RU2476430C2 - Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой - Google Patents

Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой Download PDF

Info

Publication number
RU2476430C2
RU2476430C2 RU2009143333/04A RU2009143333A RU2476430C2 RU 2476430 C2 RU2476430 C2 RU 2476430C2 RU 2009143333/04 A RU2009143333/04 A RU 2009143333/04A RU 2009143333 A RU2009143333 A RU 2009143333A RU 2476430 C2 RU2476430 C2 RU 2476430C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
optionally substituted
group
added
halogen
Prior art date
Application number
RU2009143333/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009143333A (ru
Inventor
Юусуке ТАМУРА
Синдзи СУЗУКИ
Юкио ТАДА
Судзи ЙОНЕЗАВА
Тиаки Фудзикоси
Сае Мацумото
Юудзи Коорияма
Тацухико УЕНО
Original Assignee
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of RU2009143333A publication Critical patent/RU2009143333A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2476430C2 publication Critical patent/RU2476430C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I):
Figure 00000219
где цикл A представляет собой карбоциклическую группу или гетероциклическую группу, R1 означает (i) низший алкил, необязательно замещенный галогеном, (ii) низший алкенил, (iii) низший алкинил или (iv) карбоциклическую группу, каждый из R2a и R2b независимо означает водород,
каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низший алкенил, карбоциклил- низший алкокси или карбоциклическую группу, либо R3a и R3b или R3c и R3d могут образовывать C3-C10 циклоалкановое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода или могут образовывать оксо; фармацевтически приемлемой соли или сольвату указанного соединения, полезных при лечении заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка. 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 139 табл., 4 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении продуцирования β-амилоидного белка и полезному при лечении заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В головном мозге пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, обнаружено множество нерастворимых образований (сенильных бляшек), возникающих в результате экстранейрональной аккумуляции пептида, называемого β-амилоидным белком, состоящего приблизительно из 40 аминокислот. Считается, что нейронная гибель, вызванная сенильными бляшками, приводит к развитию болезни Альцгеймера, и энхансер разложения β-амилоидного белка или вакцина на основе β-амилоидного белка и прочее широко изучаются в качестве средства от болезни Альцгеймера.
Секретаза является ферментом, продуцирующим β-амилоидный белок путем расщепления белка, называемого предшественником β-амилоидного белка (APP). Фермент, играющий роль в образовании N-концевой области β-амилоидного белка, носит название BACE1 (бета-сайт-APP-отщепляющий фермент), и ингибитор BACE1, снижающий продуцирование β-амилоидного белка, может являться средством для лечения болезни Альцгеймера.
В патентной литературе 1 описано соединение с химической структурой, подобной структуре соединения по настоящему изобретению, обладающее ингибирующей активностью в отношении NO-синтетазы и эффективное при лечении деменции.
В патентной литературе 2-5 и непатентной литературе 1-2 описаны соединения с химической структурой, подобной структуре соединения по настоящему изобретению, и указано, что каждое из соединений полезно в качестве антигипотензивного средства, морфиноподобного болеутоляющего средства или транквилизатора, промежуточного или терапевтического агента, антагониста NPYY5, болеутоляющего средства и тому подобного.
В патентной литературе 6-14 описаны ингибиторы BACE-1, имеющие химическую структуру, отличную от структуры соединения по настоящему изобретению. Также в патентной литературе 15 описан ингибитор BACE-1.
Патентная литература 1: WO 96/014842, брошюра
Патентная литература 2: США 3235551
Патентная литература 3: США 3227713
Патентная литература 4: JP H09-067355
Патентная литература 5: WO 2005/111031, брошюра
Патентная литература 6: WO 02/96897, брошюра
Патентная литература 7: WO 04/043916, брошюра
Патентная литература 8: WO 2005/058311, брошюра
Патентная литература 9: WO 2005/097767, брошюра
Патентная литература 10: WO 2006/041404, брошюра
Патентная литература 11: WO 2006/041405, брошюра
Патентная литература 12: US 2007/0004786A
Патентная литература 13: US 2007/0004730A
Патентная литература 14: US 2007/27199A
Патентная литература 15: WO 2007/049532, брошюра
Непатентная литература 1: Journal of Heterocyclic Chemistry, 14, 717-723 (1977)
Непатентная литература 2: Journal of Organic Chemistry, 33(8), 3126-3132 (1968).
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМА, КОТОРУЮ НЕОБХОДИМО РЕШИТЬ
Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении BACE-1 и полезному при лечении заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка.
СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ
Настоящее изобретение представлено
1) соединением формулы (I):
Figure 00000001
где цикл A представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
R1 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
каждый из R2a и R2b независимо означает водород, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный ацил,
каждый из R3a, R3b R3c и R3d независимо означает водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный карбоциклил- низший алкил, необязательно замещенный гетероциклил- низший алкил, необязательно замещенный карбоциклил- низший алкокси, необязательно замещенный гетероциклил- низший алкокси, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный аралкилокси, необязательно замещенный гетероаралкилокси, необязательно замещенный низший алкилтио, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, либо R3a и R3b или R3c и R3d могут образовывать карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода или могут образовывать оксо,
при условии, что следующие соединения i) и ii) исключены;
i) соединение, в котором R2a означает водород, R2b означает водород, ацетил или фенил, R1 означает метил и цикл A означает фенил или 4-метоксифенил;
ii) соединение, в котором R2a означает водород, R2b означает водород, ацетил или фенил, R1 означает этил и цикл A означает 3,4-диметоксифенил,
фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
1׳) соединением формулы (I):
Figure 00000002
где цикл A представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
R1 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
каждый из R2a и R2b независимо означает водород, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный ацил,
каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкилтио, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, либо
R3a и R3b или R3c и R3d могут образовывать карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода, при условии, что следующие соединения i) и ii) исключены:
i) соединение, в котором R2a означает водород, R2b означает водород, ацетил или фенил, R1 означает метил и цикл A означает фенил или 4-метоксифенил;
ii) соединение, в котором R2a означает водород, R2b означает водород, ацетил или фенил, R1 означает этил и цикл A означает 3,4-диметоксифенил,
фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
2) вышеуказанным соединением 1) или 1׳), в котором цикл A означает
Figure 00000003
где цикл A׳ означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
G означает
Figure 00000004
где R5 означает водород, низший алкил или ацил,
R6 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный низший алкинил,
W1 означает O или S,
W2 означает O, S или NR5,
Ak означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен,
цикл В означает необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и каждый R5 может быть независимым;
R4 означает галоген, гидроксил, меркапто, галоген- низший алкил, низший алкокси, амино, низший алкиламино, ациламино или низший алкилтио и каждый R4 может быть независимым; n равно 0-2;
фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
2') вышеуказанным соединением 1) или 1',
в котором цикл А означает
Figure 00000005
где цикл A׳ означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
G означает
Figure 00000006
где R5 означает водород, низший алкил или ацил,
R6 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный низший алкинил,
W1 означает O или S,
W2 означает O, S или NR5,
Ak означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен,
цикл В означает необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и каждый R5 может быть независимым;
R4 означает галоген, гидроксил, меркапто, галоген- низший алкил, низший алкил, низший алкокси, амино, низший алкиламино, ациламино или низший алкилтио и каждый R4 может быть независимым;
фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
3) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает фенил или азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
3׳) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает фенил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
3״) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает азотсодержащую ароматическую гетеромоноциклическую группу, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
3״׳) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает пиридил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
4) вышеуказанным соединением 1)-3), 1׳), 2׳), 3׳), 3״) или 3״׳), в котором R1 означает C1-C3-алкил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
4׳) вышеуказанным соединением 1)-3), 1׳), 2׳), 3׳), 3״) или 3״׳), в котором R1 означает необязательно замещенный низший алкинил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
5) вышеуказанным соединением 1)-4), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R2a и R2b оба означают водород, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
6) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3a, R3b, R3c и R3d все означают водород, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
6׳) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3a и R3b означают один и тот же заместитель, выбираемый из галогена и необязательно замещенного низшего алкила, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
6״) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3c и R3d означают один и тот же заместитель, выбираемый из галогена и необязательно замещенного низшего алкила, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
6״׳) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3a и R3b или R3c и R3d образуют карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
7) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3c или R3d означает необязательно замещенный карбоциклический цикл, низший алкокси или необязательно замещенный гетероциклил- низший алкокси, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
7׳) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3c и R3d образуют оксо вместе с примыкающим атомом углерода, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
8) фармацевтической композицией, включающей вышеуказанное соединение 1)-7), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳), 4׳), 6׳), 6״), 6״׳) или 7׳), фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента; и
9) фармацевтической композицией, обладающей ингибирующей BACE 1 активностью, включающей вышеуказанное соединение 1)-7), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳), 4׳), 6׳), 6״), 6״׳) или 7׳), фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к
10) обладающей ингибирующей BACE 1 активностью фармацевтической композиции по вышеуказанному п.9), являющейся композицией с ингибирующей активностью в отношении продуцирования β-амилоидного белка;
11) обладающей ингибирующей BACE 1 активностью фармацевтической композиции по вышеуказанному п.9), являющейся лекарственным средством для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка;
12) обладающей ингибирующей BACE 1 активностью фармацевтической композиции по вышеуказанному п.9), являющейся лекарственным средством для лечения болезни Альцгеймера;
13) способу лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка, отличающемуся введением соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения;
14) применению соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения по вышеуказанному п.1) для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка;
15) способу лечения заболеваний, вызванных BACE 1, отличающемуся введением соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения;
16) применению соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных BACE 1;
17) способу лечения болезни Альцгеймера, отличающемуся введением соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения; и
18) применению соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение по настоящему изобретению полезно для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка (болезни Альцгеймера и т.д.).
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном описании "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.
Группа галогена в "галоген- низший алкил" и "галоген- низший алкоксикарбонил" та же, что и вышеуказанный "галоген".
"Низший алкил" включает С1-С15-, предпочтительно С1-С10-, более предпочтительно С1-C6- и еще предпочтительней С1-C3- линейный или разветвленный алкил, например, характерными примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил.
Группа алкила в группах "низший алкокси", "галоген- низший алкил", "гидроксил- низший алкил", "гидроксил- низший алкокси", "низший алкоксикарбонил", "галоген- низший алкоксикарбонил", "низший алкоксикарбонил- низший алкил, "низший алкиламино", "низший алкокси- низший алкил", "гидроксиимино- низший алкил", "низший алкоксиимино- низший алкил", "амино- низший алкил", "низший алкокси- низший алкокси", "низший алкокси- низший алкенил", "низший алкоксикарбонил- низший алкенил", "низший алкокси- низший алкинил", "низший алкоксикарбонил- низший алкинил", "низший алкил- карбамоил", "гидроксил- низший алкил- карбамоил", "низший алкоксиимино", "низший алкилтио", "низший алкилсульфонил", "низший алкилсульфонилокси", "низший алкил- сульфамоил", "низший алкил- сульфинил", "карбоциклил- низший алкил", "карбоциклил- низший алкокси", "карбоциклил- низший алкоксикарбонил", "карбоциклил- низший алкиламино", "карбоциклил- низший алкил- карбамоил", "циклоалкил- низший алкил", "циклоалкил- низший алкокси", "циклоалкил- низший алкиламино", "циклоалкил- низший алкоксикарбонил", "циклоалкил- низший алкилкарбамоил", "арил- низший алкил", "арил- низший алкокси", "арил- низший алкиламино", "арил- низший алкоксикарбонил", "арил- низший алкоксикарбамоил", "гетероциклил- низший алкил", "гетероциклил- низший алкокси", "гетероциклил- низший алкиламино", "гетероциклил- низший алкоксикарбонил" и "гетероциклил- низший алкилкарбамоил" та же, что и вышеуказанный "алкил".
"Необязательно замещенный низший алкил" может быть замещен одним или несколькими заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей α.
Группа α является группой, включающей галоген, гидрокси, низший алкокси, гидрокси- низший алкокси, низший алкокси- низший алкокси, ацил, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, амино, ациламино, низший алкиламино, имино, гидроксиимино, низший алкоксиимино, низший алкилтио, карбамоил, низший алкилкарбамоил, гидрокси- низший алкилкарбамоил, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, низший алкилсульфонил, циано, нитро, карбоциклическую группу и гетероциклическую группу.
Один или несколько заместителей, выбираемых из группы заместителей α, являются характерными примерами заместителя групп "необязательно замещенный низший алкокси", "необязательно замещенный низший алкоксикарбонил" и "необязательно замещенный низший алкилтио".
"Низший алкилиден" включает двухвалентную группу, производную от вышеуказанного "низшего алкила", и характерными примерами являются метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутилиден, пентилиден и гексилиден и прочее.
"Низший алкенил" включает C2-C15-, предпочтительно C2-C10-, более предпочтительно C2-C6- и еще предпочтительней C2-C4- линейный или разветвленный алкенил, содержащий одну или несколько двойных связей в любом положении указанной группы. Примеры низшего алкенила включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и тому подобное.
"Низший алкинил" включает C2-C10-, предпочтительно C2-C8-, более предпочтительно C3-C6- линейный или разветвленный алкинил, содержащий одну или несколько тройных связей в любом положении указанной группы. Примеры низшего алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и тому подобное. Низший алкинил может дополнительно содержать двойную связь в любом положении указанной группы.
Один или несколько заместителей, выбираемых из группы заместителей α, являются характерными примерами заместителя групп "необязательно замещенный низший алкенил" и "необязательно замещенный низший алкинил".
Группа низшего алкенила в группах "гидроксил- низший алкенил", низший алкокси- низший алкенил", "низший алкоксикарбонил- низший алкенил", "карбоциклил- низший алкенил", "низший алкенилокси", "низший алкенилтио" и "низший алкениламино" та же, что и "низший алкенил".
Группа низшего алкинила в группах "гидроксил- низший алкинил", низший алкокси- низший алкинил", "низший алкоксикарбонил- низший алкинил", "карбоциклил- низший алкинил", "низший алкинилокси", "низший алкениламино" и "низший алкиниламино" та же, что и вышеуказанный "низший алкинил".
Один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей низший алкил, ацил, гидроксил, низший алкокси, низший алкоксикарбонил, карбоциклическую группу и гетероциклическую группу и прочее, являются характерными примерами заместителя для групп "необязательно замещенный амино" и "необязательно замещенный карбамоил".
"Ацил" включает С1-С10- алифатический ацил, карбоциклилкарбонил и гетероциклический карбонил, и примеры ацила включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, бензоил, циклогексанкарбонил, пиридинкарбонил, фуранкарбонил, тиофенкарбонил, бензотиазолкарбонил, пиразинкарбонил, пиперидинкарбонил, тиоморфолино и тому подобное.
Группа ацила в "ациламино" и "ацилокси" та же, что и указано выше.
Один или несколько заместителей, выбираемых из группы заместителей α, являются характерными примерами заместителя в группе "необязательно замещенный ацил", и группа цикла в группах карбоциклилкарбонил и гетероциклилкарбонил необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей низший алкил, группу заместителей α и низший алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α.
"Карбоциклическая группа" включает циклоалкил, циклоалкенил, арил и неароматическую конденсированную карбоциклическую группу и прочее.
"Циклоалкил" включает C3-C10-, предпочтительно C3-C8-, более предпочтительно C4-C8- карбоциклическую группу, и примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и тому подобное.
Группа циклоалкила в группах "циклоалкил- низший алкил", "циклоалкилокси", "циклоалкил- низший алкокси", "циклоалкилтио", "циклоалкиламино", "циклоалкил- низший алкиламино", "циклоалкилсульфамоил", "циклоалкилсульфонил", "циклоалкилкарбамоил", "циклоалкил- низший алкилкарбамоил", "циклоалкил- низший алкоксикарбонил" и "циклоалкилкарбонил" та же, что и вышеуказанный "циклоалкил".
"Циклоалкенил" включает вышеуказанный циклоалкил, содержащий одну или несколько двойных связей в любом положении указанного цикла, и примеры циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклооктинил и циклогексадиенил и прочее.
Примеры группы "арил" включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил и т.д., и в особенности предпочтительным является фенил.
"Неароматическая конденсированная карбоциклическая группа" включает группу, в которой две или несколько циклических групп выбирают из вышеуказанных конденсированных групп "циклоалкил", "циклоалкенил" и "арил", и примеры группы "неароматическая конденсированная карбоциклическая группа" включают инданил, инденил, тетрагидронафтил и флуоренил и прочее.
"Образующие карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода" означает, что два заместителя совместно образуют вышеуказанный "циклоалкил".
Группа карбоциклического кольца в группах "карбоциклилокси", "карбоциклил- низший алкил", "карбоциклил- низший алкенил", "карбоциклил- низший алкинил", "карбоциклил- низший алкокси", "карбоциклил- низший алкоксикарбонил", "карбоциклилтио", "карбоциклил- амино", "карбоциклил- низший алкиламино", "карбоциклилкарбонил", "карбоциклилсульфамоил", "карбоциклилсульфонил", "карбоциклилкарбамоил", "карбоциклил- низший алкил- карбамоил", "карбоциклилоксикарбонил" та же, что и "карбоциклическая группа".
Группа арила в заместителях "арил- низший алкил", "арилокси", "арилоксикарбонил", "арилоксикарбонилокси", "арил- низший алкоксикарбонил", "арилтио", "ариламино", "арил- низший алкокси", "арил- низший алкиламино", "арилсульфонил", "арилсульфонилокси", "арилсульфинил", "арилсульфамоил", "арилкарбамоил" и "арил- низший алкилкарбамоил" та же, что и вышеуказанный "арил".
"Гетероциклическая группа" включает гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из O, S и N, и примеры "гетероциклической группы" включают 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил и прочее; неароматическую гетероциклическую группу, такую как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил тетрагидропиранил, дигидротиазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил и тетрагидропиридазинил и т.д.;
конденсированную бициклическую гетероциклическую группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолидинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталадинил, хиназолинил, нафтилидинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, тиенопиридил, тиенопирролил, тиенопиразолил, тиенопиразинил, фуропирролил, тиенотиенил, имидазопиридил, пиразолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолотриазинил, пиридазолопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтилидинил, дигидротиазолопиримидинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензофурил, дигидробензоксазинил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофурил, бензодиоксолил, бензодиоксонил, хроманил, хроменил, октагидрохроменил, дигидробензодиоксинил, дигидробензооксединил, дигидробензооксепинил и дигидротиенодиоксинил и прочее; и конденсированную трициклическую гетероциклическую группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксадинил, дибензофурил, имидазохинолил и тетрагидрокарбазолил и прочее; и предпочтительно включает 5- или 6-членный гетероарил и неароматическую гетероциклическую группу.
Группа гетероциклической группы в группах "гетероциклил- низший алкил", "гетероциклилокси", "гетероциклилтио", "гетероциклилкарбонил", "гетероциклил- низший алкокси", "гетероциклиламино", "гетероциклилкарбониламино", "гетероциклилсульфамоил", "гетероциклилсульфонил", "гетероциклилкарбамоил", "гетероциклилоксикарбонил", "гетероциклил- низший алкиламино", "гетероциклил- низший алкоксикарбонил" и "гетероциклил- низший алкилкарбамоил" та же, что и вышеуказанная "гетероциклическая группа".
"Азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа" означает вышеуказанную группу "гетероциклическая группа", содержащую, по меньшей мере, один атом азота, и примеры группы "азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа" включают 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил и прочее;
конденсированную бициклическую гетероцикло- группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолидинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталадинил, хиназолинил, нафтилидинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридил, пиразолопиридин, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтилидинил, дигидробензофурил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензоксазин и прочее; и
конденсированную трициклическую гетероцикло- группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил и имидазохинолил и т.д.; и пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, дигидробензимидазолил, тетрагидропиридил, тетрагидротиазолил и тетрагидроизотиазолил и т.д.
Вышеуказанная "гетероциклическая группа" или "азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа" может быть связана с другой группой по любому положению цикла.
"Азотсодержащая ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" означает моноциклическую группу в группе "азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа", и примеры группы "азотсодержащая ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" включают 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил и прочее.
Вышеуказанная "азотсодержащая ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" может быть связана с другой группой по любому атому углерода в цикле.
Примеры заместителя в группах "необязательно замещенная карбоциклическая группа" и "необязательно замещенная гетероциклическая группа" для цикла A и В включают группу заместителей α (предпочтительно галоген, гидроксил, ацил, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, амино, циано, низший алкиламино, низший алкилтио и т.д.); низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, гидроксиимино и низшего алкоксиимино, где примеры предпочтительных заместителей включают галоген, гидроксил, низший алкокси, низший алкоксикарбонил и т.д.; амино- низший алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают ацил, низший алкил и/или низший алкокси и т.д.;
гидроксиимино- низший алкил, низший алкоксиимино- низший алкил;
низший алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают низший алкоксикарбонил, галоген и/или галогено- низший алкоксикарбонил;
низший алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают низший алкоксикарбонил и т.д.;
низший алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают галогенокарбамоил, оксетан, низший алкилкарбамоил, гидроксил- низший алкилкарбамоил;
низший алкокси- низший алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкенилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают галоген, гидроксил, амино, низший алкил и т.д.;
низший алкокси- низший алкенилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкинилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают галоген, гидроксил и т.д.;
низший алкокси- низший алкинилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкенилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкинилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкиламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкениламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкиниламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
аминоокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из низшего алкилидена и группы заместителей α;
ацил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкилсульфонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкилсульфинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
сульфамоил;
низший алкилсульфамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
карбоциклическую группу (предпочтительно циклоалкил, арил и прочее), необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкил (предпочтительно циклоалкил- низший алкил, арил- низший алкил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилокси (предпочтительно циклоалкилокси, арилокси и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкокси (предпочтительно циклоалкил- низший алкокси, арил- низший алкокси и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкокси (предпочтительно циклоалкил- низший алкоксикарбонил, арил- низший алкоксикарбонил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилтио (предпочтительно циклоалкилтио, арилтио и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- амино (предпочтительно циклоалкиламино, ариламино и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклиламино, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкиламино (предпочтительно циклоалкил- низший алкиламино, арил- низший алкиламино т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкиламино, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
низший алкилсульфамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
карбоциклилсульфамоил (предпочтительно циклоалкилсульфамоил, арилсульфамоил т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилсульфонил (предпочтительно циклоалкилсульфонил, арилсульфонил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилкарбамоил (предпочтительно циклоалкилкарбамоил, арилкарбамоил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкилкарбамоил (предпочтительно циклоалкил- низший алкилкарбамоил, арил- низший алкилкарбамоил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкилкарбамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилоксикарбонил (предпочтительно циклоалкилоксикарбонил, арилоксикарбонил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
низший алкилендиокси, необязательно замещенный галогеном;
оксо, азид и тому подобное.
Приведенные заместители могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из указанных групп.
Также цикл A может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из
Figure 00000007
где каждый из Ak1, Ak2 и Ak3 независимо означает простую связь, необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен;
Ak4 означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен;
каждый из W1 и W3 независимо означает О или S,
W2 означает O, S или NR5,
каждый из R5 и R6 независимо означает водород, низший алкил, гидрокси- низший алкил, низший алкокси- низший алкил, низший алкоксикарбонил- низший алкил, карбоциклил- низший алкил, низший алкенил, гидроксил- низший алкенил, низший алкокси- низший алкенил, низший алкоксикарбонил- низший алкенил, карбоциклил- низший алкенил, низший алкинил, гидроксил- низший алкинил, низший алкокси- низший алкинил, низший алкоксикарбонил- низший алкинил, карбоциклил- низший алкинил или ацил;
R7 означает водород или низший алкил;
цикл В означает необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и
p равно 1 или 2; W1, W3 или W5 может быть независимым, когда используется многократно. Кроме того, атом кислорода (xii) может быть цис- или транс- по отношению к заместителю R7.
Предпочтительные примеры вышеуказанных (i)-(xixi) включают
Figure 00000008
где Ak означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен и другие символы имеют вышеуказанные значения.
В других случаях для групп "необязательно замещенная карбоциклическая группа" и "необязательно замещенная гетероциклическая группа" один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей низший алкил и группу заместителей α, могут являться характерными примерами заместителей групп "необязательно замещенная карбоциклическая группа" и "необязательно замещенная гетероциклическая группа".
"Гетероарил" включает ароматическую циклическую группу из числа значений для вышеуказанной "гетероциклической группы".
"Низший алкилен" включает С1-С10-, предпочтительно С1-C6-, более предпочтительно С1-С3- линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, и характерными примерами являются, например, метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен и метилтриметилен.
Группа низшего алкилена в группе "низший алкилендиокси" та же, что и в вышеуказанной группе "низший алкилен".
"Низший алкенилен" включает С2-С10-, предпочтительно С2-C6-, более предпочтительно С2-С4- линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, содержащую двойную связь в любом произвольном положении указанной цепи, и характерными примерами являются, например, винилен, пропенилен, бутенилен, бутадиенилен, метилпропенилен, пентенилен и гексенилен.
"Низший алкинилен" включает C2-C10-, предпочтительно C2-C6-, более предпочтительно С2-С4- линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, содержащую тройную связь, а также двойную связь в любом произвольном положении указанной цепи, и характерными примерами являются, например, этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен и гексинилен.
Примеры заместителя в группах "необязательно замещенный низший алкилен", "необязательно замещенный низший алкенилен" и "необязательно замещенный низший алкинилен" включают группу заместителей α, и предпочтительно примерами служат галоген и гидроксил и т.д.
Примеры заместителя в группах "необязательно замещенный карбоциклил- низший алкил", "необязательно замещенный гетероциклил- низший алкил", "необязательно замещенный карбоциклил- низший алкокси" и "необязательно замещенный гетероциклил- низший алкокси" включают один или несколько заместителей, выбираемых из низшего алкила и группы заместителей α.
В данном описании "сольват" включает сольват с органическим растворителем и гидрат и т.д. и гидрат может быть координирован с необязательным числом молекул воды.
Соединение (I) включает фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соль со щелочным металлом, таким как литий, натрий и калий и т.д., щелочноземельным металлом, таким как магний, кальций и т.д., аммония, органического основания и аминокислоты; соль неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или иодистоводородная кислота и т.д., и органической кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, глутаровая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и т.д. В особенности предпочтительными являются хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, винная кислота или метансульфоновая кислота. Указанные соли могут быть получены обычно осуществляемым способом.
Соединение (I) не может истолковываться как ограничиваемое конкретным изомером, а включает все возможные изомеры, такие как кето-енольный изомер, имин-енаминовый изомер, диастереоизомер, оптический изомер и поворотный изомер и т.д. Например, соединение (I), в котором R2a означает водород, включает нижеуказанный таутомер:
Figure 00000009
Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено, например, согласно непатентной литературе 1 или описанным ниже способом.
Получение аминодигидротиазинового цикла (I-1) или (I-2):
Figure 00000010
(На приведенной выше схеме, по меньшей мере, один из R2b и R2c означает водород, каждый из R3b и R3d независимо означает водород, галоген, гидроксил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкилтио, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
1-я стадия: Реактив Гриньяра с соответствующим целевому соединению заместителем, такой как винилмагнийхлорид, винилмагнийбромид и пропенилмагнийбромид и т.д., добавляют к соединению a, которое является коммерчески доступным или может быть получено известным способом, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д., или смешанном растворителе диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., при температуре от -100°C до 50°C, предпочтительно от -80°C до 0°C, и смесь перемешивают в течение 0,2-24 часов, предпочтительно 0,2-5 часов, получая соединение b.
2-я стадия: К соединению b, в кислоте, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота и т.д. или в смеси указанных кислот, в присутствии растворителя, такого как толуол и т.д., или без растворителя добавляют замещенную тиомочевину с соответствующим целевому соединению заместителем, такую как тиомочевина, N-метилтиомочевина, N,N'-диметилтиомочевина и т.д., и смесь перемешивают при температуре от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 80°C, в течение 0,5-120 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение c.
3-я стадия: К соединению с в растворителе, таком как толуол и т.д., или без растворителя добавляют кислоту, такую как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, серная кислота и т.д. или смесь указанных кислот, и осуществляют взаимодействие при температуре от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 50°C, в течение 0,5-120 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение (I-2), когда R2b означает водород, или соединение (I-1), когда R2c означает водород.
Получение аминодигидротиазинового цикла (I-3):
Figure 00000011
(На приведенной выше схеме L означает уходящую группу, такую как галоген или низший алкилсульфонил и т.д., и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
1-я стадия: Тиоцианат, такой как тиоцианат натрия или тиоцианат аммония и т.д., подвергают взаимодействию с соединением d, которое является коммерчески доступным или может быть получено известным способом, в растворителе, таком как толуол, хлороформ, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии воды и кислоты, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота и т.д., при 0°C-150°C, предпочтительно при 20-100°C, в течение 0,5-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, получая соединение e.
2-я стадия: Восстанавливающий агент, такой как натрийборгидрид и т.д., добавляют к соединению e и осуществляют взаимодействие в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этанол, вода и т.д. или смесь этанол-вода и т.д., в присутствии буферного агента, такого как дигидрофосфат натрия, при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°C до 20°С, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов, получая соединение f.
3-я стадия: Соединение f подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, фосфорилхлорид, четыреххлористый углерод-трифенилфосфин и т.д., в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и т.д., или без растворителя, при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°C до 20°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов; или указанное соединение подвергают взаимодействию с сульфонирующим агентом, таким как метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид и т.д., в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и т.д., в присутствии основания, такого как триэтиламин и т.д., при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°С до 20°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов, получая соединение g.
4-я стадия: Соединение g подвергают взаимодействию с аммиаком или первичным амином, таким как метиламин и т.д., в растворителе, таком как метанол, этанол, вода и т.д. или смесь метанол-вода и т.д., при температуре от -20°C до 80°C, предпочтительно при 0-40°C, в течение 0,5-48 часов, предпочтительно 1-24 часов, получая соединение (I-3).
Получение аминодигидротиазинового цикла (I-6) или аминотетрагидротиазинового цикла (I-7)
Figure 00000012
(На приведенной выше схеме, по меньшей мере, один из R2b и R2c означает водород и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
1-я стадия: Тиомочевину или замещенную тиомочевину, соответствующую целевому соединению, такую как N-метилтиомочевина, N,N-диметилтиомочевина, N,N'-диметилтимочевина и т.д., подвергают взаимодействию с соединением o, которое является коммерчески доступным или может быть получено известным способом, в растворителе, таком как этанол, метанол, тетрагидрофуран, толуол и т.д., при температуре от -20°C до 200°C, предпочтительно при 0-150°C, в течение 0,5-200 часов, предпочтительно 1-120 часов, получая соединение p.
2-я стадия: Реактив Гриньяра, соответствующий целевому соединению, такому как метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и бензилмагнийбромид и т.д., добавляют к соединению p в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. или смешанном растворителе на основе указанных растворителей, при температуре от -100°C до 50°C, предпочтительно от -80°C до 30°C, и смесь перемешивают в течение 0,2-24 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение q.
3-я стадия: К соединению q в растворителе, таком как толуол и т.д. или без растворителя, добавляют кислоту, такую как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, серная кислота и т.д., или смесь указанных кислот и осуществляют взаимодействие при температуре от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 50°C, в течение 0,5-200 часов, предпочтительно 1-150 часов, получая соединение (I-6) (R2c=H) или соединение (I-7) (R2b=H).
Получение аминодигидротиазинового цикла (I-8)
Figure 00000013
(На приведенной выше схеме каждый из символов имеет те же значения, что указаны выше.)
1-я стадия: Хлорид аммония добавляют к соединению r, которое может быть получено известным способом, взаимодействие осуществляют в растворителе, таком как уксусная кислота и т.д., при 0-200°C, предпочтительно 10-100°C, в течение 0,1-100 часов, предпочтительно 0,5-24 часов, получая соединение s.
2-я стадия: Восстанавливающий агент, такой как литийалюмогидрид, диизобутилалюмогидрид и т.д., подвергают взаимодействию с соединением s в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов, получая соединение t.
3-я стадия: Изотиоцианат, соответствующий целевому соединению, такой как 4-метоксибензилизотиоцианат, трет-бутилизотиоцианат и т.д., или карбамоилгалогенид, соответствующий целевому соединению, такой как N,N-диметилтиокарбамоилхлорид, N,N-диэтилтиокарбамоилхлорид и т.д., подвергают взаимодействию с соединением t в растворителе, таком как толуол, хлороформ, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, гидроксид натрия и т.д., или в отсутствие основания, при 0-150°C, предпочтительно 20-100°C, в течение 0,5-120 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение u.
4-я стадия: Галогенирующий агент, такой как тионилхлорид, фосфорилоксихлорид, четыреххлористый углерод-трифенилфосфин и т.д., подвергают взаимодействию с соединением u в растворителе, таком как ацетонитрил, толуол, дихлорметан и т.д., при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°C до 20°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов, или сульфонилирующий агент, такой как метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, подвергают взаимодействию с соединением u в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и т.д., в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°C до 20°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов. Образовавшееся галогенированное соединение или производное эфира сульфокислоты подвергают взаимодействию с основанием, таким как диизопропилэтиламин, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидрид натрия, гидроксид натрия и т.д., при 0-150°C, предпочтительно 20-100°C, в течение 0,5-120 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение (I-8).
Получение ациламинопроизводного (I-13) и/или (I-14)
Figure 00000014
(На схеме R17 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Ацилирующий агент, соответствующий целевому соединению, такой как бензоилхлорид, 2-фуроилхлорид, уксусный ангидрид и т.д., подвергают взаимодействию с соединением (I-12), в котором R2b означает водород, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., или без растворителя и в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин и т.д., или без основания, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, или соединение (I-12) подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой, содержащей соответствующий целевому соединению заместитель, такой как аминокислота или гликолевая кислота и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., в присутствии конденсационного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, получая соединение (I-13) и/или (I-14) (когда R2a означает водород).
Получение карбамоилпроизводного (I-17)
Figure 00000015
(На схеме CONR18R19 означает необязательно замещенный карбамоил и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-16), содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя на цикле A, подвергают взаимодействию с первичным или вторичным амином, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель (например, анилином, 2-аминопиридином, диметиламином и т.д.), в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., в присутствии конденсационного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид-N-гидроксибензотриазол и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, получая соединение (I-17).
Получение ациламинопроизводного (I-19)
Figure 00000016
(На схеме NHR20 означает необязательно замещенный амино, NR20COR21 означает необязательно замещенный ациламино, необязательно замещенный уреидо или карбоксиамино, содержащий заместитель на атоме кислорода, и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-18), содержащее необязательно замещенную аминогруппу на цикле A, подвергают взаимодействию с реагентом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как хлорангидриды кислот, ангидриды кислот, эфиры хлоругольной кислоты, изоцианаты и т.д., в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., или без растворителя, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.д., или без основания, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, или соединение (I-18) подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой, содержащей соответствующий целевому соединению заместитель, такой как бензойная кислота, 2-пиридинкарбоновая кислота и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., в присутствии конденсационного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид-N-гидроксибензотриазол и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, получая соединение (I-19).
Получение алкиламинопроизводного (I-20)
Figure 00000017
(На схеме NHR20 означает необязательно замещенный амино и R22 означает низший алкил.)
Соединение (I-18), содержащее аминогруппу на цикле A, подвергают взаимодействию с альдегидом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как бензальдегид, пиридин-2-карбоальдегид и т.д., и восстанавливающим агентом, таким как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и т.д., в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота и т.д., или в отсутствие кислоты, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C, в течение 0,5-150 часов, предпочтительно 1-24 часов, получая соединение (I-20).
Получение замещенного алкоксипроизводного (I-22)
Figure 00000018
(На приведенной выше схеме R23 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-21), содержащее гидроксигруппу на цикле A, подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как бензилхлорид, метилиодид и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C, в течение 0,5-150 часов, предпочтительно 1-24 часов, или соединение (I-18) подвергают взаимодействию со спиртом, таким как 2-аминоэтанол и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии реагента Мицунобу, такого как диэтиловый эфир трифенилфосфиназодикарбоновой кислоты и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C, в течение 0,5-72 часов, предпочтительно 1-24 часов, получая соединение (I-22).
Введение заместителя путем связывания с палладием
Figure 00000019
(На приведенной выше схеме Hal означает галоген, G означает необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и т.д. и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-23), содержащее галоген в качестве заместителя на цикле A, подвергают взаимодействию с соединением, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель (например, таким как стирол, пропаргиловый спирт, арилбороновая кислота, монооксид углерода и т.д.), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, метанол и т.д., в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия и т.д., палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, хлорид палладия и т.д., и лиганда, такого как трифенилфосфин и т.д., и при микроволновом облучении или без облучения, при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение 0,5-72 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов, получая соединение (I-24).
Получение оксимпроизводного (I-26)
Figure 00000020
(На приведенной выше схеме R24 означает водород, необязательно замещенный низший алкил и т.д., R25 означает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и т.д. и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-25), содержащее ацильную группу в качестве заместителя на цикле A, подвергают взаимодействию с гидроксиламином, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как гидроксиламин, метоксиламин, O-бензилгидроксиламин и т.д., или солью указанного гидроксиламина в растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., в присутствии добавки, такой как ацетат калия и т.д., или без добавки, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C, в течение 0,5-150 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение (I-26).
Реакция связывания
Figure 00000021
(На приведенной выше схеме R26 означает заместитель, соответствующий каждому целевому соединению.)
1-я стадия:
Соединение v подвергают взаимодействию с реагентом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как ацилгалогенид, ангидрид кислоты, эфир хлоругольной кислоты, изоцианат и т.д. (например, таким как бензоилхлорид, 2-фуроилхлорид, уксусный ангидрид, бензилхлороформиат, ди-трет-бутилдикарбонат, фенилизоцианат и т.д.), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилформамид и т.д., или без растворителя, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.д., или без основания, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, или соединение A подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой, содержащей соответствующий целевому соединению заместитель, такой как бензойная кислота, 2-пиридинкарбоновая кислота и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан, метанол и т.д., в присутствии конденсационного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид, 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1 - 24 часов, предпочтительно 1 - 12 часов, получая соединение w.
Когда заместитель R содержит функциональную группу, которая мешает указанному взаимодействию, взаимодействие может быть осуществлено при защите функциональной группы подходящей защитной группой и затем снятием защиты на последующей подходящей стадии.
2-я стадия:
Соединение w подвергают взаимодействию в растворителе, таком как метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, этилацетат и т.д., содержащем трифторуксусную кислоту и т.д. или в чистом, или в чистой трифторуксусной кислоте, при температуре от -30°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 90°C, в течение 0,5-12 часов, получая соединение (I-27). Альтернативно, целевое соединение может быть синтезировано способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д.
Получение оптически активного изомера
1) Получение оптически активного изомера ae
Например, оптически активный изомер ae, один из вариантов осуществления соединений по настоящему изобретению, может быть получен согласно следующей схеме:
Figure 00000022
(На приведенной выше схеме R1 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный низший алкинил; R27 означает хиральный сульфоксид, содержащий необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, или хиральную вспомогательную группу, такую как α-метилбензил и т.д.; каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, гидроксил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R28 означает необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкенил; каждый из R2a и R2d независимо означает водород, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный ацил; и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Вышеуказанные соединения y и z могут быть получены способом, указанным в:
(1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996),
(2) D. H. Hua et al., Sulfur Reports, vol. 21, p. 211-239 (1999),
(3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002) или
(4) T. Vilavan et al., Cuuent Organic Chemistry, 9, 1315-1392 (2005).
Альтернативно, указанные соединения могут быть получены разделением оптических изомеров каждого промежуточного или конечного продукта или описанными ниже способами. Примеры методов разделения оптических изомеров включают разделение оптических изомеров с применением оптически активной колонки, кинетическое разделение посредством ферментативной реакции и т.д., кристаллизацию диастереомеров путем солеобразования с использованием хиральной кислоты или хирального основания и селективную кристаллизацию и т.д.
1-я стадия: Соединение y может быть получено при взаимодействии соединения x, которое является коммерчески доступным или может быть получено известным способом, с хиральным реагентом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как α-метилбензиламин, пара-толуол, трет-бутилсульфинамид и т.д., при 60-120°C, предпочтительно при 80-100°C, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, бензол и т.д., или смешанном растворителе, таком как диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., в течение 0,5-24 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, в присутствии молекулярных сит или сульфата магния и т.д., при непрерывном упаривании на аппарате Дина-Старка, или согласно способу, описанному в вышеуказанной литературе.
2-я стадия: Соединение z может быть диастереоселективно получено при взаимодействии енолята лития, алюминия, цинка, титана и т.д., полученного из реагента, содержащего соответствующий целевому соединению заместитель, такого как уксусный эфир и т.д., который является коммерчески доступным или может быть получен известным способом, или кетенсилилацетата, полученного из реагента, содержащего соответствующий целевому соединению заместитель, такого как этилацетат и т.д., с соединением a в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан и т.д., или смешанном растворителе, таком как диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, комплекс диэтиловый эфир-трифторборан и т.д., или без кислоты Льюиса, при температуре от -100°C до 50°C, предпочтительно от -80°C до -30°C, в течение 0,5-24 часов, предпочтительно 0,5-5 часов. Альтернативно, соединение z может быть диастереоселективно получено способом, описанным в литературе (1) или (3).
3-я стадия: Соединение z подвергают взаимодействию с соединением c в растворителе, таком как метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, этилацетат и т.д., содержащем хлорид водорода, трифторуксусную кислоту и т.д., или в чистой трифторуксусной кислоте, при температуре от -30°C до 100°C, предпочтительно от -10 до 90°C, в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение aa.
4-я стадия: Восстанавливающий агент, такой как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диметилсульфоксид, комплекс боран-триэтиламин, комплекс боран-пиридин и т.д., или раствор восстанавливающего агента в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, подвергают взаимодействию с соединением aa в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол и т.д., или смешанном растворителе, таком как диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., при температуре от -30°C до 30°C, предпочтительно от -10°C до 20°C, в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ab.
5-я стадия: Карбонат кальция или карбонат калия и т.д. добавляют к соединению ab в растворителе, таком как дихлорметан, толуол и т.д., или смешанном растворителе, таком как дихлорметан-вода и т.д., и добавляют тиофосген при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 25°C, и осуществляют взаимодействие смеси в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ac.
6-я стадия: Оксалилхлорид или тионил хлорид и т.д. и каталитическое количество N,N-диметилформамида добавляют к соединению ac в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол и т.д., при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 20°C, и осуществляют взаимодействие смеси при температуре от 0°C до 100°C, предпочтительно от 20°C до 90°C, в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ad. Альтернативно, указанное соединение получают способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill).
7-я стадия: 15-30% аммиачную воду или реагент, содержащий соответствующий целевому соединению заместитель, такой как трет-бутиламин и т.д., добавляют к соединению ad в растворителе, таком как этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол и т.д., при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 30°C, и осуществляют взаимодействие смеси при температуре от -10°C до 30°C, предпочтительно от 0°C до 30°C, в течение 0,5-72 часов, получая соединение ae-i или соединение ae-ii.
Когда R2a и/или R2b означает водород в образующемся соединении ae-i или ae-ii, заместитель целевого соединения, R2a и/или R2b, может быть в дальнейшем введен общепринятым способом, если необходимо.
1') Способ получения оптически активного изомера
Способ B
Оптически активное соединение ah по настоящему изобретению может также быть получено приведенным ниже способом:
Figure 00000023
(На приведенной выше схеме символы имеют те же значения, что указаны выше.)
1-4-я стадия: те же, что описаны выше в способе 1).
5-я стадия: Изотиоцианат с защитной группой, который является коммерчески доступным или может быть получен известным способом, добавляют к соединению ab в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, ацетон и т.д., или смешанном растворителе, при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 25°C, и осуществляют взаимодействие смеси в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ag.
6-я стадия: Оксалилхлорид или тионилхлорид и т.д. и каталитическое количество N,N-диметилформамида добавляют к соединению ag в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол и т.д., при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 25°C, или 1-хлор-N,N-2-триметил-1-пропениламин добавляют к соединению ag и осуществляют взаимодействие при 0-100°C, предпочтительно 20-90°C, в течение 0,5-72 часов, получая соединение ah-i или ah-ii.
2) Введение R 3a и R 3b
Оптически активное соединение ae-iii или ae-iv по настоящему изобретению может быть также получено введением R3a и R3b, как показано ниже:
Figure 00000024
(На приведенной выше схеме каждый из символов имеет то же значение, что указано выше.)
При получении соединения ae-iii или ae-iv, в котором R3a и R3b являются заместителями при атоме углерода, соседнем с атомом S, соединение z подвергают обработке через 3'-ю и 4'-ю стадии вместо стадий 3 и 4 по вышеуказанному способу 1) и R3a и R3b вводят раньше.
3'-я стадия: Реактив Гриньяра, содержащий соответствующий целевому соединению заместитель, такой как метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и т.д., добавляют к соединению z в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д., или смешанном растворителе, таком как диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., при температуре от -100°C до 50°C, предпочтительно от -80°C до 30°C, или соединение z превращают в амид Вейнреба и подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как R3aMgBr, R3bMgBr. Осуществляют взаимодействие реакционной смеси в течение 0,2-24 часов, предпочтительно 0,2-5 часов, получая соединение aa'.
4'-я стадия: Соединение aa' подвергают взаимодействию в растворителе, таком как метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, этилацетат и т.д., содержащем хлорид водорода, трифторуксусную кислоту и т.д., или в чистой трифторуксусной кислоте, при температуре от -30°C до 100°C, предпочтительно от -10°C до 90°C, в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ab'.
Соединение ab' подвергают тем же взаимодействиям, что описаны для стадий 5-7 приведенного выше способа 1), получая целевое соединение ae-iii или ae-iv.
Когда заместитель L соединения ad' отщепляют, получая показанное ниже соединение ad", целевое соединение ae'-iii или ae'-iv получают, обрабатывая соединение ad" по стадии 7' вместо стадии 7, описанной выше в способе 1).
Figure 00000025
7'-я стадия: Соединение ad" растворяют в конц. серной кислоте, трифторуксусной кислоте, трифторметансульфоновой кислоте и т.д. и осуществляют взаимодействие при температуре от -30°C до 100°C, предпочтительно от -10°C до 40°C, в течение 0,1-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ae'.
3) Конверсия заместителя (1)
Получение соединения af-1 путем конверсии заместителя иллюстративно представлено ниже:
Figure 00000026
(На схеме R8a и R8b означают амино-защитную группу и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Трисдибензилиденацетондипалладий, ацетат палладия, палладий(0), полученный на месте, и т.д. и фосфиновый лиганд, такой как три-трет-бутилфосфин, дициклогексилбифенилфосфин и т.д., добавляют к соединению ae-1 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, ксилол и т.д., и затем добавляют реагент, содержащий соответствующий целевому соединению заместитель, такой как гексаметилендисилазид лития, бензофенонимин и т.д., при температуре от -10°C до 30°C, после чего осуществляют взаимодействие реакционной смеси при температуре от 30°C до 120°C, предпочтительно от 50°C до 100°C, в течение 0,5-48 часов, предпочтительно 3-20 часов, получая соединение af-1.
Может быть применена любая амино-защитная группа, которую снимают способом, описанным в Protective Groups Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и примеры защитной группы включают низший алкоксикарбонил, низший алкенилоксикарбонил, триалкилсилил, ацил, метансульфонил, трифторметансульфонил и толуолсульфонил и т.д.
4) Конверсия заместителя (2)
Получение соединения af-2 путем конверсии заместителя иллюстративно представлено ниже:
Figure 00000027
(На схеме каждый из символов имеет то же значение, что указано выше.)
Катализатор каталитического восстановления, такой как 10% палладий-на-угле и т.д., добавляют к соединению ae-2 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этил ацетат, метанол и т.д., и осуществляют взаимодействие при давлении от нормального до водородной атмосферы 5 атомов, предпочтительно 2 атома, при 30-120°C, предпочтительно 50-80°C, в течение 0,5-48 часов, предпочтительно 6-20 часов, получая соединение af-2. Альтернативно, соединение af-2 получают способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill).
5) Конверсия заместителя (3)
Получение соединения af-3 путем конверсии заместителя иллюстративно представлено ниже:
Figure 00000028
(На схеме R9 означает гидроксил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкилтио, необязательно замещенный низший алкиламино, необязательно замещенный ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный ароматический карбоциклилтио, необязательно замещенный гетероциклилтио, необязательно замещенный карбоциклиламино, необязательно замещенный гетероциклиламино, циано, азид, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный карбамоил и т.д. и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Реагент, содержащий соответствующий целевому соединению заместитель, такой как этанол, метантиол, диметиламин и т.д., добавляют к соединению ae-3 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этанол и т.д., в присутствии основания, такого как метилат натрия, трет-бутилат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.д., или без основания, при температуре от -10°C до 50°C, и осуществляют взаимодействие в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 1-8 часов, получая соединение af-3.
При необходимости, реакция связывания может быть выполнена таким же образом, что и в вышеуказанном способе получения соединения (I-19).
На каждой вышеуказанной стадии, если исходное соединение содержит функциональную группу, мешающую взаимодействию (например, гидроксил, меркапто, амино, формил, карбонил, карбоксил и т.д.), рекомендуется защищать функциональную группу и снимать защиту на последующей подходящей стадии согласно способу, описанному в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д.
Кроме того, порядок стадий может быть изменен, и каждое реакционное промежуточное соединение может быть выделено и использовано на последующей стадии.
Примеры предпочтительного соединения по настоящему изобретению включают следующие:
В формуле (I')
Figure 00000029
1) соединение, в котором цикл A' означает фенил или азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу (здесь далее называемое соединением, в котором цикл A' означает A'1),
соединение, в котором цикл A' означает бензол, пиридин, индол, бензизоксазол, бензопиразол, бензофуран, бензотиофен, бензодиоксол или дигидробензодиоксолан (здесь далее называемое соединением, в котором цикл A' означает A'2),
соединение, в котором цикл A' означает бензол (здесь далее называемое соединением, в котором цикл A' означает A'3),
соединение, в котором цикл A' означает пиридин (здесь далее называемое соединением, в котором цикл A' означает A'4),
2) соединение, в котором R1 означает необязательно замещенный низший алкил (здесь далее называемое соединением, в котором R1 означает R1-1),
соединение, в котором R1 означает метил (здесь далее называемое соединением, в котором R1 означает R1-2),
3) соединение, в котором каждый из R2a и R2b независимо означает водород, низший алкил или ацил (здесь далее называемое соединением, в котором R2a и R2b означают R2-1),
соединение, в котором оба R2a и R2b являются водородами (здесь далее называемое соединением, в котором R2a и R2b означают R2-2),
4) соединение, в котором каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, гидроксил, низший алкил или амино (здесь далее называемое соединением, в котором R3a, R3b, R3c и R3d означают R3-1),
соединение, в котором R3a и R3b или R3c и R3d вместе образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил (здесь далее называемое соединением, в котором R3a, R3b, R3c и R3d означают R3-2),
соединение, в котором R3a и R3b или R3c и R3d означают один и тот же заместитель, выбираемый из галогена и низшего алкила (здесь далее называемое соединением, в котором R3a, R3b, R3c и R3d означают R3-3),
соединение, в котором все R3a, R3b, R3c и R3d являются водородами (здесь далее называемое соединением, в котором R3a, R3b, R3c и R3d означают R3-4),
5) соединение, в котором n равно 0-2, каждый из R4 независимо означает галоген, низший алкокси, низший алкиламино, низший алкилтио, оксо или низший алкилендиокси (здесь далее называемое соединением, в котором R4 означает R4-1),
соединение, в котором n равно 0-2, каждый из R4 независимо означает галоген (здесь далее называемое соединением, в котором R4 означает R4-2),
6) соединение, в котором G означает вышеуказанные (ii), (iv), (v), (x), (xiii) или (xiv) (здесь далее называемое соединением, в котором G означает G1),
соединение, в котором G означает вышеуказанные (ii'), (ii"), (iv'), (v'), (x'), (xiii') или (xiv') (здесь далее называемое соединением, в котором G означает G2),
соединение, в котором G означает вышеуказанные (ii'), (ii"), (iv'), (v'), (x'), (xiii') или (xiv') и цикл B означает необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиразинил, необязательно замещенный тиазолил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный тиазолопиридил, необязательно замещенный хинолил, необязательно замещенный изохинолил или необязательно замещенный нафтилидинил, необязательно замещенный хиназолинил или необязательно замещенный пиридопиримидинил (здесь далее называемое соединением, в котором G означает G3),
соединение, в котором G означает вышеуказанные (ii') (здесь далее называемое соединением, в котором G означает G4),
соединение, в котором комбинация цикла A', R1, R2a и R2b, R3a, R3b, R3c и R3d, n и R4 и G является следующей:
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка и эффективны для лечения и/или профилактики или улучшения состояний при таких заболеваниях, как деменция Альцгеймера (болезнь Альцгеймера, сенильная деменция по типу Альцгеймера и т.д.), болезнь Дауна, нарушение памяти, прионовая болезнь (болезнь Крейтцфельда-Якоба и т.д.), умеренные когнитивные нарушения (MCI), наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа, церебральная амилоидная ангиопатия, прочая дегенеративная деменция, васкулярная дегенеративная смешанная деменция, деменция, связанная с болезнью Паркинсона, деменция, связанная с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменция, связанная с кортикобазальной дегенерацией, болезнь Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, возрастная макулярная дегенерация, болезнь Паркинсона или амилоидная ангиопатия и т.д.
Поскольку соединения по настоящему изобретению обладают рядом эффективностей, таких как проявление сильной ингибирующей активности по отношению к BACE-1, проявление высокой селективности по отношению к другим ферментам и т.д., указанные соединения могут являться лекарственным средством с меньшими побочными эффектами. Притом, указанные соединения могут являться лекарственным средством, имеющим большое преимущество в отношении безопасности, благодаря выбору оптически активного изомера соответствующей стереохимии. Кроме того, указанные соединения обладают множеством положительных качеств, таких как хорошая метаболическая устойчивость, высокая растворимость, высокая всасываемость при пероральном введении, высокая биологическая доступность, хороший клиренс и высокая транзитивность к головному мозгу, длительное время полужизни, высокая степень небелкового связывания, меньшее ингибирование hERG канала и CYP, и/или отрицательный результат теста Эймса, и по этой причине соединения по настоящему изобретению могут являться превосходными лекарственными средствами.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено вместе с другим агентом (например, другим средством для лечения болезни Альцгеймера, таким как ацетилхолинэстераза и прочее). Соединение можно принимать в комбинации с лекарственным средством против деменции, например, таким как донепезилгидрохлорид, такрин, галантамин, ривастигмин, занапезил, мемантин или винпоцетин.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено перорально в виде порошка, гранулы, таблетки, капсулы, пилюли или жидкого состава или введено парентерально в виде инъекции, суппозитория, состава для трансдермального поглощения или ингаляции. Также эффективное количество соединения может быть формулировано вместе с пригодными для формулирования лекарственными добавками, такими как наполнитель, связующее вещество, увлажняющее средство, разрыхлитель и/или смазывающее вещество и т.д.
Доза соединений по настоящему изобретению зависит от состояния заболеваний, пути введения, возраста и массы тела пациента, но в случае перорального введения взрослому диапазон доз обычно составляет от 0,1 мкг до 1 г/день, предпочтительно 0,01-200 мг/день, и в случае парентерального введения диапазон доз обычно составляет от 1 мкг до 10 г/день, предпочтительно 0,1-2 г/день.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение иллюстрируется более подробно справочными примерами и примерами испытаний, но рассматриваемое изобретение не ограничивается указанными примерами.
В примерах каждое обозначение имеет следующее значение:
Me: метил
Et: этил
iPr, Pri изопропил
tBu: трет-бутил
Ph: фенил
Bn: бензил
Boc: трет-бутоксикарбонил
TFA: трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран (ТГФ)
DMT-MM: 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид-н-гидрат
DMF: N,N-диметилформамид (ДМФА)
Справочный пример 1
Figure 00000038
1-я стадия: Соединение (1) (101,5 г) охлаждают до -18°C и добавляют по каплям конц. серную кислоту (400 мл) за 65 минут, поддерживая при этом внутреннюю температуру при -15°C или ниже. Отдельно дымящую азотную кислоту (60 мл) добавляют к конц. серной кислоте (180 мл), охлажденной до 4°C, за 45 минут, поддерживая при этом температуру при 10°C или ниже, и полученную смешанную кислоту добавляют по каплям к ранее полученному раствору (1) в течение часа, поддерживая при этом температуру при -30°C или ниже. Смесь перемешивают при -20°C или ниже в течение 1,5 часов, выливают в смесь лед-вода, 2,5 кг, и перемешивают в течение часа. Осажденные кристаллы фильтруют, получая соединение (2) (121,5 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 2,71 (3H, д, J=5,1 Гц), 7,35 (1H, дд, J=9,3, 9,0 Гц), 8,41 (1H, ддд, J=9,0, 3,9, 3,0 Гц), 8,78 (1H, дд, J=6,3, 3,0 Гц).
2-я стадия: Соединение (2) (20 г) растворяют в этаноле (400 мл), добавляют Pd-C (10% сухой) (2,0 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют Pd-C (10% сухой) (1,0 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем добавляют Pd-C (10% сухой) (1,0 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 минут. Pd-C отделяют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении и в остатке получают соединение (3) (15, г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 2,50 (3H, д, J=4,8 Гц), 5,21 (2H, ушир.с, 1H), 6,78 (1H, ддд, J=8,7, 4,2, 3,0 Гц), 6,94 (1H, дд, J=6,3, 3,0 Гц), 6,99 (1H, дд, J=11,4, 8,7 Гц).
3-я стадия: Соединение (3) (15,8 г) растворяют в ТГФ (79 мл), добавляют при охлаждении льдом безводную трифторуксусную кислоту (16,1 мл) и триэтиламин (20,2 мл) и смесь перемешивают в течение 20 минут. После добавления воды (30 мл) смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 минут и осажденные кристаллы фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (80 мл) и 50 мл, органический слой промывают водой (60 мл), насыщенным раствором соли. Предварительно отфильтрованные кристаллы растворяют в органическом слое и сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате при нагревании. После добавления гексана (50 мл) и перемешивания при охлаждении льдом в течение 20 минут осажденные кристаллы фильтруют. Маточную жидкость снова концентрируют при пониженном давлении, кристаллизуют путем добавления этилацетата (8 мл) и гексана (12 мл) и получают соединение (4) (всего 20,4 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 2,70 (3H, д, J=5,1 Гц), 7,24 (1H, дд, J=10,5, 9,3 Гц), 8,00 (1H, дд, J=6,2, 2,9 Гц), 8,21 (1H, м), 8,78 (1H, ушир.с).
4-я стадия: 1,6 M раствор винилмагнийхлорид-ТГФ (122 мл) растворяют в ТГФ (161 мл), охлаждают до -40°C в атмосфере азота и добавляют по каплям ТГФ (81 мл) - раствор соединения (4) (16,1 г). Реакционный раствор перемешивают при -40°C в течение 20 минут, затем добавляют 1,6 M раствор винилмагнийхлорид-ТГФ (20 мл) и смесь перемешивают при -40°C в течение 15 минут. Реакционный раствор выливают в смесь охлажденного этилацетата (480 мл), насыщенного водного раствора хлорида аммония (80 мл) и воды (80 мл), при перемешивании, и органический слой отделяют. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл), органические слои объединяют, промывают водой (80 мл) и насыщенным раствором соли, последовательно, и сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и в остатке получают соединение (5) (22,4 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,74 (3H, д, J=1,2 Гц), 5,16 (1H, дд, J=10,5, 0,9 Гц), 5,27 (1H, д, J=17,3, Гц), 6,26 (1H, ддд, J=17,3, 10,5, 1,7 Гц), 7,07 (1H, дд, J=11,1, 9,6 Гц), 7,64-7,69 (2H, м), 7,94 (1H, ушир.с).
5-я стадия: Остаток соединения (5) (22,3 г) и тиомочевину (5,17 г) растворяют в уксусной кислоте (112 мл), добавляют 1 M HCl-этилацетат (97 мл) и смесь перемешивают при 40°C в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют толуол (150 мл) и вновь концентрируют при пониженном давлении. После повторения такой же процедуры осаждаются кристаллы. К кристаллическому остатку добавляют этилацетат (100 мл), смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение часа и кристаллы фильтруют, получая соединение (6) (15,1 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 2,08 (3H, с), 4,10 (2H, д, J=7,8 Гц), 5,72 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,23-7,32 (1H, м), 7,60-7,69 (2H, м), 9,25 (3H, ушир.с), 11,39 (1H, ушир.с).
6-я стадия: Соединение (6) (10,0 г) растворяют в ТГФ (50 мл), добавляют конц. серную кислоту (5,74 мл) и перемешивают при 60°C в течение 2 часов. После выпаривания TFA при пониженном давлении добавляют смесь лед-вода (100 мл). Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение часа и осажденные кристаллы фильтруют, получая соединение (7) (11,2 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,72 (3H, с), 2,02-2,18 (1H, м), 2,54-2,76 (2H, м), 3,14-3,28 (1H, м), 7,37 (1H, дд, J=11,9, 8,8 Гц), 7,62 (1H, дд, J=7,5, 3,0 Гц), 7,80 (1H, ддд, J=8,8, 3,9, 3,0 Гц), 8,77 (1H, ушир.с), 9,38 (1H, ушир.с), 10,66 (1H, ушир.с), 11,50 (1H, ушир.с).
7-я стадия: MeOH (28 мл), ТГФ (35 мл) и 5 н. NaOH (10,9 мл) добавляют к соединению (7) (7,00 г) и перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Добавляют толуол (50 мл) и экстрагируют и затем водный слой экстрагируют толуолом (50 мл) и этилацетатом (60 мл). Все органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении и полученный кристаллический остаток промывают гексаном (20 мл), что дает соединение (8) (3,45 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,60 (3H, д, J=1,5 Гц), 1,76-1,87 (1H, м), 2,44-2,54 (1H, м), 2,66-2,76 (1H, м), 2,86-2,94 (1H, м), 6,50 (1H, ддд, J=8,7, 3,6, 3,0 Гц), 6,66 (1H, дд, J=7,1, 3,0 Гц), 6,81 (1H, дд, J=12,0, 8,7 Гц).
Справочный пример 2
Figure 00000039
1-я стадия: Соединение (3) (15,6 г) растворяют в этилацетате (78 мл), добавляют при охлаждении льдом уксусный ангидрид (10,6 мл) и пиридин (9,07 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Добавляют этилацетат (100 мл) и воду (50 мл), экстрагируют и водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяют, промывают 2 M HCl (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат (50 мл) и гексан (50 мл). Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут и осажденные кристаллы фильтруют, получая соединение (9) (всего 14,9 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 2,20 (3H, с), 2,66 (3H, д, J=5,1 Гц), 7,13 (1H, дд, J=10,5, 9,0 Гц), 7,70 (1H, дд, J=6,3, 3,0 Гц), 7,79 (1H, ушир.с), 8,11 (1H, ддд, J=9,0, 4,1, 3,0 Гц).
2-я стадия: Соединение (9) (10,0 г) растворяют в ТГФ (50 мл), охлаждают льдом и добавляют в атмосфере азота гидрид натрия (2,25 г). После перемешивания в течение 15 минут полученную смесь добавляют по каплям к раствору 1,6 M винилмагнийхлорид (86 мл)/ТГФ (70 мл), охлажденному до -40°C. После перемешивания при -40°C в течение 15 минут и затем при 0°C в течение 20 минут, охлаждают и добавляют насыщенный водный раствор хлорид аммония (50 мл)/вода (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая в остатке соединение (10) (13,7 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,69 (3H, с), 2,16 (3H, с), 5,12 (1H, д, J=10,5 Гц), 5,24 (1H, д, J=17,4 Гц), 6,26 (1H, ддд, J=17,4, 10,5, 1,5 Гц), 6,98 (1H, дд, J=11,1, 8,7 Гц), 7,33 (1H, ушир.с), 7,50-7,59 (2H, м).
3-я стадия: Остаток соединения (10) (6,56 г) и тиомочевину (1,88 г) растворяют в уксусной кислоте (33 мл), добавляют смесь 1 M HCl-уксусная кислота (37 мл) и перемешивают при 40°C в течение 7 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют толуол (50 мл) и концентрируют вновь при пониженном давлении. Ту же процедуру повторяют вновь, к остатку добавляют этилацетат (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтруют, получая соединение (11) (5,77 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 2,03 (3H, с), 2,06 (3H, с), 4,09 (2H, д, J=7,5 Гц), 5,67 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,12 (1H, дд, J=10,7, 8,9 Гц), 7,46-7,59 (2H, м), 9,24 (4H, ушир.с), 10,11 (1H, с).
4-я стадия: Соединение (11) (5,16 г) растворяют в конц. серной кислоте (15,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Выливают в смесь лед-вода (100 мл), доводят величину pH до 10 путем добавления водного раствора гидроксида калия и экстрагируют этилацетатом (200 мл) и небольшим количеством MeOH. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат (20 мл) и гексан (15 мл) и осадок фильтруют. Фильтрат концентрируют, добавляют этилацетат (5 мл) и гексан (5 мл) и осадок фильтруют, получая соединение (12) (всего 3,16 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,62 (3H, д, J=0,9 Гц), 1,80-1,91 (1H, м), 2,16 (3H, с), 2,47-2,58 (1H, м), 2,62-2,73 (1H, м), 2,87-2,98 (1H, м), 4,36 (2H, ушир.с), 6,99 (1H, дд, J=11,7, 8,7 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,1, 3,0 Гц), 7,80 (1H, ддд, J=8,7, 4,2, 3,0 Гц), 7,97 (1H, ушир.с).
5-я стадия: Соединение (12) (2,50 г) суспендируют в этаноле (25 мл), добавляют 6 M HC1 (10,2 мл) и смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов. Добавляют 2 M NaOH (35 мл), органический растворитель выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом (70 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл), органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и кристаллический остаток промывают этилацетатом (3 мл) и гексаном (10 мл). Кристаллы фильтруют, получая соединение (8) (всего 1,22 г).
Справочный пример 3
Figure 00000040
1-я стадия: Этанольный раствор 20% этилата натрия (5,12 мл, 16,2 ммоль, 40 экв.) добавляют к соединению (13) (150 мг, 406 мкмоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют к полученному остатку 2 M хлористоводородную кислоту (8,12 мл, 16,2 ммоль, 40 экв.) и экстрагируют хлороформом. Экстрагирующий раствор промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт (189 мг) получают выпариванием растворителя при пониженном давлении, к сырому продукту добавляют 4 M раствор HCl-этилацетат (1,89 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (14) (90,8 мг, 76% выход) в виде желтого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,52 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,67 (3H, с), 1,93-2,00 (1H, м), 2,60-2,67 (2H, м), 2,94-3,00 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=6,8 Гц), 6,93 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,14 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,5 Гц).
2-я стадия: Порошкообразный 10% палладий-на-угле (45,4 мг) добавляют к метанольному (908 мкл) раствору соединения (14) (90,8 мг, 307 мкмоль) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 22 часов. Реакционную смесь фильтруют через рыхлый слой целита и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом, получая соединение (15) (65,8 мг, 81% выход) в виде желтого порошка.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,29 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,45 (3H, с), 1,51-1,58 (1H, м), 2,46-2,48 (1H, м), 2,61-2,64 (1H, м), 2,80-2,83 (1H, м), 3,85-3,91 (2H, м), 6,38 (1H, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 6,52 (1H, д, J=2,4 Гц),, 6,67 (1H, д, J=8,6 Гц).
Справочный пример 4
Figure 00000041
1-я стадия: 3'-Бромацетофенон (15,0 г) и соединение (16) (9,13 г) растворяют в тетрагидрофуране (250 мл) и добавляют тетраэтоксититан (39,5 мл) при комнатной температуре и перемешивании. Затем реакционную смесь перемешивают при 75°C в течение 5 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (1), добавляют насыщенный раствор соли. Образующийся при взаимодействии оксид титана отделяют фильтрованием, фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая соединение (17) (20,1 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,33 (9H, с), 2,75 (3H, с), 7,30 (1H, т, J=7,8), 7,59-7,63 (1H, м), 7,79 (1H, д, J=7,8), 8,0 (1H, с).
2-я стадия: 2,64 M раствор н-бутиллития (79,5 мл) в гексане добавляют по каплям к тетрагидрофурановому (100 мл) раствору диизопропиламина (42,1 мл) в атмосфере азота при -78°C. После перемешивания при 0°C в течение 30 минут, реакционный раствор вновь охлаждают до -78°C и добавляют по каплям трет-бутилацетат (26,9 мл), растворенный в тетрагидрофуране (100 мл). После перемешивания при -78°C в течение 30 минут, добавляют по каплям хлортриизопропоксититан, растворенный в тетрагидрофуране (150 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 70 минут, добавляют по каплям соединение (2) (20,1 г), растворенное в тетрагидрофуране (100 мл). После чего реакционный раствор перемешивают при -78°C в течение 3 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (2), добавляют водный раствор хлорида аммония. Образующийся при взаимодействии оксид титана отделяют фильтрованием, фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая сырой продукт соединения (18) (26,4 г).
3-я стадия: Сырой продукт соединения (18) (26,4 г) растворяют в толуоле (80 мл), раствор добавляют по каплям к 1 M раствору диизобутилгидрида алюминия в толуоле (253 мл), с перемешиванием при 0°C. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (3), добавляют 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают кристаллизацией, получая соединение (19) (18,1 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,28 (9H, с), 1,71 (3H, с), 2,19-2,24 (2H, м), 3,27-3,32 (1H, м), 3,54-3,66 (1H, м), 3,87-3,97 (1H, м), 5,10-5,11 (1H, м), 7,22 (1H, т, J=8,1), 7,32-7,41 (2H, м), 7,56-7,58 (1H, м).
4-я стадия: Соединение (19) (18 г) растворяют в метаноле (30 мл) и добавляют по каплям при комнатной температуре 10% хлористоводородную кислоту в метаноле (130 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (4), добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом, водный слой нейтрализуют 2 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (20) (14,1 г).
5-я стадия: Сырой продукт соединения (20) (32,8 г) и карбонат калия (37,1 г) растворяют в смешанном растворителе из толуола (450 мл) и воды (225 мл) и добавляют по каплям тиофосген (15,3 мл), охлажденный до 0°C, при перемешивании. После чего реакционный раствор перемешивают при 0°C в течение часа и, удостоверившись в исчезновении соединения (5), добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (21) (38,4 г).
6-я стадия: Сырой продукт соединения (21) (38,4 г) растворяют в толуоле (384 мл) и добавляют по каплям при 0°C и перемешивании тионилхлорид (29,4 мл) и N,N-диметилформамид (1,04 мл). После чего реакционный раствор перемешивают при 80°C в течение 5 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (6), реакционный раствор упаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (22) (40,9 г).
7-я стадия: Сырой продукт соединения (22) (40,9 г) растворяют в тетрагидрофуране (250 мл) и добавляют смесь 25% аммиак-вода (250 мл) с перемешиванием при 0°C. После чего реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (21), добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (23) (38,3 г).
8-я стадия: Сырой продукт соединения (23) (38,3 г) растворяют в тетрагидрофуране (383 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (61,5 г) и N,N-диметиламинопиридин (1,64 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Удостоверившись в исчезновении соединения (23), растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (24) (45,3 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,54 (9H, с,), 1,57 (3H, с), 1,96 (2H, т, J=6,0), 2,80-2,92 (1H, м), 3,00-3,13 (1H, м), 7,21 (1H, т, J=8,1), 7,28-7,41 (2H, м), 7,52-7,55 (1H, м).
9-я стадия: В атмосфере азота, соединение (24) (12,1 г), трисдибензилиденацетондипалладий (1,14 г) и дициклогексилбифенилфосфин (0,88 г) растворяют в толуоле (125 мл) и добавляют 1,6 M раствор гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (46,9 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревают до 80°C и перемешивают в течение 16 часов. Удостоверившись в исчезновении соединения (21), реакционный раствор охлаждают до 0°C и добавляют диэтиловый эфир и 1 н. хлористоводородную кислоту. После перемешивания при 0°C в течение 10 минут, раствор нейтрализуют с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (25) (6,84 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,51 (9H, с,), 1,69 (3H, с), 2,01-2,12 (1H, м), 2,40-2,51 (1H, м), 2,67-2,76 (2H, м), 6,55-6,67 (3H, м), 7,15 (1H, т, J=8,1).
Справочный пример 5
Figure 00000042
1-я стадия: После добавления соединения (1) (70,00 г) к конц. серной кислоте (279 мл), охлажденной на бане ацетонитрил/сухой лед при перемешивании, добавляют по каплям смесь дымящейся азотной кислоты (42 мл) и конц. серной кислоты (98 мл). После перемешивания в течение 16 минут смесь понемногу выливают в лед, осажденные кристаллы фильтруют и сушат, получая соединение (2) (77,79 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,71 (3H, д, J=4,9 Гц), 7,34 (1H, т, J=9,3 Гц), 8,40 (1H, ддд, J=9,3, 6,2, 3,0 Гц), 8,78 (1H, дд, J=6,2, 3,0 Гц).
2-я стадия: Раствор соединения (2) (73,94 г), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (53,82 г) и тетраэтилортотитаната (230,20 г) в тетрагидрофуране (500 мл) подвергают взаимодействию в течение 2,5 часов при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником и затем реакционную смесь понемногу выливают в лед и образовавшиеся нерастворимые вещества фильтруют. Экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан, получая соединение (26) (85,44 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (9H, с), 2,81 (3H, д, J=3,5 Гц), 7,29 (1H, т, J=8,9 Гц), 8,31 (1H, дт, J=8,9, 2,9 Гц), 8,55 (1H, дд, J=6,3, 2,9 Гц).
3-я стадия: Раствор трет-бутилацетата (6,08 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям к 2 M раствору диизопропиламид лития/тетрагидрофуран/н-гептан/этилбензол (27,9 мл) на бане ацетон/сухой лед при перемешивании. После перемешивания в течение 20 минут добавляют по каплям раствор хлортитанизопропилата (17,5 мл) в тетрагидрофуране (30 мл), смесь перемешивают в течение часа и добавляют по каплям раствор соединения (26) (5,00 г) в тетрагидрофуране (10 мл). После взаимодействия в течение часа реакционный раствор понемногу выливают в водный раствор хлорида аммония, охлажденный льдом, при перемешивании и образовавшиеся нерастворимые вещества фильтруют. Экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (27) (5,49 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (9H, с), 1,35 (9H, с), 1,86 (3H, с), 3,11 (1H, дд, J=16,2, 2,1 Гц), 3,26 (1H, дд, J=16,2, 2,1 Гц), 5,55 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=11,1, 8,9 Гц), 8,18 (1H, ддд, J=8,9, 4,0, 2,9 Гц), 8,53 (1H, дд, J=7,0, 2,9 Гц).
Соотношение диастереомеров (3S:3R=97:3);
ВЭЖХ-колонка: CHIRALPAK AS-RH, детектирование: 254 нм,
темп. колонки: 25°C, подвижная фаза: 40% MeCNводн.,
скорость потока: 0,5 мл/мин.
Примечание: Что касается стереохимии полученного выше соединения (27), известно, что преимущественно получают 3S-изомер, как описано в литературе A и т.д., и можно также избирательно получать каждый диастереомер путем выбора подходящих типов металлов и/или условий взаимодействия.
Литература A: (1) T. Fujisawa et al. Tetrahedron Lett., 37. 3881-3884 (1996), (2) D. H. Hua et al., Sulfur Reports, vol. 21, p. 211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et al., J. Org. Chem., 71, 1588-1591 (2006).
4-я стадия: Раствор 4 M HCl/1,4-диоксан (50 мл) добавляют к соединению (27) (12,74 г) и смесь перемешивают при 80°C в течение часа, добавляют диэтиловый эфир (50 мл), осажденные кристаллы фильтруют и сушат, получая соединение (28) (7,67 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,76 (3H, с), 3,25 (2H, с), 7,62 (1H, дд, J=11,4, 9,4 Гц), 8,33-8,48 (2H, м).
5-я стадия: Раствор 1 M тетрагидрофуран-боран в тетрагидрофуране (2029 мл) добавляют по каплям к раствору соединения (28) (141,32 г) в тетрагидрофуране (707 мл), охлажденному льдом, при перемешивании и осуществляют взаимодействие в течение 3 часов и 6 минут. Реакционную смесь выливают в смесь бикарбоната натрия (511 г), льда (1500 г) и этилацетата (3000 мл), перемешивают при комнатной температуре, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (29) (115,46 г), в виде сырого продукта.
6-я стадия: Толуол (25 мл) и воду (12,5 мл) добавляют к соединению (29) (3,76 г), полученному на стадии 5, и перемешивают при охлаждении льдом. После добавления карбоната калия (7,97 г), добавляют по каплям тиофосген (2,85 г). После взаимодействия в течение 3 часов добавляют воду, экстрагируют толуолом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Часть растворителя выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (30) в виде сырого продукта.
7-я стадия: Соединение (30), полученное на стадии 6, растворяют в толуоле (17,4 мл) и добавляют при перемешивании при комнатной температуре тионил хлорид (6,67 г) и N,N-диметилформамид (0,128 мл). Смесь перемешивают при 80°C в течение 2 часов, добавляют воду, экстрагируют толуолом и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (31) (4,03 г) в виде сырого продукта.
8-я стадия: Соединение (31) (4,03 г), полученное на стадии 7, растворяют в тетрагидрофуране (23,8 мл) и добавляют при охлаждении льдом и перемешивании 28% аммиак-вода (23,8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют этилацетат. Добавляют при охлаждении льдом и перемешивании конц. хлористоводородную кислоту (6 мл), осажденные кристаллы промывают этилацетатом и водой и сушат, получая соединение (32) (2,14 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,76 (3H, с), 2,13-2,24 (1H, м), 2,68-2,74 (2H, м), 3,19-3,25 (1H, м), 7,63 (1H, дд, J=11,4, 8,9 Гц), 8,07 (1H, дд, J=7,0, 3,5 Гц), 8,36 (1H, дт, J=8,9, 3,5 Гц), 11,22 (1H, с).
9-я стадия: Соединение (32) (100 мг) растворяют в метаноле (2 мл), добавляют 10% палладий-на-угле в порошке (50 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, фильтрат упаривают при пониженном давлении, добавляют карбонат натрия и воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (33) (68 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,59 (3H, с), 1,81 (1H, ддд, J=14,1, 10,9, 3,5 Гц), 2,47 (1H, ддд, J=14,1, 5,9, 3,5 Гц), 2,71 (1H, тд, J=10,9, 3,5 Гц), 2,89 (1H, ддд, J=10,9, 5,9, 3,5 Гц), 3,57 (2H, ушир. с), 6,49 (1H, дт, J=8,5, 3,3 Гц), 6,67 (1H, дд, J=6,9, 3,3 Гц), 6,80 (1H, дд, J=11,8, 8,5 Гц).
Справочный пример 6
Figure 00000043
1-я стадия: Раствор соединения (38) (5,00 г), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (3,33 г) и тетраэтилортотитаната (17,11 г) в тетрагидрофуране (50 мл) подвергают взаимодействию при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 7 часов и затем выливают порциями в насыщенный раствор соли и образовавшиеся нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (39) (6,37 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (9H, с), 2,79 (3H, с), 8,26 (1H, т, J=2,3 Гц), 8,76 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,96 (1H, д, J=2,3 Гц).
2-я стадия: Раствор 2,66 M н-бутиллитий/н-гексан (32,4 мл) добавляют по каплям к раствору диизопропиламина (9,36 г) в тетрагидрофуране (39 мл), охлажденному на бане ацетон/сухой лед, при перемешивании и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Реакционный раствор перемешивают вновь на бане ацетон/сухой лед и добавляют по каплям раствор трет-бутилацетата (4,88 г) в тетрагидрофуране (8 мл). После перемешивания в течение 40 минут добавляют по каплям раствор хлортитантриизопропилата (23,00 г) в тетрагидрофуране (88 мл). После перемешивания в течение 10 минут добавляют по каплям раствор соединения (39) (6,37 г) в тетрагидрофуране (65 мл). После осуществления взаимодействия в течение 30 минут реакционный раствор порциями выливают в водный раствор хлорида аммония и образовавшиеся нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (40) (8,03 г) в виде сырого продукта.
3-я стадия: Литийалюмогидрид (2,85 г) добавляют порциями к раствору соединения (40) (8,03 г), полученного на стадии 2, в тетрагидрофуране (100 мл), охлажденному льдом при перемешивании, и смесь перемешивают в течение 2 часов. Добавляют порциями ацетон, воду и 1 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (41) (5,83 г) в виде сырого продукта.
4-я стадия: Раствор 10% HCl/метанол (60 мл) добавляют к раствору соединения (41) (5,83 г), полученного на стадии 3, в метаноле (60 мл), охлаждаемому льдом при перемешивании, и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор подщелачивают путем добавления воды и карбоната калия, экстрагируют хлороформом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (42) (5,07 г) в виде сырого продукта.
5-я стадия: Имидазол (2,24 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (3,77 г) добавляют к раствору соединения (42) (5,07 г), полученного на стадии 4, в N,N-диметилформамиде (26 мл), с перемешиванием при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 1 часа и 40 минут. После экстракции этилацетатом органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (43) (3,82 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: -0,04 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,85 (9H, с), 1,51 (3H, с), 1,98 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,49-3,54 (1H, м), 3,65 (1H, дт, J=11,1, 6,0 Гц), 8,02 (1H, т, J=2,2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,2 Гц).
6-я стадия: Толуол (25 мл) и воду (13 мл) добавляют к соединению (43) (3,82 г) и перемешивают при охлаждении льдом. После добавления карбоната калия (5,14 г) добавляют по каплям тиофосген (1,83 г). После взаимодействия в течение 2 часов добавляют воду, экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Часть растворителя выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (44) в виде сырого продукта.
7-я стадия: Тионилхлорид (4,43 г) и N,N-диметилформамид (0,08 мл) добавляют к раствору соединения (7), полученного на стадии 6, в толуоле (25 мл), с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 80°C в течение 5 часов, концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (45) (5,03 г) в виде сырого продукта.
8-я стадия: 28% аммиачную воду (60 мл) добавляют к раствору соединения (45) (5,03 г), полученного на стадии 7, в тетрагидрофуране (60 мл), перемешиваемому при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (46) (4,92 г) в виде сырого продукта.
9-я стадия: Смесь соединения (46) (4,92 г), полученного на стадии 8, ди-трет-бутилдикарбоната (9,28 г), триэтиламина (3,23 г), 4-диметиламинопиридина (0,13 г) и тетрагидрофурана (106 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, добавляют к фильтрату воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (47) (8,31 г) в виде сырого продукта.
10-я стадия: Смесь соединения (47) (8,31 г), полученного на стадии 9, ди-трет-бутилдикарбоната (6,96 г), триэтиламина (3,23 г), 4-диметиламинопиридина (0,13 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение часа. После добавления воды экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (48) (1,23 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (18H, с), 1,60 (3H, с), 1,93 (1H, ддд, J=13,8, 9,4, 3,9 Гц), 2,06 (1H, ддд, J=13,8, 3,9, 1,9 Гц), 2,91 (1H, ддд, J=12,9, 3,9, 1,9 Гц), 3,15 (1H, ддд, J=12,9, 9,4, 3,9 Гц), 7,89 (1H, т, J=2,1 Гц), 8,55-8,57 (2H, м).
11-я стадия: Соединение (48) (190 мг), трисдибензилиденацетондипалладий (54 мг), дициклогексилбифенилфосфин (41 мг) растворяют в толуоле (5 мл), перемешивают при комнатной температуре и добавляют 1,6 M раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (0,73 мл). Реакционный раствор нагревают до 85°C и перемешивают в течение 9 часов, затем охлаждают льдом и добавляют диэтиловый эфир и 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 10 минут реакционный раствор нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (49) (27 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,51 (9H, с), 1,68 (3H, с), 2,12 (1H, ддд, J=14,8, 11,0, 3,0 Гц), 2,38-2,47 (1H, м), 2,64-2,70 (1H, м), 2,78-2,82 (1H, м), 3,80 (2H, ушир. с), 6,90 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,98 (1H, дд, J=10,4, 2,4 Гц).
Справочный пример 7
Figure 00000044
1-я стадия: Раствор соединения (50) (38,93 г), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (13,20 г) и тетраэтилортотитаната (67,76 г) в тетрагидрофуране (389 мл) подвергают взаимодействию при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Добавляют порциями насыщенный водный раствор хлорида аммония и образовавшиеся нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (51) (30,52 г) в виде сырого продукта.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (9H, с), 2,83 (3H, с), 7,55-7,65 (2H, м), 8,06 (1H, д, J=8,5 Гц).
2-я стадия: Раствор трет-бутилацетата (22,99 г) в тетрагидрофуране (148 мл) добавляют по каплям к 2,0 M раствору диизопропиламидамид лития/н-гептан/этилбензол/тетрагидрофуран (202,5 мл), охлажденному на бане ацетон/сухой лед, при перемешивании. После перемешивания в течение 45 минут добавляют по каплям раствор хлортитантриизопропилата (108,36 г) в тетрагидрофуране (342 мл) и перемешивают в течение 40 минут. Добавляют по каплям раствор соединения (51) (30,52 г) в тетрагидрофуране (342 мл) и осуществляют взаимодействие в течение часа. Реакционный раствор выливают порциями в водный раствор хлорида аммония при перемешивании и охлаждении льдом и образовавшиеся нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (52) (27,40 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (9H, с), 1,35 (9H, с), 1,65 (3H, с), 3,01 (1H, д, J=16,5 Гц), 3,38 (1H, д, J=16,5 Гц), 5,60 (1H, с), 7,31 (1H, дд, J=5,9, 2,7 Гц), 7,48-7,50 (2H, м).
3-я стадия: Литийалюмогидрид (5,67 г) добавляют порциями к раствору соединения (52) (22,40 г) в тетрагидрофуране (336 мл), перемешиваемому на бане лед-соль, и перемешивают в течение 7 часов. После добавления ацетона, воды и 1 н. водного раствора гидроксида натрия нерастворимые вещества отделяют фильтрованием и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (53) (18,75 г) в виде сырого продукта.
4-я стадия: Раствор 10% HCl/метанол (94 мл) добавляют к раствору соединения (53) (18,75 г), полученного на стадии 3, в метаноле (94 мл), перемешиваемого при охлаждении льдом, и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор подщелачивают путем добавления воды и карбоната калия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (54) (21,03 г) в виде сырого продукта.
5-я стадия: Имидазол (5,49 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (10,53 г) добавляют к раствору соединения (54) (21,03 г) в N,N-диметилформамиде (210 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение часа. После экстракции этилацетатом органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (55) (20,12 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: -0,04 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,84 (9H, с), 1,47 (3H, с), 1,95-2,15 (2H, м), 3,54-3,63 (2H, м), 7,29 (1H, дд, J=6,1, 2,6 Гц), 7,45-7,48 (2H, м).
6-я стадия: Толуол (66 мл) и воду (33 мл) добавляют к соединению (55) (10,06 г) и перемешивают при охлаждении льдом. После добавления карбоната калия (11,13 г) добавляют по каплям тиофосген (2,86 мл). После осуществления взаимодействия в течение часа добавляют воду, экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (56) (9,43 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: -0,03 (6H, с), 0,82 (9H, с), 1,80 (3H, с), 2,21-2,24 (1H, м), 2,44-2,48 (1H, м), 3,57 (1H, ддд, J=12,0, 5,8, 4,8 Гц), 3,71 (1H, ддд, J=12,0, 5,8, 4,8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7,5, 1,2 Гц), 7,48-7,58 (2H, м).
7-я стадия: 28% аммиачную воду (47 мл) добавляют к соединению (56) (9,43 г), растворенному в тетрагидрофуране (94 мл), перемешиваемому при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 часов добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (57) (6,35 г) в виде сырого продукта.
8-я стадия: Уксусную кислоту (1,09 г) и 1,0 M раствор тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран (18,20 мл) добавляют к раствору соединения (57) (6,35 г), полученного на стадии 7, в тетрагидрофуране (127 мл), перемешиваемому при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляют воду и карбонат калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (58) (4,47 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85 (3H, с), 2,27-2,31 (2H, ушир. м), 3,73-3,83 (2H, м), 5,86 (2H, ушир. с), 7,43 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,61 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,81 (1H, ушир. с).
9-я стадия: 1-Хлор-N,N-2-триметил-1-пропениламин (2,16 г) добавляют к соединению (58) (4,47 г), растворенному в дихлорметане (89 мл), перемешиваемому при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (59) (2,91 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (3H, с), 1,88 (1H, ддд, J=13,9, 10,1, 3,8 Гц), 2,40 (1H, ддд, J=13,9, 6,6, 3,8 Гц), 2,71 (1H, ддд, J=13,9, 10,1, 3,8 Гц), 2,95 (1H, тт, J=6,6, 3,8 Гц), 4,33 (2H, ушир. с), 7,29 (1H, дд, J=7,5, 1,2 Гц), 7,41-7,50 (1H, м).
10-я стадия: Смесь соединения (59) (2,91 г), ди-трет-бутилдикарбоната (5,52 г), 4-диметиламинопиридина (0,12 г) и тетрагидрофурана (29 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (60) (1,23 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (23H, с), 1,60 (3H, с), 1,93 (1H, ддд, J=13,8, 9,4, 3,9 Гц), 2,06 (1H, ддд, J=13,8, 3,7, 1,8 Гц), 2,91 (1H, ддд, J=12,7, 3,7, 1,9 Гц), 3,15 (1H, ддд, J=12,9, 9,2, 3,7 Гц), 7,89 (1H, т, J=2,1 Гц), 8,55-8,57 (2H, м).
11-я стадия: Соединение (60) (3,30 г), трисдибензилиденацетондипалладий (0,93 г), дициклогексилбифенилфосфин (0,73 г) растворяют в толуоле (66 мл), перемешивают при комнатной температуре и добавляют 1,6 M раствор литийгексаметилдисилазида в тетрагидрофуране (12,7 мл). Реакционный раствор нагревают до 80°C и перемешивают в течение 8 часов, затем охлаждают льдом и добавляют диэтиловый эфир и 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 5 минут реакционный раствор нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (61) (1,55 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61 (3H, с), 1,74-1,80 (1H, м), 1,96-2,11 (1H, м), 2,64-2,82 (2H, м), 4,41 (2H, ушир. с), 6,39 (1H, дд, J=8,1, 0,6 Гц), 6,71 (1H, дд, J=8,1, 0,6 Гц), 7,42 (1H, т, J=8,1 Гц).
Справочный пример 8
Figure 00000045
1-я стадия: Соединение (63) (3,31 г), полученное тем же способом, что и в вышеописанных справочных примерах 6 и 7, растворяют в дихлорметане (16,5 мл), добавляют бис-(2,4-диметоксибензил)амин (4,45 г) и после перемешивания при комнатной температуре в течение часа и выдерживания в течение 15 часов растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая соединение (63) (5,77 г).
1H-ЯМР (CDCl3): -0,10 (3H, с), -0,07 (3H, с), 0,77 (9H, с), 1,93 (3H, с), 2,08-2,27 (1H, м), 3,06-3,28 (1H, м), 3,38 (1H, ддд, J=10,8, 6,8, 6,8 Гц), 3,55 (1H, ддд, J=10,8, 6,8, 6,8 Гц), 3,78 (6H, с), 3,79 (6H, с), 4,81-5,05 (1H, ушир.), 6,43-6,50 (4H, м), 7,07 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,17 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,05-8,16 (2H, м).
2-я стадия: Соединение (63) (5,77 г) растворяют в тетрагидрофуране (60 мл) и уксусной кислоте (1,01 г) и добавляют 1M тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран-раствор (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 150 минут. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая соединение (64) (3,94 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,99 (3H, с), 1,91-2,02 (1H, м), 3,10 (1H, ддд, J=14,6, 6,6, 5,2), 3,36-3,51 (2H, м), 3,78 (6H, с), 3,80 (6H, с), 4,58 (2H, д, J=15,8 Гц), 4,72 (2H, д, J=15,8 Гц), 6,43-6,51 (4H, м), 7,12 (1H, дд, J=5,3, 2,0 Гц), 7,18-7,29 (3H, м), 8,20 (1H, дд, J=5,3, 0,6 Гц), 8,28-8,31 (1H, ушир.).
3-я стадия: Соединение (64) (3,94 г) растворяют в дихлорметане (20 мл) и добавляют при охлаждении льдом и перемешивании 1-хлор-N,N'-2-триметил-1-пропениламин (1,86 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавляют воду, экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (65) (3,41 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,49 (3H, с), 1,99 (1H, ддд, J=13,3, 7,6, 3,2 Гц), 2,31 (1H, ддд, J=13,3, 8,6, 3,7), 2,78 (1H, ддд, J=12,2, 8,6, 3,2 Гц), 3,04 (1H, ддд, J=12,2, 7,6, 3,7 Гц), 3,77 (6H, с), 3,79 (6H, с), 4,60 (2H, д, J=15,8 Гц), 4,76 (2H, д, J=15,8 Гц), 6,45-6,52 (4H, м), 7,08 (1H, дд, J=5,3, 2,1 Гц), 7,17-7,27 (3H, м), 8,40 (1H, дд, J=5,3, 0,5 Гц).
Справочный пример 9
Figure 00000046
1-я стадия: Соединение (66) (4,72 г), полученное общепринятым способом из промежуточного соединения, полученного тем же способом, что и вышеуказанное соединение (27), растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и добавляют по каплям раствор метилмагнийбромида (3M, 37 мл) в диэтиловом эфире при перемешивании и охлаждении льдом, в токе азота, за 12 минут. После перемешивания в течение 3 часов добавляют по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (190 мл), экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (67) (2,11 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 0,75 (3H, с), 1,09 (3H, с), 1,21 (9H, с), 1,79 (3H, с), 2,06 (1H, м), 2,29 (1H, м), 4,97 (1H, с), 6,57 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,7, 12,0 Гц), 7,48-7,53 (1H, м), 7,99-8,03 (1H, м), 11,26 (1H, ушир.с).
2-я стадия: Соединение (67) (2,11 г) растворяют в метаноле (7,8 мл) и добавляют с перемешиванием при комнатной температуре, раствор хлористоводородная кислота-метанол (5-10%) (15,6 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Затем реакционный раствор выливают в ледяную воду и этилацетат (100 мл), добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (50 мл), органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из н-гексана, получая соединение (68) (1,42 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 0,65 (3H, с), 1,10 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,85 (1H, д, J=14,4 Гц), 2,17 (1H, дд, J=1,5, 14,4 Гц), 7,12 (1H, дд, J=2,7, 12,0 Гц), 7,60-7,64 (1H, м), 7,90 (1H, дд, J=2,7, 7,5 Гц), 11,35 (1H, ушир.с).
3-я стадия: Толуол (9,6 мл) и воду (4,8 мл) добавляют к соединению (68) (1,42 г) и суспендируют, добавляют при перемешивании при охлаждении льдом карбонат калия (2,13 г) и спустя 2 минуты добавляют за одну порцию тиофосген (0,51 мл) и продолжают перемешивание. Через 40 минут температуру опять возвращают к комнатной температуре, добавляют толуол (40 мл) и воду и спустя час экстрагируют. Водный слой дополнительно экстрагируют толуолом, органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт (69) (2,02 г).
4-я стадия: Тетрагидрофуран (17 мл) добавляют к трифенилфосфину (1,735 г) и N-хлорсукцинимиду (833 мг), суспендируют в токе азота и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляют по каплям за 2 минуты тетрагидрофурановый (21 мл) раствор сырого продукта (69) (2,02 г), используя капельную воронку. После перемешивания в течение 6 часов смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (70) (828 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 1,54 (3H, с), 1,86 (3H, с), 2,81 (1H, д, J=13,8 Гц), 2,92 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,73 (1H, с), 4,85 (1H, м), 7,28-7,35 (1H, м), 7,77-7,82 (2H, м), 11,39 (1H, ушир.с).
5-я стадия: Соединение (70) (828 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), добавляют с перемешиванием при охлаждении льдом конц. аммиачную воду (28%) (4 мл) и после перемешивания в течение 5 минут температуру опять возвращают к комнатной температуре. Через 25 часов реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая соединение (71) (260 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 1,47 (3H, ушир.с), 1,66 (3H, ушир.с), 2,58 (1H, д, J=12,3 Гц), 4,71 (1H, с), 4,87 (3H, ушир.с), 6,42 (1H, ушир.с), 6,51 (1H, дд, J=2,7, 7,2 Гц), 6,75 (2H, ушир.с), 7,54 (1H, ушир.с).
6-я стадия: Соединение (71) (245 мг) растворяют в охлажденной конц. серной кислоте (4,9 мл) и перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду при перемешивании и pH доводят до 2-3 путем добавления 5 н. водного раствора гидроксида натрия. Добавляют этилацетат (100 мл) и водный раствор карбоната калия и экстрагируют в щелочных условиях. Затем щелочной слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (72) (101 мг) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 0,83 (3H, с), 1,27 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,79 (2H, с), 5,89 (2H, ушир.с), 6,32-6,37 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,7, 7,2 Гц), 6,72 (1H, дд, J=8,7, 12,3 Гц).
Справочный пример 10
Figure 00000047
1-я стадия: Этилбромдифторацетат (0,77 мл) добавляют к суспензии цинковой пыли (392 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) при перемешивании в токе азота при комнатной температуре, перемешивают в течение 15 минут, добавляют этилбромдифторацетат (0,29 мл), перемешивают в течение 30 минут, получая раствор этилбромцинкдифторацетата. Полученный раствор добавляют к раствору соединения (73) в тетрагидрофуране (3 мл), в токе азота, и перемешивают 8 часов. К реакционной смеси при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 3% аммиачную воду, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (74) (696 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,17 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,18 (9H, с), 2,00 (3H, ушир.с), 4,24 (2H, кв., J=7,2 Гц), 5,56 (1H, ушир.с), 7,56 (дд, J=9,0, 11,7 Гц), 8,36 (1H, м), 8,49 (1H, дд, J=3,0, 6,6 Гц).
2-я стадия: Соединение (74) (670 мг) растворяют в тетрагидрофуране (6,7 мл) и добавляют литийборгидрид (71 мг), в токе азота, при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (198 мг) и ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (75) (401 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,20 (9H, с), 2,00 (3H, д, J=3,6 Гц), 3,80 (1H, м), 4,00 (1H, м), 5,99 (1H, с), 6,34 (1H, т, J=5,7 Гц), 7,53 (1H, дд, J=9,0, 12,0 Гц), 8,31 (1H, м), 8,50 (1H, дд, J=2,7, 6,6 Гц).
3-я стадия: Соединение (75) (394 мг) растворяют в метаноле (3 мл) и добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 4N-HCl/1,4-диоксан (1,35 мл). После перемешивания в течение 30 минут смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют ледяную воду и промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают путем добавления 2 M водного раствора карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (76) (293 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,62 (3H, д, J=2,7 Гц), 2,62 (2H, ушир.с), 3,65-3,83 (2H, м), 5,31 (1H, ушир.т), 7,44 (1H, дд, J=9,0, 11,4 Гц), 8,23 (1H, м), 8,59 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
4-я стадия: Соединение (76) (266 мг) растворяют в ацетоне (3 мл) и добавляют, в токе азота, при перемешивании и охлаждении льдом бензоилизотиоцианат (164 мг). После перемешивания в течение часа смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (77) (353 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,30 (3H, ушир.с), 3,65-3,96 (2H, м), 5,90 (1H, ушир.т), 7,42-7,68 (4H, м), 7,93-7,96 (2H, м), 8,17-8,33 (2H, м), 11,42 (1H, ушир.с), 12,31 (1H, ушир.с).
5-я стадия: Соединение (77) (348 мг) растворяют в дихлорметане (4 мл) и добавляют, в токе азота, при перемешивании и охлаждении льдом 1-хлор-N,N-2-триметил-1-пропениламин (131 мг). После перемешивания в течение 15 часов при комнатной температуре добавляют ледяную воду и нейтрализуют добавлением карбоната калия. Экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (78) (308 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,89 (3H, д, J=3,0 Гц), 3,17 (1H, ддд, J=8,4, 10,2, 13,2 Гц), 3,51 (1H, ддд, J=6,0, 13,2, 19,2 Гц), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 10,8 Гц), 7,49-7,64 (3H, м), 7,91 (2H, д, J=7,2 Гц), 8,24 (1H, м), 8,43 (1H, дд, J=3,0, 6,6 Гц), 8,57 (1H, ушир.).
6-я стадия: Соединение (78) (297 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют воду (1,5 мл) и конц. хлористоводородную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивают при 90°C в течение 2,5 часов. К реакционному раствору добавляют воду, промывают этилацетатом и водный слой подщелачивают путем добавления 2M водного раствора карбоната калия. Экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (79) (89 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85 (3H, д, J=3,6 Гц), 3,15 (1H, ддд, J=8,7, 10,5, 12,9 Гц), 3,50 (1H, ддд, J=5,4, 12,9, 18,3 Гц), 4,51 (2H, ушир.с), 7,19 (1H, дд, J=9,0, 11,1 Гц), 8,20 (1H, ддд, J=3,0, 6,9, 9,0 Гц), 8,54 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
7-я стадия: Соединение (79) (82 мг) растворяют в дихлорметане (1 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (176 мг) и 4-диметиламинопиридин (4 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (80) (101 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (18H, С), 1,90 (3H, д, J=3,6 Гц), 3,27 (1H, ддд, J=6,6, 9,3, 12,9 Гц), 3,69 (1H, ддд, J=4,2, 12,9, 17,4 Гц), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 12,0 Гц), 8,24 (1H, ддд, J=3,0, 9,0, 12,0 Гц), 8,41 (1H, ддд, J=2,4, 3,0, 6,0 Гц).
8-я стадия: Соединение (80) (4,76 г) растворяют в метаноле (70 мл), добавляют 10% Pd-C (содержащий 50% воды) (2,38 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 20 часов. Катализатор отделяют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (81) (4,43 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (18H, С), 1,85 (3H, д, J=2,4 Гц), 3,24 (1H, м), 3,44 (1H, м), 3,53 (2H, ушир.с), 6,61 (1H, м), 6,82-6,89 (2H, м).
Справочный пример 11
Figure 00000048
1-я стадия: Раствор 2,0 M диизопропиламид лития/н-гептан/этилбензол (182 мл) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждают на бане сухой лед-ацетон и добавляют по каплям при перемешивании раствор метилизобутирата (27,17 г) в тетрагидрофуране (90 мл). После перемешивания в течение 40 минут добавляют по каплям раствор хлортитантриизопропилата (97,07 г) в тетрагидрофуране (300 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляют по каплям раствор соединения (86) (25,39 г) в тетрагидрофуране (150 мл). После взаимодействия в течение 2,5 часов реакционную смесь выливают порциями в водный раствор хлорида аммония, перемешивают при охлаждении льдом и образовавшиеся нерастворимые вещества фильтруют. Экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (87) (23,98 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,12 (3H, с), 1,22 (3H, с), 1,35 (9H, с), 1,99 (3H, д, J=5,8 Гц), 3,75 (3H, с), 5,65 (1H, с), 7,20 (0H, дд, J=11,5, 8,9 Гц), 8,18-8,21 (1H, м), 8,45 (1H, дд, J=6,9, 2,9 Гц).
2-я стадия: Соединение (87) (391 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и добавляют литийборгидрид (44 мг) за 3 минуты, в токе азота, при перемешивания и при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов добавляют дополнительное количество литийборгидрида (22 мг) и продолжают перемешивание. После перемешивания в течение 2 часов к реакционному раствору при перемешивании и охлаждении льдом медленно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, спустя 5 минут экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (88) (175 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,65 (3H, д, J=1,8 Гц), 0,93 (3H, с), 1,22 (9H, с), 1,93 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,74 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,96 (1H, ушир.с), 6,75 (1H, с), 7,47 (1H, дд, J=9,0, 12,0 Гц), 8,23 (1H, ддд, J=3,0, 3,0, 9,0 Гц), 8,39 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
3-я стадия: Соединение (88) (331 мг) растворяют в метаноле (1,5 мл) и раствор (5-10%) (3 мл) хлорид водорода-метанол добавляют при перемешивании и комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 часов реакционный растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси этилацетат-метанол (9:1), выливают в ледяную воду и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (4 мл), экстрагируют, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и порошок, полученный добавлением н-гексана к твердому веществу, фильтруют, получая соединение (89) (207 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,80 (6H, с), 1,59 (3H, д, J=4,5 Гц), 3,16 (1H, д, J=10,8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 12,0 Гц), 8,17 (1H, ддд, J=3,0, 3,0, 9,0 Гц), 8,64 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
4-я стадия: Соединение (89) (150 мг) растворяют в ацетоне (3 мл) и добавляют, в токе азота, при перемешивании и охлаждении льдом бензоилизотиоцианат (0,079 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционный растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (90) (236 мг).
ЖХМС:420 m/z [M+H]+.
5-я стадия: Соединение (90) (233 мг) растворяют в дихлорметане (4 мл) и добавляют хлорпропениламин (0,081 мл) за одну порцию, в токе азота, при перемешивании и комнатной температуре. После перемешивания в течение 23 часов реакционный раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (91) (128 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,83 (3H, с), 1,12 (3H, с), 1,72 (3H, с), 2,69 (1H, д, J=13,2 Гц), 2,90-3,10 (1H, м), 7,44-7,58 (4H, м), 8,00 (2H, д, J=7,5 Гц), 8,23-8,35 (2H, м), 10,75 (1H, ушир.с).
6-я стадия: Соединение (91) (20 мг) суспендируют в 99,5% этаноле (0,4 мл), добавляют 6 н. хлористоводородную кислоту (0,2 мл) и смесь перемешивают при нагревании на масляной бане с температурой 90°C. После перемешивания в течение 17 часов реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Водный слой подщелачивают путем добавления насыщенного водного раствора карбоната калия (pH 11), экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (92) (14 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,72 (3H, с), 1,00 (3H, д, J=3,6 Гц), 1,54 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,61 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,09 (1H, д, J=12,3 Гц), 5,98 (2H, с), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 11,7 Гц), 8,16-8,21 (1H, м), 8,42 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
7-я стадия: Соединение (92) (12 мг) растворяют в дихлорметане (0,1 мл) и добавляют при перемешивании и комнатной температуре раствор ди-трет-бутилдикарбонат-дихлорметан (0,0966 M, 1,2 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционный растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (93) (15 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,70 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,43 (9H, с), 1,56 (3H, ушир.с), 2,61 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,16 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=9,0, 11,4 Гц), 8,20-8,24 (1H, м), 8,35 (1H, м), 9,87 (1H, ушир.с).
8-я стадия: Метанол (4,1 мл) добавляют к соединению (93) (823 мг), суспендируют и добавляют 10% Pd-C (50% влажн.) (412 мг). Каталитическое восстановление выполняют при нормальном давлении и добавляют метанол (8,2 мл), когда осаждается твердый продукт, затем продолжают восстановление. Через 23 часа катализатор фильтруют через рыхлый слой целита, промывают теплым метанолом и промывные воды объединяют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и порошок, осажденный добавлением диизопропилового эфира к остатку, фильтруют, получая соединение (94) (638 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,87 (3H, ушир.с), 1,06 (3H, ушир.с), 1,39 (9H, с), 1,57 (3H, ушир.с), 2,66-2,72 (2H, м), 4,97 (2H, ушир.с), 6,45-6,47 (2H, м), 6,78 (1H, м), 9,65 (1H, ушир.с).
Справочный пример 12
Figure 00000049
1-я стадия: 3-(Трифторметил)-1H-пиразол (591 мг) растворяют в диметилформамиде (7 мл), добавляют карбонат калия (601 мг) и соединение (104) (500 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию обрывают добавлением воды. Нерастворимые вещества фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, что дает соединение (105) (644 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,08 (3H, с), 6,81 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,65 (1H, с), 9,14 (1H, с), 9,45 (1H, с).
2-я стадия: Соединение (105) (640 мг) добавляют к смешанному растворителю вода-метанол (6 мл, 1:1), добавляют гидроксид лития (84 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор подкисляют добавлением 2 н. хлористоводородной кислоты, нерастворимые вещества отделяют фильтрованием и промывают диизопропиловым эфиром. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, что дает соединение (106) (343 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,20 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,93 (1H, с), 9,12 (1H, с), 9,33 (1H, с).
Справочный пример 13
Figure 00000050
1-я стадия: Смесь соединения (107) (1000 мг), диоксана (2 мл) и 28% аммиачной воды (2 мл) перемешивают при 50°C в течение 19 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (108) (476 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,63 (9H, с), 5,04 (2H, ушир. с), 8,03 (1H, с), 8,69 (1H, с).
2-я стадия: Этиловый эфир 3-бром-2-оксопропановой кислоты (1582 мг) добавляют к соединению (108) (475 мг) в диметоксиэтане (4 мл) и смесь перемешивают при 75°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор разбавляют диизопропиловым эфиром, нерастворимые вещества фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром и гексаном и сушат при пониженном давлении. Остаток перемешивают в трет-бутиловом спирте (7,5 мл) при 95°C в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (109) (709 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,66 (9H, с), 4,50 (2H, кв., J=7,1 Гц), 8,35 (1H, с), 8,89 (1H, с), 9,24 (1H, с).
3-я стадия: Смесь соединения (109) (270 мг), диоксана (3 мл) и 28% аммиачной воды (2,5 мл) перемешивают в сосуде для реакций под давлением при 50°C в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (110) (249 мг).
1H-ЯМР сырого продукта (CDCl3) δ: 1,67 (9H, с), 5,79 (1H, ушир. с), 8,35 (1H, с), 8,90 (1H, с), 9,15 (1H, с).
4-я стадия: 2,2,2-Трихлорацетилхлорид (253 мг) добавляют при 0°C к смеси соединения (110) (146 мг), триэтиламина (282 мг) и диметиламинопиридина (6,8 мг) в тетрагидрофуране (9 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (111) (99 мг) в виде сырого продукта.
5-я стадия: Соединение (111) (95 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1330 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт. Остаток суспендируют с этилацетатом и диизопропиловым эфиром и нерастворимые вещества фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром. Остаток сушат при пониженном давлении, получая композицию, включающую соединение (112).
Справочный пример 14
Figure 00000051
1-я стадия: 2,6 M раствор н-бутиллитий/гексан (9,38 мл) добавляют по каплям за 10 минут к диизопропиламину (2,75 г), растворенному в тетрагидрофуране (25 мл), при перемешивании на бане сухой лед/ацетон. После перемешивания на ледяной бане в течение 10 минут и бане сухой лед/ацетон в течение 10 минут добавляют по каплям за 30 минут трет-бутил-α-бензилоксиацетат (5,21 г), растворенный в тетрагидрофуране (25 мл). После перемешивания в течение 40 минут добавляют по каплям хлортитантриизопропилат (6,60 г), растворенный в тетрагидрофуране (50 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляют по каплям за 10 минут соединение (73) (2,68 г), растворенное в тетрагидрофуране (50 мл), и перемешивают в течение 90 минут. Суспензию аммонийхлорида (7,52 г) в смеси тетрагидрофуран-вода (1:1, 40 мл) перемешивают при комнатной температуре, реакционную смесь добавляют к указанной суспензии за одну порцию и осажденные нерастворимые вещества фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (113) (4,49 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,14 (3,6H, с), 1,22 (3,6H, с), 1,27 (5,4H, с), 1,39 (5,4H, с), 1,96 (1,2H, с), 1,99 (1,8H, с), 4,31 (0,4H, с), 4,34 (0,6H, д, J=11,6 Гц), 4,41 (0,4H, д, J=11,6 Гц), 4,45 (0,6H, с), 4,56 (0,4H, с), 4,68 (0,6H, д, J=11,6 Гц), 4,81 (0,4H, д, J=11,6 Гц), 5,01 (0,6H, с), 7,06-7,38 (6H, м), 8,18 (0,6H, д, J=8,8 Гц), 8,24 (0,4H, д, J=9,1 Гц), 8,42-8,47 (1H, м).
2-я стадия: Соединение (113) (4,49 г) растворяют в трифторуксусной кислоте (44 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение часа и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смеси 10% хлористоводородная кислота-метанол (44 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (22 мл) и раствор комплекса 1 M-боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (44,1 мл) добавляют по каплям за 15 минут при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляют воду (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом, перемешивают в течение 15 минут и добавляют этилацетат (50 мл) и карбонат калия (16 г). Экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное соединение (114) (3,27 г) используют на следующей стадии без очистки.
3-я стадия: Бензоилизотиоцианат (1,41 мл) добавляют к соединению (114) (3,27 г) в метиленхлориде (16,5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение часа и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (115) (3,14 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,14 (1,35H, с), 2,21 (1,65H, с), 3,73-4,07 (3H, м), 4,43 (0,55H, д, J=11,5 Гц), 4,63 (0,55H, д, J=11,5 Гц), 4,74 (0,45H, д, J=11,5 Гц), 4,78 (0,45H, д, J=11,5 Гц), 7,20-7,38 (4H, м), 7,43-7,51 (2H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,75-7,86 (2H, м), 8,08-8,17 (1H, м), 8,24-8,34 (1H, м), 8,91-9,01 (1H, м), 11,81 (0,55H, с), 11,90 (0,45H, с).
4-я стадия: α-Хлортетраметиленамин (1,67 мл) добавляют к соединению (115) (3,14 г) в метиленхлориде (15,5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и pH доводят до величины свыше 11 путем добавления воды (15 мл) и карбоната калия. Экстрагируют хлороформ и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (116) (2,66 г).
1H-ЯМР (CDCl3)δ: 1,58 (3bH, с), 1,81 (3aH, с), 2,76 (bH, дд, J=13,4, 1,8 Гц), 3,09 (bH, дд, J=13,4, 6,1 Гц), 3,16 (aH, дд, J=13,8, 3,9 Гц), 3,35 (aH, дд, J=13,8, 1,8 Гц), 4,21-4,25 (aH, м), 4,28 (aH, д, J=12,4 Гц), 4,33-4,38 (bH, м), 4,49-4,56 (a+bH, м), 4,73 (bH, д, J=11,9 Гц), 6,83-7,60 (10H, м), 7,91-8,23 (3H, м), 8,25-8,30 (bH, м), 8,74 (aH, м).
5-я стадия: Гидразинмоногидрат (0,73 мл) добавляют к соединению (116) (1,44 г) в этаноле (7,2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное соединение (117) (1,14 г) используют на следующей стадии без очистки.
6-я стадия: Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,65 г) в метиленхлориде (5,5 мл) и 4-диметиламинопиридин (37 мг) добавляют к соединению (117) (1,14 г) в метиленхлориде (5,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (118) (1,52 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,47 (8,1H, с), 1,51 (9,9H, с), 1,53 (1,35H, с), 1,75 (1,65H, с), 3,01-3,49 (2H, м), 3,81-3,86 (0,55H, м), 4,07-4,09 (0,45H, м), 4,17 (0,45H, д, J=12,1 Гц), 4,25 (0,55H, д, J=11,6 Гц), 4,41 (0,45H, д, J=12,1 Гц), 4,49 (0,55H, д, J=11,6 Гц), 6,73-6,78 (1H, м), 6,94-7,23 (5H, м), 8,11-8,18 (1H, м), 8,22-8,27 (0,55H, м), 8,51-8,55 (0,45H, м).
7-я стадия: 20 масс./масс.% гидроксид палладия на угольном носителе (40 мг) добавляют к раствору соединения (118) (211,3 мг) в этаноле (2 мл), перемешивают в атмосфере водорода, равной 1 атому, при комнатной температуре в течение 22 часов и фильтруют через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (119) (149,1 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (8,1H, с), 1,51 (9,9H, с), 1,54 (1,35H, с), 1,74 (1,65H, с), 2,91 (0,55H, д, J=12,9 Гц), 3,02 (0,55H, дд, J=12,9, 6,3 Гц), 3,15 (0,45H, дд, J=13,3, 3,0 Гц), 3,37-3,73 (2H, ушир.), 3,43 (0,45H, д, J=13,3 Гц), 4,13-4,18 (1H, м), 4,22 (0,45H, д, J=11,9 Гц), 4,34 (0,45H, д, J=11,9 Гц), 4,49 (0,55H, д, J=11,6 Гц), 4,59 (0,55H, д, J=11,6 Гц), 6,45-6,61 (1H, м), 6,71-7,39 (7H, м).
Пример 1. Получение соединения 46
Figure 00000052
Соединение (34) (125 мг) и DMT-MM (162 мг) суспендируют в метаноле (1,2 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляют соединение (33) (117 мг). После перемешивания в течение 5 часов продукт выделяют тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение (46) (13,5 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,47 (3H, с), 1,81 (1H, д, J=11,6 Гц), 2,12 (1H, ушир.с), 2,54-2,59 (1H, м), 2,97 (1H, ушир.с), 3,28 (2H, д, 6,4 Гц), 3,52 (2H, д, 6,5 Гц), 3,88 (3H, с), 5,69 (2H, с), 7,09 (1H, дд, J=11,8, 6,8 Гц), 7,50 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,67 (1H, с), 10,06 (1H, с).
Пример 2. Получение соединения 86
Figure 00000053
1-я стадия: Гидрид натрия (302 мг) добавляют к ДМФА (3,0 мл) и 3-бутеновому спирту (3,0 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,0 часа добавляют соединение (35) (300 мг) и перемешивают при нагревании до 65°C. Спустя 7 часов реакционный раствор нейтрализуют путем добавления 2M хлористоводородной кислоты и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и фильтруют, получая соединение (36) (87 мг, 23,7%).
2-я стадия: Соединение (36) (65,8 мг) и соединение (37) (50 мг) растворяют в метаноле (2,0 мл), добавляют DMT-MM (93,7 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 6 часов растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией, используя смесь хлороформ/метанол, что дает соединение (86) (40 мг, 44,5%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,65 (3H, с), 2,03-2,09 (1H, м), 2,34-2,38 (1H, м), 2,51-2,61 (2H, м), 3,10-3,13 (1H, м), 3,57 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,45 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,13 (2H, дд, J=29,1, 13,9 Гц), 5,83-5,92 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,40 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,84 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,36 (1H, с), 8,87 (1H, с), 10,56 (1H, с).
Пример 3
Figure 00000054
Карбоновую кислоту, R-COOH, соответствующую целевому соединению, (0,115 ммоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид (0,106 ммоль) растворяют в метаноле (0,4 мл) и перемешивают путем встряхивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляют раствор соединения A (0,0884 ммоль) в метаноле (0,4 мл) и смесь перемешивают в течение 8 часов. Реакционный растворитель концентрируют, растворяют в этилацетате (1 мл) и диметилсульфоксиде (0,5 мл), добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивают путем встряхивания в течение 2 часов. Органический слой отделяют и концентрируют, получая сырой продукт соединения B. Добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл) и перемешивают путем встряхивания при комнатной температуре в течение 14 часов, добавляют диметилсульфоксид (0,4 мл) и продукт очищают препаративной ЖХ/МС, получая целевое соединение C.
Пример 4. Получение соединения 668
Figure 00000055
1-я стадия: Соединение (82) (506 мг) растворяют в хлороформе (30,0 мл), добавляют водный раствор (10,0 мл) бикарбоната натрия (851 мг) и тиофосген (0,111 мл) и перемешивают при охлаждении льдом в течение 40 минут. Органический слой отделяют от реакционного раствора и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (83) (457 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,44 (9H, с), 1,51 (3H, с), 1,60 (1H, с), 2,17 (1H, с), 2,68 (1H, с), 3,05 (1H, с), 7,30 (1H, т, J=10,1 Гц), 7,42 (1H, с), 7,58 (1H, с).
2-я стадия: Соединение (83) (240 мг) растворяют в метиленхлориде (3,60 мл), добавляют пиридин-2-илметанамин (74,8 мг) и триэтиламин (0,192 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционный раствор промывают дистиллированной водой, отделенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (84) (2l0 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,46 (9H, с), 1,65 (3H, с), 2,05 (2H, с), 2,57 (1H, с), 2,97 (1H, с), 4,86 (2H, с), 7,29 (3H, м), 7,40 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,66 (1H, с), 7,84 (1H, с), 8,27 (1H, с), 8,58 (1H, с), 9,96 (1H, с).
3-я стадия: Соединение (84) (95,1 мл) растворяют в толуоле (1,50 мл), добавляют дициклогексилкарбодиимид (40,1 мг) и смесь перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией, получая соединение (85) (38,0 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,40 (9H, с), 1,61 (3H, с), 1,94 (2H, с), 2,57 (1H, с), 2,88 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=6,3 Гц), 6,59 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (1H, д, 8,6 Гц), 7,13 (2H, с), 7,29 (1H, с), 7,41 (1H, с, J=9,3 H), 7,96 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,85 (1H, с).
4-я стадия: Соединение (85) (38,0 мг) растворяют в хлороформе (0,50 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1,00 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагируют смесью хлороформ/метанол и промывают водным раствором карбоната калия и дистиллированной водой. Отделенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир и осажденный порошок фильтруют, получая соединение (668) (9,39 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,58 (3H, с), 1,90 (1H, с), 2,44 (1H, с), 2,62 (1H, т, J=9,7 Гц), 3,06 (1H, с), 6,57 (2H, тд, J=15,0, 6,3 Гц), 7,05 (1H, дд, J=12,1, 10,6 Гц), 7,15 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,7, 3,7 Гц), 7,42 (1H, д, J- 8,8 Гц), 7,99 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,85 (1H, с).
Пример 5. Получение соединения 674
Figure 00000056
1-я стадия: Раствор 2,0M литийдиизопропиламид/н-гептан/этилбензол (172 мл) в тетрагидрофуране (280 мл) охлаждают на бане сухой лед/ацетон и добавляют по каплям при перемешивании раствор трет-бутилциклопропанкарбоксилата (36,6 г) в тетрагидрофуране (60 мл). После перемешивания в течение часа добавляют по каплям раствор хлортитантриизопропилата (92 г) в тетрагидрофуране (190 мл), перемешивают в течение 10 минут и добавляют по каплям раствор соединения (73) (24,56 г) в тетрагидрофуране (120 мл). После взаимодействия в течение 2 часов реакционный раствор добавляют порциями к водному раствору хлорида аммония при перемешивании и охлаждении льдом и осажденные нерастворимые вещества фильтруют. Экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (95) (15,49 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,16-1,19 (2H, м), 1,24 (9H, с), 1,28-1,32 (2H, м), 1,36 (9H, с), 1,46 (3H, с), 1,50-1,55 (2H, м), 1,64-1,72 (2H, м), 5,45 (1H, с), 7,11-7,16 (1H, м), 8,11-8,16 (1H, м), 8,67 (1H, дд, J=6,9, 2,9 Гц).
2-я стадия: 2,0 M Хлористоводородная кислота/этилацетат (30 мл) добавляют к соединению (95) (2,48 г) и перемешивают при 65°C в течение 5,5 часов. Добавляют диизопропиловый эфир и осажденное твердое вещество фильтруют, получая сырой продукт соединения (96) (1,66 г).
3-я стадия: Раствор соединения (96) (1,66 г) в тетрагидрофуране (8,3 мл) перемешивают при охлаждении льдом и добавляют раствор 1M боран/тетрагидрофуран (21,8 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и 45 минут. Добавляют лед и бикарбонат натрия, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (97) (1,36 г).
4-я стадия: Раствор соединения (97) (1,36 г) в ацетоне (20 мл) перемешивают при охлаждении льдом, добавляют раствор бензоилизотиоцианата (0,92 г) в ацетоне (6 мл) и смесь перемешивают в течение 40 минут. После добавления воды реакционный раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (98) (1,68 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,67-0,73 (3H, м), 0,84-0,88 (1H, м), 1,73 (1H, т, J=5,6 Гц), 2,29 (3H, д, J=2,0 Гц), 3,44 (1H, дд, J=12,2, 5,1 Гц), 3,82 (1H, дд, J=12,2, 5,1 Гц), 7,14 (1H, дд, J=11,0, 9,0 Гц), 7,52 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,63 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,87 (2H, д, J=7,6 Гц), 8,17 (1H, ддд, J=9,0, 3,9, 2,9 Гц), 8,27 (1H, дд, J=6,8, 2,9 Гц), 8,82 (1H, с), 11,75 (1H, с).
5-я стадия: Соединение (98) (1,68 г) растворяют в дихлорметане (17 мл), перемешивают при охлаждении льдом и добавляют 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин (0,60 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение часа добавляют воду, реакционный раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (99) (1,34 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,77-0,82 (1H, м), 0,95-1,07 (2H, м), 1,38-1,40 (1H, м), 1,52 (3H, д, J=1,1 Гц), 2,25 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,05 (1H, д, J=13,0 Гц), 7,27 (1H, дд, J=10,8, 8,9 Гц), 7,40-7,54 (3H, м), 8,18-8,27 (3H, м), 8,36 (1H, дд, J=6,7, 2,7 Гц).
6-я стадия: Гидразинмоногидрат (0,38 г) добавляют к раствору соединения (99) (1,00 г) в этаноле (10 мл) при перемешивании и при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 часов реакционный раствор перемешивают при нагревании до 50°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (100) (0,69 г) в виде сырого продукта.
7-я стадия: Смесь соединения (100) (0,91 г), ди-трет-бутилдикарбоната (1,55 г), 4-диметиламинопиридина (0,04 г) и тетрагидрофурана (9,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 15 минут. Добавляют воду, реакционный раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (101) (1,28 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,37-0,41 (1H, м), 0,50-0,54 (1H, м), 0,68 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,56 (18H, с), 1,78 (3H, д, J=4,0 Гц), 2,35 (1H, д, J=12,7 Гц), 3,57 (1H, дд, J=12,7, 1,8 Гц), 7,12-7,21 (1H, м), 8,15 (1H, ддд, J=8,9, 3,9, 3,0 Гц), 8,39 (1H, дд, J=6,7, 3,0 Гц).
8-я стадия: Соединение (101) (1,28 г) растворяют в этилацетате (13 мл), добавляют 10% Pd-C (0,64 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов и 30 минут. Нерастворимые вещества фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (102) (1,07 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,51-0,58 (2H, м), 0,81-0,86 (2H, м), 1,54 (18H, с), 1,64 (3H, д, J=3,0 Гц), 2,60 (1H, д, J=12,4 Гц), 3,08 (1H, д, J=12,4 Гц), 3,50 (2H, с), 6,51 (1H, ддд, J=8,6, 3,7, 3,0 Гц), 6,78-6,84 (2H, м), 7,18-7,21 (1H, м).
9-я стадия: Раствор 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (59 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) перемешивают при охлаждении льдом и добавляют 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло(4,5-b)пиридиний-3-охсидгексафторфосфат (196 мг) и триэтиламин (61 мг) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют раствор соединения (102) (200 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (103) (170 мг).
10-я стадия: Соединение (103) (170 мг) растворяют в дихлорметане (0,75 мл), перемешивают при охлаждении льдом, добавляют трифторуксусную кислоту (0,75 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрации реакционного раствора при пониженном давлении добавляют ледяную воду, добавляют при перемешивании и охлаждении льдом карбонат калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют диэтиловый эфир/гексан. Осажденное твердое вещество фильтруют, получая соединение (674) (104 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,53-0,59 (1H, м), 0,65-0,72 (1H, м), 0,85-0,91 (1H, м), 1,14-1,17 (1H, м), 1,47 (3H, д, J=2,0 Гц), 2,46 (1H, д, J=12,1 Гц), 2,69 (3H, с), 2,89 (1H, дд, J=12,1, 1,3 Гц), 7,06 (1H, дд, J=11,5, 8,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=6,8, 2,8 Гц), 7,94 (1H, ддд, J=8,8, 4,0, 2,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,36 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,60 (1H, с).
Пример 6. Получение соединения 687
Figure 00000057
1 стадия: Смесь дихлорметан-трифторуксусная кислота (1:1, 1 мл) добавляют к соединению (120) (49 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют диметилсульфоксид-уксусный ангидрид (1:1, 1 мл), перемешивают при 50°C в течение 1,5 часов и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют хлористоводородную кислоту (1M, 0,5 мл) и перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Добавляют смесь хлороформ-диэтиловый эфир/этилацетат и осажденный твердый продукт фильтруют, получая соединение 687 (17 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,78 (3H, с), 3,52 (1H, д, J=15,1 Гц), 3,73 (1H, д, 15,1 Гц), 7,06 (1H, дд, J=10,4, 8,6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=6,6, 1,3 Гц), 7,82-7,86 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,48 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,79 (1H, с).
Пример 7. Получение соединений 680, 681 и 682
Figure 00000058
1-я стадия: В атмосфере азота добавляют диизопропиламин (20,3 мл) и тетрагидрофуран (83,5 мл) и охлаждают до -60°C на бане ацетон/сухой лед и добавляют по каплям раствор 1,63 M н-бутиллитий/н-гексан, продолжая перемешивание до тех пор, пока температура не поднимется до 0°C. После перемешивания в течение 30 минут реакционный раствор охлаждают до -60°C на бане ацетон/сухой лед и добавляют по каплям при перемешивании раствор трет-бутилацетата (16,8 мл) в тетрагидрофуране (22,2 мл). После перемешивания в течение 45 минут добавляют по каплям раствор соединения (121) (11,1 г) в тетрагидрофуране (22,2 мл). Спустя 2,5 часа в насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл), перемешиваемый при охлаждении льдом, порциями выливают реакционный раствор, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (122) (8,83 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (17H, с), 1,93 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=16,4 Гц), 3,66 (1H, д, J=16,2 Гц), 5,50 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,36 (1H, с).
2-я стадия: Литийалюмогидрид (0,76 г) и тетрагидрофуран (15 мл) охлаждают на бане лед-соль в атмосфере азота и добавляют по каплям при перемешивании раствор соединения (122) (3,03 г) в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляют ацетон (4 мл), нерастворимые вещества фильтруют, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (123) (2,30 г), в виде сырого продукта.
МС: 385 m/z [M+H]+
3-я стадия: Раствор 10% хлористоводородная кислота/метанол (30 мл) добавляют к соединению (123) (2,2 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток подщелачивают 2,0 M водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному сырому продукту (2,25 г) добавляют толуол (30 мл) и воду (15 мл), охлаждают на водяной бане и добавляют при перемешивании карбонат калия (1,58 г) и тиофосген (0,656 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный раствор экстрагируют толуолом, органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют толуол (30 мл), тионилхлорид (1,25 мл) и N,N-диметилформамид (0,044 мл) и смесь перемешивают при нагревании до 80°C в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют ледяную воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (124) (1,26 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (3H, с), 2,54-2,64 (1H, м), 3,07-3,17 (1H, м), 3,29-3,38 (1H, м), 3,50-3,57 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,4 Гц).
4-я стадия: Тетрагидрофуран (12,6 мл) и 28% аммиачную воду (6,3 мл) добавляют к соединению (124) (1,26 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (125) (1,13 г) в виде сырого продукта.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70 (3H, с), 2,15-2,21 (1H, м), 2,52-2,58 (1H, м), 2,70-2,77 (1H, м), 3,05-3,11 (1H, м), 4,44 (2H, ушир. с), 8,12 (1H, с), 8,34 (1H, с).
5-я стадия: Тетрагидрофуран (11,3 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,89 мл) добавляют к соединению (125) (1,13 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,13 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,086 г) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (126) (1,59 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (18H, с), 1,73 (3H, с), 1,90-1,97 (1H, м), 2,63-2,69 (1H, м), 2,93-2,99 (1H, м), 3,21-3,28 (1H, м), 8,24 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,3 Гц).
6-я стадия: N,N-Диметилформамид (40 мл) добавляют к соединению (126) (2,00 г) в токе азота, охлаждаемому на ледяной бане при перемешивании, и добавляют метилат натрия (2,074 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов реакционный раствор нагревают до 60°C и перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на ледяной бане, нейтрализуют добавлением 2 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 2 M водным раствором карбоната калия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (127) (1,69 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52 (9H, с), 1,70 (3H, с), 1,96-2,03 (1H, м), 2,54-2,61 (1H, м), 2,80-2,85 (1H, м), 2,97-3,00 (1H, м), 3,97 (3H, с), 7,62 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,15 (1H, д, J=1,5 Гц).
7-я стадия: Соединение (127) (1,571 г), трисдибензилиденацетондипалладий (0,414 г) и бутинил-1-адамантилфосфин (0,324 г) растворяют в толуоле в токе азота и добавляют при комнатной температуре и перемешивании раствор 1,6 M гексаметилдисилазид лития/тетрагидрофуран (5,66 мл). Реакционный раствор нагревают до 80°C и перемешивают в течение 3 часов. Затем добавляют при перемешивании и охлаждении льдом диэтиловый эфир и 1 н. хлористоводородную кислоту. После перемешивания в течение 5 минут реакционный раствор нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (128) (1,55 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52 (9H, с), 1,72 (3H, с), 1,86-1,93 (1H, м), 2,02 (2H, с), 2,52-2,59 (1H, м), 2,74-2,79 (1H, м), 3,13-3,18 (1H, м), 3,90 (3H, с), 6,96 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=1,8 Гц).
8-я стадия: Соединение (128) (0,20 г), 5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (0,10 г) и O-(7-азабензотриазолил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU) (0,28 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляют триэтиламин (0,119 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 часа. Добавляют 2 M водный раствор карбоната калия, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в хлороформе (4,0 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток подщелачивают добавлением 2,0 M водного раствора карбоната калия, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (680) (0,096 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,47 (3H, с), 1,77-1,83 (1H, м), 2,34-2,39 (1H, м), 2,48-2,53 (1H, м), 2,63 (3H, с), 2,89-2,96 (1H, м), 3,90 (3H, с), 5,86 (2H, ушир. с), 8,10 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,69 (1H, с), 9,14 (1H, с), 10,69 (1H, с).
9-я стадия: Соединение (680) (0,096 г) и иодид натрия (0,193 г) растворяют в ацетонитриле (5,0 мл), добавляют триметилсилилхлорид (0,164 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляют иодид натрия (0,193 г) и триметилсилилхлорид (0,164 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляют 2,0 M водный раствор карбоната калия, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (681) (0,073 г) в виде сырого продукта.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,52 (3H, с), 1,80-1,85 (1H, м), 2,62 (3H, с), 2,64-2,69 (2H, м), 2,96-3,01 (1H, м), 7,77 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,67 (1H, с), 9,10 (1H, с), 10,58 (1H, с).
10-я стадия: Соединение (681) (0,031 г) растворяют в тетрагидрофуране (2,0 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,030 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,030 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2,0 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и добавляют карбонат калия (23,9 мг). Добавляют при перемешивании и комнатной температуре раствор метилиодида (12,2 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляют метилиодид (11,05 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют насыщенный раствор соли, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в хлороформе (2,0 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток подщелачивают добавлением 2,0 M водного раствора карбоната калия, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (682) (4,2 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,46 (3H, с), 1,95-2,01 (1H, м), 2,33-2,39 (1H, м), 2,62 (3H, с), 2,64-2,69 (1H, м), 2,74 (3H, с), 2,92-2,98 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,94-7,95 (1H, м),
8,67 (1Н, с), 9,09 (1H, с), 10,57 (1H, с).
Остальные соединения получают аналогичным способом. Химические структуры и физические константы приведены ниже.
Пример испытания. Исследование ингибирующей активности в отношении β-секретазы
Сорок восемь и пять десятых мкл раствора субстратного пептида (биотин-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X=ε-амино-н-капроновая кислота, Eu = криптат европия) добавляют к каждой лунке 96-луночного полуплощадного планшета (черный планшет: Corning Incorporated) и после добавления 0,5 мкл испытуемого образца (растворенного в N,N'-диметилформальдегиде) и 1 мкл рекомбинантного человеческого ВАСЕ-1 (R&D Systems), реакционную смесь инкубируют при 30°C в течение 3 часов. Субстратный пептид синтезируют при взаимодействии криптата Cryptate TBPCOOH mono SMP (CIS bio international) с биотином Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC (Peptide Institute, Inc.). Конечные концентрации субстратного пептида и рекомбинантного человеческого ВАСЕ-1 доводят до 18 нМ и 7,4 нМ соответственно и взаимодействие осуществляют в натрий-ацетатном буфере (50 мМ ацетата натрия, pH 5,0, 0,008% Тритон Х-10).
После инкубации для осуществления взаимодействия к каждой лунке добавляют по 50 мкл 8,0 мкг/мл стрептавидина Streptavidin-XL665 (CIS bio international), растворенного в фосфатном буфере (150 мМ K2HPO4-KH2PO4, pH 7,0, 0,008% Тритон Х-100, 0,8 М KF) и оставляют стоять при 30°C в течение часа. После чего измеряют интенсивность флуоресценции (длина волны возбуждения: 320 нм, длина волны измерения: 620 нм и 665 нм), используя счетчик Wallac 1420 multilabel counter (Perkin Elmer life sciences). Ферментативную активность определяют по соотношению счета для каждой длины волны (10000 × счет 665/счет 620) и рассчитывают 50% ингибирующую концентрацию по отношению к ферментативной активности. Значения IC50 для испытуемых соединений приведены в таблице 139.
Следующие соединения имеют в подобном испытании значения IC50, равные или ниже 1 мкМ;
соединения 4, 5, 6, 8, 10, 18, 19, 20, 21, 22, 29, 32, 33, 35, 43, 45, 46, 58, 59, 63, 64, 68, 69, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 88, 89, 90, 91, 95, 96, 97, 98, 100, 102, 103, 104, 107, 108, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 127, 131, 132, 133, 134, 135, 142, 143, 144, 145, 148, 152, 157, 158, 162 и 165.
Кроме того, соединения 462, 463, 465, 467, 469, 470, 471, 472, 479, 482, 483, 486, 489, 490, 492, 501, 503, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 516, 518, 519, 523, 527, 528, 531, 532, 533, 536, 538, 539, 540, 542, 545, 546, 547, 548, 549, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 560, 561, 562, 564, 565, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 578, 581, 582, 583, 584, 586, 587, 590, 595, 596, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 609, 612, 613, 637, 644, 646, 461, 468, 478, 491, 502, 505, 508, 517, 530, 537, 542, 544, 559, 563, 566, 576, 577, 597, 598, 599 и 645 показывают в подобном испытании значения IC50, равные или ниже 1 мкМ; Следующие соединения также имеют в подобном испытании значения IC50, равные или ниже 1 мкМ;
соединения 647, 648, 649, 650, 651, 654, 656, 657, 658, 659, 661, 666, 670, 671, 672, 673, 675, 676, 677, 678, 679, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696 и 697, 698, 652, 655, 660, 662, 664, 665, 667, 669, 674 и 689.
Пример состава 1
Гранулированный состав получают, используя следующие ингредиенты:
Ингредиент соединение формулы (I) 10 мг
лактоза 700 мг
кукурузный крахмал 274 мг
HPC-L 16 мг
  1000 мг
Соединение формулы (I) и лактозу пропускают через сито №60 меш. Кукурузный крахмал пропускают через сито №120 меш и смешивают с помощью V-образного миксера. К смешанному порошку добавляют водный раствор HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза низкой вязкости), замешивают, гранулируют (экструзионная грануляция; диаметр пор 0,5-1 мм) и подвергают процессу сушки. Полученные сухие гранулы просеивают на вибрационном сите (12/60 меш), получая гранулированный состав.
Пример состава 2
Гранулированный состав для заполнения капсул получают, используя следующие ингредиенты:
Ингредиент соединение формулы (I) 15 мг
лактоза 90 мг
кукурузный крахмал 42 мг
HPC-L 3 мг
  150 мг
Соединение формулы (I) и лактозу пропускают через сито № 60 меш. Кукурузный крахмал пропускают через сито № 120 меш и все смешивают. К смешанному порошку добавляют водный раствор HPC-L, замешивают, гранулируют и сушат. Регулируют размер частиц полученных сухих гранул и наполняют твердые желатиновые капсулы № 5, по 150 мг в каждую.
Пример состава 3
Таблетку получают, используя следующие ингредиенты:
Ингредиент соединение формулы (I) 10 мг
лактоза 90 мг
микрокристаллическая целлюлоза 30 мг
CMC-Na 15 мг
стеарат магния 5 мг
  150 мг
Соединение формулы (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и CMC-Na (натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы) пропускают через сито № 60 меш и смешивают. Стеарат магния примешивают к вышеуказанным гранулам, получая смешанный порошок для таблеток, который прессуют на таблеточной машине, получая таблетки по 150 мг.
Пример состава 4
Следующие ингредиенты нагревают, смешивают и стерилизуют, получая препарат для инъекции.
Ингредиент соединение формулы (I) 3 мг
неионогенное поверхностно-активное вещество 15 мг
очищенная вода для инъекции 1 мл
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Соединение по настоящему изобретению может быть полезным лекарственным средством для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка.
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197

Claims (17)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000198

где цикл A представляет собой карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
R1 означает (i) низший алкил, необязательно замещенный галогеном, (ii) низший алкенил, (iii) низший алкинил или (iv) карбоциклическую группу,
каждый из R2a и R2b независимо означает водород,
каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низший алкенил, карбоциклил-низший алкокси или карбоциклическую группу либо
R3a и R3b или R3c и R3d могут образовывать C3-C10 циклоалкановое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода или могут образовывать оксо,
карбоциклическая группа и карбоциклил представляют собой C3-C10 циклоалкил или фенил,
гетероциклическая группа представляет собой группу, которая содержит один или более гетероатомов, каждый независимо выбранный из O, S и N,
карбоциклическая группа и гетероциклическая группа в цикле A необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из:
(a) группы заместителей α, где группа заместителей α состоит из галогена, гидрокси, низшего алкокси, гидрокси-низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкокси, ацила, низшего алкоксикарбонила, амино, ациламино, низшего алкиламино, гидроксиимино, низшего алкоксиимино, низшего алкилтио, карбамоила, сульфамоила, низшего алкилсульфамоила, низшего алкилсульфонила, циано, нитро, карбоциклической группы и гетероциклической группы;
(b) низшего алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(c) низшего алкенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(d) низшего алкинила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(e) низшего алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(f) низший алкокси-низшего алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(g) низшего алкенилокси;
(h) низшего алкинилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(i) низшего алкилтио;
(j) низшего алкиламино, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(k) низшего алкиниламино;
(l) аминоокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкилидена;
(m) ацила;
(n) низшего алкилсульфонила;
(o) низшего алкилсульфинила;
(p) карбоциклической группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген-низшего алкила;
(q) гетероциклической группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила и галоген-низшего алкила;
(r) карбоциклилокси;
(s) гетероциклилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(t) карбоциклил-низшего алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(u) гетероциклил-низшего алкокси;
(v) карбоциклилсульфонил;
(w) гетероциклилсульфонил;
(x) оксо;
(y) азида и
(z) следующих групп:
Figure 00000199

Figure 00000200

где каждый из Ak1, Ak2 и Ak3 независимо означает простую связь, низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен;
каждый из W1 и W3 независимо означает O;
W2 означает O, S или NR5;
каждый из R5 и R6 независимо означает водород или низший алкинил;
цикл B означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
причем низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
карбоциклическая группа или гетероциклическая группа в цикле В необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из вышеуказанных (а)-(у), и
p равно 2,
при условии, что следующие соединения i) и ii) исключены;
i) соединение, в котором R1 означает метил и цикл A означает фенил или 4-метоксифенил; и
ii) соединение, в котором R1 означает этил и цикл A означает 3,4-диметоксифенил;
фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
2. Соединение по п.1,
в котором цикл A означает
Figure 00000201

где цикл А' означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
G означает
Figure 00000202

Figure 00000203
или
Figure 00000204

где R5 означает водород,
R6 означает низший алкинил,
W1 означает O,
W2 означает O, S или NR5,
Ak означает низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен,
причем низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
цикл B означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
карбоциклическая группа или гетероциклическая группа в цикле В необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из вышеуказанных (а)-(у), и
каждый R5 может быть независимым:
R4 означает галоген, гидроксил, низший алкокси, низший алкиламино или низший алкилтио, n представляет собой целое число от 0 до 2 и каждый R4 может быть независимым;
фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
3. Соединение по п.2, в котором цикл А' означает фенил или азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
4. Соединение по п.2, в котором цикл А' означает азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R1 означает C1-C3-алкил; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором все, R3a, R3b, R3c и R3d означают водород; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
7. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R3a и R3b означают один и тот же заместитель, выбранный из галогена и низшего алкила; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
8. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R3c и R3d означают один и тот же заместитель, выбранный из галогена и низшего алкила; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
9. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R3a и R3b или R3c и R3d образуют C3-C10 циклоалкановое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
10. Фармацевтическая композиция для лечения, и/или профилактики, или улучшения состояний при таких заболеваниях, как деменция Альцгеймера, болезнь Дауна, нарушение памяти, прионовая болезнь, умеренные когнитивные нарушения (MCI), наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа, церебральная амилоидная ангиопатия, прочая дегенеративная деменция, васкулярная дегенеративная смешанная деменция, деменция, связанная с болезнью Паркинсона, деменция, связанная с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменция, связанная с кортикобазальной дегенерацией, болезнь Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, возрастная макулярная дегенерация, болезнь Паркинсона или амилоидная ангиопатия, включающая соединение по любому из пп.1-9, фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ВАСЕ 1 активностью, включающая соединение по любому из пп.1-9, фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента.
12. Способ лечения заболеваний, вызванных ВАСЕ 1, отличающийся введением соединения по любому из пп.1-9, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения.
13. Применение соединения по любому из пп.1-9, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных ВАСЕ 1.
14. Соединение формулы ab
Figure 00000205

где цикл A представляет собой замещенный фенил или (ii) пиридил,
R1 означает (i) низший алкил, необязательно замещенный галогеном, (ii) низший алкенил или (iii) низший алкинил,
каждый из R3c и R3d независимо означает галоген, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, или низший алкенил,
фенил в цикле A замещен одним или более заместителями, выбранными из (а)-(у), определенными в п.1,
пиридил в цикле A необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (а)-(у), определенными в п.1,
или соль указанного соединения.
15. Соединение по п.14, в котором цикл А представляет собой
Figure 00000206
,
Figure 00000207
, или
Figure 00000208

где G1 представляет собой нитро или галоген,
R4a представляет собой водород или галоген и
G2 представляет собой галоген,
или соль указанного соединения.
16. Соединение по п.15, где цикл А представляет собой
Figure 00000209
,
Figure 00000210
или
Figure 00000211

где G1 представляет собой нитро и R4a представляет собой галоген или G1 представляет собой галоген и R4a представляет собой водород, и
G2 представляет собой галоген,
или соль указанного соединения.
17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215

Figure 00000216
Figure 00000217
и
Figure 00000218
RU2009143333/04A 2007-04-24 2008-04-23 Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой RU2476430C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007114288 2007-04-24
JP2007-114288 2007-04-24
JP2007-290589 2007-11-08
JP2007290589 2007-11-08
PCT/JP2008/057847 WO2008133274A1 (ja) 2007-04-24 2008-04-23 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009143333A RU2009143333A (ru) 2011-05-27
RU2476430C2 true RU2476430C2 (ru) 2013-02-27

Family

ID=39925723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009143333/04A RU2476430C2 (ru) 2007-04-24 2008-04-23 Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой

Country Status (13)

Country Link
US (3) US8168630B2 (ru)
EP (2) EP2689780A1 (ru)
JP (2) JP5383484B2 (ru)
KR (1) KR20100017255A (ru)
CN (1) CN101687827B (ru)
AU (1) AU2008245082B8 (ru)
BR (1) BRPI0811034A2 (ru)
CA (1) CA2683887A1 (ru)
ES (1) ES2476605T3 (ru)
MX (1) MX2009011498A (ru)
RU (1) RU2476430C2 (ru)
TW (1) TW200902526A (ru)
WO (1) WO2008133274A1 (ru)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7868000B2 (en) 2005-06-14 2011-01-11 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
ES2436795T3 (es) 2005-06-14 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores heterocíclicos de aspartil proteasa, preparación y uso de los mismos
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
AR061264A1 (es) 2006-06-12 2008-08-13 Schering Corp Inhibidores de aspartil-proteasas derivados de pirimidina, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas, y como inhibidores del virus vih.
MX2009011498A (es) 2007-04-24 2009-11-10 Shionogi & Co Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico.
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
RU2476431C2 (ru) * 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
JP2011518225A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 シェーリング コーポレイション Ｂａｃｅ−１阻害剤としてのフェニル置換２−イミノ−３−メチルピロロピリミジノン化合物、組成物、およびそれらの使用
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
KR20130018370A (ko) 2008-06-13 2013-02-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
AU2009277485B2 (en) 2008-07-28 2013-05-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010021680A2 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
US8426447B2 (en) * 2008-09-11 2013-04-23 Amgen Inc. Spiro-tricyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2332943B1 (en) 2008-09-30 2015-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
JPWO2010047372A1 (ja) * 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AR075854A1 (es) 2009-03-13 2011-05-04 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de beta- secretasa
CA2755768A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
TW201040141A (en) 2009-03-31 2010-11-16 Shionogi & Co Isothiourea derivatives or isourea derivatives having BACE1 inhibitory activity
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US20110065695A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Jeremy Beauchamp Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
CA2776480A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
US8552197B2 (en) 2009-11-12 2013-10-08 Ranbaxy Laboratories Limited Sorafenib ethylsulfonate salt, process for preparation and use
US20120238557A1 (en) * 2009-11-13 2012-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Aminothiazine or aminooxazine derivative having amino linker
JP5554346B2 (ja) * 2009-12-09 2014-07-23 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
US20120245154A1 (en) 2009-12-09 2012-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Substituted aminothiazine derivative
US7964594B1 (en) * 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
UA103272C2 (ru) * 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4h-оксазины как ингибиторы bace1 и/или bace2
WO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
WO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
EP2518059A4 (en) 2009-12-24 2013-05-29 Shionogi & Co 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE
CN102812005B (zh) 2010-02-24 2014-12-10 生命医药公司 β-分泌酶抑制剂
US8883782B2 (en) 2010-03-15 2014-11-11 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
JP5584352B2 (ja) 2010-03-15 2014-09-03 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節剤としてのアミノ−ジヒドロオキサジン系およびアミノ−ジヒドロチアジン系スピロ化合物ならびにそれらの医学的用途
US8673894B2 (en) * 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
AU2011265047B2 (en) 2010-06-07 2014-10-23 Novomedix, Llc Furanyl compounds and the use thereof
BR112012031337A2 (pt) * 2010-06-09 2016-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de 5-amino-3,6-di-hidro-1h-pirazin-2-ona úteis como inibidores de beta-secretase (bace)
KR101730937B1 (ko) 2010-06-09 2017-04-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체
WO2012006953A1 (en) * 2010-07-13 2012-01-19 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8921363B2 (en) 2010-08-05 2014-12-30 Amgen Inc. Derivatives of 1 H-isoindol-3-amine, 1 H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as beta-secretase inhibitors
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
EP2643325A1 (en) 2010-11-23 2013-10-02 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
SG191097A1 (en) 2010-12-22 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
CA2824220C (en) 2011-01-13 2020-09-01 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
SG10201601516QA (en) 2011-01-21 2016-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
EP2673279A1 (en) 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US8404680B2 (en) * 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8962859B2 (en) 2011-02-15 2015-02-24 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
KR102012671B1 (ko) 2011-03-01 2019-08-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(BACE)의 억제제로서 유용한 6,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-4-일아민 유도체
MX340031B (es) 2011-03-09 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).
US9221839B2 (en) 2011-04-07 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
EP2694521B1 (en) 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8754075B2 (en) * 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
RU2013150349A (ru) 2011-04-13 2015-05-20 Мерк Шарп И Доум Корп. 5-замещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов васе, содержащие их композиции и их применение
JP5971657B2 (ja) * 2011-04-20 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環誘導体
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
WO2012147762A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 ピリジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
WO2012168164A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Halogen-alkyl-1,3 oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors
RU2599256C2 (ru) * 2011-06-07 2016-10-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг [1,3]оксазины
US9181236B2 (en) 2011-08-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions and their use
UY34278A (es) * 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
MX2014002141A (es) * 2011-09-12 2014-03-31 Hoffmann La Roche Carboxamidas de n-(5-cicloalquil - o 5-heterociclil-)-piridin-3-il o.
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN103974940B (zh) * 2011-12-06 2016-08-24 詹森药业有限公司 5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氢-2h-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物
CN104066727B (zh) * 2012-01-26 2019-04-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 氟甲基-5,6-二氢-4h-[1,3]噁嗪类
US9657013B2 (en) * 2012-02-29 2017-05-23 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation and their method of use
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
JP2015514073A (ja) * 2012-03-20 2015-05-18 エラン ファーマシューティカルズ， リミテッド・ライアビリティ・カンパニー スピロ環式ジヒドロ−チアジンおよびジヒドロ−オキサジンｂａｃｅ阻害剤、ならびにその組成物および使用
WO2013182638A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 H. Lundbeck A/S 2 -aminothiazinylheteroaryls as bace1 inhibitors for the treatment alzheimer's disease
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
EP2900650A1 (en) 2012-09-28 2015-08-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
US9556135B2 (en) 2012-10-12 2017-01-31 Amgen, Inc. Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
EP2908824B1 (en) 2012-10-17 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9422277B2 (en) 2012-10-17 2016-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
US9725469B2 (en) 2012-11-15 2017-08-08 Amgen, Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9447085B2 (en) 2012-12-14 2016-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides containing a thioamide, amidine, or amide oxime group as BACE inhibitors, compositions, and their use
US9489013B2 (en) 2012-12-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
US9365589B2 (en) 2012-12-20 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. C5, C6 oxacyclic-fused thiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
WO2014120658A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Amgen Inc. Fused multicyclic 3-amino-5,6-dihydro-2h-1,4-thiazine derivatives and their use as beta-secretase inhibitors
WO2014134341A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104211639A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 中国科学院上海药物研究所 一类炔基杂环类化合物及其应用
AU2014280124B2 (en) 2013-06-12 2018-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
EA032662B1 (ru) 2013-06-12 2019-06-28 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-6-ФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,5-а]ПИРАЗИН-3(2H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ (BACE)
CN105324383B (zh) 2013-06-12 2017-10-31 詹森药业有限公司 作为β‑分泌酶(BACE)抑制剂的4‑氨基‑6‑苯基‑6,7‑二氢[1,2,3]***并[1,5‑A]吡嗪衍生物
TWI639607B (zh) 2013-06-18 2018-11-01 美國禮來大藥廠 Ｂａｃｅ抑制劑
US9096615B2 (en) 2013-07-30 2015-08-04 Amgen Inc. Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof
EP3083575B1 (en) 2013-12-18 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. C-6 spirocarbocyclic iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
TW201623295A (zh) 2014-04-11 2016-07-01 塩野義製藥股份有限公司 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
WO2015197187A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides v
US10047102B2 (en) 2014-07-25 2018-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridyl-triazabicycles
MX2017001794A (es) 2014-08-08 2017-06-29 Amgen Inc Compuestos de tiazin-2-amina fusionados con ciclopropilo como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
CA2967164A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amine and 3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine compound inhibitors of beta-secretase
CA2979905A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Allgenesis Biotherapeutics, Inc. Compounds and their use as bace1 inhibitors
WO2016207345A1 (en) * 2015-06-24 2016-12-29 Pierre Fabre Medicament 3-amino-pyrazin-2-yl carboxamide and 2-amino-pyridin-3-yl carboxamide derivatives as polo-like kinase 1 (plk-1) inhibitors for the treatment of cancer
WO2017024180A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2017061534A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrothiazine derivatives
JP2017071603A (ja) * 2015-10-09 2017-04-13 塩野義製薬株式会社 ジヒドロチアジンまたはジヒドロオキサジン誘導体を含有する医薬組成物
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4141002A1 (en) 2015-11-19 2023-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
CN108430982A (zh) 2015-12-25 2018-08-21 盐野义制药株式会社 用于制备噻嗪衍生物的方法和中间体
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
MX2018016273A (es) 2016-06-20 2019-07-04 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
MX2019007104A (es) 2016-12-15 2019-11-05 Amgen Inc Derivados de dioxido de 1,4-tiazina y dioxido de 1,2,4-tiadiazina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
CA3047288A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
AU2017376441B2 (en) 2016-12-15 2021-10-14 Amgen Inc. Oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
MX2019007103A (es) 2016-12-15 2019-11-05 Amgen Inc Derivados de tiazina condensados con ciclopropilo como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
CA3047285A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Bicyclic thiazine and oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MD3558990T2 (ro) * 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Derivați tetrahidro imidazo[4,5-c]piridină ca inductori de internalizare a PD-L1
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
CN110582493B (zh) 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
WO2018165501A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Lycera Corporation INDOLINYL SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2018172852A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
US11629154B2 (en) 2018-04-27 2023-04-18 Shionogi & Co., Ltd. Tetrahydropyranooxazine derivatives having selective BACE1 inhibitory activity
DK3790877T3 (da) 2018-05-11 2023-04-24 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1-immunmodulatorer
JP2022537895A (ja) * 2019-06-28 2022-08-31 バテル・メモリアル・インスティテュート 酸化プロセスによるｐｆａｓの破壊及び汚染された場所への輸送に適した装置
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202120504A (zh) 2019-11-11 2021-06-01 美商英塞特公司 Pd-1/pd-l1 抑制劑之鹽及結晶型
JP2023532623A (ja) * 2020-05-13 2023-07-31 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド ハンチントン病を処置するためのｈｔｔモジュレータ
AU2021373044A1 (en) 2020-11-06 2023-06-08 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU110580A1 (ru) * 1957-04-15 1957-11-30 Герингклее Вальтер Способ получени производных дигидро-мета-тиазина-Д-3,4, замещенных у циклических атомов углерода
WO1996014842A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
WO2007049532A1 (ja) * 2005-10-25 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. アミノジヒドロチアジン誘導体

Family Cites Families (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2899426A (en) 1959-08-11 Synthesis of l
US3227713A (en) 1966-01-04 Azine derivatives
US3235551A (en) * 1966-02-15 Novel derivatives of
GB140144A (en) 1918-12-30 1920-03-25 Henry Holden Illingworth Improvements in and relating to stop-motions for gill-boxes
US3115494A (en) 1961-10-13 1963-12-24 Mcneilab Inc 2-amino-5, 6-dihydro-4ii-1, 3-oxazines and a process for their preparation
BE637923A (ru) 1962-09-29
US3636116A (en) 1968-09-03 1972-01-18 Dow Chemical Co 1 2-substituted indene compounds
SU465792A3 (ru) 1968-11-06 1975-03-30 Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) Способ получени гетероциклических соединений
US3577428A (en) 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
US3719674A (en) 1971-02-08 1973-03-06 Dow Chemical Co 1,2-substituted indene compounds
DE2426653C3 (de) 1974-06-01 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Derivate des 2-Amino-1,3-thiazins
DD140144A1 (de) 1978-11-08 1980-02-13 Horst Hartmann Verfahren zur herstellung von p-aminophenylsubstituierten 2-amino-1,3-thiaziniumsalzen
US4311840A (en) 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
JPS62120374A (ja) 1985-11-20 1987-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1332151C (en) * 1988-01-28 1994-09-27 Roman Amrein Use of a benzamide to treat cognitive disorder
US5236942A (en) * 1990-04-19 1993-08-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia
US5328915A (en) 1992-09-17 1994-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal amidrazone ureas
IL107771A0 (en) 1992-11-27 1994-02-27 Wellcome Found Pharmaceutical compositions containing isothiourea derivatives certain such novel compounds and their preparation
AU7705694A (en) 1993-10-04 1995-05-01 Glaxo Wellcome House Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
GB9418912D0 (en) 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
DE4442116A1 (de) * 1994-11-25 1996-05-30 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
AU2629795A (en) 1994-12-12 1996-07-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase
JPH08333258A (ja) 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
DE4444930A1 (de) 1994-12-16 1996-06-27 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazepine und deren Verwendung als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
RU2140910C1 (ru) 1995-08-11 1999-11-10 Пфайзер Инк. Тригидрат метансульфоната (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола
JPH0967355A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Tokyo Tanabe Co Ltd チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法
MX9604165A (es) 1995-09-18 1997-10-31 Sankyo Co Nuevos derivados de urea que tienen actividad inhibidora de acil-coa: colesterol acil transferasa; su preparacion y su uso terapeutico y profilactico.
NZ319673A (en) 1995-10-17 2000-06-23 Astra Pharma Prod Quinazoline compounds for inflammatory disorders such rheumatoid arthritis or osteoarthritis
WO1997038977A1 (en) 1996-04-13 1997-10-23 Astra Pharmaceuticals Ltd. Aminoisoquinolines and aminothienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US5952374A (en) * 1997-09-29 1999-09-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function
SE9703693D0 (sv) 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination
TW460460B (en) 1997-11-04 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities
US6294695B1 (en) 1998-03-26 2001-09-25 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Aminobenzoic acid derivatives having anti-tumorigenic activity methods of making and using the same
AUPP285898A0 (en) 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
US7375125B2 (en) 1999-08-04 2008-05-20 Ore Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
MX226123B (es) 1999-09-17 2005-02-07 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inhibidores del factor xa relacionadas.
CA2404858A1 (en) 2000-04-12 2001-10-25 Minerva Biotechnologies Corporation Treatment of neurodegenerative disease
WO2001087293A1 (fr) 2000-05-19 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteurs de la ?-secretase
US6420566B2 (en) 2000-06-09 2002-07-16 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
WO2003040115A1 (fr) 2001-11-09 2003-05-15 Aventis Pharma S.A. Derives de 2-amino-thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
US6713276B2 (en) * 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
EP1363890A4 (en) 2001-02-07 2009-06-10 Ore Pharmaceuticals Inc MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
AP2004003049A0 (en) 2001-11-08 2004-06-30 Elan Pharm Inc N,N' -substituted-1,3-diamino -2-hydroxypropane derivatives.
BR0206363A (pt) 2001-11-09 2003-12-23 Aventis Pharma Sa Utilização de deerivados de 2-amino-4-heteroariletiltiazolina como inibidores de no-sintase indutìvel
JP4342309B2 (ja) 2001-11-09 2009-10-14 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 誘導型ｎｏ−シンターゼ阻害剤としての２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体の使用
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
EP1517688A2 (de) * 2002-06-19 2005-03-30 Solvay Pharmaceuticals GmbH Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
WO2004009549A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
AU2003254844A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted amino compounds and use thereof
TW200502221A (en) 2002-10-03 2005-01-16 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
JP2004149429A (ja) 2002-10-29 2004-05-27 Takeda Chem Ind Ltd インドール化合物およびその用途
JP2006096665A (ja) 2002-10-29 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd 脊柱管狭窄症治療剤
DE60329316D1 (de) 2002-11-12 2009-10-29 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
RU2252936C2 (ru) 2002-12-05 2005-05-27 Институт физиологически активных веществ РАН S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)
US7429603B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
WO2005032493A2 (en) 2003-10-07 2005-04-14 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
EP1699455B1 (en) 2003-12-15 2013-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP1732906A4 (en) 2004-03-30 2007-11-21 Merck & Co Inc 2-AMINOTHIAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS ASPARTYLE-PROTEASE INHIBITORS
CA2564751A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Schering Corporation Neuropeptide receptor modulators
KR20070026811A (ko) 2004-06-16 2007-03-08 와이어쓰 베타-세크리타제 억제제로서의 디페닐이미다조피리미딘 및디페닐이미다졸 아민
AU2005277283A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2579472A1 (en) 2004-09-14 2006-03-23 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
WO2006041404A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted amino-compounds and uses thereof
US20090062282A1 (en) 2004-10-15 2009-03-05 Astrazeneca Ab Substituted Amino-Pyrimidones and Uses Thereof
WO2006043405A1 (ja) 2004-10-18 2006-04-27 Mitsubishi Chemical Corporation 糖鎖構造解析方法
US20080287399A1 (en) 2004-12-14 2008-11-20 Astrazeneca Ab Substituted Aminopyridines and Uses Thereof
TWI441819B (zh) * 2005-01-07 2014-06-21 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之化合物
WO2006076284A2 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Wyeth AMINO-IMIDAZOLONES FOR THE INHIBITION OF ß-SECRETASE
WO2006088705A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
CN101146769A (zh) * 2005-02-14 2008-03-19 惠氏公司 作为β-分泌酶抑制剂的唑基酰基胍
WO2006088694A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS
CN101142194B (zh) 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
KR20080031189A (ko) 2005-06-14 2008-04-08 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제
WO2006138217A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
US20060281712A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
ES2436795T3 (es) 2005-06-14 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores heterocíclicos de aspartil proteasa, preparación y uso de los mismos
WO2007002220A2 (en) 2005-06-21 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
AU2006266167A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
JP2009509957A (ja) 2005-09-26 2009-03-12 ワイス β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US20090215801A9 (en) 2005-11-15 2009-08-27 Astrazeneca Ab, Sodertaije, Swedenastex Thereapeutics Ltd Novel 2-Aminopyrimidinone Derivatives And Their Use
JP2009515951A (ja) 2005-11-15 2009-04-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノピリミジノンまたは２−アミノピリジノン誘導体およびそれらの使用
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2007058601A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-imidazole-4-one compounds and their use in the manufacture of a medicament to be used in the treatment of cognitive impairment, alzheimer’s disease, neurodegeneration and dementia
JP2009520027A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ワイス ２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物およびβ−セクレターゼ調節におけるその使用
AR058381A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica
PE20071025A1 (es) * 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US7868022B2 (en) 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7776882B2 (en) 2006-02-06 2010-08-17 Baxter Ellen W 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
JP2009532464A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ２−アミノピリミジン−４−オン及びＡβ−関連の病理を治療又は予防するためのその使用
TW200808751A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
MX2008013533A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa.
AR061264A1 (es) 2006-06-12 2008-08-13 Schering Corp Inhibidores de aspartil-proteasas derivados de pirimidina, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas, y como inhibidores del virus vih.
US20080021217A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen Borchardt Heterocyclic inhibitors of rho kinase
TW200817406A (en) 2006-08-17 2008-04-16 Wyeth Corp Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
EP2061771A1 (en) 2006-12-12 2009-05-27 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors containing a tricyclic ring system
US8093254B2 (en) 2006-12-12 2012-01-10 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
KR101335845B1 (ko) 2007-02-15 2013-12-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
MX2009011498A (es) 2007-04-24 2009-11-10 Shionogi & Co Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico.
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2009064418A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
BRPI0906625A2 (pt) 2008-01-28 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tio-2-amino-quinolina-6-substituída úteis como inibidores da beta-secretase (bace)
AU2009209147B2 (en) 2008-01-29 2013-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
US8071766B2 (en) 2008-02-01 2011-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited HSP90 inhibitors
BRPI0907563A2 (pt) 2008-02-18 2015-08-04 Hoffmann La Roche Derivados de 4,5-di-hidro-xazol-2-il amina
JP2011518225A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 シェーリング コーポレイション Ｂａｃｅ−１阻害剤としてのフェニル置換２−イミノ−３−メチルピロロピリミジノン化合物、組成物、およびそれらの使用
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
KR20130018370A (ko) 2008-06-13 2013-02-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
AU2009277485B2 (en) 2008-07-28 2013-05-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
US20110251172A1 (en) 2008-08-13 2011-10-13 Rivkin Alexey A Purine derivatives for treatment of alzheimer's disease
US8685972B2 (en) 2008-08-13 2014-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives for treatment of alzheimer's disease
EP2332943B1 (en) 2008-09-30 2015-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
US20100125087A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
WO2010056194A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW201040141A (en) 2009-03-31 2010-11-16 Shionogi & Co Isothiourea derivatives or isourea derivatives having BACE1 inhibitory activity
KR101123178B1 (ko) 2009-04-09 2012-06-13 (주)에스메디 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
EP2459565B1 (en) 2009-05-07 2018-05-02 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Saxitoxin derivatives, methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077277A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20110065695A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Jeremy Beauchamp Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US20120238557A1 (en) 2009-11-13 2012-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Aminothiazine or aminooxazine derivative having amino linker
EP2509983B1 (en) 2009-11-16 2014-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS WITH ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
JP5554346B2 (ja) 2009-12-09 2014-07-23 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
US20120245154A1 (en) 2009-12-09 2012-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Substituted aminothiazine derivative
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
WO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
UA103272C2 (ru) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4h-оксазины как ингибиторы bace1 и/или bace2
WO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
EP2518059A4 (en) 2009-12-24 2013-05-29 Shionogi & Co 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE
PE20121640A1 (es) 2009-12-31 2012-12-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de bace
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
BR112012031337A2 (pt) 2010-06-09 2016-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de 5-amino-3,6-di-hidro-1h-pirazin-2-ona úteis como inibidores de beta-secretase (bace)
KR101730937B1 (ko) 2010-06-09 2017-04-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체
JP2013529664A (ja) 2010-06-28 2013-07-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アルツハイマー病および他の型の認知症の処置に有用な３−アミノ−５，６−ジヒドロ−１ｈ−ピラジン−２−オン誘導体
WO2012006953A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8815881B2 (en) 2010-08-09 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds
MY160138A (en) 2010-09-22 2017-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv 4,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-6-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
SG191097A1 (en) 2010-12-22 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
CA2824220C (en) 2011-01-13 2020-09-01 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US20140128385A1 (en) 2011-01-13 2014-05-08 Novartis Ag Bace-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
US9242943B2 (en) 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
US8399459B2 (en) 2011-02-02 2013-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US8815841B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
KR102012671B1 (ko) 2011-03-01 2019-08-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(BACE)의 억제제로서 유용한 6,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-4-일아민 유도체
US9067924B2 (en) 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
MX340031B (es) 2011-03-09 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).
US8748418B2 (en) 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8877744B2 (en) 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012147762A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 ピリジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
US8785436B2 (en) 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors
US8604024B2 (en) 2011-05-24 2013-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2012162334A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US9079919B2 (en) 2011-05-27 2015-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012168164A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Halogen-alkyl-1,3 oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors
RU2599256C2 (ru) 2011-06-07 2016-10-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг [1,3]оксазины

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU110580A1 (ru) * 1957-04-15 1957-11-30 Герингклее Вальтер Способ получени производных дигидро-мета-тиазина-Д-3,4, замещенных у циклических атомов углерода
WO1996014842A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
WO2007049532A1 (ja) * 2005-10-25 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. アミノジヒドロチアジン誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COHEN N. et al. Synthesis of 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazines and Related Compounds by Acid Catalyzed Cyclization of Allylic Isothiuronium Salts // Journal of heterocyclic chemistry, vol.14, no.5. *
COHEN N. et al. Synthesis of 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazines and Related Compounds by Acid Catalyzed Cyclization of Allylic Isothiuronium Salts // Journal of heterocyclic chemistry, vol.14, no.5. STN a the Web, CA, RN 79005-45-1, 1964. *
STN a the Web, *

Also Published As

Publication number Publication date
US8168630B2 (en) 2012-05-01
US20140073815A1 (en) 2014-03-13
JP5701338B2 (ja) 2015-04-15
JP5383484B2 (ja) 2014-01-08
US20120172355A1 (en) 2012-07-05
EP2147914B1 (en) 2014-06-04
EP2147914A4 (en) 2011-08-17
AU2008245082A1 (en) 2008-11-06
CA2683887A1 (en) 2008-11-06
TW200902526A (en) 2009-01-16
JP2013216666A (ja) 2013-10-24
BRPI0811034A2 (pt) 2014-12-09
AU2008245082B2 (en) 2012-08-23
CN101687827A (zh) 2010-03-31
AU2008245082B8 (en) 2012-09-13
KR20100017255A (ko) 2010-02-16
RU2009143333A (ru) 2011-05-27
AU2008245082A8 (en) 2012-09-13
JPWO2008133274A1 (ja) 2010-07-29
US8884062B2 (en) 2014-11-11
US20100075957A1 (en) 2010-03-25
WO2008133274A1 (ja) 2008-11-06
ES2476605T3 (es) 2014-07-15
EP2689780A1 (en) 2014-01-29
MX2009011498A (es) 2009-11-10
US8541408B2 (en) 2013-09-24
CN101687827B (zh) 2014-04-23
EP2147914A1 (en) 2010-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2476430C2 (ru) Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой
RU2679914C1 (ru) Конденсированные трициклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf
ES2738123T3 (es) Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa
KR101052122B1 (ko) 아미노디히드로티아진 유도체
JP5766198B2 (ja) 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
CN100334093C (zh) 噻吩并嘧啶二酮及其在调节自身免疫疾病中的用途
KR20220042431A (ko) 헤테로시클릭 rip1 키나제 억제제
RU2684637C1 (ru) Производные тетрагидробензимидазола в качестве модуляторов активности tnf
CA2937210A1 (en) 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives
RU2677697C1 (ru) Производные триазолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
CN108137588B (zh) 三环稠合吡啶-2-酮衍生物及其作为brd4抑制剂的用途
RU2677698C1 (ru) Производные триазолопиридазина в качестве модуляторов активности tnf
RU2683940C1 (ru) Производные имидазотиазола в качестве модуляторов активности tnf
RU2684635C1 (ru) Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активновти tnf
CA3120037A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
KR20170132278A (ko) 암 치료에 유용한 1-(사이클로) 알킬 피리딘-2-온의 트리사이클릭 융합 유도체
EP1053235A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
WO2021065898A1 (ja) アゼパン誘導体
TW202214609A (zh) 抗血小板藥物及其用途
CA3206871A1 (en) Pyrimidine compound as wee-1 inhibitor
TW202019928A (zh) αvβ6整合素之抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160424