RU2014122340A - Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент {2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил}амина - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент {2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил}амина Download PDF

Info

Publication number
RU2014122340A
RU2014122340A RU2014122340/04A RU2014122340A RU2014122340A RU 2014122340 A RU2014122340 A RU 2014122340A RU 2014122340/04 A RU2014122340/04 A RU 2014122340/04A RU 2014122340 A RU2014122340 A RU 2014122340A RU 2014122340 A RU2014122340 A RU 2014122340A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
hydrogen atom
heterocycle
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2014122340/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2625787C2 (ru
Inventor
Дэниел Д. ЛОНГ
Роберт Мюррей Маккиннелл
Лань Дзян
Менди ЛУ
Кассандра ЛЕПАК
ОРДЕН Лори Джин ВАН
Гэйвин ОГАВА
Сяоцзюнь Хуан
Вэйцзянь ЧЖАН
Original Assignee
ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи filed Critical ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи
Publication of RU2014122340A publication Critical patent/RU2014122340A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2625787C2 publication Critical patent/RU2625787C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

1. Соединение формулы (I):гдеRвыбран из Cалкила, Cалкокси, фенила, Cциклоалкила, гетероцикла и гетероарила, где Cалкил необязательно замещен -OR, амино, -SR, гетероциклом или гетероарилом, Cалкокси необязательно замещен -OR, а гетероцикл необязательно замещен -OR, амино или -C(O)OCалкила или замещен одним или двумя Cалкилами или группой =O;Rвыбран из атома водорода и Cалкила;Rвыбран из атома водорода, Cалкила, -C(O)OCалкила, -C(O)NRR, -C(O)Cциклоалкила и -S(O)Cалкила;или Rи Rвместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл;Rвыбран из Cалкила, -NRR, -OR, -SR, -S(O)Cалкила, -S(O)Cалкила, -CN, -C(O)NRR, гетероцикла, гетероарила и атома галоген, где Cалкил необязательно замещен -OR; а Rи Rпредставляют собой атом водорода;или Rи Rнезависимо друг от друга обозначают Cалкил или атом галогена, а Rобозначает атом водорода;или Rи Rвместе образуют -(CH)-, где n принимаетзначения 2, 3, 4 или 5, а Rобозначает атом водорода;или Rи Rвместе образуют -O-(CH)-O-, а Rобозначает атом водорода;или Rобозначает атом водорода или Cалкил, а Rи Rвместе образуют -(CH)-, где m принимает значения 1, 2, 3 или 4;или Rи Rкаждый обозначает атом водорода, а Rобозначает Cалкил;Rвыбран из атома галогена, Cалкила и Cалкокси, где Cалкил и Cалкокси необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена;Rобозначает Cалкил, необязательно замещенный -OR;Rвыбран из Cалкила, Cциклоалкила, Cалкокси, -NRR, гетероарила, гетероцикла и -CH-гетероарила;где:Cалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -OR, -NRR, -NHC(O)Cалкила, -NHC(O)OCалкила, -NHC(O)Cциклоалкила, Сциклоалкила, атома галогена, -NHC(O)CалкилC(O)OR, -NHC(O)CалкилOR, -NHC(O)NHCалкила, -NHS(O)Cалкила и гетероцикла;Cалкокси необязательно замеще�

Claims (30)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
где
R1 выбран из C1-6алкила, C1-6алкокси, фенила, C3-6циклоалкила, гетероцикла и гетероарила, где C1-6алкил необязательно замещен -ORa, амино, -SRe, гетероциклом или гетероарилом, C1-6алкокси необязательно замещен -ORa, а гетероцикл необязательно замещен -ORa, амино или -C(O)OC1-6алкила или замещен одним или двумя C1-3алкилами или группой =O;
R2 выбран из атома водорода и C1-6алкила;
R3 выбран из атома водорода, C1-6алкила, -C(O)OC1-6алкила, -C(O)NRmRn, -C(O)C3-6циклоалкила и -S(O)2C1-3алкила;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл;
R4 выбран из C1-6алкила, -NRbRc, -ORd, -SRe, -S(O)C1-3алкила, -S(O)2C1-3алкила, -CN, -C(O)NRaRb, гетероцикла, гетероарила и атома галоген, где C1-6алкил необязательно замещен -ORa; а R5 и R6 представляют собой атом водорода;
или R4 и R5 независимо друг от друга обозначают C1-6алкил или атом галогена, а R6 обозначает атом водорода;
или R4 и R5 вместе образуют -(CH2)n-, где n принимает
значения 2, 3, 4 или 5, а R6 обозначает атом водорода;
или R4 и R5 вместе образуют -O-(CH2)2-O-, а R6 обозначает атом водорода;
или R4 обозначает атом водорода или C1-3алкил, а R5 и R6 вместе образуют -(CH2)m-, где m принимает значения 1, 2, 3 или 4;
или R4 и R5 каждый обозначает атом водорода, а R6 обозначает C1-6алкил;
R7 выбран из атома галогена, C1-3алкила и C1-3алкокси, где C1-3алкил и C1-3алкокси необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена;
R8 обозначает C1-3алкил, необязательно замещенный -ORh;
R9 выбран из C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C1-6алкокси, -NRfRg, гетероарила, гетероцикла и -CH2-гетероарила;
где:
C1-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -ORh, -NRjRk, -NHC(O)C1-3алкила, -NHC(O)OC1-3алкила, -NHC(O)C3-6циклоалкила, С3-6циклоалкила, атома галогена, -NHC(O)C1-3алкилC(O)ORh, -NHC(O)C1-3алкилORh, -NHC(O)NHC1-3алкила, -NHS(O)2C1-3алкила и гетероцикла;
C1-6алкокси необязательно замещен -ORh;
любой C3-6циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C1-3алкила, атома галогена, -NRaRb, -ORh и -CD3, где любой C1-3алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена;
любой гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C1-3алкила, атома галогена, -C(O)OC1-3алкила, -C(O)C1-6алкила, -C(O)C3-6циклоалкила,
-C(O)NHC1-6алкила, -C(O)NHC3-6циклоалкила, -S(O)2C1-6алкила и -C(O)NH2;
где любой -C(O)C1-6алкил необязательно замещен -NHC(O)OC1-3алкилом, -ORh, -NRjRk или гетероциклом,
любой -C(O)C3-6циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C1-3алкилами, и
любой -C(O)NHC1-6алкил необязательно замещен -ORh или C3-6циклоалкилом;
любой гетероарил необязательно замещен одним или двумя C1-3алкилами;
Ra, Rb, Re, Rh, Rj, Rk, Rm и Rn независимо друг от друга обозначают атом водорода или С1-3алкил;
Rc обозначает атом водорода или C1-6алкил, где C1-6алкил необязательно замещен-ORa или амино;
Rd обозначает атом водорода или C1-6алкил, где C1-6алкил необязательно замещен -ORh или гетероарилом, необязательно замещенным C1-3алкилом;
Rf обозначает атом водорода или C1-6алкил, где C1-6алкил необязательно замещен -ORh;
Rg выбран из атома водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, С3-6циклоалкила, NRaRb и гетероцикла, где C1-6алкил необязательно замещен -ORh, а гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами =O;
R10 выбран из атома водорода, атома галогена и C1-3алкила, где C1-3алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена или -ORh;
Аm обозначает -NHC(O)- или -C(O)NH-;
a принимает значение 0, 1 или 2; и
b принимает значение 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
2. Соединение по п. 1, где:
R1 выбран из C1-6алкила, C1-6алкокси, фенила, C3-6циклоалкила, гетероцикла и гетероарила, где C1-6алкил необязательно замещен -ORa, амино, -SRe, гетероциклом или гетероарилом, C1-6алкокси необязательно замещен -ORa, а гетероцикл необязательно замещен -ORa, амино, или -C(O)OC1-6алкилом или замещен одним или двумя C1-3алкилами;
R4 выбран из C1-6алкила, -NRbRc, -ORd, -SRe, -S(O)C1-3алкила, -S(O)2C1-3алкила, -CN, -C(O)NRaRb, гетероцикла, гетероарила и атома галогена; где C1-6алкил необязательно замещен -ORa; а R5 и R6 обозначают атом водорода;
или R4 и R5 независимо друг от друга обозначают C1-6алкил или атом галогена, а R6 обозначает атом водорода;
или R4 и R5 вместе образуют -(CH2)n-, где n принимает значение 2, 3, 4 или 5, а R6 обозначает атом водорода;
или R4 и R5 вместе образуют -O-(CH2)2-O-, а R6 обозначает атом водорода;
или R4 обозначает атом водорода или C1-3алкил, а R5 и R6 вместе образуют -(CH2)m-, где m принимает значение 1, 2, 3 или 4;
или R4 и R5 каждый обозначает атом водорода, а R6 обозначает C1-6алкил;
R9 выбран из C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C1-6алкокси, -NRfRg, гетероарила, гетероцикла и -CH2-гетероарила;
где:
C1-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -ORh, -NRjRk, -NHC(O)C1-3алкила, -NHC(O)OC1-3алкила, -NHC(O)C3-6циклоалкила, C3-6циклоалкила и атома галогена;
C1-6алкокси необязательно замещен -ORh;
любой C3-6циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C1-3алкила, атома галогена, -NRaRb, -ORh и -CD3, где любой C1-3алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена;
любой гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C1-3алкила, атома галогена, -C(O)OC1-3алкила, -C(O)C1-6алкила, -C(O)C3-6циклоалкила, -C(O)NHC1-6алкила, -C(O)NHC3-6циклоалкила, -S(O)2C1-6алкила и -C(O)NH2;
где любой -C(O)C1-6алкил необязательно замещен -NHC(O)OC1-3алкилом, -ORh, -NRjRk или гетероциклом,
любой -C(O)C3-6циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C1-3алкилами, и
любой -C(O)NHC1-6алкил необязательно замещен -ORh или C3-6циклоалкилом;
любой гетероарил необязательно замещен одним или двумя C1-3алкилами; и
Rg выбран из атома водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, С3-6циклоалкила, NRaRb и гетероцикла, где C1-6алкил необязательно замещен -ORh, а гетероцикл необязательно замещен группой =O.
3. Соединение по п. 1, где R1 выбран из C1-3алкила, фенила, C5-6циклоалкила и гетероцикла, где C1-3алкил необязательно замещен
-ORa, а любой гетероцикл имеет шесть кольцевых атомов и необязательно замещен одним или двумя C1-3алкилами или группой =O.
4. Соединение по п. 1, где R4 выбран из C1-3алкила и -ORd, где C1-3алкил необязательно замещен -ORa; а R5 и R6 каждый обозначает атом водорода.
5. Соединение по п. 1, где R9 выбран из C1-6алкила, С3-6циклоалкила, NRfRg, где Rf и Rg независимо обозначают атом водорода или C1-3алкил, гетероарила и гетероцикла, где C1-6алкил необязательно замещен -ORh, C3-6циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C1-3алкилами или атомами галогена, любой гетероарил имеет пять или шесть атомов в цикле и любой гетероцикл имеет пять атомов в цикле и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-3алкила, -C(O)OC1-3алкила, -C(O)C1-6алкила, -C(O)NHC1-6алкила и -C(O)C1-3алкилNHC(O)OCH3.
6. Соединение по п. 1, где:
R1 выбран из C1-3алкила, фенила, C5-6циклоалкила и гетероцикла, где C1-3алкил необязательно замещен -ORa, а любой гетероцикл имеет шесть атомов в цикле и необязательно замещен одним или двумя C1-3алкилами или группой =O;
R3 обозначает -C(O)OC1-6алкил;
R4 выбран из C1-3алкила и -ORd, где C1-3алкил необязательно замещен -ORa;
R5 и R6 каждый обозначает атом водорода;
R7 выбран из атома галогена, C1-3алкила и C1-3алкокси, где C1-3алкил и C1-3алкокси замещены двумя или тремя атомами галогена;
R9 выбран из C1-6алкила, С3-6циклоалкила, NRfRg, где Rf и Rg независимо обозначают атом водорода или C1-3алкил, гетероарила и гетероцикла, где C1-6алкил необязательно замещен -ORh, C3-6циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C1-3алкилами или атомами галогена, любой гетероарил имеет пять или шесть атомов в цикле и любой гетероцикл имеет пять атомов в цикле и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-3алкила, -C(O)OC1-3алкила, -C(O)C1-6алкила, -C(O)NHC1-6алкила и -C(O)C1-3алкилNHC(O)OCH3;
R10 означает атом водорода или C1-3алкил, где C1-3алкил необязательно замещен -ORh;
a равен 1 или 2; и
b равен 1 или 2.
7. Соединение по п. 6, где Аm обозначает -NHC(O)-.
8. Соединение по п. 6, где Аm обозначает -С(O)NH-.
9. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой соединение формулы (IV):
Figure 00000002
где:
R1 выбран из C1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или метокси, и тетрагидропирана;
R2 обозначает атом водорода;
R3 обозначает -C(O)OC1-6алкил;
R4 обозначает метил, метокси или -CH2OCH3;
R7 выбран из атома фтора, хлора, -CF3 и -OCF3;
R8 независимо обозначает метил или гидроксиметил;
R9 выбран из -NHCH3, циклопропила, 2,2-диметилциклопропила, трет-бутила, 3-гидрокси-2,2-диметилпропила и имидазолила;
R10 обозначает атом водорода или гидроксиметил;
a принимает значение 1 или 2; и
b принимает значение 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой соединение формулы (V):
Figure 00000003
где:
R1 выбран из C1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или метокси, и тетрагидропирана;
R2 обозначает атом водорода;
R3 обозначает -C(O)OC1-6алкил;
R4 обозначает метил, метокси или -CH2OCH3;
R7 выбран из атома фтора, хлора, -CF3 и -OCF3;
R8 независимо обозначает метил или гидроксиметил;
R9 выбран из -NHCH3, циклопропила, 2,2-диметилциклопропила,
трет-бутила, 3-гидрокси-2,2-диметилпропила и имидазолила;
R10 обозначает атом водорода или гидроксиметил;
a принимает значение 1 или 2; и
b принимает значение 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из следующих соединений:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
и их фармацевтически приемлемых солей.
12. Соединение по п. 11, где соединение выбрано из:
Figure 00000008
и их фармацевтически приемлемых солей.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая дополнительно содержит один или несколько других терапевтических средств, пригодных для лечения инфекции вируса гепатита С.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где один или несколько других терапевтических средств выбраны из ингибиторов HCV NS3 протеазы и нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов HCV NS5B полимеразы.
16. Способ получения соединения формулы (ΙI')
Figure 00000009
где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, a и b определены в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, при этом указанный способ включает:
(a) взаимодействие соединения формулы 3-3'
Figure 00000010
где Pg обозначает аминозащитную группу, с соединением формулы 3-4' или 3-4"
Figure 00000011
с образованием содержащего защитную группу промежуточного соединения 3-5
Figure 00000012
(b) удаление защитной группы из промежуточного соединения 3-5, с образованием промежуточного соединения 3-6, у которого
удалена защитная группа:
Figure 00000013
и
(c) взаимодействие промежуточного соединения 3-6 с карбоновой кислотой:
Figure 00000014
с получением соединения формулы (ΙI') или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.
17. Способ по п. 16, где R1 обозначает C1-6алкил или тетрагидропиран, R2 обозначает атом водорода, R3 обозначает -C(O)OC1-6алкил, R4 обозначает метил или метокси, R5 и R6 оба обозначают атом водорода, R7 обозначает атом фтора, хлора или -OCF3, R8 обозначает метил, R9 обозначает трет-бутил или 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, a принимает значение 1 или 2, и b равно 1.
18. Соединение формулы 3-4":
Figure 00000015
где R7 обозначает атом фтора, хлора или -OCF3, R8 обозначает метил, R9 обозначает трет-бутил или 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, a принимает значение 1 или 2, и b равно 1.
19. Соединение по п. 18, где указанное соединение является кристаллическим.
20. Соединение по любому из пп. 1-12 для применения в терапии.
21. Соединение по любому из пп. 1-12 для применения при лечении инфекции вируса гепатита С у млекопитающего.
22. Соединение по п. 21 для использования в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.
23. Соединение по п. 22, где один или несколько других терапевтических средств выбраны из ингибиторов HCV NS3 протеазы, нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов HCV NS5B полимеразы, интерферонов и пегилированных интерферонов, ингибиторов циклофилина, ингибиторов HCV NS5A и рибавирина и родственных нуклеозидных аналогов.
24. Соединение по любому из пп. 1-12 для применения при ингибировании репликации вируса гепатита С у млекопитающего.
25. Соединение по п. 24 для использования в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, выбранными из ингибиторов HCV NS3 протеазы, нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов HCV NS5B полимеразы, интерферонов и пегилированных интерферонов, ингибиторов циклофилина, ингибиторов HCV NS5A и рибавирина и родственных нуклеозидных аналогов.
26. Применение соединения по любому из пп. 1-12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения инфекции вируса гепатита С у млекопитающего.
27. Способ лечения инфекции вируса гепатита С у млекопитающего, при этом указанный способ включает введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп. 1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Способ по п. 27, где указанный способ дополнительно включает введение одного или нескольких других терапевтических средств, пригодных для лечения инфекции вируса гепатита С.
29. Способ ингибирования репликации вируса гепатита С у млекопитающего, который включает введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп. 1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
30. Способ по п. 29, где указанный способ дополнительно включает введение млекопитающему одного или нескольких других терапевтических средств, пригодных для ингибирования репликации вируса гепатита С у млекопитающего.
RU2014122340A 2011-11-03 2012-11-02 Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент { 2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил} амина RU2625787C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161555056P 2011-11-03 2011-11-03
US61/555,056 2011-11-03
US201261600089P 2012-02-17 2012-02-17
US61/600,089 2012-02-17
US201261637961P 2012-04-25 2012-04-25
US61/637,961 2012-04-25
PCT/US2012/063181 WO2013067267A1 (en) 2011-11-03 2012-11-02 Rod -like hepatitis c virus inhibitors containing the fragement {2- [4- (bi phenyl - 4 - yl) - 1h - imidazo - 2 - yl] pyrrolidine - 1 - carbonlymethyl} amine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014122340A true RU2014122340A (ru) 2015-12-10
RU2625787C2 RU2625787C2 (ru) 2017-07-19

Family

ID=47146777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014122340A RU2625787C2 (ru) 2011-11-03 2012-11-02 Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент { 2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил} амина

Country Status (19)

Country Link
US (2) US9212168B2 (ru)
EP (1) EP2773634B1 (ru)
JP (2) JP6082747B2 (ru)
KR (1) KR20140091036A (ru)
CN (1) CN103946220B (ru)
AR (1) AR088630A1 (ru)
AU (1) AU2012332358B2 (ru)
BR (1) BR112014010401A8 (ru)
CA (1) CA2852700A1 (ru)
CL (1) CL2014001110A1 (ru)
CO (1) CO6940424A2 (ru)
HK (1) HK1200812A1 (ru)
IL (1) IL232042A (ru)
MX (1) MX347692B (ru)
RU (1) RU2625787C2 (ru)
SG (1) SG11201401891RA (ru)
TW (1) TWI577672B (ru)
WO (1) WO2013067267A1 (ru)
ZA (1) ZA201403198B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8921372B2 (en) 2010-11-04 2014-12-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitors of hepatitis C virus
PE20142258A1 (es) 2012-04-25 2015-01-15 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico nitrogenado
CA2869908C (en) * 2012-04-25 2018-02-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Hepatitis c virus inhibitors
SI2850075T1 (sl) 2012-04-25 2017-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Piperazin-piperidinske spojine kot inhibitorji virusa hepatitisa C
US9527841B2 (en) 2012-07-13 2016-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrido[2,3-b]pyrazines as phosphodiesterase 2A inhibitors
WO2014142255A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
ES2950424T3 (es) 2013-07-03 2023-10-09 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de amida
EP3018126A4 (en) 2013-07-03 2016-12-07 Takeda Pharmaceuticals Co HETEROCYCLIC COMPOUND
CN104418784B (zh) * 2013-09-04 2019-02-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种抗病毒药物中间体的拆分方法
WO2016202232A1 (zh) * 2015-06-19 2016-12-22 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法
CN106256819B (zh) * 2015-06-19 2019-07-09 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法
WO2017015439A1 (en) * 2015-07-21 2017-01-26 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline form of a hepatitis c virus inhibitor
WO2017062840A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Trek Therapeutics, Pbc Combination therapy for the treatment of hepatitis c virus
CN107501155A (zh) * 2017-09-19 2017-12-22 上海泓博智源医药股份有限公司 一种抗病毒药物中间体的制备方法
CN112679407B (zh) * 2021-03-17 2021-06-04 南京桦冠生物技术有限公司 一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2299207C2 (ru) * 2001-08-30 2007-05-20 Кова Ко., Лтд. Соединения циклического амина
US6867221B2 (en) 2001-08-30 2005-03-15 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
ES2348332T3 (es) * 2005-09-16 2010-12-02 Arrow Therapeutics Limited Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101558059B (zh) * 2006-08-11 2014-12-03 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DE102009005746A1 (de) * 2009-01-23 2010-07-29 Merck Patent Gmbh Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
UY32462A (es) 2009-02-23 2010-09-30 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de bifenilo novedosos para el tratamiento de infección por virus de hepatitis c 644
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5582662B2 (ja) 2009-05-13 2014-09-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
CA2771327A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011079327A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20120195857A1 (en) 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2963034A1 (en) 2010-08-26 2016-01-06 RFS Pharma, LLC. Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
WO2012048421A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US8921372B2 (en) * 2010-11-04 2014-12-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitors of hepatitis C virus
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP6082747B2 (ja) 2017-02-15
US9669027B2 (en) 2017-06-06
CN103946220B (zh) 2017-12-22
JP2017048248A (ja) 2017-03-09
TW201326156A (zh) 2013-07-01
AU2012332358A1 (en) 2014-05-29
BR112014010401A2 (pt) 2017-04-25
IL232042A0 (en) 2014-05-28
TWI577672B (zh) 2017-04-11
CA2852700A1 (en) 2013-05-10
SG11201401891RA (en) 2014-05-29
NZ623846A (en) 2016-07-29
US20130115194A1 (en) 2013-05-09
MX347692B (es) 2017-05-09
US9212168B2 (en) 2015-12-15
KR20140091036A (ko) 2014-07-18
WO2013067267A1 (en) 2013-05-10
RU2625787C2 (ru) 2017-07-19
ZA201403198B (en) 2017-04-26
EP2773634A1 (en) 2014-09-10
CN103946220A (zh) 2014-07-23
AR088630A1 (es) 2014-06-25
CL2014001110A1 (es) 2014-08-22
BR112014010401A8 (pt) 2017-12-19
HK1200812A1 (en) 2015-08-14
US20160038483A1 (en) 2016-02-11
AU2012332358B2 (en) 2017-07-13
MX2014005342A (es) 2014-08-08
EP2773634B1 (en) 2018-06-06
IL232042A (en) 2017-07-31
JP2014532716A (ja) 2014-12-08
CO6940424A2 (es) 2014-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014122340A (ru) Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент {2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил}амина
ES2657687T3 (es) Derivados de pirrolopirimidina para uso en el tratamiento de infecciones virales
JP2014532716A5 (ru)
JP2013544812A5 (ru)
RU2013132683A (ru) Ингибиторы репликации вирусов гриппа
RU2014141579A (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов бета-лактамаз
ES2850575T3 (es) Pirimidinas sustituidas con arilo para su uso en la infección por virus influenza
RU2013132717A (ru) Ингибиторы репликации вирусов гриппа
AR046297A1 (es) Inhibidores de la dpp - iv metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas que los contienen como agente activo
RU2011124304A (ru) Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
RU2014113539A (ru) Тетрациклические гетероциклические соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
RU2015143990A (ru) Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана
RU2013126041A (ru) Пиразолопиридины и пиразолопиридины и их применение в качестве ингибиторов tyk2
RU2012146986A (ru) Цефемовые соединения, содержащие катехольную группу
RU2012110246A (ru) Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
JP2006511484A5 (ru)
JP2013056886A5 (ru)
RU2009105826A (ru) 2,4-ди(ариламино)питимидин-5-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов jak-киназ
RU2015148006A (ru) Дейтерированные нуклеозидные пролекарства, применимые для лечения hcv
RU97118591A (ru) Производные ацетамида, способ его получения и содержащие его фармацевтические композиции
RU2009102252A (ru) Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с
RU2011127079A (ru) Комбинация производного циклоспорина и нуклеозидов для лечения инфекции вирусом гепатита с
JP2013545817A5 (ru)
JP2013545818A5 (ru)
JP2010515760A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181103