PL201784B1 - Pochodne benzimidazolu, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny - Google Patents

Pochodne benzimidazolu, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL201784B1
PL201784B1 PL355917A PL35591700A PL201784B1 PL 201784 B1 PL201784 B1 PL 201784B1 PL 355917 A PL355917 A PL 355917A PL 35591700 A PL35591700 A PL 35591700A PL 201784 B1 PL201784 B1 PL 201784B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
quinolin
benzimidazol
piperidin
methoxyethoxy
ylamine
Prior art date
Application number
PL355917A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355917A1 (pl
Inventor
Wayne Ernest Barth
Michael Joseph Luzzio
Joseph Peter Lyssikatos
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL355917A1 publication Critical patent/PL355917A1/pl
Publication of PL201784B1 publication Critical patent/PL201784B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnych benzimida- zolu o ogólnym wzorze (1), w którym X, R 1 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 i R 11 maja znaczenie podane w opi- sie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Wynalazek dotyczy równiez zastosowania tych zwiazków do wytwarzania leku oraz srodka farmaceutycznego zawierajacego ten zwiazek. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne benzimidazolu, ich zastosowania i środka farmaceutycznego zawierającego te związki. Związki te są użyteczne w leczeniu nieprawidłowego wzrostu komórek, takiego jak rak, u ssaków, zwłaszcza u ludzi.
Wiadomo, że komórka może stać się rakowa w wyniku przemiany części jej DNA w onkogen (czyli w gen, który po uaktywnieniu prowadzi do powstania złośliwych komórek nowotworowych). Wiele onkogenów koduje białka, które są nieprawidłowymi kinazami tyrozynowymi, zdolnymi do powodowania transformacji komórek. Alternatywnie, nadekspresja normalnej protoonkogenowej kinazy tyrozynowej może również wynikać z zaburzeń proliferacyjnych, czasami prowadzących do złośliwego fenotypu.
Receptory kinazy tyrozynowej są enzymami, które przechodzą przez błonę komórkową zawierają pozakomórkową domenę wiązania dla czynników wzrostu, takich jak nabłonkowy czynnik wzrostu, domenę przezbłonową i część wewnątrzkomórkową, która działa jako kinaza fosforylowania określonych reszt tyrozynowych w białkach i tym samym wpływa na proliferację komórki. Do innych receptorów kinaz tyrozynowych należą c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr i VEGFR. Wiadomo, że takie kinazy są często nieprawidłowo eksprymowane w powszechnych ludzkich rakach, takich jak rak sutka, rak żołądkowo-jelitowy, tak jak rak okrężnicy, odbytnicy lub żołądka, białaczka oraz rak jajników, oskrzeli lub trzustki. Wykazano, że receptor nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), który wykazuje działanie kinazy tyrozynowej, jest zmutowany i/lub ulega nadekspresji w przypadku wielu raków u ludzi, takich jak nowotwory mózgu, płuc, płaskokomórkowy, pęcherza, żołądkowe, sutka, głowy i szyi, przełyku, narządów rodnych i tarczycy.
W związku z tym stwierdzono, że inhibitory receptorów kinaz tyrozynowych są przydatne jako selektywne inhibitory wzrostu komórek rakowych u ssaków. Tak np. erbstatyna, inhibitor kinazy tyrozynowej, selektywnie osłabia wzrost nowotworu u nagich myszy bez grasicy, z wszczepionym ludzkim rakiem sutka, który eksprymuje receptor kinazy tyrozynowej dla nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), ale nie wywiera wpływu na inne raki, które nie eksprymują receptora EFG. Z tego względu związki według wynalazku, które są selektywnymi inhibitorami pewnych receptorów kinazy tyrozynowej, zwłaszcza PDGFr, są użyteczne w zwalczaniu nieprawidłowego wzrostu komórek, zwłaszcza raka, u ssaków.
Wykazano, że różne inne związki, takie jak pochodne styrenu, wykazują działanie hamujące kinazę tyrozynową. Ostatnio pięć europejskich publikacji patentowych, a mianowicie EP 0566226 A1 (z 20 października 1993 r.), EP 0602851 A1 (z 22 czerwca 1994 r.), EP 0635507 A1 (z 25 stycznia 1995 r.), EP 0635498 A1 (z 25 stycznia 1995 r.) i EP 0520722 A1 (z 30 grudnia 1992 r.) dotyczy pewnych bicyklicznych pochodnych, w szczególności pochodnych chinazoliny, jako związków o właściwościach przeciwrakowych, wynikających z ich działania hamującego kinazę tyrozynową. Ponadto publikacja zgłoszenia międzynarodowego WO 92/20642 (z 26 listopada 1992 r.) dotyczy pewnych bis-mono- i bicyklicznych związków arylowych i heteroarylowych jako inhibitorów kinazy tyrozynowej, które są użyteczne w hamowaniu nieprawidłowej proliferacji komórek. Publikacje zgłoszeń międzynarodowych WO96/16960 (z 6 czerwca 1996 r.), WO 96/09294 (z 6 marca 1996 r.), WO 97/30034 (z 21 sierpnia 1997 r.), WO 98/02434 (z 22 stycznia 1998 r.), WO 98/02437 (z 22 stycznia 1998 r.) i WO 98/02438 (z 22 stycznia 1998 r.) również dotyczą podstawionych bicyklicznych pochodnych heteroaromatycznych jako inhibitorów kinazy tyrozynowej, przydatnych w tym samym celu. Patrz również WO 99/16755, J. Med. Chem. 1998, 41, 5457-5465, oraz J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382.
Wynalazek dotyczy pochodnych benzimidazlu o ogólnym wzorze w którym
PL 201 784 B1
X oznacza CH lub N;
R1 jest wybrany z grupy obejmującej -(CR4R5)tC(O)OR3, -(CR4R5)tC(O)NR3R4, -(CR4R5)tOR3,
-(CR4R5)tC(O)-fenyl, -(CR4R5)tC(O)-piperydynyl, -(CR4R5)tC(O)-piperazynyl, -(CR4R5)tC(O)-pirolidynyl,
-(CR4R5)tC(O)-morfolinyl, -(CR4R5)t-fenyl, -(CR4R5)t-piperydynyl, -(CR4R5)t-pirolidynyl, -(CR4R5)t-piperazynyl, -(CR4R5)t-pirydynyl, -(CR4R5)t-azabicyklo[3.1.0]heksyl i -(CR4R5)t-[1,3,4]oksadiazolil, gdzie t nie1 zależnie oznacza liczbę całkowitą 0 - 5; piperydynylowe ugrupowanie R1 jest ewentualnie skondenso1 wane z grupą oksiranową; każda z powyższych grup R1 jest ewentualnie podstawiona 1 lub 2 dwiema 3 4 3 grupami niezależnie wybranymi spośród -NR3R4, -OR3, C1-C10 alkilu i C2-C10 alkenylu; przy czym gru3 4 3 py alkilowe są podstawione 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi spośród -NR3R4 i -OR3; oraz po12 wyższe grupy R1 są ewentualnie podstawione 1 - 3 grupami R2;
11
R2 i R11 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C1-C10 alkil, C3-C10 cykloalkil, grupę okso, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4,
-(CR4R5)m-fenyl, -(CR4R5)m-piperazynyl, -(CR4R5)m-pirolidynyl, -(CR4R5)m-morfolinyl, -(CR4R5)m-piperydynyl,
-(CR4R5)m-azetydynyl i -(CR4R5)m-pirydynyl, gdzie m niezależnie oznacza liczbę całkowitą 0-4; przy czym grupy alkilowe, cykloalkilowe, fenylowe, pirolidynylowe, piperazynylowe, morfolinowe, piperydynylowe, 2 azetydynylowe i pirydynylowe grup R2 są ewentualnie podstawione 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR3R4, -OR3 i C1-C10alkilu;
4 5 4 5
R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H, C1-C10 alkil, -(CR4R5)m-fenyl i -(CR4R5)m-heterocyklil, gdzie m niezależnie oznacza liczbę całkowitą 0-4; grupa alkilowa ewentualnie zawiera 1 lub 2 heterogrupy wybrane spośród O i -N(R4)-, z tym, że 2 atomy O, nie są połączone bezpośrednio ze 3 sobą; a powyższe podstawniki R3, z wyjątkiem H, są ewentualnie podstawione 1-5 podstawnikami 45 niezależnie wybranymi z grupy obejmującej grupę okso, atom chlorowca, -NR4R5, hydroksyl, C1-C6 alkil 3 i C1-C6 alkoksyl; a heterocykliczne ugrupowanie R3 jest wybrane z grupy obejmującej azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, oksepanyl, morfolinyl, piperazynyl, pirydynyl, triazolil i imidazolil;
R4 i R5 niezależnie oznaczają H, C1-C6 alkil lub C3-C6 cykloalkil;
R6 oznacza C1-C6 alkil;
R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają H; a
R10 oznacza H lub C1-C6 alkoksyl albo razem z R9 oznacza -O(CH2)2O-;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
1
Korzystnie R1 oznacza fenyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolidynyl, morfolinyl, pirydynyl, azabicy1 klo[3.1.0]heksyl lub [1,3,4]oksadiazolil; przy czym każda z powyższych grup R1 jest podstawiona 1 lub 3 4 3 grupami niezależnie wybranymi spośród -NR3R4, -OR3 i C1-C3 alkilu, która to grupa alkilowa jest podstawiona 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi spośród -NR3R4 i -OR3; oraz powyższe grupy R1 2 są ewentualnie podstawione 1-3 grupami R2.
1
Korzystnie R1 oznacza piperydynyl, piperazynyl lub fenyl; przy czym każda z powyższych grup
R1 jest podstawiona 1 lub 2 grupami wybranymi spośród NR3R4, -OR3 i C1-C3 alkilu, która to grupa 3 4 3 alkilowa jest podstawiona 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi spośród NR3R4 i -OR3; oraz powyż12 sze grupy R1 są ewentualnie podstawione 1-3 grupami R2.
Korzystnie grupy R1 są podstawione -NR3R4, grupą okso, -OR3 lub C1-C3 alkilem, która to grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona -NR3R4.
3 1
Korzystnie R11 oznacza -OR3, a R1 oznacza fenyl podstawiony pirolidyn-1-ylem, który to pirolidyn-1-yl jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej
C1-C10 alkil, grupę okso, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4 i -NR3R4.
1
Korzystnie R1 oznacza 4-pirolidyn-1-ylometylofenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnika3 3 3 mi niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C10 alkil, grupę okso, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4 i -NR3R4.
Korzystnie R11 jest przyłączony w pozycji 5 ugrupowania benzimidazolowego związku o wzorze 1.
Korzystnie R11 jest przyłączony w pozycji 5 ugrupowania benzimidazolowego związku o wzorze 1 i oznacza 2-metoksyetoksyl.
Korzystnie R1 oznacza pirolidyn-1-yl lub piperydyn-1-yl, który to R1 jest ewentualnie podstawio3 ny 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C10 alkil, grupę okso, -OR3,
-C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4 i -NR3R4.
3 1
Korzystnie R11 oznacza -OR3, a R1 oznacza pirolidyn-1-yl lub piperydyn-1-yl podstawiony -NR3R4 i ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C10 alkil, grupę okso, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4 i -NR3R4.
PL 201 784 B1
11
Korzystnie R10 oznacza H, a R11 jest przyłączony w pozycji 5 ugrupowania benzimidazolowego 3 związku o wzorze 1 i oznacza -OR3.
11
Korzystnie R10 oznacza H, a R11 jest przyłączony w pozycji 5 ugrupowania benzimidazolowego związku o wzorze 1 i oznacza 2-metoksyetoksyl.
Do korzystnych związków należą związki wybrane z grupy obejmującej: [1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol;
1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
{1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloaminę;
{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}dimetyloaminę;
cyklopropylo-{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}aminę;
t-butylo-{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}aminę;
4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzyloaminę;
1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
{1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
1-[2-(5-trifluorometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
{4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloaminę;
cyklopropylo-{4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}aminę;
t-butylo-{4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}aminę;
{4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylojdimetyloaminę;
1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on;
1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on;
1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
t-butylo-{1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}aminę;
{1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}metyloaminę;
2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)-8-(1-oksa-6-azaspiro-[2.5]okt-6-ylo)chinolinę;
4-dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metyloaminometylopiperydyn-4-ol;
4-aminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]pirolidyn-3-yloaminę;
1-(2-benzoimidazol-1-ilochinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloaminę;
1-(2-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylochinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(4-metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-{5-(2-dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(pirydyn-4-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(5-benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(pirydyn-3-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
ester etylowy kwasu 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyno-4-karboksylowego;
kwas 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyno-4-karboksylowy;
4-dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
N-{1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}acetamid;
N-{1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}acetamid;
1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol;
{1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}mocznik;
4-aminometylo-1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol;
cyklopropylo-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)aminę;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloaminę;
1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloaminę;
(1-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloaminę;
{1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}metyloaminę;
{1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
PL 201 784 B1
2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)acetamid;
-(S)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)propionoamid;
-(R)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)propionoamid;
2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)izobutyroamid;
1-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamino)-2-metylopropan-2-ol;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-2-ylometyloaminę;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-3-ylometyloaminę;
4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
[2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenoksy)etylo]dimetyloaminę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinolinę;
[2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etylo]dimetyloaminę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirydyn-2-ylometylopiperazyn-1-ylo)chinolinę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirydyn-3-ylometylopiperazyn-1-ylo)chinolinę;
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)-2-metylopropan-1-on;
(R)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on;
(S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on;
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon;
(1-aminocyklopropylo)-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)metanon;
2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin 8-ylo}piperazyn-1-ylo)etyloaminę; (R)-2-amino-3-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-ol;
3-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-yloaminę;
(S)-1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}pirolidyn-3-yloaminę;
(R)-1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}pirolidyn-3-yloaminę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-pirydyn-3-ylochinolinę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(6-metoksypirydyn-3-ylo)chinolinę;
ester metylowy kwasu 4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzoesowego;
1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-4-metylopiperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diazacyklopenta[b]-naftalen-1-ylo)chinolin-8-ylo]-piperydyn-4-yloaminę;
2-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-iloksy}etanol;
4-cyklopropyloaminometylo-1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol; dimetyloamid kwasu 1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazolo-5-sulfonowego; 1-[2-(6-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(5,6-dimetoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
2-dimetyloamino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon;
1-[2-(5-benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metylopiperydyn-4-ol;
(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)dimetyloaminę;
(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)metyloaminę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)chinolinę;
2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloamino)etanol;
4-{2-[5-{2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloaminę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)chinolinę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-azetydyn-1-ylometylofenylo)chinolinę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)chinolinę;
1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-cis-pirolidyno-3,4-diol;
PL 201 784 B1
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-trans-pirolidyno-3,4-diol);
1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol;
R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol);
S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol);
1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)azetydyn-3-ol;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]chinolinę;
ester t-butylowy kwasu 4-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperazyno-1-karboksylowego;
ester t-butylowy kwasu [1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperydyn-4-ylo]karbaminowego;
1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperydyn-4-yloaminę;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metanol;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)metyloaminę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)piperydyn-1-ylo]-chinolinę;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)dimetyloaminę;
1-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)pirolidyn-3-ol;
C-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloaminę;
1-{2-[5-(2-dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-4-metylopiperydyn-4-ol;
1-{2-[5-(2-dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol;
S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-trans-pirolidyno-3,4-diol);
4-{2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
4-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
1-[2-(5-fenylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(5-pirydyn-4-ylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(3-metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(5-pirydyn-3-ylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(6-metoksypirydyn-3-ylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(4-aminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
ester metylowy kwasu 4-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}benzoesowego;
4-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}fenol;
ester metylowy kwasu 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo) chinolino-8-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolino-8-karboksylowego;
(2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego;
ester metylowy kwasu 2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego;
[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]pirolidyn-1-ylometanon;
[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]morfolin-4-ylometanon;
[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-1-ylometanon;
(3-aminopirolidyn-1-ylo)-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]metanon;
8-alliloksy-2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolinę;
{2-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]etylo}metyloaminę;
{2-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]etylo}dimetyloaminę;
2-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]etyloaminę;
trichlorowodorek 1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-ylo-aminy;
trichlorowodorek 1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-ylo-aminy;
5-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-[1,3,4]oksadiazol-2-iloaminę; 1-[8-{4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylan etylu; kwas 1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylowy; N-(4-morfolino)etylo-1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksyamid; 4-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}benzaldehyd; 1-{2-[5-(4-metyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę; 1-{2-[5-(4-dimetyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę; 1-(2-{5-[2-(2-metyloimidazol-1-ilo)etoksy]benzimidazol-1-ilo}chinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloaminę i
PL 201 784 B1
1-{2-[5-(2-(1,2,4]triazol-1-iloetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole powyższych związków.
Szczególnie korzystne są następujące związki:
1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-piperydyn-4-yloaminę;
1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol;
1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
{1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloaminę;
{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}dimetyloaminę;
1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
{1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
{4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloaminę;
{4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}dimetyloaminę;
{1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}metyloaminę;
4-dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metyloaminometylopiperydyn-4-ol;
4-aminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
1-{2-[5-(4-metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(2-dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(pirydyn-4-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(5-benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(pirydyn-3-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
4-dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
4-aminometylo-1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol;
1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloamina;
1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloaminę;
(1-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloaminę;
{1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}metyloaminę;
{1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-2-ylometyloaminę;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-3-ylometyloaminę;
4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
[2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenoksy)etylo]dimetyloaminę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinolinę;
[2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etylo]dimetyloaminę;
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)-2-metylopropan-1-on;
(R)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on;
(S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on;
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon;
2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etyloaminę;
3-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-yloaminę;
1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-4-metylopiperydyn-4-yloaminę;
2-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-iloksy}etanol;
1-[2-(5,6-dimetoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
PL 201 784 B1
1-[2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen-1-ylo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo-aminę;
(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)dimetyloaminę;
(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)metyloaminę;
2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloamino)etanol;
4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloaminę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)chinolinę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)chinolinę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-azetydyn-1-ylometylofenylo)chinolinę;
1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-cis-pirolidyno-3,4-diol;
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-trans-pirolidyno-3,4-diol);
1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol;
R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol);
S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol);
1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)azetydyn-3-ol;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]chinolinę;
1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperydyn-4-yloaminę;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metanol;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)metyloaminę;
2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)piperydyn-1-ylo]chinolinę;
(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)dimetyloaminę;
C-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloaminę;
S,S-(1(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-trans-pirolidyno-3,4-diol);
4-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
1-[2-(5-fenylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(5-pirydyn-4-ylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(3-metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-[2-(5-pirydyn-3-ylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(6-metoksypirydyn-3-ylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(4-aminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
ester metylowy kwasu 4-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)-chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}benzoesowego;
4-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}fenol;
trichlorowodorek 1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-ylo-aminy;
1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylan etylu;
N-(4-morfolino)etylo-1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksyamid;
1-{2-[5-(4-metyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-{2-[5-(4-dimetyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
1-(2-{5-[2-(2-metyloimidazol-1-ilo)etoksy]benzimidazol-1-ilo}chinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloaminę i
1-{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1-iloetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole powyższych związków.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o wzorze I zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka, szczególnie raka.
W szczególności rak jest wybrany z grupy obejmującej raka płuc, raka kości, raka trzustki, raka skóry, raka głowy lub szyi, czerniaka skóry lub wewnątrzgałkowego, raka macicy, raka jajnika, raka odbytnicy, raka okolicy odbytu, raka żołądka, raka okrężnicy, raka sutka, raka macicy, raka jajowodów, raka trzonu macicy, raka szyjki macicy, raka pochwy, raka sromu, chorobę Hodgkina, raka przełyku, raka jelita cienkiego, raka układu wydzielniczego, raka tarczycy, raka przytarczyc, raka gruczołów nadnerczy, mięsaka tkanki miękkiej, raka cewki moczowej, raka penisa, raka prostaty, przewlekłą lub ostrą białaczkę, chłoniaki układu limfoidalnego, raka pęcherza, raka nerki lub moczowodu, raka komórek nerkowych, raka miedniczek nerkowych, nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego, guzy rdzenia kręgosłupa, glejaki pnia mózgu, gruczolaki przysadki mózgowej lub połączenia jednego albo większej liczby powyższych raków.
PL 201 784 B1
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I zdefiniowany powyżej.
Substancję czynną można stosować również w postaci proleku lub hydratu.
Środek farmaceutyczny, zawierający terapeutycznie skuteczną ilość substancji czynnej czyli związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie proleku lub hydratu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, może służyć do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka. Środek farmaceutyczny może być przeznaczony do leczenia raka, takiego jak rak mózgu, płuc, płaskokomórkowy, pęcherza, żołądka, trzustki, sutka, głowy, szyi, nerki, wątroby, jajników, prostaty, jelita grubego, przełyku, jąder, narządów rodnych lub tarczycy a także do leczenia nierakowego zaburzenia hiperproliferacyjnego, takiego jak łagodny przerost skóry (np. łuszczyca), restenoza lub prostata (np. łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH)).
Środek farmaceutyczny do leczenia chorób trzustki lub nerek (w tym proliferacyjnego zapalenia kłębuszków nerkowych i wywołanej cukrzycą choroby nerek) u ssaka, zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie skutecznej soli, względnie proleku lub hydratu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Środek farmaceutyczny do zapobiegania zagnieżdżaniu się blastocytu u ssaka zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie proleku lub hydratu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Środek farmaceutyczny, zawierający terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, może służyć do leczenia chorób związanych z powstawaniem lub rozwojem naczyń u ssaka. Taki środek może służyć do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej angiogenezę nowotworową, przewlekłe choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżycę tętnic, choroby skóry, takie jak łuszczyca, wyprysk i twardzina skóry, cukrzycę, retynopatię cukrzycową, fibroplazję pozasoczewkową, zwyrodnienie plamki żółtej związane ze starzeniem, naczyniaka krwionośnego, glejaka, czerniaka, mięsaka Kaposi'ego i raki jajników, sutka, płuc, trzustki, prostaty, okrężnicy oraz naskórzak.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie proleku lub hydratu, szczególnie w celu leczenia raka, takiego jak rak mózgu, płaskokomórkowy, pęcherza, żołądka, trzustki, sutka, głowy, szyi, przełyku, prostaty, jelita grubego, płuc, nerki, jajników, jąder, narządów rodnych lub tarczycy, a także sposobu leczenia nierakowych zaburzeń hiperproliferacyjnych, takich jak łagodny rozrost skóry (np. łuszczyca), restenoza lub prostata (np. łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH)).
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie proleku lub hydratu w połączeniu ze środkiem przeciwrakowym wybranym z grupy obejmującej inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, antybiotyki interkalacyjne, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, enzymy, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony, inhibitory rozwoju naczyń i antyandrogeny.
Wynalazek umożliwia również realizację sposobu leczenia chorób trzustki lub nerek u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie proleku lub hydratu.
Wynalazek umożliwia również realizację sposobu zapobiegania zagnieżdżeniu się blastocytu u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie proleku lub hydratu.
Wynalazek umożliwia również realizację sposobu leczenia chorób związanych z powstawaniem lub rozwojem naczyń u ssaka, polegającego na podawaniu temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie proleku lub hydratu, szczególnie w celu leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotworową angiogenezę, chroniczne stany zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca tętnic, choroby skóry, takie jak łuszczyca, wyprysk i twardzina skóry, cukrzycę, retynopatię cukrzycową, fibroplazję pozasoczewkową, zwyrodnienie plamki żółtej związane ze starzeniem, naczyniak krwionośny, glejak, czerniak, mięsak Kaposi'ego oraz rak jajników, raka sutka, płuc, trzustki, prostaty, okrężnicy i naskórzak.
PL 201 784 B1
Do pacjentów, których można leczyć z użyciem związków o wzorze 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, proleków i hydratów, należą np. pacjenci, u których zdiagnozowano łuszczycę, restenozę, miażdżycę tętnic, BPH, raka płuc, raka kości, CMML, raka trzustki, raka skóry, raka głowy i szyi, czerniaka skóry lub wewnątrzgałkowego, raka macicy, raka jajników, raka odbytnicy, raka okolicy odbytu, raka żołądka, raka okrężnicy, raka sutka, raka jąder, nowotwory narządów rodnych (np. mięsaki macicy, raka jajowodów, raka trzonu macicy, raka szyjki macicy, raka pochwy lub raka sromu), chorobę Hodgkina, raka przełyku, raka jelita cienkiego, raka układu wydzielniczego (np. raka tarczycy, przytarczyc lub gruczołów nadnerczy), mięsaki tkanki miękkiej, raka cewki moczowej, raka penisa, raka prostaty, przewlekłą lub ostrą białaczkę, nowotwory lite wieku dziecięcego, chłoniaki układu limfoidalnego, raka pęcherza, raka nerki lub moczowodu (np. raka komórek nerkowych, raka miedniczek nerkowych) lub nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (np. pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego, guz rdzenia kręgosłupa, glejaki pnia mózgu lub gruczolaki przysadki mózgowej).
Środek farmaceutyczny zawierający pewną ilość związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie solwatu lub proleku, w połączeniu z pewną ilością środka chemioterapeutycznego, przy czym ilości związku, soli, solwatu lub proleku i środka chemioterapeutycznego są łącznie skuteczne, może służyć do hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek. Obecnie znanych jest wiele środków chemioterapeutycznych. Środek chemioterapeutyczny może być wybrany z grupy obejmującej inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, antybiotyki interkalacyjne, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, enzymy, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej i antyhormony, np. antyandrogeny.
Wynalazek umożliwia także realizację sposobu hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka lub leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego, polegającego na podawaniu ssakowi pewnej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie solwatu albo proleku, w połączeniu z terapią radiacyjną, przy czym ilość związku, soli, solwatu lub proleku w połączeniu z terapią radiacyjną jest skuteczna w hamowaniu nieprawidłowego wzrostu komórek lub leczeniu zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka. Metody stosowania terapii radiacyjnej są znane i takie metody można stosować w połączeniu z opisaną terapią. Podawanie związku według wynalazku w terapii skojarzonej można ustalić w sposób podany w opisie.
Sądzi się, że związki o wzorze 1 mogą powodować, że nieprawidłowe komórki będą bardziej wrażliwe na działanie promieniowania, powodującego zabijanie i/lub zahamowanie wzrostu tych komórek. Zatem możliwy jest sposób uczulania nieprawidłowych komórek u ssaka na leczenie promieniowaniem, polegający na podawaniu ssakowi pewnej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie proleku lub solwatu, która to ilość jest skuteczna w uczulaniu nieprawidłowych komórek na leczenie promieniowaniem. Ilość związku, soli lub solwatu w tym sposobie można ustalić sposobami ustalania skutecznej ilości takich związków, opisanymi powyżej.
Środek farmaceutyczny zawierający pewną ilość związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, względnie solwatu, albo jego proleku lub izotopowo znaczonej pochodnej, oraz pewną ilość jednej lub większej liczby substancji wybranych spośród środków przeciw angiogenezie, inhibitorów transdukcji sygnału i środków przeciwproliferacyjnych może służyć do hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka.
Środki przeciw angiogenezie, takie jak inhibitory MMP-2 (metaloproteinazy macierzy 2), inhibitory MMP-9 (metaloproteinazy macierzy 9) i inhibitory COX-II (cyklooksygenazy II), można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze 1 i opisanymi środkami farmaceutycznymi. Do przykładowych użytecznych inhibitorów COX-II należą CELEBREXTM (alecoxyb), waldekoksyb i rofekoksyb. Przykłady przydatnych inhibitorów metaloproteinazy macierzy opisano w publikacjach WO 96/33172, WO 96/27583, EP 0818442 A2, EP 1004578 B2, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 0606046 B1, EP 931788 A1, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 0945864 A1, EP 1181017 A1, EP 1081137 A1, opisach patentowych US 5863949 i US 5861510 oraz EP 780386 A1. Korzystnymi inhibitorami MMP-2 i MMP-9 są te, które wykazują nieznaczne działanie hamujące MMP-1 lub nie wykazują go wcale. Korzystniejsze są te, które selektywnie hamują MMP-2 i/lub MMP-9 w stosunku do innych metaloproteinaz macierzy (np. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).
Do pewnych konkretnych przykładów inhibitorów MMP, użytecznych w związku z wynalazkiem, należą AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 i związki wymienione poniżej:
PL 201 784 B1 kwas 3-[[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonylo]-(1-hydroksykarbamoilocyklopentylo)amino]propionowy;
hydroksyamid kwasu 3-egzo-3-[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonyloamino]-8-oksabicyklo-[3.2.1]-oktano-3-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu (2R,3R)-1-[4-(2-chloro-4-fluorobenzyloksy)benzenosulfonylo]-3-hydroksy-3-metylopiperydyno-2-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 4-[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonyloamino]tetrahydropirano-4-karboksylowego;
kwas 3-[[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonylo]-(1-hydroksykarbamoilocyklobutylo)amino]propionowy; hydroksyamid kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)benzenosulfonyloamino]tetrahydropirano-4-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu (R)-3-[4-(4-chlorofenoksy)benzenosulfonyloamino]tetrahydropirano-3-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylobenzyloksy)benzenosulfonylo]-3-hydroksy-3-metylopiperydyno-2-karboksylowego;
kwas 3-[[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonylo]-(1-hydroksykarbamoilo-1-metyloetylo)amino]propionowy;
kwas 3-[[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonylo]-(4-hydroksykarbamoilotetrahydropiran-4-ylo)amino]propionowy;
hydroksyamid kwasu 3-egzo-3-[4-(4-chlorofenoksy)benzenosulfonyloamino]-8-oksabicyklo[3.2.1]-oktano-3-karboksylowego;
hydroksyamid kwasu 3-endo-3-[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonyloamino]-8-oksabicyklo-[3.2.1]oktano-3-karboksylowego i hydroksyamid kwasu (R)-3-[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonyloamino]tetrahydrofurano-3-karboksylowego;
oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty tych związków.
Można również stosować inne środki przeciw angiogenezie, w tym inne inhibitory COX-II i inne inhibitory MMP.
Związek o wzorze 1 można również stosować z inhibitorami transdukcji sygnału, takimi jak środki, które mogą hamować odpowiedź EGFR (receptora naskórkowego czynnika wzrostu), takie jak przeciwciała EGFR, przeciwciała EGF i cząsteczki będące inhibitorami EGFR; inhibitory VEGF (naczyniowego nabłonkowego czynnika wzrostu), takie jak receptory VEGF i cząsteczki, które mogą hamować VEGF; oraz inhibitory receptora erbB2, takie jak cząsteczki organiczne lub przeciwciała, które wiążą się z receptorem erbB2, np. HERCEPTINTM (Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornia, USA).
Inhibitory EGFR opisano np. w publikacjach WO 95/19970, WO 98/14451, WO 98/02434 i w opisie patentowym US 5747498 i takie substancje można stosować wraz ze związkiem według wynalazku w opisany sposób. Do środków hamujących EGFR należą, ale nie wyłącznie, monoklonalne przeciwciała C225, anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA) i ABX-EGF (przeciwciało Abgenix), związki ZD-1839 (AstraZeneca), B1BX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, USA) i OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) i toksyna fuzyjna EGF (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusettes).
Inhibitory VEGF, np. SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, Kalifornia, USA), można także łączyć ze związkiem według wynalazku. Inhibitory VEGF opisano np. w publikacjach WO 99/24440, WO 99/62890, WO 95/21613, WO 99/61422 i WO 98/50356, w opisach patentowych US 5834504, US 5883113, US 5886020 i US 5792783 oraz w publikacjach WO 99/10349, WO 97/32856, WO 97/22596, WO 98/54093, WO 98/02438, WO 99/16755 i WO 98/02437. Do innych przykładów pewnych konkretnych inhibitorów VEGF, które można stosować, należą IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, USA); przeciwciało IMC-1C11 Imclone, monoklonalne przeciwciało przeciw-VEGF z Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornia; i angiozym, syntetyczny rybozym z Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, Kalifornia).
Ze związkiem według wynalazku można również łączyć inhibitory receptora ErbB2, takie jak GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) oraz monoklonalne przeciwciała AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), np. ujawnione w publikacjach WO 98/02434, WO 99/35146, WO 99/35132, WO 98/02437, WO 97/13760 i WO 95/19970 oraz w opisach patentowych US 5587458 i US 5877305. Inhibitory receptora ErbB2 opisano również w EP 1029853 A1 i EP
PL 201 784 B1
1147093 A1. Związki i substancje będące inhibitorami receptora erbB2, opisane w wyżej wspomnianych publikacjach, a także inne związki i substancje, które hamują receptor erbB2, można stosować ze związkami według wynalazku.
Związek według wynalazku można również stosować z innymi środkami użytecznymi w zwalczaniu nieprawidłowego wzrostu komórek lub raka, w tym, ale nie wyłącznie, ze środkami zdolnymi do przeciwnowotworowych odpowiedzi odpornościowych, takimi jak przeciwciała CTLA4 (cytotoksyczny limfocytowy antygen 4) i innymi środkami zdolnymi do blokowania CTLA4; oraz ze środkami przeciwproliferacyjnymi, takimi jak inhibitory transferazy białka farnesylu i inhibitorami ανβ3, takimi jak przeciwciało ανβ3 Vitaxin, inhibitorami ανβ5 itp. Do konkretnych przeciwciał CTLA4, które można stosować, należą przeciwciała opisane w EP 1141028 A1, z tym że można również stosować inne przeciwciała CTLA4.
Każdy ze związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, proleków i solwatów można ponadto niezależnie stosować w paliatywnej terapii neoadiuwantowej/adiuwantowej w łagodzeniu objawów związanych ze wspomnianymi powyżej chorobami, a także objawów związanych z nieprawidłowym wzrostem komórek. Taką terapię może stanowić monoterapia lub może być ona stosowana w połączeniu z chemioterapią i/lub immunoterapią.
Określenia „nieprawidłowy wzrost komórek” i „zaburzenie hiperproliferacyjne” są stosowane w opisie wymiennie.
Stosowane tu określenie „nieprawidłowy wzrost komórek”, o ile nie zaznaczono inaczej, dotyczy wzrostu komórek, który jest niezależny od normalnych mechanizmów regulacyjnych (np. z utratą hamowania kontaktowego). Obejmuje ono nieprawidłowy wzrost: (1) komórek nowotworowych (guzów), które rozrastają się w wyniku ekspresji zmutowanej kinazy tyrozynowej lub nadekspresji receptora kinazy tyrozynowej; (2) łagodnych i złośliwych komórek związanych z innymi chorobami proliferacyjnymi, w których następuje nieprawidłowa aktywacja kinazy tyrozynowej; (4) dowolnych guzów, które rozrastają się poprzez receptory kinaz tyrozynowych; (5) dowolnych guzów, które rozrastają się poprzez nieprawidłową aktywację kinazy serynowej/treoninowej; oraz (6) łagodnych i złośliwych komórek związanych z innymi chorobami proliferacyjnymi, w których następuje nieprawidłowa aktywacja kinazy serynowej/treoninowej.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu określenie „leczenie” dotyczy odwracania, łagodzenia, hamowania postępu, lub zapobiegania zaburzeniu w odniesieniu do stanu, którego takie określenie dotyczy, lub jednego albo większej liczby objawów takiego stanu lub zaburzenia. Stosowane tu określenie „leczyć” odnosi się do procesu leczenia, gdzie „leczenie” ma znaczenie podane bezpośrednio powyżej.
Symbol „Me” oznacza metyl, „Et” oznacza etyl, a „Ac” oznacza acetyl.
Stosowane tu określenie „atom chlorowca”, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystnymi atomami chlorowca są atomy fluoru, chloru i bromu.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu określenie „alkil” obejmuje nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cyklicznym (w tym skondensowane i mostkowe ugrupowania bicykliczne i spirocykliczne) lub połączenia powyższych ugrupowań. W przypadku grup alkilowych zawierających ugrupowania cykliczne grupa musi zawierać co najmniej 3 atomy węgla.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu określenie „cykloalkil” oznacza cykliczne ugrupowania alkilowe, w których alkil ma wyżej podane znaczenie. Przez użycie określenia „cykloalkil” nie należy uważać, że określenie „alkil” ogranicza się do grup niecyklicznych.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu określenie „alkoksyl” obejmuje grupy O-alkilowe, w których „alkil” ma wyżej podane znaczenie.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu określenie „aryl” obejmuje grupę organiczną pochodzącą od aromatycznego węglowodoru, otrzymaną przez usunięcie jednego atomu wodoru, taką jak fenyl lub naftyl.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu określenie „heterocyklil” obejmuje aromatyczne i niearomatyczne grupy heterocykliczne, zawierające 1-4 heteroatomy, każdy wybrany spośród O, S i N, przy czym każda grupa heterocykliczna zawiera 4-10 atomów w układzie pierścieniowym, z tym, że pierścień takiej grupy nie zawiera dwóch sąsiadujących atomów O lub S. Niearomatyczne grupy heterocykliczne obejmują grupy zawierające zaledwie 4 atomy w układzie pierścieniowym, ale aromatyczne grupy heterocykliczne muszą zawierać co najmniej 5 atomów w układzie pierścieniowym. Przykład 4-członowej grupy heterocyklicznej stanowi azetydynyl (pochodzący od azetydyny). Przykład 5PL 201 784 B1 członowej grupy heterocyklicznej stanowi tiazolil, a przykład 10 członowej grupy heterocyklicznej stanowi chinolinyl. Do przykładowych niearomatycznych grup heterocyklicznych należą pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropiranyl, dihydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl, grupa piperydyno, grupa morfolino, grupa tiomorfolino, tioksanyl, piperazynyl, homopiperazynyl, azetydynyl, oksetanyl, tietanyl, homopiperydynyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6tetrahydropirydynyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, indolinyl, 2H-piranyl, 4H-piranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pirazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropiranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pirazolidynyl, imidazolinyl, imidazolidynyl, 3-azabicyklo-[3.1.0]heksanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanyl, azabicyklo[2.2.2]-heksanyl, 3H-indolil i chinolizynyl. Do przykładowych aromatycznych grup heterocyklicznych należą pirydynyl, imidazolil, pirymidynyl, pirazolil, triazolil, pirazynyl, tetrazolil, furyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, chinolinyl, izochinolinyl, indolil, benzimidazolil, benzofuranyl, cynolinyl, indazolil, indolizynyl, ftalazynyl, pirydazynyl, triazynyl, izoindolil, pterydynyl, purynyl, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzoksazolil, chinazolinyl, chinoksalinyl, naftyrydynyl i furopirydynyl. Grupy spiro są również objęte zakresem wynalazku i obejmują 1-oksa-6-azaspiro[2.5]okt-6-yl. Powyższe grupy, pochodzące od wyżej wymienionych związków, mogą być przyłączone przez atom węgla lub przez atom azotu, gdy jest to możliwe. Przykładowo grupą pochodzącą od pirolu może być pirol-1-il (N-przyłączenie) lub pirol-3-il (C-przyłączenie). Ponadto grupą pochodząca od imidazolu może być imidazol-1-il (N-przyłączenie) lub imidazol-3-il (C-przyłączenie). Przykład grupy heterocyklicznej, w której dwa atomy węgla w pierścieniu są podstawione grupami okso (=O), stanowi 1,1-dio-ksotiomorfolinyl.
O ile nie zaznaczono inaczej, stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalna(e) sól (sole)”, obejmuje sole grup kwasowych lub zasadowych, które mogą występować w związkach o wzorze 1. Te związki o wzorze 1, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Do kwasów, które można stosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami takich zasadowych związków o wzorze 1, należą kwasy tworzące nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, czyli sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, wodorowinian, boran, bromek, edetan wapnia, kamsylan (kamforosulfonian), węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dichlorowodorek, edetan (etylenodiaminotetraoctan), edysylan (1,2-etanodisulfonian), estolan (laurylosiarczan), esylan (etanosulfonian), etylobursztynian, fumaran, gluceptan (glukoheptonian), glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksylorezorcynian, sól hydrabaminy, bromowodorek, chlorowodorek, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłczan, maleinian, migdalan, mesylan (metanosulfonian), metylosiarczan, śluzan, napsylan (2-naftalenosulfonian), azotan, oleinian, szczawian, pamoan (embonian), palmitynian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, zasadowy octan, bursztynian, taninian, winian, teoklan (8-chloroteofilinian), tosylan (p-toluenosulfonian), trietiododan i walerianian. Z uwagi na to, że pojedynczy związek według wynalazku może zawierać więcej niż jedną grupę kwasową lub zasadową, związki według wynalazku mogą obejmować mono-, di- lub tri-sole pojedynczego związku.
Te związki o wzorze 1, które mają charakter kwasowy, mogą tworzyć sole zasadowe z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi kationami. Do przykładowych soli należą sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole wapniowe, magnezowe, sodowe i potasowe związków według wynalazku.
5 4 5 4 5
W związkach o wzorze 1, gdy stosowane są takie symbole jak (-CR4R5)m lub (CR4R5)t, R4 i R5 mogą zmieniać się dla każdego znaczenia m lub t powyżej 1. Tak np. gdy m lub t oznacza 2, symbole (CR4R5)m lub (CR4R5)t mogą oznaczać -CH2CH2- lub -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- lub dowolną 45 liczbę podobnych grup objętych zakresem definicji R4 i R5.
Pewne związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii i z tego względu występować w różnych postaciach enancjomerycznych. Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci racematu, jednego lub większej liczby postaci diastereoizomerycznych lub ich mieszanin. Związki o wzorze 1 mogą również występować jako tautomery i ich mieszaniny.
Można także stosować izotopowo znaczone związki, które są identyczne ze związkami o wzorze 1, ale z tym, że jeden lub większa liczba atomów została zastąpiona atomem o masie atomowej lub liczbie masowej różnej od masy atomowej lub liczby masowej zazwyczaj występującej w przyrodzie. Do przykładowych izotopów, które można wprowadzić do związków według wynalazku, należą
O Q 4G ΛΑ 1F izotopy wodoru, węgla, azotu, tlenu, fosforu, fluoru i chloru, takie jak odpowiednio 2H, 3H 13C, 14C, 15N, ft 17 35 1 ft 3fi 18O, 17O, 35S, 18F i 36Cl pewne izotopowo znaczone związki według wynalazku, np. takie, do których
PL 201 784 B1
14 wprowadzono radioaktywne izotopy, takie jak 3H i 14C, są przydatne w badaniach rozkładu leku i/lub 3 14 substratu w tkance. Trytowane, czyli 3H, oraz węgiel-14, czyli 14C, izotopy, są szczególnie korzystne z uwagi na łatwość wytwarzania i wykrywalność. Ponadto podstawienie cięższymi izotopami, takimi 2 jak deuter, czyli 2H, mogą dostarczać pewnych terapeutycznych korzyści wynikających z większej trwałości metabolicznej, np. zwiększonego okresu półtrwania in vivo lub zmniejszenie wymaganej dawki, a tym samym mogą być korzystne w pewnych przypadkach. Izotopowo znaczone związki o wzorze 1 według wynalazku i ich proleki można ogólnie wytwarzać postępując zgodnie ze sposobami ujawnionymi poniżej na schematach i/lub w przykładach oraz przepisach, przez zastąpienie łatwo dostępnym, izotopowym reagentem nieznaczonego izotopowo reagenta.
Związki o wzorze 1, zawierające wolne grupy aminowe, amidowe, hydroksylowe lub karboksylowe, można przeprowadzać w proleki. Proleki obejmują związki, w których reszta aminokwasu lub łańcuch polipeptydowy dwóch lub większej liczby (np. 2, 3 lub 4) reszt aminokwasowych łączy się kowalencyjnie poprzez wiązanie amidowe lub estrowe z wolną grupą aminową, hydroksylową lub karboksylową w związkach o wzorze 1. Reszty aminokwasowe obejmują, ale nie wyłącznie, 20 naturalnie występujących aminokwasów, zazwyczaj określanych symbolami trzyliterowymi, a także obejmują 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, 3-metylohistydynę norwalinę, β-alaninę, kwas γ-aminomasłowy, cytrulinę, homocysteinę, homoserynę, ornitynę i sulfon metioniny. Wynalazek obejmuje również dodatkowe typy proleków. Tak np. wolne grupy karboksylowe można przeprowadzać w pochodne jako amidy lub estry alkilowe. Wolne grupy hydroksylowe można przeprowadzać w pochodne z użyciem takich grup jak, ale nie wyłącznie, półbursztyniany, estry fosforanowe, dimetyloaminooctany i grupy fosforyloksymetyloksykarbonylowe, jak to opisano w Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Dotyczy to także karbaminianowych proleków grup hydroksylowych i aminowych, a także proleków węglanowych, estrów sulfonianowych i estrów siarczanowych związków z grupami hydroksylowymi. Dotyczy to także przeprowadzania grup hydroksylowych w etery (acyloksy)metylowe i (acyloksy)etylowe, w których grupa acylowa może być w postaci estru alkilowego, ewentualnie podstawionego takimi grupami jak, ale nie wyłącznie, grupy funkcyjne eterowe, aminowe i karboksylowe, lub w których grupę acylową stanowi ester aminokwasu, jak to opisano powyżej. Proleki tego typu opisano w J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Wolne grupy aminowe można również przeprowadzać w pochodne jako amidy, sulfonoamidy lub fosfonoamidy. Wszystkie takie ugrupowania prolekowe mogą zawierać grupy obejmujące, ale nie wyłącznie, funkcyjne grupy eterowe, aminowe i karboksylowe.
PL 201 784 B1
PL 201 784 B1
PL 201 784 B1
PL 201 784 B1
PL 201 784 B1
PL 201 784 B1
Schemat 7
Ogólne sposoby syntezy, które można stosować do wytwarzania związków według wynalazku, podano w opisie patentowym US 5990146 i w publikacji WO 99/16755.
PL 201 784 B1
Schemat 1 ilustruje syntezę związków o wzorze 1. W etapie 1 diol o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorkiem trialkilosililu lub trifluorometanosulfonianem trialkilosililu (takim jak trifluorometanosulfonian t-butylodimetylsililu) w obecności odpowiedniej zasady organicznej, takiej jak imidazol lub pirydyna, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan (DCM) w temperaturze od -78 do 45°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 12 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 3. W etapie 2 związek o wzorze 3 poddaje się reakcji ze środkiem trifluorometanosulfonującym i zasadą, np. z N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidem) i wodorkiem sodu lub bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i 2,6-dimetylopirydyną, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran (THF) lub DCM w temperaturze od -78°C do temperatury otoczenia, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 12 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 4.
W etapie 3 związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5, w którym korzystnie X = C, z udziałem katalizatora palladowego, takiego jak, tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) lub octan palladu(II) i zasady, takiej jak węglan cezu lub t-butanolan sodu, korzystnie węglan cezu, oraz ligandu palladu, takiego jak 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) lub 1,2-bis(difenylfosfino)etan (DIPHOS), w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan lub toluen, korzystnie w toluenie, w temperaturze od temperatury otoczenia do 80-105°C, korzystnie w 105°C przez 1 - 48 godzin. W etapie 4 otrzymany związek o wzorze 6 redukuje się w obecności katalizatora palladowego, z użyciem 10% palladu na węglu lub 20% wodorotlenku palladu na węglu, źródła wodoru, takiego jak hydrazyna, mrówczanu amonu lub kwasu mrówkowego, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub metanol, z udziałem lub bez współrozpuszczalnika, takiego jak THF, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 7.
W etapie 5 związek o wzorze 7 poddaje się reakcji z octanem formamidyny lub kwasem mrówkowym, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak 2-metoksyetanol, 1-butanol, etanol lub kwas mrówkowy, korzystnie w etanolu, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 8. W etapie 6 związek o wzorze 8 poddaje się reakcji ze środkiem trifluorometanosulfonującym i zasadą, np. z N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidem) i wodorkiem sodu lub trietyloaminą, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF, z udziałem lub bez współrozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid (DMF), w temperaturze od -78°C do temperatury otoczenia, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 -24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 9.
1
W etapie 7, gdy grupy R1 zawierają grupę arylową lub heteroarylową (gdzie Ar = aryl lub heteroaryl), związek o wzorze 9 poddaje się reakcji w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), z odpowiednim organoboranem (gdzie Z = B(OH)2 lub B(Alkil)2), orga-nostannanem (gdzie Z = Sn(alkil)3) lub związkiem cynkoorganicznym (gdzie Z = Zn(atom chlorowca)). Gdy Z = B(OH)2, stosuje się zasadę, taką jak fosforan potasu, w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1. Gdy Z = B (alkil)2, stosuje się zasadę, taką jak węglan sodu z dodatkiem lub bez chlorku litu, w układzie rozpuszczalników zawierającym etanol i wodę, z dodatkiem lub bez toluenu, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 90°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1. Gdy Z = Sn(alkil)3, reakcję prowadzi się z udziałem lub bez zasady, takiej jak fosforan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub 1,4-dioksan, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w 80 - 100°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1. Gdy Z = Zn (atom chlorowca), odpowiedni rozpuszczalnik organiczny, taki jak THF, 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, stosuje się w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w 20 1 5 6
45°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1. W przypadku R1 z grupą NR5R6 zwią56 zek o wzorze 9 poddaje się reakcji z aminą HNR5R6, z użyciem katalizatora palladowego, takiego jak tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) lub octan palladu, oraz zasady, takiej jak węglan cezu lub t-butanolan sodu, korzystnie węglan cezu, oraz ligandu palladu, takiego jak 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) lub 1,2-bis(dife- nylofosfino)etan (DIPHOS) w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan, toluen i ksyleny, korzystnie w toluenie, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1. Związki o wzorze 1 mogą zawierać
PL 201 784 B1
10 9 grupy zabezpieczające, takie jak R11, R10 lub R9 = OMe, które można usunąć w typowych warunkach
10 9 podanych w „Protective Groups for Organic Synthesis”. Przykładowo R11, R10 lub R9 = OMe można
10 9 przeprowadzić w R11, R10 lub R9 = OH przez podziałanie tribromkiem boru w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, w temperaturze od -78 do 45°C, korzystnie w temperaturze otoczenia przez 1 - 24 godziny.
Schemat 1A ilustruje alternatywną syntezę związków o wzorze 7. W etapie 1 diol o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorkiem benzylu lub bromkiem benzylu, korzystnie z bromkiem benzylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu, węglan sodu lub węglan cezu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF w temperaturze od -78°C do 100°C, korzystnie w 60 - 80°C przez 3 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 3A. W etapie 2 związek o wzorze 3A poddaje się reakcji ze środkiem trifluorometanosulfonującym i zasadą, np. z N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidem) i wodorkiem sodu lub z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i 2,6-dimetylopirydyną, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran (THF) lub DCM, w temperaturze od -78°C do temperatury otoczenia, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 12 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 4A (w którym V = OTf). Alternatywnie związek o wzorze 3A poddaje się reakcji ze środkiem chlorującym, takim jak tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu lub chlorek oksalilu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, 1,2-dichloroetan (DCE) lub chloroform, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku o wzorze 4A (w którym V = Cl). Alternatywnie związek o wzorze 3A poddaje się reakcji ze środkiem bromującym, takim jak tlenobromek fosforu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, 1,2-dichloroetan (DCE) lub chloroform, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku o wzorze 4A (w którym V = Br).
W etapie 3 związek o wzorze 4A poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5, w którym korzystnie X = C, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) lub octan palladu(II) i zasady, takiej jak węglan cezu lub t-butanolan sodu, korzystnie węglan cezu, oraz ligandu palladu, takiego jak 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) lub 1,2-bis(difenylofosfino)etan (DIPHOS), w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan lub toluen, korzystnie toluen, w temperaturze od temperatury otoczenia do 105°C, korzystnie w 80 - 105°C, przez 1 - 48 godzin. W etapie 4, otrzymany związek o wzorze 6A redukuje się w obecności katalizatora palladowego, z użyciem 10% palladu na węglu lub 20% wodorotlenku palladu na węglu, źródła wodoru, takiego jak mrówczan amonu, mrówczan trietyloamoniowy lub kwas mrówkowy, korzystnie mrówczan amonu lub mrówczan trietyloamoniowy, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol (EtOH) lub metanol (MeOH), z udziałem lub bez współrozpuszczalnika, takiego jak THF, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie od 75°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 7.
Schemat 1B ilustruje alternatywną syntezę związków o wzorze 6A. W etapie 1 aminochinolinę o wzorze 2B poddaje się reakcji z chlorkiem benzylu lub bromkiem benzylu, korzystnie z bromkiem benzylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu lub wodorek potasu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, THF lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od -78 do 65°C, korzystnie w 0 - 25°C, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 3B. W etapie 2 związek o wzorze 3B poddaje się reakcji ze związkiem bromoaromatycznym o wzorze 5A, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) lub octan palladu(II), korzystnie tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) i zasady, takiej jak węglan cezu lub t-butanolan sodu, korzystnie t-butanolan sodu, oraz ligandu palladu, takiego jak 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) lub 1,2-bis(difenylofosfino)etan (DIPHOS), korzystnie 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP), w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan lub toluen, w temperaturze od temperatury otoczenia do 105°C, korzystnie w 80 - 105°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 6A.
Schemat 2 ilustruje syntezę związków o wzorze 11. W etapie 1 związek o wzorze 10 poddaje 3 się reakcji w zwykłych warunkach alkilowania, przez podziałanie związkiem elektrofilowym R3Y, w którym Y może oznaczać ugrupowanie mesylanu lub tosylanu albo atom bromu, jodu lub chloru, korzystnie atom bromu lub jodu, oraz zasadą, taką jak wodorek sodu, wodorek potasu, węglan sodu, węglan potasu lub węglan cezu, korzystnie węglan cezu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub THF, korzystnie DMF, przez 1 - 48 godzin, w temperaturze od -78 do 85°C. Związki o wzorze 11
PL 201 784 B1 można również otrzymać z użyciem z odpowiedniego wyjściowego związku aminowego o wzorze 5 w etapie 3 schematu 1 lub w etapie 2 schematu 1A.
Alternatywnie związki o wzorze 11 można również otrzymać z odpowiedniego związku bromoaromatycznego o wzorze 5A w etapie 2 schematu 1B.
Schemat 2 również ilustruje syntezę związków o wzorze 13 (w którym Ar oznacza aryl lub heteroaryl). W etapie 2 związek o wzorze 10 poddaje się reakcji ze środkiem trifluorometanosulfonującym i zasadą, np. z N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidem) i wodorkiem sodu lub bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i pirydyną, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF, z udziałem lub bez współrozpuszczalnika, takiego jak DMF, w temperaturze od -78°C do temperatury otoczenia, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 12. W etapie 2 związek o wzorze 12 poddaje się reakcji w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), z odpowiednim organoboranem (gdy Z = B(OH)2 lub
B(Alkil)2), organostannanem (gdy Z = Sn(alkil)3) lub związkiem cynkoorganicznym (gdy Z = Zn (atom chlorowca)). Gdy Z = B(OH)2, stosuje się zasadę, taką jak fosforan potasu, w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 13. Gdy Z = B (alkil)2, stosuje się zasadę, taką jak węglan sodu, z udziałem lub bez chlorku litu, w układzie rozpuszczalników zawierającym etanol i wodę, z dodatkiem lub bez toluenu, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 90°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 13. Gdy Z = Sn(alkil)3, reakcję prowadzi się z udziałem lub bez zasady, takiej jak fosforan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub 1,4-dioksan, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 80-100°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 13. Gdy Z = Zn (atom chlorowca), stosuje się odpowiedni rozpuszczalnik organiczny, taki jak THF, 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w 20 - 45°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 13. Związki 11 10 9 o wzorze 13 mogą zawierać grupy zabezpieczające, takie jak R11, R10 lub R9 = OMe, które można usunąć w typowych warunkach podanych w „Protective Groups for Organic Synthesis”. Przykładowo
-ι -ι -ι π q -ι -ι -ι η q
R11, R10 lub R9= OMe przeprowadzić w R11, R10 lub R9= OH przez podziałanie tribromkiem boru w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, w temperaturze od -78 do 45°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 24 godziny. Związki o wzorze 13 można także otrzymać z odpowiedniego związku aminowego o wzorze 5 w etapie 3 schematu 1 lub etapie 2 schematu 1A. Alternatywnie związki o wzorze 11 można także otrzymać z odpowiedniego związku bromoaromatycznego o wzorze 5A, w etapie 2 schematu 1B.
Schemat 3 ilustruje syntezę związków o wzorze 15 (w którym W = aryl lub heterocyklil). W etapie 1 związek o wzorze 14 poddaje się reakcji z aminą HNR3R4 i środkiem redukującym, takim jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu, i kwasem octowym, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol i z udziałem lub bez współrozpuszczalnika, takiego jak 1,2-dichloroetan, w temperaturze 0 - 80°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 24 godziny. 11 10 9
Związki o wzorze 15 mogą zawierać grupy zabezpieczające, takie jak R11, R10 lub R9 = OMe, które można usunąć w typowych warunkach podanych w „Protective Groups for Organic Synthesis”. Przy11 10 Q 11 1Π Q kładowo R11, R10 lub R9 = OMe można przeprowadzić w R11, R10 lub R9 = OH przez podziałanie tribromkiem boru w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, w temperaturze od -78 do 45°C, korzystnie w temperaturze otoczenia przez 1 - 24 godziny. Związki typu o wzorze 15 można również otrzymać z odpowiedniego związku ArZ lub aminy NR5R6, w etapie 7 schematu 1.
Schemat 4 ilustruje syntezę związków o wzorze 18. W etapie 1 związek o wzorze 16 poddaje się reakcji z jodkiem trimetylsulfoniowym i zasadą, taką jak wodorek sodu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetylosulfotlenek (DMSO) lub THF, w temperaturze od -78 do 65°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 24 godziny. Otrzymany związek o wzorze 17 poddaje się reakcji w etapie 2 z aminą NR3R4 w rozpuszczalniku, takim jak THF, metanol, etanol, woda, DMF, DMSO lub dowolne ich połączenie, w temperaturze 0 - 100°C, korzystnie w 65°C, w zatopionej rurze, przez
- 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 18. Związki o wzorze 18 mogą zawierać grupy za11 10 9 bezpieczające, takie jak R11, R10 lub R9 = OMe, które można usunąć w typowych warunkach podanych
10 9 w „Protective Groups for Organic Synthesis”. Przykładowo R11, R10 lub R9 = OMe można przeprowa11 10 9 dzić w R11, R10 lub R9 = OH przez podziałanie tribromkiem boru w rozpuszczalniku organicznym, takim
PL 201 784 B1 jak DCM, w temperaturze od -78 do 45°C, korzystnie w temperaturze otoczenia przez 1 - 24 godziny.
Związki typu o wzorze 18 można również otrzymać z odpowiedniej aminy NR5R6 w etapie 7 schematu 1.
Schemat 4 ilustruje również syntezę związku o wzorze 19. W etapie 1 związek o wzorze 16 poddaje się reakcji z aminą HNR3R4 i środkiem redukującym, takim jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu, i kwasem octowym, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol, etanol, oraz z udziałem lub bez współrozpuszczalnika, takiego jak 1,2-dichloroetan (DCE), w temperaturze 0 - 80°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 24 godziny. Związki o wzorze 19 mogą
10 9 zawierać grupy zabezpieczające, takie jak R11, R10 lub R9= OMe, które można usunąć w typowych 11 10 9 warunkach podanych w „Protective Groups for Organic Synthesis”. Przykładowo R11, R10 lub R9= OMe 11 10 9 można przeprowadzić w R11, R10 lub R9 = OH przez podziałanie tribromkiem boru w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, w temperaturze od -78 do 45°C, korzystnie w temperaturze otoczenia przez 1 - 24 godziny. Związek typu o wzorze 19 można również otrzymać z odpowiedniej aminy 56
NR5R6, w etapie 7 schematu 1.
Schematy 5 i 6 ilustrują alternatywny sposób syntezy związku o wzorze 1. W etapie 1 bromoanilinę 20 acyluje się chlorkiem cynamylu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM lub THF, korzystnie w DCM, w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna lub trietyloamina, korzystnie pirydyna, w temperaturze od -78 do 40°C, korzystnie w 0 - 25°C, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 21. W etapie 2 związek o wzorze 21 poddaje się reakcji z mocnym kwasem Lewisa, takim jak trichlorek glinu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorobenzen, w temperaturze 25 - 120°C, korzystnie w 90 - 120°C, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 22. W etapie 3 związek o wzorze 22 poddaje się reakcji ze środkiem trifluorometanosulfonującym i zasadą, np. z N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidem) i wodorkiem sodu lub z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i 2,6-dimetylopirydyną, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub DCM, w temperaturze od -78°C do temperatury otoczenia, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 23.
Zgodnie ze schematem 6 związek o wzorze 23, w etapie 1, poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5, w której korzystnie X = C, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) lub octan palladu(II) i zasady, takiej jak węglan cezu lub t-butanolan sodu, korzystnie węglan cezu, oraz ligandu palladu, takiego jak 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1-binaftyl (BINAP) lub 1,2-bis(difenylofosfino)etan (DIPHOS), w rozpuszczalniku, takim jak 1,2-dioksan lub toluen, korzystnie w toluenie, w temperaturze od temperatury otoczenia do 105°C, korzystnie w 80 - 105°C, przez 1 - 48 godzin. W etapie 2, otrzymany związek o wzorze 24 redukuje z użyciem sproszkowanego żelaza i chlorku amonu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub metanol, z udziałem lub bez współrozpuszczalnika, takiego jak woda, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 25.
W etapie 3 związek o wzorze 25 poddaje się reakcji z octanem formamidyny lub kwasem mrówkowym w rozpuszczalniku organicznym, takim jak 2-metoksyetanol, 1-butanol, etanol lub kwas mrówkowy, korzystnie w etanolu, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1
- 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 26. W etapie 4, w przypadku grup R1 zawierających aryl lub heteroaryl (gdy Ar = aryl lub heteroaryl), związek o wzorze 26 poddaje się reakcji w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), z odpowiednim organoboranem (gdy Z = B(OH)2 lub B(Alkil)2), organostannanem (gdy Z = Sn(alkil)3) lub związkiem cynkoorganicznym (gdy Z = Zn(atom chlorowca)). Gdy Z = B(OH)2, stosuje się zasadę, taką jak fosforan potasu, w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1. Gdy Z=B(alkil)2, stosuje się zasadę, taką jak węglan sodu, z udziałem lub bez chlorku litu, w układzie rozpuszczalników zawierającym etanol i wodę, z udziałem lub bez toluenu, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 90°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1. Gdy Z = Sn (alkil)3, reakcję prowadzi się z udziałem lub bez zasady, takiej jak fosforan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub 1,4-dioksan i w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w 80 - 100°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1. Gdy Z = Zn (atom chlorowca), stosuje się odpowiedni rozpuszczalnik organiczny, taki jak
PL 201 784 B1
THF, 1,4-dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w 20 - 45°C, przez 1 - 48 godzin, z wytworzeniem związku o wzorze 1.
5 6 5 6 Gdy R1 zawiera grupę NR5R6, związek o wzorze 26 poddaje się reakcji z aminą HNR5R6, z użyciem katalizatora palladowego, takiego jak tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) lub octan palladu i zasady, takiej jak węglan cezu lub t-butanolan sodu, korzystnie węglan cezu i ligandu palladu, takiego jak 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) lub 1,2-bis(difenylofosfino)etan (DIPHOS), w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan, toluen i ksyleny, korzystnie w toluenie, gdy Y = Br, oraz korzystnie w ksylenach, gdy Y = Cl, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 72 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 1. Związki o wzorze 1 mogą zawierać grupy zabezpieczają11 10 9 ce, takie jak R11, R10 lub R9= OMe, które można usunąć w typowych warunkach podanych w „Protec11 10 9 11 tive Groups for Organic Synthesis”. Przykładowo R11, R10 lub R9= OMe można przeprowadzić w R11, R10 lub R9= OH przez podziałanie tribromkiem boru w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, w temperaturze od -78 do 45°C, korzystnie w temperaturze otoczenia przez 1 - 24 godziny.
Alternatywnie związek o wzorze 26 można wytworzyć ze związków o wzorze 22 w dwuetapowej sekwencji przedstawionej na schemacie 7. W etapie 1 związek o wzorze 22, w którym X = Cl, poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu, chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu, korzystnie z chlorkiem oksalilu, z udziałem lub bez rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chloroform lub DCE, korzystnie DCE, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 27. Gdy X = Br, związek o wzorze 22 poddaje się reakcji z tlenobromkiem fosforu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform lub DCE, korzystnie w chloroformie, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 27. W etapie 2 związek o wzorze 27, w którym X = Br lub Cl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 28, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub 1-metylo-2-pirolidynon, w obecności lub bez zasady, takiej jak wodorek sodu lub bis(trimetylosililo)amidek sodu, w temperaturze od temperatury otoczenia do 150°C, korzystnie w 60 - 85°C, gdy stosuje się zasadę, oraz w 150°C bez zasady, przez 1 - 24 godziny, z wytworzeniem związku o wzorze 26.
W etapie 1 według schematu 8 związek o wzorze 8 poddaje się reakcji ze związkiem elektrofilowym RY, w którym Y oznacza ugrupowanie mesylanu lub tosylanu albo atom bromu, chloru lub jodu, i zasadą, taką jak wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu lub węglan cezu, w rozpuszczalniku, takim jak DMF, THF, DMSO lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od -78 do
65°C, z wytworzeniem związku o wzorze 29. Związki o wzorze 29 mogą zawierać grupy zabezpiecza11 10 9 jące, takie jak R11, R10 lub R9= OMe, które można usunąć w typowych warunkach podanych w „Protec11 10 9 11 tive Groups for Organic Synthesis”. Przykładowo R11, R10 lub R9 = OMe można przeprowadzić w R11,
R10 lub R9 = OH przez podziałanie tribromkiem boru w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, w temperaturze od -78 do 45°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 -24 godziny.
Ponadto przedstawiono na schemacie 1 w etapie 1 związek o wzorze 9 poddaje się reakcji 22 z tlenkiem węgla, pod ciśnieniem od atmosferycznego do 50 funtów/cal2, korzystnie 50 funtów/cal2, w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, z udziałem katalizatora palladowego, takiego jak octan palladu, z ligandem, takim jak 1,3-bis(difenylofosfino)propan, w rozpuszczalniku, takim jak
DMF, w obecności metanolu, z wytworzeniem związku o wzorze 30. W etapie 2 związek o wzorze 30 poddaje się reakcji z wstępnie wytworzonym kompleksem aminy HNR3R4 (lub jej chlorowodorku) z trimetyloglinem w rozpuszczalniku, takim jak DCM lub DCE, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku o wzorze 31. Związki o wzorze 31 11 10 9 mogą zawierać grupy zabezpieczające, takie jak R11, R10 lub R9 = OMe, które można usunąć w typo11 10 9 wych warunkach podanych w „Protective Groups for Organic Synthesis”. Przykładowo R11, R10 lub R9 11 10 9 = OMe można przeprowadzić w R11, R10 lub R9 = OH przez podziałanie tribromkiem boru w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, w temperaturze od -78 do 45°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez 1 - 24 godziny.
Związki według wynalazku mogą zawierać asymetryczne atomy węgla. Mieszaniny diastereoizomeryczne można rozdzielić na poszczególne diastereoizomery w oparciu o różnice w ich właściwościach fizykochemicznych, sposobami znanymi fachowcom, np. drogą chromatografii lub krystalizacji frakcyjnej. Enancjomery można rozdzielić drogą przeprowadzenia mieszaniny enancjomerycznej w mieszaninę diastereoizomeryczną drogą reakcji z odpowiednim związkiem optycznie czynnym (np.
PL 201 784 B1 alkoholem), rozdzielenia diastereoizomerów i przeprowadzenia (np. np. drogą hydrolizy) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Wszelkie takie izomery, w tym mieszaniny diastereoizomerów i czyste enancjomery, uważa się za objęte zakresem wynalazku.
Związki o wzorze 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31, które mają charakter zasadowy, są zdolne do tworzenia wielu różnych soli z wieloma różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi.
Jakkolwiek takie sole, gdy mają być podawane istotom żywym, muszą być farmaceutycznie dopuszczalne, często pożądane jest w praktyce wstępne wyodrębnienie związku o wzorze 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31 z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna i którą następnie po prostu ponownie przeprowadza się w związek w postaci wolnej zasady przez podziałanie reagentem alkalicznym, po czym wolną zasadę przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami związków w postaci zasady łatwo wytwarza się przez podziałanie na związek w postaci zasady zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika zawierającego wodę lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika otrzymuje się żądaną sól w postaci stałej. Żądaną sól z kwasem można wytrącić z roztworu wolnej zasady w rozpuszczalniku organicznym przez dodanie do roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.
Te związki o wzorze 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31, które mają charakter kwasowy, są zdolne do tworzenia soli z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi kationami. Do takich soli należą np. sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Takie sole wytwarza się znanymi sposobami. Do zasad, które stosuje się jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami, należą te, które tworzą nietoksyczne sole zasad ze związkami kwasowymi o wzorze 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31. Do takich nietoksycznych soli zasad należą sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów, jak kation sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy itp. Takie sole można łatwo wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki kwasowe wodnym roztworem zawierającym żądane farmakologicznie dopuszczalne kationy, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie można je również wytworzyć przez zmieszanie roztworów w niższych alkanolach związków kwasowych i alkoholanu żądanego metalu alkalicznego, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak powyżej. W każdym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów, aby zapewnić zajście reakcji do końca i osiągnięcie maksymalnej wydajności żądanego produktu końcowego. Z uwagi na to, że pojedynczy związek według wynalazku może zawierać więcej niż jedną grupę kwasową lub zasadową, związki według wynalazku mogą obejmować mono-, di- lub tri-sole pojedynczego związku.
Aktywność związków o wzorach 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31 można określić drogą następującej procedury.
Ogólna metoda ELISA z kinazą PGT
Stosowano następujący reagent i roztwory podstawowe trifosforan adenozyny (ATP) Sigma, nr kat. A-2383 albumina surowicy bydlęcej (BSA) Sigma, nr kat. A-3294 PBS według Dulbecco (dPBS) Gibco-BRL, nr kat. 14190-136
Płytki MaxiSorp
MgCl2
Poly-Glu-Tyr (PGT)
Podłoże TMB Micowell
Tween 20
Przeciwciało HRP-PY54 Bufor fosforylacji (PB):
Nunc, nr kat. 439454 Sigma, nr kat. M-1028 Sigma, nr kat. P-0275 Kirkegaard & Perry, nr kat. 50-76-05 Sigma, nr kat. P-1379 OSI Pharmaceuticals. Inc.
mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2;
Bufor do przemywania (WB): dPBS + 0,1% Tween 20 (polioksyetylenosorbitan); oraz
Bufor blokujący: 3% BSA, 0,05% Tween 20 w dPBS.
Procedura testu (a) W celu powleczenia płytek napełnić płytkę Nunc Maxi-Sorp 100 pl/studzienkę Poly-Glu-Tyr (PGT) rozcieńczonego za pomocą dPBS (różne stężenia). Płytkę inkubuje się przez noc w 37°C. Supernatant PGT następnie odrzuca się, a płytki przemywa się 3 x buforem do przemywania.
(b) Enzym PDGF następnie rozcieńcza się z użyciem PB do odpowiedniego stężenia i dodaje się 25 pl tego podstawowego roztworu na studzienkę.
PL 201 784 B1 (c) ATP następnie rozcieńcza się (z użyciem 20 mM roztworu podstawowego) do odpowiedniego stężenia (0,5 nM - 2 μΜ) z użyciem PB. Reakcję fosforylacji rozpoczyna się przez dodanie 25 μΐ roztworu ATP do każdej studzienki płytki do badań. Inkubację kontynuuje się przez około 10 minut, w trakcie wytrząsania w temperaturze pokojowej.
(d) Reakcję przerywa się przez odessanie mieszaniny reakcyjnej. Płytkę następnie przemywa się 4 x z użyciem WB.
(e) Przeciwciało HRP-PY54 rozcieńcza się do odpowiedniego stężenia buforem blokującym. Roztwór ten dodaje się następnie w ilości 50 μl/studzienkę, po czym prowadzi się inkubację przez 25-35 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór zawierający przeciwciało odsysa się i płytkę ponownie przemywa się 4 x za pomocą WB.
(f) Postęp reakcji śledzi się przez pomiar absorbancji światła przy 450 nm. Najpierw wywołuje się reakcję barwną przez dodanie roztworu TMB w ilości 50 μl/studzienkę i umożliwia się zachodzenie reakcji aż do osiągnięcia studzienek z dodatnim sygnałem około 0,6-1,2 jednostek OD450. Reakcję barwną następnie przerywa się przez dodanie 0,09 M H2SO4 w ilości 50 μl/studzienkę. Kontrolne tło stanowią studzienki bez PGT, ale zawierające wszystkie pozostałe składniki. Jak wspomniano wyżej, korzystny sygnał mieści się zazwyczaj w przedziale 0,6-1,2 jednostek OD, zasadniczo z brakiem tła.
Aktywność in vitro związków według wynalazku w hamowaniu receptora PDGF3 można określić drogą następującej procedury.
Hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej można zmierzyć z użyciem zrekombinowanego enzymu w teście, w którym mierzy się zdolność związków do hamowania fosforylacji egzogennego substratu, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Cytoplazmatyczną domenę ludzkiego receptora PDGF3 (aminokwasy 559-1106) (Ishikawa, F.i inni, Nature 338: 557-562, 1989) eksprymuje się w komórkach owadzich Sf9 jako białko fuzyjne S-transferazy glutationowej (GST), z użyciem bakulowirusowego układu ekspresji. Białko następnie oczyszcza się z lizatów tych komórek, z użyciem kolumn agarozowych z powinowactwem do glutationu.
Test enzymatyczny przeprowadza się na 96-studzienkowych płytkach powleczonych substratem PGT (0,625 μg PGT/studzienkę). Badane związki rozcieńcza się dimetylosulfotlenkiem (DMSO), po czym dodaje się na płytki PGT, tak aby końcowe stężenie DMSO w teście wynosiło 1,6% (obj.). Zrekombinowany enzym rozcieńcza się buforem fosforylacji (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakcję inicjuje się przez dodanie ATP do osiągnięcia końcowego stężenia 10 μM. Po inkubacji przez 10 minut w temperaturze pokojowej w trakcie wytrząsania, mieszaninę reakcyjną odsysa się i płytki przemywa się buforem przemywania (PBS zawierający 0,1% Tween-20). Zawartość fosforylowanego PGT oznacza się ilościowo przez inkubacją z przeciwciałem PY-54 skoniugowanym z peroksydazą chrzanową (HRP) (Transduction Labs), wywoływanie peroksydazą TMB (TMB oznacza 3,3',5,5'-tetrametylobenzydynę) i wykrywanie w czytniku płytek BioRadTM Microplate przy 450 nM. Hamowanie aktywności enzymatycznej kinazy przez badany związek wykrywa się jako zmniejszenie absorbancji, a stężenie związku niezbędne do hamowania sygnału w 50% (w warunkach testu) podaje się jako wartość IC50 badanego związku.
Do pomiaru zdolności związków do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej PDGFR3 dla pełnej długości białka obecnego w zawartości komórki, można stosować komórki śródbłonka aorty świni (PAE) transfekowane ludzkim PDGFR3 (Westermark, Bengt, i inni, PNAS 87, str. 128-132, 1990). Komórki wysiewa się i umożliwia się ich przyklejenie do 96-studzienkowych płytek w tej samej pożywce (Ham F12) z 10% FBS (płodowej surowicy bydlęcej) przez 6-8 godzin. Komórki przemywa się, ponownie zasila się pożywką pozbawioną surowicy i pozwala się na zachodzenie inkubacji przez noc. Bezpośrednio przed dodaniem związku komórki ponownie zasila się pożywką pozbawioną surowicy. Badane związki, rozpuszczone w DMSO, rozcieńcza się pożywką (końcowe stężenie DMSO 0,5% (obj.)). Pod koniec 10 minutowej inkubacji do pożywki dodaje się PDGF-BB (ostateczne stężenie 100 ng/ml) i prowadzi się inkubację przez 8 minut. Komórki przemywa się roztworem soli buforowanym Hepes (HBSS) i prowadzi się lizę w 50 μl buforu HNTG (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2% Triton™ X-100, 10% gliceryny plus 0,2 mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu), 1 μg/ml pepstatyny, 1 μg/ml leupeptyny, 1 μg/ml aprotoniny, 2 mM pirofosforan sodu, 2 mM ortowanadan sodu), a następnie rozcieńcza się 50 μl buforu rozcieńczającego HG (20 mM Hepes, pH 7,5, 10% gliceryny, 0,2 mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu), 1 μg/ml pepstatyny, 1 μg/ml leupeptyny, 1 μg/ml aprotoniny, 2 mM pirofosforan sodu, 2 mM ortowanadan sodu). Stopień fosforylacji PDGFR3 mierzy się w teście ELISA. 96-studzienkowe płytki pokryte białkiem A blokuje się preparatem Superblock (Pierce) i pokrywa się 0,5 μg/studzienkę przeciwciała przeciw-PDGFR3 P20 (Santa Cruz, numer katalogowy SC-339).
PL 201 784 B1
Jakiekolwiek niezwiązane przeciwciała wymywa się z płytek przed dodaniem lizatu komórek. Po godzinnej inkubacji lizatów (50 μί) w temperaturze pokojowej z przeciwciałem PDGFR3, fosfotyrozynę zasocjowaną z PDGFR3 oznacza się ilościowo przez wywoływanie skoniugowanym z HRP przeciwciałem PY-54 i TMB, jak to opisano powyżej. Zdolność związków do hamowania stymulowanej przez POGF-BB reakcji autofosforylacji o 50% w stosowanych warunkach, w stosunku do stymulowanych przez PDGF-BB prób kontrolnych, podaje się jako wartość IC50 dla badanego związku. Związki według wynalazku, w tym związki z przykładów podanych poniżej, zazwyczaj wykazują wartości IC50 w powyższym teście w zakresie 1-1000 nM.
Test hamowania aktywności receptora KDR/VEGF
Aktywność in vitro związków według wynalazku w hamowaniu receptora KDR/VEGF można określić drogą następującej procedury.
Zdolność związków według wynalazku do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej można mierzyć z użyciem zrekombinowanego enzymu w próbie, w której mierzy się zdolność związków do hamowania fosforylacji egzogennego substratu, polyGluTyr (PGT, SigmaTM, 4:1). Domenę kinazową ludzkiego receptora KDR/VEGF (aminokwasy 805-1350) eksprymuje się w komórkach owadzich Sf9 jako białko fuzyjne transferazy S glutationowej (GST) z użyciem bakulowirusowego układu ekspresji. Białko oczyszcza się z lizatów tych komórek z użyciem kolumn agarozowych z powinowactwem do glutationu. Oznaczenie enzymu wykonuje się na płytkach 96-studzienkowych, które są powleczone substratem PGT (0,625 μg PGT/studzienkę). Badane związki rozcieńcza się dimetylosulfotlenkiem (DMSO), a następnie nanosi się na płytki PGT, tak aby stężenie końcowe DMSO w próbie wynosiło 1,6% (obj.). Zrekombinanowany enzym rozpuszcza się w buforze do fosforylacji (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakcję inicjuje się przez dodanie ATP do stężenia końcowego 10 μΜ. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej w trakcie wytrząsania, mieszaninę odsysa się i płytki przemywa się buforem do przemywania (PBS zawierający 0,1% Tween-20). Zawartość fosforylowanego PGT oznacza się ilościowo drogą inkubacji ze sprzężonym z HRP (HRP oznacza peroksydazę chrzanową) przeciwciałem PY-54 (Transduction Labs), wywoływania peroksydazą TMB (TMB oznacza 3,3',5,5'-tetrametylobenzydynę) i mieszaninę reakcyjną oznacza się ilościowo z użyciem czytnika BioRadTM Microplate przy 450 nM. Hamowanie aktywności enzymatycznej kinazy przez badany związek wykrywa się jako zmniejszoną absorbancję, a stężenie związku wymagane do 50% hamowania sygnału podaje się jako wartość IC50 dla badanego związku.
Aby zmierzyć zdolność związków do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej KDR dla całej długości białka, które występuje w zawartości komórki, można użyć komórek środbłonka aorty świni (PAE) transfekowanych ludzkimi KDR (Waltenberger i inni, J. Biol. Chem. 269:26988, 1994). Komórki wysiewa się i umożliwia się ich przyklejenie do 96-studzienkowych płytek w tej samej pożywce (Ham F12) z 10% FBS (płodowej surowicy bydlęcej). Następnie komórki przemywa się, ponownie zasila się pożywką zubożoną w surowicę, która zawiera 0,1% (obj.) albuminy surowicy bydlęcej (BSA) i pozwala na inkubację przez 24 godziny. Bezpośrednio przed dodaniem związku komórki zasila się pożywką zubożoną w surowicę (bez BSA). Badane związki, rozpuszczone w DMSO, rozcieńcza pożywką (końcowe stężenie DMSO wynosi 0,5% (obj.). Pod koniec 2 godzinnej inkubacji, dodaje się VEGF165 (końcowe stężenie wynosi 50 ng/ml) do pożywki i prowadzi się inkubację przez 8 minut. Komórki przemywa się i poddaje lizie w buforze HNTG (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2% TritonTM X-100, 10% gliceryny, 0,2 mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu), 1 μg/ml pepstatyny, 1 μg/ml leupeptyny, 1 μg/ml aprotoniny, 2 mM pirofosforan sodu, 2 mM ortowanadan sodu). Zakres fosforylacji KDR mierzy się w teście ELISA. Płytki 96-studzienkowe pokrywa się przeciwkróliczym kozim przeciwciałem w ilości 1 μg na studzienkę. Niezwiązane przeciwciało wymywa się z płytki, a pozostałe miejsca blok uje się buforem Superblock (Pierce) przed dodaniem przeciwciała przeciw-flk-1 C-20 (0,5 μg/płytkę, Santa Cruz). Jakiekolwiek niezwiązane przeciwciało wymywa się z płytek przed dodaniem lizatu komórek. Po 2 godzinach inkubacji lizatu z przeciwciałem flk-1, fosfotyrozynę zasocjowaną z KDR oznacza się ilościowo przez wywołanie przeciwciałem PY-54 skoniugowanym z HRP i TMB, jak wyżej opisano. Zdolność związków do hamowania w 50% reakcji autofosforylacji stymulowanej przez VEGF w stosunku do prób kontrolnych stymulowanych VEGF, podaje się jako wartość IC50 dla badanego związku.
Podawanie związków według wynalazku (poniżej „substancja (e) czynna(e)”) można realizować dowolnym sposobem, który umożliwia dostarczanie związków do miejsca działania. Te sposoby obejmują podawanie drogą doustną, do dwunastnicy, przez iniekcję pozajelitową (w tym dożylną, podskórną, domięśniową, donaczyniową lub infuzję), miejscowo i doodbytniczo.
PL 201 784 B1
Ilość podawanej substancji czynnej będzie zależeć od leczonego pacjenta, ostrości zaburzenia lub stanu, szybkości podawania, skuteczności związku i osądu lekarza przepisującego lek. Jednakże skuteczna dawka wynosi około 0,001 - 100 mg/kg wagi ciała/dzień, korzystnie około 1 - 35 mg/kg/dzień, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. W przypadku człowieka ważącego 70 kg ta ilość powinna wynosić około 0,05 - 7 g/dzień, korzystnie około 0,2 - 2,5 g/dzień. W pewnych przypadkach poziomy dawki poniżej dolnej granicy wyżej wspomnianego zakresu mogą być odpowiedniejsze, podczas gdy w innych przypadkach jeszcze większe dawki można stosować bez powodowania żadnych ubocznych skutków szkodliwych, pod warunkiem, że takie większe dawki najpierw są podzielone na kilka mniejszych dawek do podawania przez cały dzień.
Substancję czynną można stosować w leczeniu jako jedną substancję bądź można podawać jedną lub większą liczbę innych substancji przeciwnowotworowych, np. wybranych spośród inhibitorów mitotycznych, np. winblastyny; środków alkilujących , np. cisplatyny, karboplatyny i cyklofosfamidu; antymetabolitów, np. 5-fluorouracylu, arabinozydu cytozyny i hydroksymocznika, albo np. jednego z korzystnych antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239362, takich jak kwas N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo)-1-glutaminowy; inhibitorów czynnika wzrostu; inhibitorów cyklu komórkowego; antybiotyków interkalacyjnych, np. adriamycyny i bleomycyny; enzymów, np. interferonu; oraz antyhormonów, np. antyestrogenów, takich jak NolvadexTM (tamoksyfen) lub np. antyandrogenów, takich jak CasodexTM (4'-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3'-(trifluorometylo)propionoanilid). Takie skojarzone leczenie można osiągnąć przez równoczesne, kolejne lub oddzielne podawanie poszczególnych środków leczniczych.
Środek farmaceutyczny może być np. w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, takiej jak tabletka, kapsułka, pigułka, proszek, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, roztwór, zawiesina, do iniekcji pozajelitowej, w postaci jałowego roztworu, zawiesiny lub emulsji, do miejscowego podawania, w postaci maści lub kremu, względnie do podawania doodbytniczego, w postaci czopków. Środek farmaceutyczny może być w postaci odpowiednich jednostek dawkowanych do podawania jednorazowo w ściśle określonych dawkach. Środek farmaceutyczny będzie zawierać zwykły farmaceutyczny nośnik lub zaróbkę i związek według wynalazku jako substancję czynną. Ponadto może zawierać inne środki medyczne lub farmaceutyczne, nośniki, substancje pomocnicze, itp.
Do przykładowych postaci do podawania pozajelitowego należą roztwory lub suspensje związków czynnych w jałowych roztworach wodnych, takich jak np. wodny roztwór glikolu propylenowego lub dekstrozy. Takie postacie dawkowane mogą być odpowiednio buforowane, w razie potrzeby.
Do odpowiednich nośników farmaceutycznych należą obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, woda i różne rozpuszczalniki organiczne. Środki farmaceutyczne mogą, w razie potrzeby, zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowo-zapachowe, środki wiążące, zarobki itp. Zatem tabletki do podawania doustnego zawierające różne zarobki, takie jak kwas cytrynowy, mogą również zawierać różne środki rozsadzające, takie jak skrobia, kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, oraz środki wiążące, takie jak sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk, są często użyteczne w celach tabletkowania. Stałe kompozycje podobnego rodzaju można również stosować w miękkich i twardych napełnionych kapsułach żelatynowych. Korzystne stosowane w nich substancje obejmują laktozę czyli cukier mlekowy i glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Gdy są pożądane zawiesiny wodne lub eliksiry do podawania doustnego, związek czynny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi lub środkami suspendującymi, łącznie z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich połączenia.
Sposoby wytwarzania różnych środków farmaceutycznych z określoną ilością substancji czynnej są znane lub będą oczywiste dla fachowców. Przykładowo patrz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, wydanie 15 (1975).
Poniższe przykłady i przepisy ilustrują i przestawiają przykładowe związki według wynalazku i sposoby wytwarzania takich związków. W poniższych przykładach cząsteczki z pojedynczym centrum chiralności, o ile nie zaznaczono inaczej, występują jako mieszanina racemiczna. Cząsteczki z dwoma lub większą liczbą centrów chiralności, o ile nie zaznaczono inaczej, istnieją jako mieszanina racemiczna diastereoizomerów. Pojedyncze enancjomery/diastereoizomery można otrzymać sposobami znanymi fachowcom.
PL 201 784 B1
Gdy w poniższych przepisach i przykładach wspomina się chromatografię HPLC, o ile nie zaznaczono inaczej, ogólne stosowane warunki są następujące. Jako kolumnę stosuje się kolumnę ZORBAXTM RXC18 (produkcji Hewlett Packard) o długości 150 mm i średnicy wewnętrznej 4,6 mm. Próbki przepuszcza się z użyciem układu Hewlett Packard-1100. Stosuje się metodę z gradientem rozpuszczalników, poczynając od 100% buforu octan sodu/kwas octowy (0,2 M) do 100% acetonitrylu w ciągu 10 minut. W układzie następnie prowadzi się cykl przemywania z użyciem 100% acetonitrylu przez 1,5 minuty, a potem 100% roztworu buforu przez 3 minuty. Szybkość przepływu w tym okresie jest stała i wynosi 3 ml/minutę. W poniższych przykładach i przepisach „Et” oznacza etyl, „Ac” oznacza acetyl, „Me” oznacza metyl, a „Bu” oznacza butyl.
Przykłady doświadczalne
P r z y k ł a d 1
Synteza 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminy
NH.
