KR20070026811A - 베타-세크리타제 억제제로서의 디페닐이미다조피리미딘 및디페닐이미다졸 아민 - Google Patents

베타-세크리타제 억제제로서의 디페닐이미다조피리미딘 및디페닐이미다졸 아민 Download PDF

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제임스 조셉 어데이
이완 수완디 구나완
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매튜 로버트 존슨
유 후이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 축적물 또는 증가된 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 그 용도를 제공한다.

Description

베타-세크리타제 억제제로서의 디페닐이미다조피리미딘 및 디페닐이미다졸 아민{DIPHENYLIMIDAZOPYRIMIDINE AND -IMIDAZOLE AMINES AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE}
주로 노화와 관련된 뇌의 점진적 퇴행성 질환인 알츠하이머병(AD)은 심각한 건강 문제이다. 임상적으로, AD는 기억력, 인지력, 추리력, 판단력, 및 방향 감각 상실을 특징으로 한다. 또한, 상기 질환이 진행됨에 따라 다수의 인지 기능이 전체적으로 손상될 때까지 운동 능력, 감각 능력, 및 언어 능력이 손상된다. 상기 인지력 상실은 서서히 일어나나, 통상적으로 4 ~ 12년내에 심각한 손상이 일어나 궁극적으로 사망에 이르게 된다. AD 환자는 신경원 섬유 엉킴 뿐만 아니라 뇌와 대뇌 혈관(β-아밀로이드 맥관병증)에서 특징적인 β-아밀로이드 축적을 나타낸다. 또한, 아밀로이드 형성 플라크와 혈관 아밀로이드 맥관병증 역시 21번의 삼염색체(다운증후군), 더치 타입 아밀로이드증과 관련된 유전성 뇌출혈(HCHWA-D; Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type), 및 다른 신경퇴행성 질환을 갖는 환자의 뇌에 특징적으로 나타난다. 신경원 섬유 엉킴도 역시 다른 치매 유도 질환에서 발생한다.
β-아밀로이드로서 알려진 단백질군은 알츠하이머병의 발병과 이어지는 인지력 저하에 있어 원인이 된다고 생각된다. 아밀로이드 전구단백질(APP)의 단백질 분 해 과정(processing)은 아밀로이드 β(A-베타) 펩티드를 생성한다; 구체적으로, A-베타는 β-세크리타제에 의해 APP의 N-말단이 절단되고, 하나 이상의 γ-세크리타제에 의해 APP의 C-말단이 절단되어 생성된다. 아스파르틸 단백질 분해 효소, 또는 β-세크리타제 효소(BACE) 활성은 APP로부터의 A-베타 펩티드 생성에 직접적으로 연관이 있다(Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540). β-세크리타제 효소의 억제가 A-베타 펩티드의 생산을 억제함을 제시하는 연구가 증가하고 있다. β-세크리타제의 억제와 그 결과로 일어나는 A-베타 펩티드의 감소는 뇌속의 β-아밀로이드 축적물의 감소와 대뇌 혈관의 β-아밀로이드 수준의 감소 및 β-아밀로이드에 의해 유발된 질병 또는 질환의 효과적인 치료로 이어질 수 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 β-세크리타제의 억제제이고, 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 축적물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선시 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 축적물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 치료 방법 및 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 특징은 본 발명의 화합물이 또한 향후 β-세크리타제 효소를 연구하고 밝혀내는 데 유용할 수 있다는 점이다.
본 발명의 상기 목적과 특징 및 다른 목적과 특징은 후술하는 상세한 설명에 의해 더욱 분명해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 이미다조피리미딘 또는 이미다조이미다졸 아민, 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007003814580-PCT00001
상기 식에서,
X는 N, NO 또는 CR19이고;
Y는 N, NO 또는 CR11이고;
Z는 N, NO 또는 CR20이나, 단, X, Y 또는 Z 중 둘 이하는 N 또는 NO일 수 있으며;
R1과 R2는 각각 독립적으로 H, CN 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬기이고;
R3과 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬기이거나, 또는 R3과 R4가 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 3 ~ 7원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3은 그것이 결합된 원자와 인접한 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, OR13, NR14R15 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기이거나, 또는 인접한 탄소 원자에 결합되었을 때, R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 5 ~ 7원 고리를 형성할 수 있고;
R7, R8, R9, R10, R11, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, OR16, NR17R18 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Figure 112007003814580-PCT00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이나, 단 m이 0일 경우
Figure 112007003814580-PCT00003
는 단일 결합이어야 하고;
R12, R13 및 R16은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1- C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬 또는 아릴 기이며;
R14, R15, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
또한, 본 발명은 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 축적물 또는 증가된 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 치료 방법 및 약학적 조성물을 제공한다.
알츠하이머병(AD)은 임상적으로 기억력, 인지력, 추리력, 판단력 및 정서 안정성의 점진적 손실에 의해 나타나고, 서서히 심각한 지능 저하와 사망에 이르게 e되는 뇌의 주요 퇴행성 질환이다. AD의 정확한 원인은 알려져 있지 않으나, 아밀로이드 베타 펩티드(A-베타)가 AD의 발병에 핵심적 역할을 수행함을 나타내는 증거가 증가하고 있다(D. B. Schenk; R. E. Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21,4141 and D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741). AD 환자는 부검시 뇌에서 검출되는 신경원 섬유 엉킴 뿐만 아니라 신경염성 플라크(neuritic plaques)(β-아밀로이드 맥관병증에서, 대뇌 혈관에서의 축적물)와 같은 특징적인 신경병리학적 마커를 나타낸다. A-베타는 AD 뇌에서 신경염성 플라크의 주요 성분이다. 게다가, β-아밀로이드 축적 및 혈관내 β-아밀로이드 맥관병증은 다운증후군, 더치 타입 아밀로이드증과 관련된 유전성 뇌출혈 및 다른 신경퇴행성 질환과 치매 유도 질환이 있는 개체에서도 특징적으로 나타난다. 환자의 뇌로부터 아밀로이드 전구단백질(APP)의 과발현, APP의 A-베타로의 분해 변화 또는 A-베타 제거의 감소는 뇌 속에 가용성, 또는 섬유질형의 A-베타의 수준을 증가시킬 수 있다. 메마프신-2 또는 Asp-2라고도 명명되는 β-부위 APP 분해 효소, BACE1은 1999년에 확인되었다(R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999, 402, 537). BACE1은 β-세크리타제의 모든 공지된 기능적 특성과 특징을 갖는 막결합형 아스파틱 단백질 분해효소이다. BACE1과 같이, BACE2라고 명명되는 제2의 상동성 아스파틸 단백질 분해효소가 시험관내에서 β-세크리타제 활성을 갖는 것이 발견되었다. BACE1 또는 β-세크리타제의 저분자량, 비-펩티드성, 비-기질-관련 억제제는 β-세크리타제 효소에 관한 연구에서 보조 수단으로서, 또한 잠재적 치료제로서 매우 요망된다.
놀랍게도, 본 발명자들은 하기 화학식 I의 디페닐이미다조피리미딘 아민 또는 디페닐이미다조이미다졸 아민 화합물이 β-세크리타제의 억제와 BACE1의 선택적 억제를 나타낸다는 사실을 발견하였다. 유익하게도, 상기 피리미딘아민 또는 이미다졸아민 화합물은 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 축적물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선에 효과적인 치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 이미다조피리미딘 또는 이미다조이미다졸 아민 화합물, 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007003814580-PCT00004
상기 식에서,
X는 N, NO 또는 CR19이고;
Y는 N, NO 또는 CR11이고;
Z는 N, NO 또는 CR20이나, 단, X, Y 또는 Z 중 둘 이하는 N 또는 NO일 수 있으며;
R1과 R2는 각각 독립적으로 H, CN 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬기이고;
R3과 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬기이거나, 또는 R3과 R4가 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 3 ~ 7원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3은 그것이 결합된 원자와 인접한 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, OR13, NR14R15 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기이거나, 또는 인접한 탄소 원자에 결합되었을 때, R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 5 ~ 7원 고리를 형성할 수 있고;
R7, R8, R9, R10, R11, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, OR16, NR17R18 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Figure 112007003814580-PCT00005
는 단일 결합 또는 이중 결합이나, 단 m이 0인 경우
Figure 112007003814580-PCT00006
는 단일 결합이어야 하고;
R12, R13 및 R16은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬 또는 아릴 기이며;
R14, R15, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
X는 N, NO 또는 CR19이고; 바람직하게는 N 또는 CR19이며, 더 바람직하게는 N이다. Y는 N, NO 또는 CR11이고; 바람직하게는 CR11이다. Z는 N, NO 또는 CR20이고; 바람직하게는 CR20이다. 기호 m은 0 또는 1, 바람직하게는 1이다. R7, R8, R9, R10, R11, R19 및 R20는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, OR16, NR17R18 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기이고; 바람직하게는 H, 할로겐이다.
Figure 112007003814580-PCT00007
는 단일 결합 또는 이중 결합이고, 바람직하게는 이중 결합이다. X, Y 및 Z를 포함하는 고리는 페닐기를, 바람직하게는 3번 위치에서 치환한다. 페닐기에 연결된 X, Y 및 Z를 포함하는 고리의 고리 구성원은 바람직하게는 Y와 Z에 연결된 탄소 원자이다.
R1과 R2는 각각 독립적으로 H, -CN 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬기이고; 바람직하게는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬기이고; 더 바람직하게는 H, C1-C4알킬기 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기이고; 유리하게는 H이다.
R3과 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬기이거나, 또는 R3과 R4가 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 3 ~ 7원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3은 그것이 결합된 원자와 인접한 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성할 수 있다. 바람직하게는 R3과 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬기이거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 3 ~ 7원 고리(유리하게는 3 ~ 5원 고리)를 형성한다. 더 바람직하게는 상기 고리는 탄소환이거나, 또는 O, N 또는 S(유리하게는 O)로부터 선택된 하나의 이종 원자를 포함한다. 유리하게는 R3과 R4는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 상기 고리를 형성한다. 기호 n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 바람직하게는 0, 1, 또는 2, 유리하게는 1이다.
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OR13, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬 기거나, 또는 인접한 탄소 원자에 결합되었을 때, R5 및 R6은 상기 인접한 탄소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는, 임의로 치환된 5 ~ 7원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 바람직하게는 이종 원자로서 두 개의 산소 원자를 포함한다. 더 바람직하게는 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OR13, 또는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C3-C8시클로알킬 기이거나, 또는 인접한 탄소 원자에 결합되었을 때, R5 및 R6은 상기 인접한 탄소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 5 ~ 7원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다. 유리하게는 R5 및 R6 중 적어도 하나는 OR13이고, 또는 R5 및 R6은 함께 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 라디칼인 2가 라디칼를 나타낸다. R13은 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬 또는 아릴 기이고; 바람직하게는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 카르바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로시클릴 및 시클로알킬 기로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6알킬기이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I를 가리키고, 용어 시클로헤테로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택된, 같거나 다를 수 있는 1 또는 2개의 이종 원자를 포함하고, 임의로 하나의 이중 결합을 포함하는 5 ~ 7원 시클로알킬 고리계를 가리킨다. 본 명세서에서 명시된 바와 같은 용어에 포함된 시클로헤테로알킬 고리계의 전형적인 예는 하기 고리이다.
Figure 112007003814580-PCT00008
(상기 식에서, X1은 NR, O 또는 S이고; R은 H 또는 후술하는 바와 같은 임의의 치환기이다.)
유사하게, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된, 같거나 다를 수 있는 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하는 5 ~ 10원 방향족 고리계를 가리킨다. 상기 헤테로아릴 고리계는 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이속사졸릴 등을 포함한다. 용어 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등과 같은 탄소환 방향족 고리계를 가리킨다. 용어 아릴(C1-C4)알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C1-C4알킬기에 결합된, 본 명세서의 상기에서 정의한 바와 같은 아릴기를 가리킨다. 상기 아릴(C1-C4)알킬기는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 할로알킬은 같거나 다를 수 있는 1 ~ 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 CnH2n+1기를 가리키고, 본 명세서에서 사용된 용어 할로알콕시는 같거나 다를 수 있는 1 ~ 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 OCnH2n+1기를 가리킨다. 바람직하게는 용어 할로알킬은 CF3을 가리키고, 용어 할로알콕시는 OCF3를 가리킨다.
본 발명의 명세서 및 청구범위에서, 용어 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3- C8시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴이 임의로 치환된다고 명시되어 있고, R5 및 R6이 결합된 원자와 함께 R5 및 R6에 의해 형성된 5 ~ 7원 고리가 임의로 치환된다고 명시되어 있을 때, 임의로 존재하는 치환기는 약제 화합물의 개발 또는 상기 화합물의 구조/활성, 지속성, 흡수성, 안정성 또는 다른 이로운 특성에 영향을 끼치는 그러한 화합물의 변형에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 치환기일 수 있다. 상기 치환기의 특정한 예는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카르보닐, 카르복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 카르바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 기, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기를 포함한다. 통상적으로, 0-3개의 치환기가 존재할 수 있다. 전술한 임의의 치환기가 알킬 치환기를 나타내거나 포함할 때, 이것은 직쇄이거나 분지쇄일 수 있고, 탄소 원자를 12개까지, 바람직하게는 6개까지, 더 바람직하게는 4개까지 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Ⅰ의 화합물과 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 숙신산, 퓨마르산, 아세트산, 젖산, 니트르산, 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 산에 의해 형성된 임의의 산 부가염일 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 본 발명의 화합물의 기능적 유도체이고, 생체내에서 본 발명의 활성 성분으로 쉽게 전환될 수 있는 에스테르, 카르바메이트 또는 다른 통상적인 프로드러그 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 구체적으로 기재되어 있지는 않으나, 투여시 생체내에서 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환되는 화합물을 사용하여 전술한 바와 같은 다양한 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 또한 상기 화합물을 생물학적 시스템내로 도입시 생산되는 활성 화학종으로서 정의되는 본 발명 화합물의 대사산물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 호변 이성체로서 존재할 수 있다. 또한, 당업자는 화학식 Ⅰ의 화합물이 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 It의 호변 이성체로서 존재할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
Figure 112007003814580-PCT00009
호변 이성체는 종종 서로 평형 상태로 존재한다. 상기 호변 이성체는 환경적, 물리적 조건하에서 상호 전환하기 때문에, 그것은 동일한, 유용한 생물학적 효과를 제공한다. 본 발명은 화학식 Ⅰ과 화학식 It 각각의 호변 이성체 뿐만 아니라 상기 호변 이성체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자 또는 하나 이상의 비대칭 (키랄) 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 광학 이성체 및 부분 입체 이성체를 발생시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 광학 이성체 및 부분 입체 이성체; 뿐만 아니라 라세미 화합물 및 분해된, 거울상 이성체적으로 순수한 입체 이성체; 뿐만 아니라 R 및 S 입체 이성체의 다른 혼합물을 포함한다. 당업자는 하나의 입체 이성체가 다른 입체 이성체에 비해 농축되었을 때 또는 다른 입체 이성체로부터 분리되었을 때, 활성이 커지거나, 이로운 효과를 나타낼 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자는 상기 입체 이성체를 분리하고, 농축하거나, 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 입체 이성체, 이의 호변 이성체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체 이성체의 혼합물, 각각의 입체 이성체로서, 또는 광학적 활성형 또는 거울상 이성체적으로 순수한 형태로서 존재할 수 있다.
본 발명의 입체 이성체는 화학식 I이 화학식 IA인 화합물과 화학식 I이 화학식 IB인 화합물을 포함한다.
Figure 112007003814580-PCT00010
본 발명의 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 H인 화학식 Ⅰ의 화합물이다. 본 발명의 바람직한 화합물의 또 다른 군은 m 및 n이 1인 화학식 Ⅰ의 화합물이다. X가 N인 화학식 Ⅰ의 화합물 역시 바람직하다. 본 발명의 바람직한 화합물의 또 다른 군은 질소를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리가 페닐 고리의 3번 위치에서 페닐 고리에 연결된 화학식 Ⅰ의 화합물이다; 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 군은 화학식 Ia로서 본 명세서와 청구범위에서 나타내고 있다. 화학식 Ia의 화합물은 하기에 나타낸다.
Figure 112007003814580-PCT00011
본 발명의 더 바람직한 화합물은 질소를 포함하는 헤테로아릴 고리가 6원 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리의 3번 위치에서 페닐 고리에 연결된 화학식 Ia의 화합물이다; 화학식 Ⅰ의 화합물의 더 바람직한 군은 화학식 Ib로서 본 명세서와 청구범위에서 나타내고 있다. 화학식 Ib는 하기에 나타낸다.
Figure 112007003814580-PCT00012
본 발명의 더 바람직한 화합물의 또 다른 군은 R1 및 R2가 H인 화학식 Ib의 화합물이다. 본 발명의 더 바람직한 화합물의 또 다른 군은 Y가 CR11이고, R1 및 R2가 H인 화학식 Ib의 화합물이다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물의 예는
8-(3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
7-(3-피리미딘-5-일페닐)-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-아민;
8-[4-플루오로-3-(4-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-[3-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
(8S)-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
(8R)-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
(8R)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
(8S)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-[3-(4-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-(4-메톡시페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-(4-메톡시페닐)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-8-(4-메톡시페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-(4-메톡시페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
8-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
이의 호변 이성체; 이의 입체 이성체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
유리하게도, 본 발명은 임의로 용매의 존재 하에 팔라듐 촉매 및 무기 염기의 존재 하에서 할로겐(Hal)이 Cl 또는 Br인 화학식 Ⅱ의 화합물과 W가 B(OH)2, Sn(Bu)3 또는 Sn(CH3)3인 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 흐름도 Ⅰ에 나타낸다.
Figure 112007003814580-PCT00013
(여기서, Hal과 W는 상기에 정의된 바와 같다.)
본 발명의 방법에 사용하는 데 있어 적절한 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(Ⅱ), Pd(OCOCH3)2/트리-o-톨릴포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)트리페닐포스핀 등과 같은 Pd(0) 또는 Pd(Ⅱ) 촉매를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하는 데 있어 적절한 무기 염기는 Na 또는 K 히드록사이드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 바람직하게는 Na2CO3 또는 K2CO3를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하는 데 있어 적절한 용매는 톨루엔, 디에톡시 에틸 에테르, 디옥산, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 또는 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 가용화할 수 있는 임의의 비-반응성 유기 용매와 같은 극성 또는 비극성 유기 용매를 포함한다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 통상적인 합성 방법 및, 경우에 따라, 표준 분리 또는 단리 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, R1 및 R2가 H인 화학식 Ⅱ의 화합물(Ⅱa)은 CuI와 같은 촉매의 존재 하에서 화학식 Ⅴ의 페닐 마그네슘 브로마이드를 화학식 Ⅳ의 케톤과 반응시켜 화학식 Ⅵ의 1,1,1-트리-치환 메탄올 화합물을 수득하고; 티오닐 클로라이드 및 암모니아를 상기 화학식 Ⅵ의 메탄올과 순차적으로 반응시켜 화학식 Ⅶ의 대응하는 메틸아민을 수득하고; 아세토니트릴의 존재 하에서 시아노겐 브로마이드를 상기 화학식 Ⅶ의 아민과 반응시켜 원하는 화학식 Ⅱa의 생성물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 흐름도 Ⅱ에 나타낸다.
Figure 112007003814580-PCT00014
(여기서, Hal은 Cl 또는 Br이다.)
화학식 Ⅳ의 케톤은, 예를 들어, NaOH와 같은 염기의 존재 하에서 화학식 Ⅷ의 벤조일 할라이드를 화학식 Ⅸ의 테트라히드로피리미딘 또는 이미다졸과 반응시키거나, 또는 MnO2와 같은 산화제로 화학식 Ⅹ의 적절한 메탄올 화합물을 산화시킴으로써 통상적인 기법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112007003814580-PCT00015
화학식 X의 화합물은 화학식 XⅠ의 벤즈알데히드와 NaHSO3 및 NaCN을 반응시켜 상응하는 화학식 XⅡ의 시아노메탄올을 수득하고; 상기 화학식 XⅡ의 화합물과 에탄올 및 HCl을 반응시켜 화학식 XⅢ의 이미데이트를 수득하고; 상기 화학식 XⅢ의 화합물과 화학식 XⅣ의 디아민을 반응시켜 원하는 화학식 X의 메탄올 유도체를 수득함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 흐름도 Ⅳ에 나타낸다.
Figure 112007003814580-PCT00016
(여기서, Hal은 Cl 또는 Br이다.)
화학식 Ⅱa의 화합물은 흐름도 Ⅰ에서 전술한 절차를 사용하여 R1 및 R2가 H인 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환할 수 있다.
R1 및 R2가 H가 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물은 R1 및 R2가 H인 화학식 Ⅰ의 화합물과 알킬 할라이드, R1-Hal을 반응시켜 R2가 H인 화학식 Ⅰ의 화합물(Id)를 수득하고, 임의로 상기 화학식 Id의 화합물과 제2 알킬 할라이드, R2-Hal를 반응시켜 R1 및 R2가 H가 아닌 원하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 것과 같은 표준 알킬화 기법을 사용하여 제조할 수 있다.
유리하게도, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 다운증후군, 더치 타입 아밀로이드증으로 인한 유전성 뇌출혈 및 다른 신경퇴행성 질환과 치매 유도 질환을 포함하는, 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 축적물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다. 따라서, 본 발명은 상기 환자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 축적물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 그것을 필요로 하는 환자에게 경구 또는 비경구 투여 또는 치료제의 효과적인 투여법으로 알려진 임의의 통상의 방법으로 제공할 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 화합물 또는 물질을 제공하는 것과 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 "제공하는 것"은 상기 화합물 또는 물질을 직접적으로 투여하는 것 또는 체내에서 동일한 양의 화합물 또는 물질을 형성하는 프로드러그, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것 중 어느 하나를 가리킨다.
특정 CNS 질환의 치료에 있어 제공되는 치료 유효량은 치료되는 구체적 병태(들), 환자의 체격, 연령, 반응 패턴, 질환의 심각성, 담당 의사의 판단 등에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 일일 경구 투여의 유효량은 약 0.01 ~ 1,000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 ~ 500 mg/kg이고, 비경구 투여의 유효량은 약 0.1 ~ 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 ~ 50 mg/kg이다.
실제 사용시, 본 발명의 화합물은 화합물 또는 그 전구체를 고체 또는 액체 형태로, 순수하게 또는 하나 이상의 통상적인 약학적 담체 또는 부형제와 함께 투여함으로써 제공된다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 고체 담체는 착향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 분제의 경우, 상기 담체는 화학식 Ⅰ의 미분된 화합물의 혼합물 형태인 미분된 고체일 수 있다. 정제의 경우, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합될 수 있고, 원하는 모양과 크기로 압축될 수 있다. 상기 분제와 정제는 화학식 Ⅰ의 화합물을 99 중량%까지 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 고체 담체는 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탤크, 당, 락토오스, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저용융점을 갖는 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명의 조성물에는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서를 제조하는 데 적절한 임의의 약학적으로 허용가능한 액체 담체를 사용할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 물, 유기 용매, 또는 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방, 또는 그 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 액체 담체내에 용해 또는 현탁될 수 있다. 상기 액체 조성물은 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미료, 착향제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조정제, 안정제, 삼투 조정제 등과 같은 다른 적절한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적절한 액체 담체의 예는 물(특히, 예를 들어 상기 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 용액과 같은 전술한 첨가제를 포함하는 물), 알코올(1가 알코올과 다가 알코올, 예를 들어 글리콜을 포함하는 알코올) 또는 그 유도체, 또는 오일(예를 들어, 분별증류한 코코넛 오일 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구 투여에 있어서, 상기 담체는 또한 에틸 올리에이트 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 본 발명의 조성물은 근육, 복강 또는 피하 주사에 적절하다. 멸균 용액은 또한 정맥 주사로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적절한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태 중 어느 하나일 수 있다.
대안으로, 지속 전달 장치의 사용이 매일 단위로 환자가 약을 섭취할 필요성을 덜어주기 위해 바람직할 수 있다. "지속 전달"은 전달 환경에 배치될 때까지 활성 약제, 즉, 본 발명의 화합물의 방출이 지연되었다가, 그 후에 상기 약제가 지속적으로 방출되는 것으로서 정의된다. 당업자는 적절한 지속 전달 장치를 알고 있다. 적절한 지속 전달 장치의 예는 예를 들면, 특히, 히드로겔(예를 들어, 미국 특허 제 5,266,325 호; 제 4,959,217 호; 및 제 5,292,515 호 참고), Alza(미국 특허 제 4,295,987 호 및 제 5,273,752 호) 또는 Merck(유럽 특허 제 314,206 호)에 의해 기재된 바와 같은 삼투 펌프; 에틸렌메타크릴레이트(EMA)와 에틸렌비닐아세테이트(EVA)와 같은 소수성 막 물질; 생체 흡수성 중합체 시스템(예를 들어, 국제 특허 공개공보 WO 98/44964, Bioxid and Cellomeda; 미국 특허 제 5,756,127 호 및 제 5,854,388 호 참고)을 포함하며; 다른 생체 흡수성 이식 장치는 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리안히드라이드, 또는 젖산/글리콜산 공중합체(예를 들어, 미국 특허 제 5,817,343 호(Alkermes Inc.) 참고)로 구성된 것으로 기재되어 있다. 상기 지속 전달 장치의 사용에 있어서, 본 발명의 화합물을 본 명세서에 기재된 바와 같이 조제할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 생성물의 전달을 위한 약학적 키트를 제공한다. 적절하게는, 상기 키트는 원하는 전달 경로를 위해 조제된 화합물과 함께 포장재 또는 용기를 포함한다. 예를 들면, 만약 상기 키트가 흡입 투여용으로 고안된다면, 흡입에 의한 소정의 복용량의 에어로졸 또는 스프레이 전달용으로 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 현탁액을 포함할 수 있다. 적절하게는, 상기 키트는 복용 방법에 관한 설명서 및 활성 약제에 관한 삽입물을 포함한다. 경우에 따라, 상기 키트는 약제의 순환 농도를 모니터하는 방법에 관한 설명서 및 예를 들어, 시약, 웰 플레이트, 용기, 마커 또는 라벨 등을 비롯하여 이러한 분석을 수행하는 데 사용되는 재료를 더 포함할 수 있다. 상기 키트는 원하는 징후의 치료를 위해 적절한 방법으로 용이하게 포장된다. 예를 들면, 상기 키트는 또한 스프레이식 펌프 또는 다른 전달 장치의 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
상기 키트의 다른 적절한 구성 요소는 원하는 징후와 전달 경로를 고려하여 당업자가 쉽게 파악할 것이다. 상기 복용량은 소정의 기간 동안 또는 처방에 따라 매일, 매주, 또는 매달 반복 투여될 수 있다.
더 명백한 이해를 위해, 더 명확하게 본 발명을 예시하기 위해, 그 구체적인 실시예를 이하에서 설명한다. 하기 실시예는 단지 예시를 위한 것으로, 어떤 식으로든 본 발명의 사상과 기초 원리를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 당업자라면, 본 명세서에 나타내고 기재된 내용 이외에도, 후술하는 실시예 와 전술한 상세한 설명으로부터 본 발명의 다양한 변형예가 가능함을 명백하게 이해할 것이다. 또한, 상기 변형예 역시 첨부된 청구범위내에 속한다.
다르게 언급되지 않으면, 모든 분율은 중량부이다. 용어 NMR은 핵 자기공명을 가리킨다. 용어 THF 및 DMF는 각각 테트라히드로퓨란 및 디메틸 포름아미드를 가리킨다.
실시예 1
2-(3-브로모벤조일)-1H-이미다졸의 제조
Figure 112007003814580-PCT00017
0℃에서 피리딘 중 이미다졸 (2.66 g, 39.1 mmol) 및 트리에틸아민 (Et3N) 8.03 g, 79.4 mmol)의 용액을 3-브로모벤조일 클로라이드 (17.5 g, 79.9 mmol)로 처리하고, 5분동안 교반하고, 실온으로 45분동안 가온하고, 수산화나트륨 수용액 (7.5 N, 20 mL, 150 mmol)으로 처리하고, 2시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 추가로 1시간동안 얼음 수조로 냉각하고, 여과하였다. 필터케이크를 물로 세척하고, 50℃에서 밤새 진공 하에 건조하여 연황갈색 고체, 4.89 g (50% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의 해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.58 (br s, 1 H), 8.73 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.61 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H); ESI MS m/z 250 [C10H7BrN2O + H]+.
실시예 2
1-(3-브로모페닐)-1-(이미다졸-2-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]메탄올의 제조
Figure 112007003814580-PCT00018
50℃에서 THF (13 mL) 중 마그네슘 (0.644 g, 87.7 mmol)의 혼합물을 5분동안 THF 중 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (6.32 g, 26.2 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 50℃에서 1.5시간동안 더 교반하고, 실온으로 냉각하고, 구리(Ⅰ) 요오드화물 (0.041 g, 0.215 mmol) 및 THF 중 2-(3-브로모벤조일)-1H-이미다졸 (2.60 g, 10.4 mmol) 용액으로 처리하고, 65℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 염화 암모늄 수용액의 1:1:1 혼합물로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용리제로서 85:15 ~ 75:25 헥산/에틸 아 세테이트)로 정제하여 황색 고체, 3.47 g (81% 수율)으로서 표제 생성물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br s, 1 H), 7.55 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.45 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (br s, 1 H), 6.98 (br s, 1 H), 4.30 (br s, 1 H); ESI MS m/z 412 [C17H12BrF3N2O2 + H]+.
실시예 3
1-(3-브로모페닐)-1-(이미다졸-2-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00019
벤젠 중 1-(3-브로모페닐)-1-(이미다졸-2-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]메탄올 (1.89 g, 4.57 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (2.13 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 상태에서 농축하여 건조하였다. 오렌지색 고체 잔류물을 이소프로판올에 분산하고, 상기 용액이 포화될 때까지 얼음 수조의 온도에서 암모니아로 버블링하였다. 상기 암모니아 포화 용액을 35℃에서 밤새 봉인된 튜브에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하고, 클로로포름 (50 mL)과 1 N HCl (50 mL) 사이에서 분배하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 1 N HCl로 추가 세척하였다. 배합된 HCl을 0℃로 냉각하고, 고체 수산화나트륨을 첨가하여 pH >10으로 염기화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상기 배합된 클로로포름 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 연황색 고체, 1.68 g (89% 수율)으로서 표제 생성물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (br s, 1 H), 7.51 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.15 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 2.48 (br s, 2H); ESI MS m/z 412 [C17H13BrF3N3O + H]+.
실시예 4
7-3-(브로모페닐)-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00020
아세토니트릴 중 1-(3-브로모페닐)-1-(이미다졸-2-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]메틸아민 (1.67 g, 4.05 mmol) 및 시아노겐 브로마이드 (1.75 g, 16.5 mmol)의 혼합물을 봉인된 튜브에서 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 그 결과로 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용리제로 서 96:4:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄, 그 후 85:15 ~ 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 2회 정제하여 황색 고체, 0.671 g (38% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 4H); ESI MS m/z 437 [C18H12BrF3N4O + H]+.
실시예 5
7-[(3-(피리미딘-5-일)페닐]-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00021
5:1 디옥산/물 중 7-3-(브로모페닐)-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-일아민 (0.201 g, 0.460 mmol), 5-피리미딘 보론산 (0.073 g, 0.587 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.016 g, 0.0232 mmol), 트리페닐포스핀 (0.012 g, 0.047 mmol) 및 탄산칼륨 (0.189 g, 1.37 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3.5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용리제로서 96:4:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하여 회백색 고 체, 0.037 g (19% 수율, mp 120-130℃)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H); IR (ATR) 3143, 1672, 1505, 1443, 1414, 1253, 1216, 1159, 791 , 723 cm-1; ESI MS m/z 437 [C22H15F3N6O + H]+.
실시예 6
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-시아노메탄올의 제조
Figure 112007003814580-PCT00022
50℃의 물 중 중아황산나트륨 (28.3 g, 271 mmol) 용액을 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (45.8 g, 225 mmol)로 처리하고, 50℃에서 2시간동안 교반하고, 얼음 수조로 냉각하고, 에테르로 희석하고, 30분동안 시안화나트륨 수용액 (12.2 g, 248 mmol)으로 적가 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 분리하고, 수성 상을 에테르로 추출하였다. 상기 추출물을 유기상과 배합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 건조 농축하여 맑은 오일, 47.6 g (92% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 3.19 (m, 1H).
실시예 7
에틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-히드록시에탄이미도에이트 염산염의 제조
Figure 112007003814580-PCT00023
에테르 중 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-시아노메탄올 (47.5 g, 206 mmol) 및 에탄올 (10.9 g, 237 mmol)의 용액을 얼음 수조로 냉각하고, 40분동안 HCl (디에틸 에테르 중 1.0 M 용액 258 mL, 258 mmol)로 적가 처리하고, 얼음 수조 온도로 2시간동안 교반하고, 0℃에서 6일동안 저장하고, 실온으로 가온하고, 헥산으로 희석하고, 여과하였다. 필터케이크를 건조하여 백색 고체, 39.8 g (62% 수율)으로서, 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 상기 표제 화합물은 E 및 Z 이성체의 혼합물이다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 5.54 및 5.17 (2m, 1H), 4.45 및 4.15 (2m, 2H), 1.38 및 1.20 (2t, 3H); ESI MS m/z 261 [C10H11BrFNO2 + H]+.
실시예 8
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(2-테트라히드로피리미디닐)메탄올의 제조
Figure 112007003814580-PCT00024
에탄올 중 에틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-히드록시에탄이미도에이트 염산염 (39.8 g, 127 mmol) 및 1,3-디아미노프로판 (9.43 g, 127 mmol)의 혼합물을 봉인된 튜브에 120℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하여 용매를 제거하고, 물로 희석하고, 1시간동안 격렬히 교반하고, 여과하였다. 여과물을 얼음 수조로 냉각하고, 1 N NaOH로 강염기로 만들고, 얼음 수조에서 1시간동안 냉각하고, 여과하였다. 필터케이크를 건조하여 백색 고체, 23.4 g (64% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1H), 7.30 (m, 1 H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 3.35 (m, 4H), 1.76 (m, 2H); ESI MS m/z 287 [C11H12BrFN2O + H]+.
실시예 9
2-(3-브로모-4-플루오로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로피리미딘의 제조
Figure 112007003814580-PCT00025
메틸렌 클로라이드 중 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(2-테트라히드로피리미디닐)메탄올 (23.4 g, 81.5 mmol) 및 이산화망간 (70.8 g, 815 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터케이크를 클로로포름으로 세척하였다. 여과물을 배합하고, 건조 농축하여 황록색 고체, 18.9 g (81% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H); ESI MS m/z 284 [C11H10BrFN2O + H]+.
실시예 10
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1 -(테트라히드로피리미딘-2-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올의 제조
Figure 112007003814580-PCT00026
50℃의 THF 중 마그네슘 (2.13 g, 87.7 mmol)의 혼합물을 THF 중 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (21.1 g, 87.7 mmol) 용액으로 20분동안 적가 처리하고, 50℃에서 1.5시간동안 더 교반하고, 실온으로 냉각하고, 구리(Ⅰ) 요오드화물 (0.13 g, 0.70 mmol) 및 THF 중 2-(3-브로모-4-플루오로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로피리미딘 용액 (10.0 g, 14.9 mmol)으로 처리하고, 65℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하였다. 상들을 분리하였다. 유기상을 물과 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 갈색 오일, 18.5 g을 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용리제로서 90:10:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하여 황색 오일, 10.0 g (64% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.50 (m, 6H), 1.96 (m, 2H); ESI MS m/z 447 [C18H15BrF4N2O2 + H]+.
실시예 11
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(테트라히드로피리미딘-2-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올의 제조
Figure 112007003814580-PCT00027
톨루엔 중 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(테트라히드로피리미딘-2-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올 (4.60 g, 10.3 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (12.2 g, 103 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축 건조하여 황갈색 고체 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 이소프로판올에 분 산하였고, 상기 혼합물이 암모니아로 포화될 때까지 암모니아 기체로 버블링하였다. 상기 포화 혼합물을 봉인된 튜브에 45℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 상기 결과로 생성되는 잔류물을 클로로포름 및 1 N NaOH 사이에서 분배하였다. 상기 수성 상을 분리하고, 클로로포름으로 추출하였다. 상기 추출물을 유기상과 배합하고, 탄산칼륨 상에서 건조하고, 농축하여 어두운 오일, 0.89 g (>100%, ~80% 정제)으로서 표제 생성물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 1 H), 7.41-7.303 (m, 36H), 3.41 (br s, 4H), 2.32 (br s, 2H), 1.77 (m, 2H); ESI MS m/z 446 [C18H16BrF4N3O + H]+.
실시예 12
8-(3-브로모-4-플루오로페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00028
아세토니트릴 중 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(테트라히드로피리미딘-2-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아민 (0.85 g, ~80% 순도, ~1.52 mmol) 및 시아노겐 브로마이드 (0.81 g, 7.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하 고, 봉인된 튜브에서 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용리제로서 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하여 황갈색 고체, 0.26 g (36% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 1.86 (m, 2H); ESI MS m/z 471 [C19H15BrF4N4O + H]+.
실시예 13
8-{[(4-플루오로-3-피리미딘-5-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일}아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00029
5:1 디옥산/물 중 8-(3-브로모-4-플루오로페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민 (0.26 g, 0.552 mmol), 5-피리미딘 보론산 (0.082 g, 0.662 mmol), 테트라(키스트리페닐포스피노)-팔라듐(O) (0.032 g, 0.0276 mmol) 및 탄산칼륨 (0.23 g, 1.65 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열하고, 테트라(키스트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.032 g, 0.0276 mmol)으로 더 처리하고, 100℃에서 3.5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용리제로서 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하여 회백색 고체, 0.079 g (30% 수율, mp 105-115℃)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 2H), 7.21-7.31 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); ESI MS m/z 471 [C23H18F4N6O + H]+.
실시예 14
{8-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리미딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일}아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00030
DMF 중 8-(3-브로모-4-플루오로페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민 (0.075 g, 0.159 mmol), 3-플루오로-5-(트리부틸스타닐)피리딘 (0.092 g, 0.239 mmol), 및 디클로로비스(트 리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (0.006 g, 0.008 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 봉인된 튜브에서 150℃에서 1.5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 5% LiCl 수용액으로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 분리하였다. 유기상을 5% LiCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용리제로서 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하여 백색 고체, 0.043 g (56% 수율, mp 94-105℃)으로서 표제 생성물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz1 1H), 7.83 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.41-7.21 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); ESI MS m/z 488 [C24H18F5N5O + H]+.
실시예 15 ~ 28
디페닐이미다조피리미디닐아민 유도체의 제조
Figure 112007003814580-PCT00031
실시예 5, 13 및 14에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하고, W가 B(OH)2 또는 Sn(n-Bu)3인 적절한 아자시클릭 시약을 사용하여, 표 1의 화합물을 수득하였고, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
Figure 112007003814580-PCT00032
실시예 29
8-(3-피리미딘-5-일-페닐)-8-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일-시안아미드의 제조
Figure 112007003814580-PCT00033
질소 대기 하에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.014 g, 16.0 μmol), 트리페닐포스핀 (0.008 g, 32.0 μmol)의 혼합물을 5분동안 교반하고, 화합물 2 (0.153 g, 0.320 mmol), 피리미딘-5-보론산 (0.047 g, 0.380 mmol), 탄산나트륨 (0.101 g, 0.96 mmol) 및 물 (2 mL)로 처리하고, 85℃에서 1시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 용리제로서 97.5:2.5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하여 백색 고체, 0.13O g (85% 수율, mp 227-231℃)으로서 표제 화합물을 수득하였으며, NMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 9.13 (S, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.89 (m, 2H); IR (ATR) 3106, 2187, 1622, 1500, 1412, 1256, 1218, 1159 cm-1; ESI MS m/z 478 [C24H18F3N7O + H]+.
실시예 30
(8R)-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]- 2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (A)과 (8S)-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (B)의 제조
Figure 112007003814580-PCT00034
8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (0.740 g, 1.57 mmol)의 라세미체 혼합물을 Chiralpak AD (5 x 50 cm) 칼럼 (용리제로서 90:10:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민)에 주입하였다. 제2 용리 정점 (tR = 26분)을 수집하고, 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 상기 오일 잔류물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 재용해하고, 헥산으로 분쇄하고, 여과하였다. 필터케이크를 진공 상태 하에서 24시간동안 건조하여 회백색 고체, 0.299 g (mp 126-131℃; [α]25 D: -11.6°(c = MeOH 중 0.5))으로서 표제 생성물 A를 수득하였으며, NMR, 적외선 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H); IR (ATR) 3062, 2954, 1654, 1602, 1504, 1434, 1251, 1216, 1159, 791 cm-1; ESI MS m/z 470 [C24H19F4N5O + H]+.
제1 용리 정점 (tR = 19분)을 수집하고, 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 상기 오일 잔류물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 재용해하고, 헥산으로 분쇄하고, 여과하였다. 필터케이크를 진공 상태 하에서 24시간동안 건조하여 회백색 고체, 0.315 g (mp 124-128℃; [α]25 D: +12.6°(c = MeOH 중 0.5))으로서 표제 생성물 B를 수득하였으며, NMR, 적외선 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.58 (S, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H); IR (ATR) 3064, 2947, 1653, 1602, 1504, 1434, 1251, 1216, 1158, 791 cm-1; ESI MS m/z 470 [C24H19F4N5O + H]+.
실시예 31
(8R)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (A)과 (8S)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (B)의 제조
Figure 112007003814580-PCT00035
8-(3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (2.0 g, 1.57 mmol)의 라세미체 혼합물을 Chiralpak AD (5 x 50 cm) 칼럼 (용리제로서 90:10:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민)ㅇ에 주입하였다. 제1 용리 정점 (tR = 34분)을 수집하고, 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 재용해하고, 헥산으로 분쇄하고, 여과하였다. 필터케이크를 진공 상태 하에서 24시간동안 건조하여 회백색 고체, 0.815 g (mp 178-186℃; [α]25 D: -14.7°(c = MeOH 중 0.50))으로서 표제 화합 물 A를 수득하였으며, NMR, 적외선 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H); IR (ATR) 3040, 2956, 2859, 1655, 1504, 1413, 1253, 1160, 786 cm-1; ESI MS m/z 453 [C23H19F3N5O + H]+.
제2 용리 정점 (tR = 46분)을 수집하고, 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 상기 오일 잔류물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 재용해한 후, 헥산으로 분쇄하고, 여과하였다. 필터케이크를 진공 상태 하에서 24시간동안 건조하여 회백색 고체, 0.798 g (mp 180-186℃; [α]25 D: +9.7°(c = MeOH 중 0.51))으로서 표제 화합물 B를 수득하였으며, NMR, 적외선 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1 H), 9.02 (s, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H); IR (ATR) 3040, 2955, 1655, 1553, 1505, 1413, 1253, 1201, 1162, 786 cm-1; ESI MS m/z 453 [C23H19F3N5O + H]+.
실시예 32
(8S)-8-[3-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]- 2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (A)과 (8R)-8-[3-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (B)의 제조
Figure 112007003814580-PCT00036
8-[3-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (1.73 g)의 라세미체 혼합물을 Chiraipak AD (5 x 50 cm) 칼럼 (90:10:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민)을 사용하여 거울상 이성체로 분리하여 회백색 고체 (mp 104-116℃; [α]25 D: -8.6°(c = MeOH 중 0.51%))로서 표제 S-이성체 (A)(1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.69-7.67 (m, 1 H), 7.65 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H); ESI MS m/z 486 [C24H19ClF3N5O + H]+)와 회백색 고체 (mp 114-118℃; [α]25 D: +13.3°(c = MeOH 중 0.53%))로서 표제 R-이성체 (B)(1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H); ESI MS m/z 486 [C24H19ClF3N5O + H]+)를 수득하였다.
실시예 33
(8S)-8-[3-(4-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (A)과 (8R)-8-[3-(4-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (B)의 제조
Figure 112007003814580-PCT00037
8-[3-(4-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]- 2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민 (1.89 g)의 라세미체 혼합물을 Chiralpak AD (5 x 50 cm) 칼럼 (93:7:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민)을 사용하여 거울상 이성체로 분리하여 회백색 고체, 0.755 g (mp 171℃; [α]25 D: +10.6°(c = MeOH 중 0.5%))으로서 표제 S-이성체 (A)(1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H); ESI MS m/z 470 [C24H19F4N5O + H]+)와 회백색 고체, 0.675 g (mp 115-116℃; [α]25 D: -10.9°(c = MeOH 중 0.5%))으로서 표제 R-이성체 (B)(1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.90 (오중선, J = 6.3 Hz, 2H; ESI MS m/z 470 [C24H19F4N5O + H]+)를 수득하였다.
실시예 34
8-[3-(2-플루오로 1-옥시-피리딘-3-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00038
단계 a) 화합물 2의 제조
테트라히드로퓨란 (15 mL) 중 화합물 1 (0.580 g, 1.24 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.670 g, 3.10 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.151 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (75 mL)로 희석하고, 1 M 시트르산 (25 mL), 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 화합물 2 (0.74 g, 89%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.33 (s, 18H); ESI MS m/z 670 [C34H35F4N5O5 + H]+.
단계 b) 화합물 3의 제조
트리플루오로아세트산 무수물 (0.365 g, 1.74 mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로 라이드 (15 mL) 중 우레아-과산화수소 착물 (0.169 g, 1.80 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 5분동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 화합물 2 (0.200 g, 0.29 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온한 후, 40℃에서 45분동안 가열하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 97.5:2.5 ~ 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 무색 오일로서 화합물 3 (0.086 g, 41%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dt, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 18H); ESI MS m/z 686 [C34H35F4N5O6 + H]+.
단계 c) 8-[3-(2-플루오로 1-옥시-피리딘-3-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
화합물 3 (0.08 g, 0.11 mmol) 및 4 M HCl/디옥산 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰고, 잔류물은 포화 중탄산나트륨 수용액 (15 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하였고, 유기층은 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 하였다. 조(crude) 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 배합하고, 농축한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)으로 중화하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 배합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 아세토니트릴/물 (8 mL, 1:1)로부터 동결 건조하여 백색 고체, 0.018 g (32% 수율)으로서 표제 생성물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dt, J = 6.3, 1.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 3H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H); ESI MS m/z 486 [C24H19F4N5O2 + H]+.
실시예 35
7-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-7-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,7-디히드로-3H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00039
단계 a) 화합물 2의 제조
THF (6 mL) 중 마그네슘 (0.60 g, 24.7 mmol)의 혼합물을 50℃로 가열하고, 10분동안 THF (18 mL) 중 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)-벤젠 (5.96 g, 24.7 mmol) 용액으로 적가 처리하였다. 50℃에서 1.5시간동안 더 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, THF (12 mL) 중 화합물 1 (3.0 g, 16.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 후, 상기 혼합물을 65℃로 1시간동안 재가열하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, -15℃에서 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL) 및 농축 수산화암모늄 (20 mL)의 용액에 따르고, 5분동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 에테르 (100 mL)와 함께 셀라이트 521 패드에 통과시켜 여과하였다. 여과물 중의 유기층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하 고, 여과하고, 농축하여 호박색 오일로서 조 이민 (3.90 g, 68%)을 수득하였다. MeOH (20 mL) 중 상기 조 이민 (3.90 g, 11.3 mmol) 용액을 얼음 수조로 냉각하고, 수산화붕소나트륨 (0.86 g, 22.7 mmol)으로 처리하였다. 상기 냉각 수조를 제거하였고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축하고, 1 N NaOH (100 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 화합물 2 (1.98 g, 2 단계에 걸쳐 34%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.40-7.15 (m, 7H), 5.19 (s, 1H); ESI MS m/z 329 [C18H15BrF4N2O2 - NH2 + H]+.
단계 b) 화합물 3의 제조
메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 mL) 중 화합물 2 (0.66 g, 1.91 mmol)의 혼합물을 얼음 수조로 냉각하고, 티오포스겐 (0.24 g, 2.10 mmol)으로 처리하고, 30분동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (2 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 화합물 3 (0.74 g, 100%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.22 (m, 8H), 5.97 (s, 1H).
단계 c) 화합물 4의 제조
-78℃의 테트라히드로퓨란 (2 mL) 중 포타슘 t-부톡사이드 (0.070 g, 0.623 mmol)의 혼합물에 테트라히드로퓨란 (3 mL) 중 화합물 3 (0.220 g, 0.567 mmol) 및 이황화탄소 (0.065 g, 0.850 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 0.5시간동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 맑은 오일로서 화합물 4 (0.26 g, 99%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.10 (m, 8H), 3.70 (s, br, 1H).
단계 d) 화합물 5의 제조
에탄올 (15 mL) 중 화합물 4 (0.850 g, 1.83 mmol) 및 에틸렌디아민 (0.330 g, 5.49 mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 고체로서 화합물 5 (0.45 g, 54%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1 H), 7.59-7.19 (m, 8H), 4.46 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 456 [C18H13BrF3N3OS + H]+.
단계 e) 화합물 6의 제조
메탄올 (20 mL) 및 농축된 수산화암모늄 수용액 (4 mL) 중 화합물 5 (0.200 g, 0.438 mmol) 및 t-부틸 과산화수소 (70% 수용액 0.79 g, 8.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 백색 고체로서 화합물 6 (0.156 g, 81%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.36 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 4.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 8.7 Hz, 2H); ESI MS m/z 440 [C18H14BrF3N4O + H]+.
단계 f) 7-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-7-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,7-디히드로-3H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-일아민의 제조
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 6 (0.070 g, 0.159 mmol), 트리페닐포스핀 (0.004 g, 0.016 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.007 g, 0.008 mmol), 탄산나트륨 (0.051 g, 0.478 mmol) 및 2-플루오로-3-보론산 (0.040 g, 0.287 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 80℃에서 2.5시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 93:7:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제 및 그 후, 예비 HPLC로 출발 물질 및 생성물의 혼합물을 수득하였다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 상기 물질 (0.032 g, 0.073 mmol), 트리페닐포스핀 (0.002 g, 0.007 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.003 g, 0.004 mmol), 탄산나트륨 (0.023 g, 0.220 mmol) 및 2-플루오로-3-보론산 (0.019 g, 0.131 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 백색 고체, 0.030 g (41% 수율, mp 95-100℃)으로서 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8.17 (dt, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.5, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.38 (m, 9H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H); IR (ATR) 2925, 1644, 1601, 1504, 1450, 1434, 1400, 1250, 1211, 1157, 1010, 966, 791 cm-1; ESI MS m/z 456 [C23H17F4N5O + H]+.
실시예 36
9-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-9-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,4,5,9-테트라히드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]디아제핀-7-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00040
단계 a) 화합물 2의 제조
에탄올 중 화합물 1 (0.50 g, 1.08 mmol) 및 1,4-디아미노 프로판 (0.28 g, 3.23 mmol)의 용액을 70℃에서 18시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 상태에서 농축하였다. 상기 농축물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 발포체로서 화합물 2 (0.22 g, 42%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.99 (m, 4H); ESI MS m/z 484 [C20H17BrF3N3OS + H]+.
단계 b) 화합물 3의 제조
메탄올 및 농축된 수산화암모늄 수용액 (4.4 mL) 중 화합물 2 (0.22 g, 0.454 mmol) 및 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 (70% 수용액 1.17 g, 9.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10% 티오황산나트륨 수용액 (30 mL)으로 처리하고, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔류 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 추출물을 배합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 백색 발포체로서 화합물 3 (0.136 g, 65%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.93 (m, 4H); ESI MS m/z 467 [C20H18BrF3N4O + H]+.
단계 c) 9-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-9-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4,5,9-테트라히드로-3H-이미다조[1,5-a][1,3]디아제핀-7-일아민의 제조
3:1 DME/물 중 화합물 3 (0.065 g, 0.139 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (0.035 g, 0.250 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.0049 g, 0.007 mmol), 트리페닐포스핀 (0.0036 g, 0.014 mmol) 및 탄산나트륨 (0.044 g, 0.417 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 플래쉬 크로 마토그래피 (실리카, 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 백색 발포체 0.049 g을 수득하였다. 상기 물질을 2:1 아세토니트릴/물로부터 동결 건조하여 백색 고체, 0.041 g (62% 수율, mp 88-97℃)으로서 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.59-7.37 (m, 7H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 1.96 (m, 4H); ESI MS m/z 484 [C25H21F4N5O + H]+.
실시예 37
1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-2,3a,9-트리아자-시클로펜타시클로옥텐-3-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00041
단계 a) 화합물 2의 제조
에탄올 중 화합물 1 (0.50 g, 1.08 mmol) 및 1,5-디아미노 펜탄 (0.33 g, 3.23 mmol)의 용액을 70℃에서 5시간동안, 그리고 100℃에서 17시간, 최종적으로 120℃에서 6시간동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 상기 농축물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 발포체로서 화합물 2 (0.153 g, 28%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.19 (m, 7H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 2H); ESI MS m/z 498 [C21H19BrF3N3OS + H]+.
단계 b) 화합물 3의 제조
메탄올 및 농축된 수산화암모늄 수용액 (3 mL) 중 화합물 2 (0.15 g, 0.301 mmol) 및 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 (70% 수용액 0.77 g, 6.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10% 티오황산나트륨 수용액 (20 mL)으로 처리하고, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔류 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 추출물을 배합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 백색 발포체로서 화합물 3 (0.073 g, 52%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 3.96 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.56 (m, 2H); ESI MS m/z 482 [C21H20BrF3N4O + H]+.
단계 c) 1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-2,3a,9-트리아자-시클로펜타시클로옥텐-3-일아민의 제조
3:1 DME/물 (2.0 mL) 중 화합물 3 (0.065 g, 0.135 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (0.034 g, 0.243 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.0047 g, 0.0068 mmol), 트리페닐포스핀 (0.0035 g, 0.014 mmol) 및 탄산나트륨 (0.043 g, 0.405 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 97:3:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 백색 발포체 0.041 g을 수득하였다. 상기 물질을 2:1 아세토니트릴/물로부터 동결 건조하여 백색 고체, 0.033 g (49% 수율, mp 95-99℃)으로서 표제 생성물을 수득하였다.; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.37 (m, 6H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); IR (ATR) 1649, 1433, 1251, 1214, 1155 cm-1; ESI MS m/z 498 [C26H23F4N5O + H]+.
실시예 38
8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-8-(4-메톡시메톡시페닐)-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00042
단계 a) 화합물 2의 제조
0℃의 아세토니트릴 (100 mL) 중 4-브로모페놀 (4.00 g, 23.1 mmol)의 혼합물을 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물의 1.10 g, 27.7 mmol)으로 나누어 처리하였다. 상기 혼합물을 5분동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 15분동안 더 교반하였다. 클로로메틸 메틸 에테르 (2.23 g, 27.7 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물은 20분동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 화합물 2 (5.30 g, 106%)를 수득 하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
단계 b) 화합물 3의 제조
작은 요오드 결정을 테트라히드로퓨란 중 마그네슘 (0.197 g, 8.20 mmol)의 교반 혼합물에 첨가한 후, 50℃로 가열하였다. 테트라히드로퓨란 중 화합물 2 (1.78 g, 8.20 mmol)의 용액을 적가하였고, 상기 혼합물은 45분동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 테트라히드로퓨란 중 3-브로모벤조니트릴 (1.0O g, 5.49 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 65℃에서 16시간동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하였고, 무수 메탄올을 첨가하였으며, 상기 혼합물은 45분동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 수산화붕소나트륨(0.415 g, 10.98 mmol)을 나누어 첨가하였다. 냉각 수조를 제거하였고, 상기 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하였고, 대부분의 메탄올과 THF를 감압 하에서 제거하였다. 잔류한 수성 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 4:1 ~ 1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의한 정제로 무색 오일로서 화합물 3 (0.89 g, 50%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (br s, 1H), 7.39-7.23 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 5.15 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.46 (s, 3H); ESI MS m/z 305 [(C15H16BrNO2 - NH2) + H]+.
단계 c) 화합물 4의 제조
메틸렌 클로라이드 및 포화 중탄산나트륨 수용액 중 화합물 3 (0.89 g, 2.76 mmol)의 혼합물을 얼음 수조로 냉각하고, 티오포스겐 (0.35 g, 3.03 mmol)으로 처리하고, 40분동안 격렬히 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 화합물 4 (0.80 g, 80%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
단계 d) 화합물 5의 제조
-78℃의 테트라히드로퓨란 중 포타슘 t-부톡사이드 (0.27 g, 2.41 mmol)의 혼합물에 테트라히드로퓨란 중 화합물 4 (0.80 g, 0.219 mmol) 및 이황화탄소 (0.25 g, 3.28 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 0.5시간동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 그 후, TLC 분석은 상기 반응이 완료하지 않았음을 나타내었고, 그래서 상기 혼합물을 -78℃로 냉각하였고, 이황화탄소 (0.06 g, 0.83 mmol)를 첨가한 후에 테트라히드로퓨란 중 포타슘 t-부톡사이드 (0.05 g, 0.44 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 45분동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 에틸 아세테이트, 물 및 염수로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 적색 반고체로서 화합물 5 (1.1 g, 115 %)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
단계 e) 화합물 6의 제조
에탄올 중 화합물 5 (1.10 g, 2.18 mmol) 및 1,3-디아미노프로판 (0.484 g, 6.54 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 상태에서 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 상기 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 4:1 ~ 3:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의한 정제로 무색 오일로서 화합물 6 (0.70 g, 72%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H); ESI MS m/z 446 [C20H20BrN3O2S + H]+.
단계 f) 화합물 7의 제조
메탄올 및 농축된 수산화암모늄 수용액 (18 mL) 중 화합물 6 (0.630 g, 1.40 mmol) 및 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 (70% 수용액 3.6 g, 28 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 10% 티오황산나트륨 수용액 (10 mL)으로 처리하고, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔류한 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 추출물을 배합하고, 물과 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 상기 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 회백색 고체로서 화합물 7 (0.400 g, 67%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 1.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 429 [C20H21BrN402 + H]+.
단계 g) 8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-8-(4-메톡시메톡시페닐)-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
3:1 DME/물 (16 mL) 중 화합물 7 (0.370 g, 0.860 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (0.243 g, 1.72 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.030 g, 0.043 mmol), 트리페닐포스핀 (0.022 g, 0.086 mmol) 및 탄산나트륨 (0.273 g, 2.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 96:4:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 연황색 고체, 0.300 g (78% 수율)을 수득하였다. 상기 고체 0.030 g의 샘플을 아세토니트릴 및 물에 용해하였고, 동결 건조하여 회백색 고체, 0.023 g (mp 95-105℃)으로서 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 1.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ESI MS m/z 446 [C25H24FN5O2 + H]+.
실시예 39
8-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00043
실시예 38, 단계 a ~ g에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하고, 출발 물질로서 화합물 1을 사용하여, 회백색 고체 (mp 125-140℃)로서, 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.37 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89-6.77 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.62-3.55 (m, 4H), 2.95 (br s, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H); ESI MS m/z 444 [C25H22FN5O2 + H]+.
실시예 40
8-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2,3,4,8-테트 라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00044
실시예 38, 단계 a ~ g에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하고, 출발 물질로서 화합물 1을 사용하여, 회백색 고체 (mp 106-119℃)로서, 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.17-8.14 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.53-7.36 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H); ESI MS m/z 430 [C24H20FN5O2 + H]+.
실시예 41
8-(4-디플루오로메톡시페닐)-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00045
메탄올 중 8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-(4-메톡시메톡시페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민 (1.1O g, 2.46 mmol) 및 3 N 염산 (60 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 진공 상태에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 에탄올로 분쇄하고, 상기 고체는 여과로 제거하고, 여과물은 농축하였다. 상기 농축물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의한 정제로 백색 고체 (0.70 g, 70%)를 수득하였다. 상기 고체 0.040 g의 샘플을 반-예비 액체 크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체 0.0073 g (mp 164-181℃)으로서 4-{6-아미노-8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일}-페놀을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H); ESI MS m/z 402 [C23H20FN5O + H]+.
2-프로판올 중 4-{6-아미노-8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일}-페놀 (0.285 g, 0.710 mmol) 및 수산화칼륨 (0.396 g, 7.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고, -45℃로 냉각하고, 프레온(FREON) 22 (6.7 g, 77.0 mmol)로 버블링하고, 봉인하였다. 상기 봉인된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 서서히 50℃로 가온하고, 50℃에서 90분동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 개봉하고, 상기 반응 혼합물을 물에 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 수성 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 상기 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 회백색 고체 (0.055 g, 17%)를 수득하였다. 상기 고체를 반-예비 LC로 추가 정제하여 백색 고체, 0.033 g (mp 104-114℃)으로서 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.47 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 2H); ESI MS m/z 452 [C24H20F3N5O + H]+.
실시예 42
7-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2,2-디메틸-7-(4-트리플루오로메톡시)페닐]-2,7-디히드로-3H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00046
단계 a) 화합물 2의 제조
0℃의 에탄올 중 화합물 1 (0.250 g, 0.54 mmol)의 용액을 2-메틸프로판-1,2-디아민 (0.144 g, 1.62 mmol)으로 처리하고, 0℃에서 3시간동안 교반한 후, 실온에서 45분동안 교반하고, 40℃로 2시간동안 열처리하고, 진공 상태에서 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 100% 핵산에서 1:9 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 2를 수득하였다, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1 H), 7.56 (t, J = 1.8 Hz, 1 H ), 7.49 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.34-7.21 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); ESI MS m/z 484 [C20H17BrF3N3OS + H]+.
단계 b) 화합물 3의 제조
메탄올 및 농축된 수산화암모늄 수용액 (5mL) 중 화합물 2 (0.201 g, 0.42 mmol) 및 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 (70% 수용액 0.75 g, 8.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10% 티오황산나트륨 수용액 (30 mL)으로 처리하고, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔류한 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 추출물을 배합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 상기 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 97:2.5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 백색 고체로서 화합물 3 (0.134 g, 68%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J = 1.7 Hz, 1 H ), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.19- 7.13 (m, 3H), 3.36 (s, 2H), 1.42 (s, 6H); ESI MS m/z 467 [C20H18BrF3N4O + H]+.
단계 c) 7-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2,2-디메틸-7-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,7-디히드로-3H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-일아민의 제조
3:1 DME/물 (8.0 mL) 중 화합물 3 (0.134 g, 0.29 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (0.081 g, 0.57 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.010 g, 0.015 mmol), 트리페닐포스핀 (0.008 g, 0.029 mmol) 및 탄산나트륨 (0.092 g, 0.87 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 그 결과로 생성되는 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 97:2.5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 회백색 고체 0.020 g을 수득하였다. 상기 물질을 2:1 아세토니트릴/물 (6 mL)로부터 동결 건조하여 백색 고체, 0.0189 g (14% 수율, mp 89-97℃)으로서 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.17 (m, 1 H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); ESI MS m/z 484 [C25H21F4N5O2+ H]+.
실시예 43
8-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00047
단계 a) 화합물 3의 제조
디에틸 에테르 (16 mL) 중 화합물 1 (2.00 g, 8.44 mmol)의 용액을 -78℃에 디에틸 에테르 (20 mL) 중 t-부틸 리튬 (펜탄 중 1.7 M 용액 4.96 mL, 8.44 mmol)의 혼합물에 적가하고, 상기 온도에서 25분동안 교반하였다. 이 혼합물 -78℃의 디에틸 에테르 (20 mL) 중 3-브로모벤조니트릴 (0.731 g, 4.02 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간동안 더 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 0℃로 가온하였고, 메탄올 (60 mL)을 첨가한 후, 수산화붕소나트륨(0.319 g, 8.43 mmol)을 나누어 첨가하였다. 냉각 수조를 제거한 후, 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 대부분의 메탄올과 디에틸 에테르를 감압 하에서 제거하고, 수득된 수성 잔류물을 메틸렌 클로라이 드 (200 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의한 정제로 무색 시럽으로서 화합물 3 (0.237 g, 18%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.04 (m, 4H), 6.98 (6, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H); ESI MS m/z 327 [(C14H10BrF2NO2 - NH2)+ H]+.
단계 b) 화합물 4의 제조
메틸렌 클로라이드 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (6 mL) 중 화합물 3 (0.416 g, 1.22 mmol)의 혼합물을 얼음 수조로 냉각하고, 티오포스겐 (0.154 g, 1.34 mmol)으로 처리하고, 45분동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 시럽으로서 화합물 4 (0.405 g, 87%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.99 (t, J = 0.6 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1H); ESI MS m/z 325 [(C15H8BrF2NO2S - NCS) + H]+.
단계 c) 화합물 5의 제조
-78℃의 테트라히드로퓨란 중 포타슘 t-부톡사이드 (0.130 g, 1.16 mmol)의 혼합물에 테트라히드로퓨란 중 화합물 4 (0.405 g, 1.05 mmol) 및 이황화탄소 (0.120 g, 1.58 mmol)의 용액을 5분동안 적가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 0.5시간동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 농축하여 대부분의 테트라히드로퓨란을 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트, 물 및 염수로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의한 정제로 적색 시럽으로서 화합물 5 (0.323 g, 67%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.56 (m, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
단계 d) 화합물 6의 제조
에탄올 중 화합물 5 (0.323 g, 0.702 mmol) 및 1,3-디아미노프로판 (0.156 g, 2.11 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 4:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의한 정제로 백색 발포체로서 화합물 6 (0.303 g, 93%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H); ESI MS m/z 466 [C19H14BrF2N3O2S + H]+.
단계 e) 화합물 7의 제조
메탄올 및 농축된 수산화암모늄 수용액 (6.0 mL) 중 화합물 6 (0.303 g, 0.65 mmol) 및 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 (70% 수용액 1.18 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 10% 티오황산나트륨 수용액 (40 mL)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 농축하여 대부분의 메탄올을 제거한 후, 상기 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 추출물을 배합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 97:2.5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 백색 고체로서 화합물 7 (0.208 g, 71%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.89-1.82 (m, 2H); ESI MS m/z 449 [C19H15BrF2N4O2 + H]+.
단계 f) 8-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 제조
3:1 DME/물 중 화합물 7 (0.208 g, 0.46 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (0.131 g, 0.93 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.016 g, 0.023 mmol), 트리페닐포스핀 (0.012 g, 0.046 mmol) 및 탄산나트륨 (0.146 g, 1.38 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 97:2.5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 무색 오일, 0.180 g (84%)을 수득하였다. 상기 오일을 반-예비 LC에 의해 추가 정제하여 회백색 고체, 0.045 g (mp 95-99℃)으로서 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16-8.15 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H); ESI MS m/z 466 [C24H18F3N5O2 + H]+.
실시예 44
8'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-8'-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2',8'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-이미다조[1,5-a]피리미딘]-6'-아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00048
실시예 42에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하고, 반응물로서 1,1-디(아미노메틸)프로판 (2)을 사용하여, 황갈색 고체 (mp 98-108℃)로서 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.71 (m, 1 H), 7.47 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 74 Hz, 1H), 3.20-3.45 (m, 4H), 0.57-0.67 (m, 4H); ESI MS m/z 478 [C26H22F3N5O + H]+.
실시예 45
(8R)-8-(4-디플루오로메톡시-페닐)-8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민 (A)과 (8S)-8-(4-디플루오로메톡시-페닐)-8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민 (B)의 제조
Figure 112007003814580-PCT00049
8-(4-디플루오로메톡시-페닐)-8-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-2,3,4,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일아민의 라세미체 혼합물을 chiralpak AD (5 x 50 cm) 칼럼 (90:10:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민)을 사용하여 이의 거울상 이성체로 분리하여 백색 고체 (mp 97-109℃)로서 표제 R-이성체 (A)([α]D 25 +7.8°(MeOH 중 0.48%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 74.0 Hz, 1 H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 1.87 (오중선, J = 5.8 Hz, 2H); ESI MS m/z 452 [C24H20F3N5O + H]+)와 백색 고체 (mp 97-110℃)로서 표제 S-이성체 (B)([α]D 25 -3.2°(MeOH 중 0.47%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 4H), 1.89-1.85 (m, 2H); ESI MS m/z 452 [C24H20F3N5O + H]+)를 수득하였다.
실시예 46
8-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2,8-디히드로스피로[이미다조[1,5-a]피리미딘-3,3'-옥세탄]-6-아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00050
단계 a) 화합물 2의 제조
에탄올 (2 mL) 중 화합물 1 (1.0 g, 5.22 mmol) 및 수산화칼륨 (85% 0.345 g, 5.22 mmol)의 혼합물을 3시간동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였고, 형성된 고체는 여과로 제거하였다. 여과물을 농축하여 무색 액체로서 화합물 2 (0.65 g, 80%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47 (s, 4H), 3.95 (s, 4H).
단계 b) 화합물 3의 제조
DMSO 중 화합물 2 (0.63 g, 4.06 mmol) 및 아지드화나트륨 (0.66 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 실온에서 2 mL의 부피로 농축하고, THF로 희석하였다. 그 후, 상기 용액을 THF 중 트리페닐포스핀 (2.56 g, 9.75 mmol)으로 처리하고, 실온에서 10분동안 교반하고, 물 (0.29 g, 16.2 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 10% HCl 수용액으로 추출하였다. 배합된 수성 추출물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 농축하여 백색 고체로서 화합물 3 (0.51 g, 66%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.49 (s, 4H), 3.42 (s, 4H).
단계 c) 화합물 5의 제조
에탄올 중 화합물 4 (0.50 g, 1.12 mmol), 화합물 3 (0.50 g, 2.64 mmol) 및 트리에틸아민 (0.57g, 5.60 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 1:4 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제로 백색 발포체로서 화합물 5 (0.389 g, 70%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 4H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H); ESI MS m/z 494 [C21H18BrF2N3O2S + H]+.
단계 d) 화합물 6의 제조
메탄올 및 농축된 수산화암모늄 수용액 (5.0 mL) 중 화합물 5 (0.389 g, 0.79 mmol) 및 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 (70% 수용액 1.42 g, 15.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하고, 10% 티오황산나트륨 수용액 (30 mL)으로 처리하고, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하였다. 그 결과로 생성되는 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 추출물을 배합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 95:5:0.25 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 백색 발포체로서 화합물 6 (0.179 g, 47%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.46^.42 (m, 2H), 3.79 (s, 4H); ESI MS m/z 477 [C21H19BrF2N4O2 + H]+.
단계 e) 8-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2,8-디히드로스피로[이미다조[1,5-a]피리미딘-3,3'-옥세탄]-6-아민의 제조
3:1 DME/물 중 화합물 6 (0.10 g, 0.21 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (0.035 g, 0.250 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (0.0073 g, 0.11 mmol), 트리페닐포스핀 (0.0055 g, 0.021 mmol) 및 탄산나트륨 (0.066 g, 0.63 mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 97:2.5:0.5 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로 황색 발포체 (0.089 g, 85%)를 수득하였다. 상기 발포체는 반-예비 LC에 의해 추가 정제하여 백색 고체 (mp 96-107℃)로서 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17-8.16 (m, 1 H), 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.01 (t, J = 74.1 Hz, 1 H), 4.50-4.47 (m, 4H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H); ESI MS m/z 496 [C26H22F3N5O2 + H]+.
실시예 47
8'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-8'-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2',8'-디히드로스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리미딘]-6'-아민의 제조
Figure 112007003814580-PCT00051
실시예 44에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하고, 출발 반응물로서 1,1-디(아미노메틸시클로부탄)을 사용하여 백색 고체 (mp 220-226℃)로서 표제 생성물을 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16-8.15 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J= 74.1 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 4H); ESI MS m/z 492 [C27H24F3N5O + H]+.
실시예 48
시험 화합물의 효소 활성 및 시험 화합물에 의한 hBACE1, MuBACE1 및 hBACE2 억제 평가
분석 조건: 10 nM 인간 BACE1 (또는 10 nM 생쥐 BACE1, 1.5 nM 인간 BACE2) 25 μM 기질 (WABC-6, MW 1549.6, AnaSpec 제품); 최종 완충액 조건: 50 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.05% CHAPS, 25% PBS; 온도: 실온; 시약 정보: Na-아세테이트: Aldrich, Cat.# 24,124-5 CHAPS: Research Organics, Cat. # 1304C 1X PBS: Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV; 펩티드 기질 AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, 펩티드 명: WABC-6;
저장 기질(AbzSEVNLDAEFRDpa) 농도의 결정: 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 중 25 mM 저장 용액(stock solution)을 펩티드 중량 및 MW를 사용하여 제조하고, 25 μM로 희석하였다. 상기 농도는 18172 M-1cm-1의 흡광 계수 ε를 사용하여 354 nm의 흡광도에 의해 결정하고, 상기 기질 저장액(substrate stock)은 소량으로 분액하여 -80℃에 저장한다. [기질 저장액] = ABS 354 nm × 106 / 18172 (단위: mM)
저장 효소 농도의 결정: 6 M 구아니디늄 히드로클로라이드 (Research Organics 제품, Cat. # 5134G-2), pH 6에서 hBACE1와 MuBACE1에 있어서는 64150 M-1cm-1, hBACE2에 있어서는 62870 M-1cm-1의 ε을 사용하여 280 nm의 ABS에 의해 각각의 효소의 저장 농도를 결정한다.
(각각의 효소에 대한 흡광 계수 ε280 nm는 Trp (5.69 M-1 cm-1) 및 Tyr (1.28 M-1 cm-1) 잔기 (Anal. Biochem. 182, 319-326)에 대해 공지된 아미노산 조성과 공개된 흡광 계수에 기초하여 계산하였다.)
희석 및 혼합 단계: 총 반응 부피: 100 μL
1. 완충액 A(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) 중 2× 억제제 희석액을 제조하였고,
2. 완충액 A(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) 중 4× 효소 희석액을 제조하였으며,
3. 1× PBS 중 100 μM 기질 희석액을 제조하였고,
4. 2× 억제제 50 μL 및 100 μM 기질 25 μL를 96-웰 플레이트(DYNEX Technologies 제품, VWR #: 11311-046)의 각각의 웰에 첨가하고, 즉시 4× 효소 25 μL를 억제제와 기질 혼합물에 첨가하였으며, 형광값 판독을 개시하였다.
형광값 판독: λex 320 nm 및 λem 420 nm에서의 형광값을 실온에서 30분동안 40초마다 판독하여 기질 분해율(vi)에 대한 직선의 기울기를 결정하였다.
억제율(%)의 계산: 억제율(%) = 100 × (1- vi / v0)
(vi = 억제제의 존재 하에서의 기질 분해율,
v0 = 억제제의 부재 하에서의 기질 분해율)
IC50 결정: 억제율(%) = [(B × IC50 n) + (100 × I0 n)] / (IC50 n + I0 n).
인간 재조합 BACE2의 형광 반응 속도 분석
이 분석은 상기 테스트된 화합물의 분석을 위한 반응 속도(kinetic) 및 선택성 매개변수를 구하기 위해 이용된다.
재료 및 방법: 최종 분석 조건: 10 nM 인간 BACE1 (또는 10 nM 생쥐 BACE1, 1.5 nM 인간 BACE2) 25 μM 기질 (WABC-6, MW 1549.6, AnaSpec 제품). 최종 완충액 조건: 50 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.05% CHAPS, 25% PBS. 온도: 실온. 시약 정보: Na-아세테이트: Aldrich, Cat.# 24,124-5 CHAPS: Research Organics, Cat. # 1304C 1× PBS: Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV 펩티드 기질 AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, 펩티드 명: WABC-6
저장 기질 (AbzSEVNLDAEFRDpa) 농도의 결정: 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 중 25 mM 저장 용액을 펩티드 중량 및 MW를 사용하여 제조하고, 25 μM로 희석하였다. 상기 농도는 18172 M-1cm-1의 흡광 계수 ε를 사용하여 354 nm의 흡광도에 의해 결정하였다. 상기 기질 저장액은 소량으로 분액하여 -80℃에 저장한다. [기질 저장액] = ABS 354 nm × 106 / 18172 (단위: mM)
저장 효소 농도의 결정: 6 M 구아니디늄 히드로클로라이드 (Research Organics 제품, Cat. # 5134G-2), pH 6에서 hBACE1와 MuBACE1에 있어서는 64150 M-1cm-1, hBACE2에 있어서는 62870 M-1cm-1의 ε을 사용하여 280 nm의 ABS에 의해 각각의 효소의 저장 농도를 결정한다. (각각의 효소에 대한 흡광 계수 ε280 nm는 Trp (5.69 M-1 cm-1) 및 Tyr (1.28 M-1 cm-1) 잔기 (Anal. Biochem. 182, 319-326)에 대해 공지된 아미노산 조성과 공개된 흡광 계수에 기초하여 계산하였다.)
희석 및 혼합 단계: 총 반응 부피: 100 μL
1. 완충액 A(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) 중 2× 억제제 희석액을 제조하였고,
2. 완충액 A(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) 중 4× 효소 희석액을 제조하였으며,
3. 1× PBS 중 100 μM 기질 희석액, 2× 억제제 50 μL 및 100 μM 기질 25 μL를 96-웰 플레이트(DYNEX Technologies 제품, VWR #: 11311-046)의 각각의 웰에 첨가하고, 즉시 4× 효소 25 μL를 억제제와 기질 혼합물에 첨가하였으며, 형광값 판독을 개시하였다.
형광값 판독: λex 320 nm 및 λem 420 nm에서의 형광값을 실온에서 30분동안 40초마다 판독하여 기질 분해율(vi)에 대한 직선의 기울기를 결정하였다.
억제율(%)의 계산: 억제율(%) = 100 × (1- vi / v0)
(vi = 억제제의 존재 하에서의 기질 분해율,
v0 = 억제제의 부재 하에서의 기질 분해율)
IC50 결정: 억제율(%) = [(B × IC50 n) + (100 × I0 n)] / (IC50 n + I0 n).
수득된 데이타는 하기 표 2에 나타낸다. 다르게 언급되지 않으면, 상기 IC50 값은 100% 억제에서 수득된 값을 나타낸다.
Figure 112007003814580-PCT00052
Figure 112007003814580-PCT00053
Figure 112007003814580-PCT00054
결과 및 고찰 :
상기 표 2에서 나타낸 데이타로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 BACE1의 강력하고 선택적인 억제제이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007003814580-PCT00055
    상기 식에서,
    X는 N, NO 또는 CR19이고;
    Y는 N, NO 또는 CR11이고;
    Z는 N, NO 또는 CR20이나, 단, X, Y 또는 Z 중 둘 이하는 N 또는 NO일 수 있으며;
    R1과 R2는 각각 독립적으로 H, CN 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬기이고;
    R3과 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬기이거나, 또는 R3과 R4가 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 3 ~ 7원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3은 그것이 결합된 원자와 인접 한 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성할 수 있고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, OR13, NR14R15 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기이거나, 또는 인접한 탄소 원자에 결합되었을 때, R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 5 ~ 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R7, R8, R9, R10, R11, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, OR16, NR17R18 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Figure 112007003814580-PCT00056
    는 단일 결합 또는 이중 결합이나, 단 m이 0일 경우
    Figure 112007003814580-PCT00057
    는 단일 결합이어야 하고;
    R12, R13 및 R16은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬 또는 아릴 기이며;
    R14, R15, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 H인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m 및 n이 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I이 하기 화학식 Ia로 표시되는 것인 화합물.
    Figure 112007003814580-PCT00058
  5. 제4항에 있어서, 화학식 I이 하기 화학식 Ib로 표시되는 것인 화합물.
    Figure 112007003814580-PCT00059
  6. 제5항에 있어서, R1 및 R2가 H인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X가 N인 화합물.
  8. 제7항에 있어서 n이 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    8-(3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    7-(3-피리미딘-5-일페닐)-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-아민;
    8-[4-플루오로-3-(4-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-[3-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    (8S)-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    (8R)-8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    (8R)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    (8S)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-[3-(4-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-(4-메톡시페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-(4-메톡시페닐)-8-(3-피리미딘-5-일페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-8-(4-메톡시페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-(4-메톡시페닐)-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일페닐)-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-[4-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민;
    8-[4-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-6-아민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변 이성체; 이의 입체 이성체; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 축적물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 알츠하이머병; 경도 인지 장애; 다운증후군; 더치 타입 아밀로이드증과 관련된 유전성 뇌출혈; 대뇌 아밀로이드 맥관병증; 및 퇴행성 치매로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질병은 알츠하이머병인 방법.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법으로서, 임의로 용매의 존재 하에 팔라듐 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
    Figure 112007003814580-PCT00060
    (상기 식에서,
    X는 N, NO 또는 CR19이고;
    Y는 N, NO 또는 CR11이고;
    Z는 N, NO 또는 CR20이나, 단, X, Y 또는 Z 중 둘 이하는 N 또는 NO일 수 있으며;
    R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬기이고;
    R3과 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬기이거나, 또는 R3과 R4가 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 3 ~ 7원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R3은 그것이 결합된 원자와 인접 한 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성할 수 있고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, OR13, NR14R15 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기이거나, 또는 인접한 탄소 원자에 결합되었을 때, R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 5 ~ 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R7, R8, R9, R10, R11, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, CN, OR16, NR17R18 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Figure 112007003814580-PCT00061
    는 단일 결합 또는 이중 결합이나, 단 m이 0일 경우
    Figure 112007003814580-PCT00062
    는 단일 결합이어야 하고;
    R12, R13 및 R16은 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬 또는 아릴 기이며;
    R14, R15, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.)
    Figure 112007003814580-PCT00063
    (상기 식에서, Hal은 Cl 또는 Br이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 상기 화학식 Ⅰ에 대해 기재된 바와 같다.)
    Figure 112007003814580-PCT00064
    (상기 식에서, W는 B(OH)2, Sn(n.Bu)3 또는 Sn(CH3)3이고, X, Y, Z, R9, R10, m 및
    Figure 112007003814580-PCT00065
    는 상기 화학식 Ⅰ에 대해 기재된 바와 같다.)
  15. 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 축적물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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