RU2543714C2 - Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза - Google Patents

Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза Download PDF

Info

Publication number
RU2543714C2
RU2543714C2 RU2011142295/04A RU2011142295A RU2543714C2 RU 2543714 C2 RU2543714 C2 RU 2543714C2 RU 2011142295/04 A RU2011142295/04 A RU 2011142295/04A RU 2011142295 A RU2011142295 A RU 2011142295A RU 2543714 C2 RU2543714 C2 RU 2543714C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
organic phase
hours
mixture
Prior art date
Application number
RU2011142295/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011142295A (ru
Inventor
Джон ДЕМАТТЕИ
Адам Р. ЛУКЕР
Боббианна НЕБЕР-ЛАНЖИЛЛЬ
Мартен ТРЮДО
Штефани РЕПЕР
Майкл П. РАЙАН
Дарика Милфред Лао ЯП
Брайан Р. КРЮГЕР
Петер Д. Й. Гротенхейс
ГУР Фредерик Ф. ВАН
Мартин К. БОТФИЛД
Грегор ЗЛОКАРНИК
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2011142295A publication Critical patent/RU2011142295A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2543714C2 publication Critical patent/RU2543714C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/66—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5041—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving analysis of members of signalling pathways
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы 1, включающему конденсацию карбоновой кислоты формулы 2 с анилином формулы 3 в присутствии ТЗР®, где каждый R2 и R4 независимо представляет собой C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, и каждый C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью независимо и необязательно замещен -OR′; каждый R5 представляет собой ОС(О)OR′ или R4 и R5, взятые вместе, образуют группу
Figure 00000144
; y представляет собой 0; каждый R′ представляет собой C1-4 алкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из оксо и -O-C1-4-алкильной группы. Также изобретение относится к промежуточным соединениям и способам их получения. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы 1, который может быть полезен в качестве модулятора регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза (“CFTR”). 9 н.п. и 43 з.п.ф-лы, 10пр.
Figure 00000182
,
Figure 00000183
,

Description

Заявление об установлении приоритета
Настоящая заявка заявляет приоритет по трем предварительным патентным заявкам США, имеющим серийные номера 61/162148, подана 20 марта 2009 года; 61/246303, подана 28 сентября 2009 года; и 61/248565, подана 5 октября 2009 года. Каждая из вышеуказанных предварительных патентных заявок включена в полном объеме в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза ("CFTR").
Предпосылки создания изобретения
Кистозный фиброз (CF) представляет собой рецессивное генетическое заболевание, которое поражает приблизительно 30000 детей и взрослых в США и приблизительно 30000 детей и взрослых в Европе. Несмотря на прогресс в лечении CF, метод его лечения отсутствует.
CF вызывается мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза (CFTR), который кодирует эпителиальный хлорный ионный канал, отвечающий за помощь в регуляции солевой и водной абсорбции и секреции в различных тканях. Лекарственные средства на основе малых молекул, известные как потенциирующие средства, которые повышают вероятность открытия CFTR канала, представляют собой одну потенциальную терапевтическую стратегию для лечения CF.
В частности, CFTR представляет собой cAMP/АТФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая абсорбтивные и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует приток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках, нормальное функционирование CFTR является критическим для поддержания транспорта электролитов в организме, включая респираторную и пищеварительную ткани. CFTR состоит приблизительно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных двойных спиралей и нуклеотидный связывающийся домен. Эти два трансмембраных домена связаны между собой большим полярным регуляторным (R)-доменом с множественными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточный траффик.
Ген, кодирующий CFTR, был идентифицирован и секвенирован (See Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к кистозному фиброзу ("CF"), наиболее распространенному фатальному генетическому заболеванию у людей. Кистозный фиброз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей раннего возраста в США. Из населения США в целом, до 10 миллионов людей имеют одну копию дефективного гена без явно выраженных эффектов заболевания. В отличие от этого, субъекты с двумя копиями CF-ассоциированного гена страдают от изнурительных и фатальных эффектов CF, включая хроническое легочное заболевание.
У пациентов с CF, мутации в CFTR эндогенно экспрессируемые в респираторном эпителии, приводят к уменьшенной апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Полученное в результате снижение анионного транспорта способствует повышенной аккумуляции слизи в легких с сопутствующими микробными инфекциями, которые, в конечном счете, приводят к смерти CF пациентов. Помимо респираторного заболевания, CF пациенты типично страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточной функции поджелудочной железы, что при отсутствии лечения приводит к смерти. Кроме того, большинство мужчин с кистозным фиброзом являются бесплодными, и фертильность снижена у женщин с кистозным фиброзом. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена, субъекты с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную резистентность к холере и к обезвоживанию в результате диареи - возможно объясняющую относительно высокую распространенность CF гена среди населения.
Анализ последовательности CFTR гена CF хромосом выявил ряд различных заболеваний, вызывающих мутации (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). В настоящее время идентифицировано более чем 1000 заболеваний, вызывающих мутации в CF гене (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно указывают как ΔF508-CFTR. Эта мутация возникает приблизительно в 70% случаев кистозного фиброза, и она ассоциируется с тяжелым заболеванием.
Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазматической мембране. В результате, количество каналов, присутствующих в мембране, далеко от определяемого в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Помимо нарушенного траффика, такая мутация приводит к дефекту воротного механизма канала. Все вместе, уменьшенное количество каналов в мембране и дефект воротного механизма, приводят к снижению анионного транспорта через эпителий, приводя к нарушенному транспорту ионов и жидкостей. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования, однако, показали, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя меньше чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Помимо ΔF508-CFTR, другое заболевание, вызывающее мутации в CFTR, которое приводит к нарушенному траффику, синтезу и/или воротному механизму канала, можно было бы регулировать либо путем активации, либо даун-регуляции для изменения анионной секреции и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.
Хотя CFTR транспортирует различные молекулы, помимо анионов, ясно, что эта роль (транспорт анионов) представляет собой один элемент в важном механизме транспорта ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na+ канал, ENaC, Na+/2Cl-/K+ ко-транспортер, Na+-K+-АТФазный насос и базолатеральные мембранные K+ каналы, которые отвечают за поглощение хлора в клетке.
Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий через их селективную экспрессию и локализацию в клетке. Абсорбция хлора происходит в результате скоординированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, и Na+-K+-АТФазного насоса и Cl ионных каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлора с люминальной стороны приводит к аккумуляции внутриклеточного хлора, который затем пассивно покидает клетку через Cl- каналы, приводя к векторному транспорту. Расположение Na+/2Cl-/K+ ко-транспортера, Na+-K+-АТФазного насоса и базолатеральных мембранных K+ каналов на базолатеральной поверхности и CFTR на люминальной стороне координирует секрецию хлора через CFTR на люминальной стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда сама активно не транспортируется, ее протекание через эпителий зависит от очень малых трансэпителиальных осмотических градиентов, создаваемых объемным потоком натрия и хлора.
Как обсуждалось выше, считается, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка, что приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазматической мембране. В результате, на плазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка, и транспорт хлора в эпителиальных тканях существенно снижен. Действительно, было показано, что этот клеточный феномен дефектного ER процессинга ABC транспортеров при помощи ER механизма лежит в основе не только CF заболевания, но также широкого ряда других отдельных и наследственных заболеваний.
Соответственно, существует потребность в модуляторах CFTR активности и композициях на их основе, которые можно использовать для модулирования активности CFTR в клеточной мембране млекопитающего.
Существует потребность в способах лечения заболеваний, вызванных мутацией в CFTR, с использованием таких модуляторов CFTR активности.
Существует потребность в способах модулирования CFTR активности в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.
Существует также потребность в способах для получения соединений, которые модулируют CFTR активность.
Краткое описание изобретения
В общем, изобретение обеспечивает способы получения соединений, полезных в качестве модуляторов CFTR.
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы 1
Figure 00000001
,
включающий конденсацию карбоновой кислоты формулы 2
Figure 00000002
с анилином формулы 3
Figure 00000003
в присутствии конденсирующего агента, выбранного из группы, включающей тетрафторборат 2-хлор-1,3-диметил-2-имидазолия, HBTU, HCTU, 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин, HATU, HOBT/EDC и T3P®.
Каждый R2 и R4 независимо выбран из группы, включающей водород, CN, CF3, галоген, C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членную циклоалифатическую группу, фенил, C5-10 гетероарил или C3-7 гетероциклическую группу, где указанный гетероарил или гетероциклическая группа содержит не более 3 гетероатомов, выбранных из O, S или N, и каждый C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членная циклоалифатическая группа, фенил, C5-10 гетероарил или C3-7 гетероциклическая группа, независимо и необязательно, содержат не более трех заместителей, выбранных из -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, галогена, CN, -COOR', -COR-, -О(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, необязательно замещенного фенила или фенокси, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') или -(CH2)N(R')(R').
Каждый R5 независимо выбран из группы, включающей водород, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(О)NR'2, CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR', SO2N(R')2 или CH2NHC(O)OR'.
Или R4 и R5, взятые вместе, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее от 0 до трех гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно содержит не более трех заместителей R3.
Каждый X независимо представляет собой связь или необязательно замещенную C1-6 алкилиденовую цепь, где не более двух метиленовых звеньев группы X необязательно и независимо заменены группой -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- или -NR'SO2NR'-. Каждый Rx независимо представляет собой R', галоген, NO2, CN, CF3 или OCF3.
y представляет собой целое число от 0 до 4.
Каждый R' независимо выбран из группы, включающей водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-8 алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, содержащего от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, содержащей от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу; или два присутствующих R', взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S.
Каждый R3 независимо представляет собой -C1-C3 алкил, C1-C3 пергалогеналкил, -O(C1-C3 алкил), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -О(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', необязательно замещенное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенный арилсульфон, необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') или -(CH2)N(R')(R').
Варианты воплощения данного аспекта включают одну или несколько из следующих особенностей. R5 независимо представляет собой -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(О)N(R')2, и R' не является водородом; по меньшей мере один из R4 или R2 независимо представляет собой C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, который замещен группой -COOR' или -CON(R')(R'), и R' не является водородом. Способ также включает расщепление группы -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(O)N(R')2 с образованием группы -OH. Способ также включает гидролиз каждой из групп -COOR' или -CON(R')2 с образованием группы -COOH. Гидролиз осуществляют путем обработки соединения формулы 1 спиртовым растворителем в присутствии основания, такого как NaOH, KOH или метоксид натрия. Спиртовой растворитель, используемый в реакции гидролиза, представляет собой метанол. Реакцию конденсации соединения формулы 2 и соединения формулы 3 с получением соединения формулы 1 осуществляют в присутствии основания, такого как K2CO3, Et3N, NMM, пиридин или DIEA. Реакцию конденсации соединения формулы 2 и соединения формулы 3 с получением соединения формулы 1 осуществляют в присутствии растворителя, такого как EtOAc, IPAc, ТГФ, MEK, NMP, ацетонитрил, ДМФА или 2-метилтетрагидрофуран. Реакцию конденсации соединения формулы 2 и соединения формулы 3 с получением соединения формулы 1 осуществляют при температуре реакции, которую поддерживают приблизительно в пределах от 10°C до 78°C, такой как приблизительно в пределах от 20°C до 30°C, приблизительно в пределах от 40°C до 50°C и приблизительно в пределах от 42°C до 53°C. Реакцию конденсации осуществляют при перемешивании в течение по меньшей мере 2 часов, например, в течение по меньшей мере 70 часов или в течение по меньшей мере 3 дней.
В некоторых вариантах воплощения, R5 независимо представляет собой -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(O)N(R')2, и R' не является водородом; и каждый из R2 и R4 независимо выбран из группы, включающей водород, CF3, C1-C6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членную циклоалифатическую группу или фенил.
В некоторых дополнительных вариантах воплощения, R5 независимо представляет собой -OC(O)OR', и R' не является водородом; и каждый из R2 и R4 независимо представляет собой C1-C6 алкил с прямой или разветвленной цепью или 3-12-членную циклоалифатическую группу.
В некоторых вариантах воплощения R2 и R4 представляют собой трет-бутил.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ получения соединения 27,
Figure 00000004
включающий:
(a) конденсацию соединения 26
Figure 00000005
с соединением 13
Figure 00000006
в присутствии EDCI, HOBT и DIEA, с использованием ДМФА в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают приблизительно в пределах от 20°C до 30°C, и реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 70 часов, с получением соединения 14
Figure 00000007
; и
(b) обработку соединения 14 при помощи KOH в метаноле.
Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает способ получения соединения 28,
Figure 00000008
включающий:
(a) конденсацию соединения 26
Figure 00000009
с соединением 20
Figure 00000010
в присутствии HATU и DIEA, с использованием ацетонитрила в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают приблизительно в пределах от 40°C до 50°C, и где реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 3 дней, с получением соединения 21
Figure 00000011
; и
(b) обработку соединения 21 при помощи NaOH в метаноле.
Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает способ получения соединения 34,
Figure 00000012
включающий:
(a) конденсацию соединения 26
Figure 00000013
с соединением 32
Figure 00000014
в присутствии T3P® и пиридина, с использованием 2-метилтетрагидрофурана в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают приблизительно в пределах от 42°C до 53°C, и где реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 2 часов, с получением соединения 33
Figure 00000015
(b) обработку соединения 33 при помощи смеси NaOMe/MeOH в 2-метилтетрагидрофуране.
В одном варианте воплощения способ дополнительно включает стадию образования суспензии соединения 34 в смеси ацетонитрила и воды, где твердую форму соединения 34 преобразуют в Соединение 34.
Варианты воплощения вышеизложенного аспекта включают одну или несколько из следующих особенностей. Способ также включает растворение Соединения 34 в двухфазном растворе 2-метилтетрагидрофурана и 0,1 н HCl, который перемешивают. Способ также включает выделение органической фазы из двухфазного раствора. Способ также включает фильтрование и удаление твердого вещества из органической фазы. Способ также включает сокращения объема органической фазы приблизительно на 50% с использованием дистилляции. Способ также включает трехкратное выполнение следующей процедуры: добавление MeOAc, EtOAc, PAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et2O или метил-трет-бутилового эфира (MTBE) к органической фазе до тех пор, пока объем органической фазы не увеличится на 100%, и уменьшение объема органической фазы на 50% с использованием дистилляции. Способ также включает добавление MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et2O или метил-трет-бутилового эфира (MTBE) к органической фазе до тех пор, пока объем органической фазы не увеличится на 100%. Способ также включает нагревание органической фазы до температуры кипения с обратным холодильником и поддержание указанной температуры кипения с обратным холодильником в течение периода времени, по меньшей мере, около 5 часов. Способ также включает охлаждение органической фазы до температуры в пределах от -5°C до 5°C в течение периода времени 4,5 часов - 5,5 часов.
Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает соединения, полученные при помощи любого из способов, описанных в настоящей заявке.
Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение, полученное при помощи любого из способов, описанных в настоящей заявке.
Еще в одном аспекте, изобретение обеспечивает способ модулирования CFTR активности в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с соединением, полученным при помощи любого из способов, описанных в настоящей заявке.
В другом аспекте изобретение также обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенной в настоящей заявке, и указанное заболевание выбрано из группы, включающей кистозный фиброз, астму, вызванное курением COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), хронический бронхит, риносинусит, запор, панкреатит, недостаточность функции поджелудочной железы, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD), неосложненную форма легочного заболевания, идиопатический панкреатит, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), заболевание печени, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, коагуляционно-фибринолизные недостаточности, такие как дефицит белка С, наследственный ангионевротический отек типа 1, нарушения липидного процессинга, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как болезнь клеточных включений/болезнь Дери, мукополисахаридоз, болезнь Сандгоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулемию, сахарный диабет, карликовость Ларона, миелопероксидазную недостаточность, первичный гипопаратиреоз, меланому, гликаноз CDG (врожденные заболевания гликозилирования) типа 1, врожденный тиреотоксикоз, несовершенный остеогенез, наследственную гипофибриногенемию, недостаточное активированное время свертывания крови(АСТ), несахарный диабет (НД), несахарный нейрофизарный диабет, нейрогенный несахарный диабет, мышечную атрофию Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона, спинально-церебеллярную атаксию типа I, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и миотоническую дистрофию, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (из-за дефекта процессинга прионного белка), болезнь Фабри, синдром Штреусслера-Шейнкера, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), синдром сухих глаз или болезнь Шегрена, остеопороз, остеопению, заживление костей и рост костей (включая восстановление кости, регенерацию костной ткани, снижение резорбции костной ткани и увеличение костных отложений), синдром Горема, хлоридные каналопатии, такие как врожденная миотония (формы Томсона и Бекера), синдром Барттера типа III, болезнь Дента, гиперэкплексию, эпилепсию, гиперэкплексию, лизосомную болезнь накопления, синдром Ангельмана и первичную цилиарную дискинезию (PCD), термин для наследственных нарушений структуры и/или функции реснисчатых структур, включающий PCD с транспозицией внутренних органов (также известный как синдром Картагенера), PCD без транспозиции внутренних органов и цилиарную аплазию.
В некоторых вариантах воплощения заболевание представляет собой кистозный фиброз.
В другом аспекте изобретение обеспечивает набор для использования в измерении активности CFTR или его фрагмента в биологическом образце in vitro или in vivo, включающий:
i. композицию, включающую соединение, полученное любым из способов, описанных в настоящей заявке; и
ii. инструкции для:
a. контактирования композиции с биологическим образцом; и
b. измерения активности указанного CFTR или его фрагмента.
В некоторых вариантах воплощения набор также содержит инструкции для:
i. контактирования дополнительного соединения с биологическим образцом;
ii. измерения активности указанного CFTR или его фрагмента в присутствии указанного дополнительного соединения; и
iii. сравнения активности CFTR в присутствии дополнительного соединения с плотностью CFTR в присутствии композиции формулы 1.
Преимущественно, изобретение обеспечивает способы синтеза соединений, полезных в качестве модуляторов CFTR, с более высоким выходом и с более высокой чистотой по сравнению с известными способами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Как это используется в настоящей заявке, следующие определения являются применимыми, если не указано иное.
Термин "ABC-транспортер", как он используется в настоящей заявке, означает ABC-транспортерный белок или его фрагмент, содержащий, по меньшей мере, один связывающий домен, где указанный белок или его фрагмент присутствует in vivo или in vitro. Термин "связывающий домен", как он используется в настоящей заявке, означает домен на ABC-транспортере, который может связываться с модулятором. Смотри, например, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.
Термин "CFTR", как он используется в настоящей заявке, означает регулятор трансмембранной проводимости кистозного фиброза или его мутацию, обладающую способностью регулятора активности, включая, но не ограничиваясь этим, ΔF508 CFTR и G551D CFTR (смотри, например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, для CFTR мутаций).
Термин "модулирующий", как он используется в настоящей заявке, означает увеличение или уменьшение на количество, которое можно измерить.
Для целей настоящего изобретения, химические элементы обозначаются в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и в "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Как описано в настоящей заявке, соединения по настоящему изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как в общем виде проиллюстрированные выше или представленные на примере конкретных классов, подклассов и видов по настоящему изобретению. Должно быть понятно, что фраза "необязательно замещенный" используется взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", независимо от того, стоит перед ним слово "необязательно" или нет, относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя.
Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и когда более чем одно положение в какой-либо определенной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, такие заместители могут быть либо одинаковыми, либо отличными друг от друга в каждом положении. Комбинации заместителей, предусматриваемые настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой такие, которые приводят к образованию стабильных или химически достижимых соединений.
Термин "стабильный", как он используется в настоящей заявке, относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются, будучи подверженными условиям, которые делают возможным их получение, детекцию и, предпочтительно, их выделение, очистку и использование по одному или нескольким назначениям, раскрытым в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения стабильное соединение или химически достижимое соединение представляет собой такое, которое, по существу, не изменяется при выдерживании при температуре 40°C или ниже, в отсутствие влаги или в других химически реакционных условиях, в течение, по меньшей мере, недели.
Термин "алифатический" или "алифатическая группа", как он используется в настоящей заявке, означает линейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также указанный в настоящей заявке как "карбоцикл", "циклоалифатический" или "циклоалкил"), который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах воплощения, алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В следующих вариантах воплощения, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и еще в некоторых вариантах воплощения алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому C3-8 углеводороду или бициклическому или трициклическому C8-14 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы, где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе содержит 3-7 членов. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются этим, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Подходящие циклоалифатические группы включают циклоалкил, бициклический циклоалкил (например, декалин), связанный мостиковой связью бициклоалкил, такой как норборнил или [2,2,2] бицикло-октил или связанный мостиковой связью трициклическую группу, такую как адамантил.
Термин "гетероалифатический", как он используется в настоящей заявке, означает алифатические группы, где один или два атома углерода независимо заменены одним или несколькими атомами, выбранными из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или нециклическими и включают "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатические" или "гетероциклические" группы.
Термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический" или "гетероциклический", как он используется в настоящей заявке, означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или несколько кольцевых членов представляет собой независимо выбранный гетероатом. В некоторых вариантах воплощения "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатическая" или "гетероциклическая" группа содержит от трех до четырнадцати кольцевых членов, где один или несколько кольцевых членов представляют собой гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей кислород, серу, азот или фосфор, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов.
Термин "гетероатом" означает один или несколько атомов, выбранных из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая, любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Термин "ненасыщенный", как он используется в настоящей заявке, означает, что группа содержит одну или несколько единиц ненасыщенности.
Термин "алкокси" или "тиоалкил", используемый в настоящей заявке, относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").
Термины "галогеналифатический" и "галогеналкокси" означает алифатический или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенный одним или несколькими атомати галогена. Термин "галоген" или "гало" означает F, Cl, Br или I. Примеры галогеналифатической группы включают -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2 - или пергалогеналкил, такой как, -CF2CF3.
Термин "арил", используемый отдельно или как часть более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклической, бициклической и трициклической кольцой системе, содержащей в целом от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". Термин "арил" также относится к гетероарильным кольцевым системам, определенным в настоящей заявке ниже.
Термин "гетероарил", используемый отдельно или как часть более крупной группы, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в целом от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, и где каждое кольц в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".
Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и подобные) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и подобные) группа может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители по ненасыщенному атому углерода арильной или гетероарильной группы выбраны из галогена; -R0; -OR0; -SR0; 1,2-метилен-диокси; 1,2-этилендиокси; фенила (Ph), необязательно замещенного группой R0; -O(Ph), необязательно замещенного группой R0; -(CH2)1-2(Ph), необязательно замещенного группой R0; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного группой R0; -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(O)N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -S(O)2R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -C(=S)N(R0)2; -C(=NH)-N(R0)2; или -(CH2)0-2NHC(O)R0, где в каждом независимом случае R0 выбран из водорода, необязательно замещенной C1-6 алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH2(Ph), или, несмотря на определения выше, две независимо присутствующие группы R0, на одном и том же заместителе или на разных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым связана каждая R0 группа, образуют 3-8-членное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Необязательные заместители в алифатической группе R0 выбраны из NH2, NH(C1-4алифатическая группа), N(C1-4алифатическая группа)2, галогена, C1-4 алифатический, OH, О(C1-4алифатическая группа), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 алифатическая группа), O(галоген C1-4алифатическая группа) или галоген C1-4 алифатической группы, где каждая из перечисленных выше C1-4алифатических групп R0 является незамещенной.
Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители по насыщенному углероду алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбраны из перечисленных выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующие: =О, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(алкил), =NNHSO2(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбран из группы, включающей водород или необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу. Необязательные заместители в алифатической группе R* выбраны из NH2, NH(C1-4 алифатическая группа), N(C1-4 алифатическая группа)2, галогена, C1-4 алифатической группы, OH, О(C1-4 алифатическая группа), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 алифатическая группа), O(галоген C1-4 алифатическая группа) или галоген(C1-4 алифатическая группа), где каждая из перечисленных выше C1-4 алифатических групп R* является незамещенной.
Необязательные заместители по азоту неароматического гетероциклического кольца выбраны из -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 или -NR+SO2R+; где R+ представляет собой водород, необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH2(Ph), необязательно замещенный -(CH2)1-2(Ph); необязательно замещенный -CH=CH(Ph); или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей кислород, азот или серу, или, несмотря на определение выше, две независимо присутствующие группы R+, на одном и том же заместителе или на разных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым связана каждая R+ группа, образуют 3-8-членное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Необязательные заместители в алифатической группе или фенильном кольце R+ выбраны из NH2, NH(C1-4 алифатическая группа), N(C1-4 алифатическая группа)2, галогена, C1-4 алифатической группы, OH, О(C1-4 алифатическая группа), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 алифатическая группа), O(галоген C1-4 алифатическая группа) или галоген(C1-4 алифатическая группа), где каждая из перечисленных выше C1-4 алифатических групп R+ является незамещенной.
Термин "алкилиденовая цепь" относится к прямой или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или может содержать одну или несколько единиц ненасыщенности, и содержит две точки присоединения к остальной части молекулы. Термин "спироциклоалкилиден" относится к карбоциклическому кольцу, которое может быть полностью насыщенным или может содержать одну или несколько единиц ненасыщенности, и содержит две точки присоединения от одного и того же кольцевого атома углерода к остальной части молекулы.
Термин "суспензия", как он используется в настоящей заявке, определяется как смесь, включающая твердое вещество и жидкость, где твердое вещество является не более чем частично растворимым в жидкости. Термин "суспендировать" или "суспендированный", как он используется в настоящей заявке (пример, "твердый продукт суспендировали в течение 24 часов"), определяется как действие, направленное на образование суспензии, и перемешивание указанной суспензии в течение определенного времени.
Термин "защитная группа" (PG), как он используется в настоящей заявке, означает группы, предназначенные для защиты функциональной группы, такой как, например, спирт, амин, карбоксил, карбонил, и т.п., против нежелательных реакций при осуществлении процедур синтеза. Традиционно используемые защитные группы раскрыты в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Примеры азот-защитных групп включают ацильные, ароильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, o-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и хиральные вспомогательные группы, такие как защищенные или незащищенные D, L или D, L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и подобные; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и подобные; карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и подобные, арилалкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и подобные, и силильные группы, такие как триметилсилил и подобные. Другим примером N-защитной группы является трет-бутилоксикарбонил (Boc).
Примерами полезных защитных групп для кислот являются замещенные алкиловые сложные эфиры, такие как 9-флуоренилметиловый, метоксиметиловый, метилтиометиловый, тетрагидропираниловый, тетрагидрофураниловый, метоксиэтоксиметиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, бензилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, фенилацетоксиметиловый, триизопропилсилилметиловый, цианометиловый, ацетоловый, фенациловый, замещенные фенациловые сложные эфиры, 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-галогенэтиловый, ω-хлоралкиловый, 2-(триметилсилил)этиловый, 2-метилтиоэтиловый, трет-бутиловый, 3-метил-3-пентиловый, дициклопропилметиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, аллиловый, металлиловый, циннамиловый, фениловый, силиловые сложные эфиры, бензиловые и замещенные бензиловые сложные эфиры, 2,6-диалкилфениловые сложные эфиры, такие как пентафторфениловый, 2,6-диалкилфениловый. Другие защитные группы для кислот представляют собой метиловые или этиловые сложные эфиры.
Способы добавления (способ обычно называемый как "защита") и удаления (способ обычно называемый как "удаление защиты") таких защитных групп для амина и кислоты хорошо известны из уровня техники и являются доступными, например, см. P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте, и Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999).
Примеры подходящих растворителей, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, воду, метанол, дихлорметан (ДХМ), ацетонитрил, диметилформамид (ДМФА), метилацетат (MeOAc), этилацетат (EtOAc), изопропилацетат (IPAc), трет-бутилацетат (t-BuOAc), изопропиловый спирт (IPA), тетрагидрофуран (ТГФ), метилэтилкетон (MEK), трет-бутанол, диэтиловый эфир (Et2O), метил-трет-бутиловый эфир (MTBE), 1,4-диоксан и N-метилпирролидон (NMP).
Примеры подходящих связующих агентов, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим гидрохлорид 1-(3-(диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI), гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), 1-гидроксибензотриазол (HOBT), гексафторфосфат 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), тетрафторборат 2-хлор-1,3-диметил-2-имидазолия, 1-H-бензотриазолий-1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлоргексафторфосфат (HCTU), 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин и 2-пропанфосфоновый ангидрид (T3P®).
Примеры подходящих оснований, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, карбонат калия (K2CO3), N-метилморфолин (NMM), триэтиламин (Et3N; TEA), диизопропилэтиламин (i-Pr2EtN; DIEA), пиридин, гидроксид калия (KOH), гидроксид натрия (NaOH) и метоксид натрия (NaOMe; NaOCH3).
В некоторых вариантах воплощения две независимо присутствующие группы R0, показанные в структуре ниже, взяты вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, с образованием 3-8-членного циклоалкильного, гетероциклильного, арильного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Примеры колец, которые образованы двумя независимо присутствующими группами R0, взятыми вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, включают, но не ограничиваются этим, следующие: a) две независимо присутствующие группы R0, которые связаны с одним и тем же атомом и взяты вместе с этим атомом с образованием кольца, например, N(R0)2, где обе присутствующие группы R0 взяты вместе с атомом азота с образованием пиперидин-1-ильной, пиперазин-1-ильной или морфолин-4-ильной группа; и b) две независимо присутствующие группы R0, которые связаны с разными атомами и взяты вместе с обоими этими атомами с образованием кольца, например, где фенильная группа замещена двумя независимо присутствующими группами OR0
Figure 00000016
Эти две независимо присутствующие группы R0 взяты вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, с образованием конденсированного 6-членного кислород-содержащего кольца:
Figure 00000017
Должно быть понятно, что другие различные кольца могут быть образованы, когда две независимо присутствующие группы R0 взяты вместе с атомом(атомами), с которым каждая переменная связана, и что примеры, подробно описанные выше, не являются ограничивающими.
Заместители в кольцах, например, моно- и полиарильной, алифатической, гетероалифатической кольцевых системах могут быть присоединены в любом положении кольца, присоединение заместителя в которой является химически возможным.
Если не указано иное, предполагается, что структуры, представленные в настоящей заявке, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структур; например, R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (E) изомеры по двойной связи, и (Z) и (E) конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения. Например, когда Rx-X- в соединении формулы 1 представляет собой водород, указанное соединение формулы 1 может существовать в виде таутомера:
Figure 00000018
Кроме того, также подразумевается, если не указано иное, что структуры, представленные в настоящей заявке, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием, или замещения углерода углеродом 13C или 14C, включены в объем настоящего изобретения. Такие соединения являются полезными, например, в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических анализах или в качестве терапевтических средств.
II. СПОСОБЫ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
В общем, изобретение обеспечивает способы синтеза соединений, полезных в качестве модуляторов CFTR.
В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ получения соединения, имеющего структуру
Figure 00000019
В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ получения соединения, имеющего структуру
Figure 00000020
В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ получения соединения, имеющего структуру
Figure 00000021
В одном аспекте, изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы 1,
Figure 00000022
включающий конденсацию карбоновой кислоты формулы 2
Figure 00000023
с анилином формулы 3
Figure 00000024
в присутствии конденсирующего агента, выбранного из группы, включающей тетрафторборат 2-хлор-1,3-диметил-2-имидазолия, HBTU, HCTU, 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин, HATU, HOBT/EDC и T3P®.
Каждый R2 и R4 независимо выбран из группы, включающей водород, CN, CF3, галоген, C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членную циклоалифатическую группу, фенил, C5-10 гетероарил или C3-7 гетероциклическую группу, где указанный гетероарил или гетероциклическая группа содержит не более 3 гетероатомов, выбранных из O, S или N, и каждый C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членная циклоалифатическая группа, фенил, C5-10гетероарил или C3-7 гетероциклическая группа независимо и необязательно содержит не более трех заместителей, выбранных из -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, галогена, CN, -COOR', -COR-, -О(CH2)2N(R')(R'), -О(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, необязательно замещенного фенила или фенокси, -N(R')(R'), -NR'C(О)0R', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') или -(CH2)N(R')(R').
Каждый R5 независимо выбран из группы, включающей водород, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(O)NR'2, CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR', SO2N(R')2 или CH2NHC(O)OR'.
Или R4 и R5, взятые вместе, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно содержит не более трех заместителей R3.
Каждый X независимо представляет собой связь или необязательно замещенную C1-6 алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев X необязательно и независимо заменены группой -CO- -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- или -NR'SO2NR'-.
Каждый Rx независимо представляет собой R', галоген, NO2, CN, CF3 или OCF3, y представляет собой целое число, имеющее значение 0-4. Каждый R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, содержащей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или две присутствующие группы R', взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S.
Каждый R3 независимо представляет собой -C1-3 алкил, C1-3пергалогеналкил, -О(C1-3алкил), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br или -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -О(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', необязательно замещенное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенный арилсульфон, необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') или -(CH2)N(R')(R').
В одном варианте воплощения, R5 независимо представляет собой -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(О)N(R')2, и R' не является водородом. В некоторых случаях R5 представляет собой -OC(O)OR', и R' не является водородом. В других случаях, R5 представляет собой -OC(O)NHR', и R' не является водородом. В некоторых других случаях, R5 представляет собой -OC(О)N(R')2, и R' не является водородом.
В одном варианте воплощения, способ также включает расщепление -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(О)N(R')2 R5 группы с образованием -OH. Расщепление осуществляют путем обработки соединения формулы 1, содержащего -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(O)N(R')2 R5 группу, спиртовым растворителем в присутствии основания, такого как NaOH, KOH или метоксид натрия. Спиртовой растворитель, используемый в реакции расщепления, представляет собой метанол, этанол, изопропиловый спирт или трет-бутанол.
Еще в одном варианте воплощения, по меньшей мере один из R4 или R2 независимо представляет собой C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, который замещен группой -COOR' или -CON(R')2, и R' не является водородом. В некоторых случаях, один из R4 или R2 представляет собой -COOR', и R' не является водородом. В других случаях, один из R4 или R2 представляет собой -CON(R')2, и R' не является водородом.
В одном варианте воплощения, способ также включает гидролиз группы -COOR' или -CON(R')2, по меньшей мере, по одному из R4 и R2. Гидролиз осуществляют путем обработки соединения формулы 1, содержащего -COOR' или -CON(R')2 группу, по меньшей мере, по одному из R4 и R2 с использованием спиртового растворителя, в присутствии основания, такого как NaOH, KOH или метоксид натрия. Спиртовой растворитель, используемый в гидролизе, представляет собой метанол, этанол, изопропиловый спирт или трет-бутанол.
Еще в одном варианте воплощения, по меньшей мере один из R4 или R2 независимо представляет собой C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, который замещен группой -COOR' или -CON(R')2, и R5 независимо представляет собой -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(O)N(R')2, и каждый R' не является водородом.
В одном варианте воплощения, способ также включает гидролиз группы -COOR' или -CON(R')2, по меньшей мере, по одному из R4 и R2, и расщепление -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(О)N(R')2 R5 группы. Реакцию гидролиза/расщепления осуществляют путем обработки соединения формулы 1, содержащего -COOR' или -CON(R')2 группу, по меньшей мере, по одной из R4 и R2 и -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(О)N(R')2 R5 группе с использованием спиртового растворителя, в присутствии основания, такого как NaOH, KOH или метоксид натрия. Спиртовой растворитель, используемый в реакции гидролиза/расщепления представляет собой метанол, этанол, изопропиловый спирт или трет-бутанол.
Еще в одном варианте воплощения, сочетание карбоновой кислоты формулы 2 и анилина формулы 3 осуществляют в присутствии основания, такого как K2CO3, Et3N, N-метилморфолин (NMM), пиридин или DIEA.
Еще в одном варианте воплощения, сочетание карбоновой кислоты формулы 2 и анилина формулы 3 осуществляют в присутствии пиридина или DIEA.
В следующем варианте воплощения, сочетание карбоновой кислоты формулы 2 и анилина формулы 3 осуществляют в присутствии растворителя, такого как EtOAc, IPAc, ТГФ, MEK, NMP, ацетонитрил, ДМФА или 2-метилтетрагидрофуран.
В следующих вариантах воплощения, конденсацию карбоновой кислоты формулы 2 и анилина формулы 3 осуществляют при температуре реакции, которую поддерживают в пределах от 10°C до 78°C, такой как приблизительно в пределах от 20°C до 30°C, приблизительно в пределах от 40°C до 50°C и приблизительно в пределах от 42°C до 53°C.
Еще в некоторых вариантах воплощения, реакцию конденсации осуществляют при перемешивании в течение по меньшей мере 2 часов, например в течение по меньшей мере 8 часов, в течение по меньшей мере 70 часов или в течение по меньшей мере 3 дней.
Еще в одном варианте воплощения, y имеет значение 0.
В следующих вариантах воплощения, R2 представляет собой трет-бутил.
В некоторых вариантах воплощения R5 независимо представляет собой -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(O)N(R')2, и R' не является водородом; и каждый из R2 и R4 независимо выбран из водорода, CF3, C1-C6 алкила с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членной циклоалифатической группы или фенила.
В некоторых вариантах воплощения R5 независимо представляет собой -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(O)N(R')2, и R' не является водородом; и каждый из R2 и R4 независимо выбран из C1-C6 алкила с прямой или разветвленной цепью.
В некоторых вариантах воплощения R5 независимо представляет собой -OC(O)OR', -OC(O)NHR' или -OC(О)N(R')2, и R' не является водородом; и каждый из R2 и R4 независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропил, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила или н-гексила.
В некоторых вариантах воплощения R2 и R4 представляют собой трет-бутил.
В одном варианте воплощения, изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы 5
Figure 00000025
путем взаимодействия соединения формулы 6
Figure 00000026
с реагентом, способным вызывать присоединение защитной группы к фенольному кислороду соединения формулы 6 в присутствии растворителя, с получением, таким образом, соединения формулы 7,
Figure 00000027
которое подвергают нитрованию с образованием соединения формулы 8
Figure 00000028
которое затем восстанавливают с получением соединения формулы 5, где PG представляет собой защитную группу, и R4 и R5 имеют значение, определенное выше.
В одном варианте воплощения, растворитель, используемый в преобразовании соединения формулы 6 в соединение формулы 7 представляет собой диэтиловый эфир или метиленхлорид.
Еще в одном варианте воплощения, растворитель, используемый в реакции введения защитной группы представляет собой метиленхлорид.
В следующем варианте воплощения, PG представляет собой пропоксиформил, метансульфонил, 4-нитробензоил, этоксиформил, бутоксиформил, трет-бутоксиформил, изопропоксиформил или метоксиформил.
Еще в одном варианте воплощения, PG представляет собой метоксиформил.
Еще в одном варианте воплощения, соединение формулы 7 подергают нитрованию с использованием смеси серной кислоты, азотной кислоты и метиленхлорида.
В одном варианте воплощения, нитросоединение формулы 8 очищают при помощи кристаллизации.
В следующем варианте воплощения, нитросоединение формулы 8 очищают при помощи кристаллизации с использованием гексана.
Еще в одном варианте воплощения, способ также включает стадию контактирования соединения формулы 4
Figure 00000029
с водным раствором кислоты с получением соединения формулы 2.
В одном варианте воплощения, соединение формулы 3 представляет собой соединение формулы 40
Figure 00000030
Еще в одном варианте воплощения, способ также включает стадию контактирования соединения формулы 41
Figure 00000031
с метилтриметилсилилдиметилкетенацеталем (MTDA)
Figure 00000032
с получением соединения формулы 42
Figure 00000033
В следующем варианте воплощения, способ включает стадию восстановления соединения формулы 42 с получением соединения формулы 40.
В одном варианте воплощения, соединение формулы 3 представляет собой соединение формулы 43
Figure 00000034
В следующем варианте воплощения, способ включает стадию контактирования соединения формулы 44
Figure 00000035
с метилтриметилсилилдиметилкетенацеталем (MTDA)
Figure 00000036
с получением соединения формулы 45
Figure 00000037
В следующем варианте воплощения, способ включает стадию восстановления соединения формулы 45 с получением соединения формулы 43.
В другом аспекте, изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы 2
Figure 00000038
включающий контактирования соединения формулы 4
Figure 00000039
с водным раствором кислоты, где каждый X независимо представляет собой связь или представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев X необязательно и независимо заменены группой -CO-, -CS-, -COCO- -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- или -NR'SO2NR'-;
каждый Rx независимо представляет собой R', галоген, NO2, CN, CF3 или OCF3;
y представляет собой целое число, имеющее значение 0-4; и
каждый R' независимо выбран из группы, включающей водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-8 алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, содержащей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или две присутствующие группы R', взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S.
В одном варианте воплощения этого аспекта, соединение формулы 4
Figure 00000040
получают путем контактирования соединения формулы 50
Figure 00000041
с соединением формулы 51
Figure 00000042
где RA, RB и RC могут представлять собой C1-6 алкил.
В одном варианте воплощения этого аспекта, соединение формулы 50 и соединение формулы 50 подвергают взаимодействию при температуре от около 100°C до около 300°C. Еще в одном варианте воплощения, соединение формулы 50 и соединение формулы 50 подвергают взаимодействию при температуре около 100°C. Еще в одном варианте воплощения, соединение формулы 50 и соединение формулы 50 подвергают взаимодействию при температуре около 250°C. Еще в одном дополнительном варианте воплощения, соединение формулы 50 и соединение формулы 50 подвергают взаимодействию при температуре около 100°C и затем при температуре около 250°C.
Еще в одном дополнительном варианте воплощения этого аспекта, y имеет значение 0.
В другом аспекте, изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы 40
Figure 00000043
включающий стадию контактирования соединения формулы 41
Figure 00000044
с метилтриметилсилилдиметилкетенацеталем (MTDA)
Figure 00000045
с получением соединения формулы 42
Figure 00000046
где каждый R2 независимо выбран из группы, включающей водород, CN, CF3, галоген, C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членную циклоалифатическую группу, фенил, C5-10 гетероарил или C3-7 гетероциклическую группу, где указанный гетероарил или гетероциклическая группа содержит не более 3 гетероатомов, выбранных из O, S или N, и каждый C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членная циклоалифатическая группа, фенил, C5-10 гетероарил или C3-7 гетероциклическая группа независимо и необязательно содержит не более трех заместителей, выбранных из -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, галогена, CN, -COOR', -COR-, -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, необязательно замещенного фенила или фенокси, -N(R')(R'), -NR'C(О)OR', -NR'C(О)R', -(CH2)2N(R')(R') или -(CH2)N(R')(R');
каждый R5 независимо выбран из водорода, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(О)NR'2, CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR', SO2N(R')2 или CH2NHC(O)OR'; и
каждый R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-C8 алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, содержащей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или две присутствующих группы R', взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S.
В одном варианте воплощения этого аспекта, способ включает стадию восстановления соединения формулы 42 с получением соединения формулы 40.
В другом аспекте, изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы 43
Figure 00000047
включающий стадию контактирования соединения, имеющего формулу 44
Figure 00000048
с метилтриметилсилилдиметилкетенацеталем (MTDA)
Figure 00000049
с получением соединения формулы 45
Figure 00000050
где каждый R2 независимо выбран из группы, включающей водород, CN, CF3, галоген, C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членную циклоалифатическую группу, фенил, C5-10 гетероарил или C3-7 гетероциклическую группу, где указанный гетероарил или гетероциклическая группа содержит не более 3 гетероатомов, выбранных из O, S или N, и каждый C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, 3-12-членная циклоалифатическая группа, фенил, C5-10 гетероарил или C3-7 гетероциклическая группа независимо и необязательно содержит не более трех заместителей, выбранных из -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, галоген, CN, -COOR', -COR-, -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR'-(CH2)OR', CH2CN, необязательно замещенного фенила или фенокси, -N(R')(R'), -NR'C(О)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') или -(CH2)N(R')(R'); и каждый R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, содержащей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или две присутствующих группы R', взятые вместе с атомом (атомами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S.
В одном варианте воплощения этого аспекта, способ включает стадию восстановления соединения формулы 45 с получением соединения формулы 43.
В некоторых специфических вариантах воплощения, способ получения соединения 27
Figure 00000051
включает:
(a) взаимодействие соединения 26
Figure 00000052
с соединением 13
Figure 00000053
в присутствии EDCI, HOBT и DIEA, с использованием ДМФА в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают приблизительно в пределах от 20°C до 30°C, и реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 70 часов, с получением соединения 14
Figure 00000054
; и
(b) обработку соединения 14 при помощи KOH в метаноле.
В другом специфическом варианте воплощения, способ получения соединения 28
Figure 00000055
включает:
(a) взаимодействие соединения 26
Figure 00000056
с соединением 20
Figure 00000057
в присутствии HATU и DIEA, с использованием ацетонитрила в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают приблизительно в пределах от 40°C до 50°C, и где реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 3 дней, с получением соединения 21
Figure 00000058
; и
(b) обработку соединения 21 при помощи NaOH в метаноле.
Еще в одном специфическом варианте воплощения, способ получения соединения 34
Figure 00000059
включает:
(a) взаимодействие соединения 26
Figure 00000060
с соединением 32
Figure 00000061
в присутствии T3P® и пиридина, с использованием 2-метилтетрагидрофурана в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают в пределах от около 42°C до около 3°C, и где реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 2 часов, с получением соединения 33
Figure 00000062
; и
(b) обработку соединения 33 при помощи NaOMe/MeOH в 2-метилтетрагидрофуране.
Еще в одном варианте воплощения, способ также включает стадию образования суспензии соединения 34 в смеси ацетонитрила и воды, где твердую форму соединения 34 преобразовывают в Соединение 34.
В одном варианте воплощения, отношение ацетонитрила к воде в суспензии составляет около 9:1.
Еще в одном варианте воплощения, суспензию нагревают до температуры приблизительно в пределах от 73°C до 83°C.
Еще в одном варианте воплощения, соединение 34 находится в суспензии в течение, по меньшей мере, около 3 часов.
В следующем варианте воплощения, способ включает гашение реакционной смеси при помощи 1н. раствора HCl; добавление 0,1н. раствора HCl к смеси, создавая тем самым двухфазную смесь; перемешивание двухфазной смеси; выделение органической фазы из указанной двухфазной смеси; фильтрование и удаление твердого вещества из указанной органической фазы; уменьшение объема органической фазы приблизительно на 50% с использованием дистилляции; осуществление в трех повторах следующих стадий: добавление ацетонитрила к органической фазе до тех пор, пока объем указанной органический фазы не увеличится на 100%, и уменьшение объема органической фазы приблизительно на 50%; увеличение объема органической фазы приблизительно на 100% путем добавления ацетонитрила и затем добавления воды, с образованием суспензии, где конечное соотношение растворителя ацетонитрил/вода составляет 9:1; нагревание указанной суспензии до температуры приблизительно в пределах от 73°C до 83°C; перемешивание указанной суспензии в течение, по меньшей мере, 5 часов; и охлаждение указанной суспензии до температуры приблизительно в пределах от -5°C до 5°C.
В альтернативном варианте воплощения, способ включает гашение реакционной смеси при помощи 1,2н. раствора HCl; создавая тем самым двухфазную смесь; перемешивание указанной двухфазной смеси; выделение органической фазы из указанной двухфазной смеси; добавление 0,1н. раствора HCl к органическому слою, создавая тем самым двухфазную смесь; перемешивание указанной двухфазной смеси; выделение органической фазы; фильтрование и удаление твердого вещества из указанной органической фазы; уменьшение объема органической фазы приблизительно на 50% с использованием дистилляции; осуществление в трех повторах следующих стадий: добавление ацетонитрила к органической фазе до тех пор, пока объем указанной органический фазы не увеличится на 100%, и уменьшение объема органической фазы приблизительно на 50%; увеличение объема органической фазы приблизительно на 100% путем добавления ацетонитрила и затем добавления воды, с образованием суспензии, где конечное соотношение растворителя ацетонитрил/вода составляет 9:1; нагревание указанной суспензии до температуры приблизительно в пределах от 73°C до 83°C; перемешивание указанной суспензии в течение, по меньшей мере, 5 часов; и охлаждение указанной суспензии до температуры приблизительно в пределах от 20°C до 25°C; фильтрование и удаление твердого вещества из указанной суспензии; промывка твердого вещества ацетонитрилом, имеющим температуру приблизительно в пределах от 20°C до 25°C четыре раза; и сушка твердого вещества в вакууме при температуре от 45°C до около 55°C.
В одном варианте воплощения, объем 1н. раствора HCl, используемого для гашения реакции, составляет 25% от общего объема исходной реакционной смеси; объем 0,1н. раствора HCl, добавляемого к реакционной смеси, составляет 25% от общего объема исходной реакционной смеси; и стадии дистилляции осуществляют при пониженном давлении, где температура вне реакционного сосуда меньше чем около 45°C, и температура реакционной смеси больше чем около 0°C.
В следующем варианте воплощения, способ включает образование суспензии соединения 34 в изопропилацетате.
В одном варианте воплощения, суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником.
Еще в одном варианте воплощения, соединение 34 находится в суспензии в течение, по меньшей мере, около 3 часов.
В некоторых вариантах воплощения, способ получения соединения 34 дополнительно включает растворение соединения 34 в 2-метилтетрагидрофуране; добавление 0,1н. раствора HCl к этому раствору с получением двухфазного раствора, который перемешивают. Еще в одном варианте воплощения, способ также включает отделение органической фазы от двухфазного раствора. Еще в одном варианте воплощения, способ также включает фильтрование и удаление твердого вещества из органической фазы. Еще в одном варианте воплощения, способ также включает уменьшение объема органической фазы приблизительно на 50% с использованием дистилляции. Еще в одном варианте воплощения, способ также включает осуществление в трех повторах следующей процедуры: добавление MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et2O или метил-трет-бутилового эфира (MTBE) к органической фазе до тех пор, пока объем органической фазы не увеличится на 100%, и уменьшение объема органической фазы на 50% с использованием дистилляции. Еще в одном варианте воплощения, способ также включает добавление MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et2O или метил-трет-бутилового эфира (MTBE) к органической фазе до тех пор, пока объем органической фазы не увеличится на 100%. Еще в одном варианте воплощения, способ также включает нагревание органической фазы до температуры кипения с обратным холодильником и поддержание указанной температуры кипения с обратным холодильником в течение, по меньшей мере, около 5 часов. Еще в одном варианте воплощения, способ также включает охлаждение органической фазы до температуры в пределах от около -5°C до около 5°C в течение периода времени от 4,5 часов до 5,5 часов.
Еще в одном варианте воплощения, способ получения соединения 34 дополнительно включает кристаллизацию соединения 34, включающую введение затравки в насыщенную реакционную смесь, включающую соединение 34 в растворе, с использованием, по меньшей мере, одного кристалла по существу чистого соединения 34.
Еще в одном варианте воплощения, изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы 2
Figure 00000063
включающий гидролиз соединения формулы 4
Figure 00000064
В следующем варианте воплощения, соединение формулы 4 гидролизуют с использованием гидролизующего агента в присутствии растворителя.
В некоторых дополнительных вариантах воплощения гидролизующий агент представляет собой HCl, H2SO4, H3PO4, Na2CO3, LiOH, KOH или NaOH.
В некоторых вариантах воплощения растворитель, используемый в гидролизе, представляет собой H2O, метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол.
В следующих вариантах воплощения, изобретение обеспечивает соединение, полученное при помощи любого из способов, описанных в настоящей заявке.
В следующем варианте воплощения, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение, полученное при помощи любого из способов, описанных в настоящей заявке.
В одном аспекте, изобретение обеспечивает способ получения соединения 27
Figure 00000065
включающий контактирование соединения 34
Figure 00000066
с биологической композицией.
В одном варианте воплощения этого аспекта, биологическая композиция включает биологический организм, выбранный из группы, включающей грибы, бактерии и архебактерии.
В одном варианте воплощения, биологическая композиция представляет собой грибы. В следующем варианте воплощения, грибы представляют собой одноклеточные грибы. Еще в одном варианте воплощения, грибы представляют собой многоклеточные грибы.
В следующем варианте воплощения, грибы представляют собой многоклеточные грибы, выбранные из группы, включающей Absidia, Aspergillus, Beauveria, Botrytis, Cunninghamella, Cyathus, Gliocladium, Mortierella, Mucor, Phanerochaete, Stemphylium, Syncephalastrum и Verticillium.
В следующем варианте воплощения, грибы представляют собой многоклеточные грибы, выбранные из группы, включающей Absidia pseudocylindrospora, Aspergillus alliaceus, Aspergillus ochraceus, Beauveria bassiana, Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella echinulata, Mortierella isabellina, Mucor plumbeus, Phanerochaete chrysosporium, Syncephalastrum racemosum и Verticillium theobromae.
Еще в одном варианте воплощения, грибы представляют собой одноклеточные грибы, выбранные из группы, включающей Candida, Debaryomyces, Geotrichum, Pichia, Rhodotorula, Saccharomyces, Sporobolomyces, Williopsis и Yarrowia.
В следующем варианте воплощения, грибы представляют собой одноклеточные грибы, выбранные из группы, включающей Candida paripsilosis, Debaryomyces hansenii, Geotrichum candidum, Pichia methanolica, Pichia subpellicosa, Rhodotorula glutinis, Rhodotorula mucaliginosa, Saccharomyces cerevisiae, Sporobolomyces salmonicolor, Williopsis saturnis и Yarrowia lipolytica.
Еще в одном варианте воплощения, биологический организм представляет собой архебактерии. В следующем варианте воплощения, архебактерии представляют собой Pyrococcus. Еще в одном варианте воплощения, архебактерии представляют собой Pyrococcus furiosus.
Еще в одном варианте воплощения, биологический организм представляет собой бактерии.
В следующем варианте воплощения, бактерии выбраны из группы, включающей Lactobacillus, Pseudomonas, Rhodococcus и Streptomyces.
В следующем варианте воплощения, бактерии выбраны из группы, включающей Lactobacillus reuterii, Pseudomonas methanolica, Rhodococcus erythropolis, Streptomyces griseus, Streptomyces griseolus, Streptomyces platensis и Streptomyces rimosus.
Еще в одном варианте воплощения, биологическая композиция включает Streptomyces rimosus или его фрагмент.
В одном варианте воплощения этого аспекта, биологическая композиция включает растворитель. В следующем варианте воплощения, растворитель включает воду. Еще в одном варианте воплощения, растворитель представляет собой буфер. Еще в одном варианте воплощения, растворитель представляет собой калийфосфатный буфер, имеющий рН около 7.
В одном аспекте, изобретение обеспечивает способ получения соединения 28
Figure 00000067
включающий взаимодействие соединения 34
Figure 00000068
с биологической композицией.
В одном варианте воплощения этого аспекта, биологическая композиция включает биологический организм, выбранный из группы, включающей грибы, бактерии и архебактерии.
В одном варианте воплощения, биологическая композиция представляет собой грибы. В следующем варианте воплощения, грибы представляют собой одноклеточные грибы. Еще в одном варианте воплощения, грибы представляют собой многоклеточные грибы.
В следующем варианте воплощения, грибы представляют собой многоклеточные грибы, выбранные из группы, включающей Absidia, Aspergillus, Beauveria, Botrytis, Cunninghatnella, Cyathus, Gliocladium, Mortierella, Mucor, Phanerochaete, Stemphylium, Syncephalastrum и Verticillium.
В следующем варианте воплощения, грибы представляют собой многоклеточные грибы, выбранные из группы, включающей Absidia pseudocylindrospora, Aspergillus alliaceus, Aspergillus ochraceus, Beauveria bassiana, Cunninghatnella blakesleeana, Cunninghamella echinulata, Mortierella isabellina, Mucor plumbeus, Phanerochaete chrysosporium, Syncephalastrum racemosum и Verticillium theobromae.
Еще в одном варианте воплощения, грибы представляют собой одноклеточные грибы, выбранные из группы, включающей Candida, Debaryomyces, Geotrichum, Pichia, Rhodotorula, Saccharomyces, Sporobolomyces, Williopsis и Yarrowia.
В следующем варианте воплощения, грибы представляют собой одноклеточные грибы, выбранные из группы, включающей Candida paripsilosis, Debaryomyces hansenii, Geotrichum candidum, Pichia methanolica, Pichia subpellicosa, Rhodotorula glutinis, Rhodotorula mucaliginosa, Saccharomyces cerevisiae, Sporobolomyces salmonicolor, Williopsis saturnis и Yarrowia lipolytica.
В другом варианте воплощения, биологический организм представляет собой архебактерии. В следующем варианте воплощения, архебактерии представляют собой Pyrococcus. Еще в одном варианте воплощения, архебактерии представляют собой Pyrococcus furiosus.
Еще в одном варианте воплощения, биологический организм представляет собой бактерии.
В следующем варианте воплощения, бактерии выбраны из группы, включающей Lactobacillus, Pseudomonas, Rhodococcus и Streptomyces.
В следующем варианте воплощения, бактерии выбраны из группы, включающей Lactobacillus reuterii, Pseudomonas methanolica, Rhodococcus erythropolis, Streptomyces griseus, Streptomyces griseolus, Streptomyces platensis и Streptomyces rimosus.
В одном варианте воплощения этого аспекта, биологическая композиция включает Streptomyces rimosus или его фрагмент.
В одном варианте воплощения этого аспекта, биологическая композиция включает растворитель. В следующем варианте воплощения, растворитель включает воду. Еще в одном варианте воплощения, растворитель представляет собой буфер. Еще в одном варианте воплощения, растворитель представляет собой калийфосфатный буфер, имеющий рН около 7.
III. ОБЩИЙ СИНТЕЗ
Соединения формулы 1 можно синтезировать в соответствии со Схемой 1.
На Схеме 1, анилины формулы 3, где R2, R4 и R5 необязательно и независимо замещены функциональными группами, определенными выше, и где эти функциональные группы необязательно и независимо имеют присоединенные к ним защитные группы, подвергают взаимодействию с карбоновокислотными промежуточными соединениями формулы 2 в условиях реакции конденсации. Производные формулы 1, которые имеют присоединенные к ним одну или несколько защитных групп, затем можно подвергнуть процедуре удаления защиты с получением незащищенных производных формулы 1.
Реакцию конденсации, показанную на Схеме 1, можно осуществить путем растворения используемых в реакции веществ в подходящем растворителе, обработки полученного раствора подходящим связывающим реагентом, необязательно в присутствии подходящего основания.
Анилины формулы 3, где R4 представляет собой защищенный 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, можно синтезировать в соответствии со Схемой 2.
Figure 00000069
Figure 00000070
Альтернативно, анилины формулы 3, где R4 представляет собой защищенный 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, можно синтезировать в соответствии со Схемой 3.
Figure 00000071
Figure 00000072
Анилины формулы 3, где R4 и R5 вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, образуют 3,3-диметилбензофуран-2(3H)-он, можно синтезировать в соответствии со Схемой 4.
Figure 00000073
Figure 00000074
Альтернативно, анилины формулы 3, где R4 и R5 вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, образуют 3,3-диметилбензофуран-2(3H)-он, можно синтезировать в соответствии со Схемой 5.
Figure 00000075
Figure 00000076
