DE2426653C3

DE2426653C3 - Derivate des 2-Amino-1,3-thiazins

Info

Publication number: DE2426653C3
Application number: DE2426653A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. 5090 Leverkusen Scheinpflug
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-06-01
Filing date: 1974-06-01
Publication date: 1982-05-06
Also published as: FR2275466A1; NO751760L; JPS511482A; CH576968A5; IE41151B1; IT1040613B; NL7506472A; FI751581A; JPS5913516B2; SE7506150L; NL163511B; FR2275466B1; IL47373A0; GB1452448A; DE2426653B2; AT344447B; IL47373A; LU72620A1; BR7503410A; ES438044A1

Description

R¹ —CO—CH₂-CH₂-Hai

in der

Hai für Halogen steht und Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt,

mit Thioharnstoff der allgemeinen Formel

in der

Ri und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen,

zur Bekämpfung von Mikroorganismen.

Die Erfindung betrifft neue Derivate des 2-Amino-13-thiazins sowie ihre Herstellung und Verwendung zur Bekämpfung von Mikroorganismen.

Die neuen 2-Amino-l 3-thiazine entsprechen der allgemeinen Formel

15

20

NHR²

N S

R¹

in der

R¹ ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Hydroxygruppe substituierter Phenyl-, Naphthyl- oder Thisnylrest und

R² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Naphthylrest

ist

Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung

der neuen 2-Amino-l 3-thiazine der Formel I gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ß-Halogen keton der allgemeinen Formel

35

R¹ —CO-CH₂-CH₂-HaI

in der

Hai für Halogen steht und R< die oben angegebene Bedeutung besitzt mit Thioharnstoff der allgemeinen Formel

NR²

S = C

(III)

NH₂

H NR²

S = C

NH₂

in der

R² die oben angegebene Bedeutung besitzt

umsetzt

14. Verwendung der 2-Amino-l 3-thiazine allgemeinen Formel

NMR²

N S

R¹

in der

R² die oben angegebene Bedeutung besitzt umsetzt

Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung im Temperaturbereich von 15—150, vorzugsweise von 40— 110°C.

Als Alkyl- und Alkenylgruppen kommen geradkettige

oder verzweigte Alkyl- und Alkenylreste mit bis zu 6

C-Atomen in Frage: beispielsweise seien genannt: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tsobutyl-,

tert.-Butylamyl-, Isoamyl-, Hexylreste; als Alkenylreste seien beispielsweise genannt: Vinyl-, Allyl-, Isoprope-

der 60 nyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl- und Hexenyl.

Besonders bevorzugt sind Alkyl- und Alkenylreste mit

bis zu 3 C-Atomen, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl,

Isopropyl, Vinyl, Allyl.

Als Halogene seien Fluor, Chlor, Brom, Iod, bevorzugt Chlor genannt.

Im allgemeinen wird die erfindungsgemäße Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt; als solche kommen niedere aliphatische Alkohole, wie

Äthanol, Methanol, Propanol, Isopropanol infrage.

Als 0-Halogenäthyl-ketone, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung finden können, kommen beispielsweise infrage:

jJ-Halogenäthyl-phenyl-keton

^-Halogenäthyl-(p-chlor-phenyl)-keton

^-Halogenäthyl-(p-methyl-phenyl)-keton

/J-HalogenäthyHp-isopropyl-phenylJ-keton

/?-Halogenäthyl-(p-oxy-phenyl)-keton ι ο

/?-Halogenäthyl-(p-nitro-phenyl)-keton

/J-Halogenäthyl-(2,4-dichlor-phenyl)-keton

/J-Halogenäthyl-naphthyl-keton

0-Halogenäthyl-thienyl-keton

Als Thioharnstoffe, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung finden können, kommen beispielsweise infrage:

Thioharnstoffe, wie N-Methyl-thioharnstoff N-Äthyl-thioharnstoff N-Phenyl-thioharnstoff N-Naphthyl-thioharnstoff N-Allyl-thioharnstoff

Am Beispiel der Umsetzung von ji-Chloräthyl-phenylketon sei das erfindungsgemäße Verfahren durch nachstehendes Formelschema erläutert

NH₂ O C

Ii / \

C H₂C- C!+H₂N S

/ \ / C₆H₅ CH₂

-HCl -H₂O NH₂

N S

H₅C₆

Es wird angenommen, daß d<e erfindungsgemäße Reaktion über nicht isolierte Zwischenstufen verläuft. Dabei kann in erster Stufe unter Abspaltung von Chlorwasserstoff die Bildung eines Isothiuroniumsalzes _J0 erfolgen, das in einem zweiten Reaktionsschritt Ringschluß zum entsprechenden Hydroxy-dihydro-1,3-thiazin erfährt, aus dem ochließl'.h unter Bildung des 13-Thiazins der allgemeinen Formel I Wasserabspaltung erfolgt

Im allgemeinen ist die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens von der Art des Verwendung findenden 0-Halogenäthyl-ketons der allgemeinen Formel II abhängig.

