CN110840893A

CN110840893A - 含克莱拉尼的药物组合物及其用途

Info

Publication number: CN110840893A
Application number: CN201910917756.5A
Authority: CN
Inventors: 维奈·K·柴恩
Original assignee: Arog Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Arog Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2018-12-13
Filing date: 2019-09-26
Publication date: 2020-02-28
Also published as: JP2022510962A; EP3893874A1; US20200188385A1; EP3893874A4; US11602533B2; WO2020123991A1; US20230181565A1

Abstract

本发明涉及含克莱拉尼的药物组合物及其用途。本发明涉及包括克莱拉尼或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途，其中，所述的克莱拉尼以及非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂以序贯或者同时中的至少一种方式提供给受试者用于治疗增殖性疾病，其中，所述的受试者为人类受试者。

Description

含克莱拉尼的药物组合物及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请号62/779,128(申请日为2018年12月20日)和美国临时申请号62/861,424(申请日为2019年6月20日)的优先权，其全部内容通过引用合并于此。

技术领域

本发明涉及用于治疗增殖性疾病的克莱拉尼(crenolanib)或其盐和一种非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂，以及一种恒温动物，尤其是人类的治疗方法，其中所述的治疗方法为对患有所述疾病或者病症的受试者施用治疗有效量的克莱拉尼和一种非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂。

背景技术

在不限制本发明范围的情况下，其背景可描述为与癌症治疗相关以及包括克莱拉尼的新型组合疗法的用途。

关于这种组合疗法，在Michael等人发表的“Phase Ib study of CP-868,596,aPDGFR inhibitor,combined with docetaxel with or without axitinib,a VEGFRinhibitor”,British Journal of Cancer 103卷,1554–1561页(2010年11月9日)，这篇论文中有所教导。该论文教导用CP-868,596(克莱拉尼)与紫杉烷和VEGF抑制剂阿西替尼(AG-013736)组合治疗癌症患者。在复发或难治性晚期实体瘤患者的一项Ib期临床试验中评估了克莱拉尼和阿西替尼(一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂)以及多西紫杉醇化疗的组合疗法[27]。

该临床试验中接受三联疗法的肿瘤类型包括非小细胞肺癌、***癌、食道腺癌以及其他实体瘤。这些患者中约有一半接受过≥2次的先前化疗方案。总共有4个不同群组的48名患者接受了治疗：第1群组(7名患者)：克莱拉尼60mg BID加多西紫杉醇75mg/m²；第2群组(25名患者)：克莱拉尼100mg BID加多西紫杉醇75mg/m²；第3群组(7名患者)：克莱拉尼100mg BID加多西紫杉醇100mg/m²；第4群组(9名患者)：克莱拉尼60mg BID加多西紫杉醇75mg/m²加阿西替尼5mg BID。接受三联疗法的第4群组患者与仅多西紫杉醇与克莱拉尼联用的患者相比，似乎有改善的疗效。9名接受三联疗法的患者，其中的8名(89％)达到疾病稳定(SD)至少4个半月，包括1名患有食道腺癌的患者；而39名经克莱拉尼加多西紫杉醇治疗的患者只有11名患者(28％)达到了疾病稳定。这种三联组合疗法的毒性包括每种单独药物的已知毒性，但也包括比预期相对于单独多西紫杉醇更多的粘膜炎样症状和中性粒细胞减少症。因此，克莱拉尼的剂量没有像原先预期的那样增加到100mg BID。虽然毒性只能在如此小的一组中进行近似和定性评估，但是预期之外的毒性导致计划中的剂量升级的中止以及治疗结束。

在同一作者的早期研究中(Michael等人,“Phase Ib study of CP-868,596,aPDGFR inhibitor,in combination with docetaxel(Doc)with or without AG-013736,aVEGF inhibitor”Journal of Clinical Oncology 2008 26:15_suppl,3549-3549)，作者先前发现使用克莱拉尼和AG-013736(阿西替尼)的显著副作用包括恶心、腹泻、呕吐、贫血、嗜睡、口腔炎、中性粒细胞减少、厌食、外周水肿和高血压。

因此，对于治疗具有多种突变的癌症、对一线治疗产生抗性的癌症、和/或减少或减轻癌症治疗副作用的需求依然存在。

发明内容

在一种实施方式中，本发明包括或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在治疗增殖性疾病中的用途。在一种实施方式中，本发明包括克莱拉尼或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明包括或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在治疗增殖性疾病中的用途。一方面，所述增殖性疾病为以下疾病的至少一种：胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、***、中枢神经***癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症(stomach cancer)、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他实体肿瘤。另一方面，所述治疗有效量的克莱拉尼为每天约50mg至500mg、每天100mg至450mg、每天200mg至400mg、每天300mg至500mg、每天350mg至500mg、或每天400mg至500mg。另一方面，所述治疗有效量的克莱拉尼是以包括连续、间歇、全身或局部在内的至少一种方式施用。另一方面，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，所述治疗有效量的克莱拉尼被配制为以以口服、静脉内或腹膜内给药，每天给药多至三次。另一方面，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，所述治疗有效量的克莱拉尼以口服、静脉内或腹膜内给药，每天给药多至三次。另一方面，所述克莱拉尼为苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼或琥珀酸克莱拉尼。另一方面，所述方法包括进一步向受试者提供化疗剂，其中，所述化疗剂包含烷化剂、抗代谢物、天然产物或其组合中的一种或多种。另一方面，所述化疗剂为一种烷化剂，其为包括以下烷化剂的一种或多种：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。另一方面，所述烷化剂的治疗有效量大约为：每6周22mg至40mg、每6周150mg至200mg、每天4mg至20mg持续3至6周、在5天内给予2,000mg至4,750mg、每天4mg至19mg、3周内5天每天1.44g至3.12g、每6周150mg至340mg、6周内5天每天600mg至1,300mg、每日90mg至390mg、6周内5天每天24mg至260mg、每6周240mg至1,690mg、每4周72mg至234mg、每2周78mg至221mg。另一方面，所述治疗有效量的烷化剂以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。另一方面，所述治疗有效量的烷化剂被配制为通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述治疗有效量的烷化剂通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药另一方面，所述化疗剂为包括以下的一种或多种的抗代谢物：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡西他滨或吉西他滨。另一方面，所述抗代谢物的治疗有效量在21天周期的第1天大约为：3.6mg至7.8mg、12mg至1,300mg、600mg至1,300mg。另一方面，所述治疗有效量的抗代谢物以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。另一方面，所述治疗有效量的抗代谢物被配制为通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述治疗有效量的抗代谢物通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述化疗剂是一种抗增殖剂，其为包括以下抗增殖剂的一种或多种：长春碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素，雌莫司汀或丝裂霉素。另一方面，所述治疗有效量的化疗剂大约为：0.48mg至3.7mg、7.2mg至28.9mg、30mg至78mg、96mg至455mg、72mg至260mg、每三周400mg至760mg、在21天周期的第1、3、5天给予42mg至260mg、每周一次198mg至650mg、21天周期内5天每天0.9mg至3.9mg、21天周期内5天每天150mg至910mg、每21天48mg至195mg、每3或4周一次90mg至312mg、每6周每周一次800mg、每21天14.4mg至36.4mg、每1到2周12.5个单位到47.5个单位、每天500mg至1,520mg、每6至8周12mg至52mg。另一方面，所述治疗有效量的化疗剂以连续、间歇、全身或局部等方式中的至少一种方式给药。另一方面，所述治疗有效量的化疗剂被配制为通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述治疗有效量的化疗剂通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述治疗有效量的化疗剂通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂包括以下的一种或多种：雷莫芦单抗(ramucirumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、ranibizumab、阿柏西普(aflibercept)、HLX12、ziv-aflibercept、vanucizumab、TX16、UB-922、BEVZ92、BCD-021、BI695502、CHS-5217、JHL1149、FKB238、Abevmy、ONS1045、PF06439535、HD204、SB8、TAB008、RPH001、BP102、HLX04、CT-P16、IBI305、LY01008、Mvasi、apagin、雷珠单抗、CHS-3351、PF582、Xlucane、FYB201、razumab、CHS-2020、FYB203、ABP-201、sevacizumab、brolucizumab、CSL346、faricimab、hPV19、TAB014、UB-924、VGX-100、VX70、STI-A0168、CVX-241、BI 836880、ABT-165、conbercept、MP0250、MP0260、angiocal、abicipar pegol、安罗替尼、阿帕替尼、altiratinib、凡德他尼(vandetanib)、利尼伐尼、莫替沙尼(motesanib)、necuparanib、HLX12、APX004、CDP791、HLX-06、IBI302、icrucumab、IMC-1C11、IMC-3C5、MSB0254、navicixizumab、tanibirumab、V-DOS47、卡博替尼(cabozantib)、布立尼布(brivanib)、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)、法米替尼(famitinib)、foretinib、呋喹替尼(fruquintinib)、golvatinib、海那替尼(henatinib)、帕纳替尼(ponatinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、德立替尼(lucitanib)、索拉非尼、尼达尼布(nintedanib)、orantinib、pegdinetanib、西地尼布(cediranib)、rivoceranib、米哚妥林(midostaurin)、sitravatinib、瑞格非尼(regorafenib)、舒尼替尼、索凡替尼(sulfatnib)、特伐替尼(tesevatinib)、替沃扎尼(tivozanib)、瓦拉他尼(valatanib)或帕唑帕尼(pazopanib)。另一方面，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的治疗有效量大约为:每两到三周250mg至1,425mg，每两到三周400mg至2,600mg，每两周40mg至475mg。另一方面，所述治疗有效量非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂是以连续、间歇、全身或局部等方式的至少一种方式给药。另一方面，所述治疗有效量非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂被配制为通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述治疗有效量非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，给予所述治疗有效量的克莱拉尼、一种药物制剂和非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂中的至少一种。另一方面，只要受试者需要治疗增殖性疾病，每天一次或多次给予所述治疗有效量。另一方面，在患有增殖性疾病的受试者中提供治疗有效量的克莱拉尼。另一方面，所述受试者是新癌症的患者或者在晚期情况下对于至少一线的化疗，所述癌症有所进展。

在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗受试者增殖性疾病的方法，其中，所述方法通过治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂和crenolanib或其药学上可接受的盐同时抑制PDGFR和VEGFR信号传导来双重抑制血管生成，其中，所述受试者是人类受试者。在另一种实施方式中，本发明包括一种通过同时抑制PDGFR和VEGFR信号转导来双重抑制血管生成的组合物在制备用于治疗受试者增殖性疾病的药物中的用途，其中，所述组合物包括治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂以及治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐，，其中，所述受试者是人类受试者。一方面，所述增殖性疾病是以下中的至少一种：胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、***、中枢神经***癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症(stomach cancer)、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他实体肿瘤。另一方面，所述治疗有效量的克莱拉尼大约为:每天50mg至500mg、每天100至450mg、每天200至400mg、每天300至500mg、每天350至500mg、或者每天400至500mg。另一方面，所述组合物进一步包括一种药物制剂，其中，所述药物制剂可以为化疗剂，其为包括以下化疗剂的一种或多种：紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸钙、奥沙利铂、卡培他滨、干扰素α、替莫唑胺、卡铂、聚乙二醇化脂质体多柔比星、托泊替康、顺铂、培美曲塞或其组合。另一方面，所述非阿西替尼或AG-013736的VEGF/VEGFR抑制剂为：雷莫芦单抗(ramucirumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、ranibizumab、阿柏西普(aflibercept)、HLX12、ziv-aflibercept、vanucizumab、TX16、UB-922、BEVZ92、BCD-021、BI695502、CHS-5217、JHL1149、FKB238、Abevmy(贝伐单抗注射剂)、ONS1045、PF06439535、HD204、SB8、TAB008、RPH001、BP102、HLX04、CT-P16、IBI305、LY01008、Mvasi、apagin、雷珠单抗、CHS-3351、PF582、Xlucane、FYB201、razumab、CHS-2020、FYB203、ABP-201、sevacizumab、brolucizumab、CSL346、faricimab、hPV19、TAB014、UB-924、VGX-100、VX70、STI-A0168、CVX-241、BI 836880、ABT-165、conbercept、MP0250、MP0260、angiocal、abicipar pegol、安罗替尼、阿帕替尼、altiratinib、凡德他尼、利尼伐尼、莫替沙尼、necuparanib、HLX12、APX004、CDP791、HLX-06、IBI302、icrucumab、IMC-1C11、IMC-3C5、MSB0254、navicixizumab、tanibirumab、V-DOS47、卡博替尼、布立尼布、乳酸多韦替尼、法米替尼、foretinib、呋喹替尼、golvatinib、海那替尼、帕纳替尼、乐伐替尼、德立替尼、索拉非尼、尼达尼布、orantinib、pegdinetanib、西地尼布、rivoceranib、米哚妥林、sitravatinib、瑞格非尼、舒尼替尼、索凡替尼、特伐替尼、替沃扎尼、瓦拉他尼或帕唑帕尼。另一方面，非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的治疗有效量大约为：每两至三周250mg至1,425mg、每两至三周400mg至2,600mg、每两周40mg至475mg。另一方面，所述治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂是以连续、间歇、全身或局部等方式的至少一种方式施用。另一方面，所述治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂被配制为通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，施用所述治疗或预防有效量的克莱拉尼、一种药物制剂以及所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的至少一种以使所述受试者保持稳定疾病的状态或引起部分缓解或者完全缓解。另一方面，所述治疗有效量的克莱拉尼是以连续、间歇、全身或局部等方式的至少一种施用。另一方面，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，所述治疗有效量的克莱拉尼以口服、静脉内或腹膜内给药，每天至多三次。另一方面，所述克莱拉尼为：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼和琥珀酸克莱拉尼。另一方面，所述治疗有效量的药物制剂是以连续、间歇、全身或局部等方式的至少一种方式给药。另一方面，所述治疗有效量的药物制剂被配制为通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述治疗有效量的药物制剂通过口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。另一方面，所述癌症不是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、***癌、食道癌、尤文氏肉瘤或结肠直肠癌。另一方面，通过同时抑制PDGFR和VEGFR信号转导对血管生成的双重抑制是协同的。另一方面，所述增殖性疾病对FOLFOX化疗具有抗性。另一方面，与包含阿西替尼的组合物相比，该组合物降低了副作用。

在另一种实施方式中，本发明包括一种用于治疗人类受试者癌症的药物组合物，其中，所述组合物包含用于治疗癌症的治疗有效量的克莱拉尼或其盐以及一种非阿西替尼VEGF/VEGFR抑制剂。另一方面，所述癌症是以下癌症的至少一种：胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、***、中枢神经***癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症(stomachcancer)、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他实体肿瘤。另一方面，所述治疗有效量的克莱拉尼大约为：每天50mg至500mg、每天100至450mg、每天200至400mg、每天300至500mg、每天350至500mg、或每天400至500mg。另一方面，所述治疗有效量的克莱拉尼是以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。另一方面，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，所述治疗有效量的克莱拉尼被配制为以口服、静脉内或腹膜内给药，每天多至三次。另一方面，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，所述治疗有效量的克莱拉尼以口服、静脉内或腹膜内给药，每天多至三次。另一方面，所述克莱拉尼为：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼和琥珀酸克莱拉尼。另一方面，所述组合物进一步包含一种化疗剂，所述化疗剂选自一种或者多种烷化剂、一种或者多种抗代谢物、或其组合。另一方面，所述化疗剂为一种烷化剂，其为包括以下的一种或多种：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。另一方面，所述烷化剂的治疗有效量大约为：每6周22mg至40mg、每6周150mg至200mg、每天4mg至20mg持续3至6周、在5天内给予2,000mg至4,750mg、每天4mg至19mg、3周内5天每天1.44g至3.12g、每6周150mg至340mg、6周内5天每天600mg至1,300mg、每日90mg至390mg、6周内5天每天24mg至260mg、每6周240mg至1,690mg、每4周72mg至234mg、每2周78mg至221mg。另一方面，所述化疗剂是包括以下的一种或多种的抗代谢物：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡西他滨或吉西他滨。另一方面，所述抗代谢物治疗有效量在21天周期的第1天大约为：3.6mg至7.8mg、12mg至1,300mg、600mg至1,300mg。另一方面，所述化疗剂为包括以下的一种或者多种的抗增殖剂：长春碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素，雌莫司汀或丝裂霉素。另一方面，所述化疗剂的治疗有效量大约为：0.48mg至3.7mg、7.2mg至28.9mg、30mg至78mg、96mg至455mg、72mg至260mg、每三周400mg至760mg；在21天周期的第1,3,5天给予42mg至260mg，每周一次198mg至650mg，21天周期内5天每天0.9mg至3.9mg，21天周期内5天每天150毫克至910毫克，每21天48mg至195mg，每3或4周一次90mg至312mg，每6周每周一次800mg，每21天14.4mg至36.4mg，每1到2周12.5个单位到47.5个单位，每天500mg至1,520mg，每6至8周12mg至52mg。另一方面，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂包括：雷莫芦单抗(ramucirumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、ranibizumab、阿柏西普(aflibercept)、HLX12、ziv-aflibercept、vanucizumab、TX16、UB-922、BEVZ92、BCD-021、BI695502、CHS-5217、JHL1149、FKB238、Abevmy、ONS1045、PF06439535、HD204、SB8、TAB008、RPH001、BP102、HLX04、CT-P16、IBI305、LY01008、Mvasi、apagin、雷珠单抗、CHS-3351、PF582、Xlucane、FYB201、razumab、CHS-2020、FYB203、ABP-201、sevacizumab、brolucizumab、CSL346、faricimab、hPV19、TAB014、UB-924、VGX-100、VX70、STI-A0168、CVX-241、BI 836880、ABT-165、conbercept、MP0250、MP0260、angiocal、abicipar pegol、安罗替尼、阿帕替尼、altiratinib、凡德他尼、利尼伐尼、莫替沙尼、necuparanib、HLX12、APX004、CDP791、HLX-06、IBI302、icrucumab、IMC-1C11、IMC-3C5、MSB0254、navicixizumab、tanibirumab、V-DOS47、卡博替尼、布立尼布、乳酸多韦替尼、法米替尼、foretinib、呋喹替尼、golvatinib、海那替尼、帕纳替尼、乐伐替尼、德立替尼、索拉非尼、尼达尼布、orantinib、pegdinetanib、西地尼布、rivoceranib、米哚妥林、sitravatinib、瑞格非尼、舒尼替尼、索凡替尼、特伐替尼、替沃扎尼、瓦拉他尼或帕唑帕尼。另一方面，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的治疗有效量大约为：每两到三周250mg至1,425mg，每两到三周400mg至2,600mg，每两周40mg至475mg。

具体实施方式

虽然下文详细描述了本发明各种实施例的制作和使用，但应该知道本发明提供了许多可适用的发明构想，它们可以具体体现为各种特定的内容。本文中讨论的特定实施例仅是制作和使用本发明具体方式的示例而不限制本发明的范围。

虽然下文详细描述了本发明各种实施例的制备和使用，但应该知道本发明提供了许多可适用的发明构想，它们可以具体体现为各种特定的内容。本文中讨论的具体实施例仅是制备和使用本发明具体方式的示例而不限制本发明的范围。

下文定义了许多术语以帮助理解本发明。本文定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。诸如“一”、“一个”和“所述”并不意指单数实体，而包括可用于说明的具体实例的普通种类。本文的术语用于描述本发明的具体实施例，但它们的使用并不限定本发明，在权利要求中列出的除外。

定义

如本文所用，术语“受试者”是指已经作为治疗、观察或实验客体的动物，例如哺乳动物或人。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的，引发受试者中包括缓解所治疗疾病或病症的症状的生物学或医学反应的克莱拉尼或其药学盐、非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂以及/或者一类如化疗剂之类的药物制剂的组合物的用量。用于确定包含本发明化合物的药物组合的治疗有效量的方法为本领域已知。使用本发明制备有用剂型的技术和组合物在许多参考文献中均有描叙，包括：

P.O.Anderson,J.E.Knoben,30and W.G.Troutman,Handbook of clinical drugdata,10th ed.New York；Toronto:McGraw-Hill Medical Pub.Division,2002,pp.xvii,1148p；A.Goldstein,W.B.Pratt,and P.Taylor,Principles of drug action:the basisof pharmacology,3rd ed.New York:Churchill Livingstone,1990,pp.xiii,836p.；B.G.Katzung,Basic&clinical pharmacology,9th ed.(Lange medical book).New York:Lange Medical Books/McGraw Hill,2004,pp.xiv,12025p.；L.S.Goodman,J.G.Hardman,L.E.Limbird,and A.G.Gilman,Goodman and Gilman's the pharmacological basis oftherapeutics,10th ed.New York:McGraw-Hill,2001,pp.xxvii,2148p.；J.P.Remingtonand A.R.Gennaro,Remington:the science and practice of pharmacy,20thed.Baltimore,Md.:Lippincott Williams&Wilkins,2000,pp.xv,2077p.；W.Martindale,J.E.F.Reynolds,and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain.Council,Theextra pharmacopoeia,31st ed.London:Royal Pharmaceutical Society,1996,pp.xxi,2739p.；and G.M.Wilkes,Oncology Nursing Drug Handbook 2016,20ed.Sudbury:Jones&Bartlett Publishers,2016,p.1500p.,每个相关部分通过引用并入本文。

如本文所用，术语“与......组合”是指同时或以任何顺序序贯施用克莱拉尼或其药学上可接受的盐、非阿西替尼的抗VEGFR/VEGF抑制剂、以及在某些情况下的化疗剂，例如，在一个周期或多于一个周期的标准疗程中重复间隔期，使得一种药剂可以在其他药剂给药之前、同时或之后给药，或者它们之间的任何组合。在一个实例中，组合物包括剂量足以治疗所述疾病的克莱拉尼或其药学上可接受的盐、雷莫芦单抗(ramucirumab)和紫杉醇。

如本文所用，术语“组合物”是指含有特定量的特定成分的产品以及从特定量的特定成分的组合直接或间接获得的任何产品。

如本文所用，术语“抗体”是指以最广泛的含义使用并且包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(即，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们仍然表现出来所需的抗原结合能力。

如本文所用，术语“增殖性疾病”和“细胞增殖性疾病”是指多细胞生物中一个或多个细胞亚组的过度细胞增殖，从而对该多细胞生物致害(即，不适或预期寿命降低)。细胞增殖性疾病可在不同类型的动物和人中发生。如本文所用，“细胞增殖性疾病”包括肿瘤疾病。

如本文所用，术语“肿瘤疾病”是指细胞异常或不受控制的生长所致的肿瘤。肿瘤疾病的例子包括但不限于以下疾病，例如：癌症，如癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。用于本发明治疗的增殖性疾病的非限制性实例包括：膀胱癌、乳腺癌、***、中枢神经***癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌(gastric cancer)、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞癌肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症(stomach cancer)、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他实体肿瘤。在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物的用途，所述药物组合物包括一种药物制剂、非阿西替尼VEGF/VEGFR抑制剂以及克莱拉尼或其药学上可接受的盐，其量足以***性疾病，例如胃癌。

如本文所用，术语“药物制剂”在本文中是指可与克莱拉尼(或盐)和一种VEGF/VEGFR拮抗剂组合物结合使用的一种或多种活性剂，其中所述活性剂本身不具有抗有丝***或抗增殖作用，但它们可以结合使用以激活免疫***靶向增殖性疾病或病症，例如细胞因子和淋巴因子以及其类似物。

如本文所用，术语“化疗剂”是指抗细胞增殖治疗剂，例如烷化剂、抗代谢物和天然产物。化疗是本领域技术人员已知的。化疗的合适剂量和方案类似于临床治疗中早己采用的那些，其中所述化疗与其它疗法组合使用或单独使用。多种化疗剂可以与本发明组合使用。仅举例来说，紫杉烷化合物(例如多西紫杉醇)以75mg/平方米(mg/m²)的体表面积的剂量安全地与本发明的化合物组合施用。技术人员将认识到，所选择的化疗剂的剂量将基于多种因素，例如体重、年龄、性别、疾病程度等，在意图治疗的最佳医疗实践中剂量可能会改变。

如本文所用，术语“烷化剂”经典的含义是指引起向DNA添加烷基的一组化疗剂，但是现在是指引起向DNA添加小的化学部分的任何化疗剂。烷化剂的实例包括但不限于卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂。

如本文所用，术语“抗代谢物”是指一类化疗剂，其在结构上类似于体内天然存在的化学物质并且可以代替该化学物质与酶或蛋白质结合，但是又有足够的差异使得所述抗代谢物抑制该化学物质在体内的正常作用的完成。抗代谢物的实例包括但不限于甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡西他滨、吉西他滨。

如本文所用，术语“天然产物”是指一组化疗剂和/或者化疗药物，其最初是从活体生物分离提纯的由该活体生物次级代谢途径产生有机化合物。天然产物的实例包括但不限于长春碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素、雌莫司汀、丝裂霉素。

不幸的是，使用阿西替尼(一种小分子酪氨酸激酶抑制剂)来靶向VEGFR具有显著的副作用，包括：血栓栓塞(静脉和动脉)事件、出血事件(包括脑出血)、高血压、胃肠道穿孔和瘘管、甲状腺功能改变、凝血因子抑制、蛋白尿、肝酶升高(AST，ALT和胆红素)以及肝功能丧失。所述副作用导致需要减少剂量以及由此引起的有效性降低，导致研究的结束和剂量增加的失败。

通过同时阻断VEGFR和PDGFR信号转导来完全抑制血管生成的组合方法。

本发明包括一种普通药剂、一种VEGF/VEGFR抗体和克莱拉尼(1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁基)甲氧基]-1H-苯并咪唑1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺)及其药学上可接受的盐的组合作为减少或抑制肿瘤生长的方法，并通过在受试者中同时阻断内皮细胞(通过阻断VEGFR信号转导)和周细胞(通过阻断PDGFRB信号转导)同时抑制血管生成。VEGF/VEGFR抑制剂的实例包括那些通过与VEGF结合阻断VEGFR活化、影响VEGF或VEGFR的表达、影响VEGFR的下游信号转导的抑制剂。非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的实例包括：雷莫芦单抗(ramucirumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、ranibizumab、阿柏西普(aflibercept)、HLX12、ziv-aflibercept、vanucizumab、TX16、UB-922、BEVZ92、BCD-021、BI695502、CHS-5217、JHL1149、FKB238、Abevmy(贝伐单抗注射剂)、ONS1045、PF06439535、HD204、SB8、TAB008、RPH001、BP102、HLX04、CT-P16、IBI305、LY01008、Mvasi、apagin、雷珠单抗、CHS-3351、PF582、Xlucane、FYB201、razumab、CHS-2020、FYB203、ABP-201、sevacizumab、brolucizumab、CSL346、faricimab、hPV19、TAB014、UB-924、VGX-100、VX70、STI-A0168、CVX-241、BI 836880、ABT-165、conbercept、MP0250、MP0260、angiocal、abicipar pegol、安罗替尼、阿帕替尼、altiratinib、凡德他尼、利尼伐尼、莫替沙尼、necuparanib、HLX12、APX004、CDP791、HLX-06、IBI302、icrucumab、IMC-1C11、IMC-3C5、MSB0254、navicixizumab、tanibirumab、V-DOS47、卡博替尼、布立尼布、乳酸多韦替尼、法米替尼、foretinib、呋喹替尼、golvatinib、海那替尼、帕纳替尼、乐伐替尼、德立替尼、索拉非尼、尼达尼布、orantinib、pegdinetanib、西地尼布、rivoceranib、米哚妥林、sitravatinib、瑞格非尼、舒尼替尼、索凡替尼、特伐替尼、替沃扎尼、瓦拉他尼或帕唑帕尼。

克莱拉尼分子式为:

克莱拉尼可以以多种盐形式存在，包括但不限于：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼和琥珀酸克莱拉尼，但也可以以不含盐的形式制备。本发明化合物的制备。用于制备式I化合物的一般性合成方法在以下专利文件中提供：例如美国专利号5,990,146(1999年11月23日公告)(Warner-Lambert Co.)和PCT申请公开号WO 99/16755(1999年4月8日公开)(Merck&Co.)、WO 01/40217(2001年7月7日公开)(Pfizer，Inc.)，美国专利申请公开号US 2005/0124599(Pfizer，Inc.)和美国专利号7,183,414(Pfizer，Inc.)，相关部分通过引用并入本文。

举例来说，苯磺酸克莱拉尼是口服生物可利用的、选择性的和有效的III类受体酪氨酸激酶(RTK)的I型酪氨酸激酶抑制剂。苯磺酸克莱拉尼的化学名称是1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺单苯磺酸盐。该化合物具有抑制PDGFR-α和PDGFR-β的能力。在临床使用的浓度下，克莱拉尼不抑制任何其他已知的RTK(例如，VEGFR或成纤维细胞生长因子受体)或丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，Abl、Raf)。

血管生成是一个复杂的生物学过程，需要多种因子和信号转导途径来刺激组分细胞类型的迁移和增殖，并建立功能性血管。血管生成由诸如如血管内皮生长因子(VEGF)的促血管生成因子驱动，形成新的毛细血管网络。PDGF引起的PDGFR-β的激活导致支持性周细胞的迁移以支持和稳定血管生成[1,2]。诸如阿瓦斯汀(贝伐单抗)的VEGF的抑制剂已被批准用于多种不同类型的癌症，包括结肠直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、***、肾细胞癌和成胶质细胞瘤(GBM)。贝伐单抗(bevacizumab)仅在卵巢癌中具有单药活性(临床试验)。贝伐单抗(bevacizumab)联合化疗改善了转移性一线乳腺癌、转移性一线和二线结直肠癌、转移性一线非小细胞肺癌、转移性一线和二线卵巢癌、转移性一线***癌和转移性一线肾癌的无进展生存期(PFS)[3-16]。雷莫芦单抗(ramucirumab)是一种针对VEGF受体2(VEGFR2)的抗体，在两个不同的III期临床试验(RAINBOW和REGARD)中进行了评估，这使其被批准单独用于或与紫杉醇联合用于胃癌、非小细胞肺癌和结直肠癌的治疗。另一种针对VEGF的抗体阿柏西普(aflibercept)也阻断VEGF与其受体的结合，并被批准用于湿性黄斑变性和转移性结肠直肠癌。这些VEGF抑制剂提供了突出靶向血管生成在多个实体肿瘤治疗中的作用和意义的关键性证据[17-19]。雷莫芦单抗(ramucirumab)也被用于治疗结直肠癌和非小细胞肺癌。在雷莫芦单抗(ramucirumab)联合化疗治疗转移性结直肠癌(RAISE)的III期研究中，与用安慰剂联合化疗治疗的患者相比，接受雷莫芦单抗(ramucirumab)联合化疗的患者总生存期(OS；13.3个月对比11.7个月)和无进展生存期(PFS；5.7个月对比4.5个月)略有增加。该临床试验中所观察到的改善结果支持了雷莫芦单抗(ramucirumab)对于转移性结直肠癌的上市许可[20]。雷莫芦单抗还获得了非小细胞肺癌(NSCLC)的上市许可。在评估雷莫芦单抗(ramucirumab)联合多西紫杉醇与安慰剂联合多西紫杉醇(REVEL)治疗效果的III期临床试验中，接受雷莫芦单抗(ramucirumab)治疗的患者总生存期(OS)增加了(11.2个月对比9.8个月)[21]。与RAINBOW研究的结果一样，RAISE和REVEL临床试验中的几乎所有患者最终都发展为疾病进展。这些略有改善的结果证明对VEGF-途径抑制的潜在的和获得性的抗性机制的存在。

尽管VEGF/VEGFR抗体和化疗联合具有增量益处，但RAINBOW研究中13％的患者的最佳反应为疾病进展(PD)，并且几乎所有患者最终都发展为疾病进展。此外，与安慰剂相比，雷莫芦单抗(ramucirumab)单药疗法仅与3％的应答率(RR)以及仅0.8个月的无进展存活(PFS)的改善相关。

已建立的肿瘤血管对VEGF/VEGFR-2信号转导干扰的敏感性可能限于一部分未与周细胞共定位的未成熟血管[2]。周细胞被认为是通过间充质细胞的原位分化或通过动脉平滑肌细胞的迁移和去分化产生的。内皮细胞和周围内皮支持细胞(例如周细胞)之间的接触稳定新血管并促进内皮细胞存活。许多实验型和人类肿瘤类型中的血管与周细胞密切关联，从而使得这些肿瘤在单独靶向VEGF途径时存活。额外的靶向周细胞募集和周细胞/内皮细胞的相互作用可增强对VEGF/VEGFR-2信号转导干扰后的肿瘤血管的破坏。间质压力的维持已经表明了PDGF/PDGFR途径。

抗VEGF治疗抗性的推断机制之一是通过PDGF/PDGFR途径上调信号转导。单体形式的血小板衍生生长因子(PDGF-A，PDGF-B，PDGF-C和PDGF-D)或配体是无活性的。它们通过氨基酸二硫键连接形成的一种同源二聚体异构体和四种异源二聚体：PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-CC，PDGF-DD和PDGF-AB。这些异构体通过特异性的结合对同源二聚体PDGFR-αα或PDGFR-ββ或异源二聚体PDGFR-αβ发挥生物活性，而导致它们的活化。PDGFR的致癌性改变和PDGF配体和受体的过表达有助于肿瘤发生。PDGFR改变的癌症包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胸腺瘤、胃肠道间质瘤、骨肉瘤和肝细胞癌。例如，过去十年的数据提供了在胃癌中抗血管生成作用的临床和临床前的重要意义以及PDGFR-β在血管生成中起到的关键作用。还有证据显示PDGF-D高表达与胃癌患者的肿瘤进展、复发、远处转移和不良预后密切相关，进一步突出了PDGF和PDGFR在癌症中发挥的关键作用以及将该途径作为靶标的迫切需要[22]。

在小鼠模型中，Erber等人证明用抗VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂SU5416治疗移植性肿瘤未能诱导已建立的血管消退，尽管它抑制了进一步的新血管形成并因而阻止了肿瘤生长[23]。抗性的潜在机制源于周细胞的募集以稳定肿瘤血管。周细胞和内皮细胞的PDGFR-β的表达也增加了一倍。随后，他们证明了具有针对VEGFR和PDGFR双重抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂SU6668导致已建立的肿瘤血管的消退，引起微血管通透性和微血管出血的增加。所有这些导致肿瘤组织中的氧合作用减少、内皮细胞凋亡和肿瘤生长的抑制。尽管经SU6668处理后PDGFR-β的表达升高并且与SU5416治疗的肿瘤是相当的，但是周细胞与内皮细胞的关联不如经SU5416处理的肿瘤紧密，暗示PDGFR的抑制可能在该层次发挥作用[23].

本领域已知的PDGFR抑制剂包括但不限于avapritinib(也称为Blu-285，Blueprint Medicines Corp.)；CBT-102(CBT Pharmaceuticals)；乳酸多韦尼替酯(也称为CHIR-258，Oncology Venture A/S)；格列卫(也称为Glivec，伊马替尼，诺华公司)；E7050(也称为golvatinib，Eisai，Co.，Ltd.)；Latruvo(也称为olaratumab，Eli Lily&Co.)；Lenvima(又名乐伐替尼，E7080，Eisai，Co.，Ltd.)；德立替尼(也称为AL3810，ClovisOncology，Inc.)；macitinib(也称为AB1010，AB Science A.B.)；Nexavar(也称为索拉非尼，Amgen，Inc.)；奥菲夫(也称为尼达尼布，BIBF-1120，Boehringer Ingelheim GmbH)；PDGF-BB(Adocia SAS)；Regranex(也称为becalpermin，Novartis AG)；Stivarga(也称为瑞格非尼，拜耳股份有限公司)；Sutent(也称为舒尼替尼，辉瑞公司)；Tasigna(也称为nilotinib，AMN107，Novartis AG)；telatinib(也称为BAY 57-9352，Eddingpharm)；Votrient(也称为帕唑帕尼，Novartis AG)；X-82(Xcovery，Inc.)。

所述的这些PDGFR抑制剂已经或目前正在临床前、I期、II期或III期临床试验中作为单药疗法或联合疗法用于复发或难治性肿瘤的治疗。在大多数患者中，临床反应是短暂的，并且患者经历不良副作用。用PDGFR抑制剂治疗的患者的结束研究响应标准包括：部分肿瘤响应和进展的延迟时间的增加。为了有效治疗具有治疗抗性的癌症，尤其是那些对于抗血管生成药物具有抗性的癌症，并克服该患者群体中显著的未满足的需求，而一种能显著消除PDGF/PDGFR信号转导的抑制剂可以帮助早期疾病患者降低复发率并提高总生存期。本发明试图克服现有技术的缺点。

肿瘤间质压力。化疗耐药的另一种机制被假设为肿瘤内的高间质压力，其导致从血管***到间质的流体静力学梯度的降低以及包括化疗药物的溶质跨过毛细血管膜进入肿瘤的通过的减少[24]。

先前已经假设抗血管生成药物，例如贝伐单抗(bevacizumab)(一种针对VEGF-A的抗体)，可以部分地通过使肿血管***正常化，降低肿瘤间质压力并因此增加化疗剂向肿瘤的递送来起作用。该功能与抗血管生成疗法在抑制新血管形成中所提议的作用有些相关但又不同，并且可以解释为何贝伐单抗(bevacizumab)和雷莫芦单抗(ramucirumab)缺乏单药治疗活性。

PDGF-PDGFR途径涉及间质压力的维持，并且也有抗PDGFR疗法可以降低间质压力的数据。伊马替尼具有抗PDFGR-β酪氨酸激酶的活性，已在大鼠模型中显示出降低间质高压并增加毛细血管至间质的溶质转运。在同一组的另一系列实验中，使用伊马替尼的治疗引起了紫杉醇的抗肿瘤作用的增强以及肿瘤对紫杉醇的摄取的增加[26]。

本发明基于新的观察结果，即抑制PDGF和VEGF/VEGFR(使用非阿西替尼的抑制剂)与化疗剂的组合显著改善癌症患者的预后。

本发明人首次认识到PDGF和VEGF抑制之间的协同作用。因此，有理由和基础将PDGF和VEGF途径抑制剂与细胞毒性化疗(但也着重考虑替代性药物)组合起来。

总之，克莱拉尼作为单药以及当与化疗联合使用时通常是耐受性良好的；最常见的不良事件是胃肠道毒性、肝酶和胆红素升高、水肿/渗出。与阿西替尼不同，VEGF/VEGFR抗体与微小的毒性相关，并且该抗体与化疗的组合具有非常好的耐受性[3-18，20，21，28-32]。特别是，axinitinib单药治疗(在肾癌患者中)与明显的毒性有关，包括≥25％患者有各种级别的疲劳、厌食、恶心、腹泻和手足综合征[33]。另外，紫杉醇比多西紫杉醇是更低骨髓抑制性的。这些改善的毒性支持了在晚期癌症患者中使用化疗以及克莱拉尼和一种替代axinitinib的VEGFR抑制剂(包括雷莫芦单抗(ramucirumab))的组合。

在该方面的一种实施方式中，本发明提供了一种减少或减灭肿瘤并同时抑制血管生成的方法，其中所述方法不仅通过阻断VEGF信号转导来抑制内皮细胞的生长和迁移，而且还通过阻断PDGF信号转导来抑制周细胞(其稳定受试者内新形成的血管或形成血管)的生长和迁移，其中所述方法包括向受试者施用本发明化合物的步骤，其中所述组合为按顺序地或同时的至少一种方式提供。

在其他实施方式中，本发明提供了治疗患有由异常新血管形成驱动的细胞增殖性疾病的受试者的治疗方法。在一个实例中，本发明提供了治疗细胞增殖性疾病的方法，其中所述细胞增殖性疾病依赖于新血管***的募集和生长以支持肿瘤生长，其中所述方法包括在受试者中施用治疗有效量的包括本发明化合物的治疗组合物。所述组合物可以在细胞增殖性疾病的特征性症状出现时施用，从而治疗该疾病或病症。

本发明公开了一种用于治疗患有细胞增殖性疾病的受试者的方法，所述细胞增殖性疾病依赖于新血管***的募集来维持和生长。在一个实例中，本发明提供了治疗增殖性疾病的方法，包括给予治疗有效量的组合药物，所述组合药物包括药物制剂、非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂和克莱拉尼。本发明可以在表现出实体肿瘤细胞增殖性疾病的特征性症状时施用，从而治疗该疾病或病症。

本发明的组合治疗的主要优点是能够在患者中产生显著的抗肿瘤作用而不会引起显著的毒性或不良事件，从而使患者总体上受益于组合治疗方法。本发明的组合治疗的疗效可以通过常用于评估癌症治疗的许多终点来测定，包括但不限于肿瘤消退、肿瘤体积缩小、到疾病进展的时间、总存活期和生活质量。因为本发明涉及使用独特的抗肿瘤剂的组合，可以使用新方法或本发明的组合疗法的任何特定部分来确定功效，包括例如VEGF和/或PDGF信号转导的生物标记物，诸如VEGF-A/B或PDGF的测定，以及通过放射成像测定响应。

在本发明的一种实施方式中，化疗剂、非阿西替尼的抗VEGF/VEGFR抑制剂和克莱拉尼或其药学上可接受的盐的给药途径可以为全身性的，如口服、静脉内、皮下、肌肉内、皮内或肠外。本发明的化合物还可以局部给予受试者。

本发明化合物可配制为缓释或快速释放的剂型，其目的是使本发明化合物与靶组织在期望的时间范围保持接触。

适于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉剂，液体形式，例如溶液、乳液和悬浮液；用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。

本发明化合物的每日剂量可在每个成年人每天50至500mg的宽范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以20和100毫克的片剂形式提供。本发明的化合物可以以每天多达三次或更多次的方案给药。优选每天三次。给药的最佳剂量可由本领域技术人员确定，并且随所用的本发明的化合物、给药方式、给药时间、制剂强度和疾病状况的细节而变化。与患者特征相关的因素，例如年龄，体重和饮食等要求剂量的调整。

本发明化合物的制备。用于制备分子式I的化合物的一般性合成方法在以下专利文件中提供：例如美国专利号5,990,146(1999年11月23日公告)(Warner-Lambert Co.)和PCT公开的申请号WO 99/16755(1999年4月8日公开)(Merck&Co.)、WO 01/40217(2001年7月7日公开)(Pfizer，Inc.)，美国专利申请公开号US 2005/0124599(Pfizer，Inc.)和美国专利号7,183,414(Pfizer，Inc.)，相关部分通过引用并入本文。

药学上可接受的盐如盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐以类似于苯磺酸盐的方式制备，并且是本领域普通技术人员所熟知的。以下代表性的本发明化合物仅用于示例性目的，绝不意味着限制本发明，包括苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼和琥珀酸克莱拉尼。

实施例1

苯磺酸克莱拉尼联合治疗对肝脏转移的胃食管连接部(GEJ)腺癌患者的疗效：根据RECIST 1.1标准评估为部分缓解。

一名53岁的男性最初于2017年9月被诊断患有食道癌。患者接受姑息性FOLFOX化疗：氟嘧啶(氟尿嘧啶或5-FU)、铂化合物(奥沙利铂)和甲酰四氢叶酸的组合。姑息性化疗于2017年9月下旬开始，一直持续到2018年1月。然后给患者口服卡培他滨5个月，直至2018年6月患者癌症进展，CT扫描显示患者患有进行性疾病并且癌症已转移至肝脏、胃上部和***。

针对用一线治疗的疾病进展，在二线晚期食管胃腺癌的临床试验(NCT03193918)中，向该患者提供口服苯磺酸克莱拉尼(PDGFRβ抑制剂)与紫杉醇和雷莫芦单抗(ramucirumab)(VEGFR2抑制剂)的组合。在基线时，根据RECIST 1.1标准，患者的肿瘤直径总和为112mm。在联合治疗8周后，按照RECIST 1.1标准，患者获得疾病稳定(SD)，伴随着直径总和降低至76mm。在治疗16周后，按照RECIST 1.1标准，患者获得了部分缓解(PR)，伴随着直径总和从基线降低40％。截至2018年12月初，患者仍在接受试验，临床稳定，大致无进展生存期(PFS)为5.4个月。

实施例2

苯磺酸克莱拉尼联合治疗对IIIB期胃腺癌并转移至***的患者的效果疗效：按RECIST 1.1标准评估为部分缓解。

一名68岁的女性在2015年9月被诊断为在胃和***中具有IIIB期转移性癌症。她接受了部分胃切除术并于2015年10月开始辅助FOLFOX化疗。她在FOLFOX方案中保持了12个周期，直到2016年4月。尽管进行了辅助化疗，2016年10月的CAT扫描显示***中转移性疾病的增加，这促使了用氟尿嘧啶的姑息化疗。患者继续进展，并于2017年10月被发现患有至胃肠韧带、肺和***的转移性疾病。

针对于一线治疗的疾病进展，在一项二线晚期食管胃腺癌的临床试验(NCT03193918)中向患者提供口服苯磺酸克莱拉尼(PDGFRβ抑制剂)与紫杉醇和雷莫芦单抗(ramucirumab)(VEGFR2抑制剂)的组合。在基线时，根据RECIST 1.1标准，患者的肿瘤直径总和为35mm。在联合治疗仅8周后，根据RECIST 1.1标准，患者获得PR(部分缓解)，直径总和减少至21mm。患者在随访CT评估中保持部分响应，并在苯磺酸克莱拉尼、雷莫芦单抗(ramucirumab)和紫杉醇联合治疗中保持22周。患者在使用苯磺酸克莱拉尼盐联合治疗时达到了5.5个月的无进展生存期，并且截至2018年12月初仍然存活且临床稳定。

实施例3

苯磺酸克莱拉尼联合治疗IV期浸润性胃腺癌患者的疗效：根据RECIST 1.1标准评估为疾病稳定。

2016年5月，一名50岁的男性被诊断患有浸润性胃癌。发现该肿瘤来自幽门螺杆菌(幽门螺旋杆菌)相关的慢性胃炎。患者接受新辅助FOLFOX化疗。经过12个周期的FOLFOX化疗后，患者于2018年11月接受了部分胃切除手术和***切除手术。尽管进行了6个月的新辅助化疗和手术手段，2018年4月的后续CT扫描和腹腔镜检查显示癌症已经转移到回肠和腹膜。

针对于一线治疗的进展，在一项二线晚期食管胃腺癌的临床试验(NCT03193918)中，向患者提供口服苯磺酸克莱拉尼(PDGFRβ抑制剂)与紫杉醇和雷莫芦单抗(ramucirumab)(VEGFR2抑制剂)的组合。在基线时，根据RECIST 1.1标准，从2018年5月开始的CT扫描显示直径总和为28mm。在苯磺酸克莱拉尼联合治疗24周后，根据RECIST 1.1标准，患者达到疾病稳定。截至2018年12月25日，患者仍在接受试验治疗，PFS约为6.9个月，临床稳定。

实施例4

苯磺酸克莱拉尼联合治疗伴有广泛的纵隔和上腹部***转移的转移性食管癌的疗效：根据RECIST 1.1标准评估为疾病稳定。

2016年10月，一名32岁的男性最初在食道和***中被诊断出患有转移性癌症。他开始接受FOLFOX化疗，一种氟嘧啶(氟尿嘧啶或5-FU)和铂化合物(奥沙利铂)的组合并在FOLFOX上停留了3个月。患者保持使用氟嘧啶直至2017年5月，从2017年4月初至2017年5月底，给予另一种铂化合物(顺铂)约2个月。尽管氟嘧啶和2种单独的铂化合物相结合，但患者在2017年6月份疾病进展，其CT扫描显示***疾病的增加以及至胃和肝脏的转移性疾病。

针对于一线治疗的进展，在一项二线晚期食管胃腺癌的临床试验(NCT03193918)中，向患者提供口服苯磺酸克莱拉尼(PDGFRβ抑制剂)与紫杉醇和雷莫芦单抗(ramucirumab)(VEGFR2抑制剂)的组合。在基线时，根据RECIST 1.1标准，从2017年6月开始的CT扫描显示肿瘤直径总和为49mm。在苯磺酸克莱拉尼联合治疗8周后，根据RECIST 1.1标准，患者达到疾病稳定，其肿瘤直径总和减少到42mm。他在使用苯磺酸克莱拉尼联合治疗时达到了6.6个月的PFS，并且截至2018年12月初仍然存活。

对于本发明的任何方法、试剂盒、试剂或组合物，可实施本说明书讨论的任何实施例是预期的，反之亦然。此外，可利用本发明的组合物实施本发明的方法。

应该理解，本文所述的特定实施例是以说明为目的而不是对本发明的限制。本发明的主要特征可用于各种实施例中而不脱离本发明的范围。本领域技术人员会知道或使用不超出常规实验来确定本文所述具体流程的许多等价方式。此类等价方式应视作落在本发明的范围内并被权利要求所覆盖。

说明书述及的所有出版物和专利申请指明了本发明所属领域的技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地被指示引用并入。

当词语“一”在权利要求和/或说明书中与术语“包含”联用时，可表示“一”，但还与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的意义一致。在权利要求中利用术语“或”表示“和/或”，除非明确表示指代唯一的备选方案或者备选方案相互排斥，尽管本发明支持指代唯一的备选方案和“和/或”的定义。在整个申请中，术语“大约”用于表示值包括装置的误差的固有变化，用于确定值的方法，或研究对象之间存在的变化。本申请通篇利用术语“大约”表明某数值包括用于测定该数值的装置、方法的固有误差或者受试者之间存在的偏差。

如在本说明书和权利要求书中所使用的，词语“包含”(和任何形式的包含，例如“第一、第二人称的包含”和“第三人称的包含”)、“具有”(和任何形式的具有，例如“第一、第二人称的具有”和“第三人称的具有”)、“包括”(以及任何形式的包括，例如“第一、第二人称的包括”和“第三人称的包括”)、“含有”(以及任何形式的含有，例如“第一、第二人称的含有”和“第三人称的含有”)是包容性的或开放式的，不排除额外的未述及的其他元素或方法步骤。在本文提供的任何组合物和方法的实施例中，“包含”可以用“基本上由......组成”或“由......组成”代替。如本文所用，短语“基本上由......组成”需要指定的完整事件或步骤以及不实质上影响要求保护的发明的特征或功能的那些完整事件或步骤。如本文所用，术语“由......组成”仅用于表示存在所述完整事件(例如，一个特点、一个元素、一个特征、一个性质、一种方法/工艺步骤或一个限制)或完整事件组(例如，特点、元素、特征、性质、方法/工艺步骤或限制)。

本文所用的术语“或其组合”指该术语之前所列项目的所有排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”应包括以下的至少一种:A、B、C、AB、AC、BC或ABC，如果在特定情况下顺序至关重要，还包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续以此为例，明显包括的组合含有一个或多个项目或术语的重复，例如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。本领域技术人员应理解，任何组合中的项目或术语的数量通常不作限制，除非上下文中明显有限制。

本文所用的近似词语，例如但不限于“大约”、“实质性的”或“实质性地”，是指这样一种情况:当如此修饰时，应理解为不必是绝对的或完美的，但被认为足够接近的条件以至于本领域普通技术人员保证能指明该条件。说明书可以变化的范围将取决于可以设置多大的改变，而该改变仍使得本领域普通技术人员认识到修饰的特征仍具有未修饰特征的所需性质和性能。一般而言但根据前述讨论，用近似词语，例如“大约”修饰的数值通常可自所述值改变至少±1、2、3、4、5、6、7、10、12或15％。

根据本发明，无需过度的实验即可以作出和实施本文披露和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然本发明的组合物和方法通过优选的实施例来描述，本领域技术人员应该明白可对本文所述的组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤次序作出改变而不脱离本发明的概念、构思和范围。对本领域技术人员是显而易见的所有此类相似的替代方式和改进应视作落在随附权利要求限定的本发明构思、范围和概念内。

为了帮助专利局以及任何读者解释在本申请中发布的任何专利的所附权利要求，申请人希望指出，他们并不打算将任何所附权利要求援引在提交日存在的35U.S.C.§112的第6段、U.S.C.§112的第(f)段或其等同文件，除非在特定权利要求中明确使用“用于......的手段”或“用于......的步骤”。

对于每个权利要求，每个从属权利要求可以既取决于独立权利要求也取决于来自每一个以及所有权利要求的每一个先前的从属权利要求，只要先前权利要求为权利要求项或要素提供适当的先行基础即可。

参考文献:

[1]P.Lindahl,B.R.Johansson,P.Leveen,and C.Betsholtz,"Pericyte lossand microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice,"Science,vol.277,no.5323,pp.242-5,Jul 11 1997.

[2]L.E.Benjamin,D.Golijanin,A.Itin,D.Pode,and E.Keshet,"Selectiveablation of immature blood vessels in established human tumors followsvascular endothelial growth factor withdrawal,"J Clin Invest,vol.103,no.2,pp.159-65,Jan 1999.

[3]C.Aghajanian et al.,"OCEANS:a randomized,double-blind,placebocontrolled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumabin patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian,primaryperitoneal,or fallopian tube cancer,"J Clin Oncol,vol.30,no.17,pp.2039-45,Jun10 2012.

[4]A.M.Brufsky et al.,"RIBBON-2:a randomized,double-blind,placebocontrolled,phase III trial evaluating the efficacy and safety ofbevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment ofhuman epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer,"JClin Oncol,vol.29,no.32,pp.4286-93,Nov 10 2011.

[5]A.Chan,D.W.Miles,and X.Pivot,"Bevacizumab in combination withtaxanes for the first-line treatment of metastatic breast cancer,"Ann Oncol,vol.21,no.12,pp.2305-15,Dec 2010.

[6]F.C.Cananzi et al.,""Chronic"metastatic pancreatic acinar cellcarcinoma,"Pancreatology,vol.13,no.5,pp.549-52,Sep-Oct 2013.

[7]B.J.Giantonio et al.,"Bevacizumab in combination with oxaliplatin,fluorouracil,and leucovorin(FOLFOX4)for previously treated metastaticcolorectal cancer:results from the Eastern Cooperative Oncology Group StudyE3200,"J Clin Oncol,vol.25,no.12,pp.1539-44,Apr 20 2007.

[8]K.Blackwell et al.,"Circulating D-dimer levels are betterpredictors of overall survival and disease progression than carcinoembryonicantigen levels in patients with metastatic colorectal carcinoma,"Cancer,vol.101,no.1,pp.77-82,Jul 1 2004.

[9]W.K.Kelly et al.,"Randomized,double-blind,placebo-controlled phaseIII trial comparing docetaxel and prednisone with or without bevacizumab inmen with metastatic castration-resistant prostate cancer:CALGB 90401,"J ClinOncol,vol.30,no.13,pp.1534-40,May 1 2012.

[10]C.K.Choi,J.B.Kim,E.H.Jang,Y.N.Youn,and W.H.Ryu,"Curvedbiodegradable microneedles for vascular drug delivery,"Small,vol.8,no.16,pp.2483-8,Aug 20 2012.

[11]D.W.Miles et al.,"Phase III study of bevacizumab plus docetaxelcompared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of humanepidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer,"J ClinOncol,vol.28,no.20,pp.3239-47,Jul 10 2010.

[12]K.Miller et al.,"Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxelalone for metastatic breast cancer,"N Engl J Med,vol.357,no.26,pp.2666-76,Dec27 2007.

[13]J.Lehmann et al.,"Adjuvant cisplatin plus methotrexate versusmethotrexate,vinblastine,epirubicin,and cisplatin in locally advanced bladdercancer:results of a randomized,multicenter,phase III trial(AUO-AB 05/95),"JClin Oncol,vol.23,no.22,pp.4963-74,Aug 1 2005.

[14]A.F.Okines et al.,"Bevacizumab with peri-operative epirubicin,cisplatin and capecitabine(ECX)in localised gastro-oesophagealadenocarcinoma:a safety report,"Ann Oncol,vol.24,no.3,pp.702-9,Mar 2013.

[15]N.J.Robert et al.,"RIBBON-1:randomized,double-blind,placebocontrolled,phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab forfirst-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative,locally recurrent or metastatic breast cancer,"J Clin Oncol,vol.29,no.10,pp.1252-60,Apr 1 2011.

[16]A.Sandler et al.,"Paclitaxel-carboplatin alone or withbevacizumab for nonsmall-cell lung cancer,"N Engl J Med,vol.355,no.24,pp.2542-50,Dec 14 2006.

[17]C.S.Fuchs et al.,"Ramucirumab monotherapy for previously treatedadvanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(REGARD):aninternational,randomised,multicentre,placebo-controlled,phase 3 trial,"Lancet,vol.383,no.9911,pp.31-39,Jan 4 2014.

[18]H.Wilke et al.,"Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo pluspaclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double-blind,randomised phase3 trial,"Lancet Oncol,vol.15,no.11,pp.1224-35,Oct 2014.

[19]J.Holash et al.,"VEGF-Trap:a VEGF blocker with potent antitumoreffects",Proc Natl Acad Sci U S A,vol.99,no.17,pp.11393-8,Aug 20 2002.

[20]J.Tabernero et al.,"Ramucirumab versus placebo in combinationwith second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinomathat progressed during or after first-line therapy with bevacizumab,oxaliplatin,and a fluoropyrimidine(RAISE):a randomised,double-blind,multicentre,phase 3study,"Lancet Oncol,vol.16,no.5,pp.499-508,May 2015.

[21]L.G.Paz-Ares et al.,"Treatment outcomes by histology in REVEL:Arandomized phase III trial of Ramucirumab plus docetaxel for advanced non-small cell lung cancer,"Lung Cancer,vol.112,pp.126-133,Oct 2017.

[22]N.Ogawa et al.,"Clinical significance of platelet derived growthfactor-C and-D in gastric cancer,"Oncol Lett,vol.10,no.6,pp.3495-3501,Dec2015.

[23]R.Erber et al.,"Combined inhibition of VEGF and PDGF signalingenforces tumor vessel regression by interfering with pericyte-mediatedendothelial cell survival mechanisms,"FASEB J,vol.18,no.2,pp.338-40,Feb 2004.

[24]R.K.Jain,"Transport of molecules across tumor vasculature,"CancerMetastasis Rev,vol.6,no.4,pp.559-93,1987.

[25]K.Pietras et al.,"Inhibition of platelet-derived growth factorreceptors reduces interstitial hypertension and increases transcapillarytransport in tumors,"Cancer Res,vol.61,no.7,pp.2929-34,Apr 1 2001.

[26]K.Pietras et al.,"Inhibition of PDGF receptor signaling in tumorstroma enhances antitumor effect of chemotherapy,"Cancer Res,vol.62,no.19,pp.5476-84,Oct 1 25 2002.

[27]M.Michael,G.Vlahovic,K.Khamly,K.J.Pierce,F.Guo,andA.J.Olszanski,"Phase Ib study of CP-868,596,a PDGFR inhibitor,combined withdocetaxel with or without axitinib,a VEGFR inhibitor,"Br J Cancer,vol.103,no.10,pp.1554-61,Nov 09 2010.

[28]T.J.Perren et al.,"A phase 3 trial of bevacizumab in ovariancancer,"N Engl J Med,vol.365,no.26,pp.2484-96,Dec 29 2011.

[29]M.Reck et al.,"Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine witheither placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAil,"J Clin Oncol,vol.27,no.8,pp.1227-34,Mar 102009.

[30]E.Van Cutsem et al.,"Addition of aflibercept to fluorouracil,leucovorin,and irinotecan improves survival in a phase III randomized trialin patients with metastatic colorectal cancer previously treated with anoxaliplatin-based regimen,"J Clin Oncol,vol.30,no.28,pp.3499-506,Oct 1 2012.

[31]N.S.Vasudev and A.R.Reynolds,"Anti-angiogenic therapy for cancer:current progress,unresolved questions and future directions,"Angiogenesis,vol.17,no.3,pp.471-94,Jul 2014.

[32]H.Verdaguer,J.Tabernero,and T.Macarulla,"Ramucirumab inmetastatic colorectal cancer:evidence to date and place in therapy,"Ther AdvMed Oncol,vol.8,no.3,pp.230-42,May 2016.

[33]O.Gunnarsson,N.R.Pfanzelter,R.B.Cohen,and S.M.Keefe,"Evaluatingthe safety and efficacy of axitinib in the treatment of advanced renal cellcarcinoma,"Cancer Manag Res,vol.7,pp.65-73,2015.

[34]P.O.Anderson,J.E.Knoben,and W.G.Troutman,Handbook of clinicaldrug data,10th ed.New York；Toronto:McGraw-Hill Medical Pub.Division,2002,pp.xvii,1148 p.

[35]A.Goldstein,W.B.Pratt,and P.Taylor,Principles of drug action:thebasis of pharmacology,3rd ed.New York:Churchill Livingstone,1990,pp.xiii,836p.

[36]B.G.Katzung,Basic&clinical pharmacology,9th ed.(Lange medicalbook).New York:Lange Medical Books/McGraw Hill,2004,pp.xiv,1202 p.

[37]L.S.Goodman,J.G.Hardman,L.E.Limbird,and A.G.Gilman,Goodman andGilman's the pharmacological basis of therapeutics,10th ed.New York:McGraw-Hill,2001,pp.xxvii,2148 p.

[38]J.P.Remington and A.R.Gennaro,Remington:the science and practiceof pharmacy,20th ed ed.Baltimore,Md.:Lippincott Williams&Wilkins,2000,pp.xv,2077 p.

[39]W.Martindale,J.E.F.Reynolds,and Royal Pharmaceutical Society ofGreat Britain.Council,The extra pharmacopoeia,31st ed.London:RoyalPharmaceutical Society,1996,pp.xxi,2739 p.

[40]G.M.Wilkes,Oncology Nursing Drug Handbook 2016,20 ed.Sudbury:Jones&Bartlett Publishers,2016,p.1500p.

Claims

1.克莱拉尼或其盐与非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述增殖性疾病为以下疾病的至少一种：胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、***、中枢神经***癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他肿瘤。

3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述克莱拉尼或其药学上可接受盐的治疗有效量为每天50至500mg、每天100至450mg、每天200至400mg、每天300至500mg、每天350至500mg、或每天400至500mg。

4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐以连续、间歇、全身或局部中的至少一种施用。

5.根据权利要求1所述的用途，其中，治疗有效量的克莱拉尼被配制为以口服、静脉内或腹膜内给药，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，每天给药多至三次。

6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述克莱拉尼为：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼或琥珀酸克莱拉尼。

7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述用途进一步包括向受试者提供化疗剂，其中，所述化疗剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或其组合中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述化疗剂为包括以下的一种或多种的烷化剂：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。

9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述烷化剂的治疗有效量为：每6周22mg至40mg、每6周150mg至200mg、每天4mg至20mg持续3至6周、在5天内给予2,000mg至4,750mg、每天4mg至19mg、3周内5天每天1.44g至3.12g、每6周150mg至340mg、6周内5天每天600mg至1,300mg、每日90mg至390mg、6周内5天每天24mg至260mg、每6周240mg至1,690mg、每4周72mg至234mg、每2周78mg至221mg。

10.根据权利要求8所述的用途，其中，所述治疗有效量的烷化剂以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。

11.根据权利要求8所述的用途，其中，所述治疗有效量的烷化剂被配制为以口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。

12.根据权利要求7所述的用途，其中，所述化疗剂为包括以下的一种或多种的抗代谢物：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡西他滨或吉西他滨。

13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述抗代谢物治疗有效量在21天周期的第1天为：3.6mg至7.8mg、12mg至1,300mg、600mg至1,300mg。

14.根据权利要求12所述的用途，其中，所述治疗有效量的抗代谢物以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。

15.根据权利要求12所述的用途，其中，所述治疗有效量的抗代谢物被配制为以口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。

16.根据权利要求7所述的用途，其中，所述化疗剂为包括以下的一种或者多种的抗增殖剂：长春碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素，雌莫司汀或丝裂霉素。

17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述化疗剂的治疗有效量为：0.48mg至3.7mg、7.2mg至28.9mg、30mg至78mg、96mg至455mg、72mg至260mg、每三周400mg至760mg、在21天周期的第1、3、5天给予42mg至260mg、每周一次198mg至650mg、21天周期内5天每天0.9mg至3.9mg、21天周期内5天每天150mg至910mg、每21天48mg至195mg、每3或4周一次90mg至312mg、每6周每周一次800mg、每21天14.4mg至36.4mg、每1到2周12.5个单位到47.5个单位、每天500mg至1,520mg、每6至8周12mg至52mg。

18.根据权利要求16所述的用途，其中，所述治疗有效量的化疗剂以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。

19.根据权利要求16所述的用途，其中，所述治疗有效量的化疗剂被配制为以口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。

20.根据权利要求1所述的用途，其中，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂包括：ramucirumab、bevacizumab、ranibizumab、aflibercept、HLX12、ziv-aflibercept、vanucizumab、TX16、UB-922、BEVZ92、BCD-021、BI695502、CHS-5217、JHL1149、FKB238、Abevmy、ONS1045、PF06439535、HD204、SB8、TAB008、RPH001、BP102、HLX04、CT-P16、IBI305、LY01008、Mvasi、apagin、雷珠单抗、CHS-3351、PF582、Xlucane、FYB201、razumab、CHS-2020、FYB203、ABP-201、sevacizumab、brolucizumab、CSL346、faricimab、hPV19、TAB014、UB-924、VGX-100、VX70、STI-A0168、CVX-241、BI 836880、ABT-165、conbercept、MP0250、MP0260、angiocal、abicipar pegol、安罗替尼、阿帕替尼、altiratinib、凡德他尼、利尼伐尼、莫替沙尼、necuparanib、HLX12、APX004、CDP791、HLX-06、IBI302、icrucumab、IMC-1C11、IMC-3C5、MSB0254、navicixizumab、tanibirumab、V-DOS47、卡博替尼、布立尼布、乳酸多韦替尼、法米替尼、foretinib、呋喹替尼、golvatinib、海那替尼、帕纳替尼、乐伐替尼、德立替尼、索拉非尼、尼达尼布、orantinib、pegdinetanib、西地尼布、rivoceranib、米哚妥林、sitravatinib、瑞格非尼、舒尼替尼、索凡替尼、特伐替尼、替沃扎尼、瓦拉他尼或帕唑帕尼。

21.根据权利要求1所述的用途，其中，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的治疗有效量为：每两到三周250mg至1,425mg、每两到三周400mg至2,600mg、每两周40mg至475mg。

22.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。

23.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂被配制为以口服、静脉内、皮下、或腹膜内给药。

24.根据权利要求1所述的用途，其中，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，给予所述治疗有效量的克莱拉尼、非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂和治疗剂。

25.根据权利要求1所述的用途，其中，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，每天施用所述治疗有效量的克莱拉尼一次或多次或更多。

26.根据权利要求1所述的用途，其中，在患有增殖性疾病的受试者中提供治疗有效量的克莱拉尼。

27.根据权利要求1所述的用途，其中，所述受试者为被新诊断为患有增殖性疾病的患者或者在晚期情况下对于至少一线的化疗，所述增殖性疾病有所进展。

28.一种通过同时抑制PDGFR和VEGFR信号转导来双重抑制血管生成的组合物在制备用于治疗受试者增殖性疾病的药物中的用途，其中，所述组合物包括治疗有效量的非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂以及治疗有效量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐，其中，所述受试者为人类受试者。

29.根据权利要求28所述的用途，其中，所述增殖性疾病为以下疾病的至少一种：胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、***、中枢神经***癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他肿瘤。

30.根据权利要求28所述的用途，其中，所述治疗有效量的为：每天50mg至500mg、每天100至450mg、每天200至400mg、每天300至500mg、每天350至500mg、或每天400至500mg。

31.根据权利要求28所述的用途，其中，所述组合物进一步包括一种药物制剂，其中，所述药物制剂为包含以下一种或者多种：紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸钙、奥沙利铂、卡培他滨、干扰素α、替莫唑胺、卡铂、聚乙二醇化脂质体多柔比星、托泊替康、顺铂、培美曲塞或者其组合。

32.根据权利要求28所述的用途，其中，所述非阿西替尼或AG-013736的VEGF/VEGFR抑制剂包括：ramucirumab、bevacizumab、ranibizumab、aflibercept、HLX12或ziv-aflibercept、vanucizumab、TX16、UB-922、BEVZ92、BCD-021、BI695502、CHS-5217、JHL1149、FKB238、Abevmy、ONS1045、PF06439535、HD204、SB8、TAB008、RPH001、BP102、HLX04、CT-P16、IBI305、LY01008、Mvasi、apagin、雷珠单抗、CHS-3351、PF582、Xlucane、FYB201、razumab、CHS-2020、FYB203、ABP-201、sevacizumab、brolucizumab、CSL346、faricimab、hPV19、TAB014、UB-924、VGX-100、VX70、STI-A0168、CVX-241、BI 836880、ABT-165、conbercept、MP0250、MP0260、angiocal、abicipar pegol、安罗替尼、阿帕替尼、altiratinib、凡德他尼、利尼伐尼、莫替沙尼、necuparanib、HLX12、APX004、CDP791、HLX-06、IBI302、icrucumab、IMC-1C11、IMC-3C5、MSB0254、navicixizumab、tanibirumab、V-DOS47、卡博替尼、布立尼布、乳酸多韦替尼、法米替尼、foretinib、呋喹替尼、golvatinib、海那替尼、帕纳替尼、乐伐替尼、德立替尼、索拉非尼、尼达尼布、orantinib、pegdinetanib、西地尼布、rivoceranib、米哚妥林、sitravatinib、瑞格非尼、舒尼替尼、索凡替尼、特伐替尼、替沃扎尼、瓦拉他尼或帕唑帕尼。

33.根据权利要求28所述的用途，其中，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的治疗有效量为：每2至3周250mg至1,425mg、每2至3周400mg至2,600mg、每2周40mg至475mg。

34.根据权利要求28所述的用途，其中，所述治疗有效量非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。

35.根据权利要求28所述的用途，其中，所述治疗有效量非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂被配制为以口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。

36.根据权利要求28所述的用途，其中，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，施用治疗或预防有效量的克莱拉尼、化疗剂、以及所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的至少一种以使所述受试者保持稳定疾病的状态或引起部分缓解或者完全缓解。

37.根据权利要求28所述的用途，其中，所述治疗有效量的克莱拉尼或其盐以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。

38.根据权利要求28所述的用途，其中，所述治疗有效量的克莱拉尼被配制为以口服、静脉内或腹膜内给药，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，每天给药多至三次。

39.根据权利要求28所述的用途，其中，所述克莱拉尼为苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼或琥珀酸克莱拉尼。

40.根据权利要求28所述的用途，其中，所述治疗有效量的组合物以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。

41.根据权利要求28所述的用途，其中，所述治疗有效量的组合物被配制为以口服、静脉内、皮下或腹膜内给药。

42.根据权利要求28所述的用途，其中，所述增殖性疾病对亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)化疗具有抗性。

43.一种用于治疗人类受试者癌症的药物组合物，其中，所述药物组合物包括治疗有效量的克莱拉尼或其盐以及非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂用于所述癌症的治疗。

44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中，所述癌症为以下癌症的至少一种：胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、***、中枢神经***癌症、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期浸润性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非小细胞癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、胃部癌症、睾丸癌、甲状腺癌、胸腺癌、子宫癌或其他肿瘤。

45.根据权利要求43所述的药物组合物，其中，所述治疗有效量的克莱拉尼为：每天50mg至500mg、每天100至450mg、每天200至400mg、每天300至500mg、每天350至500mg、或每天400至500mg。

46.根据权利要求43所述的药物组合物，其中，所述治疗有效量的克莱拉尼以连续、间歇、全身或局部中的至少一种方式施用。

47.根据权利要求43所述的药物组合物，其中，所述治疗有效量的克莱拉尼被配制为以口服、静脉内或腹膜内给药，只要所述受试者需要治疗所述增殖性疾病，每天给药多至三次。

48.根据权利要求43所述的药物组合物，其中，所述克莱拉尼为：苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼或琥珀酸克莱拉尼。

49.根据权利要求43所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包括至少一种选自以下的化疗剂：一种或多种烷化剂、一种或多种抗代谢物、或其组合。

50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中，所述化疗剂为包括以下的一种或多种的烷化剂：卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。

51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中，所述烷化剂的治疗有效量为：每6周22mg至40mg、每6周150mg至200mg、每天4mg至20mg持续3至6周、在5天内给予2,000mg至4,750mg、每天4mg至19mg、3周内5天每天1.44g至3.12g、每6周150mg至340mg、6周内5天每天600mg至1,300mg、每日90mg至390mg、6周内5天每天24mg至260mg、每6周240mg至1,690mg、每4周72mg至234mg、每2周78mg至221mg。

52.根据权利要求49所述的药物组合物，其中，所述化疗剂为包括以下的一种或多种的抗代谢物：甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、氟尿嘧啶、氟尿苷、卡西他滨或吉西他滨。

53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中，所述抗代谢物治疗有效量在21天周期的第1天为：3.6mg至7.8mg、12mg至1,300mg、600mg至1,300mg。

54.根据权利要求49所述的药物组合物，其中，所述化疗剂为包括以下的一种或者多种的抗增殖剂：长春碱、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌、博来霉素，雌莫司汀或丝裂霉素。

55.根据权利要求49所述的药物组合物，其中，所述化疗剂的治疗有效量为：0.48mg至3.7mg、7.2mg至28.9mg、30mg至78mg、96mg至455mg、72mg至260mg、每三周400mg至760mg、在21天周期的第1、3、5天给予42mg至260mg、每周一次198mg至650mg、21天周期内5天每天0.9mg至3.9mg、21天周期内5天每天150mg至910mg、每21天48mg至195mg、每3或4周一次90mg至312mg、每6周每周一次800mg、每21天14.4mg至36.4mg、每1到2周12.5个单位到47.5个单位、每天500mg至1,520mg、每6至8周12mg至52mg。

56.根据权利要求43所述的药物组合物，其中，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂包括：ramucirumab、bevacizumab、ranibizumab、aflibercept、HLX12、ziv-aflibercept、vanucizumab、TX16、UB-922、BEVZ92、BCD-021、BI695502、CHS-5217、JHL1149、FKB238、、Abevmy、ONS1045、PF06439535、HD204、SB8、TAB008、RPH001、BP102、HLX04、CT-P16、IBI305、LY01008、Mvasi、apagin、雷珠单抗、CHS-3351、PF582、Xlucane、FYB201、razumab、CHS-2020、FYB203、ABP-201、sevacizumab、brolucizumab、CSL346、faricimab、hPV19、TAB014、UB-924、VGX-100、VX70、STI-A0168、CVX-241、BI 836880、ABT-165、conbercept、MP0250、MP0260、angiocal、abicipar pegol、安罗替尼、阿帕替尼、altiratinib、凡德他尼、利尼伐尼、莫替沙尼、necuparanib、HLX12、APX004、CDP791、HLX-06、IBI302、icrucumab、IMC-1C11、IMC-3C5、MSB0254、navicixizumab、tanibirumab、V-DOS47、卡博替尼、布立尼布、乳酸多韦替尼、法米替尼、foretinib、呋喹替尼、golvatinib、海那替尼、帕纳替尼、乐伐替尼、德立替尼、索拉非尼、尼达尼布、orantinib、pegdinetanib、西地尼布、rivoceranib、米哚妥林、sitravatinib、瑞格非尼、舒尼替尼、索凡替尼、特伐替尼、替沃扎尼、瓦拉他尼或帕唑帕尼。

57.根据权利要求43所述的药物组合物，其中，所述非阿西替尼的VEGF/VEGFR抑制剂的治疗有效量为：每两到三周250mg至1,425mg、每两到三周400mg至2,600mg、每两周40mg至475mg。