получаване на желаната сол (0.100 g, 100 %) като бял прах.
Т. т.: 216°С (разлагане). Ή NMR (D20/300 MHz): 7.66(d,2H, J = 8.1 Hz’),7.42-7.15 (m,7H), 3,16(s, 2H),2.32 (S,3H)FABLRMS m/z395(ΜΉ),FABHRMS m/z 395.0707 (ΜΉ, Изчислен 395.0678.) Елементен анализ изчислен за C^H^N^ SNa. 1.5 Н2О: C=51.19; H=4.32; N=6.63. Намерен: C=51.18; H=4.20; N=6.56.
Пример 81.
2-амино-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]ацетамид
Етап 1. Получаване на 1,1 -диметилетил-Н-[2[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]амино]-2-оксоетил]карбамат
Смес на 4-[5-метил-3-(фенил)изоксазол-4ил]бензенсул-фонамид (15.0 g, 47.7 mmol), N-t-bocглицин^-хидроксисукцин-имиден естер (13.0 g, 47.7 mmol) и 1.8-диазобицикло[4.3.0]-ундек-7-ен (14.5 g.
95.4 mmol) се разбърква в тетрахидрофуран в продължение на 1 h при стайна температура. Прибавя се допълнително количество N-t-boc-nuniHH-N-ximроксисукцинимиден естер (1.3 g, 4.7 mmol) и разтворът се разбърква още 2 h. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се поставя в етилацетат. Етилацетатьт се промива с 10 %-на водна солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на желания амид като прозрачно стъкловидно твърдо вещество (6.5 g, 75 %). Т.т.: 160.2162.0°С. 'HNMR (CDCI/300 MHz): 8.04 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.28 ((d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.24 (brs, 1H),3.85 (m,2H)2.50(s,3H), 1.43 (s9H) FABLRMS m/z472(M+H).
Елементен анализ изчислен за C23H25N305,S. 0.18 Η,О: C=58.19; Η=5.38; N=8.85. Намерен: С=58.22; Н=5.73; N=8.92.
Етап 2. Получаване на 2-амино-Н-[[4-(5-метил-
3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]ацетамид
Аминът от етап 1 (16.2 g, 34.3 mmol) се разтваря в дихлорметан. През разтвора, в продължение на 30 min при стайна температура се пуска да барботи ра безводен хлороводород. Разтворът се хомогенизира в продължение на 1 h и разтворителят се отделя при понижено налягане. Полученият остатък се разтваря във вода и започват да се образуват кристали. Разтворът се разбърква в продължение на 3 h и кристалите се отделят посредством филтруване под вакуум. Продуктът се суши под вакуум до постоянно тегло (25°С при 15 mm Hg, 4 дни) (9.4 в, 73 %).
Т.т.: 230.7-234.7°С. Ή NMR (DMSO-d/300 MHz): 7.84 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.70-7.60 (brs,3H), 7.45-
7.30 (m,5H), 7.23 (d,2H, J=8.4 Hz). 3.24 (m ,2H), 2.43 (s,3H). FABLRMS m/z 372 (М+Н). Елементен анализ изчислен за C18HI7N3O4S. 0.30 Н2О: C=57.37: H=4.71; N=11.15. Намерен: C=57.37; H=4.70; N=11.12.
Пример 82.
2-(ацетиламино)-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил] сулфонил]ацетамид
2-Амино-И-[[4-(5-мегил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил] сулфонил] ацетамид (Пример 81) (4.08 g,
10.9 mmol) се смесва с ацетонитрил при стайна температура. Прибавят се триетиламин (3.03 g, 30.0 mmol) и оцетен анхидрид (1.23 g, 12.1 mmol) и хетерогенният разтвор се разбърква в продължение на 2 h. Разтворът се филтрува под вакуум през подложка от инфузорна пръст и разтворителят се отделя при понижено налягане . Прибавя се вода и разтворът се разбърква в продължение на 30 min. Образуват се бели кристали, отделят се посредством филтруване под вакуум и се сушат до получаване на желания продукт като бяло твърдо вещество (3.25 8, 78 %). Т.т.: 218.2-219.3°С. 'HNMR(CD3OD/300MHz) J=8.2 Hz), 7.42-7.36 (m,7H), 3.85 (8,2H), 2.50 (s,3H), 1.95 (s, ЗН). FABLRMS m/z414 (М+Н). Елементен анализ изчислен за CjoH^OjS: С = 58.10 Н=4.63: N=10.16. Намерен: С=58.18; Н=4.66; N=10.14.
Пример 83.
N [ [ -4- (З-Фенил-2,3-дихидро-2-оксофуран-
4-ил )фенил ] сулфонил ]пропанамид
Етап 1. Получаване на 3.4-дифенил-2-(5Н)-фуранон
Разтвор на фенацилбромид (16.540 g, 83.1 mmol) и фенилоцетна киселина (11.612 g, 85.3 mmol) в ацетонитрил се третира с триетиламин (9.23 g, 91.4 mmol) и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Разтворът се третира с
1,8-диазобицикло[5,4.0]ундек-7-ен (30 ml, 0.234 mmol) и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Разтворът се разрежда с ЗН солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Събраният екстракт се промива с 3N солна киселина и разсол, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на твърдо вещество. Твърдото вещество кристализира от хексан/етилацетат 1:1 до получаване на фуранон (11.627 g, 59 %).
Т.т.: 103.8-104.9°С. Ή NMR (CDCI/300 MHz): 7.45-7.25 (m,10H), 5.18 (s,2H). FABLRMS m/z 237 (М+Н). Елементен анализ изчислен за С|6Н12О2.0.83 % Η,Ο: С=80.66; Н=5.17. Намерен: С=80.67; Н=5.29.
Етап 2. Получаване на 3-[(4-аминосулфонил)фенил) 1 -4-фенил-2-(5Н)-фуранон
Към 20 ml хлорсулфонова киселина, охладена до -5°С в продължение на 30 min се прибавя на порции при разбъркване 3,4-дифенил-2-(5Н)-фуранон(Етап 1)(3.160 g, 13.4 mmol). Разтворът се загрява до стайна температура и се държи при нея в продължение на 16 h. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се фиксира в ледена вода. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорметан, събраният екстракт от дихлорметан се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с дихлорметан и се прибавя към излишък от концентриран амониев хидроокис. Сместа се разбърква в продължение на 1 h. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорметан. Органичният екстракт се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество, което кристализира от воден етанол до получаване на чист 3-[(4-аминосулфонил)фенил)]-4-фенил-2-(5Н)-фуранон(2.110 g, 50 %).
Т.т.: 225.5-226.5°С. Ή NMR (CDCI/300 MHz):
7.79 (ςζ2Η, J =8.4 Hz), 7.41 ДОН, J=8.4 Hz) 7.41 (d,2H, J=8.4 Hz),6.38 (brz, 2H), 5.09 (s, 2H). FABLRMS m/z 316 (М+Н). Елементен анализ изчислен за C,0H|3NO4S: С=60.94; Н=4.16; N=4.44. Намерен: 0=60.86; Н=4.18; N=4.40.
ЕтапЗ. Получаване наЩ[-4-(3-ф«ощ-23-Дихвд ро-2-оксофуран-4-ил)фенил]сулфонил 1 пропанамвд Разтвор на 3-[(4-аминосулфонил)фенил)]-4фенил-2-(5Н)-фуранон (Етап 2) (209 mg, 0.663 mmol), триетиламин (134 mg, 1.33 mmol), Ν,Ν-диметиламинопиридин (58 mg, 0.475 mmol) в тетрахидрофуран 5 се третира с пропионов анхидрид (129 mg, 0.994 mmol) при стайна температура в продължение на 45 min. Разтворът се разрежда с 3N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният разтвор се промива с разсол, суши се над безводен магнезиев сул- 10 фат, филтрува се и се концентрира до получаване на масло, което изкристализира от етилацетат/хексан до получаване на ацилирания сулфонамид като бяло твърдо вещество (179 mg, 73 %).
Т.т.: ^гЗ-^З^СНИМК^ОО/ЗООМИг): 15
8.56 (s,lH), 8.06 (d 2Н, J= 8.7 Hz), 7.62 (d, 2Н J = 8.7 Hz ), 7.44-7.22 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 2.30 (q, 2H J = 7.5 Hz) , 1.08 (t, 3H, J= 7.5 Hz). FABLRMS m/z372 (M+H). Елементен анализ изчислен за CI9HI7NO5.S: С =61.44; Н=4.61; N=3.77. Намерен: С=61.26; Н=4.64; N=3.71. 20
Пример 84.
О
И-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифлуор- 30 метилимидазол-1-ил] фенил]сулфонил]пропанамид
Смес на4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]бензенсулфонамид (2.0 g, 5.2 mmol), пропионов анхидрид (2.03 g, 15.6 mmol), диметиламинопиридин (0.38 g, 2.6 mmol) и 35 триетиламин (0.65 g, 6.4 mmo 1) в 80 ml тетрахидрофуран се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Реакционната смес се разрежда с 200 ml вода и се икстрахира с етилацетат. Органичният слои се промива с вода и разсол, суши се над ™ магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се кондензира под вакуум и остатъкът рекристализира от етилацетат и хексан до получаване на 1.95 g от желания продукт като безцветно твърдо вещество (87 %).
Т.т. (DSC): 217-218°С. Елементен анализ изчислен за ^5 C„H17F3N4O3S: С=52.05; Н=3.91; N=12.98; S=7.31. Намерен: С=51.87; Н=3.84; N=12.67; S=7.63.
Пример 85.
№[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифлуормегилимидазол-1-ил] фенил]сулфонил]пропанамид, натриевасол
Към суспензия на №[[4-[2-(2-метилпиридин3-ил)-4-трифлуорметилимидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид (Пример 84) (1.1 g, 2.5 mmol) в 20 ml абсолютен етанол се прибавя разтвор на натриев хидроокис (0.1 g, 2.5 mmol) в 1.0 ml етанол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суши под дълбок вакуум до получаване на 1.15 g съединение като бял прах (99 %).
Т.т. (DSC): 298°С (разлагане). Елементен анализ изчислен за C19Hl7F3N4O3SNa. 1.0 Н2О: С=47.70; H=3.79;N=11.71;S=6.70
Намерен: С=47.37; Н=4.03; N=11.32; S=6.63.
Пример 87.
Приготвя се състав от следните компоненти: N-[[4-15-метил-З-фенилизоксазол-
4-ил)фенил] сулфонил]пропанамид, натриева сол40 mg
Фосфатен буфер, pH 7.5 (ЮтМ)2 ml
Манитол40 mg
Манитолът (40 mg) се прибавя към разтвор на фосфатния буфер (2 ml). Прибавя се №[[4-(5-метил3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол и полученият разтвор се лиофилизира.
Биологична оценка
Тест за едема на меката част на стъпалото при плъхове с Carrageenan (Rat Carrageenan Foot PadEdema Test))
Този тест се провежда с материали, реагенти и по методи, главно както е описано от Winter, et al., (Proc, Soc. Exp. Biol. Med., 111,544 (1962)). Във всяка група се подбират мъжки Sprague-Dawley плъхове така, че средното им телесно тегло да е възможно най-близко. Плъховете се подлагат на пълен глад със свободен достъп до вода в продължение на повече от 16 h преди провеждането на теста. На плъховете е прилагана орална доза (1 ml) от съединения, суспендирани в среда, съдържаща 0.5 % метилцелулоза и 0.025 % повърхностно активно вещество, или само среда. След 1 h се прави инжекция отдолу на стъпалото като се администрират 0.1 ml 1 %-ен разтвор на Carrageenan/стерилен 0.9 % салин и обемът на инжектирания крак се измерва с помощта на изместващ плетизмометър, свързан към преобразувател на налягането с дигитален индикатор. Три часа след инжектирането на Carrageenan отново се измерва обемът на крака. Средното набъбване на краката на групата животни, третирани с лекарство се сравнява с това, на животните, третирани с плацебо, като се определя процентното спадане на отока (едема) ( 5 Ottemess and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Antiinflammatory Drugs, (J.Lombardino, ed. 1985)). Процентното инхибиране показва процентното намаляване на определения при този метод контролен обем на лапата, а данните 10 за подбраните съединения съгласно настоящото изобретение са сумирани в таблица I.
Таблица!
Едема на лапата на плъх Процентно инхибиране Аналгезия Процентно инхибиране
Пример @ 30 mg/Kg телесно тегло @10 mg/Kg телесно тегло
13 58 61.5
14 65 41
25 60 33
Превръщане на прекурсорите in vitro (In Vitro Conversion of Prodrugs)
Превръщането на прекурсорите от S9 чернодробни фракции се определя по следния начин. Суспензия на S6 чернодробни фракции (НАМ) се размразява и се разбърква чрез “вихрушка”. Суспензията се смесва с 12М карбамид при 1:7, об.:об. (крайна концентрация на карбамида 0.5М) и се разбърква чрез “вихрушка”. Суспензията на S9 се пречиства частично чрез екстракция в твърда фаза (апарат Vac-Elut;): С18 колони (Varian #1210-2001)) при елуиране с ацетонитрил. Фракциите се смесват чрез “вихрушка” и се концентрират до сухо под азот (без нагряване). Фракциите отново се суспендират в 100 микролитра ацетонитрил.фосфатен буфер (8.3 тМ, pH 7.2) (20:80).
Съединенията се разтварят във вода (0.2 ml, 10 ug/ml) и се инкубират при 37°С (pH 7.2,90 min) с пречистените фракции 89 (0.2 ml, 3 mg/ml). Конверсията на прекурсора до активен инхибитор на циклооксигеназа-2 се следва от високоефективна течна хроматография (HPLC) (Beckmann System Gold, Novapak C18 column (3.9x 150 mm), ацетонитрил:фосфатен буфер (8.3 mM, pH 7.2) (20:80-40:60), UV детекция 240 nm). Количествените параметри на конверсията на прекурсора се определя чрез измерване на интегрираната площ на пика, показан при високоефективна течна хроматография. Резултатите от анализа са показани в таблица II.
Таблица П
Метаболизъм на прекурсорите
Пример Прекурсор (процентно оставане)
14 64.4
18 3.3
25 0.8
Обект на настоящото изобретение е, също така, клас фармацевтични състави, включващи активни за тази комбинирана терапия съединения, заедно с един или повече нетоксични, фармацевтично приемливи носители и/или разредители и/или помощни средства (общо отнасящи се тук като материали “носители”) и, ако се желае, други активни ингредиенти. Активните съединения съгласно настоящото изобретение могат да бъдат администрирани по подходящ начин, за предпочитане, под формата на фармацевтичен състав, приложим за такъв начин и в доза, ефективна за предлаганото лечение. Активните съединения и състав могат да бъдат администрирани, например, орално, интраваскуларно, интерперитонеално, подкожно, интрамускулно или локално.
За орално администриране, фармацевтичният състав може да бъде под формата на, например, таблетка, твърда или мека капсула, пастили, прахове, суспензия или течност. Фармацевтичният състав за предпочитане е да бъде под формата на еди нична доза, съдържаща основното количество активен ингредиент. Примери за такива единични дози са таблетки или капсули.
Активните ингредиенти могат, също така да бъдат администрирани посредством инжектиране (интраваскуларно, интрамускулно, подкожно или струйно) като състав, в който като подходящ носител могат да бъдат използвани, например, салин, декстроза или вода. Ако е необходимо, pH на състава може да се регулира чрез прибавяне на подходяща киселина, база или буфер. В състава могат да бъдат включени, също така, обемни пълнители, диспергиращи, омокрящи или суспендиращи агенти, включващи манитол и полиетиленгликол 400. Подходящ парентерален състав може, също така да включва съединение като стерилна твърда субстанция, включваща лиофилизиран прах в инжекционен флакон. Преди инжектирането може да се прибави воден разтвор за разтваряне на съединението.
Количеството на терапевтично активни съединения за администриране и предписаното лечение на болестни състояния с определени дози от съединенията и/или съставите съгласно настоящото изобретение зависи от разнообразието на фактори, включващи възраст, тегло, пол и медицинска кондиция на пациента, тежестта на възпалението или на разстройствата, свързани с възпаление, начина и честотата на администриране, отделното използвано съединение, като всички тези фактори могат широко да варират. Съставите на прекурсори трябва да включват същите дози, както за основните съединения. Фармацевтичните състави могат да съдържат активни ингредиенти в границите от около 0.1 до 1000 mg, за предпочитане, в границите от около 0.5 до 250 mg и, най-вече, в границите между 1 и 60 mg. Подходяща може да бъде дневна доза от около 0.01 до 100 mg/Kg телесно тегло, за предпочитане, между около 0.05 и 20 mg/kg телесно тегло и най-вече, между около 0.1 и 10 mg/mg телесно тегло. Дневната доза може да бъде администрирана еднократно или на четири пъти дневно.
При проблеми с кожата, за предпочитане е, съставът на съединенията съгласно настоящото изобретение да се прилага локално към афектираната област два до четири пъти дневно.
При проблеми с очите или други външни тъкани, например, уста и кожа, предпочитат се състави, които се прилагат под формата на гел, спрей, мехлем или крем, или като свещички, съдържащи активни ингредиенти в цялото количество, например, от 0.075 до 30 тегл.%, за предпочитане, от 0.2 до 20 тегл.% и най-вече, от 0.4 до 15 тегл.%. Когато със тавът е под формата на мехлем, активните ингредиенти могат да бъдат прилагани заедно или с парафинова, или с водосмесваема база. Или активните ингредиенти могат да бъдат в състав под формата на крем с база масло-във-вода. Ако се желае, водната фаза в базата на крема може да включва, например, поне 30 тегл.% поливалентен алкохол като пропиленгликол, бутан-1,3-диол, манитол, сорбитол, глицерол, полиетиленгликол или техни смеси. Съставите за локално приложение е желателно да включват съединение, което подобрява абсорбцията или пенетрацията на активния ингредиент през кожата или други засегнати области. Примери за такива подобрители на дермална пенетрация включват диметилсулфоксид и негови аналози. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат, също така, да бъдат администрирани посредством трансдермално приспособление. За предпочитане е, локалното администриране да се осъществява при използване на пластир или на резервоар и пореста мембрана, или на твърда матрица. Във всеки случай, активният агент се доставя непрекъснато от резервоара или микрокапсулите през мембраната в пропускливия адхезив за активния ингредиент, който е в контакт с кожата или лигавицата на приемника. Ако активният агент е абсорбиран през кожата, на приемника се администрира контролен и предварително определен поток активен агент. В случай на използване на микрокапсули, капсулиращият агент може да функционира и като мембрана. Трансдермалният пластир може да включи съединението в подходящ разтворител с адхезивна система като акрилова емулсия и полиестерен пластир.
Маслената фаза на емулсиите съгласно настоящото изобретение може да бъде съставена от известни ингредиенти по известен начин. Докато фазата може да съдържа само емулгатор, тя може да включва смес на поне един емулгатор с мазнина или масло, или едновременно с мазнина и масло. Предпочита се, хидрофилен емулгатор да се включи заедно с липофилен емулгатор, който действа като стабилизатор. Предпочита се,също така, да бъдат включени и мазнина, и масло. Заедно, емулгаторът(ите) със или без стабилизатор(и) образуват така наречения емулгиращ восък, а восъкът заедно с маслото и мазнината образуват така наречената емулгираща база на мехлема, която образува маслената дисперсна фаза на крема. Емулгатори и емулсионни стабилизатори, подходящи за използване в съставите съгласно настоящото изобретение, включват Tween 60, Span 80, кетостеарилов алкохол, миристилов алкохол, глицерилмоностеарат, натриев ла урилсулфат и други.
Изборът на подходящи масла и мазнини за съставите се базира на постигането на желани козметични свойства, тъй като разтворимостта на активното съединение в най-многото масла, използвани във фармацевтичните емулсионни състави, е много ниска. Следователно, кремът, за предпочитане, трябва да бъде не мазен, да не оставя петна и да се изпира, с подходяща консистенция, за да се избегне изтичане от тубите или другите опаковки. Могат да бъдат използвани моно- и диосновни алкилови естери с права или разклонена верига, като диизоадипат, изоцетил стеарат, пропиленгликолов диестер на мастните киселини на кокосовия орех, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпалмитат, бутилстеарат, 2-етилхексилпалмитат или смеси на естери с разклонена верига. Те могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация в зависимост от желаните свойства. Или могат да бъдат използвани липиди с висока температура на топене, като бял мек парафин и/или течен парафин, или други минерални масла.
Съставите, подходящи за локално администриране в окото включват, също така, капки за очи, в които активните ингредиенти са разтворени или суспендирани в подходящ носител, по-специално воден разтворител за активните ингредиенти. Противовъзпалителните активни ингредиенти присъстват в съставите, за предпочитане, в концентрации от 0.5 до 20 % тегл. и в частност, около 1.5% тегл.
За терапевтични цели активните съединения съгласно настоящото изобретение се комбинират с едно или повече помощни средства, подходящи за дадения начин на администриране. Ако се администрира per os, съединенията могат да бъдат смесени с лактоза, сукроза, нишесте на прах, целулозни естери на алканови киселини, целулозни алкилови естери, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, магнезиев оксид, натриеви и калиеви соли на фосфорна и сярна киселини, желатин, акациева смола, натриев алгинат, поливинилпиролидон и/или поливинилов алкохол и, след това да бъдат таблетирани или капсулирани за подходящо администриране. Такива капсули или таблетки могат да съдържат състав с контролирано освобождаване, както в дисперсия на активно съединение в хидроксипропилметилцелулоза. Съставите за парентерално администриране могат да бъдат под форма на водни или неволни изотонични стерилни инжектируеми разтвори или суспензии. Тези разтвори или суспензии могат да бъдат приготвени от стерилни прахове или гранули, включващи един или повече от споменатите носители или разредители, за приложение в съставите за орално администриране. Съединенията могат да бъдат разтворени във вода, полиетиленгликол, пропиленгликол, етанол, царевично масло, памучно масло, фъстъчено масло, сусамово масло, бензилов алкохол, натриев хлорид и/или различни буфери. Други помощни средства и начини на администриране са добре и широко известни на специалистите във фармацевтиката.
Въпреки че настоящото изобретение е описано по отношение на специфични аспекти, детайлите на тези аспекти не се считат за ограничения.

Claims (43)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула 1 където А е пръстенен заместител, подбран между оксазолил, фурил, пиролил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил и циклопентенил, където А евентуално е заместен на позиция, в която евентуално се извършва заместване, с един или повече радикали, подбрани между алкилкарбонил, формил, хало, алкил, халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, алкокси, аминокарбонил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил. цианоалкил, хидроксиалкил, халоалкилсулфонилокси, алкоксиалкоксиалкил, карбоксиалкоксиалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, хетероциклилокси, алкилтио, циклоалкил, арил, хетероциклил, циклоалкенил, аралкил, хетероциклилалкил, алкилтиоалкил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, аралкенил, алкоксиалкил, арилтиоалкил, арилоксиалкил, аралкилтиоалкил, аралкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонил, N-ариламинокарбонил, Ь)-алкил-1Ч-ариламинокарбонил, алкиламинокарбонилалкил, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-aJiKim-Nаралкиламино, N-алкил-М-ариламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, N-ариламиноалкил, N-аралкиламиноалкип, К-алкил-К-аралкиламиноалкил, N-алкилN-ариламиноалкил, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсулфинил, алкил сулфонил, аминосулфонил. алкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, арилсулфонил и М-алкил-Ь1-ариламиносулфонил;
    R1 е пиридил или фенил, където R' евентуално е заместен на позиция, в която е възможно из вършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между алкил, халоалкил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, хидроксил, хидроксиалкил, халоалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкил, алкилсулфинил, хало, алкокси и алкилтио;
    R2 е хидридо; и
    R3 е ацил;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където А евентуално е заместен на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между формил, С, С|0-алкилкарбонил, хало, С, С10-алкил, С|6-халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, С,-С6-алкокси, аминокарбонил, С,-С6-алкоксикарбонил, С(|0-карбоксиалкил, С,-С|0-цианоалкил, С, С6-хидроксиалкил, C,-C6халоалкилсулфонилокси, С t С, „-алкоксиалкокси алкил, карбокси-Ц С|0-алкоксиалкил, С38-циклоалкилалкил, С26-алкенил, С26-алкинил, хетероциклилокси, С, С6-алкилтио, С38-циклоалкил, фенил, 5-6 членен хетероциклил, С48-циклоалкенил, фенилС^С^алкил, хетероциклилалкил с 5-6 членен пръстен, С,-С6-алкилтиоалкил, фенилкарбонил, фенил-С,С|0-алкилкарбонил, фенил-С26-алкенил, С, С|0-алкоксиалкил, фенилтио-С^С^-алкил, фенилокси-С,С|0-алкил, фенил-С,-С6-алкилтиоалкил, фенил-С,-С6алкоксиалкил, С, -С6-алкоксикарбонил алкил, аминокарбонил-С 1|0-алкил, С, С6-апкиламинокарбонил, N-фениламинокарбонил, N-C, -С6-алкил-М-ариламинокарбонил, С16-алкиламинокарбонилалкил, С,С6-алкиламино, N-фениламино, И-фенил-С^С „-алкиламино, N-С, С6-алкил-№фенилалкиламино, N-C ,С6-алкил-1Ч-фениламино, С, С|0-аминоалкил, С,-С6алкиламиноалкил, М-фениламино-С^С^-алкил, Nфенил-С1С6-алкшгаминоалкил,Н-С16-алкил-Н-фенилалкиламиноалкил, М-С,-С6-алкил-М-фениламиноалкил, фенилокси, фенил-С^С^алкокси, фенилтио, фенил-^-С^-алкилто, С,-С6-алкилсулфинил, С,С6-алкилсулфонил, аминосулфонил, С,-С6-алкиламиносулфонил, N-фениламиносулфонил, фенилсулфонил, и N-C^Cj-anKwi-N- фениламиносулфонил;
    R1 евентуално е заместен на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между С^С^алкил, С,С6-халоалкил, циано, карбокси, С,-С5-алкоксикарбонил, хидроксил, С ^^-хидроксиалкил, Ц-С^халоалкокси, амино, С.С^алкиламино, фениламино, нитро, С^С^-алкоксиалкил, С^С^алкилсулфинил, хало, С,-С6-алкокси и С|6-алкилтио;
    R3 е подбран между карбокси-С^С^-алкил, алканоил, ароил, аминокиселинен остатък, С,-С6-алкоксикарбонил;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, където А евентуално е заместен на позиция, в която евентуално се извършва заместване, с един или повече радикали, подбрани между формил, метилкарбонил, флуор, хлор, бром, метил, трифлуорметил, дифлуорметил, оксо, циано, карбоксил, метокси, аминокарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбоксипропил,хидроксиметил, цианометил, фенил, фенилметил, метоксикарбонил, фенилкарбонил, метоксиметил, фенилоксиметил, аминокарбонилметил, карбоксиметил и фенилокси;
    R1 евентуално е заместен на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между метил, трифлуорметил, хидроксил, хидроксиметил, трифлуорметокси, нитро, метоксиметил, флуор, хлор, бром, метокси и метилтио;
    R3 е подбран между формил, метилкарбонил, етилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, терт-бутилкарбонил, пентилкарбонил, хидроксиетилкарбонил, бензилкарбонил, фенил(хидроксил)метилкарбонил, метоксикарбонил, терт-бутоксикарбонил, метоксиетилкарбонил, етоксиметилкарбонил, метоксиметилкарбонил, фенилкарбонил, карбоксиетилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбокси(1,2-бис(хидрокси)етил)карбонил, метоксикарбонилметилкарбонил, метоксикарбонилетилкарбонил, метоксикарбонилкарбонил, аминометилкарбонил, терт-бутоксикарбониламинометилкарбонил и метилкарбониламинометилкарбонил;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че се подбира между съединенията и техните фармацевтично приемливи соли, включени в групата, състояща се от:
    Н-[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    ^-[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    N-[[4-[( 1,5-диметил)-3-фенил- 1Н-пиразол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    М-[[4-(2-(3-пиридинил)-4-(трифлуорметил)1 Н-имидазол-1 -ил)фенил]сул фонил] ацетамид;
    И-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)Л-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    №[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)- 1Н-имидазол- 1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    ^-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорм етил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    и-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    1Ч-[[4-[2-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(трифлуорметил)- 1Н-имидазол- 1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    Ь4-[[4[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    2- метил-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] пропанамид;
    N - [[4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил ] фенил]сулфонил]пропанамид;
    Т4-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бензамид;
    2,2-диметил-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    Ь1-[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пентанамид;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]хексанамид;
    3- метокси-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-
    4-ил]фенил]сулфонил] пропанамид;
    2-етокси-К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    М-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    ЬЦ[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    Ь1-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    М-[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    ^-[[4(2-метил-4-фенилоксазол-5-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    метил- [[ [4-(5-метил-3 -фенилизоксазол-4ип)фенил]сулфонил]амино] оксоацетат;
    2-метокси-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    Ь1-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] пропанамид;
    Ь1-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] бутанамид;
    Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]формамид;
    1,1 -диметилетил-Н-[[4~(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]карбамат;
    ^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]супфонил]глицин;
    2-амино-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    2-(адетиламино)-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамцд;
    метил-4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил] амино] -4-оксобутаноат;
    метил-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]карбамат;
    М-ацетил-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазолЛил]фенил]сулфонил]глицин, етилов естер;
    1\[-[[4-[5-(4-метил фенил )-3-(трифлуорметил)1Н-пиразол-1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    метил-3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино]-3-оксопропаноат;
    1\|-[[4-[5-(хидроксиметил)-3-трифенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    1Ч-[[4-[5-(ацетоксиметил)-3-трифенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    М-[[4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)циклопентен1-ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    1Ч-[[4-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    М-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифлуорметилимидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    1Ч-[[4-(3-фенил-2,3-дихидро-2-оксофуран-4ил)фенил]сулфонил] пропанамид.
  5. 5. Съединение с формула II където А е пръстенен заместител, подбран между оксазолил, фурил, пиролил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил и циклопентенил, където А евентуално е заместен на позиция, в която евентуално се извършва заместване, с един или повече радикали, подбрани между ацил, хало, хидрокси, С,С10-алкил, С^С^халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, С,-С6-алкокси, аминокарбонил, С,-С6-алкоксикарбонил, С,-С10-карбоксиалкил, С.-С^-цианоалкил, С|-С6-хидроксиалкил, С^С^-алкилкарбонилоксиалкил и фенил;
    R4 е фенил или пиридил, където R4 евентуално се замества на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани межиу С,-С10-алкил, С^С^халоалкил, циано, карбоксил, С^Ц-алкоксикарбонил, хидрок сил, С.Д-хидроксиалкил, С,-С6-халоалкокси, амино, С,-С5-алкил амино, фениламино, нитро, С,-С6-алкоксиалкил, С,-С|0-алкилсулфинил, хало, С, С5-алкокси и С,-С5-алкилтио; и
    R5 е подбран между хидридо, С .-С^-алкил, С,С|0-алкокси, С,-С|0-алкоксиалкил, фенил, арил-С,С,0-алкил, карбокси-С,-С|0-алкил, С,-С6-алкоксикарбонилалкил, С^С^алкоксикарбонил, амино-С,-Сладкия, С, -С6-алкоксикарбонил аминоалкил и С,-С10алкилкарбонил аминоалкил;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се е това, че R5 е подбран между хидридо, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, терт-бутил, пентил, хидроксиетил, бензил, фенил(хидроксил)метил, метокси, терт-бутокси, метоксиетил, егоксиметил, метоксиметил, фенил, карбоксиетил, карбоксиметил, карбокси(1,2-бис(хидрокси)етил), метоксикарбонилметил, метоксикарбонилетил, метоксикарбонил, аминометил, терт-бутоксикарбониламинометил и метилкарбониламинометил; или негова фармацевтично приемлива сол.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че А евентуално е заместен на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между формил, флуор, хлор, бром, метил, трифлуорметил, оксо, циано, карбоксил, метокси, аминокарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбоксиметил, карбоксипропил, метилкарбонилоксиметил и хидроксиметил; и
    R4 евентуално е заместен на позиция, в която евентуално се извършва заместване, с един или повече радикали, подбрани между метил, трифлуорметил, хидроксил, хидроксиметил, трифлуорметокси, нитро, метоксиметил, флуор, хлор, бром, метокси и метилтио;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че се подбира между съединенията и техните фармацевтично приемливи соли, включени в групата, състояща се от:
    1Ч-[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    1Ч-[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    N-[[4-[( 1,5-диметил)-3-фенил-1 Н-пиразол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    14-[[4-(2-(3-пиридинил)-4-(трифлуорметил)1 Н-имидазол-1 -ил )фенил]сулфонил] ацетамид;
    К-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]супфонил]ацетамид;
    №[[4-[2-(2-метилпирвдин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1-ил]фенил]супфонил]ацетамид;
    И-[[4-[2-(5-мегилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    И-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1-ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    №[[4-[2-(3-хлор-5-металфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол- 1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    Ь1-[[4-[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    2- метил-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил] фенил] сулфонил] пропанамид;
    ^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бензамид;
    2.2-диметил-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    14-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пентанамид;
    1^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]хексанамид;
    3- метокси-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-
    4-ил]фенил]сулфонил] пропанамид;
    2-етокси-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    ^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    М-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамвд;
    Ь1-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    М-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    Н-[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    14-[[4-(2-метил-4-фенилоксазол-5-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    метил- [ [ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино] оксоацетат;
    2-метокси-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    1Ч-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил] фенил] сулфонил] пропанамид;
    1Ч-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил] фенил] сулфонил] бутанамид;
    4- [ [4-(5-метил-З-фенилизоксазол-4-ил] фе нил]сулфонил]амино-4-оксобутанова киселина; 1^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]формамид;
    1, 1-диметилегил-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]карбамат;
    N-[ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил] фенил]сулфонил]глицин;
    2-амино-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол^ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    2-(ацетиламино)-№[[4-(5-мегил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    метил-4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутаноат;
    метил-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]карбамат;
    М-[[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид;
    метил-3 - [ [ [4-(5-метил-3 -фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино]-3-оксопропаноат;
    1Ч-[[4-[5-(хидроксиметил)-3-трифенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    М-[[4-[5-(ацетоксиметил)-3-трифенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    I, 1 -диметилетил-1Ч-(2-[[(4-(5-метил-3-фенил изоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]амино)-2-оксоетил)карбамат;
    1Ч-[[4-(3,4-диметил-1 -фенил-1 Н-пиразол-5ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    К-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифлуорметилимидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    №[[4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)циклопентен1-ил]фенил]сулфонил] ацетамид; и
    N-[ [4-(3 -фенил-2,3 -дихидро-2-оксофуран-4ил)фенил]сулфонил] пропанамид.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливите соли са метални соли.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливите соли се подбират между соли на натрий и калий,
    II. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливите соли се подбират между соли на алкални метали и соли на алкалоземни метали.
  11. 12. Съединение съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че се подбира между съединенията и техните фармацевтично приемливи соли, включени в групата, състояща се от:
    М-[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол- 1-ил] фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
    Ν-[[4-[3-(λη флуорметил )-5-(3-флуор-4-меток сифенил)-1 Н-пиразол-l -ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол;
    К-[[4-[(1,5-диметил)-3-фенил-1Н-пиразол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    И-[[4-(2-(3-пиридинил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил)фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    >1-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] фенил] сулфонил] ацетамид, натриева сол;
    Н-[[4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол;
    Щ[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол;
    М-[[4-[2-(3-хлор-5-метил фенил )-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол- 1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    М-[[4-[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол;
    2- метил-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] пропанамид, натриева сол;
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бензамид, натриева сол;
    2,2-димегил-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-
    4-ил]фенил]сулфонил] пропанамид, натриева сол;
    Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пентанамид, натриева сол;
    ^-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]хексанамид, натриева сол;
    3- метокси-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-
    4-ил]фенил]сулфонил] пропанамид, натриева сол;
    2-етокси-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, калиева сол;
    М-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
    N-[ [4- [5 -(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол- 1-ил]фенил]сулфонил]бутанамид, натриева сол;
    Ь1-[[4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)1 Н-пиразол-1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    И-[[4-(3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    Ь1-[[4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    Ь1-[[4-(2-метил-4-фенилоксазол-5-ил]фенил] сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    метил-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил) фенил]сулфонил]амино]оксоацетат, натриева сол;
    2-метокси-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол;
    М-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] пропанамид, натриева сол;
    М-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] бутанамид, натриева сол;
    4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутанова киселина, натриева сол;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]формамид, натриева сол;
    1,1-диметилетил-Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил] карбамаг, натриева сол;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]глицин, натриева сол;
    2-амино-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    2-(ацетиламино)-Н-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол;
    метил-4-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино]-4-оксобутаноат, натриева сол;
    метил-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]карбамат, натриева сол;
    М-[[4(5-хидроксиметил-3-трифенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол;
    Ь1-[[4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)1Н-пиразол-1-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    метил-3-[[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил)фенил]сулфонил]амино]-3-оксопропаноат, натриева сол;
    Т4-[[4-[5-(хидроксиметил)-3-трифенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол;
    Т4-[4-[5-(ацетоксиметил)-3-трифенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол;
    N-[[4-(3,4-диметил-1 -фенил-1 Н-пиразол-5 ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
    Т4-[[4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-трифлуорметилимидазол-1-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
    1Ч-[[4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)циклопентен
    1-ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол; 1Ч-[[4-(3-фенил-2,3-дихидро-2-оксофуран-4ил)фенил]сулфонил] пропанамид, натриева сол.
  12. 13. Съединение с формула III където R6 е подбран между хидроксил, С,-С|0алкил, карбоксил, хало, карбокси-С,-С10-алкил, С,С6-алкоксикарбонилапкил, арил-С,-С|0-алкил, С|-С10алкоксиалкил, Ц С|0-алкоксиалкилоксиалкил, арилCt С|0-алкоксиалкил, С ^-халоалкил, С,-С6-хидроксиалкил, арил-С, С5-хидроксиалкил, С^Ц-халоалкилсулфонилокси, карбокси-С^С^-алкоксиапкил, С38циклоалкилапкил и С38-циклоалкил;
    R7 е един или повече радикали, подбрани между хидридо, С1|0-алкил, С^С^халоалкил, циано, карбоксил, С(6-алкоксикарбонил, хидроксил, С16-хидроксиалкил, С^С^халоалкокси, амино, С, С6-апкиламино, фениламино, нитро, С,-С10-алкоксиалкил, С|-С5-алкилсулфинил, хало, С,-С3-алкокси и С,С5-алкилтио; и
    R8 е подбран между хидридо, Ц-С^-алкил, С,С5-алкокси, С^С^-алкоксиалкил, фенил, карбоксиС.-С.о-алкил, С16-алкоксикарбонилалкил, С,-С6-алиоксикарбонил, амино-С.-Сщ-алкил, С ,-С6-алкоксикарбониламиноалкил и С^С^-алкилкарбониламиноалкил;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  13. 14. Съединение съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че R8 е подбран между метил, етил, изопропил, пропил, терт-бугил, бутил, пентил, фенил и аминометил;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  14. 15. Съединение съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че R6e подбран между метил, дифлуорметил и хидроксиметил; и
    R7e един или повече радикали, подбрани между хидридо, метил, флуор, хлор, бром и метокси;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  15. 16. Съединение съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че се подбира между съединенията и техните фармацевтично приемливи соли, включени в групата, състояща се от:
    М-[[4-[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] ацетамид;
    2-метил-1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] пропанамид;
    Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    N - [ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил] фенил]сулфонил]бензамид;
    2.2- диметил-Ь4-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пентанамид;
    К-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]хексанамид;
    N - [ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил] фенил]сулфонил]ацетамид;
    1Ч-[[4-(5-хидроксиметил-3-фенилизоксазолЛил]фенил]сулфонил] пропанамид;
    14-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] пропанамид;
    М-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил]бутанамид;
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]тицин; и
    N-[ [4-(5 -хидроксиметил-3 -трифенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид.
  16. 17. Съединение съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливите соли се подбират между соли на алкални метали и соли на алкалоземни метали.
  17. 18. Съединение съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливите соли се подбират между натриеви и калиеви соли.
  18. 19. Съединение съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че се подбира между съединенията и техните фармацевтично приемливи соли, включени в групата, състояща се от:
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, калиева сол;
    14-[[4-[3-(3-флуорфенил)-5-метилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол;
    2-метил-М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил] пропанамид, натриева сол;
    Ь(-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
    N - [ [4-(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил] фенил]сулфонил]бензамид, натриева сол;
    2.2- диметил-№[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] пропанамид, натриева сол;
    М-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фе нил]сулфонил]бутанамид;
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пентанамид, натриева сол;
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]хексанамид, натриева сол;
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]ацетамид, натриева сол;
    №[[4-(5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол;
    1Ч-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] пропанамид, натриева сол;
    1^-[[4-[5-(дифлуорметил)-3-фенилизоксазол4-ил]фенил]сулфонил] бутанамид, натриева сол;
    1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]глицин, натриева сол; и
    1Ч-[[4-(5-хидроксиметил-3-трифенилизоксазолЛ-ил]фенил]сулфонил] ацетамид, натриева сол.
  19. 20. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение, като споменатото съединение се подбира от семейство съединения, съгласно която и да е от претенции от 1 до 19.
  20. 21. Метод за получаване на съединение с формула II в която: А е пръстенен заместител, подбран между оксазолил, фурил, пиролил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил и циклопентенил, където А евентуално е заместен на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между ацил, хало, хидрокси, С,-С10-алкил, (/-(/-халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, (/-(/-алкокси, аминокарбонил, (/-(/-алкоксикарбонил, С1)0-карбоксиалкил, С^С^-цианоалкил, (/-(/-хидроксиалкил, (/-С10-алкилкарбонилоксиалкил и фенил;
    R4 е фенил или пиридил,където R4 е възможно заместен на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между С,-С10-алкил, (/-(/-халоалкил, циано, карбоксил, (/-(/-алкоксикарбонил, хидроксил, (/-(/-хидроксиалкил, (/-(/-халоалкокси, амино, (/-(/-алкиламино, фениламино, нитро, (/-С10-алкоксиалкил, (/-(/-алкилсулфинил, хало, (/-(/-алкокси и (/-С6-алкилтио; и
    R5 е подбран между хидридо, (/-С10-алкил, С,С|0-алкокси, (/-С|0-алкоксиалкил, фенил, арил-С,С|0-алкил, карбокси-С,-С10-алкил, (/-(/-алкоксикарбонилалкил, (/(/-алкоксикарбонил, амино-С,-С10 алкил, С16-алкоксикарбониламиноалкил и Cj-C^алкилкарбониламиноалкил; или негова фармацевтично приемлива сол; характеризиращ се с това, че методът включва третиране на незаместен сулфонамид с ацилиращ агент в присъствие на база и разтворител.
  21. 22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че ацилиращият агент се подбира между анхидриди, киселинни хлориди, ацил, имидазоли и активни естери.
  22. 23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че ацилиращият агент се подбира между оцетен анхидрид, пропионов анхидрид и бутиров анхидрид.
  23. 24. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ са с това, че разтворителят е тетрахидрофуран.
  24. 25. Метод за получаване на съединение с формула III в която R6 е подбран между хидроксил, С,С10-алкил, карбоксил, хало, карбокси-С,-С10-алкил, С|-С.-алкоксикарбонилалкил, арил-С, С|0-алкил, С,С10-алкоксиалкил, С^С^-алкоксиалкилоксиалкил, арил-С^-С^-алкоксиалкил, С, С6-халоалкил, Ц-Ц-хидроксиалкил, арил-С/С^-хидроксиалкил, С,-С6-халоалкилсулфонилокси, карбокси-С^Сю-алкоксиалкил, С38-циклоалкилалкил и С38-циклоалкил;
    R7e един или повече радикали, подбрани между хидридо, С^С.^алкил, С,-С6-халоалкил, циано, карбоксил, С ^(-алкоксикарбонил, хидроксил, С,-С5хидроксиалкил, С^-С^-халоалкокси, амино, СьС6-алкиламино, фениламино, нитро, С^С^-алкоксиалкил, С,-С6-алкилсулфинил, хало, С,-С6-алкокси и СьС6-алкилтио;и
    R8e подбран между хидридо, С110-алкил, С,С6-алкокси, С^С^-алкоксиалкил, фенил, карбоксиС.-С^-алкил, С,-С6-алкоксикарбонилалкил, С( -(^-алкоксикарбонил, амино-С^Сю-алкил, С,-С6-алкоксикарбониламиноалкил и С,-С)0-алкилкарбониламиноалкил;
    или негова фармацевтично приемлива сол; характеризиращ се с това, че методът включва третиране на незаместен изоксазолил бензенсул фонамид с ацилиращ агент в присъствие на база и разтворител.
  25. 26. Метод за получаване на фармацевтично приемлива сол на съединение с формула II в която: А е пръстенен заместител, подбран между оксазолил, фурил, пиролил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил и циклопентенил, където А е възможно заместен на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между ацил, хало, хидрокси, С,С]0-алкил, С,-С6-халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, С,-С6-алкокси, аминокарбонил, С,-С6-алкоксикарбонил, С.-С^-карбоксиалкил, С^С^-цианоалкил, Ц-Ц-хидроксиалкил, С110-алкилкарбонилоксиалкил и фенил;
    R4 е фенил или пиридил, където R4 е възможно заместен на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между Cj-Cjo-алкил, (^-(/.-халоалкил, циано, карбоксил, С.-Ц-алкоксикарбонил, хидроксил, С^-Ц-хидроксиалкил, С,-С6-халоалкокси, амино, С,-С6-алкиламино, фениламино, нитро, С^С^-алкоксиалкил, С,-С6-алкилсулфинил, хало, С^-С^-алкокси и С,-С6-алкшпио; и
    R5 е подбран между хидридо, С^С^-алкил, С,С10-алкокси, С,-С10-алкоксиалкил, фенил, арил-С, С]0алкил, карбокси-С^С^-алкил, (/-Ц-алкоксикарбонилалкил, С.-С^алкоксикарбонил, амино-С.-С.^алкил, С,-С6-алкоксикарбониламиноалкил и С,-С10-алкилкарбониламиноалкил; характеризиращ се с това, че методът включва получаване на бис(1Ч-ацилиран)-сулфонамид посредством третиране на незаместен сулфонамид с излишък от анхидрид, киселинен хлорид или карбамилхлорид, в присъствие на третична аминна база, и третиране на споменатия бис(М-ацилиран)-сулфонамид с около два еквивалента силна база до получаване на солта.
  26. 27. Метод за получаване на съединение с формула II в която: А е пръстенен заместител, подбран между оксазолил, фурил, пиролил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил и циклопентенил, където А е възможно заместен на позиция, в която е възмож56 но извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между ацил, хало, хидрокси, С,С|0-алкил, С^Ц-халоалкил, оксо, циано, нитро, карбоксил, С,-С6-алкокси, аминокарбонил, С,-С|0-алкоксикарбонил, С,-С|0-карбоксиалкил, С,-С|0-цианоал- 5 кил, С,-С6-хидроксиалкил, С^С^-алкилкарбонилоксиалкил и фенил;
    R4 е фенил или пиридил, където R4 е възможно заместен на позиция, в която е възможно извършване на заместване, с един или повече радикали, подбрани между Cj-Сю-алкил, С,-С6-халоалкил, циано, карбоксил, С,-С6-алкоксикарбонил, хидроксил, С,-С6хидроксиалкил, С,-С6-халоалкокси, амино, С,-С6-алкиламино, фениламино, нитро, С,-С|0-алкоксиалкил, С,-С6-алкилсулфинил, хало, С,-С6-алкокси и С,-С6-алкилтио; и
    R5 е подбран между хидридо, С,-С10-алкил, С,С]0-алкокси, С,-С10-алкоксиалкил, фенил, арил-С,С|0-алкил, карбокси-С,-С|0-алкил, С,-С6-алкоксикарбонилалкил, С'-(^-алкоксикарбонил, амино-С'-С|0алкил, С,-С6-алкоксикарбониламиноалкил и С,-Сюапкилкарбонил аминоалкил;
    или негова фармацевтично приемлива сол; характеризиращ се с това, че методът включва третиране на незаместен сулфонамид с ацилиращ агент в присъствие на киселина.
  27. 28. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че ацилиращият агент се подбира между анхидриди и киселинни хлориди.
  28. 29. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че ацилиращият агент се подбира между оцетен анхидрид, пропионов анхидрид и бутиров анхидрид.
  29. 30. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че А се подбира между имидазолил, изоксазолил и пиразолил.
  30. 31. Приложение на съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 19 за получаване на медикамент за лечение на възпаление или друго нарушение, свързано с възпаление.
  31. 32. Приложение съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че болестното състояние е възпаление.
  32. 33. Приложение съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че болестното състояние е нарушение, свързано с възпаление.
  33. 34. Приложение съгласно претенция 33, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с възпаление, е болка.
  34. 35. Приложение съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че болката е свързана с раково заболяване.
  35. 36. Приложение съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че болката е зъбобол.
  36. 37. Приложение съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че медикаментът е предназначен за интравенозно администриране.
  37. 38. Приложение съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че медикаментът е предназначен за интрамускулно администриране.
  38. 39. Съединение съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че е ЬЦ[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид или негова фармацевтично приемлива сол.
  39. 40. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че е Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол.
  40. 41. Фармацевтичен състав съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че споменатото съединение е Ь1-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] фенил]сулфонил]пропанамид или негова фармацевтично приемлива сол.
  41. 42. Фармацевтичен състав съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че споменатото съединение е №[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил] фенил]сулфонил]пропанамид, натриева сол.
  42. 43. Приложение съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е 1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил] сулфонил]пропанамид или негова фармацевтично приемлива сол.
  43. 44. Приложение съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е 1Ч-[[4-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил] сулфонил]пропанамид, натриева сол.
BG102916A 1996-04-12 1998-11-12 Заместени бензенсулфонамидни производни като прекурсори на cox-2 инхибитори BG64531B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102916A BG102916A (bg) 1999-08-31
BG64531B1 true BG64531B1 (bg) 2005-06-30

Family

ID=24531540

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102916A BG64531B1 (bg) 1996-04-12 1998-11-12 Заместени бензенсулфонамидни производни като прекурсори на cox-2 инхибитори
BG109057A BG109057A (bg) 1996-04-12 1998-11-12 N-[[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонилпропиламид и негова натриева сол като прекурсори на инхибитори на сох-2

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG109057A BG109057A (bg) 1996-04-12 1998-11-12 N-[[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]фенил]сулфонилпропиламид и негова натриева сол като прекурсори на инхибитори на сох-2

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5932598A (bg)
EP (2) EP1288206B1 (bg)
JP (2) JP3382624B2 (bg)
KR (1) KR100387658B1 (bg)
CN (1) CN1098256C (bg)
AP (1) AP1009A (bg)
AT (2) ATE408607T1 (bg)
AU (1) AU734275C (bg)
BG (2) BG64531B1 (bg)
BR (2) BR9708574A (bg)
CA (1) CA2249009C (bg)
CU (1) CU23116A3 (bg)
CZ (1) CZ297430B6 (bg)
DE (2) DE69739003D1 (bg)
DK (2) DK0892791T3 (bg)
EA (1) EA003319B1 (bg)
EE (1) EE03685B1 (bg)
ES (2) ES2311571T3 (bg)
GE (1) GEP20032998B (bg)
HK (1) HK1019741A1 (bg)
HU (1) HU225473B1 (bg)
IL (3) IL153738A (bg)
IS (2) IS2156B (bg)
LT (1) LT4586B (bg)
LV (1) LV12239B (bg)
ME (1) ME00768B (bg)
NO (1) NO314184B1 (bg)
NZ (1) NZ331542A (bg)
OA (1) OA11015A (bg)
PL (1) PL195955B1 (bg)
PT (2) PT892791E (bg)
RO (1) RO121338B1 (bg)
RS (1) RS50019B (bg)
SI (2) SI22713B (bg)
SK (1) SK285353B6 (bg)
TR (1) TR199802049T2 (bg)
TW (1) TW585857B (bg)
UA (1) UA47475C2 (bg)
WO (1) WO1997038986A1 (bg)
ZA (1) ZA973146B (bg)

Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EE03685B1 (et) * 1996-04-12 2002-04-15 G.D. Searle & Co. Asendatud benseensulfoonamiidi derivaadid kui COX-2 inhibiitorite eelravimid
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
DE69808607T2 (de) * 1997-04-03 2003-06-26 G.D. Searle & Co., Chicago Verfahren zur verwendung von cyclooxygenase-2 hemmern zur behandlung und vorbeugung der demenz
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1061908A4 (en) * 1998-03-13 2007-01-24 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS
EP1085845A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
DE69922688T2 (de) * 1998-11-02 2005-12-01 Merck & Co. Inc. Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
AU3596500A (en) * 1999-02-19 2000-09-04 Pozen, Inc. Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
US6323226B1 (en) 1999-10-19 2001-11-27 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
CA2362815A1 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
SK9032002A3 (en) * 1999-12-22 2003-03-04 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
NZ519781A (en) * 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
CN102010324B (zh) 2000-02-16 2014-04-02 布里格姆及妇女医院股份有限公司 阿司匹林触发的脂质介体
CA2401697A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
WO2001081333A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
EP1303265B1 (en) 2000-07-20 2007-07-11 Lauras AS Use of cox-2 inhibitors as immunostimulants in the treatment of hiv or aids
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
AU2001295038A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-V antagonist
AU2002213467A8 (en) * 2000-10-11 2009-07-30 Chemocentryx Inc Modulation of ccr4 function
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1401460A2 (en) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド,インク. 新規のシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20030008870A1 (en) * 2001-02-02 2003-01-09 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dysmenorrhea
AU2002306868A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
US7695736B2 (en) * 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
TNSN03127A1 (fr) * 2001-05-31 2005-12-23 Pharmacia Corp Composition d'inhibiteur de cyclo-oxygenase-2-selectif, apte a la penetration dermique
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005506982A (ja) * 2001-09-10 2005-03-10 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としての3−(4,5,6,7−テトラヒドロインドール−2−イルメチリデン)−2−インドリノン誘導体
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2003024400A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US6906196B2 (en) * 2001-09-18 2005-06-14 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2003024936A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
KR20040085135A (ko) * 2001-10-02 2004-10-07 파마시아 코포레이션 벤젠설포닐 화합물의 제조 방법
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
EP1578721A2 (en) * 2001-10-12 2005-09-28 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
ATE383156T1 (de) * 2001-11-13 2008-01-15 Pharmacia Corp Oral verabreichbare zusammensetzung enthaltend parecoxib
ATE424388T1 (de) 2001-12-06 2009-03-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
JP2005516927A (ja) * 2001-12-13 2005-06-09 アボット・ラボラトリーズ 癌治療用のキナーゼ阻害剤としての3−(フェニル−アルコキシ)−5−(フェニル)−ピリジン誘導体および関連化合物
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
IL162726A0 (en) * 2002-01-10 2005-11-20 Pharmacia & Upjohn Co Llc Use of cox-2 inhibitors in combination with antiviral agents for the treatment of papilloma virus infections
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
EP1494998A2 (en) 2002-03-01 2005-01-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
EP1485362A1 (en) * 2002-03-15 2004-12-15 Pharmacia Corporation Crystalline parecoxib sodium
US7902257B2 (en) * 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
RU2004132721A (ru) 2002-04-08 2005-06-27 Глэксо Груп Лимитед (GB) (2-алкокси)фенил)циклопент-1-енил)ароматическая карбо- и гетероциклическая карбоновая кислота и ее производные
MXPA04009352A (es) * 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
BR0309337A (pt) * 2002-04-18 2005-02-15 Pharmacia Corp Monoterapia para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox2)
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
BR0312111A (pt) * 2002-06-26 2005-03-29 Pharmacia Corp Formulação estável, lìquida, parenteral de parecoxib
US7087630B2 (en) 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2492066A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2004004833A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
DE60330154D1 (de) * 2002-08-12 2009-12-31 Brigham & Womens Hospital Resolvine: biotemplate zur durchführung therapeutischer anwendungen
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−2−δリガンド
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
MXPA05006792A (es) * 2002-12-19 2006-02-17 Pharmacia Corp Metodos y composiciones para el tratamiento de infecciones por el virus del herpes utilizando inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 o inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en combinacion con agentes antivirales.
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US7332183B2 (en) 2002-12-26 2008-02-19 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
DK1608407T3 (da) * 2003-03-20 2006-12-04 Pharmacia Corp Dispergébar formulering af et antiinflammatorisk middel
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
MXPA05010937A (es) * 2003-04-14 2005-11-25 Inst For Pharm Discovery Inc Derivados de fenilalanina n-(1,3-tiazol-2-il)amino)carbonil)fenil)sulfonil) y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes.
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040224940A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-11 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
AU2004237439B2 (en) 2003-05-07 2009-09-10 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
EP1628650A1 (en) * 2003-05-14 2006-03-01 Pharmacia Corporation Compositions for the treatment of reduced blood flow
BRPI0410305A (pt) * 2003-05-14 2006-05-23 Pharmacia Corp composições de um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 á base de benzenossulfonamida ou metilsulfonilbenzeno e um agente colinérgico para o tratamento de redução de fluxo sangüìneo ou traumatismo do sistema nervoso central
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
US20050113376A1 (en) * 2003-05-27 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
SG141430A1 (en) 2003-05-30 2008-04-28 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
WO2005000297A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
JP2007502831A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
JP2007503396A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 ファルマシア コーポレイション 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1668008A4 (en) * 2003-08-28 2009-02-25 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED DIETETIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND APPLICATION METHODS
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
WO2005037193A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050148589A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders
EP1708700A1 (en) * 2003-12-24 2006-10-11 Pharmacia Corporation Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
EP1755537A4 (en) * 2004-04-14 2009-12-09 Univ Boston METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING OR TREATING PERIODONTOPATHIA
US20070225333A1 (en) * 2004-04-28 2007-09-27 Bryans Justin S 3-Heterocyclyl-4-Phenyl-Triazole Derivatives as Inhibitors of the Vasopressin Via Receptor
KR20070039885A (ko) 2004-07-01 2007-04-13 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 유사분열 키네신 억제제
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
BRPI0513695A (pt) * 2004-07-22 2008-05-13 Pharmacia Corp composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
CA2595579A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
WO2007086884A2 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
CA2597463A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 P-카드헤린 항체
CA2607913C (en) * 2005-05-05 2014-03-18 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
DK2447283T3 (en) 2005-09-07 2015-08-31 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase 1 (ALK-1)
US8273792B2 (en) * 2005-10-03 2012-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
JP2009515991A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ レゾルビンを使用する骨喪失の処置および防止
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
RS51780B (en) 2007-01-10 2011-12-31 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. INDASOLS SUBSTITUTED BY AMIDE AS INHIBITORS OF POLY (ADP-Ribose) POLYMERASES (PARP)
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한n-벤질-n-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
AU2008221263B2 (en) 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008144062A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EA201000016A1 (ru) 2007-07-12 2010-10-29 Трагара Фармасьютикалс, Инк. Способы и композиции для лечения рака, опухолей и нарушений, связанных с опухолями
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
RU2465272C2 (ru) 2007-09-10 2012-10-27 КалсиМедика, Инк. Соединения, моделирующие внутриклеточный кальций
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2472791C2 (ru) 2008-08-27 2013-01-20 КалсиМедика Инк. Соединения, модулирующие внутриклеточный кальций
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
WO2011145022A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
RU2745848C2 (ru) 2010-08-17 2021-04-01 Сирна Терапьютикс, Инк. ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
AU2011291614B2 (en) * 2010-08-20 2016-05-26 Allergan, Inc. Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
AU2011293201B2 (en) 2010-08-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
ES2541416T3 (es) 2011-01-19 2015-07-20 Convergence Pharmaceuticals Limited Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子1受容体阻害剤
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
US9562015B2 (en) 2011-11-17 2017-02-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. Erk阻害剤である新規化合物
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
MX2015008196A (es) 2012-12-20 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CA2911376C (en) 2013-03-15 2021-03-30 University Of Southern California Phenyl(sulfonylcarbamate) derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of angiotensin-related diseases
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
CA2994258A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 The Johns Hopkins University Prodrugs of glutamine analogs
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
MX2022007535A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de prmt5.
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN115784991A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6445374A (en) * 1987-08-12 1989-02-17 Kokusai Shaku Kk Water-soluble tetrazolium compound and determination of reducing substance using said compound
WO1994013635A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1994015932A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
WO1994020480A1 (en) * 1993-03-12 1994-09-15 Merck Frosst Canada Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JPS6445374U (bg) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
CA2161789A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
DK0743938T3 (da) * 1994-02-10 1999-10-25 Searle & Co Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EE03685B1 (et) * 1996-04-12 2002-04-15 G.D. Searle & Co. Asendatud benseensulfoonamiidi derivaadid kui COX-2 inhibiitorite eelravimid
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6445374A (en) * 1987-08-12 1989-02-17 Kokusai Shaku Kk Water-soluble tetrazolium compound and determination of reducing substance using said compound
WO1994013635A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1994015932A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
WO1994020480A1 (en) * 1993-03-12 1994-09-15 Merck Frosst Canada Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
SI9720035B (sl) 2009-10-31
RS50019B (sr) 2008-09-29
GEP20032998B (en) 2003-06-25
CN1216043A (zh) 1999-05-05
BR1100403A (pt) 2000-07-25
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
IS2156B (is) 2006-11-15
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
EE9800351A (et) 1999-04-15
LT98142A (en) 1999-07-26
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
LV12239A (lv) 1999-03-20
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
EE03685B1 (et) 2002-04-15
IL125849A0 (en) 1999-04-11
NO314184B1 (no) 2003-02-10
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
IL153738A (en) 2007-10-31
US5932598A (en) 1999-08-03
PT1288206E (pt) 2008-11-14
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
IL125849A (en) 2003-10-31
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
SK124298A3 (en) 1999-04-13
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
YU44398A (sh) 1999-12-27
BG109057A (bg) 2005-10-31
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
OA11015A (en) 2003-03-12
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
SI22713A (sl) 2009-08-31
CA2249009C (en) 2003-09-16
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
LT4586B (lt) 1999-12-27
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
LV12239B (en) 1999-08-20
SI22713B (sl) 2009-12-31
TW585857B (en) 2004-05-01
NO984727D0 (no) 1998-10-09
CN1098256C (zh) 2003-01-08
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
HU225473B1 (en) 2006-12-28
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
BR9708574A (pt) 1999-08-03
IS4863A (is) 1998-10-09
ZA973146B (en) 1998-04-14
AP1009A (en) 2001-09-21
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
IS7292A (is) 2004-06-02
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
NZ331542A (en) 1999-07-29
ME00768B (me) 2011-10-10
SI9720035A (sl) 1999-06-30
BG102916A (bg) 1999-08-31
US6815460B2 (en) 2004-11-09
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
CU23116A3 (es) 2006-03-29
IL153738A0 (en) 2003-07-06
PT892791E (pt) 2003-06-30
AU734275B2 (en) 2001-06-07
US6436967B1 (en) 2002-08-20
AU734275C (en) 2006-09-14
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
PL329276A1 (en) 1999-03-15
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
US7420061B2 (en) 2008-09-02
AU2722797A (en) 1997-11-07
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
NO984727L (no) 1998-12-14
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
KR20000005395A (ko) 2000-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64531B1 (bg) Заместени бензенсулфонамидни производни като прекурсори на cox-2 инхибитори
EP0828736B1 (en) Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP1379513B1 (en) Prodrugs of cox-2 inhibitors
US20020055525A1 (en) Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6677364B2 (en) Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors