ES2476605T3 - Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos - Google Patents

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Yuusuke Tamura
Shinji Suzuki
Yukio Tada
Shuji Yonezawa
Chiaki Fujikoshi
Sae Matsumoto
Yuuji Kooriyama
Tatsuhiko Ueno
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** donde el anillo A es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, donde el grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno se selecciona de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridina, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo e imidazoquinolilo, R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2a y R2b son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, R3a, R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3a y R3b o R3c y R3d pueden formar un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido o pueden formar oxo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una actividad inhibidora frente a la producción de la proteína β amiloide y útil para el tratamiento de enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide.
Técnica antecedente
En el cerebro del paciente de Alzheimer hay muchas manchas insolubles (placas seniles) que se forman por la acumulación extraneuronal de un péptido denominado proteína β amiloide compuesta por aproximadamente 40
15 aminoácidos. La muerte neuronal causada por las placas seniles se considera que desarrolla la enfermedad de Alzheimer se ha estudiado extensamente un potenciador de la descomposición de la proteína β amiloide o vacuna de la proteína β amiloide como remedio para la enfermedad de Alzheimer.
La secretasa es una enzima productora de la proteína β amiloide mediante escisión intracelular de una proteína denominada precursora de la proteína β amiloide (APP). Una enzima que desempeña un papel en la producción de un N-terminal de la proteína β amiloide se denomina BACE1 (enzima de escisión de la APP en el sitio beta) y un inhibidor de la BACE1, que reducirá la producción de la proteína β amiloide, podrían ser un remedio para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
25 La bibliografía de patentes 1 divulga un compuesto con una estructura química similar a la del compuesto de la presente invención que tiene una actividad inhibidora de la NO sintetasa y eficaz para tratar la demencia.
La bibliografía de patentes 2-5 y la bibliografía de no patentes 1-2 divulgan compuestos con una estructura química similar a la del compuesto de la presente invención y describen que cada compuesto es útil como agente hipertensor, analgésico de tipo morfina o tranquilizante, intermedio de un agente terapéutico, antagonista de NPYY5, analgésico y similares.
La bibliografía de patentes 6-14 divulga inhibidores de la BACE-1 que tienen una estructura química similar a la del compuesto de la presente invención. Asimismo, la bibliografía de patente 15 divulga un inhibidor de la BACE-1.
35 La bibliografía de patente 1: documento WO 96/014842 Bibliografía de Boletín de patente 2: documento US 3.235.551 Bibliografía de patente 3: documento US 3.227.713 Bibliografía de patente 4: documento JP H09-067355 Bibliografía de patente 5: documento WO 2005/111031 Bibliografía de Boletín de patente 6: documento WO 02/96897 Bibliografía de Boletín de patente 7: documento WO 04/043916 Bibliografía de Boletín de patente 8: documento WO 2005/058311 Bibliografía de Boletín de patente 9: documento WO 2005/097767
45 Bibliografía de Boletín de patente 10: documento WO 2006/041404 Bibliografía de Boletín de patente 11: documento WO 2006/041405 Bibliografía de Boletín de patente 12: documento US 2007/0004786A Bibliografía de patente 13: documento US 2007/0004730A Bibliografía de patente 14: documento US 2007/27199A Bibliografía de patente 15: documento WO 2007/049532 Bibliografía de Boletín de no patente 1: Journal of Heterocyclic Chemistry, 14 717-723(1977) Bibliografía de no patente 2: Journal of Organic Chemistry, 33(8), 3126-3132 (1968).
Divulgación de la invención
Problema que se ha de resolver
La presente invención proporciona un compuesto que tiene una actividad inhibidora contra la BACE-1 y útil para el tratamiento de enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide.
Medios para resolver el problema
La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.
65 En el presente documento se divulga adicionalmente:
donde el anillo A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido 5 alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2a y R2b son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, R3a, R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior 10 carbociclilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior carbociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico
15 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3a y R3b o R3c y R3d pueden formar un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido o pueden formar oxo,
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos i) y ii);
20 i) un compuesto donde R2a es hidrógeno, R2b es hidrógeno, acetilo o fenilo, R1 es metilo, y el anillo A es fenilo o 4-metoxifenilo; ii) un compuesto donde R2a es hidrógeno, R2b es hidrógeno, acetilo o fenilo, R1 es etilo y el anillo A es 3,4dimetoxifenilo,
25 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 1') un compuesto de la fórmula (I):
donde el anillo A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido 30 alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2a y R2b son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, R3a, R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquiltio inferior
35 opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3a y R3b o R3c y R3d pueden formar un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido con la condición de que
40 se excluyan los siguientes compuestos i) y ii):
i) un compuesto donde R2a es hidrógeno, R2b es hidrógeno, acetilo o fenilo, R1 es metilo, y el anillo A es fenilo
o 4-metoxifenilo;
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) El compuesto de 1) o 1'), descrito en lo que antecede donde el anillo A es
donde el anillo A' es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico, G es
R6 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o alquinilo inferior opcionalmente sustituido, W1 es O o S, W2 es O, S o NR5, Ak es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior
15 opcionalmente sustituido, el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y cada R5 puede ser independiente
R4 es halógeno, hidroxilo, mercapto, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, acilamino o
20 alquiltio inferior y cada R4 puede ser independiente, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 2') El compuesto de 1) o 1') descrito en lo que antecede donde el anillo A es
donde el anillo A' es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico, G es
R6 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o alquinilo inferior opcionalmente sustituido, W1 es O o S, W2 es O, S o NR5, Ak es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido, el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y cada R5 puede ser independiente
R4 es halógeno, hidroxilo, mercapto, halógeno alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, acilamino o alquiltio inferior y cada R4 puede ser independiente, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 3) el compuesto de 2) o 2') descrito en lo que antecede donde el anillo A' es fenilo o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 3') El compuesto de 2) o 2') descrito en lo que antecede donde el anillo A es fenilo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 3'') el compuesto de 2) o 2') descrito en lo que antecede donde el anillo A' es un grupo heteromonocíclico aromático que contiene nitrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 3') El compuesto de 2) o 2') descrito en lo que antecede donde el anillo A' es piridilo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 4) el compuesto de 1) 3), 1'), 2'), 3'), 3'') o 3''') descrito en lo que antecede donde R1 es alquilo C1-C3, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 4') el compuesto de 1) -3), 1'), 2'), 3'), 3'') o 3''') descrito en lo que antecede donde R1 es alquinilo inferior, opcionalmente sustituido, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 5) el compuesto de 1) 4), 1'), 2'), 3'), 3quot;), 3quot;') o 4') descrito en lo que antecede y donde R2a y R2b son ambos hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 6) el compuesto de 1) 5), 1'), 2'), 3'), 3quot;), 3quot;') o 4') descrito en lo que antecede donde todos R3a, R3b, R3c y R3d son hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 6') el compuesto de 1) -5), 1'), 2'), 3'), 3quot;), 3''') o 4') descrito en lo que antecede donde R3a y R3b son los mismos sustituyentes seleccionados de halógeno y de alquilo inferior, opcionalmente sustituido, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 6'') el compuesto de 1) -5), 1'), 2'), 3'), 3quot;), 3''') o 4') descrito en lo que antecede donde R3c y R3d son los mismos sustituyentes seleccionados de halógeno y de alquilo inferior opcionalmente sustituido, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 6'') el compuesto de 1) -5), 1'), 2'), 3'), 3''), 3quot;') o 4') descrito en lo que antecede donde R3a y R3b o R3c y R3d forman un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 7) el compuesto de 1) 5), 1'), 2'), 3'), 3quot;), 3quot;') o 4') descrito en lo que antecede donde R3c o R3d es alcoxi inferior de anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o alcoxi inferior, heterociclilo opcionalmente sustituido, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 7') el compuesto de 1) -5), 1'), 2'), 3'), 3quot;), 3quot;') o 4') descrito en lo que antecede donde R3c y R3d forman oxo junto con un átomo de carbono unido, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 8) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 1) -7), 1'), 2'), 3'), 3quot;), 3quot;'), 4') 6'), 6quot;), 6quot;') o 7') descrito en lo que antecede, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo; y 9) una composición farmacéutica que tiene una actividad inhibidora de BACE-1 que comprende un compuesto de 1)-7), 1'), 2'), 3'), 3quot;), 3quot;'), 4') 6'), 6quot;), 6quot;') o 7') descrito en lo que antecede, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo; 10) la composición farmacéutica que tiene una actividad inhibidora de BACE-1 de 9) descrito en lo que antecede, que es una composición que tiene actividad inhibidora de la proteína β amiloide; 11) la composición farmacéutica que tiene actividad inhibidora de BACE-1 de 9) descrito en lo que antecede, que es un medicamento para tratar enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide; 12) la composición farmacéutica que tiene actividad inhibidora de BACE-1 de 9) descrito en lo que antecede, que es un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer; 13) un método para tratar enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide, caracterizado por que se administra un compuesto de la fórmula(I) descrito en 1) en lo que antecede, una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 14) uso de un compuesto de la fórmula(I) descrito en 1) en lo que antecede, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en 1) anterior, en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide; 15) un método para tratar enfermedades inducidas por la BACE-1 caracterizado por administrar un compuesto de la fórmula (I) descrito en 1) anterior, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 16) uso de un compuesto de la fórmula(I) descrito en 1) en lo que antecede, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades inducidas por la BACE-º; 17) un método para tratar la enfermedad de Alzheimer caracterizado por administrar un compuesto de la fórmula
(I)
descrito en 1) anterior, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y 18) uso de un compuesto de la fórmula(I) descrito en 1) en lo que antecede, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Un compuesto de la presente invención es útil para tratar enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide (enfermedad de Alzheimer etc.) 5
Mejor modo para realizar la invención
En la presente descripción, quot;halógenoquot; incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
10 Un resto de halógeno en quot;halógeno alquilo inferiorquot; y quot;halógeno alcoxicarbonilo inferiorquot; es lo mismo que quot;halógenoquot; en lo que antecede.
quot;Alquilo inferiorquot; incluye alquilnaftalenos C1-C15, preferentemente C1-C10, más preferentemente C1-C6 y todavía más preferentemente C1-C3, de cadena lineal o ramificada, y, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
15 isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo son ejemplos.
Un resto de alquilo en quot;alcoxi inferiorquot;, quot;alquilo inferior halógenoquot; quot;alquilo inferior hidroxiloquot;, quot;alcoxi inferior hidroxiloquot;, quot;alcoxicarbonilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior halógenoquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquilo inferiorquot;, quot;alquilamino 20 inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquilo inferiorquot;, quot;alquilo inferior hidroxiiminoquot;, quot;alquilo inferior alcoximino inferiorquot;, quot;alquilamino inferior quot; quot;alcoxi inferior alcoxi inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquinilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferiorquot;, quot;carbamoilalquilo inferiorquot;, quot;carbamoilalquilo inferior hidroxiloquot;, quot;alcoximino inferiorquot;, quot;alquiltio inferiorquot;, quot;alquilsulfonilo inferiorquot;, quot;alquilsulfoniloxi inferiorquot;, quot;alquilsulfamoílo inferiorquot;, quot;alquilsulfinilo inferiorquot;, quot;alquilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alquilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alcoxi 25 carbociclilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alquilamino carbociclilo inferiorquot;, quot;carbamoilalquilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alquilcicloalquilo inferiorquot;, quot;alcoxi cicloalquilo inferiorquot;, quot;alquilamino cicloalquilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo cicloalquilo inferiorquot;, quot;alquilcarbamoílo cicloalquilo inferiorquot;, quot;arilalquilo inferiorquot;, quot;arilalcoxi inferiorquot;, quot;arilalquilamino inferiorquot;, quot;arilalcoxicarbonilo inferiorquot;, quot;arilalcoxicarbamoílo inferiorquot;, quot;alquilo heterociclo inferiorquot;, quot;alcoxi heterociclo inferiorquot;, quot;alquilamino heterociclilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo heterociclilo inferiorquot; y quot;alquilcarbamoílo
30 heterociclilo inferiorquot; es lo mismo que quot;alquiloquot; en lo que antecede.
quot;Alquilo inferior opcionalmente sustituidoquot; puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo sustituyente α.
35 El grupo α es un grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior hidroxilo, alcoxi inferior alcoxi inferior, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, amino, acilamino, alquilamino inferior, imino, hidroxiimino, alcoximino inferior, alquiltio inferior, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, hidroxialquilcarbamoílo inferior, sulfamoílo, alquilsulfamoílo inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico.
40 Se ilustran uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α se ilustran como un sustituyente de quot;alcoxi inferior opcionalmente sustituidoquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituidoquot; o quot;alquiltio inferior opcionalmente sustituidoquot;
quot;Alquilideno inferiorquot; incluye un grupo divalente derivado del quot;alquilo inferiorquot; anterior, y metilideno, etilideno, 45 propilideno, isopropilideno, butilideno, pentilideno y hexilideno etc.
quot;Alquenilo inferiorquot; incluye alquenilo C2-C15, preferentemente C2-C10, más preferentemente C2-C6 y todavía más preferentemente C2-C4, de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces en cualquier posición del mismo. Ejemplos de alquenilo inferior
50 incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo. tetradecenilo, pentadecenilo y similares.
quot;Alquinilo inferiorquot; incluye alquinilo C2-C10, preferentemente C2-C8, más preferentemente C3-C6, de cadena lineal o
55 ramificada que tiene uno o más triples enlaces en cualquier posición del mismo. Ejemplos de alquinilo inferior incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo y similares. Alquinilo inferior puede tener adicionalmente un doble enlace en cualquier posición del mismo.
Se ilustran uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α como un sustituyente de quot;alquenilo inferior 60 opcionalmente sustituidoquot; y quot;alquinilo inferior opcionalmente sustituidoquot;.
Un resto de alquenilo inferior en quot;alquenilo inferior hidroxiloquot;, quot;alcoxi inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alquenilo inferior carbocicliloquot;, quot;alqueniloxi inferiorquot;, quot;alquiniltio inferiorquot; y quot;alquenilamino inferiorquot; es el mismo que el del quot;alquenilo inferiorquot;.
Un resto de alquinilo inferior en quot;alquinilo inferior hidroxiloquot;, quot;alcoxi inferior alquinilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferiorquot;, quot;alquinilo inferior carbocicliloquot;, quot;alquiniloxi inferiorquot;, quot;alquenilamino inferiorquot; y quot;alquinilamino inferiorquot; es el mismo que el del quot;alquinilo inferiorquot; anterior.
Se ilustran uno o más seleccionados de alquilo inferior, acilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico etc. como un sustituyente de quot;amino opcionalmente sustituidoquot; y quot;carbamoílo opcionalmente sustituidoquot;.
quot;Aciloquot; incluye acilo C1-C10 alifático, carbonilo carbociclilo y carbonilo heterocíclico, y ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo; isobutirilo, valerilo, pivaloílo, hexanoílo, acrinoílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, benzoílo, ciclohexanocarbonilo, piridincarbonilo, furancarbonilo, tiofencarbonilo, benzotiazolcarbonilo, pirazincarbonilo, piperidincarbonilo, tiomorfolino y similares.
Un resto de acilo en quot;acilaminoquot; y quot;aciloxiquot; es el mismo que se ha descrito anteriormente.
Uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α se ilustra como un sustituyente en quot;acilo opcionalmente sustituidoquot; y un resto del anillo en carbonilo carbociclilo y heterociclilcarbonilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, el grupo sustituyente α y alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α .
quot;Un grupo carbocíclicoquot; incluye cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y grupo carbocíclico no aromático condensado etc.
quot;Cicloalquiloquot; incluye un grupo carbocíclico de C3-C10, preferentemente de C3-C8 y más preferentemente de C4-C8 y ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares.
Un resto de cicloalquilo en quot;alquilo cicloalquilo inferiorquot;, quot;cicloalquiloxiquot;, quot;alcoxi cicloalquilo inferiorquot;, quot;cicloalquiltioquot;, quot;cicloalquilaminoquot;, quot;alquilamino cicloalquilo inferiorquot;, quot;cicloalquilsulfamoíloquot;, quot;cicloalquilsulfoniloquot;, quot;cicloalquilcarbamoíloquot;, quot;alquilcarbamoílo cicloalquilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo cicloalquilo inferiorquot; y quot;cicloalquilcarboniloquot; es lo mismo que quot;cicloalquiloquot; descrito en lo que antecede.
quot;Cicloalqueniloquot; incluye el cicloalquilo anterior que tiene uno o más dobles enlaces en cualquier posición en el anillo, y ejemplos del cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, cilooctinilo, y ciclohexadienilo etc.
Ejemplos de quot;ariloquot; incluyen fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo etc. y especialmente se prefiere fenilo.
quot;Grupo carbocíclico no aromático condensadoquot; incluye un grupo donde dos o más grupos cíclicos seleccionados de quot;cicloalquiloquot;, quot;cicloalqueniloquot; y quot;ariloquot; descritos anteriormente condensados y ejemplos de quot;grupo carbocíclico no aromático condensadoquot; incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo etc.
quot;Formar un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unidquot; significa que dos sustituyentes juntos forman un quot;cicloalquiloquot; anterior.
Un resto del anillo carbocíclico en quot;carbocicliloxiquot;, quot;alquilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alquenilo inferior carbocicliloquot;, quot;alquinilo inferior carbocicliloquot;, quot;alcoxi carbociclilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo carbociclilo inferiorquot;, quot;carbocicliltioquot;, quot;amino carbocicliloquot;, quot;alquilamino carbociclilo inferiorquot;, quot;carbociclilcarboniloquot;, quot;carbociclilsulfamoíloquot; quot;carbociclilsulfoniloquot;, quot;carbociclilcarbamoíloquot;. quot;carbamoilalquilo carbociclilo inferiorquot;, quot;carbocicliloxicarboniloquot; es lo mismo que el quot;grupo carbocíclicoquot;.
Un resto de arilo en quot;arilalquilo inferiorquot;, quot;ariloxiquot;, quot;ariloxicarboniloquot;, quot;ariloxicarboniloxiquot;, quot;arilalcoxicarbonilo inferiorquot;, quot;ariltioquot;, quot;acilaminoquot;, quot;arilalcoxi inferiorquot;, quot;arilalquilamino inferiorquot;, quot;arilsulfoniloquot;, quot;arilsulfoniloxiquot;, quot;arilsulfiniloquot; quot;arilsulfamoíloquot;, quot;arilcarbamoíloquot; y quot;arilalquilcarbamoílo inferiorquot; es el mismo que el quot;ariloquot; anterior.
quot;Grupo heterocíclicoquot; incluye un grupo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomo(s) seleccionado cada uno de forma independiente de O, S y N, y ejemplos de quot;grupo heterocíclicoquot; incluyen heteroarilo de 5 o 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo etc.; un grupo heterocíclico no aromático tal como dioxanilo, tiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo y tetrahidropiridazinilo etc.;
un grupo heterocíclico bicíclico condensado, tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftaladinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzofurilo, isabenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, tienopirazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo, tienotienilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, piridazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazalilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilidinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzimidazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodioxolilo, benzodioxonilo, cromanilo, cromenilo, octahidrocromenilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzooxedinilo, dihidrobenzooxepinilo y dihidrotienodioxinilo etc.; y un grupo heterocíclico tricíclico condensado tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxadinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo y tetrahidrocarbazolilo etc.; y, preferentemente, incluye heteroarilo de 5 o 6 miembros y y grupo heterocíclico no aromático.
Un resto del grupo heterocíclico en quot;alquilo inferior heterocicliloquot;, quot;heterocicliloxiquot;, quot;heterocicliltioquot;, quot;heterociclilcarboniloquot;, quot;alcoxi heterociclo inferiorquot;, quot;heterociclilaminoquot;, quot;heterociclicarbonilaminoquot;, quot;heterociclilsulfamoíloquot;, quot;heterociclilsulfoniloquot;, quot;heterociclilcarbamoíloquot;, quot;heterocicliloxicarboniloquot;, quot;alquilamino heterociclilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo heterociclilo inferiorquot; y quot;alquilcarbamoílo heterociclilo inferiorquot; es lo mismo que el quot;grupo heterocíclicoquot; anterior.
quot;Un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógenoquot; significa un grupo el quot;grupoquot; anterior que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y ejemplos de quot;grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógenoquot; incluyen heteroarilo de 5
o 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo etc.; un grupo heterocíclico bicíclico condensado, tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridina, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilidinilo, dihidrobenzofurilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzoxazina etc.; y un grupo heterocíclico tricíclico condensado tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo e imidazoquinolilo etc.; y pirrolidinilo, pirolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, dihidrobenzimidazolilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrotiazolilo y tetrahidroisotiazolilo etc.
El quot;grupo heterocíclicoquot; o quot;grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógenoquot; anterior puede estar unido a otro grupo en cualquier posición sobre el anillo.
quot;Grupo heterocíclico monocíclico aromático que contiene nitrógenoquot; significa un grupo monocíclico en el quot;grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógenoquot; y ejemplos del quot;Grupo heterocíclico monocíclico aromático que contiene nitrógenoquot; incluye heteroarilo de 5 o 6 miembros tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo etc.;
El quot;grupo heterocíclico monocíclico aromático que contiene nitrógenoquot; anterior puede estar unido al otro grupo en cualquier átomo de carbono sobre el anillo.
Ejemplos de un sustituyente en el quot;grupo carbocíclico opcionalmente sustituidoquot; y quot;grupo heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; del anillo A y B incluyen el grupo sustituyente α (preferentemente halógeno, hidroxilo, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, amino, ciano, alquilamino inferior, alquiltio inferior etc.); alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, hidroxiimino y alcoxiimino inferior, donde ejemplos de sustituyentes preferibles incluyen halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior etc.; aminoalquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, donde ejemplos de sustituyentes preferibles incluyen acilo, alquilo inferior y/o alcoxi inferior etc.; alquilo inferior hidroxiimino, alquilo inferior alcoximino inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, donde ejemplos de sustituyentes preferibles incluyen alcoxicarbonilo, halógeno y/o alcoxicarbonilo inferior halógeno; alquinilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, donde ejemplos de sustituyentes preferibles incluyen alcoxicarbonilo, etc., alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, donde ejemplos de sustituyentes preferibles incluyen halogenocarbamoílo, oxetano, alquilcarbamoílo inferior, hidroxialquilcarbamoílo inferior; alcoxi inferior alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, donde los ejemplos de sustituyentes preferibles incluyen halógeno, hidroxilo, amino, alquilo inferior etc.; alcoxi inferior alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, donde ejemplos de sustituyentes preferibles incluyen halógeno, hidroxilo etc.; alcoxi inferior alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
sustituyente α; alquiltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alqueniltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquiniltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; aminooxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilideno inferior y el grupo sustituyente α; acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; sulfamoílo; alquilsulfamoílo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; un grupo carbocíclico (preferentemente cicloalquilo, arilo etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilo inferior carbociclilo (preferentemente alquilo inferior cicloalquilo, arilalquilo inferior etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbocicliloxi (preferentemente cicloalquiloxi, ariloxi etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterocicliloxi etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxi inferior carbociclilo (preferentemente alcoxi inferior cicloalquilo, arilalcoxi inferior, etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxi heterociclilo inferior (preferentemente alcoxicarbonilo inferior cicloalquilo, arilalcoxicarbonilo inferior etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior, alcoxicarbonilo carbociclilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxicarbonilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbocicliltio (preferentemente cicloalquiltio, etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterocicliltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; amino carbociclilo (preferentemente cicloalquilamino, arilamino etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilamino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilamino inferior carbociclilo (preferentemente alquilamino inferior cicloalquilo, arilalcoxicarbonilo inferior etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilamino inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilsulfamoílo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; carbociclilsulfamoílo (preferentemente cicloalquilsulfamoílo, arilsulfamoílo etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilsulfamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilsulfonilo (preferentemente cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilcarbamoílo (preferentemente cicloalquilcarbamoílo, arilcarbamoílo etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilcarbamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilalquilcarbamoílo inferior (preferentemente carbociclilalquilcarbamoílo inferior, arilalquilcarbamoílo inferior etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilcarbamoílo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior, carbocicliloxicarbonilo (preferentemente cicloalquiloxicarbonilo, ariloxi carbonilo etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior;
heterocicliloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilendioxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno oxo, azida y similares. Estos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de estos grupos.
sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido; Ak4 es
alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido; W1 y W3 son cada uno de forma independiente O o S, W2 es O, S o NR5,
R5 y R6 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, alquilo carbociclilo inferior, alquenilo inferior, alquenilo hidroxilo inferior, alcoxi inferior alquenilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquenilo inferior, alquenilo inferior carbociclilo, alquinilo inferior, alquinilo hidroxilo inferior, alcoxi inferior alquinilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferior, alquinilo carbociclilo inferior o acilo; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y p es 1 o 2; W1, W3o W5pueden ser independientes cuando están pluralizados. Adicionalmente, el átomo de oxígeno de (xii) puede estar en cis o trans con respecto al sustituyente R7.
donde Ak es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido, y los otros símbolos son como se ha descrito en lo que antecede.
En otros casos de un quot;grupo carbocíclico opcionalmente sustituidoquot; y un quot;grupo heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; se pueden ilustrar uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo inferior y el grupo sustituyente α como un sustituyente de quot;grupo carbocíclico opcionalmente sustituidoquot; y quot;un grupo heterocíclico opcionalmente sustituidoquot;.
quot;heteroariloquot; incluye un grupo cíclico aromático entre los quot;grupos heterocíclicosquot; anteriores.
quot;Alquileno inferiorquot; incluye una cadena de carbonos divalente de C1-C10, preferentemente C1-C6, más preferentemente C1-C3, lineal o ramificada, y, por ejemplo, se ilustran metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno y metiltrimetileno.
Un resto de alquileno inferior en quot;alquilendioxi inferiorquot; es igual que el quot;alquileno inferiorquot; descrito anteriormente.
quot;Alquenileno inferiorquot; incluye una cadena de carbono divalente de C2-C10, preferentemente C2-C6, más preferentemente C2-C4, lineal o ramificada que tiene un doble enlace en cualquier posición arbitraria del mismo, y se ilustran vinileno, propenileno, butenileno, butadienileno, metilpropenileno, pentenileno y hexenileno.
quot;Alquinileno inferiorquot; incluye una cadena de carbono divalente de C2-C10, preferentemente C2-C6, más preferentemente C2-C4, lineal o ramificada que tiene un triple enlace y también un doble enlace en cualquier posición arbitraria del mismo, y, por ejemplo, se ilustran etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno.
Ejemplos de un sustituyente en quot;alquileno inferior opcionalmente sustituidoquot;, quot;alquenileno inferior opcionalmente sustituidoquot; y quot;alquinileno inferior opcionalmente sustituidoquot; incluyen el grupo sustituyente α, y, preferentemente, se ilustran halógeno e hidroxilo etc., are exemplified.
Ejemplos de un sustituyente en quot;alquilo inferior carbociclilo opcionalmente sustituidoquot;, quot;alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituidoquot;, quot;alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituidoquot;, y quot;alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituidoquot;, incluyen uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior y el grupo sustituyente α.
En esta memoria descriptiva, quot;solvatoquot; incluye un solvato con un disolvente orgánico y un hidrato etc. y el hidrato puede estar coordinado con un número opcional de moléculas de agua.
El compuesto (I) incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Ejemplos de la sal farmacéutica aceptable incluyen una sal con un metal alcalino tal como litio, sodio y potasio etc., un metal alcalino térreo tal como magnesio, calcio etc., amonio, una base orgánica y un aminoácido; una sal con ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido yodhídrico etc., y un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, etc. Especialmente se prefiere ácido clorhídrico,
5 ácido fosfórico, ácido tartárico o ácido metanosulfónico. Estas sales se pueden preparar mediante un método llevado a cabo habitualmente.
El compuesto (I) no se interpreta que está limitado a un isómero específico sino que incluye todos los posibles isómeros tales como el isómero ceto-enol, un isómero de imina-enamina, un diaestereoisómero, un isómero óptico y 10 un isómero rotacional etc. Por ejemplo, un compuesto (I) donde R2a es hidrógeno e incluye un tautómero del siguiente modo;
El compuesto (I) de la presente invención se puede preparar por ejemplo, de acuerdo con la bibliografía de no patente
hidrógeno, halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente
20 sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y los otros símbolos son como se ha descrito en lo que antecede),
La 1ª etapa: un reactivo de Grignard que tiene un correspondiente sustituyente del compuesto objetivo tal como
25 cloruro de vinilmagnesio, bromuro de vinil magnesio y bromuro de propenill magnesio se añade a un compuesto a, que está disponibles en el mercado o que se puede preparar mediante un método conocido, en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano etc. o un disolvente mixto de éter-tetrahidrofurano etc., a de -100°C a 50°C, preferentemente a de -80°C a 0°C y la mezcla se agita durante de 0,2 a 24 horas, preferentemente de 0,2 a 5 horas, dando un compuesto b.
30 La 2ª etapa: A un compuesto b en un ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico etc. o una mezcla de los mismos en presencia de un disolvente tal como tolueno etc. con o sin un disolvente se añade una tiourea sustituida que tiene un correspondiente sustituyente del compuesto objetivo tal como tiourea, N-metiltiourea, N,N'-dimetiltiourea, etc., y la mezcla se agita a -20ºC a °C, preferentemente de 0°C a 80°C durante de 0,5 horas a 120 horas, preferentemente de 1 hora a 72 horas, dando un compuesto c. La 3ª etapa:
35 A un compuesto c en un disolvente tal como tolueno etc. o sin un disolvente, se añade un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico etc. o una mezcla de los mismos y se hace reaccionar a de -20°C a 100°C, preferentemente de 0°C a 50°C durante de 0,5 horas a 120 horas, preferentemente de 1 hora a 72 horas, dando un compuesto (I-2), donde R2b es hidrógeno o un compuesto (I-1) donde R2c es hidrógeno.
(en el esquema anterior, L es un grupo saliente tal como halógeno o alquilsulfonilo inferior etc., y los otro símbolos son 5 los mismos que se han descrito anteriormente.)
La 1ª etapa: el tiocianato, tal como tiocianato sódico o tiocianato amónico etc. se hace reaccionar con un compuesto d, que está disponible en el mercado o que se puede preparar mediante un método conocido, en un disolvente tal como tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano etc. en presencia de agua y un ácido tal como ácido 10 clorhídrico o ácido sulfúrico etc. a de 0°C a 150°C, preferentemente a de 20°C a 100°C durante de 0,5 horas a 24 horas, preferentemente de 1 a 12 horas, dando un compuesto c. La 2ª etapa: Se añade un agente reductor tal como borohidruro sódico etc. y se hace reaccionar con un compuesto en un disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol, agua etc. o una mezcla de etanol-agua etc. en presencia de un agente tampón tal como dihidrógeno fosfato sódico a de -80°C a 50°C, preferentemente a de -20°C a 20°C durante de 0,1 horas a 24 horas,
15 preferentemente de 0,5 a 12 horas, dando un compuesto f. La 3ª etapa: Un compuesto f se hace reaccionar con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, tetracloruro de carbono-trifenilfosfina etc. en un disolvente tal como tolueno, diclorometano etc. o sin un disolvente a de -80°C a 50°C, preferentemente a de -20°C a 20°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 0,5 a 12 horas; o se hace reaccionar con un agente de sulfonación tal como cloruro de
20 metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo etc. en un disolvente tal como tolueno, diclorometano etc. en presencia de una base tal como trietilamina etc. a de -80°C a 50°C, preferentemente a de -20°C a 20°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 0,5 a 12 horas, dando un compuesto g. La 4ª etapa: Un compuesto g se hace reaccionar con amoniaco o una amina primaria tal como metilamina etc. en un disolvente tal como metanol, etanol, agua etc. o una mezcla de metanol-agua etc. a de -20°C a 80°C,
25 preferentemente a de 0°C a 40°C durante de 0,5 horas a 48 horas, preferentemente de 1 a 24 horas, dando el compuesto (1-3).
La 1ª etapa: la tiourea o una tiourea sustituida correspondiente al compuesto objetivo tal como N-metiltiourea, N,N-dimetiltiourea, N,N'-dimetiltiourea etc. se hace reaccionar con un compuesto o, que está disponible en el mercado o que se puede preparar mediante un método conocido, en un disolvente tal como etanol, metanol, 10 tetrahidrofurano, tolueno etc. a de -20°C a 200°C, preferentemente a de 0°C a 150°C durante de 0,5 horas a 200 horas, preferentemente de 1 a 120 horas, dando un compuesto p. La 2ª etapa: un reactivo de Grignard correspondiente al compuesto objetivo tal como cloruro de metilmagnesio, bromuro de etil magnesio y bromuro de bencil magnesio se añade a un compuesto p en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano etc. o sin un disolvente mixto del mismo a de -100°C a 50°C, preferentemente a de -80°C a 30°C y la mezcla se agita durante de
15 0,2 a 24 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas, dando un compuesto q. La 3ª etapa: A un compuesto q en un disolvente tal como tolueno etc. o sin un disolvente, se añade un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico etc. o una mezcla de los mismos y se hace reaccionar a de -20°C a 100°C, preferentemente de 0°C a 50°C durante de 0,5 horas a 200 horas, preferentemente de 1 hora a 150 horas, dando un compuesto (I-6) (R2c = H) o un compuesto
20 (I-7) (R2b = H).
Preparación de un anillo de aminodihidrotiazina (I-8):
25 (En el esquema, cada símbolo es el mismo que se ha descrito anteriormente)
La 1ª etapa: se añade cloruro amónico a un compuesto r que se puede preparar mediante un método conocido en un disolvente tal como ácido acético etc. a de 0°C a 200°C, preferentemente de 10°C a 100°C durante de 0,1 horas a 100 horas, preferentemente de 0,5 horas a 24 horas, dando un compuesto.
5 La 2ª etapa: Un agente reductor tal como hidruro de litio aluminio, hidruro de diisobutilaluminio etc. se hace reaccionar con un compuesto s en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico etc. a de -80°C a 150°C, preferentemente de 0°C a 100°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 0,5 horas a 1,2 horas, dando un compuesto t. La 3ª etapa: el isotiocianato correspondiente al compuesto objetivo tal como 4-metoxibencil isotiocianato, t
10 butilisotiocianato etc. o haluro de carbamoílo correspondiente al compuesto objetivo tal como cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoílo, N,N-dietiltiocarbamoílo etc. se hace reaccionar con un compuesto t en un disolvente tal como tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano etc. en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sódico etc. o sin una base a de 0°C aproximado de 0°C 150°C, preferentemente de 20°C a 100°C durante de 0,5 horas a 120 horas, preferentemente de 1 horas a 72 horas, dando un compuesto u.
15 La 4ª etapa: Un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fosforilo, tetracloruro de carbono-trifenilfosfina etc. se hace reaccionar con un compuesto u en un disolvente tal como acetonitrilo, tolueno, diclorometano etc. a de -80°C a 50°C, preferentemente de -20°C a 20°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 0,5 horas a 12 horas; o un agente de sulfonilación tal como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo se hace reaccionar con un compuesto u en un disolvente tal como tolueno, diclorometano etc.
20 en presencia de una base tal como trietilamina etc. a de -80°C a 50°C, preferentemente de -20°C a 20°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 0,5 horas a 12 horas. El compuesto halogenado resultante o éster sulfonato derivado se hace reaccionar con una base tal como diisopropiletilamina, carbonato potásico, bicarbonato sódico, hidruro sódico, hidróxido sódico etc. a de 0°Ca 150°C, preferentemente de 20°C a 100°C durante de 0,5 horas a 120 horas, preferentemente de 1 horas a 72 horas, dando un compuesto (I-8).
25 Preparación de un derivado acilamino (I-13) y/o (I-14)
(En el esquema, R17 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente 30 sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y otros símbolos son los mismos que se han descrito anteriormente)
Un agente acilante correspondiente al compuesto objetivo tal como cloruro de benzoílo, cloruro de 2-furoílo, anhídrido acético etc. se hace reaccionar con un compuesto (I-12) donde R2b es hidrógeno en presencia de un disolvente tal 35 como tetrahidrofurano, diclorometano etc. o sin un disolvente y en presencia de una base tal como piridina o trietilamina etc. o sin un disolvente a de -80°C a 100°C, preferentemente de -20°C a 40°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 1 horas a 12 horas; o un compuesto (I-12) se hace reaccionar con un ácido carboxílico que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como ácido amino o ácido glicólico etc. en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano etc. en presencia de un agente de
40 condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol etc. a de -80°C a 100°C, preferentemente de -20°C a 40°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas, dando un compuesto (I-13) y/o (I-14) donde R2a es hidrógeno).
Preparación de un derivado de carbamoílo (I-17) 45
(En el esquema anterior, CONR18R19es carbamoílo opcionalmente sustituido y los otros símbolos son los mismos que se han descrito anteriormente)
Un compuesto (I-16) que tiene un grupo carboxilo como un sustituyente sobre el anillo A se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo (p. ej., anilina, 2-aminopiridina, dimetilamina etc.) en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano etc. en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida-N-hidroxibenzotriazol etc. a de -80°C a 100°C, preferentemente de -20°C a 40°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas, dando un compuesto (I-17).
Preparación de un derivado de acilamino (I-19)
10 (En el esquema, NHR20 es amino opcionalmente sustituido, NR20COR21 es acilamino opcionalmente sustituido, ureido opcionalmente sustituido o carboxiamino que tiene un sustituyente sobre el átomo de oxígeno y los otros símbolos son como se ha descrito en lo que antecede.)
15 Un compuesto (I-18) que tiene un grupo amino opcionalmente sustituidos sobre el anillo A se hace reaccionar con un reactivo que tiene un sustituyente correspondiente a los compuestos objetivo tales como cloruros ácidos, anhídridos ácidos, ésteres de clorocarbonato, isocianatos etc. en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, diclorometano etc. o sin un disolvente en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina etc. o sin una base a de -80°C a 100°C, preferentemente de -20°C a 40°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12
20 horas; o un compuesto (I-18) se hace reaccionar con un ácido carboxílico que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como ácido benzoico, ácido 2-piridincarboxílico en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano etc. en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida-N-hidroxibenzotriazol etc. a de -80°C a 100°C, preferentemente de -20°C a 40°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas, dando un compuesto (I-19).
25 Preparación de un derivado de alquilamino (I-20)
(En el esquema, NHR20 es amino opcionalmente sustituido y R22 es alquilo inferior.)
30 Un compuesto (I-18) que tiene un grupo amino sobre el anillo A se hace reaccionar con un aldehído que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como benzaldehído, piridina-2-carboaldehído etc. y un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico etc. en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano etc. en presencia de un ácido tal como ácido acético etc. o sin un ácido a de -80°C a 100°C,
35 preferentemente de 0°C a 40°C durante de 0,5 horas a 150 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas, dando un compuesto (I-20).
(En el esquema anterior, R23 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico 5 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y otros símbolos son los mismos que se han descrito anteriormente)
Un compuesto (I-21) que tiene un grupo hidroxi sobre el anillo A se hace reaccionar con un agente alquilante que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como cloruro de bencilo, yoduro de metilo etc. en un 10 disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano etc. en presencia de una base, tal como carbonato potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico etc. a de -80°C a 100°C, preferentemente de 0°C a 40°C durante de 0,5 horas a 150 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas; o un compuesto (I-18) se hace reaccionar con un alcohol tal como 2-aminoetanol etc. en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano etc. en presencia de un reactivo de Mitsunobu tal como trifenilfosfina-éster dietílico de ácido azodicarboxílico a de -80°C a 100°C, preferentemente de 0°C
15 a 40°C durante de 0,5 horas a 72 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas, dando un compuesto (I-22).
Introducción de un sustituyente mediante acoplamiento de paladio
20 (En el esquema anterior, Hal es halógeno, G es alquenilo inferior opcionalmente sustituido alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido etc. y otros símbolos son los mismos que se han descrito anteriormente)
Un compuesto (I-23) que tiene un grupo carboxilo como un sustituyente sobre el anillo A se hace reaccionar con un
25 compuesto que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo (p. ej., estireno, alcohol propargílico, ácido arilborónico, monóxido de carbono etc). en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, metanol etc. en presencia de una base, tal como trietilamina, carbonato sódico, etc., un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, cloruro de paladio etc. y un ligando tal como trifenilfosfina etc. y con irradiación de microondas o sin la irradiación, a de -80°C a 150°C, preferentemente de 0°C a 100°C durante de 0,5 horas a 72
30 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas, dando un compuesto (I-24).
Preparación de un derivado de oxima (I-26) (En el esquema anterior, R24 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido etc., R25 es hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, etc. y los otros símbolos son como se ha descrito en lo que antecede),
5 Un compuesto (I-25) que tiene un grupo acilo como sustituyente del anillo A se hace reaccionar con una hidroxilamina que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como hidroxilamina, metoxilamina, O-bencilhidroxilamina etc. o una sal del mismo en un disolvente tal como metanol, etanol etc. en presencia de un aditivo tal como acetato potásico etc. o sin un aditivo a -80°C a 100°C, preferentemente de 0°C a 40°C durante de 0,5
10 horas a 150 horas, preferentemente de 1 hora a 72 horas, dando un compuesto (I-26).
Reacción de acoplamiento
15 (En el esquema anterior, R26 es un sustituyente correspondiente a cada compuesto objetivo)
La 1ª etapa:
Un compuesto v (no incluido en la presente invención) se hace reaccionar con un reactivo que tiene un sustituyente
20 correspondiente al compuesto objetivo tal como haluro de acilo, anhídrido ácido, éster de clorocarbonato, isocianato etc. (p. ej., cloruro de benzoílo, cloruro de 2-furoílo, anhídrido acético, cloroformiato de bencilo, dicarbonato de di-terc-butilo, fenilisocianato etc.) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, diclorometano, diclorometano etc. o sin un disolvente en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina etc. o sin una base a de -80°C a 100°C, preferentemente de -20°C a 40°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas; o un
25 compuesto A se hace reaccionar con un ácido carboxílico que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como ácido benzoico, ácido 2-piridincarboxílico en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano, diclorometano etc. en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida-N-hidroxibenzotriazol, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, hexafluorofosfato de
30 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio etc. a de -80°C a 100°C, preferentemente de -20°C a 40°C durante de 0,1 horas a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas, dando un compuesto w (no incluido en la presente invención).
Cuando el sustituyente R tiene un grupo funcional que altera dicha reacción, se puede llevar a cabo mediante
35 protección del grupo funcional con un grupo protector adecuado y, después, desprotegiéndolo en una etapa posterior adecuada.
La 2ª etapa:
40 Un compuesto w se hace reaccionar en un disolvente tal como metanol, etanol, éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, acetato de etilo etc. que contiene ácido trifluoroacético etc. o en ácido trifluoroacético neto a de -30°C a 100°C, preferentemente de 0ºC a 90ºC durante de 0,5 horas a 12 horas, dando un compuesto (1-27) (no incluido en la presente invención). Alternativamente, el compuesto objetivo se puede sintetizar de acuerdo con el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc.
45 Preparación de un isómero ópticamente activo
1) Preparación de un isómero ópticamente activo ae
50 Por ejemplo, un isómero ópticamente activo ae, una realización de los compuestos de la presente invención se puede preparar de acuerdo con el esquema siguiente:
(En el esquema anterior, R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o alquinilo inferior opcionalmente sustituido; R27 es un sulfóxido quiral que tiene alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o 5 un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o un grupo auxiliar quiral, tal como α-metilbencilo etc.; R3a, R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; R28 es alquilo inferior opcionalmente
10 sustituido o alquenilo inferior opcionalmente sustituido; R2a y R2b son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; y los otros símbolos son como se ha descrito en lo que antecede),
Los compuestos y y z anteriores se pueden preparar mediante un método descrito en 15
(1)
T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37 3881-3884 (1996),
(2)
D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999)
(3)
Y. Koriyama et al, Tetrahedron, 58 9621-9628 (2002), o
(4)
T. Vilavan et al, Cuuent Organic Chemistry, 9 1315-1392 (2005).
20 Alternativamente, estos compuestos se pueden preparar mediante resolución óptica de cada intermedio o el producto final, o de acuerdo con los métodos descritos a continuación. Ejemplos del método de resolución óptica incluyen una separación de isómeros ópticos usando una columna ópticamente activa, resolución cinética mediante reacción enzimática etc., cristalización de diaestereómeros mediante formulación de sal usando un ácido quiral o una base
25 quiral y una cristalización preferencial etc.
La 1ª etapa: El compuesto y se pude obtener haciendo reaccionar el compuesto x, que está disponible en el mercado o que se puede preparar mediante un método conocido, con un reactivo quiral que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como α-metilbencilamina, para-tolueno, terc-butilsulfina amida etc. a de
30 60 °C a 120 °C, preferentemente de 80 °C a 100 °C en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano, tolueno, benceno o un disolvente mixto tal como éter-tetrahidrofurano etc. durante de 0,5 a 24 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas; en presencia de tamices moleculares o sulfato de magnesio etc., en condiciones de evaporación con un aparato de Dean-Stark, o de acuerdo con el método descrito en las bibliografías anteriores. La 2ª etapa: Un compuesto z puede obtenerse de forma diaestereo selectiva obtenido haciendo reaccionar un
35 enolato de litio, aluminio, cinc, titanio etc. preparado a partir de un reactivo que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo, tal como éster de acetato etc., que está disponible en el mercado o que se puede preparar mediante un método conocido, o acetato de cetenesililo preparado a partir de un reactivo que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo, tal como acetato de etilo etc. con un compuesto en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano etc. o un disolvente mixto tal como
40 éter-tetrahidrofurano etc. en presencia de un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio, complejo de éter-trifluoroborano etc. o sin un ácido de Lewis a de -100°C a 50°C, preferentemente de -80°C a -30°C durante de 0,5 horas a 24 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas; Alternativamente, el compuesto z puede prepararse de forma diastereo-selectiva preparado mediante el método descrito en la bibliografía (1) o (3).
La 3ª etapa: Un compuesto z se hace reaccionar con un compuesto c en un disolvente tal como metanol, etanol, éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, acetato de etilo etc. que contiene cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético etc. o en ácido trifluoroacético neto a de -30°C a 100°C, preferentemente de -14°C a 90°C durante de 0,5 horas a 12 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas, dando un compuesto aa.
5 La 4ª etapa: Un agente reductor tal como el complejo borano-tetrahidrofurano, complejo borano-dimetilsulfóxido, complejo borano-trietilamina, complejo borano-piridina etc. o una solución en éter o tetrahidrofurano del mismo se hace reaccionar con un compuesto aa en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano, tolueno etc. o un disolvente mixto tal como éter-tetrahidrofurano etc. a de -30°C a 30°C, preferentemente de -10°C a 20°C durante de 0,5 horas a 12 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas, dando un compuesto ab.
10 La 5ª etapa: A un compuesto ab en un disolvente tal como diclorometano se añade carbonato cálcico o carbonato potásico, tolueno etc. o un disolvente mixto tal como diclorometano-agua etc. y se añade tiofosgeno a de -30°C a 50°C, preferentemente a de -10°C a 25°C y la mezcla se hace reaccionar durante de 0,5 a 12 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas, dando un compuesto ac. La 6ª etapa: A un compuesto ac en un disolvente tal como diclorometano se añade cloruro de oxalilo o cloruro de
15 tionilo etc. y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno etc. a de -30°C a 50°C, preferentemente a de -10°C a 20°C y la mezcla se hace reaccionar a de 0ºC a 100 °C, preferentemente de 20 °C a 90 °C durante de 0,5 horas a 12 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas, dando un compuesto ad. Alternativamente, se obtiene mediante un método descrito en Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill).
20 La 7ª etapa: Se añade de 15% a 30% de agua amónica o un reactivo que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo, tal como terc-butilamina etc., a un compuesto ad en un disolvente tal como acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno etc. a de -30°C a 50°C, preferentemente a de -10°C a 30°C y la mezcla se hace reaccionar a de -10ºC a 30°C, preferentemente de 0ºC a 30ºC durante de 0,5 horas a 72 horas, dando un compuesto ae o un compuesto ae-ii.
25 Cuando R2a y/o R2b es hidrógeno en el compuesto ae-i o ae-ii resultante, se puede introducir adicionalmente un sustituyente del compuesto objetivo R2a y/o R2b, mediante un método convencional en caso necesario.
1') Método para preparar un isómero ópticamente activo Método B
30 Un compuesto ópticamente activo de la presente invención también se puede preparar mediante un procedimiento que
(En el esquema, los símbolos son los mismos que se ha descrito en lo que antecede), De la 1ª etapa a la 4ª etapa: Igual 35 que se ha descrito en 1) anteriormente.
La 5ª etapa: El isotiocianato que tiene un grupo protector que está disponibles en el mercado o que se puede preparar mediante un método conocido se añade a un compuesto ab en un disolvente tal como diclorometano, tolueno, acetona etc. o un disolvente mixto a de -30°C a 50°C, preferentemente a de -10°C a 25°C y la mezcla se
40 hace reaccionar durante de 0,5 a 12 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas, dando un compuesto ag. La 6ª etapa: Se añade cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo etc. y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida a un compuesto ag en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno etc. a de -30°C a 50°C, preferentemente a de -10°C a 25°C, o se añade 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina a un compuesto ag, y se hace reaccionar a de 0°C a 100°C, preferentemente de 20°C a 90°C durante de 0,5 horas a 72 horas, dando un compuesto ah-i o ah-ii.
5 2) Introducción de R3a y R3b
Un compuesto ópticamente activo ae-iv de la presente invención también también se puede preparar introduciendo R3a y R3b como se indica a continuación:
(En el esquema anterior, cada símbolo es el mismo que se ha descrito anteriormente)
Al preparar un compuesto ae-iii o ae-iv donde R3a y R3b están sustituidos sobre el átomo de carbono adyacente al átomo S, un compuesto z se procesa a través de las etapas 3ª y 4ª en lugar de las etapas 3ª y 4ª de 1) descrito en lo
15 que antecede, y R3a y R3b se introducen con antelación. La 3ª etapa: un reactivo de Grignard que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como cloruro de metilmagnesio, bromuro de etil magnesio etc. se añade a un compuesto z en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano etc. o un disolvente mixto tal como éter-tetrahidrofurano etc. a de -100°C a 50°C, preferentemente a de -80°C a 30°C, o un compuesto z se convierte en amida de Weinreb y se hace reaccionar con un reactivo de
20 Grignard que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como ácido R3aMgBr, R3bMgBr. La mezcla de reacción se hace reaccionar durante de 0,2 a 24 horas, preferentemente durante de 0,2 a 5 horas, dando un compuesto aa'. La 4ª etapa: Un compuesto aa' se hace reaccionar en un disolvente tal como metanol, etanol, éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, acetato de etilo etc. que contiene cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético etc. o en ácido trifluoroacético neto a de -30°C a 100°C, preferentemente de -10°C a 90°C durante de
25 0,5 horas a 12 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas, dando un compuesto ab'.
El compuesto ab' se procesa en las mismas reacciones que las etapas 5ª a 7ª de 1) anterior, dando el compuesto objetivo ae-iii o ae-iv.
30 Cuando el sustituyente L de un compuesto ad' se elimina, dando un compuesto adquot; que se muestra a continuación, el compuesto objetivo ae'-iii o ae'-iv se obtiene procesando el compuesto adquot; a través de la 7ª etapa en lugar de la 7ª etapa descrita en 1) anterior.
La 7ª etapa: Un compuesto adquot; se disuelve en ácido sulfúrico concentrado, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico etc. y se hace reaccionar a de -30°C a 100°C, preferentemente a de -10°C a 40°C durante de 0,1 a 12 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas, dando un compuesto ae'.
5 3) Conversión de un sustituyente (I)
A continuación se ilustra una preparación de un compuesto af-1 mediante la conversión del sustituyente:
10 (En el esquema, R8a y R8b son un grupo protector de amino, y los otros símbolos son como se ha descrito en lo que antecede),
Trisdibencilidenacetonadipaladio, acetato de paladio, paladio(0) preparado in situ etc. y un ligando de fosfina tal como tri-terc-butilfosfina, diciclohexilfenilfosfina etc. se añaden a un compuesto ae-1 en un disolvente tal como
15 tetrahidrofurano, tolueno, xileno etc. y además se añade un reactivo que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo, tal como hexametilendiisilazida de litio, benzofenonimina a de -10°C a 30°C, después, la mezcla de reacción se hace reaccionar a de 30°C a 120°C, preferentemente de 50°C a 100°C durante de 0,5 horas a 48 horas, preferentemente de 3 a 20 horas, dando un compuesto af-1.
20 Se puede usar cualquier grupo protector de amino que se desproteja mediante un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) etc. y ejemplos del grupo protector incluyen alcoxicarbonilo inferior, alquenilo carbonilo inferior, trialquilsililo, acilo, metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y toluenosulfonilo etc.
25 4) Conversión de un sustituyente (2)
A continuación se ilustra una preparación de un compuesto af-2 mediante la conversión del sustituyente:
(En el esquema, cada símbolo es el mismo que se ha descrito anteriormente)
30 Un catalizador de la reducción catalítica tal como paladio sobre carbono al 10% etc. se añade a un compuesto ae-2 en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol etc. y se hace reaccionar con la presión de normal a 5 atm, preferentemente de normal a 2 atm de atmósfera de hidrógeno a de 30°C a 120°C, preferentemente de 50°C a 80°C durante de 0,5 horas a 48 horas, preferentemente de 6 a 20 horas, dando un compuesto af-2. Alternativamente,
35 el compuesto af-2 se obtiene mediante un método descrito en Comprehensive Organic Transformations, Richard C
Larock (Mcgraw-Hill).
5) Conversión de un sustituyente (3)
A continuación se ilustra una preparación de un compuesto af-3 mediante la conversión del sustituyente:
(En el esquema, R9 es hidroxilo, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, alquilamino inferior opcionalmente sustituido, carbocicliloxi aromático opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, carbocicliltio aromático opcionalmente sustituido, heterocicliltio opcionalmente sustituido, carbociclilamino opcionalmente sustituido, heterociclilamino opcionalmente sustituido, ciano, azida, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido etc. y los otros símbolos son los mismos que se han descrito anteriormente.)
Un reactivo quiral que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto objetivo tal como etanol, metantiol, dimetilamina etc. se añade a un compuesto ae-3 en un disolvente tal como tetrahidrofurano, etanol etc. en presencia de una base, tal como metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico etc. o sin una base a de -10°C a 50°C y se hace reaccionar durante de 0,5 a 12 horas, preferentemente de 1 a 8 horas, dando un compuesto af-3. En caso necesario se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento del mismo modo que el método para preparar un compuesto (I-19) descrito en lo que antecede.
En cada etapa descrita en lo que antecede, si un compuesto de partida tiene un grupo funcional que altera la reacción
(p. ej., hidroxilo, mercapto, amino, formilo, carbonilo, carboxilo etc.), se recomienda proteger el grupo funcional y desprotegerlo en una etapa posterior adecuada con un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc.
Después se puede modificar el orden de las etapas y cada reacción intermedia se puede aislar y usar en la etapa siguiente.
Ejemplos de un compuesto preferible en la presente invención incluyen los siguientes
En una fórmula (I')
1) un compuesto donde el anillo A' es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno como se define en la reivindicación 1 adjunta (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde el anillo A' es A'1), un compuesto donde el anillo A' es piridina, benzisoxazol, en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde el anillo A' es A'2), un compuesto donde el anillo A' es piridina (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde el anillo A' es A'4) 2) un compuesto donde R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R1 es R1-1), un compuesto donde R1 es metilo (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R1 es R1-2), 3) un compuesto donde R2a y R2b son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo inferior o acilo (en lo
sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R2a y R2b son R2-1), un compuesto donde tanto R2a como R2b son hidrógenos (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R2a y R2b son R2-2), 4) un compuesto donde R3a R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o amino (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R3a, R3b, R3c y R3d son 3-1), un compuesto donde R3a y R3b, o R3c yR3d en conjunto forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo juntos (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R3a, R3b, R3c y R3d son R3-2), un compuesto donde R3a y R3b, o R3c y R3d son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno y alquilo inferior son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno y alquilo inferior (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R3a, R3b, R3c y R3d son R3-3), un compuesto donde todos los R3a, R3b, R3c y R3d son hidrógenos (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R3a, R3b, R3c y R3d son R3-4)
5) un compuesto donde n es de 0 a 2, R4 es cada uno de forma independiente halógeno, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquiltio inferior, oxo o alquilendioxi inferior (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R4 es R4-1), un compuesto donde n es de 0 a 2, R4 es cada uno de forma independiente halógeno (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde R4 es R4-2), 6) un compuesto donde G es (ii), (iv), (v), (x), (xiii) o (xiv) anteriores (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde G es G1), un compuesto donde G es (ii'), (iiquot;), (iv'), (v'), (x'), (xiii') o (xiv') anteriores (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde G es G2), un compuesto donde G es (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') o (xiv') anteriores y el anillo B es piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido o naftiridinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, o piridopirimidinilo opcionalmente sustituido (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde G es G3), un compuesto donde G es (ii') anterior (en lo sucesivo en el presente documento denominado un compuesto donde G es G4), un compuesto donde una combinación del anillo A', R1, R2a y R2b, R3a, R3b, R3c y R3d, n y R4, y G es del siguiente modo; (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-1-R3-1, R 4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R2-1, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4 -1, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R 2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R, 2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G3), ( A'1, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-, R3-4, R4-1, G 2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A1, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1-G2), (A'1, R1-1, R2-2, R 3-1, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2 -2, R3-1, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-2-R3-2, R4-1, G3), (A'1, R 1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A' 1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R 4-2, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'1, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'1, R1-1, R 2-2, R3-4, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'1, R1-2-R-2-1, R3-1, R4-2, G4), ( A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G 3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R1-3, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R 3-3, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'1, R 1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A' 1, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R22, R3-1, R 4-2, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'1, R1-2, R 2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1-G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'1, R1 -2, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A' 1, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'1,
R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G1), ( A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G 4), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'1, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R 4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R1-1, R4-2, G4), (A'2-R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R 2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-, R3-3, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G3), ( A'2, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'2, R1-1-R2-1, R3-4, R-4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G 2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'2, R1 -1, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R 3-1, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'2, R1 -1, R2-2, R3-1, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'2, R 1-1, R2-2R3-2, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A' 2, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'2, R1 -1, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'2, R1 -1, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R 4-2, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'2, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'2, R1-1, R 2-2, R3-4, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G4), ( A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R 4-1, G 3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R 3-3, R4-1, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A '2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-1-R3-4, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'2, R 1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A' 2, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'2, R1 -2, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-1, R 4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'2, R1 -2, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'2, R1 -2, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'2, R1 -2, R2-2 R3-2, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R 2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G 1), ( A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'2, R1 -2, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'2, R1 -2, R2-2, R3-4, R4-1, G 4), (A'2, R1 -2, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'2, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G4), (A4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R 4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-1, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G3), (A4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R 2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'4, R1-1-1, R2-1, R3-3, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G3), ( A'4, R1-1, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A' 4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G 2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R 3-1, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A'-4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-'1, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'4, R 1-1, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A 4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R 4-2, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-1, G4), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'4, R1-1, R2-2, R3-4, R4-2, G3), (A'4, R1-1, R 2-2, R3-4, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-1, G4), (A'4, R1 -2, R2-1, R3-1, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G2), (A'4, 1(-2), R2-1, R3-1, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-1, R4-2, G4), ( A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G 3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G1), (A'-4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-2, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R 3-3, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-1,
R3-3, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-3, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G1), (A'4, R1 -2, R2-1, R3-4, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-1, G4), (A'4, R 1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-1, R2-4, R4-2, G3), (A' 4, R1-2, R2-1, R3-4, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1-1, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-1, G4), (A4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-1, R 4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-1, G3), (A'4, R1 -2, R2-2, R3-2, R4-1, G4), (A'4, R1 -2, R2-2, R3-2, R4-2, G1), (A'4, R1 -2, R2-2, R3-2, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R 2-2, R3-3, R4-1, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-1, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-3, R4-2, G4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G1), ( A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G3), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-1, G 4), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G1), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G2), (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G3) or (A'4, R1-2, R2-2, R3-4, R4-2, G4).
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide, y eficaz para el tratamiento y/o profilaxis o mejora de enfermedades para la demencia por Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer etc.), enfermedad de Down, alteraciones de la memoria, enfermedad producida por priones (enfermedad de Creutzfieldt-Jakob etc.), alteraciones leves de la cognición (ALC), hemorragia cerebral hereditaria de tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral. otra demencia por degeneración. demencia mixta por degeneración vascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson', demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración corticobasal, cuerpos de Lewy difusos en la enfermedad de Alzheimer, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, o angiopatía amiloide etc.
Dado que los compuestos de la presente invención tienen varias eficacias, tales como una potente actividad inhibidora contra BACE-1 que tiene una elevada selectividad contra otras etc. pueden ser fármacos con menos efectos secundarios. Además, pueden ser fármacos con un amplio margen de seguridad al elegir un isómero ópticamente activo de la estereoquímica adecuada. Adicionalmente, tienen muchas ventajas, como una buena estabilidad metabólica elevada solubilidad, elevada absorbilidad de la administración oral, elevada biodisponibilidad, buen aclaramiento y elevada capacidad para poder llegar al cerebro, semivida prolongada, proporción elevada de unión no proteica, menor inhibición de los canales de hERG y de CYP, y/o un resultado negativo en la prueba de Ames, y, por tanto, pueden ser fármacos superiores.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar junto con otro agente (p. ej., otro agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, tal como acetilcolina esterasa etc.). El compuesto se puede administrar en combinación con un fármaco antidemencia tal como donezepilo hidrocloruro, tacrina, galantamina, rivastigmina, zanazepilo, memantina
o vinpocetina, por ejemplo.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral como un polvo, gránulo, comprimido cápsula, píldora o formulación líquida, o por vía parenteral como inyección, supositorio, formulación de absorción transdérmica
o inhalación. Asimismo, una cantidad eficaz del compuesto se puede formular junto con aditivos medicinales adecuados para la formulación, tal como un excipiente, aglutinante, agente hidratante, disgregante y/o lubricante etc.
La dosis de los compuestos de la presente invención dependen del estado de las enfermedades, la ruta de administración, y el peso corporal de un paciente, pero, en el caso de administración oral a un adulto, el intervalo de dosis suele ser de 0,1 mg a 1 g/día, preferentemente de 0,01 a 200 mg/día en el caso de administración parenteral, el intervalo de dosis normalmente es de 1 mg a 10 g/día, preferentemente de 0,1 a 2 g/día.
Ejemplos
La presente invención se ilustra con detalle mediante los ejemplos y los ejemplos de ensayo siguientes, pero la presente invención no está limitada a estos ejemplos.
En los EJEMPLOS, cada abreviatura tiene el significado siguiente:
Me: metilo Et: etilo iPr, Pri isopropilo tBu: t-butilo Ph: fenilo Bn: bencilo Boc: terc-butoxicarbonilo TFA: ácido trifluoroacético THE: tetrahidrofurano
DMT-MM: cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio n-hidrato DMF: N,N-dimetilformamida
Ejemplo de referencia 1
La 1ª etapa: El compuesto (1) (101,5 g) se enfrió hasta -18°C y, gota a gota, se añadió ácido sulfúrico concentrado (400 ml) en 65 minutos manteniendo la temperatura interna a -15°C o menor. Por separado se añadió ácido nítrico fumante (60 ml) al ácido sulfúrico concentrado (180 ml) enfriado hasta 4ºC en 45 minutos manteniendo la temperatura a 10°C o menor y el ácido mixto resultante se añadió gota a gota a la solución de (1) preparada antes en una hora manteniendo la temperatura a -30°C o menor. La mezcla se agitó a -20 º C durante 1,5 horas, se vertió en 2,5 kg de agua helada y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto
(2) (121,5 g). RMN de 1H (CDCl3): 2,7(3H, d, J = 5,1Hz), 7,35(1H, dd, J = 9,3, 9,0Hz), 8,41(1H , ddd, J = 9,0, 3,9 3,0Hz), 8,78(1H dd, J = 6,3, 3,0Hz). La 2ª etapa: El compuesto (2) (20 g) se disolvió en etanol (400 ml), se añadió Pd-C (10% seco) (2,0 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió Pd-C (10% seco) (1,0 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadió más Pd-C (10% seco) (1,0 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. El Pd-C se retiró por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida y se obtuvo el residuo del compuesto (3) (15,9 g). RMN de 1H (DMSO-d6): 2,.50(3H, d, J = 4,8Hz), 5,21(2H, sa, 1H), 6,78(1H, ddd, J = 8,7, 4,2 3,0Hz), 6,94(1H, dd, J = 6,3, 3,0Hz), 6,99(1H, dd, J = 11,4, 8,7Hz). La 3ª etapa: El compuesto (3) (15,8 g) se disolvió en THF (79 ml), se añadieron ácido trifluoroacético anhidro (16,1 ml) y trietilamina (20,2 ml) en enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 20 minutos Después de la adición de agua (30 ml), se agitó en enfriamiento con hielo durante 20 minutos y se filtraron los cristales precipitados. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (80 ml) y 50 ml, la capa orgánica, se lavó con agua (60 ml), salmuera saturada. Los cristales filtrados anteriormente se disolvieron en la capa orgánica y se secaron sobre sulfato sódico. Se filtró con sulfato sódico, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo con calentamiento. Tras la adición de hexano (50 ml) y agitación en enfriamiento con hielo durante 20 minutos, se filtraron los cristales precipitados. El líquido madre se concentró de nuevo a presión reducida, se cristalizó mediante la acetato de etilo (8 ml) y hexano (12 ml) y se obtuvo el compuesto (4) (totalmente 20,4 g). RMN de 1H (CDCl3): 2,70(3H, d, J = 5,1Hz), 7,24(1H, dd, J = 10,5, 9,3Hz), 8,00(1H, dd, J = 6,2, 2,9Hz), 8,21(1H, m), 8,78(1H, sa) La 4ª etapa: Una solución 1,6 M de cloruro de vinilmagnesio-THF (122 ml) se disolvió en THF (161 ml), se enfrió hasta -40°C en una atmósfera de nitrógeno y, gota a gota, se añadió una solución en THF (81 ml) del compuesto (4) (16,1 g). La solución de reacción se agitó a -40°C durante 20 minutos, se añadió más solución 1,6 M de cloruro de vinilmagnesio-THF 1,6 M -THF (20 ml) y la mezcla se agitó a -40°C durante 1,5 minutos. La solución de reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo refrigerado (480 ml), una solución acuosa saturada de cloruro amónico (80 ml) y agua (80 l) con agitación y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (200 ml), se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (80 ml) y salmuera saturada sucesivamente, y se secaron sobre sulfato sódico. Se filtró con sulfato sódico, el filtrado se concentró a presión reducida y se obtuvo el residuo del compuesto (5) (22,.4 g).
RMN de 1H (CDCl3): 1,74(3H, d, J = 1,2Hz), 5,16(1H, dd, J = 10,5, 0,9Hz), 5,27(1H, d, J = 17,3, Hz), 6,26(1H, ddd, J = 17,3, 10,5 1,7Hz), 7,07(1H, dd, J = 11,1, 9,6Hz), 7,64-7,69(2H, m), 7,94(1H, sa) La 5ª etapa: El residuo del compuesto (5) (22,3 g) y tiourea (5,17 g) se disolvieron en ácido acético (112 ml), a ello se añadió acetato de etilo-HCl 1M (97 ML) y la mezcla se agitó a 40°C durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió tolueno (150 ml) y, de nuevo, se concentró a presión reducida. Después de repetir el mismo procedimiento, se precipitaron los cristales. Al residuo cristalino se añadió acetato de etilo (100 ml), la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo durante una hora y se filtraron los cristales, para dar el compuesto (6) (15,1 g). RMN de 1H (DMSO-d6): 2,08(3H, s), 4,10(2H, d, J = 7,8Hz), 5,72(1H, t, J = 7,8Hz), 7,23-7,32(1H, m), 7,60-7,69(2H, m), 9,25(3H, sa) 11,39(1H, sa) La 6ª etapa: El compuesto (6) (10,0 g) se disolvió en THF (50 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (5,74 ml) y se agitó a 60°C durante 2 horas. Después de la evaporación de TFA a presión reducida se añadió agua helada (100 ml). La mezcla se agitó en enfriamiento con hielo durante una hora y los cristales precipitados se filtraron, para dar el compuesto (7) (11,2 g). RMN de 1H (CDCl3): 1,72(3H, s), 2,02-2,18(1H, m), 2,54-2,76(2H, m), 3,14-3,28(1H, m), 7,37(1H, dd, J = 11,9, 8,8Hz), 7,62(1H, dd, J = 7,5, 3,0Hz), 7,80(1H, ddd, J = 8,8, 3,9 3,0Hz), 8,77(1H, sa) 9,38(1H, sa) 10,66(1H, sa) 11,50(1H, sa) La 7ª etapa: MeOH (28 ml), Al compuesto (7) (7,00 g) se añadieron THF (35 ml) y NaOH 5 N (10,9 ml) y se agitó a 50°C durante 4 horas. Se añadió tolueno (50 ml) y se extrajo, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con tolueno (50 ml) y acetato de etilo (60 ml). Se combinaron todas las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se concentró a presión reducida, el residuo cristalino resultante se lavó con hexano (20 ml), dando el compuesto (8) (3,45 g). RMN de 1H (CDCl3): 1,60(3H, d, J = 1,5Hz), 1,76-1,87(1H, m), 2,44-2,54(1H, m), 2,66-2,76(1H, m), 2,86-2,94(1H, m), 6,50(1H, ddd, J = 8,7, 3,6 3,0Hz), 6,66(1H, dd, J = 7,1, 3,0Hz), 6,81(1H, dd, J = 12,0, 8,7Hz).
Ejemplo de referencia 2
La 1ª etapa: El compuesto (3) (15,6 g) se disolvió en acetato de etilo (78 ml), se añadieron anhídrido acético (10.6 ml) y piridina (9,07 ml) en enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). se extrajo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl 2M (50 ml), una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico. Se filtró con sulfato sódico, el filtrado se concentró a presión reducida. y al residuo se añadieron acetato de etilo (50 ml) y hexano (50 ml). La mezcla se agitó en enfriamiento con hielo durante 30 minutos y los cristales precipitados se filtraron, dando el compuesto (9) (14,9 g). RMN de 1H (CDCl3): 2,20(3H, s), 2,66(3H, d, J = 5,1Hz), 7,13(1H, dd, J = 10,5, 9,0Hz), 7,70(1H, dd, J = 6,3, 3,0Hz), 7,79(1H, sa) 8,11(1H, ddd, J = 9,0, 4,1 3,0Hz). La 2ª etapa: El compuesto (9) (10,0 g) se disolvió en THF (50 ml), se enfrió en hielo y se añadió hidruro sódico (2,25 g) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla resultante se añadió gota a gota a una solución de cloruro de vinil magnesio 1,6M (86 ml)/THF(70 ml) enfriada hasta -40°C. Después de agitar a -40°C durante 15 minutos y después a 0ºC durante 20 minutos se enfrió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml)/agua 50 ml) y se añadió. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (!00 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico. Se filtró con sulfato sódico, el filtrado se concentró a presión reducida, dando un residuo del compuesto (10) (!3,7 g). RMN 1H (CDCl3): 1,69(3H, s), 2,16(3H, s), 5,12(1H, d, J = 10,5Hz), 5,24(1H, d, J = 17,4Hz), 6,26(1H, ddd, J = 17,4, 10,5 1,5Hz), 6,98(1H, dd, J = 11,1, 8,7Hz), 7,33(1H, sa) 7,50-7,59(2H, m). La 3ª etapa: El residuo del compuesto (10) (6,56 g) y tiourea (1,88 g) se disolvieron en ácido acético (33 ml), se
añadió ácido acético-HCl 1M (37 ml) y se agitó a 40°C durante 7 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió tolueno (50 ml) y, de nuevo, se concentró a presión reducida. El mismo procedimiento se repitió de nuevo, al residuo se añadió acetato de etilo (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró, dando el compuesto (11) (5,77 g). RMN de 1H (DMSO-d6): 2,03(3H, s), 2,06(3H, s), 4,09(2H, d, J = 7,5Hz), 5,67(1H, t, J = 7,5Hz), 7,12(1H, dd, J = 10,7, 8,9Hz), 7,46-7,59(2H, m), 9,24(4H, sa) 10,11(1H, s). La 4ª etapa: el compuesto (11) (5,16 g) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (15,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se vertió en agua con hielo (100 ml), se ajustó el pH a un pH de 10 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido potásico y se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y una pequeña cantidad de MEOH. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico. Se filtró con sulfato sódico, el filtrado se concentró a presión reducida. al residuo se añadieron acetato de etilo (20 ml) y hexano (15 ml) y se filtró el precipitado. Se concentró el filtrado, se añadieron acetato de etilo (5 ml) y hexano (5 ml) y el precipitado se filtró, dando el compuesto (12) (total 3,16 g). RMN 1H de (CDCl3): 1,62(3H, d, J = 0,9Hz), 1,80-1,91(1H m), 2,16(3H, s), 2,47-2,58(1 H, m), 2,62-2,73(1 H, m), 2,87-2,98(1H, m), 4,36(2H, sa) 6,99(1H, dd, J = 11,7, 8,7Hz), 7,14(1H, dd, J = 7,1, 3,0Hz), 7,80(1H, ddd, J = 8,7, 4,2 3,0Hz), 7,97(1H, sa) La 5ª etapa: El compuesto (12) (2,50 g) se suspendió en etanol (25 ml), añadió HCl 6M (10,2 ml) y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. Se añadió NaOH 2M (35 ml), se evaporó el disolvente orgánico y el residuo se extrajo con acetato de etilo (70 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml), se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato sódico. Se filtró con sulfato sódico, el filtrado se concentró a presión reducida. y el residuo cristalino se lavó con acetato de etilo (3 ml) y hexano (10 ml). Los cristales se filtraron, dando el compuesto (8) (total 1,22 g).
Ejemplo de referencia 3
La 1ª etapa: Una solución en etanol de etóxido sódico al 20% (5,12 ml, 16,2 mmol, 40 eq.) se añadió al compuesto (13)(150 mg, 406 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente de la reacción se evaporó a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 2 M (8,12 ml, 16,2 mmol, 40 eq.) al residuo resultante y se extrajo con cloroformo. La solución de extracción se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto en bruto (189 mg) se obtuvo mediante evaporación del disolvente a presión reducida al que se añadió acetato de etilo-HCl 4M (1,89 ml) y la mezcla se agitó a 40°C durante 14 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (14) (90,8 mg, rendimiento del 76%) como un polvo amarillo. RMN de 1H (CDCl3) 8 1,52 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,67 (3H, s), 1,93-2,00 (1H, m), 2,60-2,67 (2H, m), 2,94-3,00 (1H, m), 4,19 (2H, c, J = 6,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,7, 2,4Hz), 8,31(1H, d, J = 2,5 Hz). La 2ª etapa: A una solución en metanol (908 ml) del compuesto (14) (90,8 mg, 307 mmol) se añadió un polvo de paladio sobre carbono al 10% (45,4 mg) (14)(90.8 mg, y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 22 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Se lavó el residuo con acetato de etilo, dando el compuesto (15) (65,8 mg, rendimiento del 81 %) como un polvo amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6 )8 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (3H, s), 1,51-1,58 (1H, m), 2,46-2,48 (1H, m), 2,61-2,64 (1H, m), 2,80-2,83 (1H, m), 3,85-3,91 (2H, m), 6,38 (1H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz) La 1ª etapa: 3'-Bromoacetofenona (15,0 g) y el compuesto (16) (9,13 g) se disolvieron en tetrahidrofurano (250 ml),
5 y a ello se añadió tetraetoxititanio (39,5 ml) a temperatura ambiente con agitación. Después, La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 5 horas. y se añadió salmuera saturada después de confirmar la desaparición del compuesto (1). El óxido de titanio formado en la reacción se retiró por filtración, el filtrado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con una cromatografía en columna, dando el compuesto (17) (20,1 g).
10 RMN de 1H (CDCl3): 1,33 (9H, s), 2,75 (3H, s), 7,30 (1H, t. J=7,8) 7,59-7,63 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=7,8) 8,0 (1H, s) La 2ª etapa: Gota a gota se añadió una solución de n-butil-litio (79,5 ml) a una solución en tetrahidrofurano (100 ml) de diisopropilamina (42., ml) en atmósfera de nitrógeno a -78°C. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, la solución de reacción se enfrió de nuevo hasta -78°C y, gota a gota, se añadió acetato de terc-butilo (26,9 ml) disuelto en tetrahidrofurano (100 ml). Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, gota a gota se añadió
15 clorotriisopropoxititanio disuelto en tetrahidrofurano (150 ml). Después de agitar a la misma temperatura durante 70 minutos, gota a gota se añadió el compuesto (2) (20,1 g) disuelto en tetrahidrofurano (100 ml). Después, la solución de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas, y se añadió una solución acuosa de cloruro amónico después de confirmar la desaparición del compuesto (2). El óxido de titanio formado en la reacción se retiró por filtración, el filtrado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato
20 magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando un producto en bruto del compuesto (18) (26,4 g, La 3ª etapa: El producto en bruto del compuesto (18) (26,4 g) se disolvió en tolueno (80 ml). la solución se añadió gota a gota a una solución 1M de hidruro de diisobutil aluminio en tolueno (253 ml) con agitación a 0ºC. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadió una solución de ácido clorhídrico 1N
25 después de confirmar la desaparición del compuesto (3). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cristalización, dando el compuesto (19) (18,1 g). RMN de 1H (CDCl3): 1,28 (9H, s,), 1,71 (3H, s), 2,19-2,24 (2H, m), 3,27-3,32(1H, m), 3,54-3,66 (1H, m), 3,87-3,97 (1H, m), 5,10-5,11(1H, m), 7,22 (1H, t. J=8,1) 7,32-7,41 (2H, m), 7,56-7,58 (1H, m)
30 La 4ª etapa: El compuesto (19) (18 g) se disolvió en metanol (30 ml), y gota a gota se añadió ácido clorhídrico al 10% en metanol (130 ml) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N después de confirmar la desaparición del compuesto (4). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa acuosa se neutralizó con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente
35 se evaporó a presión reducida, dando un producto en bruto del compuesto (20) (14,1 g). La 5ª etapa: El producto en bruto del compuesto (20) (32,8 g) y carbonato potásico (37,1 g) se disolvieron en un disolvente mixto de tolueno (450 ml) y agua (225 ml) y gota a gota se añadió tiofosgeno (15,3 ml) enfriado a 0ºC con agitación. Después, la solución de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se añadió agua una vez confirmada la desaparición del compuesto (5). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre
40 sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando un producto en bruto del compuesto
(21)
(38,4g, La 6ª etapa: El producto en bruto del compuesto (21) (38,4 g) se disolvió en tolueno (384 ml) y gota a gota se añadieron cloruro de tionilo (29,4 ml) y N,N-dimetilformamida (1,04 ml) a 0ºC con agitación. Después, la solución de reacción se agitó a 80°C durante 5 horas, y después de confirmar la desaparición del compuesto (6), la solución de reacción se evaporó a presión reducida, dando un producto en bruto del compuesto (22) (40,9 g). La 7ª etapa: El producto en bruto del compuesto (22) (40,9 g) se disolvió en tetrahidrofurano (250 ml) y se añadió 25% de amoniaco-agua (250 ml) con agitación a 0°C. Después, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico después de confirmar la desaparición del compuesto (21). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó a presión reducida, dando un producto en bruto del compuesto (23) (38,3 g). La 8ª etapa: El producto en bruto del compuesto (23) (38,3 g) se disuelve en tetrahidrofurano (383 ml). se añaden dicarbonato de di-terc-butilo (61,5 g) y N,N-dimetilaminopiridina (1,64 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después de confirmar la desaparición del compuesto (23), el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con una cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto
(24)
(45,3 g). RMN de 1H 1,54 (9H, s,), 1,57 (3H, s), 1,96 (2H, t, J=6,0), 2,80-2,92(1H, m), 3,00-3,13 (1H, m), 7,21 (1H, t. J=8,1) 7,28-7,41 (2H, m), 7,52-7,55 (1H, m) La 9ª etapa: En una atmósfera de nitrógeno se disolvieron el compuesto (24) (12,1 g), trisdibencilidenacetonadipaladio (1,14 g) y diciclohexilbifenilfosfina (0,88 g) en tolueno (125 ml), y se añadió una solución de hexametildisilazida de litio 1,6 M en tetrahidrofurano (46,9 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se calentó hasta 80°C y se agitó durante 16 horas. Después de confirmar la desaparición del compuesto (21), la solución de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron éter dietílico y ácido clorhídrico 1N. Después de agitar a 0°C durante 10 minutos, la solución se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (25) (6,84 g). RMN de 1H (CDCl3): 1,51 (9H, s,), 1,69 (3H, s), 2,01-2,12 (1H, m), 2,40-2,51(1H, m), 2,67-2,76 (2H, m), 6,55-6,67 (3H, m), 7,15 (1H, t. J=8,1).
Ejemplo de referencia 5
La 1ª etapa: Después de la adición del compuesto (1)(70,00 g) a ácido sulfúrico concentrado (279 ml) enfriado en un baño de acetonitrilo/hielo seco con agitación, gota a gota se añadió una mezcla de ácido nítrico fumante (42 ml) y ácido sulfúrico concentrado (98 ml). Después de agitar durante 16 minutos, la mezcla se vertió gradualmente en
agua, los cristales precipitados se filtraron y se secaron, dando el compuesto (2) (77,79 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,71 (3H, d, J = 4,9 Hz), 7,34 (1H, t, J = 9,3 Hz), 8,40 (1H, ddd, J = 9,3, 6,2 3,0 Hz), 8,78 (1H, dd, J = 6,2, 3,0 Hz), La 2ª etapa: Una solución del compuesto (2)(73,94 g), (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (53,82 g)y ortotitanato de tetraetilo (230,20 g) en tetrahidrofurano (500 ml) se hizo reaccionar durante 2,5 horas en calentamiento hasta reflujo y, después, la mezcla de reacción se vertió gradualmente en hielo y se filtraron los materiales insolubles resultantes. Se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/n-hexano, dando el compuesto
(26)
(85,44 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (9H, s), 2,81 (3H, d, J = 3,5 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,9 Hz), 8,31 (1H, dt, J = 8,9, 2,9 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 6,3, 2,9 Hz). La 3ª etapa: Gota a gota se añadió acetato de terc-butilo (6,08 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a una solución 2M de diisopropilamida de litio/tetrahidrofurano/n-heptano/etilbenceno (27,9 ml) enfriada en acetona/baño de hielo seco con agitación. Después de agitar durante 20 minutos, gota a gota se añadió una solución de isopropóxido de clorotitanio (17,5 ml) en tetrahidrofurano (30 ml), la mezcla se agitó durante una hora y gota a gota se añadió una solución del compuesto (26)(5,00 g) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de reaccionar durante una hora, la solución de reacción se vertió gradualmente en una solución acuosa de cloruro amónico enfriada en hielo con agitación y se filtraron los materiales insolubles resultantes. Se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (27) (5,49 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (9H, s), 1,35 (9H s), 1,86 (3H, s), 3,11 (1H, dd, J = 16,2, 2,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 16,2, 2,1 Hz), 5,55 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 11,1, 8,9 Hz), 8,18 (1H, ddd, J = 8,9, 4,0 2,9 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 7,0, 2,9 Hz). Proporción de los diaestereómeros (3S:3R=97:3) Columna HPLC : CHIRALPAK AS-RH, Detección :254 nm : Temp. de la columna : 25°C, Fase móvil: 40% de MeCNaq., Caudal: 0,5 ml/min. Nota: Respecto a la estereoquímica del compuesto (27) obtenido anteriormente, se sabe que el isómero 3S se prepara preferentemente como se indica en la bibliografía A etc. y también es posible preparar cada diaestereómero de forma selectiva eligiendo las especies de metales y/o condiciones de reacción adecuadas. Bibliografía A: (1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37 3881-3884 (1996), (2)D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21 pp. 211-239 (1999) (3) Y. Koriyama et al, Tetrahedron, 58 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et al., J. Org. Chem., 71 1588-1591 (2006). La 4ª etapa: Al compuesto (27)(12,74 g) se añadió una solución de HCl 4M/1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante una hora, se añadió éter dietílico (50 ml), los cristales precipitados se filtraron y se secaron, dando el compuesto (28) (7,67 g). RMN de 1H (DMSO-d6 δ: 1,76 (3H, s), 3,25 (2H, s), 7,62 (1H, dd, J = 11,4, 9,4 Hz), 8,33-8,48 (2H, m). La 5ª etapa: Gota a gota se añadió a una solución del compuesto (28)(141,32 g) en tetrahidrofurano (707 ml) enfriada en hielo con agitación una solución 1M de tetrahidrofurano-borano en tetrahidrofurano (20.29 ml) y se hizo reaccionar durante 3 horas y 6 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de bicarbonato sódico (511 g), hielo (1500 g) y acetato de etilo (3.000 ml) agitada a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (29) (115,46 g,) como un producto en bruto. La 6ª etapa: Al compuesto (29) (3,.76 g) obtenida en la 5ª etapa se añadieron tolueno (quot;5 ml) y agua (12,5 ml) y se agitó en enfriamiento con hielo. Tras la adición de de carbonato potásico (7,97 g), gota a gota se añadió tiofosgeno (2,85 g). Después de reaccionar durante 3 horas, se añadió agua, y se extrajo con tolueno y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Una parte del disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (30) como un producto en bruto. La 7ª etapa: El compuesto (30) obtenido en la 6ª etapa se disolvió en tolueno (17,4 ml) y se añadieron cloruro de tionilo (6,67 g) y N,N-dimetilformamida (0,128 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 º C durante 2 horas, se añadió agua, se extrajo con tolueno y se concentró a presión reducida, dando el compuesto
(31)
(4,03 g,) como un producto en bruto. La 8ª etapa: El compuesto (31)(4,03 g) obtenido en la 7ª etapa se disolvió en tetrahidrofurano (23,8 ml) y se añadió una solución al 28% de amoniaco-agua (23,8 ml) en enfriamiento con hielo con agitación La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, la solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (6 ml) en enfriamiento con hielo con agitación, los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo y agua y se secaron, dando el compuesto (32) (2,14 g). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,76 (3H, s), 2,13-2,24 (1H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 3,19-3,25 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 11,4, 8,9 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 7,0, 3,5 Hz), 8,36 (1H, dt, J = 8,9, 3,5 Hz), 11,22 (1H, s). La 9ª etapa: El compuesto (32) (100 mg) se disolvió en metanol (2 ml), se añadió 10% de carbono sobre paladio (50 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Los materiales insolubles se retiraron por filtración, el filtrado se evaporó a presión reducida, se añadieron carbonato sódico y agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (33) (68 mg). RMN 1H (CDCl3): 1,59 (3H, s), 1,81 (1H, ddd, J = 14,1, 10,9 3,5 Hz), 2,47 (1H, ddd, J = 14,1, 5,9 3,5 Hz), 2,71 (1H, td, J = 10,9, 3,5 Hz), 2,89 (1H, ddd, J = 10,9, 5,9 3,5 Hz), 3,57 (2H, s a), 6,49 (1H, dt, J = 8,5, 3,3 Hz), 6,67 (1H, dd,
J = 6,9, 3,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 11,8, 8,5 Hz). Ejemplo de referencia 6
La 1ª etapa: Una solución del compuesto (38)(5,00 g), (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (3,33 g)y ortotitanato de tetraetilo (17,11 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se hizo reaccionar en calentamiento hasta reflujo durante 7 horas y después se vertió en porciones en salmuera saturada y los materiales insolubles resultantes se retiraron por filtración y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con una cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto
(39) (6,37 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (9H, s), 2,79 (3H, s), 8,26 (1H, t, J = 2,3 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,3 Hz). La 2ª etapa: Gota a gota se añadió a una solución de diisopropilamina (9,36 g) en tetrahidrofurano (39 ml) enfriada en acetona/baño de hielo seco con agitación a una solución 2,66M de n-butil-litio-hexano (32,4 ml) y la mezcla se agitó en enfriamiento con hielo durante 30 minutos. La solución de reacción se agitó de nuevo en acetona/baño de hielo seco y gota a gota se añadió una solución de acetato de terc-butilo (4,88 g) en tetrahidrofurano (8 ml). Después de agitar durante 40 minutos, gota a gota se añadió una solución de triisopropóxido de clorotitanio (23,00 g) en tetrahidrofurano (88 ml). Después de agitar durante 10 minutos, gota a gota se añadió una solución del compuesto (39) (6,37 g) en tetrahidrofurano (65 ml). Después de reaccionar durante 30 minutos, la solución de reacción se vertió en porciones en una solución de reacción de cloruro amónico y los materiales insolubles resultantes se retiraron por filtración, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (40) (8,03 g,) como un producto en bruto. La 3ª etapa: A una solución del compuesto (40)(8,03 g) obtenido en la 2ª etapa en tetrahidrofurano (100 ml) enfriada en hielo con agitación se añadió en porciones hidruro de litio aluminio (2,85 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas. En porciones se añadieron acetona, agua, y una solución acuosa 1N de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los materiales insolubles se retiraron por filtración y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida, dando el compuesto (41) (5,83 g) como un producto en bruto. La 4ª etapa: A una solución del compuesto (41) (5,83 g) obtenido en la 3ª etapa en metanol (60 ml) enfriada en hielo con agitación se añadió una solución al 10% de HCl/metanol (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se alcalinizó mediante la adición de agua y carbonato potásico, se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, dando el compuesto (42) (5,07 g) como un producto en bruto. La 5ª etapa: A una solución del compuesto (42) (5,07 g) obtenido en la 4ª etapa en N.N,N-dimetilformamida (26 ml) con agitación a temperatura ambiente se añadió imidazol (2,24 g) y cloruro de t-butildimetilsililo (3,77 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora y 40 minutos. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (43) (3,82 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: -0,04 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,49-3,54 (1H, m), 3,65 (1H, dt, J = 11,1, 6,0 Hz), 8,02 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz). La 6ª etapa: Al
compuesto (43) (3,82 g) se añadieron tolueno (25 ml) y agua (13 ml) y se agitó en enfriamiento con hielo. Tras la adición de de carbonato potásico (5,14 g), gota a gota se añadió tiofosgeno (1,83 g). Después de reaccionar durante 2 horas, se añadió agua, se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Una parte del disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (44) como un producto en 5 bruto. La 7ª etapa: A una solución del compuesto (7) obtenido en la 6ª etapa en tolueno (25 ml) se añadió cloruro de tionilo (4,43 g) y N,N-dimetilformamida (0,08 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 º C durante 5 horas, se concentró a presión reducida, dando el compuesto (45) (5,03 g,) como un producto en bruto. La 8ª etapa: A una solución del compuesto (45) (5,03 g) obtenido en la 7ª etapa en tetrahidrofurano (60 ml) agitada con enfriamiento con hielo se añadió agua amónica al 28% (60 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura
10 ambiente. La solución de reacción se concentró a presión reducida, dando el compuesto (46) (4,92 g,) como un producto en bruto. La 9ª etapa: Una mezcla del compuesto (46) (4,92 g) obtenida en la 8ª etapa dicarbonato de di-t-butilo (9,28 g), trietilamina (3,23 g), 4-dimetilaminopiridina (0,13 g) y tetrahidrofurano (106 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los materiales insolubles se retiraron por filtración, al filtrado se añadió agua y se extrajo con
15 acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, dando el compuesto (47) (8,31 g) como un producto en bruto. La 10ª etapa: Una mezcla del compuesto (47) (8,31 g) obtenida en la 9ª etapa dicarbonato de di-t-butilo (6,96 g), trietilamina (3,23 g), 4-dimetilaminopiridina (0,13 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la adición de agua se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre
20 sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (48) (1,23 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,53 (18H, s), 1,60 (3H, s), 1,93 (1H, ddd, J = 13,8, 9,4 3,9 Hz), 2,06 (1H, ddd, J = 13,8, 3,9 1,9 Hz), 2,91 (1H, ddd, J = 12,9, 3,9 1,9 Hz), 3,15 (1H, ddd, J = 12,9, 9,4 3,9 Hz), 7,89 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,55-8,57 (2H, m).
25 La 11ª etapa: El compuesto (48) (190 mg), trisdibencilidenacetona dipaladio (54 mg), diciclohexilfenilfosfina (41 mg) se disolvieron en tolueno (5 ml), se agitaron a temperatura ambiente y se añadió una solución 1,6M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (0,73 ml). La solución de reacción se calentó hasta 85°C y se agitó durante 9 horas. después, se enfrió en hielo y éter dietílico y se añadió una solución 1N de ácido clorhídrico. Después de agitar durante 10 minutos, se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de
30 carbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó con una cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (49) (27 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 1,68 (3H, s), 2,12 (1H, ddd, J = 14,8, 11,0 3,0 Hz), 2,38-2,47 (1H, m), 2,64-2,70 (1H, m), 2,78-2,82 (1H, m), 3,80 (2H, s a), 6,90 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 10,4, 2,4 Hz).
35 Ejemplo de referencia 7
La 1ª etapa: Una solución del compuesto (50) (38,93 g), (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (13,20 g) y ortotitanato de tetraetilo (67,76 g) en tetrahidrofurano (389 ml) se hizo reaccionar en calentamiento hasta reflujo durante 4 horas Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico en porciones y los materiales
insolubles resultantes se retiraron por filtración. El filtrado se concentró y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (51) (30,52 g,) como un producto en bruto. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,32 (9H, s), 2,83 (3H, s), 7,55-7,65 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz). La 2ª etapa: Gota a gota se añadió una solución de acetato de terc-butilo (22,99 g) en tetrahidrofurano (148 ml) a una solución 2,0M de diisopropilamida de litio/n-heptano/tetrahidrofurano (202,5 ml) enfriada en acetona/baño de hielo seco con agitación. Después de agitar durante 45 minutos, se añadió gota a gota una solución de triisopropóxido de clorotitanio (108,36 g) en tetrahidrofurano (342 ml) y se agitó durante 40 minutos. Se añadió gota a gota una solución del compuesto (51) (30,52 g) en tetrahidrofurano (342 ml) y se hizo reaccionar durante una hora. La solución de reacción se vertió en porciones en una solución acuosa de cloruro amónico con agitación en enfriamiento con hielo y los materiales insolubles resultantes se retiraron por filtración. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (52) (27,40 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (9H, s), 1,35 (9H, s), 1,65 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,38 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,60 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 5,9, 2,7 Hz), 7,48-7,50 (2H, m). La 3ª etapa: A una solución del compuesto (52) (22,40 g) en tetrahidrofurano (336 ml)agitada en un baño salino con hielo se añadió en porciones hidruro de litio aluminio (5,67 g) y se agitó durante 7 horas. Después de la adición de acetona, agua y una solución acuosa 1N de hidróxido sódico, los materiales insolubles se retiraron por filtración y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, dando el compuesto (53) (18,75 g) como un producto en bruto. La 4ª etapa: A una solución del compuesto (53) (18,75 g) obtenido en la 3ª etapa en metanol (94 ml) agitada en enfriamiento con hielo se añadió una solución al 10% de HCl/metanol (94 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se alcalinizó mediante la adición de agua y carbonato potásico, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, dando el compuesto (54) (21,03 g) como un producto en bruto. La 5ª etapa: A una solución del compuesto (54) (21,03 g) en N.N,N-dimetilformamida (210 ml) agitada a temperatura ambiente se añadió imidazol (5,49 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (10,53 g) y la mezcla se agitó durante una hora. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (55) (20,12 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: -0,04 (3H, s), -0,02 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,95-2,15 (2H, m), 3,54-3,63 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 6,1, 2,6 Hz), 7,45-7,48 (2H, m). La 6ª etapa: Al compuesto (55) (10,06 g) se añadieron tolueno (66 ml) y agua (33 ml) y se agitó en enfriamiento con hielo. Tras la adición de de carbonato potásico (11,13 g), gota a gota se añadió tiofosgeno (2,86 ml). Después de reaccionar durante una hora se añadió agua, se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (56) (9,43 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: -0,03 (6H, s), 0,82 (9H s), 1,80 (3H, s), 2,21-2,24 (1H, m), 2,44-2,48 (1H, m), 3,57 (1H, ddd, J = 12,0, 5,8 4,8 Hz), 3,71 (1H, ddd, J = 12,0, 5,8 4,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,48-7,58 (2H, m). La 7ª etapa: Al compuesto (56)(9.43 g) disuelto en tetrahidrofurano (94 ml) agitado a temperatura ambiente se añadió agua amónica al 28% (47 ml). Después de agitar durante 16 horas se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (57) (6,35 g,) como un producto en bruto. La 8ª etapa: A una solución del compuesto (57) (6,35 g) obtenido en la 7ª etapa en tetrahidrofurano (127 ml) agitada en enfriamiento con hielo se añadió ácido acético (1,09 g) y una solución 1,0M de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano (18,20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadieron agua y carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó con una cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (58) (4,47 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,85 (3H, s), 2,27-2,31 (2H, m a), 3,73-3,83 (2H, m), 5,86 (2H, s a), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, s a). La 9ª etapa: al compuesto (58) (4,47 g) disuelto en diclorometano (89 ml) agitado en enfriamiento con hielo se añadió 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina (2,16 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó con una cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto
(59)
(2,91 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,53 (3H, s), 1,88 (1H, ddd, J = 13,9, 10,1 3,8 Hz), 2,40 (1H, ddd, J = 13,9, 6,6 3,8 Hz), 2,71 (1H, ddd, J = 13,9, 10,1 3,8 Hz), 2,95 (1H, tt, J = 6,6, 3,8 Hz), 4,33 (2H, s a), 7,29 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,41-7,50 (1H, m). La 10ª etapa: Una mezcla del compuesto (59) (2,91 g), dicarbonato de di-terc-butilo (5,52 g), 4-dimetilaminopiridina (0,12 g) y tetrahidrofurano (29 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto
(60)
(1,23 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,53 (23H, s), 1,60 (3H, s), 1,93 (1H, ddd, J = 13,8, 9,4 3,9 Hz), 2,06 (1H, ddd, J = 13,8, 3,7 1,8 Hz), 2,91 (1H, ddd, J = 12,7, 3,7 1,9 Hz), 3,15 (1H, ddd, J = 12,9, 9,2 3,7 Hz), 7,89 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,55-8,57
(2H,m). La 11ª etapa: El compuesto (60) (3,30 g), trisdibencilidenacetona dipaladio (0,93 g), diciclohexilfenilfosfina (0,73 g) se disolvieron en tolueno (66 ml), se agitaron a temperatura ambiente y se añadió una solución 1,6M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano, (12,7 ml). La solución de reacción se calentó hasta 80°C y se agitó durante 8 horas, después, se enfrió en hielo y éter dietílico y se añadió una solución 1N de ácido clorhídrico. Después de agitar durante 5 minutos, se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó con una cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (61) (1,55 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,61 (3H, s), 1,74-1,80 (1H, m), 1,96-2,11 (1H, m), 2,64-2,82 (2H, m), 4,41 (2H, s a), 6,39 (1H, dd, J = 8,1, 0,6 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,1, 0,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 8
La 1ª etapa: El compuesto (63) (3,31 g) preparado del mismo modo que los ejemplos de referencia 6 y 7 descritos anteriormente se disolvió en diclorometano (16,5 ml), se añadió bis(2,4-dimetoxibencil)amina (4,45 g) y el disolvente se evaporó a presión reducida después de agitar a temperatura ambiente durante una hora y se dejó reposar durante 15 horas. El residuo se purificó con una cromatografía en gel de sílice, dando el compuesto (63) (5,77 g). RMN de 1H (CDCl3): -0,10(3H, s), -0,07(3H, s), 0,77(9H, s), 1,93(3H, s), 2,08-2,27(1H, m), 3,06-3,28(1H, m), 3,38(1H, ddd, J = 10,8, 6,8 6,8 Hz), 3,55(1H, ddd, J = 10,8, 6,8 6,8 Hz), 3,78(6H, s), 3,79(6H, s), 4,81-5,05(1 H, a), 6,43-6,50(4H, m), 7,07(1H, d, J = 1,9 Hz), 7,17(2H, d, J = 7,3 Hz), 8,05-8,16(2H, m). La 2ª etapa: El compuesto (63) (5,77 g) se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml) y se añadieron ácido acético (1,01 g) y una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 150 minutos. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, dando el compuesto (64) (3,94 g). RMN de 1H (CDCl3): 1,99(3H, s), 1,91-2,02(1H, m), 3,10(1H, ddd, J = 14,6, 6,6 5,2), 3,36-3,51(2H, m), 3,78(6H, s), 3,80(6H, s), 4,58(2H, d, J = 15,8 Hz), 4,72(2H, d, J = 15,8 Hz), 6,43-6,51(4H, m), 7,12(1H, dd, J = 5,3, 2,0 Hz), 7,18-7,29(3H, m), 8,20(1H, dd, J = 5,3, 0,6 Hz), 8,28-8,31(1H, a). La 3ª etapa: El compuesto (64) (3,94 g) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió 1-cloro-N,N',2-trimetil-1-propenilamina (1,86 ml) en enfriamiento con hielo con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió agua, se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (65) (3,41 g). RMN de 1H (CDCl3): 1,49(3H, s), 1,99(1H, ddd, J = 13,3, 7,6 3,2 Hz), 2,31(1H, ddd, J = 3,3, 8,6 3,7), 2,78(1H, ddd, J = 12,2, 8,6 3,2 Hz), 3,04(1H, ddd, J = 12,2, 7,6 3,7 Hz), 3,77(6H, s), 3,79(6H, s), 4,60(2H, d, J = 15,8 Hz), 4,76(2H, d, J = 15,8 Hz), 6,45-6,52(4H, m), 7,08(1H, dd, J = 5,3, 2,1 Hz), 7,17-7,27(3H, m), 8,40(1H, dd, J = 5,3, 0,5 Hz).
La 1ª etapa: El compuesto (66)(4.72 g) derivado mediante un método convencional de un intermedio preparado del mismo modo que el compuesto (27) descrito anteriormente se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml) y gota a gota se añadió una solución en éter dietílico de bromuro de metilmagnesio (3M, 37 ml) con agitación en enfriamiento con hielo en una corriente de nitrógeno durante 12 minutos. Después de agitar durante 3 horas, gota a gota se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (190 ml), se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (67) (2,11 g). RMN de 1H (DMSO-d6): 0,75(3H, s), 1,09(3H, s), 1,21(9H, s), 1,79(3H, s), 2,06(1H, m), 2,29(1H, m), 4,97(1H, s), 6,57(1H, s), 7,17(1H, dd, J = 8,7, 12,0Hz), 7,48-7,53(1H, m), 7,99-8,03(1H, m), 11,26(1H, sa). La 2ª etapa: El compuesto (67)(2.11 g) se disolvió en metanol (7,8 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico-metanol (5-10%) (15,6 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Después, la solución de reacción se vertió en agua helada y acetato de etilo (100 ml), se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml), se combinaron las capas orgánicas, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en n-hexano, dando el compuesto (68) (1,42g). RMN de 1H (DMSO-d6): 0,65(3H, s), 1,10(3H, s), 1,43(3H, s), 1,85(1H, d, J = 14,4Hz), 2,17(1H, dd, J = 1,5, 14,4Hz), 7,12(1H, dd, J = 2,7, 12,0Hz), 7,60-7,64(1H, m), 7,90(1H, dd, J = 2,7, 7,5Hz), 11,35(1H, sa). La 3ª etapa: Al compuesto (68) (1,42 g) se añadieron tolueno (9,6 ml) y agua (4,8 ml) y se suspendió, se añadió carbonato potásico (2,13 g) con agitación en enfriamiento con hielo y 2 minutos después se añadió tiofosgeno (0,51 ml) de una vez y continuó la agitación. 40 minutos después se devolvió la temperatura a la temperatura ambiente. se añadió tolueno (40 ml) ay agua y se extrajo una hora después. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con tolueno, se combinaron las capas orgánicas, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando un producto en bruto (69) (2,02 g, La 4ª etapa: Se añadió tetrahidrofurano (17 ml) a trifenilfosfina (1,735 g) y N-clorosuccinimida (833 mg), se suspendió en una corriente de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Gota a gota a gota se añadió una solución en tetrahidrofurano (21 ml) del producto en bruto (69) (2,02 g) usando un embudo de goteo durante 2 minutos. Después de agitar durante 6 horas, la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (70) (828 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 1,54(3H, s), 1,86(3H, s), 2,81(1H, d, J = 13,8Hz), 2,92(1H, d, J = 13,8Hz), 4,73(1H, s), 4,85(1H, m), 7,28-7,35(1H, m), 7,77-7,82(2H, m),11,39(1H, sa). La 5ª etapa: El compuesto (70) (828 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml), se añadió agua amónica concentrada (28%)(4 ml) con agitación en enfriamiento con hielo y la temperatura volvió a la temperatura ambiente después de agitar durante 5 minutos. Después de 25 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en en gel de sílice, dando un compuesto (71) (260 mg).
RMN 1H (DMSO-d6): 1,47(3H, sa). 1,66(3H, sa). 2,58(1H, d, J = 12,3Hz), 4,71(1H, s), 4,87(3H, sa). 6,42(1H, sa). 6,51(1H, dd, J = 2,7, 7,2Hz), 6,75(2H, sa). 7,54(1H, sa). La 6ª etapa: El compuesto (71) (245 mg) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (4,9 ml) enfriado y se agitó en enfriamiento con hielo durante dos horas. La solución de reacción se vertió en agua helada con agitación y se
5 ajustó el pH a 2-3 mediante la adición de una solución acuosa 5N de hidróxido sódico. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa de carbonato potásico, y se extrajo en condiciones alcalinas. La capa alcalina se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera saturada (50 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (72) (101 mg).
10 RMN de 1H (DMSO-d6): 0,83(3H, s), 1,27(3H, s), 1,44(3H, s), 1,54(1H, d, J = 14,1Hz), 2,45(1H, d, J = 14, 1Hz), 4,79(2H, s), 5,89(2H, sa). 6,32-6,37(1H, m), 6,58(1H, dd, J = 2,7, 7,2Hz), 6,72(1H, dd, J = 8,7, 12,3Hz).
Ejemplo de referencia 10
La 1ª etapa: A una suspensión de polvo de cinc (392 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió bromotrifluoroacetato de etilo (0,77 ml) con agitación en una corriente de nitrógeno a temperatura ambiente, se agitó durante 15 minutos, se añadió bromotrifluoroacetato de etilo (0,29 ml), se agitó durante 30 minutos para preparar una solución de bromocincdilfuoroacetato de etilo. Esta solución se añadió a una solución del compuesto (73) en tetrahidrofurano (3
20 ml) en una corriente de nitrógeno y se agitó durante 8 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua amónica al 3% con agitación en enfriamiento con hielo, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (74) (696 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,18 (9H, s), 2,00 (3H, sa) 4,24 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,56 (1H, sa)
25 7,56 (dd, J = 9,0, 11,7 Hz), 8,36 (1H, m), 8,49 (1H, dd, J = 3,0, 6,6 Hz). La 2ª etapa: El compuesto (74) (670 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (6,7 ml) y se añadió borohidruro de litio (71 mg) en una corriente de nitrógeno con agitación en enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 30 minutos, a la mezcla de reacción se añadieron ácido acético (198 mg) y hielo, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión
30 reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (75) (401 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,20(9H, s), 2,00 (3H, d, J = 3,6 Hz), 3,80 (1H, m), 4,00 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,34 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9,0, 12,0 Hz), 8,31 (1H, m), 8,50 (1H, dd, J = 2,7, 6,6 Hz). La 3ª etapa: El compuesto (75) (394 mg) se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió HCl 4N/1,4-dioxano (1,35 ml) con
35 agitación en enfriamiento con hielo Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadió agua helada y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se alcalinizó mediante la adición de una solución acuosa 2M de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el
40 compuesto (76) (293 mg, RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,62 (3H, d, J = 2,7 Hz), 2,62 (2H, sa) 3,65-3,83 (2H, m), 5,31 (1H, ta), 7,44 (1H, dd, J = 9,0, 11,4 Hz), 8,23 (1H, m), 8,59 (1H, dd, J = 3,0, 6,9 Hz). La 4ª etapa: El compuesto (76) (266 mg) se disolvió en acetona (3 ml) y se añadió isotiocianato de benzoílo (164 mg) en una corriente de nitrógeno con agitación en enfriamiento con hielo. Después de agitar durante una hora, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando un compuesto (77) (353 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H, sa) 3,65-3,96 (2H, m), 5,90 (1H, ta), 7,42-7,68 (4H, m), 7,93-7,96 (2H, m), 8,17-8,33(2H, m), 11,42(1H, sa) 12,31 (1H, sa)
5 La 5ª etapa: El compuesto (77) (348 mg) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se añadió1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina (131 mg) en una corriente de nitrógeno con agitación en enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente se añadió agua helada y se neutralizó mediante la adición de carbonato potásico. Se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante
10 cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (78) (308 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,89 (3H, d, J = 3,0Hz), 3,17 (1H, ddd, J = 8,4, 10,2 13,2 Hz), 3,51 (1H, ddd, J = 6,0, 13,2,19,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J=9,0,10,8 Hz), 7,49-7,64 (3H, m), 7,91 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,24 (1H, m), 8,43 (1H, dd, J = 3,0, 6,6 Hz), 8,57 (1H, a). La 6ª etapa: El compuesto (78) (297 mg) se disolvió en etanol (4 ml), se añadieron agua (1,5 ml) y ácido clorhídrico
15 concentrado (1,5 ml) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2,5 horas. A la solución de reacción se añadió agua, se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se alcalinizó mediante la adición de una solución acuosa 2M de carbonato potásico. Se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (79) (89 mg).
20 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,85 (3H, d, J = 3,6 Hz), 3,15 (1H, ddd, J = 8,7, 10,5 12,9 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 5,4, 12,9 18,3 Hz), 4,51 (2H, sa) 7,19 (1H, dd, J = 9,0, 11,1 Hz), 8,20 (1H, ddd, J = 3,0, 6,9 9,0 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 3,0, 6,9 Hz). La 7ª etapa: El compuesto (79) (82 mg) se disolvió en diclorometano (1 ml), se añadieron di-terc-butildicarbonato (176 mg) y 4-dimetilaminopiridina (4 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante
25 cromatografía en columna en gel de sílice, dando un compuesto (80) (101 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,56 (18H, S), 1,90 (3H, d, J = 3,6 Hz), 3,27 (1H, ddd, J = 6,6, 9,3 12,9 Hz), 3,69 (1H, ddd, J = 4,2, 12,9 17,4 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 9,0, 12,0 Hz), 8,24 (1H, ddd, J = 3,0, 9,0 12,0 Hz), 8,41 (1H, ddd, J = 2,4, 3,0 6,0 Hz). La 8ª etapa: El compuesto (80) (4,76 g) se disolvió en metanol (70 ml), se añadió Pd-Cal 10% (que contiene 50% de agua) (2,38 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. El catalizador se retiró
30 por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (81) (4,43 g, RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,54 (18H, S), 1,85 (3H, d, J = 2,4 Hz), 3,24 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,53 (2H, sa) 6,61 (1H, m), 6,82-6,89 (2H, m).
Ejemplo de referencia 11 35
La 1ª etapa: Una solución de diisopropilamida de litio 2,0M/n-heptano/etilbenceno (182 ml) en tetrahidrofurano (150 ml) se enfrió en un baño de hielo seco-acetona y gota a gota se añadió una solución de isobutirato de metilo (39) (27,17 g) en tetrahidrofurano (90 ml) con agitación. Después de agitar durante 40 minutos, gota a gota se añadió una solución de triisopropóxido de clorotitanio (97,07 g) en tetrahidrofurano (300 ml). Después de agitar durante 15 minutos, gota a gota se añadió una solución del compuesto (86) (25,39 g) en tetrahidrofurano (150 ml). Después de reaccionar durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se vertió en porciones en una solución acuosa de cloruro
amónico con agitación en enfriamiento con hielo y se filtraron los materiales insolubles formados. Se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando un compuesto (87) (23,98 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,12 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,35 (9H, s), 1,99 (3H, d, J = 5,8 Hz), 3,75 (3H, s), 5,65 (1H, s), 7,20 (0H, dd, J = 11,5, 8,9 Hz), 8,18-8,21 (1H, m), 8,45 (1H, dd, J = 6,9, 2,9 Hz). La 2ª etapa: El compuesto (87) (391 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y se añadió borohidruro de litio (44 mg) en 3 minutos en una corriente de nitrógeno con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añadió adicionalmente borohidruro de litio (22 mg) y se continuó agitando. Después de agitar durante 2 horas, lentamente se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción con agitación en enfriamiento con hielo, se extrajo con acetato de etilo 5 minutos después, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (88) (175 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,65 (3H, d, J = 1,8Hz), 0,93 (3H, s), 1,22 (9H, s), 1,93 (3H, d, J = 6,6Hz), 3,24 (1H, d, J = 8,4Hz), 3,74 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,96 (1H, sa). 6,75 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 9,0, 12,0Hz), 8,23 (1H, ddd, J = 3,0, 3,0 9,0Hz), 8,39 (1H, dd, J = 3,0, 6,9Hz). La 3ª etapa: El compuesto (88) (331 mg) se disolvió en metanol (1,5 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno-metanol (5-10%)(3 ml) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1,5 horas, el disolvente de la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo-metanol (9:1), se vertió en agua helada y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (4 ml), se extrajo se lavó con salmuera saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y se filtró el polvo obtenido mediante la adición de de n-hexano al sólido, dando un compuesto (89 )(207 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,80 (6H, s), 1,59 (3H, d, J = 4,5Hz), 3,16 (1H, d, J = 10,8Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 12,0Hz), 8,17 (1H, ddd, J = 3,0, 3,0 9,0Hz), 8,64 (1H, dd, J = 3,0, 6,9Hz) La 4ª etapa: El compuesto (89) (150 mg) se disolvió en acetona (3 ml) y se añadió isotiocianato de benzoílo (0,079 ml) en una corriente de nitrógeno con agitación en enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 2 horas, El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (90) (236 mg). CLEM: 420 m/z[M+H]+ La 5ª etapa: El compuesto (90) (233 mg) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se añadió cloropropenilamina (0,081 ml) de una vez en una corriente de nitrógeno con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 23 horas, la solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (91) (128 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,83 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,69 (1H, d, J = 13,2Hz), 2,90-3,10(1H, m), 7,44-7,58 (4H, m), 8,00 (2H,d, J = 7,5Hz), 8,23-8,35 (2H, m), 10,75 (1H, sa). La 6ª etapa: El compuesto (91) (20 mg) se suspendió en etanol al 99,5% (0,4 ml), se añadió ácido clorhídrico 6N (0,2 ml) y la mezcla se agitó en un baño de aceite calentado hasta 90ºC. Después de agitar durante 17 horas, la solución de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se alcalinizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato potásico. (pH 11), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (92) (14 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,72 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 3,6Hz), 1,54 (3H, d, J = 4,8Hz), 2,61 (1H, d, J = 12,3Hz), 3,09 (1H, d, J = 12,3Hz), 5,98 (2H, s), 7,41 (1H, dd, J=9,0,11.7Hz), 8,16-8,21 (1H, m), 8,42 (1H, dd, J = 3,0, 6,9Hz). La 7ª etapa: El compuesto (92) (12 mg) se disolvió en diclorometano (0,1 ml) y se añadió una solución de di-terc-butilcarbonato-diclorometano (0,0966M, 1,2 ml) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (93) (15 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,70 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,56 (3H, sa). 2,61 (1H, d, J = 12,9Hz), 3,16 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 9,0, 11,4Hz), 8,20-8,24 (1H, m), 8,35 (1H, m), 9,87 (1H, sa). La 8ª etapa: Al compuesto (93) (823 mg) se añadió metanol (4,1 ml), se suspendió y se añadió 10% de Pd-C (50% en húmedo) (412 mg). Se llevó a cabo una reducción catalítica a presión normal, y se añadió metanol (8,2 ml) cuando se precipitó un sólido y la reducción prosiguió adicionalmente. Después de 23 horas, el catalizador se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con metanol caliente y se combinaron los lavados. El disolvente se evaporó a presión reducida y el polvo precipitado mediante la adición de de éter diisopropílico al residuo se filtró, dando un compuesto (94 ) (638 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,87 (3H, sa). 1,06 (3H, sa). 1,39 (9H, s), 1,57 (3H, sa). 2,66-2,72 (2H, m), 4,97 (2H, sa). 6,45-6,47 (2H, m), 6,78 (1H, m), 9,65 (1H, sa).
Ejemplo de referencia 12
La 1ª etapa: El 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (591 mg) se disolvió en dimetilformamida (7 ml), se añadieron carbonato potásico (601 mg) y el compuesto (104) (500 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó mediante una adición de agua. Los materiales insolubles se filtraron y lavaron con éter diisopropílico. El sólido resultante se secó a presión reducida, dando el compuesto (105) (644 mg). RMN 1H (CDCl3) δ: 4,08 (3H, s), 6,81 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, s), 9,14 (1H, s), 9,45 (1H, s). La 2ª etapa: El compuesto (105) (640 mg) se añadió a un disolvente mixto de agua-metanol (6 ml, 1:1), se añadió hidróxido de litio (84 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 2N, los materiales insolubles se filtraron y lavaron con éter diisopropílico. El sólido resultante se secó a presión reducida, dando el compuesto (106) (343 mg). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 7,20 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,93 (1H, s), 9,12 (1H, s), 9,33 (1H, s).
Ejemplo de referencia 13
La 1ª etapa: Una mezcla del compuesto (107) (1000 mg), dioxano (2 ml), y agua amónica al 28% (2 ml) se agitó a 50°C durante 19 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (108) (476 mg). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,63 (9H, s), 5,04 (2H, s a), 8,03 (1H, s), 8,69 (1H, s). La 2ª etapa: Al compuesto (108)(475 mg) en dimetoxietano (4 ml) se añadió éster etílico del ácido 3-bromo-2-oxopropanoico (1,582 mg) y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 2,5 horas. La solución de reacción se diluyó con éter diisopropílico, se filtraron los materiales insolubles, se lavaron con éter diisopropílico y hexano, y se secaron a presión reducida. El residuo se agitó en alcohol terc-butílico (7,5 ml) a 95ºC durante 2 horas El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (1,09) (709 mg). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,66 (9H, s), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 8,35 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,24 (1H, s). La 3ª etapa: Una mezcla del compuesto (09) (270 mg), dioxano (3 ml) y agua amónica al 28% (2,5 ml) se agitó en un frasco de presión a 50°C durante 6 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, dando un producto en bruto del compuesto (110) (249 mg). RMN de 1H del producto en bruto (CDCl3) δ: 1,67 (9H, s), 5,79 (1H, s a), 8,35 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,15 (1H, s). La 4ª etapa: Se añadió cloruro de 2,2,2-tricloroacetilo (253 mg) a una mezcla del compuesto (10) (146 mg), trietilamina (282 mg) y dimetilaminopiridina (6,8 mg) en tetrahidrofurano (9 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y la reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (111) (99 mg,) como un producto en bruto. La 5ª etapa: El compuesto (111) (95 mg) se disolvió en cloroformo (3 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1330 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, dando un producto en bruto. El residuo se suspendió con acetato de etilo y éter diisopropílico y los materiales insolubles se filtraron y se lavaron con éter diisopropílico. El residuo se secó a presión reducida, dando una composición que incluye el compuesto (112).
La 1ª etapa: Gota a gota se añadió una solución de n-butil-litio/hexano 2,6M (9,38 ml) durante 10 minutos a diisopropilamina (2,75 g) disuelta en tetrahidrofurano (25 ml) en agitación en un baño de hielo seco/acetona. Después de agitar en un baño de hielo durante 10 minutos en un baño de hielo seco/acetona durante 10 minutos gota a gota se añadió α-benciloxiacetato de terc-butilo (5,21 g) disuelto en tetrahidrofurano (25 ml) durante 30 minutos. Después de agitar durante 40 minutos, gota a gota se añadió clorotitaniotriisopropóxido (6,60 g) disuelto en tetrahidrofurano (50 ml). Después de agitar durante 30 minutos, gota a gota se añadió el compuesto (73) (2,68 g) disuelto en tetrahidrofurano (50 ml) durante 10 minutos y se agitó durante 90 minutos. Una suspensión de cloruro amónico (7,52 g) en tetrahidrofurano-agua (1: 1 40 ml) se agitó a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se añadió de una vez y se filtraron los materiales insolubles resultantes. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (56) (4,49 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,14 (3,6H, s), 1,22 (3,6H, s), 1,27(5,4H, s), 1,39(5,4H, s), 1,96(1,2H, s), 1,99 (1,8H, s), 4,31(0,4H, s), 4,34 (0,6H, d, J = 11,6Hz), 4,41(0,4H, d, J = 11,6Hz), 4,45 (0,6H, s), 4,56(0,4H, s), 4,68 (0,6H, d, J = 11,6Hz), 4,81(0,4H, d, J = 11,6Hz), 5,01 (0,6H, s), 7,06-7,38 (6H, m), 8,18 (0,6H, d, J = 8,8Hz), 8,24(0,4H, d, J = 9,1Hz), 8,42-8,47 (1H, m). La 2ª etapa: El compuesto (113) (4,49 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (44 ml), se agitó a temperatura ambiente durante una hora y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 10% de ácido clorhídrico -metanol (44 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (22 ml) y gota a gota se añadió una solución 1M del complejo borano-tetrahidrofurano (44, ml) durante 15 minutos en enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió agua (50 ml) con agitación en enfriamiento con hielo, se agitó durante 15 minutos y se añadieron acetato de etilo (50 ml) y carbonato potásico (16 g). Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el compuesto obtenido (114) (3,27 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación. La 3ª etapa: Al compuesto (114) (3,27 g) en cloruro de metileno (16,5 ml) se añadió isotiocianato de benzoílo (1,41 ml), se agitó a temperatura ambiente durante una hora y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con una cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (115) (3,14 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,14 (1,35H, s), 2,21 (1,65H, s), 3,73-4,07 (3H, m), 4,43 (0,55H d, J = 11,5 Hz), 4,63 (0,55H, d, J = 11,5Hz), 4,74 (0,45H, d, J = 11,5Hz), 4,78 (0,45H, d, J = 11,5Hz), 7,20-7,38 (4H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,56-7,63(1 H, m), 7,75-7,86 (2H, m), 8,08-8,17 (1H, m), 8,24-8,34 (1H, m), 8,91-9,01 (1H, m), 11,81 (0,55H, s),11,90 (0,45H, s). La 4ª etapa: al compuesto (115) (3,14 g) en cloruro de metileno (15,5 ml) se añadió α-clorotetrametilenaminabenzoílo (1,67 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el pH se ajustó a más de 11 mediante la adición de de agua (15 ml) y carbonato potásico. Se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (116) (2,66 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,58 (3bH, s), 1,81 (3aH, s), 2,.76 (bH, dd, J = 13,4, 1,8Hz), 3,09 (bH, dd, J = 13,4, 6,1Hz), 3,15 (aH, dd, J = 13,8, 3,9Hz), 3,35 (aH, dd, J = 13,8, 1,8Hz), 4,21-4,25 (aH, m), 4,28 (aH, d, J = 12,4Hz), 4,33-4,38 (bH, m), 4,49-4,56 (a+bH, m), 4,73 (bH, d, J = 11,9Hz), 6,83-7,60 (10H, m), 7,91-8,23 (3H, m), 8,25-8,30 (bH, m), 8,74 (aH, m). La 5ª etapa: Se añadió hidrazina monohidrato (0,73 ml) al compuesto (116)(1,44 g) en etanol (7,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el compuesto obtenido
(117) (1,14 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación La 6ª etapa: Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1,65 g) en cloruro de metileno (5,5 ml) y 4-dimetilaminopiridina (37 mg) se añadieron al compuesto (117) (1,14 g) en cloruro de metileno (5,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (118) (1,52 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,478(1H, s), 1,51 (9,9H, s), 1,53 (1,35H, s), 1,75 (1,65H, s), 3,01-3,49 (2H, m), 3,81-3,86 (0,55H, m), 4,07-4,09 (0,45H, m), 4,17 (0,45H, d, J = 12,1Hz), 4,25 (0,55H, d, J = 11,6Hz), 4,41 (0,45H, d, J = 12,1Hz), 4,49 (0,55H, d, J = 11,6Hz), 6,73-6,78 (1H, m), 6,94-7,23 (5H, m), 8,11-8,18 (1H, m), 8,22-8,27 (0,55H, m), 8,51-8,55 (0,45H, m). La 7ª etapa: Se añadió 20% en peso/peso de hidróxido de paladio sobre carbono (40 mg) a una solución del compuesto
(118) (211,3 mg) en etanol (2 ml), se agitó en atmósfera de hidrógeno de 1 atm a temperatura ambiente durante 22 horas y se filtró través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (119) (149,1 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46(8,1H, s), 1,51 (9,9H, s), 1,54 (1,35H, s), 1,74 (1,65H, s), 2,91 (0,55H, d, J = 12,9Hz), 3,02 (0,55H, dd, J = 12,9, 6,3Hz), 3,15 (0,45H, dd, J = 13,3, 3,0Hz), 3,37-3,73 (2H, a), 3,43 (0,45H, d, J = 13,3Hz), 4,13-4,18(1 H, m), 4,22 (0,45H, d, J = 11,9Hz), 4,34 (0,45H, d, J = 11,9Hz), 4,49 (0,55H, d, J = 11,6Hz), 4,59 (0,55H, d, J = 11,6Hz), 6,45-6,61 (1H, m), 6,71-7,39 (7H, m).
Ejemplo 1-Preparación del Compuesto 46 (Ejemplo de Referencia)
El compuesto (34) (125 mg) y DMT-MM (162 mg) se suspendieron en metanol (1,2 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos a y a ello se añadió el compuesto (33)(117 mg). Después de agitar durante 5 horas, el producto se aisló mediante cromatografía en capa fina en gel de sílice, dando el compuesto (46) (13,5 mg). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,47 (3H, s), 1,81 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,12 (1R, sa). 2,54-2,59 (1H, m), 2,97 (1H, sa). 3,28 (2H, d, 6,4 Hz), 3,52 (2H, d, 6,5 Hz), 3,88 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 11,8, 6,8 Hz), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, s), 10,06 (1H, s).
Ejemplo 2-Preparación del Compuesto 86 (Ejemplo de Referencia)
La 1ª etapa: Se añade hidruro sódico (302 mg) a DMF (3,0 ml) y alcohol 3-buteno (3,0 ml) en enfriamiento con hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,0 hora se añade el compuesto (35) (300 mg) y se agita en calentamiento a 65°C. Después de 7 horas, la solución de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2M y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió agua y se filtró, dando el compuesto (36) (87 mg, 23,7 %). La 2ª etapa: El compuesto (36) (65,8 mg) y el compuesto (37) (50 mg) se disolvieron en metanol (2,0 ml), se añadió DMT-MM (93,7 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 6 horas, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando cloroformo/metanol, dando el compuesto (86) (40 mg, 44,5 %). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,65 (3H, s), 2,03-2,09 (1H, m), 2,34-2,38 (1R, m), 2,51-2,61 (2H, m), 3,10-3,13 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,13 (2H, dd, J = 29,1, 13,9 Hz), 5,83-5,92 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,36 (1H, s), 8,87 (1H, s), 10,56 (1H, s).
Ejemplo 3 (Ejemplo de Referencia)
Un ácidos carboxílico, R-COOH correspondiente al compuesto objetivo (0,115 mmol) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (0,106 mmol) se disolvieron en metanol (0.4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió una solución del compuesto A (0,0884 mmol) en metanol (0,4 ml) y la mezcla se agitó durante 8 horas. El disolvente de reacción se concentró, se disolvió en acetato de etilo (1 ml) y dimetilsulfóxido (0,5 ml), se añadió una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (1 ml) y se agitó durante horas. La capa orgánica se separó y se concentró, dando un producto en bruto del compuesto B. Se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se añadió dimetilsulfóxido (0,4 ml) y el producto se purificó mediante CL/EM preparativa, dando el compuesto objetivo C.
Ejemplo 4-Preparación del Compuesto 668 (Ejemplo de Referencia)
La 1ª etapa: El compuesto (82) (506 mg) se disolvió en cloroformo (30,0 ml), se añadieron una solución acuosa (10,0 ml) de bicarbonato sódico (851 mg) y tiofosgeno (0,111 ml) y se agitó en enfriamiento con hielo durante 40 minutos La capa orgánica se separó de la solución de reacción y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (83) (457 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,44 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,60 (1H, s), 2,17 (1H, s), 2,68 (1H, s), 3,05 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 10,1 Hz), 7,42 (1H, s), 7,58 (1H, s). La 2ª etapa: El compuesto (83)(240 mg) se disolvió en cloruro de metileno (3,60 ml), se añadieron piridin-2-ilmetanamina (74,8 mg) y trietilamina (0,192 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La solución de reacción se lavó con agua destilada, la capa orgánica separada se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (84) (210 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,46 (9H, s), 1,65 (3H, s), 2,05 (2H, s), 2,57 (1H, s), 2,97 (1H, s), 4,86 (2H, s), 7,29 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,66 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,58 (1R, s), 9,96 (1H, s). La 3ª etapa: El compuesto (84) (95,1 mg) se disolvió en tolueno (1,50 ml), se añadió diciclohexilcarbodiimida (40,1 mg) y la mezcla se agitó en irradiación de microondas a 100 ºC durante 20 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, dando el compuesto (85) (38,0 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,40 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,94 (2H,s), 2,57 (1H,s), 2,88 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, 8,6 Hz), 7,13 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,41 (1H, s, J= 9,3 H), 7,96 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,85 (1H, s). La 4ª etapa: El compuesto (85) (38,0 mg) se disolvió en cloroformo (0,50 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1,00 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con una mezcla de cloroformo/metanol y se lavó con una solución acuosa de carbonato potásico y agua destilada. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo y el polvo precipitado se filtró, dando el compuesto (668)(9,39 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,58 (3H, s), 1,90 (1H, s), 2,44 (1H, s), 2,62 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,06 (1H, s), 6,57 (2H, td, J-15,0, 6,3Hz), 7,05 (1H, dd, J = 12,1, 10,6 Hz), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,7, 3,7 Hz), 7,42 (1H, d, J-8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,85 (1H, s).
La 1ª etapa: Una solución de diisopropilamida de litio/n-heptano/etilbenceno (172 ml) en tetrahidrofurano (280 ml)
5 se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y una solución de ciclopropancarboxilato de terc-butilo (36,6 g) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió gota a gota con agitación. Después de agitar durante una hora, gota a gota se añadió una solución de triisopropóxido de clorotitanio (92 g) en tetrahidrofurano (190 ml), se agitó durante 10 minutos y gota a gota se añadió una solución del compuesto (73) (24,56 g) en tetrahidrofurano (120 ml). Después de reaccionar
10 durante 2 horas, la solución de reacción se añadió en porciones en una solución acuosa de cloruro amónico con agitación en enfriamiento con hielo y se filtraron los materiales insolubles precipitados. Se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (95) (15,49 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,16-1,19 (2H,m). 1,24 (9H, s), 1,28-1,32 (28 m), 1,36 (9H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,55 (2H, m),
15 1,64-1,72 (2H, m), 5,45 (1H, s), 7,11-7,16 (1H, m), 8,11-8,16 (1H, m), 8,67 (1H, dd, J = 6,9, 2,9 Hz). La 2ª etapa: Al compuesto (95) (2,48 g) se añadió ácido clorhídrico/acetato de etilo 2,0M (30 ml) y se agitó a 65 ºC durante 5,5 horas. Se añadió éter diisopropílico y el sólido precipitado se filtró, dando un producto en bruto del compuesto (96) (1,66 g). La 3ª etapa: Una solución del compuesto (96) (1,66 g) en tetrahidrofurano (8,.3 ml) se agitó en enfriamiento con
20 hielo y se añadió una solución de borano/tetrahidrofurano 1M (21,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 45 minutos. Se añadieron hielo y bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando un producto en bruto del compuesto (97) (1,36 g, La 4ª etapa: Se añadió una solución del compuesto (97) (1,36 g) en acetona (20 ml) se agitó en enfriamiento con
25 hielo, se añadió una solución de isotiocianato de benzoílo (0,92 g) en acetona (6 ml) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Después de la adición de agua, se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (98) (1,68 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 0,67-0,73 (3H, m), 0,84-0,88 (1H, m), 1,73 (1H, t, J = 5,6 Hz), 2,29 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,44 (1H,
30 dd, J = 12,2, 5,1 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 12,2, 5,1 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 11,0, 9,0 Hz), 7,52 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,17 (1H, ddd, J = 9,0, 3,9 2,9 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 6,8, 2,9 Hz), 8,82
(1H, s), 11,75 (1H, s). La 5ª etapa: El compuesto (98) (1,68 g) se disolvió en diclorometano (17 ml), se agitó en enfriamiento con hielo y se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (0,60 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora se añadió agua, se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (99) (1,34 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 0,77-0,82 (1H, m), 0,95-1,07 (2H, m), 1,38-1,40 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 1,1 Hz), 2,25 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,05 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 10,8, 8,9 Hz), 7,40-7,54 (3H, m), 8,18-8,27 (3H, m), 8,36 (1H, dd, J = 6,7, 2,7 Hz). La 6ª etapa: Se añadió hidrazina monohidrato (0,38 g) a una solución del compuesto (99) (1,00 g) en etanol (10 ml) en agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, se agitó en calentamiento a 50ºC durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (100) (0,69 g,) como un producto en bruto. La 7ª etapa: Una mezcla del compuesto (100) (0,91 g), di-terc-butildicarbonato (1,55 g), 4-dimetilaminopiridina (0,04 g) y tetrahidrofurano (9,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 15 minutos. Se añadió agua, se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (101) (1,28 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 0,37-0,41 (1H, m), 0,50-0,54 (1H, m), 0,68 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,56 (18H, s), 1,78 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,35 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 12,7, 1,8 Hz), 7,12-7,21 (1H, m), 8,15 (1H, ddd, J = 8,9, 3,9 3,0 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 6,7, 3,0 Hz). La 8ª etapa: El compuesto (101) (1,28 g) se disolvió en acetato de etilo (13 ml), se añadió10% Pd-C (0,64 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas y 30 minutos. Se filtraron los materiales insolubles, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (102) (1,07 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 0,51-0,58 (2H, m), 0,81-0,86 (2H, m), 1,54 (18H, s), 1,64 (3H, d, J = 3,0 Hz), 2,60 (1H, d, J=1,2,4 Hz), 3,08 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,50 (2H, s), 6,51 (1H, ddd, J = 8,6, 3,7,3,0 Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 7,18-7,21 (1H, m). La 9ª etapa: Una solución de ácido 5-metilpirazin-2-carboxílico (59 mg) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se agitó en enfriamiento con hielo, y se añadieron 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo(4,5-b)piridinio-3-óxido hexafluorofosfato (196 mg) y trietilamina (61 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución del compuesto (102) (200 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (103) (170 mg). La 10ª etapa: El compuesto (103) (170 mg) se disolvió en diclorometano (0,75 ml), se agitó en enfriamiento con hielo, se añadió ácido trifluoroacético (0,75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, se añadió agua helada, se añadió carbonato potásico con agitación en enfriamiento con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió éter/hexano al residuo. El sólido precipitado se filtró, dando el compuesto (674) (104 mg). RMN 1H (CDCl3) δ: 0,53-0,59 (1H, m), 0,65-0,72 (1H, m), 0,85-0,91 (1H, m), 1,14-1,17 (1H, m), 1,47 (3H d, J = 2,0 Hz), 2,46 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,69 (3H, s), 2,89 (1H, dd, J = 12,1, 1,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 11,5, 8,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 6,8, 2,8 Hz), 7,94 (1H ddd, J = 8,8, 4,0 2,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,3 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,3 Hz), 9,60 (1H, s).
Ejemplo 6-Preparación del Compuesto 687 (Ejemplo de Referencia)
La 1ª etapa: Se añadió diclorometano-ácido trifluoroacético (1: 1 1 ml) al compuesto (120) (49 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió dimetilsulfóxido-anhídrido acético (1:1, 1 ml), se agitó a 50 ºC durante 1,5 horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico (1M, 0,5 ml) al residuo y se agitó a 50 ºC durante 1 hora. Se añadió
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice. Se añadió una mezcla de cloroformo-éter dietílico-acetato de etilo y el sólido precipitado se filtró, dando el compuesto 687 (17 mg) RMN 1H (CDCl3) δ: 1,78 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 15,1Hz), 3,73 (1H, d, 15,1Hz), 7,06 (1H, dd, J = 10,4, 8,6Hz), 7,73 (1H, dd, J = 6,6, 1,3Hz), 7,82-7,86 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 1,3Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,3Hz), 9,79 (1H s).
Ejemplo 7-Preparación del Compuesto 680, 681 y 682
La 1ª etapa: En una atmósfera de nitrógeno se añadieron diisopropilamina (20,3 ml) y tetrahidrofurano (83,5 ml) y se enfriaron hasta -60°C en un baño de acetona/hielo seco y gota a gota se añadió una solución 1,63M de n-butil-litio/n-hexano mientras se continúa la agitación hasta que la temperatura se elevó hasta 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la solución de reacción se enfrió hasta -60 ºC en un baño de acetona/hielo seco y gota a gota se añadió una solución de acetato de terc-butilo (16,8 ml) en tetrahidrofurano (22,2 ml) con agitación. Después de agitar durante 45 minutos, gota a gota se añadió una solución del compuesto (121) (11,1 g) en tetrahidrofurano (22,2 ml). Después de 2,5 horas, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) se agitó en enfriamiento con hielo y la solución de reacción se vertió en porciones, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (122) (8,83 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,32 (17H, s), 1,93 (3H, s), 3,15 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,66 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,50 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,36 (1H, s). La 2ª etapa: Hidruro de aluminio -litio (0,76 g) y tetrahidrofurano (15 ml) se enfriaron en un baño de sal con hielo en una atmósfera de nitrógeno y gota a gota se añadió una solución del compuesto (122) (3,03 g) en tetrahidrofurano (10 ml) con agitación. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió acetona (4 ml). se filtraron los materiales insolubles, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (123) (2,30 g,) como un producto en bruto. EM: 385 m/z[M+H]+ La 3ª etapa: Al compuesto (123) (2,2 g) se añadió 10% de ácido clorhídrico/metanol 2,0M (30 ml) y se agitó a 65 ºC durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, El residuo se basificó con una solución acuosa 2,0M de carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron tolueno (30 ml) y agua (15 ml) al producto en bruto resultante (2,25 g), se enfrió en un baño de hielo y se añadieron carbonato potásico (1,58 g) y tiofosgeno (0,656 ml) con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. la solución de reacción se extrajo con tolueno, la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadieron tolueno (30 ml), cloruro de tionilo (1,25 ml) y N,N-dimetilformamida (0,044 ml) al residuo resultante y la mezcla se agitó en calentamiento a 80 ºC durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua helada, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (124) (1,26 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,56 (3H, s), 2,54-2,64 (1H, m), 3,07-3,17 (1H, m), 3,29-3,38 (1H, m), 3,50-3,57 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz). La 4ª etapa: Al compuesto (124) (1,26 g) se añadieron tetrahidrofurano (12,6 ml) y 28% de agua amónica (6,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (125) (1,13 g,) como un producto en bruto. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,70 (3H, s), 2,15-2,21 (1H, m), 2,52-2,58 (1H, m), 2,70-2,77 (1H, m), 3,05-3,11 (1H, m), 4,44 (2H, s a), 8,12 (1H, s), 8,34 (1H, s). La 5ª etapa: Al compuesto (125) (1,13 g) se añadieron tetrahidrofurano (11,3 ml) y di-terc-butildicarbonato (0,89 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron di-terc-butildicarbonato (1,13 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,086 g) y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (126) (1,59 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,53 (18H, s), 1,73 (3H, s), 1,90-1,97 (1H, m), 2,63-2,69 (1H, m), 2,93-2,99 (1H, m), 3,21-3,28 (1H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,3 Hz). La 6ª etapa: Al compuesto (126) (2,00 g) se añadió N.N-dimetilformamida (40 ml) en una corriente de nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo con agitación y se añadió metóxido sódico (2,074 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la solución de reacción se calentó hasta 60°C y se agitó durante 2 horas. Se enfrió en un baño de hielo, se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 2M de carbonato potásico y salmuera. y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (127) (1,69 g). RMN 1H (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,70 (3H, s), 1,96-2,03 (1H, m), 2,54-2,61 (1H, m), 2,80-2,85 (1H, m), 2,97-3,00 (1H, m), 3,97 (3H, s), 7,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,5 Hz). La 7ª etapa: El compuesto (127) (1,571 g), trisdibencilidenacetonadipaladio (0,414 g) y butinil-1-adamantil-fosfina (0,324 g) se disolvieron en tolueno en una corriente de nitrógeno, y se añadió una solución 1,6M de hexametilendiisilazida de litio/tetrahidrofurano (5,66 ml) a temperatura ambiente con agitación. La solución de reacción se calentó hasta 80°C y se agitó durante 3 horas. Después se añadieron éter dietílico y ácido clorhídrico 1N con agitación en enfriamiento con hielo Después de agitar durante 5 minutos, se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (128) (1,55 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,86-1,93 (1H, m), 2,02 (2H, s), 2,52-2,59 (1H, m), 2,74-2,79 (1H, m), 3,13-3,18 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz). La 8ª etapa: El compuesto (128) (0,20 g), ácido 5-metilpiridin-2-carboxílico (0,10 g) y O-(7-azabenzotriazolil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) (0,28 g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió trietilamina (0,119 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 horas. Se añadió una solución acuosa 2M de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en cloroformo (4,0 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se basificó mediante la adición de una solución acuosa 2,0M de carbonato potásico, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (680) (0,096 g). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,47 (3H, s), 1,77-1,83 (1H, m), 2,34-2,39 (1H, m), 2,48-2,53 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,89-2,96 (1H, m), 3,90 (3H, s), 5,86 (2H, s a), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,69 (1H, s), 9,14 (1H s),10,69 (1H, s). La 9ª etapa: El compuesto (680) (0,096 g) y yoduro sódico (0,193 g) se disolvieron en acetonitrilo (5,0 ml), se añadió cloruro de trimetilsililo (0,164 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadieron yoduro sódico (0,193 g) y sililcloruro de trimetilo (0,164 ml) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una solución acuosa 2M de carbonato potásico se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (681) (0,073 g,) como un producto en bruto. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,52 (3H, s), 1,80-1,85 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,64-2,69 (2H, m), 2,96-3,01 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,67 (1H, s), 9,10 (1H, s), 10,58 (1H, s). La 10ª etapa: El compuesto (681) (0,031 g) se disolvió en tetrahidrofurano (2,0 ml), se añadió di-terc-butildicarbonato (0,030 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió adicionalmente di-terc-butildicarbonato (0,030 ml) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2,0 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y se añadió carbonato potásico (23,9 mg). Una solución de yoduro de metilo (12,2 mg) en N, N-dimetilformamida (0,5 ml) se añadió con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió yoduro de metilo (11,05 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió salmuera, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en cloroformo (2,0 ml), se
5 añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante se alcalinizó mediante la adición de una solución acuosa 2,0M de carbonato potásico, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (682) (4,2 mg).
10 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,46 (3H, s), 1,95-2,01 (1H, m), 2,33-2,39 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,64-2,69 (1H, m), 2,74 (3H, s), 2,92-2,98 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,94-7,95 (1H, m), 8,67 (1H, s), 9,09 (1H, s), 10,57 (1H, s).
Los otros compuestos se preparan del mismo modo. Las estructuras químicas y constantes físicas se muestran a continuación.
15 Los compuestos con los números 1 a 151, 153 a 460, 462 463 a 465, 467 a 472, 475 477 481 483 484 488 a 492, 494 a 496, 498 a 500, 502 503 505 a 513, 517 a 525, 527 a 546, 553 554 559 563 565 a 567, 569 a 571, 573 576 a 580, 585 587 588 600 a 603, 605 a 610, 617 a 622, 644 645 647 a 652, 660 a 676, 683 684 687 689 690 692 a 698, 701 y 702 son Ejemplos de Referencia.
20 [Tabla 1]
Nº de Compuesto
Estructura
1
2
3
4
5
Nº de Compuesto
Estructura
6
7
8
9
10
Nº de Compuesto
Estructura
11
12
13
14
15
Nº de Compuesto
Estructura
16
17
18
19
20
Nº de Compuesto
Estructura
21
22
23
24
26
Nº de Compuesto
Estructura
27
28
29
30
31
Nº de Compuesto
Estructura
32
33
34
35
36
Nº de Compuesto
Estructura
37
38
39
40
41
Nº de Compuesto
Estructura
42
43
44
45
46
Nº de Compuesto
Estructura
47
48
49
50
51
Nº de Compuesto
Estructura
52
53
54
55
56
Nº de Compuesto
Estructura
57
58
59
60
61
Nº de Compuesto
Estructura
62
63
64
65
66
Nº de Compuesto
Estructura
67
68
69
70
71
Nº de Compuesto
Estructura
72
73
74
75
76
Nº de Compuesto
Estructura
77
78
79
80
81
Nº de Compuesto
Estructura
82
83
84
85
86
Nº de Compuesto
Estructura
87
88
89
90
91
Nº de Compuesto
Estructura
92
93
94
95
96
Nº de Compuesto
Estructura
97
98
99
100
101
Nº de Compuesto
Estructura
102
103
104
105
106
Nº de Compuesto
Estructura
107
108
109
110
111
Nº de Compuesto
Estructura
112
113
114
115
116
Nº de Compuesto
Estructura
117
118
119
120
121
Nº de Compuesto
Estructura
122
123
124
125
126
Nº de Compuesto
Estructura
127
128
129
130
131
Nº de Compuesto
Estructura
132
133
134
135
136
Nº de Compuesto
Estructura
137
138
139
140
Nº de Compuesto
Estructura
141
142
143
144
145
Nº de Compuesto
Estructura
146
147
148
149
150
Nº de Compuesto
Estructura
151
152
153
154
155
Nº de Compuesto
Estructura
156
157
158
159
160
Nº de Compuesto
Estructura
161
162
163
164
165
Nº de Compuesto
Estructura
166
167
168
169
170
171
Nº de Compuesto 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 26 27 28 29
EM (M+1) 344 425 415 361 331 347 360 379 367 331 404 422 360 349 349 388 365 392 385 358 PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,69 (1,0H, s a), 8,57 (1,0H, s), 8,53-8,41 (1,0H, m), 8,36-8,33 (1,0H, m), 7,90-7,81 (1,0H, m), 7,56 (1,0H, s a), 7,41-7,29 (2,0H, m), 7,00-6,88 (2,0H, m), 2,88-2,63 (2,0H, m), 2,50-2,38 (1,0H, m), 2,06-2,00 (1,0H, m), 1,66 (3,0H, RMN 1H (CDCl3) δ: 7,79 (1,0H, s a), 7,65-7,64 (1,0H, m), 7,48-7,41 (1,0H, m), 7,31 (1,0H, t, J = 8,01 Hz), 7,04-7,01 (1,0H, m), 6,23 (1,0H, s a), 2,93-2,65 (2,0H, m), 2,57 (3,0H, s a), 2,40 (1,0H, ddd, J = 14,11, 5,34 3,43 Hz), 2,27 (3,0H, s a), 2,09-1,92 (1,0H, m), 1,67 (3,0H, s). RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,86-7,83 (1,0H, m), 7,45-7,42 (1,0H, m), 7,35 (1,0H, t, J = 12,96 Hz), 7,21 (1,0H, s a), 7,04-7,01 (1,0H, m), 4,23 (3,0H, s), 2,90-2,86 (1,0H, m), 2,77-2,61 (1,0H, m), 2,38-2,30 (1,0H, m), 1,99-1,89 (1,0H, m), 1,60 (3,0H, s). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,81 (1,0H, s a), 7,70-7,65 (2,0H, m), 7,22 (1,0H, t, J = 7,85 Hz), 7,06-7,03 (1,0H, m), 6,53 (1,0H, s), 2,92-2,85 (1,0H, m), 2,61-2,52 (1,0H, m), 2,28 (3,0H, s), 2,02-1,97 (1,0H, m), 1,73-1,67 (1,0H, m), 1,39 (3,0H, s), RMN 1H (DMSO-d6) δ: 10,02 (1,0H, s), 7,61-7,55 (2,0H, m), 7,25 (1,0H, t, J = 7,93 Hz). 7,09 (1,0H, d, J = 7,78 Hz), 6,26 (1,0H, s), 3,86 (3,0H, s), 2,91-2,87 (1,0H, m), 2,59-2,54 (1,0H, m), 2,00-1,96 (1,0H, m), 1,75-1,62 (1,0H, m), 1,39 (3,0H, s). RMN de 1H (MeOD) δ:1,73 (1H, s), 1,98(1H, s), 2,29(1H, s), 2,76(1H, s), 6,58(1H, s), 6,79(1H, s), 6,92(1H, s), 7,13(1H, s), 8,01(1H, s), 8,55(1H, s) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,65(1H, s), 2,07(1H, t, J = 13,1 Hz), 2,57(1H, d, J = 11,6 Hz), 3,10(1H, s), 7,10(1H, d, J = 7,1 Hz), 7,42(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,72(2H, s), 7,84(1H, d, J = 8,3 Hz) 7,92(1H, t, J = 9,5 Hz), 8,55(1H, s), 10,74 (1H, s) RMN 1H (CDCl3) δ: 1,71(s3H, s), 2,00(1H, d, J = 8,8 Hz) 2,45(1H, d, J = 12,4 Hz), 2,78(1H, t, J = 12,5 Hz), 2,88 (aH, s, J = 13,6 Hz), 3,94(3H, s), 5,30(1H, s) 7,05(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,35(1H, t, J = 8,2 Hz), 7,48(1H, s), 7,56(1H, s), 7,65(1H, d, J = 7,8 Hz), 9,58(1H, s)
Nº de Compuesto
EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
30
376
31
RMN de 1H (MeOD) δ:1,75 (1H, s), 2,10-2,13(1H, m), 2,49-2,62(1H, m), 2,65-2,71 (2H, m), 2,80(3H, s), 7,02(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,41(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53(1H, s), 8,12(1H, d, J = 8,1 Hz), 9,24(2H, s), 9,79(1H, s)
32
372
33
373
34
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,63(3H, s), 1,70(3H, s, J = 5,3 Hz) 1,99-2,02(1H, m a), 2,28(1H, s), 2,57-2,60(1H, dr m), 3,07(1H, d, J = 10,1 Hz), 4,65(2H, s), 5,70(1H, d, 14,1 Hz), 5,91(1H, d, 7,3 Hz), 7,06 (1H,s), 7,36(1H, s), 7,59(1H, d, J = 5,1 Hz) 7,82 (1H, s), 7,89(1H, s, J = 5,1 Hz) 8,36(1H, s), 10,48(1H, s)
35
395
36
428
37
412
38
396
39
238
40
408
41
428
42
379
43
390
44
386
45
420
46
435
47
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, s), 1,69-1,75 (1H, m), 2,01-2,05 (1H, m), 2,55-2,58 (1H, m), 2,74-2,76 (2H, m), 2,88-2,91 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70-7,73 (2H, m), 7,91 (1H, s a), 7,99 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,97 (1H, s).
48
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,42 (3H, s), 1,71-1,85 (3H, m), 2,04-2,08 (1H, m), 2,56-2,58 (1H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,88-2,93 (1H, m), 3,41-3,43 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,70-7,73 (2H, m), 7,99 (2H, s), 8,65 (1H, s), 10,00 (1H, s).
49
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,57 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,94-1,97 (1H, m), 2,37-2,40 (1H, m), 2,56-2,60 (1H, m), 2,80-2,82 (2H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,78-7,82 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,06 (1H, s a), 8,64 (1H, s), 10,13 (1H, s).
50
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,45 (3H, s), 1,76-1,79 (1H, m), 2,09-2,13 (1H, m), 2,40 (3H, s a), 2,57-2,60 (1H, m), 2,83 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,93-2,94 (1H, m), 3,49-3,51 (2H, m), 5,74 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s a), 7,77 (1H, s), 7,95 (2H, s a), 8,02 (1H, s), 8,66 (1H, s), 10,02 (1H, s).
51
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, s), 1,70-1,75 (1H, m), 1,85-1,90 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,14-2,21 (1H, m), 2,53-2,60 (1H, m), 2,86-2,94 (1H, m), 3,82 (1H, c, J = 7,1 Hz), 3,98 (1H, c, J = 7,2 Hz), 4,35-4,39 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56-7,60 (2H, m), 9,57 (1H, s).
Nº de Compuesto
EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
52
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,38 (3H, s), 1,61-1,81 (5H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 2,88(4H, t, J = 6,6 Hz), 3,65-3,68 (1H, m), 5,67-5,85 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 9,87 (1H, s),
53
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,39 (3H, s), 1,62-1,80 (5H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 2,52-2,58 (1H, m), 2,87-2,91 (3H, m), 3,68 (2H, dd, J = 8,7, 5,9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,90 (1H, s).
54
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, s), 1,70-1,75 (1H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,09-2,37 (2H, m), 2,52-2,57 (1H, m), 2,87-2,94 (1H, m), 4,03 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 8,6, 4,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, s), 10,01 (1H, s).
55
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, s), 1,69-1,75 (1H, m), 1,97-2,03 (2H, m), 2,09-2,36 (4H, m), 2,52-2,57 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 4,17-4,20 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,54 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, s), 10,00 (1H, s).
56
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, s), 1,71-1,76 (1H, m), 2,00-2,03 (1H, m), 2,19-2,26 (1H, m), 2,46-2,58 (5H, m), 2,88-2,94 (1H, m), 5,03-5,06 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,50 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,22 (1H, s).
57
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, s), 1,69-1,75 (1H, m), 2,00-2,04 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,46-2,57 (6H, m), 2,87-2,94 (1H, m), 5,03-5,06 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 10,22 (1H, s).
58
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,48 (3H, s), 1,78-1,84 (1H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,55-2,61 (1H, m), 2,93-2,99 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,77-7,82 (2H, m), 8,93 (1H, s), 9,11 (1H, s).
59
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,43 (3H, s), 1,73-1,78 (1H, m), 2,01-2,08 (1H, m), 2,54-2,59 (1H, m), 2,89-2,96 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (1H, 1 J = 80 Hz), 7,57 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,80 (1H, s).
60
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,42 (3H, s), 1,70-1,76 (1H, m), 2,01-2,06 (1H, m), 2,54-2,60 (1H, m), 2,88-2,95 (1H, m), 3,97 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62-7,68 (2H, m), 8,29 (1H, d. J = 2,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,53 (1H, s).
61
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,32-1,40 (5H, m), 1,51-1,58 (2H, m), 1,68-1,73 (1H, m), 1,97-2,05 (0H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2,85-2,92 (1H, m), 5,77 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,73 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,83-7,87 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,95 (1H, s).
62
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,43 (3H, s), 1,71-1,77 (1H, m), 2,02-2,09 (1H, m), 2,55-2,61 (1H, m), 2,87-2,95 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,70-3,74 (2H, m), 4,51-4,54 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H,s), 8,43 (1H, s), 8,87 (1H, s), 10,35 (1H, s).
Nº de Compuesto
EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
63
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,43 (3H, s), 1,71-1,77 (1H, m), 2,01-2,09 (1H, m), 2,55-2,61 (1H, m), 2,90-2,96 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,18 (1H, s), 10,53 (1H, s).
64
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, s), 1,70 -1,75 (1H, m), 1,99-2,06 (1H, m), 2,52-2,57 (1H, m), 2,87-2,94 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47-7,59 (5H, m), 7,65 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,30 (0H, s).
65
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,38 (3H, s), 1,67-1,72 (1H, m), 1,94-2,00 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,50-2,55 (1H, m), 2,85-2,92 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,1 Hz) 7,23 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,48 (2H, t, J = 8,3 Hz), 10,55(1H, s).
66
707,0(2M+1)
67
743,1(2M+1)
68
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,45 (3H, s), 1,74-1,80 (1H, m), 2,06-2,13 (1H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,90-2,97 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,87 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 10,79 (1H, s).
69
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,43 (3H, s), 1,71-1,76 (1H, m), 2,02-2,09 (1H, m), 2,55-2,63 (4H, m), 2,88-2,94 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74(1H), d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, s), 8,70 (7H, s), 9,08 (1H, s), 10,45 (1H, s).
70
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,43 (3H, s), 1,71-1,77 (1H, m), 2,02-2,09 (1H, m), 2,55-2,61 (1H, m) 2,87-3,95 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,70-3,74 (2H, m), 4,51-4,54 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,87 (1H, s), 10,35 (1H, s).
71
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43-1,47 (4H, m), 1,72-1,79 (3H, m), 2,02-2,09 (1H, m), 2,58 (1H, t, J = 9,7 Hz), 2,91 (1H, s), 4,40 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,86 (1H, s), 10,34 (1H, s).
72
771,1(2M+1)
73
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, s), 1,68-1,73 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,55-2,60 (1H, m), 2,69 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,86-2,92 (1H, m), 3,55-3,59 (2H, m), 5,77 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,71-7,75 (2H, m), 8,00 (2H, s), 8,65 (1H, s), 9,98 (1H, s),
74
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,99 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, s), 1,56 (2H, td, J = 14,3, 7,2 Hz), 1,67-1,73 (1H, m), 1,95-2,02 (1H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,8 Hz) 2,50-2,55 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,47-7,51 (2H, m).
75
839,1(2M+1)
76
835,1(2M+1)
77
782,9(2M+1)
78
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,50 (3H, s), 1,79-1,84 (1H, m), 2,23-2,30 (1H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2,96-3,02 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 11,6, 8,8 Hz), 7,75-7,78 (2H, m), 8,89 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,74 (1H, s a).
Nº de Compuesto
EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
79
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,49(4H, s), 1,77-1,83 (1H, m), 2,16-2,23(1H, m), 2,56-2,62 (1H, m), 2,95-3,01 (1H, m), 5,87 (2H, s a), 7,17 (1H, dd, J = 11,7, 8,5 Hz), 7,76-7,82 (2H, m), 9,96 (2H, d, J = 3,8 Hz), 10,82 (1H, s).
80
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (3H, s), 1,71-1,76 (1H, m), 2,03-2,07 (1H, m), 2,55-2,59 (1H, m), 2,89-2,92 (1H, m), 3,25 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H. t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,45 (1H, s).
81
831,1(2M+1)
82
850,9(2M+1)
83
795,0(2M1)
84
758,8(2M+1)
85
750,9(2M+1)
86
795,1(2M+1)
87
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,01 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 (3H, s), 1,73-1,78 (1H, m), 2,05-2,13 (2H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,89-2,95 (1H, m), 4,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,87 (1H, s), 10,36 (1H, s).
88
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,70 (3H, s), 2,02-2,08 (1H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 3,15-3,19 (1H, m), 5,16 (2H, c, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 11,9, 8,8 Hz), 7,85-7,98 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,83 (1H, s).
89
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,65 (3H, s), 2,04-2,11 (1H, m), 2,54-2,62 (3H, m), 2,83-2,95 (2H, m), 3,11-3,14 (1H, m), 4,65 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,09 (1H, d. J = 7,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,87-7,92 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,91 (1H, s), 10,62 (1H, s).
90
RMN de 1H (DMSO-d6) d: 1,41 (3H, s), 1,69-1,74 (1H, m), 2,00-2,04 (1H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,87-2,92 (1H, m), 3,24 (6H, s). 3,37-3,52 (12H, m), 3,59 (2H, t, J = 4,5 Hz) 3,80 (2H, t, J = 4,3 Hz), 4,52 (2H, t, J -4,4 Hz), 5,81 (2H, s a), 7,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,87 (1H, s), 10,33 (1H, s).
91
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, s), 1,69-1,75 (1H, m), 1,85 (3H, s), 1,98-2,05 (1H, m), 2,55-2,61 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 5,09 (2H, d, J = 2,0 Hz), 5,79 (2H, s a), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, 1 J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,36 (1H, s).
92
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41(4H, s), 1,69-1,74 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 4,74 (2H, 1d, J = 15,0, 3,1 Hz), 5,79 (2H, s a), 6,34-6,61 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,40 (1H, s).
93
837,0(2M+1)
94
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41(4H, s), 1,69-1,74 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 2,71-2,75 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 4,49-4,81 (4H, m), 5,05-5,11 (1H, m), 5,79 (2H, s a), 7,12(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,36 (1H, s).
95
801,0(2M+1)
Nº de Compuesto
EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
96
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,42 (3H, s), 1,70-1,78 (1H, m), 1,97-2,04 (3H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,86 (2H, s a), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz) 7,28 (1H, 1 J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,8. 2,8 Hz), 7,77-7,78 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,32 (1H, s).
97
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, s), 1,70-1,75 (1H, m), 1,99-2,06 (1H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,67-2,93 (1H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 4,74-4,88 (2H, m), 5,81 (2H, s a), 7,10 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,77-7,78 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,33 (1H, s).
98
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, s), 1,74-1,76 (7H, m), 1,99-2,06 (1H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 4,71 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,44-5,49 (1H, m), 5,81 (2H, s a), 7,10 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz). 7,77 (2H, s), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,36 (1H, s), 10,30 (1H, s).
99
799,0(2M+1)
100
827,0(2M+1)
101
867,1(2M+1)
102
865,1(2M+1)
103
382
104
412
105
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41(4H, s), 1,69-1,74 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2,69-2,75 (2H, m), 2,86-2,93 (2H, m), 4,49 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,82 (2H, s a), 7,12 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,28 (1H, 1 J = 7,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,34 (1H, s).
106
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, s), 1,69-1,76 (3H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 4,45 (2H, 1 J = 6,4 Hz), 5,80 (2H, s a), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,34 (1H, s).
107
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,47-1,54 (1H, m), 1,86 (3H, s), 2,03-2,09 (1H, m), 2,88-2,94 (1H, m), 3,09-3,15 (1H, m), 4,43-4,47 (1H, m), 6,08-5,11 (2H, m), 5,76 (2H, s a), 7,04-7,06 (1H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,68-7,70 (1H, m), 7,79 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,89 (1H, s), 10,39 (1H, s).
108
412
109
398
110
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,45 (3H, s), 1,75-1,81 (1H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,90.2,97 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,27-7,36 (2H, m), 7,77-7,79 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,8 Hz), 13,27 (1H, s).
111
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,45 (3H, s), 1,75-1,80 (1H, m), 2,07-2,14 (1H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,90.2,97 (1H, m), 5,28 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,32 (3H, m), 7,57 (2H, dd, J = 8,3, 5,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,78-7,81 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,36 (1H, s).
1,12
441
Nº de Compuesto
EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
113
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,43 (3H, s), 1,71-1,77 (1H, m), 2,05-2,13(7H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,88-2,94 (1H, m), 5,75 (2H, s), 7,12(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74-7,80 (2H, m), 8,66 (1H, s), 8,93 (1H, s), 10,44 (1H, s).
114
RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,47 (3Κ s), 1,77-1,82(1H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,57-2,62 (1H, m), 2,93-3,00 (1H, m), 3,75-3,79 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,00 (1H, s a), 5,89 (2H, s a), 7,12 (1H, dd, J = 11,4, 8,8 Hz), 7,58-7,63 (1H, m), 7,72-7,82 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,39 (1H, s), 10,34 (1H, s).
115
416
116
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,47(4H, s), 1,76-1,81 (1H, m), 2,15-2,22 (1H, ml), 2,55-2,60 (1H, m), 2,93-2,99 (1H, m), 4,47 (3H, s), 5,87 (2H, s a), 7,13 (1H, dd, J = 12,0, 8,7 Hz), 7,79 (2H, ddd, J = 18,3, 8,0 3,1 Hz), 8,89 (1H, s), 9,23 (1H, s), 10,72 (1H, s).
117
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,48(3H, s), 1,77-1,82 (1H, m), 2,14-2,21 (1H, m), 2,57-2,62 (1H, m), 2,93-3,00 (1H, m), 3,32 (3H, s), 4,56-4,59 (2H, m), 5,87 (2H, s a), 6,27-6,33 (1H, m), 6,75 (1H; d, J = 12,4 Hz), 7-13 (1H, dd, J = 11,9, 8,8 Hz), 7,77-7,83 (2H, m), 8,77 (1H, s), 9,25 (1H, s), 10,64 (1H, s).
118
418
119
361
120
825,1(2M+1)
121
416
122
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, s), 1,68-1,74 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,55-2,60 (1H, m), 2,67 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,86-2,93 (1H, m), 4,48 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,79 (2H, s a), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,79 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,86 (1H, s), 10-33 (1H, s),
123
395
124
414
125
417
126
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,45 (3H, s), 1,75-1,81 (1H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2,92-2,99 (1H, m), 3,88 (6H, s), 5,81 (2H, s a), 7,08 (1H, dd, J = 11,6, 8,8 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7,66-7,69 (1H, m), 10,07 (1H, s).
127
380
128
372
129
418
130
412
131
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,48 (3H, s), 1,77-1,82 (1H, m), 2,18-2,25 (1H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 4,72 (2H, t, J = 13,8 Hz), 6,45 (1H, t, J = 53,9 Hz), 7,10-7,15 (1H, m), 7,74-7,79 (2H, m), 8,50 (1H, s), 8,87 (1H, s), 10,47 (1H, s).
132
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,49 (3H, s), 1,78-1,83 (1H, m), 2,19-2,26 (1H, m), 2,56-2,60 (1H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 4,61-4,86 (4H, m), 7,09-7,14 (1H, m), 7,75-7,79 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,43 (1H, s).
133
400
Nº de Compuesto
EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
134
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, s), 1,78-1,83 (1H, m), 2,19-2,26 (1H, m), 2,56-2,61 (1H, m), 2,95-3,01 (1H, m), 4,44 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 11,6, 9,1 Hz), 7,73-7,78 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,41 (1H, s)
135
411
136
412
137
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,63 (3H, s), 1,81-1,91 (1H, m), 2,21-2,32 (1H, m), 2,56-2,67 (1H, m), 2,75-2,83 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 3,2, 0,6Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,02 (1H, dd, 8,0 1,8Hz), 7,07 (1 H,d, 32Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,26 (1H,dd, 1,8 0,6Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0Hz).
138
400
139
246
140
356
141
376
142
410
143
378
144
398
145
432
146
529
147
377
148
438
149
390
150
212,2
151
211,0 266,3 301,8
152
285,2
153
403
154
403
155
404
156
388
157
389
158
412
159
380
160
381
161
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,47 (3H, s), 1,77-1,82 (1H, m), 2,15-2,21 (8H, m), 2,56-2,67 (3H, m), 2,93-3,00 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,88 (2H, s a), 7,11 (1H, dd, J = 11,6, 9,3 Hz), 7,59-7,61 (1H, m), 7,73-7,80 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz). 8,37 (1H, s), 10,33 (1H, s).
162
402
163
408
164
464
165
459
166
404
167
420
168
375
169
432
170
380
171
376
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
172
173
459
174
403
175
426
176
393
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
177
359
178
402
179
447
180
435
181
396
Compuesto Nº
Estructura EM (M+1)
182
376
183
385
184
375
185
378
186
412
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
187
366
188
429
189
364
190
404
191
439
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
192
412
193
426
194
393
195
352
196
414
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
197
198
414
199
364
200
397
201
428
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
202
203
398
204
410
205
422
206
395
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
207
414
208
410
209
402
210
211
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
212
433
213
466
214
464
215
427
216
400
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
217
442
218
386
219
402
220
362
221
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
222
399
223
224
352
225
402
226
395
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
227
362
228
375
229
380
230
231
400
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
232
233
234
422
235
395
236
364
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
237
362
238
427
239
455
240
420
241
406
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
242
471
243
406
244
420
245
383
246
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
247
455
248
435
249
416
250
416
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
251
402
252
388
253
420
254
255
524
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
256
348
257
258
395
259
395
260
402
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
261
336
262
263
264
265
398
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
266
402
267
402
268
269
396
270
427
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
271
444
272
416
273
429
274
275
376
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
276
425
277
425
278
429
279
430
280
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
281
448
282
411
283
284
438
285
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
286
437
287
437
288
348
289
429
290
448
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
291
398
292
293
419
294
295
422
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
296
430
297
410
298
410
299
300
401
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
301
302
400
303
349
304
426
305
363
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
306
415
307
308
424
309
406
310
383
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
311
470
312
422
313
476
314
401
315
428
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
316
413
317
442
318
442
319
411
320
434
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
321
322
463
323
324
325
410
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
326
390
327
410
328
410
329
410
330
384
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
331
479
332
429
333
427
334
427
335
410
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
336
428
337
426
338
401
339
400
340
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
341
441
342
442
343
442
344
430
345
428
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
346
430
347
411
348
413
349
478
350
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
351
384
352
443
353
403
354
355
421
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
356
422
357
421
358
369
359
430
360
424
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
361
416
362
429
363
364
365
398
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
366
425
367
425
368
369
424
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
370
413
371
430
372
408
373
426
374
437
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
375
424
376
377
427
378
424
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
379
424
380
493
381
458
382
395
383
407
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
384
416
385
364
386
387
388
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
389
390
391
392
413
393
446
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
394
445
395
428
396
413
397
494
398
428
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
399
404
400
375
401
444
402
444
403
448
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
404
440
405
365
406
414
407
443
408
385
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
409
423
410
410
411
412
393
413
348
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
414
414
415
438
416
410
417
418
464
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
419
461
420
462
421
412
422
466
423
437
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
424
411
425
411
426
351
427
478
428
462
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
429
430
443
431
470
432
433
378
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
434
451
435
355
436
351
437
509
438
420
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
439
429
440
406
441
494
442
458
443
483
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
444
457
445
452
446
550
447
437
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
448
495
449
455
450
481
451
426
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
452
454
453
480
454
404
455
441
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1)
456
417
457
395
458
362
459
393
460
Nº de Compuest o
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
461
346
462
349 RMN de 1H (DMSO-d6) d: 10,02 (1,0H, s), 8,59 (1,0H, s), 7,73-7,66 (2,0H, m), 7,09 (1,0H, dd, J = 12,00, 8,97 Hz), 5,83 (2,0H, s a), 2,97-2,95 (1,0H, m), 2,59-2,56 (1,0H, m), 2,17-2,16 (1,0H, m), 1,79-1,76 (1,0H, m), 1,47 (3,0H, s).
463
362
464
441
465
456
466
RMN de 1H (DMSO-d6) d: 10,70 (1,0H, s), 8,76 (1,0H, s), 8,36 (1,0H, s), 8,03 (1,0H, s), 6,44 (1,0H, s), 5,93 (2,0H, s a), 3,00-2,97 (1,0H, m), 2,63-2,61 (1,0H, m), 2,19 (3,0H, s), 2,00-1,98 (1,0H, m), 1,82-1,80 (1,0H, m), 1,60 (9,0H, s), 1,43 (3,0H, s).
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
467
369
468
396
469
450
470
383
471
417
472
364
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
473
361
474
332
475
378
476
345
477
392
478
365
479
359
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
480
360
481
366
482
345
483
394
484
385
485
347
486
347
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
487
347
488
362
489
405
490
381
491
379
492
421
493
379
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
494
426
495
363
496
378
497
426
498
374
499
374
500
363
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
501
400
502
384
503
359
504
367
505
365
506
365
507
365
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
508
365
509
411
510
363
511
363
512
393
513
408
514
413
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
515
411
516
413
517
441
518
348
519
429
520
394
521
402
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
522
378
523
441
524
380
525
379
526
414
527
426
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
528
433
529
362
530
392
531
426
532
364
533
364
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
534
404
535
394
536
383
537
428
538
404
539
401
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
540
384
541
442
542
401
543
404
544
511
545
400
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
546
RMN de 1H (DMSO-d6) d: 10,92 (1H, s), 10,45 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,79-7,78 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J = 12,3, 9,2 Hz), 3,22 (1H, d, J = 13,4 Hz), 2,72-2,65 (2H, m), 2,11 (1H, t, J = 11,5 Hz), 1,73 (3H, s).
547
359
548
359
549
403
550
343
551
343
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
552
363
553
348
554
363
555
374
556
383
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 10,72
(1H, s), 8,93 (1H, s), 8,90 (1H,
s), 8,49 (1H, s), 8,36(1H, s),
557
8,24 (1H, s), 4,88-4,64 (4H, m),
3,03-2,97 (1H, m), 2,65-2,58
(1H, m), 2,13-2,07 (1H, m),
1,89-1,81 (1H, m), 1,48 (3H, s).
558
402
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
559
418
560
387
561
411
562
431
563
342
564
372
565
390
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
566
428
567
429
568
419
569
442
570
456
571
443
572
396
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
573
447
574
430
575
458
576
412
577
426
578
426
579
440
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
580
480
581
363
562
393
583
437
584
366
585
360
586
380
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
587
363
588
323
589
250,9 288,7
590
298,2
591
252,1 305,3
592
250,9 288,7
593
216,9 292,3 .
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento: orden ascendente) uv
594
214,5 289,9
595
297
596
250,9 302,9
597
289,9
598
297
599
214,5 289,9
600
404 807(2M +1)
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
601
448 895(2M +1)
602
389
603
391
604
391
605
436
606
388
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
607
608
609
377
610
611
612
332
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
613
346
614
615
616
617
618
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor del desplazamiento : orden ascendente order) uv
619
620
621
622
623
624
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
625
626
627
628
629
630
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
631
632
633
634
635
636
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
637
387
638
639
640
641
642
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) PF RMN (disolvente, valor de desplazamiento : orden ascendente order) uv
643
644
475
645
397
646
414
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) RMN (NMR (disolvente, valor de desplazamiento)
647
404
648
377
649
388
650
389
651
453
652
399
653
371
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) RMN (disolvente, valor de desplazamiento)
654
360
655
374
656
458
657
411
658
419
659
383
660
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,84 (3H, similar a d), 3,16 (1H; ddd, J = 6,9, 12,6 14,4 Hz), 3,36 (1H, ddd, J = 6,0, 12,6 18,9 Hz), 4,61 (2H, a), 7,07 (1H, dd, J = 8,7, 11,7 Hz), 7,49-7,63 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 3,0, 6,9 Hz), 7,95 (1H, ddd, J = 3,0, 6,9 8,7 Hz), 8,41 (1H, m), 9,85 (1H, sa)
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) MMR (disolvente, valor de desplazamiento)
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,89 (3H, s), 1,11 (3H, d,
J = 3,0 Hz), 1,67 (3H, d, J = 4,2 Hz), 2,63 (1H, d,
661
J = 12,0 Hz), 3,12 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,29 (2H, a), 7,02 (1H, dd, J = 8,7, 12,3 Hz), 7,49-7,64
(3H, m), 7,96 (1H, ddd, J = 3,0, 6,6 8,7 Hz), 8,45
(1H, m), 9,81 (1H, sa)
662
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,85 (3H, similar a d), 2,69 (3H, s), 3,17 (1H, ddd, J = 6,9, 12,6 14,4 Hz), 3,37 (1H, ddd, J = 6,3, 12,9 18,9 Hz), 4,54 (2H, sa) 7,08 (1H, dd, J = 8,7, 11,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 6,9 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,93 (1H, ddd, J = 2,7, 6,6 8,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 0,6, 8,4 Hz), 8,55 (1H, dd, = 0,6, 2,4 Hz), 9,82 (1H, sa)
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,85 (3H, similar a d), 3,18
(1H, ddd, J = 7,2, 12,9 15,0 Hz), 3,37 (1H, ddd, J
663
= 6,0, 12,6 18,9 Hz), 4,60 (2H, a), 7,08 (1H, dd, J = 8,7, 11,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 3,0, 6,6 Hz),
7,90 (1H, ddd, J = 3,0, 6,6 8,7 Hz), 8,41 (1H, d, J
= 0,9 Hz), 9,35 (1H, d, J = 0,9 HZ), 9,63 (1H, sa)
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,83 (3H, similar a d), 2,51
(3H, s), 3,16 (1H, ddd, J = 6,9, 12,9 15,3 Hz),
664
3,34 (1H, ddd, J = 6,3, 12,9 19,2 Hz), 4,53 (2H, sa) 7,05 (1H, dd, J = 8,7, 11,4 Hz), 7,62 (1H, dd,
J = 2,7, 6,9 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 2,7, 6,9 8,7
Hz), 8,16 (1H, s), 8,70 (1H, sa)
665
RMN de 1H (DMSO-d3) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32-1,44 (2H, m), 1,59-1,69 (2H, m), 1,85 (3H, similar a d), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,17 (1H, ddd, J = 6,9, 12,9 15,3 Hz), 3,34 (1H, ddd, J = 6,3, 12,9 19,2 Hz), 4,53 (2H, sa) 7,07 (1H, dd, J = 8,7, 11,7 Hz), 7,67-7,70 (2H, m), 7,94 (1H, ddd, J = 2,7, 6,6 8,7 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 0,6, 7,8 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 0,6, 1,8 Hz), 9,97 (1H, sa)
666
396
667
385
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) RMN (disolvente, valor de desplazamiento)
668
356
669
403
670
RMN 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz) 1,63 (3H, s), 1,88-1,97 (1H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,69-2,78 (1H, m), 2,84 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,93-3,01 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 11,8, 8,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,1, 2,8 Hz), 7,89 (1H, ddd, J = 8,8, 4,3 2,8 Hz), 8,16 (1H, s), 8,69 (1H, s).
671
370
672
432
673
412
674
RMN de 1H (DMSO-d3) δ: 0,53-0,59(1 H, m). 0,65-0,72 (1H, m), 0,85-0,91 (1H, m), 1,14-1,17 (1H, m), 1,47 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,46 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,69 (3H, s), 2,89 (1H, dd, J = 12,1, 1,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 11,5, 8,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 6,8, 2,8 Hz), 7,94 (1H, ddd, J = 8,8, 4,0 2,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,3 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,3 Hz), 9,60 (1H, s).
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) RMN (disolvente, valor de desplazamiento)
675
402
676
426
677
396
678
430
679
372
680
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,47 (3H, s), 1,77-1,83 (1H, m), 2,34-2,39 (1H, m), 2,48-2,53 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,89-2,96 (1H, m), 3,90 (3H, s), 5,86 (2H, s a), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,69 (1H, s), 9,14 (1H, s), 10,69 (1H, s).
681
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,52 (3H, s), 1,80-1,85 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,64-2,69 (2H, m), 2,96-3,01 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,67 (1H, s), 9,10 (1H, s), 10,58 (1H, s).
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) RMN (disolvente, valor de desplazamiento)
682
RMN de 1H (DMSO)-d6) δ: 1,46 (3H, s), 1,95-2,01 (1H, m), 2,33-2,36 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,64-2,69 (1H, m), 2,74 (3H, s), 2,92-2,96 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,94-7,95 (1H, m), 8,67 (1H, s), 9,09 (1H, s), 10,57 (1H, s).
683
482
684
482
685
400
686
424
687
427
688
402
Compuesto Nº
Estructura EM (M+1) RMN (disolvente, valor de desplazamiento)
689
390
690
413
691
374
692
428
693
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,77 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,71 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,33 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,65 (1H, t, J = 2,4 Hz), 5,13 (2H, d, J = 2,4 Hz), 6,05 (2H, a), 7,19 (1H, similar a d), 7,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,71 (1H, similar a d), 7,87 (1H, similar a s), 8,47 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,90 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,37 (1H, sa)
694
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,77 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,67 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,23 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,02 (3H, s), 5,82 (2H, sa) 7,19 (1H, similar a d), 7,24 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, similar a d), 7,86 (1H, similar a s), 8,40 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,31 (1H, sa)
695
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,79 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,46 (3H,s), 1,78 (1H, d, J = 14,1 Hz), 1,86 (3H, t, J = 2,4 Hz), 2,39 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,90 (1H, c, J = 2,4 Hz), 6,49 (2H, a), 7,18 (1H, similar a d), 7,27 (1H, t, J = 7,8 Hz). 7,73 (1H, similar a d), 7,87 (1H, similar a s), 8,44 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,38 (1H, sa)
Nº de Compuesto
Estructura EM (M+1) RMN (disolvente, valor de desplazamiento)
696
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,77 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,71 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,32 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,95 (2H, a), 7,22 (1H, similar a d), 7,27 (1H, 1 J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, similar a d), 7,88 (1H, similar a s), 8,29 (1H, dd, J = 0,6, 8,1 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 9,19 (1H, dd, J = 0,6, 2,1 Hz), 10,65 (1H, sa)
697
410
698
699
700
701
400
702
443
Ensayo de Ejemplo de prueba de la actividad inhibidora de la β-secretasa
5 Se añadieron 45,5 microlitros de la solución peptídica sustrato (Biotina-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X= ácido ε-amino-n-caprónico, Eu= criptato de europio) a cada pocillo de la placa de semiárea de 96 pocillos (una placa negra: Corning Incorporated), y después de la adición de 0,5 microlitros de la muestra de ensayo (disueltos en N,N'-dimetilformamida ) y 1 microlitro de BACE-1 humana recombinante (R&D Systems), la mezcla de reacción se incubó a 30°C durante 3 horas. El péptido sustrato se sintetizó haciendo reaccionar Cryptate TBPCOOH mono SMP
10 (CIS bio international) con Biotina-XSEVNLDAEFRHDSGC (Peptide Institute, Inc.). Las concentraciones finales del péptido sustrato y BACE-1 humana recombinante se ajustaron a 18 nM y 7,4 nM respectivamente, y la reacción se realizó en tampón de acetato sódico (acetato sódico 50 nM, pH 5,0, 0,008% Triton X-10).
Después de la incubación para reacción, 50 microlitros de 8,0 microg/ml de estreptavidina-XL665(CIS bio international)
15 disueltos en tampón fosfato (150 mM K2 HPO4-KH2 PO4, pH 7,0, Triton X-100 al 0,008 %, 0,8 MKF) se añadieron a cada pocillo y se dejaron reposar a 30°C durante una hora. Después, se midió la intensidad de la fluorescencia (longitud de onda de excitación: 320 nm, longitud de onda de medición: 620 nm y 665 nm) usando un contador Wallac 1420 (Perkin Elmer life sciences). La actividad enzimática se determinó a partir de la proporción del recuento de cada longitud de onda (10.000 x recuento 665/recuento 620) y se calculó la concentración inhibidora al 50% frente a la
20 actividad enzimática. Los valores de CI50 de los compuestos de ensayo se indican en la Tabla 139.
Nº de Compuesto
CI50 (uM) Nº de Compuesto CI50 (uM)
3
0,08 92 0,08
11
0,17 93 0,08
12
0,16 94 0,17
26
4,85 101 0,08
34
0,10 105 0,13
38
0,14 106 0,12
41
0,15 109 0,10
62
0,17 111 0,18
65
0,72 114 0,16
66
0,15 126 2,14
70
0,09 136 0,11
71
0,16 141 0,12
72
0,11 149 9,25
76
0,18 150 2,48
80
0,07 151 6,77
86
0,19 155 5,96
87
0,09 163 6,79
164
0,08
Los compuestos siguientes han presentado valores de CI50 iguales o inferiores a 1 uM en el mismo ensayo; compuestos 4, 5 6 8 10 18 19 20 21 22 29 32 33 35 43 45 46 58 59 63 64 68 69 75 77 78 79 81 82 83 84 85 88 89 90 5 91 95 96 97 98 100 102 103 104 107 108 110 112 113 115 116 117 118 119 120 121 123 124 125 127 131 132 133 134 135 142 143 144 145 148 152 157 158 162 y 165.
también, los compuestos 462, 463 465 467 469 470 471 472 479 482 483 486 489 490 492 501 503 507 508 509 510 511 512 516 518 519 523 527 528 531 532 533 536 538 539 540 542 545 546 547 548 549 552 553 554 555 556 557
10 558 560 561 562 564 565 567 568 569 570 571 572 573 574 575 578 581 582 583 584 586 587 590 595 596 600 601 602 603 604 606 606 609 612 613 637 644 y 646 presentaron valores de CI50 iguales o inferiores a 1 uM en el mismo ensayo;
Los compuestos siguientes también han presentado valores de CI50 iguales o inferiores a 1 uM en el mismo ensayo; los
15 compuestos 647, 648 649 650 651 654 656 657 658 659 661 666 670 671 672 673 675 676 677 678 679 683 684 685 686 687 688 690 691 692 693 694 695 696 697 y 698.
Ejemplo de Formulación 1
20 La formulación granular se prepara con los ingredientes siguientes;
Ingrediente Compuesto de la fórmula (I) 10 mg lactosa, 700 mg almidón de maíz 472 gm
HPC-L 16 mg 1000 mg
El compuesto de la fórmula (I) y la lactosa se pasan por un tamiz de retícula 60. El almidón de maíz se pasa por un tamiz de retícula 120 y se mezclan con un mezclador en forma de V. Se añade una solución acuosa de HPC-L
25 (Hidroxipropilcelulosa de viscosidad baja ) al polvo mezclado, amasado, granulado (granulación por extrusión; diámetro de los poros 0,5-1 mm) y se pasó a un proceso de secado. El gránulo desecado resultante se tamiza con una red de vibración (de 12/60 de retícula), para dar una formulación granular.
La formulación granular para el llenado de cápsulas se prepara con los ingredientes siguientes;
Ingrediente Compuesto de la fórmula (I) 15 mg lactosa, 90 mg almidón de maíz 42 mg HPC-L 3 mg
150 mg
5 El compuesto de la fórmula (I) y la lactosa se pasan por un tamiz de retícula 60. El almidón de maíz se pasa por un tamiz de retícula 120 y se mezclan. Se añade una solución acuosa de HPC-L al polvo mezclado, amasado, granulado y desecado. El tamaño de partícula del gránulo desecado resultante se regula y cada uno de los 150 mg se carga en las cápsulas de gelatina dura Nº 5.
10 Ejemplo de Formulación 3
Se prepara un comprimido usando los ingredientes siguientes:
Ingrediente Compuesto de la fórmula (I) 10 mg lactosa, 90 mg celulosa microcristalina 30 mg CMC-Na 15 mg estearato de magnesio 5 mg
150 mg
15 El compuesto de la fórmula (I), lactosa, celulosa microcristalina y CMC-Na (sal de sodio de carboximetilcelulosa) se pasan a través de un tamiz de retícula 60 y se mezclan. El estearato de magnesio se mezcla con el gránulo mezclado anterior, para dar un polvo mezclado para un comprimido, que se comprime con una máquina troqueladora, para dar un comprimido de 150 mg.
20 Ejemplo de Formulación 4
Los ingredientes siguientes se calientan, se mezclan y se esterilizan, para dar una inyección.
Ingrediente Compuesto de la fórmula (I) 3 mg tensioactivo no iónico 15 mg agua purificada para inyectables 1 ml
Aplicación Industrial
Un compuesto de la presente invención puede ser un fármaco útil para tratar enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    donde el anillo A es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, donde el grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno se selecciona de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridina, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo e imidazoquinolilo, R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2a y R2b son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, R3a, R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3a y R3b o R3c y R3d pueden formar un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido o pueden formar oxo,
    una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; donde quot;alquilo inferiorquot; significa alquilo C1-C15 lineal o ramificado, y donde el resto de alquilo en quot;alcoxi inferiorquot;, quot;halógeno alquilo inferiorquot;, quot;hidroxilo alcoxi inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferiorquot;, quot;alquilamino inferiorquot;, quot;alquilo inferior hidroxiiminoquot;, quot;alquilo inferior alcoximino inferiorquot;, quot;alquilamino inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alcoxi inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquinilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferiorquot;, quot;carbamoilalquilo inferiorquot;, quot;carbamoilalquilo inferior hidroxiloquot;, quot;alcoximino inferiorquot;, quot;alquiltio inferiorquot;, quot;alquilsulfonilo inferiorquot;, quot;alquilsulfamoílo inferiorquot;, quot;alquilsulfinilo inferiorquot;, quot;alquilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alcoxi carbociclilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alquilamino carbociclilo inferiorquot;, quot;carbamoilalquilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alquilo heterociclilo inferiorquot;, quot;alcoxi heterociclo inferiorquot;, quot;alquilamino heterociclilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo heterociclilo inferiorquot; y quot;alquilcarbamoílo heterociclilo inferiorquot; es lo mismo que quot;alquiloquot; en lo que antecede; donde quot;alquenilo inferiorquot; significa alquenilo C2-C15 lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces en cualquier posición del mismo, y donde el resto de alquenilo inferior en quot;hidroxilo alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alquenilo inferior carbocicliloquot;, quot;alqueniloxi inferiorquot;, quot;alquiniltio inferiorquot; y quot;alquenilamino inferiorquot; es el mismo que el del quot;alquenilo inferiorquot;. donde quot;alquinilo inferiorquot; significa alquinilo C2-C10 lineal o ramificado que tiene uno o más triples enlaces en cualquier posición del mismo, donde alquinilo inferior puede tener adicionalmente un doble enlace en cualquier posición del mismo, y donde el resto de alquinilo inferior en quot;hidroxilo alquinilo inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquinilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferiorquot;, quot;alquinilo inferior carbocicliloquot;, quot;alquiniloxi inferiorquot;, quot;alquinilamino inferiorquot; y quot;alquinilamino inferiorquot; es el mismo que el del quot;alquinilo inferiorquot; anterior. donde quot;alquileno inferiorquot; significa una cadena de carbono C1-C10 lineal o ramificada; donde el resto de alquileno inferior en quot;alquilendioxi inferiorquot; es igual que el quot;alquileno inferiorquot; descrito anteriormente; donde quot;alquenileno inferiorquot; significa una cadena de carbono de C2-C10 divalente lineal o ramificada que tiene un doble enlace en cualquier posición arbitraria del mismo; donde quot;alquinileno inferiorquot; significa una cadena de carbono de C2-C10 divalente lineal o ramificada que tiene un triple enlace y también un doble enlace en cualquier posición arbitraria del mismo; donde quot;aciloquot; significa acilo C1-C10 alifático, carbonilo carbociclilo y carbonilo heterociclilo; donde el o los sustituyentes de quot;alquilo inferior opcionalmente sustituidoquot; es uno o más de los sustituyentes seleccionados de un grupo sustituyente α, y donde
    El grupo α es un grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior hidroxilo, alcoxi inferior alcoxi inferior, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, amino, acilamino, alquilamino inferior, imino, hidroxiimino, alcoximino inferior, alquiltio inferior, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, hidroxialquilcarbamoílo inferior, sulfamoílo, alquilsulfamoílo inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico. donde el o los sustituyentes de quot;alcoxi opcionalmente sustituidoquot; quot;alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituidoquot; y quot;alquiltio inferior opcionalmente sustituidoquot; es uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; donde los sustituyentes del quot;alquenilo inferior opcionalmente sustituidoquot; y quot;alquiltio inferior opcionalmente sustituido" es uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; donde los sustituyentes del quot;amino opcionalmente sustituidoquot; y quot;carbamoílo opcionalmente sustituidoquot; es uno o más de los sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, acilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico. donde los sustituyentes de quot;acilo opcionalmente sustituidosquot; es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α y un resto del anillo en carbonilo carbociclilo y heterociclilcarbonilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, el grupo sustituyente α y alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α . donde el o los sustituyentes de quot;grupo carbocíclico opcionalmente sustituidoquot;, quot;grupo heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; y quot;grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituidoquot; del anillo A y B es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, hidroxiimino y alcoxiimino inferior; aminoalquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alquilo inferior hidroxiimino, alquilo inferior alcoximino inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alcoxi inferior alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alcoxi inferior alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alcoxi inferior alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquiltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alqueniltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquiniltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; aminooxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilideno inferior y el grupo sustituyente acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; sulfamoílo; alquilsulfamoílo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbocicliloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterocicliloxi etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxi carbociclilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxi heterociclilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxicarbonilo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxicarbonilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbocicliltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida,
    alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterocicliltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilo amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilamino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilamino carbociclilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilamino inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilsulfamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilsulfamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilcarbamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilcarbamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxicarbamoílo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilcarbamoílo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbocicliloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterocicliloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, α; azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilendioxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno oxo, azida y donde estos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de estos grupos; donde el anillo A puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de
    donde Ak1, Ak2 y Ak3 son, cada uno de forma independiente, un enlace sencillo alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido; Ak4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno
    5 inferior opcionalmente sustituido; W1 y W3 son cada uno de forma independiente O o S, W2 es O, S o NR5, R5 y R6 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, alquilo carbociclilo inferior, alquenilo inferior, alquenilo hidroxilo inferior, alcoxi inferior alquenilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquenilo inferior, alquenilo inferior
    10 carbociclilo, alquinilo inferior, alquinilo hidroxilo inferior, alcoxi inferior alquinilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferior, alquinilo carbociclilo inferior o acilo; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y p es 1 o 2; W1, W3 o W5 pueden ser independientes cuando se pluraliza y el átomo de oxígeno de (xii) puede estar en cis o trans del sustituyente R7; y
    15 donde un sustituyente en quot;alquileno inferior opcionalmente sustituidoquot;, quot;alquenileno inferior opcionalmente sustituidoquot; y quot;alquinileno inferior opcionalmente sustituidoquot; es uno o más del grupo sustituyente α, En otros casos de un quot;grupo carbocíclico opcionalmente sustituidoquot; y un quot;grupo heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; los sustituyentes del quot;grupo carbocíclico opcionalmente sustituidoquot; y quot;grupo heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; es
    20 uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, y el o los sustituyentes de quot;alquilo inferior carbocíclico opcionalmente sustituidoquot;, quot;alquilo inferior heterocíclico
    opcionalmente sustituidoquot;, quot;alcoxi inferior carbocíclico opcionalmente sustituidoquot; y quot;alcoxi inferior heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el anillo A es
    donde el anillo A` es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno, donde el grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno se selecciona de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridina, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo e
    R6 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o alquinilo inferior opcionalmente sustituido, W es O o S, W2 es O, S o NR5, Ak es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido, el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y cada R5 puede ser independiente
    R4 es halógeno, hidroxilo, mercapto, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, acilamino o alquiltio inferior y cada R4 puede ser independiente, n es un número entero de 0 a 2;
    una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, donde el anillo A` es piridilo; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 2, donde el anillo A` es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R1 es alquilo C1-C3; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde tanto R2a como R2b son hidrógeno; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde todos los R3a, R3b, R3c y R3d son hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R3a y R3b son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno y de alquilo inferior opcionalmente sustituido; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8, donde R3c y R3d son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno y de alquilo inferior opcionalmente sustituido; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R3a y R2b, o R3c yR3d forman un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, una sal
    o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
  12. 12. Una composición farmacéutica que tiene una actividad inhibidora 1 de la enzima de escisión de la proteína precursora de amiloide en sitio beta, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, una sal
    o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
  13. 13.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la demencia por Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), enfermedad de Down, alteraciones de la memoria, enfermedad producida por priones (enfermedad de Creutzfieldt-Jakob etc.), alteraciones leves de la cognición (ALC), hemorragia cerebral hereditaria de tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral. otra demencia por degeneración. demencia mixta por degeneración vascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson', demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración corticobasal, cuerpos de Lewy difusos en la enfermedad de Alzheimer, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, o angiopatía amiloide cerebral.
  14. 14.
    Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la demencia por Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), enfermedad de Down, alteraciones de la memoria, enfermedad producida por priones (enfermedad de Creutzfieldt-Jakob etc.), alteraciones leves de la cognición (ALC), hemorragia cerebral hereditaria de tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral. otra demencia por degeneración. demencia mixta por degeneración vascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson', demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración corticobasal, cuerpos de Lewy difusos en la enfermedad de Alzheimer, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, o angiopatía amiloide cerebral.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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RU2008100164A (ru) 2005-06-14 2009-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Получение и применение соединений в качестве ингибиторов протеаз
JP2008543849A (ja) 2005-06-14 2008-12-04 シェーリング コーポレイション アスパルチルプロテアーゼ阻害剤
JP5281794B2 (ja) 2005-10-25 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミノジヒドロチアジン誘導体
US8168641B2 (en) 2006-06-12 2012-05-01 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
US8653067B2 (en) * 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
KR20100017255A (ko) 2007-04-24 2010-02-16 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체
EP2233474B1 (en) 2008-01-18 2015-08-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Condensed aminodihydrothiazine derivative
PE20091734A1 (es) 2008-04-22 2009-11-13 Schering Corp Compuestos de 2-imino-3-metilpirrolopirimidinona fenilo-sustituida como inhibidores de bace-1, composiciones y su uso
TWI431004B (zh) * 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
CN102119161B (zh) * 2008-06-13 2015-07-08 盐野义制药株式会社 具有β分泌酶抑制作用的含硫杂环衍生物
WO2010013794A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
EP2324032B1 (en) 2008-08-19 2014-10-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
CN102209721A (zh) * 2008-09-11 2011-10-05 安姆根有限公司 作为β-分泌酶调节剂的螺四环化合物及其使用方法
CA2738150A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
EP2360155A4 (en) * 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
EP2382197B1 (en) * 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SG173466A1 (en) 2009-03-13 2011-09-29 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibitors of beta-secretase
US8569512B2 (en) * 2009-03-23 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
TW201040141A (en) 2009-03-31 2010-11-16 Shionogi & Co Isothiourea derivatives or isourea derivatives having BACE1 inhibitory activity
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
US20110065695A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Jeremy Beauchamp Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes
EP2485591B1 (en) 2009-10-08 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011044185A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8557826B2 (en) 2009-10-08 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
CA2776480A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
US8552197B2 (en) 2009-11-12 2013-10-08 Ranbaxy Laboratories Limited Sorafenib ethylsulfonate salt, process for preparation and use
EP2500344A4 (en) * 2009-11-13 2013-05-01 Shionogi & Co AMINOTHIAZIN OR AMINOOXAZINE DERIVATIVES WITH AN AMINO TERMINATION
WO2011071057A1 (ja) * 2009-12-09 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
WO2011070781A1 (ja) 2009-12-09 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 置換アミノチアジン誘導体
US7964594B1 (en) * 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
JPWO2011071135A1 (ja) † 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
JPWO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
UA103272C2 (uk) * 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
US20120258961A1 (en) 2009-12-24 2012-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 4-amino-1,3-thiazine or oxazine derivative
US8889703B2 (en) 2010-02-24 2014-11-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
AU2011227501B9 (en) 2010-03-15 2013-08-22 Amgen Inc. Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as Beta - secretase modulators and their medical use
WO2011115938A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
WO2011156321A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Novomedix, Llc Furanyl compounds and the use thereof
CN102933564B (zh) 2010-06-09 2015-07-22 詹森药业有限公司 用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基-胺衍生物
SG185652A1 (en) * 2010-06-09 2012-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv 5-amino-3,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
RS53096B (en) * 2010-07-13 2014-06-30 Novartis Ag OXAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
WO2012019056A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
EP2643325A1 (en) 2010-11-23 2013-10-02 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2655376B1 (en) 2010-12-22 2017-08-23 Janssen Pharmaceutica NV 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
WO2012095469A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
SG191710A1 (en) 2011-01-21 2013-08-30 Eisai R&D Man Co Ltd Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012109165A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US8404680B2 (en) * 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012112462A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
DK2681219T3 (en) 2011-03-01 2016-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazol [1,5-a] pyrazin-4-YLAMINDERIVATER which are useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
KR102012675B1 (ko) 2011-03-09 2019-08-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(BACE)의 억제제로서 유용한 3,4-디하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-일아민 유도체
US9221839B2 (en) 2011-04-07 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
WO2012138590A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8754075B2 (en) * 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
RU2013150349A (ru) 2011-04-13 2015-05-20 Мерк Шарп И Доум Корп. 5-замещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов васе, содержащие их композиции и их применение
JP5971657B2 (ja) * 2011-04-20 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環誘導体
US20140235626A1 (en) * 2011-04-26 2014-08-21 Shionogi & Co., Ltd. Pyridine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting bace1 containing them
CN103608345A (zh) 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
MX2013014007A (es) * 2011-06-07 2014-03-12 Hoffmann La Roche [1,3] oxazinas.
AU2012266544A1 (en) 2011-06-07 2013-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
MX2014002113A (es) 2011-08-22 2014-04-25 Merck Sharp & Dohme Iminotiazinas sustituidas en 2-espiro y sus mono y bioxidos como inhibidores de enzima de disociacion de proteina precursora amiloide del sitio beta, composiciones, y su uso.
UY34278A (es) * 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
MX2014002141A (es) * 2011-09-12 2014-03-31 Hoffmann La Roche Carboxamidas de n-(5-cicloalquil - o 5-heterociclil-)-piridin-3-il o.
EP2758406A1 (en) 2011-09-21 2014-07-30 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2788335B1 (en) * 2011-12-06 2016-04-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-amine derivatives for the treatment of disorders in which beta-secretase is involved
US9067926B2 (en) * 2012-01-26 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. Fluoromethyl-5,6-dihydro-4H-[1,3]OXAZINES
US9657013B2 (en) * 2012-02-29 2017-05-23 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation and their method of use
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9493485B2 (en) 2012-03-20 2016-11-15 Imago Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic dihydro-thiazine and dihydro-oxazine BACE inhibitors, and compositions and uses thereof
WO2013182638A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 H. Lundbeck A/S 2 -aminothiazinylheteroaryls as bace1 inhibitors for the treatment alzheimer's disease
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
EP2900650A1 (en) 2012-09-28 2015-08-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2014059185A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Amgen Inc. Amino - dihydrothiazine and amino - dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US9422277B2 (en) 2012-10-17 2016-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use
EP2908824B1 (en) 2012-10-17 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
US9725469B2 (en) 2012-11-15 2017-08-08 Amgen, Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2014093190A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bace inhibitors of iminothiadiazine dioxides
CA2894919A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. C5,c6 oxacyclic-fused iminothiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9489013B2 (en) 2012-12-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
US9309263B2 (en) 2013-01-29 2016-04-12 Amgen Inc. Fused multi-cyclic sulfone compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof
MX366855B (es) 2013-03-01 2019-07-26 Amgen Inc Compuestos perfluorados de 5,6-dihidro-4h-1,3-oxazin-2-amina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
MX2015011618A (es) 2013-03-08 2015-12-17 Amgen Inc Compuestos de 1,3-oxazin-2-amina fusionados con ciclopropilo perfluorado como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
CN104211639A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 中国科学院上海药物研究所 一类炔基杂环类化合物及其应用
AU2014280122B2 (en) 2013-06-12 2017-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2H)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
ES2697684T3 (es) 2013-06-12 2019-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-amino-6-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,5 a]pirazina como inhibidores de beta-secretasa (BACE)
CA2911693C (en) 2013-06-12 2021-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-6,7-dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
TWI639607B (zh) 2013-06-18 2018-11-01 美國禮來大藥廠 Ｂａｃｅ抑制劑
WO2015017407A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Amgen Inc. Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta- secretase
WO2015094930A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. C-6 spirocarbocyclic iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
TW201623295A (zh) 2014-04-11 2016-07-01 塩野義製藥股份有限公司 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
WO2015197187A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides v
US10047102B2 (en) 2014-07-25 2018-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridyl-triazabicycles
MX2017001794A (es) 2014-08-08 2017-06-29 Amgen Inc Compuestos de tiazin-2-amina fusionados con ciclopropilo como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
AU2015367594C1 (en) 2014-12-18 2019-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amine and 3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amine compound inhibitors of beta-secretase
JP6765681B2 (ja) * 2015-04-21 2020-10-07 オールジェネシス バイオセラピューティクス インコーポレイテッド Ｂａｃｅ１阻害剤としての化合物およびそれらの使用
WO2016207345A1 (en) * 2015-06-24 2016-12-29 Pierre Fabre Medicament 3-amino-pyrazin-2-yl carboxamide and 2-amino-pyridin-3-yl carboxamide derivatives as polo-like kinase 1 (plk-1) inhibitors for the treatment of cancer
US10246429B2 (en) 2015-08-06 2019-04-02 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2017061534A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrothiazine derivatives
JP2017071603A (ja) * 2015-10-09 2017-04-13 塩野義製薬株式会社 ジヒドロチアジンまたはジヒドロオキサジン誘導体を含有する医薬組成物
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
EP3377488B1 (en) 2015-11-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3394033T2 (ro) 2015-12-22 2021-04-30 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
US20190002420A1 (en) 2015-12-25 2019-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Process and intermediates for preparation of thiazine derivatives
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
JP7000357B2 (ja) 2016-06-20 2022-01-19 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての複素環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018112081A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
MX2019007103A (es) 2016-12-15 2019-11-05 Amgen Inc Derivados de tiazina condensados con ciclopropilo como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
MX2019007102A (es) * 2016-12-15 2019-12-16 Amgen Inc Derivados de tiazina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
JP7149271B2 (ja) 2016-12-15 2022-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド β－セクレターゼ阻害剤としての１，４－チアジンジオキシドおよび１，２，４－チアジアジンジオキシド誘導体ならびに使用方法
EP3555106B1 (en) 2016-12-15 2022-03-09 Amgen Inc. Bicyclic thiazine and oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MD3558990T2 (ro) * 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Derivați tetrahidro imidazo[4,5-c]piridină ca inductori de internalizare a PD-L1
JP7101678B2 (ja) 2016-12-22 2022-07-15 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての複素環式化合物
WO2018165501A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Lycera Corporation INDOLINYL SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2018172852A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
TW202014191A (zh) 2018-04-27 2020-04-16 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有選擇性ｂａｃｅ１抑制活性的四氫哌喃并衍生物
PE20211918A1 (es) 2018-05-11 2021-09-28 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin como inmunomoduladores de pd-l1
CA3141768A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Battelle Memorial Institute Destruction of pfas via an oxidation process and apparatus suitable for transportation to contaminated sites
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2021096849A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CA3182912A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Chdi Foundation, Inc. Htt modulators for treating huntington's disease
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
AR124001A1 (es) 2020-11-06 2023-02-01 Incyte Corp Proceso para fabricar un inhibidor pd-1 / pd-l1 y sales y formas cristalinas del mismo
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor

Family Cites Families (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2899426A (en) 1959-08-11 Synthesis of l
US3227713A (en) 1966-01-04 Azine derivatives
US3235551A (en) 1966-02-15 Novel derivatives of
GB140144A (en) 1918-12-30 1920-03-25 Henry Holden Illingworth Improvements in and relating to stop-motions for gill-boxes
SU110580A1 (ru) * 1957-04-15 1957-11-30 Герингклее Вальтер Способ получени производных дигидро-мета-тиазина-Д-3,4, замещенных у циклических атомов углерода
US3115494A (en) 1961-10-13 1963-12-24 Mcneilab Inc 2-amino-5, 6-dihydro-4ii-1, 3-oxazines and a process for their preparation
BE637923A (es) 1962-09-29
US3636116A (en) 1968-09-03 1972-01-18 Dow Chemical Co 1 2-substituted indene compounds
SU465792A3 (ru) 1968-11-06 1975-03-30 Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) Способ получени гетероциклических соединений
US3577428A (en) 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
US3719674A (en) 1971-02-08 1973-03-06 Dow Chemical Co 1,2-substituted indene compounds
DE2426653C3 (de) 1974-06-01 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Derivate des 2-Amino-1,3-thiazins
DD140144A1 (de) 1978-11-08 1980-02-13 Horst Hartmann Verfahren zur herstellung von p-aminophenylsubstituierten 2-amino-1,3-thiaziniumsalzen
US4311840A (en) 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
JPS62120374A (ja) 1985-11-20 1987-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1332151C (en) 1988-01-28 1994-09-27 Roman Amrein Use of a benzamide to treat cognitive disorder
US5236942A (en) 1990-04-19 1993-08-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia
US5328915A (en) 1992-09-17 1994-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal amidrazone ureas
AU5533094A (en) 1992-11-27 1994-06-22 Wellcome Foundation Limited, The Enzyme inhibitors
EP0723438A1 (en) 1993-10-04 1996-07-31 The Wellcome Foundation Limited Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
GB9418912D0 (en) 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4149696A (en) 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
DE4442116A1 (de) * 1994-11-25 1996-05-30 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
AU2629795A (en) 1994-12-12 1996-07-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase
JPH08333258A (ja) 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
DE4444930A1 (de) 1994-12-16 1996-06-27 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazepine und deren Verwendung als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
UA59341C2 (uk) 1995-08-11 2003-09-15 Пфайзер, Інк. (1s,2s)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолметансульфонат тригідрат
JPH0967355A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Tokyo Tanabe Co Ltd チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法
RU2128165C1 (ru) 1995-09-18 1999-03-27 Санкио Компани Лимитед Производные амидов и композиция, обладающая асат-ингибирующей активностью
BR9610988A (pt) 1995-10-17 1999-04-06 Astra Pharma Prod Composto uso do mesmo fomulação farmacêutica e processo para produção do composto
EP0892784A1 (en) 1996-04-13 1999-01-27 Astra Pharmaceuticals Limited Aminoisoquinolines and aminothienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US5952374A (en) 1997-09-29 1999-09-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function
SE9703693D0 (sv) 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination
TW460460B (en) 1997-11-04 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities
US6294695B1 (en) 1998-03-26 2001-09-25 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Aminobenzoic acid derivatives having anti-tumorigenic activity methods of making and using the same
AUPP285898A0 (en) 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
US7375125B2 (en) 1999-08-04 2008-05-20 Ore Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
BR0014076A (pt) 1999-09-17 2002-10-15 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inibidores correlatos do fator xa
AU2001253597A1 (en) 2000-04-12 2001-10-30 Minerva Biotechnologies Corporation Treatment of neurodegenerative disease
CA2407088A1 (en) 2000-05-19 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Beta-secretase inhibitors
US6420566B2 (en) 2000-06-09 2002-07-16 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
AU2002256418A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
NZ533107A (en) 2001-11-08 2007-04-27 Upjohn Co N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
JP2005526005A (ja) 2001-11-09 2005-09-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 誘導型ｎｏシンターゼの阻害剤としての２−アミノ−チアゾリン誘導体及びその使用
MXPA04003766A (es) 2001-11-09 2004-07-29 Aventis Pharma Sa Derivados de 2-amino-4-heteroariletil tiazolina y su utilizacion como inhibidores de no sintasa inducible.
PL370267A1 (en) 2001-11-09 2005-05-16 Aventis Pharma S.A. Use of 2-amino-4-pyridylmethyl-thiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
US7271266B2 (en) 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
WO2004000312A2 (de) 2002-06-19 2003-12-31 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
WO2004009549A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
WO2004014843A1 (ja) 2002-08-09 2004-02-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. 置換アミノ化合物およびその用途
TW200502221A (en) 2002-10-03 2005-01-16 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
JP2006096665A (ja) 2002-10-29 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd 脊柱管狭窄症治療剤
JP2004149429A (ja) 2002-10-29 2004-05-27 Takeda Chem Ind Ltd インドール化合物およびその用途
US7109217B2 (en) 2002-11-12 2006-09-19 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
RU2252936C2 (ru) 2002-12-05 2005-05-27 Институт физиологически активных веществ РАН S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)
US7429603B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
EP1685109A2 (en) 2003-10-07 2006-08-02 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
PL1699455T3 (pl) 2003-12-15 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Heterocykliczne inhibitory proteaz aspartylowych
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP1732906A4 (en) 2004-03-30 2007-11-21 Merck & Co Inc 2-AMINOTHIAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS ASPARTYLE-PROTEASE INHIBITORS
CN1972937A (zh) 2004-04-30 2007-05-30 先灵公司 神经肽受体调节剂
MXPA06014792A (es) 2004-06-16 2007-02-16 Wyeth Corp Difenilimidazopirimidina y aminas imidazol como inhibidores de ??-secretasa.
JP2008510810A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合トリアゾール誘導体
EP1791818A1 (en) 2004-09-14 2007-06-06 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
JP2008516946A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換されたアミノ−ピリミドンおよびそれらの使用
CN101084199A (zh) 2004-10-15 2007-12-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的氨基化合物及其用途
WO2006043405A1 (ja) 2004-10-18 2006-04-27 Mitsubishi Chemical Corporation 糖鎖構造解析方法
JP2008523139A (ja) 2004-12-14 2008-07-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換アミノピリジン類及びその使用
EP1846372B1 (en) 2005-01-07 2014-04-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
MX2007008555A (es) 2005-01-14 2007-11-21 Wyeth Corp Amino-imidazolonas para la inhibicion de (-secretasa.
WO2006088711A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth AZOLYLACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2006088694A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS
WO2006088705A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
CA2600570C (en) 2005-03-14 2011-12-06 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
KR20080025079A (ko) 2005-06-14 2008-03-19 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제
ATE482214T1 (de) 2005-06-14 2010-10-15 Schering Corp Aspartylproteasehemmer
RU2008100164A (ru) 2005-06-14 2009-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Получение и применение соединений в качестве ингибиторов протеаз
CA2612227C (en) 2005-06-14 2014-04-22 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
WO2007002220A2 (en) 2005-06-21 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
JP2009500329A (ja) 2005-06-30 2009-01-08 ワイス アミノ−５−（６員）ヘテロアリールイミダゾロン化合物およびβ−セレクターゼ調節のためのその使用
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
RU2008106936A (ru) 2005-09-26 2009-11-10 Вайет (Us) Соединения амино-5-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фенилимидазолона для ингибирования бета-секретазы
JP5281794B2 (ja) 2005-10-25 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミノジヒドロチアジン誘導体
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
EP1951682A4 (en) 2005-11-15 2011-06-15 Astrazeneca Ab NEW 2-AMINOPYRIMIDONE OR 2-AMINOPYRIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE
JP2009515949A (ja) 2005-11-15 2009-04-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノピリミジノン誘導体およびそれらの使用
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
CN101360716A (zh) 2005-11-21 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基-咪唑-4-酮化合物及其在制备用于治疗认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆的药物中的用途
CN101360737A (zh) 2005-12-19 2009-02-04 惠氏公司 2-氨基-5-哌啶咪唑酮化合物和其用于β分泌酶调节的用途
AR058381A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
WO2007092854A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
WO2007092846A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-3,4-DIHYDRO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
JP2009532464A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ２−アミノピリミジン−４−オン及びＡβ−関連の病理を治療又は予防するためのその使用
TW200808751A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
SI2021335T1 (sl) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocikliäśne spojine kot zaviralci c-fms kinaze
US8168641B2 (en) 2006-06-12 2012-05-01 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
US20080021026A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
TW200817406A (en) 2006-08-17 2008-04-16 Wyeth Corp Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
CA2672293A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
CN101631779A (zh) 2006-12-12 2010-01-20 先灵公司 含有三环***的天冬氨酰蛋白酶抑制剂
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
CN101616902B (zh) 2007-02-15 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
KR20100017255A (ko) 2007-04-24 2010-02-16 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2009064418A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2233474B1 (en) 2008-01-18 2015-08-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Condensed aminodihydrothiazine derivative
MX2010008202A (es) 2008-01-28 2010-12-06 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tio-2-aminoquinolina 6-sustituida utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).
RU2010136050A (ru) 2008-01-29 2012-03-10 Янссен Фармацевтика Нв (Be) 2-аминохинолиновые производные для использования в качестве ингибиторов секретазы (васе)
EA019156B1 (ru) 2008-02-01 2014-01-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные оксима в качестве ингибиторов hsp90
CN101952260B (zh) 2008-02-18 2013-02-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4,5-二氢-*唑-2-基胺衍生物
PE20091734A1 (es) 2008-04-22 2009-11-13 Schering Corp Compuestos de 2-imino-3-metilpirrolopirimidinona fenilo-sustituida como inhibidores de bace-1, composiciones y su uso
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
CN102119161B (zh) 2008-06-13 2015-07-08 盐野义制药株式会社 具有β分泌酶抑制作用的含硫杂环衍生物
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
WO2010013794A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010019393A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives for treatment of alzheimer's disease
EP2312945A4 (en) 2008-08-13 2012-05-09 Merck Sharp & Dohme PURE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER
CA2738150A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
WO2010056194A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use
WO2010056195A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW201040141A (en) 2009-03-31 2010-11-16 Shionogi & Co Isothiourea derivatives or isourea derivatives having BACE1 inhibitory activity
KR101123178B1 (ko) 2009-04-09 2012-06-13 (주)에스메디 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
US9174999B2 (en) 2009-05-07 2015-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20110065695A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Jeremy Beauchamp Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes
EP2485591B1 (en) 2009-10-08 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8557826B2 (en) 2009-10-08 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011044185A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2500344A4 (en) 2009-11-13 2013-05-01 Shionogi & Co AMINOTHIAZIN OR AMINOOXAZINE DERIVATIVES WITH AN AMINO TERMINATION
US8435994B2 (en) 2009-11-16 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-alpha]quinoxalines as adenosine A2a receptor antagonists
WO2011071057A1 (ja) 2009-12-09 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
WO2011070781A1 (ja) 2009-12-09 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 置換アミノチアジン誘導体
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
JPWO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
JPWO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
US20120258961A1 (en) 2009-12-24 2012-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 4-amino-1,3-thiazine or oxazine derivative
PL2519515T3 (pl) 2009-12-31 2014-04-30 Novartis Ag Pochodne pirazyny i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń neurologicznych
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
CN102933564B (zh) 2010-06-09 2015-07-22 詹森药业有限公司 用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基-胺衍生物
SG185652A1 (en) 2010-06-09 2012-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv 5-amino-3,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
JP2013529664A (ja) 2010-06-28 2013-07-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アルツハイマー病および他の型の認知症の処置に有用な３−アミノ−５，６−ジヒドロ−１ｈ−ピラジン−２−オン誘導体
RS53096B (en) 2010-07-13 2014-06-30 Novartis Ag OXAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
US8815881B2 (en) 2010-08-09 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds
US8609660B2 (en) 2010-09-22 2013-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv 4,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-6-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
EP2655376B1 (en) 2010-12-22 2017-08-23 Janssen Pharmaceutica NV 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
KR20140010031A (ko) 2011-01-13 2014-01-23 노파르티스 아게 대사 장애의 치료를 위한 ｂａｃｅ-2 억제제
WO2012095469A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9242943B2 (en) 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
US8399459B2 (en) 2011-02-02 2013-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US8815841B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
DK2681219T3 (en) 2011-03-01 2016-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazol [1,5-a] pyrazin-4-YLAMINDERIVATER which are useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
US9067924B2 (en) 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
KR102012675B1 (ko) 2011-03-09 2019-08-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(BACE)의 억제제로서 유용한 3,4-디하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-일아민 유도체
US8748418B2 (en) 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8877744B2 (en) 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US20140235626A1 (en) 2011-04-26 2014-08-21 Shionogi & Co., Ltd. Pyridine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting bace1 containing them
CN103608345A (zh) 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
US8785436B2 (en) 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors
US8604024B2 (en) 2011-05-24 2013-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US8598161B2 (en) 2011-05-24 2013-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US9079919B2 (en) 2011-05-27 2015-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
MX2013014007A (es) 2011-06-07 2014-03-12 Hoffmann La Roche [1,3] oxazinas.
AU2012266544A1 (en) 2011-06-07 2013-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors

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