P r z y k ł a d 1A
Ester 8-(t-butylodimetylosilanyloksy)chinolin-2-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego 2,8-Chinolinodiol (20,0 g, 124 mmole) przeprowadzono w stan zawiesiny w 500 ml dichlorometanu (DCM) w atmosferze suchego azotu (N2). Do tego roztworu dodano imidazolu (20,3 g, 298 mmoli), a następnie chlorku t-butylodimetylosililu (20,6 g, 137 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydyny (1,50 g, 12,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, po czym rozdzielono ją pomiędzy DCM i 1% wodny roztwór wodorosiarczanu sodu (NaHSO4). Warstwę DCM zachowano i przemyto jeszcze dwukrotnie 1% wodnym roztworem NaHSO4, następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (NaHCO3) i na koniec solanką. Warstwę DCM wysuszono nad siarczanem sodu (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (40 g) w postaci białej substancji stałej. Substancję stałą rozpuszczono w 500 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidu) (48,7 g, 136 mmoli) i roztwór ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu powoli dodano (3,2 g, 136 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia. Po upływie 1 godziny dodano jeszcze 1,00 g wodorku sodu (60% w oleju) i całość mieszano dodatkowo przez 30 minut. Mieszaninę zatężono pod próżnią i roztworzono w DCM. Powoli wkroplono wodę (1,0 ml) w celu rozłożenia jakiegokolwiek nieprzereagowanego wodorku sodu, po czym mieszaninę reakcyjną dwukrotnie wyekstrahowano 0,1 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (NaOH), a następnie przemyto solanką. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 57 g surowego triflanu 1A w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d 1B ([8-(t-Butylodimetylosilanyloksy)chinolin-2-ylo]-(4-metoksy-2-nitrofenylo)amina
Ester 8-(t-butylodimetylosilanyloksy)chinolin-2-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego 1A (9,81 g, 24,1 mmola) i 4-metoksy-2-nitroanilinę (4,86 g, 28,9 mmola) rozpuszczono w 100 ml dioksanu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano (11,0 g, 33,7 mmola) węglanu cezu (Cs2CO3), (900 mg, 1,45 mmola) racemicznego 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1-binaftylu (BINAP) i tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu(0) (883 mg, 0,964 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez 4 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod próżnią, potraktowano DCM, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano czerwoną substancję stałą. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną heksany/DCM (3:1) i otrzymano 7,25 g związku tytułowego 1B w postaci czerwonej substancji stałej.
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 1C 1
N1-[8-(t-Butylodimetylosilanyloksy)chinolin-2-ylo]-4-metoksybenzeno-1,2-diamina ([8-(t-Butylodimetylosilanyloksy)chinolin-2-ylo]-(4-metoksy-2-nitrofenylo)aminę 1B (21,9 g, 51,3 mmola) rozpuszczono w roztworze 200 ml etanolu (EtOH) i 70 ml THF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 10% palladu na węglu (2,18 g), a następnie wkroplono 10 ml bezwodnej hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym przesączono ją przez CeliteTM i CeliteTM przemyto DCM. Połączone przesącze zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM następnie przemyto ponownie nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 18,3 g brązowej substancji stałej jako związek tytułowy 1C.
P r z y k ł a d 1D
2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ol 1
N1-[8-(t-Butylodimetylosilanyloksy)chinolin-2-ylo]-4-metoksybenzeno-1,2-diaminę 1C (18,3 g, 46,1 mmola) rozpuszczono w 40 ml 2-metoksyetanolu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano octanu formamidyny (5,28 g, 50,7 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 125°C i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem etylowym (Et2O) i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 13,3 g substancji stałej o barwie różowej jako związek tytułowy 1D.
P r z y k ł a d 1E
Ester 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ol ID (13,9 g, 47.8 mmola) rozpuszczono w 100 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidu) (20,3 g, 47,8 mmola)i roztwór następnie ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu powoli dodano (1,31 g, 54.9 mmola) wodorku sodu (60% w oleju). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia. Po 30 minutach dodano jeszcze 500 mg wodorku sodu (60% w oleju), a następnie 3,50 g N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidu) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod próżnią, a otrzymaną pozostałość roztworzono w DCM. Do tego roztworu powoli dodano 1,0 ml wody w celu rozłożenia jakiegokolwiek nieprzereagowanego wodorku sodu. Mieszaninę następnie rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM następnie przemyto ponownie 0,1 N wodnym roztworem NaOH, a potem solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 20,7 g substancji stałej o barwie różowej jako surowy związek tytułowy 1E.
P r z y k ł a d 1F
Ester t-butylowy kwasu (1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego
Ester 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego 1E (15,0 g, 35,4 mmola) i ester t-butylowy kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego (14,2 g, 70,9 mmola) rozpuszczono w 200 ml dioksanu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano Cs2CO3 (16,2 g, 49,6 mmola), racemicznego BINAP (1,28 g, 2,12 mmola) i tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu(0) (1,29 g, 1,41 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pianę o barwie pomarańczowej. Pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową mieszaninami octan etylu (EtOAc)/DCM (1:5) do EtOAc/DCM (7:3) i otrzymano 12,3 g związku tytułowego 1F w postaci żółtawej substancji stałej.
P r z y k ł a d 1G
1-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
Ester t-butylowy kwasu {1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego 1F (8,40 g, 17,7 mmola) rozpuszczono w 50 ml kwasu trifluorooctowego (TFA) w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut, po czym zatężono ją pod próżnią i otrzymano żółty olej. Olej rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM przemyto ponownie 0,1 N wodnym roztworem NaOH. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 5,85 g związku tytułowego 1 w postaci żółtej substancji stałej.
PL 201 784 B1
C.I. m/z 374 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,66 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,50 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 2
1-[8-(4-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol
1-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę 1 (500 mg, 1,10 mmola) rozpuszczono w 10 ml DCM w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano tribromku boru (300 gl, 3,30 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Z kolei dodano jeszcze 200 gl tribromku boru i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód i odczyn otrzymanego roztworu doprowadzono do pH 9 przez ostrożne dodanie węglanu sodu (Na2CO3). Zawiesinę przesączono, a substancję stałą przemyto wodą, następnie Et2O, po czym wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 2 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 360 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,07 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 1, 88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
P r z y k ł a d 3
1-{2-[5-(Pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
P r z y k ł a d 3A
Ester t-butylowy kwasu {1-[2-(5-hydroksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego
1-[8-(4-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol 2 (460 mg, 1,30 mmola) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano di-węglanu di-t-butylu (279 mg, 1,30 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją EtOAc i otrzymano 273 mg związku tytułowego 3A w postaci żółtej substancji stałej.
P r z y k ł a d 3B
Ester t-butylowy kwasu (1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)karbaminowego
Ester t-butylowy kwasu {1-[2-(5-hydroksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego 3A (73 mg, 0,16 mmola) rozpuszczono w 1 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano (37 mg, 0,17 mmola) bis(trimetylo)sililoamidku potasu (95%), a następnie chlorku 2-pikolilu (25 gl, 0,17 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoPL 201 784 B1 czenia, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółty żel. Żel poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową rozpuszczalnikami od DCM do DCM/MeOH (98:2) i otrzymano 55 mg związku tytułowego 3B.
P r z y k ł a d 3C
1-{2-[5-(Pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
Ester t-butylowy kwasu (1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)karbaminowego 3B (55 mg, 0,094 mmola) rozpuszczono w 1 ml TFA w atmosferze suchego N2 i mieszano przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, a otrzymany olej następnie rozdzielono pomiędzy 0,1 N wodny roztwór NaOH i DCM. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 38,9 mg żółtej błony jako związek tytułowy 3.
C.I. m/z 451 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,64 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7, 64-7, 72 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 2,92 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 4 {1-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloamina
1-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę 1 (160 mg, 0,43 mmola) rozpuszczono w 2 ml chloroformu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 50 μl 37% wodnego roztworu formaldehydu i 100 μΐ kwasu mrówkowego i mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do 65°C i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pomarańczową substancję stałą jako związek tytułowy 4.
C.I. m/z 402 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,99 (m, 4H).
P r z y k ł a d 5 {4-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloamina
P r z y k ł a d 5A
4-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzaldehyd
Ester 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego 1E (265 mg, 0,630 mmola) rozpuszczono w 3 ml dioksanu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano kwasu 4-formylobenzenoboronowego (145 mg, 0,940 mmola), fosforanu potasu (267 mg, 1,26 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (36 mg, 0,032 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 105°C i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzo34
PL 201 784 B1 no do temperatury otoczenia, zatężono pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM następnie przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą jako związek tytułowy 5A, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 5B {4-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloamina
4-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzaldehyd 5A (120 mg, 0,32 mmola) rozpuszczono w 2 ml metanolu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 800 ul roztworu 2,0 M metyloaminy w metanolu, a następnie wkroplono kwas octowy (AcOH) do osiągnięcia odczynu roztworu o pH około 5. Do tego roztworu dodano (42 mg, 0,64 mmola) cyjanoborowodorku sodu (NACNBH3) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, po czym rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM przemyto ponownie 0,1 N wodnym roztworem NaOH, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 220 mg zielonej pozostałości. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM/MeOH (5/95) do DCM/MeOH (15/85) do DCM/MeOH/NH4OH (15/84,5/0,5) i otrzymano 50 mg związku tytułowego 5 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 395 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (brs, 1H).
P r z y k ł a d 6 {4-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}dimetyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto 2,0 M dimetyloaminy w metanolu zamiast 2,0 M metyloaminy w metanolu w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 6 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 409 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).
P r z y k ł a d 7
Cyklopropylo-{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}amina
4-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzaldehyd 5A (50 mg, 0,13 mmola) rozpuszczono w 500 ul dichloroetanu (DCE) w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 80 μl AcOH, cyklopropyloaminy (50 μ!, 0,65 mmola) i (42 mg, 0,20 mmola) triacetoksyborowodorku sodu (NaHB(OAc)3). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym dodano jeszcze 20 μl cyklopropyloaminy i 20 mg NaHB(OAc)3 i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy 0,1 N wodny roztwór NaOH
PL 201 784 B1 i DCM. Warstwę DCM przemyto ponownie 0,1 N wodnym roztworem NaOH, po czym wysuszono nad
Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 60 mg związku tytułowego 7 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 421 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,95 (brs, 1H), 0,49 (m, 4H).
P r z y k ł a d 8 t-Butylo-{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}amina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 7, z tym, że użyto t-butyloaminy zamiast cyklopropyloaminy, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 8 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 437 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 3,86 (s, 5H), 1,24 (s, 9H).
P r z y k ł a d 9
4-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto octanu amonu zamiast 2,0 M metyloaminy w metanolu w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM/MeOH (5/95) do DCM/MeOH (15/85) do DCM/MeOH/NH4OH (15/94,5/0,5), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 9 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 381 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,5, 8,9, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,78 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 10
1-[2-(5-Etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto 4-etoksy-2-nitroaniliny zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 10 w postaci żółtej substancji stałej.
PL 201 784 B1
C.I. m/z 388 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,63 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 11 {1-[2-(5-Etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 4, z tym, że użyto 1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminy 10 zamiast 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminy 1, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 11 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 416 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 12
1-[2-(5-Trifluorometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto 2-nitro-4-(trifluorometoksy)aniliny zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 12 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 428 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J =1,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,71 (brs, 2H) .
P r z y k ł a d 13 {4-[2-(5-Etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloamina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto 4-etoksy-2-nitroaniliny zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 13 w postaci brązowej substancji stałej.
C.I. m/z 409 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz,
1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,5, 8,9, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,97 (brs, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 14
CykIopropyIo-{4-[2-(5-etoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]benzyIo}amina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 7, z tym, że użyto 4-etoksy-2-nitroaniIiny zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 14 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 435 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 2,5, 9,1, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,93 (brs, 1H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,48 (m, 4H).
P r z y k ł a d 15 t-ButyIo-{4-[2-(5-etoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]benzyIo}amina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 8, z tym, że użyto 4-etoksy-2-nitroaniIiny zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 15 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 451 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,55 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,5, 8,9, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H).
P r z y k ł a d 16 {4-[2-(5-EtoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]benzyIo}dimetyIoamina
N
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 6, z tym, że użyto 4-etoksy-2-nitroaniliny zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 16 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 423 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,9, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 17
1-[2-(5-MetoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-on
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto 4-piperydonu zamiast estru t-butyIowego kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 17 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 373 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,3, 8,2, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 2,79 (m, 4H).
P r z y k ł a d 18
1-[2-(5-EtoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-on
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 17, z tym, że użyto 4-etoksy-2-nitroaniIiny zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 18 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 387 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,57 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,3, 8,1, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 19
1-[2-(5-EtoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-oI
PL 201 784 B1
1-[2-(5-Etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on 18 (140 mg, 0,36 mmola) rozpuszczono w 1,5 ml metanolu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano borowodorku sodu (NaBH4) (14 mg, 0,36 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, po czym rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM następnie przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano zieloną pianę. Pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu MeOH/DCM (1/99) do MeOH/DCM (4/96), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 19 w postaci żółtej piany.
C.I. m/z 389 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 20
Cyklopropylo-{1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}amina
1-[2-(5-Etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on 18 (130 mg, 0,340 mmola) rozpuszczono w 1,5 ml DCE w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano cyklopropyloaminy (110 gl, 1,70 mmola) i 200 gl AcOH i roztwór mieszano przez 10 minut. Do tego roztworu dodano NaHB(OAc)3 (107 mg, 0,50 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM ponownie przemyto 0,1 N wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 150 mg zielonej piany. Pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu MeOH/DCM (2/99) do MeOH/DCM (4/96), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 20 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 428 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5,
9,1 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,43 (m, 2H), 0,42 (m, 2H).
P r z y k ł a d 21 t-Butylo-{1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}amina
NH-t-Bu
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 20, z tym, że użyto t-butyloaminy zamiast cyklopropyloaminy, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 21 w postaci żółtej substancji stałej.
PL 201 784 B1
C.I. m/z 444 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m. 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,91 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H).
P r z y k ł a d 22 {1-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}metyloamina
NHMe
1- [2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on 17 (200 mg, 0,540 mmola) rozpuszczono w 2 ml MeOH w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 1,34 ml 2,0 M roztworu metyloaminy w metanolu, po czym dodano AcOH do osiągnięcia pH około 5. Do tego roztworu dodano 95% NACNBH3 (93 mg, 0,540 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, po czym rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM następnie przemyto ponownie 0,1 N wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano zieloną pianę. Pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu MeOH/DCM (5/95) do MeOH/DCM (10/90) do MeOH/DCM/NH4OH (10/89/1) i otrzymano związek tytułowy 22 w postaci zielonej substancji stałej.
C.I. m/z 388 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,75 (brs, 1H).
P r z y k ł a d 23
2- (5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)-8-(1-oksa-6-azaspiro-[2,5]okt-6-ylo)chinolina
Jodek trimetylosulfoniowy (326 mg, 1,60 mmola) rozpuszczono w 6 ml bezwodnego dimetylosulfotlenku (DMSO) w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano (67,7 mg, 1,7 mmola) wodorku sodu (60% w oleju) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze otoczenia. Do tego roztworu dodano roztworu 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-onu 17 (450 mg, 1,21 mmola) w 4 ml bezwodnego DMSO i mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwę EtOAc przemyto jeszcze trzykrotnie wodą, a następnie solanką. Warstwę EtOAc wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 23 w postaci żółtej piany.
C.I. m/z 387 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
P r z y k ł a d 24
PL 201 784 B1
4-Dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol
2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)-8-(1-oksa-6-azaspiro-[2,5]okt-6-ylo)chinolinę 23 (250 mg, 0,647 mmola) i 2 ml 2,0 M dimetyloaminy w THF przeprowadzono w stan zawiesiny w 2 ml metanolu w ciśnieniowej fiolce. Fiolkę zakorkowano, ogrzano do 65°C i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano żółtą substancję stałą. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu MeOH/DCM (10/90) do MeOH/DCM/NH4OH (10/89/1) i otrzymano 160 mg związku tytułowego 24 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 432 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,42 (s, 8H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (brs, 1H), 1,79 (m, 2H).
P r z y k ł a d 25
1-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metyloaminometylopiperydyn-4-ol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 24, z tym, że użyto 2,0 M metyloaminy w metanolu zamiast 2,0 M dimetyloaminy w THF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 25.
C.I. m/z 418 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
P r z y k ł a d 26
4-Aminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 24, z tym, że użyto wodorotlenku amonu zamiast 2,0 M dimetyloaminy w THF, a jako rozpuszczalnika użyto THF, a nie metanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 26.
PL 201 784 B1
C.I. m/z 404 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
P r z y k ł a d 27
1-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]pirolidyn-3-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto (+/-) 3-(t-butoksykarbonyloamino)pirolidyny zamiast estru t-butylowego kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 27 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 360 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,92 (brs, 2H), 1,82 (m, 1H).
P r z y k ł a d 28
1-(2-Benzimidazol-1-ilochinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloamina
P r z y k ł a d 28A
8-Benzyloksychinolin-2-yloamina
2-Amino-8-hydroksychinolinę (20,0 g, 122 mmole) rozpuszczono w 50 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, po czym powoli dodano (4,89 g, 122 mmole) wodorku sodu (60% w oleju) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do tego roztworu dodano bromku benzylu (14,5 ml, 122 mmole) i mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i otrzymaną substancję stałą przemyto Et2O, po czym wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano
29.4 g związku tytułowego 28A w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d 28B (8-Benzyloksychinolin-2-ylo)-(2-nitrofenylo)amina
8-Benzyloksychinolin-2-yloaminę 28A (3,50 g, 14,0 mmoli) i 1-bromo-2-nitrobenzen (3,20 g,
15.4 mmola) rozpuszczono w 70 ml dioksanu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano Cs2CO3 (18,3 g, 56,0 mmoli), racemicznego BINAP (1,00 g, 1,68 mmola) i (513 mg, 0,560 mmola) tris (dibenzylideno-aceton) dipalladu (0). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod próżnią, potraktowano DCM, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano czerwoną substancję stałą. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją DCM, w wyniku czego otrzymano 5,16 g związku tytułowego 28B w postaci pomarańczowej substancji stałej .
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 28C
2-(2-Aminofenyloamino)chinolin-8-ol (8-Benzyloksychinolin-2-ylo)-(2-nitrofenylo)aminę 28B (5,16 g, 13,9 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 60 ml EtOH w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano mrówczanu amonu (17,5 g, 278 mmoli) i 550 mg 20% wodorotlenku palladu na węglu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 78°C i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny, po czym ochłodzono ją do temperatury otoczenia i przesączono przez Celite™. Celite™ przemyto etanolem, przesącze połączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 28C który zastosowano w stanie surowym w następnym etapie.
P r z y k ł a d 28D
1-(2-Benzimidazol-1-ilochinolin-8-ylo)piperydyn-4-ylo-amina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto związku 2-(2-aminofenyloamino)chinolin-8-olu 28C zamiast 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-olu 1D w przykładzie 1E, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 28.
C.I. m/z 344 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,49 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,28 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 29
1-(2-Imidazo [4,5-b]pirydyn-3-ylochinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 28, z tym, że użyto 2-chloro-3-nitropirydyny zamiast 1-bromo-2-nitrobenzenu w przykładzie 28B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 29.
C.I. m/z 345 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 9,36 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,4, 8,1, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,7, 7,1, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (brs, 2H), 1,88 (m, 2H).
P r z y k ł a d 30
1-{2-[5-(4-Metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
4'-Metoksy-3-nitrobifenyl-4-iloamina
Do roztworu 30 ml wody i 40 ml dioksanu dodano kwasu 4-metoksyfenyloboronowego (1,69 g,
11,1 mmoli), 4-bromo-2-nitroaniliny (2,18 g, 10,0 mmole), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (580 mg, 0,502 mmola) i Na2CO3 (6,00 g, 56,6 mmola) w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do 80°C i mieszano w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy DCM i wodę. Warstwę DCM przemyto następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionko44
PL 201 784 B1 wym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM/heksany (1:1) do DCM, w wyniku czego otrzymano 2,38 g związku tytułowego 30A.
P r z y k ł a d 30B
1-{2-[5-(4-Metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto 4'-metoksy-3-nitrobifenyl-4-iloaminy zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 30.
C.I. m/z 450 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 1,3, 5,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 31 (4-{2-[5-(4-Metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo)benzylo)metyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto związku 4'-metoksy-3-nitrobifenyl-4-iloaminy 30A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 31.
CI. m/z 471 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,87 (brs, 1H), 2,55 (s, 3H).
P r z y k ł a d 32
1-[2-(5-Cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
Ester t-butylowy kwasu {1-[2-(5-hydroksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego 3A (200 mg, 0,435 mmola) rozpuszczono w 1,5 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano Cs2CO3 (170 mg, 0,520 mmola), a następnie bromku cyklopropylometanu (46 0,48 mmola). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do 65°C i mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwę EtOAc przemyto jeszcze czterokrotnie wodą, a następnie solanką. Warstwę EtOAc wysuszono następnie nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, a otrzymany zielony olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (2:98), w wyniku czego otrzymano zielony olej. Olej rozpuszczono w 1,5 ml TFA w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut, po czym zatężono ją pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozdzielono poPL 201 784 B1 między DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM następnie przemyto zasadową solanką (pH = 10), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano
118 mg związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej 32.
C.I. m/z 414 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 3,87 (m, 4H), 2,87 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,56 (brs, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
P r z y k ł a d 33
1-(2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}piperydyn-4-yIoamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIowego kwasu trifIuorometanosuIfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 33.
C.I. m/z 418 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 2,5,
8,7 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 33A p-ToIuenosuIfonian 1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}piperydyn-4-yIoaminy
1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}piperydyn-4-yloaminę 33 (15,13 g,
36,2 mmola) rozpuszczono w 93 ml EtOH i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skropIin w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (6,89 g, 36,2 mmola) i całość mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Placek filtracyjny przemyto EtOH i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 18,46 g związku tytułowego 33A w postaci białawej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD) δ 8,93 (s, 1H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, j = 6,2 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,06 (m, 2H).
P r z y k ł a d 34
PL 201 784 B1
1-{2-[5-(Pirydyn-3-yIometoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}piperydyn-4-yIoamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 32, z tym, że użyto chlorowodorku chIorku
3-pikolilu zamiast bromku cyklopropylometanu w przykładzie 32 i liczbę równoważników Cs2CO3 podwojono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 34.
C.I. m/z 451 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 1,4, 5,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,91 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,61 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 35
1-[2-(5-BenzyIoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yIoamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 32, z tym, że użyto bromku benzylu zamiast bromku cyklopropylometanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 35.
C.I. m/z 450 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,51 (m, 7H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 36
1-{2-[5-(Pirydyn-4-yIometoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}piperydyn-4-yIoamina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 32, z tym, że użyto chlorowodorku chlorku 4-pikolilu zamiast bromku cyklopropylometanu i liczbę równoważników Cs2CO3 podwojono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 36.
C.I. m/z 451 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 8,44 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 37
1-{2-[5-(2-Dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 32, z tym, że użyto chlorowodorku chlorku 2-dimetyloaminoetylu zamiast bromku cyklopropylometanu i liczbę równoważników Cs2CO3 podwojono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 37.
C.I. m/z 431 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3, 72-3, 88 (m, 4H), 2,90 (m, 3H), 1,78-2,10 (m, 12H).
P r z y k ł a d 38
1-{2-[5-(3-Aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
P r z y k ł a d 38A
Ester t-butylowy kwasu [1-(2-{5-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)propoksy]benzimidazol1-ilo}chinolin-8-ylo)piperydyn-4-ylo]karbaminowego.
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 32, z tym, że użyto N-(3-bromopropylo)ftalimidu zamiast bromku cyklopropylometanu oraz związku pośredniego w postaci karbaminianu t-butylu nie poddano rozszczepieniu z udziałem TFA, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 38A w postaci żółtej substancji stałej.
P r z y k ł a d 38B
Ester t-butylowy kwasu (1-{2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)karbaminowego
PL 201 784 B1
Ester t-butylowy kwasu [1-(2-(5-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)propoksy]benzimidazol-1-ilo}chinolin-8-ylo)piperydyn-4-ylo]karbaminowego 38A (200 mg, 0,31 mmola) rozpuszczono w 1 ml EtOH w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 50 μl hydrazyny i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono, zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (89/10/1), w wyniku czego otrzymano 120 mg związku tytułowego 38B w postaci żółtej błony.
P r z y k ł a d 38C
1-{2-[5-(3-Aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
Ester t-butylowy kwasu (1-{2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)karbaminowego 38B (175 mg, 0,42 mmola) rozpuszczono w roztworze 0,5 ml TFA i 0,5 ml DCM w atmosferze suchego N2 i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, po czym rozdzielono pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 38 w postaci jasnozielonej substancji stałej.
C.I. m/z 417 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,87 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,54 (brs, 4H).
P r z y k ł a d 39
1-{2-[5-(3-Dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
Ester t-butylowy kwasu (1-{2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)karbaminowego 38B (120 mg, 0,288 mmola) rozpuszczono w ochłodzonym (0°C) roztworze 1 ml acetonitrylu (ACN) i 0,5 ml formaldehydu (37% wag. w wodzie) w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano NACNBH3 (72 mg, 1,2 mmola) i roztwór mieszano przez 30 minut, po czym dodano 200 μl AcOH. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią i rozdzielono pomiędzy 0,1 N wodny roztwór NaOH i DCM. Warstwę wodną przemyto jeszcze trzykrotnie DCM. Ekstrakty DCM połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano zieloną błonę. Błonę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (89,9/10/0,1) i otrzymano 70 mg produktu zabezpieczonego grupą t-butylokarbonylową. Pozostałość tę rozpuszczono w roztworze 1 ml TFA i 1 ml DCM w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym zatężono ją pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę wodną przemyto jeszcze dwukrotnie DCM. Ekstrakty DCM połączono i wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą błonę. Błonę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (84,9/15/0,1) i otrzymano 30 mg związku tytułowego 39 w postaci żółtej błony.
C.I. m/z 445 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,87 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,0,
8,7 Hz, 1H), 7,80 (dd J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,71-2,84 (m, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,79 (m, 2H).
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 40
Ester etylowy kwasu 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)-chinolin-8-ylo]piperydyno-4-karboksylowego
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto izonipekotynianu etylu zamiast estru t-butylowego kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 40 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I m/z 431 [m+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,5, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 41
Kwas 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-piperydyno-4-karboksylowy
Ester etylowy kwasu 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyno-4-karboksylowego 40 (28 mg, 0,065 mmola) rozpuszczono w 1 ml etanolu (EtOH). Do tego roztworu dodano 1 ml 1N wodnego roztworu NaOH i mieszaninę następnie ogrzano do 60°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto ponownie 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, a następnie trzykrotnie wodą. Warstwę octanu etylu wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 7 mg związku tytułowego 41 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 403 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8, 94 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,08 (m, 4H).
P r z y k ł a d 42
4-Dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 42A
5-(2-Metoksyetoksy)-2-nitrofenyIoamina
4-Amino-3-nitrofenoI (58,53 g, 379,7 mmoIa) rozpuszczono w 600 mI bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2 i roztwór mieszano mechanicznie. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do 0°C i do tej mieszaniny dodano Cs2CO3 (177,4 g, 455, 7 mmoIa), jodku sodu (5,7 g, 37,9 mmoIa) i eteru 2-bromoetyIowometyIowego (39,3 mI, 417,7 mmoIa). Po mieszaniu przez 15 minut, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia, po czym mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do 6 litrów wody. Wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej. Wilgotny osad roztworzono w toluenie, po czym mieszaninę zatężono pod próżnią w celu usunięcia wody. Na koniec substancję stałą poddano rekrystalizacji z 2-propanoIu i otrzymano 57,93 g 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyloaminy 42A w postaci pomarańczowej substancji stałej. Otrzymano również drugi rzut, 12,5 g związku 42A.
P r z y k ł a d 42B
4-DimetyIoaminometyIo-1-[2-(5-metoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-oI
Postępowano zgodnie ze sposobem w przykładzie 24, z tym, że użyto 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyIoaminy 42A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 42 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 476 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8, 85 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
P r z y k ł a d 43
N-{1-[2-(5-MetoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yIo}acetamid
1-[2-(5-MetoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yloaminę 1 (100 mg, 0,268 mmoIa) i cyjanian sodu (35 mg, 0,536 mmoIa) rozpuszczono w 1 mI AcOH w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, a otrzymaną żółtą pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/NH4OH/ DCM (2/0,2/97,8) i otrzymano związek tytułowy 43.
C.I. m/z 416 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,63 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,7, 7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 5,64 (brd, J = 8,3 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (m, 2H).
P r z y k ł a d 44
N-{1 -[2-(5-CykIopropyIometoksybenzimidazoI-1 -iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yIo}acetamid
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 43, z tym, że użyto 1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-piperydyn-4-yloaminy 32 zamiast 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminy 1, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 44 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 456 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 1,5,
8,7 Hz, 1H), 5,63 (brd, J = 8,3 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
P r z y k ł a d 45
1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 19, z tym, że użyto 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyloaminy 42A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 45 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 419 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,47 (brd, J = 3,3 Hz, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,97 (m, 2H).
P r z y k ł a d 46 {1-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}mocznik
1-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę 1 (150 mg, 0,402 mmola) i 1,1'-karbonylodiimidazol (78 mg, 0,48 mmola) rozpuszczono w 1 ml bezwodnego THF w atmosfe52
PL 201 784 B1 rze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,0 ml stężonego wodorotlenku amonu (NH4OH) i całość następnie mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy DCM i wodę. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (5/95) i otrzymano 15 mg związku tytułowego 46 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 417 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8, 89 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (brs, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1, 83 (m, 2H).
P r z y k ł a d 47
4-AminometyIo-1-{2-[5-(pirydyn-2-yIometoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}piperydyn-4-oI
P r z y k ł a d 47A
2-Nitro-4-(pirydyn-2-yIometoksy)fenyIoamina.
4-Amino-3-nitrofenoI (5,00 g, 32,4 mmoIa), Cs2CO3 (22,8 g, 70 mmoIi), jodek sodu (476 mg, 3,20 mmoIa) i chIorowodorek chIorku 2-pikoIiIu (11,2 g, 35 mmoIi) dodano do 20 mI bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do wody. Wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej. Wytrącony osad rozdzielono pomiędzy DCM i 1,0 N wodny roztwór NaOH. Warstwę organiczną przemyto jeszcze dwukrotnie 1 N wodnym roztworem NaOH w celu usunięcia jakiegokolwiek nieprzereagowanego fenolu. Warstwę organiczną następnie przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 7,7 g ciemnoczerwonej substancji stałej. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną EtOAc/DCM (20/80) i otrzymano 3,7 g związku tytułowego 47A w postaci pomarańczowej substancji stałej.
P r z y k ł a d 47B
4-AminometyIo-1-{2-[5-(pirydyn-2-yIometoksy)benzimidazoI-1-iIo] chinoIin-8-yIo}piperydyn-4-oI
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 26, z tym, że użyto 2-nitro-4-(pirydyn-2-yIo-metoksy)fenyIoaminy 47A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniIiny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 47.
C.I. m/z 481 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8, 64 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 0,8, 5,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,40 (brs, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
P r z y k ł a d 48
CykIopropyIo-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}piperydyn-4-yIo)amina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 20, z tym, że użyto 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyloaminy 42A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 48 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 458 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,47 (m, 2H).
P r z y k ł a d 49 (1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 4, z tym, że użyto 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyloaminy 42A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 49.
C.I. m/z 446 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,5, 6,2 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,95 (m, 4H).
P r z y k ł a d 50 (1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 22, z tym, że użyto 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyloaminy 42A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 50.
C.I. m/z 432 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,0, 5,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (brs, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
P r z y k ł a d 51 (1-{2-[5-(3-Dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloamina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 4, z tym, że użyto 1-{2-[5-(3-dimetyIoaminopropoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}piperydyn-4-yIoaminy 39 zamiast 1-[2-(5-metoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yloaminy 1, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 51.
C.I. m/z 473 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,87 (s, 1H), 8,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,65 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,95 (m, 4H).
P r z y k ł a d 52 {1-[2-(5-CykIopropyIometoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yIo}metyIoamina
P r z y k ł a d 52A
4-CykIopropyIometoksy-2-nitrofenyIoamina
4-Amino-3-nitrofenoI (13,3 g, 84,8 mmoIa), Cs2CO3 (33,2 g, 102 mmoIe) i bromek cykIopropyIometyIu (9,1 mI, 93,3 mmoIa) dodano do 30 mI bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do wody. Wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej. Wytrącony osad rozdzielono pomiędzy DCM i 1,0 N wodny roztwór NaOH. Warstwę organiczną przemyto jeszcze dwukrotnie 1 N wodnym roztworem NaOH w celu usunięcia jakiegokolwiek nieprzereagowanego fenolu. Warstwę organiczną następnie przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 18,6 g związku tytułowego 52A w postaci pomarańczowej substancji stałej.
P r z y k ł a d 52B {1-[2-(5-CykIopropyIometoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yIo}metyIoamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 22, z tym, że użyto 4-cykIopropyIometoksy-2-nitrofenyIoaminy 52A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 52.
C.I. m/z 428 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,63 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,00 (brs, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,64 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
P r z y k ł a d 53 {1-[2-(5-CykIopropyIometoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yIo}dimetyIoamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 4, z tym, że użyto {1-[2-(5-cykIopropyIometoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yIo]metyIoaminy 52 zamiast 1-[2-(5-metoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yloaminy 1, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 53.
C.I. m/z 442 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (d, J = 2,3, 9,0
PL 201 784 B1
Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,06 (m, 4H),
1,30 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
P r z y k ł a d 54
2-Amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)acetamid
N-(t-Butoksykarbonylo)glicynę (105 mg, 0,600 mmola) rozpuszczono w 3 ml DCM w atmosferze suchego N2. Do tej mieszaniny dodano 1,1'-karbonylodiimidazolu (100 mg, 0,61 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Do tego roztworu następnie dodano 4-dimetyloaminopirydyny (8,0 mg, 0,065 mmola) i 1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminy 33 (170 mg, 0,408 mmola). Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną zachowano i przemyto ponownie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą pianę. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (3/97) i otrzymano 182 mg żółtej pozostałości. Pozostałość rozpuszczono w 0,5 ml TFA i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, a potem rozdzielono pomiędzy 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę organiczną zachowano i przemyto ponownie 0,1 N wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą pianę. Pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (5/95) i otrzymano 75 mg związku tytułowego 54 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 475 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (brd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 55
-(S)-2-Amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)propionoamid
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 54, z tym, że użyto N-(t-butoksykarbonylo)-L-alaniny zamiast N-(t-butoksykarbonylo)glicyny, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 55 w postaci żółtej substancji stałej.
PL 201 784 B1
C.I. m/z 489 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,61 (S, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,07(d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 56
-(R)-2-Amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)propionoamid
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 54, z tym, że użyto N-(t-butoksykarbonylo)-D-alaniny zamiast N-(t-butoksykarbonylo) glicyny, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 56 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 489 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (brd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,1, 7,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (brs, 2H), 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 57
2-Amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)izobutyroamid
N-(t-butoksykarbonylo)glicynę (73 mg, 0,36 mmola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (69 mg, 0,36 mmola) rozpuszczono w 1 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2 i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodano trietyloaminy (167 1,24 mmola) i 1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminy 33 (146 mg, 0,35 mmola) i całość następnie mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono następnie pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną zachowano i przemyto jeszcze dwukrotnie nasyconym roztworem wodnym NAHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM do MeOH/DCM (2/98), w wyniku czego otrzymano 30 mg żółtej pozostałości. Pozostałość rozpuszczono w 0,25 ml TFA i mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, a potem rozdzielono pomiędzy 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę organiczną zachowano i przemyto ponownie 0,1 N wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 57 w postaci żółtej pozostałości.
PL 201 784 B1
C.I. m/z 503 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).
P r z y k ł a d 58
1-(1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamino)-2-metylopropan-2-ol
P r z y k ł a d 58A
Ester etylowy kwasu (1-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamino)octowego
Ester etylowy kwasu bromooctowego (80 μ!, 0,710 mmola), diizopropyloetyloaminę (180 μl 1,00 mmola) i 1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę 33 (270 mg, 0,647 mmola) rozpuszczono w 3 ml bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2 i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono następnie pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę organiczną zachowano i przemyto kolejno 0,1 N wodnym roztworem NaOH i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą pozostałość. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (2/98) i otrzymano 220 mg związku tytułowego 58A.
P r z y k ł a d 58B
1-(1-(2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamino)-2-metylopropan-2-ol
Ester etylowy kwasu (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo] chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamino)octowego (110 mg, 0,218 mmola) 58A rozpuszczono w 2 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C, a następnie dodano 260 μl 1,0 M roztworu bromku metylomagnezu w THF. Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną zachowano i przemyto ponownie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą pozostałość. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM/NH4OH (2/97,9/0,1) i otrzymano 20 mg związku tytułowego 58 w postaci żółtej pozostałości.
C.I. m/z 490 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,19 (s, 6H).
P r z y k ł a d 59 (1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-2-ylometyloamina
PL 201 784 B1
1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę 33 (50 mg,
0,119 mmola) i pirydyno-2-karboaldehyd (11 0,119 mmola) rozpuszczono w roztworze 2 ml EtOH i 500 μl DCE w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano NaBH4 (14 mg, 0,357 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 47 mg związku tytułowego 59 w postaci żółtej pozostałości.
C.I. m/z 509 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 3H).
P r z y k ł a d 60 (1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-3-ylometyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 59, z tym, że użyto pirydyno-3-karboaldehydu zamiast pirydyno-2-karboaldehydu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 60 w postaci żółtej pozostałości.
C.I. m/z 509 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 2,7, 5,0, 1H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 2,5, 8,7, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,75 (brs, 1H).
P r z y k ł a d 61
4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol
P r z y k ł a d 61A
N-(2-Bromofenylo)-3-fenyloakryloamid
2-Bromoanilinę (48,41 g, 281,4 mmola) rozpuszczono w 500 ml bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2. Następnie dodano pirydyny (45,5 ml, 563 mmole) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, po czym dodano chlorku cynamylu (46,9 g, 281,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury otoczenia, a następnie mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 300 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, a następnie wyekstrahowano DCM. Warstwę DCM następnie przemyto trzykrotnie 10% wodnym roztworem NaHSO4,
PL 201 784 B1 a następnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i na koniec solanką. Warstwę DCM następnie wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 85,08 g brązowej substancji stałej jako związek tytułowy 61A.
P r z y k ł a d 61B
8-BromochinoIin-2-oI
N-(2-BromofenyIo)-3-fenyIoakryIoamid 61A (85,0 g, 281,3 mmoIa) rozpuszczono w 500 mI chIorobenzenu w atmosferze suchego N2. Do roztworu dodano następnie trichlorku glinu (187,5 g, 1,40 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 90°C przez 3 godzin, po czym temperaturę podwyższono do 120°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w 120°C dodano jeszcze 40 g trichlorku glinu i mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, a potem powoli wlano do roztworu 2 litrów lodowatej wody i 1 Iitra DCM. Warstwę DCM przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pozostałość o objętości około 100 ml. Wytrącony różowy osad oddzielono i przemyto heksanami, a następnie wysuszono, w wyniku czego otrzymano 44,1 g związku tytułowego 61 B.
P r z y k ł a d 61C
Ester 8-bromochinoIin-2-yIowy kwasu trifIuorometanosuIfonowego
8-BromochinoIin-2-oI 61B (24,4 g, 109 mmoIi) i 2,6-dimetylopirydynę (19 ml, 163 mmole) rozpuszczono w 500 mI bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do 0°C i do roztworu wkroplono bezwodnik trifluorometanosulfonowy (22,0 ml, 131 mmoli). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Reakcję następnie przerwano dodawszy wody i mieszaninę rozdzielono pomiędzy DCM i wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM następnie przemyto czterokrotnie 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, dwukrotnie wodnym roztworem NaHCO3 i raz solanką. Warstwę DCM następnie wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 61C.
P r z y k ł a d 61D (8-BromochinoIin-2-yIo)-[4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyIo]amina
Ester 8-bromochinoIin-2-yIowy kwasu trifIuorometanosuIfonowego 61C (40,8 g, 114 mmoIi) i 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyloaminę 42A (25,2 g, 119 mmoli) rozpuszczono w 300 ml toluenu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano (49,3 g, 151 mmoIi) Cs2CO3 (3,91 g, 6,50 mmoIa), racemicznego 2,2'-bis(difenyIofosfino)-1,1'-binaftyIu (BINAP) i (1,98 g, 2,16 mmoIa) tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu(0), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C i prowadzono reakcję przez noc w tej temperaturze. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod próżnią, potraktowano DCM, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano czerwoną substancję stałą. Substancję stałą roztarto z EtOAc i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 22,0 g związku tytułowego 61D.
P r z y k ł a d 61E 1
N1-(8-BromochinoIin-2-yIo)-4-(2-metoksyetoksy)benzeno-1,2-diamina (8-BromochinoIin-2-yIo)-[4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenylo]aminę 61D (22,0 g, 52,6 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w roztworze 500 mI EtOH i 100 mI wody w atmosferze suchego N2. Do tego niejednorodnego roztworu dodano chlorku amonu (1,75 g, 63,1 mmola) i pyłu żelaza (23,5 g, 421 mmoli). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do 100°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymaną zawiesinę rozdzielono pomiędzy DCM i wodę. Warstwę DCM następnie przemyto jeszcze dwukrotnie wodą i raz solanką. Warstwę DCM następnie wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 20,5 g związku tytułowego 61E. Produkt ten zastosowano bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 61F
8-Bromo-2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIina 1
N1-(8-BromochinoIin-2-yIo)-4-(2-metoksyetoksy)benzeno-1,2-diaminę 61E (20,5 g, 52,7 mmola) i octan formamidyny (6,03 g, 58,0 mmoIi) rozpuszczono w 150 mI 2-metoksyetanoIu w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, co spowodowało wytrącenie produktu. Różową substancję stałą oddzielono drogą filtracji próżniowej, przemyto 2-metoksyetanolem, po czym wysuszono pod próżnią i otrzymano 16,1 g związku tytułowego 61F. Przesącz zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu
PL 201 784 B1 krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM do MeOH/DCM (1/99) i otrzymano dodatkowo 4,40 g związku tytułowego 61F.
P r z y k ł a d 61G
4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol
8-Bromo-2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolinę 61F (585 mg, 1,47 mmola), rozpuszczono w 10 ml dioksanu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano kwasu 4-hydroksyfenyloboronowego (240 mg, 1,74 mmola), fosforanu potasu (620 mg, 2,92 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (85 mg, 0,074 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 105°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod próżnią i rozdzielono po między DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM następnie przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą pozostałość. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM/NH4OH (2/97,9/0,1) i otrzymano 365 mg białej piany jako związek tytułowy 61.
C.I. m/z 412 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
P r z y k ł a d 62
[2-{4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenoksy)etylo]dimetyloamina
4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy) benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol 61 (100 mg, 0, 243 mmola) rozpuszczono w 600 μl bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Do mieszaniny reakcyjnej dodano Cs2CO3 (237 mg, 0,729 mmola) i chlorowodorku (2-chloroetylo)dimetyloaminy (39 mg, 267 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM przemyto jeszcze dwukrotnie 0,1 N wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 125 mg brunatnego oleju. Olej rozpuszczono w 1 ml DCM, po czym dodano 3,0 ml 1 N roztworu kwasu chlorowodorowego (HCl) w eterze etylowym. Wytrącony osad zebrano, przemyto eterem, rozpuszczono w metanolu i na koniec roztwór zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 92 mg bischlorowodorku związku tytułowego 62 w postaci brązowej substancji stałej.
C.I. m/z 483 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 10,2 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (s, 6H).
P r z y k ł a d 63
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinolina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto 8-bromo-2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIiny 61F zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIowego kwasu trifIuorometanosuIfonowego 1E, oraz 1-piperazynokarboksyIan t-butyIu zamiast estru t-butyIowego kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 63 w postaci brązowej substancji stałej.
C.I. m/z 404 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) δ 8,62 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,25 (m, 4H).
P r z y k ł a d 64
[2-(4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}piperazyn-1-yIo)etyIo]dimetyIoamina
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]-8-piperazyn-1-ylochinolinę 63 (100 mg, 0,248 mmoIa), chIorowodorek chIorku 2-dimetyIoaminoetyIu (53 mg, 0,37 mmoIa) i N,N-diizopropyloetyloaminę (130 gl, 0,743 mmola) rozpuszczono w 1 ml ACN w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 82°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, a potem rozdzielono pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM następnie przemyto ponownie 1 N wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brązową pozostałość. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją najpierw MeOH/DCM (5/95) w celu usunięcia mniej polarnych zanieczyszczeń, a następnie MeOH/DCM/NH4OH (8/91,9/0,1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 64.
C.I. m/z 475 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,7, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H) 2,30 (s, 6H)
P r z y k ł a d 65
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirydyn-2-ylometylopiperazyn-1-ylo)chinolina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 64, z tym, że użyto chlorowodorku chlorku 2-pikolilu zamiast chlorowodorku chlorku 2-dimetyloaminoetylu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 65 w postaci żółtej substancji stałej.
CI. m/z 495 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,1, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,47-3,49 (m, 4H), 2, 92 (m, 4H).
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 66
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirydyn-3-ylometylopiperazyn-1-ylo)chinolina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 64, z tym, że użyto chlorowodorku chlorku 3-pikolilu zamiast chlorowodorku chlorku 2-dimetyloaminoetylu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 66 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 495 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (m, 2H), 8,52 (dd, J = 2,6, 5,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 9,1, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (brd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,47 (m, 4H), 2,82 (m, 4H).
P r z y k ł a d 67
2-Amino-1-(4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)-2-metylopropan-1-on
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 54, z tym, że użyto 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinoliny 63 zamiast 1-(2-[5-(2-metoksy-etoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminy 33, a N-t-boc-a-metyloalaniny użyto zamiast N-(t-butoksykarbonylo)glicyny, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 67.
1H NMR (CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 2,13 (brs, 2H), 1,49 (s, 6H).
P r z y k ł a d 68 (S)-2-Amino-1-(4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 54, z tym, że użyto 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinoliny 63 zamiast 1-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminy 33, a N(t-butoksykarbonylo)-L-alaniny użyto zamiast N-(t-butoksykarbonylo)glicyny, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 68 w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 2,11 (brs, 2H), 1, 30 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 69 (R)-2-Amino-1-(4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 54, z tym, że użyto 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinoliny 63 zamiast 1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminy 33, a N-(t-butoksykarbonylo)-D-alaniny użyto zamiast N-(t-butoksykarbonylo)glicyny, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 69 w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,10 (brs, 2H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 70
2-Amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 54, z tym, że użyto 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinoliny 63 zamiast 1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo] chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminy 33, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 70.
1H NMR (CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,2, 7,9, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,05 (brs, 2H).
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 71 (1-Aminocyklopropylo)-(4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)metanon
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 54, z tym, że użyto 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinoliny 63 zamiast 1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminy 33, a kwasu 1-t-butoksykarbonyloaminocyklopropanokarboksylowego użyto zamiast N-(t-butoksykarbonylo)glicyny, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 71.
C.I. m/z 487 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,2, 7,9, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 2,02 (brs, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).
P r z y k ł a d 72
2-(4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)metyloamina
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinolinę 63 (100 mg, 0,248 mmola) i N-(2-oksoetylo)-karbaminian t-butylu (39,5 mg, 0,248 mmola) rozpuszczono w 1 ml metanolu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 200 pl AcOH, a następnie NACNBH3 (19 mg, 0,297 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM następnie przemyto kolejno 1 N wodnym roztworem NaOH i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtawo-zieloną błonę. Błonę następnie rozpuszczono w roztworze 1 ml DCM i 2 ml TFA w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym zatężono ją pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano zieloną błonę. Błonę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (5/95) w celu usunięcia mniej polarnych zanieczyszczeń, a następnie MeOH/DCM/NH4OH (5/94,9/0,1), w wyniku czego otrzymano 71 mg związku tytułowego 72.
C.I. m/z 447 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 2,5 Hz,
8,7 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,17 (brs, 2H).
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 73 (R)-2-Amino-3-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)-propan-1-ol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 72, z tym, że użyto (S)-(-)-4-formylo-2,2-dimetylo-3-oksazolidynokarboksylanu t-butylu zamiast N-(2-oksoetylo)karbaminianu t-butylu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 73.
C.I. m/z 477 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,6, 7,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,50 (m, 3H).
P r z y k ł a d 74
3-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-3-azabicyklo[3.1 .0]heks-6-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 33, z tym, że użyto estru t-butylowego kwasu (3-azabicyklo-[3.1.0]heks-6-ylo)karbaminowego zamiast estru t-butylowego kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 74 w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,93 (brs, 2H), 2,65 (s, 1H), 1,73 (s, 2H).
P r z y k ł a d 75 (S)-1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}pirolidyn-3-yloamina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 33, z tym, że użyto (3S)-(-)-3-(t-butoksykarbonyloamino)pirolidyny zamiast estru t-butylowego kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 75 w postaci brązowej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD) δ 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
P r z y k ł a d 76 (R)-1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}pirolidyn-3-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 33, z tym, że użyto (3R)-(-)-3-(t-butoksykarbonyloamino)pirolidyny zamiast estru t-butylowego kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 76 w postaci brązowej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD) δ 8,80 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 1H).
P r z y k ł a d 77
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-pirydyn-3-ylochinolina
P r z y k ł a d 77A
8-Benzyloksychinolin-2-ol
2,8-Chinolinodiol (133,3 g, 0,827 mola) rozpuszczono w 800 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano węglanu potasu (183 g, 1,32 mola), a następnie bromku benzylu (110 ml, 0,909 mola), roztwór ogrzano do 65°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do 9 litrów wody i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 5,5 godziny, po czym go przesączono. Substancję stałą przemyto wodą, oddzielono, przeprowadzono w stan zawiesiny w toluenie i na koniec roztwór zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 142 g związku tytułowego 77A.
P r z y k ł a d 77B
8-Benzyloksy-2-chlorochinolina
8-Benzyloksychinolin-2-ol 77 A (142 g, 0,565 mola) rozpuszczono w 500 ml DCE w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu wkroplono chlorek oksalilu (99 ml, 1,13 mola), a następnie 1 ml DMF. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do 84°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 10 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM przemyto ponownie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brunatną substancję stałą. Substancję stałą poddano rekrystalizacji z toluenu i otrzymano dwa rzuty (68,3 g i 38,3 g) związku tytułowego 77B.
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 77C (8-Benzyloksychinolin-2-ylo)-[4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenylo]amina
8-Benzyloksy-2-chlorochinolinę 77B (25,53 g, 94,64 mmola) dodano do 350 ml bezwodnego toluenu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyloaminy 42A (20,08 g, 94,64 mmola), octanu palladu (433 mg, 1,89 mmola), Cs2CO3 (43,2 g, 132 mmole), kwasu fenyloboronowego (584 mg, 4,79 mmola) i 1,2-bis(difenylofosfina)etanu (2,33 g, 5,68 mmola), po czym mieszaninę odtleniono przez przepuszczanie przez nią pęcherzyków argonu w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do 95°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono (w dalszym ciągu na gorąco) 350 ml DCE, po czym przesączono na gorąco. Placek filtracyjny przemyto 100 ml gorącego DCE. Przesącz zatężono do około 175 ml. W tym czasie wytrąciła się duża ilość osadu. Do mieszaniny dodano 400 ml EtOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Otrzymany czerwony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 36,8 g związku tytułowego w postaci czerwonej substancji stałej 77C.
P r z y k ł a d 77D
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ol (8-Benzyloksychinolin-2-ylo)-[4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenylo]aminę 77C (36,8 g, 85,4 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 275 ml EtOH w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do 0°C, po czym dodano 119 ml trietyloaminy (NEt3), a następnie (powoli) 34 ml kwasu mrówkowego. Łaźnię z lodem odstawiono i mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do około 80°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze, aż grupy nitrowe zostały całkowicie zredukowane do grup aminowych, a grupy benzylowe zostały całkowicie usunięte (co ustalono metodą spektralnej analizy masowej), co w tym przypadku trwało około 2 godziny. Do otrzymanej mieszaniny następnie dodano octanu formamidyny (11,56 g, 111 mmoli) i temperaturę reakcji podwyższono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po paru godzinach dodano więcej octanu formamidyny (3,20 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dodatkowo przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono przez Celite™. Celite™ przemyto obficie roztworem 1:1 MeOH/DCM, połączone przesącze zatężono pod próżnią, a otrzymaną substancję stałą roztarto z 200 ml EtOH. Roztwór przesączono i osad wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 23,03 g związku tytułowego 77D w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d 77E
Ester 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ol 77D (23,0 g, 68,6 mmola) rozpuszczono w roztworze 120 ml bezwodnego DMF i 250 ml THF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidu) (26,95 g, 75,5 mmola) i NEt3 (6,75 ml, 137,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, po czym dodano jeszcze 2,70 g N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoimidu) i 700 gl NEt3. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 1 godzinę, a następnie przesączono i placek filtracyjny przemyto eterem etylowym. Placek filtracyjny wysuszono pod próżnią i otrzymano 6,70 g związku tytułowego 77E w postaci białej substancji stałej. Drugi rzut otrzymano przez zatężenie przesączu do około 75 ml. Do tego roztworu dodano 200 ml eteru etylowego i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie przesączono. Placek filtracyjny przemyto eterem etylowym, a następnie wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano dodatkowo 19,91 g związku tytułowego 77E, łącznie 28,61 g.
P r z y k ł a d 77F
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-pirydyn-3-ylochinolina
Ester 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego 77E (1,00 g, 2,14 mmola), (3-pirydylo)boran dietylu (620 mg, 4,36 mmola), chlorek litu (188 mg, 4,36 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (248 mg, 0,215 mmola) rozpuszczono w roztworze 14 ml toluenu, 4 ml EtOH i 1,5 ml 2 N wodnego roztworu węgla nu sodu (Na2CO3) w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 90°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM przemyto następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano
PL 201 784 B1 chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu
MeOH/DCM (1/99) do MeOH/DCM (2/98), w wyniku czego otrzymano 460 mg związku tytułowego 77.
C.I. m/z 397 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 1,3, 4,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,45 (s, 3H).
P r z y k ł a d 78
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(6-metoksypirydyn-3-ylo)chinolina
Ester 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego 77E (850 mg, 1,82 mmola), kwas 2-metoksy-5-pirydynoboronowy (305 mg, 2,00 mmole), fosforan potasu (K2CO3) (772 mg, 3,64 mmola) i tetrakis (trifenylofosfina) pallad(0) (208 mg, 0,182 mmola) rozpuszczono w 5 ml 1,4-dioksanu w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM przemyto następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu EtOAc/DCM (20/80) do EtOAc/DCM (75/25) i otrzymano 856 mg związku tytułowego 78,
C.I. m/z 427 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
P r z y k ł a d 79
Ester metylowy kwasu 4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzoesowego
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 78, z tym, że użyto kwasu 4-metoksykarbonylofenyloboronowego zamiast kwasu 2-metoksy-5-pirydynoboronowego, w wyniku czego otrzyma no związek tytułowy 79 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 454 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,46 (s, 3H).
P r z y k ł a d 80
1-(2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-4-metylopiperydyn-4-yloamina
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 80A
Ester t-butylowoetylowy kwasu piperydyno-1,4-dikarboksylowego
Ester etylowy kwasu piperydyno-4-karboksylowego (9,80 ml, 63,2 mmola) rozpuszczono w 60 ml DCM w temperaturze otoczenia w atmosferze suchego N2. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano diwęglanu di-t-butylu (13,77 g, 63,16 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę następnie rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM przemyto jeszcze dwukrotnie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 16,13 g związku tytułowego 80A w postaci oleju.
P r z y k ł a d 80B
Ester t-butylowoetylowy kwasu 4-metylopiperydyno-1,4-dikarboksylowego
Ester t-butylowoetylowy kwasu piperydyno-1,4-dikarboksylowego 80A (10,9 g, 42,3 mmola) rozpuszczono w 44 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2. Roztwór następnie ochłodzono do -40°C i powoli dodano 85 ml roztworu 1M bis(trimetylosililo) amidku litu w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -40°C przez 1 godzinę, po czym dodano jodometanu (5,3 ml, 85 mmoli). Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i po 1 godzinie reakcję przerwano dodawszy wody. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM przemyto jeszcze dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 14,78 g związku tytułowego 80B w postaci pomarańczowego oleju. Związek ten zastosowano bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 80C
Ester mono-t-butylowy kwasu 4-metylopiperydyno-1,4-dikarboksylowego
Ester t-butylowoetylowy kwasu 4-metylopiperydyno-1,4-dikarboksylowego 80B (12,8 g, 47,2 mmola) rozpuszczono w roztworze 94 ml EtOH i 47 ml 2 N wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią w celu usunięcia EtOH. Pozostałość w postaci wodnego roztworu przemyto trzykrotnie eterem etylowym. Odczyn następnie doprowadzono do pH 3 przez ostrożne dodanie 1 N HCl. Warstwę wodną przemyto następnie 4 razy EtOAc. Ekstrakty EtOAc połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 9,54 g związku tytułowego 80C w postaci białej substancji stałej. Związek ten za stosowano bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 80D
Ester t-butylowy kwasu 4-karbamoilo-4-metylopiperydyno-1-karboksylowego
Ester mono-t-butylowy kwasu 4-metylopiperydyno-1,4-dikarboksylowego 80C (9,54 g, 39,2 mmola) rozpuszczono w 115 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, po czym dodano NEt3 (4,50 ml, 47,1 mmola), a następnie chloromrówczanu etylu (7,10 ml, 60,0 mmoli). Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 15 minut, po czym ochłodzono ją do 0°C. Do mieszaniny tej dodano 65 ml NH4OH. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia i THF usunięto pod próżnią. Pozostałość w postaci wodnego roztworu przemyto trzykrotnie DCM. Ekstrakty DCM połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 6,19 g związku tytułowego 80D w postaci oleju. Związek ten zastosowano bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 80E
Ester t-butylowy kwasu 4-amino-4-metylopiperydyno-1-karboksylowego
PL 201 784 B1
Ester t-butyIowy kwasu 4-karbamoiIo-4-metyIopiperydyno-1-karboksyIowego 80D (6,19 g, 25,6 mmola), [bis(trifluoroacetoksy)jodo]benzen (16,5 g, 38,3 mmola) i pirydynę (6,20 ml, 76,9 mmoIa) rozpuszczono w roztworze 40 mI ACN i 20 mI wody w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, po czym rozcieńczono ją 1 N wodnym roztworem NaOH. Otrzymany roztwór przemyto trzykrotnie DCM. Ekstrakty DCM połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymany olej rozdzielono pomiędzy DCM i wodny roztwór HCl (pH około 3). Warstwę wodną przemyto jeszcze dwukrotnie DCM, a następnie zalkalizowano 2 N wodnym roztworem NaOH do pH około 10. Zasadową warstwę wodną przemyto trzykrotnie
DCM. Ekstrakty DCM połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 4,19 g związku tytułowego 80E w postaci żółtego oleju. Związek ten zastosowano bez daIszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 80F
Ester benzyIowy kwasu (4-metyIopiperydyn-4-yIo)karbaminowego
Ester t-butyIowy kwasu 4-amino-4-metyIopiperydyno-1-karboksyIowego 80E (4,19 g, 19,6 mmoIa) rozpuszczono w roztworze 50 mI dioksanu i 20 mI 2 N wodnego roztworu NaOH w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu powoli dodano chloromrówczanu benzylu (5,6 ml, 39 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Mieszaninę rozpuszczono w DCM i roztwór przemyto kolejno trzykrotnie 1 N wodnym roztworem NaOH. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Olej rozpuszczono w 15 ml TFA w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 3,06 g oleju. Olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją DCM w celu usunięcia mniej polarnych zanieczyszczeń, a następnie MeOH/DCM/NH4OH (20/79,9/0,1), w wyniku czego otrzymano 2,85 g związku tytułowego 80F w postaci oleju.
P r z y k ł a d 80G
1-(2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIo}-4-metyIopiperydyn-4-yIoamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazoI-1-iIo]chinoIin-8-yIowego kwasu trifIuorometanosuIfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazoI-1-iIo)chinoIin-8-yIowego kwasu trifIuorometanosuIfonowego 1E, a estru benzyIowego kwasu (4-metyIopiperydyn-4-ylo)karbaminowego 80F użyto zamiast estru t-butyIowego kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 80 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 432 [m+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,80 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, j = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1, 17 (s, 3H).
P r z y k ł a d 81
1-[2-(6,7-Dihydro-5,8-dioksa-1,3-diazacykIopenta[b]naftaIen-1-yIo)chinoIin-8-yIo]piperydyn-4-yIoamina
P r z y k ł a d 81A
8-Bromo-2-chIorochinoIina
8-BromochinoIin-2-oI 61B (44,11 g, 196,7 mmoIa) rozpuszczono w 450 mI DCE w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu wkroplono chlorek oksalilu (65,3 ml, 749 mmoli), po czym dodano 400 pl dimetyloformamidu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzePL 201 784 B1 nia w warunkach powrotu skroplin i prowadzono reakcję przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3, przemyto ponownie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 48,40 g związku tytułowego 81A w postaci pomarańczowej substancji stałej.
P r z y k ł a d 81B
6,7-Dihydro-1H-5,8-dioksa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen
5-6-Etylenodioksy-2-merkaptobenzimidazol (1,27 g, 6,10 mmola) i 3,5 ml niklu Raney'a® (50% zawiesina w wodzie) przeprowadzono w stan zawiesiny w 30 ml EtOH w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono przez Celite™, po czym Celite™ przemyto etanolem i DCM. Przesącze połączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 750 mg związku tytułowego 81B w postaci piany.
P r z y k ł a d 81C
1-(8-Bromochinolin-2-ylo)-6,7-dihydro-1H-5,8-dioksa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen
6,7-Dihydro-1H-5,8-dioksa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen 81B (600 mg, 3,4 mmola) rozpuszczono w 15 ml 1-metylo-2-pirolidynonu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 60% wodorku sodu w oleju (136 mg, 3,40 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie 8-bromo-2-chlorochinoliny 81A (750 mg, 3,10 mmola), po czym mieszaninę ogrzano do 65°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3, przemyto ponownie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,60 g pomarańczowej substancji stałej. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM do MeOH/DCM (0,5/99,5) i otrzymano 700 mg związku tytułowego 81C w postaci jasnożółtej substancji stałej.
P r z y k ł a d 81D
Ester t-butylowy kwasu {1-[2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen-1-ylo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego
1-(8-Bromochinolin-2-ylo)-6,7-dihydro-1H-5,8-dioksa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen 81C (700 mg, 1,83 mmola) i ester t-butylowy kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego (733 mg, 3,66 mmola) rozpuszczono w 6,0 ml dioksanu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano Cs2CO3 (835 mg, 2,56 mmola), racemicznego BINAP (68 mg, 0,109 mmola) i tris(dibenzylidenoaceton) dipalladu (0) (34 mg, 0,037 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,12 g pomarańczowego filmu. Film rozpuszczono w roztworze 5 ml TFA i 5 ml DCM w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym zatężono ją pod próżnią i otrzymano żółty olej. Olej rozdzielono pomiędzy eter etylowy i 0,1 N wodny roztwór HCl. Warstwę wodną następnie przemyto DCM. Warstwę wodną zalkalizowano do pH około 11 za pomocą NaOH. Otrzymany roztwór przemyto trzykrotnie DCM. Ekstrakty DCM połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 500 mg żółtej substancji stałej. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (10/90) i otrzymano 127 mg związku tytułowego 81 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 402 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,1 Hz, 6,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,21 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
P r z y k ł a d 82
4-Cyklopropyloaminometylo-1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 24, z tym, że użyto 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyloaminy 42A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, a cyklopropyloaminy użyto zamiast 2,0 M roztworu dimetyloaminy w THF, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 82 w postaci żółtej piany 82.
C.I. m/z 488 [M+1]; 1H NMR (CDCfe) δ 8,63 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,80 (brs, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
P r z y k ł a d 83
2-{1-[8-(4-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-iloksy}etanol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 2, z tym, że użyto 1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminy 33 zamiast 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo) chinolin-8-ylo] piperydyn-4-yloaminy 1, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 83 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 404 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8, 96 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
P r z y k ł a d 84
Dimetyloamid kwasu 1-[8-(a-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazolo-5-sulfonowego
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 84A
4-Amino-N,N-dimetylo-3-nitrobenzenosulfonoamid
Porcję 6,00 g (25,0 mmoli) 2-nitroanilino-4-sulfonianu sodu roztworzono w 25,0 ml tetrachlorku węgla (CCI4) z 13,0 g (62,4 mmola) pentachlorku fosforu (PCI5) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie pozostawiono do chłodzenia się do temperatury pokojowej i wlano ją do lodowatej wody. Dodano chloroformu (CHCl3) i w wyniku zwykłej obróbki otrzymano jasnożółtą substancję stałą. Połowę wydzielonej substancji roztworzono w 10,0 ml H2O i roztwór ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu powoli dodano 44,0 ml (87,5 mmola) 2,0 M dimetyloaminy w metanolu. Po wstępnej reakcji egzotermicznej i ustaniu wywiązywania się gazu mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i jej odczyn doprowadzono do pH 3,0 za pomocą rozcieńczonego HCl. Rozłożoną mieszaninę reakcyjną powoli mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Drogą filtracji wyodrębniono 1,13 g (4,62 mmola, 37%) żądanego produktu 84A w postaci jasnożółtej substancji stałej.
P r z y k ł a d 84B
Ester t-butylowy kwasu {1-[2-(5-dimetylosulfamoilobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym, że użyto 4-amino-N,N-dimetylo-3-nitrobenzenosulfonoamidu 84A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 84B w postaci substancji stałej.
P r z y k ł a d 84C
Dimetyloamid kwasu 1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazolo-5-sulfonowego
Ester t-butylowy kwasu (1-[2-(5-dimetylosulfamoilobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego 84B (129 mg, 0,234 mmola) rozpuszczono w 1,0 ml 1,4-dioksanu.
Do tego roztworu powoli dodano 234 pl (0,936 mmola) roztworu 4,0 M HCl w 1,4-dioksanie. Nastąpiło wytrącanie się substancji stałej i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eteru dietylowego i surowy produkt reakcji wyodrębniono drogą filtracji (141 mg żółtej substancji stałej). Żółtą substancję stałą roztworzono w DCM i roztwór przemyto raz 10% roztworem K2CO3. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną żółtą substancję stałą oczyszczono na żelu krzemionkowym (94 CHCl3:6 CH3OH: 0,6 NH4OH) i otrzymano 10 mg związku tytułowego 84 w postaci brązowawej substancji stałej.
C.I. m/z 451 [M+1] ]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
P r z y k ł a d 85
1-[2-(6-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
Zastosowano taką samą procedurę, jak w przykładzie 84, z tym, że użyto 5-metoksy-2-nitroaniliny zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 85 w postaci białawej substancji stałej.
C.I. m/z 374,1 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,58 (brs, 2H).
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 86
1-[2-(5,6-Dimetoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
P r z y k ł a d 86A
4,5-Dimetoksy-2-nitroanilina
Porcję 4,50 g (20,0 mmoli) 4,5-dimetoksy-1,2-dinitrobenzenu roztworzono w mieszaninie 50,0 ml EtOH/8,4 ml AcOH. Do mieszaniny dodano 4,00 g sproszkowanego żelaza (0). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 70°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i wlano ją do 400 ml H2O. Warstwę wodną wyekstrahowano szereg razy eterem dietylowym. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4,73 g pomarańczowej substancji stałej w postaci mieszaniny związku wyjściowego i produktu. Substancję stałą oczyszczono na żelu krzemionkowym (30% DCM w heksanach) i otrzymano związek tytułowy 86A w postaci pomarańczowej substancji stałej (1,15 g, 5,80 mmola).
P r z y k ł a d 86B
1- [2-(5,6-Dimetoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 84, z tym, że użyto 4,-5-dimetoksy-2-nitroaniliny 86A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 86 w postaci białawej substancji stałej.
C.I. m/z 404 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
P r z y k ł a d 87
2- Dimetyloamino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)-etanon
P r z y k ł a d 87A
2-Chloro-1-(4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon 2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinolinę 63 (215 mg, 0,53 mmola) rozpuszczono w 2,5 ml bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano kolejno 2,6-lutydyny (120 gl, 1,06 mmola) i chlorku chloroacetylu (630 gl, 0, 800 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono, po czym substancję stałą zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 50 mg związku tytułowego 87A.
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 87B
2-Dimetyloamino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon
2-Chloro-1-(4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon 87A (50 mg, 0,10 mmola) rozpuszczono w 2,0 ml 2,0 M roztworu dimetyloaminy w metanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (2/98), następnie MeOH/DCM/NH4OH (4/95,97/0,1), a na koniec MeOH/DCM/NH4OH (6/93,9/0,1), w wyniku czego otrzymano 32,5 mg związku tytułowego 87.
C.I. m/z 489 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,79 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,76 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 6H), 2,28 (s, 6H).
P r z y k ł a d 88
1-[2-(5-Benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metylopiperydyn-4-ol
P r z y k ł a d 88A
1- [2-(5-Benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on
2- (5-Benzyloksybenzimidazol-1-ilo)-8-bromochinolinę (3,46 g, 8,05 mmola), którą otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 61, z tym, że użyto 4-benzyloksy-2-nitrofenyloaminy zamiast 5-(2-metokysyetokysy)-2-nitrofenyloaminy 42A w przykładzie 61D, oraz hydrat chlorowodorku 4-piperydonu (2,47 g, 16,1 mmola) rozpuszczono w ~40 ml 1,4-dioksanu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano Cs2CO3 (8,91 g, 27,4 mmola), racemicznego BINAP (300 mg, 0,482 mmola) i tris(dibenzylidenoaceton) dipalladu(0) (147 mg, 0,160 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono i wytrącony osad przemyto szereg razy DCM/MeOH. Połączone przesącze zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2) i otrzymano 1,91 g związku tytułowego 88A w postaci pomarańczowej substancji stałej.
P r z y k ł a d 88B
1-[2-(5-Benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metylopiperydyn-4-ol
1-[2-(5-Benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on 88A (832 mg, 1,85 mmola) rozpuszczono w 10 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2. Roztwór ochłodzono następnie do -78°C, po czym dodano 1,2 ml 3 M roztworu bromku metylomagnezu w THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia przez noc, po czym reakcję przerwano dodawszy wody. Mieszaninę następnie zatężono pod próżnią, po czym rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną zachowano, przemyto ponownie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą pianę. Pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2) i otrzymano 585 mg związku tytułowego 88 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 465 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,48 (m, 9H), 7,10 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 5 1H), 5,12 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (brs, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 89 (4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)dimetyloamina \ /
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 6, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 89.
C.I. m/z 453 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 3 H), 7,57 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,5, 9,1, 20 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,33 (s, 6H).
P r z y k ł a d 90 (4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)metyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 90.
C.I. m/z 439 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
P r z y k ł a d 91
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)chinolina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5PL 201 784 B1
-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a morfoliny użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 91.
C.I. m/z 495 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,5, 9,1, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,78 (m, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,85 (m, 4H).
P r z y k ł a d 92
2-(4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloamino)etanol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a etanoloaminy użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 92.
C.I. m/z 469 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,2, 7,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (m, 2H)
P r z y k ł a d 93
4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 78, z tym, że użyto chlorowodorku kwasu 4-aminometylofenyloboronowego zamiast kwasu 2-metoksy-5-pirydynoboronowego, a liczbę równoważników fosforanu potasu podwojono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 93.
C.I. m/z 425 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,69 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
P r z y k ł a d 94
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)chinolina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a pirolidyny użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 94.
C.I. m/z 479 [m+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,72 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
P r z y k ł a d 95
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1 -ilo]-8-piperydyn-1 -ylometylofenylo)chinolina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a piperydyny użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 95.
C.I. m/z 493 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J =1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (d,J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (s. 2H), 3,46 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,47 (m, 2H).
P r z y k ł a d 96
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-azetydyn-1-ylometylofenylo)chinolina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a azetydyny użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 96.
C.I. m/z 465 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,68 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 2,09 (m, 2H).
P r z y k ł a d 97
1-(4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-cis-pirolidyno-3,4-diol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a cis-pirolidyno-3,4-diolu użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 97.
C.I. m/z 511 [M+1]; 1H NMR (CD3OD): δ 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,55 (m, 2H).
P r z y k ł a d 98
R,R-(1-(4-(2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-trans-pirolidyno-3,4-diol)
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w etapie 1F, a R,R-transpirolidyno-3,4-diolu użyto zamiast metyloaminy w etapie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 98.
C.I. m/z 511 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,87 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 1,2, 7,0 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 99
1-(4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru
2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a racemicznego 3-pirolidynolu użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 99.
C.I. m/z 495 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,60 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,2, 7,1 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,61 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
P r z y k ł a d 100
R-(1-(4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol)
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo) chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a R-3-pirolidynolu użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 100.
C.I. m/z 495 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,69 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,67 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
P r z y k ł a d 101
S-(1-(4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol)
PL 201 784 B1
OH
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a S-3-pirolidynolu użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 101.
C.I. m/z 495 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,84 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,1
Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 1,7, 7,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
P r z y k ł a d 102
1-(4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)azetydyn-3-ol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a azetydyn-3-olu użyto zamiast metyloaminy w 1E w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 102.
C.I. m/z 481 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,52 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,86 (brs, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,98 (m, 2H).
P r z y k ł a d 103
2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]chinolina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a 1-metylopiperazyny użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 103.
C.I. m/z 508 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,30 (s, 3H).
P r z y k ł a d 104
Ester t-butylowy kwasu 4-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperazyno-1-karboksylowego
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a 1-t-butoksykarbonylopiperazyny użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 5B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 104.
C.I. m/z 594 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
P r z y k ł a d 105
Ester t-butylowy kwasu [1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperydyn-4-ylo]karbaminowego
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E w przykładzie 1F, a 4-N-t-butoksykarbonyloaminopiperydyny użyto zamiast metyloaminy w przykładzie 56, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 105.
C.I. m/z 608 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 106
1-(4-(2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperydyn-4-yloamina
Ester t-butylowy kwasu [1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperydyn-4-ylo]-karbaminowego 105 (110 mg, 0,181 mmola) rozpuszczono w roztworze 3 ml TFA i 3 ml DCM w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut, po czym zatężono ją pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM następnie przemyto ponownie 1 N wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 45 mg związku tytułowego 106.
C.I. m/z 508 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
P r z y k ł a d 107 (1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metanol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 1, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E, a 4-(hydroksymetylo)piperydyny użyto zamiast estru t-butylowego kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego w przykładzie 1F, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 107 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 433 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H).
P r z y k ł a d 108 (1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)metyloamina
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 108A
1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyno-4-karbaldehyd (1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo) metanol 107 (1,47 g, 3,40 mmola) rozpuszczono w 15 ml bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2. Do tej mieszaniny dodano ~2 g sit molekularnych 4A, N-tlenku 4-metylomorfoliny (1,19 g, 10,2 mmola) i na koniec nadrutenianu tetrapropyloamoniowego (119 mg, 0,340 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, po czym przesączono ją przez Celite™. Celite™ przemyto DCM i otrzymane połączone przesącze zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu MeOH/DCM (1/99) do MeOH/DCM (2/98) i otrzymano 446 mg związku tytułowego 108A.
P r z y k ł a d 108B (1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)metyloamina
1- {2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyno-4-karbaldehyd 108A (100 mg, 0,232 mmola) roz puszczono w 1 ml MeOH w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 580 gl 2,0 M roztworu metyloaminy w MeOH. Do tego roztworu dodano AcOH (~100 gl) do osiągnięcia wartości pH ~5, po czym do mieszaniny dodano NACNBH3 (30 mg, 0,46 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM zachowano i przemyto ponownie 1 N wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu MeOH/DCM (3/97) do MeOH/DCM (5/95), a następnie z elucją gradientową przy użyciu MeOH/DCM/NH4OH (7/92,9/0,1) do MeOH/DCM/NH4OH (9/90,9/0,1), w wyniku czego otrzymano 60 mg związku tytułowego 108 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 446 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 3H).
P r z y k ł a d 109
2- [5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)piperydyn-1-ylo]chinolina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 108, z tym, że użyto 1-metylopiperazyny zamiast metyloaminy w przykładzie 108B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 109.
C.I. m/z 515 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,79 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,20-2,60 (m, 15H), 1,76 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,45 (m, 2H).
P r z y k ł a d 110 (1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)dimetyloamina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 108, z tym, że użyto dimetyloaminy zamiast metyloaminy w etapie 108B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 110.
C.I. m/z 460 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,21 (m,2H), 6,98 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m,4H), 3,43 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H).
P r z y k ł a d 111
1-(1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)pirolidyn-3-ol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 108, z tym, że użyto racemicznego 3-pirolidynolu zamiast metyloaminy w przykładzie 108B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 111.
C.I. m/z 502 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,93 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 4H).
P r z y k ł a d 112
C-(1-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 108, z tym, że użyto octanu amonu zamiast metyloaminy w przykładzie 108B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 112.
C.I. m/z 432 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,91 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 3H).
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 113
1-{2-[5-(2-Dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-4-metylopiperydyn-4-ol
OH
N
P r z y k ł a d 113A
1-[8-(4-Hydroksy-4-metylopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol
1-[2-(5-Benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metylopiperydyn-4-ol 88 (535 mg, 1,15 mmola) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2. Roztwór następnie ochłodzono do 0°C, po czym dodano 32 μl NEt3 i 1,50 ml 1 M roztworu bromoboranu dimetylu w DCM. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez ~2 godziny. Mieszaninę następnie rozdzielono pomiędzy izopropanol/DCM (18/82) i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze dwukrotnie izopropanolem/DCM. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM/NH4OH (4/95,8/0,2) i otrzymano 189 mg związku tytułowego 113A w postaci żółtej substancji stałej.
P r z y k ł a d 113B
1-{2-[5-(2-Dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-4-metylopiperydyn-4-ol
1-[8-(4-Hydroksy-4-metylopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol 113A (189 mg, 0,505 mmola), Cs2CO3 (592 mg, 1,81 mmola), jodek sodu (76 mg, 0,505 mmola) i chlorowodorek chlorku (2-dimetyloamino)etylu (87 mg, 0,61 mmola) dodano do 2 ml bezwodnego DMF i otrzymaną mieszaninę ogrzano do 80°C w atmosferze suchego N2. Reakcję prowadzono przez 48 godzin, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową, rozpoczynając od MeOH/DCM (3/97) do MeOH/DCM (8/92), a następnie zmieniając na MeOH/DCM/NH4OH (8/91,8/0,2), w wyniku czego otrzymano 67 mg związku tytułowego 113 w postaci żółtego oleju.
C.I. m/z 446 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,9, 5,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 3H).
P r z y k ł a d 114
1-(2-[5-(2-Dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol
OH
N
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 114A
1-[2-(5-Benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol
1-[2-(5-Benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on 88A (790 mg, 1,76 mmola) rozpuszczono w 6 ml MeOH w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano borowodorku sodu (66 mg, 1,76 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę zatężono następnie pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM zachowano i przemyto ponownie 0,1 N wodnymi roztworem NaOH, a następnie dwukrotnie solanką. Warstwę DCM wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemion kowym z elucją mieszaniną MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2) i otrzymano 690 mg związku tytułowego 114A.
P r z y k ł a d 114B
1-[8-(4-Hydroksypiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol
1-[2-(5-Benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol 114A (440 mg, 0,976 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 10 ml DCE w atmosferze suchego N2. Do otrzymanego niejednorodnego roztworu dodano 5 ml 1 M roztworu tribromku boru w DCM. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i prowadzono reakcję w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano do lodowatej wody. Odczyn otrzymanej mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH 8 przez dodanie Na2CO3 i roztwór wyekstrahowano 5 razy mieszaniną izopropanol/DCM (18/82). Ekstrakty organiczne po łączono i wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną MeOH/DCM/NH4OH (3/96,8/0,2) i otrzymano 201 mg związku tytułowego 114B.
P r z y k ł a d 114C
1-(-[5-(2-Dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol
1-[8-(4-Hydroksypiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol 114B (201 mg, 0,558 mmola), Cs2CO3 (400 mg, 1,22 mmola), jodek sodu (84 mg, 0,559 mmola) i chlorowodorek chlorku (2-dimetyloamino)etylu (88 mg, 0,62 mmola) dodano do 5 ml bezwodnego DMF i otrzymaną mieszaninę ogrzano do 65°C w atmosferze suchego N2. Po 1 godzinie temperaturę reakcji podwyższono do 100°C. Po prowadzeniu reakcji w 100°C przez 1 godzinę dodano jeszcze 44 mg chlorowodorku chlorku (2-dimetyloamino) etylu i 200 mg Cs2CO3. Po prowadzeniu reakcji przez noc w 100°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze dwukrotnie DCM i ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Pozostałość oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (z odwróconymi fazami C-8; liniowy gradient od 0,1% TFA w wodzie do 0,1% TFA w wodzie/acetonitrylu (50/50) w ciągu 8 minut) i otrzymano 43 mg związku tytułowego 114 w postaci żółtego oleju.
C.I. m/z 432 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,92 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
P r z y k ł a d 115
S,S-(1-(4-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-trans-pirolidyno-3,4-diol)
OH
OH
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 98, z tym, że użyto S,S-trans-pirolidyno-3,4-diolu zamiast R,R-transpirolidyno-3,4-diolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 115.
C.I. m/z 511 [m+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,95 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,761 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 5 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 4H), 3,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,67 (m, 2H).
P r z y k ł a d 116
4-{2-[5-(3-Aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol
OH
P r z y k ł a d 116A
Ester 2-(5-hydroksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
Ester 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego 77E (2,00 g, 4,28 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 20 ml bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2. Do otrzymanego niejednorodnego roztworu dodano 12,9 ml roztworu 1 M tribromku boru w DCM i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do lodowatej wody. Otrzymaną niejednorodną mieszaninę zobojętniono przez dodanie NaHCO3, a następnie rozdzielono pomiędzy izopropanol/DCM (18/82) i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto ponownie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono, zatężono pod próżnią i otrzymano 890 mg brązowawo-żółtej substancji stałej jako związek tytułowy 116A.
P r z y k ł a d 116B
Ester 2-[5-(3-t-butoksykarbonyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
Ester t-butylowy kwasu (3-hydroksypropylo)karbaminowego (180 mg, 1,03 mmola) rozpuszczono w 7 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2. Do otrzymanego roztworu dodano estru 2-(5-hydroksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 116A (420 mg, 1,03 mmola) i trifenylofosfiny (538 mg, 2,05 mmola), w wyniku czego otrzymano niejednorodny brunatny roztwór. Następnie dodano roztworu 320 pl azodikarboksylanu dietylu, rozpuszczonego w 3 ml bezwodnego THF. Po około 30 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM/NH4OH (1/98,8/0,2) i otrzymano 184 mg związku tytułowego 116B.
P r z y k ł a d 116C
Ester t-butylowy kwasu [3-(1-(8-[4-(tetrahydropiran-2-yloksy)fenylo]chinolin-2-ylo}-1H-benzimidazol-5-iloksy)propylo]karbaminowego
Ester 2-[5-(3-t-butoksykarbonyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego 116B (144 mg, 0,254 mmola) rozpuszczono w 1,0 ml 1,4-dieksanu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodane eteru tertrahydropiranylowego kwasu 4-hydroksyfenyloboronowego (67 mg, 0,31 mmola), fosforan potasu (108 mg, 0,508 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina) palladu (0) (15 mg, 0,013 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C i prowadzono reakcję przez noc w tej temperaturze w szczelnie zamkniętej probówce. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod próżnią i pozostałość roztworzono w DCM. Otrzymany niejednorodny roztwór przesączono i placek filtracyjny przemyto szereg razy DCM/MeOH (około 1:1). Przesącze połączono i zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2) i otrzymano 128 mg związku tytułowego 116C.
P r z y k ł a d 116D
4-{2-[5-(3-Aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol
PL 201 784 B1
Ester t-butylowy kwasu [3-(1-(8-[4-(tetrahydropiran-2-yloksy)fenylo]chinolin-2-ylo}-1H-benzimidazol-5-iloksy)propylo]karbaminowego 116C (128 mg, 0,215 mmola) rozpuszczono w 1 ml TFA w atmosferze suchego N2, po czym całość mieszano przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy mieszaninę izopropanol/DCM (18/82) i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brunatny olej. Olej oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (z odwróconymi fazami C-8; liniowy gradient od 0,01% HCl w wodzie do 0,01% HCl/acetonitryl (w ciągu 15 minut) i otrzymano 19 mg związku tytułowego 116 w postaci białej substancji stałej, którą następnie oczyszczono przez rekrystalizację z EtOH i otrzymano 9 mg związku tytułowego w postaci bischlorowodorku.
C.I. m/z 411 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 9,75 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,94 ( d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).
P r z y k ł a d 117
4-{2-[5-(3-Dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol
OH
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 4, z tym, że użyto 4-(2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}fenolu 116 zamiast 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminy 1, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 117.
C.I. m/z 439 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,82 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,90 ( d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,00 (m, 2H).
P r z y k ł a d 118
1-[2-(5-Fenylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
P r z y k ł a d 118A
Ester 1-[8-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)-chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilowy kwasu trifluorometanosulfonowego
Ester t-butylowy kwasu {1-[2-(5-hydroksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego 3A (2,37 g, 5,17 mmola) rozpuszczono w 35 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano trietyloaminy (790 gl, 5,68 mmola), a następnie N-fenylo-bis(trifluorometanosulfonoamidu) (2,02 g, 5,68 mmola). Reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 2 dni. Wytrącony żółty osad oddzielono drogą filtracji próżniowej, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,48 g związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 118B
Ester t-butylowy kwasu (1-[2-(5-fenylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego
Ester 1-[8-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilowy kwasu trifluorometanosulfonowego 118A (150 mg, 0, 253 mmola) rozpuszczono w 2,0 ml 1,4-dioksanu w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano kwasu fenyloboronowego (46 mg, 0,38 mmola), fosforanu potasu (161 mg, 0,759 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (15 mg, 0,013 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C i prowadzono reakcję przez noc w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM przemyto ponownie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wy suszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Otrzymany olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną EtOAc/heksany (70:30) i otrzymano 121 mg związku tytułowego 118B.
P r z y k ł a d 118C
1-[2-(5-Fenylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
Ester t-butylowy kwasu {1-[2-(5-fenylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego 118B (121 mg, 0,233 mmola) rozpuszczono w 0,50 ml TFA w atmosferze suchego N2, po czym roztwór mieszano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM przemyto ponownie i zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i wodę, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółty olej jako związek tytułowy 118. Związek 118 rozpuszczono w DCM, po czym do mieszaniny dodano 3 ml 1 N HCl w eterze etylowym. Wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 91 mg związku tytułowego 118 w postaci bischlorowodorku.
C.I. m/z 420 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 10,49 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,36 (m, 4H).
P r z y k ł a d 119
1-[2-(5-Pirydyn-4-ylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 118, z tym, że użyto kwasu 4-pirydyloboronowego zamiast kwasu fenyloboronowego w etapie 118B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 119 w postaci wolnej zasady.
C.I. m/z 421 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 9,00 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
P r z y k ł a d 120
1-{2-[5-(3-Metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 118, z tym, że użyto kwasu (3-metoksyfenylo)boronowego zamiast kwasu fenyloboronowego w przykładzie 118B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 120 w postaci wolnej zasady.
C.I. m/z 450 [M+1]; 1H NMR (CDCfe) δ 8,74 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,22-28 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
P r z y k ł a d 121
1-[2-(5-Pirydyn-3-ylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 77, z tym, że użyto estru t-butylowego kwasu {1-[2-(5-fenylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}karbaminowego 118B zamiast estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E w przykładzie 77F. Otrzymany związek odbezpieczono zgodnie ze sposobem podanym w przykładdzie 118C i otrzymano związek tytułowy 121 w postaci wolnej zasady.
C.I. m/z 421 [M+1]; 1H NMR (CD3OD): δ 9,32 (s, 1H), 9,27 {s, 1H), 8,93 (m, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 4H).
P r z y k ł a d 122
1-(2-[5-(6-Metoksypirydyn-3-ylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 118, z tym, że użyto kwasu 2-metoksy-5-pirydynoboronowego zamiast kwasu fenyloboronowego w przykładzie 118B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 122 w postaci chlorowodorku.
C.I. m/z 451 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,27 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,07 (m, 4H).
P r z y k ł a d 123
1-{2-[5-(4-Aminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
PL 201 784 B1
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 118, z tym, że użyto chlorowodorku kwasu 4-aminometylofenyloboronowego zamiast kwasu fenyloboronowego w przykładzie 118B, oraz 2,5 równoważnika N,N-diizopropyloetyloaminy dodano do mieszaniny reakcyjnej, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 123 w postaci chlorowodorku.
C.I. m/z 449 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 9,10 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
P r z y k ł a d 124
Ester metylowy kwasu 4-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)-chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}-benzoesowego
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 118, z tym, że użyto kwasu 4-metoksykarbonylofenyloboronowego zamiast kwasu fenyloboronowego w przykładzie 118B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 124 w postaci chlorowodorku.
C.I. m/z 478 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 9,08 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,11 (m, 2H).
P r z y k ł a d 125
4-(1-[8-(4-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}fenol
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 118, z tym, że użyto eteru tetrahydropiranylowego kwasu 4-hydroksyfenyloboronowego zamiast kwasu fenyloboronowego w przykładzie 118B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 125 w postaci chlorowodorku.
C.I. m/z 436 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 9,20 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
P r z y k ł a d 126
Ester metylowy kwasu 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8 -karboksylowego
Ester 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego 1E (1,0 g, 2,3 mmola), octan palladu (16 mg, 0,07 mmola), 1,3-bis(difenylofosfina)propan (30 mg, 0,07
PL 201 784 B1 mmola) i trietyloaminę (730 gl, 5,20 mmola) rozpuszczono w roztworze 8 ml DMF i 4 ml MeOH w butli Paara. Reaktor odgazowano pod próżnią, a następnie napełniono tlenkiem węgla (50 funtów/cal2). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 24 godziny, po czym zatężono ją pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM następnie przemyto ponownie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano jasnobrązową pianę. Pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (1:99) i otrzymano 770 mg związku tytułowego 126.
C.I. m/z 334 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
P r z y k ł a d 127
Ester metylowy kwasu 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolino-8-karboksylowego
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 126, z tym, że użyto estru 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 77E zamiast estru 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego 1E, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 127 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 378 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,17 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
P r z y k ł a d 128 (2-Dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego 126 (166,7 mg,
0,500 mmola) rozpuszczono w 2 ml bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2. W odrębnej kolbie N,N-dimetyloetylenodiaminę (2,20 ml, 20 mmoli) rozpuszczono w 20 ml bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu powoli dodano 10 ml 2,0 M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Roztwór mieszano przez 30 minut, po czym 1 ml tego roztworu dodano do roztworu zawierającego związek 126. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podwyższono do 40°C i prowadzono reakcję przez noc, po czym powoli dodano 1 ml wody powoli dodano w celu przerwania reakcji. Otrzymaną mieszaninę rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM przemyto ponownie 0,1 N wodnym roztworem NaOH, a następnie solanką. Warstwę DCM następnie wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 2 ml DCM. Do tego roztworu dodano 1,5 ml roztworu HCl w eterze etylowym, co spowodowało natychmiastowe wytrącenie się osadu. Wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej, przemyto eterem etylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 165 mg bischlorowodorku związku tytułowego 128 w postaci białej substancji stałej.
PL 201 784 B1
C.I. m/z 390 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 10,22 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,96 (s, 6H).
P r z y k ł a d 129
Ester metylowy kwasu 2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 126, z tym, że użyto 4-cyklopropylometoksy-2-nitrofenyloaminy 52A zamiast 4-metoksy-2-nitroaniliny w przykładzie 1B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 129.
C.I. m/z 374 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
P r z y k ł a d 130
[2-(5-Cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]pirolidyn-1-ylometanon
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 128, z tym, że użyto estru metylowego kwasu
2-(5-cyklopropylometo-ksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego 129 zamiast estru metylowego kwasu 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego 126, a pirolidyny użyto zamiast N,N-dimetyloetylenodiaminy, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 130 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 413 [M+1] 1H NMR (CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
P r z y k ł a d 131
[2-(5-Cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]morfolin-4-ylometanon
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 128, z tym, że użyto estru metylowego kwasu
2-(5-cyklopropylometoksy-benzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego 129 zamiast estru metylowego kwasu 2-{5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolio-8-karboksylowego 126, a morfoliny użyto zamiast N,N-dimetyloetylenodiaminy, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 131 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 429 [M+1]
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 132
[2-(5-Cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-1-ylometanon
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 128, z tym, że użyto estru metylowego kwasu 2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego 129 zamiast estru metylowego kwasu 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego 126, a piperydyny użyto zamiast N,N-dimetyloetylenodiaminy, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 132 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 427 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,88 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,20-1,80 (m, 7H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
P r z y k ł a d 133 (3-Aminopirolidyn-1-ylo)-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo) chinolin-8-ylo]metanon
P r z y k ł a d 133A
4-Cyklopropylometoksy-2-nitrofenyloamina
4-Amino-3-nitrofenol (26,00 g, 165,5 mmola) rozpuszczono w 200 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do 0°C i do tej mieszaniny dodano Cs2CO3 (64,7 g, 199 mmoli) i bromku cyklopropylometanu (17,7 ml, 182 mmole). Po mieszaniu przez 15 minut mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia, po czym mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do 800 ml wody. Wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej i rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM zachowano i przemyto ponownie 0,1 N wodnym roztworem Na OH, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 31,52 g 4-cyklopropylometoksy-2-nitrofenyloaminy 133A w postaci pomarańczowej substancji stałej.
P r z y k ł a d 133B
Ester t-butylowy kwasu {1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karbonylo]pirolidyn-3-ylo}karbaminowego
Ester 2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego (602 mg, 1,30 mmola), (który otrzymano sposobem podanym w przykładzie 77E, z tym, że użyto 4-cyklopropylometoksy-2-nitrofenyloaminy 133A zamiast 5-(2-metoksyetoksy)-2-nitrofenyloaminy 42A w przykładzie 77C) octan palladu (9,0 mg, 0,04 mmola), 1,3-bis(difenylofosfina)propan (16 mg,
0,04 mmola), (±)-3-(t-butoksykarbonyloamino) pirolidynę (484 mg, 2,60 mmola) i trietyloaminę (400 μ(
2,86 mmola) rozpuszczono w 6 ml DMF i 4 ml MeOH w butli Paara. Reaktor odgazowano pod próżnią, 2 a następnie napełniono tlenkiem węgla (50 funtów/cal2). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 24 godziny, po czym zatężono ją pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM następnie przemyto ponownie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (1:99) i otrzymano 139 mg związku tytułowego 133B.
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 133C (3-Aminopirolidyn-1-ylo)-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]metanon
Ester t-butylowy kwasu (1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karbonylo]pirolidyn-3-ylo}karbaminowego 133B (130 mg, 0,246 mmola) rozpuszczono w roztworze 1 ml TFA i 1 ml DCM w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM ponownie przemyto, zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono po między DCM i wodę, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 133.
C.I. m/z 428 [M+1]
P r z y k ł a d 134
8-Alliloksy-2- (5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolina
2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ol 1D (292 mg, 1,00 mmol) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2 i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu powoli dodano 60% wodorku sodu w oleju (44 mg, 1,1 mmola. Po prowadzeniu reakcji przez 30 minut dodano bromku allilu (100 μ!, 1,1 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia, po czym dodano 1 ml DMF. Po mieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM przemyto ponownie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano czerwoną substancję stałą. Czerwoną substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną EtOAc i otrzymano 245 mg związku tytułowego 134 w postaci brązowej substancji stałej.
C.I. m/z 332 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).
P r z y k ł a d 135 {2-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]etylo}metyloamina
O /
NHMe
P r z y k ł a d 135A
Aldehyd [2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]octowy
8-Alliloksy-2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolinę 134 (245 mg, 0,74 mmola) i dihydrat N-tlenku trimetyloaminy (101 mg, 0,88 mmola) rozpuszczono w 3 ml bezwodnego DCM w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano tetratlenku osmu (245 mg, 0,74 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 2 ml THF. Do tego roztworu dodano 2 ml wody, a następnie nadjodanu sodu (238 mg, 1,11 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3, co spowodowało wytrącenie się osadu. Brunatną substancję stałą oddzielono drogą filtracji próżniowej i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 214 mg związku tytułowego 135A.
P r z y k ł a d 135B {2-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]etylo}metyloamina
Aldehyd [2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]octowy 135A (214 mg, 064 mmola), 400 μl AcOH, 1,6 ml roztworu 2 M metyloaminy w MeOH i Na(OAc)3BH (204, 0,96 mmola) dodano do 3 ml DCE w atmosferze suchego Nz. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoPL 201 784 B1 czenia, po czym rozdzielono ją pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM przemyto jeszcze dwukrotnie 1 N wodnym roztworem NaOH, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z z elucją najpierw mieszaniną MeOH/EtOAc (4:96), potem MeOH/EtOAc/NH4OH (8:91,9:0,1), potem MeOH/EtOAc/NH4OH (10:89,9:0,1) i na koniec MeOH/EtOAc/NH4OH (15:84,9:0,1), w wyniku czego otrzymano 28 mg związku tytułowego 135 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 349 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,02 (brs, 1H).
P r z y k ł a d 136 {2-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]etylo}dimetyloamina
O /
NMe.
{2-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]etylo}metyloaminę 135 (23 mg, 0, 066 mmola), 20 gl 37% roztworu formaldehydu w wodzie i 20 gl kwasu mrówkowego dodano do 500 gl chloroformu w atmosferze suchego N2. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 2 godziny, po czym zatężono ją pod próżnią i rozdzielono pomiędzy DCM i 1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM przemyto ponownie 1 N wodnym roztworem NaOH, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 20 mg związku tytułowego 136.
CI. m/z 363 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8, 67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 6H).
P r z y k ł a d 137
2-[2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]etyloamina
2-(5-Metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ol 1D (290 mg, 0,996 mmola) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu powoli dodano 60% wodorku sodu w oleju (44,1 mg, 1,10 mmola). Po prowadzeniu reakcji przez 30 minut dodano N-(2-bromoetylo)ftalimidu (280 mg, 1,10 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C. Po mieszaniu przez 2 godziny w tej temperaturze dodano K2CO3 (360 mg, 2,61 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w 80°C. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwę EtOAc następnie przemyto jeszcze czterokrotnie wodą, a następnie solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM/heksan (50:50) do DCM, a następnie do MeOH/DCM (2:98), w wyniku czego białą substancję stałą. Białą substancję stałą rozpuszczono w 5 ml gorącego (wrzącego) EtOH, do którego dodano 500 gl bezwodnej hydrazyny. Po prowadzeniu reakcji w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono i placek filtracyjny przemyto EtOH. Połączone przesącze zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM do MeOH/DCM (8:92), a następnie MeOH/NH4OH (8:91,9:0,1), w wyniku czego otrzymano 110 mg związku tytułowego 137 w postaci białej substancji stałej.
PL 201 784 B1 1H NMR (CDCl3) δ 8,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,9, 7,1 Hz,
1H), 7,03 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,26 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 138
Trichlorowodorek 1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-yloaminy
P r z y k ł a d 138 A, B
8-Chloro-2-(5-metoksy-1H-benzimidazol-1-ilo)chinolina i 8-chloro-2-(6-metoksy-1H-benzimidazol-1-ilo)chinolina
2,8-Dichlorochinolinę (11,89 g, 60 mmoli), wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym,
2,88 g, 72 mmole) i 50 ml toluenu połączono w atmosferze azotu i za pomocą strzykawki ostrożnie dodano roztworu 5-metoksybenzimidazolu (10,67 g, 72 mmole) w 100 ml bezwodnego 1-metylo-2-pirolidynonu. Otrzymaną mieszaninę powoli ogrzano do 110°C i mieszano w tej temperaturze przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej reakcję przerwano przez dodanie 650 ml wody, a następnie mieszaninę wyekstrahowano szereg razy EtOAc. Połączone ekstrakty EtOAc wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano półstałą pozostałość zawierającą izomery pro1 duktu tytułowego 138A,B. Widmo 1H NMR tej mieszaniny produktu potwierdziło, że powstawanie izomeru 6-metoksybenzimidazol-1-ilowego jest korzystniejsze w stosunku do izomeru 5-metoksy-benzimidazol-1-ilowego w stosunku około 3:2. Po krystalizacji frakcjonowanej z EtOH otrzymano pierwsze rzuty kryształów, które połączono i otrzymano 7,34 g produktu, stanowiącego w około 90% czysty izomer 6-metoksybenzimidazol-1-ilowy. Po re krystalizacji z EtOH otrzymano igłowate kryształy izomeru 6-metoksybenzimidazol-1-ilowego 138A o temperaturze topnienia 175-176°C.
C.I. m/z 310 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,18 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,68 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
Po dodatkowej krystalizacji frakcjonowanej otrzymano końcowe dwa rzuty, o łącznej masie 2,157 g, izomeru 5-metoksybenzimidazol-1-ilowego 138B, o temperaturze topnienia 184-185°C.
1H NMR (DMSO) δ 9,27 (s, 1H), 8,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
P r z y k ł a d 138C
8-Chloro-2-(5-hydroksy-1H-benzimidazol-1-ilo)chinolina.
Do wstępnie ochłodzonego (do -78°C) roztworu zawierającego 8-chloro-2-(5-metoksy-1H-benzimidazol-1-ilo)chinolinę 138B (2,16 g, 7,0 mmoli) w bezwodnym DCM (28 ml) dodano 1,0 M roztworu tribromku boru w DCM (20,9 ml, 20,9 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu przez 22 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie 1 N wodnego roztworu NaOH do pH około 8,8. Po mieszaniu przez około 15 minut substancję stałą za wartą w zawiesinie usunięto drogą filtracji. Następnie substancję stałą krótko mieszano z 1 N NaOH (21 ml, 21 mmoli) w celu zhydrolizowania pozostałości estrów boranowych, po czym mieszaninę zobojętniono 1 N HCl (21 ml, 21 mmoli). Wytrąconą substancję stałą odsączono, krótko mieszano z niewielką ilością ciepłego EtOAc w celu usunięcia śladów związku wyjściowego
PL 201 784 B1 i ponownie przesączono, w wyniku czego otrzymano 1,91 g, produktu tytułowego 138C o temperaturze topnienia powyżej 250°C.
C.I. m/z 296 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,41 (brs, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 138D
8-Chloro-2-[5-(3-morfolinopropoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolina
8-Chloro-2-(5-hydroksy-1H-benzimidazol-1-ilo)chinolinę 138C (0,30 g, 1 mmol) i NaH (0, 047 g
60% dyspersji w oleju mineralnym, 1,1 mmola) połączono z 3 ml bezwodnego DMF w atmosferze argonu i mieszaninę pozostawiono do przereagowania przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodano 4-(3-chloropropylo)morfoliny (0,199 g, 1,22 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 dni. Ewentualną pozostałość wodorku sodu rozłożono przez dodanie wody i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Do pozostałości dodano wody (3 ml) i mieszaninę wyekstrahowano (5 x 20 ml) chloroformem. Połączone ekstrakty chloroformowe wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą. Substancję stałą zmieszano z niewielką ilością EtOH i przesączono, w wyniku czego otrzymano 0,157 g produktu tytułowego 138D.
C.I. m/z 423 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,24 (s, 1H), 8,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,89 (m, 2H).
P r z y k ł a d 138E
Ester t-butylowy kwasu {1-[[2-[5-(3-morfolinopropoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-ylo}karbaminowego
8-Chloro-2-[5-(3-morfolinopropoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolinę 138D (226 mg, 0,53 mmola), racemiczny BINAP (50 mg, 0,08 mmola), Cs2CO3 (243 mg, 0,75 mmola), ester t-butylowy kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego (214 mg, 1,07 mmola), ksyleny (1 ml) i Pd(OAc)2 (12 mg, 0,053 mmola) połączono w atmosferze argonu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dni. Po pozostawieniu mieszaniny do ochłodzenia się dodano heksanów i przeprowadzano dekantację, co powtórzono kilka razy, w celu usunięcia składników rozpuszczalnych w heksanie. Pozostałość zmieszano z EtOAc i przesączono, a substancję stałą przemyto dodatkowo EtOAc. Połączone roztwory EtOAc odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną EtOAc/MeOH. Frakcje zawierające produkt tytułowy 138E połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 130 mg produktu.
C.I. m/z 587 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,15 (s, 1H), 8,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,42 (m, 1H), 2,74 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 6H), 1,39 (s, 9H).
P r z y k ł a d 138F
Trichlorowodorek 1-[[2-[5-(3-Morfolinopropoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-yloaminy
Ester t-butylowy kwasu (1-[[2-[5-(3-morfolinopropoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-ylo}karbaminowego 138E (98 mg, 0,17 mmola) mieszano w temperaturze otoczenia z 4N HCl w dioksanie (0,5 ml, 2 mmole). Po 4 godzinach mieszaninę odparowano w wyparce obrotowej i otrzymano produkt tytułowy 138 w postaci bladożółtej substancji stałej.
C.I. m/z 487 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,55 (brs, 1H), 8,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,4 (brs, 3H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 4H).
P r z y k ł a d 139
Trichlorowodorek 1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminy
100
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 139A
8-Chloro-2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolina
8-Chloro-2-(5-hydroksy-1H-benzimidazol-1-ilo)chinolinę 138B (296 mg, 1 mmol) i Cs2CO3 (717 mg,
2,2 mmola) i 3 ml bezwodnego dioksanu połączono i ogrzewano w 80°C przez 1,5 godziny w atmosferze azotu. Dodano chlorowodorku chlorku morfolinoetylu (223 mg, 1,2 mmola) i ogrzewanie w 80°C kontynuowano przez noc. Dodano więcej chlorowodorku chlorku morfolinoetylu (112 mg, 0,6 mmola) i Cs2CO3 (358 mg, 1,1 mmola) i mieszaninę ogrzewano dodatkowo przez 2 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika do pozostałości dodano wody (2 ml) i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc.
Ekstrakt EtOAc wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano 200 mg produktu tytułowego 139A w postaci białawej substancji stałej.
P r z y k ł a d 139B
Ester t-butylowy kwasu {1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-ylo}karbaminowego
8-Chloro-2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolinę 139A (182 mg, 0,32 mmola), racemiczny BINAP (30 mg, 0,05 mmola), Cs2CO3 (145 mg, 0,45 mmola), ester t-butylowy kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego (127 mg, 0,64 mmola), ksyleny (1 ml) i Pd(OAc)2 (7,1 mg, 0,032 mmola) połączono w atmosferze argonu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w takim sam sposób jak w przykładzie 138E, włącznie z chromatografią, i otrzymano 120 mg produktu tytułowego 139B.
P r z y k ł a d 139C
Trichlorowodorek 1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksy}-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-yloaminy
Ester t-butylowy kwasu {1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksy}-1H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-ylo}karbaminowego 139B (121 mg, 0,21 mmola) mieszano w temperaturze otoczenia z 4N
HCl w dioksanie (0,63 ml, 2,5 mmola). Po 4 godzinach mieszaninę odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość krótko mieszano ze świeżym bezwodnym dioksanem. Po przesączeniu otrzymano produkt tytułowy 139 w postaci bladożółtej substancji stałej.
C.I. m/z 473 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,67 (brs, 1H), 8,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,50 (brs, 3H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,6-3,5 (m, 4H), 3,21-3,24 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,09 (m, 4H).
P r z y k ł a d 140
5-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-[1,3,4]oksadiazol-2-iloamina
PL 201 784 B1
101
P r z y k ł a d 140A
Hydrazyd kwasu 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolino-8-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo] chinolino-8-karboksylowego 127 (1,00 g, 2,66 mmola) rozpuszczono w 10 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 400 μΐ bezwodnej hydrazyny i roztwór następnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM przemyto ponownie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną MeOH/DCM (5/95) i otrzymano 553 mg związku tytułowego 140A w postaci jasnożółtej substancji stałej.
P r z y k ł a d 140B
5-{2-[5-(2-Metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-[1,3,4]oksadiazol-2-iloamina
Hydrazyd kwasu 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolino-8-karboksylowego 140A (403 mg, 1,07 mmola) i NaHCO3 (275 mg, 3,28 mmola) rozpuszczono w roztworze 5 ml 1,4-dioksanu i 5 ml wody. Do tego roztworu dodano 500 μl 3 M roztworu bromocyjanu w DCM. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a następnie rozdzielono pomiędzy EtOAc i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. W przesączu wytrącił się osad, który oddzielona drogą filtracji próżniowej i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 83,7 mg związku tytułowego 140 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 403 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 6,97 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
P r z y k ł a d 141
1-[8-(4-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylan etylu
P r z y k ł a d 141 A,B
1-(8-Chlorochinolin-2-ylo)benzimidazolo-5-karboksylan etylu i 1-(8-chlorochinolin-2-ylo)benzimidazolo-6-karboksylan etylu
2,8-Dichlorochinolinę (13,3 g, 67,2 mmola), wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym,
2.75 g, 68,8 mmola), 55 ml toluenu i 109 ml 1-metylo-2-pirolidynonu połączono w atmosferze azotu. Porcjami dodano benzimidazolo-5-karboksylanu etylu (12,81 g, 67,4 mmola) w ciągu 10 minut i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (około 450 ml) i powoli dodano wody (około 600 ml) w celu ułatwienia krystalizacji produktu. W wyniku filtracji otrzymano 25 g jasnoszarych kryształów. Analiza NMR wykazała, że zawierają one obydwa regioizomery 141 A,B w stosunku około 3:2 na korzyść 5-karboksylanowego regioizomeru 141 A. Krystalizacja frakcjonowana z chloroformu/etanolu umożliwiła rozdzielenie regioizomerów.
Regioizomer 5'-estrowy 141 A: C.I. m/z 352 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8.75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,43 (q, J = -7 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H).
Regioizomer 6'-estrowy 141 B: CI. m/z 352 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 9,70 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,44 (q, J = -7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
102
PL 201 784 B1
P r z y k ł a d 141C
1-[8-(4-t-Butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylan etylu
1-(8-Chlorochinolin-2-ylo)benzimidazolo-5-karboksylan etylu 141A (3,00 g, 8,53 mmola), racemiczny BINAP (806 mg, 1,29 mmola), Cs2CO3 (4,00 g, 12,3 mmola), ester t-butylowy kwasu piperydyn-4-ylokarbaminowego (3,49 g, 17,4 mmola), ksyleny (26 ml) i Pd(OAc)2 (198 mg, 0,88 mmola) połączono w atmosferze argonu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 dni. Po ochłodzeniu dodano heksanów (25 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc.
Substancję stałą odsączono i przemyto szereg razy heksanami (5 x 30 ml). Substancję stałą następnie wyekstrahowano EtOAc (3 x 500 ml), po czym roztwory EtOAc połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,18 g zielonkawo-czarnej piany. Produkt tytułowy 141C (2,06 g) wyodrębniono w postaci bladożółtych kryształów (temperatura topnienia = 170-175°C), w wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (heksany/EtOAc), a następnie krótkiego ucierania z eterem etylowym.
P r z y k ł a d 141D
1-[8-(4-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylan etylu
1-[8-(4-t-Butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylan etylu 141C (125 mg, 0,24 mmola) mieszano w temperaturze otoczenia z 4N HCl w dioksanie (0,62 ml, 2,5 mmola). Po 4 godzinach mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość krótko mieszano w postaci zawiesiny w 0,5 ml eteru etylowego, przesączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy 141 w postaci chlorowodorku.
C.I. m/z 416 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,38 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (brs, 3H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 142
Kwas 1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylowy
NH
HO
P r z y k ł a d 142A
Kwas 1-[8-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylowy
1-[8-(4-t-Butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylan etylu 141C (1,300 g, 2,52 mmola), 1,4-dioksan (5,2 ml), MeOH (1,3 ml) i 1N wodny roztwór NaOH (3,9 ml, 3,9 mmola) połączono i ogrzewano w 70°C przez 1 godzinę. Po pozostawieniu mieszaniny do ochłodzenia się powoli dodano w trakcie mieszania 1N wodnego roztworu HCl (3,9 ml, 3,9 mmola), a następnie 120 ml EtOAc. Wytrąconą substancję stałą odsączono i otrzymano 0,916 mg produktu tytułowego 142A. Dodatkowo odzyskano 264 mg związku 142A przez odparowanie warstwy EtOAc przesączu.
P r z y k ł a d 142B
Kwas 1-[8-(4-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylowy
Kwas 1-[8-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylowy 142A (51 mg, 0,105 mmola) mieszano w temperaturze otoczenia z 4N HCl w 1,4-dioksanie (0,26 ml, 1,04 mmola). Po 4 godzinach mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość krótko mieszano w postaci zawiesiny w 1 ml Et2O, przesączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy 142 w postaci chlorowodorku.
C.I. m/z 388 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,36 (s, 1H), 8,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (br, 3H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,95-1,98 (m, 2H).
PL 201 784 B1
103
P r z y k ł a d 143
N-(4-Morfolino)etylo-1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karbksyamid
P r z y k ł a d 143A
N-(4-Morfolino)etylo-1-[8-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksyamid
Kwas 1-[8-(4-t-Butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylowy 142A (146 mg, 0,30 mmola), DMF (1 ml) i 1,1'-karbonylodiimidazol połączono i mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Dodano 4-(2-aminoetylo)morfoliny (0,050 ml,
0,38 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Dodano
EtOAc (10 ml) i nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (5 ml) i mieszanie kontynuowano przez minut. Wytrącony biały osad odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 158 mg związku tytułowego 143A.
P r z y k ł a d 143B
N-(4-Morfolino)etylo-1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksyamid
N-(4-Morfolino)etylo-1-[8-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksyamid 143A (133 mg, 0,22 mmola) mieszano w temperaturze otoczenia z 4N HCl w dioksanie (2,0 ml, 8 mmoli). Po 4 godzinach mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dwukrotnie dodano i odparowano 2 ml 1,4-dioksan, a otrzymaną stałą pozostałość krótko mieszano w postaci zawiesiny w 3 ml Et2O, po czym przesączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy 143 w postaci bischlorowodorku.
C.I. m/z 500 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,43 (s, 1H), 9,07-9,12 (m, 2H), 8,61 (m, 2H), 8,46 (br, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 2H), 3,78-3,84 (m, 4H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 2H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,11 (m, 4H).
P r z y k ł a d 144
4-{1-[8-(4-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}benzaldehyd
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 118, z tym, że użyto kwasu 4-formylobenzenoboronowego zamiast kwasu fenyloboronowego w przykładzie 118B, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 144 w postaci bischlorowodorku.
C.I. m/z 448 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 10,08 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,40 (brs, 4H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 4H).
P r z y k ł a d 145
1-{2-[5-(4-Metyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
104
PL 201 784 B1
4-(1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}benzaldehyd 144 (205 mg, 0,374 mmola) rozpuszczono w roztworze 3 ml MeOH i 2 ml DCE w atmosferze suchego N2. Do tego roztworu dodano 935 gl roztworu 2,0 M metyloaminy w MeOH, a następnie wkroplono AcOH aż do osiągnięcia wartości pH roztworu około 5. Do roztworu dodano (47 mg, 0,75 mmola) NACNBH3 i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, po czym rozdzielono pomiędzy roztwór 2-propanol/DCM (18:82) i 0,1 N wodny roztwór NaOH. Warstwę wodna przemyto jeszcze dwukrotnie roztworem 2-propanol/DCM (18:82). Ekstrakty organiczne połączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą pianę. Pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM/MeOH/NH4OH (2/97,8/0,2) do DCM/MeOH/NH4OH (10/89,8/0,2) w wyniku czego otrzymano 83 mg żółtej piany. Pianę rozpuszczono w 2 ml EtOH w ciśnieniowej fiolce. Do roztworu dodano 50 gl stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do około 90°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej. Substancję stałą wysuszono pod próżnią i otrzymano 82 mg trichlorowodorku związku tytułowego 145 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 463 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 10,57 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (m, 2H) .
P r z y k ł a d 146
1-{2-[5-(4-Dimetyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
Postępowano zgodnie ze sposobem z przykładu 145, z tym, że użyto 2,0 M roztworu dimetyloaminy w MeOH zamiast 2,0 M roztworu metyloaminy w MeOH, w wyniku czego otrzymano trichlorowodorek związku tytułowego 146 w postaci białej substancji stałej.
C.I. m/z 477 [M+1]; 1H NMR (CD3OD): δ 10,74 (s, 1H), 8,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,49 (m, 2H).
P r z y k ł a d 147
1-(2-{5-[2-(2-Metyloimidazol-1-ilo)etoksy]benzimidazol-1-ilo}chinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloamina
PL 201 784 B1
105
P r z y k ł a d 147A
Ester 2-{1-[8-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-iloksy}etylowy kwasu metanosulfonowego.
2-{1-[8-(4-Aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-iloksy}etanol 83 (1,89 g 4,68 mmola) i diwęglan di-t-butylu (1,02 g, 4,68 mmola) dodano do roztworu 40 ml bezwodnego DCM i 20 ml bezwodnego THF w atmosferze suchego N2. Niejednorodną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, po czym dodano 1,2 ml NEt3, a następnie 2,10 ml chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin, a następnie rozdzielono pomiędzy DCM i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę DCM zachowano i przemyto jeszcze dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem. NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą pianę jako związek tytułowy 147A, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 147B
1-(2-{5-[2-(2-Metyloimidazol-1-ilo)etoksy]benzimidazol-1-ilo}chinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloamina
Ester2-{1-[8-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-iloksy}etylowy kwasu metanosulfonowego 147A (344 mg, 0,591 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 2,0 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Do otrzymanego niejednorodnego roztworu dodano 2-metyloimidazolu (53 mg, 0,65 mmola), a następnie wodorku sodu (60% w oleju) (16 mg, 0,65 mmola). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do 60°C. Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano jeszcze 26 mg wodorku sodu (60% w oleju). Mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzano do 60°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, a następnie reakcję przerwano wodą. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a otrzymany brunatny olej rozdzielono pomiędzy DCM i 1,0 M wodny roztwór NaOH. Warstwę DCM zachowano i przemyto jeszcze dwukrotnie 1,0 M wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją gradientową przy użyciu DCM/MeOH/NH4OH (2/97,8/0,2) do DCM/MeOH/NH4OH (10/89,8/0,2) i otrzymano 158 mg żółtej piany. Pianę rozpuszczono w 1 ml TFA w atmosferze suchego N2 i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i 0,1 M wodny roztwór NaOH. Warstwę wodną przemyto jeszcze dwukrotnie DCM. Ekstrakty DCM połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 128 mg związku tytułowego 147.
C.I. m/z 468 [M+1]; 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,88 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,86 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H).
P r z y k ł a d 148
1-{2-[5-(2-[1,2,4]Triazol-1-iloetoksy)benzimidazol-1-ilo] chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamina
106
PL 201 784 B1
Ester 2-{1-[8-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-iloksy}etylowy kwasu metanosulfonowego 147A (500 mg, 0,860 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 2,0 ml bezwodnego DMF w atmosferze suchego N2. Do otrzymanego niejednorodnego roztworu dodano 1,2,4-triazolu (65 mg, 0,95 mmola), a następnie wodorku sodu (60% w oleju) (23 mg, 0,95 mmola). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do 60°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, a następnie reakcję przerwano przez dodanie wody. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a otrzymany brunatny olej rozdzielono pomiędzy roztwór 2-propanol/DCM (18:82) i 0,1 M wodny roztwór NaOH. Warstwę organiczną zachowano i przemyto jeszcze dwukrotnie 0,1 M wodnym roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej. Żółty olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną DCM/MeOH/NH4OH (1,5/98,4/0,1) i otrzymano 126 mg żółtej piany. Pianę rozpuszczono w 2 ml EtOH w ciśnieniowej fiolce. Do tego roztworu dodano 75 μΐ stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do około 90°C i reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej. Substancję stałą wysuszono pod próżnią i otrzymano 86 mg bischlorowodorku związku tytułowego 148 w postaci żółtej substancji stałej.
C.I. m/z 455 [m+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 10,46 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, j = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 2,37 (m, 4H).

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze w którym
    X oznacza CH lub N;
    -(CR4R5)tOR3
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej -(CR4R5)tC(O)OR3, -(CR4R5)tC(O)NR3H4
    -(CR4R5)tC(O)-fenyl, -(CR4R5)tC(O)-piperydynyl, -(CR4R5)tC(O)-piperazynyl, -(CR4R5)tC(O)-pirolidynyl(CR4R5)tC(O)-morfolinyl, -(CR4R5)t-fenyl, -(CR4R5)t-piperydynyl, -(CR4R5)t-pirolidynylnyl, -(CR4R5)t-piperazynyl, -(CR4R5)t-pirydynyl,-(CR4R5)t-azabicyklo[3.1.0]heksyl i -(CR4R5)t-[1,3,4]oksadiazolil, gdzie 1 t niezależnie oznacza liczbę całkowitą 0 - 5; piperydynylowe ugrupowanie R1 jest ewentualnie skon1 densowane z grupą oksiranową; każda z powyższych grup R1 jest ewentualnie podstawiona 1 lub 2
    3 4 3 dwiema grupami niezależnie wybranymi spośród -NR3R4, -OR3, C1-C10 alkilu i C2-C10 alkenylu; przy czym grupy alkilowe są podstawione 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi spośród -NR3R4
    3 1 2 i -OR3; oraz powyższe grupy R1 są ewentualnie podstawione 1-3 grupami R2;
    są niezależnie wybrane z grupy obejmującej R, C1-C10 alkil, C3-C10cykloalkil, grupę R 2 i R 11 okso, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -SO2NR3R4, -(CR4R5)m-fenyl,- (CR4R5)m-piperazynyl, -(CR4R5) dynyl,- (CR4R5)m-azetydynyl i - (CR4R5)m
    Nr4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4,
    - pirolidynyl,- (CR4R5)m-morfolinyl,- (CR4R5)m-piperypirydynyl, gdzie m niezależnie oznacza liczbę całkowitą 0-4;
    przy czym grupy alkilowe, cykloalkilowe, fenylowe, pirolidynylowe, piperazynylowe, morfolinowe, pipe2 rydynylowe, azetydynylowe i pirydynylowe grup R2 są ewentualnie podstawione 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR3R4, -OR3 i C1-C10 alkilu;
    3 4 5 4 5
    R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H, C1-C10-alkil, - (CR4R5)m-fenyl i - (CR4R5)m-heterocyklil, gdzie m niezależnie oznacza liczbę całkowitą 0-4; grupa alkilowa ewentualnie zawiera 1
    PL 201 784 B1
    107 lub 2 heterogrupy wybrane spośród O i -N(R4)-, z tym, że 2 atomy O, nie są połączone bezpośrednio 3 ze sobą; a powyższe podstawniki R3, z wyjątkiem H, są ewentualnie podstawione 1-5 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej grupę okso, atom chlorowca, -NR4R5, hydroksyl, C1-C6alkil 3 i C1-C6-alkoksyl; a heterocykliczne ugrupowanie R3 jest wybrane z grupy obejmującej azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroppiranyl, oksepanyl, morfolinyl, piperazynyl, pirydynyl, triazolil i imidazolil;
    R4 i R5 niezależnie oznaczają H, C1-C6 alkil lub C3-C6 cykloalkil;
    R6 oznacza C1-C6 alkil;
    R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają H; a
    R10 oznacza H lub C1-C6 alkoksyl albo razem z R9 oznacza -O(CH2)2O-, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    1
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza fenyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolidynyl, morfolinyl, pirydynyl, azabicyklo[3.1.0]heksyl lub [1,3,4]oksadiazolil; przy czym każda z powyższych grup R1 jest podstawiona 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi spośród -NR3R4 -OR3 i C1-C3 alkilu, która to grupa alkilowa jest podstawiona 1 lub 2 grupami nie zależnie wybranymi spośród -NR3R4
    3 1 2 i -OR3; oraz powyższe grupy R1 są ewentualnie podstawione 1-3 grupami R2.
    1
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza piperydynyl, piperazynyl lub fenyl; przy czym każda z powyższych grup R1 jest podstawiona 1 lub 2 grupami wybranymi spośród -NR3R4, -OR3 i C1-C3-alkilu, która to grupa alkilowa jest podstawiona 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi spośród
    3 4 3 1 2
    -NR3H4 i -OR3; oraz powyższe grupy R1 są ewentualnie podstawione 1-3 grupami R2.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, w którym grupy R1 są podstawione -NR3R4, grupą okso, -OR3 lub
    C1-C3 alkilem, która to grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona -NR3R4.
    11 3 1
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R11 oznacza -OR3, a R1 oznacza fenyl podstawiony pirolidyn-1-ylem, który to pirolidyn-1-yl jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C10alkil, grupę okso, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4 i -NR3R4.
    1
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R1 oznacza 4-pirolidyn-1-ylometylofenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C10 alkil, grupę okso, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4 i -NR3R4.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym jest przyłączony w pozycji 5 ugrupowania benzimidazolowego związku o wzorze 1.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym R11 jest przyłączony w pozycji 5 ugrupowania benzimidazolowego związku o wzorze 1 i oznacza 2-metoksyetoksyl.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza pirolidyn-1-yl lub piperydyn-1-yl, który to R1 jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C10 alkil, grupę okso, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4 i -NR3R4.
    11 3 1
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym R11 oznacza -OR3, a R1 oznacza pirolidyn-1-yl lub piperydyn-1-yl podstawiony -NR3R4 i ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C10 alkil, grupę okso, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4 i -NR3R4.
    10 11
  11. 11. Związek według zastrz. 9 albo 10, w którym, R10 oznacza H, a R11 jest przyłączony w pozycji 5 3 ugrupowania benzimidazolowego związku o wzorze 1 i oznacza -OR3.
    10 11
  12. 12. Związek według zastrz. 9 albo 10, w którym R10 oznacza H, a R11 jest przyłączony w pozycji 5 ugrupowania benzimidazolowego związku o wzorze 1 i oznacza 2-metoksyetoksyl.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    [1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol;
    1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    {1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę, {4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloaminę;
    {4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}dimetyloaminę;
    cyklopropylo-{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}aminę;
    t-butylo-{4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}aminę;
    4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzyloaminę;
    1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    {1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
    108
    PL 201 784 B1
    1-[2-(5-trifluorometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    {4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloaminę;
    cyklopropylo-{4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}aminę;
    t-butylo-{4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}aminę;
    {4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}dimetyloaminę;
    1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on;
    1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-on;
    1- [2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol; t-butylo-{1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}aminę; {1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}metyloaminę;
    2- (5-metoksybenzimidazol-1-ilo)-8-(1-oksa-6-azaspiro-[2.5]okt-6-ylo)chinolinę; 4-dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol; 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metyloaminometylopiperydyn-4-ol; 4-aminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol; 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]pirlidyn-3-yloaminę;
    1-(2-benzoimidazol-1-ilochinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloaminę;
    1-(2-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylochinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(4-metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-{5-(2-dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(pirydyn-4-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-[2-(5-benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(pirydyn-3-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    ester etylowy kwasu 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyno-4-karboksylowego;
    kwas 1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyno-4-karboksylowy;
    4-dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
    N-{1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}acetamid;
    N-{1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}acetamid;
    1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol;
    {1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}mocznik;
    4-aminometylo-1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol;
    cyklopropylo-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)aminę;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8 ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloaminę;
    1- {2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloaminę; (1-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloaminę; {1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}metyloaminę; {1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
    2- amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)acetamid; -(S)-2-amino-N-(1-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)propionoamid;
    -(R)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)propionoamid;
    2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)izobutyroamid;
    1- (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloamino)-2-metylopropan-2-ol;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-2-ylometyloaminę;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-3-ylometyloaminę;
    4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
    [2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenoksy)etylo]dimetyloaminę;
    2- [5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinolinę;
    PL 201 784 B1
    109 [2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etylo]dimetyloaminę;
    2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirydyn-2-ylometylopiperazyn-1-ylo)chinolinę;
    2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirydyn-3-ylometylopiperazyn-1-ylo)chinolinę;
    2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)-2-metylopropan-1-on;
    (R) -2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on;
    (S) -2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on;
    2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon;
    (1-aminocyklopropylo)-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)metanon;
    2- (4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etyloaminę;
    (R) -2-amino-3-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-ol;
    3- {2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-3-azabicyklo[3.1 .0]heks-6-yloaminę;
    (S) -1 -{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}pirolidyn-3-yloaminę; (R)-1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo} pirolidyn-3-yloaminę; 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-pirydyn-3-ylochinolinę;
    2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(6-metoksy-pirydyn-3-ylo)chinolinę;
    ester metylowy kwasu 4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzoesowego; 1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-4-metylopiperydyn-4-yloaminę;
    1- [2-(6,7-Dihydro-5,8-dioksa-1,3-diazacyklopenta[b]-naftalen-1-ylo)chinolin-8-ylo]-piperydyn-4yloaminę;
    2- {1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-iloksy}etanol;
    4- cyklopropyloaminometylo-1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol;
    dimetyloamid kwasu 1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazolo-5-sulfonowego; 1-[2-(6-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1- [2-(5,6-dimetoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    2- dimetyloamino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon;
    1- [2-(5-benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metylopiperydyn-4-ol;
    (4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)dimetyloaminę;
    (4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)metyloaminę;
    2- [5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-morfolin-4-ylometylofenylo)chinolinę;
    2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloamino)etanol;
    4- {2-[5-{2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloaminę; 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)chinolinę; 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)chinolinę;
    2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-azetydyn-1-ylometylofenylo)chinolinę;
    1-(4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin 8-ylo}benzylo)-cis-pirolidyno-3,4-diol; R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-cis-pirolidyno-3,4-diol);
    1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol;
    R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol);
    5- (1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol);
    1- (4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)azetydyn-3-ol;
    2- [5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]chinolinę; ester t-butylowy kwasu 4-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    ester t-butylowy kwasu [1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-piperydyn-4-ylo]karbaminowego;
    1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperydyn-4-yloaminę;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metanol;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)metyloaminę;
    110
    PL 201 784 B1
    2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1 -ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1 -ylometylo)piperydyn-1 -ylo]chinolinę;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)dimetyloaminę;
    1-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)pirolidyn-3-ol;
    C-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloaminę;
    1-{2-[5-(2-dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-4-metylopiperydyn-4-ol;
    1-{2-[5-(2-dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol;
    S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-trans-pirolidyno-3,4-diol);
    4-{2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
    4-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
    1-[2-(5-fenylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1 -[2-(5-pirydyn-4-ylobenzimidazol-1 -ilo)chinolin-8-ylo] piperydyn-4-yloaminę; 1-{2-[5-(3-metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1 -[2-(5-pirydyn-3-ylobenzimidazol-1 -ilo)chinolin-8-ylo] piperydyn-4-yloaminę;
    1 -{2-[5-(6-metoksypirydyn-3-ylo)benzimidazol-1 -ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1- {2-[5-(4-aminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo} piperydyn-4-yloaminę;
    ester metylowy kwasu 4-{1 -[8-(4-aminopiperydyn-1 -ylo)chinolin-2-ylo]-1 H-benzimidazol-5-ilo}-benzoesowego;
    4- {1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}fenol;
    ester metylowy kwasu 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego;
    ester metylowy kwasu 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolino-8-karboksylowego;
    (2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego;
    ester metylowy kwasu 2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolino-8-karboksylowego;
    [2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]pirolidyn-1-ylometanon;
    [2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]morfolin-4-ylometanon;
    [2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-1-ylometanon;
    (3-aminopirolidyn-1-ylo)-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]metanon;
    8-alliloksy-2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolinę;
    {2-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]-etylo}metyloaminę;
    {2-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]-etylo}dimetyloaminę;
    2- [2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-yloksy]-etyloaminę;
    trichlorowodorek 1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-yloaminy;
    trichlorowodorek 1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-yloaminy;
    5- {2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-[1,3,4]oksadiazol-2-iloaminę; 1-[8-{4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylan etylu;
    kwas 1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylowy; N-(4-morfolino)etylo-1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksyamid; 4-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}benzaldehyd; 1-{2-[5-(4-metyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylpaminę; 1-(2-[5-(4-dimetyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę; 1-(2-{5-[2-(2-metyloimidazol-1-ilo)etoksy]benzimidazol-1-ilo}chinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloaminę i 1-{2-[5-(2-(1,2,4]triazol-1-iloetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole powyższych związków.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ol;
    1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    {1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
    {4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloaminę;
    {4-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}dimetyloaminę;
    1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    {1-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
    {4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}metyloaminę;
    {4-[2-(5-etoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]benzylo}dimetyloaminę;
    PL 201 784 B1
    111 {1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}metyloaminę;
    4-dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
    1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]-4-metyloaminometylopiperydyn-4-ol;
    4-aminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol ;
    1-{2-[5-(4-metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(3-aminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(2-dimetyloaminoetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(pirydyn-4-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-[2-(5-benzyloksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(pirydyn-3-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    4-dimetyloaminometylo-1-[2-(5-metoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ol;
    4-aminometylo-1-{2-[5-(pirydyn-2-ylometoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ol;
    1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloaminę;
    1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloaminę;
    (1-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)dimetyloaminę;
    {1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}metyloaminę;
    {1-[2-(5-cyklopropylometoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-ylo}dimetyloaminę;
    1- {2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-2-ylometyloaminę;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)pirydyn-3-ylometyloaminę;
    4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
    [2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenoksy)etylo]dimetyloaminę;
    2- [5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-piperazyn-1-ylochinolinę; [2-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etylo]dimetyloaminę;
    2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)-2-metylopropan-1-on;
    (R)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on;
    (R)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)propan-1-on;
    2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etanon;
    2- (4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperazyn-1-ylo)etyloaminę;
    3- {2-[5-(2-metokysyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-yloaminę;
    1- {2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}-4-metylopiperydyn-4-yloaminę;
    2- {1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-iloksy}etanol; 1-[2-(5,6-dimetoksybenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1- [2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen-1-ylo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    (4-(2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)dimetyloaminę;
    (4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)metyloaminę;
    2- (4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloamino)etanol;
    4- {2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzyloaminę; 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-piperydyn-1-ylometylofenylo)chinolinę; 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-azetydyn-1-ylometylofenylo)chinolinę; 2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-(4-azetydyn-1-ylometylofenylo)chinolinę; 1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-cis-pirolidyno-3,4-diol; R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)-trans-pirolidyno-3,4-diol);
    1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol;
    112
    PL 201 784 B1
    R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol) ;
    S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)pirolidyn-3-ol) ;
    1- (4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)azetydyn-3-ol;
    2- [5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]chinolinę;
    1- (4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)piperydyn-4-yloaminę;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metanol;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)metyloaminę;
    2- [5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1 -ilo]-8-[4-(4-metylopiperazyn-1 -ylometylo)piperydyn-1 -ylo]chinolinę;
    (1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylometylo)dimetyloaminę;
    C-(1-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-ylo)metyloaminę;
    S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksyetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}benzylo)trans-pirolidyno-3,4-diol);
    4-{2-[5-(3-dimetyloaminopropoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}fenol;
    1-[2-(5-fenylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1-[2-(5-pirydyn-4-ylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(3-metoksyfenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-[2-(5-pirydyn-3-ylobenzimidazol-1-ilo)chinolin-8-ylo]piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(6-metoksypirydyn-3-ylo)benzimidazol-1-ilo]chiolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę,
    1-{2-[5-(4-aminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    ester metylowy kwasu 4-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}benzoesowego;
    4-{1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]-1H-benzimidazol-5-ilo}fenol; trichlorowodorek 1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1H-benzinidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo]]piperydyn-4-yloaminy;
    1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksylan etylu;
    N-(4-morfolino)etylo-1-[8-(4-aminopiperydyn-1-ylo)chinolin-2-ylo]benzimidazolo-5-karboksyamid;
    1-{2-[5-(4-metyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]-chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-{2-[5-(4-dimetyloaminometylofenylo)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę;
    1-(2-{5-[2-(2-metyloimidazol-1-ilo)etoksy]benzimidazol-1-ilo}chinolin-8-ylo)piperydyn-4-yloaminę i
    1-{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1-iloetoksy)benzimidazol-1-ilo]chinolin-8-ylo}piperydyn-4-yloaminę oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole powyższych związków.
  15. 15. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1-14 do wytwarzania leku do leczenia nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym stanem z nieprawidłowym wzrostem komórek jest rak.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym rak jest wybrany z grupy obejmującej raka płuc, raka kości, raka trzustki, raka skóry, raka głowy lub szyi, czerniaka skóry lub wewnątrzgałkowego, raka macicy, raka jajnika, raka odbytnicy, raka okolicy odbytu, raka żołądka, raka okrężnicy, raka sutka, raka macicy, raka jajowodów, raka trzonu macicy, raka szyjki macicy, raka pochwy, raka sromu, chorobę Hodgkina, raka przełyku, raka jelita cienkiego, raka układu wydzielniczego, raka tarczycy, raka przytarczyc, raka gruczołów nadnerczy, mięsaka tkanki miękkiej, raka cewki moczowej, raka penisa, raka prostaty, przewlekłą lub ostrą białaczkę, chłoniaki układu limfoidalnego, raka pęcherza, raka nerki lub moczowego, raka komórek nerkowych, raka miedniczek nerkowych, nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, pierwotnego chłoniaka i środkowego układu nerwowego, guzy rdzenia kręgosłupa, glejaki pnia mózgu, gruczolaki przysadki mózgowej lub połączenia jednego albo większej liczby powyższych raków.
  18. 18. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-14.
PL355917A 1999-11-30 2000-11-10 Pochodne benzimidazolu, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny PL201784B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16821799P 1999-11-30 1999-11-30
PCT/IB2000/001636 WO2001040217A1 (en) 1999-11-30 2000-11-10 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355917A1 PL355917A1 (pl) 2004-05-31
PL201784B1 true PL201784B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=22610585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355917A PL201784B1 (pl) 1999-11-30 2000-11-10 Pochodne benzimidazolu, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny

Country Status (47)

Country Link
US (1) US7019147B1 (pl)
EP (1) EP1235825B1 (pl)
JP (2) JP4522635B2 (pl)
KR (1) KR100479401B1 (pl)
CN (2) CN101289442A (pl)
AP (1) AP1895A (pl)
AR (1) AR026633A1 (pl)
AT (1) ATE316528T1 (pl)
AU (1) AU782077B2 (pl)
BG (1) BG65862B1 (pl)
BR (1) BR0015911A (pl)
CA (1) CA2392973C (pl)
CO (1) CO5251455A1 (pl)
CR (1) CR6643A (pl)
CU (1) CU23132A3 (pl)
CZ (1) CZ300789B6 (pl)
DE (1) DE60025747T2 (pl)
DK (1) DK1235825T3 (pl)
DZ (1) DZ3327A1 (pl)
EA (1) EA005407B1 (pl)
EE (1) EE05350B1 (pl)
EG (1) EG24433A (pl)
ES (1) ES2256052T3 (pl)
GE (1) GEP20033141B (pl)
GT (1) GT200000198A (pl)
HR (1) HRP20020475B1 (pl)
HU (1) HU230829B1 (pl)
IL (2) IL149841A0 (pl)
IS (1) IS2209B (pl)
MA (1) MA26847A1 (pl)
MX (1) MXPA02005343A (pl)
MY (1) MY128765A (pl)
NO (1) NO324043B1 (pl)
NZ (1) NZ518280A (pl)
PA (1) PA8507601A1 (pl)
PE (1) PE20010899A1 (pl)
PL (1) PL201784B1 (pl)
RS (1) RS50800B (pl)
SI (1) SI1235825T1 (pl)
SK (1) SK286773B6 (pl)
SV (1) SV2002000232A (pl)
TN (1) TNSN00228A1 (pl)
TR (1) TR200201430T2 (pl)
TW (1) TWI258475B (pl)
UA (1) UA75055C2 (pl)
WO (1) WO2001040217A1 (pl)
ZA (1) ZA200204244B (pl)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1506962B1 (en) 2000-10-20 2008-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic heterocycles
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2003080580A2 (en) 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
PA8580301A1 (es) 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
KR100787649B1 (ko) * 2003-06-24 2007-12-21 화이자 프로덕츠 인크. 1-[(벤조이미다졸-1-일)퀴놀린-8-일]피페리딘-4-일아민유도체의 제조 방법
US8754238B2 (en) 2003-07-22 2014-06-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7521448B2 (en) * 2003-08-21 2009-04-21 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
NZ590160A (en) 2003-11-21 2012-07-27 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS56037B1 (sr) 2004-06-24 2017-09-29 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2578066C (en) * 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
MX2007004183A (es) * 2004-10-07 2007-06-07 Pfizer Prod Inc Derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferacion.
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
JP5161777B2 (ja) 2005-09-07 2013-03-13 アムジェン フレモント インク． アクチビン受容体様キナーゼ−１に対するヒトモノクローナル抗体
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
NZ574580A (en) 2006-08-21 2011-12-22 Hoffmann La Roche Her2 tumor therapy with an anti-vegf antibody
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
JP5523107B2 (ja) * 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
JP2010522765A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
CN101679423A (zh) * 2007-04-03 2010-03-24 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
JP5688840B2 (ja) 2007-09-10 2015-03-25 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド 新規のＳｔａｔ３経路阻害剤及び癌幹細胞阻害剤
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010039825A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Array Biopharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
DK2408750T3 (en) 2009-03-20 2015-10-05 Vertex Pharma PROCESS FOR THE PREPARATION modulators of cystic fibrosis -TRANSMEMBRANKONDUKTANSREGULATOR
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
BRPI1012892B8 (pt) 2009-06-12 2021-05-25 Abivax compostos de fórmula (i), como tal, composição farmacêutica que os compreende e seu uso no tratamento de hgps, progeria, desordem de charcot-marie-tooth, síndrome de werner, diabetes, osteoporose e envelhecimento da pele
CN102140099A (zh) * 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2547205B1 (en) 2010-03-19 2024-03-20 1Globe Biomedical Co., Ltd. Novel methods for targeting cancer stem cells
EP2565185A1 (en) * 2010-04-28 2013-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited [5,6]heterocyclic compound
AU2011254242B2 (en) 2010-05-17 2015-10-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
UY33924A (es) * 2011-02-25 2013-09-30 Array Biopharma Inc Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de cinasa pim
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
UA111382C2 (uk) * 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CA2864484C (en) * 2012-02-17 2019-07-02 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 恒常的に活性であるリン酸化型ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
TWI599356B (zh) 2012-09-26 2017-09-21 安羅格製藥有限責任公司 抑制突變型ｃ－ｋｉｔ的方法
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
CA2889866A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
BR112015025347A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-18 Boston Biomedical Inc 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
BR112016000127B1 (pt) 2013-07-05 2022-02-15 Abivax Compostos bicíclicos úteis para tratar doenças causadas por retrovírus
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
EP3322415A4 (en) 2015-07-15 2019-03-13 Axovant Sciences GmbH ARYLHERETOARYL UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONINERGIC RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF HALLUCINATIONS ASSOCIATED WITH NEURODEGENERATIVE DISEASE
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2018057808A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) * 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
PE20191238A1 (es) 2016-11-02 2019-09-11 Arog Pharmaceuticals Inc Crenolanib para tratar mutaciones asociadas con trastornos proliferativos con flt3 mutado
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN117447376A (zh) * 2019-12-09 2024-01-26 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2108120T3 (es) * 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5523408A (en) * 1994-03-25 1996-06-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
US6391874B1 (en) * 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
PL331154A1 (en) * 1996-07-13 1999-06-21 Glaxo Group Ltd Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of proteinous tyrosine kinase
JP2001518470A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
NO324043B1 (no) 2007-07-30
EE05350B1 (et) 2010-10-15
TWI258475B (en) 2006-07-21
ATE316528T1 (de) 2006-02-15
US7019147B1 (en) 2006-03-28
SV2002000232A (es) 2002-06-07
IL149841A0 (en) 2002-11-10
CO5251455A1 (es) 2003-02-28
PL355917A1 (pl) 2004-05-31
MY128765A (en) 2007-02-28
NO20022556L (no) 2002-07-29
NZ518280A (en) 2004-05-28
GT200000198A (es) 2002-05-23
ZA200204244B (en) 2003-05-28
CA2392973C (en) 2007-05-15
DK1235825T3 (da) 2006-05-15
PE20010899A1 (es) 2001-09-05
HRP20020475A2 (en) 2005-10-31
EP1235825B1 (en) 2006-01-25
KR100479401B1 (ko) 2005-03-28
BG106812A (bg) 2003-01-31
CN1402721A (zh) 2003-03-12
EA200200509A1 (ru) 2002-10-31
CZ20021759A3 (cs) 2003-06-18
HU230829B1 (en) 2018-08-28
SI1235825T1 (sl) 2006-06-30
PA8507601A1 (es) 2003-02-14
AR026633A1 (es) 2003-02-19
HRP20020475B1 (en) 2007-06-30
CN101289442A (zh) 2008-10-22
DZ3327A1 (fr) 2001-06-07
CU23132A3 (es) 2006-05-22
IL149841A (en) 2008-07-08
AP2002002529A0 (en) 2002-06-30
AU782077B2 (en) 2005-06-30
AP1895A (en) 2008-10-08
GEP20033141B (en) 2003-12-25
BG65862B1 (bg) 2010-03-31
CR6643A (es) 2003-11-07
EE200200276A (et) 2003-06-16
DE60025747D1 (de) 2006-04-13
IS2209B (is) 2007-02-15
TR200201430T2 (tr) 2003-01-21
JP2003515603A (ja) 2003-05-07
MXPA02005343A (es) 2002-12-11
UA75055C2 (uk) 2006-03-15
WO2001040217A1 (en) 2001-06-07
JP2007126468A (ja) 2007-05-24
HUP0203725A3 (en) 2004-05-28
EA005407B1 (ru) 2005-02-24
SK286773B6 (sk) 2009-05-07
HUP0203725A2 (hu) 2003-02-28
KR20020059827A (ko) 2002-07-13
TNSN00228A1 (fr) 2005-11-10
CZ300789B6 (cs) 2009-08-12
EP1235825A1 (en) 2002-09-04
IS6341A (is) 2002-04-12
CA2392973A1 (en) 2001-06-07
SK7172002A3 (en) 2004-07-07
MA26847A1 (fr) 2004-12-20
JP4522635B2 (ja) 2010-08-11
ES2256052T3 (es) 2006-07-16
BR0015911A (pt) 2002-08-06
NO20022556D0 (no) 2002-05-29
RS50800B (sr) 2010-08-31
AU1048001A (en) 2001-06-12
YU30702A (sh) 2005-06-10
DE60025747T2 (de) 2006-08-31
EG24433A (en) 2009-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201784B1 (pl) Pochodne benzimidazolu, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny
CA2495577C (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
EP1249451B1 (en) Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
OA12098A (en) Novel benzuoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents.
ZA200501353B (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification