WO2021012864A1 - 嘧啶衍生物的优势盐型及其晶型 - Google Patents

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WO2021012864A1
WO2021012864A1 PCT/CN2020/097967 CN2020097967W WO2021012864A1 WO 2021012864 A1 WO2021012864 A1 WO 2021012864A1 CN 2020097967 W CN2020097967 W CN 2020097967W WO 2021012864 A1 WO2021012864 A1 WO 2021012864A1
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crystal form
crystalline form
xrpd pattern
twenty
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陈小新
刘呈武
刘卓伟
谭珍友
刘志强
程志伟
龙超峰
黄嘉骏
周光强
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广东众生睿创生物科技有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicinal chemistry, and particularly relates to a series of dominant salt forms and crystal forms of pyrimidine derivatives, and methods for preparing the dominant salt forms and crystal forms, and bulk drugs containing the dominant salt forms and crystal forms And pharmaceutical composition.
  • Influenza virus or influenza virus (IFV) is a segmented single-stranded antisense RNA virus that can cause influenza in humans and animals.
  • the flu pandemic caused thousands of deaths, caused huge social panic and increased social instability.
  • Influenza will incur direct costs due to lost productivity and related medical resources and indirect costs of preventive measures. In the United States, the flu cumulatively causes approximately US$10 billion in losses each year. It is estimated that future influenza pandemics can cause hundreds of billions of dollars in direct and indirect costs. The cost of influenza prevention is also very high. Governments around the world have spent billions of dollars to prepare and plan for a possible H5N1 avian influenza pandemic. The cost is related to the purchase of drugs and vaccines, the development of disaster drills and strategies to improve border controls.
  • Antiviral drugs can also be used to treat influenza.
  • neuraminidase inhibitors such as oseltamivir (Tamiflu)
  • Tamiflu oseltamivir
  • Patent WO2018041263 discloses a series of pyrimidine derivatives. In vitro activity data showed that some compounds showed positive effects in the test of inhibiting influenza virus replication. In further animal tests, some compounds also showed significant therapeutic effects on influenza A virus H1N1 mouse infection model. Among them, compound WX- The comprehensive performance of 216 (Example 4) is relatively outstanding, and it is considered to have a better prospect of preparing medicine.
  • Patent WO2019170067 discloses a series of crystal forms, salt forms and salt forms of WX-216. This series of salt forms/crystal forms has good stability and production/clinical application prospects, and is a large-scale production of raw materials. And downstream processes of pharmaceutical products (such as formulation processes) provide a variety of intermediate products and/or bulk drugs.
  • Salt form screening and crystal form screening are one of the important links in drug development.
  • the pros and cons of the free state, various salt forms, and corresponding crystalline forms of the physicochemical properties are unknown, based on further consideration of its druggability It is of great significance to find suitable salt forms and their corresponding superior crystal forms to provide a variety of intermediate products and/or raw materials for subsequent drug development.
  • the present invention discloses the sodium salt of WX-216 (compound 1) for the first time, and provides a series of crystal forms of compound 1 for the first time.
  • the crystal forms of compound 1 of this series show good druggability (such as stability, fluidity, Compressibility, etc.), providing a variety of raw material drug options for subsequent drug development.
  • WX-216 is a pyrimidine derivative containing a carboxyl group. Those skilled in the art can understand that WX-216 can form a sodium salt. Further experimental studies have shown that compound 1 is a monosodium salt of WX-216, that is, 1 molecule of WX -216 is combined with 1 molecule of Na + to form a sodium salt in a salt-forming manner well known in the art, which is a case where an organic compound is known in the art to form a metal sodium salt; the present invention relates to a series of crystal forms of compound 1 including but not limited to compound 1.
  • the "solvents" in the "solvates and solvates” include water and organic solvents.
  • the organic solvents include, but are not limited to, methanol, ethanol, and propylene commonly used in the art. Alcohol, isopropanol, acetone, butanone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, etc.
  • the present invention complies with the consensus in the field for crystal form characterization, and sets the fluctuation range of the endothermic peak and exothermic peak in the DSC spectrum to ⁇ 3°C, and the TGA The fluctuation range of the weight loss value in the spectrum is set to ⁇ 1%.
  • room temperature in the present invention refers to 25 ⁇ 5°C
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) in the present invention “not showing significant weight loss” refers to the weight loss ⁇ 1% before the detection endpoint temperature.
  • the first object of the present invention is to provide a crystalline form I of compound 1 and a preparation method thereof, which exhibits good drug-forming properties.
  • the crystalline form I of the aforementioned compound 1 has a stable XRPD pattern at 2 ⁇ of 6.4, 9.8, 12.8, 15.8, 16.2, 17.8, 18.7, 19.3, 20.3, 24.0, 24.6, 27.6, 28.1 ⁇ 0.2°. Diffraction peaks;
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form I of compound 1 also has diffraction peaks at 2 ⁇ of 9.0, 15.3, 17.4, 23.1, and 28.4 ⁇ 0.2°;
  • the diffraction peaks of the XRPD pattern of the crystal form I of the aforementioned compound 1 are shown in the following table:
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form I of compound 1 is basically as shown in FIG. 1.
  • Form I of the aforementioned compound 1 its differential scanning calorimetry curve (DSC) has an onset of an endothermic peak at 51.6, 158.2, 335.9 ⁇ 3°C, and an onset of an exothermic peak at 230.4 ⁇ 3°C ;
  • the DSC spectrum of the aforementioned crystalline form I of compound 1 is basically as shown in FIG. 2.
  • thermogravimetric analysis curve For the crystalline form I of the aforementioned compound 1, its thermogravimetric analysis curve (TGA) loses 12.06 ⁇ 1% at 200°C. Specifically, its thermogravimetric analysis curve (TGA) loses 5.85 ⁇ 1% at 100°C, then at 200°C. Further weight loss at °C is 6.21 ⁇ 1%;
  • the crystal form I of the aforementioned compound 1 has a TGA pattern basically as shown in FIG. 3.
  • the second object of the present invention is to provide a crystalline form II of compound 1 and a preparation method thereof, which exhibits good drug-forming properties.
  • the crystalline form II of the aforementioned compound 1 has an XRPD pattern with stable diffraction peaks at 2 ⁇ of 5.8, 9.3, 10.0, 11.6, 13.7, 17.0, 18.9, 22.8, 24.2 ⁇ 0.2°;
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystal form II of compound 1 also has diffraction peaks at 2 ⁇ of 12.4, 17.7, 21.0, 22.2, 30.1 ⁇ 0.2°;
  • the diffraction peaks of the XRPD pattern of the aforementioned crystal form II of compound 1 are shown in the following table:
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form II of compound 1 is basically as shown in FIG. 5.
  • the DSC spectrum of the aforementioned crystal form II of compound 1 is basically as shown in FIG. 6.
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) of the aforementioned crystal form II of compound 1 did not show significant weight loss before 300°C;
  • the crystal form II of the aforementioned compound 1 has a TGA pattern basically as shown in FIG. 7.
  • the third objective of the present invention is to provide a crystal form III of compound 1 and a preparation method thereof, which exhibits good drug-forming properties.
  • the crystalline form III of the aforementioned compound 1 has an XRPD pattern at 2 ⁇ of 4.6, 5.4, 7.1, 9.7, 10.8, 12.4, 15.1, 17.0, 17.8, 18.9, 19.6, 20.7, 21.8, 23.7, 25.0 ⁇ 0.2° With stable diffraction peaks;
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form III of compound 1 also has diffraction peaks at 2 ⁇ of 13.6, 14.1, 20.1, 21.3, 24.3, 26.1, 26.5, 28.4, 30.0 ⁇ 0.2°;
  • the diffraction peaks of the XRPD pattern of the crystal form III of the aforementioned compound 1 are shown in the following table:
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form III of compound 1 is basically as shown in FIG. 9.
  • Form III of the aforementioned compound 1 its differential scanning calorimetry curve (DSC) has an onset of an endothermic peak at 33.5, 329.0 ⁇ 3°C and an onset of an exothermic peak at 272.1 ⁇ 3°C;
  • the DSC spectrum of the aforementioned crystal form III of compound 1 is basically as shown in FIG. 10.