Анилины формулы 3, где R5 представляет собой защищенный гидроксил, можно синтезировать в соответствии со Схемой 6.
Figure 00000077
Дигидрохинолинкарбоновые кислоты формулы 2 можно синтезировать в соответствии со Схемой 7, где анилиновое производное подвергают реакции присоединения конъюгата к EtOCH=C(COOEt)2, с последующей термической перегруппировкой и гидролизом.
Figure 00000078
IV. ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
Фармацевтически приемлемые композиции
В одном аспекте настоящего изобретения, обеспечиваются фармацевтически приемлемые композиции, при этом такие композиции включают любое из соединений, описанных в настоящей заявке, и необязательно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых вариантах воплощения, эти композиции необязательно дополнительно включают одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
Также должно быть понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в свободной форме для лечения или, если это является подходящим, в виде фармацевтически приемлемого производного или его пролекарства. В соответствии с настоящим изобретением, фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но не ограничивается этим, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой продукт присоединения или производное, которое при введении пациенту, нуждающемуся в этом, способно обеспечивать, непосредственно или опосредованно, соединение, которое описано в настоящей заявке, или его метаболит или остаток.
Используемые в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые, в соответствии со взвешенной медицинской оценкой, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль или соль сложного эфира соединения настоящего изобретения, которая при введении реципиенту способна обеспечивать, либо непосредственно или опосредованно, соединение настоящего изобретения или обладающий ингибиторной активностью метаболит или остаток такого соединения.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, S. M. Berge, et al. Подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, используемых в данной области техники, таких как ионообмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, эдисилат (этандисульфонат), этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любой основной азот-содержащей группы соединений, раскрытых в настоящей заявке. Водо- или масло-растворимые или диспергируемые продукты можно получить при помощи такой кватернизации. Репрезентативные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобные. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают, если это является подходящим, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, как это используется в настоящей заявке, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, вещества, способствующие диспергированию или суспензированию, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, смазывающие вещества и подобные, как это является подходящим для конкретной лекарственной формы, которая является желательной. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрывает различные носители, используемые для формулирования фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. За исключением только тех случаев, когда какая-либо традиционная среда, используемая в качестве носителя, несовместима с соединениями по настоящему изобретению, например, вызывает какой-либо нежелательный биологический эффект или иначе взаимодействует неблагоприятным образом с любым другим компонентом(компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование предусматривается как охватываемое объемом настоящего изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются этим, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, вторичный кислый фосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника; саффлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, вещества, способствующие высвобождению из формы, вещества покрытий, подсластители, отдушки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в соответствии с тем, как это сочтет нужным специалист, занимающийся формулированием композиции.
Применения соединений и фармацевтически приемлемые композиции
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести состояния, заболевания или расстройства, связанного с CFTR мутацией. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с дефицитом CFTR активности, при этом способ включает введение композиции, включающей соединение формулы 1, субъекту, предпочтительно млекопитающему, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, изобретение также обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке, и указанное заболевание выбрано из таких заболеваний, как кистозный фиброз, астма, вызванное курением COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), хронический бронхит, риносинусит, запор, панкреатит, недостаточность функции поджелудочной железы, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD), неосложненная форма легочного заболевания, идиопатический панкреатит, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), заболевание печени, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз, коагуляционно-фибринолизные недостаточности, такие как дефицит белка С, наследственный ангионевротический отек типа 1, нарушения липидного процессинга, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как болезнь клеточных включений/болезнь Дери, мукополисахаридоз, болезнь Сандгоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, миелопероксидазная недостаточность, первичный гипопаратиреоз, меланома, гликаноз CDG (врожденные заболевания гликозилирования) типа 1, врожденный тиреотоксикоз, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, недостаточное активированное время свертывания крови, несахарный диабет (НД), несахарный нейрофизарный диабет, нейрогенный несахарный диабет, мышечная атрофия Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона, спинально-церебеллярная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и миотоническая дистрофия, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (из-за дефекта процессинга прионного белка), болезнь Фабри, синдром Штреусслера-Шейнкера, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), синдром сухих глаз или болезнь Шегрена, остеопороз, остеопения, заживление костей и рост костей (включая восстановление кости, регенерацию костной ткани, снижение резорбции костной ткани и увеличение костных отложений), синдром Горема, хлоридные каналопатии, такие как врожденная миотония (формы Томсона и Бекера), синдром Барттера типа III, болезнь Дента, гиперэкплексия, эпилепсия, гиперэкплексия, лизосомная болезнь накопления, синдром Ангельмана и первичная цилиарная дискинезия (PCD), термин для наследственных нарушений структуры и/или функции реснисчатых структур, включая PCD с транспозицией внутренних органов (также известный как синдром Картагенера), PCD без транспозиции внутренних органов и цилиарная аплазия.
В некоторых вариантах воплощения способ включает лечение или ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, у пациента имеются мутантные формы человеческого CFTR. В других вариантах воплощения, у пациента имеется одна или несколько из следующих мутаций ΔF508, R117H и G551D человеческого CFTR. В одном варианте воплощения, способ включает лечение или ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего ΔF508 мутацию человеческого CFTR, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает лечение или ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего G551D мутацию человеческого CFTR, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает лечение или ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего ΔF508 мутацию человеческого CFTR на, по меньшей мере, одном аллеле, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает лечение или ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего ΔF508 мутацию человеческого CFTR на обоих аллелях, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает лечение или ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего G551D мутацию человеческого CFTR на, по меньшей мере, одном аллеле, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает лечение или ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего G551D мутацию человеческого CFTR на обоих аллелях, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения способ включает ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, у пациента имеются мутантные формы человеческого CFTR. В других вариантах воплощения, у пациента имеется одна или несколько из следующих мутаций ΔF508, R117H и G551D человеческого CFTR. В одном варианте воплощения, способ включает ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего ΔF508 мутацию человеческого CFTR, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего G551D мутацию человеческого CFTR, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего ΔF508 мутацию человеческого CFTR на, по меньшей мере, одном аллеле, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего ΔF508 мутацию человеческого CFTR на обоих аллелях, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего G551D мутацию человеческого CFTR на, по меньшей мере, одном аллеле, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке. В одном варианте воплощения, способ включает ослабление тяжести кистозного фиброза у пациента, имеющего G551D мутацию человеческого CFTR на обоих аллелях, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенных в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, изобретение обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести остеопороза у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения способ лечения или ослабления тяжести остеопороза у пациента включает введение указанному пациенту, по существу, аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующих вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести остеопороза у пациента включает введение указанному пациенту аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести остеопороза у пациента включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, изобретение обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести остеопении у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения способ лечения или ослабления тяжести остеопении у пациента включает введение указанному пациенту, по существу, аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующих вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести остеопении у пациента включает введение указанному пациенту аморфного соединения формулы 1.
В некоторых вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести остеопении у пациента включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, изобретение обеспечивает способ заживления кости и/или восстановления кости у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения способ заживления кости и/или восстановления кости у пациента включает введение указанному пациенту, по существу, аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующих вариантах воплощения, способ заживления кости и/или восстановления кости у пациента включает введение указанному пациенту аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения, способ заживления кости и/или восстановления кости у пациента включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, изобретение обеспечивает способ снижения резорбции костной ткани у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения способ снижения резорбции костной ткани у пациента включает введение указанному пациенту, по существу, аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующих вариантах воплощения, способ снижения резорбции костной ткани у пациента включает введение указанному пациенту аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых аспектах, изобретение обеспечивает способ увеличения костных отложений у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения способ увеличения костных отложений у пациента включает введение указанному пациенту, по существу, аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующих вариантах воплощения, способ увеличения костных отложений у пациента включает введение указанному пациенту аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения, способ увеличения костных отложений у пациента включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, изобретение обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести COPD у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения способ лечения или ослабления тяжести COPD у пациента включает введение указанному пациенту, по существу, аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующих вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести COPD у пациента включает введение указанному пациенту аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести COPD у пациента включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, изобретение обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести вызванного курением COPD у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения способ лечения или ослабления тяжести вызванного курением COPD у пациента включает введение указанному пациенту, по существу, аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующих вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести вызванного курением COPD у пациента включает введение указанному пациенту аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести вызванного курением COPD у пациента включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
В некоторых аспектах, изобретение обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести хронического бронхита у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения способ лечения или ослабления тяжести хронического бронхита у пациента включает введение указанному пациенту, по существу, аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующих вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести хронического бронхита у пациента включает введение указанному пациенту аморфного соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах воплощения, способ лечения или ослабления тяжести хронического бронхита у пациента включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
В соответствии с альтернативным вариантом воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения кистозного фиброза, включающий стадию введения указанному млекопитающему эффективного количества композиции, включающей соединение по настоящему изобретению.
В соответствии с настоящим изобретением "эффективное количество" соединения или фармацевтически приемлемой композиции представляет собой такое количество, которое является эффективным для лечения или ослабления тяжести одного или нескольких заболеваний, расстройств или состояний, указанных выше.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ введения фармацевтической композиции путем перорального введения пациенту, по меньшей мере, один раз в день, композиции, включающей соединение формулы 1. В одном варианте воплощения, способ включает введение фармацевтической композиции, включающей соединение формулы 1, через каждые 24 часа. Еще в одном варианте воплощения, способ включает введение фармацевтической композиции, включающей соединение формулы 1, через каждые 12 часов. В следующем варианте воплощения, способ включает введение фармацевтической композиции, включающей соединение формулы 1, три раза в день. Еще в одном варианте воплощения, способ включает введение фармацевтической композиции, включающей соединение формулы 1, через каждые 4 часа.
Соединения и композиции, в соответствии со способом по настоящему изобретению, можно вводить с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или ослабления тяжести одного или нескольких из заболеваний, расстройств или состояний, указанных выше.
В некоторых вариантах воплощения, соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для лечения или ослабления тяжести кистозного фиброза у пациентов, которые демонстрируют остаточную CFTR активность в апикальной мембране ткани респираторного и нереспираторного эпителия. Присутствие остаточной CFTR активности на поверхности эпителия можно легко определить при помощи способов, известных из уровня техники, например, стандартными электрофизиологическими, биохимическими или гистохимическими методами. Такими способами определяют CFTR активность с использованием in vivo или ex vivo электрофизиологических методов, измерения Cl- концентраций в выделениях потных или слюнных желез или с использованием ex vivo биохимических или гистохимических методов для контроля плотности клеточной поверхности. С использованием таких способов можно легко определить остаточную CFTR активность у пациентов гетерозиготных или гомозиготных для различных мутаций, включая пациентов гомозиготных или гетерозиготных для наиболее распространенной мутации ΔF508.
Еще в одном варианте воплощения, соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для лечения или ослабления тяжести кистозного фиброза у пациентов, которые имеют остаточную CFTR активность, индуцируемую или усиливаемую с использованием фармакологических способов или генной терапии. Такие способы повышают количество CFTR, присутствующего на клеточной поверхности, индуцируя таким образом отсутствующую до этого CFTR активность у пациента или повышая существующий уровень остаточной CFTR активности у пациента.
В одном варианте воплощения, соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для лечения или ослабления тяжести кистозного фиброза у пациентов в рамках определенных генотипов, демонстрирующих остаточную CFTR активность, например, мутации класса III (нарушение регуляции или воротного механизма), мутации класса IV (изменение проводимости) или мутации класса V (уменьшение синтеза) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Другие генотипы пациентов, которые демонстрируют остаточную CFTR активность, включают пациентов гомозиготных для одного из этих классов или гетерозиготных с любым другим классом мутаций, включая мутации класса I, мутации класса II или мутации, которые не классифицированы.
В одном варианте воплощения, соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для лечения или ослабления тяжести кистозного фиброза у пациентов в пределах определенных клинических фенотипов, например, от средней тяжести до легкой формы клинического фенотипа, который типично соотносится с количеством остаточной CFTR активности в апикальной мембране эпителиальных тканей. Такие фенотипы включают пациентов, демонстрирующих недостаточность функции поджелудочной железы, или пациентов, у которых диагностирован идиопатический панкреатит и врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков или легкая форма легочного заболевания.
Точное количество, которое необходимо, будет разным для разных субъектов, в зависимости от конкретного вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и т.п. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно формулируют в лекарственную форму, содержащую стандартные единицы дозирования, для простоты введения и равномерного дозирования. Выражение "стандартные единицы дозирования", используемое в настоящей заявке, относится к физически дискретной единице средства, подходящего для пациента, подлежащего лечению. Однако должно быть понятно, что общий суточный прием соединений и композиций по настоящему изобретению определяет лечащий врач в соответствии с взвешенной медицинской оценкой. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть этого расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, пути введения и скорость выведения из организма конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в сочетании или случайно с конкретным используемым соединением и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Термин "пациент", как он используется в настоящей заявке, означает животное, предпочтительно - млекопитающего, и наиболее предпочтительно - человека.
Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местным путем (например, в виде порошков, мазей, капель или пластыря), буккально, в виде перорального или назального спрея или т.п., в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах воплощения, соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально при дозах на уровне от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и предпочтительно от около 0,5 мг/кг до около 25 мг/кг массы тела субъекта в день, один или несколько раз в день, для получения желаемого терапевтического эффекта.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного соединения, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, масло семян хлопчатника, арахисовое масло, кукурузное масло, масло из проростков семян, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смечивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, отдушки и ароматизаторы.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные растворы или масляные суспензии для инъекций, можно сформулировать в соответствии с известными из уровня техники способами с использованием подходящих диспергирующих или смечивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера U. S. P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиции для инъекций можно стерилизовать, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием.
Для пролонгирования эффекта соединения по настоящему изобретению, часто желательно замедлить абсорбцию соединения из подкожной или интрамышечной инъекции. Это можно осуществить с использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой водо-растворимостью. Скорость абсорбции соединения в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленную абсорбцию парентерально вводимой формы соединения получают путем растворения или суспендирования соединения в масляном наполнителе. Депо формы для инъекций получают путем образования матриц для микроинкапсулирования соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения с полимерами и природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Композиции депо препаратов для инъекций также получают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить путем смешивания соединения по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но являются жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с, по меньшей мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или вторичный кислый фосфат кальция и/или a) наполнителями или объемными веществами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение веществами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и смесями таких веществ. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма также может включать буферные вещества.
Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей, заключенных в мягкие и твердые желатиновые капсулы, с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. Они необязательно содержат светонепроницаемые агенты, и также могут иметь такую композицию, которая делает возможным высвобождение активного ингредиента(ингредиентов), только или предпочтительно, в определенной части пищеварительного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций инкапсулирующих веществ, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей, заключенных в мягкие и твердые желатиновые капсулы, с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, как указано выше. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с, по меньшей мере, одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут включать, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, такие лекарственные формы также могут включать буферные вещества. Они необязательно содержат светонепроницаемые агенты, и также могут иметь такую композицию, которая делает возможным высвобождение активного ингредиента(ингредиентов), только или предпочтительно, в определенной части пищеварительного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций инкапсулирующих веществ, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для введения местным или чрескожным путем соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, препараты для ингаляций или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут для этого потребоваться. Глазные препараты, ушные капли и глазные капли также предусматриваются как охватываемые объемом настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование чрескожных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы получают путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Также можно использовать усилители абсорбции, используемые для усиления проникновения соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения контролирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Анализ активности соединения, используемого в настоящем изобретении в качестве модулятора CFTR, можно осуществить в соответствии со способами, в общем описанными в известном уровне техники и в Примерах, представленных в настоящей заявке.
Также должно быть понятно, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно использовать в комбинированной терапии, то есть соединения и фармацевтически приемлемые композиции можно вводить одновременно с введением, до или после введения одного или нескольких других желательных терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретные комбинированные терапии (терапевтические средства или процедуры) для использования в комбинированной схеме лечения должны учитывать совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и желаемого терапевтического эффекта, достижение которого необходимо. Также должно быть понятно, что используемые терапии могут достигать желаемого эффекта при одном и том же расстройстве (например, соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно с другим средством, используемым для лечения этого же расстройства), или они могут быть предназначены для достижения разных эффектов (например, контроль любых побочных эффектов). Как это используется в настоящей заявке, дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или профилактики определенного заболевания или состояния, известны как "подходящие для заболевания или состояния, подлежащего лечению".
В одном варианте воплощения, дополнительное средство выбрано из муколитического средства, бронходилататора, антибиотика, противоинфекционного средства, противоивоспалительного средства, модулятора CFTR, отличного от соединения по настоящему изобретению, или питательного вещества.
В одном варианте воплощения, дополнительное средство представляет собой антибиотик. Примеры антибиотиков, полезных в настоящем изобретении, включают тобрамицин, включая тобрамицин в виде порошка для ингаляции (TIP), азитромицин, азтреонам, включая аэрозольную форму азтреонама, амикацин, включая его липосомальную композицию, ципрофлоксацин, включая его композицию, подходящую для введения путем ингаляции, левофлаксацин, включая его аэрозольную композицию, и сочетания двух антибиотиков, например, фосфомицина и тобрамицина.
Еще в одном варианте воплощения, дополнительное средство представляет собой муколитическое средство. Примеры муколитических средств, полезных в настоящем изобретении, включают Pulmozyme®.
Еще в одном варианте воплощения, дополнительное средство представляет собой бронходилататор. Пример бронходилататоров включают албутерол, метапротенерол сульфат, пирбутерол ацетат, салметерол или тетрабулин сульфат.
Еще в одном варианте воплощения, дополнительное средство является эффективным для восстановления поверхностной жидкости в дыхательных путях в легких. Такие средства улучшают перемещение соли в клетки и из клеток, делая слизь в дыхательных путях в легких более гидратированной, поэтому они более легко выводятся. Примеры таких средств включают гипертонический солевой раствор, денуфозол тетранатрий ([[(3S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3-гидроксиоксолан-2-ил]метоксигидроксифосфорил][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метоксигидроксифосфорил]оксигидроксифосфорил]гидрофосфат) или бронхитол (препарат для ингаляций на основе маннита).
Еще в одном варианте воплощения, дополнительное средство представляет собой противовоспалительное средство, т.е. средство, которое может уменьшать воспаление в легких. Примеры таких средств, полезных в настоящем изобретении, включают ибупрофен, докозагексановую кислоту (DHA), силденафил, глутатион для ингаляций, пиоглитазон, гидроксихлорохин или симавастатин.
Еще в одном варианте воплощения, дополнительное средство представляет собой модулятор CFTR, отличный от соединения 1, т.е. средство, которое обладает эффектом модулирования CFTR активности. Примеры таких средств включают аталурен ("PTC 124®"; 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота), синапултид, ланковутид, депелестат (человеческий рекомбинантный ингибитор эластазы нейтрофилов), кобипростон (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота) или (3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота. Еще в одном варианте воплощения, дополнительное средство представляет собой (3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту.
Еще в одном варианте воплощения, дополнительное средство представляет собой питательное вещество. Примеры таких веществ включают панкрелипазу (заместитель панкреатических ферментов), включая Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® или Creon®, Liprotomase® (прежнее название Trizytek®), Aquadeks®, или глутатион для ингаляций. В одном варианте воплощения, дополнительное питательное вещество представляет собой панкрелипазу.
Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композиции по настоящему изобретению, не должно превышать количество, являющееся нормально возможным для введения в композици, включающей такое терапевтическое средство в качестве единственного активного вещества. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического средства в композициях, раскрытых в настоящем изобретении, должно находиться в пределах от около 50% до 100% от количества, являющегося нормально возможным для введения в композици, включающей такое терапевтическое средство в качестве единственного активного вещества.
Соединения по настоящему изобретению или содержащие их фармацевтически приемлемые композиции также могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно, настоящее изобретение, еще в одном аспекте, включает композицию для покрытия имплантируемого устройства, включающую соединение по настоящему изобретению, описанное в целом выше и в классах и подклассах, описанных в настоящей заявке, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. Еще в одном аспекте настоящее изобретение включает имплантируемое устройство с покрытием, имеющим композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, описанное в целом выше и в классах и подклассах, описанных в настоящей заявке, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. Подходящие покрытия и общее описание получения имеющих покрытия имплантируемых устройств можно найти в патентах США №№ 6099562; 5886026; и 5304121. Покрытия типично представляют собой биосовместимые полимерные вещества, такие как полимерные гидрогели, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия, необязательно, могут быть дополнительно покрыты подходящим верхним слоем из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для придания композиции характеристик контролируемого высвобождения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к модулированиию активности CFTR в биологическом образце или у пациента (например, in vitro или in vivo), при этом способ включает введение пациенту или контактирование указанного биологического образца с соединением формулы 1 или композицией, включающей указанное соединение. Термин "биологический образец", используемый в настоящей заявке, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма, или их экстракты.
Модуляция CFTR в биологическом образце является полезной для различных целей, которые известны специалистам в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются этим, исследование CFTR в биологических и патологических явлениях; и сравнительную оценку новых модуляторов CFTR.
В следующем варианте воплощения, обеспечивается способ модулирования активности анионного канала in vitro или in vivo, включающий стадию контактирования указанного канала с соединением формулы 1. В вариантах воплощения, анионный канал представляет собой хлоридный канал или бикарбонатный канал. В других вариантах воплощения, анионный канал представляет собой хлоридный канал.
В соответствии с альтернативным вариантом воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения количества функционального CFTR в мембране клетки, включающий стадию контактирования указанной клетки с соединением формулы 1.
В соответствии с другим вариантом воплощения, активность CFTR определяют путем измерения трансмембраного потенциала. Средства для измерения потенциала через мембрану в биологическом образце могут включать любой из способов, известных из уровня техники, такой как оптический анализ мембранного потенциала или другие электрофизиологические методы.
Оптический анализ мембранного потенциала включает использование потенциал-чувствительных FRET сенсоров, описанных Gonzalez и Tsien (см. Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells." Biophys J 69(4): 1272-80 ; Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997); "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77), в сочетании со средствами измерения изменений флуоресценции, такими как Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (см. Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Эти потенциал-чувствительные анализы основаны на изменении передачи резонансной энергии флуоресценции (FRET) между мембрано-растворимым потенциал-чувствительным красителем, DiSBAC2(3) и флуоресцентным фосфолипидом, CC2-DMPE, который присоединен к внешней створке плазматической мембраны и действует в качестве FRET донора. Изменения мембранного потенциала (Vm) вызывают редистрибуцию отрицательно заряженного DiSBAC2(3) через плазматическую мембрану и количество передаваемой энергии от CC2-DMPE соответственно изменяется. Изменения эмиссии флуоресценции можно отслеживать с использованием VIPR™ II, который представляет собой интегрированное устройство подачи жидкости и детектор флуоресценции, предназначенное для осуществления клеточных скрининговых анализов в 96- или 384-луночных микротитровальных планшетах.
В одном варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования CFTR активности в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с соединением формулы 1 или его фармацевтически приемлемой солью, где R1, R2, R3, R4 и Y имеют значение, определенное выше.
В одном варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования CFTR активности в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с соединением, полученным способами, описанными в настоящей заявке, имеющим структуру:
Figure 00000079
или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования CFTR активности в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с соединением, полученным способами, описанными в настоящей заявке, имеющим структуру:
Figure 00000080
или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования CFTR активности в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с соединением, полученным способами, описанными в настоящей заявке, имеющим структуру:
Figure 00000081
или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, где R1, R2, R3, R4 и Y имеют значение, определенное выше, и указанное заболевание выбрано из следующих: кистозный фиброз, астма, вызванное курением COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), хронический бронхит, риносинусит, запор, панкреатит, недостаточность функции поджелудочной железы, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD), неосложненная форма легочного заболевания, идиопатический панкреатит, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), заболевание печени, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз, коагуляционно-фибринолизные недостаточности, такие как дефицит белка С, наследственный ангионевротический отек типа 1, нарушения липидного процессинга, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как болезнь клеточных включений/болезнь Дери, мукополисахаридоз, болезнь Сандгоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, миелопероксидазная недостаточность, первичный гипопаратиреоз, меланома, гликаноз CDG (врожденные заболевания гликозилирования) типа 1, врожденный тиреотоксикоз, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, недостаточное активированное время свертывания крови, несахарный диабет (НД), несахарный нейрофизарный диабет, нейрогенный несахарный диабет, мышечная атрофия Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, так как болезнь Гентингтона, спинально-церебеллярная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и миотоническая дистрофия, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (из-за дефекта процессинга прионного белка), болезнь Фабри, синдром Штреусслера-Шейнкера, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), синдром сухих глаз или болезнь Шегрена.
В одном варианте воплощения, способ включает лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента путем введения указанному пациенту эффективного количества соединения, полученного способами, описанными в настоящей заявке, имеющего структуру:
Figure 00000082
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте воплощения, способ включает лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента путем введения указанному пациенту эффективного количества соединения, полученного способами, описанными в настоящей заявке, имеющего структуру:
Figure 00000083
или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще в одном варианте воплощения, способ включает лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента путем введения указанному пациенту эффективного количества соединения, полученного способами, описанными в настоящей заявке, имеющего структуру:
Figure 00000084
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает набор для использования в измерении активности CFTR или его фрагмента в биологическом образце in vitro или in vivo, включающий (i) композицию, включающую соединение формулы 1 или любой из описанных выше вариантов воплощения; и (ii) инструкции для a) контактирования композиции с биологическим образцом, и b) измерения активности указанного CFTR или его фрагмента.
В одном варианте воплощения, набор дополнительно включает инструкции для a) контактирования дополнительной композиции с биологическим образцом; b) измерение активности указанного CFTR или его фрагмента в присутствии указанного дополнительного соединения, и c) сравнение активности CFTR в присутствии дополнительного соединения с плотностью CFTR в присутствии композиции формулы 1.
В вариантах воплощения, набор используют для измерения плотности CFTR.
В одном варианте воплощения, набор включает композицию, включающую соединение, полученное способами, описанными в настоящей заявке, имеющее структуру:
Figure 00000085
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте воплощения, набор включает композицию, включающую соединение, полученное способами, описанными в настоящей заявке, имеющее структуру:
Figure 00000086
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах воплощения набор включает композицию, включающую соединение, полученное способами, описанными в настоящей заявке, имеющее структуру:
Figure 00000087
или его фармацевтически приемлемую соль.
Для более полного раскрытия изобретения, описанного в настоящей заявке, далее представлены следующие примеры. Должно быть понятно, что эти примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом настоящее изобретение.
V. ПРИМЕРЫ
Получение 1: Общий синтез 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (26)
Figure 00000088
Процедура получения этил 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата (25)
Figure 00000089
Соединение 23 (4,77 г, 47,7 ммоль) по каплям добавляли к соединению 22 (10 г, 46,3 ммоль) с подповерхностным потоком N2 для вытеснения этанола при температуре ниже 30°C в течение 0,5 часов. Затем раствор нагревали до 100-110°C и перемешивали в течение 2,5 часов. После охлаждения смеси до температуры ниже 60°C добавляли дифениловый эфир. Полученный раствор по каплям добавляли в дифениловый эфир, который был нагрет до 228-232°C, в течение 1,5 часов с подповерхностным потоком N2 для вытеснения этанола. Смесь перемешивали при 228-232°C в течение дополнительных 2 часов, охлаждали до температуры ниже 100°C и затем к осадку продукта добавляли гептан. Полученную суспензию перемешивали при 30°C в течение 0,5 часов. Твердые вещества затем фильтровали и осадок промывали гептаном и сушили в вакууме с получением соединения 25 в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 12,25 (с), δ 8,49 (д), δ 8,10 (м), δ 7,64 (м), δ 7,55 (м), δ 7,34 (м), δ 4,16 (кв), δ 1,23 (т).
Процедура получения 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (26)
Figure 00000090
Способ 1
Соединение 25 (1,0 экв.) суспендировали в растворе HCl (10,0 экв.) и H2O (11,6 об.). Суспензию нагревали до 85-90°C, хотя альтернативные температуры также подходят для этой стадии гидролиза. Например, гидролиз альтернативно можно осуществлять при температуре от около 75 до около 100°C. В некоторых случаях гидролиз осуществляют при температуре от около 80 до около 95°C. В иных случаях стадию гидролиза осуществляют при температуре от около 82 до около 93°C (например, от около 82,5 до около 92,5°C, или от около 86 до около 89°C). После перемешивания при 85-90°C в течение приблизительно 6,5 часов отбирали пробы реакционной смеси для определения завершения реакции. Перемешивание можно осуществлять при любых температурах, подходящих для реакции гидролиза. Раствор затем охлаждали до 20-25°C и фильтровали. Реактор/осадок промывали при помощи H2O (2 об. ×2). Осадок затем промывали при помощи 2 об. H2O до достижения уровня pH≥3,0. Осадок затем сушили в вакууме при 60°C с получением соединения 26.
Способ 2
Соединение 25 (11,3 г, 52 ммоль) добавляли к смеси 10% NaOH (водный раствор) (10 мл) и этанола (100 мл). Раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до 20-25°C и затем уровень pH доводили до 2-3 при помощи 8% раствора HCl. Смесь затем перемешивали в течение 0,5 часов и фильтровали. Осадок промывали водой (50 мл) и затем сушили в вакууме с получением соединения 26 в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 15,33 (с), δ 13,39 (с), δ 8,87 (с), δ 8,26 (м), δ 7,87 (м), δ 7,80 (м), δ 7,56 (м).
Пример 1: Общий синтез N-(2-трет-бутил-5-гидрокси-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (27)
Общая схема синтеза соединения 27 представлена ниже, с последующими процедурами синтеза каждого промежуточного соединения, полученного в результате синтеза.
Figure 00000091
Процедура получения 2-гидрокси-5-трет-бутилбензальдегида (2)
Figure 00000092
К перемешиваемому раствору соединения 1 (700 г, 4,66 моль) в CH3CN (7,0 л) добавляли MgCl2 (887 г, 9,32 моль), пара-формальдегид (1190 г) и TEA (2,5 л, 17,9 моль) в атмосфере N2. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли 2 л ледяной воды, с последующим добавлением 6 л 3 M раствора HCl (водный раствор). Суспензию оставляли при перемешивании до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи MTBE (3 л ×3). Органические слои объединяли и концентрировали досуха. Остаток растворяли в MTBE (4000 мл), промывали водой (1000 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (1000 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, затем концентрировали с получением соединения 2 в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной сушки или очистки. 1H ЯМР (CDCl3; 400 МГц) δ 10,86 (с), δ 9,89 (с), δ 7,59 (м), δ 7,51 (д), δ 6,94 (д), δ 10,61 (с).
Процедура получения 2-(бензилокси)-5-трет-бутилбензальдегида (3)
Figure 00000093
К перемешиваемому раствору соединения 2 (614,5 г, 3,33 моль) в ДМФА (3,5 л) добавляли K2CO3 (953 г, 6,90 моль) и бензилхлорид (480 г, 3,80 моль). Смесь нагревали до 90°C и оставляли при перемешивании в течение 3 часов. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли MTBE (2 л), с последующим добавлением воды (12 л). Смесь затем перемешивали в течение 10 минут и водный слой отделяли и экстрагировали при помощи MTBE (2 л ×3). Органические слои объединяли и промывали водой (2 л ×2) и насыщенным солевым раствором (1,5 л × 1) и концентрировали с получением соединения 3 в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 10,42 (с), δ 7,71 (м), δ 7,51 (м), δ 7,43 (м), δ 7,35 (м), δ 7,24 (м), δ 5,27 (с), δ 1,26 (с).
Процедура получения 2-(бензилокси)-5-трет-бутилбензилового спирта (4)
Figure 00000094
К перемешиваемой суспензии соединения 3 (974 г, 3,63 моль) в MeOH (4000 мл) медленно добавляли NaBH4 (121 г, 3,20 моль) при температуре 0-20°C. Раствор оставляли при перемешивании при температуре 15°C в течение 3 часов и затем охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 2N раствор HCl (водный раствор) (1300 мл) при температуре ниже 20°C. Раствор затем фильтровали и упаривали досуха и остаток растворяли в MTBE (5 л). Раствор затем промывали водой (2 л ×2) и насыщенным солевым раствором (1,5 л ×1). Выпаривание растворителя давало соединение 4 в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 7,40 (м), δ 7,32 (м), δ 7,17 (м), δ 6,91 (м), δ 5,09 (с), δ 5,00 (т), δ 4,56 (д), δ 1,26 (с).
Процедура получения 2-(бензилокси)-5-трет-бутилбензилхлорида (5)
Figure 00000095
К перемешиваемому раствору соединения 4 (963 г, 3,56 моль) в безводном ДХМ (2000 мл) при 0°C медленно добавляли SOCl2 (535 г, 4,5 моль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов, затем концентрировали в вакууме с получением соединения 5 в виде масла, которое использовали в следующей реакции без дополнительной сушки или очистки.
Процедура получения 2-(бензилокси)-5-трет-бутилбензилнитрила (6)
Figure 00000096
К перемешиваемому раствору соединения 5 (1045 г, 3,54 моль) в безводном ДМФА (1000 мл) добавляли KCN (733 г, 11,3 моль). Смесь перемешивали при 35°C в течение 24 часов, затем выливали в воду (10 л). Добавляли этилацетат (4 л) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Органический слой затем отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3000 мл ×2). Органические слои объединяли и промывали водой (4 л ×2) и насыщенным солевым раствором (3 л ×1), затем концентрировали в вакууме с получением соединения 6 в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 7,51 (м), δ 7,37 (м), 7,02 (д), δ 5,17 (с), δ 3,88 (с), 1,26 (с).
Процедура получения 2-(2-(бензилокси)-5-трет-бутилфенил)-2-метилпропаннитрила (7)
Figure 00000097
К перемешиваемой суспензии NaH (86 г, 2,15 моль, 60% в минеральном масле) в ДМФА (1000 мл) по каплям добавляли раствор соединения 6 (100,0 г, 0,358 моль) в ДМФА (500 мл) при 20°C. После перемешивания в течение 30 минут, по каплям добавляли MeI (205 г, 1,44 моль) в ДМФА (500 мл) при температуре ниже 30°C в течение 2 часов. Суспензию перемешивали в течение 1,5 часов при температуре 25-30°C, затем медленно добавляли лед (100 г) до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. Уровень pH доводили до приблизительно 7 путем медленного добавления 2N раствора HCl. Смесь разбавляли водой (4 л) и MTBE (2 л). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи MTBE (500 мл ×2). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали в вакууме с получением соединения 7 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 7,56 (м), δ 7,40 (м), δ 7,34 (м), δ 7,10 (д), δ 5,21 (с), δ 1,73 (с), δ 1,27 (с).
Процедура получения 2-(2-(бензилокси)-5-трет-бутилфенил)-2-метилпропаналя (8)
Figure 00000098
К перемешиваемому раствору соединения 7 (20 г, 0,065 моль) в толуоле (300 мл) по каплям добавляли DIBAH (80 мл, 1 M в толуоле) при температуре от около -60 до -50°C. После перемешивания в течение 2 часов к реакционной смеси добавляли 6 N раствор HCl (300 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 минут. Органический слой затем отделяли, промывали 2 N раствором HCl с последующим промыванием раствором NaHCO3, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 8 в виде масла. Продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 1H ЯМР (CDCl3; 400 МГц) δ 9,61 (с), δ 7,36 (м), δ 7,25 (м), δ 6,87 (м), δ 5,06 (м), δ 1,43 (с), δ 1,33(с).
Процедура получения 2-(2-(бензилокси)-5-трет-бутилфенил)-2-метилпропан-1-ола (9)
Figure 00000099
К перемешиваемому раствору соединения 8 (9,21 г, 0,030 моль) в MeOH (150 мл) медленно добавляли NaBH4 (2,3 г, 0,061 моль) при 0°C. После смесь перемешивали при 20°C в течение 3 часов, добавляли 12 мл 6 N раствора HCl и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут. Раствор затем концентрировали до приблизительно одной четвертой исходного объема и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали в вакууме с получением соединения 9 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 7,47 (м), δ 7,42 (м), δ 7,34 (м), δ 7,28 (м), δ 7,16 (м), δ 6,94 (м), δ 5,08 (с), δ 4,45 (т), δ 3,64 (д), δ 1,28 (с), δ 1,25 (с).
Процедура получения 2-(2-гидрокси-5-трет-бутилфенил)-2-метилпропан-1-ола (10)
Figure 00000100
Pd(OH)2 (1 г) и соединение 9 (9,26 г, 0,030 моль) в MeOH (200 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении 20-30 ф/кв.дюйм (1,406-2,109 кг/см2) в течение 16-18 часов. Смесь затем фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали с получением соединения 10 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 9,16 (с), δ 7,16 (д), δ 7,00 (м), δ 6,65 (м), δ 4,71 (т), δ 3,62 (д), δ 1,27 (с), δ 1,22 (с).
Процедура получения 1-((метилкарбокси)окси)-2-(1-((метилкарбокси)окси)-2-метилпропан-2-ил)-4-трет-бутилбензола (11)
Figure 00000101
К перемешиваемому раствору соединения 10 (23,2 г, 0,10 моль), DMAP (1,44 г) и DIEA (72,8 г, 0,56 моль) в безводном ДХМ (720 мл) по каплям добавляли метилхлорформиат (43,5 г, 0,46 моль) в ДХМ (160 мл) при 0°C. После смесь перемешивали при 20°C в течение 16 часов, смесь промывали водой, 1 N раствором HCl и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь 1:20 EtOAc:петролейный эфир) с получением соединения 11 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 7,32 (м), δ 7,10 (д), δ 4,26 (с), δ 3,84 (с), δ 3,64 (с), δ 1,31 (с), δ 1,28 (с).
Процедура получения 1-((метилкарбокси)окси)-2-(1-((метилкарбокси)окси)-2-метилпропан-2-ил)-4-трет-бутил-5-нмтробензола (12)
Figure 00000102
К перемешиваемому раствору соединения 11 (32 г, 0,095 моль) в ДХМ (550 мл) по каплям добавляли 98% H2SO4 (43 г, 0,43 моль) при 0°C. После перемешивания в течение 20 минут при 0°C, 65% HNO3 (16,2 г, 0,17 моль) добавляли к смеси по каплям при 0°C. Смесь затем перемешивали при 1-10°C в течение 4 часов и затем добавляли смесь лед-вода (200 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали при помощи ДХМ (200 мл ×3) и объединенные органические слои промывали водой (водный раствор), NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили при помощи MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь 1:20 EtOAc:петролейный эфир) с получением неочищенного соединения 12 в виде масла.
Процедура получения 2-трет-бутил-5-((метилкарбокси)окси)-4-(1-((метилкарбокси)окси)-2-метилпропан-2-ил)анилина (13)
Figure 00000103
Pd/C (2,6 г) и соединение 12 (14 г, неочищенное) перемешивали в MeOH (420 мл) при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 20-30 ф/кв.дюйм (1,406-2,109 кг/см2) в течение 16-18 часов. Затем смесь фильтровали при помощи kieselguhr® и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь 1:10 EtOAc:петролейный эфир) с получением соединения 13 в виде серого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3; 400 МГц) δ 7,26 (с), δ 7,19 (с), δ 4,26 (с), δ 3,89 (с), δ 3,74 (с), δ 1,40 (с), δ 1,35 (с).
Процедура получения N-(2-трет-бутил-5-((метилкарбокси)окси)-4-(1-((метилкарбокси)окси)-2-метилпропан-2-ил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (14)
Figure 00000104
К перемешиваемому раствору соединения 26 (5,0 г, 0,026 моль) в безводном ДМФА (120 мл) при 0°C добавляли EDCI (5,6 г, 0,029 моль), HOBT (3,8 г, 0,028 моль) и DIEA (6,6 г, 0,051 моль). После перемешивания в течение 1 часа в смесь по каплям добавляли раствор соединения 13 (3,0 г, 0,008 моль) в ДХМ (30 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 72 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (225 мл) и промывали водой (120 мл ×1), 1N раствором HCl (120 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь 1:1 EtOAc:петролейный эфир) с получением соединения 14 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,34 (с, 1H), 11,58 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 1,41 (с, 9H), 1,40 (с, 6H).
Процедура получения N-(2-трет-бутил-5-гидрокси-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (27)
Figure 00000105
К перемешиваемому раствору KOH (1,2 г, 0,02 моль) в MeOH (80 мл) при 0°C добавляли соединение 14 (1,9 г, 0,0036 моль). После перемешивания в течение 2-3 часов при температуре 5-15°C смесь концентрировали досуха. Остаток затем растирали в воде (10 мл), фильтровали, промывали при помощи ДХМ и сушили в вакууме в течение 24 часов с получением соединения 27 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 12,77 (с), δ 8,86 (с), δ 8,20 (д), δ 7,55 (д), δ 7,42 (т), δ 7,16 (кв), δ 7,02 (с), δ 6,85 (м), δ 3,55 (с), δ 1,55 (с), δ 1,35 (с), δ 1,27 (с). МС найдено (М+H) 409,2.
Пример 2: Альтернативный общий синтез N-(2-трет-бутил-5-гидрокси-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (27)
Figure 00000106
Figure 00000107
Процедура получения метил 2-(5-трет-бутил-2-гидрокси-4-нитрофенил)-2-метилпропаноата (38):
Figure 00000108
Смесь 2-бром-4-трет-бутил-5-нитрофенола (15,00 г, 54,72 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (1,422 г, 2,783 ммоль), фторида цинка (2,82 г, 27,27 ммоль), метилтриметилсилилдиметилкетенацеталя (MTDA) (19,35 г, 111,0 ммоль) и диметилформамида (150 мл) нагревали при 70°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. После перемешивания в течение одного часа водную фазу экстрагировали при помощи MTBE. Органический слой сушили в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Очистку продукта осуществляли путем растирания в порошок в н-гептане. 1Н ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) δ 10,38 (с, 1H); 7,37 (с, 1H); 6,79 (с, 1H); 3,54 (с, 3H); 1,45 (с, 6H); 1,32 (с, 9H).
Процедура получения 4-трет-бутил-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-5-нитрофенола (39):
Figure 00000109
1M раствор алюмогидрида лития в ТГФ (11,80 мл, 11,80 ммоль) добавляли к раствору метил 2-(5-трет-бутил-2-гидрокси-4-нитрофенил)-2-метилпропаноата (5,36 г, 18,15 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и затем разбавляли метанолом. Смесь подкисляли при помощи 1N раствора HCl (pH 1-2) и водную фазу экстрагировали при помощи MTBE. Органическую фазу сушили в вакууме с получением 4-трет-бутил-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-5-нитрофенола, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) δ 10,12 (с, 1H); 7,37 (с, 1H); 6,80 (с, 1H); 4,77 (с, 1H); 3,69-3,65 (м, 2H); 1,30 (с, 9H); 1,29 (с, 6H).
Процедура получения 4-трет-бутил-2-(2-метоксикарбонилокси-1,1-диметил-этил)-5-нитро-фенил] метилкарбоната (12)
Figure 00000110
К раствору 4-трет-бутил-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-5-нитрофенола (1,92 г, 7,18 ммоль), триэтиламина (1,745 г, 17,24 ммоль) и диметиламинопиридина (87,74 мг, 0,718 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°C медленно загружали метилхлорформиат (2,376 г, 25,14 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°C. После добавления смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали до тех пор, пока ВЭЖХ не показала полную конверсию исходного материала (2-8 часов). Реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли при помощи 1N раствора HCl (pH 1-2). Водную фазу экстрагировали при помощи ДХМ и объединенные органические слои сушили в вакууме. Неочищенное полутвердое янтарное вещество перекристаллизовывали из смеси метанола и дихлорметана с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) δ 7,67 (с, 1H); 7,52 (с, 1H); 4,30 (с, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,64 (с, 3H); 1,35 (с, 9H); 1,35 (с, 6H).
Процедура получения 5-амино-4-трет-бутил-2-(2-метоксикарбонилокси-1,1-диметил-этил)фенил] метилкарбоната (13):
Figure 00000111
Смесь [4-трет-бутил-2-(2-метоксикарбонилокси-1,1-диметил-этил)-5-нитро-фенил] метилкарбоната (1,27 г, 3,313 ммоль) и Pd/C (75 мг, 0,035 ммоль) в метаноле (50 мл) продували азотом. После продувки колбы водородом смесь гидрировали в течение 18 часов при температуре и давлении окружающей среды. Раствор фильтровали через Celite® и сушили в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) δ 6,99 (с, 1H); 6,39 (с, 1H); 4,92(с, 2H); 4,13 (с, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,65 (с, 3H); 1,32 (с, 9H); 1,23 (с, 6H).
Процедура получения N-(2-трет-бутил-5-гидрокси-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (27):
Figure 00000112
В смесь [5-амино-4-трет-бутил-2-(2-метоксикарбонилокси-1,1-диметил-этил)фенил] метилкарбоната (103 мг, 0,29 ммоль), 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,26 ммоль) и пиридина (42 мг, 0,53 ммоль) в 2-МеТГФ (3,0 мл) загружали T3P в виде 50 масс.% раствора в 2-МеТГФ (286 мг, 0,45 ммоль). Смесь нагревали до 50°C в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли водой. Органическую фазу отделяли и снова промывали водой. В органическую фазу загружали метоксид натрия (39 мг, 0,72 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили при помощи 1 N раствора HCl и после разделения фаз органическую фазу промывали при помощи 0,1 N раствора HCl. Органическую фазу затем сушили в вакууме с получением соединения 27 в виде твердого вещества. Данные 1H-ЯМР спектра соответствуют указанному выше.
Пример 3: Общий синтез 2-(5-трет-бутил-2-гидрокси-4-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)фенил)-2-метилпропановой кислоты (28):
Figure 00000113
Процедура получения 2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)-2-метилпропаннитрила (15)
Figure 00000114
Pd (OH)2/C (2,0 г) и соединение 7 (20,0 г, 0,104 моль) перемешивали в MeOH (150 мл) при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 10 ф/кв.дюйм(0,703 кг/см2) в течение 16-18 часов. Смесь затем фильтровали через слой Celite® и фильтрат концентрировали с получением соединения 15, которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 9,83 (с), δ 7,24 (с), δ 7,18 (м), δ 6,80 (м), δ 1,71 (с), δ 1,24 (с).
Процедура получения 4-трет-бутил-2-(2-цианопропан-2-ил)фенилметилкарбоната (16)
Figure 00000115
В перемешиваемую смесь соединения 15 (126,6 г, 0,564 моль), DMAP (6,0 г) и DIEA (188 г, 1,46 моль) в безводном ДХМ (1500 мл) при 0°C в течение 2 часов по каплям добавляли метилхлорформиат (110 г, 1,17 моль) в безводном ДХМ (300 мл). После перемешивания в течение 12 часов при 0°C добавляли смесь лед-вода (1,5 л) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Органический слой отделяли и промывали 1N раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Раствор ДХМ сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 16 в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 7,47 (м), δ 7,39 (д), δ 7,24 (д), δ 3,84 (с), δ 1,71 (с), δ 1,30 (с).
Процедура получения 2-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-трет-бутил-5-нитрофенилметилкарбоната (17)
Figure 00000116
В перемешиваемую смесь соединения 16 (10,0 г, 36,3 ммоль) и KNO3 (5,51 г, 54,5 ммоль) в ДХМ (1000 мл) по каплям добавляли 98% раствор H2SO4 (145,4 г, 1,45 моль) при 0°C. Смесь перемешивали при 30°C в течение 4 дней. Слой H2SO4 затем отделяли и вливали в смесь льда с водой (50 г) и затем экстрагировали при помощи ДХМ (100 мл ×3). Объединенные органические слои промывали водой, водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь петролейный эфир/EtOAc 20:1→10:1→5:1→3:1) с получением соединения 17 в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3; 400 МГц) δ 8,05 (с), δ 7,74 (с), δ 7,61 (с), δ 7,32 (с), δ 5,32 (с), δ 3,91 (с), δ 3,92 (с), δ 1,62 (с), δ 1,59 (с), δ 1,42 (с), δ 1,38 (с).
Процедура получения 2-(5-трет-бутил-2-гидрокси-4-нитрофенил)-2-метилпропановой кислоты (18)
Figure 00000117
К смеси соединения 17 (7,3 г, 21,6 ммоль) в метаноле (180 мл) добавляли воду (18 мл) и NaOH (8,64 г, 216 ммоль). Раствор нагревали и поддерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в 140 мл воды. Затем раствор подкисляли до pH=2 путем добавления 2N раствора HCl. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3) и объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали с получением соединения 18 в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Процедура получения 5-трет-бутил-3,3-диметил-6-нитробензофуран-2(3H)-она (19)
Figure 00000118
К раствору соединения 18 (7,10 г, 25,2 ммоль) в 710 мл безводного ТГФ добавляли EDCI (14,5 г, 75,6 ммоль). Полученную суспензию оставляли при перемешивании при 30°C в течение ночи. Осадок фильтровали и тщательно промывали при помощи ДХМ. Фильтрат концентрировали досуха и остаток растворяли в ДХМ (100 мл). Раствор промывали водой (50 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (50 мл ×1). Слой ДХМ затем сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь петролейный эфир/EtOAc 200:1→100:1→50:1) с получением соединения 19 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3; 400 МГц) δ 7,36 (с), δ 7,10 (с), δ 1,53 (с), δ 1,41 (с).
Процедура получения 6-амино-5-трет-бутил-3,3-диметилбензофуран-2(3H)-она (20)
Figure 00000119
Pd/C (1,50 г) и соединение 19 (3,00 г, 1,14 ммоль) суспендировали в ТГФ (1500 мл) при 25°C в атмосфере водорода при давлении 30 ф/кв.дюйм (2,109 кг/см2) в течение 4 часов. Смесь затем фильтровали через слой Celite® и фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 20 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 7,05 (с), δ 6,49 (с), δ 5,01 (с), δ 1,35 (с), δ 1,33 (с).
Процедура получения N-(5-трет-бутил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (21)
Figure 00000120
Суспензию HATU (17,6 г, 46,3 моль) и соединения 26 (8,36 г, 44,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 л) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К суспензии добавляли соединение 20 (3,40 г, 14,6 ммоль) и затем по каплям добавляли DIEA (11,5 г, 89,0 ммоль). Смесь перемешивали при 45°C в течение 4 дней. Полученный осадок фильтровали и тщательно промывали при помощи ДХМ. Фильтрат концентрировали досуха и остаток растворяли в ДХМ (200 мл) и промывали при помощи 1N раствора HCl (200 мл ×2) с последующим промыванием 5% водным раствором NaHCO3 (200 мл ×3) и затем насыщенным солевым раствором (200 мл ×1). Смесь затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь CH2Cl2/MeOH 100:1→50:1) с получением соединения 21 в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400МГЦ, DMCO-d6) δ 12,96 (д, J 6,4 Гц, 1H); 12,1 (с, 1H); 8,9 (д, J 6,4 Гц, 1H); 8,33 (д, J 8 Гц, 1H); 7,84-7,75 (м, 2H); 7,55-7,48 (м, 3H); 1,47 (с, 6H); 1,45 (с, 9H).
Процедура получения 2-(5-трет-бутил-2-гидрокси-4-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)фенил)-2-метилпропановой кислоты (28)
Figure 00000121
К перемешиваемому раствору соединения 21 (0,9 г, 2,45 ммоль) в MeOH (50 мл) при 0°C добавляли NaOH (1,5 г, 37,5 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при 40°C растворитель выпаривали в вакууме, затем остаток растворяли в H2O (50 мл). Осадок фильтровали и фильтрат промывали при помощи ДХМ (100 мл ×1) и этилацетата (100 мл ×1). Водный слой подкисляли при помощи 2N раствора HCl до достижения уровня pH 1-2. Осадок фильтровали и промывали при помощи H2O (80 мл) и гептана (50 мл). Его сушили в вакууме с получением соединения 28 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6; 400 МГц) δ 12,85 (с), δ 11,84 (с), δ 11,77 (с), δ 9,39 (с), δ 8,86 (с), δ 8,33 (с), δ 7,79 (м), δ 7,52 (м), δ 7,18 (с), δ 7,09 (с), δ 1,44 (с), δ 1,40 (с). МС найдено (М+H) 423,08.
Пример 4: Второй альтернативный синтез N-(2-трет-бутил-5-гидрокси-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (27)
Figure 00000122
3-Горлую круглодонную колбу объемом 50 мл оснащали магнитной мешалкой, барботажным устройством для азота и термопарой. В колбу загружали соединение 21 (514 мг, 1,27 ммоль) и 2-МеТГФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли алюмогидрид лития (204 мг, 6,6 ммоль) в виде твердого вещества до тех пор, пока не достигалась 100% конверсия, которую отслеживали, с использованием ВЭЖХ. К реакционной смеси добавляли соль калий натрий 2,3-дигидроксибутандиоат тетрагидрат (50 мл раствора 400 г/л) и MTBE (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут и затем давали отстояться в течение 15 минут. Органический слой отделяли и pH водного слоя доводили до pH около 6-7 путем добавления винной кислоты. Водный слой экстрагировали при помощи MTBE. Органический слой концентрировали и сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка. Данные 1H-ЯМР спектра соответствовали указанному выше.
Пример 5: Альтернативный общий синтез 2-(5-трет-бутил-2-гидрокси-4-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)фенил)-2-метилпропановой кислоты (28):
Figure 00000123
Процедура получения 2-бромида угольной кислоты, 4-третбутилфенилового эфира метилового эфира (35)
Figure 00000124
3-Горлую круглодонную колбу объемом 2 л оснащали магнитной мешалкой, барботажным устройством для азота и термопарой. Добавляли 2-бром-4-третбутилфенол (50 г, 211,7 ммоль) с последующим добавлением ДХМ (1,75 л), DMAP (1,29 г, 10,58 ммоль) и Et3N (44,3 мл, 317,6 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C. К реакционной смеси по каплям добавляли метилхлорформиат (19,62 мл, 254 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Когда реакция была завершена, смесь фильтровали через воронку из спекшегося стекла. Фильтрат переносили в делительную воронку объемом 1 л. Для гашения реакции к фильтрату добавляли 1N раствор HCl (300 мл) и органический слой отделяли. Органический слой затем промывали смесью 291 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 100 мл воды. Слои разделяли и определяли, что водный слой имеет уровень pH около 8. Органический слой концентрировали и сушили под высоким вакуумом в течение приблизительно 16 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного желтого масла, которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) 7,66 (д, J 2,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J 8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J 8,4 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 1,28 (с, 9H).
Процедура получения (2-бром-4-трет-бутил-5-нитро-фенил) метилкарбоната (36)
Figure 00000125
3-Горлую круглодонную колбу объемом 2 л оснащали магнитной мешалкой, барботажным устройством для азота и термопарой. В колбу загружали соединение 35 (176 г, 612,9 ммоль) и концентрированную серную кислоту (264 мл). Реакционную смесь охлаждали до -5°C-0°C. По каплям добавляли азотную кислоту (28,6 мл, 612,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. После завершения перемешивания добавляли воду (264 мл) с последующим добавлением MTBE (264 мл). Раствор перемешивали в течение 15 минут, затем давали отстояться в течение 15 минут. Органический слой отделяли, концентрировали и сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) 7,96 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 1,34 (с, 9H).
Процедура получения 2-бром-4-трет-бутил-5-нитро-фенола (37)
Figure 00000126
(2-Бром-4-трет-бутил-5-нитро-фенил)метилкарбонат (72,9 г, 219,5 ммоль) загружали в реактор и добавляли ДХМ (291,6 мл). Желтый реакционный раствор охлаждали, с использованием бани со льдом. Порциями добавляли метоксид натрия (67,04 г, 69,11 мл 5,4 M раствора, 373,2 ммоль) при температуре 2,2-6,9°C. После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды. Когда нагревание завершалось, реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили при помощи 1M раствора HCl (373,2 мл, 373,2 ммоль). Двухфазную смесь перемешивали в течение 20 минут и переносили в делительную воронку. Органический слой отделяли и промывали водой (300 мл) с последующим промыванием насыщенным солевым раствором (300 мл). Органический слой концентрировали и неочищенный продукт сушили под высоким вакуумом. Продукт далее очищали при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC) на устройстве Berger MultiGram III (Mettler Toledo AutoChem, Newark DE). Условия для данного способа были следующие: 20% метанол при скорости потока 250 мл/мин на колонке PPU (30*150) от Princeton Chromatography, 100 бар, 35°C, 220 нм. Вводили 3,5 мл раствора 55-70 мг/мл. Данные собирали с использованием программы SFC ProNTo. Очищенный продукт, полученный в результате SFC очистки, являлся метанольным сольватом. Для удаления метанола осуществляли азеотропную дистилляцию. В круглодонную колбу объемом 1 л загружали темно-желтое твердое вещество, 2-бром, 4-третбутил, 5-нитрофенолметанольный сольват, (111,3 г, 59,9 ммоль) с последующей загрузкой гептана (500 мл). Суспензию нагревали до 64°C с получением прозрачного раствора. Растворитель отгоняли при пониженном давлении (649 мбар) в течение 30 минут и затем упаривали досуха. Эту процедуру повторяли три раза до тех пор, пока не определяли отсутствие MeOH при помощи 1H-ЯМР. Продукт сушили под высоким вакуумом в течение 16 часов с получением продукта в виде темно-желтого полутвердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) δ 11,2 (шир.с, OH), 7,69 (с, 1H); 7,03 (с, 1H); 1,30 (с, 9H).
Процедура получения 5-трет-бутил-3,3-диметил-6-нитробензофуран-2(3H)-она (19)
Figure 00000127
Дифторцинк (6,093 г, 58,92 ммоль) добавляли в круглодонную колбу после ее продувки азотом. Под потоком азота затем добавляли Pd(tBu3P)2 (2 г, 3,835 ммоль). Затем в колбу добавляли 2-бром-4-трет-бутил-5-нитро-фенол (16,15 г, 58,92 ммоль), растворенный в ДМФА (80,75 мл). Реакционная смесь представляла собой оранжевую суспензию. К смеси добавляли (1-метокси-2-метил-проп-1-енокси)триметилсилан (21,61 г, 25,13 мл, 117,8 ммоль) и полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через Celite®. Фильтрованный осадок промывали при помощи MTBE (536,0 мл) и к фильтрату добавляли воду (893,3 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут и отстаивали в течение дополнительных 15 минут. Слои разделяли и к органической фазе добавляли 0,5M раствор HCl (500 мл, 250,0 ммоль). Слои разделяли и органический слой промывали водой (500 мл). Слои разделяли и органический слой промывали при помощи NaCl (500 мл; 8 масс.%). Органический слой отделяли и растворитель удаляли в вакууме. Получали неочищенный продукт в виде коричневого кристаллического твердого вещества и затем очищали через пробку из кремнезема, с использованием в качестве элюента смесь гексан:MTBE 20:1-10:1. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли в вакууме с получением чистого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) δ 7,80 (с, 1H); 7,62 (с, 1H); 1,49 (с, 6H); 1,34 (с, 9H).
Процедура получения 6-амино-5-трет-бутил-3,3-диметилбензофуран-2(3H)-она (20)
Figure 00000128
Палладий на углероде (содержание влаги 5 масс.%) помещали в круглодонную колбу под потоком азота. В сосуд затем добавляли 5-трет-бутил-3,3-диметил-6-нитро-бензофуран-2-он (4,7 г, 17,85 ммоль). В сосуд затем осторожно загружали метанол (120 мл) в атмосфере азота. Сосуд затем продували при помощи N2, откачивали воздух, затем заполняли газообразным водородом. Из сосуда откачивали воздух и повторно заполняли газообразным водородом и затем вводили непрерывный поток газообразного водорода. После завершения введения газа реакционную смесь фильтровали через Celite® и осадок промывали при помощи MeOH (300 мл). Растворитель удаляли в вакууме и продукт сушили под высоким вакуумом с получением белого кристаллического твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) δ 7,05 (с, 1H); 6,48 (с, 1H); 5,02 (с, 2H, NH2); 1,34 (с, 6H); 1,30 (с, 9H).
Процедура получения N-(5-трет-бутил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (21)
Figure 00000129
В реакционный сосуд загружали соединение 26 (2,926 г, 15,43 ммоль), соединением 20 (4,32 г, 18,52 ммоль), 2-МеТГФ (35,99 мл) и далее 50% T3P в 2-МеТГФ (13,36 г, 21,00 ммоль). Добавляли пиридин (2,441 г, 2,496 мл, 30,86 ммоль) и суспензию нагревали при температуре 47,5°C±5°C в течение 18 часов. После завершения нагревания реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 2-МеТГФ (36) и воду (30 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10 масс.% раствором лимонной кислоты (30 мл), водой (30 мл) и дважды NaHCO3 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), отделяли и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в MTBE (100 мл) и добавляли гексан (200 мл) в качестве анти-растворителя. Твердое вещество осаждали и полученную суспензию перемешивали в течение двух часов. Твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием и осадок промывали гексаном. Полученный продукт сушили в вакуумной печи при 55°C с выпуском азота с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) δ 12,96 (д, J 6,4 Гц, 1H); 12,1 (с, 1H); 8,9 (д, J 6,4Гц, 1H); 8,33 (д, J 8Гц, 1H); 7,84-7,75 (м, 2H); 7,55-7,48 (м, 3H); 1,47 (с, 6H); 1,45 (с, 9H).
Процедура получения 2-(5-трет-бутил-2-гидрокси-4-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)фенил)-2-метилпропановой кислоты (28)
Figure 00000130
Соединение 26 (81,30 мг, 0,4288 ммоль) и Соединение 20 (110 мг, 0,4715 ммоль) загружали в круглодонную колбу. Затем добавляли 2-МеТГФ (1 мл) с последующим добавлением 50% T3P в 2-МеТГФ (371,4 мг, 0,5836 ммоль) и пиридина (67,84 мг, 69,37 мкл, 0,8576 ммоль) в 2-МеТГФ. Суспензию нагревали при 47,5°C±5°C в течение ночи. После завершения нагревания реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 2-МеТГФ (1,014 мл) и воду (811,2 мкл). Слои разделяли и органический слой промывали водой (811,2 мкл) и дважды при помощи NaHCO3 (2 мл). Органический слой переносили в круглодонную колбу. Добавляли LiOH (38,6 мг, 0,9 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и реакционную смесь нагревали до 45°C. После завершения нагревания слои разделяли и органический слой отбрасывали. Водный слой охлаждали на бане со льдом и к раствору добавляли хлористоводородную кислоту (10,72 мл 1,0 M раствора, 10,72 ммоль) до тех пор, пока уровень pH не достигал значения около 3-4. Водный слой дважды экстрагировали при помощи 2-МеТГФ (5 мл) и органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой отделяли и растворитель удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество сушили в вакуумной печи с выпуском азота при 50°C с получением указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГЦ, DMCO-d6) δ 12,89 (д, J 6,8 Гц, 1H); 11,84 (с, 1H); 11,74 (с, 1H); 9,36 (с, 1H); 8,87-8,61 (д, J 6,4 Гц ,1H); 8,34-8,32 (д, J 9,1 Гц 1H); 7,83-7,745 (м, 2H); 7,17-7,09 (м, 1H); 7,17 (с, 1H); 7,09 (с, 1H); 1,43 (с, 6H); 1,40 (с, 9H).
Пример 6: Общий синтез N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (34)
Figure 00000131
Figure 00000132
Процедура получения 2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбоната (30)
Figure 00000133
Способ 1
К раствору 2,4-ди-трет-бутилфенола, соединение 29, (10 г, 48,5 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) и триэтиламине (10,1 мл, 72,8 ммоль), при 0°C добавляли по каплям метилхлорформиат (7,46 мл, 97 ммоль). Смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем добавляли дополнительные 5 мл триэтиламина и 3,7 мл метилхлорформиата и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали, фильтрат охлаждали до 0°C и затем добавляли дополнительные 5 мл триэтиламина и 3,7 мл метилхлорформиата и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали еще в течение 1 часа. На этой стадии реакция была практически завершена и доводилась до завершения при помощи фильтрования, затем промывания водой (×2), с последующим промыванием насыщенным солевым раствором. Раствор затем концентрировали с получением желтого масла и очищали при помощи колоночной хроматографии с получением соединения 30. 1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 7,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,4,2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 1,30 (с, 9H), 1,29 (с, 9H).
Способ 2
В реакционный сосуд загружали 4-диметиламинопиридин (DMAP, 3,16 г, 25,7 ммоль) и 2,4-ди-трет-бутилфенол (соединение 29, 103,5 г, 501,6 ммоль), добавляли метиленхлорид (415 г, 313 мл) и раствор перемешивали до растворения всех твердых веществ. Затем добавляли триэтиламин (76 г, 751 ммоль) и раствор охлаждали до температуры 0-5°C. Затем по каплям добавляли метилхлорформиат (52 г, 550,3 ммоль) в течение 2,5-4 часов для поддержания температуры раствора между 0-5°C. Реакционную смесь затем медленно нагревали до температуры 23-28°C и перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры 10-15°C и загружали 150 мл воды. Смесь перемешивали при температуре 15-20°C в течение 35-45 минут и водный слой затем отделяли и экстрагировали при помощи 150 мл метиленхлорида. Органические слои объединяли и нейтрализовали при помощи 2,5% раствора HCl (водный раствор) при температуре 5-20°C с получением конечного уровня pH 5-6. Органический слой затем промывали водой и концентрировали в вакууме при температуре ниже 20°C до 150 мл с получением соединения 30 в метиленхлориде.
Процедура получения 5-нитро-2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбоната (31)
Figure 00000134
Способ 1
К перемешиваемому раствору соединения 30 (6,77 г, 25,6 ммоль) при 0°C по каплям добавляли 6 мл смеси серной кислоты и азотной кислоты 1:1. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Продукт очищали, с использованием жидкостной хроматографии (ISCO, 120 г, 0-7% EtOAc/гексан, 38 минут), с получением около 8:1-10:1 смеси региоизомеров соединения 31 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 7,63 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 1,36 (с, 9H), 1,32 (с, 9H). ВЭЖХ время удерживания 3,92 минут 10-99% CH3CN, время эксперимента 5 мин.; ESI-MS 310 m/z (MH)+.
Способ 2
К соединению 30 (100 г, 378 ммоль) добавляли ДХМ (540 г, 408 мл). Смесь перемешивали до растворения всех твердых веществ и затем охлаждали до температуры -5-0°C. Затем по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (163 г), для поддержания исходной температуры реакции и смесь перемешивали в течение 4,5 часов. Затем по каплям добавляли азотную кислоту (62 г) в течение 2-4 часов при поддержании исходной температуры реакции и затем перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 4,5 часов. Реакционную смесь затем медленно добавляли в холодную воду, поддерживая температуру ниже 5°C. Гашеную реакционную смесь затем нагревали до 25°C и водный слой удаляли и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили, с использованием Na2SO4 и концентрировали до объема 124-155 мл. Добавляли гексан (48 г) и полученную смесь снова концентрировали до объема 124-155 мл. Далее к смеси добавляли дополнительное количество гексана (160 г). Смесь затем перемешивали при температуре 23-27°C в течение 15,5 часов и затем фильтровали. К фильтрованному осадку добавляли гексан (115 г), полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2-2,5 часов. Смесь затем охлаждали до температуры 3-7°C, перемешивали в течение дополнительных 1-1,5 часов и фильтровали с получением соединения 31 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Процедура получения 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбоната (32)
Figure 00000135
2,4-Ди-трет-бутил-5-нитрофенилметилкарбонат (1,00 экв.) загружали в подходящий реактор гидрогенирования, с последующей загрузкой 5% Pd/C (2,50 масс.% сухой, Johnson-Matthey Type 37). В реактор загружали MeOH (15,0 об.) и систему закрывали. Систему продували при помощи N2 (газ) и затем доводили давление до 2,0 Бар при помощи H2 (газ). Реакцию осуществляли при температуре реакции 25°C±5°C. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и реактор/осадок промывали при помощи MeOH (4,00 об.). Полученный фильтрат дистиллировали в вакууме при температуре не выше 50°C до 8,00 об. Добавляли воду (2,00 об.) при температуре 45°C±5°C. Полученную суспензию охлаждали до температуры 0°C±5°С. Суспензию выдерживали при температуре 0°C±5°С в течение не менее 1 часа и фильтровали. Осадок промывали один раз при температуре 0°C±5°С смесью MeOH/H2O (8:2) (2,00 об.). Осадок сушили в вакууме (-0,90 бар и -0,86 бар) при температуре 35°C-40°C с получением соединения 32. 1H ЯМР (400 МГц, DMCO-4) δ 7,05 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 1,33 (с, 9H), 1,23 (с, 9H).
После завершения реакции полученную смесь разбавляли от около 5 до 10 объемов MeOH (например, от около 6 до около 9 объемов MeOH, от около 7 до около 8,5 объемов MeOH, от около 7,5 до около 8 объемов MeOH или около 7,7 объемов MeOH), нагревали до температуры около 35±5°C, фильтровали, промывали и сушили, как описано выше.
Получение N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (34).
Figure 00000136
Figure 00000137
4-Оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, соединение 26, (1,0 экв.) и 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбонат, соединение 32, (1,1 экв.) загружали в реактор. Добавляли 2-МеТГФ (4,0 объема, по отношению к кислоте) с последующим добавлением 50% раствора T3P® в 2-МеТГФ (1,7 экв.). Сосуд, загруженный T3P, промывали при помощи 2-МеТГФ (0,6 об.). Затем добавляли пиридин (2,0 экв.) и полученную суспензию нагревали до температуры 47,5°C±5,0°C и выдерживали при этой температуре в течение 8 часов. Отбирали образец и проверяли на завершение реакции при помощи ВЭЖХ. После завершения полученную смесь охлаждали до температуры 25,0°C±2,5°C. Для разбавления смеси добавляли 2-МеТГФ (12,5 об.). Реакционную смесь 2 раза промывали водой (10,0 об.). Добавляли 2-МеТГФ, чтобы довести общий объем реакционной смеси до 40,0 об. (загружали ~16,5 об.). К этому раствору добавляли смесь NaOMe/MeOH (1,7 эквивалентов) для осуществления реакции метанолиза. Реакционную смесь перемешивали в течение не менее 1,0 часа и завершение реакции контролировали при помощи ВЭЖХ. После завершения реакцию гасили 1N раствором HCl (10,0 об.) и промывали 0,1N раствором HCl (10,0 об.). Органический раствор тщательно фильтровали для удаления каких-либо частиц и помещали во второй реактор. Отфильтрованный раствор концентрировали при температуре не более чем 35°C (температура рубашки реактора) и не менее чем 8,0°C (внутренняя температура реакции) при пониженном давлении до 20 об. Добавляли CH3CN до 40 об. и раствор концентрировали при температуре не выше 35°C (температура рубашки реактора) и не менее чем 8,0°C (внутренняя температура реакции) до 20 об. Добавление CH3CN и цикл концентрирования повторяли еще 2 раза, всего 3 добавления CH3CN и 4 процедуры концентрирования до 20 об. После конечного концентрирования до 20 об. добавляли 16,0 об. CH3CN с последующим добавлением 4,0 об. H2O до достижения конечной концентрации 40 об. 10% H2O/CH3CN относительно исходной кислоты. Эту суспензию нагревали до температуры 78,0°C±5,0°C (температура кипячения с обратным холодильником). Суспензию затем перемешивали в течение не менее чем 5 часов. Суспензию охлаждали до температуры 0,0°C±5°C в течение 5 часов и фильтровали. Осадок промывали при температуре 0,0°C±5,0°С при помощи CH3CN (5 об.) 4 раза. Полученное твердое вещество (соединение 34) сушили в вакуумной печи при температуре 50,0°C±5,0°C. 1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 12,8 (с, 1H), 11,8 (с, 1H), 9,2 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,9 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,1 (с, 1H), 1,4 (с, 9H), 1,4 (с, 9H).
Альтернативное получение N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (34).
Figure 00000138
Figure 00000139
4-Оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, соединение 26, (1,0 экв.) и 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбонат, соединение 32, (1,1 экв.) загружали в реактор. Добавляли 2-МеТГФ (4,0 об., по отношению к кислоте) с последующим добавлением 50% раствора T3P® в 2-МеТГФ (1,7 экв.). Сосуд, загруженный T3P, промывали при помощи 2-МеТГФ (0,6 об.). Затем добавляли пиридин (2,0 экв.) и полученную суспензию нагревали до температуры 47,5°C±5,0°C и выдерживали при этой температуре в течение 8 часов. Отбирали образец и проверяли на завершение реакции при помощи ВЭЖХ. После завершения полученную смесь охлаждали до температуры 20°C±5°C. Для разбавления смеси добавляли 2-МеТГФ (12,5 об.). Реакционную смесь 2 раза промывали водой (10,0 об.) и 2-МеТГФ (16,5 объемов) загружали в реактор. К этому раствору добавляли смесь 30% масс/масс NaOMe/MeOH (1,7 эквивалентов) для осуществления реакции метанолиза. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25,0°C±5,0°С в течение не менее 1,0 часа и завершение реакции контролировали при помощи ВЭЖХ. После завершения реакцию гасили при помощи 1,2N раствора HCl/Н2О (10,0 об.) и промывали при помощи 0,1N раствором HCl/Н2О (10,0 об.). Органический раствор тщательно фильтровали для удаления каких-либо частиц и помещали во второй реактор.
Отфильтрованный раствор концентрировали при температуре не более чем 35°C (температура рубашки реактора) и не менее чем 8,0°C (внутренняя температура реакции) при пониженном давлении до 20 об. Добавляли CH3CN до 40 об. и раствор концентрировали при температуре не более чем 35°C (температура рубашки реактора) и не менее чем 8,0°C (внутренняя температура реакции) до 20 об. Добавление CH3CN и цикл концентрирования повторяли еще 2 раза, всего 3 добавления CH3CN и 4 процедуры концентрирования до 20 об. После конечного концентрирования до 20 об. добавляли 16,0 об. CH3CN с последующим добавлением 4,0 об. H2O до достижения конечной концентрации 40 об. 10% H2O/CH3CN относительно исходной кислоты. Эту суспензию нагревали до температуры 78,0°C±5,0°C (температура кипячения с обратным холодильником). Суспензию затем перемешивали в течение не менее чем 5 часов. Суспензию охлаждали до температуры 20°C-25°C в течение 5 часов и фильтровали. Осадок промывали при помощи CH3CN (5 об.), нагревали до температуры 20°C-25°С 4 раза. Полученное твердое вещество (соединение 34) сушили в вакуумной печи при температуре 50,0°C±5,0°C. 1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 12,8 (с, 1H), 11,8 (с, 1H), 9,2 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,9 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,1 (с, 1H), 1,4 (с, 9H), 1,4 (с, 9H).
Пример 7: Процедура биосинтеза N-(2-трет-бутил-5-гидрокси-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (27) и 2-(5-трет-бутил-2-гидрокси-4-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)фенил)-2-метилпропановой кислоты (28)
Streptomyces rimosus (DSM 40260) приобретали у DSMZ в качестве замороженной культуры. Эту культуру использовали для инокуляции скошенных агаров, которые поддерживали и хранили при температуре 4°C. Дрожжевой экстракт-солодовый экстракт-пептон (YMP) среду, содержащую дрожжевой экстракт (4 г/л), солодовый экстракт (10 г/л) и соевую муку (5 г/л), получали и стерилизовали при 130°C в течение 60 минут. Пять колб, содержащих 1 л YMP среды, непосредственно инокулировали S. rimosus из скошенных агаров. Культуре давали расти в течение 2-3 дней при 30°C при осторожном взбалтывании приблизительно при 100 об/мин. В этих условиях наблюдали два типа роста, либо мутный раствор, либо сфероидальные частицы, которые скапливались на дне колбы. Было показано, что этот последний тип роста приводит к более высоким преобразованиям в Соединение 27. Клетки затем центрифугировали, собирали и ресуспендировали в двух колбах, содержащих 1 л 0,1 M калий-фосфатного буфера, pH 7,0. В колбы добавляли 5,0 г соединения 34 в 50 мл N,N-диметилформамида (ДМФА). Реакции осуществляли в течение 24 часов при 30ºC при осторожном взбалтывании при около 100 об/мин, к этому моменту анализ ВЭЖХ показал преобразования 7,59% Соединения 27 и 1,17% Соединения 28.
Содержимое обеих колб объединяли, центрифугировали при 3500 об/мин в течение 10 минут и ресуспендировали в 500 мл метанола. Эту суспензию интенсивно перемешивали в течение 30 минут и затем центрифугировали снова при 6000 об/мин в течение 10 минут. Органический слой собирали и процесс повторяли два раза. Метанольные экстракты концентрировали в вакууме с получением 2,50 г, 1,57 г и 1,11 г твердого вещества, соответственно. Было показано, что твердые вещества из этих экстрактов содержат 74,78-91,96% Соединения 34, 7,66-19,73% Соединения 27 и 0,39-5,49% Соединения 28. Для отбора порции соединения 34 из продуктов биоокисления, твердые вещества из первых двух экстракций объединяли, суспендировали в 250 мл метанола, интенсивно перемешивали в течение 1 часа и фильтровали в вакууме. Хотя Соединения 27 и 28 были обогащенными в фильтрате (22,09 и 6,14%, соответственно), твердые вещества все еще также содержали Соединение 27 (8,96%) и Соединение 28 (0,50%).
Метанольный фильтрат, содержащий приблизительно 2,2 г растворенных твердых веществ, адсорбировали на 4,5 г диоксида кремния и очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 100% дихлорметана →88:12 дихлорметан/метанол. Фракции, содержащие Соединение 27, концентрировали в вакууме и далее сушили при помощи сушки замораживанием с получением 130 мг соединения 27 (98,5% чистота по данным ВЭЖХ). Фракцию, содержащую неочищенное Соединение 28, также концентрировали в вакууме с получением менее чем 10 мг твердого вещества.
Клеточный осадок после центрифугирования ресуспендировали в 500 мл метанола и гомогенизировали в BeadBeater для отслоения клеток и выделения какого-либо оставшегося продукта. Органический слой получали путем центрифугирования гомогенизированной суспензии при 6000 об/мин в течение 10 минут. Его добавляли к твердому веществу, полученному из третьей экстракции и отфильтрованных твердых веществ из обогащенной суспензии первых двух экстракций, и суспендировали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Суспензию затем охлаждали и подвергали вакуумной фильтрации с получением 1,99 г твердого вещества. Твердое вещество снова растворяли в 300 мл метанола, затем адсорбировали на приблизительно 5 г диоксида кремния и очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 100% дихлорметана →94:6 дихлорметан/метанол с получением 820 мг твердого вещества, содержащего Соединение 34 и Соединение 27, а также другие примеси. Полученное вещество снова подвергали колоночной очистке с использованием более высокого градиента растворителя (100% ДХМ →смесь 6% MeOH/94% ДХМ) с получением дополнительных 89 мг соединения 27. Спектр 1H-ЯМР соответствовал указанному выше.
Пример 8: Процедура перекристаллизации N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (34)
Figure 00000140
Соединение 34 (1,0 экв.) загружали в реактор. Добавляли 2-МеТГФ (20,0 об.) с последующим добавлением 0,1N раствора HCl (5,0 об.). Двухфазный раствор перемешивали и разделяли и верхнюю органическую фазу промывали два раза дополнительным количеством 0,1 N раствора HCl (5,0 об.). Органический раствор тщательно фильтровали для удаления каких-либо твердых частиц и помещали во второй реактор. Отфильтрованный раствор концентрировали при температуре не выше 35°C (температура рубашки реактора) и не выше 8,0°C (внутренняя температура реакции) при пониженном давлении до 10 об. Добавляли изопропилацетат (IPAc) (10 об.) и раствор концентрировали при температуре не выше 35°C (температура рубашки реактора) и не выше 8,0°C (внутренняя температура реакции) до 10 об. Добавление IPAc и концентрирование повторяли еще 2 раза, всего 3 добавления IPAc и 4 процедуры концентрирования до 10 об. После конечной процедуры концентрирования загружали 10 об. IPAc и суспензию нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и поддерживали при этой температуре в течение 5 часов. Суспензию охлаждали до 0,0°C ±5°C в течение 5 часов и фильтровали. Осадок промывали при помощи IPAc (5 об.) один раз. Полученное твердое вещество сушили в вакуумной печи при 50,0°C±5,0°C.
Пример 9: Общая процедура испытания растворимости при pH 7,4
Высокопроизводительный анализ во встряхиваемой колбе использовали для определения растворимости соединений в pH 7,4 буфере. Для расчета концентрации соединений в растворе эксперименты осуществляли с использованием двух условий для каждого соединения: 300 мкМ в 100% DMSO и 200 мкМ в pH 7,4 фосфатном буфере в присутствии 2% DMSO. Каждый образец оставляли для встряхивания в течение ночи, затем вводили в колонку ВЭЖХ-УФ для определения площади пика с использованием следующих условий: колонка Phenomenex 00A-4251-B0 - 30×2,00 мм Luna 3 мкм C18(2) 100A; скорость потока 0,8 мл/мин; объем вводимой пробы 20 мкл; подвижные фазы: стандартная вода для ВЭЖХ с 0,1% муравьиной кислоты и стандартный ацетонитрил для ВЭЖХ с 0,1% муравьиной кислоты; площадь пика определяли при 254 нм. Растворимость в мкМ рассчитывали с использованием следующего уравнения: конц.=(площадь пика pH 7,4)/( площадь пика 300 мкМ DMSO стандартные условия)×300 мкМ концентрация стандартных условий. Представляющие интерес пики определяли в буферных условиях на основании времени удерживания (RT) самой большой площади пика в 300 мкМ DMSO стандартных условиях.
VI. АНАЛИЗЫ АКТИВНОСТИ
Пример 10: Общая процедура для анализов активности
Анализы для детекции и измерения ΔF508-CFTR-потенцирующих свойств соединений
Оптические методы определения мембранного потенциала для анализа ΔF508-CFTR-модулирующих свойств соединений
В анализе используют чувствительные к флуоресцентному потенциалу красители для измерения изменения мембранного потенциала с использованием планшет-ридера для считывания флуоресценции (например, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) для получения данных, показывающих повышение уровня функционального ΔF508-CFTR в клетках NIH 3T3. Движущей силой для ответа является создание градиента хлоридных ионов в связи с активацией канала путем однократного добавления жидкости после того, как клетки были предварительно обработаны соединениями с последующей нагрузкой потенциал-чувствительного красителя.
Идентификация потенцирующих соединений
Для идентификации ΔF508-CFTR-потенциирующих средств был разработан HTS анализ в формате двойного добавления. В этом HTS анализе используют чувствительные к флуоресцентному потенциалу красители для измерения изменения мембранного потенциала на FLIPR III как показателя усиления воротного механизма (проводимости) ΔF508 CFTR в ΔF508 CFTR NIH 3T3 клетках с коррекцией на температуру. Движущей силой для ответа является градиент Cl- ионов в связи с активацией канала форсколином при однократном добавлении жидкости с использованием планшет-ридера для считывания флуоресценции, такого как FLIPR III, после того как клетки были предварительно обработаны потенциирующими соединениями (или DMSO носителем в качестве контроля) с последующей нагрузкой красителя редистрибуции.
Растворы
Раствор в ванночке #1: (в мМ) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 при помощи NaOH.
Раствор в ванночке без хлора: Хлоридные соли в Растворе в ванночке #1 замещены глюконатными солями.
Клеточная культура Мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие ΔF5O8-CFTR, использовали для оптических измерений мембранного потенциала. Клетки поддерживали при 37°C в 5% CO2 и 90% влажности в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамин, 10% фетальной бычьей сыворотки, ×1 NEAA, β-ME, ×1 пенициллина/стрептомицина и 25 мМ HEPES в 175 см2 культуральных колбах. Для всех оптических анализов, клетки высевали при плотности ~20000/лунка в 384-луночных матригель-покрытых планшетах и культивировали в течение 2 часов при 37°C, затем культивировали при 27°C в течение 24 часов для анализа потенциирующего средства. Для корректирующих анализов, клетки культивировали при 27°C или 37°C с и без соединения в течение 16-24 часов. Электрофизиологические анализы для определения ΔF508-CFTR-модулирующих свойств соединений.
1. Анализ с использованием камеры Ussing
Эксперименты с использованием камеры Ussing осуществляли на поляризованных эпителиальных клетках дыхательных путей, экспрессирующих ΔF508-CFTR, для дальнейшей характеризации модуляторов ΔF508-CFTR, идентифицированных в оптических анализах. Не-CF и CF эпителии дыхательных путей выделяли из бронхиальной ткани, культивировали, как описано ранее (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481), и высевали на Costar® Snapwell™ фильтры, которые были предварительно покрыты NIH3T3-кондиционированной средой. Через четыре дня апикальную среду удаляли и клетки выращивали на границе раздела воздух-жидкость в течение >14 дней перед их использованием. Это приводило к образованию монослоя полностью дифференцированных цилиндрических клеток, которые были реснитчатыми, особенность, которая является характерной для эпителия дыхательных путей. Не-CF HBE выделяли у некурящих субъектов, которые не страдали каким-либо известным легочным заболеванием. CF-HBE выделяли у пациентов, гомозиготных для ΔF508-CFTR.
Включения HBE, выращенные на Costar® Snapwell™ клеточной культуре, помещали в камеру Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) и измеряли трансэпителиальное сопротивление и ток короткого замыкания в присутствии базолатерального →апикального градиента Cl- (ISc) с использованием системы фиксации потенциала (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA). Вкратце, HBE исследовали в условиях регистрации фиксации потенциала (Vhold=0 мВ) при 37°C. Базолатеральный раствор содержал (в мМ) 145 NaCl, 0,83 K2HPO4, 3,3 KH2PO4, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 Глюкозы, 10 HEPES (pH доводили до 7,35 при помощи NaOH), и апикальный раствор содержал (в мМ) 145 NaГлюконата, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 глюкозы, 10 HEPES (pH доводили до 7,35 при помощи NaOH).
Идентификация потенцирующих соединений
Типичный протокол включал использование градиента концентрации Cl- на базолатеральной →апикальной мембране. Для установления этого градиента, на базолатеральной мембране использовали нормальные растворы Рингера, тогда как на апикальной NaCl заменяли эквимолярным количеством глюконата натрия (титровали до pH 7,4 при помощи NaOH) с получением высокого градиента концентрации Cl- через эпителий. Форсколин (10 мкМ) и все испытываемые соединения добавляли на апикальной стороне включений клеточной культуры. Эффективность предполагаемых ΔF508-CFTR-потенциирующих средств сравнивали с эффективностью известного потенциирующего средства генистеина.
2. Пэтч-кламп регистрация
Общий Cl- ток в ΔF508-NIH3T3 клетках отслеживали с использованием перфорированного пэтч-кламп метода, как описано ранее (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). Определение фиксации потенциала осуществляли при 22°C с использованием Axopatch 200B пэтч-кламп усилителя (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Раствор в пипетке содержал (в мМ) 150 N-метил-D-глюкамин (NMDG)-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES и 240 мкг/мл амфотерицина-B (pH доводили до 7,35 при помощи HCl). Внеклеточная среда содержала (в мМ) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (pH доводили до 7,35 при помощи HCl). Генерирование импульсов, сбор данных и анализ осуществляли с использованием ПК, снабженного Digidata 1320 AJD интерфейсом, в сочетании с Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Для активации ΔF508-CFTR, 10 мкМ форсколина и 20 мкМ генистеина добавляли в ванночку и отношение ток-напряжение контролировали через каждые 30 сек.
Идентификация потенцирующих соединений
Способность ΔF508-CFTR-потенциирующих средств увеличивать макроскопический ΔF508-CFTR Cl- ток (IΔF508) в NIH3T3 клетках, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, также исследовали с использованием перфорированного пэтч-кламп метода. Потенциирующие средства, идентифицированные в оптических анализах, вызывали дозо-зависимое повышение IΔF508 с такой же активностью и эффективностью, как наблюдали в оптических анализах. Во всех исследованных клетках потенциал реверсии до и в процессе аппликации потенциирующего средства был около -30 мВ, что представляет собой рассчитанное значение ECl (-28 мВ).
Клеточная культура
Мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для регистрации в конфигурации “целая клетка”. Клетки поддерживали при 37°C в условиях 5% CO2 и 90% влажности в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, ×1 NEAA, β-ME, ×1 пенициллина/стрептомицина и 25 мМ HEPES, в 175 см2 колбах для культивирования. Для регистрации в конфигурации “целая клетка”, 2500-5000 клеток высевали на поли-L-лизин-покрытые покровные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при 27°C перед их использованием для испытания активности потенциирующих средств; и инкубировали с или без корректирующего соединения при 37°C для измерения активности корректирующих соединений.
3. Анализы одиночных каналов
Воротную активность wt-CFTR и температуру-скорректированного ΔF508-CFTR, экспрессируемого в NIH3T3 клетках, наблюдали с использованием пэтч-регистраций в изолированных участках мембран в конфигурации “внутренняя сторона наружу”, как описано ранее (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526-528), с использованием Axopatch 200B пэтч-кламп усилителя (Axon Instruments Inc.). Раствор в пипетке содержал (в мМ): 150 NMDG, 150 аспарагиновой кислоты, 5 CaCl2, 2 MgCl2 и 10 HEPES (pH доводили до 7,35 при помощи Tris основания). Раствор в ванночке содержал (в мМ): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES и 14 Tris основания (pH доводили до 7,35 при помощи HCl). После эксцизии, оба wt- и ΔF508-CFTR активировали путем добавления 1 мМ Mg-АТФ, 75 нМ каталитической субъединицы cAMP-зависимой протеинкиназы (PKA; Promega Corp. Madison, WI) и 10 мМ NaF для ингибирования протеинфосфатаз, которые препятствовали прохождению тока. Потенциал в пипетке поддерживали при 80 мВ. Активность каналов анализировали в маленьких изолированных участках мембран, содержащих ≤2 активных канала. Максимальное количество одновременных открытий определяло количество активных каналов в процессе эксперимента. Для определения амплитуды тока одиночного канала данные, зарегистрированные от 120 сек ΔF508-CFTR активности, фильтровали "off-line" при 100 Гц и затем использовали для построения амплитудных гистограмм по всем точкам, которые подгоняли при помощи множества функций Гаусса с использованием программы Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). Общий микроскопический ток и вероятность раскрытия (P0) определяли из 120 сек активности канала. P0 определяли с использованием программы Bio-Patch или из зависимости P0=I/i(N), где I = означает ток, i = амплитуда тока одиночного канала, и N = количество активных каналов в пэтче.
Клеточная культура
Мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для пэтч-кламп регистраций в изолированных участках мембран. Клетки поддерживали при 37°C в условиях 5% CO2 и 90% влажности в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, ×1 NEAA, β-ME, ×1 пенициллина/стрептомицина и 25 мМ HEPES, в 175 см2 колбах для культивирования. Для регистрации одиночных каналов, 2500-5000 клеток высевали на поли-L-лизин-покрытые покровные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при 27°C перед их использованием.
Соединения формулы 1 являются полезными в качестве модуляторов АТФ связывающих кассетных транспортеров.
ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ВОПЛОЩЕНИЯ
Все публикации и патенты, на которые имеются ссылки в настоящем раскрытии, включены в настоящую заявку посредством ссылки в той степени, как если бы каждая такая публикация или патентная заявка была конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки. В случае, если значения терминов в каком-либо из патентов или публикаций, включенных посредством ссылки, противоречат значению терминов, используемых в настоящем раскрытии, предполагается, что значения терминов в настоящем раскрытии являются определяющими. Кроме того, представленное выше обсуждение раскрывает и описывает только иллюстративные варианты воплощения настоящего изобретения. Специалисты в данной области смогут легко определить, исходя из такого обсуждения и из сопутствующих чертежей и формулы изобретения, что возможны различные изменения, модификации и варианты, без отступления от сути и объема настоящего изобретения, как оно определено в следующей далее формуле изобретения.

Claims (52)

1. Способ получения соединения формулы 1,
Figure 00000141
,
включающий конденсацию карбоновой кислоты формулы 2
Figure 00000142

с анилином формулы 3
Figure 00000143

в присутствии Т3Р®, где
каждый R2 и R4 независимо представляет собой C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, и каждый C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью независимо и необязательно замещен -OR′;
каждый R5 представляет собой ОС(О)OR′ или
R4 и R5, взятые вместе, образуют группу
Figure 00000144
;
y представляет собой 0;
каждый R′ представляет собой C1-4 алкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из оксо и -O-C1-4-алкильной группы.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий расщепление группы -ОС(О)OR′ или
Figure 00000145
с образованием группы -ОН как заместителя R5.
3. Способ по п.2, в котором расщепление осуществляют путем обработки соединения формулы 1 спиртовым растворителем в присутствии NaOH, KOH или метоксида натрия.
4. Способ по п.3, в котором спиртовой растворитель представляет собой метанол.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором реакцию конденсации осуществляют в присутствии основания.
6. Способ по п.5, в котором основание представляет собой K2CO3, Et3N, NMM, пиридин или DIEA.
7. Способ по п.1, в котором реакцию конденсации осуществляют в присутствии растворителя.
8. Способ по п.7, в котором растворитель представляет собой ацетонитрил.
9. Способ по п.7, в котором растворитель представляет собой ДМФА.
10. Способ по п.7, в котором растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.
11. Способ по п.1, в котором реакцию конденсации осуществляют при температуре реакции, которую поддерживают в пределах около 10°C-78°C.
12. Способ по п.11, в котором реакцию конденсации осуществляют при температуре реакции, которую поддерживают в пределах около 20°C-30°C.
13. Способ по п.11, в котором реакцию конденсации осуществляют при температуре реакции, которую поддерживают в пределах около 40°C и 50°C.
14. Способ по п.11, в котором реакцию конденсации осуществляют при температуре реакции, которую поддерживают в пределах около 42°C-53°C.
15. Способ по п.1, в котором реакцию конденсации осуществляют при перемешивании в течение, по меньшей мере, 2 часов.
16. Способ по п.15, в котором реакцию конденсации осуществляют при перемешивании в течение, по меньшей мере, 70 часов.
17. Способ по п.15, в котором реакцию конденсации осуществляют при перемешивании в течение, по меньшей мере, 3 дней.
18. Способ по п.1, в котором R2 представляет собой трет-бутил.
19. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию контактирования соединения формулы 4
Figure 00000146

с водным раствором кислоты с получением соединения формулы 2.
20. Способ по п.1, в котором соединение формулы 3 представляет собой соединение формулы 40
Figure 00000147
.
21. Способ по п.1, в котором соединение формулы 3 представляет собой соединение формулы 43
Figure 00000148
.
22. Способ по п.21, включающий стадию контактирования соединения формулы 44
Figure 00000149

с метилтриметилсилилдиметилкетенацеталем (MTDA)
Figure 00000150

с получением соединения формулы 45
Figure 00000151
.
23. Способ по п.22, дополнительно включающий стадию восстановления соединения формулы 45 с получением соединения формулы 43.
24. Способ получения соединения формулы 2
Figure 00000152
,
включающий контактирование соединения формулы 4
Figure 00000153

с водным раствором кислоты, где у представляет собой 0;
25. Способ получения соединения формулы 40
Figure 00000154
,
включающий стадию контактирования соединения формулы 41
Figure 00000155

с метилтриметилсилилдиметилкетенацеталем (MTDA)
Figure 00000156

с получением соединения формулы 42
Figure 00000157
,
восстановление соединения формулы 42 с помощью LiAlH4 с получением соединения формулы
Figure 00000158
,
контактирование полученного соединения с метилхлорформиатом с получением соединения формулы
Figure 00000159

и восстановление полученного соединения с получением соединения формулы 40.
где каждый R2, независимо представляет собой C1-6алкил с прямой или разветвленной цепью и
каждый R5 независимо представляет собой -ОН или ОС(О)OR′ и
каждый R′ независимо представляет собой C1-4 алкильную группу.
26. Способ получения соединения формулы 43
Figure 00000160
,
включающий стадию контактирования соединения, имеющего формулу 44
Figure 00000161

с метилтриметилсилилдиметилкетенацеталем (MTDA)
Figure 00000162

с получением соединения формулы 45
Figure 00000163
,
и восстановление соединения формулы 45 с получением соединения формулы 46,
где каждый R2 представляет собой C1-6алкил с прямой или разветвленной цепью.
27. Способ получения соединения 34
Figure 00000164
,
включающий:
(а) взаимодействие соединения 26
Figure 00000165

с соединением 32
Figure 00000166

в присутствии Т3Р® и пиридина, с использованием 2-метилтетрагидрофурана в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают в пределах около 42°C-53°C, и где реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 2 часов, с получением соединения 33
Figure 00000167
; и
(b) обработку соединения 33 при помощи NaOMe/MeOH в 2-метилтетрагидрофуране.
28. Способ по п.27, в котором реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 6 часов.
29. Способ по п.27, дополнительно включающий образование суспензии соединения 34 в смеси ацетонитрила и воды.
30. Способ по п.29, в котором отношение ацетонитрила к воде составляет около 9:1.
31. Способ по п.29, в котором суспензию нагревают до температуры в пределах около 73°C-83°C.
32. Способ по п.29, в котором соединение 34 находится в суспензии, по меньшей мере, около 3 часов.
33. Способ по п.29, дополнительно включающий образование суспензии соединения 34 в изопропилацетате.
34. Способ по любому из пп.32 или 33, в котором суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником.
35. Способ по п.27, дополнительно включающий растворение Соединения 34 в двухфазном растворе 2-метилтетрагидрофурана и 0,1N HCl; перемешивание указанного двухфазного раствора; выделение органической фазы из указанного двухфазного раствора; фильтрование и удаление твердого вещества из указанной органической фазы; уменьшение объема указанной органической фазы приблизительно на 50%, с использованием дистилляции; трехкратное выполнение процедуры: добавление MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et2O или метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) к органической фазе до тех пор, пока объем органической фазы не увеличится на 100%, уменьшение объема органической фазы на 50%, с использованием дистилляции; добавление MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et2O или метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) к органической фазе до тех пор, пока объем указанной органической фазы не увеличится на 100%; нагревание органической фазы до температуры кипения с обратным холодильником и поддержание указанной температуры кипения с обратным холодильником в течение, по меньшей мере, около 5 часов; охлаждение органической фазы до температуры в пределах от около -5°C до 5°C в течение периода времени от около 4,5 часов до 5,5 часов.
36. Способ по п.27, дополнительно включающий гашение реакционной смеси 1,2N раствором HCl; создавая тем самым двухфазную смесь; перемешивание указанной двухфазной смеси; выделение органической фазы из указанной двухфазной смеси; добавление 0,1N раствора HCl к органическому слою, тем самым создавая двухфазную смесь; перемешивание указанной двухфазной смеси; выделение органической фазы; фильтрование и удаление твердого вещества из указанной органической фазы; уменьшение объема органической фазы приблизительно на 50% с использованием дистилляции; трехкратное выполнение процедуры: добавление ацетонитрила к органической фазе до тех пор, пока объем указанной органический фазы не увеличится на 100%, и уменьшение объема органической фазы приблизительно на 50%; увеличение объема органической фазы приблизительно на 100% путем добавления ацетонитрила и затем добавления воды, с образованием суспензии, в которой конечное соотношение растворителя ацетонитрил/вода составляет 9:1; нагревание указанной суспензии до температуры в пределах около 73°C-83°C; перемешивание указанной суспензии в течение, по меньшей мере, 5 часов; и охлаждение указанной суспензии до температуры в пределах около 20°C-25°C; фильтрование и удаление твердого вещества из указанной суспензии; промывка твердого вещества ацетонитрилом, имеющим температуру в пределах около 20°C-25°C, четыре раза; и сушка твердого вещества в вакууме при температуре от около 45°C до около 55°C.
37. Способ получения соединения 34
Figure 00000168
,
включающий:
(а) взаимодействие соединения 26
Figure 00000169

с соединением 32
Figure 00000170

в присутствии ангидрида 2-пропан фосфоновой кислоты и пиридина, с использованием 2-метилтетрагидрофурана в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают в пределах около 42°C-53°C, и где реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 6 часов, с получением соединения 33
Figure 00000171
; и
(b) обработку соединения 33 при помощи NaOMe/MeOH в 2-метилтетрагидрофуране;
(c) добавление раствора 1,2н. HCl к реакционной смеси с образованием первой двухфазной смеси;
(d) отделение первой двухфазной смеси;
(e) добавление раствора 0,1н. HCl к органической фазе первой двухфазной смеси с образованием второй двухфазной смеси;
(f) отделение органической фазы от второй двухфазной смеси;
(g) уменьшение количества растворителя в органической фазе второй двухфазной смеси на 50% с использованием дистилляции;
(h) увеличение объема органической фазы второй двухфазной смеси на 100% добавлением ацетонитрила;
(i) выполнение стадий (g)-(h) дополнительно два раза;
(j) добавление воды к органической фазе второй двухфазной смеси с получением суспензии соединения 34 в ацетонитриле и воде, где суспензия имеет соотношение ацетонитрила к воде 9:1;
(k) нагревание суспензии до температуры в пределах около 73°C-83°C в течение 3 часов;
(l) охлаждение суспензии до температуры в пределах 20°C-25°C;
(m) фильтрование и отделение твердого вещества от суспензии.
38. Способ по п.37, дополнительно включающий растворение Соединения 34 в двухфазном растворе 2-метилтетрагидрофурана и 0,1N HCl; перемешивание указанного двухфазного раствора; выделение органической фазы из указанного двухфазного раствора; фильтрование и удаление твердого вещества из указанной органической фазы; уменьшение объема указанной органической фазы приблизительно на 50%, с использованием дистилляции; трехкратное выполнение процедуры: добавление MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et2O или метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) к органической фазе до тех пор, пока объем органической фазы не увеличится на 100%, уменьшение объема органической фазы на 50%, с использованием дистилляции; добавление MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, тетрагидрофурана (ТГФ), Et2O или метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) к органической фазе до тех пор, пока объем указанной органической фазы не увеличится на 100%; нагревание органической фазы до температуры кипения с обратным холодильником и поддержание указанной температуры кипения с обратным холодильником в течение, по меньшей мере, около 5 часов; охлаждение органической фазы до температуры в пределах от около -5°C до 5°C в течение периода времени от около 4,5 часов до 5,5 часов.
39. Способ получения соединения 34
Figure 00000172
,
включающий:
(а) взаимодействие соединения 26
Figure 00000173

с соединением 32
Figure 00000174

в присутствии ангидрида пропан фосфоновой кислоты и пиридина, с использованием 2-метилтетрагидрофурана в качестве растворителя, где температуру реакции поддерживают в пределах около 42°C-53°C, и где реакцию осуществляют в течение, по меньшей мере, 2 часов, с получением соединения 33
Figure 00000175
; и
(b) гидролиз метоксикарбонильной группы при фенольном атоме кислорода соединения 33 путем обработки соединения 33 при помощи NaOMe/MeOH в 2-метилтетрагидрофуране с получение соединения 34;
(c) формирование суспензии соединения 34 в ацетонитриле и воде с получением соединения 34 в чистой форме.
40. Способ получения соединения формулы 8
Figure 00000176
,
включающий нитрование соединения формулы 7 с использованием смеси серной и азотной кислот в присутствии дихлорметана
Figure 00000177
,
где PG представляет собой защитную группу, и каждый из R2 и R4 представляет собой трет-бутил, и где нитросоединение формулы 8 очищают при помощи кристаллизации.
41. Способ по п.40, где PG представляет собой пропоксиформил, метансульфонил, 4-нитробензоил, этоксиформил, бутоксиформил, трет-бутоксиформил, изопропоксиформил или метоксиформил.
42. Способ по п.41, где PG представляет собой метоксиформил.
43. Способ по п.40, дополнительно включающий получение соединения формулы 7 путем взаимодействия соединения формулы 6
Figure 00000178

с реагентом, способным вызывать присоединение защитной группы к фенольному кислороду соединения формулы 6 в присутствии растворителя.
44. Способ по п.43, где растворитель представляет собой диэтиловый эфир или метиленхлорид.
45. Способ по п.44, где растворитель представляет собой метиленхлорид.
46. Способ по п.40, дополнительно включающий получение соединения формулы 5
Figure 00000179

путем восстановления соединения формулы 8.
47. Способ получения соединения формулы 31, включающий контактирование соединения 30 со смесью азотной и серной кислот в присутствии дихлорметана
Figure 00000180
.
48. Способ по п.47, где реакцию гасят путем добавления реакционной смеси в холодную воду.
49. Способ по п.47, где водный слой экстрагируют дихлорметаном.
50. Способ по п.49, где дихлорметан дополнительно промывают водой.
51. Способ по п.47, где продукт реакции выделяют путем кристаллизации в гексане.
52. Способ по п.47, дополнительно включающий контактирование соединения 31 в присутствии газообразного водорода, палладия на углероде и метанола с получением соединения 32
Figure 00000181
.
RU2011142295/04A 2009-03-20 2010-03-19 Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза RU2543714C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16214809P 2009-03-20 2009-03-20
US61/162,148 2009-03-20
US24630309P 2009-09-28 2009-09-28
US61/246,303 2009-09-28
US24856509P 2009-10-05 2009-10-05
US61/248,565 2009-10-05
PCT/US2010/028069 WO2010108162A1 (en) 2009-03-20 2010-03-19 Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011142295A RU2011142295A (ru) 2013-04-27
RU2543714C2 true RU2543714C2 (ru) 2015-03-10

Family

ID=42140035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011142295/04A RU2543714C2 (ru) 2009-03-20 2010-03-19 Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза

Country Status (27)

Country Link
US (8) US8476442B2 (ru)
EP (3) EP2408750B1 (ru)
JP (3) JP5763046B2 (ru)
KR (3) KR101852173B1 (ru)
CN (1) CN102361855B (ru)
AU (3) AU2010226400B2 (ru)
BR (1) BRPI1011506B8 (ru)
CA (3) CA3071058C (ru)
CY (1) CY1119796T1 (ru)
DK (2) DK2408750T3 (ru)
ES (3) ES2554329T3 (ru)
HK (3) HK1205741A1 (ru)
HR (2) HRP20151137T1 (ru)
HU (2) HUE035160T2 (ru)
IL (4) IL215262B (ru)
LT (1) LT2821400T (ru)
MX (2) MX361711B (ru)
NO (1) NO2821400T3 (ru)
NZ (2) NZ595153A (ru)
PL (2) PL2408750T3 (ru)
PT (3) PT2821400T (ru)
RU (1) RU2543714C2 (ru)
SG (3) SG10201504084QA (ru)
SI (3) SI3330255T1 (ru)
SM (1) SMT201500279B (ru)
WO (1) WO2010108162A1 (ru)
ZA (1) ZA201106619B (ru)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP1664006A2 (en) 2003-09-06 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
RU2006120549A (ru) * 2003-11-14 2007-12-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Тиазолы и оксазолы, применяемые в качестве модуляторов транспортеров арт-связывающей кассеты
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2810655C (en) * 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
EP1912983B1 (en) 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2007056221A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
SI2395002T1 (sl) 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
EP3708564A1 (en) 2005-12-28 2020-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103214450B (zh) * 2005-12-28 2016-10-05 弗特克斯药品有限公司 作为atp-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2007756B1 (en) 2006-04-07 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8969402B2 (en) 2006-11-15 2015-03-03 Steven A. Rich Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases
DE602007007985D1 (de) 2006-12-19 2010-09-02 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
CN101663295B (zh) 2007-03-09 2014-11-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
JP2010520887A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
AU2008247594A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
CA2696298C (en) 2007-08-24 2016-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2222304A2 (en) * 2007-09-14 2010-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
ES2658064T3 (es) 2007-11-16 2018-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
EA201070699A1 (ru) * 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
PL2639223T3 (pl) 2007-12-07 2017-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamido-pirydyno-benzoesowych
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
EP2980077B1 (en) 2008-03-31 2020-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
WO2010037066A2 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
SI2349263T1 (sl) * 2008-10-23 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji cistiäśno-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
MX342288B (es) 2010-04-22 2016-09-23 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796602A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
IN2014KN00885A (ru) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
WO2014125506A2 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Laurus Labs Private Limited A process for the preparation of ivacaftor and its intermediates
CN104030981A (zh) * 2013-03-06 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 Ivacaftor的制备方法及其中间体
RU2016122882A (ru) 2013-11-12 2017-12-19 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
WO2015070336A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Apotex Inc. Solid forms of ivacaftor and processes for the preparation thereof
CN103787968B (zh) * 2014-02-27 2016-04-13 上海湖发化学技术有限公司 化合物的制备方法
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
JP2017538689A (ja) 2014-11-17 2017-12-28 ニーロジョン セラピューティクス インコーポレイテッドＮｉｒｏｇｙｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． モノカルボン酸輸送修飾薬およびその使用
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
WO2016092561A2 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2016181414A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
EP3307250B1 (en) * 2015-06-15 2022-11-23 QAAM Pharmaceuticals, LLC Glycopyrronium fatty acid salts and methods of making same
CN105130891B (zh) * 2015-08-05 2018-03-23 上海皓元医药股份有限公司 一种Ivacaftor的合成方法及其中间体
WO2017037672A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Laurus Labs Private Limited Processes for the preparation of ivacaftor
MA42954A (fr) 2015-09-25 2018-08-01 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Potentialisateurs cftr deutérés
WO2017060779A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Optimus Drugs (P) Limited Industrial process for making an ivacaftor and its intermediates
KR20180102590A (ko) * 2015-12-24 2018-09-17 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Cftr 조절제 및 이의 사용방법
EP3440057B1 (en) * 2016-04-07 2021-09-22 Proteostasis Therapeutics, Inc. Silicone atoms containing ivacaftor analogues
EP4043439A1 (en) 2016-05-30 2022-08-17 Council of Scientific and Industrial Research An improved process for the synthesis of ivacaftor [
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
DK3551622T3 (da) 2016-12-09 2020-11-23 Vertex Pharma Modulator af transmembrankonduktansregulator af cystisk fibrose, farmaceutiske sammensætninger, behandlingsfremgangsmåder og fremgangsmåde til fremstilling af modulatoren
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
EP3634402A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AR112467A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos
CN111629730A (zh) 2017-08-24 2020-09-04 加利福尼亚大学董事会 眼部药物组合物
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
CN117924170A (zh) * 2017-12-01 2024-04-26 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
LT3752510T (lt) 2018-02-15 2023-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Makrocikliniai junginiai kaip cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatoriai, jų farmacinės kompozicijos, jų panaudojimas cistinės fibrozės gydymui ir jų gamybos būdas
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
JP2022544383A (ja) 2019-08-14 2022-10-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒモジュレータの結晶形態
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
JP2022545359A (ja) 2019-08-14 2022-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子モジュレーター
CN115427360A (zh) 2020-02-18 2022-12-02 三得利控股株式会社 含矿物质的水组合物
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US20230416275A1 (en) 2020-10-07 2023-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2023545762A (ja) 2020-10-07 2023-10-31 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子
EP4225750A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197683A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076620A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373939A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2023545081A (ja) 2020-10-07 2023-10-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子モジュレーター
EP4225762A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
TW202333699A (zh) 2022-02-03 2023-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化之治療方法
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023196429A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002421A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
RU2270186C2 (ru) * 2000-05-17 2006-02-20 Зингента Партисипейшнс Аг Способ получения анилиновых производных и 3-метил-7-нитро-3н-изобензофуран-1-он

Family Cites Families (303)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR960299A (ru) 1950-04-15
US3812094A (en) 1964-11-05 1974-05-21 Pennwalt Corp Tertiary aliphatic alpha-(imido)azo compounds
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US3524858A (en) 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
US3751406A (en) 1967-07-24 1973-08-07 Polaroid Corp Azo compounds useful in photographic processes
DE1908548A1 (de) 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
BE757639A (fr) 1969-10-17 1971-04-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la cephalosporine et procede de preparation
AT308173B (de) 1970-02-03 1973-06-25 Maurer Friedrich Soehne Überbrückungsvorrichtung für Dehnungsfugen in Brücken od. dgl.
US4110355A (en) 1972-12-26 1978-08-29 Polaroid Corporation Anthraquinone compounds useful in photographic processes
US3931145A (en) 1972-12-27 1976-01-06 Gaf Corporation Keto-amido containing phenylazophenyl dyestuffs
GB1433774A (en) 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
GB1433151A (en) 1973-04-05 1976-04-22 Allen & Hanburys Ltd Benzo-ij-quinolizines
FR2281761A1 (fr) 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340092A2 (fr) 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4221779A (en) 1977-06-28 1980-09-09 Graham Neil B Pharmaceutical composition for treating tropical diseases
DE2808070A1 (de) 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
FR2443467A1 (fr) 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4312870A (en) 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
JPS56110612A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
HU190796B (en) 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US5281612A (en) 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4638067A (en) 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
FR2537140B1 (fr) 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SU1360584A3 (ru) 1983-08-12 1987-12-15 Варнер-Ламберт Компани (Фирма) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
US4845105A (en) 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
DE3702393A1 (de) 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
DD279887A1 (de) 1987-07-03 1990-06-20 Inst Pharmakologische Forschun Verfahren zur herstellung von d-alpha-(4(1h)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und anderen beta-lactamantibiotika
US4777252A (en) 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
DE3827253A1 (de) 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
HU206494B (en) 1987-08-27 1992-11-30 Sumitomo Chemical Co Process for producing 3-fluoro-4-amino-phenol
DE3731516A1 (de) 1987-09-18 1989-03-30 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE3811341A1 (de) 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
US4786644A (en) 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808117A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag N-cyclopropylaniline und deren verwendung in verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3816119A1 (de) 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
JPH01287066A (ja) 1988-05-13 1989-11-17 Fujimoto Seiyaku Kk 新規なアントラニル酸誘導体
DK273689A (da) 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
DE3827221A1 (de) 1988-08-11 1990-02-15 Bayer Ag Substituierte n-phenyl-stickstoff- bzw. stickstoff-schwefel-heterocyclen, verfahren sowie entsprechende heterocyclische phenolderivate, phenyliso(thio)cyanate und -carbamate als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung in herbiziden und pflanzenwuchsregulierenden mitteln
US5491139A (en) 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
DE3903799A1 (de) 1989-02-09 1990-08-16 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
JPH0334977A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾリルベンゾラクタム化合物
DE3924052A1 (de) 1989-07-21 1991-01-24 Bayer Ag N- (indol-6-yl)-heterocyclen
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2659552B2 (fr) 1989-10-20 1994-11-04 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, composition et dispositif de mise en óoeuvre.
LU87611A1 (fr) 1989-10-20 1991-05-07 Oreal Composition tinctoriale pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs amino indoliques,procedes de teinture mettant en oeuvre ces compositions et composes nouveaux
US5254135A (en) 1989-10-20 1993-10-19 L'oreal Methods for dyeing keratinous fibres with aminoindoles, compositions and devices for use
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2662713B1 (fr) 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
DE4017516A1 (de) 1990-05-31 1991-12-05 Wella Ag Oxidationshaarfaerbemittel mit einem gehalt an 3-aminophenol-derivaten, verfahren zum oxidativen faerben von haaren sowie neue 3-aminophenol-derivate
US5409503A (en) 1990-05-31 1995-04-25 Wella Aktiengesellschaft Oxidation hair dye with a content of 5-aminophenyl derivatives, process for oxidative dyeing of hair and new 5-aminophenol derivatives
DE4026530A1 (de) 1990-08-22 1992-02-27 Basf Ag Synergistische mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
CA2091173A1 (en) 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
AU8665991A (en) 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU1796623C (ru) 1991-03-11 1993-02-23 Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР Способ получени этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
CA2065106A1 (en) 1991-04-04 1992-10-05 Junichi Fukawa Silver halide photographic light-sensitive material and photographic product for film-making process
FR2675380A1 (fr) 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
US5938792A (en) 1991-04-18 1999-08-17 L'oreal Process for dyeing keratinous fibers with aminoindoles and oxidation dye precursors at basic Ph's and dyeing agents
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
ES2148229T3 (es) 1992-05-20 2000-10-16 Merck & Co Inc Eteres y tioeteres en la posicion 17 de 4-aza-esteroides.
EP0649306B1 (en) 1992-05-20 2001-01-10 Merck & Co. Inc. Ester derivatives of 4-aza-steroids
JPH0672979A (ja) 1992-06-08 1994-03-15 Hiroyoshi Hidaka アミノベンジル誘導体
RU2047614C1 (ru) 1992-06-15 1995-11-10 Джон Вайс энд Бразер Лимитед Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты
US5352690A (en) 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
ATE152443T1 (de) 1992-07-10 1997-05-15 Glaxo Lab Sa Anilide-derivate
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1994014797A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Quinoline compounds and the treatment of leucotriene related diseases therewith
US5750754A (en) 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
JP3760474B2 (ja) 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
JPH0782498A (ja) 1993-09-17 1995-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ビスアゾ化合物
IL111266A (en) 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JPH07179407A (ja) 1993-11-12 1995-07-18 Green Cross Corp:The 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
AU7706394A (en) 1994-02-25 1995-09-11 Arrieta Munguia, Judith Marcia Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2720397B1 (fr) 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1995-11-27 Smithkline Beecham Farma Derivati chinolinici
PT940391E (pt) 1994-05-27 2004-12-31 Glaxosmithkline Spa Derivados de quinolina como antagonistas do receptor de taquicinina nk3
EP0705835A1 (de) 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
WO1996015099A1 (en) 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
WO1996019239A1 (fr) 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
GB9501567D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH08301849A (ja) 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物およびその製造法
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE19601142A1 (de) 1995-07-13 1997-01-16 Agfa Gevaert Ag Verfahren zur Erzeugung eines farbigen Bildes
CA2225555A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
WO1997004779A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
DE19532235A1 (de) 1995-08-31 1997-03-06 Keppler Bernhard K Priv Doz Dr An Phosphonsäuren gekoppelte antibakteriell wirksame Verbindungen zur Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens
AU7333496A (en) 1995-10-19 1997-05-07 Takeda Chemical Industries Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
NZ325248A (en) 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
CA2242598A1 (en) 1996-02-21 1997-08-28 John Gary Montana Quinolones and their therapeutic use
US6215016B1 (en) 1996-03-27 2001-04-10 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
BR9709015A (pt) 1996-05-20 1999-08-03 Darwin Discovery Ltd Quinolina carboxamidas como inbidores de tnf e como inbidores de pde-iv
EP0912519A1 (en) 1996-05-20 1999-05-06 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
JP2000514048A (ja) 1996-06-20 2000-10-24 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 薬理学的活性調製物を提供するための化合物および方法ならびにそれらの使用
EP0918761B1 (en) 1996-07-23 2003-05-02 Neurogen Corporation Certain amido- and amino-substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptite y1 specific ligands
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6069151A (en) 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
WO1998031226A1 (de) 1997-01-15 1998-07-23 Novartis Ag Herbizides mittel
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
UA60335C2 (ru) 1997-08-26 2003-10-15 Хехст Маріон Рассел, Інк. Фармацевтическая композиция, сочетающая пиперидиноалканол с противоотечным агентом
US6429207B1 (en) 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
WO1999032436A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
KR20010041811A (ko) 1998-03-12 2001-05-25 온토젠 코포레이션 단백질 티로신 포스파타제의 조절제
DE19818614A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
JP2000016982A (ja) 1998-06-30 2000-01-18 Kumiai Chem Ind Co Ltd キノリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
EP1101758A4 (en) 1998-07-28 2002-04-03 Nihon Nohyaku Co Ltd DICARBOXYLIC DIAMIDE DERIVATIVES WITH CONDENSED HETEROCYCLE OR SALTS THEREOF, HERBICIDES AND THEIR USE
JP2002522435A (ja) 1998-08-03 2002-07-23 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ （１ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリン−３−オン誘導体の合成方法
US7001770B1 (en) 1998-10-15 2006-02-21 Canji, Inc. Calpain inhibitors and their applications
FR2786483B1 (fr) 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
DE60018225T2 (de) 1999-03-01 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton Oxamsäuren mit einer Cyanogruppe als Liganden für den Thyroidrezeptor
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
AU4818000A (en) 1999-05-06 2000-11-21 Neurogen Corporation Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
RS51019B (sr) 1999-10-25 2010-10-31 Active Biotech Ab. Lekovi za lečenje malignih tumora
SE0002320D0 (sv) 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
EP1652839A3 (en) 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
AU1302301A (en) 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
JP2001199965A (ja) 1999-11-08 2001-07-24 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体
UA75055C2 (ru) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные бензоимидазола, которые применяются как антипролиферативное средство, фармацевтическая композиция на их основании
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
EP1244660B1 (en) 1999-12-23 2006-03-22 AstraZeneca AB Methods and compositions for the treatment of pain
JP2001233859A (ja) 2000-02-23 2001-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ヘリコバクター・ヒ゜ロリ化合物の新規製造法及びその中間体
GB0011409D0 (en) 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6800297B2 (en) 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
AU2001268691A1 (en) 2000-06-29 2002-01-21 Clairol Incorporated Iodo-containing organic couplers for use in oxidative hair dyeing
AU2001269516B2 (en) 2000-07-13 2006-09-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lipid-rich plaque regressing agents
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
WO2002038126A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
DE10108271A1 (de) 2001-02-21 2002-08-22 Schering Ag Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons
US6515001B2 (en) 2001-03-05 2003-02-04 Chemokine Therapeutic Corporation IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
EP1379239B1 (en) 2001-03-29 2007-09-12 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2002322054A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
JP2002322154A (ja) 2001-04-27 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌化合物
JP2002326935A (ja) 2001-05-07 2002-11-15 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体を含有する医薬
EP1396490A1 (en) 2001-05-24 2004-03-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 3-quinoline-2-(1h)-ylideneindolin-2-one derivatives
JP2003012667A (ja) 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
WO2003024409A2 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Case Western Reserve University Q4n2neg2 enhances cftr activity
JP4164028B2 (ja) 2001-10-12 2008-10-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
AU2002352878B2 (en) 2001-11-27 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Aminoquinoline compounds
JP2005518371A (ja) 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
KR100758045B1 (ko) 2002-02-01 2007-09-11 화이자 프로덕츠 인크. 압력 노즐을 이용하여 균질한 분무 건조된 비결정질 고체약물 분산제를 제조하는 방법
JP2003238413A (ja) 2002-02-14 2003-08-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ステロイドスルファターゼ阻害剤
DE20221945U1 (de) 2002-03-15 2009-10-15 Wella Aktiengesellschaft Chinolinium-Salze enthaltende Färbemittel
US6930131B2 (en) 2002-04-10 2005-08-16 Wyeth Aryl substituted 3-ethoxy phenyl trifluoromethane sulfonamides for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
MXPA04010539A (es) 2002-04-26 2005-01-25 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivados de quinazolina y medicamentos que los contienen.
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
ES2319176T3 (es) 2002-05-14 2009-05-05 The Regents Of The University Of California Acidos quinolona-carboxilicos sustituidos, sus derivados, sitio de accion y uso de los mismos.
DE60326341D1 (de) 2002-05-14 2009-04-09 Xenova Ltd Verfahren zur herstellung von anthranilsäurederivat-hydrat
SE0201669D0 (sv) 2002-06-03 2002-06-03 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
AU2003251944B2 (en) 2002-07-15 2008-06-26 Myriad Genetics, Inc. Compounds, compositions, and methods employing same
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004014377A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
TWI314041B (en) 2002-10-21 2009-09-01 Sankyo Agro Co Ltd Quinolyl-3-carboxamide compound
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
JP2004189738A (ja) 2002-11-29 2004-07-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2004105779A2 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Cesare Montecucco Green tea and oplyphenol inhibitors of bacterial proteases
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
US7488739B2 (en) 2003-07-24 2009-02-10 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
CN1191252C (zh) 2003-08-11 2005-03-02 中国药科大学 3－位取代的喹诺酮衍生物及其在药学上的应用
EP1664006A2 (en) 2003-09-06 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20050059035A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Quest Diagnostics Incorporated Methods and compositions for the amplification of mutations in the diagnosis of cystic fibrosis
ES2655435T3 (es) 2003-09-12 2018-02-20 Amgen Inc. Formulación de disolución rápida de cinacalcet
US7223759B2 (en) 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
RU2006115602A (ru) 2003-10-08 2007-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы переносчиков атф-связывающих кассет
RU2006120549A (ru) 2003-11-14 2007-12-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Тиазолы и оксазолы, применяемые в качестве модуляторов транспортеров арт-связывающей кассеты
DK1683524T3 (da) 2003-11-14 2011-03-14 Ajinomoto Kk Dispergering på fast form eller medicinsk præparat på fast form af phenyalaninderivat
US20050208095A1 (en) 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
EP1727520A2 (en) 2003-12-09 2006-12-06 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
AU2005210668A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
WO2005094805A1 (ja) 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
JP2006206612A (ja) 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0608453A2 (pt) 2005-03-18 2009-12-29 Univ California compostos tendo atividade na correção de processamento de cftr mutante e usos destes
EP1891018B1 (en) 2005-05-24 2011-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of atp-binding cassette transporters
ZA200802172B (en) 2005-08-11 2009-06-24 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP1912983B1 (en) 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2009511494A (ja) 2005-10-06 2009-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
SI2395002T1 (sl) 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
US20080057047A1 (en) 2005-11-29 2008-03-06 Benedikt Sas Use of bacillus amyloliquefaciens PB6 for the prophylaxis or treatment of gastrointestinal and immuno-related diseases
US7989430B2 (en) 2005-12-06 2011-08-02 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents
AU2006331614A1 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of ABC transporters
BRPI0620578A2 (pt) 2005-12-27 2011-12-06 Jubilant Organosys Ltd composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
EP3708564A1 (en) 2005-12-28 2020-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103214450B (zh) 2005-12-28 2016-10-05 弗特克斯药品有限公司 作为atp-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物
AU2007225088B2 (en) * 2006-03-13 2012-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
WO2007106957A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
EP2007756B1 (en) 2006-04-07 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP5480619B2 (ja) * 2006-04-20 2014-04-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
ES2377840T3 (es) * 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
KR20090052346A (ko) 2006-09-12 2009-05-25 글락소 그룹 리미티드 인자 ｘａ 억제제를 포함하는 복수의 소형 정제를 포함하는제약 조성물
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
WO2008127399A2 (en) 2006-11-03 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as cftr modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008083130A2 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous and crystalline form a of carvedilol phosphate
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
CN101687883B (zh) 2007-05-25 2012-05-23 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
CA2696298C (en) 2007-08-24 2016-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2222304A2 (en) 2007-09-14 2010-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2201010B1 (en) 2007-09-14 2013-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2658064T3 (es) 2007-11-16 2018-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
PL2639223T3 (pl) 2007-12-07 2017-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamido-pirydyno-benzoesowych
EA201070699A1 (ru) 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
EP2980077B1 (en) 2008-03-31 2020-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
EP2328618B1 (en) 2008-08-13 2017-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4- oxoquinoline-3-carboxamide and administration thereof
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
EP2328609A1 (en) 2008-08-26 2011-06-08 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease
WO2010037066A2 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
NZ592687A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SI2349263T1 (sl) 2008-10-23 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji cistiäśno-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
NZ592504A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
NZ609962A (en) 2008-11-06 2014-11-28 Vertex Pharma Modulators of atp-binding cassette transporters
UA104876C2 (ru) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
DK2408749T3 (en) 2009-03-20 2018-08-13 Vertex Pharma CYSTIC FIBROSE TRANSMEMBRAN CONDUCTOR CONTROLLER MODULATORS
KR20120083416A (ko) 2009-09-17 2012-07-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아자비시클릭 화합물의 제조 방법
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
WO2011050220A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
CA2778492A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
ES2604105T3 (es) 2010-03-25 2017-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formula cristalina de (r) -1 (2,2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol - 5yl) - n- (1- (2,3 - dihidroxipropil) - 6 - fluoro - 2- (1 - hydroxy-2-metilpropan-2il) -1h-indol-5il) cyclopropanecarboxamida
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
WO2011133956A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
MX342288B (es) 2010-04-22 2016-09-23 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796602A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603386A (en) 2010-05-20 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
RU2013112937A (ru) 2010-08-23 2014-09-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции (r)-1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-n-(2, 3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида и их применение
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
IN2014KN00885A (ru) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
SG10201606135TA (en) 2012-01-25 2016-09-29 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
JP6302923B2 (ja) 2012-11-02 2018-03-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｆｔｒが媒介する疾患の処置のための医薬組成物
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
EP3226861A2 (en) 2014-12-05 2017-10-11 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Compounds for treating cystic fibrosis
WO2016092561A2 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
GB201507926D0 (en) 2015-05-08 2015-06-24 Proqr Therapeutics N V Improved treatments using oligonucleotides
WO2016181414A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
WO2016199085A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Aizant Drug Research Solutions Private Limited Nanoparticulate ivacaftor formulations
CN105884628B (zh) 2016-06-06 2018-06-29 上海工程技术大学 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2270186C2 (ru) * 2000-05-17 2006-02-20 Зингента Партисипейшнс Аг Способ получения анилиновых производных и 3-метил-7-нитро-3н-изобензофуран-1-он
WO2006002421A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Paritala, H. et al: "Benzo(h)quinoline derivatives as G-quadruplex binding agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(6), 2009, pp.1584-1587 . *
Wentland M.P. et al: "Mammalian topoisomerase II inhibitory activity of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and related derivatives", J.Med.Chem., 1993, 36, pp.2801-2809 . Carta A. Et al: "Synthesis and biological evaluation of triazolo[4,5-g]quinolines, imidazo[4,5-g]quinolines and pyrido[2,3-g]quinoxaline. Part II", Heterocycles, 60(4), 2003, pp.833-842 . *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1255070A1 (zh) 2019-08-02
HRP20151137T1 (hr) 2015-11-20
AU2010226400B2 (en) 2016-07-14
PL2408750T3 (pl) 2016-02-29
DK2821400T3 (en) 2018-01-02
SG10201504084QA (en) 2015-06-29
PL2821400T3 (pl) 2018-04-30
US20170096396A1 (en) 2017-04-06
KR101955863B1 (ko) 2019-03-07
JP5976088B2 (ja) 2016-08-23
PT2408750E (pt) 2015-10-15
BRPI1011506A8 (pt) 2016-07-05
EP3330255A1 (en) 2018-06-06
AU2016244296B2 (en) 2018-04-19
KR20170042822A (ko) 2017-04-19
US9751839B2 (en) 2017-09-05
CA3071058A1 (en) 2010-09-23
HK1205741A1 (en) 2015-12-24
AU2018204671B2 (en) 2019-05-02
PT3330255T (pt) 2021-01-13
JP2015083590A (ja) 2015-04-30
BRPI1011506B8 (pt) 2021-05-25
BRPI1011506A2 (pt) 2015-08-25
IL281149A (en) 2021-04-29
SG174410A1 (en) 2011-11-28
HRP20171901T1 (hr) 2018-02-23
US9371287B2 (en) 2016-06-21
KR20110130492A (ko) 2011-12-05
NZ624460A (en) 2015-12-24
AU2018204671A1 (en) 2018-07-12
CA2984994A1 (en) 2010-09-23
IL215262A0 (en) 2011-12-29
CA2756031A1 (en) 2010-09-23
CY1119796T1 (el) 2018-06-27
SMT201500279B (it) 2016-01-08
US20140256770A1 (en) 2014-09-11
JP6285495B2 (ja) 2018-02-28
ES2850352T3 (es) 2021-08-27
LT2821400T (lt) 2018-02-12
HUE025601T2 (en) 2016-05-30
US8476442B2 (en) 2013-07-02
NO2821400T3 (ru) 2018-02-24
CN102361855A (zh) 2012-02-22
EP2821400A1 (en) 2015-01-07
AU2016244296A1 (en) 2016-11-03
KR20180043408A (ko) 2018-04-27
AU2010226400A1 (en) 2011-10-06
ES2654414T3 (es) 2018-02-13
ES2554329T3 (es) 2015-12-18
MX2011009867A (es) 2012-01-12
EP2821400B1 (en) 2017-09-27
JP2016193918A (ja) 2016-11-17
IL266250A (en) 2019-06-30
US8835639B2 (en) 2014-09-16
CA2984994C (en) 2020-03-31
IL258596B (en) 2019-05-30
HUE035160T2 (en) 2018-05-02
SI3330255T1 (sl) 2021-03-31
US8765957B2 (en) 2014-07-01
EP3330255B1 (en) 2020-12-09
JP2012521362A (ja) 2012-09-13
ZA201106619B (en) 2012-11-28
US20120122921A1 (en) 2012-05-17
WO2010108162A1 (en) 2010-09-23
SI2408750T1 (sl) 2015-11-30
NZ595153A (en) 2014-05-30
CA2756031C (en) 2018-01-02
US20130072522A1 (en) 2013-03-21
MX361711B (es) 2018-12-14
US20140012003A1 (en) 2014-01-09
DK2408750T3 (en) 2015-10-05
RU2011142295A (ru) 2013-04-27
SI2821400T1 (en) 2018-02-28
US20150315151A2 (en) 2015-11-05
US20100267768A1 (en) 2010-10-21
CA3071058C (en) 2023-01-24
IL258596A (en) 2018-06-28
EP2408750B1 (en) 2015-08-26
BRPI1011506B1 (pt) 2020-11-17
KR101727762B1 (ko) 2017-04-17
KR101852173B1 (ko) 2018-04-27
SG193156A1 (en) 2013-09-30
PT2821400T (pt) 2018-01-03
HK1165803A1 (zh) 2012-10-12
US20150073015A2 (en) 2015-03-12
US20140350281A1 (en) 2014-11-27
EP2408750A1 (en) 2012-01-25
IL215262B (en) 2018-04-30
IL266250B (en) 2021-03-25
CN102361855B (zh) 2015-09-02
US20170327456A1 (en) 2017-11-16
JP5763046B2 (ja) 2015-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2543714C2 (ru) Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза
RU2518897C2 (ru) Производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза