RU2013132681A - Ингибиторы репликации вирусов гриппа - Google Patents

Ингибиторы репликации вирусов гриппа Download PDF

Info

Publication number
RU2013132681A
RU2013132681A RU2013132681/04A RU2013132681A RU2013132681A RU 2013132681 A RU2013132681 A RU 2013132681A RU 2013132681/04 A RU2013132681/04 A RU 2013132681/04A RU 2013132681 A RU2013132681 A RU 2013132681A RU 2013132681 A RU2013132681 A RU 2013132681A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
independently
optionally substituted
halogen
Prior art date
Application number
RU2013132681/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Пол С. Чарифсон
Майкл П. Кларк
Упул К. БАНДАРАГЕ
Иоана Дейвис
Джон П. Даффи
Хуай Гао
Цзюнь Фэн
Цзянлинь ЛЯН
Джозеф М. Кеннеди
Марк В. Ледебур
Брайан Ледфорд
Франсуа Мальте
Эмануэле Перола
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2013132681A publication Critical patent/RU2013132681A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Abstract

1. Соединение, представленное структурной формулой (I):или его фармацевтически приемлемая соль, где:X представляет собой -H, -Cl, -Br, -F, -CN или алифатическую группу C-С, необязательно замещенную одним или более элементами J;кольцо T представляет собой углеродный цикл С-Сили 4-10-членный гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный одним или более элементами J;Qпредставляет собой -С(O)-, -CO-, -ОС(O)-, -O(CRR)-С(O)O-, -C(O)NR′-, -C(O)N(R′)-O-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR′-, -NRCO-, -OC(O)NR′-, -OSONR′-, -S(O)-, -SO-, -SONR′-, -NRSO-, -NRSONR′-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(OR)O-, -P(O)O-, -COSO-, -B(O)- или -(CRR)-Y-;Yпредставляет собой -C(O)-, -CO-, -OC(O)-, -O(CRR)-С(O)O-, -C(O)NR′-, -C(O)N(R′)-O-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR′-, -NRCO-, -OC(O)NR′-, -OSONR′-, -S(O)-, -SO-, -SONR′-, -NRSO-, -NRSONR′-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(OR)O-, -P(O)O-, -B(O)- или -COSO-;Rпредставляет собой: i) -Н; ii) алифатическую группу C-С, необязательно замещенную одним или более элементами J; iii) карбоциклическую группу С-Сили 4-10-членную гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно и независимо замещена одним или более элементами J; или iv) 6-10-членную арильную группу или 5-10-членную гетероарильную группу, каждая из которых необязательно и независимо замещена одним или более элементами J;Rвместе с R′ и азотом, к которому они присоединены, необязательно образуют 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или более элементами J; или-Q-Rвместе с кольцом T необязательно образуют 4-10-членное неароматическое спиро-кольцо, необязательно замещенное одним или более элементами J; иRпредставляет собой -H, -OR, -COR, -NRR′, -CONRR′ или алифатическую группу C-С, необязательно замещенную одним или более элементами J;Rпредставляет собой -H, -F, -Cl, -CN, -NO, -OR, -COR, -CONRR′ или алифатическую группу C-С, необязательно замещенную одним или

Claims (27)

1. Соединение, представленное структурной формулой (I):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X представляет собой -H, -Cl, -Br, -F, -CN или алифатическую группу C1-С6, необязательно замещенную одним или более элементами J1;
кольцо T представляет собой углеродный цикл С3-С10 или 4-10-членный гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный одним или более элементами JT;
Q1 представляет собой -С(O)-, -CO2-, -ОС(O)-, -O(CRtRs)k-С(O)O-, -C(O)NR′-, -C(O)N(R′)-O-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR′-, -NRCO2-, -OC(O)NR′-, -OSO2NR′-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR′-, -NRSO2-, -NRSO2NR′-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2-, -B(O)2- или -(CRtRs)p-Y1-;
Y1 представляет собой -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -O(CRtRs)k-С(O)O-, -C(O)NR′-, -C(O)N(R′)-O-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR′-, -NRCO2-, -OC(O)NR′-, -OSO2NR′-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR′-, -NRSO2-, -NRSO2NR′-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -B(O)2- или -CO2SO2-;
R1 представляет собой: i) -Н; ii) алифатическую группу C1-С6, необязательно замещенную одним или более элементами JA; iii) карбоциклическую группу С3-С10 или 4-10-членную гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно и независимо замещена одним или более элементами JB; или iv) 6-10-членную арильную группу или 5-10-членную гетероарильную группу, каждая из которых необязательно и независимо замещена одним или более элементами JC;
R1 вместе с R′ и азотом, к которому они присоединены, необязательно образуют 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или более элементами J2; или