Man kann z. B. das gewählte jJ-Halogenäthyl-phenylketon der allgemeinen Formel H mit dem Thioharnstoff der allgemeinen Formel IH im gewählten Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzen, bis sich nach üblichem analytischen Methoden, beispielsweise dünnschichtchromatographisch keine Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II oder III mehr nachweisen lassen. Dabei kann das Reaktionsprodukt bereits in Form seines halogenwasserstoffsauren Salzes ausfallen und anschließend in üblicher Weise zum Beispiel durch Filtration isoliert werden. Man kann jedoch auch, _sa vorzugsweise wenn das Reaktionsprodukt im gewählten Lösungsmittel löslich ist, anschließend das Lösungsmittel abdestilüeren und erhält das Reaktionsprodukt im allgemeinen wegen der Basizität der Aminogruppe in Form seines chlorwasserstoffsauren Salzes als Rückstand, aus dem sich nach üblichen Methoden das 2-Amino-lr3-thiazin-derivat leicht als freie Base erhalten Isßt Beispielsweise kann man die freie Base aus der wäßrigen Lösung des halogenwasserstoffsauren Salzes mit verdünnter wäßriger Alkalilauge ausfällen und anschließend abfiltrieren. Selbstverständlich kann man sowohl die freie Base als auch das halogenwasserstoffsaure Salz nach üblichen Methoden beispielsweise durch Umkristallisieren reinigen. Art und Weise der Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen _h-₅ Verbindungen sind nicht erfindungswesentlich und können nach allen üblichen Methoden entsprechend dem Stand der Technik erfolgen.

Es kann jedoch je nach Reaktionsfähigkeit des gewählten /J-Halogenäthyl-ketons der allgemeinen Formel II vorteilhaft sein, in dem Verwendung findenden Lösungsmittel Chlorwasserstoff zu lösen. Dabei ist die Menge des gelösten Chlorwasserstoffs nicht erfindungswesentlich; rweckmäßigerweise wird sie nicht höher gewählt, als der Löslichkeit des Chlorwasserstoffs im Lösungsmittel bei Siedetemperatur entspricht

Es wird angenommen, daß je nach Reaktivität der Ausgangs- und Zwischenverbindungen eine höhere Halogenwasserstoff-Konzentration im Reaktionsgemisch vorhanden sein muß, als sich durch Abspaltung von Halogenwasserstoff während ucr Reaktion ergibt, um das Reaktionsgleichgewicht nach der gewünschten Seite hin zu beeinflussen.

In vielen Fällen erfolgt die Wasserabspaltung aus der hypothetischen Hydroxy-dihydro-1,3-thiazin-Zwischenstufe anscheinend nur bis zu einem Gleichgewichtszustand, wenn das Reaktionsmedium noch Wasser enthält Daher kann es auch vorteilhaft sein, zur Vervollständigung der Reaktion Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Dabei kann man vorteilhaft so vorgehen, daß man Wasser und gegebenenfalls auch das verwendete Lösungsmittel wie einen niederen aliphatischen Alkohol durch Azeotropdestillation mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol entfernt.

Die neuen Derivate des 2-Amino-l,3-thiazins sind je nach Art ihrer Substitution Verbindungen unterschiedlicher Stabilität Im allgemeinen lassen sie sich aus ihren chlorwasserstoffsauren Salzen in üblicher Weise als freie Basen erhalten; jedoch fallen sie häufig in öliger Form an und können wegen thermischer Instabilität nur sehr verlustreich destillativ gereinigt werden. Auch Extraktion der aus wäßriger Lösung in öliger Form abgeschiedenen freien Base mit einem organischen Lösungsmittel ergibt in vielen Fällen kein reines Produkt, da anscheinend je nach Art der Substituenten auch eine Instabilität gegenüber wäßrigen alkalischen Lösungen besteht.

Dagegen besitzen die halogenwasserstoffsauren Salze in allen Fällen eine für die erfindungsgemäße Verwendung ausreichende Stabilität und Wirksamkeit

Die neuen Derivate des 2-Amino-U-thiazins weisen eine starke fungitoxische und bakteriotoxische Wirkung auf. Sie haben jedoch nur eine geringe Warmblütertoxizität und schädigen Kulturpflanzen in den zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien notwendigen Konzentrationen nicht Aus diesen Gründen sind sie für den Gebt auch als Pflanzenschutzmittel zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien geeignet

Im Pflanzenschutz werden fungitoxische Mittel eingesetzt zur Bekämpfung von Archimyceten, Phycomyceten, Asomyceten, Basidiomyceten und Fungi imperfecti.

Die neuen Verbindungen haben ein breites Wirkungsspektrum und können gegen parasitäre Pilze und Bakterien, die oberirdische Pflanzenteile befallen oder die Pflanzen vom Boden her angreifen, sowie samenübertragbare Krankheitserreger mit Vorteil verwendet werden. Vor allem haben sich die neuen Verbindungen zur Bekämpfung von Bakterienkrankheiten oder von Bakterien, die Pflanzenkrankheiten verursachen, bewährt So zeigen sie eine Wirkung gegen. Xanthomonas oryzae an Reis. Neben einer Wirkung nach Applikation der Präparate auf das Blatt haben die neuen Verbindungen auch eine deutliche systemische Wirkung, die nach Applikation zum Bewässerungswasser oder auf den Boden deutlich zu erkennen ist Außer Xanthomonas oryzae zeigen die neuen Verbindungen Wirkung gegen bakterielle Krankheitserreger aus der Gattung Xanthomonas, Pseudomonas, Erwinia und Corynebakterium, z. B. sind zu nennen:

Xanthomonas vesicatoria / Tomaten

Xanthomonas malvacearum / Baumwolle

Pseudomonas lachrymans / Gurken

Pseudomonas morsprunorum / Steinobst

Erwinia amylovora / Birnen und anderen

Wirtspflanzen

Erwinia carotovora / an verschiedenen

Wirtspflanzen

Corynebakterium michiganense / Tomaten.

