ES2234324T3 - Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña. - Google Patents

Abstract

El uso, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de las migrañas en un paciente mamífero, de un compuesto inhibidor selectivo de COX-2 y un agonista de 5HT1B/1D, o sales o hidratos del mismo.

Description

Combinaciones de un agonista de 5HT1B/1D y un inhibidor selectivo de COX-2 para el tratamiento de la migraña.

Antecedentes

Las migrañas son complejos sintomáticos recurrentes de ataques periódicos de dolor de cabeza de origen vascular, frecuentemente familiares. Las migrañas afectan aproximadamente al 17% de las mujeres adultas y al 6% de los varones adultos (Stewart y col., Neurology, 1994, 44 (sup. 4), 517-523).

Se ha sabido por algún tiempo que el sumatriptan, que causa constricción de los vasos sanguíneos craneales, es un tratamiento efectivo de las migrañas (ver, por ejemplo, Doenicke y col., Lancet 1988, Vol1, 1309-11; y Feniuk & Humphrey, Drug Development Research, 1992, 26, 235-40). Como tal, es el ejemplo prototípico de una clase de compuestos, incluyendo rizatriptan, que han sido recientemente clasificados como agonistas de receptores de 5-HT1B/1D (Hartig y col., TIPS, 1996, 17, 103-105).

La activación de los receptores de 5-HT1B y/o 5-HT1D lleva a (1) vasoconstricción selectiva de ciertos segmentos de vasos sanguíneos craneales extracerebrales; (2) inhibición presináptica de la liberación de neuropéptidos proinflamatorios desde terminales nerviosas sensoriales en las meninges; (3) atenuación de la neurotransmisión nociceptiva central por inhibición de la liberación de neurotransmisores dentro del núcleo caudal del trigémino. Se cree que uno o más de estos tres mecanismos está involucrado en la acción anti migrañosa de los agonistas de receptores de 5-HT1B/1D como el rizatriptan.

La ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina H sintetasa, es una enzima implicada en la mediación del dolor, fiebre e inflamación. Cataliza la conversión oxidativa del ácido araquidónico en prostaglandina H2, un intermediario clave en la vía biosintética de las prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos, los que median una variedad de efectos fisiológicos, tanto beneficiosos como patológicos. Recientemente se ha descubierto que existen dos isoformas de COX: COX-1 expresada constitutivamente en muchos tejidos y COX-2, una isoforma que tiene un nivel de expresión elevado en tejidos inflamados. Se piensa que COX-1 está involucrada en funciones "protectoras", por ejemplo citoprotección gástrica, mientras que COX-2 está implicada en los efectos patológicos mencionados arriba.

Los inhibidores de la ciclooxigenasa actuales como la aspirina, ibuprofeno e indometacina, usados como fármacos anti inflamatorios no esteroideos (AINEs), inhiben ambos, COX-1 y COX-2 y tienen asociados efectos colaterales, como gastrotoxicidad, que pueden manifestarse como formación de úlceras. Los inhibidores selectivos de COX-2 actúan como AINEs efectivos sin efectos secundarios gastrotóxicos sustanciales. Para los propósitos de este descubrimiento solamente, un inhibidor selectivo de COX-2 es definido como un inhibidor de COX que tiene selectividad para la isoforma COX-2 relativa a la isoforma COX-1.

El tratamiento de migrañas mediante la coadministración de un agonista de 5HT y un analgésico tradicional, incluyendo AINE ha sido descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO98/06392.

Se ha encontrado ahora que las migrañas pueden ser tratadas más efectivamente y/o controladas por la coadministración de un agonista de receptor de 5HT1B/1D en combinación con un inhibidor selectivo de COX-2, que con un agonista de 5HT1B/1D solo, y más seguramente que con un analgésico tradicional en combinación con un agonista de 5HT1B/1D.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para tratar o prevenir migrañas en pacientes mamíferos que lo necesiten, que comprende una cantidad efectiva anti migrañosa de una combinación de un inhibidor selectivo de COX-2 y un agonista de receptor de 5HT1B/1D.

Descripción detallada

Una aplicación de la presente invención es el uso, para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir migrañas, de una combinación de un agonista de 5HT1B/1D y un inhibidor selectivo de COX-2. Otra aplicación de la invención es una composición farmacéutica que comprende una combinación de un agonista de 5HT1B/1D y un inhibidor selectivo de COX-2 más un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En estas dos aplicaciones, pueden seleccionarse ejemplos de agonistas de 5HT1B/1D del rizatriptan (EP 0,497,512), sumatriptan (GB 2,162,522), naratriptan (GB 2,208,646), zolmitriptan (WO91/18897), eletriptan (WO92/06973), y almotriptan (WO94/02460).

El agonista de 5HT1B/1D preferido para el uso en esta invención es rizatriptan, que es N,N-dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina, siendo particularmente preferida la sal benzoato del mismo.

Ejemplos de inhibidores de COX-2 útiles en los métodos y composiciones descritas aquí incluyen Celebrex® (celecoxib), VIOXX®, MK-663 (WO98/03484), compuestos descritos en WO07/14691, meloxicam, RS 57067, valdecoxib (US 5,663,272) y un compuesto de estructura:

1

En los nuevos usos y composiciones descritos en este documento, los dos ingredientes activos pueden ser administrados combinados en una forma única de dosificación como está descrito en una aplicación de esta invención, o como dos formas de dosificación separadas, cada una conteniendo uno de los ingredientes activos, siendo administradas ambas a la vez.

Por un lado, la invención permite un método de tratamiento o prevención de las migrañas en un paciente mamífero que lo necesite, que comprende la administración al paciente de un compuesto inhibidor selectivo de COX-2 y un agonista de 5HT1B/1D, o sales o hidratos de los mismos, en cantidades que son efectivas para tratar o prevenir migrañas.

Más particularmente, se describe un método en el que el agonista de 5HT1B/1D es seleccionado del grupo consistente en: sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eleptriptan, almotriptan y rizatriptan y el compuesto inhibidor selectivo de COX-2 es seleccionado del grupo consistente en: meloxicam, 2-(6-metilpirid-3-il)-3-(4-metilsulfonilfenil)-5-cloropiridina (MK-663), VIOXX®, valdecoxib, RS 57067, Celebrex® (celecoxib) y un compuesto de estructura:

2

Aun más particularmente, un uso y composición es descrito en el que el inhibidor selectivo de COX-2 es VIOXX® y el agonista de 5HT1B/1D es rizatriptan o una sal o hidrato del mismo.

Por un lado, se describe el uso en el que el agonista de 5HT1B/1D y el inhibidor de COX-2 serán administrados combinados en una forma de dosificación única.

Por otro lado, se describe el uso en el que el agonista de 5HT1B/1D y el inhibidor de COX-2 serán administrados a la vez en formas de dosificación separadas.

En un aspecto diferente, se incluye una composición farmacéutica en este documento que comprende un agonista de 5HT1B/1D y un compuesto inhibidor selectivo de COX-2, o sales o hidratos de los mismos, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Mas particularmente, se describe la composición en la que el agonista de 5HT1B/1D es seleccionado de sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan, eleptriptan, almotriptan y rizatriptan, y el inhibidor de COX-2 es seleccionado de MK-663, VIOXX®, meloxicam, RS57067, celoxib, valdecoxib y un compuesto de estructura:

3

Aun más particularmente, se describe la composición en la que el agonista de 5HT1B/1D es rizatriptan o una sal del mismo, y el inhibidor de COX-2 es VIOXX®.

En una combinación preferida, se describe una composición en la que el rizatriptan o una sal del mismo, está presente en una cantidad en el intervalo de 1 a 10 mg, y el VIOXX® está presente en una cantidad en el intervalo de 10 mg a 100 mg. Más particularmente el rizatriptan esta presente como la sal benzoato y VIOXX®.

Una cantidad efectiva antimigraña de la combinación es aquella cantidad que liberará al sujeto tratado de los síntomas del ataque de migraña y el nivel específico de dosis y frecuencia de dosificación puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad de los compuestos específicos usados en combinación, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de los compuestos, la edad, peso corporal, salud general, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, la severidad de la condición particular y la terapia que esté llevando a cabo en el huésped. Sin embargo, los niveles de dosificación de 5HT1B/1D del orden de 0,001 mg/kg a 250 mg/kg del peso corporal por día, típicamente 0,05 a 100 mg/kg, más particularmente entre 0,01 a 50 mg/kg y especialmente 0,05 a10 mg/kg por día son útiles en las nuevas composiciones. Los niveles de dosificación de COX-2 de 0,1 a 500 mg/kg del peso corporal por día generalmente 0,5 a 250 mg/kg, más particularmente 5 a 100 mg/kg y especialmente 10 a 50 mg/kg del peso corporal por día son útiles en las nuevas composiciones y usos descritos en este documento.

Para el tratamiento de un ataque de migraña, los ingredientes activos, separados o en combinación, pueden ser administrados oralmente, por vía tópica, por vía parenteral, por inhalación, aerosol, por vía rectal o intravaginal en formulaciones que contengan vehículos farmacéuticamente aceptables.

El término parenteral como es usado en este documento incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intracisternal o técnicas de infusión.

Los agentes activos por separado o las nuevas composiciones de esta invención pueden estar en una forma apropiada para el uso oral, por ejemplo comprimidos, pastillas, píldoras, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersantes o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, soluciones, jarabes y elixires. Las composiciones con intención de ser usadas por vía oral pueden ser preparadas de acuerdo a métodos bien conocidos en la materia para la manufactura de composiciones farmacéuticas y generalmente dichas composiciones contienen uno o más agentes del grupo consistente en agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservantes con el fin de obtener preparaciones farmacéuticas elegantes y de sabor agradable. Estos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes como lactosa, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.

Los comprimidos pueden ser recubiertos o no recubiertos. El recubrimiento puede ser incluido para demorar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo brindar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede ser empleado un material demorante como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Pueden ser también recubiertos por la técnica descrita en las Patentes U.S. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticamente osmóticos de liberación controlada.

Las formulaciones para uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas duras de gelatina en las que el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas blandas de gelatinas en las que el ingrediente activo es mezclado con agua o solventes miscibles como propilenglicol, PEGs y etanol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo en una mezcla con excipientes apropiados para la manufacturas de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxi propilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, tragacanto y acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo polioxietilen estearato o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como el monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes, por ejemplo etilo o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, como sucrosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva o aceite de coco, o en aceites minerales como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, como por ejemplo miel de abejas, parafina dura o alcohol cetilo. Los agentes endulzantes tales como los mencionados arriba, y los agentes saborizantes pueden ser añadidos con el fin de obtener preparaciones farmacéuticas de sabor agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas por medio de la adición de un anti oxidante como por ejemplo el ácido ascórbico.

Los gránulos y polvos dispersantes apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proveen el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes apropiados y los agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados arriba. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes endulzantes, saborizantes y colorantes.

Los agentes individuales o las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes apropiados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxi-etilen sorbitan. Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes y saborizantes.

Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sucrosa. Dichas formulaciones pueden contener también agentes emolientes, conservantes, saborizantes y colorantes.

La composición farmacéutica puede estar en la forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a las técnicas conocidas en la materia usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente.

Las composiciones inyectables están generalmente en forma de suspensiones o soluciones estériles, que incluyen el ingrediente activo en un diluyente aceptable para uso por vía parenteral. Entre éstos tenemos agua estéril, dextrosa al 5% en agua (D5A), solución Ringer y solución salina, así como mezclas de los mismos. También pueden ser usados cosolventes como etanol, propilen glicol o polietilen glicoles. Ocasionalmente se utiliza aceite estéril inyectable como solvente o medio de suspensión en preparaciones intramusculares. Un ejemplo representativo es el aceite de maní. Adicionalmente, ácidos grasos como el ácido oleico, conservantes, tampones y anestésicos locales encuentran su uso en la preparación de inyectables intramusculares.

La combinación de ingredientes activos también puede ser administrada por vía rectal o intravaginal como supositorios. Éstos pueden ser preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado el cual es sólido a temperatura ambiente pero se disuelve a temperatura normal o elevada del cuerpo. Ejemplos de dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilen glicoles.

Para el uso tópico, se usan cremas, ungüentos, geles, soluciones, suspensiones y similares conteniendo el compuesto. (Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluye lavados bucales y gárgaras, así como aplicaciones transdérmicas.) Las formulaciones tópicas comprenden un vehículo farmacéutico, el que puede incluir, por ejemplo, cosolventes, emulsificantes, agentes que incrementen la capacidad de penetración, conservantes o emolientes.

Los agentes activos son combinados con el vehículo para producir la forma de dosificación. Por ejemplo, una formulación con la finalidad de ser administrada oralmente puede contener desde tan poco como 0,1 mg de la nueva combinación hasta tanto como 5 g de la combinación por dosis, mezclada con un vehículo apropiado y conveniente el que puede variar desde un 5 hasta un 95 porciento del total de la composición.

Ejemplos 1 y 2

Preparación de comprimidos

Los comprimidos conteniendo 5 mg y 10 mg de benzoato de rizatriptan y 10 mg de VIOXX fueron preparados de la siguiente manera:

\vskip1.000000\baselineskip

	Ejemplo 1	Ejemplo 2
Benzoato de rizatriptan	5,0 mg	10,0 mg
Vioxx	10,0 mg	10,0 mg
Celulosa microcristalina	42,0 mg	39,5 mg
Almidón de maíz modificado	42,0 mg	39,5 mg
Estearato de magnesio	1,0 mg	1,0 mg

Todos los ingredientes activos, celulosa y una porción del almidón de maíz son granulados y mezclados a una pasta al 10% de almidón de maíz. La granulación resultante es tamizada, secada y mezclada con la parte restante del almidón de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante es luego comprimida en forma de comprimidos.

Claims (9)

1. El uso, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de las migrañas en un paciente mamífero, de un compuesto inhibidor selectivo de COX-2 y un agonista de 5HT1B/1D, o sales o hidratos del mismo.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el agonista de 5HT1B/1D es seleccionado del grupo constituido por: sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eleptriptan, almotriptan y rizatriptan, y sales o hidratos de los mismos, y el compuesto inhibidor selectivo de COX-2 es seleccionado del grupo constituido por: meloxicam, MK-663, VIOXX®, RS 57067, celecoxib, valdecoxib y un compuesto de estructura:

4

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el inhibidor selectivo de COX-2 es VIOXX® y el agonista de 5HT1B/1D es rizatriptan, o una sal o hidrato del mismo.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el agonista de 5HT1B/1D y el inhibidor de COX-2 están combinados en una forma de dosificación única.

5. Una composición farmacéutica que comprende un agonista de 5HT1B/1D y un compuesto inhibidor selectivo de COX-2, o sales o hidratos del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición de la reivindicación 5 en la que el agonista de 5HT1B/1D es seleccionado entre sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan, eleptriptan, almotriptan y rizatriptan, y sales o hidratos de los mismos, y el inhibidor de COX-2 es seleccionado entre MK-663, VIOXX®, meloxicam, RS 57067, celecoxib, valdecoxib y un compuesto de estructura:

5

7. La composición de la reivindicación 6 en la que el agonista de 5HT1B/1D es rizatriptan, o una sal del mismo, y el inhibidor de COX-2 es VIOXX®.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 en la que el rizatriptan o una sal del mismo, está presente en una cantidad en el intervalo de 1 hasta 10 mg, y VIOXX® está presente en una cantidad en el intervalo de 10 mg hasta 100 mg.

9. Una composición de acuerdo a la reivindicación 7 en la que el rizatriptan está presente en la forma de sal benzoato.