CN1402721A - 用作抗增殖剂的新型苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)的化合物和涉及它们的可药用的盐，前体药物和溶剂化物，其中R1，R7，R8，R9，R10，和R11如这里所定义。本发明还涉及治疗哺乳动物体内的异常细胞生长如癌的方法，包括施用通式1的化合物，和涉及治疗这些疾病的药物组合物，它含有通式(1)的化合物。本发明还涉及制备通式(1)的化合物的方法。

Description

用作抗增殖剂的新型苯并咪唑衍生物
本发明的背景
本发明涉及用于治疗哺乳动物中异常细胞生长(如癌症)的新型苯并咪唑衍生物。本发明还涉及使用此类化合物治疗在哺乳动物(尤其人)体内的异常细胞生长的方法，和涉及含有此类化合物的药物组合物。
已知的是，由于细胞的DNA的一部分转变成致癌基因(经活化后导致形成恶性肿瘤细胞的基因)而使细胞变成癌细胞。许多致癌基因编码蛋白质，后者是能够引起细胞转化的异常的酪氨酸激酶。此外，正常原发性致癌基因(protooncogenic)酪氨酸激酶的过分表达(overexpression)也导致增殖紊乱，有时候导致恶性的表现型。
受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜并具有生长因素如表皮生长因子的细胞外结合畴，贯穿细胞膜的畴，及用作蛋白质中磷酸化特异性酪氨酸残基的激酶和因此影响细胞增殖的细胞内部分的一种酶。其它受体酪氨酸激酶包括c-erbB-2，c-met，tie-2，PDGFr，FGFr，和VEGFR。已知的是，此类激酶常常以常见的人体癌症如乳腺癌，胃肠癌如结肠、直肠或胃癌，白血病，卵巢、支气管或胰腺癌异常表达。也已经揭示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)发生突变和/或在许多人体癌症中过分表达，如脑，肺，鳞状上皮细胞，膀胱，胃，***，头和颈，食道，妇科和甲状腺的肿瘤。
因此，它已经认识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌细胞的生长的选择性抑制剂。例如，erbstatin，一种酪氨酸激酶抑制剂，会选择性地减弱了表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的所移植的人***癌在无胸腺裸鼠体内的生长，但对不表达EGF受体的其它癌的生长没有影响。因此，本发明的化合物，它是某些受体酪氨酸激酶(尤其PDGFr)的选择性抑制剂，可用于治疗在哺乳动物体内的异常细胞生长，尤其癌症。
各种其它化合物，如苯乙烯衍生物，也显示具有酪氨酸激酶抑制性质。新近，五篇欧洲专利出版物，即EP0566226A1(1993年10月20日出版)，EP0602851A1(1994年6月22日)，EP0635507A1(1995年1月25日出版)，EP0635498A1(1995年1月25日出版)，和EP0520722A1(1992年12月30日出版)，涉及某些双环衍生物，尤其喹唑啉衍生物，具有来源于它们的酪氨酸激酶抑制性质的抗癌性质。同时，世界专利申请WO92/20642(1992年11月26日出版)，涉及某些双-单环和双环芳基和杂芳基化合物，作为可用于抑制异常细胞增殖的酪氨酸激酶抑制剂。世界专利申请WO96/16960(1996年6月6日出版)，WO96/09294(1996年3月6日出版)，WO97/30034(1997年8月21日出版)，WO98/02434(1998年1月22日出版)，WO98/02437(1998年1月22日出版)，和WO98/02438(1998年1月22日出版)，也涉及取代的双环的杂芳族衍生物，作为可用于同样目的的酪氨酸激酶抑制剂。
本发明的概述
本发明涉及通式1的化合物
Figure A0081648200221
和涉及它们的可药用的盐类，前体药物和溶剂化物，其中：
X是CH3或N；
R1选自-(CR4R5)tC(O)OR3，-(CR4R5)tC(O)NR3R4，-(CR4R5)tOR3，-(CR4R5)tC(O)(C3-C10环烷基)，-(CR4R5)tC(O)(C6-C10芳基)，-(CR4R5)tC(O)(4到10员杂环)，-(CR4R5)t(C3-C10环烷基)，-(CR4R5)t(C6-C10芳基)，和-(CR4R5)t(4到10员杂环)，其中每个t独立地是0-5的整数；环烷基，芳基和杂环R1结构部分任选地稠合到苯环，C5-C8环烷基或4-10员杂环基上；前述R1基团的-(CR4R5)t-结构部分任选包括碳-碳双键或叁键，其中t是2-5的整数；前面的R1基团各自任选被独立地选自-NR3R4、-OR3、C1-C10烷基、C2-C10链烯基和C2-C10炔基中的1或2个基团取代，其中该烷基、链烯基和炔基被独立地选自-NR3R4和-OR3中的1或2个基团取代；和前面R1基团任选被1-3个R2基团取代；各R2独立地选自H，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，C3-C10环烷基，氧代，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-OC(O)R3，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR5C(O)NR3R4，-NR3R4，-S(O)j(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR4R5))m(C6-C10芳基)，-O(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-NR4(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-O(CR4R5)m(4-10员杂环)，-NR4(CR4R5)m(4-10员杂环)，-(CR4R5)m(4-10员杂环)，和-(CR4R5)m(C3-C10环烷基)，其中各m独立地是0-4的整数；该烷基，链烯基和炔基任选含有1或2个杂化结构部分，后者选自O，-S(O)j-，其中j是0-2的整数，和-N(R3)-，前体条件是两个O原子，两个S原子，或O和S原子彼此不直接相连，和前体条件是，O原子，S原子或N原子不直接连接于叁键或非芳族双键；该环烷基，芳基和杂环R2基团任选稠合到C6-C10芳基，C5-C8环烷基，或4-10员杂环基上；以及该烷基，环烷基，芳基和杂环R2基团任选被1-5个取代基所取代，该取代基独立地选自氧代(＝O)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-OC(O)R3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，C1-C10烷基，-(CR4R5)m(C6-C10芳基)，和-(CR4R5)m(4-10员杂环)，其中每个m独立地是0-4的整数；
各R3独立地选自H，C1-C10烷基，-(CR4R5)m(C6-C10芳基)，和-(CR4R5)m(4-10员杂环)，其中每个m独立地是0-4的整数；该烷基任选包括选自O，-S(O)j-，其中j是0-2的整数，和-N(R4)-中的1或2个杂化结构部分，前体条件是两个O原子，两个S原子，或O和S原子彼此不直接相连；该环烷基，芳基和杂环R3基团任选稠合到C6-C10芳基，C5-C8环烷基，或4-10员杂环基上；以及前面的R3取代基，除H外，任选被1-5个取代基所取代，该取代基独立地选自氧代，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-C(O)R4，-C(O)OR4，-OC(O)R4，-NR4C(O)R5，-C(O)NR4R5，-NR4R5，羟基，C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基；
各R4和R5独立地是H或C1-C6烷基；
或，当R4和R5连接于同一碳或氮原子上时，R4和R5与该碳或氮一起相连形成了属于碳环或杂环的4-10员环；
各R6选自在R3的定义中提供的取代基，只是R6不是H；
R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自在R2的定义中提供的取代基。
在本发明的特定的实例中，R1是C6-C10芳基或4-10员杂环，其中前述R1基团各自被独立地选自-NR3R4，-OR3和C1-C3烷基中的1或2个基团取代，其中该烷基被独立地选自-NR3R1和-OR3中的1或2个基团取代；和前述R1基团任选被1-3个R2基团取代；
各R2独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，氧代(＝O)，-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-(CR4R5)m(4-10员杂环)，和(CR4R5)m(C3-C10环烷基)；和该烷基任选含有选自O，-S(O)j-，其中j是0-2的整数，和-N(R3)-中的1个或2个杂化结构部分，前体条件是两个O原子，两个S原子，或O和S原子彼此不直接相连；和该烷基和环烷基R2基团任选被1-5个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基，其中各m独立地是0到4的整数。
在本发明的另一特定实例中，R1是哌啶基，哌嗪基，或苯基，其中R1基团被-NR3R4，氧代(＝O)，-OR3和C1-C3烷基所取代，其中该烷基被独立地选自-NR3R4和-OR3中的1或2个基团所取代；和前述R1基团任选被1-3个R2基团取代。在更特定的实例中，该R1基团被-NR3R4，氧代(＝O)，OR3，或C1-C3烷基取代，其中该烷基被-NR3R4取代。
在本发明的另一特定实例中，R1是被吡咯烷-1-基取代的苯基，该吡咯烷-1-基任选被独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基中的1-3个取代基所取代；和R11是-OR3。更具体地说，R1是4-吡咯烷-1-基甲基-苯基，它任选被独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基中的1-3个取代基所取代；和R11是-OR3。更具体地说，R11连接在通式1的化合物的苯并咪唑结构部分的5位上并且是OR3。更具体地说，R11连接在通式1的化合物的苯并咪唑结构部分的5位上并且是2-甲氧基乙氧基。
在本发明的另一特定实例中，R1是吡咯烷-1-基或哌啶哌啶-1-基，该R1任选被独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基中的1-3个取代基所取代。更具体地说，R1是吡咯烷-1-基或哌啶-1-基并任选被独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NRC(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基中的1或2个取代基所取代；和R11是-OR3。更具体地说，R11连接在通式1的化合物的苯并咪唑结构部分的5位上并且是OR3，R9和R10两个都是H。更具体地说，R11连接在通式1的化合物的苯并咪唑结构部分的5位上并且是2-甲氧基乙氧基，R9和R10两个都是H。
优选的化合物包括选自以下的那些：
[1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇；
1-(2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺；
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺；
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基)-二甲基-胺；
环丙基-{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺；
叔丁基-{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺；
4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄胺；
1-[2-(5-乙氧基苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
{1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲胺；
1-[2-(5-三氟甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基)-甲基-胺；
环丙基-{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺；
叔丁基-{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺；
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮；
1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮；
1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
叔丁基-{1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-胺；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-8-(1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-喹啉；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-哌啶-4-醇；
4-氨甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-3-基胺；
1-(2-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺；
1-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-胺；
1-{2-[5-(二甲锍氨酸-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
N-{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-脲；
4-氨甲基-1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌啶-4-醇；
环丙基-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)二甲基-胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲胺；
{1-(2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺；
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲胺；
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺；
2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-乙酰胺；
-(S)-2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌啶-4-基)-丙酰胺；
-(R)-2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-丙酰胺；
2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-异丁酰胺；
1-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基氨基)-2-甲基-丙烷-2-醇；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉；
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙基]-二甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(1-氨基-环丙基)-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-甲酮；
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)乙胺；
(R)-2-氨基-3-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌嗪-1-基)-丙烷-1-醇；
3-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-胺；
(S)-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-吡咯烷-3-基胺；
(R)-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-吡咯烷-3-基胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-吡啶-3-基-喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯甲酸甲酯；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基-哌啶-4-基胺；
1-[2-(6，7-二氢-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘-1-基)-喹啉-8-基]哌啶-4-基胺；
2-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙醇；
4-环丙基氨基甲基-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇；
1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺；
1-[2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
2-二甲基氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌嗪-1-基)-乙酮；
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-醇；
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-二甲基-胺；
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹啉；
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基氨基)-乙醇；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-喹啉；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-cis-吡咯烷-3，4-二醇；
R，R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇；
R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹啉；
4-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
[1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌啶-4-基胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)甲醇；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]-喹啉；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-二甲基-胺；
1-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-醇；
C-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)甲胺；
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基哌啶-4-醇；
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇；
S，S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)；
4-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
4-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
1-[2-(5-苯基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-吡啶-4-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-吡啶-3-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-氨甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酸甲酯；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-羧酸甲酯；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸(2-二甲基氨基乙基)-酰胺；
2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯；
[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-1-基-甲酮；
(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-甲酮；
8-烯丙氧基-2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉；
{2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲基-胺；
{2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-二甲基-胺；
2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙胺；
1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三盐酸化物；
1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三盐酸化物；
5-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-[1，3，4]恶二唑-2-基胺；
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯；
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸；
N-(4-吗啉基)乙基-1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酰胺；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲醛；
1-{2-[5-(4-甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-胺；
1-(2-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-喹啉-8-基)哌啶-4-基胺和
1-{2-[5-(2-[1，2，4]***-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，
和前述化合物的可药用的盐类，前体药物和溶剂化物。
根据本发明，优选的化合物包括选自以下的这些化合物：
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇；
1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺；
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺；
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺；
1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
{1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲胺；
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺；
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-哌啶-4-醇；
4-氨甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(二甲锍氨酸-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
4-氨甲基-1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲胺；
{1-(2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺；
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲胺；
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}二甲基-胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉；
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙基]-二甲基-胺；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙胺；
3-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基-哌啶-4-基胺；
2-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙醇；
1-[2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[2-(6，7-二氢-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘-1-基)-喹啉-8-基]哌啶-4-基胺；
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-二甲胺；
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-甲基-胺；
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基氨基)乙醇；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)喹啉；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-cis-吡咯烷-3，4-二醇；
R，R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇；
R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]-喹啉；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌啶-4-基胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲醇；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]-喹啉；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-二甲基-胺；
C-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲胺；
S，S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)；
4-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
1-[2-(5-苯基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-吡啶-4-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-吡啶-3-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-氨甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酸甲酯；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚；
1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三盐酸化物；
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯；
N-(4-吗啉基)乙基-1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酰胺；
1-{2-[5-(4-甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-胺；
1-(2-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-喹啉-8-基)哌啶-4-基胺和
1-{2-[5-(2-[1，2，4]***-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，
和前述化合物的可药用的盐类，前体药物和溶剂化物。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物体内的高增殖性紊乱的药物组合物，它包括治疗有效量的通式1的化合物，或它的可药用的盐类、前体药物或水合物，和可药用的载体。在一个实施方案中，该药物组合物用于癌症如脑，肺，鳞状上皮细胞，膀胱，胃，胰腺，***，头，颈，肾脏，肾，卵巢，***，结肠直肠，食道，睾丸，妇科或甲状腺的癌症的治疗。在另一实施方案中，该药物组合物用于治疗非癌症性高增殖性紊乱如皮肤的良性增生(例如干癣)，再狭窄，或***增大(例如，良性***肥大(BPH))。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物体内的胰腺或肾脏疾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)的药物组合物，它包括治疗有效量的通式1的化合物，或它的可药用的盐类，前体药物或水合物，以及可药用的载体。
本发明还涉及防止在哺乳动物体内的胚细胞移植的药物组合物，它包括治疗有效量的通式1的化合物，或它的可药用的盐类，前体药物或水合物，和可药用的载体。
本发明还涉及用于治疗与哺乳动物体内的血管发生或血管生成有关的疾病的药物组合物，它包括治疗有效量的通式1的化合物，或它的可药用的盐类，前体药物或水合物，以及可药用的载体。在一个实施方案中，该药物组合物用于治疗选自下列这些的疾病：肿瘤血管生成，慢性炎症疾病如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，皮肤病如干癣、excema和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，成熟前的视网膜病，老年性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑瘤，卡波济氏肉瘤以及卵巢，***，肺，胰腺，***，结肠和表皮的癌症。
本发明还涉及治疗哺乳动物体内的高增殖性紊乱的方法，它包括对该哺乳动物施用治疗有效量的通式1的化合物，或它的可药用的盐类，前体药物或水合物。在一个实施方案中，该方法涉及癌症如脑，鳞状上皮细胞，膀胱，胃，胰腺，***，头，颈，食道，***，结肠直肠，肺，肾脏，肾，卵巢，睾丸，妇科或甲状腺的癌症的治疗。在另一实施方案中，该方法涉及非癌症性高增殖性紊乱如皮肤的良性增生(例如干癣)，再狭窄或***疾病(例如良性***肥大(BPH))的治疗。
本发明还涉及治疗哺乳动物体内的高增殖性紊乱的方法，它包括与选自有丝***抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、***抗生素、生长因素抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、局部异构酶抑制剂、生体应答修饰物质、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄性激素剂中的抗肿瘤药剂相结合，对该哺乳动物施加治疗有效量的通式1的化合物或它的可药用的盐类，前体药物或水合物。
本发明还涉及治疗在哺乳动物体内的胰腺炎或肾脏疾病的方法，它包括对哺乳动物施用治疗有效量的通式1的化合物，或它的可药用的盐类，前体药物或水合物。
本发明还涉及防止哺乳动物体内胚细胞移植的方法，它包括对该哺乳动物施用治疗有效量的通式1的化合物，或它的可药用的盐类，前体药物或水合物。
本发明还涉及治疗与哺乳动物体内的血管发生或血管生成有关的疾病的方法，它包括对该哺乳动物施用有效量的通式1的化合物，或它的可药用的盐类，前体药物或水合物。
在一个实施方案中，该方法用于治疗选自以下这些的疾病：肿瘤血管生成，慢性炎症疾病如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，皮肤病如干癣、excema和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，成熟前的视网膜病，老年性的黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑瘤，卡波济氏肉瘤以及卵巢，***，肺，胰腺，***，结肠和表皮的癌症。
能够根据本发明的方法用通式1的化合物，和该化合物的可药用的盐类、前体药物和水合物来治疗的病人包括，例如，被诊断为患有下列疾病的病人：干癣，再狭窄，动脉粥样硬化，BPH，肺癌，骨癌，CMML，胰腺癌，皮肤癌，头和颈的癌症，皮肤上或眼内的黑瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区的癌症，胃癌，结肠癌，乳腺癌，睾丸癌，妇科肿瘤(例如，子宫的肉瘤，输卵管的癌症，子宫内膜的癌症，宫颈的癌症，***癌或外阴癌)，肉芽肿性淋巴瘤病，食道癌，小肠癌，内分泌***的癌症，甲状腺，副甲状腺或肾上腺的癌症)，软组织的肉瘤，尿道癌，***癌，***癌，慢性或急性白血病，儿童期的实性肿瘤，淋巴细胞的淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管的癌症(例如，肾脏细胞癌，肾盂的癌症)，或中枢神经***的肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤，脊柱轴肿瘤，脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。
这发明还涉及用于抑制哺乳动物体内异常细胞生长的药物组合物，它包括一定量的通式1的化合物，或它的可药用的盐类或溶剂化物或前体药物，连同一定量的化学治疗剂，其中该化合物、盐、溶剂化物或前体药物与化学治疗剂两者的量一起可有效地抑制异常细胞生长。许多化学治疗剂是目前在现有技术中已知的。在一个实施方案中，该化学治疗剂选自有丝***抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，***抗生素，生长因素抑制剂，细胞周期抑制剂，酶，局部异构酶抑制剂，生体应答修饰物质，抗激素，例如抗雄性激素。
本发明进一步涉及抑制哺乳动物体内的异常细胞生长或治疗高增殖性紊乱的方法，该方法包括对哺乳动物施用一定量的通式1的化合物或它的可药用的盐类或溶剂化物或前体药物，与放射治疗联合应用，其中该用量的化合物，盐，溶剂化物或前体药物与放射治疗联合可有效地抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物体内的高增殖性紊乱。进行放射治疗的技术是现有技术中已知的，这些技术能够用于这里所述的联合治疗。本发明的化合物在这一联合治疗中的施用能够按照这里所述来定。
人们相信，通式1的化合物能够导致异常细胞对用于杀死和/或抑制此类细胞的生长的目的放射治疗更敏感。因此，本发明进一步涉及使哺乳动物体内的异常细胞对放射治疗敏感的方法，该方法包括对哺乳动物给予一定量的通式1的化合物或它的可药用的盐类，前体药物或溶剂化物，该量可有效地使异常细胞对放射治疗更敏感。在这一方法中的化合物，盐类，或溶剂化物的量能够根据确定这里所述化合物的有效量的方法来决定。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物体内异常细胞生长的方法和药物组合物，该组合物包括一定量的通式1的化合物，它的可药用的盐类或溶剂化物，它的前体药物，或它的同位素标记衍生物，和一定量的选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂中的一种或多种物质。
抗血管生成剂，如MMP-2(matrix-metalloprotienase 2)抑制剂，MNP-9(matrix-metalloprotienase 9)抑制剂，和COX-II(环加氧酶II)抑制剂，能够与这里所述的通式1的化合物和药物组合物联合应用。有用的COX-II抑制剂的例子包括CELEBRET(alecoxib)，valdecoxib，和rofecoxib。有用的基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinase)抑制剂的例子被描述在WO96/33172(1996年10月24日出版)，WO96/27583(1996年3月7日出版)，欧洲专利申请No.97304971.1(1997年7月8日提出申请)，欧洲专利申请No.99308617.2(1999年10月29日出版)，WO98/07697(1998年年2月26日)，WO98/03516(1998年1月29日)，WO98/34918(1998年年8月13日出版)，WO98/34915(1998年8月13日)，WO98/33768(1998年8月6日出版)，WO98/30566(1998年7月16日出版)，欧洲专利出版物606,046(1994年7月13日出版)，欧洲专利出版物931,788(1999年7月28日出版)，WO90/05719(1990年5月31日出版)，WO99/52910(1999年10月21日)，WO99/52889(1999年10月21日出版)，WO99/29667(1999年6月17日出版)，PCT国际申请No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日申请)，欧洲专利申请No.99302232.1(1999年3月25日申请)，英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日申请)，美国临时申请No.60/148,464(1999年8月12日申请)，美国专利5,863,949(1999年1月26日公告)，美国专利5,861,510(1999年1月19日公告)，和欧洲专利出版物780,386(1997年6月25日出版)，它们全部以它们整个内容引入本文供参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是对抑制MMP-1而言很少有或没有活性的那些。更优选的是(相对于其它基质-金属蛋白酶)选择性地抑制MMP2和/或MMP-9的那些(即MMP-1，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-10，MMP-11，MMP-12，andMMP-13)。
可用于本发明中的MMP抑制剂的一些特定例子是AG-3340，RO32-3555，RS13-0830，和在下面列出的化合物：
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]丙酸；
3-exo-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]丙酸；
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢化吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢吡喃-3-羧酸羟基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)氨基]-丙酸；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-exo-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
3-endo-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和
(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢呋喃-3-羧酸羟基酰胺；
和该化合物的可药用的盐类和溶剂化物。
其它抗血管生成剂，包括其它COX-II抑制剂及其它MMP抑制剂，也能够用于本发明中。
通式1的化合物也能够与下述化合物一起使用：信号转导抑制剂，如能够抑制EGFR(表皮生长因子受体)应答的试剂，如EGFR抗体，EGF抗体，和属于EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂，如能够抑制VEGF的VEGF受体和分子；和erbB2受体抑制剂，如结合于erbB2受体上的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech，Inc.Of South SanFrancisco，California，USA)。
EGFR抑制剂描述在，例如WO95/19970(1995年7月27日出版)，WO98/14451(1998年4月9日出版)，WO98/02434(1998年1月22日出版)，和美国专利5,747,498(1998年5月5日公告)，而且此类物质可用于这里所述的本发明中。EGFR-抑制剂包括，但不局限于，单克隆抗体C225，抗EGFR22 Mab(ImClone Systems Incorporated ofNewYork，美国纽约州)，和ABX-EGFR(Abgenix抗体)化合物ZD-1839(Astra Zeneca)，BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)，MDX-447(Medarex Inc.Of Annandale，美国新泽西州)，和OLX-103(Merck&Co.Of White house Station，美国新泽西州)，VRCTC-310(Ventech Research)和EGFR fusion toxin(Seragen Inc.Of Hopkinton，麻萨诸塞州)。这些和其它EGFR-抑制剂可用于本发明。
VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.Of SouthSanFrancisco，California，USA)，也能够与本发明的化合物联合使用。VEGF抑制剂描述在，例如WO99/24440(1999年5月20日出版)，PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日申请)，WO95/21613(1995年8月17日出版)，WO99/61422(1999年12月2日出版)，美国专利5,834,504(1998年11月10日公告)，WO98/50356(1998年11月12日出版)，美国专利5,883,113(1999年3月16日公告)，美国专利5,886,020(1999年3月23日公告)，美国专利5,792,783(1998年8月11日公告)，WO99/10349(1999年3月4日出版)，WO97/32856(1997年9月12日出版)，WO97/22596(1997年6月26日出版)，WO98/54093(1998年12月3日出版)，WO98/02438(1月22日1998年)，WO99/16755(1999年4月8日出版)，和WO98/02437(1998年1月22日出版)，它们全部以它们的整个内容引入本文供参考。用于本发明中的一些特定的VEGF抑制剂的其它例子是IM862(Cytran Inc.Of Kirkland，美国华盛顿州)；Genentech，Inc.Of South SanFrancisco，California的IMC-1Cl1 Imclone抗体，抗-VEGF单克隆抗体；和angiozyme，来源于核糖酶(Boulder，科罗拉多州)和Chiron(Emeryville，加利福尼亚州)的合成核糖酶。这些和其它VEGF抑制剂能够用于这里所述的本发明中。
ErbB2受体抑制剂，如GW-282974(GlaxoWellcomeplc)，和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.Of The Woodlands，美国德克萨斯州)和2B-1(Chiron)，能够进一步与本发明的化合物联合使用，例如在WO98/02434(1998年1月22日出版)，WO99/35146(1999年7月15日出版)，WO99/35132(1999年7月15日出版)，WO98/02437(1998年1月22日出版)，WO97/13760(1997年4月17日出版)，WO95/19970(1995年7月27日出版)，美国专利5,587,458(1996年12月24日公告)，和美国专利5,877,305(1999年3月2日公告)中指定的那些，它们全部以整个内容引入本文供参考。用于本发明中的ErbB2受体抑制剂也描述在美国临时申请No.60/117,341(1999年1月27日申请)和美国临时申请No.60/117,346(1999年1月27日申请)，它们两者以整个内容引入本文供参考。根据本发明，在上述PCT申请US专利和US临时申请中描述的erbB2受体抑制剂化合物和物质，以及会抑制erbB2受体的其它化合物和物质，能够与本发明的化合物一起使用。
本发明的化合物也能够与用于治疗异常细胞生长或癌症的其它试剂一起使用，包括但不限于能够增强抗癌免疫响应的试剂，如CTLA4(细胞毒害lymphocite抗原4)抗体，和能够阻断CTLA4的其它试剂；以及抗增殖剂如法呢基蛋白质转移酶抑制剂，和αvβ3抑制剂，如αvβ3抗体Vitaxin，和αvβ5抑制剂等等。能够用于本发明中的特定的CTLA4抗体包括在US临时申请60/113,647(1998年12月23日申请)中描述的那些，它以其全部内容引入本文供参考，然而其它CTLA4抗体也能够用于本发明中。
通式1的化合物和它们的可药用的盐类，前体药物和溶剂化物各自也能够进一步用于缓解与以上所列疾病相关的症状以及与异常细胞生长有关的症状的减轻性新辅助/辅助治疗。这样的治疗能够是单一治疗(monotherapy)或能够与化学治疗和/或免疫治疗相结合。
本发明还涉及制备通式1的化合物的方法。
术语“异常细胞生长”和“高增殖性紊乱”可在本申请中互换使用。
这里使用的“异常细胞生长”，除非另有说明，否则是指与正常调节机制无关的细胞生长(例如接触抑制的损失)。这包括下述异常生长：(1)因表达突变的酪氨酸激酶或受体酪氨酸激酶的过分表达而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中有异常的酪氨酸激酶活化发生的其它增殖疾病的良性和恶性细胞；(4)因受体酪氨酸激酶而增殖的任何肿瘤；(5)因异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化而增殖的任何肿瘤；和(6)其中有异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化发生的其它增殖疾病的良性和恶性细胞。
这里使用的术语“治疗”，除非另有陈述，否则指反转、减轻、抑制此类术语所适用的紊乱或病症，或此类紊乱或病症的一种或多种症状或防止该紊乱或病症。这里使用的术语“处理(名词)”，除非另有陈述，否则指治疗的行为，该“治疗”与上面的定义相同。
术语“Me”指甲基，“Et”指乙基，和“Ac”指乙酰基。
这里使用的术语“卤素”，除非另有说明，否则指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团是氟，氯和溴。
这里使用的术语“烷基”，除非另有说明，否则包括具有直链、支链或环状结构部分(包括稠合的和桥接的双环和螺环结构部分)，或前述结构部分的混合物的饱和一价烃基。对于具有环状的结构部分的烷基，该基团必须具有至少三个碳原子。
这里使用的术语“环烷基”，除非另有说明，否则包括环状烷基结构部分，其中烷基与上面的定义相同。术语“环烷基”的使用不应该认为将“烷基”限定为“非环状结构部分”。
这里使用的术语“链烯基”，除非另有说明，否则包括具有至少一个碳-碳双键的烷基结构部分，其中烷基与以上定义相同，并包括该链烯基结构部分的E和Z异构体。
这里使用的术语“炔基”，除非另有说明，否则包括具有至少一个碳-碳叁键的烷基结构部分，其中烷基与以上定义相同。
这里使用的术语“烷氧基”，除非另有说明，否则包括O-烷基，其中烷基与以上定义相同。
这里使用的术语“芳基”，除非另有说明，否则包括通过除去一个氢从芳族烃衍生的有机基，如苯基或萘基。
这里使用的术语“4-10员杂环”，除非另有说明，否则包括含有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的芳族和非芳族杂环基团，其中各杂环基团在其环体系中具有4-10个原子，和前提条件是该基团的环不含两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团包括在它们的环体系中仅有4个原子的基团，但芳族杂环基团必须在它们的环体系中具有至少5个原子。杂环基团包括苯稠合的环体系。4员杂环的例子是氮杂环丁烷基(衍生于氮杂环丁烷)。5员杂环基团的例子是噻唑基和10员杂环基团的例子是喹啉基。非芳族杂环基团的例子是吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻恶烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧杂环庚三烯基，氮杂环庚三烯基，硫杂环庚三烯基，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己烷基，1，3-二氧戊环基，吡唑啉基，对二硫杂环己烷基，二硫杂环戊烷基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基，氮杂双环[2.2.2]己烷基，3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基团的例子是吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，***基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻嗯基，异恶唑基，噻唑基，恶唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，中氮茚基，2，3-二氮杂萘基，哒嗪基，三嗪基，异氮杂茚基，喋啶基，嘌呤基，恶二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，和呋喃并哌啶基。螺环结构部分也包括在这一定义内，其中包括1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基。从以上列出的基团中衍生的前述基团可以是C-连接或N-连接的，如果这是可能的。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，从咪唑衍生的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。其中两个环上碳原子被氧代(＝O)取代的杂环基团的例子是1，1-二氧代-硫代吗啉基。
这里使用的短语“可药用的盐类”，除非另有说明，否则包括在通式1的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐类。属于碱性的通式1的化合物能够与各种无机和有机酸形成许多种的盐类。能够用于制备通式1的此类碱性化合物的可药用的酸加合盐的酸是形成非毒性酸加合盐的那些，即含有可药用的阴离子的盐类，如乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，钙乙二胺四乙酸盐，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，clavulanate，柠檬酸盐，二盐酸化物，乙二胺四乙酸盐，edislyate，estolate，esylate，乙基丁二酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰基对氨苯基胂酸盐，己基间苯二酚盐，哈胺青霉素G，氢溴化物，氢氯化物，碘化物，isothionate，乳酸盐，lactobionate，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，mucate，萘磺酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，棕榈酸，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式醋酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，8-氯茶碱盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物，和戊酸盐类。由于本发明的单种化合物可包括一个以上的酸性或碱性结构部分，本发明的化合物可在单种化合物中包括单，二或三盐。
属于酸性的本发明的那些化合物能够与各种可药用的阳离子一起形成碱盐。此类盐的例子包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐类和，特别地，钙，镁，钠和钾盐类。
在通式1的化合物中，当使用术语如(CR4R5)m或(CR4R5)t时，R4和R5可以随高于1的m或t的各自重复而发生变化。例如，当m或t是2时，术语(CR4R5)m或(CR4R5)t可等于-CH2CH2-，或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-，或任何数目的落在R4和R5的定义范围内的类似结构部分。
通式1的某些化合物可具有不对称中心和因此以不同的对映异构体形式存在。通式1的化合物的全部旋光异构体和立体异构体，和它们的混合物，被认为是在本发明的范围内。对于通式1的化合物，本发明包括通过外消旋物，一种或多种对映异构体形式，一种或多种非对映异构体形式，或它们的混合物。通式1的化合物也可作为互变异构体存在。本发明涉及所有此类互变异构体和其混合物的使用。
本发明还包括同位素标记化合物，它等同于在通式1中列出的那些，只是一个或多个原子被原子质量或原子质量数不同于自然界中常见的原子质量或原子质量数的原子所替代。能够引入到本发明的化合物的同位素的例子分别包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C  15N，15O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物，它的前体药物，以及该化合物或前体药物的可药用的盐类都是在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如在其中引入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分配试验。氚化的，即3H，和碳-14，即14C，同位素对于这些化合物的容易制备和可检测性来说是特别优选的。此外，被重同位素如重氢(即2H)的取代能够获得由于更大的代谢稳定性带来的治疗优点，例如体内半排出期的增加或减少了剂量需求，因此在一些情况下是优选的。本发明的通式1的同位素标记化合物和它的前体药物一般能够通过进行在反应流程和/或在下面的实施例和制备例中公开的程序，将容易获取的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。
本发明还包括含有通式1的化合物的前体药物的药物组合物以及通过施用通式1的化合物的前体药物来治疗增殖紊乱或异常细胞生长的方法。具有游离氨基，氨基，羟基或羧基的通式1的化合物能够转化成前体药物。前体药物包括其中氨基残基，或两个或多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经过酰胺或酯键以共价键形式连接于通式1的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基上的那些化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20个天然氨基酸，以及包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基组氨酸，norvalin，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸同型半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和蛋氨酸砜。附加类型的前体药物也包括在内。例如，游离羧基能够作为酰胺或烷基酯类衍生出来。游离羟基可以使用基团来衍生，该基团包括但不限于半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲基氨基乙酸酯，和磷酰氧基甲基氧基羰基化物，如在Advanced Drug DeliveryReviews，1996，19，115中所述。羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物也包括在内，羟基的碳酸酯前体药物，磺酸酯和硫酸酯都如此。羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯，也包括在内。这一类型的前体药物被描述在J.Med.Chem.1996，39，10中。游离胺类也能够衍生为酰胺，磺酰胺类或磷酰胺类。所有这些前体药物结构部分可引入包括但不限于醚，胺和羧酸官能团的基团。
                     反应流程1
                     反应流程1A
Figure A0081648200531
                     反应流程1B
                     反应流程2
Figure A0081648200541
                     反应流程3
                     反应流程4
                     反应流程5
Figure A0081648200552
                     反应流程6
                     反应流程7
                     反应流程8
Figure A0081648200571
本发明的详细说明
对于制备本发明化合物的一般合成方法被提供在美国专利5,990,146(1999年11月23日公告)(Warner-Lambert Co.)和PCT出版申请号WO99/16755(1999年4月8日)(Merck &Co.)中。前述专利和专利申请以它们的全部内容被引入供参考。
反应流程1说明了通式1的化合物的合成。在步骤1中，通式2的二醇与三烷基甲硅烷基氯化物或三烷基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(如叔丁基二甲基甲硅烷基)与合适的有机碱如咪唑或吡啶在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中在-78℃-45℃的温度下，优选在环境温度下反应1-12个小时，得到通式3的化合物3。在步骤2中，通式3的化合物与三氟甲磺酸化试剂和碱如N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)和氢化钠或三氟甲烷磺酸酐和2，6-二甲基吡啶在无水有机溶剂如四氢呋喃(THF)或DCM中在-78℃至环境温度范围内的温度下，优选在环境温度下进行反应1-12小时，得到通式4的化合物。
在步骤3中，通式4的化合物与通式5(优选X＝C)的胺，与钯催化剂如三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或钯(II)乙酸盐和碱如碳酸铯或叔丁醇钠(优选碳酸铯)，和钯配位体如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)或1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)，在溶剂如1，4-二恶烷或甲苯(优选甲苯)中，在从环境温度至80-105℃之间的温度下，优选在105℃下反应1-48小时。在步骤4中，通式6的所获得化合物可通过使用10％钯/碳或20％氢氧化钯/碳，在有机溶剂如乙醇或甲醇中，有或没有助溶剂如THF，在环境温度至回流温度之间的温度下，在钯催化下用氢源如肼、甲酸铵或甲酸进行还原反应1-24小时，得到通式7的化合物。
在步骤5中，通式7的化合物与甲脒乙酸盐或甲酸在有机溶剂如2-甲氧基乙醇，1-丁醇，乙醇，或甲酸中，优选在乙醇中，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下进行反应1-48小时，得到通式8的化合物。在步骤6中，通式8的化合物与三氟甲磺酸化试剂和碱如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)和氢化钠或三乙胺在无水有机溶剂如THF中，有或没有助溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，在-78℃至环境温度之间的温度下，优选在环境温度下，反应1-24小时而得到通式9的化合物。
在步骤7中，对于R1基团包括芳基或杂芳基(其中Ar＝芳基或杂芳基)，通式9的化合物在钯催化下，如用四(三苯基膦)钯(0)催化，与适当的有机硼烷(其中Z＝B(OH)2或B(烷基)2)，有机锡烷(其中Z＝Sn(烷基)3)有机锌(其中Z＝Zn(卤素))进行反应。当Z＝B(OH)2时，使用碱如磷酸钾，在溶剂如1，4-二恶烷或1，2-二甲氧基乙烷中，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下反应1-48小时，得到通式1的化合物。当Z＝B(烷基)2时，在溶剂体系(包括乙醇和水)中，有或没有甲苯，使用碱如碳酸钠，有或没有氯化锂，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在90℃的温度下反应1-48小时，得到通式1的化合物。当Z＝Sn(烷基)3时，有或者没有碱如磷酸钾，在合适的有机溶剂如甲苯或1，4-二恶烷中和在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在80-100℃的温度下反应1-48小时，得到通式1的化合物。当Z＝Zn(卤素)时，使用合适的有机溶剂如THF，1，4-二恶烷或1，2-二甲氧基乙烷，在-78℃到回流温度之间的温度下，优选在20-45℃之间的温度下，经过1-48小时，得到通式1的化合物。对于具有NR5R6结构部分的R1，通过使用钯催化剂如三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或钯乙酸盐和碱如碳酸铯或叔丁醇钠(优选碳酸铯)，通式9的化合物与胺HNR5R6，和钯配位体如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)或1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)在溶剂如1，4-二恶烷，甲苯，和二甲苯(优选甲苯)中，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下，进行反应1-48小时，得到通式1的化合物。通式1的化合物可具有保护基，如R11，R10或R9＝OMe，它们能够通过在“Protectivegroups for Organic Synthesis”中讨论的标准条件被除去。例如，R11，R10或R9＝OMe能够通过在有机溶剂如DCM中，在-78℃至45℃之间的温度下，优选在环境温度下，用三溴化硼处理1-24小时而转化成R11，R10或R9＝OH。
反应流程1A说明了通式7的化合物的另一合成方法。在步骤1中，通式2的二醇与苄基氯或苄基溴，优选苄基溴，与合适的碱如碳酸钾，碳酸钠或碳酸铯，在有机溶剂如DMF中，在-78℃到100℃之间，优选在60-80℃之间的温度下反应3到24小时，得到通式3A的化合物。在步骤2中，通式3A的化合物与三氟甲磺酸化试剂和碱如N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)和氢化钠或三氟甲烷磺酸酐和2，6-二甲基吡啶在无水有机溶剂如四氢呋喃(THF)或DCM中在-78℃至环境温度范围内的温度下，优选在环境温度下进行反应1-12小时，得到通式4A(其中V＝OTf)的化合物。此外，通式3A的化合物与氯化剂如氯氧化磷，亚硫酰氯或草酰氯，在有机溶剂如DCM，1，2-二氯乙烷(DCE)或氯仿中，在环境温度至回流温度之间的温度下进行反应，得到通式4A的化合物(其中V＝Cl)。此外，通式3A的化合物与溴化剂如溴氧化磷在有机溶剂如DCM，1，2-二溴乙烷(DCE)或溴仿中，在环境温度至回流温度之间的温度下进行反应，得到通式4A的化合物(其中V＝Br)。
在步骤3中，通式4A的化合物与通式5(优选X＝C)的胺，与钯催化剂如三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或钯(II)乙酸盐和碱如碳酸铯或叔丁醇钠(优选碳酸铯)，和钯配位体如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)或1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)，在溶剂如1，4-二恶烷或甲苯(优选甲苯)中，在从环境温度至105℃之间的温度下，优选在80-105℃之间的温度下反应1-48小时。在步骤4中，通式6A的所获得化合物可通过使用10％钯/碳或20％氢氧化钯/碳，在有机溶剂如乙醇(EtOH)或甲醇(MeOH)中，有或没有助溶剂如THF，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在75℃和回流温度之间的温度下，在钯催化下用氢源如甲酸铵/三乙胺甲酸盐或甲酸(优选甲酸铵，三乙胺甲酸盐)进行还原反应1-24小时，得到通式7的化合物。
反应流程1B说明了通式6A的化合物的另一合成方法。在步骤1中，通式2B的氨基喹啉与苄基氯或苄基溴，优选苄基溴，与合适的碱如氢化钠或氢化钾，在有机溶剂如DMF、THF或1，2-二甲氧基乙烷中，在-78℃到65℃之间，优选在0-25℃之间的温度下反应1-24小时，得到通式3B的化合物。在步骤2中，通式3B的化合物与通式5A的溴代芳族化合物，与钯催化剂如三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或钯(II)乙酸盐，优选三(二苄叉基丙酮)二钯(0)，和碱如碳酸铯或叔丁醇钠，优选叔丁醇钠，和钯配位体如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)或1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)，优选2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)，在溶剂如1，4-二恶烷或甲苯中，在环境温度至105℃，优选在80-105℃之间的温度下，进行反应1-48小时，得到通式6A的化合物。
反应流程2说明了通式11的化合物的合成。在步骤1中，通式10的化合物通过在-78℃到85℃之间的温度下用亲电子试剂R3Y(其中Y是甲磺酸根，甲苯磺酸根，溴，碘和氯，优选溴或碘)，和碱如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯(优选碳酸铯)在有机溶剂如DMF或THF中，优选在DMF中处理1-48个小时，在标准烷基化条件下进行反应。通式11的化合物也能够通过在反应流程1的步骤3或反应流程1A的步骤2中用通式5的合适胺化合物起始来获得。
另外，通式11的化合物也能够通过在反应流程1B的步骤2中用通式5A的合适溴代芳族化合物起始来获得。
反应流程2也说明了通式13的化合物的合成(其中Ar是芳基或杂芳基)。在步骤2中，通式10的化合物与三氟甲磺酸化试剂和碱如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)和氢化钠或三氟甲磺酸酐和吡啶中，在无水有机溶剂如THF中，有或没有助溶剂如DM)，在-78℃至环境温度之间的温度下，优选在环境温度下，反应1-24小时而得到通式12的化合物。在步骤2中，通式12的化合物在钯催化下，如用四(三苯基膦)钯(0)，与合适的有机硼烷(其中Z＝B(OH)Z或B(烷基)2)，有机锡烷(其中Z＝Sn(烷基)3)或有机锌(其中Z＝Zn(卤素))进行反应。当Z＝B(OH)2时，在溶剂如1，4-二恶烷或1，2-二甲氧基乙烷中使用碱如磷酸钾，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下反应1-48小时，得到通式13的化合物。当Z＝B(烷基)2时，在溶剂体系(包括乙醇和水)中，有或没有甲苯，使用碱如碳酸钠，有或没有氯化锂，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在90℃的温度下反应1-48小时，得到通式13的化合物。当Z＝Sn(烷基)3时，有或者没有碱如磷酸钾，在合适的有机溶剂如甲苯或1，4-二恶烷中和在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在80-100℃的温度下反应1-48小时，得到通式13的化合物。当Z＝Zn(卤素)时，使用合适的有机溶剂如THF，1，4-二恶烷或1，2-二甲氧基乙烷，在-78℃到回流温度之间的温度下，优选在20-45℃之间的温度下，经过1-48小时，得到通式13的化合物。通式13的化合物可具有保护基，如R11，R10或R9＝OMe，它们能够通过在“Protective groups for Organic Synthesis”中讨论的标准条件被除去。例如，R11，R10或R9＝OMe能够通过在有机溶剂如DCM中，在-78℃至45℃之间的温度下，优选在环境温度下，用三溴化硼处理1-24小时而转化成R11，R10或R9＝OH。通式13的化合物也能够通过在反应流程1的步骤3或反应流程1A的步骤2中用通式5的合适胺化合物起始来获得。另外，通式11的化合物也能够通过在反应流程1B的步骤2中用通式5A的合适溴代芳族化合物起始来获得。
反应流程3说明了通式15的化合物的合成(其中W＝芳基，或杂环)。在步骤1中，通式14的化合物与胺HNR3R4和还原剂如氰基硼氢钠或三乙氧基硼氢化钠，和乙酸在有机溶剂如甲醇或乙醇中，以及有或没有助溶剂如1，2-二氯乙烷，在0℃到80℃范围内的温度，优选在环境温度下，进行反应1-24小时。通式15的化合物可具有保护基，如R11，R10或R9＝OMe，它们能够通过在“Protective groups for OrganicSynthesis”中讨论的标准条件被除去。例如，R11，R10或R9＝OMe能够通过在有机溶剂如DCM中，在-78℃至45℃之间的温度下，优选在环境温度下，用三溴化硼处理1-24小时而转化成R11，R10或R9＝OH。通式15的化合物也能够通过在反应流程1的步骤7中用合适的ArZ或胺NR5R6起始来获得。反应流程4说明了通式18的化合物的合成。在步骤1中，通式16的化合物与三甲基锍碘化物和碱如氢化钠在有机溶剂如二甲亚砜(DMSO)或THF中，在-78℃至65℃范围内的温度下，优选在环境温度下，反应1-24小时。通式17的所合成化合物在步骤2中与胺NR3R4在溶剂如THF，甲醇，乙醇，水，DMF，二甲亚砜或它们的任何结合物中，在0℃到100℃之间的温度，优选在65℃下，在密封管，反应1-48小时，得到通式18的化合物。通式18的化合物可具有保护基，如R11，R10或R9＝OMe，它们能够通过在“Protective groups forOrganic Synthesis”中讨论的标准条件被除去。例如，R11，R10或R9＝OMe能够通过在有机溶剂如DCM中，在-78℃至45℃之间的温度下，优选在环境温度下，用三溴化硼处理1-24小时而转化成R11，R10或R9＝OH。通式18的化合物也能够通过在反应流程1的步骤7中用合适的胺NR5R6起始来获得。
反应流程4还说明了通式19的化合物的合成。在步骤1中，通式16的化合物与胺HNR3R4和还原剂如氰基硼氢钠或三乙氧基硼氢化钠，和乙酸在有机溶剂如甲醇或乙醇中，以及有或没有助溶剂如1，2-二氯乙烷(DCE)，在0℃到80℃范围内的温度，优选在环境温度下，进行反应1-24小时。通式19的化合物可具有保护基，如R11，R10或R9＝OMe，它们能够通过在“Protective groups for Organic Synthesis”中讨论的标准条件被除去。例如，R11，R10或R9＝OMe能够通过在有机溶剂如DCM中，在-78℃至45℃之间的温度下，优选在环境温度下，用三溴化硼处理1-24小时而转化成R11，R10或R9＝OH。通式19的化合物也能够通过在反应流程1的步骤7中用合适的胺NR5R6起始来获得。
反应流程5和6说明了通式1化合物的另一种供选择的合成流程。在步骤1中，溴苯胺20在有机溶剂如DCM或THF(优选DCM)中，在有机碱如吡啶或三乙胺(优选吡啶)存在下，在-78℃到40℃之间，优选在0℃和25℃之间，用肉桂酰氯进行酰化1-24小时，得到通式21的化合物。在步骤2中，通式21的化合物与强路易斯酸如三氯化铝在有机溶剂如氯苯中，在25℃至120℃范围内的温度下，优选在90-120℃之间的温度下，反应1-24小时，得到通式22的化合物。在步骤3中，通式22的化合物与三氟甲磺酸化试剂和碱如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)和氢化钠或三氟甲磺酸酐和2，6-二甲基吡啶中，在无水有机溶剂如THF或DCM中，在-78℃至环境温度之间的温度下，优选在环境温度下，反应1-24小时而得到通式23的化合物。
在反应流程6中，在步骤1中通式23的化合物与通式5的胺(优选X＝C)与钯催化剂如三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或钯(II)乙酸盐和碱如碳酸铯或叔丁醇钠(优选碳酸铯)，和钯配位体如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)或1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)，在溶剂如1，2-二恶烷或甲苯中，优选在甲苯中，在环境温度至105℃范围内的温度下，优选在80℃-105℃之间的温度下反应1-48小时。在步骤2中，通式24的所合成化合物在有机溶剂如乙醇或甲醇中，有或没有助溶剂如水，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下，用铁粉和氯化铵进行还原达1-24小时，得到通式25的化合物。
在步骤3中，通式25的化合物与甲脒乙酸盐或甲酸在有机溶剂如2-甲氧基乙醇，1-丁醇，乙醇，或甲酸中，优选在乙醇中，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下进行反应1-48小时，得到通式26的化合物。在步骤4中，对于R1基团包括芳基或杂芳基(其中Ar＝芳基或杂芳基)，通式26的化合物在钯催化下，如用四(三苯基膦)钯(0)催化，与适当的有机硼烷(其中Z＝B(OH)2或B(烷基)2)，有机锡烷(其中Z＝Sn(烷基)3)有机锌(其中Z＝Zn(卤素))进行反应。当Z＝B(OH)2时，在溶剂如1，4-二恶烷或1，2-二甲氧基乙烷中使用碱如磷酸钾，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下反应1-48小时，得到通式1的化合物。当Z＝B(烷基)2时，在溶剂体系(包括乙醇和水)中，有或没有甲苯，使用碱如碳酸钠，有或没有氯化锂，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在90℃的温度下反应1-48小时，得到通式1的化合物。当Z＝Sn(烷基)3时，有或者没有碱如磷酸钾，在合适的有机溶剂如甲苯或1，4-二恶烷中和在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在80-100℃的温度下反应1-48小时，得到通式1的化合物。当Z＝Zn(卤素)时，使用合适的有机溶剂如THF，1，4-二恶烷或1，2-二甲氧基乙烷，在-78℃到回流温度之间的温度下，优选在20-45℃之间的温度下，经过1-48小时，得到通式1的化合物。对于具有NR5R6结构部分的R1，通过使用钯催化剂如三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或钯乙酸盐和碱如碳酸铯或叔丁醇钠(优选碳酸铯)，通式26的化合物与胺HNR5R6，和钯配位体如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)或1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS)在溶剂如1，4-二恶烷，甲苯，和二甲苯(当Y＝Br时优选甲苯和当Y＝Cl时优选二甲苯)中，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下，进行反应1-72小时，得到通式1的化合物。通式1的化合物可具有保护基，如R11，R10或R9＝OMe，它们能够通过在“Protectivegroups for Organic Synthesis”中讨论的标准条件被除去。例如，R11，R10或R9＝OMe能够通过在有机溶剂如DCM中，在-78℃至45℃之间的温度下，优选在环境温度下，用三溴化硼处理1-24小时而转化成R11，R10或R9＝OH。
此外，通式26的化合物能够在反应流程7中列出的两步骤的序列中从通式22的化合物制备。在步骤1中，其中X＝Cl的通式22的化合物与氯氧化磷、亚硫酰氯或草酰氯(优选草酰氯)，有或没有有机溶剂如氯仿或DCE(优选DCE)，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下，反应1-24小时，得到通式27的化合物。当X＝Br时，通式22的化合物与溴氧化磷在有机溶剂如氯仿或DCE(优选氯仿)中，在环境温度至回流温度之间的温度下，优选在回流温度下，反应1-24小时，得到通式27的化合物。在步骤2中，其中X＝Br或Cl的通式27的化合物与通式28的化合物在有机溶剂如DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮中，有或没有碱如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)胺化钠，在环境温度至150℃范围内的温度下(当使用碱时优选在60-85℃下和当不使用碱时在150℃下)进行反应1-24小时，得到通式26的化合物。
在反应流程8的步骤1中，通式8的化合物与亲电子试剂RY(其中Y是甲磺酸根，甲苯磺酸根，溴，氯或碘)，和碱如氢化钠，氢化钾，碳酸钾，碳酸钠或碳酸铯，在溶剂如DMF，THF，DMSO或1，2-二甲氧基乙烷中，在-78℃到65℃的温度下进行反应，得到通式29的化合物。通式29的化合物可具有保护基，如R11，R10或R9＝OMe，它们能够通过在“Protective groups for Organic Synthesis”中讨论的标准条件被除去。例如，R11，R10或R9＝OMe能够通过在有机溶剂如DCM中，在-78℃至45℃之间的温度下，优选在环境温度下，用三溴化硼处理1-24小时而转化成R11，R10或R9＝OH。
也在反应流程1中在步骤1中列出，通式9的化合物与一氧化碳在大气压至50psi的压力下，优选在50psi下，在有机碱如三乙胺存在下，在钯催化(如钯乙酸盐)作用下，与配位体如1，3-双(二苯基膦基)丙烷，在溶剂如DMF中，在甲醇存在下进行反应，得到通式30的化合物。在步骤2中，通式30的化合物与预先形成的HNR3R4(或它的盐酸盐)与三甲基铝的配合物在溶剂如DCM或DCE中在0℃-回流温度之间的温度下进行反应，得到通式31的化合物。通式31的化合物可具有保护基，如R11，R10或R9＝OMe，它们能够通过在“Protective groupsfor Organic Synthesis”中讨论的标准条件被除去。例如，R11，R10或R9＝OMe能够通过在有机溶剂如DCM中，在-78℃至45℃之间的温度下，优选在环境温度下，用三溴化硼处理1-24小时而转化成R11，R10或R9＝OH。
本发明的化合物可具有不对称碳原子。非对映异构体混合物能够通过本技术领域中已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶法，根据它们的物理化学差异被分离成它们的各个非对映体。对映异构体能够通过如下来拆分：对映异构体混合物通过与合适的旋光活性化合物(例如醇)反应而被转化成非对映异构体混合物，分离非对映体和将各个非对映体转化(例如水解)成相应的纯的对映异构体。所有此类异构体，包括非对映的混合物和纯的对映异构体，被认为是本发明的一部分。
属于碱性的通式1，13，15，18，19，29，31的化合物能够与各种无机和有机酸形成许多不同的盐类。虽然这类盐对于动物给药来说必须是可药用的，但常常在实践中希望最初从反应混合物中分离出作为药物学上不可接受的盐形式的通式1，13，15，18，19，29，31的化合物，然后用碱性试剂处理将后者简单地转化回到游离碱化合物，随后将后者游离碱转化成可药用的酸加合盐。本发明的碱化合物的酸加合盐能够通过用足够当量的所选择矿物酸或有机酸在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理该碱化合物而容易地制备。在溶剂的小心蒸发之上，容易获得所需固体盐。通过向游离碱在有机溶剂中的溶液中添加合适的矿物酸或有机酸，也能够从该溶液中沉淀出想得到的酸性盐。
属于酸性的通式1，13，15，18，19，29，31的那些化合物能够与各种可药用的阳离子一起形成碱性盐。此类盐的例子包括碱金属或碱土金属盐类和尤其钠和钾盐。这些盐全部可通过普通方法制备。用作制备本发明的可药用的碱性盐的化学碱是与通式1，13，15，18，19，29，31的酸性化合物形成无毒碱性盐的那些。此类无毒的碱性盐包括可药用的阳离子如钠，钾，钙和镁等衍生的那些。这些盐能够通过用含有所需可药用的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所形成的溶液蒸发至干，优选在减压下，而能够容易地制备。另外，它们也可以通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所需的碱金属醇盐一起混合，然后按照与前面所述相同的方法将所形成的溶液蒸发至干来制备。在任一种情况下，优选使用化学计量用量的试剂，为的是确保反应的完全和所需最终产物的最高产率。由于本发明的单种化合物可包括一个以上的酸性或碱性结构部分，本发明的化合物可在单种化合物中包括单，二或三盐。
通式1，13，15，18，19，29，31的化合物的活性可以由下面的程序来测定。
通用PGT激酶ELISA(酶联免疫吸附测定)方法
使用下列试剂和储备溶液：
三磷酸腺苷(ATP)Sigma，cat.A-2383
牛血清清蛋白(BSA)Sigma，cat.A-3294
Dulbecco’PBS(dPBS)Gibco-BRL，cat.14190-136
MaxiSorp板Nunc，cat.439454
MgCl2Sigma，cat.M-1028
Poly-Glu-Tyr(PGT)Sigma，cat.P-0275
TMBMicowell底物Kirkegaard&Perry，cat.50-76-05
Tween20Sigma，cat.P-1379
HRP-PY54抗体OSI Pharmaceuticals，Inc.
磷酸化缓冲液(PB)：50mM HEPES，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2；
洗涤缓冲液(WB)：dPBS+0.1％Tween20(聚氧化乙烯山梨糖醇酐)；和
阻断缓冲液(Blocking Buffer)：3％BSA，0.05％Tween20，在dPBS中。
分析程序：
(a)为了板涂敷，Nunc Maxi Sorp孔板用100μl/每孔的被稀释在dPBS中(各种浓度)的Poly-Glu-Tyr(PGT)填充。孔板在37℃下培养一整夜。上层清液PGT然后被移出，孔板用洗涤缓冲液洗涤3X次。
(b)PDGF酶然后在PB中稀释到合适的浓度，和每孔添加25μl的这一储备溶液。
(c)三磷酸腺苷(ATP)然后(从20mM贮备液)用PB稀释到合适的浓度(0.5nM-2μm)。通过向分析孔板的各孔中添加25μlATP溶液，来考察磷酸化反应。培育继续进行大约10分钟，在室温下振荡。
(d)通过将反应混合物针吸出来停止反应。孔板用WB洗涤4次。
(e)HRP-PY54抗体在阻断缓冲液中稀释至合适的浓度。然后每孔添加50μl的这一溶液，然后在室温下培育25-35分钟。含抗体的溶液被吸出，孔板再次用WB洗涤4次。
(f)通过测量在450nm下的吸光率来测定反应程度。首先，通过每孔添加50μl的TMB溶液来显色，然后让反应一直进行到具有正信号的孔达到大约0.6-1.2OD450单位为止。通过每孔添加50μl的0.09MH2SO4来停止显色。背景对照物是没有PGT的孔，但包括全部其它组分。如以上所述，优选的信号是在0.6-1.2OD单位的范围内，基本上没有背景。
本发明化合物抑制PDGF受体的活体外活性可通过下面程序测定。
在测量化合物抑制外源底物polyGluTyr(PGT，SigmaTM，4∶1)的磷酸化的能力的试验中，通过使用重组酶测量酪氨酸激酶活性的抑制。人PDGF受体(氨基酸559-1106)(Ishikawa，F.等人，Nature 338：557-562，1989)的细胞质畴通过使用杆状病毒表达体系，在Sf9昆虫细胞中表达为谷胱甘肽S-转移酶(GST)-融合蛋白质。蛋白质然后通过使用谷胱甘肽琼脂糖亲和层析柱从这些细胞的溶胞产物中提纯。
在涂有PGT底物(0.625g PGT/每孔)的96-孔板中进行酶活性分析。试验化合物被稀释在二甲亚砜(DMSO)中，和然后加入到PGT孔板中以使DMSO在分析溶液中的最终浓度是1.6％(v/v)。重组酶被稀释在磷酸化缓冲液(50mM Hepes(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸)，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)中。通过添加ATP达到10μM的最终浓度来引发反应。通过振荡在室温下培育10分钟，吸出反应液，孔板用洗涤缓冲液(PBS-含有0.1％Tween-20)洗涤。通过用辣根过氧化酶(HRP)-共轭的PY-54抗体(Transduction Labs)培育，用TMB过氧化物酶(TMB是3，3’，5，5’-四甲基联苯胺)显色，并在450nM下在BioRadTMMicroplate读数器上检测，来定量分析磷酸化PGT的量。激酶酶活性被试验化合物的抑制是作为减少的吸光率来检测，为抑制信号50％(在分析的环境条件下)所需要的化合物的浓度是作为该试验化合物的IC50值来报道的。
为了测量对于在细胞概念中存在的全长度蛋白质，该化合物在抑制PDGFRβ酪氨酸激酶活性上的能力，可以使用已转染了人PDGFRβ(Westermark，Bengt等人，PNAS87，pp128-132，1990)的猪主动脉内皮(PAE)细胞。细胞用板压制并贴合于在有10％FBS(胎牛血清)的同一介质(Ham’s F12)中的96-孔盘上达6-8小时。细胞被洗涤，再加入血清消耗的介质，培育一整夜。刚好在计量加入化合物之前，在细胞中再加入血清消耗的介质。溶于DMSO中的试验化合物被稀释至介质中(最终DMSO浓度0.5％(v/v))。在10分钟培育结束之后，将PDGF-BB(100ng/ml最终)加入到介质中以进行8分钟培育。细胞用Hepes(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸)缓冲盐水溶液(HBSS)洗涤并在50μl的HNTG缓冲液(20mM Hepes，pH7.5，150mM NaCl，0.2％TritonTMX-100，10％甘油，加上0.mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)，1μg/ml抑胃肽，1μg/ml亮肽素，1μg/ml抑肽酶，2mM焦磷酸钠，2mM原钒酸钠)中进行细胞溶解，然后用50μlHG稀释缓冲液(20mM Hepes，pH7.5，10％甘油，0.2mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)，1μg/ml抑胃肽，1μg/ml亮肽素，1μg/ml抑酶肽，2mM焦磷酸钠，2mM原钒酸钠)稀释。使用ELISA分析方法测量PDGFRβ的磷酸化的程度。96-孔的蛋白质涂层板用Superblock(Pierce)阻断并涂有0.5g/每孔的PDGFRβ P20抗体(SantaCruz，目录编号SC-339)。
在添加细胞的溶胞产物之前，任何结合的抗体都从孔板上洗掉。在溶胞产物(50μl)用PDGFRβ抗体的2小时室温培育之后，如上所述通过用HRP共轭的PY-54抗体和TMB的显色，来定量分析PDGFRβ缔合的磷酸酪氨酸(phosphotyrosine)。在所使用的条件下该化合物抑制该PDGF-BB刺激的自磷酸化反应达50％的能力，相对于PDGF-BB刺激的对照物，被作为试验化合物的IC50值来报道。本发明的化合物，包括下面列举的例子，一般具有在下面范围内的IC50值(使用前述程序)：1-1000nM。
对KDR/VEGF受体的抑制活性的分析
本发明化合物抑制KDR/VEGF受体的活体外活性可通过下面程序测定。
在测量本发明的化合物抑制外源底物polyGluTyr(PGT，SigmaTM，4∶1)的磷酸化的能力的试验中，通过使用重组酶测量该化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。人KDR/VEGF受体的激酶区(氨基酸805-1350)通过使用杆状病毒表达体系，在Sf9昆虫细胞中被表达为谷胱甘肽S-转移酶(GST)-融合蛋白质。蛋白质然后通过使用谷胱甘肽琼脂糖亲和层析柱从这些细胞的溶胞产物中提纯。在涂有PGT底物(0.625gPGT/每孔)的96-孔板中进行酶活性分析。试验化合物被稀释在二甲亚砜(DMSO)中，和然后加入到PGT孔板中以使DMSO在分析溶液中的最终浓度是1.6％(v/v)。重组酶被稀释在磷酸化缓冲液(50mM Hepes(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸)，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)中。通过添加ATP达到10μM的最终浓度来引发反应。通过振荡在室温下培育30分钟，吸出反应液，孔板用洗涤缓冲液(PBS-含有0.1％Tween-20)洗涤。通过用HRP-共轭(HRP是辣根过氧化酶)的PY-54抗体(TransductionLabs)培育，用TMB过氧化物酶(TMB是3，3’，5，5’-四甲基联苯胺)显色，并在450nM下在BioRadTMMicroplate读数器上定量该反应，来定量分析磷酸化PGT的量。激酶活性被试验化合物的抑制是作为减少的吸光率来检测，以及为抑制信号达50％所需要的化合物的浓度是作为该试验化合物的IC50值来报道的。
为了测量对于在细胞概念中存在的全长度蛋白质，该化合物在抑制KDR酪氨酸激酶活性上的能力，可以使用已转染了人KDR(Waltenberger等人，J.Biol.Chem.269：26988，1994)的猪主动脉内皮(PAE)细胞。细胞用板压制并贴合于在有10％FBS(胎牛血清)的同一介质(Ham’s F12)中的96-孔盘上。细胞然后被洗涤，再加入含有0.1％(v/v)牛血清清蛋白(BSA)的血清消耗的介质，然后培育24小时。刚好在计量加入化合物之前，在细胞中再加入血清消耗的介质(没有BSA)。溶于DMSO中的试验化合物被稀释至介质中(最终DMSO浓度0.5％(v/v))。在2小时培育结束之后，将VEGF165(50ng/ml最终)加入到介质中以进行8分钟培育。细胞被洗涤和在HNTG缓冲液(20mMHepes，pH7.5，150mM NaCl，0.2％TritonTM X-100，10％甘油，0.2mMPMSF(苯基甲基磺酰氟)，1μg/ml抑胃肽，1μg/ml亮肽素，1μg/ml抑肽酶，2mM焦磷酸钠，2mM原钒酸钠)进行细胞溶解。使用ELISA分析方法测量KDR的磷酸化的程度。96-孔板涂敷了1μg/每孔的山羊抗-兔抗体。未结合的抗体从孔板上洗掉，剩余位置在添加抗-flk-1C-20抗体(0.5g/每板，SantaCruz)之前用Superblock缓冲剂(Pierce)封闭阻断。在添加细胞的溶胞产物之前，任何结合的抗体都从孔板上洗掉。在有flk-1抗体的溶胞产物的2小时培育之后，按以上所述，通过用HRP共轭的PY-54抗体和TMB显色来定量分析KDR缔合的磷酸酪氨酸。该化合物抑制该VEGF刺激的自磷酸化反应达50％的能力，相对于VEGF刺激的对照物，被作为试验化合物的IC50值来报道。
本发明化合物(下文称作“活性化合物”)的给药能够利用可将化合物分配到作用部位的任何方法来进行。这些方法包括，口服，十二指肠内给药，非肠道注射给药(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输液)，局部，和直肠给药。
所施用的化合物的量将取决于被治疗的主体，病症或症状的严重程度，施用速率，化合物的处置和开处方医师的斟酌。然而，在单个或分剂量中，有效剂量是在约0.001-约100mg/每kg体重/每天，优选约1-大约35mg/kg/天的范围内。对于70kg体重的人，这等于大约0.05-大约7g/天，优选约0.2-大约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平就足够了，而在其它情况下可以使用更大的剂量但不会引起任何有害的副作用，只要该更大的剂量首先分成几个小剂量以供一整天给药就行。
活性物质可以作为唯一的治疗手段来使用或可包括一种或多种其它的抗肿瘤物质，例如选自以下的那些：有丝***抑制剂，例如长春花碱；烷基化剂，例如cis-platin，carboplatin和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷和羟基脲，或，例如，在欧洲专利申请No239362中公开的优选的抗代谢物中的一种如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；介入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；酶，例如干扰素；和抗激素，例如抗***试剂如NolvadexTM(tamoxifen)或，例如抗雄性激素试剂如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰替苯胺)。这样的联合治疗可利用治疗的独立组分的同时、顺序或单独的剂量给药来实现。
药物组合物例如可以是适合于口服的剂型，如片剂，胶囊剂，丸剂，粉剂，缓释配制剂，溶液，悬浮液，适合于非肠道注射的剂型如无菌溶液、悬浮液或乳液，适合于局部给药的剂型如软膏或霜剂或适合于直肠给药的剂型如栓剂。药物组合物可以是适合以精确剂量单次给药的单位剂型。药物组合物将包括普通的药物载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。另外，它可包括其它药用或药物试剂，载体，助剂等。
举例性质的肠胃外给药的剂型包括活性物质在无菌水溶液中的溶液或悬浮液，例如丙二醇或葡萄糖的水溶液。如果需要，这样的剂型能够合适地加以缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料，水和各种的有机溶剂。如果需要，药物组合物可含有附加的成分，如香料，粘结剂，赋形剂等。因此对于口服，含有各种赋形剂(如柠檬酸)的片剂可以与各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐和与粘合剂如蔗糖、凝胶和***树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石常常用于制片剂的目的。类似类型的固体组合物也可用于软和硬的填充型胶囊剂中。优选的原料因此包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇。当水悬浮液或酏剂希望用于口服时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或香味剂，着色物质或染料和如果需要的话，乳化剂或悬浮剂，连同稀释剂如，乙醇，丙二醇，甘油，或它们的结合物相结合使用。
制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法是所属技术领域中已知的或显而易见的。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
下面提供的实施例和制备例进一步说明和举例说明本发明的化合物和制备该化合物的方法。可以理解的是，本发明的范围绝不由下面的实施例和制备例来限定。在下面的实施例中，具有单个手性中心的分子是作为外消旋混合物而存在，除非另作说明。具有两个或多个手性中心的那些分子是作为非对映体的外消旋混合物而存在，除非另作说明。单种对映异构体/非对映异构体可通过所属技术领域中已知的方法来获得。
当在下面的制备例和实施例中牵涉到HPLC色谱法时，除非另有说明，否则所使用的一般条件是如下这些：所使用的色谱柱是具有150mm距离和4.6mm内径的ZORBAXTM RXCl8柱(由Hewlett Packard制造)。在Hewlett Packard-1100***上对样品进行分析。使用梯度溶剂方法，运转100％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)至100％乙腈达10分钟。***在洗涤周期用100％乙腈运行1.5分钟，然后用100％缓冲溶液运行3分钟。在这一段时间中流速是恒定的3ml/min。在下面的实施例和制备例中，“Et”指乙基，“Ac”指乙酰基，“Me”指甲基，和“Bu”指丁基。
实验实施例
实施例1
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基1-)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺的合成。
实施例1A
三氟甲烷磺酸8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-喹啉-2-基酯。
在干燥氮气(N2)的氛围中将2，8-喹啉二醇(20.0g，124mMol)悬浮在500ml的二氯甲烷(DCM)中。向这一溶液中添加咪唑(20.3g，298mmol)，随后叔丁基二甲基甲硅烷基氯(20.6g，137mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.50g，12.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌一整夜，在此之后将它分配在DCM和1％硫酸氢钠(NaHSO4)水溶液之间。DCM层被分出并用1％NaHSO4水溶液洗涤两次以上，然后用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和最终用盐水洗涤。DCM层在硫酸钠(Na2SO4)上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到白色固体形式的粗产物(40g)。在干燥氮气的氛围中将固体物溶于500mL的无水四氢呋喃(THF)中。向这一溶液中添加N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(48.7g，136mmol)和溶液被冷却至0℃。向这一溶液中缓慢地添加(3.2g，136mmol)氢化钠(60％，在油中)。在添加结束之后，反应混合物升至环境温度。在1小时之后添加附加的1.00g氢化钠(60％，在油中)并搅拌另外30分钟。混合物在真空下浓缩和调和在DCM中。水(1.0mL)缓慢滴加以淬灭任何未反应的氢化钠，反应混合物然后从0.1N氢氧化钠水溶液(NaOH)中萃取两次，然后用盐水洗涤。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到57g黄色油形式的粗triflate(三氟甲磺酸酯)1A。
实施例1B
([8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-胺。
在干燥N2的氛围中将三氟甲磺酸8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-喹啉-2-基酯1A(9.81g，24.1mmol)和4-甲氧基-2-硝基苯胺(4.86g，28.9mmol)溶于100mL的二恶烷中。向该溶液中添加(11.0g，33.7mMol)碳酸铯(Cs2CO3)，(900mg，1.45mMol)外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(883mg，0.964mMol)，反应混合物被加热至100℃和在这一温度下反应4小时。混合物然后被冷却环境温度，在真空下浓缩，用DCM处理，过滤和在真空下浓缩得到红色固体。固体在快速硅胶柱上色谱分离，用己烷/DCM(3∶1)洗脱，得到7.25g红色固体形式的标题化合物1B。
实施例1C
N’-[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-喹啉-2-基]-4-甲氧基-苯-1，2-二胺。
在干燥N2的氛围下将([8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-胺1B(21.9g，51.3mMol)溶于200mL乙醇(EtOH)和70mL的THF的溶液中。向该溶液中添加10％钯/碳(2.18g)，随后滴加10mL的无水肼。反应混合物在环境温度下搅拌2小时，在这一段时间之后它经CeliteTM过滤和该CeliteTM用DCM洗涤。合并的滤液在真空下浓缩和所获得的残留物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层再次用饱和NaHCO3和然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到18.3g的褐色固体，为标题化合物1C。
实施例1D
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-醇。
在干燥N2的氛围下将N’-[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-喹啉-2-基]-4-甲氧基-苯-1，2-二胺1C(18.3g，46.1mMol)溶于40mL的2-甲氧基乙醇中。向该溶液中添加甲脒乙酸盐(5.28g，50.7mMol)和反应混合物被加热至125℃和在这一温度下反应1.5小时。溶剂在真空下被除去和所获得的固体用***(Et2O)细磨，在真空下干燥得到13.3g的粉红色固体，为标题化合物1D。
实施例1E
三氟-甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯。
在干燥N2的氛围下将2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-醇1D(13.9g，47.8mMol)溶于100mL的无水THF中。向该溶液中添加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(20.3g，47.8mMol)，该溶液随后被冷却到0℃。向这一溶液中缓慢添加(1.31g，54.9mmol)氢化钠(60％，在油中)。在添加结束之后，反应混合物升至环境温度。在30分钟后，添加500mg以上的氢化钠(60％，在油中)，随后添加3.50g的N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)，反应混合物在环境温度下搅拌1小时。在真空下除去溶剂和残留物被调和在DCM中。向这一溶液中缓慢添加1.0mL的水以分解任何未反应的氢化钠。混合物随后被分配DCM和0.1N NaOH水溶液之间DCM层然后再次用0.1N NaOH水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，在硫酸镁(MgSO4)上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到20.7g的粉红色固体，为粗标题化合物1E。
实施例1F
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在干燥N2的氛围下将三氟-甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E(15.0g，35.4mMol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(14.2g，70.9mMol)溶于200mL的二恶烷中。向该溶液中添加Cs2CO3(16.2g，49.6mMol)，外消旋-BINAP(1.28g，2.12mMol)和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(1.29g，1.41mMol)，反应混合物被加热至100℃和在这一温度下反应一整夜。混合物然后被冷却到环境温度，过滤，并且在真空下浓缩，得到桔红色泡沫。该泡沫在快速硅胶柱上色谱分离，用从乙酸乙酯(EtOAc)/DCM(1∶5)到EtOAc/DCM(7∶3)的梯度进行洗脱，得到12.3g的标题化合物1F，为浅黄色固体。
实施例1G
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
在干燥N2的氛围下将{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯1F(8.40g，17.7mMol)溶于50mL的三氟乙酸(TFA)中。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，在该时间之后在真空下浓缩得到黄色油。油被分配DCM和0.1N NaOH水溶液在之间。DCM层再次用0.1N NaOH水溶液洗涤。DCM层是在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，得到5.85g的标题化合物1，为黄色固体。
C.I.m/z 374[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.06(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88(m，2H)，2.90(m，3H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.50(brs，2H)。
实施例2
1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇。
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1(500mg，1.10mMol)溶于10mL的DCM中。向该溶液中添加三溴化硼(300μl，3.30mMol)和混合物在环境温度下搅拌一整夜。然后添加另外200μl的三溴化硼，混合物搅拌2小时。反应混合物然后倾倒在碎冰上，所获得溶液的pH通过小心添加碳酸钠(Na2CO3)而调节至9。淤浆进行过滤，固体用水洗涤，接着用***洗涤，然后在真空下干燥，得到标题化合物2，为黄色固体。
C.I.m/z 360[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.07(s，1H)，8.76(d，J＝8.9Hz，1H)，8.48(d，J＝8.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.26(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.2，8.9Hz，1H)，3.72(m，2H)，2.76(m，3H)，1.88(m，2H)，1.65(m，2H)。
实施例3
1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648200781
实施例3A
{1-[2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在干燥N2的氛围下将1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇2(460mg，1.30mMol)溶于5mL的无水DMF中。向该溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(279mg，1.30mMol)和反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。反应混合物然后在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色固体。固体在快速硅胶柱上色谱分离，用EtOAc洗提，得到273mg的标题化合物3A，为黄色固体。
实施例3B
(1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在干燥N2的氛围下将{1-[2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯3A(73mg，0.16mMol)溶于1mL的无水DMF中。向该溶液中添加(37mg，0.17mMol)双(三甲基)甲硅烷基胺化钾(95％)，随后添加2-吡啶甲基氯(25μl，0.17mMol)。反应混合物在环境温度下搅拌一整夜，在这一段时间之后反应混合物在真空下浓缩，然后分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色凝胶。凝胶在快速硅胶柱上色谱分离，用从DCM到DCM/MeOH(98∶2)的梯度洗脱，得到55mg的标题化合物3B。
实施例3C
1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
在干燥N2的氛围下将(1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯3B(55mg，0.094mMol)溶于1mL的TFA中，并在环境温度下搅拌15分钟。反应混合物然后被在真空下浓缩，得到油状物，它随后分配在0.1N NaOH水溶液和DCM之间。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到38.9mg的黄色膜，为标题化合物3。
C.I.m/z 451[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.60(m，1H)，8.42(dd，J＝1.5，8.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64-7.72(m，2H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18-7.25(m，3H)，5.29(s，2H)，3.87(m，2H)，2.92(m，3H)，2.04(m，2H)，1.80(m，2H)，1.60(brs，2H)。
实施例4
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺。
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1(160mg，0.43mMol)溶于2mL的氯仿中。向该溶液中添加50μl的37％甲醛水溶液和100μl甲酸，反应混合物随后被加热到65℃和在这一温度下反应4小时。反应混合物然后分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到桔黄色固体，为标题化合物4。
C.I.m/z 402[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.42(d，J＝8.9Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.05(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.00(m，2H)，3.89(s，3H)，2.80(m，2H)，2.38(m，1H)，2.37(s，6H)，1.99(m，4H)。
实施例5
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺。
实施例5A
4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苯甲醛。
在干燥N2的氛围下将三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E(265mg，0.630mMol)溶于3mL的二恶烷中。向该溶液中添加4-甲酰基苯硼酸(145mg，0.940mMol)，磷酸钾(267mg，1.26mMol)和四(三苯基膦)钯(0)(36mg，0.032mMol)。反应混合物被加热至105℃和在这一温度下反应一整夜。反应混合物然后被冷却到环境温度，在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色固体，为标题化合物5A，它无需进一步提纯就可继续使用。
实施例5B
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺。
在干燥N2的氛围下将4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苯甲醛5A(120mg，0.32mMol)溶于2mL的甲醇中。向该溶液中添加800μl的甲胺在甲醇中2.0M浓度溶液，然后滴加乙酸(AcOH)一直到溶液的pH是～5为止。向该溶液中添加(42mg，0.64mMol)氰基硼氢钠(NaCNBH3)和反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。反应混合物然后被在真空下浓缩和随后分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层再次用0.1N NaOH水溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到220mg的绿色残留物。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用梯度DCM/MeOH(5/95)到DCM/MeOH(15/85)到DCM/MeOH/NH4OH(15/84.5/0.5)洗脱，得到50mg的白色固体，为标题化合物5。
C.I.m/z 395[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.29(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.63(m，3H)，7.56(m，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.3，8.9，1H)，3.88(s，2H)，3.83(s，3H)，2.53(s，3H)，2.43(brs，1H)。
实施例6
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺。
Figure A0081648200821
重复与实施例5所用相同的程序，只是使用二甲胺在甲醇中2.0M浓度溶液代替在实施例5B中甲胺在甲醇中2.0M浓度的溶液，得到标题化合物6，为白色固体。
C.I.m/z 409[M+1]，1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.63(m，3H)，7.56(m，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25(d，J＝2.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.3，8.9，1H)，3.84(s，3H)，3.57(s，2H)，2.35(s，6H)。
实施例7
环丙基-{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺。
在干燥N2的氛围下将4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苯甲醛5A(50mg，0.13mMol)溶于500μl的二氯乙烷(DCE)中。向该溶液中添加80μl的乙酸，环丙基胺(50μl，0.65mMol)和(42mg，0.20mMol)三乙酰氧基硼氢化钠(NaHB(OAc)3)。反应混合物在环境温度下搅拌2小时，在这一段时间之后添加另外20μl的环丙基胺和20mg的NaHB(OAc)3，所获得的混合物被搅拌一整夜。反应混合物然后分配在0.1N NaOH水溶液和DCM之间。DCM层再次用0.1N NaOH水溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到60mg的标题化合物7，为黄色固体。
C.I.m/z 421[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，7.64(m，3H)，7.59(m，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25(m，1H)，6.75(dd，J＝2.3，8.9，1H)，3.97(s，2H)，3.86(s，3H)，2.26(m，1H)，1.95(brs，1H)，0.49(m，4H).实施例8
叔丁基-{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺。
Figure A0081648200831
重复与实施例7所用相同的程序，只是使用叔丁基胺代替环丙基胺，得到标题化合物8，为黄色固体。
C.I.m/z 437[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.33(d，J＝8.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.77(m，1H)，7.65(m，3H)，7.58(m，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝2.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.3，8.9，1H)，3.86(s，5H)，1.24(s，9H)。
实施例9
4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄胺。
重复与实施例5所用相同的程序，只是使用乙酸铵，代替在实施例5B中的甲胺在甲醇中2.0M浓度的溶液，得到黄色固体。固体在快速硅胶柱上色谱分离，用从DCM/MeOH(5/95)到DCM/MeOH(15/85)到DCM/MeOH/NH4OH(15/94.5/0.5)的梯度洗脱，得到标题化合物9，为白色固体。
C.I.m/z 381[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.78(dd，J＝1.5，7.3Hz，1H)，7.66(m，3H)，7.60(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝2.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.5，8.9，1H)，4.00(s，2H)，3.85(s，3H)，1.78(brs，2H)。
实施例10
1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648200842
按照与实施例1所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物10，为黄色固体。
C.I.m/z 388[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.36(d，J＝8.9Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.05(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(m，2H)，2.90(m，3H)，2.04(m，2H)，1.79(m，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例11
{1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺。
按照与实施例4中所用相同的程序，只是使用1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺10代替1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到标题化合物11，为黄色固体。
C.I.m/z 416[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.39(d，J＝8.9Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.05(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00(m，2H)，2.80(m，2H)，2.40(m，1H)，2.38(s，6H)，2.00(m，4H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例12
1-[2-(5-三氟甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
按照与实施例1所用相同的程序，只是使用2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物12，为黄色固体。
C.I.m/z 428[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.50(d，J＝8.9Hz，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝1.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.32(m，1H)，7.25(m，1H)，3.87(m，2H)，2.90(m，3H)，2.05(m，2H)，1.77(m，2H)，1.71(brs，2H)。
实施例13
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺。
Figure A0081648200862
按照与实施例5所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物13，为褐色固体。
C.I.m/z 409[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.54(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.5，8.9，1H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.91(s，2H)，2.97(brs，1H)，2.55(s，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例14
环丙基-{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺。
按照与实施例7所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物14，为黄色固体。
C.I.m/z 435[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.77(m，1H)，7.65(m，3H)，7.58(m，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(m，1H)，6.76(dd，J＝2.5，9.1，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.97(s，2H)，2.28(m，1H)，1.93(brs，1H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，0.48(m，4H)。
实施例15
叔丁基-{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺。
Figure A0081648200881
按照与实施例8所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺代替在实施例8B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物15，为黄色固体。
C.I.m/z 451[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝10.1Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.55(m，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.5，8.9，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28(s，9H)。
实施例16
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺。
按照与实施例6所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺代替在实施例6B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物16，为黄色固体。
C.I.m/z 423[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.75(m，1H)，7.64(m，3H)，7.56(m，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，2H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.4，8.9，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.55(s，2H)，2.31(s，6H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例17
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮。
按照与实施例1所用相同的程序，只是使用4-哌啶酮代替在实施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物17，为白色固体。
C.I.m/z 373[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.35(m，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.3，8.2，1H)，7.50(m，1H)，7.36(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.04(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.71(m，4H)，2.79(m，4H)。
实施例18
1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮。
Figure A0081648200901
按照与实施例17所用相同的程序，只是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物18，为白色固体。
C.I.m/z 387[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.30(m，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.3，8.1，1H)，7.44(m，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.99(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，3.65(m，4H)，2.74(m，4H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例19
1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇。
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮18(140mg，0.36mMol)溶于1.5mL的甲醇中。向该溶液中添加硼氢化钠(NaBH4)(14mg，0.36mMol)，溶液在环境温度下搅拌一整夜。反应混合物然后在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到绿色泡沫。
泡沫在快速硅胶柱上色谱分离，用从MeOH/DCM(1/99)到MeOH/DCM(4/96)的梯度洗脱，得到标题化合物19，为黄色泡沫。
C.I.m/z 389[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.39(d，J＝8.9Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.07(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.75(m，2H)，3.10(m，2H)，2.10(m，2H)，1.96(m，2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例20
环丙基-{1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-胺。
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮18(130mg，0.340mMol)溶于1.5mL的DCE中。向该溶液中添加环丙基胺(110μl，1.70mMol)和200μl的乙酸，溶液搅拌10分钟。向该溶液中添加NaHB(OAc)3(107mg，0.50mMol)和溶液在环境温度下搅拌5小时。反应混合物然后分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层再次用0.1N NaOH水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到150mg的绿色泡沫。固体在快速硅胶柱上色谱分离，用从MeOH/DCM(2/99)到MeOH/DCM(4/96)的梯度洗脱，得到标题化合物20，为黄色固体。
C.I.m/z 428[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.38(d，J＝9.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.07(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.1 3(q，J＝7.0Hz，2H)，3.91(m，2H)，2.90(m，3H)，2.25(m，1H)，2.16(m，2H)，1.83(m，2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，0.43(m，2H)，0.42(m，2H)。
实施例21
叔丁基-{1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-胺。
按照与实施例20所用相同的程序，只是使用叔丁基胺代替环丙基胺，得到标题化合物21，为黄色固体。
C.I.m/z 444[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.35(d，J＝8.9Hz，1H)，8.28(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.08(dd，J＝2.5，8.91Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(m，2H)，2.91(m，2H)，2.79(m，1H)，2.00(m，2H)，1.88(m，2H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，1.17(s，9H)。
实施例22
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺。
Figure A0081648200931
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮17(200mg，0.540mMol)溶于2mL的甲醇中。向该溶液中添加1.34mL的甲胺在甲醇中的2.0M浓度溶液，然后添加AcOH一直到pH～5为止。向该溶液中添加95％NaCNBH3(93mg，0.540mMol)和反应混合物在环境温度下搅拌4小时。反应混合物然后被在真空下浓缩和随后分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层然后再次用0.1NNaOH水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到绿色泡沫。泡沫在快速硅胶柱上色谱分离，用从MeOH/DCM(5/95)到MeOH/DCM(10/90)到MeOH/DCM/NH4OH(10/89/1)的梯度洗脱，得到标题化合物22，为绿色固体。
C.I.m/z 388[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.38(d，J＝8.9Hz，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.08(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.89(s，3H)，2.90(m，2H)，2.62(m，1H)，2.51(s，3H)，2.14(m，2H)，1.82(m，2H)，1.75(brs，1H)。
实施例23
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-8-(1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-喹啉。
Figure A0081648200941
在干燥N2的氛围下将三甲基碘化锍(326mg，1.60mMol)溶于6mL的无水二甲亚砜(DMSO)中。向该溶液中添加(67.7mg，1.7mMol)氢化钠(60％，在油中)和反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。向该溶液中添加1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮17(450mg，1.21mMol)在4mL的无水二甲亚砜中的溶液，反应混合物随后在环境温度下被搅拌一整夜。反应混合物然后分配在EtOAc和水之间。EtOAc层用水洗涤3次以上，然后用盐水洗涤。EtOAc层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色泡沫，为标题化合物23。
C.I.m/z 387[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.39(d，J＝8.9Hz，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.06(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.68(m，2H)，3.41(m，2H)，2.78(s，2H)，2.32(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例24
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇。
在耐压的管形瓶中将2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-8-(1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-喹啉23(250mg，0.647mMol)和2mL的二甲胺在THF中2.0M浓度溶液悬浮在2mL甲醇中。管形瓶封盖，加热至65℃和在这一温度下反应2小时。反应混合物在真空下浓缩，得到黄色固体。固体在快速硅胶柱上色谱分离，用从MeOH/DCM(10/90)到MeOH/DCM/NH4OH(10/89/1)的梯度洗脱，得到160mg的标题化合物24，为黄色固体。
C.I.m/z 432[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.39(d，J＝8.9Hz，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.01(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.68(m，2H)，3.24(m，2H)，2.42(s，8H)，2.00(m，2H)，1.90(brs，1H)，1.79(m，2H)。
实施例25
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-哌啶-4-醇。
按照与实施例24中所用相同的程序，只是使用甲胺在甲醇中的2.0M浓度溶液代替二甲胺在THF中的2.0M浓度溶液，得到标题化合物25
C.I.m/z 418[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.32(m，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.02(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.70(m，2H)，3.23(m，2H)，2.65(s，2H)，2.54(s，3H)，2.04(m，2H)，1.79(m，2H)。
实施例26
4-氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇。
按照与实施例24中相同的程序，只是使用氢氧化铵代替二甲胺在THF中的2.0M浓度的溶液，和溶剂是THF而不是甲醇，得到标题化合物26。
C.I.m/z 404[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.30(m，2H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.01(dd，J＝2.3，8.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.71(m，2H)，3.23(m，2H)，2.78(s，2H)，1.96(m，2H)，1.79(m，2H)。
实施例27
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-3-基胺。
按照在实施例1中所用相同的程序，只是使用(+/-)3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷代替在实施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物27，为黄色固体。C.I.m/z 360[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(m，2H)，3.56(m，1H)，2.24(m，1H)，1.92(brs，2H)，1.82(m，1H)。
实施例28
1-(2-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺。
实施例28A
8-苄氧基-喹啉-2-基胺。
在干燥N2的氛围下将2-氨基-8-羟基喹啉(20.0g，122mMol)溶于50mL的无水DMF中。反应混合物被冷却到0℃，在这一段时间之后缓慢添加(4.89g，122mMol)氢化钠(60％，在油中)，和反应混合物搅拌30分钟。向该溶液中添加溴化苄(14.5mL，122mMol)和反应混合物随后升至环境温度，并搅拌一整夜。
反应混合物然后过滤和所获得的固体用Et20洗涤，然后在真空下干燥得到29.4g的标题化合物28A，为白色固体。
实施例28B
(8-苄氧基-喹啉-2-基)-(2-硝基苯基)-胺。
在干燥N2的氛围下将8-苄氧基-喹啉-2-基胺28A(3.50g，14.0mMol)和1-溴-2-硝基苯(3.20g，15.4mMol)溶于70mL的二恶烷中。向该溶液中添加Cs2CO3(18.3g，56.0mMol)，外消旋-BINAP(1.00g，1.68mMol)和(513mg，0.560mMol)三(二苄叉基丙酮)二钯(0)。反应混合物被加热至100℃和在这一温度下反应一整夜。混合物然后被冷却环境温度，在真空下浓缩，用DCM处理，过滤和在真空下浓缩得到红色固体。固体在快速硅胶柱上色谱，用DCM洗脱，得到5.16g标题化合物28B，为桔黄色固体。
实施例28C
2-(2-氨基-苯基氨基)-喹啉-8-醇。
在干燥N2的氛围下将(8-苄氧基-喹啉-2-基)-(2-硝基苯基)-胺28B(5.16g，13.9mMol)悬浮于60mL的EtOH中。向该溶液中添加甲酸铵(17.5g，278mMol)和550mg的20％氢氧化钯/碳。反应混合物被加热至78℃和在这一温度下搅拌2小时，在这一段时间之后它被冷却至环境温度，和经CeliteTM过滤。CeliteTM用乙醇洗涤，滤液被合并和在真空下浓缩，得到标题化合物28C，它随后以粗产物形式进入下一步。
实施例28D
1-(2-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺。
按照与实施例1中所用洗脱的程序，只是使用化合物2-(2-氨基苯基氨基)-喹啉-8-醇28C代替在实施例1E中的2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-醇1D，得到标题化合物28。
C.I.m/z 344[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.43(m，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.49(m，4H)，7.24(m，1H)，3.89(m，2H)，2.90(m，3H)，2.04(m，2H)，1.82(m，2H)，1.28(brs，2H)。
实施例29
1-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺。
按照与实施例28中所用相同的程序，使用2-氯-3-硝基吡啶代替在实施例28B中的1-溴-2-硝基苯，得到标题化合物29。
C.I.m/z 345[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ9.36(s，1H)，9.00(d，J＝8.9Hz，1H)，8.49(dd，J＝1.4，4.7Hz，1H)，8.34(d，J＝8.9Hz，1H)，8.15(dd，J＝1.4，8.1，1H)，7.45(m，2H)，7.33(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.7，7.11H)，3.93(m，2H)，2.98(m，1H)，2.91(m，2H)，2.12(m，2H)，1.98(brs，2H)，1.88(m，2H)。
实施例30
1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648200992
实施例30A
4’-甲氧基-3-硝基联苯-4-基胺。
在干燥N2的氛围下向30mL的水和40mL的二恶烷的30mL溶液中添加4-甲氧基苯基硼酸(1.69g，11.1mMol)，4-溴-2-硝基苯胺(2.18g，10.0mMol)，四(三苯基膦)钯(0)(580mg，0.502mMol)和Na2CO3(6.00g，56.6mMol)。反应混合物随后被加热到80℃和在这一温度下搅拌一整夜。反应混合物然后分配在DCM和水之间。DCM层然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用从DCM/己烷(1∶1)到DCM的梯度洗脱，得到2.38g的标题化合物30A。
实施例30B
1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
按照与实施例1中所用相同的程序，只是使用4’-甲氧基-3-硝基联苯-4-基胺代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物30。
C.I.m/z 450[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.43(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.45(m，2H)，7.35(dd，J＝1.3，5.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.1，6.9Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.83(s，3H)，2.88(m，3H)，2.04(m，2H)，1.83(m，2H)，1.77(brs，2H)。
实施例31
(4-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-甲基-胺。
按照与实施例5所用相同的程序，只是使用化合物4’-甲氧基-3-硝基联苯-4-基胺30A代替在实施例1B的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物31。
C.I.m/z 471[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝1.5Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.64(m，3H)，7.47-7.57(m，5H)，7.31(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，6.96(m，2H)，3.91(s，2H)，3.82(s，3H)，2.87(brs，1H)，2.55(s，3H)。
实施例32
1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺.
在干燥N2的氛围下将{1-[2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯3A(200mg，0.435mMol)溶于1.5mL的无水DMF中。向该溶液中添加Cs2CO3(170mg，0.520mMol)，随后添加环丙基甲烷溴化物(46μl，0.48mMol)。反应混合物随后被加热到65℃和在这一温度下搅拌4小时。反应混合物然后被冷却到环境温度，分配在EtOAc和水之间。EtOAc层用水洗涤4次以上，然后用盐水洗涤。EtOAc在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩和所获得的绿色油在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM(2∶98)洗脱，得到绿色油。在干燥N2的氛围下将油溶于1.5mL的TFA中。反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，在这一段时间之后它在真空下浓缩和所获得的残留物被分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。
DCM层然后用盐水(pH＝10)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到118mg的标题化合物，为黄色固体32。
C.I.m/z 414[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.09(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.87(m，4H)，2.87(m，3H)，2.03(m，2H)，1.81(m，2H)，1.56(brs，2H)，1.32(m，1H)，0.66(m，2H)，0.39(m，2H)。
实施例33
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
按照与实施例1所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)喹啉-8-基酯1E，得到标题化合物33。
C.I.m/z 418[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.13(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.88(m，2H)，3.81(m，2H)，3.48(s，3H)，2.89(m，3H)，2.05(m，2H)，1.82(m，2H)，1.57(brs，2H)。
实施例33A
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺对-甲苯磺酸盐。
在干燥N2的氛围下将1-(2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33(15.13g，36.2mMol)溶于93mL的EtOH，然后反应被加热至回流状态。向该溶液中添加对-甲苯磺酸一水合物(6.89g，36.2mMol)，它然后在回流下搅拌一整夜。反应混合物然后被冷却到环境温度和过滤。滤饼用EtOH洗涤，在真空下干燥得到18.46g的标题化合物33A，为黄白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.93(s，1H)，8.57(d，J＝9.1Hz，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝6.2Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，7.33(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.17(m，3H)，4.18(m，2H)，3.93(m，2H)，3.77(m，2H)，3.43(s，3H)，3.30(m，1H)，2.86(m，2H)，2.31(s，3H)，2.16(m，2H)，2.06(m，2H)。
实施例34
1-{3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
按照与实施例32所用相同的程序，只是使用3-吡啶甲基氯盐酸盐代替在实施例32中的环丙基甲烷溴化物并将Cs2CO3的当量翻一番，得到标题化合物34。
C.I.m/z 451[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.58(dd，J＝1.4，5.0Hz，1H)，8.42(d，J＝8.9Hz，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.26(m，1H)，7.13(m，1H)，5.17(s，2H)，3.88(m，2H)，2.91(m，3H)，2.03(m，2H)，1.80(m，2H)，1.61(brs，2H)。
实施例35
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
按照与实施例32所用相同的程序，只是使用苄基溴代替环丙基甲烷溴化物，得到标题化合物35。
C.I.m/z 450[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.42(d，J＝8.9Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37-7.51(m7H)，7.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.18(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.88(m，2H)，2.90(m，3H)，2.04(m，2H)，1.81(m，2H)，1.40(brs，2H)。
实施例36
1-{3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
按照与实施例32所用相同的程序，只是使用4-吡啶甲基氯的盐酸盐代替环丙基甲烷溴化物并将Cs2CO3的当量数翻一番，得到标题化合物36。
C.I.m/z 451[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.63(m，2H)，8.44(d，J＝9.1Hz，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.41(d，J＝6.0Hz，2H)，7.37(d，J＝2.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.16(dd，J＝2.3，9.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.90(m，2H)，2.90(m，3H)，2.05(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(brs，2H)。
实施例37
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
按照与实施例32所用相同的程序，只是使用2-二甲基氨基乙基氯的盐酸盐代替环丙基甲烷溴化物并将Cs2CO3的当量数翻一番，得到标题化合物37。
C.I.m/z 431[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.45(d，J＝8.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.31(m，1H)，7.24(m，1H)，7.12(m，1H)，4.12(m，2H)，3.72-3.88(m，4H)，2.90(m，3H)，1.78-2.10(m，12H)。
实施例38
1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648201062
实施例38A
[1-(2-{5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-喹啉-8-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯。
按照与实施例32所用相同的程序，只是使用N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺，代替环丙基甲烷溴化物，而且氨基甲酸叔丁基酯中间体不发生TFA媒介的***，从而获得标题化合物38A，为黄色固体。
实施例38B
(1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在干燥N2的氛围下将[1-(2-{5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-喹啉-8-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯38A(200mg，0.31mMol)溶于1mL的EtOH中。向该溶液中添加50μl的肼和所获得的溶液在环境温度下搅拌3小时。反应混合物然后过滤，在真空下浓缩和经由硅胶色谱法提纯，用DCM/MeOH/NH4OH(89/10/1)洗脱，得到120mg的标题化合物38B，为黄色膜。
实施例38C
1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
在干燥N2的氛围下将(1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯38B(175mg，0.42mMol)溶于0.5mL的TFA和0.5mL的DCM的溶液中，然后在环境温度下搅拌1小时。
反应混合物然后在真空下浓缩和随后分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。DCM层然后在MgSO4上干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物38，为亮绿色固体。
C.I.m/z 417[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.31(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.04(m，1H)，4.12(t，J＝6.2Hz，2H)，3.87(m，2H)，2.89(m，3H)，2.03(m，2H)，1.94(m，2H)，1.77(m，2H)，1.54(brs，4H)。
实施例39
1-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648201081
在干燥N2的氛围下将(1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯38B(120mg，0.288mMol)溶于1mL的乙腈(ACN)和0.5mL的甲醛(37wt％，在水中)的冷却(0℃)溶液中。向该溶液中添加NaCNBH3(72mg，1.2mMol)，溶液搅拌30分钟，在这一段时间之后添加200μl的AcOH。反应混合物随后升至环境温度和搅拌一整夜。反应混合物然后在真空下浓缩和分配在0.1N NaOH水溶液和DCM之间。水层用DCM洗涤3次以上。DCM萃取物被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到绿色膜。膜使用快速硅胶柱色谱法提纯，用DCM/MeOH/NH4OH(89.9/10/0.1)洗脱，得到70mg的叔丁基羰基保护的产物。在干燥N2的氛围下将残留物溶于1mL的TFA和1mL的DCM的溶液中。反应混合物搅拌1小时，在这一段时间之后它在真空下浓缩，分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。水层用DCM洗涤2次以上。DCM萃取物被合并和在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色膜。该膜通过使用快速硅胶柱色谱法提纯，用DCM/MeOH/NH4OH(84.9/15/0.1)洗脱，得到30mg的标题化合物39，为黄色膜。
C.I.m/z 445[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.80(ddJ＝2.0，8.7Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.43(m，1H)，7.25(m，1H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.10(m，1H)，4.02(m，2H)，3.78(m，2H)，2.71-2.84(m，3H)，2.53(m，2H)，2.27(s，6H)，2.03(m，2H)，1.99(m，4H)，1.79(m，2H)。
实施例40
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸乙酯。
按照与实施例1中所用相同的程序，只是使用六氢异烟酸乙酯代替在实施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物40，为黄色固体。
C.I.m/z 431[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.28(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.18(q，J＝7.5，2H)，3.89(s，3H)，3.85(m，2H)，2.90(m，2H)，2.52(m，1H)，2.14(m，4H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例41
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸。
Figure A0081648201101
将1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸乙酯40(28mg，0.065mMol)溶于1mL的乙醇(EtOH)中。向该溶液中添加1mL的1N NaOH水溶液和混合物随后被加热到60℃并在这一温度下反应一整夜。反应混合物然后被冷却到环境温度和分配在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间。有机层再次用10％柠檬酸水溶液洗涤，然后用水洗涤3次以上。乙酸乙酯层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩到，得到7mg的标题化合物41，为黄色固体。
C.I.m/z 403[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.94(s，1H)，8.73(d，J＝9.2Hz，1H)，8.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.47(m，1H)，7.31(m，1H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.79(m，2H)，2.85(m，2H)，2.50(m，1H)，2.08(m，4H)。
实施例42
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇。
Figure A0081648201102
实施例42A
5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯胺。
在干燥N2的氛围下将4-氨基-3-硝基苯酚(58.53g，379.7mMol)溶于600mL的无水DMF中，溶液进行机械搅拌。反应混合物然后冷却至0℃，然后向该混合物中添加Cs2CO3(177.4g，455.7mMol)，碘化钠(5.7g，37.9mMol)和2-溴乙基甲基醚(39.3mL，417.7mMol)。在搅拌15分钟后，反应混合物然后升至环境温度，然后搅拌一整夜。反应混合物然后被倾倒在6L的水中。经抽滤收集沉淀物。将湿沉淀物调和在甲苯中，然后在真空下浓缩除去水。最后，固体从异丙醇中重结晶，得到57.93g的5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯胺42A，为桔黄色固体。
还获得了12.5g化合物42A的第二收获。
实施例42B
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇。
按照与实施例24中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物42，为黄色固体。
C.I.m/z 476[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.85(s，1H)，8.55(d，J＝9.1Hz，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝2.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.77(m，2H)，3.44(s，3H)，3.32(m，2H)，3.16(m，2H)，2.42(s，2H)，2.38(s，6H)，1.97(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例43
N-{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1(100mg，0.268mMol)和氰酸钠(35mg，0.536mMol)溶于1mL的AcOH中。反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。反应混合物然后在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩成黄色泡沫，它在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/NH4OH/DCM(2/0.2/97.8)洗脱，得到标题化合物43。
C.I.m/z 416[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.30(m，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.7，7.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)，5.64(brd，J＝8.3Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.89(s，3H)，3.84(m，2H)，2.93(m，2H)，2.16(m，2H)，2.02(s，3H)，1.88(m，2H)。
实施例44
N-{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。
按照与实施例43中所用相同的程序，只是使用1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺32代替1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到标题化合物44，为黄色固体。
C.I.m/z 456[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.07(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，5.63(brd，J＝8.3Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.88(d，J＝7.0Hz，2H)，3.85(m，2H)，2.92(m，2H)，2.14(m，2H)，2.04(s，3H)，1.88(m，2H)，1.33(m，1H)，0.67(m，2H)，0.38(m，2H)。
实施例45
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基}-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇。
Figure A0081648201131
按照与实施例19中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物45，为黄色固体。
C.I.m/z 419[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.39(d，J＝9.1Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.10(m，1H)，4.17(m，2H)，3.93(m，1H)，3.77(m，2H)，3.71(m，2H)，3.44(s，3H)，3.04(m，2H)，2.47(brd，J＝3.3Hz，1H)，2.14(m，2H)，1.97(m，2H)。
实施例46
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-脲。
Figure A0081648201141
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1(150mg，0.402mMol)和1，1’-羰二咪唑(78mg，0.48mMol)溶于1mL的THF中。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将1.0mL的浓氢氧化铵(NH4OH)然加入到反应混合物中，然后搅拌一夜。反应混合物然后分配在DCM和水之间。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上进行色谱分离，用MeOH/DCM(5/95)洗脱，得到15mg的标题化合物46，为白色固体。
C.I.m/z 417[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.89(s，1H)，8.59(d，J＝8.9Hz，1H)，8.36(J＝8.9Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.73(m，2H)，3.66(m，1H)，2.87(m，2H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)。
实施例47
4-氨甲基-1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇。
Figure A0081648201151
实施例47A
2-硝基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺。
在干燥N2的氛围下将4-氨基-3-硝基苯酚(5.00g，32.4mMol)，Cs2CO3(22.8g，70mMol)，碘化钠(476mg，3.20mMol)和2-吡啶甲基氯盐酸盐(11.2g，35mMol)加入到20mL的无水DMF中。反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。反应混合物然后被倾倒在水中。经抽滤收集沉淀物。沉淀物被分配在DCM和1.0NNaOH水溶液之间。有机层用1N NaOH水溶液洗涤2次以上，除去任何未反应的苯酚。有机层然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到7.7g的暗红色固体。固体在快速硅胶柱上色谱分离，用EtOAc/DCM(20/80)洗脱，得到3.7g的标题化合物47A，为桔黄色固体。
实施例47B
4-氨甲基-1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇。
按照与实施例26中所用相同的程序，只是使用2-硝基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺47A代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物47。
C.I.m/z 481[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.60(dd，J＝0.8，5.0Hz，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.38(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.24(m，1H)，7.12(m，1H)，5.27(s，2H)，3.67(m，2H)，3.22(m，2H)，2.78(s，2H)，2.40(brs，3H)，1.96(m，2H)，1.81(m，2H)。
实施例48
环丙基-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-胺。
Figure A0081648201161
按照与实施例20中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物48，为黄色固体。
C.I.m/z 458[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，1H)，4.22(m，2H)，3.82(m，2H)，3.80(m，2H)，3.47(s，3H)，2.88(m，3H)，2.27(m，1H)，2.18(m，2H)，1.85(m，2H)，0.50(m，2H)，0.47(m，2H)。
实施例49
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺。
Figure A0081648201171
按照与实施例4中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物49。
C.I.m/z 446[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.15(d，J＝2.5，6.2Hz，1H)，7.06(m，1H)，4.18(m，2H)，3.94(m，2H)，3.75(m，2H)，3.42(s，3H)，2.72(m，2H)，2.40(m，1H)，2.34(s，6H)，1.95(m，4H)。
实施例50
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲基-胺。
按照与实施例22中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物50。
C.I.m/z 432[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.37(d，J＝9.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝3.0，5.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.88(m，2H)，3.76(m，2H)，3.45(s，3H)，2.85(m，2H)，2.59(m，1H)，2.47(s，3H)，2.18(brs，1H)，2.11(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例51
(1-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺。
按照与实施例4中所用相同的程序，只是使用1-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺39代替1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到标题化合物51。
C.I.m/z 473[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.61(d，J＝9.1Hz，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝6.4Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.21(m，2H)，7.05(m，1H)，4.05(m，2H)，3.82(m，2H)，3.19(m，1H)，2.65(m，5H).2.40(m，1H)，2.34(s，6H)，1.95(m，4H)。
实施例52
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺。
Figure A0081648201191
实施例52A
4-环丙基甲氧基-2-硝基苯胺。
在干燥N2的氛围下将4-氨基-3-硝基苯酚(13.3g，84.8mMol)，Cs2CO3(33.2g，102mMol)和环丙基甲基溴(9.1mL，93.3mMol)加入到30mL的无水DMF中。反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。反应混合物然后被倾倒在水中。经抽滤收集沉淀物。沉淀物被分配在DCM和1.0NNaOH水溶液之间。有机层用1N NaOH水溶液洗涤2次以上，除去任何未反应的苯酚。有机层然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到18.6g的标题化合物52A，为桔黄色固体。
实施例52B
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺。
按照与实施例22中所用相同的程序，只是使用4-环丙基甲氧基-2-硝基-苯胺52A代替在实施例1B中的22-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物52。
C.I.m/z 428[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.38(d，J＝9.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.06(m，1H)，3.89(m，4H)，2.90(m，2H)，2.71(m，1H)，2.55(s，3H)，2.16(m，2H)，2.00(brs，1H)，1.89(m，2H)，1.30(m，1H)，0.64(m，2H)，0.38(m，2H)。
实施例53
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺。
Figure A0081648201201
按照与实施例4中所用相同的程序，只是使用{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺52代替1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到标题化合物53。
C.I.m/z 442[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.38(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.09(d，J＝2.3，9.0Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.89(d，J＝6.8Hz，2H)，2.83(m，2H)，2.55(m，1H)，2.44(s，6H)，2.06(m，4H)，1.30(m，1H)，0.68(m，2H)，0.39(m，2H)。
实施例54
2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-乙酰胺。
Figure A0081648201211
在干燥N2的氛围下将N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(105mg，0.600mMol)溶于3mL的DCM中。向该混合物中添加1，1’-羰二咪唑(100mg，0.61mMol)和反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后向该溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(8.0mg，0.065mMol)和1-(2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33(170mg，0.408mMol)。反应混合物随后在环境温度下搅拌一整夜。反应混合物然后在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层被取出和再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色泡沫。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM(3/97)洗脱，得到182mg的黄色残留物。将残留物溶于0.5mL的TFA和在干燥N2的氛围下在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物随后在真空下浓缩，分配在DCM和0.1N NaOH水溶液。有机层被取出和再次用0.1N NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色泡沫。泡沫在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM(5/95)洗脱，得到75mg标题化合物54，为黄色固体。
C.I.m/z 475[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.38(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.06(d，J＝2.5，9.2Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.02(m，1H)，3.86(m，2H)，3.78(m，2H)，3.46(s，3H)，3.37(s，2H)，2.94(m，2H)，2.13(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(brs，2H)。
实施例55
-(S)-2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-丙酰胺。
按照与实施例54中所用相同的程序，只是使用N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到标题化合物55，为黄色固体。
C.I.m/z 489[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.95(m，1H)，3.85(m，2H)，3.77(m，2H)，3.50(m，1H)，3.43(s，3H)，2.91(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，4H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例56
-(R)-2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-丙酰胺。
Figure A0081648201231
按照与实施例54中所用相同的程序，只是使用N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到标题化合物56，为黄色固体。
C.I.m/z 489[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.26(m，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.38(brd，J＝8.7Hz，1H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.1，7.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.99(m，1H)，3.86(m，2H)，3.79(m，2H)，3.50(m，1H)，3.46(s，3H)，2.96(m，2H)，2.12(m，2H)，1.88(m，2H)，1.52(brs，2H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例57
2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-异丁酰胺。
Figure A0081648201232
在干燥N2的氛围下将N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(73mg，0.36mMol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(69mg，0.36mMol)溶于1mL的无水DMF中，在环境温度下搅拌30分钟。然后将三乙胺(167μl，1.24mMol)和1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33(146mg，0.35mMol)加入到反应混合物中，随后搅拌一夜。反应混合物然后在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层被取出和用饱和NaHCO3水溶液洗涤2次以上，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色油。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用DCM到MeOH/DCM(2/98)梯度洗脱，得到30mg的黄色残留物。将残留物溶于0.25mL的TFA中和在干燥N2的氛围下在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物随后在真空下浓缩，分配在DCM和0.1N NaOH水溶液。有机层被取出和再次用0.1N NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到标题化合物57，为黄色残留物。
C.I.m/z 503[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.44(m，2H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)，7.12(m，1H)，4.19(m，2H)，3.95(m，1H)，3.88(m，2H)，3.79(m，2H)，3.46(s，3H)，2.93(m，2H)，2.09(m，2H)，1.90(m，2H)，1.49(s，6H)。
实施例58
1-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基氨基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
实施例58A
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基氨基)-乙酸乙酯。
在干燥N2的氛围下将溴乙酸乙酯(80μl，0.710mMol)，二异丙基乙胺(180μl，1.00mMol)和1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33(270mg，0.647mMol)溶于3mL的无水DCM中，在环境温度下搅拌一夜。反应混合物然后分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。有机层被取出和随后用0.1N NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色残留物。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM(2/98)洗脱，得到220mg的标题化合物58A。
实施例58B
1-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基氨基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
在干燥N2的氛围下将(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基氨基)-乙酸乙酯(110mg，0.218mMol)58A溶于2mL的无水THF中。反应混合物被冷却到-78℃，然后添加260μl的甲基溴化镁在THF中的1.0M浓度溶液。反应混合物慢慢升至环境温度和搅拌一整夜。反应混合物然后在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层被取出和再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色残留物。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM/NH4OH(2/97.9/0.1)洗脱，得到20mg的标题化合物58，为黄色残留物。
C.I.m/z 490[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.35(d，J＝9.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.12(m，1H)，4.21(m，2H)，3.88(m，2H)，3.80(m，2H)，3.47(s，3H)，2.88(m，2H)，2.67(m，1H)，2.62(s，2H)，2.13(m，2H)，1.78(m，2H)，1.19(s，6H)。
实施例59
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺。
Figure A0081648201261
在干燥N2的氛围下将1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33(50mg，0.119mMol)和吡啶-2-羧醛(11μl，0.119mMol)溶于2mL的EtOH和500μl的DCE的溶液中。反应混合物随后被加热到回流和在这一温度下搅拌1.5小时。反应混合物然后被冷却到环境温度和添加NaBH4(14mg，0.357mMol)。
反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。溶剂在真空下被除去和所获得的残留物被分配在DCM和0.11N NaOH水溶液之间。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到47mg的标题化合物59，为黄色残留物。
C.I.m/z 509[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.55(m，1H)，8.39(d，J＝9.1Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.44(m，2H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.12(m，2H)，4.20(m，2H)，4.01(s，2H)，3.89(m，2H)，3.79(m，2H)，3.46(s，3H)，2.90(m，2H)，2.77(m，1H)，2.13(m，2H)，1.88(m，3H)。
实施例60
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺。
按照与实施例59中所用相同的程序，只是使用吡啶-3-羧醛代替吡啶-2-羧醛，得到标题化合物60，为黄色残留物。
C.I.m/z 509[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.59(d，J＝2.7Hz，1H)，8.50(dd，J＝2.7，5.0，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.67(m，1H)，7.45(m，2H)，7.34(d，J＝2.5Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.22(m，1H)，7.12(dd，J＝2.5，8.7，1H)，4.22(m，2H)，3.91(s，2H)，3.88(m，2H)，3.80(m，2H)，3.47(s，3H)，2.90(m，2H)，2.75(m，1H)，2.14(m，2H)，1.85(m，2H)，1.75(brs，1H)。
实施例61
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚。
Figure A0081648201281
实施例61A
N-(2-溴-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺。
在干燥N2的氛围下将2-溴苯胺(48.41g，281.4mMol)溶于500mL的无水DCM中。添加吡啶(45.5mL，563mMol)，将反应混合物冷却至0℃，在这一段时间之后添加肉桂酰氯(46.9g，28 1.4mMol)。反应混合物慢慢升温到环境温度，然后在环境温度下搅拌一夜。反应混合物用300mL的饱和NaHCO3水溶液稀释，然后用DCM萃取。DCM层然后用10％NaHSO4水溶液洗涤3次，随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤和最终用盐水洗涤。DCM层然后在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到85.08g的褐色固体，为标题化合物61A。
实施例61B
8-溴-喹啉-2-醇。
在干燥N2的氛围下将N-(2-溴-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺61A(85.0g，281.3mMol)溶于500mL的氯苯中。将三氯化铝(187.5g，1.40mMol)加入到溶液中，反应混合物随后被加热到90℃保持3小时，在这一段时间之后温度提升至120℃。在120℃下搅拌1小时之后，添加另外的40g三氯化铝，反应混合物被搅拌另外1小时。反应混合物然后被冷却到环境温度，然后慢慢地倾倒在2L冰水和1LDCM的溶液中。DCM层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到体积～100mL。收集粉红色沉淀物并用己烷洗涤，然后加以干燥而得到44.1g的标题化合物61B。
实施例61C
三氟甲磺酸8-溴-喹啉-2-基酯。
在干燥N2的氛围下将8-溴-喹啉-2-醇61B(24.4g，109mMol)和2，6-二甲基吡啶(19mL，163mMol)溶于500mL的无水DCM中。反应混合物然后冷却至0℃，将三氟甲磺酸酐(22.0mL，131mMol)滴加到溶液中。在加料结束之后，反应混合物升至环境温度并搅拌1小时。反应混合物然后用水淬灭，分配在DCM和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后用10％柠檬酸水溶液洗涤4次，用NaHCO3水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次。DCM层然后在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到标题化合物61C。
实施例61D
(8-溴-喹啉-2-基)-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯基]-胺。
在干燥N2的氛围下将三氟甲磺酸8-溴-喹啉-2-基酯61C(40.8g，114mMol)和5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯胺42A(25.2g，119mMol)溶于300mL的甲苯中。向该溶液中添加(49.3g，151mMol)Cs2CO3，(3.91g，6.50mMol)外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)和(1.98g，2.16mMol)三(二苄叉基丙酮)二钯(0)，反应混合物被加热至80℃和在这一温度下反应一夜。混合物然后被冷却环境温度，在真空下浓缩，用DCM处理，过滤和在真空下浓缩得到红色固体。固体用EtOAc研磨，在真空下干燥得到22.0g标题化合物61D。
实施例61E
N’-(8-溴-喹啉-2-基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯-1，2-二胺。
在干燥N2的氛围下将(8-溴-喹啉-2-基)-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯基]-胺61D(22.0g，52.6mMol)悬浮于500mL的EtOH和100mL的水的溶液中。向这一非均相溶液中添加氯化铵(1.75g，63.1mMol)和铁粉(23.5g，421mMol)。反应混合物然后被加热到100℃和在这一温度下反应6小时。反应混合物然后被冷却到环境温度，过滤和滤液在真空下浓缩。所获得的淤浆被分配在DCM和水之间。DCM层然后用水洗涤两次以上和用盐水洗涤一次。DCM层然后在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到20.5g的标题化合物61E。该物质无需进一步提纯就可使用。
实施例61F
8-溴-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉。
在干燥N2的氛围下将N’-(8-溴-喹啉-2-基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯-1，2-二胺61F(20.5g，52.7mMol)和甲脒乙酸盐(6.03g，58.0mMol)溶于150mL的2-甲氧基乙醇中。反应混合物被加热至回流，搅拌一夜。反应混合物然后被冷却到会引起产物沉淀的环境温度。经抽滤收集粉红色固体，用2-甲氧基乙醇洗涤，然后在真空下干燥得到16.1g的标题化合物61F。滤液在真空下浓缩和残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用DCM到MeOH/DCM(1/99)的梯度洗脱，得到另外4.40g的标题化合物61F。
实施例61G
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚。
在干燥N2的氛围下将8-溴-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉61F(585mg，1.47mMol)溶于10mL的二恶烷中。向该溶液中添加4-羟苯基硼酸(240mg，1.74mMol)，磷酸钾(620mg，2.92mMol)和四(三苯基膦)钯(0)(85mg，0.074mMol)。反应混合物被加热至105℃和在这一温度下反应48小时。反应混合物然后被冷却到环境温度，在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色残留物。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM/NH4OH(2/97.9/0.1)洗脱，得到365mg的白色泡沫，为标题化合物61。
C.I.m/z 412[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，2H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，2H)，6.90(m，1H)，4.02(m，2H)，3.65(m，2H)，3.37(s，3H)。
实施例62
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺。
Figure A0081648201311
在干燥N2的氛围下将4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚61(100mg，0.243mMol)溶于600μl的无水DMF中。将Cs2CO3(237mg，0.729mMol)和(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(39mg，267mMol)加入到反应混合物中。反应被加热至80℃和在这一温度下反应3小时。反应混合物被分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层用0.1N NaOH水溶液洗涤两次以上，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到125mg的棕色油。
将油溶于1mL的DCM中，在其中添加3.0mL的盐酸(HCl)在***中的1N浓度溶液。收集沉淀物，用***洗涤，溶于甲醇中和最终在真空下浓缩，得到92mg的标题化合物62的双盐酸盐，为褐色固体。
C.I.m/z 483[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ10.2(s，1H)，8.73(d，J＝9.1Hz，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝6.2Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(m，1H)，4.46(m，2H)，4.22(m，2H)，3.80(m，2H)，3.69(m，2H)，3.44(s，3H)，3.04(s，6H)。
实施例63
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉。
按照与实施例1中所用相同的程序，只是使用8-溴-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉61F代替三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用1-哌嗪-羧酸叔丁基酯代替实施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物63，为褐色固体。
C.I.m/z 404[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.41(d，J＝9.1Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.13(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.80(m，2H)，3.46(s，3H)，3.42(m，4H)，3.25(m，4H)。
实施例64
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙基]-二甲基-胺。
在干燥N2的氛围下将2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63(100mg，0.248mMol)，2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(53mg，0.37mMol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，0.743mMol)溶于1mL的ACN中。反应混合物被加热至82℃和在这一温度下反应一整夜。反应混合物然后被在真空下浓缩，然后分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。DCM层然后用1N NaOH水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到褐色残留物。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，首先用MeOH/DCM(5/95)洗脱以除去较少极性的杂质，然后用MeOH/DCM/NH4OH(8/91.9/0.1)洗脱，得到标题化合物64。
C.I.m/z 475[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.44(d，J＝8.7，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.12(m，1H)，4.22(m，2H)，3.81(m，2H)，3.47(s，3H)，3.46(m，4H)，2.83(m，4H)，2.63(m，2H)，2.52(m，2H)2.30(s，6H)。
实施例65
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉。
按照与实施例64中所用相同的程序，只是使用2-吡啶甲基氯盐酸盐代替2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐，得到标题化合物65，为黄色固体。
C.I.m/z 495[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.43(d，J＝9.1，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.48(m，3H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.10(m，1H)，4.22(m，2H)，3.82(m，4H)，3.49(s，3H)，3.47-3.49(m，4H)，2.92(m，4H)。
实施例66
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉。
按照与实施例64中所用相同的程序，只是使用3-吡啶甲基氯盐酸盐代替2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐，得到标题化合物66，为黄色固体。
C.I.m/z 495[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(m，2H)，8.52(dd，J＝2.6，5.0Hz，1H)，8.43(d，J＝9.1，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，4.23(m，2H)，3.82(m，2H)，3.67(s，2H)，3.48(s，3H)，3.47(m，4H)，2.82(m，4H)。
实施例67
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮。
按照与实施例54所用相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63代替1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33和使用N-t-boc-α-甲基丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到标题化合物67。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.42(d，J＝8.7Hz，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.34(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，7.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.17(m，4H)，3.81(m，2H)，3.47(s，3H)，3.39(m，4H)，2.13(brs，2H)，1.49(s，6H)。
实施例68
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)丙烷-1-酮。
按照与实施例54所用相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63代替1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33和使用N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到标题化合物68，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.3，7.5Hz，1H)，7.10(m，1H)，4.20(m，2H)，3.96(m，2H)，3.88(m，1H)，3.79(m，4H)，3.46(s，3H)，3.38(m，4H)，2.11(brs，2H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例69
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮。
按照与实施例54所用相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63代替1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33和使用N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到标题化合物69，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.40(d，J＝9.1Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，1H)，7.18(m，1H)，7.11(m，1H)，4.20(m，2H)，3.96(m，2H)，3.88(m，1H)，3.79(m，4H)，3.46(s，3H)，3.36(m，4H)，2.10(brs，2H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例70
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
Figure A0081648201371
按照与实施例54中相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63代替1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33，得到标题化合物70。
1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.2，7.9，1H)，7.45(m，1H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.2，7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.19(m，2H)，3.96(m，2H)，3.79(m，2H)，3.68(m，2H)，3.54(m，2H)，3.46(s，3H)，3.39(m，2H)，3.33(m，2H)，2.05(brs，2H)。
实施例71
(1-氨基-环丙基)-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-甲酮。
按照与实施例54所用相同的程序，只是使用2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63代替1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33和使用1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷羧酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，得到标题化合物71。
C.I.m/z 487[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.40(d，J＝9.1Hz，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.2，7.9，1H)，7.45(m，1H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.2，7.5Hz，1H)，7.10(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，4H)，3.79(m，2H)，3.46(s，3H)，3.39(m，4H)，2.02(brs，2H)，1.04(m，2H)，0.84(m，2H)。
实施例72
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙胺。
在干燥N2的氛围下将2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63(100mg，0.248mMol)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(39.5mg，0.248mMol)溶于1mL的甲醇中。向该溶液中添加200μl的乙酸，随后添加NaCNBH3(19mg，0.297mMol)，反应混合物然后在环境温度下搅拌一夜。反应混合物然后被在真空下浓缩，残留物分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。DCM层然后依次用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄绿色膜。在干燥N2的氛围下将该膜溶于1mL的DCM和2mL的TFA的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，在这一段时间之后它在真空下浓缩。残留物被分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到绿色膜。膜在快速硅胶柱上色谱分离，首先用MeOH/DCM(5/95)洗脱以除去较少极性的杂质，然后用MeOH/DCM/NH4OH(5/94.9/0.1)洗脱，得到标题化合物72。
C.I.m/z 447[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.45(d，J＝9.1Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.11(dd，J＝2.5Hz，8.7Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.80(m，2H)，3.47(s，3H)，3.43(m，4H)，2.89(t，J＝5.8Hz，2H)，2.80(m，4H)，2.59(t，J＝5.8Hz，2H)，2.17(brs，2H)。
实施例73
(R)-2-氨基-3-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1-醇。
Figure A0081648201391
按照与实施例72中所用相同的程序，只是使用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-恶唑烷羧酸叔丁基酯代替N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物73。
C.I.m/z 477[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.43(d，J＝9.1Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.6，7.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.5Hz，9.1Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.80(m，2H)，3.66(m，2H)，3.46(s，3H)，3.45(m，4H)，3.25(m，1H)，2.82(m，4H)，2.65(m，1H)，2.50(m，3H)。
实施例74
3-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺。
按照在实施例33中所用相同的程序，只是使用(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯代替在实施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物74，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，4.34(d，J＝9.6Hz，2H)，4.20(m，2H)，3.80(m，2H)，3.46(s，3H)，3.42(d，J＝9.6Hz，2H)，2.93(brs，2H)，2.65(s，1H)，1.73(s，2H)。
实施例75
(S)-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-吡咯烷-3-基胺。
Figure A0081648201411
按照与在实施例33中所用相同的程序，只是使用(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基-氨基)-吡咯烷代替在实施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物75，为褐色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.75(d，J＝1.7Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.04(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，4.16(m，2H)，3.90(m，1H)，3.82(m，1H)，3.77(m，2H)，3.66(m，1H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.43(s，3H)，2.21(m，1H)，1.80(m，1H)。
实施例76
(R)-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-吡咯烷-3-基胺。
Figure A0081648201421
按照与在实施例33中所用相同的程序，只是使用(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基-氨基)-吡咯烷代替在实施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物76，为褐色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.80(s，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.09(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，  6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.91(m，1H)，3.84(m，1H)，3.78(m，2H)，3.66(m，1H)，3.62(m，1H)，3.48(m，1H)，3.44(s，3H)，2.23(m，1H)，1.82(m，1H)。
实施例77
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-吡啶-3-基-喹啉。
Figure A0081648201422
实施例77A
8-苄氧基-喹啉-2-醇。
在干燥N2的氛围下将2，8-喹啉二醇(133.3g，0.827mol)溶于800mL的无水DMF中。向该溶液中添加碳酸钾(183g，1.32mol)，随后添加苄基溴(110mL，0.909mol)，然后溶液升温至65℃和在这一温度下反应一整夜。反应混合物然后被倾倒在9L水中，所获得的溶液在环境温度下搅拌5.5小时，在这一段时间之后将它过滤。固体用水洗涤，收集和悬浮在甲苯中，最后溶液在真空下浓缩到得到142g的标题化合物77A。
实施例77B
8-苄氧基-2-氯-喹啉。
在干燥N2的氛围下将8-苄氧基-喹啉-2-醇77A(142g，0.565mol)溶于500mL的DCE中。草酰氯(99mL，1.13mol)被滴加到这一溶液中，随后滴加1mL的DMF。在加料结束之后，反应在环境温度下搅拌30分钟，在这一段时间之后反应升温至84℃。反应混合物在这一温度下搅拌10小时，然后在真空下浓缩。所获得的残留物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到褐色固体。固体从甲苯中重结晶，得到标题化合物77B的两批收获(68.3g和38.3g)。
实施例77C
(8-苄氧基-喹啉-2-基)-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯基]-胺。
在干燥N2的氛围下将8-苄氧基-2-氯-喹啉77B(25.53g，94.64mMol)加入到350mL的无水甲苯中。向该溶液中添加5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A(20.08g，94.64mMol)，乙酸钯(433mg，1.89mMol)，Cs2CO3(43.2g，132mMol)，苯基硼酸(584mg，4.79mMol)和1，2-双(二苯基膦基)-乙烷(2.33g，5.68mMol)，混合物通过将氩气鼓泡通入达10分钟来进行去氧。反应混合物然后被加热到95℃和在这一温度下反应2小时。然后该反应用350mLDCE稀释(趁热)，然后趁热进行过滤。滤饼用100mL的热的DCE洗涤。滤液被浓缩至～175mL，在此期间形成了大量的沉淀物。向该混合物中添加400mL的EtOH和反应混合物被搅拌一夜。所获得的红色沉淀物经抽滤收集，在真空下干燥得到36.8g的标题化合物，为红色固体77C。
实施例77D
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-醇。
在干燥N2的氛围下将(8-苄氧基-喹啉-2-基)-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯基]-胺77C(36.8g，85.4mMol)悬浮于275mL的EtOH中。反应混合物然后冷却至0℃，在这一段时间之后添加119mL的三乙胺(NEt3)，然后添加34mL的甲酸(慢慢地)。移走冰浴，反应混合物然后被加热到-80℃并在这一温度下反应，一直到硝基完全还原成胺和苄基完全被除去(由质谱分析法测定)，在这种情况下它是～2小时。向混合物添加甲脒乙酸盐(11.56g，111mMol)和反应温度提高至回流状态。在2个小时后添加甲脒乙酸盐(3.20g)，反应混合物在回流下搅拌附加的4小时。反应混合物然后被冷却到环境温度并经CeliteTM过滤。CeliteTM用较多量的1∶1 MeOH/DCM溶液洗涤，合并的滤液在真空下浓缩和所获得的固体用200mL的EtOH研磨。溶液进行过滤，沉淀物在真空下干燥得到23.03g的标题化合物77D，为白色固体。
实施例77E
三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯。
在干燥N2的氛围下将2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-醇77D(23.0g，68.6mMol)溶于120mL的无水DMF和250mL的THF的溶液中。向该溶液中添加N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(26.95g，75.5mMol)和NEt3(6.75mL，137.2mMol)。反应混合物在环境温度下搅拌一夜，在这一段时间之后添加附加的2.70g的N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)和700μl的NEt3。反应混合物搅拌另外1小时，然后过滤和滤饼用***洗涤。滤饼在真空下干燥得到6.70g的标题化合物77E，为白色固体。通过将滤液浓缩至～75mL，获得第二次收成。向该溶液中添加200mL的***，所获得的混合物搅拌1小时，然后过滤。滤饼用***洗涤，然后真空干燥得到另外19.91g的标题化合物77E，总共28.61g。
实施例77F
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-吡啶-3-基-喹啉。
在干燥N2的氛围下将三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E(1.00g，2.14mMol)，二乙基(3-吡啶基)-甲硼烷(620mg，4.36mMol)，氯化锂(188mg，4.36mMol)和四(三苯基膦)钯(0)(248mg，0.21 5mMol)溶于14mL的甲苯，4mL的EtOH和1.5mL的2N碳酸钠(Na2CO3)水溶液的溶液中。反应混合物被加热至90℃和在这一温度下反应一整夜。反应混合物然后被冷却到环境温度，在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用从MeOH/DCM(1/99)到MeOH/DCM(2/98)的梯度洗脱，得到460mg的标题化合物77。
C.I.m/z 397[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.86(d，J＝1.6Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.3，4.6Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.88(m，1H)，7.78(m，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.42(m，1H)，7.25(m，1H)，6.84(dd，J＝2.5Hz，9.1Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.77(m，2H)，3.45(s，3H)。
实施例78
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉。
在干燥N2的氛围下三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E(850mg，1.82mMol)，2-甲氧基-5-吡啶硼酸(305mg，2.00mMol)，磷酸钾(K2CO3)(772mg，3.64mMol)和四(三苯基膦)钯(0)(208mg，0.182mMol)溶于5mL的1，4-二恶烷中。反应混合物被加热至100℃和在这一温度下反应一整夜。反应混合物然后被冷却到环境温度，在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用从EtOAc/DCM(20/80)到EtOAc/DCM(75/25)的梯度洗脱，得到856mg的标题化合物78。
C.I.m/z 427[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.56(m，1H)，7.24(m，1H)，6.87(m，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，4.14(m，2H)，4.00(s，3H)，3.76(m，2H)，3.44(s，3H)。
实施例79
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯甲酸甲酯。
按照与实施例78中所用相同的程序，只是使用4-甲氧基羰基苯基硼酸代替2-甲氧基-5-吡啶硼酸，得到标题化合物79，为白色固体。
C.I.m/z 454[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.37(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.77(m，4H)，7.62(m，1H)，7.26(d，J＝2.1Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.16(m，2H)，3.99(s，3H)，3.77(m，2H)，3.46(s，3H)。
实施例80
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648201471
实施例80A
哌啶-1，4-二羧酸叔丁基酯乙酯。
在干燥N2的氛围下在环境温度下将哌啶-4-羧酸乙酯(9.80mL，63.2mMol)溶于60mL的DCM中。将二碳酸二叔丁基酯(13.77g，63.16mMol)慢慢加入反应混合物中，在这一段时间之后反应混合物搅拌一夜。反应混合物然后在真空下浓缩和分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次以上，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到16.13g的标题化合物80A，为油状物。
实施例80B
4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸叔丁基酯乙酯。
在干燥N2的氛围下将哌啶-1，4-二羧酸叔丁基酯乙酯80A(10.9g，42.3mMol)溶于44mL无水THF中。溶液然后冷却至-40℃，缓慢添加85mL的双(三甲基甲硅烷基)胺化锂在四氢呋喃中的1M浓度溶液。反应混合物在-40℃下搅拌1小时，在这一段时间之后添加碘代甲烷(5.3mL，85mMol)。溶液升至环境温度，在1小时后用水淬灭反应。反应混合物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次以上，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到14.78g的标题化合物80B，为桔黄色油。化合物无需进一步提纯就可使用。
实施例80C
4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸单-叔丁基酯。
将4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸叔丁基酯乙酯80B(12.8g，47.2mMol)溶于94mL的EtOH和47mL的2NNaOH水溶液的溶液中。反应混合物被加热至60℃和在这一温度下反应6小时。反应混合物在真空下浓缩以除去EtOH。剩余的水溶液用***洗涤三次。通过小心添加1N HCl将pH调节至3。水层然后用EtOAc洗涤4次。EtOAc萃取液被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到9.54g的标题化合物80C，为白色固体。化合物无需进一步提纯就可使用。
实施例80D
4-氨基甲酰基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-叔丁基酯。
在干燥N2的氛围下将4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁基酯80C(9.54g，39.2mMol)溶于115mL的无水THF中。反应混合物冷却至0℃，在这-段时间之后添加NEt3(4.50mL，47.1mMol)，然后添加氯甲酸乙酯(7.10mL，60.0mMol)。混合物升至环境温度和搅拌15分钟，在这一段时间之后重新冷却至0℃。向这一混合物中添加65mL的NH4OH。反应混合物升至环境温度和THF在真空下除去。所获得的水溶液用DCM洗涤三次。DCM萃取液被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到6.19g的标题化合物80D，为油状物。化合物无需进一步提纯就可使用。
实施例80E
4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-叔丁基酯。
在干燥N2的氛围下将4-氨基甲酰基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯80D(6.19g，25.6mMol)，[双(三氟乙酰氧基)碘]-苯(16.5g，38.3mMol)和吡啶(6.20mL，76.9mMol)溶于40mL的ACN和20mL的水的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌2小时，在这一段时间之后它用1N NaOH水溶液稀释。所获得的水溶液用DCM洗涤三次。DCM萃取物被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到油。油被分配在DCM和HCl水溶液(pH～3)之间。水层用DCM洗涤2次以上，然后用2N NaOH水溶液碱化，直到pH～10。碱性水层用DCM洗涤三次。DCM萃取液被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到4.19g的标题化合物80E，为黄色油状物。化合物无需进一步提纯就可使用。
实施例80F
(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸苄基酯。
在干燥N2的氛围下将4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯80E(4.19g，19.6mMol)溶于50mL的二恶烷和20mL的2N NaOH水溶液的溶液中。向这一溶液中缓慢添加氯甲酸苄基酯(5.6mL，39mMol)，反应在环境温度下搅拌3小时。反应混合物在真空下浓缩。反应混合物溶于DCM中，连续用1N NaOH水溶液洗涤3次。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到黄色油。在干燥N2的氛围下将油溶于15mL的TFA中。反应混合物在真空下浓缩，分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到3.06g的油。油在快速硅胶柱上色谱分离，用DCM洗脱以除去较少极性的杂质，然后用MeOH/DCM/NH4OH(20/79.9/0.1)洗脱，得到2.85g的标题化合物80F，为油状物。
实施例80G
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基-哌啶-4-基胺。
按照与实施例1中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用(4-甲基-哌啶-4-基)氨基甲酸苄基酯80F代替实施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物80，为黄色固体。
C.I.m/z 432[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.80(s，1H)，8.49(d，J＝9.1Hz，1H)，8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.24(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.00(m，1H)，4.12(m，2H)，3.76(m，2H)，3.43(s，3H)，3.26(m，2H)，3.13(m，2H)，1.75(m，4H)，1.17(s，3H)。
实施例81
1-[2-(6，7-二氢-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
实施例81A
8-溴-2-氯-喹啉。
在干燥N2的氛围下将8-溴-喹啉-2-醇61B(44.11g，196.7mMol)溶于450mL的DCE中。向该溶液中滴加草酰氯(65.3mL，749mMol)，随后添加400μl的二甲基甲酰胺。在加料结束之后，反应混合物被加热至回流，并反应3小时。反应混合物在真空下浓缩。所获得的残留物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间，再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到48.40g的标题化合物81A，为桔黄色固体。
实施例81B
6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘。
在干燥N2的氛围下将5-6-亚乙基二氧基-2-巯基苯并咪唑(1.27g，6.10mMol)和3.5mL的拉内镍(50％淤浆，在水中)悬浮于30mL的EtOH中。反应混合物被加热至80℃和在这一温度下反应3小时。反应混合物然后经由CeliteTM过滤，然后CelteTM用乙醇和DCM洗涤。滤液被合并和在真空下浓缩得到750mg的标题化合物81B，为泡沫物。
实施例81C
1-(8-溴-喹啉-2-基)-6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘。
在干燥N2的氛围下将6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘81B(600mg，3.4mMol)溶于15mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中。向该溶液中添加60％氢化钠/油(136mg，3.40mMol)，反应混合物搅拌15分钟。将8-溴-2-氯-喹啉81A(750mg，3.10mMol)加入到反应混合物中，随后被加热到65℃和在这一温度下反应一整夜。反应混合物然后被冷却到环境温度，分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间，再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到1.6Og的桔黄色固体。固体在快速硅胶柱上色谱分离，用从DCM到MeOH/DCM(0.5/99.5)的梯度洗脱，得到700mg的标题化合物81C，为淡黄色固体。
实施例81D
{1-[2-(6，7-二氢-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在干燥N2的氛围下将1-(8-溴-喹啉-2-基)-6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘81C(700mg，1.83mMol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(733mg，3.66mMol)溶于6.0mL的二恶烷中。向该溶液中添加Cs2CO3(835mg，2.56mMol)，外消旋-BINAP(68mg，0.109mMol)和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(34mg，0.037mMol)，反应混合物被加热至回流，然后在这一温度下反应一整夜。混合物然后被冷却到环境温度，过滤；和在真空下浓缩得到1.12g的桔黄色膜。在干燥N2的氛围下将该膜溶于5mL的TFA和5mL的DCM的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，在这一段时间之后它在真空下浓缩，得到黄色油。油被分配在***和0.1N HCl水溶液之间。水层然后用DCM洗涤。水层用NaOH碱化到pH～11。所获得的水溶液用DCM洗涤三次。DCM萃取液被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到500mg的黄色固体。固体在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM(10/90)洗脱，得到127mg的标题化合物81，为黄色固体。
C.I.m/z 402[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.08(dd，J＝2.1Hz，6.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.21(m，4H)，3.57(m，2H)，2.63(m，3H)，1.86(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例82
4-环丙基氨基甲基-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇。
Figure A0081648201521
按照与实施例24中所用相同的程序，只是使用5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺和使用环丙基胺代替二甲胺在THF中的2.0M溶液，得到标题化合物82，为黄色泡沫82。
C.I.m/z 488[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.33(d，J＝9.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.08(m，1H)，4.21(m，2H)，3.81(m，2H)，3.68(m，2H)，3.47(s，3H)，3.22(m，2H)，2.80(brs，2H)，2.28(m，1H)，1.99(m，2H)，1.73(m，2H)，0.51(m，2H)，0.40(m，2H)。
实施例83
2-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙醇。
Figure A0081648201531
按照与实施例2中所用相同的程序，只是使用1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺33代替1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到标题化合物83，为黄色固体。
C.I.m/z 404[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.96(s，1H)，8.69(d，J＝8.7Hz，1H)，8.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝6.5Hz，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(m，1H)，4.14(m，2H)，3.92(m，2H)，3.85(m，2H)，2.83(m，3H)，2.00(m，2H)，1.83(m，2H)。
实施例84
1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺。
实施例84A
4-氨基-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺。
将6.00g(25.0mMol)2-硝基苯胺-4-磺酸钠与13.0g(62.4mMol)五氯化磷(PCl5)一起被调和在25.0mL四氯化碳(CCl4)中，加热至回流状态保持5小时。反应冷却至室温，并倾倒在冰水中。添加氯仿(CHCl3)，常规的水洗涤处理得到了嫩黄色固体。所分离的物质当中的一半被调和在10.0mL H2O中和冷却到0℃。向这一溶液中缓慢添加44.0mL(87.5mMol)的二甲胺在甲醇中的2.0M溶液。在最初的放热和气体放出已平息之后，反应被加热至80℃保持4小时。反应冷却至室温，使用稀HCl调节pH到3.0。淬灭的反应在室温下慢慢搅拌一夜。经过滤分离出嫩黄色固体形式的1.13g(4.62mMol，37％)的所需产物84A。
实施例84B
{1-[2-(5-二甲基氨基磺酰基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
按照与实施例1中所用相同的程序，只是使用4-氨基-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺84A代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物84B固体。
实施例84C
1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺。
将(1-[2-(5-二甲基氨基磺酰基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯84B(129mg，0.234mMol)溶解到1.0mL的1，4-二恶烷中。向这一溶液中缓慢添加234μl(0.936mMol)的HCl在1，4-二恶烷中的4.0M浓度溶液。没有固体形成，淤浆在室温下搅拌2小时。将***加入到反应混合物中，经过过滤分离出粗反应产物(141mg黄色固体)。黄色固体被调和在DCM中和用10％K2CO3溶液洗涤一次。有机层在MgSO4上干燥并在减压下蒸发。所获得的黄色固体在硅胶柱上提纯(94CHCl3∶6CH3OH∶0.6NH4OH)，得到10mg的标题化合物84，为棕色固体。
C.I.m/z 451[M+1]；1H NMR(CDCl3)：δ8.81(s，1H)，8.64(m，1H)，8.38(m，1H)，8.34(s，1H)，7.88(m，1H)，7.71(m，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，3.89(m，1H)，2.98(m，2H)，2.74(s，6H)，2.09(m，2H)，1.80(m，2H)，1.78(m，2H)。
实施例85
1-[2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648201561
按照与实施例84中所用相同的程序，只是使用5-甲氧基-2-硝基苯胺代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到灰白色固体形式的标题化合物85。
C.I.m/z 374.1[M+1]；1H NMR(CDCl3)：δ8.60(s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.23(m，1H)，7.02(m，1H)，3.92(s，3H)，3.91(m，2H)，2.90(m，3H)，2.10(m，2H)，1.89(m，2H)，1.58(brs，2H)。
实施例86
1-[2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648201562
实施例86A
4，5-二甲氧基-2-硝基苯胺。
将4.50g(20.0mMol)4，5-二甲氧基-1，2-二硝苯调和在50.0mLEtOH/8.4mLAcOH混合物中。在其中添加4.00g铁粉(O)。反应被加热至70℃的油浴温度保持一夜。反应冷却至室温，然后倾倒在400mLH2O上。水层用***萃取几次。有机层在硫酸镁上干燥，然后在减压下蒸发，得到4.73g桔黄色固体，为起始原料和产物的混合物。这一固体在硅胶柱上提纯(30％DCM，在己烷中)得到标题化合物86A，为桔黄色固体(1.15g，5.80mMol)。
实施例86B
1-[2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
按照与实施例84中所用相同的程序，只是使用4，-5-二甲氧基-2-硝基苯胺86A代替在实施例1B中的4-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物86，为灰白色固体。
C.I.m/z 404[M+1]；1H NMR(CDCl3)：δ8.54(s，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.33(s，1H)，7.30(m，1H)，7.20(m，1H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，3.90(m，2H)，2.90(m，3H)，2.02(m，2H)，1.89(m，2H)。
实施例87
2-二甲基氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
实施例87A
2-氯-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
在干燥N2的氛围下将2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉63(215mg，0.53mMol)溶于2.5mL的无水DCM中。向该溶液中依次添加2，6-二甲基吡啶(120μl，1.06mMol)和氯乙酰氯(630μl，0.800mMol)，反应然后在环境温度下搅拌一夜。反应混合物过滤和收集固体，在真空下干燥得到50mg的标题化合物87A。
实施例87B
2-二甲基氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
将2-氯-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮87A(50mg，0.10mMol)溶于2.0mL的二甲胺在甲醇中的2.0M溶液中，反应混合物随后在环境温度下搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩，和残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM(2/98)，然后用MeOH/DCM/NH4OH(4/95.9/0.1)和最后用MeOH/DCM/NH4OH(6/93.9/0.1)洗脱，得到32.5mg的标题化合物87。
C.I.m/z 489[M+1]；1H NMR(CD3OD)：δ8.79(s，1H)，8.49(d，J＝9.1Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.39(m，1H)，7.17(m，2H)，6.98(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.76(m，6H)，3.42(s，3H)，3.14-3.21(m，6H)，2.28(s，6H)。
实施例88
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-醇。
实施例88A
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮。
在干燥N2的氛围下将2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-8-溴-喹啉(3.46g，8.05mMol)(它通过使用在实施例61中列出的程序，只是使用4-苄氧基-2-硝基苯胺代替在实施例61D中的5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基苯胺42A，来制备)，和4-哌啶酮盐酸盐水合物(2.47g，16.1mMol)溶于～40mL的1，4-二恶烷中。向该溶液中添加Cs2CO3(8.91g，27.4mMol)，外消旋-BINAP(300mg，0.482mMol)和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(147mg，0.160mMol)，然后反应混合物被加热至100℃和在这一温度下反应一整夜。混合物然后被冷却到环境温度，过滤，沉淀物用DCM/MeOH洗涤几次。合并的滤液在真空下浓缩和残留物经快速硅胶柱色谱法提纯，用MeOH/DCM/NH4OH(1.5/98.3/0.2)洗脱，得到1.91g的标题化合物88A，为桔黄色固体。
实施例88B
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-醇。
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮88A(832mg，1.85mMol)溶于10mL的无水THF中。溶液然后冷却至-78℃，在此时间之后添加1.2mL的甲基溴化镁在THF中的3M溶液。反应混合物升到环境温度保持一夜，在这一段时间之后它用水淬灭。混合物然后在真空下浓缩，随后分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层然后被分出，再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色泡沫。泡沫在快速硅胶柱进行色谱分离，用MeOH/DCM/NH4OH(1.5/98.3/0.2)洗脱，得到585mg的标题化合物88，为黄色固体。
C.I.m/z 465[M+1]；1H NMR(CDCl3)：δ8.63(s，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24-7.48(m，9H)，7.10(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.58(m，2H)，3.26(m，2H)，2.08(m，2H)，1.98(brs，1H)，1.84(m，2H)，1.37(s，3H)。
实施例89
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-二甲基-胺。
Figure A0081648201601
按照与实施例6所用相同的程序，只是使用三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)喹啉-8-基酯1E，得到标题化合物89。
C.I.m/z 453[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，7.99(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.77(m，1H)，7.65(m，3H)，7.57(m，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.5，9.1，1H)，4.15(m，2H)，3.77(m，2H)，3.56(s，2H)，3.45(s，3H)，2.33(s，6H)。
实施例90
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-甲基-胺。
Figure A0081648201611
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)喹啉-8-基酯1E，得到标题化合物90。
C.I.m/z 439[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.75(m，1H)，7.63(m，3H)，7.56(m，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.14(m，2H)，3.87(s，2H)，3.76(m，2H)，3.43(s，3H)，2.53(s，3H)。
实施例91
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹啉。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用吗啉基替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物91。
C.I.m/z 495[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.76(m，1H)，7.65(m，3H)，7.57(m，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.5，9.1，1H)，4.15(m，2H)，3.78(m，6H)，3.62(s，2H)，3.46(s，3H)，2.85(m，4H)
实施例92
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基氨基)-乙醇。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用乙醇胺代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物92。
C.I.m/z 469[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(d，J＝9.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.2，7.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(d，J＝2.5Hz，1H)，6.50(m，1H)，4.00(m，2H)，3.83(s，2H)，3.70(m，4H)，3.41(s，3H)，3.21(m，2H)
实施例93
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄胺。
按照与实施例78中所用相同的程序，只是使用4-氨甲基苯基硼酸盐酸盐代替2-甲氧基-5-吡啶硼酸以及磷酸钾的当量数翻一番，得到标题化合物93。
C.I.m/z 425[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.69(s，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.66(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.7，7.0Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝2.5Hz，1H)，6.54(d，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.86(s，2H)，3.71(m，2H)，3.41(s，3H)。
实施例94
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-喹啉。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用吡咯烷代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物94。
C.I.m/z 479[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.72(s，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.7，7.0Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，6.50(m，1H)，4.02(m，2H)，3.70(m，2H)，3.65(s，2H)，3.41(s，3H)，2.55(m，4H)，1.80(m，4H)。
实施例95
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-喹啉。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用哌啶代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物95。
C.I.m/z 493[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.64(m，3H)，7.56(m，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(d，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.77(m，2H)，3.60(s，2H)，3.46(s，3H)，2.48(m，4H)，1.63(m，4H)，1.47(m，2H)。
实施例96
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-喹啉。
Figure A0081648201661
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用氮杂环丁烷代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物96。
C.I.m/z 465[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.68(s，1H)，8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.7，7.0Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，2H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)，7.02(d，J＝2.5Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.70(m，2H)，3.60(s，2H)，3.41(s，3H)，3.26(m，4H)，2.09(m，2H)。
实施例97
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-cis-吡咯烷-3，4-二醇。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用cis-吡咯烷-3，4-二醇代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物97。
C.I.m/z 511[M+1]；aH NMR(CD3OD)δ8.68(s，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，6.50(m，1H)，4.14(m，2H)，4.01(m，2H)，3.71(m，2H)，3.66(s，2H)，3.42(s，3H)，2.96(m，2H)，2.55(m，2H)。
实施例98
R，R-(1-(4-(2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)。
Figure A0081648201672
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在步骤1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用R，R-trans-吡咯烷-3，4-二醇代替步骤5B中的甲胺，得到标题化合物98。
C.I.m/z 511[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，1H)，7.88(m，2H)，7.71(dd，J＝1.2，7.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.10(m，4H)，3.77(m，4H)，3.44(s，3H)，3.04(m，2H)，2.60(m，2H)。
实施例99
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用外消旋3-吡咯烷醇代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物99。
C.I.m/z 495[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.60(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.2，7.1Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，6.97(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.35(m，1H)，3.98(m，2H)，3.69(m，2H)，3.61(d，J＝12.5Hz，1H)，3.57(d，J＝12.5Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.82(m，1H)，2.67(m，1H)，2.48(m，2H)，2.12(m，1H)，1.70(m，1H)。
实施例100
R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)。
Figure A0081648201691
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用R-3-吡咯烷醇代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物100。
C.I.m/z 495[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.69(s，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.76(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝2.5Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.01(m，2H)，3.70(m，2H)，3.67(d，J＝12.5Hz，1H)，3.62(d，J＝12.5Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.84(m，1H)，2.70(m，1H)，2.55(m，1H)，2.50(m，1H)，2.15(m，1H)，1.72(m，1H)。
实施例101
S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用S-3-吡咯烷醇代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物101。
C.I.m/z 495[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.84(s，1H)，8.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.68(dd，J＝1.7，7.1Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(d，J＝2.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.09(m，2H)，3.74(m，4H)，3.43(s，3H)，2.90(m，1H)，2.76(m，1H)，2.62(m，1H)，2.52(m，1H)，2.19(m，1H)，1.75(m，1H)。
实施例102
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇。
Figure A0081648201711
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用氮杂环丁烷-3-醇代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物102。
C.I.m/z 481[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.3，7.9Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.33(m，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.86(brs，1H)，4.37(m，1H)，3.96(m，2H)，3.68(m，2H)，3.63(s，2H)，3.59(m，2H)，3.40(s，3H)，2.98(m，2H)。
实施例103
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹啉。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用1-甲基哌嗪代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物103。
C.I.m/z 508[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.75(m，1H)，7.62(m，3H)，7.57(m，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.77(m，2H)，3.62(s，2H)，3.45(s，3H)，2.70(m，8H)，2.30(s，3H)。
实施例104
4-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用1-叔丁氧基羰基-哌嗪代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物104。
C.I.m/z 594[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.35(d，J＝9.1Hz，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.78(m，1H)，7.67(m，3H)，7.60(m，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，2H)，7.26(d，J＝2.1Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.79(m，2H)，3.64(s，2H)，3.49(m，4H)，3.46(s，3H)，2.50(m，4H)，1.45(s，9H)。
实施例105
[1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯。
按照与实施例5中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替在实施例1F中的三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用4-N-叔丁氧基羰基-氨基哌啶代替实施例5B中的甲胺，得到标题化合物105。
C.I.m/z 608[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.92(s，1H)，8.48(d，J＝9.1Hz，1H)，8.04(d，J＝9.1Hz，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.75(m，1H)，7.61(m，3H)，7.45(d，J＝7.9Hz，2H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.12(m，2H)，3.77(m，2H)，3.65(s，2H)，3.44(s，3H)，3.41(m，1H)，3.00(m，2H)，2.22(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75(m，2H)，1.42(s，9H)。
实施例106
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌啶-4-基胺。
在干燥N2的氛围下将[1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯105(110mg，0181mMol)溶于3mL的TFA和3mL的DCM的溶液中。反应混合物搅拌40分钟，在这一段时间之后它在真空下浓缩和所获得的残留物被分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。DCM层然后用1N NaOH水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到45mg的标题化合物106。
C.I.m/z 508[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.60(m，4H)，7.42(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.14(m，2H)，3.76(m，2H)，3.59(s，2H)，3.44(s，3H)，2.93(m，2H)，2.68(m，1H)，2.11(m，2H)，1.94(brs，2H)，1.80(m，2H)，1.45(m，2H)。
实施例107
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲醇。
Figure A0081648201751
按照与实施例1中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替三氟-甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E和使用4-(羟甲基)-哌啶代替在实施例1F中的哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物107，为黄色固体。
C.I.m/z 433[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.38(d，J＝9.1Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.10(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.21(m，2H)，3.95(m，2H)，3.80(m，2H)，3.63(m，2H)，3.47(s，3H)，2.83(m，2H)，1.95(m，2H)，1.75(m，3H)。
实施例108
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺。
Figure A0081648201761
实施例108A
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-羧醛。
在干燥N2的氛围下将(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲醇107(1.47g，3.40mMol)溶于15mL的无水DCM中。向该混合物中添加～2gm的4A分子筛，4-甲基吗啉N-氧化物(1.19g，10.2mMol)和最后添加过钌酸四丙基铵(119mg，0.340mMol)。混合物在环境温度下搅拌一夜，在这一段时间之后它经过CeliteTM过滤。CeliteTM用DCM洗涤，所合并的滤液在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用从MeOH/DCM(1/99)到MeOH/DCM(2/98)的梯度洗脱，得到446mg的标题化合物108A。
实施例108B
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺。
在干燥N2的氛围下将1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-羧醛108A(100mg，0.232mMol)溶于1mL的甲醇中。向该溶液中添加580μl的甲胺在甲醇中的2.0M溶液。将乙酸(～100μl)加入到该溶液中一直到pH～5为止，在这一段时间之后将NaCNBH3(30mg，0.46mMol)加入到混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。
反应混合物然后被在真空下浓缩，然后分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。DCM层被分出和再次用1N NaOH水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用从MeOH/DCM(3/97)到MeOH/DCM(5/95)和然后用从MeOH/DCM/NH4OH(7/92.9/0.1)到MeOH/DCM/NH4OH(9/90.9/0.1)的梯度洗脱，得到60mg的标题化合物108，为黄色固体。
C.I.m/z 446[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.96(s，1H)，8.68(d，J＝9.1Hz，1H)，8.44(d，J＝9.1Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.19(m，2H)，3.86(m，2H)，3.79(m，2H)，3.45(s，2H)，2.78(m，2H)，2.63(m，2H)，2.45(s，3H)，1.92(m，2H)，1.68(m，3H)。
实施例109
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌啶-1-基]-喹啉。
Figure A0081648201771
按照与实施例108中所用相同的程序，只是使用1-甲基哌嗪代替在实施例108B中的甲胺，得到标题化合物109。
C.l.m/z 515[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.79(s，1H)，8.48(d，J＝9.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝7.4Hz，1H)，6.90(m，1H)，4.11(m，2H)，3.75(m，2H)，3.63(m，2H)，3.43(s，3H)，2.20-2.60(m，15H)，1.76(m，2H)，1.55(m，1H)，1.45(m，2H)。
实施例110
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-二甲基-胺。
按照与实施例108中所用相同的程序，只是使用二甲胺代替在步骤108B中的甲胺，得到标题化合物110。
C.I.m/z 460[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.85(s，1H)，8.55(d，J＝9.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.21(m，2H)，6.98(dd，J＝2.1，9.1Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.75(m，4H)，3.43(s，3H)，2.64(m，2H)，2.27(m，2H)，2.24(s，6H)，1.83(m，2H)，1.63(m，1H)，1.54(m，2H)。
实施例111
1-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-醇。
按照与实施例108中所用相同的程序，只是使用外消旋3-吡咯烷醇代替在实施例108B中的甲胺，得到标题化合物111。
C.I.m/z 502[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.93(s，1H)，8.65(d，J＝8.7Hz，1H)，8.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.46(m，1H)，7.30(dd，J＝1.3，7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.06(m，1H)，4.35(m，1H)，4.18(m，2H)，3.78(m，4H)，3.45(s，3H)，2.86(m，1H)，2.74(m，3H)，2.58(m，1H)，2.50(m，3H)，2.12(m，1H)，1.93(m，2H)，1.60-1.75(m，4H)。
实施例112
C-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲胺。
按照与实施例108中所用相同的程序，只是使用乙酸铵代替在实施例108B中的甲胺，得到标题化合物112。
C.I.m/z 432[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.61(d，J＝8.7Hz，1H)，8.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.79(m，4H)，3.44(s，3H)，2.65-2.80(m，4H)，1.89(m，2H)，1.60(m，3H)。
实施例113
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基-哌啶-4-醇。
实施例113A
1-[8-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇。
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-醇88(535mg，1.15mMol)溶于5mL的无水DCM中。溶液然后冷却至0℃，在这一段时间之后添加32μl的NEt3和1.50mL的二甲基溴硼烷在DCM中的1M溶液。反应混合物升至环境温度，在这一温度下反应～2小时。混合物然后分配在异丙醇/DCM(18/82)和饱和NaHCO3水溶液之间。水层用异丙醇/DCM萃取两次以上。有机萃取物被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色固体。固体在快速硅胶柱上进行色谱分离，用MeOH/DCM/NH4OH(4/95.8/0.2)洗脱，得到189mg的标题化合物113A，为黄色固体。
实施例113B
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基-哌啶-4-醇。
将1-[8-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇113A(189mg，0.505mMol)，Cs2CO3(592mg，1.81mMol)，碘化钠(76mg，0.505mMol)和(2-二甲基氨基)乙基氯盐酸盐(87mg，0.61mMol)加入到2mL的无水DMF中，所获得的混合物在在干燥N2的氛围下被加热至80℃。反应进行48小时，在这一段时间之后冷却至环境温度，然后在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上进行色谱分离，用从MeOH/DCM(3/97)开始到MeOH/DCM(8/92)、然后切换到MeOH/DCM/NH4OH(8/91.8/0.2)的一种梯度进行洗脱，得到67mg的标题化合物113，为黄色油。
C.I.m/z 446[M+1]；1H NMR(CDCl3)：δ8.64(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.9，5.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.60(m，2H)，3.26(m，2H)，2.86(m，2H)，2.41(s，6H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.38(s，3H)。
实施例114
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基}-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇。
Figure A0081648201821
实施例114A
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇。
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮88A(790mg，1.76mMol)溶于6mL的甲醇中。向该溶液中添加硼氢化钠(66mg，1.76mMol)和反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。混合物然后在真空下浓缩和所获得的残留物被分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层被分出，再次用0.1N NaOH水溶液洗涤，然后用盐水洗涤两次。DCM层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色固体。固体经由快速硅胶柱色谱法提纯，用MeOH/DCM/NH4OH(1.5/98.3/0.2)洗脱，得到690mg的标题化合物114A。
实施例114B
1-[8-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇。
在干燥N2的氛围下将1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇114A(440mg，0.976mMol)悬浮于10mL的DCE中。向这一非均相溶液中添加5mL的三溴化硼在DCM中的1M溶液。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加热至回流，并在这一温度下反应2小时。反应混合物然后被冷却到环境温度并加入到冰水中。所获得的反应混合物的pH通过添加Na2CO3被调节至8，该溶液用异丙醇/DCM(18/82)萃取5次。有机萃取物被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色固体。固体经由快速硅胶柱色谱法提纯，用MeOH/DCM/NH4OH(3/96.8/0.2)洗脱，得到201mg的标题化合物114B。
实施例114C
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基}-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇。
将1-[8-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇114B(201mg，0.558mMol)，Cs2CO3(400mg，1.22mMol)，碘化钠(84mg，0.559mMol)和(2-二甲基氨基)乙基氯盐酸盐(88mg，0.62mMol)加入到5mL的无水DMF中，所获得的混合物在干燥N2的氛围下被加热至65℃。在1小时后，反应温度提高至100℃。在100℃下反应1小时后，添加附加的44mg的(2-二甲基氨基)乙基氯盐酸盐和200mg的Cs2CO3。在100℃下反应一夜之后，反应混合物被冷却到环境温度和在真空下浓缩。所获得的残留物被分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。水层用DCM萃取两次以上，有机萃取物被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色油。残留物经高压液相色谱法提纯(C-8反相；从TFA在水中的0.1％溶液到TFA在水/乙腈(50/50)中的0.1％溶液的线性梯度，经过8分钟)，得到43mg的标题化合物114，为黄色油。
C.I.m/z 432[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.92(s，1H)，8.68(d，J＝9.1Hz，1H)，8.38(d，J＝9.1Hz，1H)，7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.3，7.9Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.30(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13(m，1H)，4.17(m，2H)，3.80(m，1H)，3.70(m，2H)，2.91(m，2H)，2.81(m，2H)，2.37(s，6H)，2.05(m，2H)，1.92(m，2H)。
实施例115
S，S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)。
Figure A0081648201831
按照与实施例98所用相同的程序，只是使用S，S-trans-吡咯烷-3，4-二醇代替R，R-trans-吡咯烷-3，4-二醇，得到标题化合物115。
C.I.m/z 511[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.95(s，1H)，8.49(d，J＝9.1Hz，1H)，8.04(d，J＝9.1Hz，1H)，7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.761(m，1H)，7.65(m，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(d，J＝2.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.13(m，4H)，3.88(dJ＝12.5Hz，1H)，3.82(d，J＝12.5Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.44(s，3H)，3.11(m，2H)，2.67(m，2H)。
实施例116
4-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚。
Figure A0081648201841
实施例116A
三氟甲磺酸2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯。
在干燥N2的氛围下将三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E(2.00g，4.28mmol)悬浮于20mL的无水DCM中。向这一非均相溶液中添加12.9mL的三溴化硼在DCM中的1M溶液，所获得的混合物在环境温度下搅拌24小时。反应混合物然后被倾倒在冰水中。所获得的非均相混合物通过添加NaHCO3来中和，然后分配在异丙醇/DCM(18/82)和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到890mg的棕黄色固体，为标题化合物116A。
实施例116B
三氟甲磺酸3-[5-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯。
在干燥N2的氛围中将(3-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(180mg，1.03mMol)溶于7mL的无水THF中。将三氟甲磺酸2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯116A(420mg，1.03mMol)和三苯膦(538mg，2.05mMol)加入到该溶液中，产生棕色非均相溶液。然后添加由320μ1的偶氮二羧酸二乙基酯溶于3mL的无水THF中所获得的溶液。在～30分钟后，反应混合物在真空下浓缩，然后残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM/NH4OH(1/98.8/0.2)洗脱，得到184mg的标题化合物116B。
实施例116C
[3-(1-{8-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯基]-喹啉-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
在干燥N2的氛围下将三氟甲磺酸2-[5-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯116B(144mg，0.254mMol)溶于1.0mL的1，4-二恶烷中。向该溶液中添加4-羟苯基硼酸四氢吡喃基醚(67mg，0.31mMol)，磷酸钾(108mg，0.508mMol)和四(三苯基膦)钯(O)(15mg，0.013mMol)。反应混合物被加热至100℃并在这一温度下在密封管中反应一夜。反应混合物然后被冷却到环境温度，在真空下浓缩和残留物被调和在DCM中。所获得的非均相溶液进行过滤，滤饼用DCM/MeOH(～1∶1)洗涤几次。滤液被合并并在真空下浓缩，残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM/NH4OH(1.5/98.3/0.2)洗脱，得到128mg的标题化合物116C。
实施例116D
4-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚。
在干燥N2的氛围下将[3-(1-{8-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯基]-喹啉-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯116C(128mg，0.215mMol)溶于1mL的TFA中，然后搅拌10分钟。反应混合物在真空下浓缩和所获得的残留物被分配在异丙醇/DCM(18/82)和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到棕色油。油经高压液相色谱法提纯(C-8反相；从0.01％HCl/水到0.01％HCl/乙腈的线性梯度(经过15分钟))，得到19mg白色固体形式的标题化合物116，进一步从EtOH再结晶而提纯，得到9mg的标题化合物，为双-HCl盐类。
C.I.m/z 411[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ9.75(s，1H)，8.61(d，J＝8.7Hz，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(m，1H)，6.95(m，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，4.20(m，2H)，3.29(m，2H)，2.20(m，2H)。
实施例117
4-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚。
Figure A0081648201861
按照与实施例4中所用相同的程序，只是使用4-{2-[5-(3-氨基丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚116代替1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺1，得到标题化合物117。
C.I.m/z 439[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ8.82(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.66(m，1H)，7.52(m，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，2H)，6.65(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，3.99(m，2H)，2.75(m，2H)，2.46(s，6H)，2.00(m，2H)。
实施例118
1-[2-(5-苯基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
实施例118A
三氟甲磺酸1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基酯。
在干燥N2的氛围下将{1-[2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯3A(2.37g，5.17mMol)溶于35mL的无水THF中。向该溶液中添加三乙胺(790μl，5.68mMol)，随后添加N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(2.02g，5.68mMol)。反应混合物在这一温度下反应2天。通过抽滤收集黄色沉淀物，用异丙基醚洗涤，在真空下干燥，得到1.48g黄色固体形式的标题化合物。
实施例118B
{1-[2-(5-苯基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在干燥N2的氛围下将三氟甲磺酸1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基酯118A(150mg，0.253mMol)溶于2.0mL的1，4-二恶烷中。向该溶液中添加苯基硼酸(46mg，0.38mMol)，磷酸钾(161mg，0.759mMol)和四(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.013mMol)。反应混合物被加热至100℃，在这一温度下反应一夜。反应混合物然后被冷却到环境温度，在真空下浓缩，残留物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色油。所获得的油在快速硅胶柱上色谱分离，用EtOAc/己烷(70∶30)洗脱，得到121mg的标题化合物118B。
实施例118C
1-[2-(5-苯基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
在干燥N2的氛围下将(1-[2-(5-苯基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯118B(121mg，0.233mMol)溶于0.50mL的TFA中，然后搅拌45分钟。反应混合物在真空下浓缩和所获得的残留物被分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。DCM层再次洗涤，在真空下浓缩，所获得的残留物被分配在DCM和水相之间，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到黄色油，为标题化合物118。将化合物118溶于DCM中，然后将3mL的1N HCl/***加入到混合物中。经抽滤收集所获得的沉淀物，在真空下干燥获得91mg的标题化合物118，为双-HCl盐。
C.I.m/z 420[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ10.49(s，1H)，8.84(d，J＝8.7Hz，1H)，8.80(d，J＝9.1Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.91(m，1H)，7.80(m，4H)，7.53(m，2H)，7.44(m，1H)，4.12(m，2H)，3.50(m，1H)，3.38(m，2H)，2.36(m，4H)。
实施例119
1-[2-(5-吡啶-4-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。
按照与实施例118中所用相同的程序，只是使用4-哌啶基硼酸代替在步骤118B中的苯基硼酸，得到游离碱形式的标题化合物119。
C.I.m/z 421[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ9.00(s，1H)，8.80(d，J＝8.5Hz，1H)，8.52(d，J＝6.0Hz，2H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.84(m，2H)，7.72(d，J＝6.0Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，3.78(m，2H)，2.84(m，1H)，2.76(m，2H)，1.99(m，2H)，1.85(m，2H)。
实施例120
1-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
按照与实施例118中所用相同的程序，只是使用(3-甲氧基苯基)硼酸代替在实施例118B中的苯基硼酸，得到游离碱形式的标题化合物120。
C.I.m/z 450[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.46(d，J＝8.5Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(d，J＝1.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.38(m，1H)，7.22-28(m，3H)，6.90(m，1H)，3.89(m，2H)，3.87(s，3H)，2.90(m，3H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)。
实施例121
1-[2-(5-吡啶-3-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-3-基胺。
Figure A0081648201901
按照与实施例77中所用相同的程序，只是使用{1-[2-(5-苯基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯118B代替在实施例77F中的三氟甲磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基酯77E。所获得的化合物通过使用在实施例118C列出的程序进行去保护，得到游离碱形式的标题化合物121。
C.I.m/z 421[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ9.32(s，1H)，9.27(s，1H)，8.93(m，1H)，8.87(d，J＝8.7Hz，1H)，8.82(d，J＝5.7Hz，1H)，8.55(d，J＝8.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.13(m，1H)，8.03(m，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.38(m，1H)，3.05(m，2H)，2.13-2.24(m，4H)。
实施例122
1-{2-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648201911
按照与实施例118中所用相同的程序，只是使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸代替在实施例118B中的苯基硼酸，得到标题化合物122，为HCl盐。
C.I.m/z 451[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.27(s，1H)，9.02(d，J＝8.7Hz，1H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(d，J＝9.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(m，1H)，8.07(s，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87(m，2H)，3.22(m，1H)，2.79(m，2H)，2.07(m，4H)。
实施例123
1-{2-[5-(4-氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648201921
按照与实施例118所用相同的程序，只是使用4-氨甲基苯基硼酸的HCl盐代替在实施例118B中的苯基硼酸并将2.5当量的N，N-二异丙基乙胺加入到反应混合物中，得到标题化合物123，为HCl盐。
C.I.m/z 449[M+1]；1H NMR(CD30D)δ9.10(s，1H)，8.71(d，J＝8.7Hz，1H)，8.55(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(m，2H)，7.87(dd，J＝1.7，8.7Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.40(m，1H)，4.18(s，2H)，4.03(m，2H)，3.34(m，1H)，2.95(m，2H)，2.20(m，2H)，2.10(m，2H)。
实施例124
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酸甲酯。
按照与实施例118中所用相同的程序，只是使用4-甲氧基羰基苯基硼酸代替在实施例118B中的苯基硼酸，得到标题化合物124，为HCl盐。
C.I.m/z 478[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.79(d，J＝8.7Hz，1H)，8.52(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(m，2H)，8.07(d，J＝1.3Hz，1H)，8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.83(m，2H)，7.65(m，1H)，7.55(m，1H)，7.39(m，1H)，4.03(m，2H)，3.93(s，3H)，3.33(m，1H)，2.93(m，2H)，2.19(m，2H)，2.11(m，2H)。
实施例125
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚。
按照与实施例118中所用相同的程序，只是使用4-羟苯基硼酸四氢吡喃基醚代替在实施例118B中的苯基硼酸，得到HCl盐形式的标题化合物125。
C.I.m/z 436[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ9.20(s，1H)，8.72(d，J＝8.3Hz，1H)，8.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.79(m，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(m，2H)，4.03(m，2H)，3.34(m，1H)，2.93(m，2H)，2.19(m，2H)，2.10(m，2H)。
实施例126
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯。
在Paar瓶子中，将三氟甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E(1.0g，2.3mMol)，乙酸钯(16mg，0.07mMol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(30mg，0.07mMol)和三乙胺(730长的，5.20mMol)溶于8mL的DMF和4mL的甲醇的溶液中。反应容器在真空下抽空，然后充入一氧化碳(psi)。反应混合物振荡24小时，在这一段时间之后它在真空下浓缩。所获得的残留物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤和然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到淡黄色的泡沫。泡沫在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到770mg的标题化合物126。
C.I.m/z 334[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，J＝8.9Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.25(d，J＝8.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.5，7.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.87(s，3H)。
实施例127
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-羧酸甲酯。
按照与实施例126中所用相同的程序，只是使用三氟甲烷磺酸2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基酯77E代替三氟甲烷磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯1E，得到白色固体形式的标题化合物127。
C.I.m/z 378[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.17(s，1H)，8.73(d，J＝9.1Hz，1H)，8.64(d，J＝9.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.05(m，1H)，7.64(m，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.14(m，2H)，4.00(s，3H)，3.67(m，2H)，3.31(s，3H)。
实施例128
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺。
Figure A0081648201952
在干燥N2的氛围下将2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯126(166.7mg，0.500mMol)溶于2mL的无水DCM中。在单独的烧瓶中，在干燥N2的氛围下将N，N-二甲基乙二胺(2.20mL，20mMol)溶于20mL的无水DCM中。向这一溶液中缓慢添加10mL的三甲基铝在甲苯中的2.0M溶液。溶液搅拌30分钟，在这一段时间之后将1mL的这一溶液加入到含有化合物126的溶液中。反应混合物的温度提高至40℃并反应一夜，在这一段时间之后将1mL的水慢慢地加入以淬灭该反应。所获得的混合物被分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层再次用0.1N NaOH水溶液洗涤和然后用盐水洗涤。DCM层然后在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物溶于2mL的DCM中。向该溶液中添加1.5mL的HCl在***中的溶液，引起立即形成沉淀物。经抽滤收集沉淀物，用***洗涤，和在真空下干燥得到165mg的标题化合物128的双HCl盐，为白色固体。
C.I.m/z 390[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ10.22(s，1H)，8.85(d，J＝8.9Hz，1H)，8.54(d，J＝9.0Hz，1H)，8.49(dd，J＝1.5，7.2Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.42(m，2H)，3.97(s，3H)，3.90(m，2H)，3.44(m，2H)，2.96(s，6H)。
实施例129
2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯。
按照与实施例126中所用相同的程序，只是使用4-环丙基甲氧基-2-硝基-苯胺52A代替在实施例1B中的126-甲氧基-2-硝基苯胺，得到标题化合物129。
C.I.m/z 374[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.65(d，J＝9.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.34(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14(m，1H)，7.97(m，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10(m，1H)，4.09(s，3H)，3.89(d，J＝7.1Hz，2H)，1.32(m，1H)，0.66(m，2H)，0.38(m，2H)。
实施例130
[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-1-基-甲酮。
按照与实施例128中所用相同的程序，只是使用2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯129代替2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯126和使用吡咯烷代替N，N-二甲基乙二胺，得到白色固体形式的标题化合物130。
C.I.m/z 413[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.51(d，J＝9.1Hz，1H)，8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07(m，1H)，3.92(m，1H)，3.88(d，J＝7.1Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.19(m，1H)，3.10(m，1H)，1.95(m，2H)，1.75(m，2H)，1.32(m，1H)，0.67(m，2H)，0.39(m，2H)。
实施例131
[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吗啉-4-基-甲酮。
按照与实施例128中所用相同的程序，只是使用2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯129代替2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯126和使用吗啉基替N，N-二甲基乙二胺，得到白色固体形式的标题化合物131。
C.I.m/z 429[M+1]
实施例132
[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-1-基-甲酮。
Figure A0081648201982
按照与实施例128中所用相同的程序，只是使用2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯129代替2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯126和使用哌啶代替N，N-二甲基乙二胺，得到黄色固体形式的标题化合物132。
C.I.m/z 427[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.49(d，J＝9.1Hz，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.56(m，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.09(m，1H)，4.09(m，1H)，3.88(d，J＝6.7Hz，2H)，3.78(m，1H)，3.13(m，2H)，1.20-1.80(m，7H)，0.66(m，2H)，0.39(m，2H)。
实施例133
(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-甲酮。
Figure A0081648201991
实施例133A
4-环丙基甲氧基-2-硝基苯胺。
在干燥N2的氛围下将4-氨基-3-硝基苯酚(26.00g，165.5mMol)溶于200mL的无水DMF中。反应混合物然后冷却至0℃和向该混合物中添加Cs2CO3(64.7g，199mMol)，和环丙基甲烷溴化物(17.7mL，182mMol)。在搅拌15分钟后，反应混合物然后升至环境温度，然后搅拌一整夜。反应混合物然后被倾倒在800mL的水中。经抽滤收集沉淀物，并分配在DCM和0.1N NaOH水溶液之间。DCM层被分出并再次用0.1N NaOH水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到31.52g的4-环丙基甲氧基-2-硝基苯胺133A，为桔黄色固体。
实施例133B
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在Paar瓶子中，将三氟甲磺酸2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯(602mg，1.30mMol)(它是按照实施例77E的程序，只是使用4-环丙基甲氧基-2-硝基苯胺133A代替在实施例77C中的5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺42A而制得)，乙酸钯(9.0mg，0.04mMol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(16mg，0.04mMol)，(+/-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(484mg，2.60mMol)和三乙胺(400μl，2.86mMol)溶于6mL的DMF和4mL的甲醇的溶液中。反应容器在真空下抽空，然后充入一氧化碳(psi)。反应混合物振荡24小时，在这一段时间之后它在真空下浓缩。所获得的残留物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤和然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM(1∶99)洗脱，得到139mg的标题化合物133B。
实施例133C
(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-甲酮。
在干燥N2的氛围下将{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯133B(130mg，0.246mMol)溶于1mL的TFA和1mL的DCM的溶液中。反应混合物搅拌30分钟。反应混合物在真空下浓缩和所获得的残留物被分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。DCM层再次在真空下浓缩，所获得的残留物被分配在DCM和水相之间，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到标题化合物133。
C.I.m/z 428[M+1]
实施例134
8-烯丙氧基-2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉。
Figure A0081648202001
在干燥N2的氛围下将2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-醇1D(292mg，1.00mMol)溶于5mL的无水THF中，反应混合物冷却到0℃。向这一溶液中缓慢添加60％氢化钠/油(44mg，1.1mMol)。在反应30分钟后，添加烯丙基溴(100μl，1.1mMol)，反应混合物然后升至环境温度和添加1mL的DMF。在环境温度下搅拌一夜之后，反应混合物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到红色固体。红色固体在快速硅胶柱上进行色谱分离，用EtOAc洗脱，得到245mg褐色固体形式的标题化合物134。
C.I.m/z 332[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝8.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.9，7.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，6.21(m，1H)，5.62(m，1H)，5.36(m，1H)，4.76(m，2H)，3.87(s，3H)。
实施例135
{2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲基-胺。
实施例135A
[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙醛。
在干燥N2的氛围下将8-烯丙氧基-2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉134(245mg，0.74mMol)，和三甲胺-N-氧化物二水合物(101mg，0.88mMol)溶于3mL的无水DCM中。向该溶液中添加四氧化锇(245mg，0.74mMol)，反应混合物在环境温度下搅拌～1小时。反应混合物然后在真空下浓缩和残留物溶于2mL的THF。向该溶液中添加2mL的水，然后添加高碘酸钠(238mg，1.11mMol)，和反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。反应混合物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间，引起形成沉淀物。通过抽滤收集棕色固体，在真空下干燥得到214mg的标题化合物135A。
实施例135B
{2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲基-胺。
在干燥N2的氛围下将[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙醛135A(214mg，064mMol)，400μl的乙酸，1.6mL的甲胺在甲醇中的2M溶液和Na(OAc)3BH(204，0.96mMol)加入到3mL的DCE中。反应混合物在环境温度下搅拌一整夜，在这一段时间之后它被分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。DCM层用1N NaOH水溶液洗涤两次以上，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，最初用MeOH/EtOAc(4∶96)，然后用MeOH/EtOAc/NH4OH(8∶91.9∶0.1)，然后用MeOH/EtOAc/NH4OH(10∶89.9∶0.1)和最后用MeOH/EtOAc/NH4OH(15∶84.9∶0.1)洗脱，得到28mg的标题化合物135，为白色固体。
C.I.m/z 349[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，J＝9.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.1，6.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.35(m，2H)，3.89(s，3H)，3.21(m，2H)，2.61(s，3H)，2.02(brs，1H)。
实施例136
{2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-二甲基-胺。
在干燥N2的氛围下将{2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲基-胺135(23mg，0.066mMol)，20μl的37％甲醛水溶液和20μl的甲酸加入到500μl的氯仿中。反应混合物然后被加热到回流状态保持2小时，在这一段时间之后它在真空下浓缩和分配在DCM和1N NaOH水溶液之间。DCM层用1N NaOH水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩得到20mg的标题化合物136。
C.I.m/z 363[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.67(d，J＝9.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.90(s，3H)，3.00(m，2H)，2.46(s，6H)。
实施例137
2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙胺。
在干燥N2的氛围下将2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-醇1D(290mg，0.996mMol)溶于5mL的无水DMF中。向这一溶液中缓慢添加60％氢化钠/油(44.1mg，1.10mMol)。在反应30分钟后，添加N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺(280mg，1.10mMol)，反应混合物然后被加热到80℃。在这一温度下搅拌2小时之后，添加K2CO3(360mg，2.61mMol)和反应混合物在80℃下搅拌一夜。反应混合物然后被冷却到环境温度，分配在EtOAc和水之间。EtOAc层用水洗涤4次以上，然后用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上进行色谱分离，用从DCM/Hex(50∶50)到DCM然后到MeOH/DCM(2∶98)的梯度洗脱，得到白色固体。将白色固体溶于5mL的热(回流)EtOH中，在其中添加500μl的无水肼。在回流状态反应2小时之后，反应混合物冷却到环境温度，过滤和滤饼用EtOH洗涤。合并的滤液在真空下浓缩和残留物在快速硅胶柱上进行色谱分离，用DCM到MeOH/DCM(8∶92)，然后切换到MeOH//NH4OH(8∶91.9∶0.1)的梯度进行洗脱，得到110mg白色固体形式的标题化合物137。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝8.9Hz，1H)，8.58(d，J＝8.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.9，7.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，4.21(m，2H)，3.86(s，3H)，3.27(m，2H)，2.26(brs，2H)。
实施例138
1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三盐酸盐。
Figure A0081648202041
实施例138A，B
8-氯-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-喹啉和8-氯-2-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-喹啉。
2，8-二氯喹啉(11.89g，60mMol)，氢化钠(在矿物油中60％分散体，2.88g，72mMol)和50mL的甲苯在氮气下稠合，由注射器将由5-甲氧基-苯并咪唑(10.67g，72mMol)溶于100mL无水1-甲基-2-吡咯烷酮中所获得的溶液小心地加入。所获得的混合物缓慢地升至110℃和在这一温度下搅拌16小时。在冷却后，反应混合物用650mL水淬灭，然后用EtOAc萃取多次。合并的EtOAc萃取物在Na2SO4上干燥并进行蒸发而留下含有标题产物异构体138A，B的半固体残留物。这一产物混合物的1H NMR谱揭示了6-甲氧基苯并咪唑-1-基异构体的形成多于5-甲氧基苯并咪唑-1-基异构体，约3∶2比率。从EtOH中的分级结晶得到了三批早期的晶体收成，将它们合并后达到7.34g，由大约90％纯6-甲氧基苯并咪唑-1-基异构体组成。从EtOH中再结晶，得到了6-甲氧基苯并咪唑-1-基异构体138A的针状晶体，在175-176℃下熔化。
C.I.m/z 310[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.18(s，1H)，8.77(d，J＝2.5Hz，1H)，8.65(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.68(d，8.7Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.00(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，3.92(s，3H)。
附加的分级结晶使得最终获得了两批收成(2.157g总重量)的5-甲氧基苯并咪唑-1-基异构体138B，在184-185℃下熔化。
1H NMR(DMSO)δ9.27(s，1H)，8.98(d，J＝9.0Hz，1H)，8.67(d，J＝9.0Hz，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.59(m，1H)，7.35(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.2，9.0Hz，1H)，3.87(s，3H)。
实施例138C
8-氯-2-(5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-喹啉。
向在无水DCM(28mL)中含有8-氯-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-喹啉138B(2.16g，7.0mMol)的预冷(～78℃)溶液中添加三溴化硼在DCM中的1.0M溶液(20.9mL，20.9mMol)。冷却浴被移走，反应混合物在环境温度下在氮气氛围中搅拌22小时。通过添加1N NaOH水溶液调节反应混合物至pH约8.8。在搅拌大约15分钟后，悬浮的固体物质经过过滤分出。固体随后与1N NaOH(21mL，21mMol)一起简短地搅拌以水解所保留的硼酸酯，然后通过添加1N HCl(21mL，21mMol)来中和。过滤分出固体物，与少量温热EtOAc一起简短地搅拌以除去痕量的起始原料，再过滤后得到1.91g，熔点＞250℃，的标题产物138C。
C.I.m/z 296[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.41(br.s，1H)，9.20(s，1H)，8.86(d，J＝9.1Hz，1H)，8.65(d，J＝9.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，2H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)。
实施例138D
8-氯-2-[5-(3-吗啉基丙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉。
8-氯-2-(5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-喹啉138C(0.30g，1mMol)和NaH(0.047g的在矿物油中的60％分散体，1.1mMol)与3mL的无水DMF在氩气下一起混合，混合物在环境温度下反应1小时。向该混合物中添加4-(3-氯丙基)吗啉(0.199g，1.22mMol)和反应混合物在环境温度下搅拌4天。剩余的氢化钠，如果有的话，通过添加水来淬灭，在真空下蒸发溶剂。将水(3mL)加入到残留物中，混合物用氯仿萃取(5×20mL)。合并的氯仿萃取液在Na2SO4上干燥和蒸发，得到灰白色固体。固体与少量EtOH一起搅拌，然后过滤得到0.157g的标题产物138D。
C.I.m/z 423[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.24(s，1H)，8.95(d，J＝9.1Hz，1H)，8.66(d，J＝9.1Hz，1H)，8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，2H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56(m，4H)，2.43(t，J＝7.3Hz，2H)，2.36(m，4H)，1.89(m，2H)。
实施例138E
{1-[[2-[5-(3-吗啉基丙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
8-氯-2-[5-(3-吗啉基丙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉138D(226mg，0.53mMol)，外消旋-BINAP(50mg，0.08mMol)，Cs2CO3(243mg，0.75mMol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(214mg，1.07mMol)，二甲苯(1mL)，和Pd(OAc)2(12mg，0.053mMol)在氩气下混合，回流下加热2天。在让混合物冷却之后，添加己烷和滗析，进行若干次，以除去己烷可溶物。残留物与EtOAc一起搅拌，然后过滤，固体用附加的EtOAc洗涤。合并的EtOAc溶液进行蒸发，残留物在硅胶柱中进行色谱分离，EtOAc/MeOH洗脱。含有标题产物138E的各个级分被合并，并加以浓缩得到130mg。
C.I.m/z 587[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.15(s，1H)，8.88(d，J＝9.6Hz，1H)，8.51(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(d，J＝7.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，4.08(t，J＝6.2Hz，2H)，3.75(m，2H)，3.56(m，4H)，3.42(m，1H)，2.74(t，J＝10.8Hz，2H)，2.44(m，2H)，2.36(m，4H)，1.8-1.9(m，6H)，1.39(s，9H)。
实施例138F
1-[[2-[5-(3-吗啉基丙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三盐酸盐。
在环境温度下{1-[[2-[5-(3-吗啉基丙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基}-氨基甲酸特定基酯138E(98mg，0.17mMol)与HCl在二恶烷中的4N浓度溶液(0.5mL，2mMol)一起搅拌。在4小时后，混合物进行旋转蒸发，获得浅黄固体形式的标题产物138。
C.I.m/z 487[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.55(brs，1H)，8.94(d，J＝8.7Hz，1H)，8.65(d，J＝9.0Hz，1H)，8.4(brs，3H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.42(m，2H)，4.24(t，J＝5.6Hz，2H)，4.0(m，2H)，3.9(m，4H)，3.5(m，2H)，3.3(m，3H)，3.1(m，2H)，2.88(m，2H)，2.29(m，2H)，2.12(m，4H)。
实施例139
1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]1-哌啶-4-基胺三盐酸盐。
Figure A0081648202081
实施例139A
8-氯-2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉。
8-氯-2-(5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-喹啉138B(296mg，1mMol)和Cs2CO3(717mg，2.2mMol)和3mL无水二恶烷被合并，在氮气氛围中在80℃下加热1.5小时。添加吗啉基乙基氯盐酸盐(223mg，1.2mMol)，在80℃下继续加热一夜。添加另外的吗啉基乙基氯盐酸盐(112mg，0.6mMol)和Cs2CO3(358mg，1.1mMol)，混合物加热另外的2天。在蒸发溶剂后，将水(2mL)加入到残留物中，混合物用EtOAc萃取。EtOAc萃取液在Na2SO4上干燥和蒸发，得到200mg的标题产物139A，为灰白色固体。
实施例139B
{1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
8-氯-2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉139A(182mg，0.32mMol)，外消旋-BINAP(30mg，0.05mMol)，Cs2CO3(145mg，0.45mMol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(127mg，0.64mMol)，二甲苯(1mL)，和Pd(OAc)2(7.lmg，0.032mMol)在氩气下混合，然后在回流下加热2天。这一反应混合物按照与实施例138E同样的方式进行处理，包括色谱分离方法，从而获得120mg的标题产物139B。
实施例139C
1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三盐酸盐。
在环境温度下将{1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯139B(121mg，0.21mMol)与HCl在二恶烷中4N溶液(0.63mL，2.5mMol)一起搅拌。在4小时之后，混合物进行旋转蒸发，残留物用新鲜的无水二恶烷简短地搅拌。过滤得到浅黄固体形式的标题产物139。
C.I.m/z 473[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.67(brs，1H)，8.92(d，J＝9.1Hz，1H)，8.62(d，J＝8.7Hz，1H)，8.50(brs，3H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.40(m，1H)，4.59(m，2H)，3.97(d，J＝11.2Hz，2H)，3.84(m，4H)，3.6-3.5(m，4H)，3.21-3.24(m，3H)，2.86(m，2H)，2.09(m，4H)。
实施例140
5-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-[1，3，4]恶二唑-2-基胺。
实施例140A
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-羧酸酰肼。
在干燥N2的氛围下将2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-羧酸甲酯127(1.00g，2.66mMol)溶于10mL的无水THF中。向该溶液中添加400μl的无水肼和溶液然后在环境温度下搅拌18小时。溶液在真空下浓缩和所获得的残留物被分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤和然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用MeOH/DCM(5/95)洗脱，得到553mg的标题化合物140A，为淡黄固体。
实施例140B
5-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-[1，3，4]恶二唑-2-基胺。
将2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-羧酸酰肼140A(403mg，1.07mMol)和NaHCO3(275mg，3.28mMol)溶于5mL的1，4-二恶烷和5mL的水的溶液中。向该溶液中添加500μl的溴化氰在DCM中的3M溶液。反应混合物被加热至回流，在这一温度下反应48小时。反应混合物在真空下浓缩然后分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层然后用盐洗涤水，在Na2SO4上干燥和过滤。在滤液中形成的沉淀物经抽滤收集，在真空下干燥而得到83.7mg的标题化合物140，为黄色固体。
C.I.m/z 403[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.18(s，1H)，8.75(d，J＝8.7Hz，1H)，8.68(d，J＝9.1Hz，1H)，8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.2，8.3Hz，1H)，8.12(m，1H)，7.70(m，1H)，7.30(m，1H)，7.28(d，J＝2.5Hz，3H)，6.97(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.67(m，2H)，3.31(s，3H)。
实施例141
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯。
Figure A0081648202111
实施例141A，B
1-(8-氯喹啉-2-基)-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯和1-(8-氯喹啉-2-基)-苯并咪唑-6-羧酸乙基酯。
2，8-二氯喹啉(13.3g，67.2mMol)，氢化钠(在矿物油中60％分散体，2.75g，68.8mMol)，55mL甲苯和109mL的1-甲基-2-吡咯烷酮在氮气氛围中混合。苯并咪唑-5-羧酸乙基酯(12.81g，67.4mMol)经10分钟的时间滴加进去，反应混合物在回流下加热20小时。冷却的混合物用EtOAc(～450mL)稀释，缓慢地添加水(～600mL)以促进产物结晶。过滤得到25g的浅灰色晶体，由1H NMR分析显示含有标题几何异构体(regioisomers)141A，B两者，比率为大约3∶2，5-羧酸酯几何异构体141A偏多。从氯仿/甲醇中分级结晶可以分离几何异构体。
5’-酯几何异构体141A：C.I.m/z 352[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.91(d，J＝8.7Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.58(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(m，1H)，4.43(q，J＝-7Hz，2H)，1.44(t，J＝7Hz，3H)。
6’-酯几何异构体141Br：C.I.m/z 352[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ9.70(s，1H)，8.82(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，4.44(q，J＝-7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例141C
1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸乙酯。
1-(8-氯喹啉-2-基)-苯并咪唑-5-羧酸乙酯141A(3.00g，8.53mMol)，外消旋-BINAP(806mg，1.29mMol)，Cs2CO3(4.00g，12.3mMol)，哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(3.49g，17.4mMol)，二甲苯(26mL)，和Pd(OAc)2(198mg，0.88mMol)在氩气氛围中混合，在回流状态下加热3天。在冷却或，添加己烷(25mL)，混合物搅拌一夜。过滤除去固体，用己烷反复洗涤(5×30mL)。固体然后用EtOAc(3×500mL)萃取，EtOAc溶液被合并和蒸发，留下4.18g的墨绿色泡沫。
在硅胶色谱法分离(己烷/EtOAc)，随后用***简单地研磨，分离出标题产物141C(2.06g)，为浅黄色晶体(熔点＝170-175℃)。
实施例141D
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯。
在环境温度下将1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸141C(125mg，0.24mMol)与HCl在二恶烷中4N溶液(0.62mL，2.5mMol)一起搅拌。在4小时后，混合物在减压下蒸发。
固体残留物在0.5mL***中简单地制成淤浆，过滤和真空干燥，得到标题产物141，为盐酸盐。
C.I.m/z 416[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.38(s，1H)，8.93(d，J＝8.7Hz，2H)，8.62(d，J＝9.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(brs，3H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.37(m，1H)，4.36(q，J＝7Hz，2H)，3.88(m，2H)，3.22(m，1H)，2.84(m，2H)，2.08(m，2H)，1.97-2.00(m，2H)，1.36(t，J＝7Hz，3H)。
实施例142
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸。
实施例142A
1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸。
将1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯141C(1.300g，2.52mMol)，1，4-二恶烷(5.2mL)，甲醇(1.3mL)和1N NaOH水溶液(3.9mL，3.9mMol)混合，在70℃下加热1小时。在让混合物冷却之后，在搅拌下缓慢地添加1N HCl水溶液(3.9mL，3.9mMol)，随后添加120mL的EtOAc。经过过滤分出沉淀的固体物，得到0.916mg的标题产物142A。在滤液EtOAc层的蒸发之后回收到另外264mg的化合物142A。
实施例142B
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸。
在环境温度下1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸142A(51mg，0.105mMol)与HCl在1，4-二恶烷中的4N溶液(0.26mL，1.04mMol)一起搅拌。在4小时后，混合物在减压下蒸发。固体残留物在1mLEt20中简单地制成淤浆，过滤和真空干燥，得到标题产物142，为盐酸盐。
C.I.m/z 388[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.36(s，1H)，8.95(d，J＝8.3Hz，1H)，8.60(d，J＝9.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(br，3H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.34(d，J＝7.1Hz，1H)，3.85-3.88(m，2H)，3.20(m，1H)，2.81(m，2H)，2.06(m，2H)，1.95-1.98(m，2H)。
实施例143
N-(4-吗啉基)乙基-1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酰胺。
实施例143A
N-(4-吗啉基)乙基-1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酰胺。
1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸142A(146mg，0.30mMol)，DMF(1mL)和1，1’-羰二咪唑被混合，并在环境温度下在氮气氛围中搅拌2小时。添加4-(2-氨基乙基)吗啉(0.050mL，0.38mMol)，混合物在环境温度下搅拌16小时。添加EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)，搅拌30分钟。通过过滤除去白色沉淀物，真空干燥而得到158mg的标题化合物143A。
实施例143B
N-(4-吗啉基)乙基-1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酰胺。
N-(4-吗啉基)乙基-1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]苯并咪唑-5-羧酰胺143A(133mg，0.22mMol)在环境温度下与HCl在二恶烷中的4N溶液(2.0mL，8mMol)一起搅拌。在4小时之后，混合物在减压下蒸发，添加2mL1，4-二恶烷和蒸发，共两次，留下固体残渣，它在3mLEt20中简单地制成淤浆，过滤和真空干燥，得到那标题产物143，为它的双HCl盐。
C.I.m/z 500[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.43(s，1H)，9.07-9.12(m，2H)，8.61(m，2H)，8.46(br，3H)，8.38(s，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.54(m，1H)，7.39(m，1H)，3.95-3.98(m，2H)，3.78-3.84(m，4H)，3.70-3.74(m，2H)，3.57-3.68(m，2H)，3.36-3.38(m，2H)，3.11-3.23(m，3H)，2.85(m，2H)，2.11(m，4H)。
实施例144
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲醛。
Figure A0081648202151
按照与实施例118中所用相同的程序，只是使用4-甲酰基苯硼酸代替在实施例118B中的苯基硼酸，得到标题化合物144，为双HCl盐。
C.I.m/z 448[M+1]；1H NMR(DMSO)δ10.08(s，1H)，9.56(s，1H)，9.08(d，J＝8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝8.7Hz，1H)，8.40(brs，4H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.44(m，1H)，3.91(m，2H)，3.26(m，1H)，2.92(m，2H)，2.14(m，4H)。
实施例145
1-{2-[5-(4-甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
在干燥N2的氛围下将4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲醛144(205mg，0.374mMol)溶于3mL的甲醇和2mL的DCE的溶液中。向该溶液中添加935μl的甲胺在甲醇中的2.0M溶液，然后滴加乙酸直至溶液的pH达到pH～5为止。向该溶液中添加(47mg，0.75mMol)NaCNBH3和反应混合物在环境温度下搅拌4小时。反应混合物然后在真空下浓缩和随后分配在2-丙醇/DCM(18∶82)的溶液和0.1N NaOH水溶液之间。水层用2-丙醇/DCM(18∶82)的溶液洗涤两次以上。有机萃取液被合并，在真空下浓缩，得到黄色泡沫。泡沫在快速硅胶柱上色谱分离，用DCM/MeOH/NH4OH(2/97.8/0.2)到DCM/MeOH/NH4OH(10/89.8/0.2)的梯度进行洗脱，得到83mg的黄色泡沫。在耐压管形瓶中将泡沫溶于2mL的EtOH中。向该溶液中添加50μl的浓HCl。反应混合物被加热至～90C和在这一温度下反应2小时。反应混合物然后被冷却到环境温度，经过抽滤收集所形成的沉淀物。固体在真空下干燥，得到82mg的标题化合物145的三-HCl盐，为白色固体。
C.I.m/z 463[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ10.57(s，1H)，8.90(d，J＝8.7Hz，1H)，8.75(d，J＝9.5Hz，1H)，8.32(d，J＝9.1Hz，1H)，8.23(m，2H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.86(m，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.18(m，2H)，3.73(m，2H)，3.63(m，1H)，2.77(s，3H)，2.48(m，2H)，2.41(m，2H)。
实施例146
1-{2-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648202171
按照与实施例145中所用相同的程序，只是使用二甲胺在甲醇中的2.0M溶液代替甲胺在甲醇中的2.0M溶液，得到标题化合物146的三-HCl盐，为白色固体。
C.I.m/z 477[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ10.74(s，1H)，8.97(d，J＝9.1Hz，1H)，8.70(d，J＝8.7Hz，1H)，8.39(d，J＝9.1Hz，1H)，8.28(m，4H)，7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93(m，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.22(m，2H)，3.97(m，2H)，3.73(m，1H)，2.91(s，6H)，2.61(m，2H)，2.49(m，2H)。
实施例147
1-(2-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺。
Figure A0081648202172
实施例147A
甲磺酸2-{1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙基酯。
在干燥N2的氛围下将2-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙醇83(1.89g4.68mMol)和二碳酸二叔丁基酯(1.02g，4.68mMol)加入到40mL的无水DCM和20mL的无水THF的溶液中。非均相反应混合物在环境温度下搅拌3小时，在这一段时间之后添加1.2mL的NEt3，然后添加2.10mL的甲磺酰氯。反应混合物在环境温度下搅拌48小时，然后分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。DCM层被分出并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次以上，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩而得到黄色泡沫，为标题化合物147A，无需进一步提纯就可使用。
实施例147B
1-(2-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺。
在干燥N2的氛围下甲磺酸2-(1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙酯147A(344mg，0.591mMol)在2.0mL的无水DMF中搅拌。向这一非均相溶液添加2-甲基咪唑(53mg，0.65mMol)，随后添加氢化钠(60％，在油中)(16mg，0.65mMol)。反应混合物然后被加热到60℃。在1小时后，反应混合物冷却到环境温度和另外添加26mg以上的氢化钠(60％，在油中)。反应混合物被加热到60℃和在这一温度下反应一整夜。反应混合物被冷却到环境温度，然后用水淬灭。反应混合物在真空下浓缩，所获得的棕色油被分配在DCM和1.0MNaOH水溶液之间。DCM层被分出并用1.0MNaOH洗涤两次以上，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩。残留物在快速硅胶柱上色谱分离，用从DCM/MeOH/NH4OH(2/97.8/0.2)到DCM/MeOH/NH4OH(10/89.8/0.2)的梯度洗脱，得到158mg的黄色泡沫。在干燥N2的氛围下将泡沫溶于1mL的TFA中和在环境温度下搅拌1小时。反应混合物在真空下浓缩，和所获得的残留物被分配在DCM和0.1MNaOH水溶液之间。
水层用DCM洗涤两次以上。DCM萃取液被合并，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩，得到128mg的标题化合物147。
C.I.m/z 468[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.37(d，J＝9.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.26(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.97(m，2H)，6.91(d，J＝1.3Hz，1H)，4.28(s，4H)，3.88(m，2H)，2.88(m，3H)，2.46(s，3H)，2.05(m，2H)，1.86(brs，2H)，1.80(m，2H)。
实施例148
1-{2-[5-(2-[1，2，4]***-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺。
在干燥N2的氛围下甲磺酸2-(1-[8-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙基酯147A(500mg，0.860mMol)在2.0mL的无水DMF中搅拌。向这一非均相溶液中添加1，2，4-***(65mg，0.95mMol)，随后添加氢化钠(60％，在油中)(23mg，095mMol)。反应混合物然后被加热到60℃和在这一温度下反应3小时。反应混合物被冷却到环境温度，然后用水淬灭。反应混合物在真空下浓缩，所获得的棕色油被分配在2-丙醇/DCM(18∶82)的溶液和0.1MNaOH水溶液之间。有机层被分出并用0.1M NaOH水溶液洗涤两次以上，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空下浓缩成黄色油。黄色油剂在快速硅胶柱上色谱分离，用DCM/MeOH/NH4OH(1.5/98.4/0.1)洗脱，得到126mg的黄色泡沫。在耐压管形瓶中将泡沫溶于2mL的EtOH中。向该溶液中添加75μl的浓HCl。反应混合物被加热至～90C和在这一温度下反应2小时。反应混合物然后被冷却到环境温度，经过抽滤收集所形成的盐，为黄色固体。
C.I.m/z 455[M+1]；1H NMR(CD3OD)δ10.46(s，1H)，9.71(s，1H)，8.84(d，J＝9.7Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.60(d，J＝9.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.54(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H)，4.93(m，2H)，4.67(m，2H)，4.12(m，2H)，3.60(m，3H)，2.37(m，4H)。

Claims (20)

1.通式1的化合物
Figure A0081648200021
和涉及它们的可药用的盐类，前体药物和溶剂化物，其中：
X是CH3或N；
R1选自-(CR4R5)tC(O)OR3，-(CR4R5)tC(O)NR3R4，-(CR4R5)tOR3，-(CR4R5)tC(O)(C3-C10环烷基)，-(CR4R5)tC(O)(C6-C10芳基)，-(CR4R5)tC(O)(4到10员杂环)，-(CR4R5)t(C3-C10环烷基)，-(CR4R5)t(C6-C10芳基)，和-(CR4R5)t(4到10员杂环)，其中每个t独立地是0-5的整数；环烷基，芳基和杂环R1结构部分任选地稠合到苯环，C5-C8环烷基或4-10员杂环基上；前述R1基团的-(CR4R5)t-结构部分任选包括碳-碳双键或叁键，其中t是2-5的整数；前面的R1基团各自任选被独立地选自-NR3R4、-OR3、C1-C10烷基、C2-C10链烯基和C2-C10炔基中的1或2个基团取代，其中该烷基、链烯基和炔基被独立地选自-NR3R4和-OR3中的1或2个基团取代；和前面R1基团任选被1-3个R2基团取代；各R2独立地选自H，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，C3-C10环烷基，氧代，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-OC(O)R3，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR5C(O)NR3R4，-NR3R4，-S(O)j(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-O(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-NR4(CR4R5)m(C6-C10芳基)，-O(CR4R5)m(4-10员杂环)，-NR4(CR4R5)m(4-10员杂环)，-(CR4R5)m(4-10员杂环)，和-(CR4R5)m(C3-C10环烷基)，其中各m独立地是0-4的整数；该烷基，链烯基和炔基任选含有1或2个选自O，-S(O)j-和-N(R3)-的杂化结构部分，其中j是0-2的整数，前提条件是两个O原子，两个S原子，或O和S原子彼此不直接相连，和前提条件是，O原子，S原子或N原子不直接连接于叁键或非芳族双键；该环烷基，芳基和杂环R2基团任选稠合到C6-C10芳基，C5-C8环烷基，或4-10员杂环基上；以及该烷基，环烷基，芳基和杂环R2基团任选被1-5个取代基所取代，该取代基独立地选自氧代(＝O)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-OC(O)R3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，C1-C10烷基，-(CR4R5)m(C6-C10芳基)，和-(CR4R5)m(4-10员杂环)，其中每个m独立地是0-4的整数；
各R3独立地选自H，C1-C10烷基，-(CR4R5)m(C6-C10芳基)，和-(CR4R5)m(4-10员杂环)，其中每个m独立地是0-4的整数；该烷基任选包括选自O，-S(O)j-，其中j是0-2的整数，和-N(R4)-中的1或2个杂化结构部分，前体条件是两个O原子，两个S原子，或O和S原子彼此不直接相连；该环烷基，芳基和杂环R3基团任选稠合到C6-C10芳基，C5-C8环烷基，或4-10员杂环基上；以及前面的R3取代基，除H外，任选被1-5个取代基所取代，该取代基独立地选自氧代，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-C(O)R4，-C(O)OR4，-OC(O)R4，-NR4C(O)R5，-C(O)NR4R5，-NR4R5，羟基，C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基；
各R4和R5独立地是H或C1-C6烷基；
或，当R4和R5连接于同一碳或氮原子上时，R4和R5与该碳或氮一起相连形成了属于碳环或杂环的4-10员环；
各R6选自在R3的定义中提供的取代基，只是R6不是H；
R7，R8，R9，R10和R11各自独立地选自在R2的定义中提供的取代基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是C6-C10芳基或4-10员杂环，其中前述R1基团各自被独立地选自-NR3R4，-OR3和C1-C3烷基中的1或2个基团取代，其中该烷基被独立地选自-NR3R4和-OR3中的1或2个基团取代；和前述R1基团任选被1-3个R2基团取代；
各R2独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，氧代(＝O)，-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-(CR4R5)m(4-10员杂环)，和(CR4R5)m(C3-C10环烷基)；和该烷基任选含有选自O，-S(O)j-，其中j是0-2的整数，和-N(R3)-中的1个或2个杂化结构部分，前体条件是两个O原子，两个S原子，或O和S原子彼此不直接相连；和该烷基和环烷基R2基团任选被1-5个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基，其中各m独立地是0到4的整数。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是哌啶基，哌嗪基，或苯基，其中R1基团被-NR3R4，氧代(＝O)，-OR3和C1-C3烷基所取代，其中该烷基任选被独立地选自-NR3R4和-OR3中的1或2个基团所取代；和前述R1基团任选被1-3个R2基团取代。
4.根据权利要求2的化合物，其中R1基团被-NR3R4，氧代(＝O)，OR3，或C1-C3烷基取代，其中该烷基被-NR3R4取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是被吡咯烷-1-基取代的苯基，该吡咯烷-1-基任选被独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基中的1-3个取代基所取代；和R11是-OR3。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1是4-吡咯烷-1-基甲基-苯基，它任选被独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基中的1-3个取代基所取代；和R11是-OR3。
7.根据权利要求6的化合物，其中R11连接在通式1的化合物的苯并咪唑结构部分的5位上并且是OR3。
8.根据权利要求7的化合物，其中R11连接在通式1的化合物的苯并咪唑结构部分的5位上并且是2-甲氧基乙氧基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1是吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，该R1任选被独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NR4C(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基中的1-3个取代基所取代。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1是吡咯烷-1-基或哌啶-1-基并任选被独立地选自氧代，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR4SO2R6，-SO2NR3R4，-C(O)R3，-C(O)OR3，-NRC(O)OR6，-NR4C(O)R3，-C(O)NR3R4，-NR3R4，-OR3，和C1-C10烷基中的1或2个取代基所取代；和R11是-OR3。
11.根据权利要求10或权利要求9的化合物，其中R11连接在通式1的化合物的苯并咪唑结构部分的5位上并且是OR3，R9和R10两个都是H。
12.根据权利要求10或9的化合物，其中R11连接在通式1的化合物的苯并咪唑结构部分的5位上并且是2-甲氧基乙氧基，R9和R10两个都是H。
13.根据权利要求1的化合物，其中R9是-C(O)R3，其中R3是吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基，其中该R3基团任选被独立地选自氧代，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-C(O)R4，-C(O)OR4，-OC(O)R4，-NR4C(O)R5，-C(O)NR4R5，-NR4R5，羟基，C1-C6烷基，和C1-C6烷氧基中的1-3个取代基所取代。
14.根据权利要求1的化合物，选自：
[1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇；
1-(2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺；
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺；
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基)-二甲基-胺；
环丙基-{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺；
叔丁基-{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺；
4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄胺；
1-[2-(5-乙氧基苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
{1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲胺；
1-[2-(5-三氟甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基)-甲基-胺；
环丙基-{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺；
叔丁基-{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-胺；
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮；
1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-酮；
1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
叔丁基-{1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-胺；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-8-(1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-喹啉；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-哌啶-4-醇；
4-氨甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-3-基胺；
1-(2-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺；
1-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-羧酸；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
N-{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-脲；
4-氨甲基-1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌啶-4-醇；
环丙基-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)二甲基-胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲胺；
{1-(2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺；
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲胺；
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺；
2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-乙酰胺；
-(S)-2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌啶-4-基)-丙酰胺；
-(R)-2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-丙酰胺；
2-氨基-N-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-异丁酰胺；
1-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基氨基)-2-甲基-丙烷-2-醇；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉；
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙基]-二甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(1-氨基-环丙基)-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-甲酮；
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)乙胺；
(R)-2-氨基-3-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌嗪-1-基)-丙烷-1-醇；
3-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺；
(S)-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-吡咯烷-3-基胺；
(R)-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-吡咯烷-3-基胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-吡啶-3-基-喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯甲酸甲酯；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基-哌啶-4-基胺；
1-[2-(6，7-二氢-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘-1-基)-喹啉-8-基]哌啶-4-基胺；
2-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙醇；
4-环丙基氨基甲基-1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇；
1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-磺酸二甲基酰胺；
1-[2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
2-二甲基氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌嗪-1-基)-乙酮；
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基-哌啶-4-醇；
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-二甲基-胺；
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹啉；
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基氨基)-乙醇；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-喹啉；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-cis-吡咯烷-3，4-二醇；
R，R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇；
R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹啉；
4-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
[1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌啶-4-基胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)甲醇；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]-喹啉；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-二甲基-胺；
1-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-醇；
C-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)甲胺；
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基哌啶-4-醇；
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇；
S，S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)；
4-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
4-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
1-[2-(5-苯基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-吡啶-4-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-吡啶-3-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-氨甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酸甲酯；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-羧酸甲酯；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸(2-二甲基氨基乙基)-酰胺；
2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-羧酸甲酯；
[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-1-基-甲酮；
(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-甲酮；
8-烯丙氧基-2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉；
{2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲基-胺；
{2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙基}-二甲基-胺；
2-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基氧基]-乙胺；
1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三盐酸化物；
1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三盐酸化物；
5-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-[1，3，4]恶二唑-2-基胺；
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯；
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸；
N-(4-吗啉基)乙基-1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酰胺；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲醛；
1-{2-[5-(4-甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-(2-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-喹啉-8-基)哌啶-4-基胺和
1-{2-[5-(2-[1，2，4]***-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，
和前述化合物的可药用的盐类，前体药物和溶剂化物。
15.根据权利要求1的化合物，选自：
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-醇；
1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺；
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺；
{4-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺；
1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
{1-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-二甲胺；
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-甲基-胺；
{4-[2-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-苄基}-二甲基-胺；
{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-4-甲基氨基甲基-哌啶-4-醇；
4-氨甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-苄氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
4-二甲基氨基甲基-1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-醇；
4-氨甲基-1-{2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-醇；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲胺；
{1-(2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺；
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-甲胺；
{1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}二甲基-胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-哌嗪-1-基-喹啉；
[2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙基]-二甲基-胺；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(1-4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}哌嗪1-基)-丙烷-1-酮；
2-氨基-1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌嗪-1-基)-乙胺；
3-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺；
1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-甲基-哌啶-4-基胺；
2-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙醇；
1-[2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[2-(6，7-二氢-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊[b]萘-1-基)-喹啉-8-基]哌啶-4-基胺；
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-二甲胺；
(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-甲基-胺；
2-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基氨基)乙醇；
4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)喹啉；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)喹啉；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-cis-吡咯烷-3，4-二醇；
R，R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇；
R-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-吡咯烷-3-醇)；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]-喹啉；
1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-哌啶-4-基胺；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲醇；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基]-喹啉；
(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基甲基)-二甲基-胺；
C-(1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基)-甲胺；
S，S-(1-(4-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苄基)-trans-吡咯烷-3，4-二醇)；
4-{2-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-苯酚；
1-[2-(5-苯基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-吡啶-4-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基)-哌啶-4-基胺；
1-[2-(5-吡啶-3-基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-氨甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酸甲酯；
4-{1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚；
1-[[2-[5-(3-吗啉基乙氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基]]-哌啶-4-基胺三盐酸化物；
1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯；
N-(4-吗啉基)乙基-1-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-苯并咪唑-5-羧酰胺；
1-{2-[5-(4-甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；
1-{2-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-胺；
1-(2-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-喹啉-8-基)哌啶-4-基胺和
1-{2-[5-(2-[1，2，4]***-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，
和前述化合物的可药用的盐类，前体药物和溶剂化物。
16.治疗哺乳动物体内的异常细胞生长的方法，包括对该哺乳动物施用一定量的权利要求1的化合物，该量可有效治疗异常细胞生长。
17.根据权利要求16的方法，其中异常细胞生长是癌。
18.根据权利要求17的方法，其中所说的癌选自肺癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头和颈的癌症，皮肤上或眼内的黑瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区的癌症，胃癌，结肠癌，乳腺癌，睾丸癌，子宫癌，输卵管的癌症，子宫内膜的癌症，宫颈的癌症，***癌，外阴癌，肉芽肿性淋巴瘤病，食道癌，小肠癌，内分泌***的癌症，甲状腺的癌症，副甲状腺的癌症，肾上腺的癌症，软组织的肉瘤，尿道癌，***癌，***癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管的癌症，肾脏细胞癌，肾盂的癌症，或中枢神经***的肿瘤(CNS)，原发性CNS淋巴瘤，脊柱轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，或前述癌症中一种或多种的结合。
19.治疗哺乳动物体内异常细胞生长的药物组合物，它包括含量可有效治疗异常细胞生长的权利要求1的化合物，和可药用的载体。
20.权利要求19的药物组合物，其中该异常细胞生长是癌。
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