Die neuen Verbindungen wirken auch gegen verschiedene Pilzarten, die Pflanzenkrankheiten auf Kulturpflanzen verursachen, z. B.:

Pyricularia oryzae,
Peilicularia sasakii,
Mycosphaereila musicola,
Colletotrichum coffeanum,
Rhizoctonia soiani,
Phytophthora cactorum,
Phytophthora infestans,
Pythium ultimum,
Helminthosporium gramineum,
Fusarium culmorum,
Venturia inaequalis,
Puccinia recondita.

Je nach ihrem Anwendungszweck können die neuen Verbindungen in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Pasten und Granulate. Diese können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Vermischen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, d. h. flüssigen Lösungsmitteln und/oder festen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgier- und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Es kommen beispielsweise infrage: Als flüssige Lösungsmittel Aromaten (z.B. Xylol, Benzol), chlorierte Aromaten (z. B. Chlorbenzole), Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Alkohole (z.B. Methanol, Butanol), stark

ίο polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid sowie Wasser; als feste Trägerstoffe natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tqnerden, Talkum, Kreide) und synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate); als Emulgiermittel nichtionogene und anionische Emulgatoren, wie PoIyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-FettalkohoI-Äther, z. B. Alkylaryl-polyglykoläther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate; als Dispergiermittel z. B. Lignin, Sulfitablaugen und Methylcellulose.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen in Mischung mit andere- bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gewichtsprozent Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90%.

Die Wirkstoffe können als solche, in Form ihrer Formulierungen oder in den daraus bereiteten Anwendungsformen, wie gebrauchsfertige Lösungen, emulgierbare Konzentrate, Emulsionen, Suspensionen, Spritzpulver, Pasten, lösliche Pulver, Stäubemittel und Granulate angewendet werden. Die Anwendung geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Verspritzen, Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen, Verräuchern, Vergasen, Gießen, Beizen oder Inkrustieren.

Die Wirkstoffkonzentrationen in den anwendungsfertigen Zubereitungen können in größeren Bereichen variiert werden. Im allgemeinen liegen sie zwischen 0,0001 und 10%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1%.
Bei der Saatgutbehandlung werden im allgemeinen Wirkstoffmengen von 0,1 bis 10 g je kg Saatgut, vorzugsweise 0,5 bis 5 g, benötigt. Zur Bodenbehandlung sind Wirkstoffmengen von 1 —500 g je cmb Boden, vorzugsweise 10—200 g, erforderlich.
Die Wirkstoffe können auch mit. gutem Erfolg im Ultra-Low-Volume-Verfahren (ULV) verwendet werden, wo es möglich ist, Formulierungen bis zu 95% oder sogar den 100%igen Wirkstoff allein auszubringen.

Infolge ihrer guten Wirksamkeit gegen Mikroorganismen, wie Schimmelpilzen, Hefen, Bakterien, Schleim-Organismen und Algen können die neuen Verbindungen auch im Rahmen des Materialschutzes Verwendung finden. Sie sind in allen Bereichen, wo mit unerwünschtem Mikrobenbefall zu rechnen ist vielseitig verwendbar, beispielsweise in industriellen Wasch- und Kühlwässern, Kühlschmiermittel!!, Stofführungskanälen von Papierfabriken, in Spinnbädern der Kunstfaserproduktion, in Elektrophorese-Bädern bei der Tauchbadlackierung, in Polymerdispersionen, Papierstreichmassen, Leimen, Wachsemulsionen, Farbstoffsuspensionen, pflanzliche- Gerbflüssigkeiten, Farbformulierungen auf Öl- oder Leimbasis, auf Oberflächen von Häuten, Leder und Textil.

Durch Vorversuche lassen sich die Aufwandmengen der erfindungsgemäßen Substanzen zur Bekämpfung der Mikroorganismen leicht bestimmen. Sie liegen im allgemeinen zwischen 0,0001 und 0,5 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen 0,01 und 03 Gewichtsprozent, bei der Verwendung als Gebindekonservierungsmittel

oder bei der Verwendung als Konservierungsmittel für Kühlschmierstoffe, Spinnpräparationen, Wachsemulsionen, Füllstoffsuspensionen und Streichmassen, bei 0,0001 bis 0,01 Gewichtsprozent bei der Verwendung als Algen- und Schleimbekämpfungsmiitcl z. B. in industriellen Wasch- und Kühlwässern und wäßrigen Suspensionen von Papierstoff.

Die neuen Verbindungen können auch im Gemisch mit als Mikrobizide bekannten Verbindungen verwendet werden. Ebenso wie für den Pflanzenschutz können auch für den Materialschutz mikrobizide Mittel auf Basis der neuen Verbindungen in Form von Lösungen, Suspensionen. Pasten, Stäuben oder Granulaten hergestellt und neben dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch jeweils geeignete Lösungs· oder Verdünnungsmittel, Streckmittel, Kmulsionshilfsmittei und andere Zusätze enthalten

Die überlegene Wirksamkeit der neuen Verbindun-

gen wiltl LUIi <_ ι ■ [ UIi-Ii ItL in. ι

Beispiel Λ
Mveelw.ichstnmsteM

Eis wurde Nährboden folgender Zusammensetzung

20 Gewichtsteile Agar .Agar

200 Gewichtsteile Kartoffeldekukt

5 Gewichtsteile Malz

15 Gewichtsteile Dextrose

5 Gewichtsteile Fepion

2 Gewichtsteile NaHPO.
0.3 Gewichtsteiie Ca(NO-);

und ein Lösungsmittelgemisch folgender Zusammensetzung

0.19 Gewichtsteile DMF oder Aceton

0,01 Gewichtsteile Emulgator/Alkylarylpoly-

glykoläther
1,80 Gewichtsteile Wasser

2,00 Gewichtsteile Lösungsmittelgemisch

verwendet.

Es wurden Lösungsmittel mit einem Gehalt von jeweils 10 ppm Wirkstoff in den oben angegebenen Lösungsmittelgemisch hergestellt und jeweils 2 Gewichtsteile dieser Lösungen mit 100 Gewichtsteile flüssigem, auf 42"C abgekühlten Nährboden gründlich vermischt und in Petrischalen mit einem Durchmesser von 9 cm gegossen.

Ist der Nährboden erkaltet unf fest, werden die Platten mit den in der Tabelle I angegebenen Pil/arten '«!er U-.l/tAripn Kpimnft unri H*»i ptwa 9 1 ~ (^ Inloihiprt

Ferner werden Kontrollplattcn mit Lösungsmittel ohne Wirkstoffgehalt hergestellt und anschließend in gleicher Weise inkubiert.

Die Auswertung erfolgt ie nach der Wachstumsgeschwindigkeit der Pilze nach 4—10 Tagen. Bei der Auswertung wird das radiale Myzelwachstum auf den behandelten Nährböden mit dem Wachstum auf dem Kontroilnährboden verglichen. Die Bonitierung des Pilzwac? "turns geschieht mi: folgenden Kennzahlen:

1 kein Pilzwachstum

bis 3 sehr starke Hemmung des Wachstums
bis 5 mitelstarke Hemmung de«. Wachsttims
bis 7 schwache Hemmung des Wachstums

9 Wachstum gleich der unbehandelten Kontrolle

Wirkstoffe. Wirkstc-ffkon/entrationen und P.es'iltate gehen aus der nachfolgenden Tabelle I hervor:

V.; ι	-ksi-	p pm	! -'.,s ,! IJP - ( ι-,	i! c ι ι' -	Kh	ι hi um !*>	ricu-
		lli"!!' Γ .J'Π !!"'I	hi. ;:i	!. ι:	! mil m i-,r	;.i
:r,!i	ion.		'ΜΠ1ΙΤ.	sill.	or¹	. / ic
	!/.IC- P*
	ι.· nil
uv

(H; -NH (S

^r H- -NH-CS-

^lS-.-k inn: i

Ml-

/:■

HC!

10

/
Ci

Ci

' - HCi

10

(■■(Htsct/iing

ίο

WirkslolT

WirkslolT- liisarium Colleto- Rhi/oc-

kon/en- culmoruni tricliiini Ionia

lriilion. ppm cnlTe;inuni solani

I'ythiiim I'yricuullnmim lan,ι orv/iie

• HCI

CII;

NH,

N S

HCI

Nil,

Jl'

N S

CH-. CH,

H Ο

CII,

HCI

CH₃

NHR²

S HCI

HN

N S

HCl

CH₃

Il

Fortsetzung

Wirkstoff

CH,

Wirkstoff- l'usarium Collet»- Khi/oc-

kon/en- culmorum trichum tonia

trillion, ppm coffeaniim solani

UN-CM₂-CH = CH₂

N S

HCI

l'ylhium Pyricuullinium laria orv/ae

Fortsol/uni! ( Tabelle Wirkslollc

llelminllio-	Mycos-	l'nyto-	l'Clll-	A:intno
spnriiini	phacrella	phthora	cularia	niiinas
aram incum	nmsicola	Ciicloriim	^a^akii	or\/iic

CH₂-NH-CS-S

(bekannt)

Zn

NH₂

N S

CH₃

HCI

NH,

1"

N S

Cl

NH,

N S

HCl

HCI

HCl

24 26 13 i-Oriselzung	(II.	CfI.	ll.'lmintlio- sp'rrium	NH;	)	HN-CH₂-CH = CH₂ I	653 14	X.iiltho- (TV AH.¹
Wirkstoffe	■	λ N S	A N S vAy ■ ^hci ⁱ	Mu.'- PhVK!- PeIIi- ph.'.crjlki nhihor.i tul.iriii nii'.MCol.i ciutiiruni Siisükii
		-''' Y ^>/X HCl 1	I
	r- · -- N		Beispiel B Bakterien-Test / Xanthomonas oryzae / systemisch 65 Je 2-5 g eines 3- oder 6-Gewichtsprozent-Wirkstoff enthaltenden Bimsgranulates von 0,5 bis 1 cm Durch messer werden in das Bewässerungswasser von 6		1
CW.	^v S	Nil.·	— I 1
	ϊ ' Ϊ ■ "c,
	NHK'
cn	S HCl !	i 1
			I
	HN — ,.	1 i
	^ ΐ HCi .;
A/ CH;			--
	HN-CH.;	1 1

/V CH,	/\ /' · HCl 1
	1
i 1

	—
5 3 1
	Wochen alten Reispflanzen, die in einem Topf angezogen wurden, eingebracht In jedem Topf befinden sich 1500 cm³ Erde und 1500 cm³ Bewässe rungswasser. Pro Versuchseinheit werden 2 bis 3 Töpfe verwendet Die Aufnahme der Versuchspräparate erfolgt über

16

die Wurzel. Zwei Tage nach der Applikation des Präparates werden die Pflanzen durch Anstechen der Blätter mit Nadeln, die zuvor in einer wäßrigen Bakteriensuspension von Xanthomonas oryzae getaucht werden, inokuliert. Die Pflanzen stehen nach der Inokulation in einem Raum bei 26—28°C und 80% relativer Luftfeuchtigkeit.

10 Tage nach der Inokulation wird der Befall bei allen durch Stich verletzten und dadurch inokulierten Blättern von vorher mit Wirkstoff behandelten Pflanzen in % unbehandelter, aber ebenfalls inokulierter Kontrollpflanzen, bestimmt 0% bedeutet kein Befall, 100% bedeutet, daß der Befall genau so hoch ist wie bei den Kontrollpflanzen.

Wirkstoffe, Wirkstoffkonzentrationen und Resultate gehen aus der nachfolgenden Tabelle II hervor:

Tabelle U

Bakterien-Test/Xanthomonas on zae/sy stern isch Wirkstoff

Befall in % des BcIuIIs der unbehandelien Kontrolle bei einer Wirkstoffkonzeniration (in % von
Granulat)

Wirkstoff

Befall in V« des Befahl der ,.

unbehandelten Kontrolle bei einer Wirkstoffkon^entration (in ^c« von
Granulan

NH;

N S
L I

HCi

CH,

NH,

HCI

13

25 —

HCl

38

NH₂

JL

HCl

25

Cl

HCl

HCI

HCI

50

Beispiel C

In Reihenversuchen wurden zu jeweils 100 ml Allen's Nährlösung, die zusätzlich 1 Gewichtsprozent Caprolactam als organische Kohlenstoff- und Stickstoffquelle enthielt, entsprechende Mengen der in nachstehender Tabelle III genannten Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride, gelöst in wäßrigem Äthanol, zugesetzt, daß Konzentrationsreihen zwischen 1 und 100 mg je Liter erhalten wurden.

230 218/219

Kurze Zeit vor dem Zusatz der neuen Verbindungen waren die Proben mit aus bei der Polyamid-Herstellung verwendeten Spinnwasser-Kreisläufen isolierten Schleimorganismen (etwa 10⁶ Keime/ml) infiziert worden.

Die nachstehende Tabelle III gibt für die Hydrochloride der verwendeten neuen Verbindungen die mikrostatische Minimal-Konzentration (MMK) an.

Dabei sind Lösungen, die die mikrostatische Minimal-Konzentration (MMK) oder größere Wirkstoffkonze,n- ίο trationen aufweisen, definitionsgemäß auch nach dreiwöchtiger Kultur bei Raumtemperatur noch völlig klar, d. h, die in wirkstofffreien Nährlösungen nach 3 bis 4 Tagen bemerkbare starke Vermehrung der Mikroorganismen und die Schleimbildung unterbleibt; das gleiche gilt auch für Lösungen, die eine höhere als die MMK an Wirkstoff besitzen. Lösungen mit geringerer Wirkstoffkonzentration als der MMK zeigen eine geringere Vermehrung der Mikroorganismen als wirkstofffreie Nährlösungen, bleiben jedoch nicht völlig klar.

In der nachstehenden Tabelle III sind die so bestimmten MMK-Werte für die angegebenen Verbindungen zusammengestellt

Tabelle III

Testorganismen: Schleimbildende Caprolactam-Verwerter

Verbindung

MMK (mg/1)

2-Amino-4-phenyl-l,3-thiazin 7

2-Amino-4-(p-chlorphenyl)-l,3-thiazin 7

Verbindung

MMK (mg/1)

35

2-Amino-4-{2,4-dichlorphenyl)-l,3-thiazin 50

2-Amino-4-(p-methyIphenyI)-l,3-thiazin 15

2-Amino-4-(p-isopropylphenyl)-l,3-thiazin 30

2-Amino-4-naphthyl-l,3-thiazin 50

2-Amino-4-thienyI-l,3-thiazin 2

2-Methylamino-4-(p-methyIphenyl)-l,3-thiazin 3

2-Allylamino-4-(p-methylphenyl)-l₁3-thiazin 3

2-PhenyIamino-4-(p-methy!phenyl)-l,3-thiazin 5

Tetramethyl-thiuramdisulfid 50 Beispiel D

In einen Agar, der aus Bierwürze und Pepton hergestellt wurde, wurden die in nachstehender Tabelle IV genannten Verbindungen jeweils in abgestuften Konzentrationen zwischen 0,005 und 04 Gewichtsprozent je Versuchsprobe eingearbeitet. Nach dem Erstarren des Agars erfolgte die Kontamination der so hergestellten Agarproben mit jeweils verschiedenen Wirkstoffen in jeweils verschiedener Konzentration mit Reinkulturen von Penicillium glaucum, Chaetomium globosum und Aspergillus niger.

Nach zweiwöchiger Lagerung bei 28^CC und 60—70% relativer Luftfeuchtigkeit wurde ausgewertet In der nachstehenden Tabelle IV ist als MMK die geringste in einer Agarprobe enthaltene Konzentration der jeweiligen Verbindung angegeben, bei der keinerlei Bewuchs durch die verwendete Art erfolgte.

Tabelle IV Verbindung

MMK (Gew.-%)

Penicillium Chaetomium Aspergillus

glaucum globosum niger

2-Amino-4-phenyl-l,3-thiazin

2-Amino-4-ip-chlorphenyl)-l,3-thiazin

2-Amino-4-(2,4-dichlorphenyI)-l,3-thiazin

2-Amino-4-{p-methylphenyl)-l,3-thiazin

2-Amino-4-(p-isopropylphenyl)-l,3;thiazin

2-Amino-4-naphthyl-l,3-thiazin

2-Amino-4-thienyl-1.3-thiazin

2-Methylamino-4-(p-methylphenyl)-l,3-thiazin

2-Allylamino-4-(p-methylphenyl)-l,3-thiazin

2-Phenylamino-4-(p-methylphenyl)-l,3-thiazin

0,05	Beispiel E	0,01	0,05
0,05	0,02	0,05
0,2	0,1	0,2
0,05	0,02	0,05
0,1	0,05	0,2
0,5	0.05	0,5
0,02	0,005	0,02
0.05	0,01	0,03
0,05	0,01	0,05
0,5	0,05	0,5

In der in Beispiel D beschriebenen Weise werden Proben mit abgestuften Gehalten der in Beispiel D angegebenen Verbindungen eines Bouillon-Agars hergestellt und mit Bacterium colt und Bacterium pyocyaneum kontaminiert, bebrütet und nach zwei

Wochen ausgewertet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in gleicher Weise wie in Beispiel D in der nachstehenden Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V	MMK (Gew.-%)	Bacterium
Testorganismen: Bakterien	Bacterium	pyocyaneum
Verbindung	coli	0,1
	0,05	0,2
	0,07	0,5
2-Amino-4-phenyl-l,3- thiazin	0,07	0,1
2-Amino-4-(p-chlorphenyl)- 1,3-thiazin	0,05	0,5
2-Amino-4-{2,4-dichlor- phenyl)-l,3-thiazin	0,05	0,1
2-Amino-4-(p-methyI- phenyl)-i,3-thiazin	0,05	0,2
2-Amino-4-naphthyI-l ,3- thiazin	0,05	0,2
2-Amino-4-thienyI-l,3- thiazin	0,05	>0,5
2-MethyIamino-4-{p-methyl- phenyl)-l,3-thiazin	0,05
2-AHylamino-4-(p-methyl- phenyl)-l,3-thiazin	Beispiel F
Tetramethylthiuramdisulfid

Beispiel G

In einer Siebwasserprobe einer Papierfabrik, die 1,5 · 10⁷ Keime pro ml (vorwiegend Schleimbildner) enthielt, reduzierte ein Zusatz von 80 ppm 2-Amino-4-(p-chlorphenyl)-13-thiazin innerhalb von etwa 5 Stunden die Keimzahl um mehr als 99%. 80 ppm Tetramethyl-thiuramdisulfid ergaben nach 5 Stunden eine Keimreduktion von 30%.

Eine Mischkultur von Grün- Blau-, Braun- und Kieselalgen wird in belüftete 100-ml-Proben von Allen's Nährlösung (Arch. Mikrobiol. 17, Srien 34-53 [1952]) gegeben. Nach zwei Wochen ist die Nährlösung durch intensives Algenwachstum tief grün-blau gefärbt

In der nachstehenden Tabelle VI sind die Mindestkonzentrationen angegeben, die durch Zugabe der angegebenen Verbindungen in der Lösung erreicht werden müssen, um abtötend auf diese Algenmischkultur zu wirken; die Wirkung ist dabei an dem Farbloswerden der Lösung zu erkennen.

Tabelle VI

Konzentrationen in % von erfindungsgemäßen Verbindungen und einer Vergleichsverbindung, die abtötend auf eine Algen-Mischkultur wirken

Verbindung	Konzentration
2-Amino-4-phenyl-l,3-thiii7.in	0,01
2-Amino-4-(p-chlorphenyl)-l,3-thiazin	0,007
2-Aniino-4-(2,4-dichlorphenyI)-l,3- thiazin	0,01
2-Amino-4-(p-methylphenyl)-l,3-thiazin	0,007
2-Amino-4-thienyI-l,3-thiazin	0,005
2-Methyläfninö-4-(p-methylphenyl)- 1,3-thiazin	0,007
2-Allylamino-4-(p-methylphenyl)-l,3- thiazin	0,005
2-Phenylamino-4-(p-methylphenyl)-l,3- thiazin	0,01
Tetramethyl- thiummdisulfid	0,02

Betspiel H

Die Konservierung weichmacherhaltiger Dispersionsfarben ist besonders schwierig. Zur Erreichung ausreichender Lagerstabilität sind relativ hohe Konzentrationen der bekannten Konservierungsmittel erforderlich.

Proben einer derartigen Dispersionsfarbe mit einem Gehalt von 0,15 und 0,2 Gewichtsprozent 2-Amino-4-thienyI-13-thiazin wurden mit aus einer verdorbenen Dispersionsfarbe isolierten Mikroorganismen infiziert Es unterblieb jede mikrobielle Zersetzung; Keimzahlbestimniungen zeigten, daß die eingebrachten Keime abgetötet wurden.

Beispiel 1

203 g (0,1 Mol) 0-Chloräthyl-phenylketon werden mit 7,6 g (0,1 Mol) Thioharnstoff in 100 ml Äthanol, das 0,5 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff gelöst enthält, so lange zum Sieden erhitzt (etwa 3—4 Stunden), bis sich die Ausgangsverbindungen dünnschicht-chromatographisch in einer Probe nicht mehr nachweisen lassen. Anschließend wird unter gleichmäßiger Zugabe von Toluol in dem Maße, als Äthanol abdestilliert, das Äthanol azeotrop abdestilliert und die resultierende Toluol-Reaktionsmischung noch >/2 Stunde am Wasserabscheider gekocht Dabei scheiden sich 23 g (ca. 88% der Theorie) rohes 2-Amino-4-phenyl-13-thiazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 204° C als schwach gelb gefärbte Kristalle aus und werden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man reines 2-Amino-4-phenyl-13-thiazin-hydro<:hlorid vom

Schmelzpunkt 210° C.

Analyse:C,oH„ClN2S (Mol 226,7) % berechnet:

C53.0, H 4,82, N 12,35, CI 15,65, S 14,18; % gefunden: C 53,0, H 432, N 123, Cl 15,7, S 143.

Aus der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids wird durch Zusatz von verdünnter wäßriger Natronlauge die freie Base ausgefällt und abfiltriert Durch Umkristallisieren aus einer Mischung gleicher Volumenteile Benzol uiid Cyclohexan erhält man reines 2-Amino-4-phenyl-13-thiazin vom Schmelzpunkt 137⁰C.

Analyse: Ci₀H₁₀N₂S (Mol 190,27) % berechnet: C 63.1, H 5,25, N 14,7, S 16,85; % gefunden: C 63,0, H 536, N 14,4, S 16,5.

Beispiele 2—6

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden jeweils 0,1 Mo. Thioharnstoff mit 0,1 MoI eines jJ-Chloräthyl-ketons der allgemeinen Formel

K' —CO —CH₂-CH₃-Cl

(ID

in der R¹ die jeweils in nachstehender Tabelle VII angegebene Bedeutung hat,

in 10OmI Äthanol, das 0,5 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff gelöst enthielt, umgesetzt

Die erhaltenen Verbindungen und ihre Schmelzpunk-Tabelle VII

te sind in der nachstehenden Tabelle VII zusammengestellt.

Beispiel R¹
Nr.

Neue Verbindung

Schmelzpunkt
Hydrochloric! Ausbeule

2 p-Chlorphenyl

3 p-Methylphenyl

4 p-Isopropylphenyl

5 Thienyl

6 Naphthyl-(2)

2-Amino-4-(p-ch!orphenyI)-l,3-thiazin 223 C 88,5% d.Th.

2-Amino-4-(p-methylphenyl)-l,3-thiazin 211 C 98,5% d.Th.

2-Amino-4-(p-isopropylphenyl)-l,3-thiazin 213 C" 98% d.Th.

2-Amino-4-thienyl-l,3-thiazin 192 C 98% d.Th.

2-Amino-4-naphthyl-(2)-l,3-thiazin 210 C 73,5% d.Th.

Der Schmelzpunkt der freien Base der in Beispiel 2 genannten Verbindung liegt bei 127" C.

Beispiel 7

23 g (0,025 Mol) N-AUylthioharnstoff und 4,7 g (0,025 MoI) p-Methyiphenyi-p-chioräthyikeion werden in 100 ml Äthanol, das 0,5 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff gelöst enthält während einer halbei. Stunde unter Rückfluß erhitzt Anschließend wird unter wiederholter Zugabe von Toluol im Wasserstrahlvakuum bei etwa 45°C Badtemperatur im Wasserbad zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird in ca. 30 ml Aceton aufgenommen. Nach Anreiben mit wenig Äther scheiden sich aus der acetonischen Lösung 6,3 g (ca. 90% der Theorie) 2-Allylamino-4-(p-methylphenyl)-l,3-thiazin-hydrochlorid in kristalliner Form ab. Durch Umkristallisieren aus Aceton wird die Verbindung rein erhalten; Schmelzpunkt 133° C.

Analyse: C₁₄H₁₇ClN₂ (Mol 280,81)
% berechnet:

C 59,90, H 6,09, N 9,96, S 11,40, Cl 12,65;
% gefunden:
C 60,0, H 6,06, N 939, S 11,3, Cl 12,6.

Beispiel 8

3,8 g (0,025 Mol) N-Phenylthioharnstoff und 4,7 g (0,025 Mol) p-Methylphenyl-ja-chlorathyl-keton werden in 100 ml Äthanol, das 0,5 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff gelöst enthält während etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließen! wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 5,7 g (ca. 71 % der Theorie) 2-Phenylamino-4-(pmethylphenyl)-l,3-thiazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 179⁰C (nach Umkristallisieren aus einem Gemich gleicher Volumenteile Aceton und Methanol) erhalten.

Beispiel 9

24,9 g (0,1 Mol) 2,4-Dichlorphenyl-p-chloräthyl-keton (95%ig) weiden mit 7,6 g (0,1 Mol) Thioharnstoff in 100 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt Nach ca. 3,5 Stunden hat sich das Reaktionsprodukt als farbloses Kristallisat abgeschieden; es werden 23,7 g (ca. 85% der Theorie) 2-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)- 1,3-thiazin-hydrochlorid als farbloses Kristallisat vom Schmelzpunkt 236⁸C erhalten.

Analyse: Ci₀H₉Cl₃N₂S (Mol 295,62)
berechnet:

C 40,64, H 3,08, N 9,43, S 10,8, Cl 36,05;
gefunden:
C 40,7, H 3,08, N 9,29, S 11,0, Cl 36,1.

Auf Zusatz von verdünnter wäßriger Natronlauge zu einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids fällt die Base als weißer Niederschlag; durch Umkristallisieren aus Benzol wird 2-Amino-4-(2,4-dichIorphenyI)-l,3-ihiazin vom Schmelzpunkt 166°C erhf !>;n.

Analyse: C₁₀H₈Cl₂N₂S (MoI 259,17)
berechnet:

C 46,60, H 3,15, N 10,81, S 11,94, Cl 27,5,
gefunden:
C 46,3, H 3,28, N 10,9, S 11,6, Cl 273.

Beispiel ;0

4,7 g (0,25 Mol) 0-Chloräthyl-(p-methylphenyl)-keton werden mit 2,25 g (0,25 Mol) N-Methyl-thioharnstoff in

100 ml Äthanol, das 0,5 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff enthält so lange zum Sieden erhitzt (etwa 30 ■ Minuten), bis sich in einer Probe des Reaktionsgemisches die Ausgangsverbindungen dünnschicht-chromatographisch nicht mehr nachweisen lassen. Anschließend wird aus der Reaktionslösung das Äthanol unter gleichzeitigem Ersatz durch Toluol abdestilliert und die resultierende Toluol-Lösung noch etwa >/2 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Dabei scheiden sich 5,6 g (ca. 86% der Theorie) 2-Methylamino-4-(p-methylphenyl)-l,3-thiazin-hydrochlorid als braune, klebrige Kristalle aus. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol (2:1) beträgt der Schmelzpunkt der reinen Verbindung 162° C.

Beispiel 11

4,7 g (0,025 Mol) 0-Chloräthyl-(p-methylphenyl)-keton werden mit 5,05 g (0,025 Mol) N-Naphthyl-(2)-thio-

harnstoff in 100 ml Äthanol, das 0,5 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff enthält so lange zum Sieden erhitzt (etwa 1 Stunde), bis sich in einer Probe des Reaktionsgemisches die Ausgangsverbindungen dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachweisen lassen. Anschließend wird unter gleichmäßigem Ersatz durch ToIljI das Äthanol abdestilliert und die resultierende Toluol-Lösung noch etwa '/2 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Es scheiden stoh so 63 g (ca. 72,7% der Theorie) 2-Naphthyl-(2) amino-4-(p-methylphenyl)-1,3-thiazin-hydrochIorid als hellgraue Kristalle vom Schmelzpunkt 210°C ab. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 212° C erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Amino-l ,3-thiazine der allgemeinen Formel NHR²

N S

R¹

in der

R¹ ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Hydroxygruppe substituierter Phenyl-, Naphthyl- oder Thienylrest oder der 2,4-Dichlorphenylrest und

R² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Naphthylrest ist

2. 2-Amino-4-phenyl-l 3-thiazin

3. 2-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)-13-thiazin

4. 2-Amino-4-(4-chlorphenyl)-l 3-thiazin

5. 2-Amino-4-(4-isopropylphenyl)-13-thiazin

6. 2-Amino-4-naphthyl-13-thiazin

7. 2-Amino-4-thienyl-(2)-l 3-thiazin

8. 2-Amino-4-(4-methylphenyl)-13-thiazin

9. 2-Phenylamino-4-(4-methylphenyI)-

13-thiazin

10. 2-Naphthy!amino-4-(4-methylphenyi)-

13-thiazin

11. 2-Methylamino-4-(4-methylphenyl)-

13-thiazin 1Z 2-Allylamino-4-(4-methylphenyl)- 13-thiazin

13. Verfahren zur Herstellung der 2-Amino-l 3-thiazine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man ein 0-Halogenethyl-keton der allgemeinen Formel