-Q1-R1 вместе с кольцом T необязательно образуют 4-10-членное неароматическое спиро-кольцо, необязательно замещенное одним или более элементами J4; и
R2 представляет собой -H, -OR, -CO2R, -NRR′, -CONRR′ или алифатическую группу C1-С6, необязательно замещенную одним или более элементами J1;
R3 представляет собой -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OR, -CO2R, -CONRR′ или алифатическую группу C1-С6, необязательно замещенную одним или более элементами J1;
JA, JB и JT, каждый независимо, представляют собой оксо или JC;
JC, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, M, Ra или Ra-M;
M независимо выбирают из группы, состоящей из -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -С(O)Ra, -C(=NR)Rc, -C(=NR)NRbRc, -NRC(=NR)NRbRc, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -OSO2NRbRc, -SO2NRcRb, -NRSO2Rb, -NRSO2NRcRb, -P(O)(ORb)2, -OP(O)(ORb)2, -P(O)2ORb и -CO2SO2Rb; или
два JT, два JA, два JB и два JC соответственно вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, необязательно независимо образуют 4-10-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или более элементами J4; и
Ra независимо представляет собой:
i) алифатическую группу C1-С6, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -OCO(С1-С4-алкила), -CO(С1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(С1-С4-алкила), -O(С1-С4-алкила), карбоциклической группы С3-C8, необязательно замещенной одним или более элементами J2, 4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной одним или более элементами J2, 5-10-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одним или более элементами J3, и 6-10-членной арильной группы, необязательно замещенной одним или более элементами J3;
ii) карбоциклическую группу С3-С8 или 4-8-членную гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно и независимо замещена одним или более элементами J2; или
iii) 5-10-членную гетероарильную группу или 6-10-членную арильную группу, каждая из которых необязательно и независимо замещена одним или более элементами J3; и
Rb и Rc, каждый независимо, представляют собой Ra или -H; или, необязательно, Rb и Rc вместе с атомом(ами) азота, к которому они присоединены, каждый независимо, образуют 4-8-членную гетероциклическую группу, независимо замещенную одним или более элементами J2;
Rt и Rs, каждый независимо, представляют собой -H, галоген или алкил C1-С6, необязательно замещенный одним или более элементами J1 или Rt и Rs вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют циклопропановое кольцо, необязательно замещенное одним или более элементами метила;
R и R′, каждый независимо, представляют собой -H или алкил C1-С6, необязательно и независимо замещенный одним или более элементами J1, или R и R′ вместе с азотом, к которому они присоединены, необязательно образуют 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или более элементами J2;
каждый J1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -OCO(С1-С4-алкила), -CO(С1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(С1-С4-алкила), -O(С1-С4-алкила) и фенила;
каждый J2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(С1-С4-алкила)2, -ОСО(С1-С4-алкила), -СО(С1-С4-алкила), -СО2Н, -CO2(С1-С4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(С1-С4-алкила);
каждый J3 и J4 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -ОСО(С1-С4-алкила), -CO(C1-C4-алкила), -CO2H, -CO2(С1-С4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-C4-алкила);
p равно 1, 2, 3 или 4; и
k равно 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п.1, в котором:
X представляет собой -Cl, -Br, -F, -CN или необязательно замещенный алкил C1-С6;
R2 представляет собой -H, -O(С1-С4-алкил), -NH2, -NH(C1-C4-алкил), -N(С1-С4-алкил)2, -CO2H, -CO2(С1-С4-алкил), -C(O)NH2, -С(O)NH(С1-С4-алкил), -C(O)N(C1-C4-алкил)2 или необязательно замещенный алкил C1-C4;
R3 представляет собой -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -O(С1-С4-алкил), -CO2H, -CO2(С1-С4-алкил), -C(O)NH2, -С(O)NH(С1-С4-алкил), -C(O)N(C1-C4-алкил)2 или необязательно замещенный алкил C1-C4;
p и k, каждый независимо, равны 1 или 2; и
Rt и Rs, каждый независимо, представляют собой -H, галоген или алкил C1-C4.
3. Соединение по п.2, в котором:
X представляет собой -Cl, -Br, -F, -CN, алкил C1-C4 или галогеналкил C1-C4;
R2 представляет собой -H, -O(С1-С4-алкил), алкил C1-C4 или галогеналкил C1-C4;
R3 представляет собой -B, -F, -Cl, -CN, -O(С1-С4-алкил), алкил C1-C4 или галогеналкил C1-C4.
4. Соединение по п.3, в котором:
кольцо Т представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу С5-С10 или необязательно замещенную 5-10-членную гетерокарбоциклическую группу; и R3 представляет собой -F, -Cl, -CN, -O(С1-С4-алкил), алкил C1-C4 или галогеналкил C1-C4.
5. Соединение по п.4, представленное структурной формулой (II):
Figure 00000002
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой -Cl, -F, -Br, -CN, -CH3 или -CF3,
R3 представляет собой -F, -Cl, -CN или галогеналкил C1-C4,
Q1 представляет собой -С(O)-, -CO2-, -ОС(O)-, -O(CRtRs)k-С(O)O-, -C(O)NR′-, -C(O)N(R′)-O-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR′-, -NRCO2-, -OC(O)NR′-, -OSO2NR′-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR′-, -NRSO2-, -NRSO2NR′-, -B(O)2- или -(CRtRs)p-Y1-; и
Y1 представляет собой -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -O(CRtRs)k-C(O)O-, -C(O)NR′-, -C(O)N(R′)-O-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR′-, -NRCO2-, -OC(O)NR′-, -OSO2NR′-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR′-, -NRSO2-, -B(O)2- или -NRSO2NR′-.
R1 независимо представляет собой: i) -H; ii) алифатическую группу C1-С6, необязательно замещенную одним или более элементами JA; iii) карбоциклическую группу С3-C8 или 4-8-членную гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно и независимо замещена одним или более элементами JB; iv) фенильную группу или 5-6-членную гетероарильную группу, каждая из которых необязательно и независимо замещена одним или более элементами JC; или
R1 вместе с R′ и азотом, к которому они присоединены, необязательно образуют 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или более элементами J2; или
-Q1-R1 вместе с кольцом T необязательно образуют 4-10-членное неароматическое спиро-кольцо, необязательно замещенное одним или более элементами J4; и
JA, JB и JT, каждый независимо, представляют собой оксо или JC; и
JC выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NHRc, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb, -OCONHRc, -NHC(O)NHC(O)ORb, -N(CH3)Rc, -N(СН3)С(O)Rb, -C(O)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -OCON(CH3)Rc, -C(O)NHCO2Rb, C(O)N(CH3)CO2Rb, -N(CH3)C(O)NHC(O)ORb, -NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(СН3)Rb и -N(СН3)SO2Rb;
два JA, два JB, два JC и два JT соответственно вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, необязательно независимо образуют необязательно замещенное 4-10-членное неароматическое кольцо; и
Ra независимо представляет собой: i) алкильную группу C1-С6, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -OCO(C1-С4-алкила), -CO(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила), -O(C1-С4-алкила), необязательно замещенной карбоциклической группы С3-C8, необязательно замещенной 4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенной фенильной группы; ii) необязательно замещенную карбоциклическую группу С3-C8; iii) необязательно замещенную 4-8-членную гетероциклическую группу; iv) необязательно замещенную 5-6-членную гетероарильную группу; или v) необязательно замещенную фенильную группу;
Rb и Rc, каждый независимо, представляют собой Ra или -H; или, необязательно, Rb и Rc вместе с атомом(ами) азота, к которому(ым) они присоединены, каждый независимо, образуют необязательно замещенную 4-8-членную гетероциклическую группу; и
R и R′, каждый независимо, представляют собой -H или алкил С1-4, или, необязательно, R и R′ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную 4-8-членную гетероциклическую группу, или, необязательно, R′ вместе с R1 и азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную 4-8-членную гетероциклическую группу.
6. Соединение по п.5, в котором:
Q1 представляет собой -CO2-, -O(CRtRs)k-C(O)O-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -Р(O)2O-, -CO2SO2- или -(CRtRs)p-Y1-; и
Y1 представляет собой -CO2-, -O(CRtRs)k-C(O)O-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -Р(O)2O- или -CO2SO2-.
7. Соединение по п.6, представленное структурной формулой (IIIA) или (IIIB):
Figure 00000003
или
Figure 00000004
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой -Cl, -F, -CN или -CF3.
8. Соединение по п.7, в котором:
X представляет собой -Cl или -F; и
кольцо T представляет собой необязательно замещенную мостиковую карбоциклическую группу С5-С10 или необязательно замещенную моноциклическую карбоциклическую группу C5-C8.
9. Соединение по п.8, в котором кольцо Т представляет собой:
Figure 00000005
и где кольцо A представляет собой 5-10-членную карбоциклическую группу или 5-10-членную гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно и независимо дополнительно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -OCO(C1-С4-алкила), -CO(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-С4-алкила); или кольцо A и R15, кольцо A и R14 или кольцо A и R13 независимо и необязательно образуют мостиковую карбоциклическую группу или мостиковую гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно и независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, пиано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -OCO(C1-С4-алкила), -CO(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-C4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-С4-алкила);
Q1 представляет собой -С(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -O(CRtRs)k-С(O)O-, -C(O)NR′-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR′-, -NRCO2-, -OC(O)NR′- или -(CRtRs)p-Y1-; и
Y1 представляет собой -С(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -O(CRtRs)k-С(O)O-, -C(O)NR′-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR′-, -NRCO2- или -OC(O)NR′-.
R1 независимо представляет собой: i) -H; ii) алифатическую группу C1-С6, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -O(С1-С4-алкила), -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -С(O)(C1-С4-алкила), -OC(O)(C1-С4-алкила), -С(O)O(C1-С4-алкила), -CO2H, карбоциклической группы С3-C8, 4-8-членной гетероциклической группы, фенила и 5-6-членного гетероарила; iii) карбоциклическую группу С3-С7; iv) 4-7-членную гетероциклическую группу; v) фенильную группу; или vi) 5-6-членную гетероарильную группу; или
R1 вместе с R′ и азотом, к которому они присоединены, необязательно образуют необязательно замещенную 4-8-членную гетероциклическую группу; и
каждая из указанных карбоциклических, фенильных, гетероциклических и гетероарильных групп представлена R1, и заместители алифатической группы C1-С6 представлены R1, и указанная гетероциклическая группа, образованная R1 и R′, независимо и необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -OCO(C1-С4-алкила), -CO(С1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-C4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-С4-алкила); и
каждый из R12, R13 и R14 независимо представляет собой -H, галоген, циано, гидрокси, алкил C1-С6, -O(C1-С6-алкил), -NH2, -NH(C1-С6-алкил), -N(C1-C6-алкил)2, -ОСО(C1-С6-алкил), -СО(C1-С6-алкил), -CO2H или -CO2(C1-С6-алкил), причем каждый указанный алкил C1-С6 необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -СО2Н, -CO2(C1-С4-алкила) и -O(C1-С4-алкила);
каждый R15 независимо представляет собой -Н, галоген, циано, гидрокси или алкил C1-С6, необязательно и независимо замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-C4-алкила) и -O(C1-С4-алкила); и
x равно 0, 1 или 2;
JA, JB, JC и JT, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, Ra, -ORb, -NHRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb, -OCONHRc, -N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)Rb, -C(O)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(CH3)Rb и -N(CH3)SO2Rb; или
необязательно два JT, два JA, два JB и два JC соответственно вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, независимо образуют 4-10-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила) и -O(C1-С4-алкила);
Ra независимо представляет собой: i) алкильную группу C1-С6, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -OCO(C1-С4-алкила), -CO(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила), -O(C1-С4-алкила), углеродного цикла С3-C8, 4-8-членного гетероцикла, 5-6-членного гетероарила и фенила; ii) карбоциклическую группу С3-С8 или 4-8-членную гетероциклическую группу, каждая из которых независимо и необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-C4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-С4-алкила); или iii) 5-6-членную гетероарильную группу или фенильную группу, каждая из которых независимо и необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-С4-алкила); и
Rb и Rc, каждый независимо, представляют собой Ra или -H; или, необязательно, Rb и Rc вместе с атомом(ами) азота, к которому(ым) они присоединены, каждый независимо, образуют 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(С1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -OCO(C1-С4-алкила), -CO(C1-C4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-C4-алкила).
10. Соединение по п.9, в котором:
R12, R13 и R14, каждый независимо, представляют собой -H, галоген, циано, гидрокси, -O(C1-С6-алкил) или необязательно замещенный алкил C1-С6;
R15 представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил C1-С6; и
Rt и Rs, каждый независимо, представляют собой -H, галоген, алкил C1-С6 или галогеналкил C1-С6; или
R12 и R13, каждый независимо, представляют собой -Н, галоген, гидрокси, алкил C1-С6; галогеналкил C1-С6 или -O(C1-С6-алкил);
R14 и R15, каждый независимо, представляют собой -H, алкил C1-С6 или галогеналкил C1-С6; и
Rt и Rs, каждый независимо, представляют собой -H или алкил C1-С6.
11. Соединение по п.10, в котором кольцо А и R15, кольцо А и R14 или кольцо А и R13 независимо образуют необязательно замещенное 4-10-членное мостиковое кольцо.
12. Соединение по п.11, в котором кольцо T представляет собой:
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
или
Figure 00000011
,
где каждое из колец А1-А5 независимо представляет собой 5-10-членный мостиковый углеродный цикл, необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -ОСО(С1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -СО2Н, -CO2(С1-С4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-С4-алкила);
кольцо А6 представляет собой 5-10-членный мостиковый гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-С4-алкила);
Q1 независимо представляет собой -С(O)-, -С(O)O-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)NR′- или -(CH2)1,2-Y1-; и
Y1 независимо представляет собой -С(O)-, -С(O)O-, -NRC(O)-, -C(O)NR- или -NRC(O)NR′-;
каждый R14 независимо представляет собой -Н, галоген, циано, гидрокси, алкил C1-С6, -O(C1-С6-алкил), -NH2, -NH(C1-С6-алкил), -N(C1-С6-алкил)2, -ОСО(C1-С6-алкил), -СО(C1-С6-алкил), -CO2H или -CO2(C1-С6-алкил), причем каждый указанный алкил C1-С6 необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила) и -O(C1-С4-алкила);
каждый R15 независимо представляет собой -Н, галоген, циано, гидрокси или алкил C1-С6, необязательно и независимо замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила, -N(C1-С4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила) и -O(C1-С4-алкила);
R21, R22, R23, R24 и R25, каждый независимо, представляют собой -H, галоген, -OH, алкокси C1-С6 или алкил C1-С6, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -СО2Н, -CO2(C1-С4-алкила), алкила C1-С4, галогенакила C1-С4 и -O(C1-С4-алкила);
Z представляет собой -O-, -S- или -NRg-;
Rg представляет собой -Н или алкил C1-С6, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила) и -O(C1-С4-алкила);
q равно 0, 1 или 2; и
r равно 1 или 2.
13. Соединение по п.12, в котором:
Q1 независимо представляет собой -С(O)O-, -NRC(O)-, -C(O)NR- или -NRC(O)NR′-.
R14 и R15, каждый независимо, представляют собой -Н, алкил C1-С6 или галогеналкил C1-С6; и
R21, R22, R23, R24 и R25, каждый независимо, представляют собой -Н, галоген, гидрокси, алкокси C1-С6, алкил C1-С6 или галогеналкил C1-С6;
Z представляет собой -О- или -NRg-; и
Rg представляет собой -Н, алкил C1-С6 или галогеналкил C1-С6;
R и R′, каждый независимо, представляют собой -Н или -СН3.
14. Соединение по п.13, в котором кольцо Т представляет собой:
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
или
Figure 00000017
,
где каждое из колец А1-А6 независимо и необязательно дополнительно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-С4-алкила);
R14 и каждый R15 независимо каждый представляют собой -Н или алкил C1-6; и
R21, R22, R23, R24 и R25, каждый независимо, представляют собой -Н или алкил C1-6;
и q равно 1.
15. Соединение по п.14, в котором:
R14, R15, R21, R22, R23, R24 и R25, каждый независимо, представляют собой -H.
16. Соединение по п.12, в котором кольцо T выбирают из:
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
или
Figure 00000021
,
где Q1 независимо представляет собой -С(O)-, -С(O)O-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)NR′- или -(CH2)1,2-Y-;
Y1 независимо представляет собой -С(O)-, -С(O)O-, -NRC(O)-, -C(O)NR- или -NRC(O)NR′-;
каждое из колец А8-А11 независимо и необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(С1-С4-алкила);
каждый R14 независимо представляет собой -H, галоген, циано, гидрокси, алкил C1-С6, -O(C1-С6-алкил), -NH2, -NH(С1-С6-алкил), -N(C1-С6-алкил)2, -ОСО(C1-С6-алкил), -СО(C1-С6-алкил), -CO2H или -CO2(C1-С6-алкил), причем каждый указанный алкил C1-С6 необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила) и -O(C1-С4-алкила); и
каждый R15 независимо представляет собой -Н, галоген, циано, гидрокси или алкил C1-С6, необязательно и независимо замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-C4-алкила) и -O(С1-С4-алкила);
R и R′, каждый независимо, представляют собой -Н или -CH3; и
R1 независимо представляет собой 4-7-членную гетероциклическую группу, фенильную группу или 5-6-членную гетероарильную группу, причем каждая из указанных гетероциклических, фенильных и гетероарильных групп независимо и необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -СО(C1-С4-алкила), -СО2Н, -CO2(C1-С4-алкила), алкила C1-C4, галогеналкила C1-C4 и -O(C1-С4-алкила); или
R1 и R′ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют 4-7-членную гетероциклическую группу или 5-6-членную гетероарильную группу, каждая из которых независимо и необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, оксо, -NH2, -NH(C1-С4-алкила), -N(C1-С4-алкила)2, -ОСО(C1-С4-алкила), -CO(C1-С4-алкила), -CO2H, -CO2(C1-С4-алкила), алкила C1-С4, галогеналкила C1-С4 и -O(C1-С4-алкила).
17. Соединение по п.16, в котором:
Q1 независимо представляет собой -NRC(O)-, -C(O)NR-, or -NRC(O)NR′-;
R14 и R15, каждый независимо, представляют собой -Н или алкил C1-6; и каждое из колец А8-А11 независимо и необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, алкила C1-С4, галогеналкила C1-С4 и -O(C1-С4-алкила).
18. Соединение, выбранное из любой одной из структур, приведенных ниже:
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
и
Figure 00000027
и
Figure 00000028
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-18, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или несущая среда.
20. Применение соединения по любому из пп.1-18, для получения лекарственного средства для ингибирования репликации вирусов гриппа в биологическом образце.
21. Применение соединения по любому из пп.1-18, для получения лекарственного средства для снижения количества вирусов гриппа в биологическом образце или у пациента.
22. Применение соединения по любому из пп.1-18, для получения лекарственного средства для лечения гриппа у пациента.
23. Способ получения соединения, представленного структурной формулой (I):
Figure 00000029
,
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий этапы, на которых:
i) происходит взаимодействие соединения А:
Figure 00000030
с соединением В:
Figure 00000031
для получения соединения, представленного структурной формулой (XX):
Figure 00000032
; и
ii) снимают защитную группу с группы G соединения структурной формулы (XX) в подходящих условиях для получения соединения структурной формулы (I), где:
переменные структурной формулы (I) и (XX), а также соединения (А) и (В) независимо определены в любом из пп.1-18; и
L2 представляет собой галоген; и
G представляет собой тритил.
24. Способ получения соединения, представленного структурной формулой (I):
Figure 00000033
,
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий этапы, на которых:
i) происходит взаимодействие соединения K или L:
Figure 00000034
,
Figure 00000035
с соединением D:
Figure 00000036
для получения соединения, представленного структурной формулой (XX):
Figure 00000037
; и
ii) снимают защитную группу с группы G соединения структурной формулы (XX) в подходящих условиях для получения соединения структурной формулы (I), где:
переменные структурной формулы (I) и (XX), а также соединения (L), (K) и (D), каждое независимо, определены в любом из пп.1-18; и
G представляет собой тритил.
25. Способ получения соединения, представленного структурной формулой (I):
Figure 00000038
,
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий этапы, на которых:
i) происходит взаимодействие соединения (G) с соединением (D):
Figure 00000039
в подходящих условиях для получения соединения, представленного структурной формулой (XX):
Figure 00000040
; и
ii) снимают защитную группу с группы G соединения структурной формулы (XX) в подходящих условиях для получения соединения структурной формулы (I), где:
переменные структурной формулы (I) и (XX), а также соединения (G) и (D), каждое независимо, определены в любом из пп.1-18;
L1 представляет собой галоген; и
G представляет собой тритил.
26. Соединение, представленное структурной формулой (XX):
Figure 00000041
,
где переменные структурной формулы (XX), каждый независимо, определены в любом из пп.1-18; и
G представляет собой тритил.
27. Соединение по п.26, представленное любой из следующих структурных формул:
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
и
Figure 00000045
Figure 00000046
и
Figure 00000047
или его фармацевтически приемлемая соль, где Tr представляет собой тритил.
RU2013132681/04A 2010-12-16 2011-12-16 Ингибиторы репликации вирусов гриппа RU2013132681A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42394310P 2010-12-16 2010-12-16
US61/423,943 2010-12-16
US201161527273P 2011-08-25 2011-08-25
US61/527,273 2011-08-25
PCT/US2011/065371 WO2012083117A1 (en) 2010-12-16 2011-12-16 Inhibitors of influenza viruses replication

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2013132681A true RU2013132681A (ru) 2015-01-27

Family

ID=45478530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013132681/04A RU2013132681A (ru) 2010-12-16 2011-12-16 Ингибиторы репликации вирусов гриппа

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8871774B2 (ru)
EP (1) EP2651940A1 (ru)
JP (1) JP2013545816A (ru)
KR (1) KR20140014110A (ru)
CN (1) CN103492381A (ru)
AU (1) AU2011343642A1 (ru)
CA (1) CA2822057A1 (ru)
MX (1) MX2013006836A (ru)
RU (1) RU2013132681A (ru)
WO (1) WO2012083117A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS57869B1 (sr) 2009-06-17 2018-12-31 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa gripa
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
JP6615755B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
SI3068782T1 (sl) 2013-11-13 2018-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev v replikacije virusov gripe
AU2015298876B2 (en) 2014-08-08 2020-02-13 Janssen Sciences Ireland Uc Indoles for use in influenza virus infection
JP6718451B2 (ja) * 2014-09-08 2020-07-08 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー インフルエンザウィルス感染に使用するためのピロロピリミジン
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
CA3005514A1 (en) 2015-11-27 2017-06-01 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic indoles for use in influenza virus infection
CA3005921A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted-(pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin derivatives and use thereof as inhibitors of influenza virus replication
WO2017125506A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Janssen Sciences Ireland Uc Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection
CA3011894A1 (en) 2016-01-31 2017-08-03 University Of Massachusetts Branched oligonucleotides
WO2017133657A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
WO2017133667A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof
WO2017133670A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
CN107759571B (zh) 2016-08-16 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
US10647693B2 (en) 2016-08-30 2020-05-12 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
WO2018041263A1 (zh) * 2016-09-05 2018-03-08 广东众生药业股份有限公司 抗流感病毒嘧啶衍生物
AU2017376541B2 (en) 2016-12-15 2021-08-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN108276401B (zh) * 2017-01-05 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2018157830A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
RU2769050C1 (ru) * 2018-03-05 2022-03-28 Гуандун Рэйновент Байотек Ко., Лтд. Кристаллическая форма и солевая форма соединения пиридоимидазола и соответствующий способ получения
CN110590768B (zh) * 2018-06-13 2021-02-26 银杏树药业(苏州)有限公司 杂环化合物、其组合物及其作为抗流感病毒药物的应用
CA3106556A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
JP2022528840A (ja) 2019-03-26 2022-06-16 ユニバーシティ・オブ・マサチューセッツ 安定性が増加した修飾オリゴヌクレオチド
WO2021012864A1 (zh) * 2019-07-22 2021-01-28 广东众生睿创生物科技有限公司 嘧啶衍生物的优势盐型及其晶型
CN114502150B (zh) * 2019-09-10 2023-03-24 广东众生睿创生物科技有限公司 一种用于治疗病毒性感冒的药物组合物及其制剂
CN110787170B (zh) * 2019-12-19 2022-06-28 浙江立恩生物科技有限公司 一种治疗流感病毒感染的药物
WO2022089261A1 (zh) * 2020-10-29 2022-05-05 广东众生睿创生物科技有限公司 一种嘧啶衍生物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829581A (en) * 1970-07-23 1974-08-13 Du Pont Aliphatic polycyclic amidoximes as influenza antiviral agents
IL83821A0 (en) 1986-09-10 1988-02-29 Sandoz Ag Azaindole and indolizine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
WO1990007926A1 (en) 1989-01-20 1990-07-26 Pfizer Inc. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
EP0763035A4 (en) 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO2000040581A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
AU2490900A (en) 1999-01-07 2000-07-24 Wyeth Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
JP2003503456A (ja) 1999-07-02 2003-01-28 スチュアート エイ． リプトン 神経傷害またはアポトーシスを軽減する方法
GB9919843D0 (en) 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
AU8482301A (en) 2000-08-14 2002-02-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted pyrazoles
AU2001288714A1 (en) 2000-09-06 2002-03-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
JP4129391B2 (ja) 2000-09-06 2008-08-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法
CA2420210A1 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Michael Edward Kobierski Stereoselective process for preparing cyclohexyl amine derivatives
IL156517A0 (en) 2000-12-22 2004-01-04 Wyeth Corp Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ES2360205T3 (es) 2001-03-02 2011-06-01 Agennix Ag Sistema de ensayo de tres híbridos.
WO2002072587A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline
AU2002258971A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
JP2004527561A (ja) 2001-04-26 2004-09-09 ワイス 抗うつ作用を有する７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレンのアザへテロシクリルメチル誘導体
US6617327B2 (en) 2001-04-26 2003-09-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoxaline
US6552049B2 (en) 2001-04-26 2003-04-22 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans
EP1381612A1 (en) 2001-04-26 2004-01-21 Wyeth Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
MXPA03009829A (es) 2001-04-30 2005-03-07 Wyeth Corp Azaheterociclilmetil derivados de 7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-azaciclopenta[a]naftaleno como agentes antidepresivos.
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1387845A2 (en) 2001-05-17 2004-02-11 Wyeth PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO-(2,3-f) QUINOLINE
CA2450769A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AR035083A1 (es) 2001-07-25 2004-04-14 Wyeth Corp Derivados azaheterociclilmetilicos de 7,8-dihidro-6h-5-oxa-1-aza-fenantreno, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento antidepresivo e intermediarios
US20040235761A1 (en) 2001-08-14 2004-11-25 Yousuke Furuta Novel virus proliferaton inhibition/virucidal method and novel pyradine nucleotide/pyradine nucleoside analogue
US6667322B2 (en) 2001-10-05 2003-12-23 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
AU2003241925A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
BR0313176A (pt) 2002-08-02 2005-06-14 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de gsk-3
AU2002368154A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Ribapharm Inc. Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
EA008778B1 (ru) 2003-02-26 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Дигидроптеридиноны, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
JP2006520796A (ja) 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
WO2005000813A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Imclone Systems Incorporated Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
PL2332940T3 (pl) * 2004-03-30 2013-03-29 Vertex Pharma Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych
ZA200607981B (en) * 2004-03-30 2008-06-25 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
KR20070002081A (ko) 2004-04-02 2007-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
KR100476851B1 (ko) 2004-05-18 2005-03-17 (주)성신엔지니어링 중력식 섬유여과기
US20060058339A1 (en) 2004-06-17 2006-03-16 Ibrahim Prabha N Compounds modulating c-kit activity and uses therefor
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
JP2008508303A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP2439207A1 (en) 2004-10-04 2012-04-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
US7528138B2 (en) * 2004-11-04 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2006058074A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
WO2006063167A1 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Smithkline Beecham Corporation 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines
RU2423351C2 (ru) 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2006124863A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Irm Llc Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
CN102603581B (zh) 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
AU2006297351A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
BRPI0706537A2 (pt) 2006-01-17 2011-03-29 Vertex Pharma azaindóis úteis como inibidores de janus cinases
CA2641254A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo(3,2-c) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
DE602007008837D1 (de) 2006-02-14 2010-10-14 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine
DE102006012617A1 (de) 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
MX2008012860A (es) 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
WO2007129195A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20090017444A1 (en) 2006-06-09 2009-01-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Screening method for modulators of viral transcription or replication
WO2008005457A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sunesis Pharmaceuticals Pyridinonyl pdk1 inhibitors
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
MX2009006345A (es) 2006-12-14 2009-06-23 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de proteina cinasa.
EP2815750A1 (en) 2006-12-21 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3b] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
NZ579485A (en) 2007-03-09 2012-02-24 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008226461A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
CA2679884A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
KR101157848B1 (ko) 2007-03-22 2012-07-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Ｐｌｋ１ 저해제로서 유용한 치환된 피리미도디아제핀
CA2695753A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinases inhibitors
EP2205603B1 (en) 2007-09-28 2014-01-15 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2574619A3 (en) 2007-10-09 2013-07-31 European Molecular Biology Laboratory Soluble fragments of influenza virus PB2 protein capable of binding RNA-cap
CA2704266A1 (en) 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
WO2009145814A2 (en) 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
WO2010008459A1 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors
CA2728729C (en) 2008-06-23 2016-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors
CA2728559A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. Cdk modulators
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP5631310B2 (ja) 2008-07-23 2014-11-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
WO2010011772A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2009274017A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2009274011B2 (en) 2008-07-23 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
CN102459259A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡啶类
RS57869B1 (sr) * 2009-06-17 2018-12-31 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa gripa
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
US8435980B2 (en) 2009-07-15 2013-05-07 Abbvie Inc. Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
WO2011137022A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Azaindoles as janus kinase inhibitors
CA2822059A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
RU2013132683A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа

Also Published As

Publication number Publication date
CA2822057A1 (en) 2012-06-21
CN103492381A (zh) 2014-01-01
US8871774B2 (en) 2014-10-28
EP2651940A1 (en) 2013-10-23
KR20140014110A (ko) 2014-02-05
AU2011343642A1 (en) 2013-05-02
MX2013006836A (es) 2013-09-26
US20140005192A1 (en) 2014-01-02
JP2013545816A (ja) 2013-12-26
WO2012083117A1 (en) 2012-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013132681A (ru) Ингибиторы репликации вирусов гриппа
RU2013132717A (ru) Ингибиторы репликации вирусов гриппа
RU2013132683A (ru) Ингибиторы репликации вирусов гриппа
JP2013545816A5 (ru)
JP2013545817A5 (ru)
JP2013545818A5 (ru)
RU2013126041A (ru) Пиразолопиридины и пиразолопиридины и их применение в качестве ингибиторов tyk2
JP2012522729A5 (ru)
JP2017511815A5 (ru)
RU2403251C2 (ru) Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70
RU2016151727A (ru) Нейроактивные стероиды, композиции и их применения
AR084976A1 (es) Compuestos de bifenileno sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
KR20080008399A (ko) 비스(티오-히드라지드 아미드) 염의 합성 방법
RU2011121876A (ru) Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
RU2014122340A (ru) Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент {2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил}амина
RU2019131017A (ru) Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
HRP20172002T1 (hr) Makrociklički inhibitori faktora xia kondenzirani sa heterociklusima
JP2012530713A5 (ru)
AR061761A1 (es) Moduladores tiazolopirimidina de trpv1
RU2019107938A (ru) Производное оксопиколинамида, способ его получения и его фармацевтическое применение
RU2009124304A (ru) Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
AR046297A1 (es) Inhibidores de la dpp - iv metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas que los contienen como agente activo
RU2016101958A (ru) Пиразольные соединения в качестве модуляторов fshr и их применение
AR089134A1 (es) Arilos y heteroarilos biciclicos inhibidores de los canales de sodio
RU2010116253A (ru) Производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20141217