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) loses 11.40 ⁇ 1% at 200°C;
  • the crystal form III of the aforementioned compound 1 has a TGA pattern basically as shown in FIG. 11.
  • the fourth objective of the present invention is to provide a crystalline form IV of compound 1 and a preparation method thereof, which exhibits good drug-forming properties.
  • the crystalline form IV of the aforementioned compound 1 has stable diffraction peaks at 2 ⁇ of 5.7, 6.9, 9.3, 12.3, 14.3, 16.7, 17.8, 18.7, 19.3, 20.6, 23.8, 28.4 ⁇ 0.2°. ;
  • the XRPD pattern of the crystalline form IV of the aforementioned compound 1 also has diffraction peaks at 2 ⁇ of 18.2, 18.9, 19.5, 21.6, 27.2, 30.5 ⁇ 0.2°;
  • the diffraction peaks of the XRPD pattern of the crystalline form IV of the aforementioned compound 1 are shown in the following table:
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form IV of compound 1 is basically as shown in FIG. 13.
  • the DSC spectrum of the aforementioned crystalline form IV of compound 1 is basically as shown in FIG. 14.
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) did not find significant weight loss before 300°C;
  • the TGA pattern of the aforementioned crystalline form IV of compound 1 is basically as shown in FIG. 15.
  • the fifth object of the present invention is to provide a crystalline form V of compound 1 and a preparation method thereof, which exhibits good drug-forming properties.
  • the crystalline form V of the aforementioned compound 1 has an XRPD pattern with stable diffraction peaks at 2 ⁇ of 7.1, 9.4, 12.3, 15.5, 18.8, 19.8, 20.9, 25.5, 27.1 ⁇ 0.2°;
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form V of compound 1 also has diffraction peaks at 2 ⁇ of 12.8, 16.0, 16.3, 16.5, 20.0, 21.4, 22.2, 22.5, 23.3, 24.7, 25.7, 26.5, 31.2 ⁇ 0.2° ;
  • the diffraction peaks of the XRPD pattern of the crystal form V of the aforementioned compound 1 are shown in the following table:
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form V of compound 1 is basically as shown in FIG. 16.
  • the DSC spectrum of the crystalline form V of the aforementioned compound 1 is basically as shown in FIG. 17.
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) of the crystalline form V of the aforementioned compound 1 loses 1.26 ⁇ 1% before 75°C;
  • the crystal form V of the aforementioned compound 1 has a TGA pattern as shown in FIG. 18.
  • the sixth objective of the present invention is to provide a crystal form VI of compound 1 and a preparation method thereof.
  • the crystalline form VI of the aforementioned compound 1 has an XRPD pattern with stable diffraction peaks at 2 ⁇ of 6.9, 9.2, 12.0, 15.2, 16.0, 18.5, 19.5, 25.4, 26.6, 28.2, 32.4 ⁇ 0.2°;
  • the XRPD pattern of the crystalline form VI of the aforementioned compound 1 also has diffraction peaks at 2 ⁇ of 21.0, 21.9, 24.6, and 27.1 ⁇ 0.2°;
  • the diffraction peaks of the XRPD pattern of the crystalline form VI of compound 1 are shown in the following table:
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystal form VI of compound 1 is basically as shown in FIG. 20.
  • the crystalline form VI of the aforementioned compound 1 has the starting point of the endothermic peak at 25.6, 330.9 ⁇ 3°C;
  • the DSC spectrum of the aforementioned crystal form VI of compound 1 is basically as shown in FIG. 21.
  • the TGA pattern of the aforementioned crystalline form VI of compound 1 is basically as shown in FIG. 22.
  • the seventh object of the present invention is to provide a crystalline form VII of compound 1 and a preparation method thereof, which exhibits good druggability.
  • the crystalline form VII of the aforementioned compound 1 has an XRPD pattern with stable diffraction peaks at 2 ⁇ of 4.6, 5.8, 7.3, 7.8, 11.3, 14.6, 18.4 ⁇ 0.2°;
  • the diffraction peaks of the XRPD pattern of the aforementioned crystal form VII of compound 1 are shown in the following table:
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form VII of compound 1 is basically as shown in FIG. 23.
  • Form VII of the aforementioned compound 1 its differential scanning calorimetry curve (DSC) has an onset of endothermic peak at 71.8 ⁇ 3°C, 327.4 ⁇ 3°C, and an onset of exothermic peak at 252.0 ⁇ 3°C ;
  • the DSC spectrum of the aforementioned crystalline form VII of compound 1 is basically as shown in FIG. 24.
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) loses 9.18 ⁇ 1% at 200°C;
  • the crystal form VII of the aforementioned compound 1 has a TGA pattern as shown in FIG. 25.
  • the eighth object of the present invention is to provide a crystalline form VIII of compound 1 and a preparation method thereof, which exhibits good druggability.
  • the crystalline form VIII of the aforementioned compound 1 has an XRPD pattern with stable diffraction peaks at 2 ⁇ of 6.0, 7.0, 7.6, 11.0, 12.2, 14.1, 14.4, 15.4, 18.7, 20.0, 27.8 ⁇ 0.2°;
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form VIII of compound 1 also has diffraction peaks at 2 ⁇ of 4.6, 9.3, 15.7, 21.8, 22.2, 25.0, 28.5 ⁇ 0.2°;
  • the diffraction peaks of the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form VIII of compound 1 are shown in the following table:
  • the XRPD pattern of the aforementioned crystalline form VIII of compound 1 is basically as shown in FIG. 27.
  • Form VIII of the aforementioned compound 1 its differential scanning calorimetry curve (DSC) has an onset of endothermic peaks at 44.8 ⁇ 3°C, 132.8 ⁇ 3°C, 323.6 ⁇ 3°C, and an exothermic peak at 255.7 ⁇ 3°C. The starting point of the heat peak;
  • the DSC spectrum of the aforementioned crystal form VIII of compound 1 is basically as shown in FIG. 28.
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) loses 12.15 ⁇ 1% at 200°C;
  • the TGA pattern of the aforementioned crystalline form VIII of compound 1 is basically as shown in FIG. 29.
  • the ninth object of the present invention is to provide a crude drug containing at least one of the crystal form I to the crystal form VIII of compound 1 of the present invention.
  • the bulk drug containing the crystal form also exhibits the beneficial effects (such as stability, water solubility, etc.) basically consistent with the crystal form.
  • the drug substance can be compound 1, or other salt forms of WX-216 and/or WX-216.
  • the other salt forms of WX-216 are common pharmaceutical salts in the art, including but not limited to Salts formed by bases, such as potassium salt, calcium salt, magnesium salt, triethylamine salt, etc., and salts formed with acids, such as hydrochloride, sulfate, phosphate, methanesulfonate, and benzenesulfonate , P-toluenesulfonate, etc.; more specifically, the bulk drug contains compound I and/or compound II and/or compound III and/or compound IV and/or compound V and/or compound VI and/or compound VII And/or the mass percentage of compound VIII is any value ranging from 0.01 to 99.99%. Further, the bulk drug contains compound I and/or compound II and/or compound III and/or compound IV and/or compound V and/ Or the mass percentage of compound VI and/or compound VII and/or compound VIII is any value ranging from 1.00% to 99.00%.
  • bases such as potassium salt, calcium salt, magnesium salt, triethylamine
  • the tenth object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition consisting of the aforementioned bulk drug and pharmaceutically acceptable excipients, the pharmaceutically acceptable excipients including but not limited to fillers, adhesives At least one of a mixture, a disintegrant, a lubricant, etc.; specifically, based on the beneficial effects of the aforementioned compound 1 crystal form I to crystal form VIII of the present invention, the beneficial effects are finally reflected in the pharmaceutical composition; Specifically, the pharmaceutical composition contains any value ranging from 1.00 to 99.00% by mass of the aforementioned bulk drug. Further, the pharmaceutical composition contains any value ranging from 5.00 to 95.00% by mass of the aforementioned bulk drug. Furthermore, the mass percentage of the aforementioned bulk drug contained in the pharmaceutical composition is any value ranging from 10.00 to 90.00%.
  • the compound 1 crystal form I to crystal form VIII of the present invention has a certain potential for pharmaceutical preparation. Therefore, if the detection means proves that the crystal form I to crystal form VIII of compound 1 exists in the aforementioned bulk drug and/or pharmaceutical composition , It should be regarded as using the crystal form I to the crystal form VIII of compound 1 provided by the present invention.
  • the detection means may further include differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), Raman spectroscopy (Raman), solid-state nuclear magnetic resonance method ( SSNMR) and other methods, alone or in combination, can support the use of the detection method of the crystal form I to the crystal form VIII of compound 1 of the present invention, and the common methods used by those skilled in the art can be used to remove the problems caused by pharmaceutical excipients. Influence, such as subtraction map method.
  • the present invention has the following advantages and beneficial effects:
  • a compound 1 is disclosed for the first time, which is the sodium salt of WX-216, and its advantages over WX-216 in terms of solubility are beyond the reasonable prediction of those skilled in the art.
  • crystalline form II of compound 1 and a preparation method thereof are disclosed.
  • the crystalline form has the characteristics of high stability and has considerable prospects for preparing drugs;
  • crystalline form V of compound 1 and its preparation method are disclosed.
  • the crystalline form has the characteristics of high stability and has considerable prospects for preparing medicines;
  • a crystalline form VI of compound 1 and its preparation method are disclosed for the first time, which provides a variety of intermediate products and/or bulk drug choices for the large-scale production of bulk drugs and downstream processes of pharmaceutical products (such as preparation processes);
  • a bulk drug is provided, which contains at least one of the compound 1 crystal form I to crystal form VIII of the present invention, and the bulk drug is embodied as the same as the compound 1 crystal form I to crystal of the present invention.
  • the beneficial effects of Type VIII are basically the same;
  • a pharmaceutical composition is provided, which is composed of the crude drug of the present invention and pharmaceutically acceptable excipients, which has substantially the same benefits as the compound 1 crystal form I to crystal form VIII of the present invention effect.
  • Figure 4 XRPD comparison diagram of compound 1 crystalline form I
  • Figure 8 XRPD comparison diagram of compound 1 crystal form II
  • Figure 12 XRPD comparison diagram of compound 1 crystal form III
  • Figure 19 XRPD comparison diagram of compound 1 crystalline form V;
  • Figure 30 Comparison of XRPD spectra of compound 1 crystal form IX, crystal form VII and crystal form VIII.
  • Scan step length 0.02°
  • Exposure time 0.2 seconds
  • Light tube voltage and current 40KV, 40mA.
  • TA Discovery 2500 (TA, US);
  • Heating rate 10°C/min
  • Detection method The sample is accurately weighed and placed in the DSC Tzero sample pan, heated to 350°C, and the nitrogen purging rate in the furnace is 50 mL/min.
  • Thermogravimetric analyzer TA Discovery 55 (TA, US);
  • Detection method Place the sample in a balanced open aluminum sample pan and automatically weigh it in the heating furnace.
  • the sample was heated to 400°C at a rate of 10°C/min, the nitrogen purge rate at the sample was 60 mL/min, and the nitrogen purge rate at the balance was 40 mL/min.
  • WX-216 was prepared with reference to the method disclosed in Example 4 of Patent WO2018041263.
  • Example 2 Weigh 10 mg of compound 1 crystal form I prepared by the method in Example 2 in a platinum crucible, heat it to 300°C at a rate of 10°C/min, and hold it at a constant temperature for 0.5 minutes, and then cool to room temperature after natural cooling to obtain compound 1 crystal form II.
  • the XRPD spectrum of the obtained crystal form II is shown in FIG. 5, the DSC spectrum is shown in FIG. 6, and the TGA spectrum is shown in FIG. 7.
  • Example 2 Weigh an appropriate amount of compound 1 prepared by the method in Example 1 and dissolve it in methanol to prepare a saturated solution. Place 150 ⁇ L of the saturated solution in an atmosphere of the diffusion solvent acetonitrile at room temperature. After standing for 5 days, solids will precipitate out. Centrifuge for solidification. The liquid was separated, and the solid was vacuum dried at room temperature to obtain compound 1 crystal form V.
  • compound 1 shows good solubility in water, methanol, ethylene glycol methyl ether, dimethyl formamide, and dimethyl sulfoxide, but has relatively poor solubility in other solvents, and its solubility advantages Beyond the reasonable prediction of those skilled in the art.
  • crystal form I and crystal form III are that they can be used as intermediate crystal forms to further prepare some other stable crystal forms described in the present invention.
  • the crystal form IV is obtained after the crystal form III is heated to lose part of the crystal water and then cooled.
  • the XRD results show that the crystal form IV has not undergone a crystal form change after the DVS test, and the crystal form IV is considered to have high stability;
  • the crystal form V can be obtained by stirring and crystallization in a methanol/isopropyl acetate system for a long time at room temperature. Those skilled in the art can understand that the crystal form V has high stability;
  • the crystal form VI is an unstable crystal form, and it is transformed into crystal form V during the post-treatment (vacuum drying at room temperature); it can be seen that the crystal form V is the final transition from the intermediate metastable crystal form (crystal form VI) Obtained with high stability.
  • the crystal form VII and crystal form VIII can be obtained by a similar method and through different post-processing methods.
  • the intermediate metastable crystal form (crystal form IX) during the formation process was captured during the experiment.
  • the crystal form VII and crystal form VIII is finally obtained from the intermediate metastable crystal form (crystal form IX) and has high stability.
  • the crystal form of compound 1 of the present invention has at least one of the effects of stability and solubility, and provides a variety of options for the mass production of bulk drugs and downstream processes (such as formulation processes) of pharmaceutical products. Selection of intermediate products and/or APIs.

Abstract

嘧啶衍生物的钠盐及其一系列晶型，该系列晶型表现为具有较好的成药性（如稳定性、流动性、可压性等），为后续药品开发提供多种原料药选择。

Description

嘧啶衍生物的优势盐型及其晶型 技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一系列嘧啶衍生物的优势盐型及其晶型，及所述优势盐型及其晶型的制备方法，及含有该优势盐型及其晶型的原料药及药物组合物。
背景技术
流行性感冒病毒，即流感病毒(influenza virus,IFV)，是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA病毒。流感大爆发导致成千上万人死亡，引起巨大社会恐慌并增加社会不稳定因素。
流感会产生由于丧失生产力和相关医疗资源的直接成本以及预防措施的间接成本。在美国，流感累计每年大约造成100亿美元的损失，据估计未来的流感大流行可引起数千亿美元的直接和间接成本。流感的预防成本也非常高，全球各国政府已花费数十亿美元为可能的H5N1禽流感大流行做准备和计划，成本和购买药物和疫苗，以及发展灾难演练和提高边境管制的策略相关。
目前的流感治疗选择包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化疗和化学预防。抗病毒药物也可以用于治疗流感，其中神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦(达菲)，对于甲型流感病毒效果明显，但是经过临床观察发现，对于该类神经氨酸酶抑制剂已经出现了耐药的病毒株。在抗流感病毒领域，临床上亟需全新作用机制的抗流感病毒药物，能够支持单药使用治疗甲型流感，或者通过和已上市的其他作用机制的抗流感病毒药物联用，用于甲型流感的预防和治疗。
专利WO2018041263公开了一系列嘧啶衍生物。体外活性数据表明，部分化合物在抑制流感病毒复制试验中表现出积极效应，在进一步的动物试验中，部分化合物亦表现为对甲型流感病毒H1N1小鼠感染模型显著的治疗效果，其中化合物WX-216(实施例4)的综合表现相对突出，被认为具有较好的成药前景。
Figure PCTCN2020097967-appb-000001
专利WO2019170067公开了WX-216的一系列晶型、盐型及盐型的晶型，该系列盐型/晶型具有较好稳定性及生产/临床上的应用前景，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择。
盐型筛选和晶型筛选是药品开发的重要环节之一，对于特定的化合物，其游离态、各种盐型以及对应的晶型的理化性质的优劣均未可知，基于其成药性的进一步考虑，寻找合适的盐型及其对应的优势晶型，为后续药品开发提供多种中间产物和/或原料药选择对药 品开发意义重大。
发明内容
本发明首次公开了WX-216的钠盐(化合物1)，并首次提供了一系列化合物1的晶型，该系列化合物1晶型表现为具有较好的成药性(如稳定性、流动性、可压性等)，为后续药品开发提供多种原料药选择。
Figure PCTCN2020097967-appb-000002
具体的，WX-216为含有羧基的嘧啶衍生物，本领域的技术人员可以理解，WX-216可以形成钠盐，进一步实验研究表明，化合物1为WX-216的一钠盐，即1分子WX-216与1分子Na +以本领域公知的成盐方式结合成钠盐，为本领域公知的有机化合物成金属钠盐的情形；本发明涉及化合物1的一系列晶型包括但不限于化合物1的无溶剂合物以及溶剂合物，所述“无溶剂合物以及溶剂合物”中的“溶剂”包括水和有机溶剂，所述有机溶剂包括但不限于本领域常见之甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等。
对于化合物1晶型的表征，本领域的技术人员可以理解，对于特定化合物的特定晶型，由于在表征过程中受仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响，其X-射线粉末衍射图谱(XRPD)中各衍射峰的2θ角在重复实验中会存在一定波动，该波动范围(误差范围)通常在±0.2°；另外，本领域的技术人员也可以理解，综合X-射线粉末衍射图谱各衍射峰的2θ角、吸收强度(峰高)等因素，衍射峰的稳定性及可重复性会受其影响；具体的，吸收强度越强、分离越好、2θ角越小的衍射峰，其具有越好的稳定性和可重复性，越可以用于表征该特定晶型；而对于2θ角较大和/或分离较差和/或相对强度较弱的衍射峰，其受到仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响可能出现较大波动，也可能在重复实验中不能重复出现，因此对于本领域技术人员来说，此类吸收峰不是表征本晶型时必要的衍射峰；更具体的，本发明遵照本领域的对于晶型表征的共识，衍射峰的选择均综合考量了2θ角、吸收强度(峰高)等因素，并按照稳定性和可重复性进行分组。
本领域的技术人员同样可以理解，对于样品的差示扫描量热曲线(DSC)和热重分析曲线(TGA)，其同批次和/或批间样品同样会受到来自仪器设备、检测条件、检测人员等影响而出现检测结果的波动，因此本发明遵照本领域的对于晶型表征的共识，将DSC图谱中吸热峰、放热峰起始点的波动范围设定为±3℃，将TGA图谱中失重数值的波动范围设定为±1％。
如无特别说明，本发明中的“室温”指代25±5℃，本发明中的热重分析曲线(TGA)“未显示有明显失重”指代在检测终点温度前失重≤1％。
本发明的第一个目的在于提供了一种化合物1的晶型I及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物1的晶型I，其XRPD图谱在2θ为6.4，9.8，12.8，15.8，16.2，17.8，18.7，19.3，20.3，24.0，24.6，27.6，28.1±0.2°处具有稳定出现的衍射峰；
进一步地，前述化合物1的晶型I，其XRPD图谱还在2θ为9.0，15.3，17.4，23.1，28.4±0.2°处具有衍射峰；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 6.4 100.0 15 22.1 2.7
2 9.0 7.1 16 23.1 7.2
3 9.8 18.4 17 23.6 3.3
4 12.8 13.7 18 24.0 13.6
5 14.4 4.7 19 24.2 11.4
6 15.3 6.4 20 24.6 11.8
7 15.8 35.4 21 26.3 3.8
8 16.2 13.9 22 26.5 4.5
9 17.4 6.6 23 27.6 10.8
10 17.8 11.0 24 28.1 10.1
11 18.7 16.4 25 28.4 7.5
12 19.3 21.6 26 28.8 3.6
13 20.3 13.9 27 29.8 2.8
14 21.4 4.5 28 35.2 2.9
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其XRPD图谱基本如图1所示。
前述化合物1的晶型I，其差示扫描量热曲线(DSC)在51.6，158.2，335.9±3℃处具有吸热峰的起始点，在230.4处±3℃处具有放热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其DSC图谱基本如图2所示。
前述化合物1的晶型I，其热重分析曲线(TGA)在200℃时失重12.06±1％，具体的，其热重分析曲线(TGA)在100℃时失重5.85±1％，之后在200℃时进一步失重6.21±1％；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其TGA图谱基本如图3所示。
本发明的第二个目的在于提供了一种化合物1的晶型II及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物1的晶型II，其XRPD图谱在2θ为5.8，9.3，10.0，11.6，13.7，17.0，18.9，22.8，24.2±0.2°处具有稳定出现的衍射峰；
进一步地，前述化合物1的晶型II，其XRPD图谱还在2θ为12.4，17.7，21.0，22.2，30.1±0.2°处具有衍射峰；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型II，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.8 100.0 11 21.0 2.8
2 9.3 18.7 12 21.2 2.4
3 10.0 18.8 13 22.2 3.7
4 11.6 8.3 14 22.8 5.7
5 12.4 3.0 15 24.2 7.2
6 13.7 5.2 16 24.9 2.8
7 15.3 1.9 17 25.4 2.3
8 17.0 17.8 18 26.5 2.0
9 17.7 3.4 19 30.1 4.0
10 18.9 7.9      
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型II，其XRPD图谱基本如图5所示。
前述化合物1的晶型II，其差示扫描量热曲线(DSC)在335.9±3℃处具有吸热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型II，其DSC图谱基本如图6所示。
前述化合物1的晶型II，其热重分析曲线(TGA)在300℃前未显示有明显失重；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型II，其TGA图谱基本如图7所示。
本发明的第三个目的在于提供了一种化合物1的晶型III及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物1的晶型III，其XRPD图谱在2θ为4.6，5.4，7.1，9.7，10.8，12.4，15.1，17.0，17.8，18.9，19.6，20.7，21.8，23.7，25.0±0.2°处具有稳定出现的衍射峰；
进一步地，前述化合物1的晶型III，其XRPD图谱还在2θ为13.6，14.1，20.1，21.3，24.3，26.1，26.5，28.4，30.0±0.2°处具有衍射峰；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型III，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 4.6 10.5 16 20.7 10.5
2 5.4 45.2 17 21.3 8.5
3 7.1 17.9 18 21.8 15.5
4 9.7 100.0 19 22.3 5.0
5 10.8 13.6 20 23.7 24.2
6 12.4 26.8 21 24.3 9.1
7 13.6 9.1 22 25.0 11.9
8 14.1 7.8 23 25.6 6.5
9 15.1 18.1 24 26.1 8.8
10 16.3 5.7 25 26.5 8.4
11 17.0 12.9 26 27.4 6.7
12 17.8 24.1 27 28.2 7.9
13 18.9 12.0 28 28.4 7.8
14 19.6 11.2 29 30.0 5.9
15 20.1 7.4      
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型III，其XRPD图谱基本如图9所示。
前述化合物1的晶型III，其差示扫描量热曲线(DSC)在33.5，329.0±3℃处具有吸热峰的起始点，在272.1±3℃处具有放热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型III，其DSC图谱基本如图10所示。
前述化合物1的晶型III，其热重分析曲线(TGA)在200℃时失重11.40±1％；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型III，其TGA图谱基本如图11所示。
本发明的第四个目的在于提供了一种化合物1的晶型IV及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物1的晶型IV，其XRPD图谱在2θ为5.7，6.9，9.3，12.3，14.3，16.7，17.8，18.7，19.3，20.6，23.8，28.4±0.2°处具有稳定出现的衍射峰；
进一步地，前述化合物1的晶型IV，其XRPD图谱还在2θ为18.2，18.9，19.5，21.6，27.2，30.5±0.2°处具有衍射峰；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型IV，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.7 9.4 16 19.5 11.9
2 6.9 100.0 17 20.6 28.7
3 9.3 41.8 18 20.9 5.4
4 9.9 1.9 19 21.6 12.8
5 12.3 14.1 20 22.4 5.2
6 13.9 7.6 21 23.5 8.9
7 14.3 39.4 22 23.8 42.7
8 15.5 14.4 23 24.2 7.2
9 16.2 5.3 24 25.0 2.6
10 16.7 10.8 25 25.9 7.8
11 17.8 14.2 26 27.2 7.6
12 18.2 14.4 27 27.7 3.3
13 18.7 12.6 28 28.4 18.8
14 18.9 5.4 29 29.4 4.7
15 19.3 26.3 30 30.5 5.4
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型IV，其XRPD图谱基本如图13所示。
前述化合物1的晶型IV，其差示扫描量热曲线(DSC)在326.3±3℃处具有吸热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型IV，其DSC图谱基本如图14所示。
前述化合物1的晶型IV，其热重分析曲线(TGA)在300℃之前未发现明显的失重；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型IV，其TGA图谱基本如图15所示。
本发明的第五个目的在于提供了一种化合物1的晶型V及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物1的晶型V，其XRPD图谱在2θ为7.1，9.4，12.3，15.5，18.8，19.8，20.9，25.5，27.1±0.2°处具有稳定出现的衍射峰；
进一步地，前述化合物1的晶型V，其XRPD图谱还在2θ为12.8，16.0，16.3，16.5，20.0，21.4，22.2，22.5，23.3，24.7，25.7，26.5，31.2±0.2°处具有衍射峰；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型V，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 7.1 73.4 16 21.4 8.1
2 9.4 100.0 17 22.2 9.5
3 12.3 43.6 18 22.5 8.9
4 12.8 5.5 19 23.3 5.2
5 14.2 3.1 20 24.7 10.5
6 15.5 48.2 21 25.0 4.3
7 16.0 7.4 22 25.5 10.2
8 16.3 9.5 23 25.7 8.8
9 16.5 12.2 24 26.5 6.2
10 16.8 4.2 25 27.1 14.2
11 17.9 6.4 26 28.3 6.3
12 18.8 26.6 27 30.5 4.2
13 19.8 19.4 28 31.2 7.2
14 20.0 6.1 29 32.9 6.3
15 20.9 11.8      
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型V，其XRPD图谱基本如图16所示。
前述化合物1的晶型V，其差示扫描量热曲线(DSC)在339.1±3℃处具有吸热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型V，其DSC图谱基本如图17所示。
前述化合物1的晶型V，其热重分析曲线(TGA)在75℃之前失重1.26±1％；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型V，其TGA图谱基本如图18所示。
本发明的第六个目的在于提供了一种化合物1的晶型VI及其制备方法。
具体的，前述化合物1的晶型VI，其XRPD图谱在2θ为6.9，9.2，12.0，15.2，16.0，18.5，19.5，25.4，26.6，28.2，32.4±0.2°处具有稳定出现的衍射峰；
进一步地，前述化合物1的晶型VI，其XRPD图谱还在2θ为21.0，21.9，24.6，27.1±0.2°处具有衍射峰；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VI，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 6.9 61.4 13 22.3 3.0
2 9.2 100.0 14 24.0 2.6
3 12.0 45.4 15 24.6 7.8
4 12.6 4.2 16 25.1 6.1
5 15.2 33.7 17 25.4 17.4
6 16.0 13.9 18 26.6 11.0
7 16.6 2.7 19 27.1 4.5
8 18.5 27.4 20 28.2 10.5
9 19.5 18.1 21 28.5 2.9
10 19.8 4.2 22 30.7 4.1
11 21.0 5.8 23 32.4 8.4
12 21.9 4.8      
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VI，其XRPD图谱基本如图20所示。
前述化合物1的晶型VI，其差示扫描量热曲线(DSC)在25.6，330.9±3℃处具有吸热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VI，其DSC图谱基本如图21所示。
前述化合物1的晶型VI，其热重分析曲线(TGA)在200℃时失重3.45±1％；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VI，其TGA图谱基本如图22所示。
本发明的第七个目的在于提供了一种化合物1的晶型VII及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物1的晶型VII，其XRPD图谱在2θ为4.6，5.8，7.3，7.8，11.3，14.6，18.4±0.2°处具有稳定出现的衍射峰；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VII，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 4.6 4.7
2 5.8 6.7
3 7.3 100.0
4 7.8 5.0
5 11.3 8.4
6 14.6 13.2
7 18.4 11.3
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VII，其XRPD图谱基本如图23所示。
前述化合物1的晶型VII，其差示扫描量热曲线(DSC)在71.8±3℃，327.4±3℃处具有吸热峰的起始点，在252.0±3℃处具有放 热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VII，其DSC图谱基本如图24所示。
前述化合物1的晶型VII，其热重分析曲线(TGA)在200℃时失重9.18±1％；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VII，其TGA图谱基本如图25所示。
本发明的第八个目的在于提供了一种化合物1的晶型VIII及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物1的晶型VIII，其XRPD图谱在2θ为6.0，7.0，7.6，11.0，12.2，14.1，14.4，15.4，18.7，20.0，27.8±0.2°处具有稳定出现的衍射峰；
进一步地，前述化合物1的晶型VIII，其XRPD图谱还在2θ为4.6，9.3，15.7，21.8，22.2，25.0，28.5±0.2°处具有衍射峰；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VIII，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 4.6 3.4 14 18.0 2.9
2 6.0 29.3 15 18.7 30.5
3 7.0 100.0 16 20.0 10.2
4 7.6 35.3 17 20.9 2.4
5 9.3 6.2 18 21.8 5.3
6 11.0 22.8 19 22.2 4.7
7 11.5 3.5 20 22.6 3.3
8 12.2 12.6 21 23.3 3.1
9 14.1 54.0 22 25.0 7.2
10 14.4 21.4 23 25.7 3.4
11 15.4 12.4 24 27.8 8.6
12 15.7 9.7 25 28.5 8.6
13 16.9 2.4 26 30.1 2.9
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VIII，其XRPD图谱基本如图27所示。
前述化合物1的晶型VIII，其差示扫描量热曲线(DSC)在44.8±3℃，132.8±3℃，323.6±3℃处具有吸热峰的起始点，在255.7±3℃处具有放热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VIII，其DSC图谱基本如图28所示。
前述化合物1的晶型VIII，其热重分析曲线(TGA)在200℃时失重12.15±1％；
进一步地，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型VIII，其TGA图谱基本如图29所示。
本发明的第九个目的在于提供了一种原料药，该原料药含有本发明所述化合物1晶型I～晶型VIII中的至少一种。基于前述本发明所述化合物1晶型I～晶型VIII的有益效果，含有所述晶型的原料药亦体现为与晶型基本一致的有益效果(如稳定性、水溶性等)，具体的，所述原料药可以是化合物1，也可以是WX-216和/或WX-216的其他盐型，所述WX-216的其他盐型为本领域常见的药用盐，包括但不限于与碱形成的盐，诸如：钾盐、钙盐、镁盐、三乙胺盐等，以及与酸形成的盐，诸如：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；更具体的，所述原料药中含有化合物I和/或化合物II和/或化合物III和/或化合物IV和/或化合物V和/或化合物VI和/或化合物VII和/或化合物VIII的质量百分数为0.01～99.99％的任意数值，进一步地，所述原料药中含有化合物I和/或化合物II和/或化合物III和/或化合物IV和/或化合物V和/或化合物VI和/或化合物VII和/或化合物VIII的质量百分数为1.00～99.00％的任意数值。
本发明的第十个目的在于提供了一种药物组合物，所述药物组合物由前述原料药和药学上可接受的辅料组成，所述药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等中的至少一种；具体的，基于前述本发明所述化合物1晶型I～晶型VIII的有益效果，其有益效果最终体现在药物组合物中；更具体的，所述药物组合物中含有前述原料药的质量百分数为1.00～99.00％的任意数值，进一步地，所述药物组合物中含有前述原料药的质量百分数为5.00～95.00％的任意数值，更进一步地，所述药物组合物中含有前述原料 药的质量百分数为10.00～90.00％的任意数值。
综上可知，本发明化合物1晶型I～晶型VIII具有一定的成药前景，因此，如果通过检测手段证明化合物1的晶型I～晶型VIII在前述原料药和/或药物组合物中存在，则应被视为使用了本发明提供的化合物1的晶型I～晶型VIII。所述检测手段除了前述提及的X-射线粉末衍射外，还可以进一步包括差示扫描量热法(DSC)，红外光谱法(IR)，拉曼光谱法(Raman)，固体核磁共振法(SSNMR)等方法及其他一切单独或综合可以佐证使用了本发明所述化合物1的晶型I～晶型VIII的检测方法，并可以采用本领域技术人员常用方法去除诸如药物辅料等所带来的影响，如差减图谱法等。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、首次公开了一种化合物1，其为WX-216的钠盐，其在溶解性能上相对于WX-216的优势超出了本领域技术人员的合理预测。
2、首次公开了一种化合物1的晶型I及其制备方法，该晶型具有稳定性高等特点，具有相当的成药前景；
3、首次公开了一种化合物1的晶型II及其制备方法，该晶型具有稳定性高等特点，具有相当的成药前景；
4、首次公开了一种化合物1的晶型III及其制备方法，该晶型具有稳定性高等特点，具有相当的成药前景；
5、首次公开了一种化合物1的晶型IV及其制备方法，该晶型具有稳定性高等特点，具有相当的成药前景；
6、首次公开了一种化合物1的晶型V及其制备方法，该晶型具有稳定性高等特点，具有相当的成药前景；
7、首次公开了一种化合物1的晶型VI及其制备方法，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择；
8、首次公开了一种化合物1的晶型VII及其制备方法，该晶型具有稳定性高等特点，具有相当的成药前景；
9、首次公开了一种化合物1的晶型VIII及其制备方法，该晶型具有稳定性高等特点，具有相当的成药前景；
10、提供了一种原料药，该原料药含有本发明所述化合物1晶型I～晶型VIII中的至少一种，所述原料药体现为与本发明所述化合物1晶型I～晶型VIII基本一致的有益效果；
11、提供了一种药物组合物，所述药物组合物由本发明所述原料药和药学上可接受的辅料组成，其具有与本发明所述化合物1晶型I～晶型VIII基本一致的有益效果。
附图说明
图1：化合物1晶型I的XRPD谱图；
图2：化合物1晶型I的DSC谱图；
图3：化合物1晶型I的TGA谱图；
图4：化合物1晶型I的XRPD比较图；
图5：化合物1晶型II的XRPD谱图；
图6：化合物1晶型II的DSC谱图；
图7：化合物1晶型II的TGA谱图；
图8：化合物1晶型II的XRPD比较图；
图9：化合物1晶型III的XRPD谱图；
图10：化合物1晶型III的DSC谱图；
图11：化合物1晶型III的TGA谱图；
图12：化合物1晶型III的XRPD比较图；
图13：化合物1晶型IV的XRPD谱图；
图14：化合物1晶型IV的DSC谱图；
图15：化合物1晶型IV的TGA谱图；
图16：化合物1晶型V的XRPD谱图；
图17：化合物1晶型V的DSC谱图；
图18：化合物1晶型V的TGA谱图；
图19：化合物1晶型V的XRPD比较图；
图20：化合物1晶型VI的XRPD谱图；
图21：化合物1晶型VI的DSC谱图；
图22：化合物1晶型VI的TGA谱图；
图23：化合物1晶型VII的XRPD谱图；
图24：化合物1晶型VII的DSC谱图；
图25：化合物1晶型VII的TGA谱图；
图26：化合物1晶型VII的XRPD比较图；
图27：化合物1晶型VIII的XRPD谱图；
图28：化合物1晶型VIII的DSC谱图；
图29：化合物1晶型VIII的TGA谱图。
图30：化合物1晶型IX、晶型VII和晶型VIII的XRPD谱图比较。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
检测条件
X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射仪：Bruker D8 Advance；
2θ扫描角度：从3°到45°；
扫描步长：0.02°；
曝光时间：0.2秒；
光管电压和电流：40KV、40mA。
差示扫描量热分析
差示扫描量热分析仪：TA Discovery 2500(TA，US)；
加热速率：10℃/min；
检测方法：样品经精确称重后置于DSC Tzero样品盘中，加热至350℃，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
热重分析
热重分析仪：TA Discovery 55(TA，US)；
检测方法：将样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至400℃，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
实施例1化合物1的制备方法
参考专利WO2018041263实施例4公开的方法制备得到WX-216。
取5g WX-216加入250mL茄形瓶中，加入THF(100mL)，加入NaOH水溶液(0.477g，溶于1mL水)，30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到化合物1。
实施例2化合物1晶型I的制备方法
称取10mg采用实施例1方法制备得到的化合物1悬浮于1mL丙酮中，于60℃下滴加150μL溶剂至固体完全溶解，随后冷却至室温搅拌3小时后离心进行固液分离，固体在室温真空干燥，得到化合物1晶型I，所得晶型I的XRPD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，TGA谱图如图3所示。
实施例3化合物1晶型I的制备方法
称取适量采用实施例1方法制备得到的化合物1配制成乙二醇甲醚饱和溶液，于室温下将150μL饱和溶液置于扩散溶剂丙酮的气氛中，静置3天后有固体析出，离心进行固液分离，固体在室温真空干燥，得到化合物1晶型I。
所得晶型I的XRPD谱图的比较如图4所示。
实施例4化合物1晶型II的制备方法
称取10mg用实施例2方法制备得到的化合物1晶型I于铂坩埚中，以10℃/min的速率加热至300℃，并恒温0.5分钟，待自然降温冷却至室温，得到化合物1晶型II，所得晶型II的XRPD谱图如图5所示，DSC谱图如图6所示，TGA谱图如图7所示。
实施例5化合物1晶型II的制备方法
称取适量采用实施例1方法制备得到的化合物1配制成二甲基甲酰胺饱和溶液，于室温下将150μL饱和溶液置于扩散溶剂丙酮的气氛中，静置3天后有固体析出，离心进行固液分离，固体在室温真空干燥，得到化合物1晶型II。
所得晶型II的XRPD谱图的比较如图8所示。
实施例6化合物1晶型III的制备方法
称取80mg采用实施例2方法制备得到的化合物1晶型I置于3.5mL纯水中，于60℃下将混悬物搅拌19小时后过滤，滤饼在室温真空干燥，得到化合物1晶型III，所得晶型III的XRPD谱图如图9所示，DSC谱图如图10所示，TGA谱图如图11所示。
实施例7化合物1晶型III的制备方法
称取500mg采用实施例2方法制备得到的化合物1晶型I置于1.5mL乙醇与7.5mL水配制得到的混合溶液中，于60℃悬浮打浆4小时，冷却至室温后过滤，室温真空干燥，得到化合物1晶型III。
所得晶型III的XRPD谱图的比较如图12所示。
实施例8化合物1晶型IV的制备方法
称取10mg用实施例6方法制备得到的化合物1晶型III于铂坩埚中，以10℃/min的速率加热至280℃，并恒温0.5分钟，待自然降温冷却至室温，得到化合物1晶型IV，所得晶型IV的XRPD谱图如图13所示，DSC谱图如图14所示，TGA谱图如图15所示。
实施例9化合物1晶型V的制备方法
称取适量采用实施例1方法制备得到的化合物1溶于甲醇中配制成饱和溶液，于室温下将200μL所得化合物1的甲醇饱和溶液滴加至搅拌状态下的1.5mL乙酸异丙酯中，室温搅拌19小时后离心进行固液分离，固体在室温真空干燥，得到化合物1晶型V，所得晶型V的XRPD谱图如图16所示，DSC谱图如图17所示，TGA谱图如图18所示。
实施例10化合物1晶型V的制备方法
称取适量采用实施例1方法制备得到的化合物1配制溶于甲醇中配制成饱和溶液，于室温下将150μL饱和溶液置于扩散溶剂乙腈的气氛中，静置5天后有固体析出，离心进行固液分离，固体在室温真空干燥，得到化合物1晶型V。
所得晶型V的XRPD谱图的比较如图19所示。
实施例11化合物1晶型VI的制备方法
称取50mg采用实施例2方法制备得到的化合物1晶型I置于1mL甲醇中，于室温悬浮打浆70小时，过滤得到化合物1晶型VI，所得晶型VI的XRPD谱图如图20所示，DSC谱图如图21所示，TGA谱图如图22所示。
实施例12化合物1晶型VII的制备方法
称取适量采用实施例1方法制备得到的化合物1溶于水中配制饱和溶液，于室温下将200μL饱和溶液滴加至搅拌状态下的1.5mL乙腈中，室温搅拌19小时后离心进行固液分离，检测得到的固体，该固体XRPD显示其为新晶型IX，将所得固体在室温真空干燥，得到化合物1晶型VII，所得晶型VII的XRPD谱图如图23所示，DSC谱图如图24所示，TGA谱图如图25所示。
实施例13化合物1晶型VII的制备方法
称取10mg采用实施例2方法制备得到的化合物1晶型I悬浮于1mL乙腈中，于60℃下滴加200μL水至固体完全溶解，随后冷却至室温搅拌3小时后离心进行固液分离，检测得到的固体，该固体XRPD显示其为新晶型IX，将所得固体在室温下真空干燥，得到化合物1晶型VII。
所得晶型VII的XRPD谱图的比较如图26所示。
实施例14化合物1晶型VIII的制备方法
称取适量采用实施例1方法制备得到的化合物1溶于水中配制饱和溶液，于室温下将1mL饱和溶液滴加至搅拌状态下的1.5mL乙腈中，室温搅拌19小时后常压过滤，检测得到的滤饼湿品，XRPD结果显示其为新晶型IX，滤饼在室温下空气鼓风干燥，得到化合物1晶型VIII，所得晶型VIII的XRPD谱图如图27所示，DSC谱图如图28所示，TGA谱图如图29所示。
晶型VII、晶型VIII、晶型IX的XRPD谱图对比如图30所示。
实施例15化合物1溶解性
测定了化合物1在室温下19种溶剂中的溶解度，具体的使用实施例1所得化合物1作为样品测试其在甲醇、乙醇、水、乙腈、二氧六环等溶剂中的溶解度，结果如表1所示：
表1溶解度测试结果
溶剂 用量(μL) 现象 溶解度(mg/mL)
甲醇 500 溶清 20<S<50
乙醇 3000 50℃未溶清 S<3.3
正丙醇 3000 50℃未溶清 S<3.3
异丙醇 3000 50℃未溶清 S<3.3
丙酮 3000 50℃未溶清 S<3.3
甲基异丁基酮 3000 50℃未溶清 S<3.3
乙酸乙酯 3000 50℃未溶清 S<3.3
甲酸乙酯 3000 50℃未溶清 S<3.3
四氢呋喃 3000 50℃未溶清 S<3.3
乙腈 3000 50℃未溶清 S<3.3
二氧六环 3000 50℃未溶清 S<3.3
二氯甲烷 3000 50℃未溶清 S<3.3
正己烷 3000 50℃未溶清 S<3.3
甲基叔丁基醚 3000 50℃未溶清 S<3.3
乙二醇甲醚 200 溶清 S>50
乙二醇二甲醚 3000 50℃未溶清 S<3.3
二甲基甲酰胺 200 溶清 S>50
二甲基亚砜 200 溶清 S>50
水 200 溶清 S>50
以上结果表明，化合物1的溶解性能整体上显著优于WX-216。具体的，化合物1表现为在水、甲醇、乙二醇甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中有良好的溶解度，在其它溶剂中溶解性相对较差，其溶解性能的优势超出了本领域技术人员的合理预测。
实施例16稳定性研究
称取一定量待测样品置于表面皿中，分别放置在高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)、加速条件(40℃，75％RH)下，于14天取样进行XRPD表征。
分别对Form I、Form II、Form III进行高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)、加速条件(40℃，75％RH)下的稳定性研究，结果如表2所示：
表2稳定性研究结果
Figure PCTCN2020097967-appb-000003
结果表明，晶型I～III在高温、高湿、光照以及加速条件下均具有较高的稳定性；
晶型I、晶型III的作用还在于可以作为中间体晶型，进一步制备部分本发明所述的其他稳定晶型；
此外，发明人在实验过程及进一步研究中还发现：
晶型IV为晶型III经过加热失去部分结晶水后冷却后得到，XRD结果显示晶型IV经过DVS测试后并未发生晶型改变，认为晶型 IV具有较高稳定性；
晶型V可通过在甲醇/乙酸异丙酯体系中室温下长时间搅拌、析晶后得到，本领域的技术人员可以理解，晶型V具有较高稳定性；
晶型VI为不稳定晶型，其在后处理过程中(常温真空干燥)即发生转晶，变为晶型V；可知晶型V为从中间态亚稳晶型(晶型VI)过渡最终得到，具有较高的稳定性。
晶型VII和晶型VIII可通过相似的方法，通过不同的后处理手段获得，实验过程中捕捉到了其形成过程中的中间态亚稳晶型(晶型IX)，可知晶型VII和晶型VIII均为从中间态亚稳晶型(晶型IX)过渡最终得到，具有较高的稳定性。
综上可知，本发明所述的化合物1的晶型具有稳定性、溶解性等效果中的至少一种，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (30)

  1. 化合物1的晶型I，其特征在于所述化合物1的晶型I的XRPD图谱在2θ为6.4，9.8，12.8，15.8，16.2，17.8，18.7，19.3，20.3，24.0，24.6，27.6，28.1±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述化合物1的晶型I的XRPD图谱还在2θ为9.0，15.3，17.4，23.1，28.4±0.2°处具有衍射峰；
    Figure PCTCN2020097967-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的化合物1的晶型I，其特征在于，所述化合物1的晶型I的XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 6.4 15 22.1 2 9.0 16 23.1 3 9.8 17 23.6 4 12.8 18 24.0 5 14.4 19 24.2 6 15.3 20 24.6 7 15.8 21 26.3 8 16.2 22 26.5 9 17.4 23 27.6 10 17.8 24 28.1 11 18.7 25 28.4 12 19.3 26 28.8 13 20.3 27 29.8 14 21.4 28 35.2
    更进一步地，所述化合物1的晶型I，其XRPD图谱基本如图1所示。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物1的晶型I，其特征在于，所述化合物1的晶型I的DSC图谱在51.6，158.2，335.9±3℃处具有吸热峰的起始点，在230.4处±3℃处具有放热峰的起始点；进一步地，所述化合物1的晶型I的DSC图谱基本如图2所示。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物1的晶型I，其特征在于，所述化合物1的晶型I的TGA图谱在200℃时失重12.06±1％，进一步地，所述化合物1的晶型I在100℃时失重5.85±1％，之后在200℃时进一步失重6.21±1％；进一步地，所述化合物1的晶型I的TGA图谱基本如图3所示。
  5. 化合物1的晶型II，其特征在于，所述化合物1的晶型II的XRPD图谱在2θ为5.8，9.3，10.0，11.6，13.7，17.0，18.9，22.8，24.2±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述化合物1的晶型II的XRPD图谱还在2θ为12.4，17.7，21.0，22.2，30.1±0.2°处具有衍射峰；
    Figure PCTCN2020097967-appb-100002
  6. 根据权利要求5所述的化合物1的晶型II，其特征在于，所述化合物1的晶型II的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.8 11 21.0 2 9.3 12 21.2 3 10.0 13 22.2 4 11.6 14 22.8 5 12.4 15 24.2 6 13.7 16 24.9 7 15.3 17 25.4 8 17.0 18 26.5 9 17.7 19 30.1 10 18.9    
    进一步地，所述化合物1的晶型II的XRPD图谱基本如图5所示。
  7. 根据权利要求5或6所述的化合物1的晶型II，其特征在于，所述化合物1的晶型II的DSC图谱在335.9±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述化合物1的晶型II的DSC图谱基本如图6所示。
  8. 根据权利要求5-7任意一项所述的化合物1的晶型II，其特征在于，所述化合物1的晶型II的TGA图谱在300℃前无明显失重；进一步地，所述化合物1的晶型II的TGA图谱基本如图7所示。
  9. 化合物1的晶型III，其特征在于，所述化合物1的晶型III的XRPD图谱在2θ为4.6，5.4，7.1，9.7，10.8，12.4，15.1，17.0，17.8，18.9，19.6，20.7，21.8，23.7，25.0±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述化合物1的晶型III的XRPD图谱还在2θ为13.6，14.1，20.1，21.3，24.3，26.1，26.5，28.4，30.0±0.2°处具有衍射峰；
    Figure PCTCN2020097967-appb-100003
    Figure PCTCN2020097967-appb-100004
  10. 根据权利要求9所述的化合物1的晶型III，其特征在于所述化合物1的晶型III的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.6 16 20.7 2 5.4 17 21.3 3 7.1 18 21.8 4 9.7 19 22.3 5 10.8 20 23.7 6 12.4 21 24.3 7 13.6 22 25.0 8 14.1 23 25.6 9 15.1 24 26.1 10 16.3 25 26.5 11 17.0 26 27.4 12 17.8 27 28.2 13 18.9 28 28.4 14 19.6 29 30.0 15 20.1    
    进一步地，所述化合物1的晶型III的XRPD图谱基本如图9所示。
  11. 根据权利要求9或10所述的化合物1的晶型III，其特征在于，所述化合物1的晶型III的DSC图谱在33.5，329.0±3℃处具有吸热峰的起始点，在272.1±3℃处具有放热峰的起始点；进一步地，所述化合物1的晶型III的DSC图谱基本如图10所示。
  12. 根据权利要求9-11任意一项所述的化合物1的晶型III，其特征在于，所述化合物1的晶型III的TGA图谱在200℃时失重11.40±1％；进一步地，所述化合物1的晶型III的TGA图谱基本如图11所示。
  13. 化合物1的晶型IV，其特征在于，所述化合物1的晶型IV的XRPD图谱在2θ为5.7，6.9，9.3，12.3，14.3，16.7，17.8，18.7，19.3，20.6，23.8，28.4±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述化合物1的晶型IV的XRPD图谱还在2θ为18.2，18.9，19.5，21.6，27.2，30.5±0.2°处具有衍射峰；
    Figure PCTCN2020097967-appb-100005
  14. 根据权利要求13所述的化合物1的晶型IV，其特征在于，所述化合物1的晶型IV的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.7 16 19.5 2 6.9 17 20.6 3 9.3 18 20.9 4 9.9 19 21.6 5 12.3 20 22.4 6 13.9 21 23.5
    7 14.3 22 23.8 8 15.5 23 24.2 9 16.2 24 25.0 10 16.7 25 25.9 11 17.8 26 27.2 12 18.2 27 27.7 13 18.7 28 28.4 14 18.9 29 29.4 15 19.3 30 30.5
    进一步地，所述化合物1的晶型IV的XRPD图谱基本如图13所示。
  15. 根据权利要求13或14所述的化合物1的晶型IV，其特征在于，所述化合物1的晶型IV的DSC图谱在326.3±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述化合物1的晶型IV的DSC图谱基本如图14所示。
  16. 根据权利要求13-15任意一项所述的化合物1的晶型IV，其特征在于，所述化合物1的晶型IV的TGA图谱在300℃之前无明显的失重；进一步地，所述化合物1的晶型IV的TGA图谱基本如图15所示。
  17. 化合物1的晶型V，其特征在于，所述化合物1的晶型V的XRPD图谱在2θ为7.1，9.4，12.3，15.5，18.8，19.8，20.9，25.5，27.1±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述化合物1的晶型V的XRPD图谱还在2θ为12.8，16.0，16.3，16.5，20.0，21.4，22.2，22.5，23.3，24.7，25.7，26.5，31.2±0.2°处具有衍射峰
    Figure PCTCN2020097967-appb-100006
  18. 根据权利要求17所述化合物1的晶型V，其特征在于，所述化合物1的晶型V的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 7.1 16 21.4 2 9.4 17 22.2 3 12.3 18 22.5 4 12.8 19 23.3 5 14.2 20 24.7 6 15.5 21 25.0 7 16.0 22 25.5 8 16.3 23 25.7 9 16.5 24 26.5 10 16.8 25 27.1 11 17.9 26 28.3 12 18.8 27 30.5 13 19.8 28 31.2 14 20.0 29 32.9 15 20.9    
    进一步地，所述化合物1的晶型V的XRPD图谱基本如图16所示。
  19. 根据权利要求17或18所述的化合物1的晶型V，其特征在于，所述化合物1的晶型V的DSC图谱在339.1±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述化合物1的晶型V的DSC图谱基本如图17所示。
  20. 根据权利要求17-19任意一项所述的化合物1的晶型V，其特征在于，所述化合物1的晶型V的TGA图谱在75℃之前失重1.26±1％；进一步地，所述化合物1的晶型V的TGA图谱基本如图18所示。
  21. 化合物1的晶型VII，其特征在于，所述化合物1的晶型VII的XRPD图谱在2θ为4.6，5.8，7.3，7.8，11.3，14.6，18.4±0.2°处具有衍射峰
    Figure PCTCN2020097967-appb-100007
  22. 根据权利要求21所述的化合物1的晶型VII，其特征在于，所述化合物1的晶型VII的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 1 4.6 2 5.8 3 7.3 4 7.8 5 11.3 6 14.6 7 18.4
    进一步地，所述化合物1的晶型VII的XRPD图谱基本如图23所示。
  23. 根据权利要求21或22所述的化合物1的晶型VII，其特征在于，所述化合物1的晶型VII的DSC图谱在71.8±3℃，327.4±3℃处具有吸热峰的起始点，在252.0±3℃处具有放热峰的起始点；进一步地，所述化合物1的晶型VII的DSC图谱基本如图24所示。
  24. 根据权利要求21-23任意一项所述的化合物1的晶型VII，其特征在于，所述化合物1的晶型VII的TGA在200℃时失重9.18±1％；进一步地，所述化合物1的晶型VII的TGA图谱基本如图25所示。
  25. 化合物1的晶型VIII，其特征在于，所述化合物1的晶型VIII的XRPD图谱在2θ为6.0，7.0，7.6，11.0，12.2，14.1，14.4，15.4，18.7，20.0，27.8±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述化合物1的晶型VIII的XRPD图谱还在2θ为4.6，9.3，15.7，21.8，22.2，25.0，28.5±0.2°处具有衍射峰；
    Figure PCTCN2020097967-appb-100008
  26. 根据权利要求25所述的化合物1的晶型VIII，其特征在于，所述化合物1的晶型VIII的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.6 14 18.0 2 6.0 15 18.7 3 7.0 16 20.0 4 7.6 17 20.9 5 9.3 18 21.8 6 11.0 19 22.2 7 11.5 20 22.6 8 12.2 21 23.3 9 14.1 22 25.0 10 14.4 23 25.7 11 15.4 24 27.8 12 15.7 25 28.5 13 16.9 26 30.1
    进一步地，所述化合物1的晶型VIII的XRPD图谱基本如图27所示。
  27. 根据权利要求25或26所述的化合物1的晶型VIII，其特征在于，所述化合物1的晶型VIII的DSC图谱在44.8±3℃，132.8±3℃，323.6±3℃处具有吸热峰的起始点，在255.7±3℃处具有放热峰的起始点；进一步地，所述化合物1的晶型VIII的DSC图谱基本如图28所示。
  28. 根据权利要求25-27任意一项所述的化合物1的晶型VIII，其特征在于，所述化合物1的晶型VIII的TGA图谱在在200℃时失重12.15±1％；进一步地，所述化合物1的晶型VIII的TGA图谱基本如图29所示。
  29. 一种包括化合物1和/或WX-216和/或WX-216的其他盐型的原料药，其特征在于，所述原料药包括至少一种权利要求1-28任意一项所述的化合物1的晶型；
    Figure PCTCN2020097967-appb-100009
  30. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由权利要求29所述的原料药和药学上可接受的辅料组成，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。
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